特許 7233130 ＩＲＡＫ４阻害剤としての新規な三環式化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-02-24

(45)【発行日】2023-03-06

(54)【発明の名称】ＩＲＡＫ４阻害剤としての新規な三環式化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20230227BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20230227BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20230227BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20230227BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230227BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 140

C07D487/04 CSP

A61K31/519

A61K31/5377

A61P37/02

A61P35/00

【請求項の数】 7

(21)【出願番号】P 2021528390

(86)(22)【出願日】2019-11-20

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-18

(86)【国際出願番号】 KR2019015948

(87)【国際公開番号】W WO2020106059

(87)【国際公開日】2020-05-28

【審査請求日】2021-06-03

(31)【優先権主張番号】10-2018-0144188

(32)【優先日】2018-11-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(31)【優先権主張番号】10-2019-0148566

(32)【優先日】2019-11-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】305026873

【氏名又は名称】コリア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山 信彦

(72)【発明者】

【氏名】チョ，ヒヨン

(72)【発明者】

【氏名】イム，ヒジョン

(72)【発明者】

【氏名】パク，ウギュ

(72)【発明者】

【氏名】チョン，テヨン

(72)【発明者】

【氏名】キム，ヒョンヨン

(72)【発明者】

【氏名】ユン，セボム

(72)【発明者】

【氏名】イ，チョンオク

(72)【発明者】

【氏名】イ，フンギョン

(72)【発明者】

【氏名】ホン，ビクター ソクボン

(72)【発明者】

【氏名】チェ，ジヘ

【審査官】高橋 直子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１７－５１３８９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５０４９０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１４／０３４３０５１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２０１７－５１１８０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００９／００４３２９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１４／０１１９０２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】J. Med. Chem.，2011年，54，8328-8342

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｐ ３７／０２

Ａ６１Ｐ ３５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１で表される三環式化合物：

【化1】

化学式１
［Ａ_１またはＡ_２はそれぞれ独立してＮまたはＣＨであり、
Ａ_３はＮまたはＣＲ_１であり、
Ｒ_１は水素であり、
Ｒ_２はアミノ基、－ＣＯＯＲ_６、（Ｃ１－Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ１２）シクロアルキルと融合された（Ｃ１－Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１２）アリール、または窒素、酸素、及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む五員乃至七員の複素環式アミノであり、
Ｒ_３は水素であり、
Ｒ_４は－Ｌ_１－Ｌ_２－Ｒ_７であり、
Ｒ_２のアミノ基（－ＮＨ_２）、（Ｃ１－Ｃ１２）ヘテロアリールまたは（Ｃ６－Ｃ１２）アリールは、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロゲンに置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）チオアルキル、アミノ基（－ＮＨ_２）、メチルアミノ基（－ＮＨＣＨ_３）、ジメチルアミノ基（－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、－ＣＨ_２ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（－ＯＨ）、ハロゲン、メタンスルホニル基（－ＳＯ_２ＣＨ_３）、－ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ニトロ基（－ＮＯ_２）、シアノ基（－ＣＮ）、

【化2】

からなる群より選択される少なくとも一つ以上のグループに任意に置換されてもよく、
Ｌ _１ は－Ｎ（Ｒ_８）－または－Ｏ－であり、
Ｌ_２は、

【化3】

であり、
Ｒ _７ は－Ｎ（Ｒ_９）_２、－ＯＲ_１０、－ＳＯ_２ＣＨ_３、－ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、または窒素、酸素、及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む五員乃至七員の複素環式アミノであり、
Ｒ _６ は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ_８は水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ_９は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ_１０は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ_７の複素環式アミノは、－ＳＯ_２ＣＨ_３及び－ＣＯＯＣ（ＣＨ_３）_３（－Ｂｏｃ）からなる群より選択される少なくとも一つ以上のグループに任意に置換されてもよい。］

【請求項2】

前記Ｒ_２である（Ｃ１－Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ１２）シクロアルキルと融合された（Ｃ１－Ｃ１２）ヘテロアリール、または置換された（Ｃ１－Ｃ１２）ヘテロアリールは、下記から選択されるいずれか一つである請求項１に記載の三環式化合物：

【化4】

【化5】

【化6】

。

【請求項3】

前記Ｒ_２である（Ｃ６－Ｃ１２）アリール、または置換された（Ｃ６－Ｃ１２）アリールは、下記から選択されるいずれか一つである請求項１に記載の三環式化合物：

【化7】

【化8】

。

【請求項4】

前記Ｒ_４は、下記から選択されるいずれか一つである請求項１に記載の三環式化合物：

【化9】

【化10】

。

【請求項5】

下記構造の化合物から選択されるいずれか一つである三環式化合物：

【化11】

【化12】

【化13】

【化14】

【化15】

【化16】

【化17】

【化18】

【化19】

【化20】

【化21】

【化22】

【化23】

【化24】

【化25】

【化26】

【化27】

【化28】

【化29】

【化30】

【化31】

【化32】

【化33】

【化34】

【化35】

【化36】

【化37】

【化38】

【化39】

【化40】

【化41】

【化42】

【化43】

【化44】

【化45】

【化46】

【化47】

【請求項6】

請求項１乃至請求項５から選択されるいずれか一項による三環式化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する自己免疫疾患または腫瘍の予防または治療用の薬学的組成物。

【請求項7】

請求項１乃至請求項５から選択されるいずれか一項による三環式化合物を有効成分として含有する自己免疫疾患または腫瘍の予防または改善用の健康食品組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明はＩＲＡＫ４阻害剤としての新規な三環式化合物、前記三環式化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する自己免疫疾患または腫瘍の予防または治療用の薬学的組成物、及び前記三環式化合物を有効成分として含有する自己免疫疾患または腫瘍の予防または改善用の健康食品組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

ＩＲＡＫ４（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＩＬ－１Ｒ）ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ４）は、骨髄性細胞及びリンパ球細胞からトル様受容体（ＴＬＲ）とインターロイキン－１受容体（ＩＬ－１Ｒ）の信号が細胞内に伝達されることを媒介する主なリン酸化酵素であり、希少免疫疾患である全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）及びリンパがんなどの治療のターゲットとして活発に研究されている（Ｃｕｒｒｕｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００９、９、７４２４－７３７）。

【0003】

ループスは原因が不明確な自己免疫疾患であって、発熱、関節痛、関節炎、浮腫、疲労、顔の紅斑、光過敏性、貧血、心筋炎、肋膜炎、及び神経異常の１１個の基準のうち４つ以上に該当すれば、患者の病歴と身体検診、実験室検査、及び免疫検査などを総合して診断する。ループスの治療剤としては、１９５５年に承認を受けたヒドロキシクロロキンがあり、対症療法の製剤としてステロイド、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）、及びプラケニル（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）などが使用されている。最初のループス新薬であるベンリスタ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ：ベリムマブ、ＧＳＫ、２０１０年）は、ＢｌｙＳ（ＢＡＦＦ）のＢ細胞受容体結合を抑制して異常なＢリンパ球を抑制する抗体注射剤であるが、コストが高いだけでなく、疾患を大きく改善できないという問題がある。

【0004】

びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、特に活性化Ｂ細胞亜型（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）の３０％程度ではＭＹＤ８８ Ｌ２６５Ｐ突然変異が発見されるが、このような変異がんではＮＦ－κＢが過度に活性化されて炎症性サイトカインを高い濃度で分泌し、それは腫瘍の予後不良に関連する（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１５：２１２、２１８９－２２０１）。

【0005】

ＩＲＡＫ４は４６０個のアミノ酸になっているＩＲＡＫ族の構成（ＩＲＡＫ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒ）であって、ＤＮＡ／ＲＮＡを含むリガンドによってトル様受容体７／９（ＴＬＲ７／９）が活性化されて、インターフェロン（ＩＦＮ）とその炎症性サイトカインが分泌されることを調節するが、白血球で最も多く発現されており、その次は副腎皮質、リンパ節、甲状腺などの免疫機関細胞の順に高い発現を示す（ＰＬｏｓ ＯＮＥ．２０１２．７。ｅ４９７７１）。ＩＲＡＫ４は形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣｓ：ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ）においてインターフェロン－α（ＩＦＮ－α：Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α）など炎症性サイトカインの分泌を媒介するため、ＩＲＡＫ４阻害剤はループス疾患のバイオマーカーであるインターフェロン－αの分泌を抑制することができ、実際にＩＲＡＫ４、ＩＲＡＫ１の発現が抑制されたマウスはループスが発病されず、ＴＬＲ７／９のオリゴヌクレオチド阻害剤は動物モデルでループスを改善させると観察された（ＪＩｍｍｕｎｏｌ ２０１１；１８６：１２７９－１２８８）。よって、ＩＲＡＫ４の阻害化合物は自己免疫疾患及び腫瘍を治療するか改善させる可能性が非常に高い。

【0006】

ＩＲＡＫ４阻害化合物は、去る十余年間持続的に研究されてきた。

【0007】

２００８年には多様な構造のアミド及びイミダゾピリジン誘導体に関する３編の連続報告が行われていた（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８：１８、３２１１－３２１４、３２９１－３２９５、３６５６－３６６０）。

【0008】

ＩＲＡＫ４を強力に阻害するキナゾリン誘導体も報告されており、報告された２３番化合物は、動物実験でＲ８４８によって誘導されるＩＬ－６を３０％以上（３０ｍｇ／ｋｇ）、９０％以上（１００ｍｇ／ｋｇ）阻害すると示された（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１７：２７、２７２１－２７２６）。

【0009】

その他にもアミドピラゾール及びアミノピリミジノン誘導体として多数の化合物が公知であり（特許文献１、特許文献２２０２－２９２５８２０３－０６６７２９）、併せてｎＭレベルのＩＣ_５０値を有するヘテロサイクルが置換されたピリジル化合物も公知である（２０３－０６６２特許文献３）。

【0010】

一方、２０７－０３３０９３特許文献４ではＩＲＡＫ４調整剤として二環式－融合されたヘテロアリールまたはアリール化合物が公知であり、ＩＲＡＫ４キナーゼ活性の抑制剤は自己免疫、腫瘍、炎症、心血管疾患、がん、及び代謝疾患を含む多様な疾患に対する潜在的な治療剤であることを再確認した。

【0011】

また、米国の製薬会社であるファイザーは、ＩＲＡＫ４を阻害する化合物であるＰＦ－０６６５０８３３をリューマチ関節炎の治療剤にして第２相臨床試験を実施している。

【0012】

【化1】

：ＰＦ－０６６５０８３３

【0013】

そこで、本出願人はＩＲＡＫ４を強力に阻害し、キナーゼ選択性に優れた新たな構造の阻害剤を開発するために、ＩＲＡＫ４酵素に対する薬効評価、炎症性サイトカインの分泌変化、及びＴＬＲ４／７／９の信号伝達による炎症性プロモータの活性変化などを評価し、全身感染の動物モデルと異種移植リンパがんの動物モデルで活性を確認して、最適化したＩＲＡＫ４の新規な阻害構造を見つけ出した。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0014】

【文献】ＷＯ ２０１２－１２９２５８ Ａ１

【文献】ＷＯ ２０１３－０６６７２９ Ａ１

【文献】ＷＯ ２０１３－１０６６１２ Ａ１

【文献】ＷＯ ２０１７－０３３０９３ Ａ１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0015】

本発明の目的は、ＩＲＡＫ４を強力に阻害し、キナーゼ選択性に優れた新規な構造の三環式化合物を提供することにある。

【0016】

本発明の他の目的は、前記三環式化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する自己免疫疾患または腫瘍の予防または治療用の薬学的組成物を提供することにある。

【0017】

本発明のまた他の目的は、前記三環式化合物を有効成分として含有する自己免疫疾患または腫瘍の予防または改善用の健康食品組成物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0018】

本発明は、下記化学式１で表される三環式化合物を提供する。

【化2】

化学式１
［Ａ_１またはＡ_２はそれぞれ独立してＮまたはＣＨであり、
Ａ_３はＮまたはＣＲ_１であり、
Ｒ_１は水素、ハロゲン、－ＣＯＯＲ_５または（Ｃ３－Ｃ１２）ヘテロアリールであり、
Ｒ_２は水素、アミノ基、－ＣＯＯＲ_６、（Ｃ１－Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ１２）シクロアルキルと融合された（Ｃ１－Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１２）アリール、または窒素、酸素、及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む五員乃至七員の複素環式アミノであり、
Ｒ_３は水素または（Ｃ６－Ｃ１２）アリールであり、
Ｒ_４は－Ｌ_１－Ｌ_２－Ｒ_７であり、
Ｒ_２のアミノ基（－ＮＨ_２）、（Ｃ１－Ｃ１２）ヘテロアリールまたは（Ｃ６－Ｃ１２）アリールは、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロゲンに置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）チオアルキル、アミノ基（－ＮＨ_２）、メチルアミノ基（－ＮＨＣＨ_３）、ジメチルアミノ基（－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、－ＣＨ_２ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（－ＯＨ）、ハロゲン、メタンスルホニル基（－ＳＯ_２ＣＨ_３）、－ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ニトロ基（－ＮＯ_２）、シアノ基（－ＣＮ）、

【化3】

からなる群より選択される少なくとも一つ以上のグループに任意に置換されてもよく、
Ｒ_３の（Ｃ６－Ｃ１２）アリールはニトロ基（－ＮＯ_２）に任意に置換されてもよく、
Ｌ_１は－Ｎ（Ｒ_８）－または－Ｏ－であり、
Ｌ_２は－（ＣＨ_２）_ｍ－、

【化4】

であり、ｍは２乃至５の整数であり、
Ｒ_７は－Ｎ（Ｒ_９）_２、－ＯＲ_１０、－ＳＯ_２ＣＨ_３、－ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、または窒素、酸素、及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む五員乃至七員の複素環式アミノであり、
Ｒ_５は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ_６は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ_８は水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ_９は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ_１０は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ_７の複素環式アミノは、－ＳＯ_２ＣＨ_３及び－ＣＯＯＣ（ＣＨ_３）_３（－Ｂｏｃ）からなる群より選択される少なくとも一つ以上のグループに任意に置換されてもよく、
Ａ_３がＣＲ_１でＲ_１がハロゲン、－ＣＯＯＲ_５または（Ｃ３－Ｃ１２）ヘテロアリールであれば、Ｌ_２は－（ＣＨ_２）_ｍ－ではなく、
Ｌ_２が－（ＣＨ_２）_ｍ－であれば、Ｒ_７は－Ｎ（Ｒ_９）_２及び－ＯＲ_１０のうちいずれでもなく、
Ａ_３がＣＲ_１であれば、Ｒ_１及びＲ_２がいずれも水素である場合は除外される。］
前記化学式１において、Ｂｏｃはｔ－ブチルオキシカルボニル（－ＣＯＯＣ（ＣＨ_３）_３）である。

【0019】

前記化学式１において、前記Ｒ_１である（Ｃ３－Ｃ１２）ヘテロアリールは、好ましくは

【化5】

である。

【0020】

前記化学式１において、前記Ｒ_２である（Ｃ１－Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ１２）シクロアルキルと融合された（Ｃ１－Ｃ１２）ヘテロアリール、または置換された（Ｃ１－Ｃ１２）ヘテロアリールは、好ましくは下記から選択されるいずれか一つである：

【化6】

【化7】

【化8】

。

【0021】

前記化学式１において、前記Ｒ_２である（Ｃ６－Ｃ１２）アリール、または置換された（Ｃ６－Ｃ１２）アリールは、好ましくは下記から選択されるいずれか一つである：

【化9】

【化10】

。

【0022】

前記化学式１において、前記Ｒ_３である（Ｃ６－Ｃ１２）アリール、または置換された（Ｃ６－Ｃ１２）アリールは、好ましくは

【化11】

である。

【0023】

前記化学式１において、前記Ｒ_４は、好ましくは下記から選択されるいずれか一つである：

【化12】

【化13】

。

【0024】

本発明による前記化学式１で表される三環式化合物をより詳しく例示すると以下のようである：

【化14】

【化15】

【化16】

【化17】

【化18】

【化19】

【化20】

【化21】

【化22】

【化23】

【化24】

【化25】

【化26】

【化27】

【化28】

【化29】

【化30】

【化31】

【化32】

【化33】

【化34】

【化35】

【化36】

【化37】

【化38】

【化39】

【化40】

【化41】

【化42】

【化43】

【化44】

【化45】

【化46】

【化47】

【化48】

【化49】

【化50】

【化51】

【化52】

【化53】

。

【0025】

本発明の前記化学式１で表される三環式化合物は、好ましくは下記反応式１－１、反応式１－２、反応式２、反応式３、または反応式４によって製造される。

【0026】

[反応式１－１]

【化54】

【0027】

前記反応式１－１において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は前記化学式１で定義した通りである。前記反応式１－１は、化学式１のＡ_１がＣＨ、Ａ_２がＮ、Ａ_３がＣＲ_１である場合に対する製造に当たり、下記４つのステップの過程を含んで行われる：
１）公知の方法（Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２０１０、３５２、１０３３－１０３８）を使用し、化合物（１－１）から化合物（２－１－２）のインドール化合物を製造するステップと、
２）公知の方法（ＢｉｏＯｒｇ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１２、２０、６１２３）を使用し、化合物（２－１）から化合物（３－１）を製造するステップと、
３）化合物（３－１）をオキシ塩化リンと反応させて化合物（４－１）を製造するステップと、
４）公知の方法を使用し、化合物（４－１）の４番位置の塩素（－Ｃｌ）基をＲ_４に置換して化合物（５－１）を製造するステップ。

【0028】

[反応式１－２]

【化55】

【0029】

前記反応式１－２において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は前記化学式１で定義した通りであり、Ｘはハロゲンを表す。前記反応式１－２は、化学式１のＡ_１がＣＨ、Ａ_２がＮ、Ａ_３がＣＲ_１である場合に対する製造に当たり、下記５つのステップの過程を含んで行われる：
１）公知の方法（Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２０１０、３５２、１０３３－１０３８）を使用し、化合物（１－２）から化合物（２－２）のインドール化合物を製造するステップと、
２）公知の方法（ＢｉｏＯｒｇ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１２、２０、６１２３）を使用し、化合物（２－２）から化合物（３－２）を製造するステップと、
３）化合物（３－２）をオキシ塩化リンと反応させて化合物（４－２）を製造するステップと、
４）公知の方法を使用し、化合物（４－２）の４番位置の塩素（－Ｃｌ）基をＲ_４に置換して化合物（５－２）を製造するステップと、
５）化合物（５－２）の置換基ＸからＲ_１及びＲ_２を導入して化合物（６）を製造するステップ。

【0030】

[反応式２]

【化56】

【0031】

前記反応式２において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は前記化学式１で定義した通りであり、ＺはＰＭＢ（ｐ－メトキシベンジル）を表す。前記反応式２は、化学式１のＡ_１がＣＨ、Ａ_２がＮ、Ａ_３がＣＲ_１である場合に対する製造に当たり、下記４つのステップの過程を含んで行われる：
１）公知の方法（ＷＯ ２００６－１１１６４８ Ａ１）を使用し、化合物（７）から化合物（８）を製造するステップと、
２）化合物（８）をオキシ塩化リンと反応させて化合物（９）を製造するステップと、
３）公知の方法を使用し、化合物（９）の４番位置の塩素（－Ｃｌ）基をＲ_４に置換して化合物（１０）を製造するステップと、
４）化合物（１０）のＺ基を水素に置換して化合物（１１）を製造するステップ。

【0032】

[反応式３]

【化57】

【0033】

前記反応式３において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は前記化学式１で定義した通りである。前記反応式３は、化学式１のＡ_１及びＡ_２がＣＨ、Ａ_３がＣＲ_１である場合に対する製造に当たり、下記５つのステップの過程を含んで行われる：
１）公知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６５（２００９）５４２７－５４３７）を使用し、化合物（１２）から化合物（１３）を製造するステップと、
２）公知の方法（ＷＯ ２０１０－０２５８７２ Ａ２）を使用し、化合物（１３）から化合物（１４）を製造するステップと、
３）化合物（１４）からＲ_１及びＲ_２を導入して化合物（１５）を製造するステップと、
４）公知の方法を使用し、化合物（１５）の４番位置の塩素（－Ｃｌ）基をＲ_４に置換して化合物（１６）を製造するステップと、
５）化合物（１６）の－ＳＯ_２Ｐｈ基を水素に置換して化合物（１７）を製造するステップ。

【0034】

[反応式４]

【化58】

【0035】

前記反応式４において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は前記化学式１で定義した通りである。前記反応式４は、化学式１のＡ_１及びＡ_２がＮ、Ａ_３がＣＲ_１である場合に対する製造に当たり、下記５つのステップの過程を含んで行われる：
１）公知の方法（ＢｉｏＯｒｇ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３、１３、２００３－２００７）を使用し、化合物（１８）から化合物（１９）を製造するステップと、
２）公知の方法（ＢｉｏＯｒｇ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１２、２０、６１２３）を使用し、化合物（１９）から化合物（２０）を製造するステップと、
３）化合物（２０）をオキシ塩化リンと反応させて化合物（２１）を製造するステップと、
４）公知の方法を使用し、化合物（２１）の４番位置の塩素（－Ｃｌ）基をＲ_４に置換して化合物（２２）を製造するステップと、
５）化合物（２２）の置換基塩素（－Ｃｌ）基からＲ_１及びＲ_２を導入して化合物（２３）を製造するステップ。

【0036】

本発明の前記化学式１で表される三環式化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用される。前記塩としては、薬学的にまたは生理学的に許容される多様な有機酸または無機酸によって形成される酸付加塩が有用である。適合した有機酸としては、例えば、カルボキシル基、ホスホン酸、スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、ベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸などを使用してもよく、適合した無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸などを使用してもよい。また、本発明の前記化学式１で表される三環式化合物は、薬学的に許容可能な塩だけでなく、通常の方法によって製造される全ての塩、水和物、及び溶媒和物の形態としても使用される。

【0037】

一方、本発明の前記化学式１で表される三環式化合物はＩＲＡＫ４を阻害する効能を有するため、自己免疫疾患及び腫瘍の予防、治療、及び改善に効果的である。

【0038】

そこで、本発明は、前記化学式１で表される三環式化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する自己免疫疾患または腫瘍の予防または治療用の薬学的組成物を提供する。本発明の前記薬学的組成物は、前記化学式１で表される三環式化合物またはその薬学的に許容可能な塩に追加して、同一または類似した機能を示す有効成分を１種以上含有する。

【0039】

本発明の前記薬学的組成物において、前記化学式１で表される三環式化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、臨床投与の際に経口または非経口の様々な剤型で投与されるが、製剤化の場合、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使用して製造される。

【0040】

経口投与のための固形製剤には錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤などが含まれるが、このような固形製剤は本発明の前記化学式１で表される三環式化合物またはその薬学的に許容可能な塩にデンプン、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、及びゼラチンなどから選択される少なくとも一つ以上の賦形剤を混ぜて調剤される。また、単純な賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどのような潤滑剤を使用してもよい。経口投与のための液状製剤としては懸濁剤、内用液剤、油剤、またはシロップ剤などが当たるが、一般的に使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外にも様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれてもよい。

