特許 7231628 慢性炎症性疾患および／または自己免疫疾患の予防または治療における使用のためのビドフルジムス（Ｖｉｄｏｆｌｕｄｉｍｕｓ）の投与レジメン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-02-20

(45)【発行日】2023-03-01

(54)【発明の名称】慢性炎症性疾患および／または自己免疫疾患の予防または治療における使用のためのビドフルジムス（Ｖｉｄｏｆｌｕｄｉｍｕｓ）の投与レジメン

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/196 20060101AFI20230221BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230221BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20230221BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230221BHJP

   A61P 33/02 20060101ALI20230221BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20230221BHJP

   A61P 31/10 20060101ALI20230221BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230221BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20230221BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20230221BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20230221BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20230221BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230221BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20230221BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20230221BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20230221BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20230221BHJP

【ＦＩ】

A61K31/196 ZMD

A61P29/00

A61P37/06

A61P29/00 101

A61P35/00

A61P33/02

A61P33/02 171

A61P31/12

A61P31/10

A61P43/00 105

A61P27/02

A61P11/02

A61P11/06

A61P19/02

A61P25/00

A61P37/02

A61P1/04

A61P3/10

A61P17/06

A61P43/00 111

【請求項の数】 12

(21)【出願番号】P 2020527735

(86)(22)【出願日】2018-11-22

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-02-15

(86)【国際出願番号】 EP2018082272

(87)【国際公開番号】W WO2019101888

(87)【国際公開日】2019-05-31

【審査請求日】2021-10-28

(31)【優先権主張番号】17203407.6

(32)【優先日】2017-11-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】520078237

【氏名又は名称】イミュニック アクチェンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(72)【発明者】

【氏名】マンフレート グレッペル

(72)【発明者】

【氏名】ダニエル ビット

(72)【発明者】

【氏名】ヘラ コールホフ

(72)【発明者】

【氏名】アンドレアス ミューラー

【審査官】伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１３－５３１６６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５３１６６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１６－５３７３６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】Journal of Crohn's and Colitis，2013年，7，pp.636-643

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

それを必要とする患者における医薬としての使用のための、式（Ｉ）に記載の、２－（｛３－フルオロ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物

【化1】

（Ｉ）
もしくはその塩、または前記化合物（Ｉ）、もしくはその塩の溶媒和物を含む医薬組成物であって、ここで前記化合物（Ｉ）もしくはその塩、または前記化合物（Ｉ）の溶媒和物およびその塩を含む医薬組成物は、最初に前記患者に前記化合物（Ｉ）の活性部分の初期日用量（ｉｎｉｔｉａｌ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）１４～１３０ μｍｏｌで最短５日から最長１０日間投与され、その後、前記初期日用量より１．５～８．０倍高い後続用量（ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｄｏｓｅ）で投与される、化合物（Ｉ）もしくはその塩、または化合物（Ｉ）の溶媒和物もしくはその塩を含む医薬組成物。

【請求項2】

前記後続用量は、一日あたり前記化合物の前記活性部分が２８～２００ μｍｏｌである、請求項１に記載の、それを必要とする患者における医薬としての使用のための、２－（｛３－フルオロ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物を含む医薬組成物。

【請求項3】

前記患者は慢性炎症性疾患および／または自己免疫疾患に罹患している、請求項１または２に記載の、それを必要とする患者における医薬としての使用のための、２－（｛３－フルオロ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物を含む医薬組成物。

【請求項4】

前記患者は、リウマチ、急性免疫疾患、自己免疫疾患、悪性細胞増殖によって引き起こされる疾患、炎症性疾患、ヒトおよび動物において原虫感染によって引き起こされる疾患、ウイルス感染およびニューモシスチス・カリニ（ｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）によって引き起こされる疾患、繊維症、ぶどう膜炎、鼻炎、喘息、または関節症（ａｔｈｒｏｐａｔｈｙ）からなる群から選択される慢性炎症性疾患および／または自己免疫疾患に罹患している、請求項１～３のいずれか一項に記載の、それを必要とする患者における医薬としての使用のための、２－（｛３－フルオロ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物を含む医薬組成物。

【請求項5】

前記患者は、移植片対宿主反応および宿主対移植片反応、関節リウマチ、多発性硬化症、エリテマトーデス、炎症性腸疾患、１型糖尿病、および乾癬を含む群から選択される慢性炎症性疾患および／または自己免疫疾患に罹患している、請求項１～４のいずれか一項に記載の、それを必要とする患者における医薬としての使用のための、２－（｛３－フルオロ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物を含む医薬組成物。

【請求項6】

前記患者は、炎症性腸疾患に罹患している、請求項１～５のいずれか一項に記載の、それを必要とする患者における医薬としての使用のための、２－（｛３－フルオロ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物を含む医薬組成物。

【請求項7】

前記患者は、潰瘍性大腸炎またはクローン病に罹患している、請求項１～５のいずれか一項に記載の、それを必要とする患者における医薬としての使用のための、２－（｛３－フルオロ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物を含む医薬組成物。

【請求項8】

前記化合物２－（｛３－フルオロ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）またはその溶媒和物は投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の、それを必要とする患者における医薬としての使用のための、２－（｛３－フルオロ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物を含む医薬組成物。

