特許 7234372 トリアゾロピリジン－３－オンまたはその塩およびトリアゾロピリジン－３－オンまたはその塩を含む薬学的組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-02-27

(45)【発行日】2023-03-07

(54)【発明の名称】トリアゾロピリジン－３－オンまたはその塩およびトリアゾロピリジン－３－オンまたはその塩を含む薬学的組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20230228BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20230228BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230228BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20230228BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20230228BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230228BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20230228BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20230228BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20230228BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20230228BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20230228BHJP

   A61P 33/02 20060101ALI20230228BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20230228BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230228BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20230228BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20230228BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20230228BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20230228BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20230228BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20230228BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20230228BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20230228BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20230228BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20230228BHJP

   A61K 31/536 20060101ALI20230228BHJP

   A61K 31/538 20060101ALI20230228BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20230228BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20230228BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 101

C07D471/04 CSP

C07D519/00 311

C07D519/00 301

A61P43/00 111

A61P1/16

A61P3/06

A61P43/00 105

A61P29/00

A61P3/10

A61P1/00

A61P1/04

A61P3/00

A61P3/04

A61P33/02

A61P31/04

A61P35/00

A61P31/14

A61P31/20

A61P29/00 101

A61P19/02

A61P17/06

A61P9/10 101

A61P7/02

A61P9/10

A61K31/437

A61K31/5377

A61K31/444

A61K31/4709

A61K31/536

A61K31/538

A61K31/496

A61K31/5383

【請求項の数】 57

(21)【出願番号】P 2021533206

(86)(22)【出願日】2019-12-12

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-01

(86)【国際出願番号】 IB2019060738

(87)【国際公開番号】W WO2020121263

(87)【国際公開日】2020-06-18

【審査請求日】2021-08-06

(31)【優先権主張番号】10-2018-0161732

(32)【優先日】2018-12-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(31)【優先権主張番号】10-2019-0133228

(32)【優先日】2019-10-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】516006530

【氏名又は名称】ユハン コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】ＹＵＨＡＮ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ハン， テ ドン

(72)【発明者】

【氏名】タク， ヒ ジェ

(72)【発明者】

【氏名】キム， ウン キョン

(72)【発明者】

【氏名】キム， ドン フン

(72)【発明者】

【氏名】チェ， ス ビン

(72)【発明者】

【氏名】パク， ソル

(72)【発明者】

【氏名】チェ， ヒョン ホ

(72)【発明者】

【氏名】キム， テ ワン

(72)【発明者】

【氏名】チュ， ミ キョン

(72)【発明者】

【氏名】ハ， ナ ライ

【審査官】早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／０７３１５４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／０２８５１７（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ａ６１Ｐ １／１６

Ａ６１Ｐ ３／０６

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３／１０

Ａ６１Ｐ １／００

Ａ６１Ｐ １／０４

Ａ６１Ｐ ３／００

Ａ６１Ｐ ３／０４

Ａ６１Ｐ ３３／０２

Ａ６１Ｐ ３１／０４

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３１／１４

Ａ６１Ｐ ３１／２０

Ａ６１Ｐ １９／０２

Ａ６１Ｐ １７／０６

Ａ６１Ｐ ９／１０

Ａ６１Ｐ ７／０２

Ａ６１Ｋ ３１／４３７

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｋ ３１／４４４

Ａ６１Ｋ ３１／４７０９

Ａ６１Ｋ ３１／５３６

Ａ６１Ｋ ３１／５３８

Ａ６１Ｋ ３１／４９６

Ａ６１Ｋ ３１／５３８３

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｘの化合物

【化51】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中
Ｒ_１は、水素またはフルオロであり；
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、－Ｒおよび－Ｃ≡Ｃ－Ｒからなる群から選択され；
前記Ｒは、置換されたまたは置換されていない環式環であり、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１～５個のヘテロ原子環員を必要に応じて含有し、前記環式環は芳香族または非芳香族である。

【請求項2】

Ｒが置換されたまたは置換されていないアリールである、請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項3】

Ｒが置換されたまたは置換されていないフェニルである、請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項4】

Ｒが置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項5】

Ｒが置換されたまたは置換されていない非芳香族複素環式である、請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項6】

前記置換されたまたは置換されていない環式環が、置換されたまたは置換されていないベンゼン、置換されたまたは置換されていないピリジン、置換されたまたは置換されていないテトラヒドロピリジン、置換されたまたは置換されていないピラゾール、置換されたまたは置換されていないベンゾジオキソール、置換されたまたは置換されていない２，３－ジヒドロベンゾジオキシン、置換されたまたは置換されていないベンゾチアゾール、置換されたまたは置換されていないベンゾオキサジアゾール、置換されたまたは置換されていないベンゾトリアゾール、置換されたまたは置換されていないインダゾール、置換されたまたは置換されていないピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、置換されたまたは置換されていない３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、置換されたまたは置換されていない３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン、置換されたまたは置換されていない１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、置換されたまたは置換されていない１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、置換されたまたは置換されていない２，３－ジヒドロ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン、置換されたまたは置換されていないピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン、置換されたまたは置換されていない３，４－ジヒドロ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジンおよび置換されたまたは置換されていないピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項7】

式１の化合物

【化52】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ_１は、水素またはフルオロであり、
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、－Ｒおよび－Ｃ≡Ｃ－Ｒからなる群から選択され、
Ｒ_２およびＲ_３は、同時に水素、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、－Ｒまたは－Ｃ≡Ｃ－Ｒであることはできず、
前記Ｒは、ベンゼン、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラゾール、ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾトリアゾール、インダゾール、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン、１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、２，３－ジヒドロ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン、ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン、３，４－ジヒドロ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジンおよびピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンからなる群から選択される環式環であり、
前記環式環は、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１～６アルコキシ、アミノ、モノまたはジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノメチル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、モルホリニルスルホニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルおよびシクロプロピル－オキサジアゾリルからなる群から選択される置換基で必要に応じて置換されている。

【請求項8】

前記Ｒ_１がフルオロである、請求項１または請求項７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項9】

前記Ｒ_１が水素である、請求項１または請求項７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項10】

前記Ｒ_２が水素であり、Ｒ_３がハロゲン、－Ｒまたは－Ｃ≡Ｃ－Ｒである、請求項１または請求項７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項11】

前記Ｒ_２が水素であり、Ｒ_３がハロゲンまたは－Ｒである、請求項１または請求項７に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。

【請求項12】

前記Ｒ_２が水素であり、Ｒ_３がハロゲンまたは－Ｃ≡Ｃ－Ｒである、請求項１または請求項７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項13】

前記Ｒ_２が水素であり、Ｒ_３が－Ｒである、請求項１または請求項７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項14】

前記Ｒ_２が水素であり、Ｒ_３が－Ｃ≡Ｃ－Ｒである、請求項１または請求項７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項15】

前記Ｒがベンゼンおよびピラゾールからなる群から選択される環式環である、請求項１または請求項７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項16】

前記環式環が、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキルスルホニルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基で置換されている、請求項１５に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項17】

Ｒ_１がフルオロであり、
Ｒ_２が水素であり、
Ｒ_３が、ハロゲンまたは－Ｒであり、
前記Ｒが、ベンゼンおよびピラゾールからなる群から選択される環式環であり、
前記環式環が、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキルスルホニルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基で置換されている、請求項１または請求項７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項18】

式１１の化合物

【化53】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていないアリールまたは置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールである。

【請求項19】

Ｒ_３が置換されたアリールである、請求項１８に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項20】

Ｒ_３が置換されたフェニルである、請求項１９に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項21】

Ｒ_３が、置換されたもしくは置換されていないベンゾジオキソール、置換されたもしくは置換されていないベンゾオキサジアゾール、またはフェニルであり、前記フェニルは、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノまたはオキサゾリルで置換されている、請求項１９に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項22】

式１２の化合物

【化54】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていないアリールまたは置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールである。

【請求項23】

Ｒ_３が、置換されたもしくは置換されていないベンゾジオキソール、置換されたもしくは置換されていない２，３－ジヒドロベンゾジオキシン、置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、置換されたもしくは置換されていないベンゾチアゾール、置換されたもしくは置換されていないベンゾオキサジアゾール、置換されたベンゼンまたは置換されたピリジンである、請求項２２に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項24】

前記ベンゼンまたはピリジンが、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、モルホリニルスルホニル、モルホリニル、トリアゾリルおよびオキサゾリルで置換されている、請求項２３に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項25】

式１３の化合物

【化55】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていないアリールまたは置換されたもしくは置換されていない環式環である。

【請求項26】

Ｒ_３が置換されたまたは置換されていないアリールである、請求項２５に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項27】

Ｒ_３が、置換されたもしくは置換されていないベンゾオキサジアゾール、置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、置換されたもしくは置換されていないベンゾジオキソール、置換されたもしくは置換されていないインダゾール、置換されたもしくは置換されていないピラゾール、置換されたもしくは置換されていないベンゾトリアゾール、置換されたもしくは置換されていない１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、置換されたもしくは置換されていない１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジンまたは置換されたフェニルである、請求項２６に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項28】

Ｒ_３が、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノメチル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、モルホリニルカルボニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペラジニルおよびシクロプロピル－オキサジアゾリルで置換されたフェニルである、請求項２７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項29】

Ｒ_３が置換されたまたは置換されていない複素環式基である、請求項２５に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項30】

Ｒ_３がテトラヒドロピリジンである、請求項２９に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項31】

Ｒ_３が置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである、請求項２９に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項32】

Ｒ_３がピロロ［２，３－ｂ］ピリジンまたは置換されたピリジンである、請求項３１に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項33】

Ｒ_３が、トリフルオロメチル、Ｃ_１～６アルコキシ、モノもしくはジ－Ｃ_１～６アルキルアミノまたはモルホリニルで置換されたピリジンである、請求項３２に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項34】

Ｒ_３が、ベンゼン、ピリジン、ベンゾオキサジアゾール、３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、ベンゾジオキソール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジンまたはピロロ［２，３－ｂ］ピリジンからなる群から選択される環式環であり；
前記環式環が、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１～６アルコキシ、モノまたはジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノメチル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、モルホリニルカルボニル、モルホリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルおよびシクロプロピル－オキサジアゾリルからなる群から選択される置換基で必要に応じて置換されている、請求項２５に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項35】

式１４の化合物

【化56】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていないアリールまたは置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールである。

【請求項36】

Ｒ_３が置換されたアリールである、請求項３５に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項37】

Ｒ_３が、置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、または置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジンである、請求項３６に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項38】

Ｒ_３が置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである、請求項３５に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項39】

Ｒ_３が、置換されたピラゾール、置換されたピリジン、置換されたもしくは置換されていない２，３－ジヒドロ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジンまたは置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジンである、請求項３８に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項40】

Ｒ_３がモノまたはジ－Ｃ_１～６アルキルアミノまたはモルホリニルで置換されたピリジンである、請求項３９に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項41】

２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
Ｎ－［４－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］フェニル］アセトアミド；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［４－（メチルスルホニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［４－（モルホリン－４－イルスルホニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［４－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
Ｎ－［４－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］ピリジン－２－イル］アセトアミド；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
６－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
Ｎ－［５－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］アセトアミド；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－（２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［
４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
６－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］－８－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
Ｎ－［４－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－５－イル］フェニル］アセトアミド；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－５－［４－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－５－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－５－（２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［３－（メチルスルホニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－２－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［４－（モルホリン－４－イルカルボニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［４－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［４－（１，２，５－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［３－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［４－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（６－メトキシピリジン－３－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］
－７－［６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－６－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
７－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン；
６－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；
６－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－８－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－（４－メチルスルホニルフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オ
ン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
６－［２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン；
６－［２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－（１－エチルピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（６－モルホリノ－３－ピリジル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－６－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
６－［２－［２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］エチニル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン；および
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
もしくはそれらの立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩からなる群から選択される、請求項１もしくは請求項７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【請求項42】

請求項１もしくは請求項７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含む薬学的組成物。

【請求項43】

血管接着タンパク質（ＶＡＰ－１）を阻害するための組成物であって、請求項１もしくは請求項７に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含み、前記組成物が哺乳動物に投与されることを特徴とする、組成物。

【請求項44】

非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置することを必要とする被験体において非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置するための、請求項１もしくは請求項７に記載の化合物もしくはその立体異性体もしくは薬学的に許容され得るそれらの塩、または請求項４２に記載の薬学的組成物を含む、組成物。

【請求項45】

非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置のための医薬品を製造するための、請求項１もしくは請求項７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩の使用。

【請求項46】

非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置において使用するための、請求項１もしくは請求項７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩を含む、組成物。

【請求項47】

非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置において使用するための、請求項４２に記載の組成物。

【請求項48】

ＶＡＰ－１の阻害において使用するための、請求項１もしくは請求項７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩を含む、組成物。