【0041】

非経口投与のための製剤には滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁溶剤、油剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としてはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性オイル、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使用される。坐剤の基剤としては、ウイテプゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、トゥイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが使用される。

【0042】

また、本発明の前記化学式１で表される三環式化合物またはその薬学的に許容可能な塩の人体への投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態、及び疾患の程度によって異なるが、体重が７０ｋｇの成人患者を基準にすると一般に０．１～１０００ｍｇ／日で、好ましくは１～５００ｍｇ／日であり、また、医者または薬剤師の判断によって一定時間間隔で１日１回乃至数回に分割投与してもよい。

【0043】

本発明の前記薬学的組成物は、自己免疫疾患または腫瘍の予防または治療のために単独に、または手術、ホルモン療法、化学療法、及び生物学的反応調節剤を使用する方法と併用して使用される。

【0044】

また、本発明は、前記化学式１で表される三環式化合物を有効成分として含有する自己免疫疾患または腫瘍の予防または改善用の健康食品組成物を提供する。本発明の前記健康食品組成物において、前記化学式１の三環式化合物を食品添加物として使用する場合、前記誘導体をそのまま添加するか他の食品または食品成分と共に使用されてもよく、通常の方法によって適切に使用されてもよい。

【0045】

本発明の前記健康食品組成物において、有効成分の含量は使用目的（予防、健康または治療的処置などの改善）に応じて適合に決定される。一般に、食品又は飲料を製造する際、前記化学式１の三環式化合物を原料に対して１５重量部以下、好ましくは１０重量部以下の量で添加する。しかし、健康及び衛星を目的にするか、または健康調節を目的にして長期間摂取する場合、有効成分の含量は前記範囲であってもよいが、安全性の面で何の問題もなければ、有効成分の含量は前記範囲以上であってもよい。

【0046】

本発明の前記薬学的組成物及び前記健康食品組成物において、前記自己免疫疾患は、好ましくは多発性硬化症、乾癬、全身炎症疾患、小腸炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リューマチ関節炎及び多発性関節炎、局部的及び全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、円盤状の紅斑性ループス、皮膚ループス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性全層動脈炎、自己免疫腸疾患、アトピー性皮膚炎、または増殖性糸球体腎炎などである。

【0047】

本発明の前記薬学的組成物及び前記健康食品組成物において、前記腫瘍は、好ましくは急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、または慢性骨髄性白血病などである。

【発明の効果】

【0048】

本発明の前記化学式１で表される三環式化合物はＩＲＡＫ４に対する阻害活性に優れるため、それに関連する各種疾患の予防、治療、または改善に有効であり、ＩＲＡＫ４阻害活性に関連すると知られている自己免疫疾患または腫瘍の予防、治療、または改善に有用に使用される。

【図面の簡単な説明】

【0049】

【図1】本発明の三環式化合物の全身炎症疾患に対する抑制効果を示す図である。

【図2】本発明の三環式化合物の全身炎症疾患に対する抑制効果を示す図である。

【図3】本発明の三環式化合物の抗腫瘍効果を示す図である。

【図4】本発明の三環式化合物の抗腫瘍効果を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0050】

以下、実施例及び実験例を介して本発明を詳細に説明する。但し、下記実施例及び実験例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明の内容は下記実施例によって限定されない。

【0051】

［製造例１］６－ブロモ－４－クロロ－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール（化合物４ａ）の製造

【化59】

【0052】

ステップ１．化合物２ａの製造
化合物１ａ（３６ｇ、１４３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（４０ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ）を加えて０℃でトリフルオロ酢酸無水物（３０ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応終結後、蒸留水（２×３００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮してトリフルオロアセトアミド誘導体５０ｇを得た。

【0053】

トリフルオロアセトアミド誘導体をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）－蒸留水（１：１；２８０ｍＬ）に溶かし、シアノ酢酸メチル（１５ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）、ＤＬ－プロリン（３．３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．７３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で１４時間攪拌した。反応物を室温に冷却した後、固体をろ過してメタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄してから、ろ液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル（ＥＡ、５００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加え、蒸留水（２×２００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５→１：２）で分離して、化合物２ａを得た（白色固体、３２ｇ、収率８３％）。
２ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３.７６（ｓ、３Ｈ）、６.８２（ｓ、２Ｈ）、６.９９（ｄｄ、Ｊ＝８.３、２.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.０６（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.６１（ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ）、１０.７７（ｓ、１Ｈ）。

【0054】

ステップ２．化合物３ａの製造
化合物２ａ（１５ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）をホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした後、窒素存在下で１８５℃で３時間攪拌した。反応物を室温に冷却した後、蒸留水（１００ｍＬ）を加えて固体をろ過した後、蒸留水で洗浄（２×１００ｍＬ）して褐色固体を得た。乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離して、化合物３ａを得た（褐色固体、９．６ｇ、収率６５％）。
３ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７.４６（ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、２Ｈ）、８.０６（ｓ、１Ｈ）、８.１６（ｓ、１Ｈ）、１２.３３（ｓ、１Ｈ）、１２.３７（ｓ、１Ｈ）.

【0055】

ステップ３．化合物４ａの製造
化合物３ａ（９．２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ_３（オキシ塩化リン）（８００ｍＬ）に分散した後、１１０℃で１４時間攪拌した。反応物を減圧濃縮した後、氷水（１００ｍＬ）を加えて固体をろ過した後、氷水で洗浄（２×１００ｍＬ）して褐色固体を得た。乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で分離して、化合物４ａを得た（褐色固体、８．４ｇ、収率８５％）。
４ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７.６２（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.７９（ｄｄ、Ｊ＝８.５、１.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.３８（ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.８３（ｓ、１Ｈ）、１２.９６（ｓ、１Ｈ）.

【0056】

［製造例２］４－クロロ－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－６－カルボン酸メチル（化合物４ｂ）の製造

【化60】

【0057】

前記製造例１と同じ方法で化合物１ｂから３ステップで化合物４ｂを製造した。
４ｂ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３８（ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ）、４.３８（ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ）、７.７０（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.１９（ｄｄ、Ｊ＝８.６、１.３Ｈｚ、１Ｈ）、８.８０（ｓ、１Ｈ）、８.８５（ｓ、１Ｈ）、１３.１３（ｓ、１Ｈ）.

【0058】

［製造例３］７－ブロモ－４－クロロ－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール（化合物４ｃ）の製造

【化61】

【0059】

前記製造例１と同じ方法で化合物１ｃから３ステップで化合物４ｃを製造した。
４ｃ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７.６０（ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.８１（ｄ、Ｊ＝１.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.２２（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、８.８３（ｓ、１Ｈ）、１２.９４（ｓ、１Ｈ）.

【0060】

［製造例４］４－クロロ－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－７－カルボン酸メチル（化合物４ｄ）の製造

【化62】

【0061】

前記製造例１と同じ方法で化合物１ｄから３ステップで化合物４ｄを製造した。
４ｄ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３.９３（ｓ、３Ｈ）、８.０２（ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.２Ｈｚ、１Ｈ）、８.２０（ｓ、１Ｈ）、８.４１（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、８.８６（ｓ、１Ｈ）.

【0062】

［製造例５］６－ブロモ－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物５ａａ）の製造

【化63】

【0063】

化合物４ａ（１．０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、トランス－４－モルホリノシクロヘキサン－１－アミン塩酸塩（４９６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７ｍＬ）に溶かした後、１１０℃で攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えてから水（１０ｍＬ）で洗浄し、水（１０ｍＬ）は酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル（４０ｍＬ）は水（２×１０ｍＬ）を使用して洗浄した後、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１：２０：１→１：６：１）で分離して、化合物５ａａを白色固体で８９６ｍｇを得る（５８％）。
５ａａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.２５－１.４０（ｍ、２Ｈ）、１.５６－１.６８（ｍ、２Ｈ）、１.９０－２.０３（ｍ、４Ｈ）、２.２０－２.２７（ｍ、１Ｈ）、２.５０（ｍ、４Ｈ）、３.５６－３.５９（ｍ、４Ｈ）、４.２８－４.３０（ｍ、１Ｈ）、６.８６（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.３８（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.４８（ｄｄ、Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ、１Ｈ）、８.３４（ｓ、１Ｈ）、８.６２（ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ）、１２.０１（ｓ、１Ｈ）.

【0064】

［製造例６］トランス－Ｎ１－（６－ブロモ－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－イル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン（化合物５ａｂ）の製造

【化64】

【0065】

前記製造例５と同じ方法で、化合物４ａ（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン二塩酸塩（２１３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶かした後、１１０℃で攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えてから水（１０ｍＬ）で洗浄し、水（１０ｍＬ）は酢酸エチル（１５×３ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル（６５ｍＬ）は水（２×１０ｍＬ）を使用して洗浄した後、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（メタノール）で分離した後、テトラヒドロフランで洗浄する。残留物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、薄い褐色固体１８２ｍｇを得る（６６％）。
５ａｂ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.２４－２.０２（ｍ、９Ｈ）、２.２０（ｓ、９Ｈ）、４.２６－４.３０（ｍ、１Ｈ）、６.８６（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.３８（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.４７（ｄｄ、Ｊ＝８.６、１.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.３３（ｓ、１Ｈ）、８.６２（ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ）、１２.００（ｓ、１Ｈ）.

【0066】

［製造例７］６－ブロモ－Ｎ－（トランス－４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物５ａｃ）の製造

【化65】

【0067】

化合物４ａ（２７８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、トランス－４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）シクロヘキサン－１－アミン（２６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）（３ｍＬ）に溶かした後、マイクロ波で２１５℃に加熱して３０分攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えてから水（２×３５ｍＬ）で洗浄する。水（７０ｍＬ）は酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）は硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮してから、残留物をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄して、化合物５ａｃである薄い褐色固体３１１ｍｇを得る（６２％）。
５ａｃ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３３－１.４５（ｍ、２Ｈ）、１.５７－１.６９（ｍ、２Ｈ）、１.８６－１.９０（ｍ、２Ｈ）、１.９９－２.０３（ｍ、２Ｈ）、２.６１－２.６４（ｍ、４Ｈ）、２.８７（ｓ、３Ｈ）、３.０８－３.１１（ｍ、４Ｈ）、４.２７－４.９１（ｍ、１Ｈ）、６.８８（ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.３８（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.４７（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）.８.３４（ｓ、１Ｈ）、８.６２（ｓ、１Ｈ）、１２.００（ｓ、１Ｈ）.

【0068】

［製造例８］６－ブロモ－Ｎ－（２－モルホリノエチル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物５ａｄ）の製造

【化66】

【0069】

化合物４ａ（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３－モルホリノエタン－１－アミン（６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）をＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）（３ｍＬ）に溶かした後、マイクロ波で２１５℃に加熱して３０分攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えてから水（２５ｍＬ）で洗浄する。水（２５ｍＬ）は酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）は水（２×２５ｍＬ）で洗浄してから、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１５：１：１→１０：１：１）で分離して、化合物５ａｄである薄い黄色固体１０２ｍｇを得る（７６％）。
５ａｄ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ２.５０（ｍ、４Ｈ）、２.５８－２.６３（ｍ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ）、３.５８－３.６１（ｍ、４Ｈ）、３.７３（ｑ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ）、７.２５（ｔ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.３９－７.４２（ｍ、１Ｈ）、７.４７－７.５１（ｍ、１Ｈ）、８.３５（ｓ、１Ｈ）、８.５２－８.５３（ｍ、１Ｈ）、１２.０３（ｓ、１Ｈ）.

【0070】

［製造例９］６－ブロモ－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物５ａｅ）の製造

【化67】

【0071】

化合物４ａ（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２－モルホリノプロピル－１－アミン（０．０８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）をＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）（３ｍＬ）に溶かし、ガスを除去した後、マイクロ波で２１５℃に加熱して３０分攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えてから水（２５ｍＬ）で洗浄する。水（２５ｍＬ）は酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で洗浄した後、酢酸エチル（７５ｍＬ）は水（２×２５ｍＬ）で洗浄してから、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１５：１：１→１０：１：１）で分離して、化合物５ａｅである薄い黄色固体１２７ｍｇを得る（９１％）。
５ａｅ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.７８－１.８８（ｍ、２Ｈ）、２.３６－２.３８（ｍ、６Ｈ）、３.５５－３.５８（ｍ、４Ｈ）、３.６３（ｑ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、２Ｈ）、７.３３（ｔ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.３９（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.４８（ｄｄ、Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ、１Ｈ）、８.３４（ｓ、１Ｈ）、８.５７（ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ）、１２.００（ｓ、１Ｈ）.

【0072】

［製造例１０］テルト－ブチル４－（２－（（６－ブロモ－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－イル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸（化合物５ａｆ）の製造

【化68】

【0073】

化合物４ａ（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、テルト－ブチル４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－カルボン酸（２４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）（６ｍＬ）に溶かした後、マイクロ波で２１５℃に加熱して３０分攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えてから水（２５ｍＬ）で洗浄する。水（２５ｍＬ）は酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル（５０ｍＬ）は水（２５×２ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝２０：１：１→１０：１：１）で分離して、化合物５ａｆである薄い褐色固体７９ｍｇを得る（２３％）。
５ａｆ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.４０（ｓ、９Ｈ）、２.４２－２.４６（ｍ、４Ｈ）、２.６２（ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ）、３.７３（ｑ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、２Ｈ）、７.２６（ｔ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.４０（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.４９（ｄｄ、Ｊ_１＝８.６、１.８Ｈｚ、１Ｈ）、８.３５（ｓ、１Ｈ）、８.５３（ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ）、１２.０２（ｓ、１Ｈ）.

【0074】

［製造例１１］テルト－ブチル４－（４－（（６－ブロモ－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸（化合物５ａｇ）の製造

【化69】

【0075】

化合物４ａ（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、テルト－ブチル４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸（２１３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かした後、１１０℃で攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えてから水（１０ｍＬ）で洗浄し、水（１０ｍＬ）は酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル（４０ｍＬ）は水（２×１０ｍＬ）を使用して洗浄した後、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１→１：４）で分離して、化合物５ａｇである薄い褐色固体１７４ｍｇを得る（４６％）。
５ａｇ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ２１．４３（ｓ、９Ｈ）、３．０８－３．１２（ｍ、４Ｈ）、３．４７－３．５０（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１－７．５４（ｍ、４Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．８８６（ｓ、１Ｈ）、１２．１７（ｓ、１Ｈ）。

【0076】

［製造例１２］４（２－（（６－ブロモ－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－イル）オキシ）エチル）モルホリン（化合物５ａｈ）の製造

【化70】

【0077】

２－モルホリノエチルアルコール（９２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をジグリム（３ｍＬ）に溶かした後、ＮａＨ（６０％、２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を０℃で入れた後、常温で１時間攪拌する。化合物４ａ（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で攪拌する。反応終結を確認した後、水（２５ｍＬ）を加えて酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で洗浄した後、水（２×２５ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝３０：１：１→２０：１：１）で分離して、薄い黄色固体１１５ｍｇを得る（８６％）。
５ａｈ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ２.５４－２.５７（ｍ、４Ｈ）、２.８７（ｔ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、２Ｈ）、３.５７－３.６０（ｍ、４Ｈ）、４.７３（ｔ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、２Ｈ）、７.５２（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.６１（ｄｄ、Ｊ＝８.７、１.９Ｈｚ、１Ｈ）、８.１１（ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ）、８.６１（ｓ、１Ｈ）、１２.４６（ｓ、１Ｈ）.

【0078】

［実施例１］４－（（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）アミノ）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－６－カルボン酸エチル（化合物５ｂａ）の製造

【化71】

【0079】

化合物４ｂ（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、トランス－４－モルホリノシクロヘキサン－１－アミン塩酸塩（５０７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７６ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶かした後、１１０℃で２０時間攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えてから水（１０ｍＬ）で洗浄し、水（１０ｍＬ）は酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル（４０ｍＬ）は水（２×１０ｍＬ）を使用して洗浄した後、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１：１０：１→１：８：１）で分離して、化合物５ｂａである白色固体３３８ｍｇ得た（４４％）。
５ｂａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３５－１.４０（ｍ、６Ｈ）、１.６０－１.７２（ｍ、２Ｈ）、１.９０－２.０５（ｍ、４Ｈ）、２.２７（ｍ、１Ｈ）、２.５０（ｍ、４Ｈ）、３.５６－３.５９（ｍ、４Ｈ）、４.２５－４.２７（ｍ、１Ｈ）、４.３７（ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ）、７.１２（ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.５０（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.９８（ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ）、８.３７（ｓ、１Ｈ）、８.９３（ｓ、１Ｈ）、１２.２５（ｓ、１Ｈ）.

【0080】

［実施例２］４－（（トランス－４－ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－６－カルボン酸エチル（化合物５ｂｂ）の製造

【化72】

【0081】

化合物４ｂ（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン二塩酸塩（４２５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７６ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶かした後、１１０℃で２０時間攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えてから水（５０ｍＬ）で洗浄し、水（５０ｍＬ）は酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル（１１０ｍＬ）は水（３×５０ｍＬ）を使用して洗浄した後、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１：３：１→メタノール→メタノール＋１０％トリエチルアミン）で分離し、減圧濃縮した後、ジエチルエーテルで洗浄して、化合物５ｂｂである薄い黄色固体３９２ｍｇ得た（５６％）。
５ｂｂ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.２９－１.３８（ｍ、６Ｈ）、１.６４（ｑ、Ｊ＝１２.４、１１.３Ｈｚ、２Ｈ）、１.８７－１.９０（ｍ、２Ｈ）、２.０１－２.０３（ｍ、２Ｈ）、２.２０（ｓ、６Ｈ）、４.２５－４.２７（ｍ、１Ｈ）、４.３７（ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ）、７.１１（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.５０（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.９８（ｄｄ、Ｊ＝８.５、１.３Ｈｚ、１Ｈ）、８.３７（ｓ、１Ｈ）、８.９３（ｓ、１Ｈ）、１２.２５（ｓ、１Ｈ）.

【0082】

［実施例３］４－（（メトキシフェニル）アミノ）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－６－カルボン酸エチル（化合物５ｂｃ）の製造

【化73】

【0083】

化合物４ｂ（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、４－メトキシアニリン（０．２２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７６ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶かした後、１１０℃で２０時間攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えてから水（１０ｍＬ）で洗浄し、水（１０ｍＬ）は酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル（４０ｍＬ）は水（３×１５ｍＬ）を使用して洗浄した後、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をジエチルエーテルで洗浄して、褐色固体５２５ｍｇを得た（７９％）。
５ｂｃ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３６（ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ）、３.７８（ｓ、３Ｈ）、４.３５（ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ）、６.９７（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ）、７.４９（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ）、７.５６（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、８.０３（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、８.３９（ｓ、１Ｈ）、８.９０（ｓ、１Ｈ）、９.２０（ｓ、１Ｈ）、１２.４３（ｓ、１Ｈ）.

【0084】

［製造例１３］７－ブロモ－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物５ｃａ）の製造

【化74】

【0085】

化合物４ｃ（５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トランス－４－モルホリノシクロヘキサン－１－アミン塩酸塩（２９７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶かした後、１１０℃で２２時間攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えてから水（２０ｍＬ）で洗浄し、水（２０ｍＬ）は酢酸エチル（６×１５ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル（１３０ｍＬ）は塩水（２×１０ｍＬ）を使用して洗浄した後、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１→２０：１）で分離して、白色固体８９６ｍｇを得る（６５％）。
５ｃａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１.３６－１.６０（ｍ、３Ｈ）、２.０２－２.０５（ｍ、２Ｈ）、２.３４－２.３８（ｍ、３Ｈ）、２.５９－２.６２（ｍ、４Ｈ）、３.７３－３.７６（ｍ、４Ｈ）、４.２９（ｍ、１Ｈ）、４.９２（ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.４３（ｄｄ、Ｊ＝８.２、１.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.５４（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.６６（ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.５３（ｓ、１Ｈ）、９.１０（ｓ、１Ｈ）.

【0086】

［実施例４］４－（（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）アミノ）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－７－カルボン酸メチル（化合物５ｄａ）の製造

【化75】

【0087】

化合物４ｄ（５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トランス－４－モルホリノシクロヘキサン－１－アミン塩酸塩（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（９ｍＬ）に溶かした後、１１０℃で１８時間攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えてから水（１０ｍＬ）で洗浄し、水（１０ｍＬ）は酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル（４０ｍＬ）は塩水（２×１０ｍＬ）を使用して洗浄した後、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で分離して、白色固体４８ｍｇを得る（５９％）。
５ｄａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.２９－１.４１（ｍ、３Ｈ）、１.５５－１.６８（ｍ、３Ｈ）、１.８９－２.０４（ｍ、５Ｈ）、２.２４－２.２７（ｍ、２Ｈ）、３.５６－３.５９（ｍ、４Ｈ）、３.８９（ｓ、３Ｈ）、４.２７－４.３０（ｍ、１Ｈ）、６.９０（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.８４（ｄｄ、Ｊ＝８.３、１.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.０３（ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ）、８.３８（ｓ、１Ｈ）、８.４６（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、１２.１５（ｓ、１Ｈ）.

【0088】

［実施例５］４－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－７－カルボン酸メチル（化合物５ｄｂ）の製造

【化76】

【0089】

前記実施例４と同じ方法で、化合物４ｄ（５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び４－モルホリノアニリン（３６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１：２０：１）で分離して、白色固体４５ｍｇを得る（５８％）。
５ｂｄ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３.１０－３.１３（ｍ、４Ｈ）、３.７５－３.７８（ｍ、４Ｈ）、３.９１（ｓ、３Ｈ）、６.９８（ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ）、７.５０（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ）、７.７２（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、８.２６（ｓ、１Ｈ）、８.４８（ｓ、１Ｈ）、８.６０（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、９.０２（ｓ、１Ｈ）.

【0090】

［実施例６］６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ａａａ）の製造

【化77】

【0091】

鈴木カップリング反応が適用されることで、化合物５ａａのハロゲン基に対する置換反応が行われる。

【0092】

化合物５ａａ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（９．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジオキサン：Ｈ_２Ｏ（４：１ ｉｎ ｖ／ｖ、１ｍＬ）に溶かした後、アルゴンガスでパージして酸素を除去し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を入れてガスを除去して、８０℃で１８時間攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、セライトパッドでろ過して水（２×１０ｍＬ）で洗浄してから、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、薄い黄色固体１１ｍｇを得る（５５％）。
６ａａａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.６２－１.６６（ｍ、２Ｈ）、１.９０－２.０９（ｍ、８Ｈ）、３.５７－３.６０（ｍ、４Ｈ）、３.９０（ｓ、３Ｈ）、４.２４－４.３１（ｍ、１Ｈ）、７.４１（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.５６（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.９６（ｓ、１Ｈ）、８.１３（ｓ、１Ｈ）、８.３４（ｄ、Ｊ＝１１.５Ｈｚ、２Ｈ）、１１.８２（ｓ、１Ｈ）.