【請求項9】

前記化合物のカルシウム塩またはその溶媒和物が投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の、それを必要とする患者における医薬としての使用のための、２－（｛３－フルオロ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物を含む医薬組成物。

【請求項10】

第一の日用量（ｆｉｒｓｔ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）は６０～７０ μｍｏｌであり、前記後続用量（ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｄｏｓｅ）は１２０～１４０ μｍｏｌである、請求項１～９のいずれか一項に記載の、それを必要とする患者における医薬としての使用のための、２－（｛３－フルオロ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物を含む医薬組成物。

【請求項11】

第一の日用量（ｆｉｒｓｔ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）は６～８日間である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の、それを必要とする患者における医薬としての使用のための、２－（｛３－フルオロ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物を含む医薬組成物。

【請求項12】

前記溶媒和物はエタノール溶媒和物または脱水物である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の、それを必要とする患者における医薬としての使用のための、２－（｛３－フルオロ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物を含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式（Ｉ）、ＣＡＳ－Ｎｏ ７１７８２４－３０－１による化合物、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）もしくはその塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその塩の溶媒和物、および新規の投与レジメン、ならびに疾患、特に慢性炎症性疾患および／または自己免疫疾患の予防および／または治療におけるそれらの使用に関する。

【0002】

【化1】

（Ｉ）

【0003】

式（Ｉ）の化合物は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）を阻害し、疾患の治療および予防、特にジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）を阻害することに利点がある疾患におけるそれらの使用について知られている。

【0004】

人体では、ＤＨＯＤＨは、細胞代謝に特に必要なピリミジンの合成を触媒する。ＤＨＯＤＨの阻害は、代謝活性化細胞における感受性遺伝子の転写のブロックにつながるが、正常な代謝活性を有する細胞は、ピリミジン・サルベージ経路から必要なピリミジン構成要素を取得し、正常な転写活性を示す。疾患関連の活性化リンパ球は、ｄｅ ｎｏｖｏピリミジン合成に依存し、ＤＨＯＤＨ阻害に特に敏感に反応する。ＤＨＯＤＨを阻害するいくつかの物質は、慢性炎症性疾患および自己免疫疾患の治療における使用のための重要な医薬である。

【0005】

ＤＨＯＤＨ、特にヒトＤＨＯＤＨに対して阻害効果を有する新規の化合物が見出され、欧州特許出願公開第ＥＰ２０９３１４Ａ１号に記載された。ビドフルジムス（Ｖｉｄｏｆｌｕｄｉｍｕｓ；ＣＡＳ ７１７８２４－３０－１）は、式（Ｉ）の化合物の遊離酸であり、ヒトを対象とした臨床試験で試験されている。血漿中のビドフルジムスの高用量は、特に慢性炎症性疾患および自己免疫疾患の患者の治療的処置におけるその使用に有益であることが示され、ビドフルジムスによってＤＨＯＤＨをブロックする。高用量は、たとえばヒトへのビドフルジムスの１日１回投与で５０ μｍｏｌを超える用量を意味する。しかしながら、たとえば１日１回投与で２００ μｍｏｌを超える式（Ｉ）の化合物の用量は、望ましくない副作用、たとえば尿中の赤血球数（ＲＢＣ）の増加リスク（血尿）を引き起こすことがある。

【0006】

ビドフルジムスの高用量（すなわち、７０ ｍｇ／日以上または２１０ ｍｇ以上の単回用量）では、非常にまれなケースで、血中の尿酸濃度の低下および尿赤血球数の増加が観察され、治療の最初の７日間に症候性血尿を呈する。検査所見は、腎後性イベント（ｐｏｓｔ－ｒｅｎａｌ ｅｖｅｎｔ）および尿路の新規沈殿と一致していた。しかしながら、３５ ｍｇのビドフルジムスの日用量では、症候性血尿の症例は見られなかった。

【0007】

ＲＢＣおよび血尿の増加は、尿酸の排泄増加と関連しており、尿路における尿酸または尿酸塩の結晶化に起因する可能性がある。通常、すべての人の約５～１０％が尿中に結晶性の尿酸または尿酸塩を有すると認識されている［Ｐａｋ， Ｃ． Ｙ． Ｃ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ １８０， ８１３－８１９（２００８）］。血尿率の増加は、望ましくない副作用と考えられる。

【0008】

したがって、本発明の目的は、治療の有益な効果を実質的に損なうことなく、副作用を低減または回避することであった。驚くべきことに、予防および／もしくは治療を必要とする上記患者の治療の有益な効果を実質的に損なうことなく、副作用を低減または回避し、ならびに／または式（Ｉ）の化合物による予防および／もしくは患者の治療におけるその使用の間の式（Ｉ）の化合物のより高い投与量特別な投与レジメンが本発明により見出され、提供された。

【0009】

副作用（ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔ）とも呼ばれうる副作用（ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔ）は、本発明の化合物（Ｉ）による患者の予防および／または治療におけるその使用の間に投薬から生じる、有害かつ望ましくない（ｕｎｄｅｓｉｒｅｄ）効果である。発明者らは、たとえば血尿は、治療開始後、約１２～約１６８時間の範囲で式（Ｉ）の本発明の化合物を投与した後、７０ ｍｇ以上のビドフルジムスの日用量の初回投与で起こりうることを観察した。

