特許 7229911 子宮内膜症の治療および／または防止用薬剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-02-17

(45)【発行日】2023-02-28

(54)【発明の名称】子宮内膜症の治療および／または防止用薬剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 36/23 20060101AFI20230220BHJP

   A61P 15/08 20060101ALI20230220BHJP

   A61K 36/24 20060101ALI20230220BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230220BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20230220BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20230220BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20230220BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20230220BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20230220BHJP

   A61K 127/00 20060101ALN20230220BHJP

   A61K 135/00 20060101ALN20230220BHJP

【ＦＩ】

A61K36/23

A61P15/08

A61K36/24

A61P43/00 121

A61K9/08

A61K9/20

A61K9/48

A61K9/14

A61K47/10

A61K127:00

A61K135:00

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2019505211

(86)(22)【出願日】2017-07-31

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-08-22

(86)【国際出願番号】 IB2017054667

(87)【国際公開番号】W WO2018025165

(87)【国際公開日】2018-02-08

【審査請求日】2020-07-14

(31)【優先権主張番号】102016000080802

(32)【優先日】2016-08-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】IT

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】519032066

【氏名又は名称】ジョナス エス アール エル

【氏名又は名称原語表記】ＧＩＯＮＡＳ Ｓ．Ｒ．Ｌ．

(74)【代理人】

【識別番号】100147485

【弁理士】

【氏名又は名称】杉村 憲司

(74)【代理人】

【識別番号】230118913

【弁護士】

【氏名又は名称】杉村 光嗣

(74)【代理人】

【識別番号】100174001

【弁理士】

【氏名又は名称】結城 仁美

(72)【発明者】

【氏名】クリスティーナ マッジオーニ

【審査官】横田 倫子

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２００６／０１３５４４３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】MARYAM REZAZAD; ET AL，PROTECTIVE EFFECT OF PETROSELINUM CRISPUM EXTRACT IN ABORTION USING PROSTADIN-INDUCED，AVICENNA JOURNAL OF PHYTOMEDICINE，IR，2014年09月，VOL:4, NR:5，PAGE(S):312-319，http://ajp.mums.ac.ir/article_2318_8ac79437198cf5ba3c5dd2511b7ca1ee.pdf，RENAL DYSFUNCTION IN FEMALE RATS

【文献】OSOSKI ANDREANA L; ET AL，ETHNOBOTANICAL LITERATURE SURVEY OF MEDICINAL PLANTS IN THE DOMINICAN REPUBLIC USED，JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY，IE，ELSEVIER，2002年03月，VOL:79, NR:3，PAGE(S):285 - 298，http://dx.doi.org/10.1016/S0378-8741(01)00376-2，FOR WOMEN'S HEALTH CONDITIONS

【文献】ANONYMOUS，NATURLICHE HEILMITTEL FUR ENDOMETRIOSE，UBLICH ISOLIERT，2013年02月，PAGE(S):1-4，http://ublichisoliert.blogspot.de/2013/02/naturliche-heilmittel-fur-endometriose.html

【文献】Steroids, 2012, Vol.77 No.7, p.765-773.

【文献】FERTILITY & STERILITY, 2009, p.S11(O-35)

【文献】British Journal of Nutrition, 1999, Vol.81, p.447-455

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３６／００

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

子宮内膜症の治療および／または防止において使用するための経口投与用薬剤であり、
前記薬剤は、エチルアルコールを含む溶媒によるパセリ抽出物をマザーチンクチャーとして備え、
前記パセリ抽出物は、ペトロセリウムクリスプム抽出物であり、
前記パセリ抽出物は、茎若しくは葉、又はその両方の抽出物である、薬剤。

【請求項2】

２０日～９０日間の投与期間投与される、請求項１に記載の薬剤。

【請求項3】

前記投与期間の後に、２０日～９０日間の前記薬剤のさらなる投与期間が続く、請求項２に記載の薬剤。

【請求項4】

前記薬剤は２０日～９０日間の、１日につき前記パセリ抽出物の１０滴～３０滴、の投与量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項5】

２０日～９０日間の、１日２回、前記パセリ抽出物の５滴～１５滴、の投与量で投与される、請求項４に記載の薬剤。

【請求項6】

オレアンダー抽出物をさらに備える、請求項１～５のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項7】

前記オレアンダー抽出物は、ネリウムオレアンダー抽出物とネリウムインディカム抽出物とから成る群から選択される、請求項６に記載の薬剤。

【請求項8】

前記オレアンダー抽出物はオレアンダーの葉の抽出物である、請求項６または７に記載の薬剤。

【請求項9】

前記オレアンダー抽出物は溶液、タブレット、カプセル、および丸薬から選択された形状である、請求項６～８のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項10】

前記オレアンダー抽出物は前記溶液の形状であって、溶媒中での抽出と、そのようにして得られた中間抽出物の溶媒中でのさらなる希釈とから得られ、４ＤＨ～６０ＤＨである、１０倍希釈物を得ることを特徴とし、
ここで、前記希釈は、ハーネマン希釈であり、且つ、前記ＤＨは、溶質を溶媒に対して希釈する際の体積倍率を意味し、希釈倍率を１０のべき乗数で示すものである、
請求項９に記載の薬剤。

【請求項11】

前記薬剤は、子宮内膜症の治療、および／または防止用の、同時の、別々の、または逐次的な使用のため、前記パセリ抽出物及び前記オレアンダー抽出物を備える、請求項６～１０のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項12】

前記薬剤は、前記パセリ抽出物と前記オレアンダー抽出物とを６：１～１：１のウェイトレシオで備えるとともに、前記パセリ抽出物及び前記オレアンダー抽出物を備える、請求項６～１１のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項13】

前記薬剤は、前記オレアンダー抽出物を４～６ＤＨである、１０倍希釈物の形状で備え、また、前記薬剤は２０日～９０日間の、１日につき１回、前記パセリ抽出物の１０滴～３０滴、の投与量で、また、１日につき１回、前記オレアンダー抽出物の５滴～１０滴の投与量で投与されることを特徴とし、
ここで、前記ＤＨは、溶質を溶媒に対して希釈する際の体積倍率を意味し、希釈倍率を１０のべき乗数で示すものである、
請求項６～１２のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項14】