【0093】

［実施例７］Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ａａｂ）の製造

【化78】

【0094】

前記実施例６と同じ方法で、化合物５ａａ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びピリジン－４－イルボロン酸（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、白色固体２８ｍｇを得る（２３％）。
６ａａｂ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３１－１.４３（ｍ、２Ｈ）、１.５８－１.７０（ｍ、２Ｈ）、１.９１－１.９５（ｍ、２Ｈ）、２.０５－２.０９（ｍ、２Ｈ）、２.２３－２.３０（ｍ、２Ｈ）、２.５０（ｍ、３Ｈ）、３.５７－３.６０（ｍ、４Ｈ）、４.２７－４.３１（ｍ、１Ｈ）、６.８６（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.５６（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.８１（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.８５（ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ）、８.３６（ｓ、１Ｈ）、８.６５（ｍ、３Ｈ）、１２.０４（ｓ、１Ｈ）.

【0095】

［実施例８］Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリミジン－５－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ａａｃ）の製造

【化79】

【0096】

前記実施例６と同じ方法で、化合物５ａａ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びピリミジン－５－イルボロン酸（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１０：１０：１→５：５：１→４：２：１）で分離して、白色固体５８ｍｇを得る（９９％）。
６ａａｃ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３１－１.４４（ｍ、２Ｈ）、１.５７－１.７０（ｍ、２Ｈ）、１.９１－１.９４（ｍ、２Ｈ）、２.０５－２.０８（ｍ、２Ｈ）、２.２３－２.３０（ｍ、２Ｈ）、２.５０（ｍ、３Ｈ）、３.５６－３.５９（ｍ、４Ｈ）、４.３１－４.３４（ｍ、１Ｈ）、６.７６（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.５８（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.８０（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、８.３７（ｓ、１Ｈ）、８.６６（ｓ、１Ｈ）、９.１９（ｓ、１Ｈ）、９.２９（ｓ、２Ｈ）、１２.０５（ｓ、１Ｈ）.

【0097】

［実施例９］６－（５－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ａａｄ）の製造

【化80】

【0098】

前記実施例６と同じ方法で、化合物５ａａ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び３－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝２：４：１→１：５：１）で分離して、白色固体６３ｍｇを得る（５９％）。
６ａａｄ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３０－１.４２（ｍ、２Ｈ）、１.５８－１.７０（ｍ、２Ｈ）、１.９１－１.９４（ｍ、２Ｈ）、２.０４－２.０８（ｍ、２Ｈ）、２.２３－２.２９（ｍ、２Ｈ）、２.５０（ｍ、３Ｈ）、３.５６－３.５９（m,４Ｈ）、３.９４（ｓ、３Ｈ）、４.２９－４.３１（ｍ、１Ｈ）、６.８１（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.５４（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.７４（ｍ、２Ｈ）、８.２９（ｓ、１Ｈ）、８.３５（ｓ、１Ｈ）、８.６０（ｓ、１Ｈ）、８.６７（ｓ、１Ｈ）、１１.９７（ｓ、１Ｈ）.

【0099】

［実施例１０］５－（４－（（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）アミノ）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－６－イル）ピリジン－３－オール（化合物６ａａｅ）の製造

【化81】

【0100】

前記実施例９の化合物６ａａｄ（４０ｍｇ、８８μｍｏｌ）を、ピリジンＨＣｌ塩（１００ｍｇ）と１２０℃で１時間攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、水（２×１０ｍＬ）で洗浄してから、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で分離して、薄い黄色固体２４ｍｇを得る（６２％）。
６ａａｅ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３０－１.４３（ｍ、２Ｈ）、１.５６－１.７１（ｍ、２Ｈ）、１.９１－１.９４（ｍ、２Ｈ）、２.０３－２.０７（ｍ、２Ｈ）.２.１９－２.２２（ｍ、２Ｈ）、２.５０（ｍ、３Ｈ）、３.５６－３.６０（ｍ、４Ｈ）、４.２９－４.３２（ｍ、１Ｈ）、６.８４（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.４９－７.５４（ｍ、２Ｈ）、７.６３（ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.４Ｈｚ、１Ｈ）、８.１２（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）、８.３５（ｓ、１Ｈ）、８.５０（ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ）、８.５６（ｓ、１Ｈ）、９.９９（ｓ、１Ｈ）、１１.９５（ｓ、１Ｈ）.

【0101】

［実施例１１］６－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ａａｆ）の製造

【化82】

【0102】

前記実施例６と同じ方法で、化合物５ａａ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び（５－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝６：１：１→５：１：１）で分離して、白色固体２５ｍｇを得る（８１％）。
６ａａｆ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３１－１.４４（ｍ、２Ｈ）、１.５８－１.７０（ｍ、２Ｈ）、１.９１－１.９４（ｍ、２Ｈ）、２.０５－２.０９（ｍ、２Ｈ）、２.２４－２.３２（ｍ、２Ｈ）、２.５０（ｍ、３Ｈ）、３.５７－３.５８（ｍ、４Ｈ）、４.３０－４.３３（ｍ、１Ｈ）、６.７９（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.５６（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.７８（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ）、８.１６（ｍ、１Ｈ）、８.３６（ｓ、１Ｈ）、８.５６（ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.６２（ｓ、１Ｈ）、８.９８（ｓ、１Ｈ）、１２.０２（ｓ、１Ｈ）.

【0103】

［実施例１２］６－（５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ａａｇ）の製造

【化83】

【0104】

Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアルコール（２２μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かした後、ＮａＨ（３．５ｍｇ、２．０当量）を入れて２０分間常温攪拌する。前記化合物６ａａｆ（５０ｍｇ、１．０当量）を入れた後、８０℃で攪拌する。反応終結を確認した後、水（１０ｍＬ）を加えてから、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出する。水（１０ｍＬ）は酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した後、酢酸エチル（１５ｍＬ）は水（５×３ｍＬ）を使用して洗浄する。酢酸エチルは硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で分離して、白色固体２４ｍｇを得る（４１％）。
６ａａｇ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３１－１.４３（ｍ、２Ｈ）、１.５７－１.７０（ｍ、２Ｈ）、１.９１－２.０８（ｍ、４Ｈ）、２.２７（ｍ、８Ｈ）、２.５０（ｍ、３Ｈ）、２.７３（ｍ、２Ｈ）、３.５７－３.６０（ｍ、４Ｈ）、４.２５－４.３２（ｍ、３Ｈ）、６.８３（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.５３（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.７３－７.７５（ｍ、２Ｈ）、８.２９（ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.３５（ｓ、１Ｈ）、８.６０（ｓ、１Ｈ）、８.６７（ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ）、１１.９８（ｓ、１Ｈ）.

【0105】

［実施例１３］６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ａａｈ）の製造

【化84】

【0106】

前記実施例６と同じ方法で、化合物５ａａ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝６：１：１→５：１：１）で分離して、白色固体２５ｍｇを得る（７８％）。
６ａａｈ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３２－１.４３（ｍ、２Ｈ）、１.５８－１.７０（ｍ、２Ｈ）、１.９１－１.９４（ｍ、２Ｈ）、２.０４－２.０８（ｍ、２Ｈ）、２.２１－２.３０（ｍ、２Ｈ）、２.５０（ｍ、３Ｈ）、３.５７－３.５８（ｍ、４Ｈ）、３.９２（ｓ、３Ｈ）、４.２７－４.３２（ｍ、１Ｈ）、６.７４（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ）、６.９５（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.５１（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.６３（ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ）、８.１１（ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ）、８.３４（ｓ、１Ｈ）、８.５０（ｓ、１Ｈ）、８.６２（ｓ、１Ｈ）、１１.９１（ｓ、１Ｈ）.

【0107】

［実施例１４］Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（３－ニトロフェニル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ａａｉ）の製造

【化85】

【0108】

前記実施例６と同じ方法で、化合物５ａａ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び（３－ニトロフェニル）ボロン酸（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝５．５：１：１）で分離して、黄色固体２４ｍｇを得る（７４％）。
６ａａｉ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３２－１.４１（ｍ、２Ｈ）、１.６０－１.６７（ｍ、２Ｈ）、１.９１－１.９３（ｍ、２Ｈ）、２.０６－２.０９（ｍ、２Ｈ）、２.２４－２.２８（ｍ、２Ｈ）、２.５０（ｍ、３Ｈ）、３.５８（ｍ、４Ｈ）、４.２６－４.３１（ｍ、１Ｈ）、６.８８（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.５７（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.７６（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.８１（ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、８.２１（ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.２７（ｄ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.３７（ｓ、１Ｈ）、８.５６（ｓ、１Ｈ）、８.６４（ｓ、１Ｈ）、１２.０３（ｓ、１Ｈ）.

【0109】

［実施例１５］６－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ａａｊ）の製造

【化86】

【0110】

前記実施例６と同じ方法で、化合物５ａａ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び（３－メトキシフェニル）ボロン酸（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝６：１：１）で分離して、白色固体４２ｍｇを得る（９９％）。
６ａａｊ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３１－１.４３（ｍ、２Ｈ）、１.５７－１.６９（ｍ、２Ｈ）、１.９１－１.９４（ｍ、３Ｈ）、２.０４－２.０９（ｍ、３Ｈ）、２.２７－２.３０（ｍ、１Ｈ）、３.５７－３.６０（ｍ、６Ｈ）、３.８５（ｓ、３Ｈ）、４.２７（ｍ、１Ｈ）、６.８３－６.８６（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、６.９２－６.９５（ｍ、１Ｈ）、７.３２－７.４４（ｍ、４Ｈ）、７.４９－７.５２（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.６４－７.６７（ｍ、１Ｈ）、８.３４（ｓ、１Ｈ）、８.５２（ｓ、１Ｈ）、１１.９２（ｓ、１Ｈ）.

【0111】

［実施例１６］３－（４－（（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）アミノ）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－６－イル）ベンゾニトリル（化合物６ａａｋ）の製造

【化87】

【0112】

前記実施例６と同じ方法で、化合物５ａａ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び（３－シアノフェニル）ボロン酸（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝５．５：１：１）で分離して、白色固体２４ｍｇを得る（７８％）。
６ａａｋ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３３－１.４０（ｍ、２Ｈ）、１.６０－１.６８（ｍ、２Ｈ）、１.９２－１.９４（ｍ、２Ｈ）、２.０６－２.０９（ｍ、２Ｈ）、２.２５－２.３０（ｍ、２Ｈ）、２.５０（ｍ、３Ｈ）、３.５７－３.５８（ｍ、４Ｈ）、４.２６－４.３０（ｍ、１Ｈ）、６.８１（ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.５４（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.７０－７.７４（ｍ、２Ｈ）、７.８２（ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ）、８.１４（ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ）、８.２６（ｓ、１Ｈ）、８.３６（ｓ、１Ｈ）、８.５８（ｓ、１Ｈ）、１２.００（ｓ、１Ｈ）.

【0113】

［実施例１７］６－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ａａｌ）の製造

【化88】

【0114】

前記実施例６と同じ方法で、化合物５ａａ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝４．５：２：１）で分離して、白色固体２５ｍｇを得る（７７％）。
６ａａｌ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３２－１.４４（ｍ、２Ｈ）、１.５８－１.７１（ｍ、２Ｈ）、１.９１－１.９６（ｍ、２Ｈ）、２.０６－２.０９（ｍ、２Ｈ）、２.２４－２.３３（ｍ、２Ｈ）、２.５０（ｍ、３Ｈ）、３.５７－３.５８（ｍ、４Ｈ）、４.２６－４.２９（ｍ、１Ｈ）、６.８２（ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.１６－７.２４（ｍ、１Ｈ）、７.５２（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.５５－７.５９（ｍ、２Ｈ）、７.７４（ｄｄ、Ｊ＝８.６、１.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.３６（ｓ、１Ｈ）、８.５４－８.５５（ｍ、１Ｈ）、１２.００（ｓ、１Ｈ）.

【0115】

［実施例１８］６－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ａａｍ）の製造

【化89】

【0116】

前記実施例６と同じ方法で、化合物５ａａ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝４．５：２：１）で分離して、白色固体２３ｍｇを得る（７１％）。
６ａａｍ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３０－１.４２（ｍ、２Ｈ）、１.５３－１.６７（ｍ、２Ｈ）、１.８８－１.９１（ｍ、２Ｈ）、２.０１－２.０４（ｍ、２Ｈ）、２.２１－２.２７（ｍ、２Ｈ）、２.５０（ｍ、３Ｈ）、３.５７－３.５８（ｍ、４Ｈ）、４.２７－４.３１（ｍ、１Ｈ）、６.７３（ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.２０－７.２７（ｍ、１Ｈ）、７.３４－７.４２（ｍ、１Ｈ）、７.４４－７.５３（ｍ、２Ｈ）、７.６１－７.６９（ｍ、１Ｈ）、８.３４（ｓ、１Ｈ）、８.４４（ｓ、１Ｈ）、１１.９５（ｓ、１Ｈ）.

【0117】

［実施例１９］６－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ａａｎ）の製造

【化90】

【0118】

前記実施例６と同じ方法で、化合物５ａａ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝４．５：２：１）で分離して、白色固体１６ｍｇを得る（５１％）。
６ａａｎ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３０－１.４２（ｍ、２Ｈ）、１.５７－１.６９（ｍ、２Ｈ）、１.９０－２.０９（ｍ、４Ｈ）、２.２１－２.２８（ｍ、２Ｈ）、２.５０（ｍ、３Ｈ）、３.５６－３.５９（ｍ、４Ｈ）、４.２４－４.３１（ｍ、１Ｈ）、６.７９（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.３３（ｔ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ）、７.５０（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.６２（ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.７８－７.８３（ｍ、２Ｈ）、８.３４（ｓ、１Ｈ）、８.５０（ｓ、１Ｈ）、１１.９０（ｓ、１Ｈ）。

【0119】

［実施例２０］５－（４－（（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）アミノ）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－６－イル）ニコチノニトリル（化合物６ａａｏ）の製造

【化91】

【0120】

前記実施例６と同じ方法で、化合物５ａａ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び５－（シアノピリジン－３－イル）ボロン酸（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝２０：１：１→１０：１：１→８：１：１）で分離して、薄い黄色固体２９ｍｇを得る（９１％）。
６ａａｏ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３４－１.４１（ｍ、２Ｈ）、１.６０－１.６８（ｍ、２Ｈ）、１.９１－１.９４（ｍ、２Ｈ）、２.０６－２.０９（ｍ、２Ｈ）、２.２５－２.３０（ｍ、２Ｈ）、２.５０（ｍ、２Ｈ）、３.５７－３.５９（ｍ、４Ｈ）、４.２８－４.３５（ｍ、１Ｈ）、６.７８（ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.５７（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.８２（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、８.３７（ｓ、１Ｈ）、８.６５（ｓ、１Ｈ）、８.７３（ｓ、１Ｈ）、９.００（ｓ、１Ｈ）、９.３７（ｓ、１Ｈ）、１２.０８（ｓ、１Ｈ）。

【0121】

［実施例２１］３－フルオロ－５－（４－（（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）アミノ）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－６－イル）ベンゾニトリル（化合物６ａａｐ）の製造

【化92】

【0122】

前記実施例６と同じ方法で、化合物６ａａ（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及び３－フルオロ－５－（４，４，４，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１：４：１）で分離して、白色固体１１ｍｇを得る（５３％）。
６ａａｐ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.２３－１.５１（ｍ、２Ｈ）、１.６３－１.７９（ｍ、３Ｈ）、１.８９－１.９４（ｍ、２Ｈ）、２.０７－２.１８（ｍ、２Ｈ）、２.２５－２.３１（ｍ、２Ｈ）、２.８７－２.８９（ｍ、１Ｈ）、３.５７－３.５９（ｍ、３Ｈ）、３.６７－３.６８（ｍ、１Ｈ）、４.２１（ｔ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ）、４.２８－４.３２（ｍ、１Ｈ）、６.８３（ｄｄ、Ｊ＝２９.４、７.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.５４（ｄｄ、Ｊ＝８.４、３.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.７９－７.８３（ｍ、２Ｈ）、８.０８（ｄ、Ｊ＝１０.５Ｈｚ、１Ｈ）、８.１６－８.２０（ｍ、１Ｈ）、８.３７（ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.６０（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、１２.０９（ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、１Ｈ）.

【0123】

［実施例２２］テルト－ブチル４－（４－（４－（（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）アミノ）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸（化合物６ａａｑ）の製造

【化93】

【0124】

前記実施例６と同じ方法で、化合物６ａａ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びテルト－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１：８：１→１：５：１）で分離して、白色固体１１９ｍｇを得る（６５％）。
６ａａｑ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３３－１.３８（ｍ、４Ｈ）、１.４４（ｓ、９Ｈ）、１.６４（ｑ、Ｊ＝１１.９、１１.４Ｈｚ、３Ｈ）、１.８０－１.９４（ｍ、４Ｈ）、２.０６－２.０７（ｍ、４Ｈ）、２.２７（ｔ、Ｊ＝１２.８Ｈｚ、２Ｈ）、２.８９－３.０１（ｍ、２Ｈ）、３.５８－３.５９（ｍ、４Ｈ）、４.０９（ｓ、２Ｈ）、４.２４－４.２９（ｍ、１Ｈ）、４.４１（ｔ、Ｊ＝１１.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.６２（ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.４１（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.５８（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、８.００（ｓ、１Ｈ）、８.２３（ｓ、１Ｈ）、８.３３（ｓ、１Ｈ）、８.３７（ｓ、１Ｈ）、１１.８５（ｓ、１Ｈ）.

【0125】

［実施例２３］Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ａａｒ）の製造

【化94】

【0126】

前記実施例２２の化合物６ａａｑ（１１１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（４Ｍ ｉｎジオキサン、１０ｍＬ）を０℃で入れ、常温攪拌する。反応終結を確認し、反応物を減圧濃縮させた後、残留物をジエチルエーテル（３ｍＬ）で洗浄し、白色固体１２１ｍｇを得て、実施例２４に利用する。
６ａａｒ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.７４（ｑ、Ｊ＝１３.１Ｈｚ、２Ｈ）、１.９５－２.０３（ｍ、２Ｈ）、２.１４－２.３１（ｍ、７Ｈ）、３.０９－３.１８（ｍ、４Ｈ）、３.３７－３.５２（ｍ、６Ｈ）、３.６６－３.７３（ｍ、１Ｈ）、３.９１（ｔ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、２Ｈ）、３.９９－４.０１（ｍ、２Ｈ）、４.５２－４.５６（ｍ、２Ｈ）、７.５９（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.７６（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、８.１２（ｓ、１Ｈ）、８.４９（ｓ、１Ｈ）、８.５７（ｓ、１Ｈ）、８.８６（ｓ、１Ｈ）、８.９６（ｓ、１Ｈ）、９.１０（ｓ、１Ｈ）、１１.１９（ｓ、１Ｈ）、１２.９５（ｓ、１Ｈ）.

【0127】

［実施例２４］６－（１－（１－（ジメチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ａａｓ）の製造

【化95】

【0128】

前記実施例２３の化合物６ａａｒ（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした後、メタンスルホニルクロリド（４．６μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を入れて常温攪拌する。反応終結を確認し、反応物を減圧した後、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを７に調節する。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、白色固体１０ｍｇを得る（３７％）。
６ａａｓ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３４－１.４１（ｍ、２Ｈ）、１.６１－１.６９（ｑ、Ｊ＝１３.５、１１.８Ｈｚ、２Ｈ）、１.９１－１.９４（ｍ、３Ｈ）、２.０２－２.０９（ｍ、５Ｈ）、２.１８－２.２９（ｍ、４Ｈ）、２.９５（ｓ、３Ｈ）、２.９７－３.００（ｍ、２Ｈ）、３.５８（ｍ、５Ｈ）、３.６９－３.７２（ｍ、２Ｈ）、４.２４－４.２９（ｍ、１Ｈ）、４.３６－４.４０（ｍ、１Ｈ）、６.６２（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.４１（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.５８（ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.０１（ｓ、１Ｈ）、８.２６（ｓ、１Ｈ）、８.３３（ｓ、１Ｈ）、８.３７（ｓ、１Ｈ）、１１.８５（ｓ、１Ｈ）.

【0129】

［実施例２５］トランス－Ｎ１－（６－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－イル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン（化合物６ａｂａ）の製造

【化96】

【0130】

前記実施例６と同じ方法で、化合物５ａｂ（１０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び（５－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、薄い褐色固体５７ｍｇを得る（５３％）。
６ａｂａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.２８－１.４１（ｍ、２Ｈ）、１.５７－１.７０（ｍ、２Ｈ）、１.８８－１.９２（ｍ、３Ｈ）、２.０３－２.０９（ｍ、２Ｈ）、２.２１（ｓ、６Ｈ）、４.２７－４.３６（ｍ、１Ｈ）、６.８０（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.５５（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.７８（ｄｄ、Ｊ＝８.５、１.４Ｈｚ、１Ｈ）、８.１３－８.１８（ｍ、１Ｈ）、８.３６（ｓ、１Ｈ）、８.５５－８.５６（ｍ、１Ｈ）、８.６３（ｓ、１Ｈ）、８.９８（ｓ、１Ｈ）、１２.０３（ｓ、１Ｈ）.

【0131】

［実施例２６］トランス－Ｎ１，Ｎ１－ジメチル－Ｎ４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（化合物６ａｂｂ）の製造

【化97】

【0132】

前記実施例２５と同じ方法で、化合物５ａｂ（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、褐色固体１９ｍｇを得る（２６％）。
６ａｂｂ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.２３－２.０８（ｍ、９Ｈ）、２.２１（ｓ、９Ｈ）、３.９０（ｓ、３Ｈ）、４.２４－４.３１（ｍ、１Ｈ）、６.６２（ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.４１（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.５６（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.９６（ｓ、１Ｈ）、８.１４（ｓ、１Ｈ）、８.３２（ｓ、１Ｈ）、８.３７（ｓ、１Ｈ）、１１.８２（ｓ、１Ｈ）。

【0133】

［実施例２７］６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（トランス－４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ａｃａ）の製造

【化98】

【0134】

前記実施例６と同じ方法で、化合物５ａｃ（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で分離して、薄い黄色固体３２ｍｇを得る（６３％）。
６ａｃａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１.３７－１.５６（ｍ、４Ｈ）、１.９８－２.２（ｍ、２Ｈ）、２.３８－２.４２（ｍ、２Ｈ）、２.７３－２.７４（ｍ、４Ｈ）、２.７９（ｓ、３Ｈ）、３.２６－３.２９（ｍ、４Ｈ）、４.００（ｓ、３Ｈ）、４.２６－４.３４（ｍ、２Ｈ）、４.９９（ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.５１（ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、２Ｈ）、７.６７（ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ）、７.８１（ｓ、１Ｈ）、８.５２（ｓ、１Ｈ）、９.０６（ｓ、１Ｈ）.