【0010】

尿検査等の技術で知られている尿中のＲＢＣの評価は、尿沈渣の顕微鏡検査からの所見にのみ基づくべきであり、尿試験紙の判定（ｒｅａｄｉｎｇ）のみに基づくべきではない［Ｇｒｏｓｓｆｅｌｄ ＧＤ， ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｆａｍ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ２００１；６３（６）：１１４５－５４］。したがって、すべての顕著な尿試験紙判定の後に尿沈渣の顕微鏡検査を行う必要がある。

【0011】

本発明の投与レジメンの実施形態によれば、尿および／または血尿における尿酸結晶の増加および／またはＲＢＣの増加の発生および／または程度は、減少するか、または完全に防止される。

【0012】

尿酸結晶の「増加した」対「正常な」程度および／または「増加したＲＢＣ」という用語は、本発明の治療を受けていないときの患者の値を指す。尿酸結晶の正常範囲および／または尿中の増加したＲＢＣの評価は、担当医の能力の範囲内である。

【0013】

本発明の主題は、それを必要とする患者における医薬としての使用のための、式（Ｉ）に記載の２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物であって、ここで上記化合物もしくはその塩または上記化合物およびその塩の溶媒和物を、上記患者に最初に最短５～最大１０日の期間、式（Ｉ）の化合物の活性部分の初期日用量（ｉｎｉｔｉａｌ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）で１４～１３０ μｍｏｌ投与し、その後、上記初期日用量より１．５～８．０倍高い第二の用量（ｓｅｃｏｎｄ ｄｏｓｅ）で投与する。

【0014】

【化2】

（Ｉ）

【0015】

式（Ｉ）に記載の化合物は、国際一般的名称として、「ビドフルジムス（ｖｉｄｏｆｌｕｄｉｍｕｓ）」と呼ばれることがある。

【0016】

本発明の文脈において、「の投与」もしくは「を投与する」またはその任意の他の文法形式は、式（Ｉ）の本化合物が、任意で薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物の形態で投与されることを意味する。

【0017】

薬学的に許容される担体または賦形剤は、希釈剤（充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）、充填剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、たとえばラクトース、微結晶性セルロース）、崩壊剤（たとえば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム）、結合剤（たとえば、ＰＶＰ、ＨＰＭＣ）、滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム）、滑剤（たとえば、コロイドＳｉＯ₂）、溶媒／共溶媒（たとえば、水性媒体、プロピレングリコール、グリセロール）、緩衝剤（たとえば、クエン酸塩、グルコン酸塩、酪酸塩）、保存剤（たとえば、安息香酸ナトリウム、パラベン（Ｍｅ、ＰｒおよびＢｕ）、ＢＫＣ）抗酸化剤（たとえば、ＢＨＴ、ＢＨＡ、アスコルビン酸）、湿潤剤（たとえば、ポリソルベート、ソルビタンエステル）、増粘剤（たとえば、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース）、甘味剤（たとえば、ソルビトール、さっかりん、アスパルテーム、アセスルファム）、香味剤（たとえば、ペパーミント、レモンオイル、バタースコッチ等）、保水剤（たとえば、プロピレン、グリコール、グリセロール。ソルビトール）を含む。他の好適な薬学的に許容される賦形剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １５^th Ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ （１９９１）およびＢａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ， ５^th Ｅｄ．， Ｇｏｖｉ－Ｖｅｒｌａｇ Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ （１９９７）に記載されている。

【0018】

当業者はビドフルジムスに好適な製剤を知っている。ビドフルジムスはたとえば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、分包（ｓａｃｈｅｔ）、再構成可能な粉末、乾燥粉末吸入器、およびチュアブル剤として製剤化されてもよい。そのような固形製剤は、たとえばセルロース、微結晶性セルロース、ポリビドン、特にＦＢポリビドン、ステアリン酸マグネシウム等を含んでもよい。

【0019】

当業者は、たとえば、医薬組成物の製剤および投与経路に応じて、好適な薬学的に許容される担体または賦形剤を容易に選択することができるだろう。

【0020】

本発明の化合物を含む医薬組成物は、ヒト患者に投与されるための使用のためのものであることを理解すべきである。すべての文法形式で「投与する」という用語は、単一の治療薬の投与または別の治療薬と組み合わせた投与を意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、併用療法アプローチで、すなわち本発明の方法の文脈において有益でありうる他の医薬（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）または薬物（ｄｒｕｇ）および／または任意の他の治療薬との併用（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）で使用されることが想定される。

【0021】

本発明のいくつかの実施形態では、上記第一の用量（ｆｉｒｓｔ ｄｏｓｅ）は、治療的に有効ではない、すなわち、それは治療量以下の用量であり、それは式（Ｉ）による化合物５６ μｍｏｌに相当する２０ ｍｇ未満のビドフルジムスの用量を意味する。厳密に束縛されることなく、本発明の目的のために、５６ μｍｏｌ以下の用量が治療量以下であると考えられている。

