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特許7233523ＬＳＤ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン系化合物及びその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-02-24
(45)【発行日】2023-03-06
(54)【発明の名称】ＬＳＤ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン系化合物及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 491/107 20060101AFI20230227BHJP
A61K 31/438 20060101ALI20230227BHJP
A61K 31/397 20060101ALI20230227BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20230227BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20230227BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230227BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230227BHJP
【ＦＩ】
C07D491/107 CSP
A61K31/438
A61K31/397
A61K31/444
A61K31/497
A61P43/00 105
A61P35/00
【請求項の数】
3
(21)【出願番号】P 2021514367
(86)(22)【出願日】2019-09-12
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-04
(86)【国際出願番号】 CN2019105683
(87)【国際公開番号】W WO2020052649
(87)【国際公開日】2020-03-19
【審査請求日】2021-03-22
(31)【優先権主張番号】201811070319.6
(32)【優先日】2018-09-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201910100629.6
(32)【優先日】2019-01-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】522125515
【氏名又は名称】ヒーリオイースト ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
(73)【特許権者】
【識別番号】522125526
【氏名又は名称】ヒーリオイースト サイエンス アンド テクノロジー カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001519
【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ウー、リンユン
(72)【発明者】
【氏名】ワン、チウイェン
(72)【発明者】
【氏名】リー、チエン
(72)【発明者】
【氏名】チェン、シューホイ
【審査官】小森 潔
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１７／１９５２１６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１４－５３２６１９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１４－５１５０１３（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。【化1】
【化2】
【請求項2】
前記塩は塩酸塩から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
ＬＳＤ１関連疾患を治療する医薬の製造における請求項１又は請求項２に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩の使用。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０１８１１０７０３１９．６、出願日は２０１８年０９月１３日であり；ＣＮ２０１９１０１００６２９．６、出願日は２０１９年０１月３１日である。
ＣＮ２０１８１１０７０３１９．６、出願日は２０１８年０９月１３日であり；ＣＮ２０１９１０１００６２９．６、出願日は２０１９年０１月３１日である。
【0002】
本発明は、リジン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）阻害剤としてのシクロプロピルアミン系化合物、及びＬＳＤ１関連疾患を治療するための医薬の製造におけるその使用に関する。具体的に式（Ｉ）で表される合物、その異性体及びその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【0003】
ヒストンの翻訳後修飾は、メチル化、アセチル化、リン酸化、ユビキチン化などの過程を含み、エピジェネティクスの重要な調節手段であり、クロマチン構造を変化させることによって遺伝子の発現を影響する［Ｘｕｅｓｈｕｎ Ｗａｎｇ、Ｂｏｓｈｉ Ｈｕａｎｇ、Ｔａｋａｙｏｓｈｉ Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｇｅｎｏｍｉｃｓ、２０１５、１３７９～１３９６；］。これらの変更はＤＮＡの基本的な配列を変更しないが、このようなエピジェネティックスの変更は、細胞分裂を通じて細胞の全般的なライフサイクル又は細胞の反復過程を通じて持続的に存在する可能性がある［Ａｄｒｉａｎ Ｂｉｒｄ、Ｎａｔｕｒｅ、２００７、３９６～３９８］。従って、エピジェネティクス機能の異常は、例えば、様々な固形腫瘍、血腫、ウイルス感染、神経系の異常等の様々な病気の病理学的プロセスと密接に関連している［Ｊａｍｅｓ Ｔ Ｌｙｎｃｈ、Ｗｉｌｌｉａｍ Ｊ Ｈａｒｒｉｓ＆Ｔｉｍ Ｃ Ｐ Ｓｏｍｅｒｖａｉｌｌｅ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、２０１２、１２３９～１２４９］。そのため、エピジェネティクスは現在、医薬品開発分野の研究のホットスポットになっている。ヒストンのメチル化状態は、ヒストンメチルトランスフェラーゼとヒストン脱メチル化酵素によって共同で調節される。リジン特異的デメチラーゼ（Ｌｙｓｉｎｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ １、ＬＳＤ１、ＫＤＭ１Ａとも呼ばれる）は、最初に報告されたヒストンリジン脱メチル化酵素であり、ヒストンリジンのメチル化状態を調節することにより、転写調節に広く関与し、細胞の増殖と分化、胚性幹細胞の多能性等の多くの生理学的プロセスに影響を与える。［Ｙｕｊｉａｎｇ Ｓｈｉ、Ｆｅｉ Ｌａｎ、Ｃａｉｔｌｉｎ Ｍａｔｓｏｎｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ、２００４、９４１～９５３］［Ｄａｎｉｅｌ Ｐ．Ｍｏｕｌｄ、Ａｌｉｓｏｎ Ｅ．ＭｃＧｏｎａｇｌｅ、Ｄａｎｉｅｌ Ｈ．Ｗｉｓｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２０１５、３５、５８６～６１８］。ＬＳＤ１構造には主に、Ｎ末端のＳＷＩＲＭドメイン、Ｃ末端のアミノオキシダーゼドメイン（ＡＯＬ）、及び中央のタワードメインの３つの主要部分が含まれている。［Ｒｕｃｈｉ Ａｎａｎｄ、Ｒｏｎｅｎ Ｍａｒｍｏｒｓｔｅｉｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７、３５４２５～３５４２９］。Ｃ末端のアミノオキシダーゼドメインは２つのアクティブポケットを含有し、１つはＦＡＤ結合の部位であり、もう１つは基質を認識し、結合する部位である。［Ｐｅｔｅ Ｓｔａｖｒｏｐｏｕｌｏｓ、Ｇuｎｔｅｒ Ｂｌｏｂｅｌ、Ａｎｄｒｅ Ｈｏｅｌｚ、Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔｒａｌ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００６、６２６～６３２］。ＳＷＩＲＭドメインの機能についてはまだ明確な結論がなく、それはＦＡＤ又は基質の結合には直接関与しないが、当該領域の突然変異又は除去はいずれもＬＳＤ１の活性を低下させ、従って、当該領域はコンフォメーションを調整することによって、活性領域の作用に影響を与える可能性があると推定される。［Ｙｏｎｇ Ｃｈｅｎ、Ｙｕｔｉｎｇ Ｙａｎｇ、Ｆｅｎｇ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６、１３９５６～１３９６１］。タワードメインは、ＬＳＤ１と他のタンパク質因子の結合ドメインである。ＬＳＤ１は、異なるタンパク質因子と結合した後、異なる基質に作用するため、ヒストンと遺伝子の発現に異なる調節効果をもたらす。例えば、ＬＳＤ１をＣｏＲＥＳＴが結合した後、ヒストンＨ３Ｋ４に優先的に作用し、脱メチル化を通じて、活性化関連のヒストンマーカーを除去し、遺伝子の転写を阻害する；しかし、アンドロゲン受容体タンパク質と結合すると、組換えＬＳＤ１は優先的にＨ３Ｋ９に作用し、脱メチル化を通じてアンドロゲン受容体関連遺伝子の転写を活性化させる［Ｒｕｃｈｉ Ａｎａｎｄ、Ｒｏｎｅｎ Ｍａｒｍｏｒｓｔｅｉｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｖ２００７、３５４２５～３５４２９；Ｅｒｉｃ Ｍｅｔｚｇｅｒ、Ｍｅｌａｎｉｅ Ｗｉｓｓｍａｎｎ、Ｎａ Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ、２００５、４３６～４３９．］。さらに、ＬＳＤ１は、腫瘍抑制遺伝子ｐ５３とＤＮＡメチルトランスフェラーゼ１（ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ １、ＤＮＭＴ１）等の、一部の非ヒストン基質のメチル化状態も調節する［Ｙｉ Ｃｈａｏ Ｚｈｅｎｇ、Ｊｉｎｌｉａｎ Ｍａ、Ｚｈｉｒｕ Ｗａｎｇ、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２０１５、１０３２～１０７１］。
【0004】
ＬＳＤ１はＦＡＤ依存性アミノオキシダーゼであり、プロトン移動はそれの最も可能性の高い酸化メカニズムであると考えられる［Ｚｈｅｎｇ ＹＣ、Ｙｕ Ｂ、Ｃｈｅｎ ＺＳ、ｅｔ ａｌ．Ｅｐｉｇｅｎｏｍｉｃｓ、２０１６、８、６５１～６６６．］。先ずは、プロトン移動により、基質のＮ－ＣＨ３結合をイミン結合に転換し、当該イミンイオン中間体は加水分解反応を起こし、脱メチル化アミンを生成すると共に、ホルムアルデヒドを生成する。当該触媒サイクル過程で、ＦＡＤはＦＡＤＨ２に還元され、そのあと、又酸素分子によって酸化されてＦＡＤに戻り、同時にＨ２Ｏ２の分子を生成する［Ｙｕｊｉａｎｇ Ｓｈｉ、ＦｅｉＬａｎ、Ｃａｉｔｌｉｎ Ｍａｔｓｏｎ、Ｃｅｌｌ、２００４、９４１～９５３］。
【0005】
ＬＳＤ１は、様々な種類の腫瘍で異常に発現される。ＬＳＤ１は急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ、ＡＭＬ）のサブタイプで高度に発現しており、白血病幹細胞（ｌｅｕｋｅｍｉａ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ、ＬＳＣ）の可能性を維持するための重要な要素である。ＬＳＤ１は、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん及び膵臓がん等の様々な固形腫瘍で高度に発現しており、腫瘍の予後不良と密接に関連している。ＬＳＤ１はカドヘリンの発現を阻害し、腫瘍の浸潤及び上皮間葉転換（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ、ＥＭＴ）に密接に関連している［Ｈｏｓｓｅｉｎｉ Ａ、Ｍｉｎｕｃｃｉ Ｓ．Ｅｐｉｇｅｎｏｍｉｃｓ、２０１７、９、１１２３～１１４２．］。
【0006】
現在、ＬＳＤ１阻害剤として承認されている薬剤はないが、臨床試験段階で８つの薬剤があり、主に血液腫瘍、小細胞肺癌、ユーイング肉腫の治療に使用されている。しかし、巨大な市場の不満に直面して、当該分野では、依然として活性がより優れ、薬物動態パラメーターがより優れた候補化合物を臨床試験に推進して治療のニーズを満足させる必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は式（Ｉ）の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、
Ｌ１は－（ＣＨ２）ｇ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－から選択され；
Ｒ１はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－６アルキル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－６アルキル及び５～６員ヘテロアリールは任意に１、２又は３個のＲａに置換され；
環ＡはＣ６－１０アリール、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され；
ＲａはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣ１－３アルキルから選択され；
ｍは０、１又は２であり；
ｎは０、１又は２であり、且つ、ｍとｎは同時に０ではなく；
ｒは０又は１であり；
ｑは０又は１であり；
ｇは０、１、２又は３であり；
前記５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３又は４個の独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及びＮから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含有し；
“＊”がついた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマー又は１つのエナンチオマーに富んだ形で存在し；
“＃”がついた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマー又は１つのエナンチオマーに富んだ形で存在する。
【化1】
ここで、
Ｌ１は－（ＣＨ２）ｇ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－から選択され；
Ｒ１はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－６アルキル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－６アルキル及び５～６員ヘテロアリールは任意に１、２又は３個のＲａに置換され；
環ＡはＣ６－１０アリール、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され；
ＲａはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣ１－３アルキルから選択され；
ｍは０、１又は２であり；
ｎは０、１又は２であり、且つ、ｍとｎは同時に０ではなく；
ｒは０又は１であり；
ｑは０又は１であり；
ｇは０、１、２又は３であり；
前記５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３又は４個の独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及びＮから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含有し；
“＊”がついた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマー又は１つのエナンチオマーに富んだ形で存在し；
“＃”がついた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマー又は１つのエナンチオマーに富んだ形で存在する。
【0008】
本発明のいくつかの実施の態様において、前記ＲａはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及び－ＣＨ３から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【0009】
本発明のいくつかの実施の態様において、前記Ｒ１はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２－Ｃ１－３アルキル及び５員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２－Ｃ１－３アルキル及び５員ヘテロアリールは任意に１、２又は３個のＲａで置換され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【0010】
本発明のいくつかの実施の態様において、前記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３及びテトラゾリルから選択され、ここで、前記－ＣＨ３、－ＯＣＨ３及びテトラゾリルは任意に１、２又は３個のＲａで置換され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【0011】
本発明のいくつかの実施の態様において、前記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＯＯＨ及び
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【化2】
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【0012】
本発明のいくつかの実施の態様において、前記Ｌ１は単一結合、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【0013】
本発明のいくつかの実施の態様において、前記環Ａはフェニル、ナフチル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル及びアゼチジニルから選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【0014】
本発明のいくつかの実施の態様において、前記環Ａは、
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【化3】
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【0015】
本発明のいくつかの実施の態様において、前記構造単位
は、
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【化4】
は、
【化5】
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【0016】
本発明のいくつかの実施の態様において、前記構造単位
は、
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【化6】
は、
【化7】
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【0017】
また、本発明のいくつかの実施の態様は前記変数の任意の組み合わせからなるものである。
【0018】
本発明のいくつかの実施の態様において、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、
から選択され、
ここで、
Ｒ１、Ｌ１及び環Ａは本発明に定義される通りである。
【化8】
から選択され、
ここで、
Ｒ１、Ｌ１及び環Ａは本発明に定義される通りである。
【0019】
本発明のいくつかの実施の態様において、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、
から選択され、
ここで、
Ｌ２は単一結合、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－及び－ＮＨ－から選択され；
Ｒ１及びＬ１は本発明に定義される通りである。
【化9】
から選択され、
ここで、
Ｌ２は単一結合、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－及び－ＮＨ－から選択され；
Ｒ１及びＬ１は本発明に定義される通りである。
【0020】
本発明は以下の式の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0021】
【化10】
【0022】
【化11】
【0023】
本発明のいくつかの実施の態様において、前記塩は塩酸塩から選択される。
【0024】
本発明は、更にＬＳＤ１関連疾患を治療する医薬の製造における前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0025】
技術効果
新規なＬＳＤ１阻害剤として、本発明の化合物はＬＳＤ１に対して有意な阻害活性を有し、ＮＣＩ－Ｈ１４１７、ＨＬ６０及びＭＶ－４－１１細胞の増殖に対する阻害活性は有意である；同時に、良好な薬物動態特性を有する；並びにヒト小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ１４１７異種移植腫瘍モデルにおける化学療法薬シスプラチンとの併用、ＭＣ３８マウス結腸癌異種移植モデルにおけるＰＤ－１モノクローナル抗体との併用は、優れた腫瘍阻害効果を有する。
新規なＬＳＤ１阻害剤として、本発明の化合物はＬＳＤ１に対して有意な阻害活性を有し、ＮＣＩ－Ｈ１４１７、ＨＬ６０及びＭＶ－４－１１細胞の増殖に対する阻害活性は有意である；同時に、良好な薬物動態特性を有する；並びにヒト小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ１４１７異種移植腫瘍モデルにおける化学療法薬シスプラチンとの併用、ＭＣ３８マウス結腸癌異種移植モデルにおけるＰＤ－１モノクローナル抗体との併用は、優れた腫瘍阻害効果を有する。
【0026】
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない限り、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない限り、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
【0027】
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【0028】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウムの塩又は類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、更にアミノ酸（例えばアルギニン等）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸等を含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸等の類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
【0029】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
【0030】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【0031】
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
【0032】
別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
【0033】
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
【0034】
別途に説明しない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は右旋を、「（Ｌ）」又は「（－）」は左旋を、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミを表す。
【0035】
別途に説明しない限り、
表す。
【化12】
表す。
【0036】
別途に説明しない限り、化合物に炭素－炭素二重結合、炭素－窒素二重結合及び窒素－窒素二重結合等の二重結合構造が存在し、かつ、二重結合の各原子にいずれも２つの異なる置換基が連結している場合（窒素原子を含む二重結合では、窒素原子上の１対の孤立電子対はそれに接続された置換基と見なされる）、当該化合物の二重結合上の原子とその置換基が、
で連結している場合、当該化合物の（Ｚ）形異性体、（Ｅ）形異性体、又は２つの異性体の混合物を意味する。例えば、下記の式（Ａ）は、当該化合物が式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ａ－１）と式（Ａ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味し；下記の式（Ｂ）は、当該化合物が式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｂ－１）と式（Ｂ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。下記の式（Ｃ）は、当該化合物が式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｃ－１）と式（Ｃ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。
【化13】
で連結している場合、当該化合物の（Ｚ）形異性体、（Ｅ）形異性体、又は２つの異性体の混合物を意味する。例えば、下記の式（Ａ）は、当該化合物が式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ａ－１）と式（Ａ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味し；下記の式（Ｂ）は、当該化合物が式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｂ－１）と式（Ｂ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。下記の式（Ｃ）は、当該化合物が式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｃ－１）と式（Ｃ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。
【0037】
【化14】
【0038】
本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシ－３－ペンテン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
【0039】
別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量は６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上である。
【0040】
別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」又は「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。例えば、その一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
【0041】
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、その中で、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて純粋な所要のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（例えばアミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子に、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長等のメリットがある。本発明の化合物の全ての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況が現れる可能性があるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
【0042】
用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がオキソ（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよいことを指し、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的実現できれば任意である。
【0043】
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造で１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせでのみに安定した化合物になる場合のみ許容される。
【0044】
連結基の数が０の場合、例えば－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
【0045】
そのうちの一つの変量が単結合から選択される場合、それが連結している２つの基が直接連結していることを示し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。
【0046】
一つの置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えばＡ－ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。置換基の結合が一つの環上の２つ以上の原子に交差結合できる場合、当該置換基は環上の任意の原子に結合でき、例えば、構造単位
は、その置換基Ｒがシクロヘキシル又はシクロヘキサジエン上の任意の位置で置換できる。挙げられた置換基に対してその中のどの原子が置換された基に連結されたかを明示しない場合、その置換基はいずれかの原子を通じて結合され、例えば、ピリジルを置換基とする場合、ピリジル上のいずれかの炭素原子を通じて置換された基に連結されることができる。
【化15】
は、その置換基Ｒがシクロヘキシル又はシクロヘキサジエン上の任意の位置で置換できる。挙げられた置換基に対してその中のどの原子が置換された基に連結されたかを明示しない場合、その置換基はいずれかの原子を通じて結合され、例えば、ピリジルを置換基とする場合、ピリジル上のいずれかの炭素原子を通じて置換された基に連結されることができる。
【0047】
挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、例えば、
における連結基Ｌが－Ｍ－Ｗ－である場合、－Ｍ－Ｗ－は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して
を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
【化16】
における連結基Ｌが－Ｍ－Ｗ－である場合、－Ｍ－Ｗ－は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【化17】
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【化18】
を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
【0048】
別途に定義しない限り、環内の原子数は、通常、環の員数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、５～７個の原子が配置された「環」を指す。
【0049】
別途に定義しない限り、「３～１２員環」は３～１２個の環原子で構成されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクロアルケニルを表す。前記環は単環式を含み、又、スピロ環、縮合環及び架橋環などの二環式又は多環式環系を含む。別途に定義しない限り、当該環は任意に１、２又は３個の独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されルヘテロ原子を含む。前記３～１２員環の例には３～１０員、３～９員、３～８員、３～７員、３～６員、３～５員、４～１０員、４～９員、４～８員、４～７員、４～６員、４～５員、５～１０員、５～９員、５～８員、５～７員、５～６員、６～１０員、６～９員、６～８員及び６～７員環等が含まれる。用語「５～７員ヘテロシクロアルキル」はピペリジニル等を含むが、フェニルは含まない。用語「環」はまた、少なくとも１つの環を含む環系を含み、ここで、各「環」は独立して前記の定義を満たす。
【0050】
別途に定義しない限り、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ１－６アルキルには、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６及びＣ５アルキルが含まれ；それは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ１－６アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）、ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0051】
別途に定義しない限り、「Ｃ１－３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ１－３アルキルはＣ１－２及びＣ２－３アルキルが含まれ；それは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ１－３アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）等が含まれるが、これらに限定されない。
【0052】
別途に定義しない限り、「Ｃ１－６アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した１～６個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ１－６アルコキシはＣ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４及びＣ３アルコキシ等を含む。Ｃ１－６アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシを含む）、ペントキシ（ｎ－ペントキシ、イソペントキシ及びネオペントキシを含む）、ヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【0053】
別途に定義しない限り、「Ｃ１－３アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ１－３アルコキシはＣ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３及びＣ２アルコキシ等を含む。Ｃ１－３アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）等が含まれるが、これらに限定されない。
【0054】
別途に定義しない限り、「Ｃ３－８シクロアルキル」という用語は、３～８個の炭素原子で構成される飽和環状炭化水素基を表し、これには単環式及び二環式環系が含まれ、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。前記Ｃ３－８シクロアルキルには、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ４－８、Ｃ４－６、Ｃ４－５、Ｃ５－８又はＣ５－６シクロアルキル等が含まれ；それは一価、二価又は多価であり得る。Ｃ３－８シクロアルキルの実例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、［２．２．２］ジシクロオクタン等が含まれるが、これらに限定されない。
【0055】
別途に定義しない限り、用語「３～６員ヘテロシクロアルキル」自身あるいは他の用語と合わせたものはそれぞれ３～６個の環原子からなる飽和環状基を表し、その１、２、３、又は４つの環原子は、独立してＯ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）されることができる。それは単環、二環系を含み、ここで、二環はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「３～６員ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルの分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。前記３～６員ヘテロシクロアルキルには、４～６員、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル等が含まれる。３～６員ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン－２－イル及びテトラヒドロチエン－３－イル等を含む）、テトラヒドロフリル（テトラヒドロフラン－２－イル等を含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（１－ピペリジル、２－ピペリジル及び３－ピペリジル等を含む）、ピペラジル（１－ピペラジル及び２－ピペラジル等を含む）、モルホリル（３－モルホリル及び４－モルホリル等を含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジル又はホモピペリジニルを含むが、これらに限定されない。
【0056】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ６－１０アリール環」と「Ｃ６－１０アリール」は互換的に使用でき、用語「Ｃ６－１０アリール環」又は「Ｃ６－１０アリール」は共役π電子系を持つ６～１０個の環原子からなる環状炭化水素基を表し、それは、単環式、縮合二環式、又は縮合三環系であり得、ここで、各環はいずれも芳香族である。それは一価、二価又は多価であり得、Ｃ６－１０アリールはＣ６－９、Ｃ９、Ｃ１０及びＣ６アリールなどが含まれる。Ｃ６－１０アリールの例は、フェニル、ナフチル（１－ナフチル及び２－ナフチルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。
【0057】
別途に定義しない限り、本発明の用語「５～６員ヘテロアリール環」と「５～６員ヘテロアリール」は互換的に使用でき、用語「５～６員ヘテロアリール」は共役π電子系を持つ５～６個の環原子からなる環状基を表し、その１、２、３、又は４つの環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選択され、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）されることができる。前記５～６員ヘテロアリールはヘテロ分子又は炭素原子を介して分子の他の部分との連結される。前記５～６員ヘテロアリールは、５員及び６員ヘテロアリールを含む。前記５～６員ヘテロアリールの例は、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル及び３－ピロリル等を含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリル等を含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル及び５－イミダゾリル等を含む）、オキサゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキサゾリル等を含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル等を含む）、テトラゾリル、イソオキサゾリル（３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル及び５－イソキサゾリル等を含む）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリル等を含む）、フラニル（２－フラニル及び３－フラニル等を含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニル等を含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジル等を含む）、ピラジニル、ピリミジニル（２－ピリミジニル及び４－ピリミジニル等を含む）を含むが、これらに限定されない。
【0058】
別途に定義しない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ－Ｃｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２、及びＣ９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。
【0059】
用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（例えば求核置換反応）を通じて置換された官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル、例えばアセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ等のアシルオキシを含む。
【0060】
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）ようなアシル、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル、ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、１、１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等を含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔ－ブチルのようなアルキル、アルカノイル（例えばアセチル）のようなアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）のようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等を含むが、これらに限定されない。
【0061】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、それと他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【0062】
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する：ａｑは水を表し；ＨＡＴＵはＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し；ＥＤＣはＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩を表し；ｍ－ＣＰＢＡは３－クロロペルオキシ安息香酸を表し；ｅｑは当量、等量を表し；ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＣＢｚはベンジルオキシカルボニルを表し、アミン保護基であり；ＢＯＣはｔ－ブトキシカルボニルを表し、アミン保護基の一種であり；ＨＯＡｃは酢酸を表し；ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し；ｒ．ｔ．は室温を表し；Ｏ／Ｎは一晩を表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；ＢｏＣ２Ｏはジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナートを表し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し；本発明の化合物の塩酸塩に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してｐＨを中性に調整し、高速液体クロマトグラフィー（中性、炭酸水素アンモニウム系）により化合物の遊離塩基を得る。
【0063】
化合物は人工的に又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用される。
【発明を実施するための形態】
【0064】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明を限定するものではない。本明細書は本発明を詳細に説明し、その具体的な実施例も開示し、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り、本発明の具体的な実施例に様々な変更及び改善を加えることができることは、当業者には明らかである。
【0065】
実施例１
【化19】
【0066】
工程１