２０日～９０日間の投与期間、１日２回、前記パセリ抽出物の５滴～１５滴の投与量で、また、１日２回、前記オレアンダー抽出物の３滴～５滴の投与量で投与される、請求項１３に記載の薬剤。

【請求項15】

前記子宮内膜症細胞の前記炎症反応の前記引き金となる原因を取り除くため、子宮内膜症の診断に続けて、抗炎症薬品、肝臓および／または腎臓および／または腸の排液薬品、抗生物質薬品、抗マイコプラズマ薬品、抗クラミジア感染症薬品、抗真菌薬品、および抗ウイルス薬品の中の１つ以上の薬品を用いた１つ以上の前治療を以前に受けた患者に投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の薬剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、一般に子宮内膜症の治療および／または防止用薬剤に関する。

【0002】

特に、本発明はパセリ抽出物（ペトロセリウムクリスプム（Ｐｅｔｒｏｓｅｌｉｎｕｍ ｃｒｉｓｐｕｍ））に基づく子宮内膜症の治療および／または防止用薬剤に関する。

【背景技術】

【0003】

子宮内膜症は、子宮の外の領域における、正常な子宮内膜と形態学的および生物学的に同様の組織の存在に特徴付けられる、しばしば痛みを伴う慢性疾患である。

【0004】

最も一般的な症状は月経期中の痛みであるが、痛みは特に性交時、排卵時等のその他のときにも発生し得る。

【0005】

さらに、子宮内膜症は卵巣機能および尿細管機能と、子宮着床能とに有害な影響を与える。したがって、女性の不妊症の主な原因の１つである。

【0006】

病状は、病気に冒された女性の生活の質を変えることにより、健康面および仕事面において暗転させてしまう影響を有し、彼女達の人間関係、家族関係、仕事および生殖能力に影響する。

【0007】

欧州では、子宮内膜症は３０才～４０才の女性の間で流行し、生殖年齢の女性の約１０％に影響を及ぼす。また、約７５％のケースではそれは痛みを伴って現れ、２５％のケースでは無症候型である。

【0008】

子宮内膜症療法の目的は、症状の緩和、子宮内膜の病巣の消散、新しい子宮内膜組織異所性病巣の防止、および生殖能力の回復を含む。

【0009】

現在の治療的なアプローチは、しかしながら、病気に効果的というには程遠く、薬物療法、外科的療法、および心理学的療法の組み合わせに焦点を当てている。

【0010】

特に生活の質、および女性達が彼女達の人生について持つ期待の向上において、これらの混合療法の利点は示されていない。

【0011】

さらに、それは少なくとも理論的には有利であるが、子宮内膜症の外科的薬物併用治療が出産率を増加させるという証拠は全くない。代わりに、それは不必要に患者の生殖年齢を遅らせる。

【0012】

子宮内膜症の外科的治療およびホルモン治療は、結局、深刻な副作用と高い再発率をもたらす。５５％から１００％の女性が、骨盤手術の後に癒着を起こし、これは不妊症、慢性腹痛および慢性骨盤痛を引き起こし、さらなる手術を行うことを難しくする。

【0013】

女性によって知覚される痛みの強さは子宮内膜症の程度またはそのステージ（米国生殖医学会議（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ））の分級による、ステージ１～ステージ４）にわずかに関連付けられ、何人かの女性は広範囲にわたる子宮内膜病変を有するにも関わらず非常に小さい痛みを知覚し、一方、その他の女性は小さい子宮内膜スポットの存在下にも関わらず重度の痛みを知覚する。

【0014】

現在のところ決定的な子宮内膜症療法は無く、最も一般的な治療法は、鎮痛療法、ホルモン療法、および外科的療法である。

【0015】

鎮痛性疼痛療法は痛みがわずかである場合に役立ち得る。この病状に用いられる薬は、ＯＴＣ鎮痛剤からモルヒネ誘導体にまで及ぶ。

【0016】

ここにおいて、通常、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）とオピオイドとが使用される。それらは非常に強力であるが、神経系との間で既知の望ましくない相互作用を引き起こす。

【0017】

残念ながら、子宮内膜症に関連する痛みの緩和における鎮痛剤の効力は、決定的に限定的であることが示されている。

【0018】

ホルモン療法に関しては、卵巣ホルモンが子宮内膜細胞における月経周期と子宮内膜症細胞における月経周期と同様の周期とを引き起こすので、子宮内膜症の症状を治療するために卵巣ホルモン産生抑制療法を使用することが決定された。

【0019】

換言すれば、使用されるホルモン療法は卵巣ホルモン産生を妨ぐことを目的とし、月経を止め、またこれは子宮内膜細胞の成長と活動を減速させ、その結果、子宮内膜病変を減速させる。

【0020】

ホルモン療法は、新たな領域と新たな子宮内膜癒着との成長の防止に役立ち得るが、既存の子宮内膜病変の排除はできない。

【0021】

一般に、以下のホルモン療法の１つが処方される。

【0022】

１．経口避妊薬
経口避妊薬を使用すると、痛みの減少は一時的であり、月経周期が止められているときである避妊薬自体を服用している間のみ有効である。子宮内膜症の症状は治療の中断とともに再発する。

【0023】

多くの女性が治療を無期限に続けており、これは彼女達の最終的な妊孕性を遅らせる。

【0024】

さらに、多くの女性はホルモン避妊薬を服用している間でさえ骨盤痛を有し続ける。

【0025】

また、体重増加、月経中間期出血（特に、女性が継続して避妊薬を服用する場合）、脂質と血液凝固プロファイルとの変化等の避妊薬の副作用についても言及に値する。

【0026】

２．プロゲステロンとプロゲスチン
プロゲステロンとプロゲスチンとは、錠剤として、長期にわたる注射で、または子宮内避妊器具ミレーナ（ＭｉｒｅｎａＲ ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ ｄｅｖｉｃｅ）（登録商標）として服用され、子宮内膜病変部の大きさを縮小することによって症状を改善し、また、月経を減少するか、または完全に妨げる（プロゲステロン子宮内螺旋状避妊具を使用する女性の３分の１は、１年間の治療後、もはや月経を有しない。）