【請求項49】

ＶＡＰ－１の阻害において使用するための、請求項４２に記載の組成物。

【請求項50】

ＶＡＰ－１によって媒介される疾患を処置することを必要とする被験体においてＶＡＰ－１によって媒介される疾患を処置するための、請求項１もしくは請求項７に記載の化合物もしくはその立体異性体もしくは薬学的に許容され得るそれらの塩、または請求項４２に記載の薬学的組成物を含む、組成物。

【請求項51】

ＶＡＰ－１によって媒介される前記疾患が、脂質およびリポタンパク質障害、蓄積された脂質およびその後の線維化促進経路の活性化に起因する臓器の慢性脂肪性および線維性変性から生じる症状および疾患、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病ならびにＩ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症、慢性の肝内またはいくつかの形態の肝外胆汁うっ滞性症状、肝線維症、急性肝内胆汁うっ滞性症状、不適切な胆汁組成から生じる閉塞性または慢性炎症性障害、食事性脂肪および脂溶性食事性ビタミンの低下した取り込みを伴う胃腸症状、炎症性腸疾患、肥満およびメタボリックシンドローム（脂質異常症、糖尿病および異常に高い肥満度指数の複合された症状）、細胞内細菌または寄生性原虫による持続性感染症、非悪性過剰増殖性障害、悪性過剰増殖性障害、脂肪肝および関連する症候群、Ｂ型肝炎感染症、Ｃ型肝炎感染症および／またはアルコール誘発性肝硬変ともしくは肝炎のウイルス媒介性形態と関連する胆汁うっ滞性および線維化効果、慢性肝疾患のまたは外科的肝臓切除の結果としての肝不全または肝機能不全、急性心筋梗塞、急性脳卒中、慢性閉塞性アテローム性硬化症の終点として発生する血栓症、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬、および脳梗塞からなる群から、個別にまたはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項５０に記載の組成物。

【請求項52】

ＶＡＰ－１によって媒介される前記疾患が、トリグリセリドの蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化に起因する臓器の慢性脂肪性および線維性変性から生じる症状および疾患からなる群から選択される、請求項５０に記載の組成物。

【請求項53】

前記悪性過剰増殖性障害が、結腸腺癌または肝細胞癌腫である、請求項５１に記載の組成物。

【請求項54】

式１ａの化合物もしくはその立体異性体、または薬学的に許容され得るそれらの塩を調製する方法であって、

【化57】

（ａ）式２の化合物を式３ａの化合物または式３ｂの化合物と反応させて、式１ａａの化合物を得ることと、

【化58】

式中、
Ｂｏｃはアミン保護基であり；
Ｒ_１は、水素またはフルオロであり、
Ｒ_３は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｒおよび－Ｃ≡Ｃ－Ｒからなる群から選択され；
Ｒは、置換されたまたは置換されていない環式環であり、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１～５個のヘテロ原子環員を必要に応じて含有し、前記環式環は、芳香族または非芳香族であり；
Ｚはボロン酸（Ｂ（ＯＨ）_２）またはボロン酸ピナコールエステルである；
（ｂ）反応条件下で前記式１ａａの化合物からＢｏｃを除去して、前記式１ａの化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩を得ることと、
を含む、方法。

【請求項55】

前記式２の化合物が、
（ａ）式４の化合物をヒドラジンと反応させて、式５の化合物を得ること、

【化59】

式中、ＸはＦまたはＣｌである；
（ｂ）前記式５の化合物を環化条件下で反応させて、式６の化合物を得ること、

【化60】

および
（ｃ）前記式６の化合物を式８の化合物と反応させて、前記式２の化合物を得ること、

【化61】

式中、Ｒ_１は水素またはフルオロである；
によって得られる、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記環化条件が、極性溶媒中において、室温～９０℃の範囲の温度で前記式５の化合物をカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることを含む、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

Ｒが、ベンゼン、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラゾール、ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾトリアゾール、インダゾール、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン、１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、２，３－ジヒドロ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン、ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン、３，４－ジヒドロ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジンおよびピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンからなる群から選択される環式環であり、
前記環式環は、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１～６アルコキシ、アミノ、モノまたはジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノメチル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、モルホリニルスルホニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルおよびシクロプロピル－オキサジアゾリルからなる群から選択される置換基で必要に応じて置換されている、請求項５４または請求項５５に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年１２月１４日に出願された韓国特許出願第１０－２０１８－０１６１７３２号および２０１９年１０月２４日に出願された韓国特許出願第１０－２０１９－０１３３２２８号に対する優先権の利益を主張し、これらの各々の全内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

分野
本技術は、血管接着タンパク質（ＶＡＰ－１）に対する阻害活性を有するトリアゾロピリジン－３－オンまたは薬学的に許容され得るその塩、それらの調製方法、トリアゾロピリジン－３－オンまたは薬学的に許容され得るその塩を含む薬学的組成物およびそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0003】

背景
血管接着タンパク質－１（ＶＡＰ－１）は、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）であり、ヒト血漿中に豊富に存在する。ＶＡＰ－１は、短い細胞質尾部と、単一の膜貫通ドメインと、活性中心を含有する巨大な高グリコシル化を有する細胞外ドメインとを含むエクト酵素である。さらに、ＶＡＰ－１は、内皮中に膜結合型として存在するだけでなく、血清中に可溶型としても存在する（可溶性ＶＡＰ－１、ｓＶＡＰ－１）。この形態は、膜結合型ＶＡＰ－１から切断された生成物であることが示され、組織結合型と同様の特性を有すると思われる。通常、ＶＡＰ－１は内皮細胞内の細胞内顆粒中に貯蔵されているが、炎症刺激に応答して炎症反応が誘起されると、細胞膜上に転位し、その発現が上方制御されるため、正常組織よりも炎症組織中でより強く発現されることも報告されている。

【0004】

ＶＡＰ－１に対する基質には、内因性メチルアミンおよびアミノアセトン、ならびにチラミンおよびベンジルアミンなどのいくつかの生体異物性のアミンが含まれる。

【0005】

ＶＡＰ－１は、２つの生理学的機能を有する：第１は、このセクションで前述したアミンオキシダーゼ活性であり、第２は、細胞接着活性である。これらの２つの活性のために、ＶＡＰ－１は、炎症部位において白血球に対する接着タンパク質として作用するので、炎症細胞の漏出において重要な役割を果たすことが示されている［Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００１）２２：２１１］。ＶＡＰ－１欠損トランスジェニックマウスは健康であり、正常に発育し、生殖可能であり、表現型的に正常であるが、様々な炎症性刺激に応答して誘起される炎症性応答の顕著な減少を示す［Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．（２００５）２２：１０５］。

【0006】

さらに、抗体または小分子の使用によるヒト疾患の複数の動物モデル（例えば、カラギーナン誘導性足炎症、オキサゾロン誘導性大腸炎、リポ多糖誘導性肺炎症、コラーゲン誘導性関節炎、エンドトキシン誘導性ブドウ膜炎）におけるＶＡＰ－１の阻害活性は、白血球のローリング、接着および漏出を抑制し、炎症性サイトカインおよびケモカインのレベルを低下させ、それによって疾患の重症度を低下させることが示されている［Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００５）３５：３１１９；Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．（２００５）３１５：５５３；Ａｎｎｕ Ｒｅｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（２００７）４２：２２９；ＦＡＳＥＢ Ｊ．（２００８）２２：１０９４］。炎症は、感染または刺激に対する免疫系の最初の反応であり、このような過程では、循環を介した組織中への白血球の移動は重要な段階である。白血球は、まず接着タンパク質に結合され、次いで血管壁を通過し始める前に内皮に接着される。ＶＡＰ－１は、リンパ系器官中の高内皮細静脈などの内皮細静脈（ＨＥＶ）、ならびに肝類洞内皮細胞（ＨＳＥＣ）、平滑筋細胞および脂肪細胞中で高度に発現される。内皮細胞の細胞表面上でのＶＡＰ－１発現は厳密に制御されており、炎症中に増加する。ＶＡＰ－１は、ＮＦ－κＢが基質中に存在する場合にＮＦ－κＢを活性化し、他の接着分子であるＥ－セレクチンおよびケモカインＩＬ－８がエクスビボで上方制御されると、ＮＦ－κＢはＨＳＥＣ内で活性化される。これは、ＶＡＰ－１が炎症反応の調節のための重要な因子であり得ることを示唆しており、したがって、ＶＡＰ－１阻害剤は広範囲のヒト疾患において有効な抗炎症薬であり得ると思われる。

【0007】

非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、組織学的に、単純脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝硬変を包含する。これらのうち、ＮＡＳＨは、単純脂肪症（非アルコール性脂肪肝、ＮＡＦＬ）とは異なり、肝硬変、肝細胞腫（肝細胞癌腫）に進行する可能性がある。ＮＡＳＨでは、インスリン抵抗性が、酸化ストレス、炎症カスケードおよび線維症と共に、疾患の進行において重要な役割を果たすことが知られている。ＮＡＦＬＤ患者では、ｓＶＡＰ－１レベルが上昇していることが見出され、ＶＡＰ－１ノックアウト（Ｋ／Ｏ）マウスでは、四塩化炭素誘導性肝線維症が野生型動物と比較して減少していた。さらに、ＶＡＰ－１抗体の投与後のＶＡＰ－１阻害による肝線維症の改善が、組織学的変化によって同定された［Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ（２０１５）１２５：５０１］。したがって、ＶＡＰ－１は、臨床研究および疾患の動物モデルにおいてＮＡＳＨに関連することが見出された。四塩化炭素誘導性動物モデルにおけるＶＡＰ－１の阻害活性は、肝線維症において観察されるＴ細胞、Ｂ細胞、ＮＫＴ細胞およびＮＫ細胞などの白血球の浸潤の減少によるものであると思われ、ＶＡＰ－１阻害剤は線維性疾患を処置する可能性を有している。
したがって、ＶＡＰ－１を阻害する物質は、様々な炎症性疾患および線維性疾患の予防および処置に適用され得る。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【文献】Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００１）２２：２１１

【文献】Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．（２００５）２２：１０５

【文献】Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００５）３５：３１１９

【文献】Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．（２００５）３１５：５５３

【文献】Ａｎｎｕ Ｒｅｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（２００７）４２：２２９

【文献】ＦＡＳＥＢ Ｊ．（２００８）２２：１０９４

【文献】Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ（２０１５）１２５：５０１

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0009】

要旨
本発明者らは、３－フルオロアリルアミンまたは３，３－ジフルオロアリルアミン基を有するトリアゾロピリジン－３－オンまたは薬学的に許容され得るそれらの塩が、ＶＡＰ－１に対する阻害活性を示すことを見出した。したがって、トリアゾロピリジン－３－オンまたはそれらの塩は、様々なＶＡＰ－１媒介性疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｈｅｐａｔｏｓｔｅａｔｏｓｉｓ）（ＮＡＳＨ）の処置および予防において有用に使用することができる。

【0010】

したがって、本技術は、トリアゾロピリジン－３－オンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩、それらの調製方法、トリアゾロピリジン－３－オンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物、およびそれらの使用を提供する。

【0011】

本技術の一態様によれば、トリアゾロピリジン－３－オンまたは薬学的に許容され得るその塩が提供される。

【0012】

本技術の一態様によれば、トリアゾロピリジン－３－オンまたは薬学的に許容され得るその塩の調製方法が提供される。

【0013】

本技術の別の態様によれば、トリアゾロピリジン－３－オンまたは薬学的に許容され得るその塩を有効成分として含む薬学的組成物が提供される。

【0014】

本技術の別の態様によれば、トリアゾロピリジン－３－オンまたは薬学的に許容され得るその塩を投与することを含む処置の方法が提供される。

【0015】

本技術の別の態様によれば、血管接着タンパク質－１の阻害のための医薬品の製造におけるトリアゾロピリジン－３－オンまたは薬学的に許容され得るその塩の使用が提供される。

【0016】

３－フルオロアリルアミンまたは３，３－ジフルオロアリルアミン基を有するトリアゾロピリジン－３－オンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩が、ＶＡＰ－１に対する阻害活性を示すことが、本技術によって見出された。したがって、本技術による化合物または薬学的に許容され得るその塩は、ＶＡＰ－１媒介性の様々な疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置および予防に有用に適用され得る。

【0017】

一態様において、式Ｘの化合物

【化1】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ_１は、水素またはフルオロであり；
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、－Ｒおよび－Ｃ≡Ｃ－Ｒからなる群から選択され；
前記Ｒは、置換されたまたは置換されていない環式環であり、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１～５個のヘテロ原子環員を必要に応じて含有し、前記環式環は芳香族または非芳香族である；
が本明細書において提供される。

【0018】

いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されたまたは置換されていないアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されたまたは置換されていないフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されたまたは置換されていない非芳香族複素環式である。いくつかの実施形態において、置換されたまたは置換されていない環式環は、置換されたまたは置換されていないベンゼン、置換されたまたは置換されていないピリジン、置換されたまたは置換されていないテトラヒドロピリジン、置換されたまたは置換されていないピラゾール、置換されたまたは置換されていないベンゾジオキソール、置換されたまたは置換されていない２，３－ジヒドロベンゾジオキシン、置換されたまたは置換されていないベンゾチアゾール、置換されたまたは置換されていないベンゾオキサジアゾール、置換されたまたは置換されていないベンゾトリアゾール、置換されたまたは置換されていないインダゾール、置換されたまたは置換されていないピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、置換されたまたは置換されていない３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、置換されたまたは置換されていない３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン、置換されたまたは置換されていない１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、置換されたまたは置換されていない１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、置換されたまたは置換されていない２，３－ジヒドロ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン、置換されたまたは置換されていないピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン、置換されたまたは置換されていない３，４－ジヒドロ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジンおよび置換されたまたは置換されていないピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンからなる群から選択される。