水酸化ナトリウム（２７９ｇ、６．９９ｍｏｌ）を水（３Ｌ）に溶解させ、反応溶液を氷水浴で１０℃に冷却させ、化合物１－１（９９７ｇ、３．４９ｍｏｌ）をバッチに反応溶液に添加し、１０℃下で２時間撹拌反応させた。反応溶液に酢酸エチル（２Ｌ×１）を添加して抽出し、酢酸エチル（１．６Ｌ×１）で抽出した。合わせた有機相を水（１．５Ｌ×１）で洗浄し、次に飽和食塩水（１．５Ｌ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物１－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１８～７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０８～７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９５～６．９２（ｍ、２Ｈ）、２．４８～２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．８０～１．７６（ｍ、１Ｈ）、０．９８～０．８７（ｍ、２Ｈ）。
水酸化ナトリウム（２７９ｇ、６．９９ｍｏｌ）を水（３Ｌ）に溶解させ、反応溶液を氷水浴で１０℃に冷却させ、化合物１－１（９９７ｇ、３．４９ｍｏｌ）をバッチに反応溶液に添加し、１０℃下で２時間撹拌反応させた。反応溶液に酢酸エチル（２Ｌ×１）を添加して抽出し、酢酸エチル（１．６Ｌ×１）で抽出した。合わせた有機相を水（１．５Ｌ×１）で洗浄し、次に飽和食塩水（１．５Ｌ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物１－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１８～７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０８～７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９５～６．９２（ｍ、２Ｈ）、２．４８～２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．８０～１．７６（ｍ、１Ｈ）、０．９８～０．８７（ｍ、２Ｈ）。
【0067】
工程２
化合物１－３（１．００ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）及び１－４（１．５０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解させた。反応溶液を５０℃下で１２時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却させ、１時間攪拌し、濾過し、ケーキをジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で洗浄して化合物１－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．０２～７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．８２～７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、３Ｈ）。
化合物１－３（１．００ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）及び１－４（１．５０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解させた。反応溶液を５０℃下で１２時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却させ、１時間攪拌し、濾過し、ケーキをジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で洗浄して化合物１－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．０２～７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．８２～７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、３Ｈ）。
【0068】
工程３
化合物１－６（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及び化合物１－２（５２２ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に氷酢酸（７０６ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２０℃下で１時間攪拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２．４９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２０℃下で続いて１０時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈した後順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×３）、水（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、得られた親溶液を濃縮して化合物１－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１８～７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１１～７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９６～６．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９２～３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６１～３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５２～３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．２７～３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．２４～２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９９～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８５～１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．５５～１．４７（ｍ、６Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．０１～０．９０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７３、測定値３７３。
化合物１－６（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及び化合物１－２（５２２ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に氷酢酸（７０６ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２０℃下で１時間攪拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２．４９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２０℃下で続いて１０時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈した後順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×３）、水（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、得られた親溶液を濃縮して化合物１－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１８～７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１１～７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９６～６．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９２～３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６１～３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５２～３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．２７～３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．２４～２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９９～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８５～１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．５５～１．４７（ｍ、６Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．０１～０．９０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７３、測定値３７３。
【0069】
工程４
化合物１－７（１．１０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（４４８ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロ酢酸（９３０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１５℃下で１２時間攪拌反応させた。反応溶液にジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、有機相を塩酸（１Ｍ、５０ｍＬ×１）と飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５／１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）で分離して化合物１－８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－５６＋Ｈ］＋４１３、［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋３６９、測定値４１３、３６９。
化合物１－７（１．１０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（４４８ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロ酢酸（９３０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１５℃下で１２時間攪拌反応させた。反応溶液にジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、有機相を塩酸（１Ｍ、５０ｍＬ×１）と飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５／１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）で分離して化合物１－８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－５６＋Ｈ］＋４１３、［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋３６９、測定値４１３、３６９。
【0070】
工程５
化合物１－８（６００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、２０℃下でトリフルオロ酢酸（４．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２０℃下で２時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、その中にトリエチルアミン（２５０μＬ）を添加した後室温で３０分間攪拌し、減圧濃縮して溶媒を除去して化合物１－９を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６９、測定値３６９。
化合物１－８（６００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、２０℃下でトリフルオロ酢酸（４．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２０℃下で２時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、その中にトリエチルアミン（２５０μＬ）を添加した後室温で３０分間攪拌し、減圧濃縮して溶媒を除去して化合物１－９を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６９、測定値３６９。
【0071】
工程６
化合物１－９（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）及び化合物１－５（６９．９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解させた。反応溶液を５０℃下で２時間攪拌し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解させ、有機相を順次に水（５０ｍＬ×１）、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１／１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３４）で分離して化合物１－１０を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５４６、測定値５４６。
化合物１－９（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）及び化合物１－５（６９．９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解させた。反応溶液を５０℃下で２時間攪拌し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解させ、有機相を順次に水（５０ｍＬ×１）、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１／１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３４）で分離して化合物１－１０を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５４６、測定値５４６。
【0072】
工程７
化合物１－１０（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（２２．０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を５０℃下で１２時間攪拌し、減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、残留物を水（３ｍＬ）で溶解させ、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを４に調整し、高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物１の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９２（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．３４～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２０～７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１６～４．０６（ｍ、３Ｈ）、３．８６～３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．４２～３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０２～３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．５３～２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．９３～１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．５６～１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４６～１．４３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３６、測定値４３６。
化合物１－１０（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（２２．０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を５０℃下で１２時間攪拌し、減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、残留物を水（３ｍＬ）で溶解させ、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを４に調整し、高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物１の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９２（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．３４～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２０～７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１６～４．０６（ｍ、３Ｈ）、３．８６～３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．４２～３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０２～３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．５３～２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．９３～１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．５６～１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４６～１．４３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３６、測定値４３６。
【0073】
実施例２
【化20】
【0074】
工程１
化合物２－１（１９４ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）と化合物１－２（１１４ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に氷酢酸（１５４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２６℃下で２時間攪拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（５４４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２６℃下で続いて１０時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（２：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２６）で分離して化合物２－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４５、測定値３４５。
化合物２－１（１９４ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）と化合物１－２（１１４ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に氷酢酸（１５４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２６℃下で２時間攪拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（５４４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２６℃下で続いて１０時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（２：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２６）で分離して化合物２－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４５、測定値３４５。
【0075】
工程２
化合物２－２（１５４ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（６７．９ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロ酢酸（１４１ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃下で１２時間攪拌反応させた。反応溶液にジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、有機相を塩酸（１Ｍ、３０ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（３／１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８４）で分離して化合物２－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３４～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２８～７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０９～７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．５５～４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．１６～３．８４（ｍ、６Ｈ）、３．１２～２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．４９～２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．５３～１．４３（ｍ、１１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－５６＋Ｈ］＋３８５、［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋３４１、測定値３８５、３４１。
化合物２－２（１５４ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（６７．９ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロ酢酸（１４１ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃下で１２時間攪拌反応させた。反応溶液にジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、有機相を塩酸（１Ｍ、３０ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（３／１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８４）で分離して化合物２－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３４～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２８～７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０９～７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．５５～４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．１６～３．８４（ｍ、６Ｈ）、３．１２～２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．４９～２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．５３～１．４３（ｍ、１１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－５６＋Ｈ］＋３８５、［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋３４１、測定値３８５、３４１。
【0076】
工程３
化合物２－３（１６０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、０℃下でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．５μｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を２０℃下で１時間攪拌し、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物２－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４１、測定値３４１。
化合物２－３（１６０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、０℃下でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．５μｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を２０℃下で１時間攪拌し、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物２－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４１、測定値３４１。
【0077】
工程４
化合物２－４（２００ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、化合物２－５（１３７ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させた。反応溶液を５０℃下で２時間攪拌し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、有機相を順次に水（５０ｍＬ×１）、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１／１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３４）で分離して化合物２－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．０１～７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．３８～７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．１０～７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．６２～４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．０４～３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９２～３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．７３～３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５４～３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．０８～２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６０～２．３４（ｍ、３Ｈ）、１．５９～１．４２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８９、測定値４８９。
化合物２－４（２００ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、化合物２－５（１３７ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させた。反応溶液を５０℃下で２時間攪拌し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、有機相を順次に水（５０ｍＬ×１）、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１／１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３４）で分離して化合物２－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．０１～７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．３８～７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．１０～７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．６２～４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．０４～３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９２～３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．７３～３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５４～３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．０８～２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６０～２．３４（ｍ、３Ｈ）、１．５９～１．４２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８９、測定値４８９。
【0078】
工程５
化合物２－６（１４０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（３４．４ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を５０℃下で２時間攪拌し、減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、残留物を水（３ｍＬ）で溶解させ、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を４に調整し、高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１２～８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．６１～７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３３～７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５～７．１７（ｍ、３Ｈ）、４．６５～４．４５（ｍ、３Ｈ）、４．３６～４．０８（ｍ、６Ｈ）、３．０３～２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．９０～２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６０～２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６１～１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４５～１．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７９、測定値３７９。
化合物２－６（１４０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（３４．４ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を５０℃下で２時間攪拌し、減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、残留物を水（３ｍＬ）で溶解させ、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を４に調整し、高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１２～８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．６１～７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３３～７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５～７．１７（ｍ、３Ｈ）、４．６５～４．４５（ｍ、３Ｈ）、４．３６～４．０８（ｍ、６Ｈ）、３．０３～２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．９０～２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６０～２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６１～１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４５～１．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７９、測定値３７９。
【0079】
実施例３
【化21】
【0080】
工程１
化合物３－１（８９．１ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）と化合物１－９（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に氷酢酸（４８．９ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を０～３０℃下で１２時間攪拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１７３ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を３０℃下で続いて１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬ×３）、合わせた有機相を順次に水（１０ｍＬ×１）と飽和食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（３：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８６）で分離して化合物３－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１７、測定値５１７。
化合物３－１（８９．１ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）と化合物１－９（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に氷酢酸（４８．９ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を０～３０℃下で１２時間攪拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１７３ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を３０℃下で続いて１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬ×３）、合わせた有機相を順次に水（１０ｍＬ×１）と飽和食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（３：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８６）で分離して化合物３－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１７、測定値５１７。
【0081】
工程２
化合物３－２（３０．０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム（６．９７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を６０℃下で３時間攪拌し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを約４に調整した。高速液体クロマトグラフィー（塩酸系）で調製して化合物３の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１８～８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．８５～７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６４～７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３４～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２５～７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．４４～４．１４（ｍ、３Ｈ）、３．４２～３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３１～３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．０３～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６２－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４５～２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１６～２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．９５～１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６４～１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４６～１．４２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０７、測定値４０７。
化合物３－２（３０．０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム（６．９７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を６０℃下で３時間攪拌し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを約４に調整した。高速液体クロマトグラフィー（塩酸系）で調製して化合物３の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１８～８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．８５～７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６４～７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３４～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２５～７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．４４～４．１４（ｍ、３Ｈ）、３．４２～３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３１～３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．０３～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６２－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４５～２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１６～２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．９５～１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６４～１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４６～１．４２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０７、測定値４０７。
【0082】
実施例４
【化22】
【0083】
工程１
実施例２の工程１を参照して化合物４－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５９、測定値３５９。
実施例２の工程１を参照して化合物４－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５９、測定値３５９。
【0084】
工程２
実施例２の工程２を参照して化合物４－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４７７、測定値４７７。
実施例２の工程２を参照して化合物４－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４７７、測定値４７７。
【0085】
工程３
実施例２の工程３を参照して化合物４－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５５、測定値３５５。
実施例２の工程３を参照して化合物４－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５５、測定値３５５。
【0086】
工程４
実施例２の工程４を参照して化合物４－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９２～７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．２８～７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．２５～７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１６～７．０１（ｍ、１Ｈ）、４．３２～４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１４～４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８４～３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６６～３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４０～３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１５～３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０３～２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．１５～２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．６５～１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．３９～１．２９（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１７、測定値５１７。