【0135】

［実施例２８］６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ａｄａ）の製造

【化99】

【0136】

前記実施例６と同じ方法で、化合物５ａｄ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１００：１：１→１０：１：１）で分離して、薄い黄色固体４３ｍｇを得る（８５％）。
６ａｄａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ２.５０（ｍ、４Ｈ）、２.６３（ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、２Ｈ）、３.５８－３.６１（ｍ、４Ｈ）、３.７８（ｑ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、２Ｈ）、３.９０（ｓ、３Ｈ）、７.０８（ｔ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.４２（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.５６（ｄｄ、Ｊ＝８.２、１.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、８.１１（ｓ、１Ｈ）、８.３３（ｓ、１Ｈ）、８.３６（ｓ、１Ｈ）、１１.８１（ｓ、１Ｈ）.

【0137】

［実施例２９］６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ａｅａ）の製造

【化100】

【0138】

前記実施例６と同じ方法で、化合物５ａｅ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝８：１：１→６：１：１）で分離して、白色固体３１ｍｇを得る（９９％）。
６ａｅａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.８５－１.９１（ｍ、２Ｈ）、２.３７－２.４１（ｍ、６Ｈ）、３.５５－３.５７（ｍ、４Ｈ）、３.６８（ｑ、６.５Ｈｚ、２Ｈ）、３.９０（ｓ、３Ｈ）、７.１８（ｔ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.４１（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.５５（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.９７（ｓ、１Ｈ）、８.１２（ｓ、１Ｈ）、８.３１（ｓ、１Ｈ）、８.４１（ｓ、１Ｈ）、１１.７９（ｓ、１Ｈ）.

【0139】

［実施例３０］テルト－ブチル４－（２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－イル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸（化合物６ａｆａ）の製造

【化101】

【0140】

前記実施例６と同じ方法で、化合物５ａｆ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝２５：１：１→１５：１：１）で分離して、白色固体２６ｍｇを得る（６４％）。
６ａｆａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３９（ｓ、９Ｈ）、２.２６－２.２８（ｍ、１Ｈ）、２.４４－２.４６（ｍ、４Ｈ）、２.６５（ｔ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、３Ｈ）、２.７２－２.７４（ｍ、１Ｈ）、３.７８（ｑ、Ｊ＝１３.８ 、６.６Ｈｚ、３Ｈ）、３.９０（ｓ、３Ｈ）、７.０９（ｔ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.４２（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.５６（ｄｄ、Ｊ＝８.３、１.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.９４（ｓ、１Ｈ）、８.１０（ｓ、１Ｈ）、８.３３（ｓ、１Ｈ）、８.３６（ｓ、１Ｈ）、１１.８１（ｓ、１Ｈ）.

【0141】

［製造例１４］テルト－ブチル４－（４－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸（化合物６ａｇａ）の製造

【化102】

【0142】

前記実施例６と同じ方法で、化合物５ａｇ（８１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル）で分離して、薄いピンク色固体５０ｍｇを得る（６１％）。
６ａｇａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３.０８－３.１１（ｍ、４Ｈ）、３.４８－３.４９（ｍ、４Ｈ）、３.８８（ｓ、３Ｈ）、７.０２（ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ）、７.４６（ｔ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、３Ｈ）、７.６０（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.９２（ｓ、１Ｈ）、８.１０（ｓ、１Ｈ）、８.３２（ｓ、１Ｈ）、８.３８（ｓ、１Ｈ）、８.７２（ｓ、１Ｈ）、１１.９６（ｓ、１Ｈ）.

【0143】

［実施例３１］６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ａｇａａ）の製造

【化103】

【0144】

前記実施例１４の化合物６ａｇａ（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（４Ｍ ｉｎジオキサン、１５ｍＬ）を０℃で入れ、常温攪拌する。反応終結を確認し、反応物を減圧濃縮させた後、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを９に調節してから、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をジエチルエーテル（３ｍＬ）で洗浄し、白色固体１４ｍｇを得る（３７％）。
６ａｇａａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ２.９５－３.１７（ｍ、５Ｈ）、３.３６－３.３９（ｍ、４Ｈ）、３.８８（ｓ、３Ｈ）、６.９８（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ）、７.４１－７.４５（ｍ、３Ｈ）、７.５７－７.６０（ｍ、１Ｈ）、７.９２（ｓ、１Ｈ）、８.０９（ｓ、１Ｈ）、８.３０（ｓ、１Ｈ）、８.３７（ｓ、１Ｈ）、８.６７（ｓ、１Ｈ）、１１.９５（ｓ、１Ｈ）.

【0145】

［製造例１５］テルト－ブチル４－（４－（（６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸（化合物６ａｇｂ）の製造

【化104】

【0146】

前記実施例６と同じ方法で、化合物５ａｇ（８１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びピリジン－４－イルボロン酸（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で分離して、薄い褐色固体３４ｍｇを得る（４２％）。
６ａｇｂ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.４４（ｓ、９Ｈ）、３.０７－３.１１（ｍ、４Ｈ）、３.４７－３.５０（ｍ、４Ｈ）、７.０１（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ）、７.４６（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ）、７.６０（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.８２－７.８８（ｍ、３Ｈ）、８.３６（ｓ、１Ｈ）、８.６１－８.６３（ｍ、３Ｈ）、８.９５（ｓ、１Ｈ）、１２.２０（ｓ、１Ｈ）.

【0147】

［実施例３２］Ｎ－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ａｇｂａ）の製造

【化105】

【0148】

前記実施例１５の化合物６ａｇｂ（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（４Ｍ ｉｎジオキサン、１０ｍＬ）を０℃で入れ、常温攪拌する。反応終結を確認し、反応物を減圧濃縮させた後、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを９に調節してから、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をジエチルエーテル（３ｍＬ）で洗浄し、白色固体４６ｍｇを得る（９９％）。
６ａｇｂａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ２.７３－７.８７（ｍ、４Ｈ）、３.０５－３.１３（ｍ、２Ｈ）、３.０５－３.１３（ｍ、４Ｈ）、６.９６－７.００（ｍ、２Ｈ）、７.４２（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ）、７.５９（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ）、７.８１－７.８８（ｍ、３Ｈ）、８.３６（ｓ、１Ｈ）、８.６１－８.６３（ｍ、３Ｈ）、８.９４（ｓ、１Ｈ）、１２.１９（ｓ、１Ｈ）.

【0149】

［実施例３３］４－（２－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－イル）オキシ）エチル）モルホリン（化合物６ａｈａ）の製造

【化106】

【0150】

前記実施例６と同じ方法で、化合物５ａｈ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝２５：１：１→２０：１：１→１５：１：１）で分離して、薄い黄色固体３１ｍｇを得る（９９％）。
６ａｈａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ２.５８－２.６１（ｍ、４Ｈ）、２.９１（ｔ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、２Ｈ）、３.５７－３.６０（ｍ、４Ｈ）、３.９０（ｓ、３Ｈ）、４.７５（ｔ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、２Ｈ）、７.５３（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.６６（ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.８３（ｓ、１Ｈ）、８.１１（ｓ、２Ｈ）、８.５６（ｓ、１Ｈ）、１２.２４（ｓ、１Ｈ）.

【0151】

［製造例１６］４－（（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）アミノ）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－６－カルボヒドラジド（化合物６ｂａ）の製造

【化107】

【0152】

化合物５ｂａ（４３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、ヒドラジン水和物（５ｍＬ）を加えた後、８０℃で１４時間攪拌する。反応物を減圧濃縮させた後、蒸留水（２０ｍＬ）を加えて、生成された固体をろ過してから蒸留水で洗浄し（２×１０ｍＬ）、乾燥して薄い褐色固体３８５ｍｇを得る（９４％）。
６ｂａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３８（ｑ、Ｊ＝１１.９Ｈｚ、２Ｈ）、１.５９（ｑ、Ｊ＝１２.３Ｈｚ、２Ｈ）、１.９１－１.９５（ｍ、２Ｈ）、２.０７－２.１１（ｍ、２Ｈ）、２.２４－２.３１（ｍ、２Ｈ）、２.４９－２.５０（ｍ、３Ｈ）、３.５７－３.６０（ｍ、４Ｈ）、４.２７－４.３１（ｍ、１Ｈ）、４.５３（ｓ、２Ｈ）、６.５５（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.４８（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.８８（ｄｄ、Ｊ＝８.５、１.５Ｈｚ、１Ｈ）、８.３７（ｓ、１Ｈ）、８.６６（ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ）、９.６３（ｓ、１Ｈ）.

【0153】

［実施例３４］Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ｂａａ）の製造

【化108】

【0154】

化合物６ｂａ（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液にホルムイミド酸エチル塩酸塩（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波で１５０℃に加熱して３０分攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えてから水（１０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝６：１）で分離して、白色固体１５ｍｇを得る（３６％）。
６ｂａａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３５－１.４４（ｍ、２Ｈ）、１.６０－１.７３（ｍ、２Ｈ）、１.９１－２.０８（ｍ、４Ｈ）、２.２８－２.４３（ｍ、４Ｈ）、３.５８－３.６１（ｍ、４Ｈ）、４.１０－４.１７（ｍ、１Ｈ）、４.２５－４.３０（ｍ、１Ｈ）、６.７２－６.９４（ｍ、１Ｈ）、７.５１－７.５５（ｍ、１Ｈ）、８.０２（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ）、８.３５（ｄ、J＝４.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.８２－８.８９（ｍ、１Ｈ）.１１.９６－１２.０８（ｍ、１Ｈ）、１３.６２－１３.９９（ｍ、１Ｈ）.

【0155】

［実施例３５］６－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ｂａｂ）の製造

【化109】

【0156】

化合物６ｂａ（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液にアセトイミド酸エチル塩酸塩（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウムメタノール溶液（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱して１４分攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えてから水（１０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝７：１）で分離して、白色固体２１ｍｇを得る（４９％）。
６ｂａｂ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.６３－１.７６（ｍ、５Ｈ）、１.９４－１.９７（ｍ、４Ｈ）、２.２８－２.４１（ｍ、３Ｈ）、３.５７－３.６０（ｍ、４Ｈ）、３.６７（ｓ、３Ｈ）、４.１７－４.２８（ｍ、２Ｈ）、６.８７（ｓ、１Ｈ）、７.５０（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.９９（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、８.３５（ｄ、Ｊ＝４.４Ｈｚ、１Ｈ）、８.８０（ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、１Ｈ）、１２.０２（ｓ、１Ｈ）、１３.６３（ｓ、１Ｈ）.

【0157】

［実施例３６］６－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ｂａｃ）の製造

【化110】

【0158】

化合物６ｂａ（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液にイソチオシアン酸メチル（２７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱して１４時間攪拌する。反応物を減圧濃縮させた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、５０℃に加熱して３時間攪拌する。反応物にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた後、３５％過酸化水素水溶液（０．２２ｍＬ）と酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌する。反応終結を確認した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えてから水（１０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝７：１）で分離して、白色固体１１ｍｇを得る（２６％）。
６ｂａｃ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.２３－１.４１（ｍ、３Ｈ）、１.５４－１.６７（ｍ、３Ｈ）、１.８８－２.０４（ｍ、４Ｈ）、２.１９－２.２８（ｍ、２Ｈ）、３.５６－３.５９（ｍ、４Ｈ）、３.７４（ｓ、１Ｈ）、４.２５－４.３６（ｍ、１Ｈ）、６.８５（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.６１（ｑ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ）、８.３７（ｓ、１Ｈ）、８.６４（ｄ、Ｊ＝１５.７Ｈｚ、２Ｈ）、１２.１２（ｓ、１Ｈ）.

【0159】

［実施例３７］６－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ]［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ｂａｄ）の製造

【化111】

【0160】

化合物６ｂａ（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（２ｍＬ）に溶かした溶液に２－メトキシ－１－ピロリン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱して２時間攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えてから水（１０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝６：１）で分離して、白色固体１６ｍｇを得る（３５％）。
６ｂａｄ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ１.６３－１.６９（ｍ、５Ｈ）、２.０１－２.０４（ｍ、２Ｈ）、２.２２－２.３０（ｍ、５Ｈ）、２.８３－３.０８（ｍ、６Ｈ）、３.８３－３.８６（ｍ、４Ｈ）、４.４１（ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ）、７.６５（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.８１（ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.３７（ｓ、１Ｈ）、８.６２（ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ）.

【0161】

［実施例３８］６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ｂａｅ）の製造

【化112】

【0162】

化合物６ｂａ（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をオルト酢酸トリエチル（２ｍＬ）に溶かした溶液に触媒量のパラ－トルエンスルホン酸（１ｍｇ）を加え、１２０℃に加熱して１２時間攪拌する。反応終結を確認した後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で分離して、白色固体２８ｍｇを得る（６５％）。
６ｂａｅ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ１.５３－１.７０（ｍ、３Ｈ）、２.０１－２.０４（ｍ、３Ｈ）、２.１３－２.１８（ｍ、２Ｈ）、２.２４－２.２９（ｍ、２Ｈ）、２.６６（ｓ、３Ｈ）、２.７７－２.８０（ｍ、４Ｈ）、３.７６－３.７９（ｍ、４Ｈ）、７.６４－７.６７（ｍ、１Ｈ）、８.０６（ｄｄ、Ｊ＝８.５、１.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.３７（ｓ、１Ｈ）、８.８３－８.８４（ｍ、１Ｈ）.

【0163】

［実施例３９］５－（４－（（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）アミノ）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（化合物６ｂａｆ）の製造

【化113】

【0164】

化合物６ｂａ（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液にイソシアン酸トリメチルシリル（２５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃に加熱して１４時間攪拌する。反応物を減圧濃縮させた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、１００℃に加熱して１４時間攪拌してから減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝４：１）で分離して、白色固体４ｍｇを得る（９s％）。
６ｂａｆ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）１.６９－１.７３（ｍ、５Ｈ）、２.２８－２.３４（ｍ、４Ｈ）、３.１６－３.１９（ｍ、４Ｈ）、３.３４－３.３５（ｍ、４Ｈ）、３.７０－３.７６（ｍ、１Ｈ）、７.５５（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、８.１１（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、８.３６（ｓ、１Ｈ）、８.７８（ｓ、１Ｈ）.

【0165】

［実施例４０］４－エチル－５－（４－（（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）アミノ）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（化合物６ｂａｇ）の製造

【化114】

【0166】

化合物６ｂａ（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液にイソシアン酸エチル（１０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃に加熱して１４時間攪拌する。反応物を減圧濃縮させた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、１００℃に加熱して１４時間攪拌してから減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝６：１）で分離して、白色固体９ｍｇを得る（１９％）。
６ｂａｇ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.１８（ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ）、１.６３－１.７６（ｍ、５Ｈ）、２.１０－２.２２（ｍ、５Ｈ）、３.１９－３.２３（ｍ、２Ｈ）、３.７２－３.８０（ｍ、４Ｈ）、４.００－４.０７（ｍ、３Ｈ）、４.２３－４.４０（ｍ、１Ｈ）、７.２３（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.５２（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.９９（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、８.３９（ｓ、１Ｈ）、８.９５（ｓ、１Ｈ）、１０.６８（ｓ、１Ｈ）、１１.３３（ｓ、１Ｈ）.

【0167】

［製造例１７］４－（（４－メトキシフェニル）アミノ）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－６－カルボン酸（化合物６ｂｃ）の製造

【化115】

【0168】

化合物５ｂｃ（５２５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール（１：１ ｉｎ ｖ／ｖ、５０ｍＬ）に溶かした後、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６０７ｍｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃で攪拌する。反応終結を確認し、反応物を減圧濃縮させた後、３Ｎ ＨＣｌ（４．８ｍＬ）を加え、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた後、水（３０ｍＬ）で洗浄し、水を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを９に調節した後、水で洗浄して、薄い褐色固体３９３ｍｇを得る（８１％）。
６ｂｃ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３.７８（ｓ、３Ｈ）、６.９６（ｄ、J＝８.９Ｈｚ、２Ｈ）、７.５０－７.５３（ｍ、３Ｈ）、８.０２（ｄｄ、Ｊ＝８.５、１.３Ｈｚ、１Ｈ）、８.３７（ｓ、１Ｈ）、８.９９（ｓ、１Ｈ）、９.１６（ｓ、１Ｈ）、１２.３６（ｓ、１Ｈ）.

【0169】

［製造例１８］（４－（（４－メトキシフェニル）アミノ）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－６－イル）（モルホリノ）メタンオン（化合物６ｂｃａ）の製造

【化116】

【0170】

化合物６ｂｃ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０１ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１－[ビス（ジメチルアミノ）メチレン]－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸）（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした後、常温攪拌する。反応終結を確認し、水を入れて、生成された固体をろ過した後、水で洗浄して薄い褐色固体３１ｍｇを得る（７６％）。
６ｂｃａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３.６２（ｍ、８Ｈ）、３.７８（ｓ、３Ｈ）、６.９６（ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ）、７.４４（ｄｄ、Ｊ＝８.２、１.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.５２（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、３Ｈ）、８.３７（ｓ、１Ｈ）、８.４６（ｓ、１Ｈ）、８.９０（ｓ、１Ｈ）、１２.２３（ｓ、１Ｈ）.

【0171】

［製造例１９］（４－（（４－メトキシフェニル）アミノ）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－６－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタンオン（化合物６ｂｃｂ）の製造

【化117】

【0172】

前記製造例１８と類似した方法で、化合物６ｂｃ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルピペラジン（０．０１ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応させることで、薄い褐色固体３１ｍｇを得る（７６％）。
６ｂｃｂ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ２.２０（ｓ、３Ｈ）、２.３３（ｍ、４Ｈ）、３.５０（ｍ、４Ｈ）、３.７８（ｓ、３Ｈ）、６.９５（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ）、７.４１（ｄｄ、Ｊ＝８.０、１.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.５１（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、３Ｈ）、８.３６（ｓ、１Ｈ）、８.４３（ｓ、１Ｈ）、８.９０（ｓ、１Ｈ）、１２.２１（ｓ、１Ｈ）.

【0173】

［製造例２０］４－（（４－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－６－カルボキサミド（化合物６ｂｃｃ）の製造

【化118】

【0174】

前記製造例１８と類似した方法で、化合物６ｂｃ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びピリジン－３－イルメタンアミン（０．０２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応させることで、薄い黄色固体３２ｍｇを得る（７６％）。
６ｂｃｃ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３.７８（ｓ、３Ｈ）、４.５８（ｄ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、２Ｈ）、６.９７（ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ）、７.３６－７.３９（ｍ、１Ｈ）、７.５３－７.５７（ｍ、３Ｈ）、７.７７－７.７９（ｍ、１Ｈ）、７.９６（ｄｄ、Ｊ＝８.６、１.３Ｈｚ、１Ｈ）、８.３９（ｓ、１Ｈ）、８.４６－８.４７（ｍ、１Ｈ）、８.６０－８.６２（ｍ、１Ｈ）、８.８３（ｓ、１Ｈ）、８.９１（ｓ、１Ｈ）、８.９９（ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ）、１２.３０（ｓ、１Ｈ）.

【0175】

［製造例２１］４－（（４－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－６－カルボキサミド（化合物６ｂｃｄ）の製造

【化119】

【0176】

前記製造例１８と類似した方法で、化合物６ｂｃ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び２－モルホリノエタン－１－アミン（０．０２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応させることで、褐色固体３３ｍｇを得る（７４％）。
６ｂｃｄ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ２.４３－２.４６（ｍ、４Ｈ）、２.５０（ｍ、２Ｈ）、３.４６（ｑ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、２Ｈ）、３.５７－３.６０（ｍ、４Ｈ）、３.７８（ｓ、３Ｈ）、６.９８（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ）、７.５２（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.５８（ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ）、７.８９－７.９３（ｍ、１Ｈ）、８.２９（ｔ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、１Ｈ）、８.３８（ｓ、１Ｈ）、８.８２（ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、２Ｈ）、１２.２７（ｓ、１Ｈ）.

【0177】

［実施例４１］Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－７－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ｃａａ）の製造

【化120】

【0178】

前記実施例６と同じ方法で、化合物５ｃａ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び４－ピリジルボロン酸（１．１当量）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝０．５：５：１）で分離して、褐色固体２１ｍｇを得る（７０％）。
６ｃａａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ－ｄ_４＋ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.５９－１.７５（ｍ、４Ｈ）、１.９５－２.０２（ｍ、２Ｈ）、２.１９－２.２８（ｍ、４Ｈ）、２.９０－３.０５（ｍ、４Ｈ）、３.７９－３.９１（ｍ、４Ｈ）、６.４６（ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.７１（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.８１－７.８３（ｍ、３Ｈ）、７.９１（ｓ、１Ｈ）、８.３０－８.３５（ｍ、２Ｈ）、８.６１（ｄ、Ｊ＝５.０Ｈｚ、２Ｈ）.

【0179】

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：[Ｍ＋Ｈ]^＋＝４２８.９、４２９.９

【0180】

［実施例２２］２－（３－ニトロフェニル）－４－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－７－カルボン酸メチル（化合物１１ａ）の製造

【化121】

【0181】

製造例２２の化学式において、ＰＭＢはｐ－メトキシベンジルを表す。

【0182】

ステップ１．化合物８ａの製造
公知の方法（ＷＯ ２００６－１１１６４８ Ａ１）でインドールカルボン酸化合物７ａ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３９ （２００４） ７８５－７９１）（２２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液に塩化オキサリル（０．１１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、触媒量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２滴）を加えた後、室温で２時間攪拌する。反応物を減圧濃縮させた後、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、２－ニトロフェニルアミジン塩酸塩（３９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５時間攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えてから水（２０ｍＬ）で洗浄し、水（２０ｍＬ）は酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した後、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮して生成された固体をエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、黄色個体を得る。分離精製なしにジフェニルエーテル（２０ｍＬ）に溶かし、２００℃で２時間攪拌した後、室温に冷却させてから、生成された固体をろ過し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、灰色固体２１３ｍｇを得た（７３％）。
８ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３.６８（ｓ、３Ｈ）、３.８８（ｓ、３Ｈ）、５.７５（ｓ、２Ｈ）、６.８７（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ）、７.２８（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ）、７.８６－７.９３（ｍ、２Ｈ）、８.１６（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、８.２１（ｓ、１Ｈ）、８.４４－８.４７（ｍ、１Ｈ）、８.７１（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、９.１１（ｓ、１Ｈ）、１３.０６（ｓ、１Ｈ）.

【0183】

ステップ２．化合物９ａの製造
前記製造例１のステップ３と同じ方法で、化合物８ａ（１９５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ_３（オキシ塩化リン）（１０ｍＬ）と反応させて、化合物９ａ １８０ｍｇを得た（８９％）。

【0184】

９ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３.６７（ｓ、３Ｈ）、３.９１（ｓ、３Ｈ）、５.８６（ｓ、２Ｈ）、６.８７（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ）、７.３３（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ）、７.８８（ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.９９－８.０４（ｍ、１Ｈ）、８.３２（ｓ、１Ｈ）、８.４１（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、２Ｈ）、８.９３（ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ）、９.１８（ｔ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）.