【0027】

この療法には当然、妊娠を防いでしまうというデメリットがある。さらに、特に治療の初年度において、女性の３分の１は年に何度かの出血をし続け、またこの出血エピソードの間、子宮内膜症の痛みが再発する（これは、これらの療法が病気に効果的ではなく対症療法にすぎないことを証明する）。

【0028】

時に、治療が延期された後、月経周期が再開するまでには数カ月を要する。

【0029】

これらのプロゲスチンホルモンを服用する女性はしばしば、体重が増加する、憂鬱感を感じる、不正性器出血を有する等の症状を有し得る。

【0030】

３．ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗薬
このホルモンは身体を「閉経期」状態に置くことによって、卵巣性ホルモンの産生を妨げる点においてさらに強力である。それは（上述した療法のように）ホルモン補充無しに排卵、月経、子宮内膜の成長を止め、したがって子宮内膜症の成長を止め、また、連続して６ヵ月を超えて服用することはできない。

【0031】

ＧｎＲＨ拮抗薬は、１カ月に一度または３カ月に一度服用されるスプレー式点鼻薬として、または注射として販売されている。医師の大半が、周期を繰り返す前に数カ月の合間の期間を置いた、６カ月未満の期間のＧｎＲＨ拮抗薬を用いた療法を推薦している。２年を超えてこれらのホルモンを服用する場合、実際、心血管合併症と重度の骨粗しょう症のリスクが増加する。さらに、ＧｎＲＨ拮抗薬の中断の後に身体が「閉経期」状態から抜け出し、月経が再開すると、子宮内膜の痛みとその他の子宮内膜症の症状もしばしば再開することに留意されたい。

【0032】

ＧｎＲＨ拮抗薬を用いるこの療法には、紅潮、倦怠感、筋肉痛および関節痛、不眠問題、頭痛、憂状態、骨粗鬆症や膣乾燥等の深刻な副作用もある。

【0033】

４. ダナゾール
ダナゾールは月経周期のホルモン産生を妨げる。ダナゾールを用いた治療の間、女性は非常に不規則な月経を有し、また時に、それを全く有しない。非常に一般的な副作用は、にきびおよび体重の増加、筋肉の痙攣、倦怠感、乳房の張りおよび縮小、頭痛、めまい、脱力感、紅潮、男性調の発声である。

【0034】

ダナゾールの副作用は他のホルモン療法のそれより著しく、また、治療が中止されるとすぐに子宮内膜症の症状は再開する。

【0035】

また、ダナゾールは未来の胎児の健康に害を及ぼし得る。ダナゾール治療の間は経口避妊薬を取ることはできないので、治療の間の妊娠を防ぐため、コンドームの使用が推奨される。

【0036】

ヨーロッパで承認されたゲストリノン、アロマターゼ阻害薬（これはエストロゲンのレベルを減少させる）等の子宮内膜症療法における他のホルモンも研究されているが、これらは子宮内膜症療法用には「食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」によって承認されていない。

【0037】

最後に外科的療法に関しては、これらは時に有効であるが常に短期的な子宮内膜症の痛みの緩和をもたらすので、時に医師は重度の子宮内膜症の痛みの治療用の可能な選択肢として手術を指示する。

【0038】

手術は、合併症が生じた場合に妊孕性に悪い影響を与えさえし得る不可逆処置であるため、慎重に計画されなければならない。現在は、３ｃｍより小さい子宮内膜嚢胞には手術をせず、重度の痛みの存在下でのみ介入することが推奨されている。

【0039】

また、子宮内膜症を引き起こすプロセスは、手術によって停止しないことにも注意が必要である。

【0040】

研究は、保存手術の後の５年間は、子宮内膜症の２０％～４０％の再発があることを示している。

【0041】

したがって現在のところ、子宮内膜症は治療法を有しない慢性疾患であると言うことができる。

【0042】

これは、日常生活におけるその影響を減少させる努力がされていないこと、また、鎮痛剤療法、ホルモン療法または外科的療法が痛みに関して一時的にのみであっても、いくらかの改善をしないということを意味するものではない。

【0043】

米国産科婦人科学会（ＡＣＯＧ）はまた、痛みを減少させる仙骨前交感神経切断術の臨床試験を報告しているが、この処置は子宮内膜症の痛みへの効果を有するようには思われず、また、ＡＣＯＧによる子宮内膜症の処置の推奨に含まれていない。

【0044】

子宮内膜症の原因は知られていない。しかしながら、頚管閉鎖の状態にあるが開放ファロピウス管を有する青年女子における子宮内膜症のリスクの増加の観察は、少なくとも子供または若い青年女子においては、逆行性月経が出産後すぐに発生し得ることを示しているように思われる。成体幹細胞は子宮内膜がそれ自体を再生する能力の原因であるように思われ、また、この同様の細胞は逆行性月経中においても認められ、子宮外で子宮内膜症病巣を引き起こし得る。

【0045】

しかしながら、ここで、推測は別として、子宮内膜症が不妊症の主な原因の１つであることは確実である。不妊症のメカニズムについてはまだ論議の余地があり、高い酸化ストレス、変化した免疫機能、変化した卵胞内および腹膜ホルモン環境、および減少した子宮着床能を含む。これらの要素のすべてが低質の卵母細胞の産生、受精の低減、および着床の著しい減少の原因であると考えられる。

【0046】

子宮内膜症は骨盤痛または不妊症を一度も患ったことのない女性においても見られ、それは無症候性女性の２０％～２５％において見られた。

【0047】

実際、子宮内膜症が常に骨盤痛の原因であるというわけではない。また、骨盤内癒着が慢性の骨盤痛と関連しないことが観察された。同様に、腸に影響を与える重度の癒着を伴うごくわずかなケース以外では、癒着の外科的剥離は痛みを和らげなかった。