【0022】

治療量以下である、そのような「第一の用量」は、２回以上の用量を含んでもよい。したがって、たとえば、２つの治療量以下の用量をその後に投与してもよい。

【0023】

本発明の好ましい実施形態では、第二の用量は、治療的に有効である。

【0024】

複数の治療量以下の用量が投与された場合、上記治療的有効用量は、３回目または４回目の用量であってもよいが、いずれの場合でも、１回以上の治療量以下の用量後の最初の治療的有効用量である。最初の治療的有効用量は、以後、後続用量（ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｄｏｓｅ）と呼ばれうるが、治療的に有効であることを意図される最初の用量であることを意味する。治療的有効用量は、終わりのない期間（ｕｎｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ ｐｅｒｉｏｄ ｏｆ ｔｉｍｅ）、たとえば１年以上、投与されてもよい。

【0025】

本発明の主題はさらに、それを必要とする患者の予防および／または治療のための方法であり、ここで式（Ｉ）に記載の２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物を、上記患者に最初に最短５～最大１０日の期間、上記化合物の活性部分の初期日用量（ｉｎｉｔｉａｌ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）で１４～１００ μｍｏｌ投与し、その後、前治療用量が１回のみの場合、後続用量（ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｄｏｓｅ）、たとえば第二の用量（ｓｅｃｏｎｄ ｄｏｓｅ）で投与する。ここで、前記後続用量は、一日あたり上記化合物の上記活性部分が２８～２００ μｍｏｌである。一つの実施形態では、後続用量（ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｄｏｓｅ）、たとえば第二の用量（ｓｅｃｏｎｄ ｄｏｓｅ）は、初期日用量より１．５～４．０倍高い。

【0026】

【化3】

（Ｉ）

【0027】

本発明の主題はさらに、それを必要とする患者の予防および／または治療のための方法における医薬の調製のための、式（Ｉ）に記載の２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物の使用であって、ここで上記化合物もしくはその塩、または上記化合物（Ｉ）もしくはその塩の溶媒和物を、上記患者に最初に最短５～最大１０日の期間、上記化合物（Ｉ）の活性部分の初期日用量（ｉｎｉｔｉａｌ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）で１４～１００ μｍｏｌ投与し、その後、初期日用量より１．８～２．２倍高い、後続用量（ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｄｏｓｅ）、たとえば第二の用量（ｓｅｃｏｎｄ ｄｏｓｅ）で投与する。

【0028】

【化4】

（Ｉ）

【0029】

式（Ｉ）に記載の化合物の好適な塩は、遊離酸２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）、および無機酸または有機酸または塩基を用いて形成することができる。そのような塩の例は、たとえば、アルカリ金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩、またはアンモニウム塩である。

【0030】

２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）の溶媒和物は、プロトン性溶媒、たとえばアルコールおよび水を含む群から選択してもよい。上記アルコールは、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、およびブタノールを含む群から選択してもよい。

【0031】

上記の塩の溶媒和物は、水、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、およびブタノールを含む群から選択してもよい。

【0032】

本発明の一つの実施形態では、化合物（Ｉ）の活性部分の上記第一の用量（ｆｉｒｓｔ ｄｏｓｅ）は、１４～１３０ μｍｏｌ、好ましくは化合物（Ｉ）の活性部分の１４～６４ μｍｏｌ、より好ましくは化合物（Ｉ）の活性部分の５３～６４ μｍｏｌである。

【0033】

本発明の一つの実施形態では、上記後続用量（ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｄｏｓｅ）、たとえば第二の用量（ｓｅｃｏｎｄ ｄｏｓｅ）は、初期日用量（ｉｎｉｔｉａｌ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ；前治療用量）より１．５～８．０倍高く、好ましくは、初期日用量（ｉｎｉｔｉａｌ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）より１．５～４．０倍高く、より好ましくは、初期日用量（ｉｎｉｔｉａｌ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）より１．５～３．０倍高く、さらにより好ましくは、初期日用量（ｉｎｉｔｉａｌ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）より１．５～２．５倍高く、最も好ましくは、初期日用量（ｉｎｉｔｉａｌ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）より２倍高い。

【0034】

本発明の一つの実施形態では、上記後続用量（ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｄｏｓｅ）、たとえば第二の用量（ｓｅｃｏｎｄ ｄｏｓｅ）は、それを必要とする患者の予防および／または治療の方法のためのその使用において、一日あたり化合物（Ｉ）の活性部分が２８～２００ μｍｏｌである。上記後続用量（ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｄｏｓｅ）、たとえば第二の用量（ｓｅｃｏｎｄ ｄｏｓｅ）は、好ましくは、それを必要とする患者の治療の方法におけるその使用において、一日あたり化合物の活性部分が５６～２００ μｍｏｌであり、より好ましくは、それを必要とする患者の治療の方法におけるその使用において、一日あたり化合物（Ｉ）の活性部分が６３～１４０ μｍｏｌであり、さらにより好ましくは、それを必要とする患者の予防および／または治療の方法におけるその使用において、一日あたり化合物（Ｉ）の活性部分が１００～１４０ μｍｏｌである。