【0185】

ステップ３．化合物１０ａの製造
化合物９ａ（１３８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、テルト－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸（１４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＰＯ_４（１９１ｍｇ、９０ｍｍｏｌ）をジオキサン：Ｈ_２Ｏ（３：１ ｉｎ ｖ／ｖ、４ｍＬ）に溶かした後、アルゴンパージで酸素を除去し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を入れてガスを除去して、マイクロ波を利用して１３０℃で２０分攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、セライトパッドでろ過して水（３×２０ｍＬ）で洗浄してから、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１．５→１：１→２：１→３：１）で分離して、黄色固体１３２ｍｇを得る（６５％）。
１０ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１.５１（ｓ、９Ｈ）、２.０４－２.１７（ｍ、３Ｈ）、２.２７－２.３３（ｍ、２Ｈ）、２.９８（ｔ、Ｊ＝１２.７Ｈｚ、２Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、３.９８（ｓ、３Ｈ）、４.３３－４.５１（ｍ、２Ｈ）、５.７７（ｓ、２Ｈ）、６.８５（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ）、７.３６（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ）、７.６９（ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.９９（ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.２Ｈｚ、１Ｈ）、８.２３（ｄ、Ｊ＝１.４Ｈｚ、１Ｈ）、８.３１－８.３７（ｍ、４Ｈ）、９.００－９.０３（ｍ、１Ｈ）、９.４９－９.５０（ｍ、１Ｈ）.

【0186】

ステップ４．化合物１１ａの製造
化合物１０ａ（２５ｍｇ、３４．８μｍｏｌ）を０℃でメタンスルホン酸（２ｍＬ）に溶かした後、８０℃で攪拌する。反応終結を確認し、反応物を減圧濃縮させた後、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを９に調節してから、酢酸エチル（２×７ｍＬ）で抽出した後、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）で分離して、褐色オイル１．３ｍｇを得る（８％）。
１１ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.９１－１.９７（ｍ、４Ｈ）、２.２７－２.３６（ｍ、４Ｈ）、３.９４（ｓ、３Ｈ）、４.７４－４.８１（ｍ、１Ｈ）、７.８６－７.９４（ｍ、２Ｈ）、８.１８（ｓ、１Ｈ）、８.３４－８.４３（ｍ、３Ｈ）、８.７５（ｓ、１Ｈ）、９.０１（ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ）、９.３２（ｓ、１Ｈ）、１２.９５（ｓ、１Ｈ）.

【0187】

［実施例４２］４－（（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）アミノ）－２－（３－ニトロフェニル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－７－カルボン酸メチル（化合物１１ｂ）の製造

【化122】

【0188】

実施例４２の化学式において、ＰＭＢはｐ－メトキシベンジルを表す。

【0189】

ステップ１．化合物１０ｂの製造
前記製造例２２のステップ３と同じ方法で、化合物９ａ（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトランス－４－モルホリノシクロヘキサン－１－アミン塩酸塩（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で分離して、黄色固体１７ｍｇを得る（２９％）。
１０ｂ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１.４２－１.７２（ｍ、３Ｈ）、２.００－２.０４（ｍ、１Ｈ）、２.１２－２.１６（ｍ、２Ｈ）、２.４６－２.４９（ｍ、３Ｈ）、２.６９－２.７２（ｍ、４Ｈ）、３.７４（ｓ、３Ｈ）、３.７８－３.８１（ｍ、４Ｈ）、３.９６（ｓ、３Ｈ）、４.４３－４.４５（ｍ、１Ｈ）、５.１７（ｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ）、５.６７（ｓ、２Ｈ）、６.８２（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ）、７.３１（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ）、７.６４（ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.７３（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.９９－８.０２（ｍ、１Ｈ）、８.１６（ｓ、１Ｈ）、８.２８－８.３１（ｍ、１Ｈ）、８.８８－８.９１（ｍ、１Ｈ）、９.４１（ｔ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ）.

【0190】

ステップ２．化合物１１ｂの製造
化合物１０ｂ（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を入れ、０℃でメタンスルホン酸（２ｍＬ）に溶かした後、８０℃で攪拌する。反応終結を確認し、反応物を減圧濃縮させた後、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを９に調節してから、酢酸エチル（２×７ｍＬ）で抽出した後、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）で分離して、褐色オイル１．２ｍｇを得る（１％）。

【0191】

化合物１１ｂ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ１.２８－１.３３（ｍ、３Ｈ）、１.８５－１.９３（ｍ、２Ｈ）、１.９９－２.０３（ｍ、４Ｈ）、２.５２－２.５５（ｍ、３Ｈ）、３.７３－３.８６（ｍ、４Ｈ）、３.９６（ｓ、３Ｈ）、４.０４－４.１８（ｍ、２Ｈ）、７.２１（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.７５（ｔ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.９６－７.９９（ｍ、１Ｈ）、８.１９（ｓ、１Ｈ）、８.２７（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、８.３４－８.３７（ｍ、１Ｈ）、８.８７（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ）、９.３２（ｓ、１Ｈ）.

【0192】

［実施例４３］６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［２，３－ｂ］インドール－４－アミン（化合物１７ａ）の製造

【化123】

【0193】

ステップ１．化合物１３ａの製造
２５０ｍＬ丸底フラスコに化合物１２ａ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６５ （２００９ ）５４２７－５４３７）（６７７ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした後、常温攪拌する。臭素（０．２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶かした後、前記２５０ｍＬ丸底フラスコに徐々に加えて常温攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、水（２×２５ｍＬ）で洗浄してから、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をテトラヒドロフランで再結晶して、薄いオレンジ色固体２７０ｍｇを得る（２８％）。
１３ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７.３７－７.３９（ｄ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.５４－７.５６（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.６８－７.７１（ｄｄ、Ｊ_１＝８.４Ｈｚ、Ｊ_２＝１.５Ｈｚ、１Ｈ）、８.４２－８.４４（ｍ、２Ｈ）、１２.４１（ｂｒｓ、１Ｈ）.

【0194】

ステップ２．化合物１４ａの製造
１００ｍＬ丸底フラスコに化合物１３ａ（１．０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を入れ、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした後、０℃でＮａＨ（１４２ｍｇ、１．２当量）を入れて２０分攪拌する。ベンゼンスルホニルクロリド（０．９４ｍＬ、１．５当量）を前記１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、常温攪拌する。反応終結を確認した後、水（１００ｍＬ）を入れる。生成された固体を水（１５０ｍＬ）でろ過し、白色固体１．０７ｇを得る（５１％）。
１４ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７.５６－７.６５（ｍ、３Ｈ）、７.６９－７.７４（ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.９１－７.９５（ｄｄ、Ｊ_１＝９.０Ｈｚ、Ｊ_２＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、８.０８－８.１０（ｍ、２Ｈ）、８.４０－８.４３（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ）、８.５０－８.５１（ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ）、８.５３－８.５５（ｄ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、１Ｈ）.

【0195】

ステップ３．化合物１５ａの製造
化合物１４ａ（４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２５６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（９３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をジオキサン：Ｈ_２Ｏ（４：１ ｉｎ ｖ／ｖ、９ｍＬ）に溶かした後、ガスを取り除く（ｄｅｇａｓ）。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を入れてガスを取り除いた後、１１０℃で攪拌する。反応終結後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、セライトパッドでろ過した後、水（２０ｍＬ）で洗浄し、水層は更に酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル層を合わせた後、水（２５ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６→酢酸エチル）で分離して、白色固体２１８ｍｇを得る（５４％）。
１５ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３.９０（ｓ、３Ｈ）、７.５５－７.６２（ｍ、３Ｈ）、７.６７－７.７２（ｍ、１Ｈ）、７.９３－７.９７（ｍ、２Ｈ）、８.０６－８.０６（ｍ、１Ｈ）、８.０９（ｍ、１Ｈ）、８.２９（ｓ、１Ｈ）、８.４０－８.４３（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.４９－８.５１（ｍ、２Ｈ）.

【0196】

ステップ４．化合物１６ａの製造
化合物１５ａ（８０５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、トランス－４－モルホリノシクロヘキサン－１－アミン（４５０．９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．２４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７６．２ｍｇ、１６ｍｏｌ％）を１，４－ジオキサン（６３ｍＬ）に溶かした後、ガスを取り除いて常温攪拌する。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１３９ｍｇ、８ｍｏｌ％）を入れてガスを取り除き、１１０℃で攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、セライトパッドでろ過し、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄してから、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝２０：２０：１→５：１：１）で分離して、黄色オイル４２０ｍｇを得る（３８％）。
１６ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１.３３－１.４９（ｍ、３Ｈ）、２.０２－２.０７（ｍ、３Ｈ）、２.３１－２.３６（ｍ、３Ｈ）、２.５９－２.６０（ｍ、４Ｈ）、３.４６－３.４９（ｍ、１Ｈ）、３.７３－３.７５（ｍ、４Ｈ）、３.９９（ｓ、３Ｈ）、４.７０－４.７１（ｄ、Ｊ＝７.５、１Ｈ）、６.４８－６.４９（ｄ、Ｊ＝５.５、１Ｈ）、７.３７－７.４０（ｔ、Ｊ＝７.５、２Ｈ）、７.４８－７.５１（ｔ、Ｊ＝７.５、１Ｈ）、７.５４－７.５６（ｄ、Ｊ＝９.０、１Ｈ）、７.６２（ｓ、１Ｈ）、７.６４（ｓ、１Ｈ）、７.７８（ｓ、１Ｈ）、８.１１－８.１３（ｄ、Ｊ＝８.０、２Ｈ）、８.２３－８.２４（ｄ、Ｊ＝６.０、１Ｈ）、８.４８－８.４９（ｄ、Ｊ＝８.５、１Ｈ）.

【0197】

ステップ５．化合物１７ａの製造
５０ｍＬ丸底フラスコに化合物１６ａ（４２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を入れ、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶かした後、常温攪拌する。１．５Ｍ ＣＨ_３ＯＮａ（２．４ｍＬ、５．０当量）を入れて、４０℃で攪拌する。反応終結を確認した後、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えてから、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル層の水分を硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）でを除去し、減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で分離して、白色固体１９９ｍｇを得る（６３％）。
１７ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３６－１.４８（ｍ、２Ｈ）、１.５６－１.６８（ｍ、２Ｈ）、１.９１－１.９５（ｍ、２Ｈ）、２.１２－２.１６（ｍ、２Ｈ）、２.２４－２.３１（ｍ、１Ｈ）、２.５０（ｍ、５Ｈ）、３.５７－３.６０（ｍ、４Ｈ）、３.９０（ｓ、３Ｈ）、５.８３－５.８５（ｄ、Ｊ＝８.４、１Ｈ）、６.４３－６.４５（ｄ、Ｊ＝５.７、１Ｈ）、７.３５－７.３７（ｄ、Ｊ＝８.１、１Ｈ）、７.５１－７.５３（ｄ、Ｊ＝８.１、１Ｈ）、７.９３（ｓ、１Ｈ）、７.９８－８.００（ｄ、Ｊ＝５.７、１Ｈ）、８.１１（ｓ、１Ｈ）、８.２３（ｓ、１Ｈ）、１１.３７（ｓ、１Ｈ）.

【0198】

［実施例４４］６－（５－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［２，３－ｂ］インドール－４－アミン（化合物１７ｂ）の製造

【化124】

【0199】

ステップ１．化合物１５ｂの製造
前記実施例４３のステップ３と同じ方法で、化合物１４ａ（２６４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び３－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１８９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６→酢酸エチル）で分離して、白色固体１４０ｍｇを得る（４９％）。
１５ｂ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３.９５（ｓ、３Ｈ）、７.５８－７.７２（ｍ、５Ｈ）、８.１０－８.１５（ｍ、３Ｈ）、８.３４－８.３６（ｍ、１Ｈ）、８.５４－８.５８（ｍ、３Ｈ）、８.６６（ｓ、１Ｈ）.

【0200】

ステップ２．化合物１６ｂの製造
前記実施例４３のステップ４と同じ方法で、化合物１５ｂ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びトランス－４－モルホリノシクロヘキサン－１－アミン（４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、黄色オイル１３ｍｇを得て（１７％）、分離精製なしにステップ３に使用した。

【0201】

ステップ３．化合物１７ｂの製造
前記実施例４３のステップ５と同じ方法を化合物１６ｂ（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に適用し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１１：１→１０：１）で分離して、白色固体３ｍｇを得る（３２％）。
１７ｂ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.４０－１.４４（ｍ、３Ｈ）、１.５７－１.６５（ｍ、３Ｈ）、１.９１－１.９４（ｍ、３Ｈ）、２.０９－２.１５（ｍ、４Ｈ）、３.５７－３.６０（ｍ、４Ｈ）、３.６４（ｓ、３Ｈ）、６.４７－６.４９（ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.３６－７.４０（ｍ、１Ｈ）、７.４８－７.５０（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.６８－７.７３（ｍ、２Ｈ）、８.０２－８.０４（ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.２６－８.２７（ｍ、１Ｈ）、８.４５（ｓ、１Ｈ）、８.６５－８.６６（ｍ、１Ｈ）、１１.５５（ｂｒｓ、１Ｈ）．

【0202】

［実施例４５］６－（５－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－（トランス－４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［２，３－ｂ］インドール－４－アミン（化合物１７ｃ）の製造

【化125】

【0203】

ステップ１．化合物１６ｃの製造
前記実施例４３のステップ４と同じ方法で化合物１５ｂ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びトランス－４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）シクロヘキサン－１－アミン（６４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：ヘキサン＝６：４：１）で分離して、黄色オイル７ｍｇを得る（８％）。
１６ｃ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.４１－１.５８（ｍ、４Ｈ）、１.８３－１.９１（ｍ、２Ｈ）、２.０４－２.０９（ｍ、２Ｈ）、２.５９－２.６２（ｍ、６Ｈ）、２.８６（ｓ、３Ｈ）、３.０８－３.１０（ｍ、４Ｈ）、３.９４（ｓ、３Ｈ）、７.５３－７.５８（ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、２Ｈ）、７.６４－７.６９（ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.７７－７.７８（ｍ、１Ｈ）、７.８８－７.９１（ｍ、１Ｈ）、８.０３－８.０５（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ）、８.０８－８.１０（ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.３３－８.３４（ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.４３－８.４６（ｍ、２Ｈ）、８.６６－８.６７（ｍ、１Ｈ）.

【0204】

ステップ２．化合物１７ｃの製造
前記実施例４３のステップ５と同じ方法を化合物１６ｃ（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に適用し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で分離して、白色固体０．６ｍｇを得る（１０％）。
１７ｃ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.４０－１.６８（ｍ、５Ｈ）、１.８８－１.９７（ｍ、３Ｈ）、２.０９－２.１６（ｍ、３Ｈ）、２.６４（ｓ、３Ｈ）、２.８６－２.８７（ｍ、２Ｈ）、３.１１（ｍ、４Ｈ）、３.５６（ｍ、１Ｈ）、３.９４（ｓ、３Ｈ）、６.０６－６.０９（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ）、６.４８－６.５０（ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.４８－７.５１（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.６９－７.７３（ｍ、２Ｈ）、８.０２－８.０４（ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.２７（ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ）、８.４６（ｓ、１Ｈ）、８.６６（ｓ、１Ｈ）、１１.５７（ｂｒｓ、１Ｈ）.

【0205】

［実施例４６］６－（５－フルオロピリジン－３イル－３－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（化合物２３ａ）の製造

【化126】

【0206】

ステップ１．化合物１９の製造
公知の方法（ＢｉｏＯｒｇ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３、１３、２００３－２００７）を使用して、２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン（９．６５ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした後、シアノ酢酸メチル（８．８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加える。反応溶液を０℃に冷却した後、ナトリウムテルト－ブトキシド（９．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間攪拌する。反応物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、生成された固体をろ過した後、水で洗浄（２×１００ｍＬ）して、白色固体１２．５ｇを得る。分離精製なしに白色固体１２．５ｇを酢酸（２００ｍＬ）に溶かしてから７０℃に加熱し、鉄（Ｆｅ）（１３．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えて、３０分間攪拌する。反応物をセライトパッドでろ過し、酢酸（２０ｍＬ）で洗浄した後、ろ液を減圧濃縮する。残留物に蒸留水（２００ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出した後（２×３００ｍＬ）、有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で分離して、薄い黄色固体１７．０ｇを製造した（６２％）。
１９：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３.７４（ｓ、３Ｈ）、６.８７（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.１９（ｓ、２Ｈ）、７.３９（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、１０.９３（ｓ、１Ｈ）.

【0207】

ステップ２．化合物２０ａの製造
前記製造例１のステップ２と同じ方法で、化合物１９（５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした後、窒素存在下で１８５℃で３時間攪拌した。反応物を室温に冷却した後、蒸留水（５０ｍＬ）を加えて固体をろ過した後、蒸留水で洗浄（２×１００ｍＬ）して褐色固体を得た。乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離して、化合物２０ａ ３．１ｇを製造した（６３％）。
２０ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７.３６（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.８９（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、８.２２（ｓ、１Ｈ）.

【0208】

ステップ３．化合物２１ａの製造
前記製造例１のステップ３と同じ方法で、化合物２０ａ（３．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ_３（オキシ塩化リン）（５００ｍＬ）に分散した後、１１０℃で１４時間攪拌した。反応物を減圧濃縮した後、氷水（１００ｍＬ）を加えて、固体をろ過した後、氷水で洗浄（２×１００ｍＬ）して褐色固体を得た。乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で分離して、化合物２１ａ １．２５ｇを製造した（３８％）。
２１ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７.６９（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.１２（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.９１（ｓ、１Ｈ）。１３.１７（ｓ、１Ｈ）。

【0209】

ステップ４．化合物２２ａの製造
前記製造例５と同じ方法で、化合物２１ａ（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をトランス－４－モルホリノシクロヘキサン－１－アミン塩酸塩（１５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かした後、１１０℃で攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えてから水（１０ｍＬ）で洗浄し、水（１０ｍＬ）は酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル（４０ｍＬ）は水（２×１０ｍＬ）を使用して洗浄した後、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１：６：１）で分離して、化合物２２ａ １６０ｍｇを製造した（８２％）。
２２ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１.５４－１.６７（ｍ、４Ｈ）、２.０３－２.１１（ｍ、２Ｈ）、２.３３－２.４４（ｍ、３Ｈ）、２.６３－２.６５（ｍ、４Ｈ）、３.７７－３.７９（ｍ、４Ｈ）、４.２４－４.３１（ｍ、１Ｈ）、６.５３（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.３４（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.７３（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、８.５５（ｓ、１Ｈ）、１０.７０（ｓ、１Ｈ）。

【0210】

ステップ５．化合物２３ａの製造
前記実施例６と同じ方法で、化合物２２ａ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び（５－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝６：１：１）で分離して、白色固体３８ｍｇを得る（６５％）。
２３ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３３－１.４５（ｍ、２Ｈ）、１.５０－１.６２（ｍ、２Ｈ）、１.９１－１.９５（ｍ、２Ｈ）、２.１７－２.２１（ｍ、２Ｈ）、２.２８－２.３６（ｍ、１Ｈ）、２.４２－２.５０（ｍ、４Ｈ）、３.５６－３.５９（ｍ、４Ｈ）、４.１２－４.１５（ｍ、１Ｈ）、６.８０（ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.９６（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、８.１１（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、８.４５（ｓ、１Ｈ）、８.５０（ｄ、Ｊ＝１０.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.６２－８.６３（ｍ、１Ｈ）、９.３０（ｓ、１Ｈ）。

【0211】

［実施例４７］７－フルオロ－６－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物２９ａ）の製造

【化127】

【0212】

ステップ１．化合物２５の製造
前記実施例４６のステップ１と類似した方法で、１－ブロモ－２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン２４（２．２６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を反応させることで、薄い褐色固体１．２５ｇを製造した（４５％）。

【0213】

２５：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３.７６（ｓ、３Ｈ）、６.８８（ｓ、２Ｈ）、７.１２（ｄ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.６４（ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ）、１０.８３（ｓ、１Ｈ）.

【0214】

ステップ２．化合物２６ａの製造
前記実施例４６のステップ２と類似した方法で、化合物２５（１．２５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を反応させることで、薄い褐色固体８６０ｍｇを製造した（７０％）。

【0215】

ステップ３．化合物２７ａの製造
前記実施例４６のステップ３と類似した方法で、化合物２６ａ（８１０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を反応させることで、褐色固体８１６ｍｇを製造した（８９％）。

【0216】

ステップ４．化合物２８ａの製造
前記実施例４６のステップ４と類似した方法で、化合物２７ａ（８０５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を反応させることで、白色固体７５３ｍｇを製造した（９２％）。
２８ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ－ｄ_４）δ１.５０（ｑ、Ｊ＝１２.４Ｈｚ、２Ｈ）、１.６４（ｑ、Ｊ＝１２.４Ｈｚ、２Ｈ）、２.０７－２.１３（ｍ、２Ｈ）、２.１６－２.２３（ｍ、２Ｈ）、２.４０-２.４７（ｍ、１Ｈ）、２.７０（ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、４Ｈ）、３.７４（ｔ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、４Ｈ）、４.２５－４.３３（ｍ、１Ｈ）、７.３４（ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ）、８.３１（ｓ、１Ｈ）、８.５２（ｄ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、１Ｈ）.

【0217】

ステップ５．化合物２９ａの製造
前記実施例４６のステップ５と類似した方法で、化合物２８ａ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を反応させることで、白色固体６．１ｍｇを製造した（１９％）。
２９ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３５（ｑ、Ｊ＝１１.５、１０.８Ｈｚ、３Ｈ）、１.５９（ｑ、Ｊ＝１２.３Ｈｚ、３Ｈ）、１.８６-１.９５（ｍ、２Ｈ）、１.９９－２.１０（ｍ、２Ｈ）、２.１８-２.３０（ｍ、１Ｈ）、２.４０－２.６０（ｍ、２Ｈ）、３.５７（ｔ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、４Ｈ）、４.２１-４.３８（ｍ、１Ｈ）、６.８１（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.３８（ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ）、８.０２（ｄ、Ｊ＝１０.１Ｈｚ、１Ｈ）、８.３６（ｓ、１Ｈ）、８.５２（ｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ）、８.６４（ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ）、８.７６（ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ）、１２.１６（ｓ、１Ｈ）.

【0218】

［実施例４８］７－クロロ－６－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物３５ａ）の製造

【化128】

【0219】

ステップ１．化合物３１の製造
前記実施例４６のステップ１と類似した方法で、１－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロ－４－ニトロベンゼン３０（１０．２ｇ、４８．７３ｍｍｏｌ）を反応させることで、淡黄色固体１２．４ｇを製造した（１００％）。
３１：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３.７６（ｓ、３Ｈ）、６.９８（ｓ、２Ｈ）、７.３３（ｓ、１Ｈ）、７.７４（ｓ、１Ｈ）、１０.８３（ｓ、１Ｈ）.

【0220】

ステップ２．化合物３２ａの製造
前記実施例４６のステップ２と類似した方法で、化合物３１（８４７ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を反応させることで、褐色固体６５５ｍｇを製造した（７９％）。
３２ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７.７０（ｓ、１Ｈ）、８.２０（ｄ、Ｊ＝２.９Ｈｚ、１Ｈ）、８.２２（ｓ、１Ｈ）、１２.４４（ｓ、１Ｈ）、１２.５０（ｓ、１Ｈ）.