【0048】

最後に、慢性の骨盤痛を知覚している患者における腹腔鏡検査は、ケースの３０％～５０％において、病理所見に関連づけることができなかったことが観察された。病理所見はまた、卵管不妊手術を受けた健康な被検者の３０％でも存在することが観察された。

【0049】

したがって、腹腔鏡病理所見は必ずしも痛みの原因を特定するというわけではなく、またさらに、上記で指摘したように、痛みと子宮内膜症のステージとの間、または子宮内膜症のステージと痛みまたは不妊症との間、およびその逆との間に如何なる相関関係はなく、骨盤痛は子宮内膜症との一義の相関性を有しない。

【0050】

骨盤痛を患う患者において明確に組織学的に示された子宮内膜病変の存在は１５％のオーダーであり、一方、腹式子宮摘出術を受けた人の２５％のオーダーであった。

【0051】

不妊症を調査するラパロスコピーの場合でさえ、子宮内膜症の存在はケースの２１％において示された。

【0052】

他方、上述したように、子宮内膜の病巣の病理学的腹腔鏡所見は、ケースの約３０％における卵管不妊手術用のラパロスコピーを受けた健康な完全に無症候性の女性において立証される。

【0053】

結論として、前向き研究は、症状（不妊症、痛み等）の存在にかかわらず、顕微鏡的病変を考慮した場合でさえ、女性の３０％～４０％が子宮内膜症を示すことを証明する。

【0054】

これは、患者の大多数において、子宮内膜症が副生体学的疾患であるという現在の考えを支持する。

【0055】

いくつかのケースにおいてのみそれは徴候を示し、またこのケースにおいては小さい病巣でさえ痛みを引き起こし、身体の体調と生殖能力とに影響を与え得る。したがってこれらのケースにおいてのみ、それは病気であると考えられるべきである。

【0056】

ラパロスコピーまたは手術の間の腹膜子宮内膜病変の存在は、様々な理由で、子宮内膜病変の発生は臨床上の潜在的意義を有し得ないこと、また、代わりに病気の進行は異常な細胞応答（免疫学的変化または遺伝子変化によって引き起こされる）の結果であることを裏付けている。

【0057】

実際、サイトカイン、インターロイキン、酸化ストレスマーカー、可溶性の細胞接着分子は全て、子宮内膜症の診断における潜在的マーカーであることが示されており、子宮内膜症のトリガは、毒性の変化に関連付けられること、または炎症性免疫応答に関することを示唆している。

【0058】

子宮内膜症細胞「それ自体」は、不妊症と痛みとの原因ではないかもしれないが、むしろその異なった外部刺激への反応が、子宮内膜症と呼ばれる病理学的反応と炎症カスケードとの引き金となる。

【0059】

子宮内膜症の発達と進行について説明するために各種理論が提唱されているが、現在のところ、いずれも病気の種々相と結び付いていない。

【0060】

最も重要な発見の１つは、トル様受容体（ＴＬＲ）の刺激によって炎症トリガリングプロセスに包含され得る、いくつかのマーカー（熱ショックタンパク質、フィブロネクチン、および好中球エラスターゼを含む）の発現増加である。

【0061】

したがってこれは、炎症プロセスが慢性になる場合に、酸化ストレス・パスウェイとトル様受容体に依存する酸化ストレス・パスウェイとの間の悪循環を形成する（「危険シグナルスパイラル」）。

【0062】

酸化ストレスは卵巣顆粒膜細胞によりステロイドホルモン、特に卵巣反応の重要な予測因子であるＥ２エストロゲンの産生への影響を有し得る。

【0063】

卵胞液内のＥ２と総抗酸化能との間の関連は、Ｅ２エストロゲンが卵巣の酸化バランスで重要な役割を果たし得ることを示す。

【0064】

この点において、活性化マクロファージによって生産された炎症性サイトカイン、特に腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－アルファ）が、子宮内膜症の病気の発生において重要な役割を果たすことを実験データは示している。

【0065】

これも、子宮内膜症の毒性原因および炎症性原因の理論を支持する傾向がある。

【0066】

解毒能力は、人によって異なり、遺伝的特徴に依存し得る。

【0067】

実際、子宮内膜症と遺伝的多型との関連性の証拠は弱い。解毒の位相ＩＩにおける鍵酵素であるＧＳＴＴ１グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ酵素の欠失の担体のみが、病気のリスクを増加させた。遺伝子発現プロファイルに関する研究は、子宮内膜症において最もよく発現した遺伝子のクラスタは、正確にはストレス遺伝子と解毒遺伝子とであることを明らかにしており、子宮内膜組織は出生時における女性乳児においてさえ観察さえされた一方で、子宮内膜症は慢性酸化ストレスと炎症ストレスとに応じて無症候性状態と副生体学的状態とから病気状態へと推移するという説明を立証する。

【0068】

プラスチック生産とエポキシ樹脂とにおいて広く使用されているビスフェノールＡ（ＢＰＡ）への胎児期のマウスの暴露は、雌のマウスにおいて子宮内膜型反応を形成することが観察された。

【0069】

農薬により遺伝子を組み換えられた食物の蓄積および変換、グリホサートおよびＣｒｙ１Ａｂタンパク質等のいくつかの分子の毒性、およびダイオキシン様化合物もまた、子宮内膜症の発達の一因となっているかのように思える。

【0070】

ラパロスコピーを受ける１００人の生殖年齢にある女性に関する研究において、ガスクロマトグラフィ分析は、６つの持続性の有機塩素系農薬（ＯＣＰｓ）の非常に高い存在が、下位テルタイルのそれに対し、子宮内膜症の５倍もの増加に関連づけられたことを示した。同様の結果はｔ－ノナクロルおよびヘキサクロロベンゼン（ＨＣＢ）とダイオキシン化合物とで観察された。逆に、フタレート（フタレートは、エストロゲンディスラプターとして作用し、また、エストロゲン依存病における危険因子である）またはカドミウム（これもまた、エストロゲン依存病における危険因子として作用する）の尿中の高い濃度は、不妊女性における子宮内膜症のリスクの増加に関連づけられない。