【0035】

本発明の一つの実施形態では、上記予防および／または治療の方法を必要とする上記患者は、慢性炎症性疾患および／または自己免疫疾患に罹患している。本発明の好ましい一実施形態では、上記患者は、リウマチ、急性免疫疾患、自己免疫疾患、悪性細胞増殖によって引き起こされる疾患、炎症性疾患、ヒトおよび動物において原虫感染によって引き起こされる疾患、ウイルス感染およびニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）によって引き起こされる疾患、繊維症、ぶどう膜炎、鼻炎、喘息、または関節症（ａｔｈｒｏｐａｔｈｙ）からなる群から選択される慢性炎症性疾患および／または自己免疫疾患に罹患している。本発明の一つの実施形態では、上記患者は、移植片対宿主および宿主対移植片反応、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、エリテマトーデス、ループス腎炎、炎症性腸疾患、１型糖尿病、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ）、原発性胆汁性胆管炎、および乾癬を含む群から選択される慢性炎症性疾患および／または自己免疫疾患に罹患している。本発明の特定の一実施形態では、上記患者は、炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎およびクローン病に罹患している。

【0036】

本発明の一つの実施形態では、化合物２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）またはその溶媒和物が投与される。上記溶媒和物は、水、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、およびブタノールを含む群から選択されてもよい。

【0037】

本発明の別の実施形態では、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）カルシウムである、上記化合物のカルシウム塩（実施例２、ＣＡＳ Ｎｏ． １３５４０１２－９０－０）またはその溶媒和物が投与される。上記溶媒和物は、水、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、およびブタノールを含む群から選択されてもよい。

【0038】

本発明の一つの実施形態では、第一の日用量（ｆｉｒｓｔ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）は６３．３ μｍｏｌであり、後続用量（ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｄｏｓｅ）は１２６．６ μｍｏｌである。

【0039】

本発明の一つの実施形態では、第一の日用量（ｆｉｒｓｔ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）は５～１０日間の持続期間（ｄｕｒａｔｉｏｎ）を有し、特定の一実施形態では、持続期間は５、６、７、８、９日間であり、特定の一実施形態では、７日間の期間である。

【0040】

特定の一実施形態では、第二の日用量（ｓｅｃｏｎｄ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）の持続期間は、少なくとも１カ月、または少なくとも６カ月である。２回目の投与の時期（ｐｈａｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｃｏｎｄ ｄｏｓｅ）は、患者がそれを必要とする限り、無制限であってもよいし、そうでなくてもよい。

【0041】

本発明の一つの実施形態では、溶媒和物は、式（Ｉ）による２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物またはその塩のエタノール溶媒和物または脱水物である。

【0042】

【化5】

（Ｉ）

【0043】

下記の表では、化合物の活性部分のμｍｏｌが、式（Ｉ）の化合物の遊離酸および式（Ｉ）の化合物のカルシウム塩に水和物のｍｇに変換される：

【0044】

【表1】

【0045】

上記の文脈で、本発明の特定の実施形態は、以下の連続番号が付された実施形態によって表される。

【0046】

１． それを必要とする患者における医薬としての使用のための、式（Ｉ）による２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または化合物（Ｉ）もしくはその塩の溶媒和物であって、ここで上記化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物を、上記患者に最初に最短５～最大１０日の期間、上記化合物の活性部分の初期日用量（ｉｎｉｔｉａｌ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）で１４～１３０ μｍｏｌ投与し、その後、上記初期日用量より１．５～８．０倍高い第二の用量（ｓｅｃｏｎｄ ｄｏｓｅ）で投与する、化合物（Ｉ）もしくはその塩、または化合物（Ｉ）の溶媒和物もしくはその塩。

【0047】

【化6】

（Ｉ）

【0048】

２． 上記第二の用量は、一日あたり上記化合物の上記活性部分が２８～２００ μｍｏｌである、実施形態１による、それを必要とする患者における医薬としての使用のための、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物。

【0049】

３． 上記患者は、慢性炎症性疾患および／または自己免疫疾患に罹患している、実施形態１または２による、それを必要とする患者における医薬としての使用のための、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物。

【0050】

４． 上記患者は、リウマチ、急性免疫疾患、自己免疫疾患、悪性細胞増殖によって引き起こされる疾患、炎症性疾患、ヒトおよび動物において原虫感染によって引き起こされる疾患、ウイルス感染およびニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）によって引き起こされる疾患、繊維症、ぶどう膜炎、鼻炎、喘息、または関節症（ａｔｈｒｏｐａｔｈｙ）からなる群から選択される慢性炎症性疾患および／または自己免疫疾患に罹患している、実施形態１～３のいずれか一つによる、それを必要とする患者における医薬としての使用のための、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物。

【0051】

５． 上記患者は、移植片対宿主および宿主対移植片反応、関節リウマチ、多発性硬化症、エリテマトーデス、炎症性腸疾患、１型糖尿病、および乾癬を含む群から選択される慢性炎症性疾患および／または自己免疫疾患に罹患している、実施形態１～４のいずれか一つによる、それを必要とする患者における医薬としての使用のための、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物。

【0052】

６． 上記患者は、炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎およびクローン病に罹患している、実施形態１～５のいずれか一つによる、それを必要とする患者における医薬としての使用のための、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物。

【0053】

７． 上記化合物２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）またはその溶媒和物は投与される、実施形態１～６のいずれか一つによる、それを必要とする患者における医薬としての使用のための、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物。