実施例２の工程４を参照して化合物４－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９２～７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．２８～７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．２５～７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１６～７．０１（ｍ、１Ｈ）、４．３２～４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１４～４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８４～３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６６～３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４０～３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１５～３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０３～２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．１５～２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．６５～１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．３９～１．２９（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１７、測定値５１７。
【0087】
工程５
実施例２の工程５を参照して化合物４の塩酸塩を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１１（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．８、２Ｈ）、７．３１－７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２３－７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．３６－４．３４（ｍ、３Ｈ）、４．２３－４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．６４－３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．０２－２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．７９－２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５５－２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．１２－２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８５－１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６０－１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４６－１．４４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９３、測定値３９３。
実施例２の工程５を参照して化合物４の塩酸塩を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１１（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．８、２Ｈ）、７．３１－７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２３－７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．３６－４．３４（ｍ、３Ｈ）、４．２３－４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．６４－３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．０２－２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．７９－２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５５－２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．１２－２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８５－１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６０－１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４６－１．４４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９３、測定値３９３。
【0088】
実施例５
【化23】
【0089】
工程１
実施例２の工程１を参照して化合物５－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５９、測定値３５９。
実施例２の工程１を参照して化合物５－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５９、測定値３５９。
【0090】
工程２
実施例２の工程２を参照して化合物５－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５５、測定値４５５。
実施例２の工程２を参照して化合物５－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５５、測定値４５５。
【0091】
工程３
実施例２の工程３を参照して化合物５－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５５、測定値３５５。
実施例２の工程３を参照して化合物５－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５５、測定値３５５。
【0092】
工程４
実施例２の工程４を参照して化合物５－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９６～７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．３６～７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２２～７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０２～６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．６３～４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．３２～４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．１１～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６５～２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．２９～２．１４（ｍ、３Ｈ）、１．９３～１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５４～１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．３３～１．２６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１７、測定値５１７。
実施例２の工程４を参照して化合物５－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９６～７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．３６～７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２２～７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０２～６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．６３～４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．３２～４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．１１～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６５～２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．２９～２．１４（ｍ、３Ｈ）、１．９３～１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５４～１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．３３～１．２６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１７、測定値５１７。
【0093】
工程５
実施例２の工程５を参照して化合物５の塩酸塩を得た１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．３１～７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４～７．１５（ｍ、３Ｈ）、４．７０～４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．４５～４．３７（ｍ、３Ｈ）、３．５３～３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２７～３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．９１～２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６０～２．２０（ｍ、６Ｈ）、１．６３～１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３８～１．３２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９３、測定値３９３。
実施例２の工程５を参照して化合物５の塩酸塩を得た１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．３１～７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４～７．１５（ｍ、３Ｈ）、４．７０～４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．４５～４．３７（ｍ、３Ｈ）、３．５３～３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２７～３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．９１～２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６０～２．２０（ｍ、６Ｈ）、１．６３～１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３８～１．３２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９３、測定値３９３。
【0094】
実施例６
【化24】
【0095】
工程１
化合物１－９（３４５ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）と化合物６－１（１５４ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に氷酢酸（５．６２ｍｇ、９３．６ｕｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２０℃下で１０時間攪拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（３９７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２０℃下で続いて２時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×３）、水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、得られた親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２４）で分離して化合物６－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１７、測定値５１７。
化合物１－９（３４５ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）と化合物６－１（１５４ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に氷酢酸（５．６２ｍｇ、９３．６ｕｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２０℃下で１０時間攪拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（３９７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２０℃下で続いて２時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×３）、水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、得られた親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２４）で分離して化合物６－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１７、測定値５１７。
【0096】
工程２
化合物６－２（２８０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）とエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（６５．１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を６０℃下で３時間攪拌し、減圧濃縮してテトラヒドロフランとエタノールを除去し、残留物を水（１０ｍＬ）で溶解させ、塩酸（１Ｍ）でｐＨ値を４に調整し、減圧濃縮した後残留物を高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物６の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．２２～４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．７～４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．５３～３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３２～３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．０３～３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６４～２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４５～２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２４～２．０５（ｍ、４Ｈ）、２．００～１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６４～１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４５～１．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０７、測定値４０７。化合物６の塩酸塩を水（２ｍＬ）とアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してｐＨを中性に調整した。混合物を高速液体クロマトグラフィー（中性、炭酸水素アンモニウム系）で分離して化合物６を得た。
化合物６－２（２８０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）とエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（６５．１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を６０℃下で３時間攪拌し、減圧濃縮してテトラヒドロフランとエタノールを除去し、残留物を水（１０ｍＬ）で溶解させ、塩酸（１Ｍ）でｐＨ値を４に調整し、減圧濃縮した後残留物を高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物６の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．２２～４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．７～４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．５３～３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３２～３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．０３～３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６４～２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４５～２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２４～２．０５（ｍ、４Ｈ）、２．００～１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６４～１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４５～１．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０７、測定値４０７。化合物６の塩酸塩を水（２ｍＬ）とアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してｐＨを中性に調整した。混合物を高速液体クロマトグラフィー（中性、炭酸水素アンモニウム系）で分離して化合物６を得た。
【0097】
実施例７
【化25】
【0098】
工程１
実施例６の工程１を参照して化合物７－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１７、測定値５１７。
実施例６の工程１を参照して化合物７－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１７、測定値５１７。
【0099】
工程２
実施例６の工程２を参照して化合物７の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５～８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．７４～７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．３４～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．２１（ｍ、３Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．２３～４．２１（ｍ、３Ｈ）、３．５２～３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．０３～３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６７～２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４４～２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１６～２．０９（ｍ、４Ｈ）、１．９６～１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．６９～１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４５～１．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０７、測定値４０７。
実施例６の工程２を参照して化合物７の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５～８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．７４～７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．３４～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．２１（ｍ、３Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．２３～４．２１（ｍ、３Ｈ）、３．５２～３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．０３～３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６７～２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４４～２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１６～２．０９（ｍ、４Ｈ）、１．９６～１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．６９～１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４５～１．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０７、測定値４０７。
【0100】
実施例８
【化26】
【0101】
工程１
実施例６の工程１を参照して化合物８－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８９、測定値４８９。
実施例６の工程１を参照して化合物８－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８９、測定値４８９。
【0102】
工程２
実施例６の工程２を参照して化合物８の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、４．２１～４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１６～４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．４９～３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２５～３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．０３～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６５～２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４４～２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．１７～２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．９８～１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．６５～１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４５～１．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９３、測定値３９３。
実施例６の工程２を参照して化合物８の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、４．２１～４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１６～４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．４９～３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２５～３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．０３～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６５～２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４４～２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．１７～２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．９８～１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．６５～１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４５～１．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９３、測定値３９３。
【0103】
実施例９
【化27】
【0104】
工程１
化合物９－１（５０．５ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）と化合物１－９（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、氷酢酸（４８．９ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を０～３０℃下で１２時間攪拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１７２ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を３０℃下で続いて１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、有機相を順次に水（１０ｍＬ×１）と飽和食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（３：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８６）で分離して化合物９－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７７、測定値４７７。
化合物９－１（５０．５ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）と化合物１－９（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、氷酢酸（４８．９ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を０～３０℃下で１２時間攪拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１７２ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を３０℃下で続いて１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、有機相を順次に水（１０ｍＬ×１）と飽和食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（３：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８６）で分離して化合物９－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７７、測定値４７７。
【0105】
工程２
化合物９－２（４０．０ｍｇ、８３．９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム（１０．０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を６０℃下で２．５時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを約４に調整した。高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物９の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６６～７．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．７、５．５、２Ｈ）、７．３３～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．２０（ｍ、５Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．２２～４．１５（ｍ、３Ｈ）、３．４３～３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２６～３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、１Ｈ）、２．６３～２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４５～２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１９～２．０８（ｍ、４Ｈ）、１．９８～１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６５～１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４３～１．４２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８１、測定値３８１。
化合物９－２（４０．０ｍｇ、８３．９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム（１０．０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を６０℃下で２．５時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを約４に調整した。高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物９の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６６～７．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．７、５．５、２Ｈ）、７．３３～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．２０（ｍ、５Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．２２～４．１５（ｍ、３Ｈ）、３．４３～３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２６～３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、１Ｈ）、２．６３～２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４５～２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１９～２．０８（ｍ、４Ｈ）、１．９８～１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６５～１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４３～１．４２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８１、測定値３８１。
【0106】
実施例１０
【化28】
【0107】
工程１
化合物１０－１（７０．９ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）と化合物１－９（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に氷酢酸（４８．９ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を３０℃下で１２時間攪拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１７３ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を３０℃下で続いて１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、有機相を水（１０ｍＬ×１）と飽和食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（３：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８６）で分離して化合物１０－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２７、測定値５２７。
化合物１０－１（７０．９ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）と化合物１－９（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に氷酢酸（４８．９ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を３０℃下で１２時間攪拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１７３ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を３０℃下で続いて１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、有機相を水（１０ｍＬ×１）と飽和食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（３：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８６）で分離して化合物１０－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２７、測定値５２７。
【0108】
工程２
化合物１０－２（４０．０ｍｇ、７６．０ｕｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム（９．１２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を６０℃下で２．５時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを約４に調整した。高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物１０の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８４～７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．３５～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７～７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２２～７．１９（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．２３～４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．４５～３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２９～３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．０４～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６１～２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４６～２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．２０～２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．９７～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６１～１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４７～１．４１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３１、測定値４３１。
化合物１０－２（４０．０ｍｇ、７６．０ｕｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム（９．１２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を６０℃下で２．５時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを約４に調整した。高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物１０の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８４～７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．３５～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７～７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２２～７．１９（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．２３～４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．４５～３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２９～３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．０４～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６１～２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４６～２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．２０～２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．９７～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６１～１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４７～１．４１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３１、測定値４３１。
【0109】
実施例１１
【化29】
【0110】
工程１
化合物１１－１（８７．６ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）と化合物１－９（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に４，５－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（３１．４ｍｇ、５４．３μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２４．９ｍｇ、２７．１ｕｍｏｌ）と炭酸セシウム（１７７ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１００℃下で１０時間攪拌反応させた。反応溶液に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（３：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４０）で分離して化合物１１－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０３、測定値５０３。
化合物１１－１（８７．６ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）と化合物１－９（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に４，５－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（３１．４ｍｇ、５４．３μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２４．９ｍｇ、２７．１ｕｍｏｌ）と炭酸セシウム（１７７ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１００℃下で１０時間攪拌反応させた。反応溶液に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（３：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４０）で分離して化合物１１－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０３、測定値５０３。
【0111】
工程２