【0071】

これは子宮内膜症が内分泌障害によっては引き起こされないという事実と一致している。またこれは、子宮内膜症を有する女性の正所性（すなわち、子宮内の）子宮内膜でさえ、増殖および血管形成に関する変容能力を有するという事実によって立証されている。したがって、環境要素、磁場、食事、睡眠パターン、社会生活、遺伝学的な解毒パターン、毒性物質の化学的起源、肝臓解毒系、免疫システム、感染症、および慢性の炎症性の病気の複合ネットワークによって調整されて、正所性子宮内膜の特徴が子宮内膜組織の逆流の運命を決定するように思われる。

【0072】

出願人の経験により今日知られている子宮内膜症細胞の炎症反応の引き金となり得る可能な要因は、以下である。
・クラミジア感染症、マイコプラズマ感染症およびウイルス感染症等の感染症。
・そのすべてが子宮内膜症細胞を反応させる、髪の上で使用される化学物質（これに対しては美容師は専ら曝されている）や、接着剤や溶媒等からの中毒。

【0073】

これらのケースでは、子宮内膜症細胞に関し疾患が形成され、無症状でいる（ラパロスコピー中の偶然の発見にあるように）のではなく、痛みと妊孕性とへの影響を伴って病気となる。

【0074】

これらの外部刺激因子を（抗生物質、抗ウイルス薬、肝臓解毒剤等の既知の療法を用いて）排除することは有効であり得るが、一度それが形成されると、子宮内膜症細胞の病理学的反応信号を非活性化すること、またそれらを無症状の状態に戻すこととは、不十分である。

【0075】

上記の見地から、現在使用されている療法が子宮内膜症の治療に適していないことはより明らかであり、また代わりに、子宮内膜症が毒性因子によって引き起こされるケースでは、従来のホルモン療法は、それらが肝代謝を悪化させ、肝臓が子宮内膜症細胞の炎症反応の引き金となる有毒物質を取り除くことをより難しくするため、さらに逆効果であり得る。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0076】

したがって、本発明の技術的課題は、従来技術の前記欠点を克服する子宮内膜症の治療、および／または、防止用薬剤を提供することである。

【0077】

本発明の他の技術的課題は、長期効果、すなわち、薬剤の投与期間を超える効果を有する子宮内膜症の治療、および／または、防止用のそのような薬剤を提供することである。

【0078】

本発明の他の技術的課題は、子宮内膜症の再発を防ぐことができる子宮内膜症の治療用のそのような薬剤を提供することである。

【0079】

本発明の他の技術的課題は、子宮内膜症の兆候を防ぐか、または遅らせることができる子宮内膜症の防止用の薬剤を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0080】

そのような課題は、本発明に従って、子宮内膜症の治療および／または防止において使用するパセリ抽出物を備える薬剤によって解決された。

【発明を実施するための形態】

【0081】

好ましくは、パセリ抽出物は、ペトロセリウム属に属するパセリの抽出物である。

【0082】

好ましくは、パセリ抽出物は、ペトロセリウムクリスプム抽出物と、ペトロセリウムサティバム抽出物と、ペトロセリウムセゲトゥム抽出物とから成る群から選択された抽出物であり、より好ましくは、ペトロセリウムクリスプム抽出物である。

【0083】

他の用語体系では、パセリはカラムペトロセリウムおよびアピウムペトロセリウムとしても分類され、その両種が本発明に含まれると考えられる。

【0084】

パセリ抽出物は、植物全体またはその部分、すなわち、茎（または柄）または葉であり得る。

【0085】

好ましくは、パセリ抽出物はパセリ植物全体（すなわち、柄と葉）の抽出物であり、より好ましくは、新鮮なパセリ植物の抽出物である。

【0086】

好ましくは、パセリ抽出物は溶液、タブレット、カプセル、および粉から選択された形状であり、より好ましくは溶液の形状である。

【0087】

好ましくは、パセリ抽出物は溶液の形状であり、溶媒中での抽出によって得られる。

【0088】

好ましくは、パセリ抽出物は溶媒中での抽出によって得られ、ここで、パセリと溶媒との間のウェイトレシオが１：１５～１：３に、より好ましくは１：１０～１：５に、さらにより好ましくは約１：１０とする。

【0089】

好ましくは、溶媒は、エチルアルコール、水、およびそれらの混合物から選択される。

【0090】

このウェイトレシオが約１：１０である場合、得られた抽出物はマザーチンクチャーである。

【0091】

パセリ抽出物は、当該分野において既知の方法によって調製され得る。

【0092】

好ましくは、薬剤は、薬学的に許容できる賦形剤、および／またはキャリヤーを備える。

【0093】

好ましくは、薬剤は経口投与される。

【0094】

好ましくは、薬剤は２０日～９０日間の投与期間、より好ましくは３０日～７０日間の投与期間、投与される。

【0095】

好ましくは、薬剤は毎日投与される。

【0096】

好ましくは、当該投与期間の後に、２０日～９０日間の、より好ましくは３０日～７０日間の、より好ましくは毎日の、薬剤のさらなる投与期間が続く。

【0097】

実際、上記に示したような所与の投与期間の薬剤の投与は子宮内膜症の１つ以上の症状の治療において有効であることがわかった。いくつかのケースでは、いくつかの症状はうまく治療されるが、その他の症状は残存するということが起こり得る。これらのケースでは、上記に示したようなさらなる投与期間にわたる薬剤投与の反復が、残存する症状の治療において、有用であることが観察されている。実際、症状の完全な解消のため、投与を繰り返すことが時に必要である。

【0098】

好ましくは、薬剤はマザーチンクチャーの形状でパセリ抽出物を備え、また、薬剤は２０日～９０日間の、より好ましくは３０日～７０日間の投与期間、１日につきパセリ抽出物の１０滴～３０滴、より好ましくは１日につきパセリ抽出物の１０滴～２０滴の投与量で、投与される。