【0221】

ステップ３．化合物３３ａの製造
前記実施例４６のステップ３と類似した方法で、化合物３２ａ（６５５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を反応させることで、褐色固体５８９ｍｇを製造した（８４％）。
３３ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８.１６（ｓ、１Ｈ）、８.８５（ｓ、１Ｈ）、８.９４（ｓ、１Ｈ）、１３.４７（ｓ、１Ｈ）.

【0222】

ステップ４．化合物３４ａの製造
前記実施例４６のステップ４と類似した方法で、化合物３３ａ（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を反応させることで、薄い黄色固体２５４ｍｇを製造した（５７％）。
３４ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３５（ｑ、Ｊ＝１２.５Ｈｚ、３Ｈ）、１.６１（ｑ、Ｊ＝１２.４Ｈｚ、３Ｈ）、１.８８－１.９４（ｍ、２Ｈ）、１.９７－２.０５（ｍ、２Ｈ）、２.２４（ｔ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、１Ｈ）、２.４５－２.５６（ｍ、２Ｈ）、３.５８（ｔ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、４Ｈ）、４.２５－４.３２（ｍ、１Ｈ）、６.９８（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.６２（ｓ、１Ｈ）、８.３６（ｓ、１Ｈ）、８.８３（ｓ、１Ｈ）、１２.１４（ｓ、１Ｈ）.

【0223】

ステップ５．化合物３５ａの製造
前記実施例４６のステップ５と類似した方法で、化合物３４ａ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を反応させることで、白色固体２０．８ｍｇを製造した（６７％）。
３５ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３０-１.４０（ｍ、３Ｈ）、１.６０（ｍ、３Ｈ）、１.８５－１.９１（ｍ、２Ｈ）、１.９６－２.０６（ｍ、２Ｈ）、２.１８－２.２６（ｍ、１Ｈ）、２.４５－２.５７（ｍ、２Ｈ）、３.５４－３.６０（ｍ、４Ｈ）、４.２５－４.３３（ｍ、１Ｈ）、６.９９（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.６２（ｓ、１Ｈ）、８.３３－８.３９（ｓ、１Ｈ）、８.８３（ｓ、１Ｈ）、１２.１３（ｓ、１Ｈ）.

【0224】

［実施例４９］７－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物３５ｂ）の製造

【化129】

【0225】

前記実施例６と類似した方法で、化合物３４ａ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を反応させることで、薄い褐色固体１８．６ｍｇを製造した（３７％）。
３５ｂ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３５（ｑ、Ｊ＝１２.４Ｈｚ、２Ｈ）、１.６１（ｑ、Ｊ＝１２.６Ｈｚ、２Ｈ）、１.８８-１.９４（ｍ、２Ｈ）、１.９８－２.０５（ｍ、２Ｈ）、２.２３（ｔ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、１Ｈ）、２.４８－２.５５（ｍ、４Ｈ）、３.５７（ｔ、Ｊ＝４.３Ｈｚ、４Ｈ）、３.９３（ｓ、３Ｈ）、４.２３－４.３４（ｍ、１Ｈ）、６.８０（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.５１（ｓ、１Ｈ）、７.８２（ｓ、１Ｈ）、８.０６（ｓ、１Ｈ）、８.３４（ｓ、１Ｈ）、８.４０（ｓ、１Ｈ）、１１.９５（ｓ、１Ｈ）.

【0226】

［実施例５０］６－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（化合物４１ａ）の製造

【化130】

【0227】

ステップ１．化合物３７の製造
前記実施例４６のステップ１と類似した方法で、２，４－ジクロロ－５－ニトロピリジン３６（９．６５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を反応させることで、薄い褐色固体７．５６ｇを製造した（６７％）。
３７：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３.７７（ｓ、３Ｈ）、７.２５（ｓ、２Ｈ）、７.３５（ｓ、１Ｈ）、８.０７（ｓ、１Ｈ）.

【0228】

ステップ２．化合物３８ａの製造
前記実施例４６のステップ２と類似した方法で、化合物３７（２．５７ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）を反応させることで、褐色固体１．４ｇを製造した（５５％）。
３８ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７.８４（ｓ、１Ｈ）、８.３０（ｓ、１Ｈ）、８.６２（ｓ、１Ｈ）、１２.６３（ｓ、１Ｈ）.

【0229】

ステップ３．化合物３９ａの製造
前記実施例４６のステップ３と類似した方法で、化合物３８ａ（１．４ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を反応させることで、褐色固体１．３２ｇを製造した（８７％）。
３９ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８.１７（ｓ、１Ｈ）、８.８３（ｓ、１Ｈ）、８.９５（ｓ、１Ｈ）、１２.７６（ｓ、１Ｈ）.

【0230】

ステップ４．化合物４０ａの製造
前記実施例４６のステップ４と類似した方法で、化合物３９ａ（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を反応させることで、褐色固体３９０ｍｇを製造した（８１％）。
４０ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３５（ｑ、Ｊ＝１２.１Ｈｚ、２Ｈ）、１.６１（ｑ、Ｊ＝１２.４Ｈｚ、２Ｈ）、１.８８－１.９５（ｍ、２Ｈ）、１.９７－２.０３（ｍ、２Ｈ）、２.２４（ｔ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、１Ｈ）、２.４８－２.５６（ｍ、４Ｈ）、３.５８（ｔ、Ｊ＝４.３Ｈｚ、４Ｈ）、４.２６-４.３６（ｍ、１Ｈ）、７.１８（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、８.４３（ｓ、１Ｈ）、８.５５（ｓ、１Ｈ）、８.５８（ｓ、１Ｈ）、１２.３６（ｓ、１Ｈ）.

【0231】

ステップ５．化合物４１ａの製造
前記実施例４６のステップ５と類似した方法で、化合物４０ａ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を反応させることで、白色固体２７ｍｇを製造した（４６％）。
４１ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３３－１.４３（ｍ、３Ｈ）、１.６６（ｑ、Ｊ＝１２.４Ｈｚ、３Ｈ）、１.９１－１.９７（ｍ、２Ｈ）、２.０５－２.１３（ｍ、２Ｈ）、２.２９（ｔ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、１Ｈ）、２.４８－２.５５（ｍ、２Ｈ）、３.５８（ｔ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、４Ｈ）、４.２７－４.４８（ｍ、１Ｈ）、７.０８（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、８.４１（ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、１Ｈ）、８.４６（ｓ、１Ｈ）、８.６２（ｔ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ）、８.９０（ｓ、１Ｈ）、８.９５（ｓ、１Ｈ）、９.３６（ｓ、１Ｈ）、１２.４１（ｓ、１Ｈ）.

【0232】

［実施例５１］６－（５－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（化合物４１ｂ）の製造

【化131】

【0233】

前記実施例９と類似した方法で、化合物４０ａ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を反応させることで、白色固体２３．９ｍｇを製造した（４０％）。
４１ｂ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３８（ｑ、Ｊ＝１２.２、１１.７Ｈｚ、２Ｈ）、１.６６（ｑ、Ｊ＝１２.６Ｈｚ、２Ｈ）、１.９０－１.９７（ｍ、２Ｈ）、２.０４－２.１０（ｍ、２Ｈ）、２.２８（ｔ、Ｊ＝１１.７Ｈｚ、１Ｈ）、２.４９－２.５３（ｍ、４Ｈ）、３.５８（ｔ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、４Ｈ）、３.９５（ｓ、３Ｈ）、４.３０－４.３９（ｍ、１Ｈ）、７.１２（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、８.１１（ｓ、１Ｈ）、８.３４（ｓ、１Ｈ）、８.４５（ｓ、１Ｈ）、８.９０（ｓ、１Ｈ）、８.９１（ｓ、１Ｈ）、９.０８（ｓ、１Ｈ）、１２.３４（ｓ、１Ｈ）.

【0234】

［実施例５２］６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（化合物４１ｃ）の製造

【化132】

【0235】

前記実施例６と類似した方法で、化合物４０ａ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を反応させることで、薄い褐色固体６．９ｍｇを製造した（１２％）。
４１ｃ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３２－１.４３（ｍ、２Ｈ）、１.６５（ｑ、Ｊ＝１３.４、１２.３Ｈｚ、２Ｈ）、１.９０－１.９９（ｍ、２Ｈ）、２.０５－２.１２（ｍ、２Ｈ）、２.２８（ｔ、Ｊ＝１２.２Ｈｚ、１Ｈ）、２.４８－２.５６（ｍ、４Ｈ）、３.５９（ｔ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、４Ｈ）、３.９３（ｓ、３Ｈ）、４.２７-４.３６（ｍ、１Ｈ）、６.８９（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、８.０７（ｓ、１Ｈ）、８.２１（ｓ、１Ｈ）、８.４２（ｓ、１Ｈ）、８.４８（ｓ、１Ｈ）、８.７１（ｓ、１Ｈ）、１２.１３（ｓ、１Ｈ）.

【0236】

［実施例５３］６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４，６－ジアミン（化合物６ａａｔ）の製造

【化133】

【0237】

Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２．９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、ＸＰｈｏｓ（１６．６ｍｇ、３０ｍｏｌ％）を１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）に入れた後、ガスを取り除いて２分間１１０℃で攪拌する。化合物５ａａ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１１．５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＮａＯ^ｔＢｕ（３６．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を入れ、ガスを取り除いて１１０℃で攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて、セライトパッドでろ過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝３：１：１）で分離して、赤色固体１１．８ｍｇを得る（２２％）。
６ａａｔ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３６（ｑ、Ｊ＝１１.８、１０.８Ｈｚ、２Ｈ）、１.５２（ｑ、Ｊ＝１２.３、１１.４Ｈｚ、２Ｈ）、１.８５－１.９５（ｍ、２Ｈ）、２.０５－２.１５（ｍ、２Ｈ）、２.２４（ｔ、Ｊ＝１１.４Ｈｚ、１Ｈ）、２.４９－２.５１（ｍ、４Ｈ）、３.５８（ｔ、Ｊ＝４.４Ｈｚ、４Ｈ）、３.７９（ｓ、３Ｈ）、４.０６-４.１９（ｍ、１Ｈ）、６.３１（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.９３（ｄｄ、J＝８.６、２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.２０-７.２７（ｍ、２Ｈ）、７.３４（ｓ、１Ｈ）、７.５７（ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.６３（ｓ、１Ｈ）、８.２６（ｓ、１Ｈ）、１１.４８（ｓ、１Ｈ）.

【0238】

［実施例５４］６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ａａｕ）の製造

【化134】

【0239】

化合物５ａａ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、^ｔＢｕ_３ＰＢＦ_４（２ｍｇ、６ｍｏｌ％）、Ｋ_２ＣＯ_３（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジオキサン：Ｈ_２Ｏ（４：１ ｉｎ ｖ／ｖ、２ｍＬ）に溶かした後、ガスを取り除く。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３．５ｍｇ、３．３ｍｏｌ％）を入れてガスを取り除いた後、９０℃で攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、セライトパッドでろ過した後、水（５ｍＬ）で洗浄し、水層は更に酢酸エチル（３ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル層を合わせた後、水（５ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝３：１：１）で分離して、白色固体１５．０ｍｇを得る（２７％）。
６ａａｕ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３８（ｑ、Ｊ＝１２.５Ｈｚ、２Ｈ）、１.６５（ｑ、Ｊ＝１２.９、１２.１Ｈｚ、２Ｈ）、１.９０－１.９８（ｍ、２Ｈ）、２.０５－２.１４（ｍ、２Ｈ）、２.２７（ｔ、Ｊ＝１１.８Ｈｚ、１Ｈ）、２.４５－２.５７（ｍ、４Ｈ）、３.５８（ｔ、Ｊ＝４.３Ｈｚ、４Ｈ）、４.２５－４.３３（ｍ、１Ｈ）、６.６３（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.４６（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.７０（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.８９（ｔ、Ｊ＝５９.３Ｈｚ、１Ｈ）、８.３４（ｓ、１Ｈ）、８.３８（ｓ、１Ｈ）、８.４９（ｓ、１Ｈ）、８.７０（ｓ、１Ｈ）、１１.９４（ｓ、１Ｈ）.

【0240】

［実施例５５］６－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６ｂａｈａ）の製造

【化135】

【0241】

ステップ１．化合物６ｂａｈの製造
化合物６ｂａ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ヒドラジド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（８５μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、ジフルオロ酢酸無水物（５３μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした後、８０℃で攪拌する。反応終結を確認した後、水に反応物を入れ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。有機層は硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮した後、残留物をジエチルエーテルで洗浄して、薄い黄色個体１０１ｍｇを得る（８５％）。

【0242】

ステップ２．化合物６ｂａｈａの製造
化合物６ｂａｈ（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３ｍＬ）に入れ、還流攪拌する。反応終結を確認した後、減圧濃縮して、残留物を氷水（５ｍＬ）に入れる。炭酸水素ナトリウムを使用して中性化させた後、固体を水で洗浄する。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝６：１）で分離して、淡黄色固体７３ｍｇを得る（８０％）。
６ｂａｈａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３６（ｑ、Ｊ＝１３.１、１１.９Ｈｚ、３Ｈ）、１.６７（ｑ、Ｊ＝１１.８、１０.７Ｈｚ、３Ｈ）、１.８８－１.９６（ｍ、３Ｈ）、２.００－２.１０（ｍ、３Ｈ）、２.２０－２.３１（ｍ、１Ｈ）、３.５８（ｔ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、４Ｈ）、４.２４－４.３７（ｍ、１Ｈ）、７.２４（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.５８（ｔ、Ｊ＝５１.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.６４（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、８.０２-８.０８（ｍ、１Ｈ）、８.４０（ｓ、１Ｈ）、９.０７（ｓ、１Ｈ）、１２.３９（ｓ、１Ｈ）.

【0243】

［実施例５６］６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミンン（化合物２３ｂ）の製造

【化136】

【0244】

前記実施例５３と類似した方法で、化合物２２ａ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を反応させることで、薄い褐色固体１１．１ｍｇを製造した（１９％）。
２３ｂ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３１－１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．８６－１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２５－２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．４３－２．５７（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、４Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．９８－４．０７（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７.６４（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.８７（ｓ、１Ｈ）、８.３１（ｓ、１Ｈ）、８.７９（ｓ、１Ｈ）、１１.６２（ｓ、１Ｈ）.

【0245】

［実施例５７］４－（（６－５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－スルホンアミド（化合物５ａｉａａａ）の製造

【化137】

【0246】

ステップ１．化合物５ａｉの製造
化合物４ａ（２８６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム（Ｋ_２ＣＯ_３）（２８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、４－メトキシベンジルクロリド（０．１６ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍ）に溶かした後、常温攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（５ｍＬ）を入れて水（８ｍＬ）で洗浄し、水層は酢酸エチル（２×３ｍＬ）を使用して抽出する。有機層は水（２×５ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離して、薄い褐色固体３９８ｍｇを得る（９８％）。化合物５ａｉにおいて、ＰＭＢはｐ－メトキシベンジルを表す。
５ａｉ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３.６８（ｓ、３Ｈ）、５.６７（ｓ、２Ｈ）、６.８４（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ）、７.２７（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ）、７.８２（ｄ、Ｊ＝１.３Ｈｚ、２Ｈ）、８.４０（ｔ、Ｊ＝１.３Ｈｚ、１Ｈ）、８.９３（ｓ、１Ｈ）.

【0247】

ステップ２．化合物５ａｉａの製造
前記実施例４６のステップ４と類似した方法で、化合物５ａｉ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び４－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－スルホンアミドを反応させることで、白色固体２６３ｍｇを製造した（９２％）。

【0248】

５ａｉａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.７８-１.８９（ｍ、２Ｈ）、１.９７－２.０４（ｍ、２Ｈ）、２.４５－２.５５（ｍ、１Ｈ）、２.７９（ｓ、６Ｈ）、３.０２（ｔ、Ｊ＝１２.４Ｈｚ、２Ｈ）、３.６７（ｓ、３Ｈ）、３.６８－３.７１（ｍ、１Ｈ）、４.４６－４.５７（ｍ、１Ｈ）、５.５４（ｓ、２Ｈ）、６.８２（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ）、７.０９（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.２０（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ）、７.４９-７.６１（ｍ、２Ｈ）、８.４７（ｓ、１Ｈ）、８.６８（ｓ、１Ｈ）.

【0249】

ステップ３．化合物５ａｉａａの製造
前記実施例４６のステップ５と類似した方法で、化合物５ａｉａ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を反応させることで、白色固体１４ｍｇを製造した（９９％）。
５ａｉａａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.８０-２.２４（ｍ、５Ｈ）、２.７９（ｓ、６Ｈ）、３.０３（ｔ、Ｊ＝１２.２Ｈｚ、２Ｈ）、３.６８（ｓ、３Ｈ）、３.６８－３.７８（ｍ、１Ｈ）、４.４７－４.６７（ｍ、１Ｈ）、５.５９（ｓ、２Ｈ）、６.８５（ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ）、７.０２（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.２４（ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、２Ｈ）、７.６８-７.８７（ｍ、２Ｈ）、８.１５（ｄ、Ｊ＝１０.５Ｈｚ、１Ｈ）、８.５３（ｄ、Ｊ＝２４.０Ｈｚ、２Ｈ）、８.６８（ｓ、１Ｈ）、８.９７（ｓ、１Ｈ）.

【0250】

ステップ４．化合物５ａｉａａａの製造
化合物５ａｉａａ（１１４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタンスルホニルクロリド（０．４ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶かした後、６０℃で攪拌する。反応終結を確認した後、減圧濃縮して、残留物を氷水（５ｍＬ）に入れる。炭酸水素ナトリウムを使用して中性化させた後、酢酸エチル（７ｍＬ）を使用して抽出して、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で分離して、薄い褐色固体５ｍｇを得る（５％）。
５ａｉａａａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.７９－１.９０（ｍ、２Ｈ）、１.９９－２.０７（ｍ、２Ｈ）、２.７８（ｓ、６Ｈ）、２.９９－３.０６（ｍ、２Ｈ）、３.６５-３.７３（ｍ、２Ｈ）、４.４７－４.５６（ｍ、１Ｈ）、６.９１（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.５７（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.７９（ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.１２－８.１７（ｍ、１Ｈ）、８.３８（ｓ、１Ｈ）、８.５７（ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.６３－８.６６（ｍ、１Ｈ）、８.９７（ｔ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ）、１２.０９（ｓ、１Ｈ）.

【0251】

［実施例５８］６－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物５ａｉｂａａ）の製造

【化138】

【0252】

ステップ２．化合物５ａｉｂの製造
前記実施例４６のステップ４と類似した方法で、化合物５ａｉ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び４－アミノ－１－（メチルスルホニル）ピペリジンを反応させることで、白色固体２６８ｍｇを製造した（９９％）。
５ａｉｂ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.８１－１.９１（ｍ、２Ｈ）、２.００-２.０８（ｍ、２Ｈ）、２.８６－２.９４（ｓ、５Ｈ）、３.６４－３.７１（ｍ、５Ｈ）、４.４５－４.５６（ｍ、１Ｈ）、５.５４（ｓ、２Ｈ）、６.８２（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ）、７.１０（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.２０（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ）、７.５２（ｄｄ、Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.５８（ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.４７（ｓ、１Ｈ）、８.６８（ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ）.

【0253】

ステップ３．化合物５ａｉｂａの製造
前記実施例４６のステップ５と類似した方法で、化合物５ａｉｂ（６６．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を反応させることで、褐色固体６２ｍｇを製造した（８５％）。
５ａｉｂａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.６７-２.２８（ｍ、５Ｈ）、２.８４－３.０５（ｍ、４Ｈ）、３.５４－３.７５（ｍ、５Ｈ）、４.４５－４.６５（ｓ、１Ｈ）、５.６０（ｓ、２Ｈ）、６.７９-６.９４（ｍ、２Ｈ）、７.０２（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.２５（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、２Ｈ）、７.６８-７.９１（ｍ、２Ｈ）、８.１６（ｄ、Ｊ＝１０.５Ｈｚ、１Ｈ）、８.５０（ｓ、１Ｈ）、８.５８（ｓ、１Ｈ）、８.６８（ｓ、１Ｈ）、８.９７（ｓ、１Ｈ）.

【0254】

ステップ４．化合物５ａｉｂａａの製造
前記実施例５７のステップ４と類似した方法で、化合物５ａｉｂａ（６２．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応させることで、白色固体２１．１ｍｇを製造した（３４％）。
５ａｉｂａａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.８５－１.９５（ｍ、２Ｈ）、２.０５－２.１３（ｍ、２Ｈ）、２.８７－２.９６（ｍ、５Ｈ）、３.６５－３.７３（ｍ、２Ｈ）、４.４６－４.５７（ｍ、１Ｈ）、６.９３（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.５８（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.８１（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、８.１６（ｄ、Ｊ＝１０.５Ｈｚ、１Ｈ）、８.３９（ｓ、１Ｈ）、８.５８（ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.６５（ｓ、１Ｈ）、８.９８（ｓ、１Ｈ）、１２.１１（ｓ、１Ｈ）.

【0255】

［実施例５９］６－（４－メチル－１－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物５ａｉｃａａ）の製造

【化139】

【0256】

ステップ２．化合物５ａｉｃの製造
実施例４６のステップ４と類似した方法で、化合物５ａｉ（１０３ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を反応させることで、薄い褐色１２９ｍｇを製造した（９２％）。
５ａｉｃ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１.４２（ｑ、Ｊ＝１２.２Ｈｚ、３Ｈ）、１.４８－１.５６（ｍ、１Ｈ）、２.０１－２.１０（ｍ、２Ｈ）、２.３０－２.４２（ｍ、３Ｈ）、２.５６－２.６６（ｍ、４Ｈ）、３.７４（ｓ、３Ｈ）、３.７４－３.７７（ｍ、４Ｈ）、４.２５－４.３４７（ｍ、１Ｈ）、４.９１（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、５.５３（ｓ、２Ｈ）、６.７９（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ）、７.１５（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ）、７.２５（ｓ、１Ｈ）、７.４６（ｄｄ、Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.７９（ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ、１Ｈ）、８.５８（ｓ、１Ｈ）.

【0257】

ステップ３．化合物５ａｉｃａの製造
化合物５ａｉｃ（３０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（６．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、カリウムテルト－ブトキシド（９．６１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｓｐｈｏｓ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）（２．０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）をトルエン（２ｍＬ）に入れた後、ガスを取り除く。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２．３ｍｇ、０．００２５ｍｏｌ）を入れてガスを取り除いた後、１１０℃で攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて、セライトパッドでろ過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝６：１：１）で分離して、黄色固体１６ｍｇを得る（５３％）。
５ａｉｃａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１.３４－１.６３（ｍ、５Ｈ）、１.９７-２.１０（ｍ、４Ｈ）、２.２６－２.４３（ｍ、３Ｈ）、２.６１（ｔ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、４Ｈ）、３.６７－３.７８（ｍ、７Ｈ）、４.２４－４.３８（ｍ、１Ｈ）、５.０１（ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ）、５.５８（ｓ、２Ｈ）、６.７８－６.８５（ｍ、２Ｈ）、７.００（ｓ、１Ｈ）、７.１９（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ）、７.３３（ｄｄ、Ｊ＝８.６、１.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.４３（ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.５９－７.６５（ｍ、１Ｈ）、７.７３（ｓ、１Ｈ）、８.６１（ｓ、１Ｈ）.