化合物１１－２（３５．０ｍｇ、５５．５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム（６．６６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を６０℃下で３時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを約４に調整した。高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物１１の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１５～８．１３（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．６４～７．６１（ｄ、Ｊ＝８．５６、２Ｈ）、７．３６～７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２８～７．２２（ｍ、３Ｈ）、４．２５～４．１８（ｍ、３Ｈ）、３．８１～３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．１０～３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．６３～２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５５～２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３３～２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２０～２．０９（ｍ、４Ｈ）、１．６５～１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４９～１．４５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９３、測定値３９３。
化合物１１－２（３５．０ｍｇ、５５．５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム（６．６６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を６０℃下で３時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを約４に調整した。高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物１１の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１５～８．１３（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．６４～７．６１（ｄ、Ｊ＝８．５６、２Ｈ）、７．３６～７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２８～７．２２（ｍ、３Ｈ）、４．２５～４．１８（ｍ、３Ｈ）、３．８１～３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．１０～３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．６３～２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５５～２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３３～２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２０～２．０９（ｍ、４Ｈ）、１．６５～１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４９～１．４５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９３、測定値３９３。
【0112】
実施例１２
【化30】
【0113】
工程１
化合物１２－１（２１９ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）と化合物１－９（２３５ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応溶液に炭酸セシウム（５２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）とメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィン）－３，６－ジメトキシ－２，４，６－トリイソプロピル－１，１－ビフェニル）（２－アミノ－１，１－ビフェニル）－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５７．８ｍｇ、６３．８μｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１００℃下で１４時間攪拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（２：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５０）で分離して化合物１２－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１７、測定値５１７。
化合物１２－１（２１９ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）と化合物１－９（２３５ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応溶液に炭酸セシウム（５２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）とメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィン）－３，６－ジメトキシ－２，４，６－トリイソプロピル－１，１－ビフェニル）（２－アミノ－１，１－ビフェニル）－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５７．８ｍｇ、６３．８μｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１００℃下で１４時間攪拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（２：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５０）で分離して化合物１２－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１７、測定値５１７。
【0114】
工程２
化合物１２－２（１４０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム（３２．５ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を６０℃下で３時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを約４に調整した。高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物１２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７６～７．７３（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．５６～７．５４（ｄ、Ｊ＝８．３１、２Ｈ）、７．３６～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２８～７．２２（ｍ、３Ｈ）、４．３０～４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９１～３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．６６～３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３４～３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０９～３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６８～２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．５８～２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．３２～２．１８（ｍ、４Ｈ）、１．７０～１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４８～１．４２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０７、測定値４０７。
化合物１２－２（１４０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム（３２．５ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を６０℃下で３時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを約４に調整した。高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物１２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７６～７．７３（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．５６～７．５４（ｄ、Ｊ＝８．３１、２Ｈ）、７．３６～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２８～７．２２（ｍ、３Ｈ）、４．３０～４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９１～３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．６６～３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３４～３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０９～３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６８～２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．５８～２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．３２～２．１８（ｍ、４Ｈ）、１．７０～１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４８～１．４２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０７、測定値４０７。
【0115】
実施例１３
【化31】
【0116】
工程１
化合物１－９（２００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）と化合物１３－１（１１４ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸（９７．８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃の条件下で１２時間反応させ、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（３４５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃の条件下で１時間反応させた。反応溶液を先にジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、次に飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ×１）、水（１５ｍＬ×１）と飽和食塩水（１５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮した。生成物を薄層クロマトグラフィー（１：２石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２５）で分離して化合物１３－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９３、測定値４９３。
化合物１－９（２００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）と化合物１３－１（１１４ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸（９７．８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃の条件下で１２時間反応させ、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（３４５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃の条件下で１時間反応させた。反応溶液を先にジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、次に飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ×１）、水（１５ｍＬ×１）と飽和食塩水（１５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮した。生成物を薄層クロマトグラフィー（１：２石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２５）で分離して化合物１３－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９３、測定値４９３。
【0117】
工程２
化合物１３－２（６７．０ｍｇ、０．１３６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化ナトリウム（１６．３ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃の条件下で２時間反応させた。減圧濃縮して有機相を除去し、残留物を水（３ｍＬ）で溶解させ、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を４に調整し、高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物１３の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ７．４８～７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４１～７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３５～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２８～７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１６～７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．３０～４．１７（ｍ、３Ｈ）、４．１２～４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５２～３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１８～３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８９～３．００（ｍ、１Ｈ）、２．５４～２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４２～２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０７～１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．８４～１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５５～１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４５～１．３８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９７、測定値３９７。
化合物１３－２（６７．０ｍｇ、０．１３６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化ナトリウム（１６．３ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃の条件下で２時間反応させた。減圧濃縮して有機相を除去し、残留物を水（３ｍＬ）で溶解させ、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を４に調整し、高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物１３の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ７．４８～７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４１～７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３５～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２８～７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１６～７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．３０～４．１７（ｍ、３Ｈ）、４．１２～４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５２～３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１８～３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８９～３．００（ｍ、１Ｈ）、２．５４～２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４２～２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０７～１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．８４～１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５５～１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４５～１．３８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９７、測定値３９７。
【0118】
実施例１４
【化32】
【0119】
工程１
化合物１－９（２００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）と化合物１４－１（１３４ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸（９７．８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃の条件下で１２時間反応させ、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（３４５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃の条件下で１時間反応させた。反応溶液を先にジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、次に飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ×１）、水（１５ｍＬ×１）と飽和食塩水（１５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮した。生成物を薄層クロマトグラフィー（１：２石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２５）で分離して化合物１４－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１８、測定値５１８。
化合物１－９（２００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）と化合物１４－１（１３４ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸（９７．８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃の条件下で１２時間反応させ、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（３４５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃の条件下で１時間反応させた。反応溶液を先にジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、次に飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ×１）、水（１５ｍＬ×１）と飽和食塩水（１５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮した。生成物を薄層クロマトグラフィー（１：２石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２５）で分離して化合物１４－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１８、測定値５１８。
【0120】
工程２
化合物１４－２（１０９ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化ナトリウム（２５．３ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃の条件下で２時間反応させた。減圧濃縮して有機相を除去し、残留物を水（１０ｍＬ）で溶解させ、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を４に調整し、高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物１４の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９～７．１０（ｍ、５Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．１９～４．０７（ｍ、３Ｈ）、３．３８～３．２８（ｍ、４Ｈ）、２．８９～２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４９～２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．１５～１．８６（ｍ、５Ｈ）、１．３６～１．４８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０８、測定値４０８。
化合物１４－２（１０９ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化ナトリウム（２５．３ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃の条件下で２時間反応させた。減圧濃縮して有機相を除去し、残留物を水（１０ｍＬ）で溶解させ、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を４に調整し、高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物１４の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９～７．１０（ｍ、５Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．１９～４．０７（ｍ、３Ｈ）、３．３８～３．２８（ｍ、４Ｈ）、２．８９～２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４９～２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．１５～１．８６（ｍ、５Ｈ）、１．３６～１．４８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０８、測定値４０８。
【0121】
実施例１５
【化33】
【0122】
工程１
化合物１－８を超臨界流体抽出法［カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０×２５ｍｍＩ．Ｄ．，１０μｍ；移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：メタノール（０．１％のアンモニア水）；アイソクラティック：Ｂ３０％；流量：６０ｇ／ｍｉｎ；カラム圧力：１００ｂａｒ］で分離して化合物１５－１（保持時間＝０．９９１ｍｉｎ）と化合物１５－２（保持時間＝１．２４８ｍｉｎ）を得た。化合物１５－１は、ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋４６９であり、測定値は４６９であり；化合物１５－２は、ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋４６９であり、測定値は４６９であった。
化合物１－８を超臨界流体抽出法［カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０×２５ｍｍＩ．Ｄ．，１０μｍ；移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：メタノール（０．１％のアンモニア水）；アイソクラティック：Ｂ３０％；流量：６０ｇ／ｍｉｎ；カラム圧力：１００ｂａｒ］で分離して化合物１５－１（保持時間＝０．９９１ｍｉｎ）と化合物１５－２（保持時間＝１．２４８ｍｉｎ）を得た。化合物１５－１は、ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋４６９であり、測定値は４６９であり；化合物１５－２は、ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋４６９であり、測定値は４６９であった。
【0123】
工程２
化合物１５－１（３００ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０℃に冷却させ、氷水浴の条件下でトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）を添加し、室温まで昇温させて２時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物１５－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６９、測定値３６９。
化合物１５－１（３００ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０℃に冷却させ、氷水浴の条件下でトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）を添加し、室温まで昇温させて２時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物１５－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６９、測定値３６９。
【0124】
工程３
化合物１５－３（２００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物２－５（１８６ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃の条件下で１２時間反応させた。減圧濃縮して溶媒を除去し、生成物を先ずはジクロロメタン（３０ｍＬ×１）で溶解させ、次に順次に希塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ×２）と食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮した。生成物を薄層クロマトグラフィー（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５５）で分離して化合物１５－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９９～７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．３９～７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３１～７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２４～７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０７～７．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９２～３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．４３～２．３５（ｍ、５Ｈ）、２．１２～１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７４～１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．６４～１．５８（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１７、測定値５１７。
化合物１５－３（２００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物２－５（１８６ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を５０℃の条件下で１２時間反応させた。減圧濃縮して溶媒を除去し、生成物を先ずはジクロロメタン（３０ｍＬ×１）で溶解させ、次に順次に希塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ×２）と食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮した。生成物を薄層クロマトグラフィー（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５５）で分離して化合物１５－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９９～７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．３９～７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３１～７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２４～７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０７～７．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９２～３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．４３～２．３５（ｍ、５Ｈ）、２．１２～１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７４～１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．６４～１．５８（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１７、測定値５１７。
【0125】
工程４
実施例１４の工程２を参照して化合物１５の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ８．０４～８．００（ｍ、２Ｈ）、７．５５～７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３３～７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１４～７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．３７～４．３２（ｍ、３Ｈ）、４．０７～４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．５１～３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１９～３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９２～２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４９～２．３４（ｓ、２Ｈ）、２．０３～１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．７６～１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４７～１．３７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０７、測定値４０７。
実施例１４の工程２を参照して化合物１５の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ８．０４～８．００（ｍ、２Ｈ）、７．５５～７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３３～７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１４～７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．３７～４．３２（ｍ、３Ｈ）、４．０７～４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．５１～３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１９～３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９２～２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４９～２．３４（ｓ、２Ｈ）、２．０３～１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．７６～１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４７～１．３７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０７、測定値４０７。
【0126】
実施例１６
【化34】
【0127】
工程１
実施例１５の工程２を参照して化合物１６－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６９、測定値３６９。
実施例１５の工程２を参照して化合物１６－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６９、測定値３６９。
【0128】
工程２
実施例１５の工程３を参照して化合物１６－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１７、測定値５１７。
実施例１５の工程３を参照して化合物１６－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１７、測定値５１７。
【0129】
工程３
実施例１４の工程２を参照して化合物１６の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ８．０４～８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．５５～７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３２～７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．３７～４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．１９～４．０３（ｍ、３Ｈ）、３．４９～３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２２～３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４０～２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．０３～１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．７７～１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５０～１．３７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０７、測定値４０７。
実施例１４の工程２を参照して化合物１６の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ８．０４～８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．５５～７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３２～７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．３７～４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．１９～４．０３（ｍ、３Ｈ）、３．４９～３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２２～３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４０～２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．０３～１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．７７～１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５０～１．３７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０７、測定値４０７。
【0130】
実施例１７
【化35】
【0131】
工程１
化合物１７－１（１００ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１４０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０℃に冷却させ、窒素ガス下で化合物１７－２（１０６ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を滴下し、２０℃の条件下で１２時間反応させ、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５３）で分離して化合物１７－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１０～８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．９７～７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８８～７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．５９～７．５６（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）。
化合物１７－１（１００ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１４０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０℃に冷却させ、窒素ガス下で化合物１７－２（１０６ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を滴下し、２０℃の条件下で１２時間反応させ、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５３）で分離して化合物１７－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１０～８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．９７～７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８８～７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．５９～７．５６（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）。
【0132】
工程２
実施例１５の工程３を参照して化合物１７－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５６７、［Ｍ＋Ｎａ］＋５８９、測定値５６７、５８９。
実施例１５の工程３を参照して化合物１７－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５６７、［Ｍ＋Ｎａ］＋５８９、測定値５６７、５８９。
【0133】
工程３
実施例１４の工程２を参照して化合物１７の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０～８．１６（ｍ、３Ｈ）、８．０８～８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．７７～７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．３７～７．２７（ｍ、２Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．２９～７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２２～７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．２３～４．１１（ｍ、３Ｈ）、３．５２～３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．０５～３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、１Ｈ）、２．４７～２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．１４～２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．９７～１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６０～１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４８～１．４３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５７、測定値４５７。
実施例１４の工程２を参照して化合物１７の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０～８．１６（ｍ、３Ｈ）、８．０８～８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．７７～７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．３７～７．２７（ｍ、２Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．２９～７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２２～７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．２３～４．１１（ｍ、３Ｈ）、３．５２～３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．０５～３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、１Ｈ）、２．４７～２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．１４～２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．９７～１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６０～１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４８～１．４３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５７、測定値４５７。