【0099】

一実施形態では、薬剤はマザーチンクチャーの形状でパセリ抽出物を備え、また、薬剤は２０日～９０日間の、好ましくは３０日～７０日間の投与期間、１日１回、パセリ抽出物の１０滴～３０滴、好ましくは１日１回、パセリ抽出物の１０滴～２０滴の投与量で、投与される。

【0100】

別の実施形態では、薬剤はマザーチンクチャーの形状でパセリ抽出物を備え、また、薬剤は２０日～９０日間の、好ましくは３０日～７０日間の投与期間、１日２回、パセリ抽出物の５滴～１５滴、より好ましくは１日２回、パセリ抽出物の５滴～１０滴の投与量で、投与される。

【0101】

一実施形態では、子宮内膜症の治療、および／または防止は、パセリ抽出物を、好ましくはマザーチンクチャーの形状で備える薬剤であって、パセリ抽出物が唯一の有効成分である薬剤の投与を備える。

【0102】

好ましくは、薬剤はオレアンダー抽出物をさらに備える。

【0103】

好ましくは、オレアンダー抽出物は、ネリウム属に属するオレアンダー抽出物である。

【0104】

好ましくは、オレアンダー抽出物はネリウムオレアンダー抽出物と、ネリウムインディカム抽出物（インディアンオレアンダーとしても知られている）とから成る群から選択され、より好ましくはネリウムオレアンダー抽出物である。

【0105】

好ましくは、オレアンダー抽出物は、オレアンダーの葉の抽出物、より好ましくは新鮮なオレアンダーの葉の抽出物である。

【0106】

好ましくは、薬剤は無毒な濃度でオレアンダー抽出物を備える。

【0107】

実際、オレアンダー抽出物はパセリ抽出物の作用を高めるという効果を生むこと、つまり、投与が逐次的である場合でさえ、オレアンダー抽出物は治療、および／または防止の全体的有効性を増加させることがわかった。この効果は喫煙患者において特に著しいことが観察された。

【0108】

ネリウムオレアンダー抽出物はその抗菌性、抗真菌性、抗ＨＩＶ性、抗ヘルペス性、抗マラリア性、無痛性、抗炎症性で知られ、また、神経を保護する強心剤としての能力で知られている。その抗酸化能、抗血管形成能、および制癌能もまた認められている（これは米国食品医薬品局（ＦＤＡ）のフェーズ２研究が進行中である、人間においても認められる。）オレアンダーはむしろ子宮内膜症の治療用に提案されたことはない。

【0109】

治療への応用のためのオレアンダーベースの調合薬は同種療法の溶液の形状で何十年もの間利用可能であった。また研究は、使用される投与量における毒性は無いことを示している。

【0110】

好ましくは、オレアンダー抽出物は、溶液、タブレット、および丸薬から選択された形状であり、より好ましくは溶液の形状である。

【0111】

好ましくは、オレアンダー抽出物は溶液の形状であって、溶媒中での抽出と、そのようにして得られた中間抽出物の溶媒中でのさらなる希釈とから得られ、４ＤＨ～６０ＤＨの、より好ましくは４ＤＨ～６ＤＨの１０倍希釈物を得る（ハーネマン希釈）。

【0112】

４ＤＨ未満のオレアンダー抽出物の１０倍希釈値は（溶液に比較して抽出物の希釈比が１：１００００に相当する）は、それが毒性であり得るので、推奨されない。代わりに６０ＤＨを超える希釈値は、希釈されすぎた製品をもたらす可能性があり、これは効果的ではない。

【0113】

本明細書における「１０倍希釈」の用語は、溶質と溶液との間の容積比が１：１０の、溶媒中の物質の希釈であって、その後に既知の技術によるダイナマイゼーションフェーズが続く希釈を意味する。

【0114】

オレアンダー抽出物は、その分野で知られている方法により調製され得る。

【0115】

好ましくは、薬剤は経口投与用の医薬形態であり、子宮内膜症の治療、および／または防止用の、同時の、別々の、または逐次的な使用のため、パセリ抽出物を、より好ましくはマザーチンクチャーの形状で備え、またオレアンダー抽出物を、より好ましくは４ＤＨ～６ＤＨの１０倍希釈で備える。

【0116】

好ましくは、薬剤は、パセリ抽出物とオレアンダー抽出物とを６：１～１：１の、より好ましくは３：１～２：１の、さらにより好ましくは２：１のウェイトレシオで、パセリ抽出物を、より好ましくはマザーチンクチャーの形状で備え、またオレアンダー抽出物を、より好ましくは４ＤＨ～６ＤＨの１０倍希釈で備える。

【0117】

一実施形態では、子宮内膜症の治療、および／または防止は、多剤混合薬の形状で、好ましくはマザーチンクチャーの形状でのパセリ抽出物と、４ＤＨ～６ＤＨの１０倍希釈でのオレアンダー抽出物との投与を備える。

【0118】

好ましくは、薬剤は経口投与用組成物の形状であって、パセリ抽出物の混合物を、より好ましくはマザーチンクチャーの形状で備え、またオレアンダー抽出物を、より好ましくは４ＤＨ～６ＤＨの１０倍希釈で備える。

【0119】

別の実施形態では、子宮内膜症の治療、および／または防止はパセリ抽出物の投与を備え、その後、またはそれに先行して順々に、オレアンダー抽出物の投与を備える。

【0120】

好ましくは、子宮内膜症の治療、および／または防止はパセリ抽出物の投与期間を備え、その後、またはそれに先行して、オレアンダー抽出物の投与期間を備える。

【0121】

好ましくは、薬剤はパセリ抽出物をマザーチンクチャーの形状で、またオレアンダー抽出物を４ＤＨ～６ＤＨの１０倍希釈で備え、また、薬剤は２０日～９０日間の、より好ましくは３０日～７０日間の投与期間、１日につきパセリ抽出物の１０滴～３０滴、より好ましくは１日につきパセリ抽出物の１０滴～２０滴の投与量で、また、１日につきオレアンダー抽出物の５滴～１０滴、より好ましくは１日につきオレアンダー抽出物の５滴または６滴の投与量で投与される。