【0258】

ステップ４．化合物５ａｉｃａａの製造
前記実施例５７のステップ４と類似した方法で、化合物５ａｉｃａ（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を反応させることで、白色固体４．５ｍｇを製造した（３５％）。
５ａｉｃａａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３６－１.５０（ｍ、４Ｈ）、１.５５－１.６８（ｍ、３Ｈ）、１.９３－２.０２（ｍ、３Ｈ）、２.０３－２.０９（ｍ、３Ｈ）、２.２１（ｓ、３Ｈ）、３.５９－３.６９（ｍ、４Ｈ）、４.２８－４.３５（ｍ、１Ｈ）、６.７７（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.４３（ｓ、１Ｈ）、７.５３（ｄ、Ｊ＝１.１Ｈｚ、２Ｈ）、８.０８-８.０９（ｍ、１Ｈ）、８.３６（ｓ、１Ｈ）、８.４５（ｓ、１Ｈ）、１２.０１（ｓ、１Ｈ）.

【0259】

［実施例６０］６－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物５ａｉｃｂａ）の製造

【化140】

【0260】

ステップ３．化合物５ａｉｃｂの製造
化合物５ａｉｃ（６８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ｐｉｎ２Ｂ）（４２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（ＡｃＯＫ）（３６ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）に入れた後、ガスを取り除く。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９ｍｇ、０．０１２３ｍｍｏｌ）を入れてガスを取り除いた後、９０℃で攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて、セライトパッドでろ過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）で分離して、白色固体５２ｍｇを得る（７１％）。
５ａｉｃｂ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１.２３-１.３１（ｍ、４Ｈ）、１.３９（ｓ、１２Ｈ）、１.４３-１.５４（ｍ、４Ｈ）、２.００－２.０１（ｍ、２Ｈ）、２.３１－２.４６（ｍ、３Ｈ）、２.６２（ｔ、Ｊ＝４.４Ｈｚ、４Ｈ）、３.７３（ｓ、３Ｈ）、３.７４-３.７９（ｍ、４Ｈ）、４.２４-４.３９（ｍ、１Ｈ）、５.１７（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、５.５６（ｓ、２Ｈ）、６.７７（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ）、７.１５（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ）、７.３９（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.８４（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、８.１４（ｓ、１Ｈ）、８.５７（ｓ、１Ｈ）。８.２Ｈｚ、１Ｈ）、８.１４（ｓ、１Ｈ）、８.５７（ｓ、１Ｈ）.

【0261】

ステップ４．化合物５ａｉｃｂａの製造
５－フルオロ－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、化合物５ａｉｃｂ（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジオキサン：Ｈ_２Ｏ（４：１ ｉｎ ｖ／ｖ、３ｍＬ）に溶かした後、ガスを取り除く。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６ｍｇ、５．０ｍｏｌ％）を入れてガスを取り除いた後、９０℃で攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、セライトパッドでろ過した後、水（５ｍＬ）で洗浄し、水層は更に酢酸エチル（３ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル層を合わせた後、水（５ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝５：１）で分離して、白色固体２５ｍｇを得る。

【0262】

前記白色固体化合物をトリフルオロ酢酸２ｍＬに加え、メタンスルホン酸０．２ｍＬを加えた後、６０℃で１４時間攪拌する。反応物を減圧濃縮させた後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和させて、酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル層を合わせた後、水（５ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝６：１：１）で分離して、白色固体１０ｍｇを得る（３７％）。

【0263】

［実施例６１］２－モルホリノ－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ：４，５－ｄ’］ジピリミジン－９－アミン（化合物４７ａ）の製造

【化141】

【0264】

ステップ１．化合物４３の製造
前記実施例４６のステップ１と類似した方法で、化合物４２（２，４－ジクロロ－５－ニトロピリミジン）（９．４ｇ、４８．７６ｍｍｏｌ）を反応させることで、褐色固体５．１９ｇを製造した（４５％）。
４３：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３.７６（ｓ、３Ｈ）、７.６３（ｓ、２Ｈ）、８.１６（ｓ、１Ｈ）、１１.１７（ｓ、１Ｈ）.

【0265】

ステップ２．化合物４４ａの製造
前記実施例４６のステップ２と類似した方法で、化合物４３（３５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を反応させることで、褐色固体４９５ｍｇを製造する（１００％）。
４４ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８.３６（ｓ、１Ｈ）、８.８７（ｓ、１Ｈ）、１２.７２（ｓ、２Ｈ）.

【0266】

ステップ３．化合物４５ａの製造
化合物４４ａ（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１２ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２４９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）（３ｍＬ）に溶かした後、マイクロ波を利用して１９０℃で３０分間攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて、水（５ｍＬ）で洗浄し、水層は更に酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル層を合わせた後、水（２×５ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１：１）で分離して、黄色固体１５７ｍｇを得る（６３％）。
４５ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３.５６－３.５９（ｔ、Ｊ＝５.０Ｈｚ、４Ｈ）、３.６７（ｔ、Ｊ＝４.９Ｈｚ、４Ｈ）、８.１７（ｓ、１Ｈ）、８.５９（ｓ、１Ｈ）、１２.２１（ｓ、２Ｈ）.

【0267】

ステップ４．化合物４６ａの製造
前記実施例４６のステップ３と類似した方法で、化合物４５ａ（１５７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を反応させることで、黄色固体１０．０ｍｇを製造した（５．９％）。
４６ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３.７０－３.７５（ｍ、５Ｈ）、３.７６－３.８０（ｍ、４Ｈ）、８.８３（ｓ、１Ｈ）、８.８７（ｓ、１Ｈ）.

【0268】

ステップ５．化合物４７ａの製造
前記実施例４６のステップ４と類似した方法で、化合物４６ａ（８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を反応させることで、薄い黄色固体８．９ｍｇを製造した（７３％）。
４７ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.２７－１.５７（ｍ、７Ｈ）、１.８２－１.９５（ｍ、３Ｈ）、２.０７－２.１８（ｍ、３Ｈ）、２.２１-２.３３（ｍ、２Ｈ）、３.５７（ｔ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、４Ｈ）、３.６８－３.７６（ｍ、６Ｈ）、３.９８－４.１４（ｍ、１Ｈ）、６.４４（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、８.３９（ｓ、１Ｈ）、８.５９（ｓ、１Ｈ）、１１.８３（ｓ、１Ｈ）.

【0269】

［実施例６２］６－（４－エトキシ－３－ピリジル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物４８ａ）の製造

【化142】

【0270】

化合物５ａａ（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２－エトキシピリジン－５－ボロン酸（２５．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジオキサン：水（４：１ ｉｎ ｖ／ｖ ｉｎ ５ｍＬ）に溶かした後、アルゴンガスで十分に脱酸素化する。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４．４ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）を入れてガスを除去し、８０℃で１５時間攪拌する。反応終結後、酢酸エチル（３０ｍＬ）に希釈してセライトパッドでろ過した後、水（２×１５ｍＬ）で洗浄してから、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１．５）で精製して、薄い黄色固体１２．２ｍｇを得る（２０％）。
４８ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ１.４２（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）、１.４８－１.６６（ｍ、４Ｈ）、２.０７－２.２２（ｍ、４Ｈ）、２.３３－２.３８（ｍ、１Ｈ）、２.６４－２.６５（ｍ、４Ｈ）、３.７１－３.７３（ｍ、４Ｈ）、４.２６－４.３１（ｍ、１Ｈ）、４.３７（ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ）、６.８９（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.５７－７.６２（ｍ、２Ｈ）、８.０８（ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.８Ｈｚ、１Ｈ）、８.３１（ｓ、１Ｈ）、８.３６（ｓ、１Ｈ）、８.４７（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）.

【0271】

［実施例６３］６－（３－メトキシ－４－ピリジル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物４９ａ）の製造

【化143】

【0272】

化合物５ａａ（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２－メトキシピリジン－４－ボロン酸（６２．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２PＯ_４（８６．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をエタノール：水（４：１ ｉｎ ｖ／ｖ ｉｎ ５ｍＬ）に溶かした後、アルゴンガスで十分にパージして酸素を除去してから、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１５．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えて、５５℃で１５時間攪拌する。反応終結後、反応混合物を減圧濃縮させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）に希釈してセライトパッドでろ過する。ろ液を水（２×１５ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１．５）で精製して、薄い黄色固体１３．１ｍｇを得る（２１％）。
４９ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ１.４８－１.６７（ｍ、４Ｈ）、２.０８－２.２３（ｍ、４Ｈ）、２.３３－２.４０（ｍ、１Ｈ）、２.６４－２.６６（ｍ、４Ｈ）、３.７１－３.７４（ｍ、４Ｈ）、３.９７（ｓ、３Ｈ）、４.２７－４.３４（ｍ、１Ｈ）、７.２４（ｓ、１Ｈ）、７.４２（ｄ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.６１（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.７７（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、８.１７（ｄ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、１Ｈ）、８.３２（ｓ、１Ｈ）、８.５３（ｓ、１Ｈ）.

【0273】

［実施例６４］６－（２－メトキシ－３－ピリジル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物５０ａ）の製造

【化144】

【0274】

化合物５ａａ（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２－メトキシピリジン－３－ボロン酸（９９．４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２PＯ_４（１３７．９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン：エタノール：水（４：０．５：０．５ ｉｎ ｖ／ｖ ｉｎ ５ｍＬ）に溶かした後、アルゴンガスでにパージして酸素を除去してから、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で１５時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）に希釈してセライトパッドでろ過する。ろ液を水（２×１５ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１．５）で分離して、薄い黄色固体１３．１ｍｇを得る（２２％）。
５０ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ１.４４－１.５７（ｍ、４Ｈ）、２.０３－２.２０（ｍ、４Ｈ）、２.３３－２.３９（ｍ、１Ｈ）、２.６４－２.６６（ｍ、４Ｈ）、３.７０－３.７３（ｍ、４Ｈ）、３.９５（ｓ、３Ｈ）、４.２１－４.２７（ｍ、１Ｈ）、７.０４－７.０７（ｍ、１Ｈ）、７.５２－７.６０（ｍ、２Ｈ）、７.８２（ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ）、８.１２（ｄ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１Ｈ）、８.２６（ｓ、１Ｈ）、８.３１（ｓ、１Ｈ）.

【0275】

［実施例６５］６－（２－メチルチオ）－ピリミジニル－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物５１ａ）の製造

【化145】

【0276】

５ａａ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２－（メチルチオ）－ピリミジニル－５－ボロン酸ピナコールエステル（１０．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジオキサン：Ｈ_２Ｏ（４：１ ｉｎ ｖ／ｖ、１ｍＬ）に溶かした後、アルゴンガスでパージして酸素を除去し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を入れてから、ガスを除去して、８０℃で１８時間攪拌する。反応終結を確認した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、セライトパッドでろ過して水（２×１０ｍＬ）で洗浄してから、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、薄い黄色固体１２ｍｇを得る（５８％）。
５１ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３３－１.４１（ｍ、２Ｈ）、１.５８－１.６７（ｍ、２Ｈ）、１.９１－２.０７（ｍ、４Ｈ）、２.２６（ｍ、１Ｈ）、２.５９（ｓ、３Ｈ）、３.３５（ｍ、４Ｈ）、３.５７（ｓ、４Ｈ）、４.３３（ｍ、１Ｈ）、６.７２（ｄ、１Ｈ）、７.５５（ｄ、１Ｈ）、７.７５（ｄ、１Ｈ）、８.３４（ｓ、１Ｈ）、８.６０（ｓ、１Ｈ）、９.１２（ｄ、２Ｈ）、１２.０４（ｓ、１Ｈ）。

【0277】

［実施例６６］６－（１－（シクロピロピルメチル）ピラゾール）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物５２ａ）の製造

【化146】

【0278】

前記実施例６５と同じ方法で、化合物５ａａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１－（シクロプロピルメチル）ピラゾール－４－ボロン酸（２４．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、白色固体４０ｍｇを得る（７０％）。
５２ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ０.４５（ｍ、２Ｈ）、０.５５（m,２Ｈ）、１.２８（ｍ、１Ｈ）、１.３３－１.４１（ｍ、２Ｈ）、１.６０－１.６８（ｍ、２Ｈ）、１.９１－２.０７（ｍ、４Ｈ）、２.２６（m,１Ｈ）、３.３７（ｍ、４Ｈ）、３.５７（ｓ、４Ｈ）、４.０３（ｄ、２Ｈ）、４.３３（ｍ、１Ｈ）、６.７２（ｄ、１Ｈ）、７.４１（ｄ、１Ｈ）、７.５６（ｄ、１Ｈ）、７.９７（ｓ、１Ｈ）、８.１７（ｓ、１Ｈ）、８.３２（ｓ、１Ｈ）、８.３７（ｓ、１Ｈ）、１１.８３（ｓ、１Ｈ）。

【0279】

［実施例６７］６－（３－ピロロ）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物５３ａ）の製造

【化147】

【0280】

前記実施例６５と同じ方法で、化合物５ａａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びピロール－３－ボロン酸、ピナコールエステル（２８．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、白色固体４２ｍｇを得る（８４％）。
５３ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３３－１.４１（ｍ、２Ｈ）、１.６０－１.６８（ｍ、２Ｈ）、１.９１－２.０７（ｍ、４Ｈ）、２.２５（ｍ、１Ｈ）、３.３６（ｍ、４Ｈ）、３.５８（ｓ、４Ｈ）、４.２５（ｍ、１Ｈ）、６.５４（ｓ、１Ｈ）、６.６６（ｄ、１Ｈ）、６.８１（ｓ、１Ｈ）、７.２１（ｓ、１Ｈ）、７.３５（ｄ、１Ｈ）、７.５５（ｄ、１Ｈ）、８.３０（ｓ、２Ｈ）、１０.８７（ｓ、１Ｈ）、１１.７１（ｓ、１Ｈ）。

【0281】

［実施例６８］６－（４－メチルアミノ－フェニル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物５４ａ）の製造

【化148】

【0282】

前記実施例６５と同じ方法で、化合物５ａａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び４－（Ｎ－メチルアミノ）フェニルボロン酸、ピナコールエステル（３３．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、白色固体５４ｍｇを得る（７８％）。
５４ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３３－１.４１（ｍ、２Ｈ）、１.６０－１.６５（ｍ、２Ｈ）、１.９０－２.０２（ｍ、４Ｈ）、２.２５（ｍ、１Ｈ）、３.３６（ｍ、４Ｈ）、３.５８（ｓ、４Ｈ）、４.２５（ｍ、１Ｈ）、４.５２（ｓ、３Ｈ）、５.７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６.５４（ｓ、１Ｈ）、６.６６（ｄ、１Ｈ）、６.８１（ｓ、１Ｈ）、７.１８（ｍ、２Ｈ）、７.２１（ｓ、１Ｈ）、７.２５（ｍ、２Ｈ）、７.３５（ｄ、１Ｈ）、７.５５（ｄ、１Ｈ）、１０.８７（ｓ、１Ｈ）、１１.７１（ｓ、１Ｈ）。

【0283】

［実施例６９］６－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物５５ａ）の製造

【化149】

【0284】

前記実施例６５と同じ方法で、化合物５ａａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１－（エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（３６．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、白色固体３６ｍｇを得る（５２％）。
５５ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.０６（ｍ、３Ｈ）、１.３５－１.３８（ｍ、２Ｈ）、１.６６（ｍ、５Ｈ）、１.９４－２.０６（ｍ、４Ｈ）、２.２５（ｍ、１Ｈ）、３.４５（ｍ、１Ｈ）、３.４７（ｍ、２Ｈ）、３.５８（ｍ、４Ｈ）、４.２５（ｍ、１Ｈ）、５.５８（ｍ、１Ｈ）、６.６５（brｄ、１Ｈ）、７.４３（ｄ、１Ｈ）、７.６１（ｄ、１Ｈ）、８.０５（ｓ、１Ｈ）、８.３２（ｄ、２Ｈ）、８.４０（ｓ、１Ｈ）、１１.８５（ｓ、１Ｈ）.

【0285】

［実施例７０］６－（２－メトキシピリミジル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物５６ａ）の製造

【化150】

【0286】

前記実施例６５と同じ方法で、化合物５ａａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２－メトキシピリミジン－５－ボロン酸（２５．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、白色固体３６ｍｇを得る（５２％）。
５６ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３６－１.３８（ｍ、２Ｈ）、１.６６（ｍ、４Ｈ）、１.９１－１.９４（ｍ、４Ｈ）、２.２６（ｍ、１Ｈ）、３.５８（ｍ、４Ｈ）、３.９９（ｓ、３Ｈ）、４.３１（ｍ、１Ｈ）、６.７３（ｄ、１Ｈ）、７.５５（ｄ、１Ｈ）、７.７１（ｄ、１Ｈ）、８.３５（ｓ、１Ｈ）、８.４３（ｓ、１Ｈ）、８.５６（ｓ、１Ｈ）、８.８２（ｓ、１Ｈ）、９.０６（s,２Ｈ）、１２.００（ｓ、１Ｈ）.

【0287】

［実施例７１］６－（３－チオフェン）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物５７ａ）の製造

【化151】

【0288】

前記実施例６５と同じ方法で、化合物５ａａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びチオフェン－３－ボロン酸（２２．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、白色固体２９ｍｇを得る（４８％）。
５７ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３６－１.３８（ｍ、２Ｈ）、１.６２－１.６５（ｍ、２Ｈ）、１.９１－１.９３（ｍ、４Ｈ）、２.０８（ｍ、１Ｈ）、３.５６（ｍ、４Ｈ）、４.２９（ｍ、１Ｈ）、６.７７（ｄ、１Ｈ）、７.４６（ｄ、１Ｈ）、７.６８（ｍ、１Ｈ）、７.７１（ｍ、２Ｈ）、７.８７（ｄ、１Ｈ）、８.３３（ｓ、１Ｈ）、８.５２（ｓ、１Ｈ）、１１.９０（ｓ、１Ｈ）。

【0289】

［実施例７２］６－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物５８ａ）の製造

【化152】

【0290】

前記実施例６５と同じ方法で、化合物５ａａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び３－クロロフェニルボロン酸（２６．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、白色固体３８ｍｇを得る（５５％）。
５８ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３４－１.３７（ｍ、２Ｈ）、１.６２－１.６５（ｍ、２Ｈ）、１.９０－１.９３（ｍ、４Ｈ）、２.２５（ｍ、１Ｈ）、３.５６（ｍ、４Ｈ）、４.２８（ｍ、１Ｈ）、６.８７（ｄ、１Ｈ）、７.４２（ｄ、１Ｈ）、７.５０（ｍ、２Ｈ）、７.６６（ｄ、１Ｈ）、７.８３（ｄ、１Ｈ）、７.８４（ｓ、１Ｈ）、８.３５（ｓ、１Ｈ）、８.５５（ｓ、１Ｈ）、１１.９８（ｓ、１Ｈ）.

【0291】

［実施例７３］６－（３，４－ジメトキシフェニル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物５９ａ）の製造

【化153】

【0292】

前記実施例６５と同じ方法で、化合物５ａａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び３，４－ジメトキシフェニルボロン酸（３３．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、白色固体２９ｍｇを得る（４５％）。
５９ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３４－１.３７（ｍ、２Ｈ）、１.６２－１.６５（ｍ、２Ｈ）、１.９０－１.９３（ｍ、４Ｈ）、２.２５（ｍ、１Ｈ）、３.５７（ｍ、４Ｈ）、３.８０（ｓ、３Ｈ）、３.８８（ｓ、３Ｈ）、４.２８（ｍ、１Ｈ）、６.８０（ｄ、１Ｈ）、７.０７（ｄ、１Ｈ）、７.３０（ｍ、１Ｈ）、７.４９（ｄ、１Ｈ）、７.６４（ｄ、１Ｈ）、８.３３（ｓ、１Ｈ）、８.４７（ｓ、１Ｈ）、１１.８８（ｓ、１Ｈ）。

【0293】

［実施例７４］６－（４－メタンスルホニル－３－メチルフェニル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６０ａ）の製造

【化154】

【0294】

前記実施例６５と同じ方法で、化合物５ａａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び（４－メタンスルホニル－３－メチルフェニル）ボロン酸（３３．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、白色固体２８ｍｇを得る（５１％）。
６０ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３４－１.３７（ｍ、２Ｈ）、１.５９－１.６５（ｍ、２Ｈ）、１.９１－１.９３（ｍ、４Ｈ）、２.２５（ｍ、１Ｈ）、２.７５（ｓ、３Ｈ）、３.２５（ｓ、３Ｈ）、３.５７（ｍ、４Ｈ）、４.２８（ｍ、１Ｈ）、６.８５（ｄ、１Ｈ）、７.７２（ｄ、１Ｈ）、７.７４（ｄ、１Ｈ）、７.８６（ｍ、２Ｈ）、７.９８（ｄ、１Ｈ）、８.３６（ｓ、１Ｈ）、８.６０（ｓ、１Ｈ）、１２.０４（ｓ、１Ｈ）.

【0295】

［実施例７５］６－（４－ジメチルスルホンアミジルフェニル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６１ａ）の製造

【化155】

【0296】

前記実施例６５と同じ方法で、化合物５ａａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－４－ボロンベンゼンスルホンアミド（４５．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、白色固体５８ｍｇを得る（６３％）。
６１ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３４－１.３７（ｍ、２Ｈ）、１.５９－１.６５（ｍ、２Ｈ）、１.９１－１.９３（ｍ、４Ｈ）、２.２５（ｍ、１Ｈ）、２.６６（ｓ、６Ｈ）、３.５６（ｍ、４Ｈ）、４.２８（ｍ、１Ｈ）、６.８９（ｄ、１Ｈ）、７.７３（ｄ、１Ｈ）、７.７５（ｄ、１Ｈ）、７.８４（ｍ、２Ｈ）、７.８６（ｍ、２Ｈ）、８.０６（ｓ、１Ｈ）、８.６４（ｓ、１Ｈ）、１２.０４（ｓ、１Ｈ）.

【0297】

［実施例７６］６－（２－ジメチルアミノフェニル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６２ａ）の製造

【化156】

【0298】

前記実施例６５と同じ方法で、化合物５ａａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２－ジメチルアミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（５８．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、白色固体４５ｍｇを得る（５６％）。
６２ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３４－１.３７（ｍ、２Ｈ）、１.５９－１.６５（ｍ、２Ｈ）、１.９１－１.９３（ｍ、４Ｈ）、２.２５（ｍ、１Ｈ）、２.４６（ｓ、６Ｈ）、３.５６（ｍ、４Ｈ）、４.２８（ｍ、１Ｈ）、６.７２（ｄ、１Ｈ）、７.０９（ｍ、２Ｈ）、７.２７（ｍ、２Ｈ）、７.４２（ｄ、１Ｈ）、７.５６（ｄ、１Ｈ）、８.３２（ｓ、１Ｈ）、８.４０（ｓ、１Ｈ）、１１.８５（ｓ、１Ｈ）.