【0019】

別の態様では、式１の化合物

【化2】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ_１は、水素またはフルオロであり、
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、－Ｒおよび－Ｃ≡Ｃ－Ｒからなる群から選択され、
Ｒ_２およびＲ_３は、同時に水素、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、－Ｒまたは－Ｃ≡Ｃ－Ｒであることはできず、
前記Ｒは、ベンゼン、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラゾール、ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾトリアゾール、インダゾール、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン、１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、２，３－ジヒドロ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン、ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン、３，４－ジヒドロ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジンおよびピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンからなる群から選択される環式環であり、
前記環式環は、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１～６アルコキシ、アミノ、モノまたはジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノメチル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、モルホリニルスルホニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルおよびシクロプロピル－オキサジアゾリルからなる群から選択される置換基で必要に応じて置換されている、
が本明細書において提供される。

【0020】

いくつかの実施形態において、前記Ｒ_１はフルオロである。いくつかの実施形態において、前記Ｒ_１は水素である。いくつかの実施形態において、前記Ｒ_２は、水素であり、Ｒ_３は、ハロゲン、－Ｒまたは－Ｃ≡Ｃ－Ｒである。いくつかの実施形態において、前記Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３はハロゲンまたは－Ｒである。いくつかの実施形態において、前記Ｒ_２は、水素であり、Ｒ_３は、ハロゲンまたは－Ｃ≡Ｃ－Ｒである。いくつかの実施形態において、前記Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３は－Ｒである。いくつかの実施形態において、前記Ｒ_２は、水素であり、Ｒ_３は、－Ｃ≡Ｃ－Ｒである。いくつかの実施形態において、前記Ｒは、ベンゼンおよびピラゾールからなる群から選択される環式環である。いくつかの実施形態において、前記環式環は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキルスルホニルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ_１はフルオロであり、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３はハロゲンまたは－Ｒであり、前記Ｒはベンゼンおよびピラゾールからなる群から選択される環式環であり、前記環式環はＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキルスルホニルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基で置換されている。

【0021】

別の態様では、式１１の化合物

【化3】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていないアリール、または置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールである、
が本明細書において提供される。
いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていないベンゾジオキソール、置換されたもしくは置換されていないベンゾオキサジアゾール、またはフェニルであり、前記フェニルは、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノまたはオキサゾリルで置換されている。

【0022】

別の態様では、式１２の化合物

【化4】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていないアリール、または置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールである、
が本明細書において提供される。

【0023】

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていないベンゾジオキソール、置換されたもしくは置換されていない２，３－ジヒドロベンゾジオキシン、置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、置換されたもしくは置換されていないベンゾチアゾール、置換されたもしくは置換されていないベンゾオキサジアゾール、置換されたベンゼン、または置換されたピリジンである。いくつかの実施形態において、ベンゼンまたはピリジンは、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、モルホリニルスルホニル、モルホリニル、トリアゾリルおよびオキサゾリルで置換されている。

【0024】

別の態様では、式１３の化合物

【化5】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていないアリール、または置換されたもしくは置換されていない環式環である、
が本明細書において提供される。

【0025】

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、置換されたまたは置換されていないアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていないベンゾオキサジアゾール、置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、置換されたもしくは置換されていないベンゾジオキソール、置換されたもしくは置換されていないインダゾール、置換されたもしくは置換されていないピラゾール、置換されたもしくは置換されていないベンゾトリアゾール、置換されたもしくは置換されていない１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、置換されたもしくは置換されていない１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン、または置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノメチル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、モルホリニルカルボニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペラジニルおよびシクロプロピル－オキサジアゾリルで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、置換されたまたは置換されていない複素環式基である。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、テトラヒドロピリジンである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンまたは置換されたピリジンである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、トリフルオロメチル、Ｃ_１～６アルコキシ、モノもしくはジ－Ｃ_１～６アルキルアミノまたはモルホリニルで置換されたピリジンである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ベンゼン、ピリジン、ベンゾオキサジアゾール、３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、ベンゾジオキソール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン、またはピロロ［２，３－ｂ］ピリジンからなる群から選択される環式環であり；前記環式環は、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１～６アルコキシ、モノまたはジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノメチル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、モルホリニルカルボニル、モルホリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルおよびシクロプロピル－オキサジアゾリルからなる群から選択される置換基で必要に応じて置換されている。

【0026】

別の態様では、式１４の化合物

【化6】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていないアリール、または置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールである、
が本明細書において提供される。

【0027】

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、または置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジンである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、置換されたピラゾール、置換されたピリジン、置換されたもしくは置換されていない２，３－ジヒドロ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン、または置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジンである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、モノまたはジ－Ｃ_１～６アルキルアミノまたはモルホリニルで置換されたピリジンである。

【0028】

別の態様では、表１の化合物が本明細書において提供される。

【0029】

別の態様では、本明細書に開示される化合物、もしくはその立体異性体、または薬学的に許容され得るそれらの塩と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含む、それらから本質的になる、またはそれらからなる薬学的組成物が本明細書において提供される。

【0030】

別の態様では、治療有効量の本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩を哺乳動物に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる、血管接着タンパク質（ＶＡＰ－１）を阻害する方法が本明細書において提供される。

【0031】

別の態様では、ＮＡＳＨを処置することを必要とする被験体においてＮＡＳＨを処置する方法であって、治療有効量の本明細書中に開示の化合物もしくはその立体異性体、または薬学的に許容され得るそれらの塩、または治療有効量の本明細書中に開示の薬学的組成物を前記被験体に投与する工程を含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0032】

別の態様では、ＮＡＳＨを処置するための医薬品を製造するための、本明細書に開示される化合物、もしくはその立体異性体、または薬学的に許容され得るそれらの塩の使用が本明細書において提供される。

【0033】

別の態様では、ＮＡＳＨの処置において使用するための、本明細書に開示される化合物、もしくはその立体異性体、または薬学的に許容され得るそれらの塩が本明細書において提供される。

【0034】

別の態様では、ＮＡＳＨの処置において使用するための本明細書に開示される組成物が本明細書において提供される。

【0035】

別の態様では、ＶＡＰ－１を阻害するのに使用するための、本明細書に開示される化合物、もしくはその立体異性体、または薬学的に許容され得るそれらの塩が本明細書で提供される。

【0036】

別の態様では、ＶＡＰ－１を阻害するのに使用するための本明細書に開示される組成物が本明細書で提供される。

【0037】

別の態様では、ＶＡＰ－１によって媒介される疾患を処置することを必要とする被験体においてＶＡＰ－１によって媒介される疾患を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物もしくはその立体異性体、または薬学的に許容され得るそれらの塩、または治療有効量の本明細書に開示される薬学的組成物を前記被験体に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0038】

いくつかの実施形態において、ＶＡＰ－１によって媒介される疾患は、脂質およびリポタンパク質障害、蓄積された脂質および特にトリグリセリドの蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化に起因する臓器の慢性脂肪性および線維性変性から生じる症状および疾患、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病ならびにＩ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症、慢性の肝内またはいくつかの形態の肝外胆汁うっ滞性症状、肝線維症、急性肝内胆汁うっ滞性症状、不適切な胆汁組成から生じる閉塞性または慢性炎症性障害、食事性脂肪および脂溶性食事性ビタミンの低下した取り込みを伴う胃腸症状、炎症性腸疾患、肥満およびメタボリックシンドローム（脂質異常症、糖尿病および異常に高い肥満度指数の複合された症状）、細胞内細菌または寄生性原虫による持続性感染症、非悪性過剰増殖性障害、悪性過剰増殖性障害、特に結腸腺癌および肝細胞癌腫、脂肪肝および関連する症候群、Ｂ型肝炎感染症、Ｃ型肝炎感染症および／またはアルコール誘発性肝硬変もしくは肝炎のウイルス媒介性形態と関連する胆汁うっ滞性および線維化効果、慢性肝疾患のまたは外科的肝臓切除の結果としての肝不全または肝機能不全、急性心筋梗塞、急性脳卒中、慢性閉塞性アテローム性硬化症の終点として発生する血栓症、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬、および脳梗塞からなる群から、個別にまたはそれらの任意の組み合わせから選択される。

【0039】

別の態様では、式１ａの化合物もしくはその立体異性体、または薬学的に許容され得るそれらの塩を調製する方法であって、

【化7】

（ａ）式２の化合物を式３ａの化合物または式３ｂの化合物と反応させて、式１ａａの化合物を得ることと、

【化8】

式中、
Ｂｏｃはアミン保護基であり；
Ｒ_１は、水素またはフルオロであり；
Ｒ_３は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｒおよび－Ｃ≡Ｃ－Ｒからなる群から選択され；
Ｒは、置換されたまたは置換されていない環式環であり、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１～５個のヘテロ原子環員を必要に応じて含有し、前記環式環は芳香族または非芳香族であり；
Ｚはボロン酸（Ｂ（ＯＨ）_２）またはボロン酸ピナコールエステルである；
（ｂ）反応条件下で式１ａａの化合物からＢｏｃを除去して、式１ａの化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩を得ることと、
を含む、（ａ）および（ｂ）から本質的になる、または（ａ）および（ｂ）からなる方法が本明細書において提供される。

【0040】

いくつかの実施形態において、式２の化合物は、
（ａ）式４の化合物をヒドラジンと反応させて、式５の化合物を得ること、

【化9】

式中、ＸはＦまたはＣｌである；
（ｂ）式５の化合物を環化条件下で反応させて、式６の化合物を得ること、

【化10】

；および
（ｃ）式６の化合物を式８の化合物と反応させて、式２の化合物を得ること、

【化11】

式中、Ｒ_１は水素またはフルオロである；
によって得られる。

【0041】

いくつかの実施形態において、環化条件は、式５の化合物を極性溶媒中において、室温～９０℃の範囲の温度でカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることを含み、前記反応させることから本質的になり、または前記反応させることからなる。いくつかの実施形態において、Ｒは、ベンゼン、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラゾール、ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾトリアゾール、インダゾール、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン、１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、２，３－ジヒドロ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン、ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン、３，４－ジヒドロ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジンおよびピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンからなる群から選択される環式環であり、前記環式環は、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１～６アルコキシ、アミノ、モノまたはジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノメチル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、モルホリニルスルホニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルおよびシクロプロピル－オキサジアゾリルからなる群から選択される置換基で必要に応じて置換されている。

【発明を実施するための形態】

【0042】

詳細な説明
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に反対の意味を指示しなければ、複数表記を含むことに留意されたい。特許請求の範囲は、必要に応じて存在する一切の要素を除外するように起草され得ることにさらに留意されたい。したがって、この記述は、特許請求の範囲の要素の列挙と関連して「専ら」、「のみ」などのような排他的な用語を使用するためのまたは「負の」限定を使用するための先行する記載としての役割を果たすことを意図している。

【0043】

本明細書において使用される「含んでいる」または「含む」という用語は、組成物および方法が表記された要素を含むが、他の要素を除外しないことを意味することが意図される。本明細書で定義される要素から「本質的になる」組成物または方法は、権利が主張される技術の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない他の材料または工程を排除しない。「からなる」とは、微量を超えるその他の成分および実質的な方法工程を除外することを意味するものとする。これらの移行語の各々によって定義される実施形態は、本技術の範囲に属する。実施形態がこれらの用語の１つ（例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」）によって定義される場合、本開示は、前記実施形態についての「から本質的になる」および「からなる」などの代替の実施形態も含むことを理解されたい。

【0044】

「実質的に」または「本質的に」は、ほぼ完全にまたは完全に、例えば、ある所与の量の９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれを超えることを意味する。

【0045】

本明細書において使用される場合、「約」という用語は、当業者によって理解され、本用語が使用される文脈に応じて、ある程度、変動し得る。本用語が使用されている文脈が与えられた当業者にとって明確でない本用語の使用が存在する場合、「約」は、当該用語のプラスまたはマイナス１０％までを意味するであろう。

【0046】

特定の範囲は、本明細書では、「約」という用語が先行する数値で示されている。「約」という用語は、本明細書では、本用語が前置された正確な数に加えて、その用語が前置された数に近いまたは近接する数に対して文言的サポートを与えるために使用される。ある数が具体的に列挙された数に近いかまたは近接するかを判定する際には、近いまたは近接する列挙されていない数は、それが提示されている文脈において、具体的に列挙された数の実質的な等価物を提供する数であり得る。