【0122】

好ましい一実施形態では、薬剤はパセリ抽出物をマザーチンクチャーの形状で、またオレアンダー抽出物を４ＤＨ～６ＤＨの１０倍希釈で備え、また、薬剤は２０日～９０日間の、より好ましくは３０日～７０日間の投与期間、１日１回、パセリ抽出物の１０滴～３０滴、より好ましくは１日１回、パセリ抽出物の１０滴～２０滴の投与量で、また、１日１回、オレアンダー抽出物の５滴～１０滴、より好ましくは１日１回、オレアンダー抽出物の５滴または６滴の投与量で投与される。

【0123】

別の実施形態では、薬剤はパセリ抽出物をマザーチンクチャーの形状で、またオレアンダー抽出物を４ＤＨ～６ＤＨの１０倍希釈で備え、また、薬剤は２０日～９０日間の、より好ましくは３０日～７０日間の投与期間、１日２回、パセリ抽出物の５滴～１５滴、より好ましくは１日２回、パセリ抽出物の５滴～１０滴の投与量で、また、１日２回、オレアンダー抽出物の３滴～５滴、より好ましくは１日２回、オレアンダー抽出物の２滴または３滴の投与量で投与される。

【0124】

好ましくは、薬剤は、特に月経周期間の慢性の骨盤痛、月経中間期の卵巣痛、排泄痛、不妊症、および性交疼痛の中の、より好ましくは、特に月経周期間の慢性の骨盤痛、月経中間期の卵巣痛、排泄痛、および不妊症の中の１つ以上の症状を伴う子宮内膜症が発生している患者に投与される。

【0125】

好ましい一実施形態では、子宮内膜症の治療は、抗炎症薬品、肝臓および／または腎臓および／または腸の排液薬品、抗生物質薬品、抗マイコプラズマ薬品、抗クラミジア感染症薬品、抗真菌薬品、および抗ウイルス薬品の中の１つ以上の薬品を用いた前治療を備える。

【0126】

好ましくは、薬剤は子宮内膜症細胞の炎症反応の引き金となる原因を取り除くため、子宮内膜症の診断に続けて、抗炎症薬品、肝臓および／または腎臓および／または腸の排液薬品、抗生物質薬品、抗マイコプラズマ薬品、抗クラミジア感染症薬品、抗真菌薬品、および抗ウイルス薬品の中の１つ以上の薬品を用いた１つ以上の前治療を以前に受けた患者に投与される。

【0127】

本発明はまた、（ａ）上記パセリ抽出物と、（ｂ）上記オレアンダー抽出物とを備える、子宮内膜症の治療、および／または防止用の部品のキットに関する。「部品のキット」の用語は、子宮内膜症の治療および／または防止用の、同時の、別々の、または逐次的な使用のため、上記パセリ抽出物と上記オレアンダー抽出物とを有効成分として備える調剤を指す。

【0128】

本発明はまた、本発明の薬剤またはキットを、それを必要とする患者へ投与することを備える子宮内膜症の治療方法に関する。

【0129】

驚くべきことに、実際、療法自体の終わりにおいて子宮内膜症症状の再発を防がない従来技術の療法を受けている患者と異なり、本発明の薬剤を用いて治療された、子宮内膜症に関連づけられた痛みおよび／または不妊症を有する患者の大半は、１つ以上の症状、時にはすべての症状の著しい改善または完全消滅と、療法後数年間たった後でさえ症状の再発がないこととを報告していることがわかった。何人かの患者においては、再び治療を受ける必要無しに繰り返しの自然妊娠の発生さえも観察された。

【0130】

いかなる理論にも束縛されることを望むものではないが、本発明の薬剤が子宮内膜組織の回復と休眠状態での維持とにおいて有効であると仮定される。

【0131】

本発明の薬剤は、患者が、抗炎症薬品、肝臓および／または腎臓作用薬品および／または腸の排液薬品、抗生物質薬品、抗マイコプラズマ薬品、抗クラミジア感染症薬品、抗真菌薬品、および抗ウイルス薬品の中の１つ以上の薬品を用いた１つ以上の前治療を以前に受けたケースにおいて、特に有効であることもまた観察された。

【0132】

上記で説明したように、実際、子宮内膜症の症状は毒素、バクテリア、ウイルス等の外部トリガと接触しなければ無症候性のままであったであろう被検者において起こり得る。これらに対する被検者の反応能力は効果的でなく、子宮内膜組織の活性化（すなわち炎症）を引き起こし、既知の痛みの症状および／または不妊症をもたらす。

【0133】

診断に続いて、引き金となる原因を除去するため一旦患者が治療されると、本発明の薬剤の投与は患者に病気からの完全寛解と、症状の完全な解消と、妊孕性の急速な回復と、正常な子宮内膜機能の回復（正所性子宮内膜と異所性子宮内膜との両方）とをさせ、また、再発しにくくさせる。

【0134】

特に、本発明の薬剤は子宮内膜症の症状、より具体的には、特に月経周期間の慢性の骨盤痛、月経中間期の卵巣痛、不妊症、および性交疼痛の中の１つ以上、または全ての症状における著しい改善を達成することを可能にすることが観察された。実際、子宮内膜症によって引き起こされた痛みの現象が、本発明の薬剤を用いた治療の後完全に消え得ること（月経疼痛と性交疼痛とを含む）と、不妊症の著しい改善を得られ得ることとが観察された。

【0135】

同様の原理によると、本発明の薬剤は無症候性子宮内膜症の被検者における子宮内膜症症状の兆候を防ぐことも可能にする。

【0136】

本発明の薬剤はいかなる副作用も引き起こさないこと、および、代わりに患者は本発明の薬剤に対し良好な耐容性を示すこともまた指摘されてきた。

【0137】

ここで本発明を、例示することを目的とし、限定することを意図しない実施例を参照してさらに説明する。

【実施例1】

【0138】

ケース１
以前に左の卵管切除を行って子宮外妊娠をした２５歳の患者が検査された。彼女は月経疼痛のためにラパロスコピーも受けており、妊娠を望んでおり、広範囲の子宮内膜癒着と子宮内膜の病巣との診断を受けていた。ラパロスコピーの後、ひどい生理痛に変化が無いことを訴えており、また、子供を欲しがっていたができなかったので、不妊症カウンセリングを求めていた。