【0134】
実施例１８
【化36】
【0135】
工程１
実施例１５の工程３を参照して化合物１８－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１９、［Ｍ＋Ｎａ］＋５４１、測定値５１９、５４１。
実施例１５の工程３を参照して化合物１８－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１９、［Ｍ＋Ｎａ］＋５４１、測定値５１９、５４１。
【0136】
工程２
実施例１４の工程２を参照して化合物１８の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．３５～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７～７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２１～７．１９（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．２５～４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．６９～３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４９～３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．０４～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．５９～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．２７～２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．０１～１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６１～１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４７～１．４１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０９、測定値４０９。
実施例１４の工程２を参照して化合物１８の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．３５～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７～７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２１～７．１９（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．２５～４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．６９～３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４９～３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．０４～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．５９～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．２７～２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．０１～１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６１～１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４７～１．４１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０９、測定値４０９。
【0137】
実施例１９
【化37】
【0138】
工程１
実施例１５の工程３を参照して化合物１９－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５３１、測定値５３１。
実施例１５の工程３を参照して化合物１９－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５３１、測定値５３１。
【0139】
工程２
実施例１４の工程２を参照して化合物１９の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０４～８．００（ｍ、２Ｈ）、７．４６～７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３６～７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３０～７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２２～７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２７～４．１１（ｍ、３Ｈ）、３．６４～３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４４～３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３１～３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．２２～３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．０６～３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．６０～２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２４～２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．９９～１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６２～１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２１、測定値４２１。
実施例１４の工程２を参照して化合物１９の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０４～８．００（ｍ、２Ｈ）、７．４６～７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３６～７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３０～７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２２～７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２７～４．１１（ｍ、３Ｈ）、３．６４～３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４４～３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３１～３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．２２～３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．０６～３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．６０～２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２４～２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．９９～１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６２～１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２１、測定値４２１。
【0140】
実施例２０
【化38】
【0141】
工程１
実施例６の工程１を参照して化合物２０－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１８、測定値５１８。
実施例６の工程１を参照して化合物２０－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１８、測定値５１８。
【0142】
工程２
実施例６の工程２を参照して化合物２０の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ９．４８～９．３２（ｍ、１Ｈ）、８．７５～８．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３４～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２２～７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２５～４．１８（ｍ、３Ｈ）、３．４２～３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．０５～３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．６４～２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４５～２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３６～２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１２～２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．６５～１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４３～１．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０８、測定値４０８。
実施例６の工程２を参照して化合物２０の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ９．４８～９．３２（ｍ、１Ｈ）、８．７５～８．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３４～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２２～７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２５～４．１８（ｍ、３Ｈ）、３．４２～３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．０５～３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．６４～２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４５～２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３６～２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１２～２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．６５～１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４３～１．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０８、測定値４０８。
【0143】
実施例２１
【化39】
【0144】
工程１
実施例６の工程１を参照して化合物２１－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８４、測定値４８４。
実施例６の工程１を参照して化合物２１－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８４、測定値４８４。
【0145】
工程２
実施例６の工程２を参照して化合物２１の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８９～７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８２～７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．３５～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７～７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２３～７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．２２～４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１７～４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．５０～３．３３（ｍ、３Ｈ）、３．２８～３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０４～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６３～２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４６～２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２５～２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１４～２．０６（ｍ、３Ｈ）、２．００～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６３～１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４７～１．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８８、測定値３８８。
実施例６の工程２を参照して化合物２１の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８９～７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８２～７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．３５～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７～７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２３～７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．２２～４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１７～４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．５０～３．３３（ｍ、３Ｈ）、３．２８～３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０４～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６３～２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４６～２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２５～２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１４～２．０６（ｍ、３Ｈ）、２．００～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６３～１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４７～１．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８８、測定値３８８。
【0146】
実施例２２
【化40】
【0147】
工程１
化合物２２－１（１０２ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（２９４ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を２７℃下で０．５時間攪拌した後、反応溶液に化合物１－９（１９０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を添加し、新しい反応溶液を２７℃下で続いて１０時間攪拌し、それを酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、順次に水（５０ｍＬ×３）と飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１：２石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）で分離して化合物２２－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５３１、測定値５３１。
化合物２２－１（１０２ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（２９４ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を２７℃下で０．５時間攪拌した後、反応溶液に化合物１－９（１９０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を添加し、新しい反応溶液を２７℃下で続いて１０時間攪拌し、それを酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、順次に水（５０ｍＬ×３）と飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１：２石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）で分離して化合物２２－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５３１、測定値５３１。
【0148】
工程２
実施例６の工程２を参照して化合物２２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５～７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２３～７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２４～４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１３～４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．４７～３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．０３～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．５９～２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４２～２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０５～１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９３～１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８１～１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６２～１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４６～１．４１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２１、測定値４２１。
実施例６の工程２を参照して化合物２２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５～７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２３～７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２４～４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１３～４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．４７～３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．０３～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．５９～２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４２～２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０５～１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９３～１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８１～１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６２～１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４６～１．４１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２１、測定値４２１。
【0149】
実施例２３
【化41】
【0150】
工程１
化合物２１－２（１００ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解させ、２５℃の窒素ガスの保護下で無水炭酸カリウム（８５．８ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）と過酸化水素（３０％の水溶液、７０．３ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加して１２時間攪拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、水（１０ｍＬ）でそれを希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、その粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物２３の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３～７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２５～７．１７（ｍ、３Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．２２～４．０８（ｍ、３Ｈ）、３．４３～３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２８～３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０２～２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６１～２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４４～２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２０～２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．９６～１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．６３～１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４７～１．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０６、測定値４０６。
化合物２１－２（１００ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解させ、２５℃の窒素ガスの保護下で無水炭酸カリウム（８５．８ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）と過酸化水素（３０％の水溶液、７０．３ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加して１２時間攪拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、水（１０ｍＬ）でそれを希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、その粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物２３の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３～７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２５～７．１７（ｍ、３Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．２２～４．０８（ｍ、３Ｈ）、３．４３～３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２８～３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０２～２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６１～２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４４～２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２０～２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．９６～１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．６３～１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４７～１．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０６、測定値４０６。
【0151】
実施例２４
【化42】
【0152】
工程１
化合物２１－２（９０．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にトリメチルシリルアジド（７３．７ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）とジブチルスズオキシド（１２．０ｍｇ、４８．０μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１２０℃で１２時間攪拌した。室温下で水（１０ｍＬ）を添加し、次に酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物化合物２４－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２７、測定値５２７。
化合物２１－２（９０．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にトリメチルシリルアジド（７３．７ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）とジブチルスズオキシド（１２．０ｍｇ、４８．０μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１２０℃で１２時間攪拌した。室温下で水（１０ｍＬ）を添加し、次に酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物化合物２４－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２７、測定値５２７。
【0153】
工程２
化合物２４－１（１０１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と無水エタノール（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（２０．６ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解させた後溶液に滴下し、５０℃下で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去し、水（５ｍＬ）を添加して希釈した後塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を４に調整し、その後減圧濃縮し、その粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物２４の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１９～８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．８０～７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．３２～７．１７（ｍ、５Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．２０～４．１１（ｍ、３Ｈ）、３．４９～３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．０７～２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．６８～２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４５～２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．２０～１．９９（ｍ、４Ｈ）、１．９４～１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６７～１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４８～１．３３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３１、測定値４３１。
化合物２４－１（１０１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と無水エタノール（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（２０．６ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解させた後溶液に滴下し、５０℃下で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去し、水（５ｍＬ）を添加して希釈した後塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を４に調整し、その後減圧濃縮し、その粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物２４の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１９～８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．８０～７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．３２～７．１７（ｍ、５Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．２０～４．１１（ｍ、３Ｈ）、３．４９～３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．０７～２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．６８～２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４５～２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．２０～１．９９（ｍ、４Ｈ）、１．９４～１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６７～１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４８～１．３３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３１、測定値４３１。
【0154】
実施例２５
【化43】
【0155】
工程１
化合物１－９（１５０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、化合物２５－１（９６．１ｍｇ、０．４４８ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、系を５０℃に昇温させて１２時間反応させた。減圧濃縮して溶媒を除去した後粗生成物を薄層クロマトグラフィー（２：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）で分離して化合物２５－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５４７、測定値５４７。
化合物１－９（１５０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、化合物２５－１（９６．１ｍｇ、０．４４８ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、系を５０℃に昇温させて１２時間反応させた。減圧濃縮して溶媒を除去した後粗生成物を薄層クロマトグラフィー（２：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）で分離して化合物２５－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５４７、測定値５４７。
【0156】
工程２
化合物２５－２（１９１ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と無水エタノール（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（６８．４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解させた後溶液に滴下し、５０℃下で２時間攪拌した。反応溶液を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を５に調整した後減圧濃縮し、その粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物２５の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０７～８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．３５～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７～７．１９（ｍ、５Ｈ）、４．２１～４．０６（ｍ、３Ｈ）、４．０３～３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．９１～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５３～３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．０５～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．５５～２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４６～２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０３～１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．７５～１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．５９～１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４７～１．４２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３７、測定値４３７。
化合物２５－２（１９１ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と無水エタノール（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（６８．４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解させた後溶液に滴下し、５０℃下で２時間攪拌した。反応溶液を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を５に調整した後減圧濃縮し、その粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物２５の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０７～８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．３５～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７～７．１９（ｍ、５Ｈ）、４．２１～４．０６（ｍ、３Ｈ）、４．０３～３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．９１～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５３～３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．０５～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．５５～２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４６～２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０３～１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．７５～１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．５９～１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４７～１．４２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３７、測定値４３７。
【0157】
実施例２６
【化44】
【0158】
工程１
化合物２６－１（５０．０ｇ、０．２５１ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に溶解させ、０℃下で反応溶液に塩化アンモニウム（４９．９ｇ、０．９３４ｍｏｌ）と亜鉛粉末（４９．２ｇ、０．７５３ｍｏｌ）を添加した。次に０℃下でゆっくりと化合物２６－２（９１．１ｇ、０．７５３ｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を２０℃下で１２時間攪拌した。濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４７）で分離して化合物２６－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ５．８８～５．８０（ｍ、１Ｈ）、５．１８～５．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９５～３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．２８～３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２３～２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．５８～１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．４５～１．４４（ｍ、９Ｈ）。
化合物２６－１（５０．０ｇ、０．２５１ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に溶解させ、０℃下で反応溶液に塩化アンモニウム（４９．９ｇ、０．９３４ｍｏｌ）と亜鉛粉末（４９．２ｇ、０．７５３ｍｏｌ）を添加した。次に０℃下でゆっくりと化合物２６－２（９１．１ｇ、０．７５３ｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を２０℃下で１２時間攪拌した。濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４７）で分離して化合物２６－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ５．８８～５．８０（ｍ、１Ｈ）、５．１８～５．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９５～３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．２８～３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２３～２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．５８～１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．４５～１．４４（ｍ、９Ｈ）。
【0159】
工程２
化合物２６－３（２．００ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃下で窒素ガスの保護下で反応溶液に水素ナトリウム（６０％、０．９９４ｍｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を添加し、次に窒素ガスの保護下で反応溶液に化合物２６－２（３．０１ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃下で２時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６０）で分離して化合物２６－４を得た。
化合物２６－３（２．００ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃下で窒素ガスの保護下で反応溶液に水素ナトリウム（６０％、０．９９４ｍｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を添加し、次に窒素ガスの保護下で反応溶液に化合物２６－２（３．０１ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃下で２時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６０）で分離して化合物２６－４を得た。
【0160】
工程３