【0047】

値の範囲が提供されている場合、文脈上明確に別段の指示がなければ下限の単位の１０分の１までの、その範囲の上限と下限の間に介在する各値、およびその記載された範囲内の任意の他の記載された値または介在する値が、本技術内に包含されることを理解されたい。これらのより小さな範囲の上限および下限は、記載された範囲内の任意の具体的に除外された制限に従うことを条件として、このより小さな範囲に独立して含まれることができ、同じく本技術に包含される。記載された範囲が限界の一方または両方を含む場合、これらの含まれる限界の一方または両方を除外する範囲も本技術に含まれる。

【0048】

一般に、「置換された」とは、その有機基中に含まれる水素原子への１またはそれを超える結合が非水素または非炭素原子への結合によって置き換えられている有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換された基には、炭素原子または水素原子への１またはそれを超える結合が、ヘテロ原子への二重結合または三重結合などの１またはそれを超える結合によって置き換えられた基も含まれる。本開示は、例えば「置換されたアルキル」が必要に応じて１またはそれを超えるアルケンおよび／またはアルキンを含有する実施形態を含むことが理解される。置換された基は、特に明記しない限り、１またはそれを超える置換基で置換される。いくつかの実施形態において、置換された基は、１、２、３、４、５または６個の置換基で置換されている。置換基の例としては、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）；ヒドロキシル；アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルアルコキシ基；アリール基；ヘテロアリール基；シクロアルキル基；ヘテロシクリル基；カルボニル（オキソ）；カルボキシル；エステル；カルバメート；ウレタン；尿素；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；チオール；硫化物；スルホキシド；スルホン；スルホニル；スルホンアミド；アミン；Ｎ－オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；尿素；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；イミン；ニトロ基；ニトリル（すなわち、ＣＮ）などが挙げられる。本明細書で使用される場合、「必要に応じて置換された」基は、置換されたまたは置換されていない基を指す。したがって、「必要に応じて置換された」および「置換されたまたは置換されていない」は、互換的に使用され得る。

【0049】

置換された環状基、置換されたシクロアルキル基、置換されたアリール基、置換された複素環式基および置換されたヘテロアリール基などの置換された環基には、水素原子への結合が炭素原子への結合で置き換えられた環および縮合環系も含まれる。したがって、置換された環状基、置換されたシクロアルキル基、置換されたアリール基、置換された複素環式基および置換されたヘテロアリール基は、以下に定義されている置換されたまたは置換されていないアルキル、アルケニルおよびアルキニル基でも置換され得る。

【0050】

本明細書で使用される場合、「環式環」という用語は、必要に応じて１またはそれを超えるヘテロ原子を含む芳香族環または非芳香族環を指す。例示的なヘテロ原子としては、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＢが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１～５個のヘテロ原子環員を必要に応じて含む。いくつかの実施形態において、環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子環員を必要に応じて含む。いくつかの実施形態において、環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子環員を必要に応じて含む。環式環には、アリール、シクロアルキルおよび複素環式基が含まれる。

【0051】

本明細書で使用される場合、「アリール基」は、ヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素を指す。アリール基には、単環式、二環式および多環式環系が含まれる。したがって、アリール基には、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニレニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニルおよびナフチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリール基は、基の環部分中に６～１４個の炭素を、他の実施形態では６～１２個またはさらに６～１０個の炭素原子を含む。「アリール基」という語句は、縮合芳香族－脂肪族環系（例えば、ベンゾジオキソール、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）などの縮合環を含有する基を含むが、環員の１つに結合したアルキルまたはハロ基などの他の基を有するアリール基を含まない。むしろ、トリルなどの基は、置換されたアリール基と呼ばれる。代表的な置換されたアリール基は、一置換され得る、または１を超えて置換され得る。例えば、一置換されたアリール基には、上に列挙したものなどの置換基で置換され得る２、３、４、５または６置換されたフェニルまたはナフチル基が含まれるが、これらに限定されない。

【0052】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル基」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル基などの、但しこれらに限定されない環状アルキル基を指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～８個の炭素環員を有するが、他の実施形態においては、環炭素原子の数は、３～５、３～６または３～７の範囲である。シクロアルキル基は、例えば、以下に記載されている架橋されたシクロアルキル基、およびデカリニルなどの、但しこれに限定されない縮合環などの単環系、二環系および多環系をさらに含む。いくつかの実施形態において、多環式シクロアルキル基は、３個の環を有する。置換されたシクロアルキル基は、上で定義した非水素および非炭素基で１またはそれを超える回数置換され得る。しかしながら、置換されたシクロアルキル基には、上で定義した直鎖または分枝鎖アルキル基で置換された環も含まれる。代表的な置換されたシクロアルキル基は、一置換され得る、または１回を超えて置換され得る、例えば、限定されないが、２，２－、２，３－、２，４－２，５－または２，６－二置換されたシクロヘキシル基であり得、二置換されたシクロヘキシル基は上に列挙したものなどの置換基で置換され得る。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、１またはそれを超えるアルケン結合を有するが、芳香族ではない。

【0053】

本明細書で使用される場合、「複素環式基」という用語は、３またはそれを超える環員を含有する芳香族（ヘテロアリールとも呼ばれる）および非芳香族環化合物を含み、３またはそれを超える環員の１またはそれより多くは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＢなどの、但しこれらに限定されないヘテロ原子である。いくつかの実施形態において、複素環式基は、３～２０の環員を含むが、他のこのような基は、３～６、３～１０、３～１２または３～１５の環員を有する。複素環式基は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１～５個のヘテロ原子環員を有し得る。複素環式基は、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニル基などの不飽和、部分飽和および飽和環系を包含する。「複素環式基」という語句は、例えばベンゾトリアゾリル、２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびベンゾ［１、３］ジオキソリルなどの縮合芳香族および非芳香族基を含むものなどの縮合環種を含む。この句には、キヌクリジルなどの、但しこれに限定されない、ヘテロ原子を含有する架橋された多環式環系も含まれる。しかしながら、この句には、環員の１つに結合されたアルキル、オキソまたはハロ基などの他の基を有する複素環式基は含まれない。むしろ、これらは「置換された複素環式基」と呼ばれる。複素環式基には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル（ｄｉｈｙｄｒｏｄｉｔｈｉｉｎｙｌ）、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズチアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル（ｂｅｎｚｏｄｉｔｈｉｉｎｙｌ）、ベンゾオキサチイニル（ｂｅｎｚｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル（アザベンゾイミダゾリル）、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジルおよびテトラヒドロキノリニル基が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換された複素環式基は、一置換され得る、または限定されないが２、３、４、５もしくは６置換されているピリジルもしくはピペラジニル基など、１回を超えて置換され得る、または上に列挙したものなどの様々な置換基で二置換され得る。

【0054】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール基」という用語は、５またはそれを超える環員を含有する芳香族環化合物を指し、５またはそれを超える環員の１またはそれより多くは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＢなどの、但しこれらに限定されないヘテロ原子である。いくつかの実施形態において、１またはそれを超えるヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される。いくつかの実施形態において、１～４個のヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される。いくつかの実施形態において、１～５個のヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５～１４の環員を含むが、他のこのような基は、５～６、５～９、５～１０、６～９、６～１０または６～１４の環員を有する。例えば、５員ヘテロアリール基は、５つの環員を有する；６員ヘテロアリール基は６つの環員を有する；９員ヘテロアリール基は９つの環員を有する（ベンゾチオフェンなど、但しこれに限定されない）。ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル（アザベンゾイミダゾリル）、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジル、イソオキサゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニルおよびキナゾリニル基などの基が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール基」という語句は、インドリルおよび２，３－ジヒドロインドリルなどの縮合環化合物を含むが、この語句はアルキル基などの環員の１つに結合された他の基を有するヘテロアリール基を含まない。むしろ、このような置換を有するヘテロアリール基は、「置換されたヘテロアリール基」と呼ばれる。代表的な置換されたヘテロアリール基は、上に列挙したものなどの様々な置換基で１またはそれを超える回数置換され得る。アゾリル基は、窒素原子と、窒素、硫黄および酸素から選択される少なくとも１つの他の原子とを環の一部として含む５員ヘテロアリール基である。アゾリル基としては、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、テトラゾール、ペンタゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，２，５－チアジアゾールおよび１，３，４－チアジアゾールが挙げられる。

【0055】

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖および分枝炭化水素基の両方を包含する脂肪族炭化水素基を指す。いくつかの実施形態において、アルキルは、１～約２０個の炭素原子、１～１２個の炭素、１～８個の炭素、１～６個の炭素または１～４個の炭素原子を有する。例えば、Ｃ_１～６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチルなどを含む１～６個の炭素を有する脂肪族炭化水素を指す。

【0056】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は－ＯＨとして定義される。

【0057】

本明細書で使用される場合、「アルコキシ、」という用語は、本明細書で特に定義されない限り、ヒドロキシル基の水素原子をアルキルで置換することによって形成される基を指す。例えば、Ｃ_１～６アルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ネオペンチルオキシ、イソペンチルオキシなどが含まれる。

【0058】

さらに、「ハロゲン」とは、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を指す。

【0059】

さらに、「アミノ」という用語は－ＮＨ_２として定義され、「アルキルアミノ」という用語はモノまたはジ－アルキル置換されたアミノを指す。例えば、Ｃ_１～６アルキルアミノは、モノまたはジ－Ｃ_１～６アルキル置換されたアミノを含む。

【0060】

さらに、用語「アルキルチオ」は、－ＳＲ（式中、Ｒはアルキルである）として定義され、用語「シアノ」は、－ＣＮとして定義される。

【0061】

当業者は、本技術の化合物が互変異性、配座異性、幾何異性および／または光学異性の現象を示し得ることを理解するであろう。本明細書および特許請求の範囲内の式の図は、可能な互変異性体、配座異性体、光学異性体または幾何異性体の形態の１つのみを表すことができるので、本技術は、本明細書に記載されている有用性の１またはそれより多くを有する化合物の任意の互変異性体、配座異性体、光学異性体および／または幾何異性体の形態ならびにこれらの様々な異なる形態の混合物を包含することを理解されたい。本明細書で使用される場合、「異性体」は、化合物の互変異性体、配座異性体、光学異性体、幾何異性体またはこれらの任意の組み合わせを指す。構造異性体は、本明細書で使用される「異性体」の意味には含まれない。

【0062】

当業者によって容易に理解されるように、多種多様な官能基および他の構造が互変異性を示し得、本明細書に記載される化合物の全ての互変異性体は本技術の範囲内にある。

【0063】

「光学異性体」としても知られる化合物の立体異性体は、特定の立体化学が明示的に示されていない限り、構造のすべてのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ形態を含む。したがって、本技術で使用される化合物は、描写から明らかなように、任意のまたはすべての不斉（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）原子において富化または分割された光学異性体を含む。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーのまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないように単離または合成することができ、これらはすべて本技術の範囲内にある。

【0064】

「薬学的に許容され得る」とは、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない材料を意味し、例えば、その材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こさずに、またはその材料がその中に含有される組成物の他の成分のいずれとも有害な様式で相互作用せずに、患者に投与される薬学的組成物中に組み込まれ得る。「薬学的に許容され得る」という用語が薬学的担体または賦形剤を指すために使用される場合、その担体または賦形剤が毒物学的および製造試験の必要な基準を満たしていること、または米国食品医薬品局によって作成されたＩｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅに含まれていることを意味する。

【0065】

一般に、保護することができる特定の部分（ヒドロキシ、アミン、カルボニルなど）への言及は、本開示のいくつかの実施形態では保護基を含む。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に含まれる－ＯＨ部分は－ＯＰも含み、Ｐは保護基である。本明細書で言及される保護基は、当業者によって選択され得、当技術分野において記載される基および戦略、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（２００６）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）およびこれらの後続版中に記載されているものなどを含み得る。

【0066】

「被験体」は、処置、観察または実験の対象であったまたは対象となるであろう動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）を指す。「被験体」および「患者」は、別段の指示がない限り、交換可能に使用され得る。本明細書に記載されている方法は、ヒト治療および／または獣医学用途において有用であり得る。いくつかの実施形態において、被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、被験体はヒトである。

【0067】

「治療有効量」および「有効量」という用語は互換的に使用され、以下に定義されている処置を必要とする患者（例えば、ヒト）に１またはそれを超える用量で投与された場合に、このような処置を実施するのに十分である化合物の量を指す。治療有効量は、患者、処置される疾患、患者の体重および／もしくは年齢、疾患の重症度、または資格のある処方者もしくは介護者によって決定される投与様式に応じて変化する。

【0068】

「処置」または「処置すること」という用語は、（ｉ）疾患の発症を遅延させる、すなわち、疾患の臨床症候を発症させないもしくはその発症を遅延させる目的で；（ｉｉ）前記疾患を阻止する、すなわち、臨床症候の発生を停止させる目的で；および／または（ｉｉｉ）疾患を軽減する、すなわち、臨床症候もしくはその重症度の後退を引き起こす目的で；本明細書に開示される化合物を投与することを意味する。

【0069】

別段の定義がなければ、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本技術の教示の実施または試験において、本明細書に記載されているものと同様のまたは等価な任意の方法および材料を使用することもできるが、本明細書では、代表的な例示的な方法および材料が記載されている。