【0139】

患者は、最初にクラミジア感染性に対するアジスロマイシンベースの前治療と、ブフォベースの前治療（Ｏｍｅｏｐｉａｃｅｎｚａ Ｓ．ｒ．ｌ．によって販売された、ＦＭＳ ＢｕｆｏＣｏｍｐｌｅｘ）およびクロタルスベースの前治療（Ｏｍｅｏｐｉａｃｅｎｚａ Ｓ．ｒ．ｌ．によって販売された、ＦＭＳ ＣｒｏｔａｌｕｓＣｏｍｐｌｅｘ）とを受けた。後者の２つの薬品は、これらの疑わしい感染に対抗する抗ウイルス薬品として作用する。

【0140】

次に患者は、２カ月間、毎日、朝に１０滴と晩に１０滴の投与量のパセリマザーチンクチャー（エチルアルコール溶媒）を用いて治療された。

【0141】

療法の終わりにおいて、患者はもう痛みを訴えなかった。しかしながら、彼女は妊娠できなかった。

【0142】

上記のパセリマザーチンクチャー療法は、したがって、さらに２カ月間繰り返された。

【0143】

第２サイクルの終わりにおいて、患者は妊娠したが、５週目で流産した。約１カ月半後に、患者は再び自然妊娠し、健康な子供を産んだ。

【0144】

患者は、もういかなる子宮内膜の痛みも有していないことと、治療に関連づけられたいかなる副作用にも気付かなかったこととを報告している。

【実施例2】

【0145】

ケース２
１１年前に子宮外妊娠をした３１歳の患者が検査された。彼女はその２年前に子宮内膜症のために腹腔鏡下手術も受けており、それが子宮内膜症疾患と右の卵管の閉塞とを確認していた。多くの癒着が存在していた。患者は月経中の重度の痛みを訴えていた。

【0146】

患者は検査時点での診断に基づき、アジスロマイシンと非ステロイド抗炎症剤とを用いたマイコプラズマに対する前治療を受けた。

【0147】

次に患者は、２カ月間、毎日、朝に１０滴と晩に１０滴の投与量のパセリマザーチンクチャー（エチルアルコール溶媒）を用いた療法を受けた。患者は、治療に関連づけられたいかなる副作用にも気付かなかったと報告している。

【0148】

治療の終わりにおいて患者は妊娠し、８カ月目で自然分娩した。

【0149】

妊娠した後、子宮内膜嚢胞は４８ｍｍ×４１ｍｍであることが観察され、また患者は治療の前のそれほどは激しくないものの、再び痛みを訴えた。

【0150】

患者は再びパセリマザーチンクチャー療法を受け、そして、２カ月目の終わりに、痛みはなくなった。

【実施例3】

【0151】

ケース３
３ｃｍの子宮内膜嚢胞を有し、また、子宮内膜症関連の痛みのため約２年間継続的な経口避妊薬療法を受けていた３３歳の患者が、検査された。子供が欲しかったため、彼女は最近、療法を中断した。

【0152】

患者は、検査時点での診断に基づき、肝臓排液薬品および抗ウィルス性排液薬品（Ｏｍｅｏｐｉａｃｅｎｚａ Ｓ．ｒ．ｌ．によって販売された、ＦＭＳ Ｂｕｆｏ Ｃｏｍｐｌｅｘと、Ｏｍｅｏｐｉａｃｅｎｚａ Ｓ．ｒ．ｌ．によって販売された、ＦＭＳ Ｃｒｏｔａｌｕｓ ＣｏｍｐｌｅｘがＦＭＳ）を用いて前治療を受けた。次に、２カ月間、毎日、朝に１０滴と晩に１０滴のパセリマザーチンクチャー（エチルアルコール溶媒）と、２カ月間、毎日、朝に５滴の投与量の６ＤＨ希釈でのオレアンダー抽出物とを用いて治療された。

【0153】

２カ月後に、患者は自然妊娠し、正期産をした。出産後に、４５ｍｍの子宮内膜嚢胞が観察されたが、症状は無かった。

【0154】

患者は、彼女が治療に関連づけられたいかなる副作用にも気付かなかったと報告している。

【実施例4】

【0155】

ケース４
子宮内膜症の診断を受けていて、非常に重度の骨盤痛、月経痛、直腸痛、性交疼痛および不妊症を訴えていた、４１歳の患者が往診された。

【0156】

診断は３ｃｍの子宮内膜卵巣嚢腫とダグラス窩における深部子宮内膜症病変を示した。子宮内膜症の痛みを減少させるため、以前に、経口避妊薬、そしてＬｉｖｉａｌ、Ｅｎａｎｔｏｎｅ、さらにＧｎＲｈアナログされ用いて治療されたが、大きな成功はなかった。患者は子供を欲しがっていた。

【0157】

患者は、検査時点での診断に基づき、抗ウイルス薬品（Ｏｍｅｏｐｉａｃｅｎｚａ Ｓ．ｒ．ｌ．によって生産されたＦＭＳ ＢｕｆｏＣｏｍｐｌｅｘと、Ｏｍｅｏｐｉａｃｅｎｚａ Ｓ．ｒ．ｌ．によって生産されたＦＭＳ Ｃｒｏｔａｌｕｓ Ｃｏｍｐｌｅｘ）と肝臓排液薬品（カルドゥスマリアナスマザーチンクチャー）とに基づく前処理を受けた。

【0158】

患者は、２カ月間、毎日、朝に１０滴と晩に１０滴の投与量のパセリマザーチンクチャー（エチルアルコール溶媒）を用いて治療された。彼女は療法の３カ月目で妊娠し、彼女の妊娠はまだ進行中であり、そして、合併症を発症せずに７カ月目に達した。

【0159】

患者は、痛みの症状がもう無いことと、治療に関連づけられたいかなる副作用にも気付いていないこととを報告している。