【0054】

８． 上記化合物のカルシウム塩またはその溶媒和物が投与される、実施形態１～６のいずれか一つによる、それを必要とする患者における医薬としての使用のための、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物。

【0055】

９． 第一の日用量（ｆｉｒｓｔ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）は６３．３ μｍｏｌであり、後続用量（ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｄｏｓｅ）は１２６．６ μｍｏｌである、実施形態１～８のいずれか一つによる、それを必要とする患者における医薬としての使用のための、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物。

【0056】

１０． 第一の日用量（ｆｉｒｓｔ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）は７日間である、実施形態１～９のいずれか一つによる、それを必要とする患者における医薬としての使用のための、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物。

【0057】

１１． 上記溶媒和物はエタノール溶媒和物または脱水物である、実施形態１～１０のいずれか一つによる、それを必要とする患者における医薬としての使用のための、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物。

【0058】

１２． 上記化合物もしくはその塩または上記化合物およびその塩の溶媒和物を、上記患者に最初に最短５～最大１０日の期間、式（Ｉ）の化合物の活性部分の初期日用量（ｉｎｉｔｉａｌ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）で１４～１３０ μｍｏｌ投与し、その後、上記初期日用量より１．５～８．０倍高い第二の用量（ｓｅｃｏｎｄ ｄｏｓｅ）で投与する、それを必要とする患者における疾患の予防および／または治療のための、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物。

【0059】

１３． 上記第二の用量は、一日あたり上記化合物の上記活性部分が２８～２００ μｍｏｌである、実施形態１２による、それを必要とする患者における疾患の予防および／または治療のための、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物。

【0060】

１４． 上記患者は慢性炎症性疾患および／または自己免疫疾患に罹患している、実施形態１２または１３による、それを必要とする患者における疾患の予防および／または治療のための、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物。

【0061】

１５． 上記患者は、リウマチ、急性免疫疾患、自己免疫疾患、悪性細胞増殖によって引き起こされる疾患、炎症性疾患、ヒトおよび動物において原虫感染によって引き起こされる疾患、ウイルス感染およびニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）によって引き起こされる疾患、繊維症、ぶどう膜炎、鼻炎、喘息、または関節症（ａｔｈｒｏｐａｔｈｙ）からなる群から選択される慢性炎症性疾患および／または自己免疫疾患に罹患している、実施形態１２～１４のいずれか一つによる、それを必要とする患者における疾患の予防および／または治療のための、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物。

【0062】

１６． 上記患者は、移植片対宿主反応および宿主対移植片反応、関節リウマチ、多発性硬化症、エリテマトーデス、炎症性腸疾患、１型糖尿病、および乾癬を含む群から選択される慢性炎症性疾患および／または自己免疫疾患に罹患している、実施形態１２～１５のいずれか一つによる、それを必要とする患者における疾患の予防および／または治療のための、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物。

【0063】

１７． 上記患者は、炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎およびクローン病に罹患している、実施形態１２～１６のいずれか一つによる、それを必要とする患者における疾患の予防および／または治療のための、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物。

【0064】

１８． 上記化合物２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）またはその溶媒和物は上記患者に投与される、実施形態１２～１７のいずれか一つによる、それを必要とする患者における疾患の予防および／または治療のための、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物。

【0065】

１９． 上記化合物のカルシウム塩またはその溶媒和物が投与される、実施形態１２～１８のいずれか一つによる、それを必要とする患者における疾患の予防および／または治療のための、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物。

【0066】

２０． 第一の日用量（ｆｉｒｓｔ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）は６３．３ μｍｏｌであり、後続用量（ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｄｏｓｅ）は１２６．６ μｍｏｌである、実施形態１２～１９のいずれか一つによる、それを必要とする患者における疾患の予防および／または治療のための、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物。

【0067】

２１． 第一の日用量（ｆｉｒｓｔ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）は７日間である、実施形態１２～２０のいずれか一つによる、それを必要とする患者における疾患の予防および／または治療のための、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物。

【0068】

２２． 上記溶媒和物はエタノール溶媒和物または脱水物である、実施形態１２～２１のいずれか一つによる、それを必要とする患者における疾患の予防および／または治療のための、２－（｛３－フルオロー３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝カルバモイル）シクロペント－１－エン－１－カルボン酸）である化合物もしくはその塩、または上記化合物もしくはその塩の溶媒和物。

【0069】

略語／定義
ＤＨＯＤＨ － ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ
ＲＢＣ － 赤血球数
ＩＭＵ－８３８ ＝ ビドフルジムスカルシウム

【0070】

実施例のセクション全体で使用されているように、データサンプルの「平均値」および「中央値」という用語は、それぞれ統計でよく知られている用語である。本出願におけるこれらの用語の使用は、一般統計学教科書の対応する定義に準拠している。一般に、平均値は、いくつかの数量を加算し、合計を上記数量の数で割ることによって計算される。中央値は、データサンプルの上半分を下半分から分離する値である。