【0070】

本技術は、ＶＡＰ－１に対する阻害活性を有する化合物またはその塩、すなわち式Ｘの化合物

【化12】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ_１は、水素またはフルオロであり；
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、－Ｒおよび－Ｃ≡Ｃ－Ｒからなる群から選択され；
前記Ｒは、置換されたまたは置換されていない環式環であり、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１～５個のヘテロ原子環員を必要に応じて含有し、前記環式環は芳香族または非芳香族である；
が本明細書において提供される。

【0071】

式Ｘの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは置換されたまたは置換されていないアリールである。式Ｘの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、置換されたまたは置換されていないフェニルである。式Ｘの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである。式Ｘの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒは、置換されたまたは置換されていない非芳香族複素環式である。

【0072】

式Ｘの化合物のいくつかの実施形態において、置換されたまたは置換されていない環式環は、置換されたまたは置換されていないベンゼン、置換されたまたは置換されていないピリジン、置換されたまたは置換されていないテトラヒドロピリジン、置換されたまたは置換されていないピラゾール、置換されたまたは置換されていないベンゾジオキソール、置換されたまたは置換されていない２，３－ジヒドロベンゾジオキシン、置換されたまたは置換されていないベンゾチアゾール、置換されたまたは置換されていないベンゾオキサジアゾール、置換されたまたは置換されていないベンゾトリアゾール、置換されたまたは置換されていないインダゾール、置換されたまたは置換されていないピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、置換されたまたは置換されていない３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、置換されたまたは置換されていない３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン、置換されたまたは置換されていない１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、置換されたまたは置換されていない１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、置換されたまたは置換されていない２，３－ジヒドロ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン、置換されたまたは置換されていないピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン、置換されたまたは置換されていない３，４－ジヒドロ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジンおよび置換されたまたは置換されていないピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンからなる群から選択される。

【0073】

式Ｘの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３は、同時に水素、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、－Ｒまたは－Ｃ≡Ｃ－Ｒであることはできない。式Ｘの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３は、同時に水素、ハロゲンまたはＣ_１～６アルキルであることはできない。式Ｘの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３は同時に水素であることはできない。式Ｘの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３は同時にハロゲンであることはできない。式Ｘの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３は同時にＣ_１～６アルキルであることはできない。式Ｘの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３は同時に－Ｒまたは－Ｃ≡Ｃ－Ｒであることはできない。式Ｘの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３は同時に－Ｒであることはできない。式Ｘの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３は同時に－Ｃ≡Ｃ－Ｒであることはできない。

【0074】

別の態様では、以下の式１の化合物、もしくはその立体異性体、または薬学的に許容され得るそれらの塩：

【化13】

式中、
Ｒ_１は、水素またはフルオロであり、
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、－Ｒおよび－Ｃ≡Ｃ－Ｒからなる群から選択され；
Ｒ_２およびＲ_３は、同時に水素、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、－Ｒまたは－Ｃ≡Ｃ－Ｒであることはできず；
前記Ｒは、ベンゼン、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラゾール、ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾトリアゾール、インダゾール、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン、１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、２，３－ジヒドロ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン、ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン、３，４－ジヒドロ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジンおよびピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンからなる群から選択される環式環であり；
前記環式環は、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１～６アルコキシ、アミノ、モノまたはジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノメチル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、モルホリニルスルホニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルおよびシクロプロピル－オキサジアゾリルからなる群から選択される置換基で必要に応じて置換されている、
が本明細書において提供される。

【0075】

本技術による式１の化合物もしくはその立体異性体またはその薬学的に許容され得るそれらの塩において、Ｒ_１は好ましくはフルオロであり得る。式１の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_１は水素である。

【0076】

式１の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_２は、水素であり、Ｒ_３は、ハロゲン、－Ｒまたは－Ｃ≡Ｃ－Ｒである。

【0077】

さらに、本技術による式１の化合物もしくはその立体異性体またはその薬学的に許容され得るそれらの塩において、Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよび－Ｒからなる群から選択され、Ｒ_２およびＲ_３は、同時に水素、ハロゲンまたは－Ｒであることはできない。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は水素であり得、Ｒ_３はハロゲンまたは－Ｒであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３はハロゲンまたは－Ｃ≡Ｃ－Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３は－Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３は－Ｃ≡Ｃ－Ｒである。

【0078】

式１の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒはベンゼンおよびピラゾールからなる群から選択される環式環である。いくつかの実施形態において、前記環式環は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキルスルホニルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基で置換されている。

【0079】

式１の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_１はフルオロであり、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３はハロゲンまたは－Ｒであり、前記Ｒはベンゼンおよびピラゾールからなる群から選択される環式環であり、前記環式環はＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキルスルホニルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基で置換されている。

【0080】

本技術による式１の化合物もしくはその立体異性体またはその薬学的に許容され得るそれらの塩において、Ｒは、好ましくは、ベンゼン、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラゾール、ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾトリアゾール、インダゾール、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン、１，４－ベンゾオキサジン－３－オンおよび１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オンからなる群から選択され得る。より好ましくは、Ｒは、ベンゼンおよびピラゾールからなる群から選択される環式環であってもよい。前記環式環は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキルスルホニルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基で置換され得る。

【0081】

式１の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_１はフルオロであり、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３はハロゲンまたは－Ｒであり、Ｒはベンゼンおよびピラゾールからなる群から選択される環式環であり、前記環式環はＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキルスルホニルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基で置換されており、または薬学的に許容され得るその塩である。

【0082】

別の態様では、式１１の化合物

【化14】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；式中、Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていないアリール、または置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールである、
が本明細書において提供される。

【0083】

式１１の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_３は置換されたアリールである。式１１の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_３は置換されたフェニルである。式１１の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていないベンゾジオキソール、置換されたもしくは置換されていないベンゾオキサジアゾール、またはフェニルであり、前記フェニルは、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノまたはオキサゾリルで置換されている。

【0084】

別の態様では、式１２の化合物

【化15】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；式中、Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていないアリール、または置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールである、
が本明細書において提供される。式１２の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_３は置換されたまたは置換されていないアリールである。式１２の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_３は、置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである。

【0085】

式１２の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていないベンゾジオキソール、置換されたもしくは置換されていない２，３－ジヒドロベンゾジオキシン、置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、置換されたもしくは置換されていないベンゾチアゾール、置換されたもしくは置換されていないベンゾオキサジアゾール、置換されたベンゼン、または置換されたピリジンである。式１２の化合物のいくつかの実施形態において、ベンゼンまたはピリジンは、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、モルホリニルスルホニル、モルホリニル、トリアゾリルおよびオキサゾリルで置換されている。

【0086】

別の態様では、式１３の化合物

【化16】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；式中、Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていないアリール、または置換されたもしくは置換されていない環式環である、
が本明細書において提供される。

【0087】

式１３の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_３は置換されたまたは置換されていないアリールである。式１３の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていないベンゾオキサジアゾール、置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、置換されたもしくは置換されていないベンゾジオキソール、置換されたもしくは置換されていないインダゾール、置換されたもしくは置換されていないピラゾール、置換されたもしくは置換されていないベンゾトリアゾール、置換されたもしくは置換されていない１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、置換されたもしくは置換されていない１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン、または置換されたフェニルである。

【0088】

式１３の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノメチル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、モルホリニルカルボニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペラジニルおよびシクロプロピル－オキサジアゾリルで置換されたフェニルである。

【0089】

式１３の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_３は、置換されたまたは置換されていない複素環式基である。式１３の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_３はテトラヒドロピリジンである。

【0090】

式１３の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_３は、置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである。式１３の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_３はピロロ［２，３－ｂ］ピリジンまたは置換されたピリジンである。式１３の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_３は、トリフルオロメチル、Ｃ_１～６アルコキシ、モノもしくはジ－Ｃ_１～６アルキルアミノまたはモルホリニルで置換されたピリジンである。

【0091】

式１３の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_３は、ベンゼン、ピリジン、ベンゾオキサジアゾール、３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、ベンゾジオキソール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン、またはピロロ［２，３－ｂ］ピリジンからなる群から選択される環式環であり；前記環式環は、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１～６アルコキシ、モノまたはジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノメチル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、モルホリニルカルボニル、モルホリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルおよびシクロプロピル－オキサジアゾリルからなる群から選択される置換基で必要に応じて置換されている。

【0092】

別の態様では、式１４の化合物

【化17】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；式中、Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていないアリール、または置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールである、
が本明細書において提供される。

【0093】

式１４の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_３は置換されたアリールである。

【0094】

式１４の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、または置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジンである。

【0095】

式１４の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_３は、置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである。式１４の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_３は、置換されたピラゾール、置換されたピリジン、置換されたもしくは置換されていない２，３－ジヒドロ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン、または置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジンである。式１４の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ_３は、モノまたはジ－Ｃ_１～６アルキルアミノまたはモルホリニルで置換されたピリジンである。

【0096】

本明細書で提供される化合物は、ＶＡＰ－１の阻害剤である。ＶＡＰ－１阻害は、例えば、最大半量阻害濃度（ＩＣ_５０）を決定することによって測定され得る。ＶＡＰ－１に対するＩＣ_５０を決定するための１つの方法が本明細書中に提供されている。

【0097】

一実施形態において、化合物は、ＶＡＰ－１の阻害剤である。選択性は、例えば、ＶＡＰ－１の阻害を、ＭＡＯ－Ａ（モノアミンオキシダーゼ－Ａ）、ＭＡＯ－Ｂ（モノアミンオキシダーゼ－Ｂ）およびＤＡＯ（ジアミンオキシダーゼ）などの他のアミノオキシダーゼの阻害と比較することによって決定され得る。一実施形態において、前記「有意に高い阻害活性」は、インビトロ酵素分析（インビトロ酵素アッセイ）試験から得られたＶＡＰ－１に対するＩＣ_５０が、ＭＡＯ－ＡのＩＣ_５０の少なくとも３０００分の１、ＭＡＯ－ＢのＩＣ_５０の少なくとも１００分の１、またはＤＡＯのＩＣ_５０の少なくとも１００分の１であることを意味する。別の実施形態において、「有意に高い阻害活性」は、インビトロ酵素分析（インビトロ酵素アッセイ）試験から得られたＶＡＰ－１に対するＩＣ_５０が、ＭＡＯ－ＡのＩＣ_５０の少なくとも３０００分の１、ＭＡＯ－ＢのＩＣ_５０の少なくとも１００分の１、およびＤＡＯのＩＣ_５０の少なくとも１００分の１であることを意味する。

【0098】

別の態様では、式Ｘもしくは式１の化合物、もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩は、以下の化合物または薬学的に許容され得るそれらの塩から選択される。
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
Ｎ－［４－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］フェニル］アセトアミド；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［４－（メチルスルホニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［４－（モルホリン－４－イルスルホニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［４－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
Ｎ－［４－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］ピリジン－２－イル］アセトアミド；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
６－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
Ｎ－［５－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］アセトアミド；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－（２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
６－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］－８－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩；
Ｎ－［４－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－５－イル］フェニル］アセトアミド；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－５－［４－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－５－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－５－（２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［３－（メチルスルホニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－２－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［４－（モルホリン－４－イルカルボニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［４－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［４－（１，２，５－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［３－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［４－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（６－メトキシピリジン－３－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－６－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
７－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン塩酸塩；
６－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン塩酸塩；
６－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－８－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－（４－メチルスルホニルフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
６－［２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン；
６－［２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－（１－エチルピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（６－モルホリノ－３－ピリジル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－６－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
６－［２－［２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］エチニル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン；および
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン。

【0099】

式１の化合物もしくはその立体異性体またはその薬学的に許容され得る塩に関して、より好ましい化合物は、以下の化合物からなる群から選択される化合物または薬学的に許容され得るそれらの塩であり得る。
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；および
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－（１－エチルピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン。

【0100】

式１の化合物または薬学的に許容され得るその塩は、シスまたはトランス構造の幾何異性体として存在し得る。したがって、別段示されない限り、式１の化合物またはその塩は、シスおよびトランス構造の両方の幾何異性体を含む。

【0101】

本技術の式１の化合物は、薬学的に許容され得る塩の形態であり得る。本明細書で使用される「薬学的に許容され得る塩」という用語は、過度の毒性、刺激およびアレルギー反応を伴わずに疾患の処置に適しており；合理的な利益／リスク比に相応しており；それらの意図された用途に対して有効である、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性である本技術の化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終的な単離および精製中に、または例えば遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって別個に調製することができる。そのような塩には、従来の酸付加塩、例えば、塩酸、臭素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、または硝酸などの無機酸に由来する塩、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シュウ酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸に由来する塩が含まれる。さらに、前記塩は、従来の金属塩の類型、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムなどの金属に由来する塩を含む。前記酸付加塩または金属塩は、従来の方法に従って調製することができる。