化合物２６－４（２．１５ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に（１，３－ジメチルイミダゾリジン－２－イルリデン）（２－イソプロポキシベンジリデン）ルテニウム塩化ルテニウム（ＶＩ）（０．４７９ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃下で３時間攪拌反応させた。水（１００ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５１）で分離して化合物２６－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ５．６８～５．６１（ｍ、２Ｈ）、４．０４～４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．７１～３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．１２～３．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９３～１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７８～１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６２～１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．３７～１．３６（ｍ、１Ｈ）。
化合物２６－４（２．１５ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に（１，３－ジメチルイミダゾリジン－２－イルリデン）（２－イソプロポキシベンジリデン）ルテニウム塩化ルテニウム（ＶＩ）（０．４７９ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃下で３時間攪拌反応させた。水（１００ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５１）で分離して化合物２６－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ５．６８～５．６１（ｍ、２Ｈ）、４．０４～４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．７１～３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．１２～３．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９３～１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７８～１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６２～１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．３７～１．３６（ｍ、１Ｈ）。
【0161】
工程４
化合物２６－５（１．８７ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃下で窒素ガスの保護下で反応溶液にボラン・テトラヒドロフラン（１Ｍ、２２．１ｍＬ）を添加した。反応溶液を３０℃下で７時間攪拌反応させた。０℃下で反応溶液に水酸化ナトリウム（３．５４ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）と過酸化水素（２７．１ｇ、０．２９５ｍｏｌ）を添加した。反応溶液を３０℃下で１時間攪拌反応させた。反応溶液を水（１００ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２０）で分離して化合物２６－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ３．７９～３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．１５～２．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８２～１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．６７～１．５３（ｍ、６Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
化合物２６－５（１．８７ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃下で窒素ガスの保護下で反応溶液にボラン・テトラヒドロフラン（１Ｍ、２２．１ｍＬ）を添加した。反応溶液を３０℃下で７時間攪拌反応させた。０℃下で反応溶液に水酸化ナトリウム（３．５４ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）と過酸化水素（２７．１ｇ、０．２９５ｍｏｌ）を添加した。反応溶液を３０℃下で１時間攪拌反応させた。反応溶液を水（１００ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２０）で分離して化合物２６－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ３．７９～３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．１５～２．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８２～１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．６７～１．５３（ｍ、６Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【0162】
工程５
化合物２６－６（１．６５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃下で窒素ガスの保護下で反応溶液にピリジニウムジクロメート（４．５８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を３０℃下で１２時間攪拌反応させた。濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出し（８０ｍＬ×１）、有機相を合わせ、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ×１）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５９）で分離して化合物２６－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ４．０３～４．００（ｍ、２Ｈ）、３．８３～３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．２２～３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．５３～２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．９３～１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．５８～１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４８～１．４７（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋１７０、［Ｍ－５６＋Ｈ］＋２１４、測定値１７０、２１４。
化合物２６－６（１．６５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃下で窒素ガスの保護下で反応溶液にピリジニウムジクロメート（４．５８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を３０℃下で１２時間攪拌反応させた。濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出し（８０ｍＬ×１）、有機相を合わせ、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ×１）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５９）で分離して化合物２６－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ４．０３～４．００（ｍ、２Ｈ）、３．８３～３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．２２～３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．５３～２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．９３～１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．５８～１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４８～１．４７（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋１７０、［Ｍ－５６＋Ｈ］＋２１４、測定値１７０、２１４。
【0163】
工程６
化合物２６－７（２４０ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）と化合物１－２（１４２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、氷酢酸（５３．５ｍｇ、０．８９１ｍｏｌ）を反応溶液に添加し、２５℃下で１０時間攪拌反応させ、次に反応溶液にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（３７８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加して続いて２時間反応させた。２５℃下で反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した後の粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）で分離して化合物２６－８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８７、測定値３８７。
化合物２６－７（２４０ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）と化合物１－２（１４２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、氷酢酸（５３．５ｍｇ、０．８９１ｍｏｌ）を反応溶液に添加し、２５℃下で１０時間攪拌反応させ、次に反応溶液にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（３７８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加して続いて２時間反応させた。２５℃下で反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した後の粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）で分離して化合物２６－８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８７、測定値３８７。
【0164】
工程７
化合物２６－８（１．０５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、無水トリフルオロ酢酸（８５６ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２７ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１２時間攪拌した。反応溶液にジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、反応溶液を希釈し、有機相をそれぞれ塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ ３０ｍＬ×１）と飽和塩化ナトリウム溶液（３０．０ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した後の粗生成物を薄層クロマトグラフィー（３：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）で分離して化合物２６－９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３４～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２７～７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１５～７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．４８～４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．９０～３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．２２～３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１０～２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．４１～２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２５～２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．００～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８３～１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．５２～１．４５（ｍ、１２Ｈ）、１．４１～１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．３１～１．２６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５０５、測定値５０５。
化合物２６－８（１．０５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、無水トリフルオロ酢酸（８５６ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２７ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１２時間攪拌した。反応溶液にジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、反応溶液を希釈し、有機相をそれぞれ塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ ３０ｍＬ×１）と飽和塩化ナトリウム溶液（３０．０ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した後の粗生成物を薄層クロマトグラフィー（３：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）で分離して化合物２６－９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３４～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２７～７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１５～７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．４８～４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．９０～３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．２２～３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１０～２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．４１～２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２５～２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．００～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８３～１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．５２～１．４５（ｍ、１２Ｈ）、１．４１～１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．３１～１．２６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５０５、測定値５０５。
【0165】
工程８
化合物２６－９（１６０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、０℃下でトリフルオロ酢酸（１０４ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物化合物２６－１０を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８３、測定値３８３。
化合物２６－９（１６０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、０℃下でトリフルオロ酢酸（１０４ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物化合物２６－１０を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８３、測定値３８３。
【0166】
工程９
化合物２６－１０（２００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１２２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、２５℃下で０．５時間攪拌反応させ、化合物２－５（１０２ｍｇ、０．４４３ｍｏｌ）を反応溶液に添加し、系を５０℃に昇温させて１２時間攪拌反応さでた。減圧濃縮して溶媒を除去した後の粗生成物を薄層クロマトグラフィー（２：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）で分離して化合物２６－１１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５３１、測定値５３１。
化合物２６－１０（２００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１２２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、２５℃下で０．５時間攪拌反応させ、化合物２－５（１０２ｍｇ、０．４４３ｍｏｌ）を反応溶液に添加し、系を５０℃に昇温させて１２時間攪拌反応さでた。減圧濃縮して溶媒を除去した後の粗生成物を薄層クロマトグラフィー（２：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）で分離して化合物２６－１１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５３１、測定値５３１。
【0167】
工程１０
化合物２６－１１（１６２ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と無水エタノール（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（３６．１ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解させた後、溶液に滴下し、５０℃下で２時間攪拌した。反応溶液を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を５に調整した後減圧濃縮し、その粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物２６の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４～８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．７０～７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．３４～７．１７（ｍ、５Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．０２～３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８４～３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４３～２．３２（ｍ、３Ｈ）、３．２３～３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０４～２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６７～２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２３～１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．８６～１．４３（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２１、測定値４２１。
化合物２６－１１（１６２ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と無水エタノール（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（３６．１ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解させた後、溶液に滴下し、５０℃下で２時間攪拌した。反応溶液を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を５に調整した後減圧濃縮し、その粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物２６の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４～８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．７０～７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．３４～７．１７（ｍ、５Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．０２～３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８４～３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４３～２．３２（ｍ、３Ｈ）、３．２３～３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０４～２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６７～２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２３～１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．８６～１．４３（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２１、測定値４２１。
【0168】
実施例２７
【化45】
【0169】
工程１
化合物２７－１（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、それを０℃までに冷却させた後、溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（５３２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２９℃下で３時間攪拌した。反応溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）でクエンチングさせた後、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物化合物２７－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．５６（ｓ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．２４～２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．０５～１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．４８～１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．２８～１．２１（ｍ、２Ｈ）。
化合物２７－１（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、それを０℃までに冷却させた後、溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（５３２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２９℃下で３時間攪拌した。反応溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）でクエンチングさせた後、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物化合物２７－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．５６（ｓ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．２４～２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．０５～１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．４８～１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．２８～１．２１（ｍ、２Ｈ）。
【0170】
工程２
実施例６の工程１を参照して化合物２７－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２３、測定値５２３。
実施例６の工程１を参照して化合物２７－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２３、測定値５２３。
【0171】
工程３
実施例６の工程２を参照して化合物２７の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ７．３４～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１６～７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．２０～４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１３～４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．５３～３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０７～２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．９２～２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．５８～２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４３～２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３０～２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１１～２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０３～１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．８４～１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．４９～１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４２～１．３０（ｍ、３Ｈ）、１．０６～０．９７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１３、測定値４１３。
実施例６の工程２を参照して化合物２７の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ７．３４～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１６～７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．２０～４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１３～４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．５３～３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０７～２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．９２～２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．５８～２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４３～２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３０～２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１１～２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０３～１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．８４～１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．４９～１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４２～１．３０（ｍ、３Ｈ）、１．０６～０．９７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１３、測定値４１３。
【0172】
実施例２８
【化46】
【0173】
工程１
化合物２８－１（２．００ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、その中にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１．５３ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２５℃下で１時間攪拌した。それを０℃に冷却させた後、その中に水素化ホウ素ナトリウム（３５７ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２５℃下で続いて１時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１：２石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６８）で分離して化合物２８－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、２Ｈ）、１．７９～１．７５（ｍ、６Ｈ）、１．４５～１．４１（ｍ、６Ｈ）。
化合物２８－１（２．００ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、その中にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１．５３ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２５℃下で１時間攪拌した。それを０℃に冷却させた後、その中に水素化ホウ素ナトリウム（３５７ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２５℃下で続いて１時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１：２石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６８）で分離して化合物２８－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、２Ｈ）、１．７９～１．７５（ｍ、６Ｈ）、１．４５～１．４１（ｍ、６Ｈ）。
【0174】
工程２
実施例２７の工程１を参照して化合物２８－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．３９（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、１．８０～１．７６（ｍ、６Ｈ）、１．６３～１．５９（ｍ、６Ｈ）。
実施例２７の工程１を参照して化合物２８－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．３９（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、１．８０～１．７６（ｍ、６Ｈ）、１．６３～１．５９（ｍ、６Ｈ）。
【0175】
工程３
実施例６の工程１を参照して化合物２８－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５４９、測定値５４９。
実施例６の工程１を参照して化合物２８－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５４９、測定値５４９。
【0176】
工程４
実施例６の工程２を参照して化合物２８の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ７．３６～７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２８～７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１７～７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．２２～４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１２～４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．５１～３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２３～３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．０３～２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．５３～２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２１～２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９６～１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．７８～１．７５（ｍ、６Ｈ）、１．５７～１．５４（ｍ、６Ｈ）、１．５１～１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．４４～１．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３９、測定値４３９。
実施例６の工程２を参照して化合物２８の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ７．３６～７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２８～７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１７～７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．２２～４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１２～４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．５１～３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２３～３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．０３～２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．５３～２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２１～２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９６～１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．７８～１．７５（ｍ、６Ｈ）、１．５７～１．５４（ｍ、６Ｈ）、１．５１～１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．４４～１．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３９、測定値４３９。
【0177】
実施例２９
【化47】
【0178】
工程１
化合物２９－１（１００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、それを０℃までに冷却させ、反応溶液にメタンスルホニルクロリド（７９．５ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃の窒素ガスの保護下で２時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物化合物２９－２を得た。
化合物２９－１（１００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、それを０℃までに冷却させ、反応溶液にメタンスルホニルクロリド（７９．５ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃の窒素ガスの保護下で２時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物化合物２９－２を得た。
【0179】
工程２
化合物２９－２（７０．０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）と化合物１－９（１０５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１１ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（９．５１ｍｇ、５７．３μｍｏｌ）を反応溶液に添加し、系を５０℃に昇温させて１２時間攪拌反応させ。反応溶液に水（２０ｍＬ）を添加してそれを希釈し、次に酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）で分離して化合物２９－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９５、測定値４９５。
化合物２９－２（７０．０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）と化合物１－９（１０５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１１ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（９．５１ｍｇ、５７．３μｍｏｌ）を反応溶液に添加し、系を５０℃に昇温させて１２時間攪拌反応させ。反応溶液に水（２０ｍＬ）を添加してそれを希釈し、次に酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）で分離して化合物２９－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９５、測定値４９５。
【0180】
工程３
化合物２９－３（７１．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と無水エタノール（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（２４．５ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解させた後、溶液に滴下し、５０℃下で２時間攪拌した。反応溶液を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を５に調整した後減圧濃縮し、その粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物２９の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ７．４１～７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３４～７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２２～７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２９～４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．２０～４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．５５～３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２８～２．９６（ｍ、６Ｈ）、２．９０～２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６３～２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．５０～２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．２２～１．９９（ｍ、６Ｈ）、１．９０～１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．５９～１．４４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８５、測定値３８５。
化合物２９－３（７１．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と無水エタノール（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（２４．５ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解させた後、溶液に滴下し、５０℃下で２時間攪拌した。反応溶液を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を５に調整した後減圧濃縮し、その粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物２９の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ７．４１～７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３４～７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２２～７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２９～４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．２０～４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．５５～３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２８～２．９６（ｍ、６Ｈ）、２．９０～２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６３～２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．５０～２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．２２～１．９９（ｍ、６Ｈ）、１．９０～１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．５９～１．４４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８５、測定値３８５。