【図面の簡単な説明】

【0071】

【図1】図１は、３０ ｍｇのＩＭＵ－８３８の単回投与を受けたさまざまな時点での健常者の血中尿酸濃度を示す。

【図2a】図２ａは、ベースライン（治療の２４時間前）、治療の１日目、および治療の１４日目の３つの時点での３０ ｍｇおよび４０ ｍｇのＩＭＵ－８３８治療による尿中尿酸値の中央値を示す。図は、各群の尿酸の平均値を示す。各群は、活性薬物ＩＭＵ－８３８（１日あたり３０または４０ ｍｇのいずれか）を投与されている１２人の個人およびプラセボを投与されている４人の患者の、患者１６人からなる。

【図2b】図２ｂは、２０人の健常者の尿中の尿酸値の中央値の％変化を示す。８人を２５ ｍｇで７日間治療し、続いて１４日間、１日１回５０ ｍｇの用量で治療した。別の８人のボランティアをプラセボ（用量１＝０ ｍｇ）で７日間治療し、続いて５０ ｍｇのＩＭＵ－８３８で治療した。４人のボランティアは全期間プラセボを受けた。図２ｃは、４つの時点における尿中の尿酸量の平均値の変化を％変化で示す。

【発明を実施するための形態】

【0072】

実施例１
尿中の尿酸濃度に対するＩＭＵ－８３８（ビドフルジムスカルシウム）の効果
ＩＭＵ－８３８（ビドフルジムスカルシム）フェーズＩ ＳＡＤ研究（Ｉｍｍｕｎｉｃ試験番号 Ｐ１－ＩＭＵ－８３８－ＳＡＤ）中、すべてのボランティアから尿を収集し、尿酸塩およびシュウ酸塩を含む、臨床関連陰イオンの量について試験した。さらに、尿中の陰イオン結晶の形成を測定した。この研究では、ＩＭＵ－８３８を男性の健常者に投与する単回投与として試験した。ＩＭＵ－８３８の４つの異なる用量をカバーする５つの異なる用量レジメンを試験した：絶食した患者における１０ ｍｇ、２０ ｍｇ、３０ ｍｇ、および４０ ｍｇ。これは治療の１０時間前および用量投与の２時間後に食事摂取がないことを意味する。さらに、１つの投与群には摂食状態で１０ ｍｇのＩＭＵ－８３８を投与した。これは、高脂肪の朝食後に１０ ｍｇの用量を投与したことを意味する。５人の健常者のみの４０ ｍｇ用量の群を除き、各群は６人の健常者で構成されていた。最大血漿中濃度（ｃ_max）は、１０ ｍｇのＩＭＵ－８３８を投与した絶食ボランティアの１．５７７２ μｇ／ｍＬから、４０ ｍｇ用量のＩＭＵ－８３８を投与した患者の７．８５６１ μｇ／ｍＬに増加した。

【0073】

４０ ｍｇの最高用量の患者は、平均２２．５％の増加を示した１０ ｍｇのＩＭＵ－８３８を投与した患者と比較して、尿中の尿酸量の５０．１％のより高い増加を示した。これを表２に示した。投与前の（ｐｒｅ－ｄｏｓｅ）値は、ＩＭＵ－８３８錠剤投与の２４時間前に収集した尿から得た。投与後の値は、ＩＭＵ－８３８接種の４時間後に尿を２４時間採取して得た。

【0074】

【表2】

【0075】

尿中の尿酸塩の濃度の増加がすべての患者で見られたが、試験した用量で尿中のＲＢＣ（赤血球数）は増加しなかった。

【0076】

ＩＭ－８３８によるヒトの治療は、尿中の尿酸排泄の用量依存的な増加につながり、したがって尿酸（微）結晶の形成につながる。４０ ｍｇまでのＩＭＵ－８３８の用量では、血尿のような、用量を制限する副作用は発生しなかった。

【0077】

この実施例では、血中の尿酸濃度の経時的変化も試験した。３０ ｍｇの単回投与では、血漿中の尿酸濃度は４時間後に最小に低下し、９６時間後にベースラインレベルに戻る。これを図２に示す。

【0078】

実施例２
前投与なしでの反復投与後の尿中の尿酸濃度に対するＩＭＵ－８３８（ビドフルジムスカルシウム）の効果
ランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験フェーズＩ ＭＡＤ試験（Ｉｍｍｕｎｉｃ試験番号 Ｐ１－ＩＭＵ－８３８－ＭＡＤ）で、ＩＭＵ－８３８を健常者に１４日間投与して、安全性およびバイオマーカーに対するＩＭＵ－８３８の効果を１４日間にわたる１日１回の反復投与で試験した。

【0079】

この研究の最初の部分では、１２人を３０ ｍｇのＩＭＵ－８３８で治療し、１２人を４０ ｍｇのＩＭＵ－８３８で治療し、８人をプラセボ投与した（各群に４人）。３２人すべてについて、尿中の尿酸値を２４時間採尿の３期間で定量化した。最初の採取は、投与前（０日目）であった。２回目の採尿は、初回投与の摂取の４時間後に開始した（１日目、４時間から２８時間）。３回目の採尿は、１４日の治療サイクルの最終日に行われた（１４日目、４時間から２８時間）。これらの時点での尿酸量を図２ａに示す。