【0102】

本技術による式１の化合物もしくはその立体異性体またはそれらの塩は、様々な方法によって調製され得る。例えば、本技術による式１ａの化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩は、式２の化合物を式３ａの化合物または式３ｂの化合物と反応させて式１ａａの化合物を得る工程および前記式１ａａの化合物を脱保護する工程を含む調製方法によって調製することができる。

【化18】

【0103】

前記式１ａ、１ａａ、２、３ａおよび３ｂにおいて、Ｂｏｃはアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、トリフェニルメチル（トリチル）など）であり、Ｚはボロン酸（Ｂ（ＯＨ）_２）またはボロン酸ピナコールエステルであり、Ｒ、Ｒ_１およびＲ_３は上に定義されるのと同じである。

【0104】

上記式２の化合物の、式３ａの市販の化合物との反応は、鈴木反応を介して行い得る。前記反応は、パラジウム触媒を使用することによって行うことができる。パラジウム触媒としては、二酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）またはパラジウムジ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリド（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２）などが挙げられる。パラジウム触媒下で行われる反応では、パラジウム触媒に加えて、配位子および塩基を添加することができる。前記配位子は、（Ｓ）－２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、（トリ－Ｏ－トリル）ホスフィン（Ｐ（Ｏ－Ｔｏｌ）_３）などを含み、前記塩基は、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、フッ化カリウム（ＫＦ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、リン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）（Ｋ_３ＰＯ_４）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ｔｅｒｔ－ＢｕＯＮａ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ｔｅｒｔ－ＢｕＯＫ）などの無機塩基を含む。

【0105】

反応は、５０℃～１５０℃、好ましくは８０℃～１１０℃の範囲の温度で、ベンゼンもしくはトルエンなどの非極性有機溶媒、またはジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で実施され得る。例えば反応時間を含む他の反応条件は、従来の鈴木反応の反応条件から決定され得る（Ｂａｒｂａｒａ ＣｚａｋｏおよびＬａｓｚｌｏ Ｋｕｒｔｉ，ＳＴＲＡＴＥＧＩＣ ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ ｏｆ ＮＡＭＥＤ ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，２００５）。

【0106】

さらに、式２の化合物と式３ｂの市販の化合物（すなわち、エチン誘導体）の反応は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム試薬およびヨウ化銅を用いた薗頭カップリング反応を介して行うことができる。カップリング反応は、室温または加熱された温度、例えば２０℃～６０℃の範囲の温度で行われ得る。さらに、前記カップリング反応は、反応速度および反応収率を向上させるために、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミンなどの塩基およびトリフェニルホスフィンなどの配位子の存在下で行うことができる。

【0107】

式１ａａの化合物の脱保護は、アミン保護基を除去する従来の方法によって行うことができる。例えば、前記脱保護は、遊離アミンの形態でアミン保護基を除去することによって、またはジエチルエーテル、１，４－ジオキサンなどの有機溶媒中に溶解された塩化水素を使用することによって塩酸塩の形態でアミン保護基を除去することによって行うことができる。

【0108】

式２の化合物は、以下の反応スキーム１に従って調製することができる。
反応スキーム１。

【化19】

反応スキーム１において、Ｒ_１およびＢｏｃは上記で定義したものと同じである。

【0109】

式４の化合物は市販されている。式４の化合物は、ヒドラジンとの反応を介して式５の化合物に変換することができる。前記ヒドラジン導入反応は、テトラヒドロフランなどの溶媒中において、約７０℃で行うことができる（例えば、国際公開第２０１５／０１４２８３号など）。

【0110】

式５の化合物は、環化反応を介して式６の化合物に変換することができる。前記環化反応は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）をテトラヒドロフランまたはアセトニトリルなどの極性溶媒中で、室温～９０℃の範囲の温度で使用することによって行うことができる（例えば、国際公開第２０１５／０１４２８３号など）。

【0111】

式６の化合物は、式７の化合物との光延反応または式８の化合物とのカップリング反応を介して式２の化合物に変換することができる。

【0112】

上記式６の化合物と式７の化合物の反応は、光延反応を介して行うことができる。例えば、前記反応は、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を使用して、トリフェニルホスフィンまたはトリｎ－ブチルホスフィンの存在下で行うことができる。反応溶媒は、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの極性有機溶媒であり得る。反応は０℃～室温で行ってもよく、場合により高温で行うことができる。反応時間を含む他の反応条件は、従来の光延反応の反応条件から決定され得る（Ｂａｒｂａｒａ ＣｚａｋｏおよびＬａｓｚｌｏ Ｋｕｒｔｉ，ＳＴＲＡＴＥＧＩＣ ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ ｏｆ ＮＡＭＥＤ ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，２００５）。

【0113】

式６の化合物の、式８の化合物とのカップリング反応は、塩基および溶媒の存在下で行うことができる。前記塩基は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどであり得、前記溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの有機溶媒であり得る。さらに、前記反応は、室温～１００℃で行うことができる。

【0114】

式８の化合物は、式７の化合物の塩素化反応から得ることができる。前記塩素化反応は、従来の無機塩基および有機溶媒の存在下で行うことができる。

【0115】

Ｒ_１が水素である式７の化合物（式７ａの化合物）は市販されており、Ｒ_１がフルオロである式７の化合物（式７ｂの化合物）は、以下の反応スキーム２に従って調製することができる。
反応スキーム２。

【化20】

反応スキーム２において、ＴＢＤＭＳはヒドロキシル保護基であるｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルであり、Ｂｏｃは上記で定義したものと同じである。

【0116】

式９の化合物は市販されており、公知の方法（例えば、国際公開第２０１３／１６３６７５号など）に従って調製することができる。式９の化合物は、ｇｅｍ－ジフルオロオレフィン化反応を介して式１０の化合物に変換することができる。ｇｅｍ－ジフルオロオレフィン化反応は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ｔｅｒｔ－ＢｕＯＫ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）などの塩基の存在下、ジフルオロメチル２－ピリジルスルホンなどのフッ素化スルホンを用いて行うことができる。反応溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの有機溶媒であり得、反応は－４０℃～０℃の温度で行うことができる（Ｙａｎｃｈｕａｎ Ｚｈａｏ；Ｗｅｉｚｈｏｕ Ｈｕａｎｇ；Ｌｉｎｇｕｉ Ｚｈｕ；Ｊｉｎｂｏ Ｈｕ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１２，ｐｐ．１４４４－１４４７，２０１０）。

【0117】

式１０の化合物は、ヒドロキシル保護基（ＴＢＤＭＳ）の脱保護反応を介して式７ｂの化合物に変換することができる。ヒドロキシル保護基の脱保護反応は、公知の方法（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．１９９９）に従って行うことができる。例えば、ヒドロキシル保護基（ＴＢＤＭＳ）の脱保護反応は、テトラブチルアンモニウム（ａｍｏｎｉｕｍ）フルオリド（ＴＢＡＦ）などの有機塩を用いて、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、室温で行うことができる。Ｗ．Ｇｒｅｅｎ；Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１２７～１４１、，７０８～７１１，１９９９）。

【0118】

本技術のトリアゾロピリジン－３－オン、すなわち式１の化合物、もしくはその立体異性体、または薬学的に許容され得るそれらの塩は、ＶＡＰ－１に対する阻害活性を有するので、ＶＡＰ－１媒介性疾患の予防または処置に有用に適用することができる。好ましくは、本技術による式１の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩は、非アルコール性脂肪性肝炎（ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ）（ＮＡＳＨ）の処置の予防に有用に適用することができる。

【0119】

いくつかの実施形態において、脂質およびリポタンパク質障害（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症およびアテローム性動脈硬化症など、但しこれらに限定されない）、蓄積された脂質および特にトリグリセリドの蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化に起因する臓器の慢性脂肪性および線維性変性から生じる症状および疾患（肝臓におけるＮＡＳＨおよび慢性胆汁うっ滞症状、腎臓における糸球体硬化症および糖尿病性腎症、眼における黄斑変性および糖尿病性網膜症、ならびに脳におけるアルツハイマー病などの神経変性疾患、または末梢神経系における糖尿病性神経障害など、但しこれらに限定されない）、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病ならびにＩ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症（糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害または末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）など、但し、これらに限定されない）、慢性の肝内またはいくつかの形態の肝外胆汁うっ滞性症状、肝線維症、急性肝内胆汁うっ滞性症状、不適切な胆汁組成から生じる閉塞性または慢性炎症性障害（コレステロール胆石とも称される胆石症など、但しこれに限定されない）、食事性脂肪および脂溶性食事性ビタミンの低下した取り込みを伴う胃腸症状、炎症性腸疾患、肥満およびメタボリックシンドローム（脂質異常症、糖尿病および異常に高い肥満度指数の複合された症状）、細胞内細菌または寄生性原虫による持続性感染症、非悪性過剰増殖性障害、悪性過剰増殖性障害（様々な形態の癌、具体的にはある種の形態の乳癌、肝臓癌もしくは結腸（ｃｏｌｏｎ）癌または肝細胞癌腫、結腸腺腫およびポリープ症からなる群から選択される障害など、但しこれらに限定されない）、特に結腸腺癌および肝細胞癌腫、脂肪肝および関連する症候群、Ｂ型肝炎感染症、Ｃ型肝炎感染症および／またはアルコール誘発性肝硬変ともしくは肝炎のウイルス媒介性形態と関連する胆汁うっ滞性および線維化効果、慢性肝疾患のまたは外科的肝臓切除の結果としての肝不全または肝機能不全、急性心筋梗塞、急性脳卒中、慢性閉塞性アテローム性硬化症の終点として発生する血栓症、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬、または脳梗塞の、個別またはこれらの任意の組み合わせの予防および／または処置のための医薬品の調製における、本技術によるトリアゾロピリジン－３－オン、すなわち、式１の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩の使用が本明細書において提供される。

【0120】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物および／または薬学的組成物は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、アルコール誘発性肝硬変および関連する胆汁うっ滞症、およびいくつかの形態の肝外胆汁うっ滞性症状または肝線維症などの慢性肝内症状の予防および／または処置のために使用される。

【0121】

いくつかの実施形態において、慢性肝内症状および／またはいくつかの形態の肝外胆汁うっ滞性症状を処置することを必要とする患者において慢性肝内症状および／またはいくつかの形態の肝外胆汁うっ滞性症状を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、慢性肝内症状は、ＰＢＣ、ＰＳＣ、ＰＦＩＣ、ならびにアルコール誘発性肝硬変および関連する胆汁うっ滞症から選択される。

【0122】

いくつかの実施形態において、肝線維症を処置することを必要とする患者において肝線維症を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0123】

いくつかの実施形態において、脂質およびリポタンパク質障害を処置することを必要とする患者において脂質およびリポタンパク質障害を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、脂質およびリポタンパク質障害は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、およびアテローム性動脈硬化症から選択される。

【0124】

いくつかの実施形態において、蓄積された脂質および特にトリグリセリドの蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化に起因する臓器の慢性脂肪性および線維性変性から生じる症状または疾患を処置することを必要とする被験体において前記症状または疾患を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、蓄積された脂質および特にトリグリセリドの蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化に起因する臓器の慢性脂肪性および線維性変性から生じる症状または疾患は、肝臓におけるＮＡＳＨおよび慢性胆汁うっ滞性症状、腎臓における糸球体硬化症および糖尿病性腎症、眼における黄斑変性および糖尿病性網膜症、ならびに神経変性疾患から選択される。いくつかのさらなる実施形態において、神経変性疾患は、脳におけるアルツハイマー病および末梢神経系における糖尿病性神経障害から選択される。

【0125】

いくつかの実施形態において、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病ならびにＩ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症を処置することを必要とする患者においてＩ型またはＩＩ型糖尿病ならびにＩ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、Ｉ型糖尿病を処置することを必要とする患者においてＩ型糖尿病を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、ＩＩ型糖尿病を処置することを必要とする患者においてＩＩ型糖尿病を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の１またはそれを超える臨床的合併症を処置することを必要とする患者においてＩ型およびＩＩ型糖尿病の１またはそれを超える臨床的合併症を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症は、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、および末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、またはこれらの任意の組み合わせから選択される。

【0126】

いくつかの実施形態において、急性肝内胆汁うっ滞性症状を処置することを必要とする患者において急性肝内胆汁うっ滞性症状を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0127】

いくつかの実施形態において、不適切な胆汁組成から生じる閉塞性または慢性炎症性障害を処置することを必要とする患者において不適切な胆汁組成から生じる閉塞性または慢性炎症性障害を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、不適切な胆汁組成から生じる閉塞性または慢性炎症性障害は、コレステロール結石とも称される胆石症である。

【0128】

いくつかの実施形態において、食事性脂肪および脂溶性食事性ビタミンの低下した取り込みを伴う胃腸症状を処置することを必要とする患者において食事性脂肪および脂溶性食事性ビタミンの低下した取り込みを伴う胃腸症状を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0129】

いくつかの実施形態において、炎症性腸疾患を処置することを必要とする患者において炎症性腸疾患を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0130】

いくつかの実施形態において、肥満およびメタボリックシンドロームを処置することを必要とする患者において肥満およびメタボリックシンドロームを処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0131】