【0181】
実施例３０
【化48】
【0182】
工程１
化合物３０－１（１．００ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃下でトリエチルアミン（２．８１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間攪拌し、臭化ベンジル（４．１５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分間攪拌反応させた後２５℃に昇温させて１１．５時間攪拌反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ×１）、塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（１０：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７８）で分離・精製して化合物３０－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３６～７．２８（ｍ、１０Ｈ）、５．１８（ｓ、４Ｈ）、２．６３～２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．０７～１．９８（ｍ、２Ｈ）。
化合物３０－１（１．００ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃下でトリエチルアミン（２．８１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間攪拌し、臭化ベンジル（４．１５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分間攪拌反応させた後２５℃に昇温させて１１．５時間攪拌反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ×１）、塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（１０：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７８）で分離・精製して化合物３０－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３６～７．２８（ｍ、１０Ｈ）、５．１８（ｓ、４Ｈ）、２．６３～２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．０７～１．９８（ｍ、２Ｈ）。
【0183】
工程２
化合物３０－２（６．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃下で水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍのトルエン溶液、２４．７ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を－７８℃下で２時間撹拌した。７８℃下で塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、３６．９ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、混合物を２５℃で３０分間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）で分離・精製して化合物３０－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．８１（ｓ、１Ｈ）、７．４０～７．３４（ｍ、５Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、２．５２～２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．０５～１．８８（ｍ、２Ｈ）。
化合物３０－２（６．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃下で水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍのトルエン溶液、２４．７ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を－７８℃下で２時間撹拌した。７８℃下で塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、３６．９ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、混合物を２５℃で３０分間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）で分離・精製して化合物３０－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．８１（ｓ、１Ｈ）、７．４０～７．３４（ｍ、５Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、２．５２～２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．０５～１．８８（ｍ、２Ｈ）。
【0184】
工程３
化合物１－９（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と化合物３０－３（５９４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に氷酢酸（２４５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２０℃下で１０時間攪拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（５７６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２０℃下で続いて２時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した後、順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で１回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、得られた親溶液を濃縮した後無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、その中に化合物３０－３（２９７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と氷酢酸（８．１７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２０℃下で１０時間攪拌した。酢酸水素化ホウ素ナトリウム（５７７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２０℃下で続いて２時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した後、順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×３）と水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で１回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、得られた親溶液を濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（中性、炭酸水素アンモニウム系）で分離して化合物３０－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４２～７．３１（ｍ、７Ｈ）、７．２８～７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１５～７．０９（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５～４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．０９～４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９４～３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．００～２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７３～７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１～２．３４（ｍ、７Ｈ）、２．０４～１．８８（ｍ、６Ｈ）、１．７１～１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６４～１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５０～１．４１（ｍ、２Ｈ）少一个Ｈ。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５７１、測定値５７１。
化合物１－９（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と化合物３０－３（５９４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に氷酢酸（２４５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２０℃下で１０時間攪拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（５７６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２０℃下で続いて２時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した後、順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で１回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、得られた親溶液を濃縮した後無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、その中に化合物３０－３（２９７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と氷酢酸（８．１７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２０℃下で１０時間攪拌した。酢酸水素化ホウ素ナトリウム（５７７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２０℃下で続いて２時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した後、順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×３）と水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で１回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、得られた親溶液を濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（中性、炭酸水素アンモニウム系）で分離して化合物３０－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４２～７．３１（ｍ、７Ｈ）、７．２８～７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１５～７．０９（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５～４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．０９～４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９４～３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．００～２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７３～７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１～２．３４（ｍ、７Ｈ）、２．０４～１．８８（ｍ、６Ｈ）、１．７１～１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６４～１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５０～１．４１（ｍ、２Ｈ）少一个Ｈ。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５７１、測定値５７１。
【0185】
工程４
化合物３０－４（２２０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）とエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（４６．３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を６０℃下で２時間攪拌し、減圧濃縮してテトラヒドロフランとエタノールを除去し、残留物を水（６ｍＬ）で溶解させ、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を４に調整し、減圧濃縮した後の残留物を高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物３０の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３４～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．２１（ｍ、３Ｈ）、４．２４～４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１９～４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．６７～３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４７～３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３０～３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．０４～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．７１～２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５９～２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４６～２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３０～２．２１（ｍ、３Ｈ）、２．２０～１．９５（ｍ、６Ｈ）、１．７１～１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４４～１．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８５、測定値３８５。
化合物３０－４（２２０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）とエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（４６．３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を６０℃下で２時間攪拌し、減圧濃縮してテトラヒドロフランとエタノールを除去し、残留物を水（６ｍＬ）で溶解させ、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を４に調整し、減圧濃縮した後の残留物を高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物３０の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３４～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．２１（ｍ、３Ｈ）、４．２４～４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１９～４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．６７～３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４７～３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３０～３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．０４～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．７１～２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５９～２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４６～２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３０～２．２１（ｍ、３Ｈ）、２．２０～１．９５（ｍ、６Ｈ）、１．７１～１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４４～１．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８５、測定値３８５。
【0186】
実施例３１
【化49】
【0187】
工程１
化合物３１－１（１０．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃下で窒素ガスの保護下で反応溶液にトリエチルアミン（２０．１ｇ、０．２０８ｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（１５．９ｇ，０．１３９ｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃下で２時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮して化合物３１－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１２～４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．０２～３．０１（ｍ、３Ｈ）、１．３８～１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．２１～１．１８（ｍ、３Ｈ）、０．９９～０．９６（ｍ、２Ｈ）。
化合物３１－１（１０．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃下で窒素ガスの保護下で反応溶液にトリエチルアミン（２０．１ｇ、０．２０８ｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（１５．９ｇ，０．１３９ｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃下で２時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮して化合物３１－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１２～４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．０２～３．０１（ｍ、３Ｈ）、１．３８～１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．２１～１．１８（ｍ、３Ｈ）、０．９９～０．９６（ｍ、２Ｈ）。
【0188】
工程２
化合物３１－２（１８１ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）と化合物１－９（１５０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応溶液にトリエチルアミン（１２４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を５０℃下で３時間攪拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（２：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５０）で分離して化合物３１－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２５～７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１７～７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０３～６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．５８～４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０７～４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９９～３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８８～３．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、２．５２～２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．３１～２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．０２～１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８３～１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６５～１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．４１～１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２２～１．１３（ｍ、６Ｈ）、０．８３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９５、測定値４９５。
化合物３１－２（１８１ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）と化合物１－９（１５０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応溶液にトリエチルアミン（１２４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を５０℃下で３時間攪拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（２：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５０）で分離して化合物３１－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２５～７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１７～７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０３～６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．５８～４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０７～４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９９～３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８８～３．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、２．５２～２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．３１～２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．０２～１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８３～１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６５～１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．４１～１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２２～１．１３（ｍ、６Ｈ）、０．８３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９５、測定値４９５。
【0189】
工程３
化合物３１－３（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム（２４．３ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を６０℃下で３時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを約４に調整した。高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物３１の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３５～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７～７．２１（ｍ、３Ｈ）、４．２３～４．１４（ｍ、３Ｈ）、３．６４～３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４４～３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．０４～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６９～２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４７～２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．２４～２．００（ｍ、５Ｈ）、１．６８～１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．５２～１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４５～１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．２８～１．２５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７１、測定値３７１。
化合物３１－３（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム（２４．３ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を６０℃下で３時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを約４に調整した。高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物３１の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３５～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７～７．２１（ｍ、３Ｈ）、４．２３～４．１４（ｍ、３Ｈ）、３．６４～３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４４～３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．０４～３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６９～２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４７～２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．２４～２．００（ｍ、５Ｈ）、１．６８～１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．５２～１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４５～１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．２８～１．２５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７１、測定値３７１。
【0190】
実施例３２
【化50】
【0191】
工程１
化合物３２－２（１．９２ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃下で窒素ガスの保護下で反応溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８５２ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃下で０．５時間攪拌した。次に０℃下で窒素ガスの保護下で反応溶液に化合物３２－１（１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を添加した。反応溶液を２５℃下で１１．５時間攪拌した。反応溶液に水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８０）で分離して化合物３２－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ５．７７～５．６８（ｍ、１Ｈ）、４．８３～４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．６０～４．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
化合物３２－２（１．９２ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃下で窒素ガスの保護下で反応溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８５２ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃下で０．５時間攪拌した。次に０℃下で窒素ガスの保護下で反応溶液に化合物３２－１（１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を添加した。反応溶液を２５℃下で１１．５時間攪拌した。反応溶液に水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８０）で分離して化合物３２－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ５．７７～５．６８（ｍ、１Ｈ）、４．８３～４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．６０～４．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【0192】
工程２
化合物３２－３（４５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）と化合物１－９（５１３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応溶液に１．８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン－７－エン（１０６ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を６５℃下で１２時間攪拌した。反応溶液に水（８０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出し（８０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２０）で分離して化合物３２－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３５～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２８～７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０９～７．０７（ｍ、２Ｈ）、４．６６～４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９６～３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．８０～３．７６（ｍ、２Ｈ）、２．５７～２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．４０～２．３４（ｍ、３Ｈ）、２．０７～２．０４（ｍ、３Ｈ）、１．８５～１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７６～１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．５１～１．４４（ｍ、２１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６３８、測定値６３８。
化合物３２－３（４５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）と化合物１－９（５１３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応溶液に１．８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン－７－エン（１０６ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を６５℃下で１２時間攪拌した。反応溶液に水（８０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出し（８０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２０）で分離して化合物３２－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３５～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２８～７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０９～７．０７（ｍ、２Ｈ）、４．６６～４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９６～３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．８０～３．７６（ｍ、２Ｈ）、２．５７～２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．４０～２．３４（ｍ、３Ｈ）、２．０７～２．０４（ｍ、３Ｈ）、１．８５～１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７６～１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．５１～１．４４（ｍ、２１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６３８、測定値６３８。
【0193】
工程３
化合物３２－４（４２０ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）と水（４ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム（７９．０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を６０℃下で３時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを約３に調整した。酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮して化合物３２－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８６、測定値４８６。
化合物３２－４（４２０ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）と水（４ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム（７９．０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を６０℃下で３時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを約３に調整した。酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮して化合物３２－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８６、測定値４８６。
【0194】
工程４
化合物３２－５（２８０ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に塩酸酢酸エチル溶液（４Ｍ、２．８８ｍＬ）を添加した。反応溶液を３０℃下で３時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、高速液体クロマトグラフィー（塩酸系）で分離して化合物３２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３７～７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２９～７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１８～７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．６８～４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．４７～４．４１（ｍ、３Ｈ）、４．２２～４．１０（ｍ、３Ｈ）、３．１７～３．０６（ｍ、６Ｈ、２．９４～２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．５２～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．０５～１．８９（ｍ、５Ｈ）、１．５１～１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４５～１．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８６，測定値３８６。
化合物３２－５（２８０ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に塩酸酢酸エチル溶液（４Ｍ、２．８８ｍＬ）を添加した。反応溶液を３０℃下で３時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、高速液体クロマトグラフィー（塩酸系）で分離して化合物３２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３７～７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２９～７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１８～７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．６８～４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．４７～４．４１（ｍ、３Ｈ）、４．２２～４．１０（ｍ、３Ｈ）、３．１７～３．０６（ｍ、６Ｈ、２．９４～２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．５２～２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．０５～１．８９（ｍ、５Ｈ）、１．５１～１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４５～１．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８６，測定値３８６。
【0195】
実施例３３
【化51】
【0196】
工程１
化合物１－９（３００ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、化合物３３－１（１２５ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１８９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させた。反応溶液を５０℃下で１０時間攪拌し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解させ、有機相を順次に水（５０ｍＬ×１）と飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１：２石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２４）で分離して化合物３３－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２２、測定値４２２。
化合物１－９（３００ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、化合物３３－１（１２５ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１８９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させた。反応溶液を５０℃下で１０時間攪拌し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解させ、有機相を順次に水（５０ｍＬ×１）と飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１：２石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２４）で分離して化合物３３－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２２、測定値４２２。
【0197】
工程２
化合物３３－２（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にトリメチルシリルアジド（１０９ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）とジブチルスズオキシド（１７．７ｍｇ、７１．２μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１２０℃で１０時間攪拌した。室温下で水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物３３－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６５，測定値４６５。