【0299】

［実施例７７］６－（４－アミノ－３－ピリジル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６３ａ）の製造

【化157】

【0300】

前記実施例６５と同じ方法で、化合物５ａａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２－アミノピリジンボロン酸（２８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、白色固体１８ｍｇを得る（３２％）。
６３ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３３－１.３６（ｍ、２Ｈ）、１.５９－１.６３（ｍ、２Ｈ）、１.８９－１.９２（ｍ、４Ｈ）、２.２６（ｍ、１Ｈ）、３.５７（ｍ、４Ｈ）、４.２８（ｍ、１Ｈ）、５.９０（ｓ、１Ｈ）、６.８７（ｄ、１Ｈ）、７.３９（ｄ、１Ｈ）、７.４６（ｄ、１Ｈ）、８.３３（ｓ、２Ｈ）、１２.０３（ｂｒｓ、１Ｈ）.

【0301】

［実施例７８］６－（４－アミノ－２－クロロフェニル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６４ａ）の製造

【化158】

【0302】

前記実施例６５と同じ方法で、化合物５ａａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び４－アミノ－２－クロロフェニルボロン酸（４１．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、白色固体３３ｍｇを得る（５２％）。
６４ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３３－１.３７（ｍ、２Ｈ）、１.５９－１.６３（ｍ、２Ｈ）、１.８６－１.８９（ｍ、４Ｈ）、２.２２（ｍ、１Ｈ）、３.５７（ｍ、４Ｈ）、４.２７（ｍ、１Ｈ）、５.４３（ｓ、２Ｈ）、６.６３（ｄ、１Ｈ）、６.６９（ｄ、１Ｈ）、６.７２（ｓ、１Ｈ）、７.１４（ｄ、１Ｈ）、７.４１（ｄ、１Ｈ）、７.４３（ｄ、１Ｈ）、８.２７（ｓ、１Ｈ）、８.３１（ｓ、１Ｈ）、１１.８５（ｓ、１Ｈ）.

【0303】

［実施例７９］６－（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６５ａ）の製造

【化159】

【0304】

前記実施例６５と同じ方法で、化合物５ａａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（４２．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、白色固体４４ｍｇを得る（５６％）。
６５ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３２－１.３７（ｍ、２Ｈ）、１.５９－１.６３（ｍ、２Ｈ）、１.８６－１.８９（ｍ、４Ｈ）、２.２２（ｍ、１Ｈ）、３.５７（ｍ、４Ｈ）、３.７２（ｓ、３Ｈ）、４.２９（ｍ、１Ｈ）、６.８５（ｄ、１Ｈ）、７.５６（ｄ、１Ｈ）、７.８２（ｄ、１Ｈ）、７.０１（ｍ、３Ｈ）、８.４２（ｓ、１Ｈ）、８.８３（ｓ、１Ｈ）、１２.０９（ｓ、１Ｈ）。

【0305】

［実施例８０］６－（２－メチル－４－ピリジル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６６ａ）の製造

【化160】

【0306】

前記実施例６５と同じ方法で、化合物５ａａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び３－ピコリン－４－ボロン酸（３５．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、白色固体３５ｍｇを得る（４２％）。
６６ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３２－１.３７（ｍ、２Ｈ）、１.５９－１.６３（ｍ、２Ｈ）、１.８６－１.８９（ｍ、４Ｈ）、２.２２（ｍ、１Ｈ）、２.４５（ｓ、３Ｈ）、３.５７（ｍ、７Ｈ）、４.２９（ｍ、１Ｈ）、６.８５（ｄ、１Ｈ）、７.５６（ｍ、２Ｈ）、７.６６（ｄ、１Ｈ）、８.２６（ｓ、２Ｈ）、８.３０（ｓ、１Ｈ）、８.５０（ｄ、１Ｈ）、８.６０（ｓ、１Ｈ）、１２.０１（ｓ、１Ｈ）.

【0307】

［実施例８１］６－（３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６７ａ）の製造

【化161】

【0308】

前記実施例６５と同じ方法で、化合物５ａａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び３－ヒドロキシフェニルボロン酸（３３．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、白色固体４０ｍｇを得る（６１％）。
６７ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３１－１.３５（ｍ、２Ｈ）、１.５９－１.６３（ｍ、２Ｈ）、１.８６－１.８９（ｍ、４Ｈ）、２.２２（ｍ、１Ｈ）、３.５７（ｍ、４Ｈ）、４.２９（ｍ、１Ｈ）、６.８５（ｄ、１Ｈ）、６.９５（ｄ、１Ｈ）、７.２６（ｍ、２Ｈ）、７.３３（ｍ、１Ｈ）、７.５２（ｄ、１Ｈ）、７.６０（ｄ、１Ｈ）、８.２６（ｓ、１Ｈ）、８.５０（ｓ、１Ｈ）、９.５０（ｓ、１Ｈ）、１１.９０（ｓ、１Ｈ）.

【0309】

［実施例８２］６－（３－ホルミルフェニル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６８ａ）の製造

【化162】

【0310】

前記実施例６５と同じ方法で、化合物５ａａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び３－ホルミルフェニルボロン酸（３５．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、白色固体３８ｍｇを得る（５９％）。
６８ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３１－１.３５（ｍ、２Ｈ）、１.５９－１.６３（ｍ、２Ｈ）、１.８６－１.８９（ｍ、４Ｈ）、２.２２（ｍ、１Ｈ）、３.５７（ｍ、４Ｈ）、４.２９（ｍ、１Ｈ）、６.８５（ｄ、１Ｈ）、７.５２（ｄ、１Ｈ）、７.６０（ｄ、１Ｈ）、８.０２（ｍ、４Ｈ）、８.３３（ｓ、１Ｈ）、８.７２（ｓ、１Ｈ）、１０.０６（ｓ、１Ｈ）、１２.０４（ｓ、１Ｈ）。

【0311】

［実施例８３］６－（３－Ｎ－メチルアミノカルボニル）フェニル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物６９ａ）の製造

【化163】

【0312】

前記実施例６５と同じ方法で、化合物５ａａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び３－Ｎ－メチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（４０．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、白色固体２５ｍｇを得る（４３％）。
６９ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３１－１.３５（ｍ、２Ｈ）、１.５９－１.６３（ｍ、２Ｈ）、１.８６－１.８９（ｍ、４Ｈ）、２.２２（ｍ、１Ｈ）、３.５７（ｍ、４Ｈ）、４.２９（ｍ、１Ｈ）、６.８５（ｄ、１Ｈ）、７.５２（ｄ、１Ｈ）、７.６０（ｄ、１Ｈ）、７.７０（ｄ、１Ｈ）、７.８２（ｄ、１Ｈ）、７.９５（ｄ、１Ｈ）、８.２（ｓ、１Ｈ）、８.４０（ｓ、１Ｈ）、８.６２（ｓ、２Ｈ）、１１.９６（ｓ、１Ｈ）.

【0313】

［実施例８４］６－（４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル））－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物７０ａ）の製造

【化164】

【0314】

前記実施例６５と同じ方法で、化合物５ａａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（４５．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、白色固体３３ｍｇを得る（５１％）。
７０ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３１－１.３５（ｍ、２Ｈ）、１.５９－１.６３（ｍ、２Ｈ）、１.８６－１.８９（ｍ、４Ｈ）、２.２２（ｍ、１Ｈ）、３.５７（ｍ、４Ｈ）、４.２９（ｍ、１Ｈ）、５.２６（ｔ、１Ｈ）、６.８５（ｄ、１Ｈ）、７.２５（ｔ、１Ｈ）、７.５５（ｄ、１Ｈ）、７.６５（ｄ、１Ｈ）、７.８８（ｍ、１Ｈ）、７.８９（ｍ、１Ｈ）、８.３２（ｓ、１Ｈ）、８.５５（ｓ、１Ｈ）、１１.９３（ｓ、１Ｈ）.

【0315】

［実施例８５］６－（５－ホルミル－２－メチルフェニル）－Ｎ－（トランス－４－モルホリノシクロヘキシル）－６－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－４－アミン（化合物７１ａ）の製造

【化165】

【0316】

前記実施例６５と同じ方法で、化合物５ａａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び５－ホルミル－２－メチルフェニルボロン酸（４６．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させる過程を経て、反応後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して、白色固体４７ｍｇを得る（５８％）。
７１ａ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.３１－１.３５（ｍ、２Ｈ）、１.５９－１.６３（ｍ、２Ｈ）、１.８６－１.８９（ｍ、４Ｈ）、２.２２（ｍ、１Ｈ）、２.３４（ｓ、３Ｈ）、３.５７（ｍ、４Ｈ）、４.２９（ｍ、１Ｈ）、６.８２（ｄ、１Ｈ）、７.３５（ｄ、２Ｈ）、７.５５（ｄ、１Ｈ）、７.６０（ｄ、１Ｈ）、７.８５（ｓ、１Ｈ）、８.２３（ｓ、１Ｈ）、８.４１（ｓ、１Ｈ）、１０.０４（ｓ、１Ｈ）、１１.９６（ｓ、１Ｈ）.

【0317】

［実施例８６］化合物７３ｅの製造

【化166】

【0318】

ステップ１．化合物７２ｂの製造
出発物質７２ａ（２，２’－チオジエタノール）をジクロロメタンに溶かした後、０℃で５分間塩化チオニルを滴加する。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、反応終結が確認されたら、冷たい水を徐々に滴加してから、ジクロロメタンで抽出する。抽出物はセライトパッドでろ過した後、硫酸ナトリウム（ＮＡ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮させて目的化合物である透明な液体を得る。
７２ｂ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ２.９５（ｔ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、４Ｈ）、３.７７（ｔ、Ｊ＝３.８Ｈｚ、４Ｈ）。

【0319】

ステップ２．化合物７３ｂの製造
出発物質７３ａ（トランス－Ｎ－Ｂｏｃ－１，４－シクロヘキセンジアミン塩酸塩）、炭酸カルシウム（Ｋ_２ＣＯ_３）をジメチルホルムアミドに溶かした後、２～３分間撹拌する。反応混合物にヨウ化カリウム（ＫＩ）と化合物７２ｂ（ビス（２－クロロエチル）スルファン）を添加した後、常温で１５時間撹拌する。反応終結後、酢酸エチルに希釈してセライトパッドでろ過した後、水で洗浄してから、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、目的化合物である薄い黄色固体を得る。
７３ｂ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.１４－１.２９（ｍ、４Ｈ）、１.３８（ｓ、９Ｈ）、１.５８－１.７４（ｍ、４Ｈ）、２.５７（ｍ、１Ｈ）、２.６７－２.７８（ｍ、４Ｈ）、２.８３－２.９４（ｍ、４Ｈ）、３.５４（ｔ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１Ｈ）.

【0320】

ステップ３．化合物７３ｃの製造
出発物質７３ｂをジクロロメタンに溶かした後、塩酸溶液（４Ｍジオキサン）を０℃で徐々に滴加する。反応混合物を常温で１時間撹拌した後、減圧濃縮する。濃縮物にジエチルエーテルを添加して不純物を除去し、固体をろ過して、目的化合物である薄い黄色固体を得る。
７３ｃ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.２８－１.４５（ｍ、４Ｈ）、１.６８－１.９４（ｍ、４Ｈ）、２.５７（ｍ、１Ｈ）、２.７３－２.８１（ｍ、４Ｈ）、２.８７－２.９５（ｍ、４Ｈ）、３.７５（ｔ、Ｊ＝３.８Ｈｚ、１Ｈ）.

【0321】

ステップ４．化合物７３ｄの製造
出発物質４ａ、化合物７３ｃ、トリエチルアミンをジメチルスルホキシドに溶かした後、常温で２４時間攪拌する。反応終結後、反応混合物を酢酸エチルに希釈して、セライトパッドにろ過する。ろ過物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し減圧濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、目的化合物である薄い黄色固体を得る。
７３ｄ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.１５－１.２６（ｍ、４Ｈ）、１.５７－１.７５（ｍ、４Ｈ）、２.６１（ｍ、１Ｈ）、２.７５－２.８８（ｍ、４Ｈ）、２.９０－３.１５（ｍ、４Ｈ）、３.４５（ｍ、１Ｈ）、７.４６（ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.６（ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ）、８.０５（ｓ、１Ｈ）、８.２７（ｓ、１Ｈ）.

【0322】

ステップ５．化合物７３ｅの製造
出発物質７３ｄ、５－フルオロピリジン－３－ボロン酸、炭酸カルシウム（Ｋ_２ＣＯ_３）をジオキサン：水（４：１ ｉｎ ｖ／ｖ ｉｎ ５ｍＬ）に溶かした後、アルゴンガスで十分にパージして酸素を除去し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４を入れた後、ガスを除去して、８０℃で１８時間撹拌する。反応終結後、酢酸エチルに希釈してセライトパッドでろ過した後、水で洗浄してから、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで分離し、目的化合物である薄い黄色固体を得る。
７３ｅ：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１.４２－１.６３（ｍ、４Ｈ）、１.９８－２.２１（ｍ、４Ｈ）、２.２８－２.３５（ｍ、１Ｈ）、２.４５－２.５７（ｍ、４Ｈ）、３.７２－３.７４（ｍ、４Ｈ）、４.３５－４.３８（ｍ、１Ｈ）、７.６８（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.７３（ｄｄ、Ｊ＝８.２、１.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.８１（ｔ、Ｊ＝２.２、１Ｈ）、８.３１（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）、８.４１（ｓ、１Ｈ）、８.４９（ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、１Ｈ）、８.５８（ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ）.

【0323】

［実験例１］ＩＲＡＫ４酵素阻害度の評価
３８４ウェル－白色プレート（低用量）に最終濃度の４倍になるように希釈した化合物２．５μlを入れた。０．４ｎｇ／μlのＩＲＡＫ４酵素２．５μlを入れ、１０分間前反応させた。６μＭペプチド基質（ＢＭＫＣ－２）と１００μＭ ＡＴＰの混合液５μlを入れ、常温で６０分間反応させた後、１０ｍＭ ＥＤＴＡ２．５μlを入れて１０分間更に反応させた。４０ｎＭ抗－ホスホトレオニン（ａｎｔｉ－ｐｈｏｓｐｈｏ Ｔｈｒ）抗体を２．５μlずつ分注し、１６０μg／ｍｌアクセプタビード（ａｃｃｅｐｔｏｒ ｂｅａｄ）とドナービードの混合溶液５μlを入れた後、６０分間常温で反応させた。ビード実験用装備（Ｆｕｓｉｏｎ ａｌｐｈａ－ＦＰ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）を利用して、蛍光信号を測定した。

【0324】

感知された信号から活性阻害率［％阻害度＝（化合物の平均値－陰性対照群の平均値）／（陽性対照群の平均値－陰性対照群の平均値）×１００］を計算し、表１に示した。また、化合物の濃度別％阻害度を得た後、それを非線形回帰分析を介して５０％阻害濃度（ＩＣ_５０値）を分析した。

【0325】

表１に記載したように、本発明の三環式化合物はＩＲＡＫ４酵素に対する阻害実験で１～１，０００ｎＭ程度のＩＣ_５０を示すことで、ＩＲＡＫ４に対する優れた阻害活性を示す。よって、本発明の三環式化合物はＩＲＡＫ４の誘導活性関連疾患の予防または治療に有用に使用される。

【0326】

表１

【表1】

【表2】

【表3】

【0327】

［実験例２］細胞基盤炎症性サイトカインの分泌抑制実験
全血から分離したＰＢＭＣ（末梢血単核球）を９６ウェル－プレートに分配した。ＴＮＦ－αは１×１０^５細胞／ウェルの密度で分注し、ＩＦＮ－αは２×１０^５細胞／ウェルの密度で分注し、最終濃度の４倍になるように希釈した化合物を処理して、３０分間前培養した。ＴＮＦ－αは１００ｎｇ／ｍＬ ＬＰＳ（リポ多糖）を処理し、ＩＦＮ－αは５００ｎＭ ＯＤＮ２２１６（ＣｐＧ ＴＬＲ９刺激元）を処理し、それぞれ２４時間及び７２時間更に培養した。ＴＮＦ－αはＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社のＥＬＩＳＡ ｋｉｔを使用し、ＩＦＮ－αはＰＢＬ Ａｓｓａｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ社のＥＬＩＳＡ ｋｉｔを使用して、酵素結合免疫吸着検定法（ｅｎｚｙｍｅ－ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ、ＥＬＩＳＡ）を行った。ＥＬＩＳＡプレートに細胞上澄液と標準薬物を入れ、２時間反応させた。プレートを洗浄し、測定抗体とストレプトアビジン－ＨＲＰを順番に入れた。プレートを洗浄した後、ＴＭＢ基質を入れ、暗いところで反応させた。停止溶液を入て反応を停止させ、吸光器（ＯＰＴＩＭａｘ Ｔｕｎａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を利用して４５０ｎｍ及び５７０ｎｍにおける吸光度を測定した。前記実験結果を表２に示した。

【0328】

表２

【表4】

【表5】

【0329】

前記表２に示したように、本発明の三環式化合物は、マイクロモールレベルの濃度でＴＮＦ－αとＩＮＦ－αを阻害する効果に優れることが分かる。

【0330】

［実験例３］細胞基盤炎症性プロモータの活性度実験
ＮＦ－κＢ阻害実験は、ＴＨＰ１－Ｌｕｃｉａ^ＴＭ ＮＦ－κＢ細胞株（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を使用しており、ＩＳＧ阻害実験はＴＨＰ１－Ｌｕｃｉａ^ＴＭ ＩＳＧ細胞株を使用している。ＮＦ－κＢ阻害実験の場合、９６ウェル－プレートに１×１０^４細胞／ウェルの密度で細胞を植えており、ＩＳＧ阻害実験の場合、９６ウェル－プレートに２×１０^４細胞／ウェルの密度で細胞を植えている。最終濃度の４倍に希釈した化合物を処理し、３０分間前培養した。ＮＦ－κＢは１００ｎｇ／ｍｌ ＬＰＳ（リポ多糖）を処理し、ＩＳＧは１μg／ｍｌ Ｐｏｌｙ（ｄＡ：ｄＴ）／ＬｙｏＶｅｃの刺激元を処理し、２４時間培養した。細胞上澄液１０μlを取り、９６ウェル－プレートに移し替えた。測定器（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）の自動分注器を利用し、５０μlのＱｕａｎｔｉ－ｌｕｃ溶液を分注して、発光信号を測定した。

【0331】

表３

【表6】

【表7】

【0332】

前記表３に示したように、本発明の三環式化合物は、マイクロモールレベルの濃度でＮＦ－κＢ及びＩＳＧプロモータを阻害する効果に優れることが分かる。

【0333】

［実験例４］マウスの全身炎症疾患に対する試験薬物の抑制効果
実験動物としては、８週齢のＣ５７ＢＬ／６（２０～２３ｇ）マウスを（株）オリエントバイオ（城南、京畿道）から供給されて使用した。マウスを温度（２２±１℃）及び湿度（５０±１０％）が自動調節される韓国化学研究院の動物室で２週間以上適応させてから実験に使用しており、水を餌は自由に摂取するようにした。本動物実験は、韓国化学研究院の実験動物委員会の承認の下実施された。

【0334】

全身炎症疾患は、ＬＰＳ（リポ多糖、Ｓｉｇｍａ Ｌ２８８０）１５ｍｇ／ｋｇ容量をマウスの腹腔内に投与し誘導した。試験薬物は、１０％クレモフォール溶液に懸濁してＬＰＳを注射する２時間前に経口で投与しており、ＬＰＳ投与１時間後にイソフルランでマウスを麻酔させた後、心臓から血液を採取した。採取した血液を１３，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して血清を得て、－２０℃に保管した後、必要な時に取り出して、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社のＥＬＩＳＡ ｋｉｔを使用して血清内のサイトカイン（ＴＮＦ－α）の含量を測定した。陽性対照群の薬物としてはＰＦ－０６６５０８３３（ＡｓｔｒａＴｅｃＨ）を購入して使用しており、試験薬物の全身炎症の抑制効果に対する統計的有意性をスチューデントのｔ検定またはダネットのｔ検定（ＳｉｇｍａＳｔａｔ、Ｊａｎｄｅｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）プログラムを使用して検定した。試験結果を図１及び図２に示した。

【0335】

試験結果によると、本発明の化合物６ａａｄと６ａａｆを５０及び１００ｍｇ／ｋｇ容量で投与する場合、ＰＦ－０６６５０８３３より優れた抑制効果を示した。

【0336】

［実験例５］ＴＭＤ－８が移植されたＳＣＩＤマウスにおける抗腫瘍効果
実験動物としては、ＳＤＩＣ（重症複合型免疫不全症）マウス（Ｃ．Ｂ－１７／ＩｃｒＣｒｊ－ｓｃｉｄ、メス）を日本チャールス・リバー社から購入して使用した。マウスを温度（２２±１℃）及び湿度（５０±１０％）が自動調節される動物室で２週間以上適応させてから実験に使用しており、水を餌は自由に摂取するようにした。本動物実験は、韓国化学研究院の実験動物委員会の承認の下実施された。Ｂ細胞リンパ腫細胞株であるＴＭＤ－８細胞株は、韓国化学研究院で継代維持したものを使用した。

【0337】

ＳＣＩＤマウスの腫瘍はＴＭＤ－８細胞を右脇の皮下にマウス当たり９×１０^６個の細胞を移植して誘導しており、移植された腫瘍のサイズが約２００ｍｍ^３に到達したら薬物の投与を開始した（試験期間：１日）。試験薬物を２０％ＰＥＧ ４００及び３％トゥイーン ８０溶液に懸濁させ、１日１回で１４日間経口投与した。試験薬物の投与後、２～３日ごとにノギスを利用して腫瘍の直径（つまり、長径（ａ）及び短径（ｂ））を測定し、数学式［腫瘍のサイズ（ｍｍ^３）＝（ａ×ｂ^２）／２］によって腫瘍のサイズ（ｍｍ^３）を計算して、図３及び図４に示した。対照薬物としては、ＰＦ－０６６５０８３３（Ｓｉｇｍａ）及びイブルチニブ（Ｍｅｄｉｃｈｅｍ Ｅｘｐｒｅｓｓ）を購入して使用しており、試験薬物の抗腫瘍効果に対する統計的有意性をスチューデントのｔ検定（ＳｉｇｍａＳｔａｔ、Ｊａｎｄｅｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）プログラムを使用して検定した。

【0338】

図３及び図４によると、本発明の化合物６ａａｆはＰＦ－０６６５０８３３に比べ有意的な効果の差を示してはいないが、若干優れた傾向を示しており、イブルチニブと併用して投与する際に優れた効果を示した。試験期間の間、実験動物の体重の変化はあまりなかった。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】