いくつかの実施形態において、細胞内細菌または寄生性原虫による持続性感染症を処置することを必要とする患者において細胞内細菌または寄生性原虫による持続性感染症を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0132】

いくつかの実施形態において、非悪性過剰増殖性障害を処置することを必要とする患者において非悪性過剰増殖性障害を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0133】

いくつかの実施形態において、悪性過剰増殖性障害を処置することを必要とする患者において悪性過剰増殖性障害を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、悪性過剰増殖性障害は、異なる形態の癌、具体的には特定の形態の乳癌、肝臓癌もしくは結腸癌、または肝細胞癌腫、結腸腺腫およびポリープ症からなる群から選択される障害から選択される。

【0134】

いくつかの実施形態において、結腸腺癌を処置することを必要とする患者において結腸腺癌を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0135】

いくつかの実施形態において、肝細胞癌腫を処置することを必要とする患者において肝細胞癌腫を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0136】

いくつかの実施形態において、脂肪肝および関連する症候群を処置することを必要とする患者において脂肪肝および関連する症候群を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0137】

いくつかの実施形態において、Ｂ型肝炎感染症を処置することを必要とする患者においてＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0138】

いくつかの実施形態において、Ｃ型肝炎感染症を処置することを必要とする患者においてＣ型肝炎感染症を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0139】

いくつかの実施形態において、アルコール誘発性肝硬変とまたは肝炎のウイルス媒介性形態と関連する胆汁うっ滞性および線維化効果を処置することを必要とする患者において前記胆汁うっ滞性および線維化効果を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0140】

いくつかの実施形態において、慢性肝疾患のまたは外科的肝臓切除の結果としての肝不全または肝機能不全を処置することを必要とする患者において前記肝不全または肝機能不全を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0141】

いくつかの実施形態において、急性心筋梗塞を処置することを必要とする患者において急性心筋梗塞を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0142】

いくつかの実施形態において、急性脳卒中（ａｃｕｔｅ ｓｔｒｏｋｅ）を処置することを必要とする患者において急性脳卒中を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0143】

いくつかの実施形態において、慢性閉塞性アテローム性硬化症の終点として発生する血栓症を処置することを必要とする患者において前記血栓症を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0144】

いくつかの実施形態において、変形性関節症を処置することを必要とする患者において変形性関節症を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0145】

いくつかの実施形態において、関節リウマチを処置することを必要とする患者において関節リウマチを処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0146】

いくつかの実施形態において、乾癬を処置することを必要とする患者において乾癬を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0147】

いくつかの実施形態において、脳梗塞を処置することを必要とする患者において脳梗塞を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。

【0148】

したがって、本技術は、治療有効量の式１の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩を有効成分として含む、血管接着タンパク質－１（ＶＡＰ－１）を阻害するための薬学的組成物を含む。一実施形態において、本技術は、治療有効量の式１の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩を有効成分として含む、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を予防または処置するための薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、治療有効量の式１の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる、ＮＡＳＨを予防または処置するための薬学的組成物が本明細書において提供される。

【0149】

別の態様において、本技術は、治療有効量の式１の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる、糖尿病性腎症を予防または処置するための薬学的組成物を提供する。

【0150】

別の態様において、本技術は、治療有効量の式１の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる、原発性硬化性胆管炎を予防または処置するための薬学的組成物を提供する。

【0151】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、ＶＡＰ－１の阻害による処置に適した疾患または症状の予防または処置のための１またはそれを超えるさらなる治療と組み合わされ得る。

【0152】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、少なくとも１つの追加の活性剤を含有する。

【0153】

例示的な追加の活性剤としては、ＡＣＥ阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＡＫＴタンパク質キナーゼ阻害剤、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）、アミリン受容体アゴニスト、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、アポトーシスシグナル伝達キナーゼ１阻害剤、オートタキシン阻害剤、生物活性脂質、カルシトニンアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、カスパーゼ－３刺激剤、カテプシン阻害剤、カベオリン１阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、クロリドチャネル刺激因子、ＣＮＲ１阻害剤、サイクリンＤ１阻害剤、シトクロムＰ４５０ ７Ａ１阻害剤、ＤＧＡＴ １／２阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、エンドシアリン調節物質、エオタキシンリガンド阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質調節因子、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、脂肪酸シンターゼ阻害剤、ＦＧＦ１受容体アゴニスト、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ－１５、ＦＧＦ－１９、ＦＧＦ－２１）リガンド、ガレクチン－３阻害剤、グルカゴン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１アゴニスト、ヘッジホッグ（Ｈｈ）調節物質、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、肝細胞核因子４α調節物質（ＨＮＦ４Ａ）、肝細胞増殖因子調節物質、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＩＬ－１０アゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、インスリン感受性改善物質、インテグリン調節物質、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）阻害剤、Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、ケトヘキソキナーゼ阻害剤、クロトーβ刺激因子、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、肝臓Ｘ受容体、ＬＰＬ遺伝子刺激因子、リソホスファチダート－１受容体アンタゴニスト、リジルオキシダーゼホモログ２阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、ＭＥＫＫ－５タンパク質キナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤、メチルＣｐＧ結合タンパク質２調節物質、マイクロＲＮＡ－２１（ｍｉＲ－２１）阻害剤、ミトコンドリア脱共役剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激因子、ＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン刺激因子、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（ＮＯＸ）、ニコチン酸受容体１アゴニスト、Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激因子、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＧＦ受容体β調節物質、ホスホリパーゼＣ阻害剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲγ調節物質、プロテアーゼ活性化受容体－２アンタゴニスト、タンパク質キナーゼ調節物質、Ｒｈｏ結合タンパク質キナーゼ阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体－２阻害剤、ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、ＳＴＡＴ－１阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、サイトカインシグナル伝達－１刺激因子の抑制因子、サイトカインシグナル伝達－３刺激因子の抑制因子、形質転換増殖因子β（ＴＧＦ－β）、形質転換増殖因子β活性化キナーゼ１（ＴＡＫ１）、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、ＴＬＲ－４アンタゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ受容体調節物質、ＧＰＣＲ調節物質、核内ホルモン受容体調節物質、ＷＮＴ調節物質およびＹＡＰ／ＴＡＺ調節物質の１またはそれより多くが含まれるが、これらに限定されない。ＪＡＫ阻害剤の例としては、フィルゴトニブおよびトファシチニブが挙げられるが、これらに限定されない。アポトーシスシグナルキナーゼ阻害剤の非限定的な例は、セロンセルチブである。

【0154】

式１の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩、および少なくとも１つの追加の活性剤は、任意の順序で、または同時に投与され得る。複数の活性剤は、単一の統一された形態で、または複数の形態（単なる例として、単一の丸剤として、または２つの別個の丸剤としてのいずれかである。）で提供され得る。活性薬剤の１つを複数回投与してもよく、または両方を複数回投与してもよい。同時でない場合、複数回投与間のタイミングは、０週間超から４週間未満まで変動し得る。さらに、組み合わせ方法、組成物および製剤は、２つの薬剤のみの使用に限定されるものではない。

【0155】

本技術の薬学的組成物は、希釈剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤または香味剤などの薬学的に許容され得る担体を含み得、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤もしくはシロップ剤などの経口剤形または外用液剤、外用懸濁剤、外用乳剤、ゲル剤（軟膏等）、吸入剤、噴霧剤、注射剤などの非経口剤形へ製剤化され得る。前記剤形は、様々な形態、例えば、単回投与用または複数回投与用の剤形に製剤化され得る。

【0156】

本技術の薬学的組成物は、乳糖、コーンスターチ等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム等の流動促進剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤および等張化剤などを含み得る。所望であれば、甘味剤および／または香味剤を添加し得る。例示的な賦形剤としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、硬化ヒマシ油（ＨＣＯ）、クレモフォール、炭水化物、デンプン（例えば、コーンスターチ）、無機塩、抗菌剤、酸化防止剤、結合剤／充填剤、界面活性剤、滑沢剤（例えば、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウム）、タルクなどの流動促進剤、崩壊剤、希釈剤、緩衝剤、酸、塩基、フィルムコート、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0157】

具体的な炭水化物賦形剤には、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、ソルボースなどの単糖類、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類；ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなどの多糖類；およびマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトールなどのアルジトールが含まれる。

【0158】

無機塩または緩衝剤としては、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウムおよびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0159】

本開示での使用に適した酸化防止剤としては、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびこれらの組み合わせが挙げられる。

【0160】

さらなる例示的な賦形剤には、界面活性剤、例えば、ポリソルベート、例えば「Ｔｗｅｅｎ ２０」および「Ｔｗｅｅｎ ８０」ならびにプルロニック（登録商標）、例えばＦ６８およびＦ８８（いずれもＢＡＳＦ，Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ，Ｎ．Ｊ．から入手可能である）、ソルビタンエステル、脂質（例えば、レシチンおよび他のホスファチジルコリンならびにホスファチジルエタノールアミンなどのリン脂質）、脂肪酸および脂肪酸エステル、ステロイド、例えばコレステロール、ならびにキレート剤、例えばＥＤＴＡ、亜鉛およびその他のそのような適切なカチオンが含まれる。

【0161】

さらに、本明細書に開示される組成物は、必要に応じて１またはそれを超える酸または塩基を含み得る。使用することができる酸の非限定的な例としては、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択される酸が挙げられる。適切な塩基の非限定的な例としては、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウムおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される塩基が挙げられる。

【0162】

組成物中の任意の個々の賦形剤の量は、賦形剤の役割、活性剤成分の投与量要件、および組成物の具体的な必要性に応じて変化する。

【0163】

しかしながら、一般に、賦形剤は、賦形剤の約１重量％～約９９重量％、好ましくは約５重量％～約９８重量％、より好ましくは約１５～約９５重量％の量で組成物中に存在する。一般に、本開示の組成物中に存在する賦形剤の量は、少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％または９５重量％から選択される。

【0164】

本技術の組成物は、経口的にまたは吸入、静脈内、腹腔内、皮下、直腸および局所投与経路を含む非経口的に投与することができる。したがって、本技術の組成物は、錠剤、カプセル剤、水溶液、懸濁液などの種々の形態に製剤化することができる。経口投与用の錠剤の場合には、ラクトース、コーンスターチなどの担体、および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムが慣用的に錠剤に添加され得る。経口投与用のカプセル剤の場合には、ラクトースおよび／または乾燥コーンスターチを希釈剤として使用することができる。水性懸濁液が経口投与のために必要とされる場合には、活性成分は乳化剤および／または懸濁化剤と組み合わせることができる。所望であれば、ある種の甘味剤および／または香味剤を添加することができる。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与の場合には、通常、有効成分の滅菌溶液が調製され、溶液のｐＨは適切に調整され、緩衝化されるべきである。静脈内投与の場合、調製物を等張性にするために溶質の総濃度を制御すべきである。本技術の組成物は、薬学的に許容され得る担体、例えば７．４のｐＨレベルを有する生理食塩水を含有する水溶液の形態であり得る。溶液は、局所ボーラス注射によって患者の筋肉内の血流中に導入され得る。

【0165】

前記トリアゾロピリジン－３－オン、すなわち式１の化合物、もしくはその立体異性体、または薬学的に許容され得るそれらの塩は、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の有効量で患者に投与することができる。これには、０．００１、０．００２５、０．００５、０．００７５、０．０１、０．０２５、０．０５、０．０７５、０．１、０．２５、０．５、０．７５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００ｍｇ／ｋｇが含まれる。

【0166】

一般に、式１の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩の治療有効量は、約０．１ｍｇ／日～１０００ｍｇ／日、約３０～７２０ｍｇ／日、約６０～６００ｍｇ／日または約１００～４８０ｍｇ／日、またはそれを超える総１日投与量の範囲である。いくつかの実施形態において、式１の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩の治療有効量は、単回投与または複数回投与のいずれかとして投与される、約１～２４０ｍｇ／日、約３０～２４０ｍｇ／日、約３０～２００ｍｇ／日、約３０～１２０ｍｇ／日、約１～１２０ｍｇ／日、約５０～１５０ｍｇ／日、約６０～１５０ｍｇ／日、約６０～１２０ｍｇ／日または約６０～１００ｍｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態において、複数回投与は、１日当たり２回、３回または４回投与を含む。