【0080】

結果：驚くべきことに、尿中で測定された尿酸の増加は、投与された用量と直線的に関連していなかった。３０ ｍｇの用量では、ＩＭＵ－８３８の摂取の１日目に増加はなかったが、１４日間の毎日の治療後に、６０５．９ ｍｇから６８６．２ ｍｇに２９％増加した（図２ａ）。４０ ｍｇの群の尿酸量は、初日（４０ ｍｇのＩＭＵ－８３８を摂取後、４～２８時間）に既に５４１．４ ｍｇから６２０．３に１５．２％増加し、その後、研究１４日目に６９９．３ ｍｇに増加した。したがって、尿酸濃度の増加は、治療初日には速く、次の１３日間には緩徐発症（ｓｌｏｗ ｏｎｓｅｔ）を伴い、緩やかであった。４０ ｍｇ用量の群では、尿中の尿酸の平均濃度のさらなる増加はなかった。データを図２ａに示す。

【0081】

興味深いことに、対象は異なる用量のＩＭＵ－８３８を投与されたという事実にもかかわらず、ボランティアは全１４日間の治療期間後に治療前と比較して、同等の約３０％の尿酸の増加を示した。

【0082】

また、尿中の尿酸の急速な増加は用量依存的であると結論付けている。３０ ｍｇ以下の用量は、ＩＭＵ－８３８による治療の初日の尿酸値への効果は低い。

【0083】

実施例３
反復投与前のドーズインフェーズ（ｄｏｓｅ－ｉｎ ｐｈａｓｅ）後の尿中の尿酸値に対するビドフルジムスの効果
ａ）尿中の尿酸値および小結晶の形成に対するＩＭＵ－８３８の用量依存的効果（実施例１）ならびにｂ）単一ボランティアにおける尿酸値変化の時間経過および用量依存性（実施例２）の観察に基づき、新たな治療スキームを考案した。この実施例では、治療スキームを２つの異なる用量、１日用量２５ ｍｇの「用量１」および１日用量５０ ｍｇの「用量２」からなる、３週間の臨床フェーズＩ試験に適用した。８人の対象に低い用量１を７日間投与した後、高い（２倍）用量２をさらに１４日間投与した。一方、別の８人の対象には７日間プラセボを投与し、その後５０ ｍｇの高用量（用量２）で治療した。４人の対象に、全（ｆｏｌｌ）３週間の期間中にプラセボを投与した。この研究中、尿を４つの異なる時点（投与前、１日目、７日目、１４日目）で収集し、尿酸値（ｕｒａｔｅ ｌｅｖｅｌ）／尿酸値（ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｌｅｖｅｌ）を分析した。

【0084】

２０人の患者全員の２４時間の尿中尿酸値の平均増加は、プラセボを投与された患者を含めて、治療の１日（４～２８時間）後の６８４．１ ｍｇから７８９．５ ｍｇへの１５％であった。驚くべきことに、８人のボランティアに以前に用量１の投与をせず、５０ ｍｇの高用量ですぐに治療したとしても、用量２の投与の初日（全試験の７日目）に収集された尿の平均尿酸値は増加しなかった（７８９．５ ｍｇから７８９．７ ｍｇ）。３週間の全期間（２１日目）の後、全体として７８９．７ ｍｇから８１５．９ ｍｇにわずかに４％増加した。

【0085】

結論：
２５ ｍｇのＩＭＵ－８３８の低い第一の用量、その後の５０ ｍｇのＩＭＵ－８３８の高い第二の用量を用いたＩＭＵ－８３８の段階的投与を使用すると、尿中の尿酸の平均量の増加が減少し、この場合、５０ ｍｇを摂取後、４～２８時間の時間枠での平均尿酸値が減少する。プラセボを投与した個人でデータが希釈されても、その効果は明確にみられた。

【0086】

低用量の治療から始めて高用量に切り替えることで、第二フェーズで容量を増やすと、ＩＭＵ－８３８の治療効果が高くなると同時に、大量の尿酸／尿酸塩の望ましくない迅速および／または強力な即時排泄を回避できると結論付けた。実験の結果、即時投与と比較して尿酸塩勾配が低い投与（ｕｐｄｏｓｉｎｇ）スキームが得られた。

【0087】

実施例４
前治療フェーズのある、およびない治療を比較した臨床試験
二重盲検臨床試験、プラセボ対照、漸増用量を実施した。この研究は報告されている（研究番号 Ｐ１－ＩＭＵ－８３８－ＭＡＤ）。尿酸の尿中排泄はＩＭＵ－８３８（ビドフルジムスカルシウム）による治療開始後、３０ ｍｇ群を除いてすべて増加した。用量依存性は明らかではなかった。

【0088】

しかしながら、尿中の尿酸排泄は、前治療期間によって変更される可能性がある。５０ ｍｇのＩＭＵ－８３８を投与される対象に対する６日間の２５ ｍｇのＩＭＵ－８３８による前治療の結果、プラセボによる前治療と比較して、０日目（５０ ｍｇ用量を投与する初日）に尿中に排泄される尿酸の増加が小さかった（それぞれ中央値で、４９．５ ｍｇ／２４時間 対 ８６．５ ｍｇ／２４時間）。

【0089】

【表3】

【0090】

したがって、そのような前治療フェーズのない治療と比較して、前治療フェーズを含む治療レジメンの優位性が証明された。

【図1】

【図2a】

【図2b】