化合物３３－２（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にトリメチルシリルアジド（１０９ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）とジブチルスズオキシド（１７．７ｍｇ、７１．２μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１２０℃で１０時間攪拌した。室温下で水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物３３－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６５，測定値４６５。
【0198】
工程３
化合物３３－３（２１５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と無水エタノール（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（８０．３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解させた後溶液に滴下し、５０℃下で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を５に調整した後減圧濃縮し、その粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物３３の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３３～７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２５～７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．２４～４．１６（ｍ、３Ｈ）、３．６６～３．５２（ｍ、６Ｈ）、３．０２～３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．０１～３．００（ｍ、１Ｈ）、２．７０～２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４９～２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．７８～２．０６（ｍ、４Ｈ）、２．０５～１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７１～１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４７～１．３７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６９、測定値３６９。
化合物３３－３（２１５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と無水エタノール（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（８０．３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解させた後溶液に滴下し、５０℃下で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を５に調整した後減圧濃縮し、その粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（酸性、塩酸系）で分離して化合物３３の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３３～７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２５～７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．２４～４．１６（ｍ、３Ｈ）、３．６６～３．５２（ｍ、６Ｈ）、３．０２～３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．０１～３．００（ｍ、１Ｈ）、２．７０～２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４９～２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．７８～２．０６（ｍ、４Ｈ）、２．０５～１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７１～１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４７～１．３７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６９、測定値３６９。
【0199】
実施例３４
【0200】
工程１
水酸化リチウム一水和物（８３０ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．３７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）と一緒に化合物３４－１（１．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に添加し、反応溶液を１５℃下で１２時間攪拌した。塩酸（１Ｎ）水溶液でｐＨを６に調整し、それを水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮して粗生成物化合物３４－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．６０～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２７～１．２１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋２２４、測定値２２４。
水酸化リチウム一水和物（８３０ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．３７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）と一緒に化合物３４－１（１．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に添加し、反応溶液を１５℃下で１２時間攪拌した。塩酸（１Ｎ）水溶液でｐＨを６に調整し、それを水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮して粗生成物化合物３４－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．６０～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２７～１．２１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋２２４、測定値２２４。
【0201】
工程２
実施例２２の工程１を参照して化合物３４－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３４～７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．０７～７．０６（ｍ、２Ｈ）、５．２３～５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．７０～４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．０８～３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．４９～３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．１１～２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．４３～２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１６～２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．７１～１．５９（ｍ、６Ｈ）、１．４９～１．４１（ｍ、１２Ｈ）、１．１６～０．９８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５２、測定値５５２。
実施例２２の工程１を参照して化合物３４－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３４～７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．０７～７．０６（ｍ、２Ｈ）、５．２３～５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．７０～４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．０８～３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．４９～３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．１１～２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．４３～２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１６～２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．７１～１．５９（ｍ、６Ｈ）、１．４９～１．４１（ｍ、１２Ｈ）、１．１６～０．９８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５２、測定値５５２。
【0202】
工程３
実施例６の工程２を参照して化合物３４－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５６、測定値４５６。
実施例６の工程２を参照して化合物３４－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５６、測定値４５６。
【0203】
工程４
実施例３２の工程４を参照して化合物３４の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３３～７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４～７．１８（ｍ、３Ｈ）、４．１８～３．９３（ｍ、５Ｈ）、３．４８～３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２８～３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．０２～３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６５～２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４７～２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．０５～１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．６６～１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．３９～１．３０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５６、測定値３５６。
実施例３２の工程４を参照して化合物３４の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３３～７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４～７．１８（ｍ、３Ｈ）、４．１８～３．９３（ｍ、５Ｈ）、３．４８～３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２８～３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．０２～３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６５～２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４７～２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．０５～１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．６６～１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．３９～１．３０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５６、測定値３５６。
【0204】
生化学的試験：体外評価
実験１：酵素活性評価
本試験の目的は、ＬＳＤ１に対する化合物の体外阻害活性を検出することである。本実験に使用された酵素はヒト由来ＬＳＤ１であり、標準基質はヒストンＨ３Ｋ４ｍｅペプチド（２０μＭ）であり、酵素蛍光カップリング法を使用し、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＰＲ）と蛍光試薬ＡｍｐｌｅｘＲｅｄを組み合せてＬＳＤ１の反応によって生成されたＨ２Ｏ２を検出する方法で化合物の活性を測定した。１０μＭから３倍希釈し、１０個の濃度下での化合物のＩＣ５０値を検出した。化合物を基質に添加して反応を開始させる前に、酵素と基質を一緒に３０分間インキュベーションした。蛍光検出器：ＥｎＶｉｓｉｏｎ、励起波長：Ｅｘ／Ｅｍ＝５３０／５９０ｎＭ
実験１：酵素活性評価
本試験の目的は、ＬＳＤ１に対する化合物の体外阻害活性を検出することである。本実験に使用された酵素はヒト由来ＬＳＤ１であり、標準基質はヒストンＨ３Ｋ４ｍｅペプチド（２０μＭ）であり、酵素蛍光カップリング法を使用し、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＰＲ）と蛍光試薬ＡｍｐｌｅｘＲｅｄを組み合せてＬＳＤ１の反応によって生成されたＨ２Ｏ２を検出する方法で化合物の活性を測定した。１０μＭから３倍希釈し、１０個の濃度下での化合物のＩＣ５０値を検出した。化合物を基質に添加して反応を開始させる前に、酵素と基質を一緒に３０分間インキュベーションした。蛍光検出器：ＥｎＶｉｓｉｏｎ、励起波長：Ｅｘ／Ｅｍ＝５３０／５９０ｎＭ
【0205】
ＬＳＤ１に対する化合物の阻害活性を検出し、結果は表１に示す通りであった。
【表1】
【0206】
結論：ＬＳＤ１に対する本発明の化合物の阻害活性は有意であった。
【0207】
実験例２：ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞増殖に対する阻害活性の評価：
実験目的：ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞に対する試験化合物の増殖阻害活性を検出する。
実験材料：ＲＰＭＩ １６４０培地、ウシ胎児血清、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬。ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞株はＡＴＣＣから購入した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルアナライザー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
実験目的：ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞に対する試験化合物の増殖阻害活性を検出する。
実験材料：ＲＰＭＩ １６４０培地、ウシ胎児血清、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬。ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞株はＡＴＣＣから購入した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルアナライザー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
【0208】
実験方法：化合物を１０ｍＭまで溶解させ、化合物プレートでＤＭＳＯで化合物を５倍に希釈し、化合物の開始濃度は２ｍＭであり、Ｂｒａｖｏで３倍に希釈し、１０個濃度であり、Ｅｃｈｏを使用して２５０ｎＬをブランクの３８４細胞プレートの上下のダブルウェルに移し、２５０ｎＬのＤＭＳＯを移した化合物に各ウェル／１０００個細胞／５０μＬの細胞懸濁液に添加し、化合物を２００倍に希釈し、即ち、開始濃度は１０μＭであった。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで１０日間インキュベーションした。ウェルあたり２５μＬのＰｒｏｍｅｇａＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を細胞プレートに添加し、室温で１０分間振とうして、発光信号を安定化させた。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルアナライザーを使用してデータをの読み取った。
データ分析：方程式（Ｍａｘ－Ｒａｔｉｏ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）＊１００％を使用して生データを阻害率に換算し、ＩＣ５０値は、４つのパラメーターを使用したカーブフィッティングによって得られた（ＸＬＦＩＴ５の２０５モデル式で計算、ｉＤＢＳ）。
データ分析：方程式（Ｍａｘ－Ｒａｔｉｏ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）＊１００％を使用して生データを阻害率に換算し、ＩＣ５０値は、４つのパラメーターを使用したカーブフィッティングによって得られた（ＸＬＦＩＴ５の２０５モデル式で計算、ｉＤＢＳ）。
【0209】
ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞増殖に対する化合物の阻害活性を検出し、結果は表２に示す通りであった。
【表2】
【0210】
結論：ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞に対する本発明の化合物の阻害活性は有意であった。
【0211】
実験例３：ＨＬ６０細胞増殖に対する阻害活性の評価：
実験目的：ＨＬ６０細胞増殖に対する試験化合物の阻害活性を検出する。
実験材料：ＲＰＭＩ－１６４０培地、ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質はＷｉｓｅｎｔ Ｂｉｏ Ｐｒｏｄｕｃｔｓから購入した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（細胞活性化学発光検出試薬）試薬はＰｒｏｍｅｇａから購入した。ＨＬ６０細胞株はＣｏｂｉｏｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（南京、中国）から購入した。Ｎｉｖｏマルチラベルアナライザー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
実験目的：ＨＬ６０細胞増殖に対する試験化合物の阻害活性を検出する。
実験材料：ＲＰＭＩ－１６４０培地、ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質はＷｉｓｅｎｔ Ｂｉｏ Ｐｒｏｄｕｃｔｓから購入した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（細胞活性化学発光検出試薬）試薬はＰｒｏｍｅｇａから購入した。ＨＬ６０細胞株はＣｏｂｉｏｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（南京、中国）から購入した。Ｎｉｖｏマルチラベルアナライザー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
【0212】
実験方法：ＨＬ６０細胞を白い３８４ウェルプレートに植え、ウェルあたり４０μＬの細胞懸濁液であって、その中に６００個のＨＬ６０細胞が含まれた。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに置き、一晩インキュベーションした。試験化合物を、排出ガンで５倍に希釈して１０個の濃度、即ち、２ｍＭから１．０２４ｎＭに希釈し、反複ウェル実験を設定した。ミドルプレートに７８μＬの培地を添加し、次に対応する位置に従って、ウェル当たり２μＬの勾配希釈した化合物をミドルプレートに移し、均一に混合した後、ウェル当たり１０μＬを細胞プレートに移した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに置いて６日間インキュベーションした。他に、一つの細胞プレートを準備し、薬物添加当日の信号値を読み取って最大値（次方程式のＭａｘ値）としてデータ分析に参与した。当該細胞プレートの各ウェルに２０μＬの細胞生存の化学発光検出試薬を添加し、室温で１０分間インキュベーションして、発光シグナルを安定化させた。マルチマーカーアナライザーを使用してデータを読み取った。
【0213】
データ分析：方程式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）＊１００％を使用して生データを抑制率に換算し、ＩＣ５０値は、４つのパラメーターを使用したカーブフィッティングによって得られた（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの「ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」モデル式で計算）。ＨＬ６０細胞増殖に対する化合物の阻害活性を検出し、結果は表３に示す通りであった。
【0214】
【表3】
【0215】
結論：ＨＬ６０細胞に対する本発明の化合物の阻害活性は有意であった。
【0216】
実験例４：ＭＶ－４－１１細胞増殖に対する阻害活性の評価：
実験目的：ＭＶ－４－１１細胞増殖に対する試験化合物の阻害活性を検出する。
実験材料：ＩＭＤＭ培地、ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質はＷｉｓｅｎｔ Ｂｉｏ Ｐｒｏｄｕｃｔｓから購入した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（細胞生存化学発光検出試薬）試薬はＰｒｏｍｅｇａから購入した。ＭＶ－４－１１細胞株はＣｏｂｉｏｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（南京、中国）から購入した。Ｎｉｖｏマルチラベルアナライザー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
実験目的：ＭＶ－４－１１細胞増殖に対する試験化合物の阻害活性を検出する。
実験材料：ＩＭＤＭ培地、ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質はＷｉｓｅｎｔ Ｂｉｏ Ｐｒｏｄｕｃｔｓから購入した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（細胞生存化学発光検出試薬）試薬はＰｒｏｍｅｇａから購入した。ＭＶ－４－１１細胞株はＣｏｂｉｏｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（南京、中国）から購入した。Ｎｉｖｏマルチラベルアナライザー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
【0217】
実験方法：ＭＶ－４－１１細胞を白い９６ウェルプレートに植え、ウェルあたり８０μＬの細胞懸濁液で、その中に６０００個のＭＶ－４－１１細胞が含まれた。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに置き、一晩インキュベーションした。
【0218】
試験化合物を排出ガンで５倍に希釈して８個の濃度、即ち、２ｍＭから２５．６ｎＭに希釈し、反複ウェル実験を設定した。ミドルプレートに７８μＬの培地を添加し、次に対応する位置に従って、ウェル当たり２μＬの勾配希釈した化合物をミドルプレートに移し、均一に混合した後、ウェル当たり２０μＬを細胞プレートに移した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに置いて６日間インキュベーションした。他に、一つの細胞プレートを準備し、薬物添加当日の信号値を読み取って最大値（次方程式のＭａｘ値）としてデータ分析に参与した。当該細胞プレートの各ウェルに２５μＬの細胞生存の化学発光検出試薬を添加し、室温で１０分間インキュベーションして、発光シグナルを安定化させた。マルチマーカーアナライザーを使用してデータを読み取った。
【0219】
データ分析：方程式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）＊１００％を使用して生データを抑制率に換算し、ＩＣ５０値は、４つのパラメーターを使用したカーブフィッティングによって取得された（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍの「ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」モデル式で計算された）。
【0220】
ＭＶ－４－１１細胞増殖に対する化合物の阻害活性を試験し、結果は表４に示す通りであった。
【表4】
【0221】
結論：ＭＶ－４－１１細胞増殖に対する本発明の化合物の阻害活性は有意であった。
【0222】
実験例５：化合物の薬物動態評価
実験目的：ＣＤ－１マウスの体内における試験化合物の薬物動態を試験する。
実験材料：
ＣＤ－１マウス（オス、７～９週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＳＬＡＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）
実験目的：ＣＤ－１マウスの体内における試験化合物の薬物動態を試験する。
実験材料：
ＣＤ－１マウス（オス、７～９週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＳＬＡＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）
【0223】
実験操作：
標準方法に従って化合物を静脈内注射及び経口投与した後のげっ歯類動物の薬物動態特性を試験し、実験では、候補化合物を透明な溶液に調製し、マウスに単回静脈内注射及び経口投与した。静脈内注射及び経口投与の溶媒は、１０％のジメチルスルホキシドと９０％の１０％のヒドロキシプロピルβシクロデキストリンで製造した混合溶媒であった。当該プロジェクトでは、４匹のオスＣＤ－１マウスを使用し、２匹のマウスは１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注射し、０時間（投与前）と投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間の血漿サンプルを採取し、残りの２匹のマウスは２ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、０時間（投与前）と投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間の血漿サンプルを採取した。２４時間以内の全血サンプルを収集し、３０００ｇで１５分間遠心分離し、上澄みを分離して血漿サンプルを取得し、４倍の容積の内部標準を含有するアセトニトリル溶液を添加してタンパク質を沈殿させた。遠心分離して上清を取り、同じ容積の水を添加し、再び遠心分離して上澄みを分離してサンプリングし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析方法を利用して血中薬物濃度を定量分析し、ピークに達する濃度（Ｃｍａｘ）、クライアンス（ＣＬ）、半減期（Ｔ１／２）、組織分布（Ｖｄｓｓ）、薬物－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）、生物学的利用能Ｆ（％）などの薬物動態パラメータの計算した。
標準方法に従って化合物を静脈内注射及び経口投与した後のげっ歯類動物の薬物動態特性を試験し、実験では、候補化合物を透明な溶液に調製し、マウスに単回静脈内注射及び経口投与した。静脈内注射及び経口投与の溶媒は、１０％のジメチルスルホキシドと９０％の１０％のヒドロキシプロピルβシクロデキストリンで製造した混合溶媒であった。当該プロジェクトでは、４匹のオスＣＤ－１マウスを使用し、２匹のマウスは１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注射し、０時間（投与前）と投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間の血漿サンプルを採取し、残りの２匹のマウスは２ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、０時間（投与前）と投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間の血漿サンプルを採取した。２４時間以内の全血サンプルを収集し、３０００ｇで１５分間遠心分離し、上澄みを分離して血漿サンプルを取得し、４倍の容積の内部標準を含有するアセトニトリル溶液を添加してタンパク質を沈殿させた。遠心分離して上清を取り、同じ容積の水を添加し、再び遠心分離して上澄みを分離してサンプリングし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析方法を利用して血中薬物濃度を定量分析し、ピークに達する濃度（Ｃｍａｘ）、クライアンス（ＣＬ）、半減期（Ｔ１／２）、組織分布（Ｖｄｓｓ）、薬物－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）、生物学的利用能Ｆ（％）などの薬物動態パラメータの計算した。
【0224】
実験結果は５に示す通りであった：
【表5】
【0225】
結論：本発明の化合物は、良好な経口投与の生物学的利用能、経口投与の曝露量、半減期及びクリアランス等を含む良好な薬物動態特性を有した。
【0226】
実験例６：ｈＥＲＧカリウムチャネルの阻害試験
実験目的：自動パッチクランプ法を使用して、ｈＥＲＧカリウムチャネルに対する実施例の影響を検出する。
実験目的：自動パッチクランプ法を使用して、ｈＥＲＧカリウムチャネルに対する実施例の影響を検出する。
【0227】
実験方法
６．１． 細胞の培養
６．１．１ ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞を１７５ｃｍ２の培養フラスコで培養し、細胞密度が６０～８０％になったら培地を除去し、７ｍＬのＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅリン酸緩衝生理食塩水）で１回洗浄した後、３ｍＬの消化液を添加して消化させた。
６．１． 細胞の培養
６．１．１ ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞を１７５ｃｍ２の培養フラスコで培養し、細胞密度が６０～８０％になったら培地を除去し、７ｍＬのＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅリン酸緩衝生理食塩水）で１回洗浄した後、３ｍＬの消化液を添加して消化させた。
【0228】
６．１．２ 消化が完了した後、７ｍＬの培養液を添加して中和させ、遠心分離し、上澄みを吸引し、５ｍＬの培養液を添加して再懸濁して、細胞密度が２～５×１０６／ｍＬになることを確保した。
【0229】
６．２ 溶液の調製
【表6】
【0230】
６．３ 電気生理学的記録プロセス
単一セルの高インピーダンスシーリングと全セルモードの形成プロセスはすべて、中国科学院上海薬物研究所のＱｐａｔｃｈ機器によって自動的に完了され、全セル記録モードを取得した後、セルは－８０ｍＶでクランプされ、一つの５秒の＋４０ｍＶで脱分極刺激を与える前に、－５０ｍＶの前電圧が５０ミリ秒間与えられ、次に－５０ｍＶで再分極され、５秒間維持し、その後－８０ｍＶに戻った。１５秒ごと当該電圧刺激を与え、２分間記録した後、細胞外液を与え、５分間記録してから、投与プロセスを開始させ、化合物濃度は最低の試験濃度から始まり、各試験濃度は２．５分間与えられ、継続的にすべての濃度を投与した後、陽性対照化合物３μＭのＣｉｓａｐｒｉｄｅ（シサプリド）を投与した。各濃度当たり、少なくとも３個の細胞を試験（ｎ≧３）した。
単一セルの高インピーダンスシーリングと全セルモードの形成プロセスはすべて、中国科学院上海薬物研究所のＱｐａｔｃｈ機器によって自動的に完了され、全セル記録モードを取得した後、セルは－８０ｍＶでクランプされ、一つの５秒の＋４０ｍＶで脱分極刺激を与える前に、－５０ｍＶの前電圧が５０ミリ秒間与えられ、次に－５０ｍＶで再分極され、５秒間維持し、その後－８０ｍＶに戻った。１５秒ごと当該電圧刺激を与え、２分間記録した後、細胞外液を与え、５分間記録してから、投与プロセスを開始させ、化合物濃度は最低の試験濃度から始まり、各試験濃度は２．５分間与えられ、継続的にすべての濃度を投与した後、陽性対照化合物３μＭのＣｉｓａｐｒｉｄｅ（シサプリド）を投与した。各濃度当たり、少なくとも３個の細胞を試験（ｎ≧３）した。
【0231】
６．４ 化合物の準備
６．４．１ ２０ｍＭの化合物の親溶液を細胞外液で希釈し、５μＬの２０ｍＭの化合物の親溶液を２４９５μＬの細胞外液に添加し、５００倍で４０μＭまでに希釈させた後、０．２％のＤＭＳＯを含有する細胞外液で順次に３倍で連続的に希釈して試験しようとする最終濃度を得た。
６．４．１ ２０ｍＭの化合物の親溶液を細胞外液で希釈し、５μＬの２０ｍＭの化合物の親溶液を２４９５μＬの細胞外液に添加し、５００倍で４０μＭまでに希釈させた後、０．２％のＤＭＳＯを含有する細胞外液で順次に３倍で連続的に希釈して試験しようとする最終濃度を得た。
【0232】
６．４．２ 最大試験濃度は４０μＭであり、順次にそれぞれ４０、１３．３３、４．４４、１．４８、０．４９、０．１６μＭの６つの濃度であった。
【0233】
６．５ データ分析
実験データはＸＬＦｉｔソフトウェアを利用して分析した。
実験データはＸＬＦｉｔソフトウェアを利用して分析した。
【0234】
６．６ 試験結果
実施例化合物ｈＥＲＧのＩＣ５０値結果は表６．２に示す通りであった。
実施例化合物ｈＥＲＧのＩＣ５０値結果は表６．２に示す通りであった。
【表7】
【0235】
結論：本発明の化合物は、ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対して阻害効果はなかった。
【0236】
実験例７：ＭＣ３８マウス結腸癌移植腫瘍モデルにおける本発明の化合物の生体内薬力学的研究
７．１ 実験目的：
本実験の目的は、ＭＣ３８マウス結腸癌移植腫瘍モデルにおける本発明の化合物の有効性を評価することである。
７．１ 実験目的：
本実験の目的は、ＭＣ３８マウス結腸癌移植腫瘍モデルにおける本発明の化合物の有効性を評価することである。
【0237】
７．２ 実験動物：
種属：マウス
品系：Ｃ５７ＢＬ／６マウス
週齢及び体重：７週齢、体重は１８～２３ｇである。
性別：メス
サプライヤー：Ｓｈａｎｇｈａｉ ＳＬＡＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ
種属：マウス
品系：Ｃ５７ＢＬ／６マウス
週齢及び体重：７週齢、体重は１８～２３ｇである。
性別：メス
サプライヤー：Ｓｈａｎｇｈａｉ ＳＬＡＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ
【0238】
７．３ 実験方法及びステップ
７．３．１ 細胞の培養
名称：ＭＣ３８（マウス結腸がん細胞）
由来：Ｏｂｉｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏｒｐ．，ｌｔｄ。ＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓで継代を維持された。
細胞の培養：培地は１０％のウシ胎児血清を含む１６４０培地であって、培養条件は３７℃、５％の二酸化炭素であった。継代率は１：２～１：３であって、週２～３回継代した。
７．３．１ 細胞の培養
名称：ＭＣ３８（マウス結腸がん細胞）
由来：Ｏｂｉｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏｒｐ．，ｌｔｄ。ＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓで継代を維持された。
細胞の培養：培地は１０％のウシ胎児血清を含む１６４０培地であって、培養条件は３７℃、５％の二酸化炭素であった。継代率は１：２～１：３であって、週２～３回継代した。
【0239】
７．３．２ 腫瘍細胞の接種
０．１ｍＬ（２×１０５個）の細胞を各マウスの右背に皮下接種した。同じ日に、動物を体重に従ってランダムに群を分けた。
０．１ｍＬ（２×１０５個）の細胞を各マウスの右背に皮下接種した。同じ日に、動物を体重に従ってランダムに群を分けた。
【0240】
７．３．３ 試験物質の調製
実験用溶媒は０．５％のメチルセルロース溶液であり、調製方法は、５ｇのメチルセルロースを秤量して８００ｍｌの超純水に溶解させ、均一に攪拌した後超純水で容積を１０００ｍｌにした。試験物質を溶媒で溶解させて所定濃度の均一溶液に調製し、４℃で保存した。
実験用溶媒は０．５％のメチルセルロース溶液であり、調製方法は、５ｇのメチルセルロースを秤量して８００ｍｌの超純水に溶解させ、均一に攪拌した後超純水で容積を１０００ｍｌにした。試験物質を溶媒で溶解させて所定濃度の均一溶液に調製し、４℃で保存した。
【0241】
７．３．４ 腫瘍の測定と実験指標
実験の指標は、腫瘍の成長が阻害、遅延又は治癒されたかを調査することである。腫瘍の直径は、週に２回ノギスで測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ここでａとｂは、それぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
実験の指標は、腫瘍の成長が阻害、遅延又は治癒されたかを調査することである。腫瘍の直径は、週に２回ノギスで測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ここでａとｂは、それぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
【0242】
化合物の抗腫瘍治療効果は、相対的な腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）によって評価された。相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）：計算式は：Ｔ／Ｃ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶ：治療群ＲＴＶ；ＣＲＴＶ：陰性対照群ＲＴＶ）である。腫瘍測定の結果に基づいて相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算し、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここで、Ｖ０は群分け時（即ちｄ０）測定した平均腫瘍体積であり、Ｖｔは特定の測定時の腫瘍体積であり、ＴＲＴＶとＣＲＴＶは同じ日のデータを取った。
【0243】
７．４ 実験結果
【表8】
【0244】
結論：本発明の化合物とＰＤ－１モノクローナル抗体の併用は、ＭＣ３８マウス結腸癌移植腫瘍モデルに対して優れた抗腫瘍効果を有した。
【0245】
実施例８：ヒト小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞皮下異種移植腫瘍ＣＢ－１７ＳＣＩＤマウスモデルにおける本発明の化合物の生体内薬力学的研究
８．１ 実験目的：
本実験の目的は、ヒト小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞皮下異種移植腫瘍のＣＢ－１７ＳＣＩＤマウスモデル体内における本発明の化合物の薬物の有効性を研究することである。
８．１ 実験目的：
本実験の目的は、ヒト小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞皮下異種移植腫瘍のＣＢ－１７ＳＣＩＤマウスモデル体内における本発明の化合物の薬物の有効性を研究することである。
【0246】
８．２ 実験動物：
種属：マウス
系統：ＣＢ－１７ＳＣＩＤマウス
週齢及び体重：６～８週齢、体重は１６～２１ｇであった。
性別：メス
サプライヤー：Ｓｈａｎｇｈａｉ ＳＬＡＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ
種属：マウス
系統：ＣＢ－１７ＳＣＩＤマウス
週齢及び体重：６～８週齢、体重は１６～２１ｇであった。
性別：メス
サプライヤー：Ｓｈａｎｇｈａｉ ＳＬＡＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ
【0247】
８．３ 実験方法とステップ
８．３．１ 細胞の培養
ヒト小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞（ＡＴＣＣ）は体外で単層培養し、培養条件はＲＰＭＩ－１６４０培地に１０％のウシ胎児血清を添加し、３７℃の５％のＣＯ２で培養した。細胞の飽和度が８０％～９０％になった場合、細胞を収集し、カウントし、接種した。
８．３．１ 細胞の培養
ヒト小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞（ＡＴＣＣ）は体外で単層培養し、培養条件はＲＰＭＩ－１６４０培地に１０％のウシ胎児血清を添加し、３７℃の５％のＣＯ２で培養した。細胞の飽和度が８０％～９０％になった場合、細胞を収集し、カウントし、接種した。
【0248】
８．３．２ 腫瘍細胞の接種
０．２ｍＬの１０×１０６個のＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞を各マウスの右背部に皮下接種（ＰＢＳ：マトリゲル＝１：１）した。平均体積が１００～１５０ｍｍ３に達した場合、群分け投与を開始した。
０．２ｍＬの１０×１０６個のＮＣＩ－Ｈ１４１７細胞を各マウスの右背部に皮下接種（ＰＢＳ：マトリゲル＝１：１）した。平均体積が１００～１５０ｍｍ３に達した場合、群分け投与を開始した。
【0249】
８．３．３ 試験物質の調製
実験用溶媒は０．５％のメチルセルロース溶液であり、調製方法は、５ｇのメチルセルロースを秤量して８００ｍｌの超純水に溶解させ、均一に攪拌した後、超純水で容積を１０００ｍｌにした。試験物質を溶媒で溶解させ、所定濃度の均一溶液に調製し、４℃で保存した。
実験用溶媒は０．５％のメチルセルロース溶液であり、調製方法は、５ｇのメチルセルロースを秤量して８００ｍｌの超純水に溶解させ、均一に攪拌した後、超純水で容積を１０００ｍｌにした。試験物質を溶媒で溶解させ、所定濃度の均一溶液に調製し、４℃で保存した。
【0250】
シスプラチン（シスプラチン、メーカーはＱｉｌｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｌｔｄであって、１０ｍｇ／ボトルの注射用凍結乾燥粉末であって、ロット番号は７Ｄ０１１１Ａ８である）を１０ｍＬの０．９％のＮａＣｌに添加して１ｍｇ／ｍＬの親溶液に調製し、室温で光を避けて保存した。０．６３ｍＬを分注し、常温で保存した。１個の０．６３ｍＬの親溶液を取り、５．６７ｍＬの０．９％のＮａＣｌを添加して０．１ｍｇ／ｍＬの溶液に調製した。
【0251】
８．３．４ 腫瘍の測定と実験の指標
実験の指標は、腫瘍の成長が阻害されるか、遅延されるか、又は治癒されるかを調査することであった。腫瘍の直径は、週に２回ノギスで測定した。腫瘍体積の計算式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
実験の指標は、腫瘍の成長が阻害されるか、遅延されるか、又は治癒されるかを調査することであった。腫瘍の直径は、週に２回ノギスで測定した。腫瘍体積の計算式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
【0252】
化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）によって評価された。ＴＧＩ（％）は、腫瘍増殖阻害率を表す。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［１－（特定の処理群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
【0253】
８．４ 実験結果
【表9】
【0254】
結論：本発明の化合物単剤、又は化学療法薬シスプラチンの併用は、ヒト小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ１４１７異種移植腫瘍モデルに対して優れた抗腫瘍効果を有した。