【0167】

いくつかの実施形態において、式１の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩の治療有効量は、少なくとも０．１ｍｇ／日、少なくとも０．５ｍｇ／日、少なくとも１ｍｇ／日、少なくとも５ｍｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、少なくとも９０ｍｇ／日、少なくとも１００ｍｇ／日、少なくとも１１０ｍｇ／日、少なくとも１２０ｍｇ／日、少なくとも１３０ｍｇ／日、少なくとも１４０ｍｇ／日、少なくとも１５０ｍｇ／日、少なくとも１６０ｍｇ／日、少なくとも１７０ｍｇ／日、少なくとも１８０ｍｇ／日、少なくとも１９０ｍｇ／日、少なくとも２００ｍｇ／日、少なくとも２２５ｍｇ／日、少なくとも２５０ｍｇ／日、少なくとも２７５ｍｇ／日、少なくとも３００ｍｇ／日、少なくとも３２５ｍｇ／日、少なくとも３５０ｍｇ／日、少なくとも３７５ｍｇ／日、少なくとも４００ｍｇ／日、少なくとも４２５ｍｇ／日、少なくとも４５０ｍｇ／日、少なくとも４７５ｍｇ／日、少なくとも５００ｍｇ／日、少なくとも５２５ｍｇ／日、少なくとも５５０ｍｇ／日、少なくとも５７５ｍｇ／日、少なくとも６００ｍｇ／日、少なくとも６２５ｍｇ／日、少なくとも６５０ｍｇ／日、少なくとも６７５ｍｇ／日、少なくとも７００ｍｇ／日、少なくとも７２５ｍｇ／日、少なくとも７５０ｍｇ／日、少なくとも７７５ｍｇ／日、少なくとも８００ｍｇ／日、少なくとも８２５ｍｇ／日、少なくとも８５０ｍｇ／日、少なくとも８７５ｍｇ／日、少なくとも９００ｍｇ／日、少なくとも９２５ｍｇ／日、少なくとも９５０ｍｇ／日、少なくとも９７５ｍｇ／日または少なくとも１０００ｍｇ／日である。

【0168】

もちろん、患者の年齢、体重、感受性、症候または化合物の有効性に応じて投与量は変更し得る。

【0169】

一実施形態において、本技術は、哺乳動物中の血管接着タンパク質（ＶＡＰ）－１を阻害する方法であって、治療有効量の式１の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において、本技術は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する方法であって、治療有効量の式１の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＮＡＳＨを処置することを必要とする被験体においてＮＡＳＨを処置する方法であって、治療有効量の式１の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩を前記被験体に投与することを含む、前記投与することから本質的になる、または前記投与することからなる方法が本明細書において提供される。哺乳動物には、マウス、げっ歯類、ラット、サル、ヒト、家畜、イヌ、ネコ、スポーツ用動物およびペットが含まれるが、これらに限定されない。

【0170】

いくつかの実施形態において、本技術は、哺乳動物において血管接着タンパク質－１（ＶＡＰ－１）を阻害するための医薬品の調製において使用するための上記式１の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩の使用を提供する。

【0171】

一実施形態において、本技術は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置または予防するための医薬品の調製において使用するための上記式１の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩の使用を提供する。

【0172】

以下、実施例および実験実施例を通じて本技術をさらに詳細に説明する。しかしながら、以下の実施例および実験実施例は、例示のみを目的として提供されており、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

【0173】

本開示を読めば当業者には明らかなように、本明細書に記載および図示された個々の実施形態の各々は、本技術の範囲または趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離されまたは組み合わせられ得る個別の構成要素および特徴を有する。列挙された任意の方法は、列挙された事象の順序で、または論理的に可能な任意の他の順序で実行することができる。

【実施例】

【0174】

以下の実施例で調製された化合物の分析は以下のように行った：Ｂｒｕｋｅｒ ４００ ＭＨｚ分光計およびＡｇｉｌｅｎｔ ６００ ＭＨｚ分光計を使用して核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル分析を実施し、その化学シフトをｐｐｍで分析した。さらに、表記されている分子量は、静電スプレーインターフェースを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシリーズの液体クロマトグラフィー／質量選択検出器（ＭＳＤ）を使用することによって（シングル四重極を使用することによって、これはＥＳＩ＋（［Ｍ＋Ｈ］＋ピークによって表される、ＥＳＩ－ＭＳ（カチオン））におけるｍ／ｚの値を示す。）測定された。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ、７０～２３０メッシュ）上で行った。（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２９２３，１９７８）．さらに、以下の実施例で使用される略語は以下の通りである：「メチル」は「Ｍｅ」と略され、「エチル」は「Ｅｔ」と略され、「フェニル」は「Ｐｈ」と略され、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルは「Ｂｏｃ」と略され、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルはＴＢＤＭＳと略される。さらに、各実施例の出発原料は公知の化合物であり、文献に従って合成し、またはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。

【0175】

参考例１。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（２－（クロロメチル）－３－フルオロアリル）カルバメート

【0176】

１．０ｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（３－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）アリル）カルバメート、１．２ｇのｐ－トルエンスルホニルクロリドおよび０．８８ｍＬのトリエチルアミンを１０．０ｍＬのジクロロメタン中に溶解した後、得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。得られた反応混合物に、ジクロロメタンを添加した。反応混合物を蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮して、黄色の液体残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で残渣を精製して、９２４ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た（収率：８４．８％）。¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.61(s, 1H), 7.51(t, 1H), 7.16(s, 1H), 4.69(s, 2H), 4.65-4.60(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.61-3.48(m, 2H), 3.41(s, 3H), 1.31(d, 3H)

【0177】

参考例２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，３－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）アリル］カルバメート

【0178】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３，３－ジフルオロ－アリル］カルバメート

【0179】

窒素条件下で、２．４ｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－オキソ－プロピル］カルバメートおよび１．０ｇの２－（ジフルオロメチルスルホニル）ピリジンを３４．５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中に溶解し、次いで－７０℃に冷却した。反応混合物に、１０．４ｍＬの１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下して加えた。得られた溶液を－７０℃で３０分間撹拌し、次いで、温度を－１０℃までゆっくり上昇させることによって再び撹拌した。２０ｍＬの塩化アンモニウム溶液を反応混合物に添加し、続いて２０ｍＬの３Ｎ塩化水素溶液を添加した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。抽出された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色の液体残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で残渣を精製して、４４６ｍｇの表題化合物が黄色の液体として得られた（収率：２５．５％）。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 4.98(s, 1H), 4.20(s, 2H), 3.83(s, 2H), 1.42(s, 9H), 0.89(s, 9H), 0.07(s, 6H)

【0180】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，３－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）アリル］カルバメート

【0181】

４２６ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３，３－ジフルオロ－アリル］カルバメートを２．０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解し、１．５ｍＬの１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）のテトラヒドロフラン溶液を添加し、次いで、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。このようにして得られた反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えて有機層を分離した。反応混合物の水層に酢酸エチルを加え、再度有機層を分離した。このようにして得られた有機層を合わせ、塩化アンモニウム溶液および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、黄色の残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で残渣を精製して、２８５ｍｇの表題化合物を無色の液体として得た（収率：１００％）。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 4.91(s, 1H), 4.14(s, 2H), 3.86(d, 2H), 3.72(s, 1H), 1.45(s, 9H)

【0182】

参考例３。６－ブロモ－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン

【0183】

工程１：５－ブロモ－２－ヒドラジニルピリジン

【0184】

５．０ｇの５－ブロモ－２－フルオロピリジンを５０．０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、得られた溶液に５．０ｍＬのヒドラジン水和物を滴下して加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、次いで反応混合物を蒸留水で洗浄した。このようにして得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４．０ｇの表題化合物を白色の固体として得た（７４．９％）。

【0185】

工程２：６－ブロモ－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン

【0186】

工程１で調製された４．０ｇの５－ブロモ－２－ヒドラジニルピリジンを５０．０ｍＬのアセトニトリル中に溶解した後、４．１ｇのカルボニルジイミダゾールを加えた。得られた溶液を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。さらに、反応混合物を室温で１時間さらに撹拌した。反応混合物に２０．０ｍＬの水を添加し、次いで、酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、固体の残渣を得た。固体の残渣をジクロロメタン中に懸濁し、次いで、ヘキサンで洗浄し、濾過し、乾燥させて、１．４ｇの表題化合物を白色の固体として得た（収率：３０．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋

【0187】

参考例４。５－ブロモ－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン

【0188】

５－ブロモ－２－フルオロピリジンの代わりに１．０ｇの２－ブロモ－６－フルオロピリジンを使用したことを除いて参考例３の工程１および２と同じ様式で、１．１ｇの表題化合物を白色の固体として調製した（収率：９９．５％）。¹H-NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 12.57(s, 1H), 7.13(d, 1H), 6.92(t, 1H), 6.71(d, 1H)

【0189】

参考例５。７－ブロモ－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン

【0190】

５－ブロモ－２－フルオロピリジンの代わりに１．０ｇの４－ブロモ－２－フルオロピリジンを使用したことを除いて参考例３の工程１および２と同じ様式で、１．０ｇの表題化合物を白色の固体として調製した（収率：８２．３％）。¹H-NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 12.55(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.62(s, 1H), 6.65(d, 1H)

【0191】

参考例６。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメート

【0192】

参考例３で調製された１５０ｍｇの６－ブロモ－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オンおよび２９１ｍｇの炭酸カリウムを２．０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中に溶解した後、参考例１で調製された２３６ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（２－（クロロメチル）－３－フルオロアリル）カルバメートを加えた。このようにして得られた溶液を９０℃で３時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮し、続いてジクロロメタンを添加した。濃縮された反応混合物を蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の液体残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で残渣を精製して、１５１ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た（収率：５３．８％）。¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.92(s, 1H), 7.13(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.76(d, 1H), 5.20(bs, 1H), 4.52(s, 2H), 3.86(s, 2H), 1,41(s, 9H)

【0193】

参考例７。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（５－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメート

【0194】

参考例３で調製された６－ブロモ－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オンの代わりに１３１ｍｇの参考例４で調製された５－ブロモ－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オンを使用したことを除いて参考例６と同じ様式で、２１２ｍｇの表題化合物を白色の固体として調製した（収率：８６．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋

【0195】

参考例８。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメート

【0196】

参考例３で調製された６－ブロモ－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オンの代わりに２００ｍｇの参考例５で調製された７－ブロモ－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オンを使用したことを除いて参考例６と同じ様式で、３０５ｍｇの表題化合物を白色の固体として調製した（収率：８１．７％）。¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.63(d, 1H), 7.31(s, 1H), 6.76(d, 1H), 6.59(d, 1H), 5.19(bs, 1H), 4.49(s, 2H), 3.86(s, 2H), 1.41(s, 9H)

【0197】

参考例９。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（５－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３，３－ジフルオロ－アリル］カルバメート

【0198】

９６ｍｇの参考例４で調製された５－ブロモ－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン、１００ｍｇの参考例２の工程２で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，３－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）アリル］カルバメートおよび２３５ｍｇのトリフェニルホスフィンを２．０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解し、得られた溶液を撹拌し、０℃に冷却した。反応混合物に、１７６μＬのジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）をゆっくり滴下して加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色の液体残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で残渣を精製して、２０６ｍｇの表題化合物を黄色の液体として得た（収率：８７．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋

【0199】

参考例１０。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３，３－ジフルオロ－アリル］カルバメートカルバメート

【0200】

参考例４で調製された５－ブロモ－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オンの代わりに９６ｍｇの参考例３で調製された６－ブロモ－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オンを使用したことを除いて参考例６と同じ様式で、２１２ｍｇの表題化合物を白色の固体として調製した（収率：１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋

【0201】

参考例１１。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３，３－ジフルオロ－アリル］カルバメート

【0202】

参考例４で調製された５－ブロモ－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オンの代わりに９６ｍｇの参考例５で調製された７－ブロモ－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オンを使用したことを除いて参考例６と同じ様式で、１９６ｍｇの表題化合物を白色の固体として調製した（収率：９３．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋

【0203】

［実施例１］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0204】

２０ｍｇの参考例６で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを１．０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、続いて２．０ｍＬのジオキサン溶液中４Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、乾燥させて、１７ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た（収率：１００％）。¹H-NMR (MeOD_, 400 MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.29-7.15(m, 2H), 7.12-7.05(m, 1H), 4.63(m, 2H), 3.68(m, 2H)

【0205】

［実施例２］Ｎ－［４－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］フェニル］アセトアミドトリフルオロアセテート

【0206】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（２－（（６－（４－アセトアミドフェニル）－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）－３－フルオロアリル）カルバメート

【0207】

３０ｍｇの参考例６で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートおよび３４ｍｇの４－アセトアミドベンゼンボロン酸を１．０ｍＬの１，４－ジオキサン１．０ｍＬ中に溶解した後、０．４ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウムおよび３ｍｇのパラジウムジ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリド（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））を加えた。得られた溶液を９０℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。このようにして得られた残渣を酢酸エチル中に溶解し、蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の液体残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で残渣を精製して、２９ｍｇの表題化合物を得た（収率：８４．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋

【0208】

工程２：Ｎ－［４－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］フェニル］アセトアミドトリフルオロアセテート

【0209】

２９ｍｇの工程１で調製されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（２－（（６－（４－アセトアミドフェニル）－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）－３－フルオロアリル）カルバメートを１．０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、続いて０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。このようにして得られた反応混合物を濃縮し、続いてジクロロメタンを添加した。溶液を減圧下で濃縮し、次いで、真空中で乾燥させて黄色の液体残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で残渣を精製して、１１ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た（収率：４８．４％）。¹H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.66(m, 2H), 7.60(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.28(m 1H), 7.26-7.09(m, 1H), 4.67(m, 2H), 3.72(m, 2H), 2.12(s, 3H)

【0210】

［実施例３］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［４－（メチルスルホニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オントリフルオロアセテート

【0211】

工程１において、４－アセトアミドベンゼンボロン酸の代わりに３８ｍｇの４－（メタンスルホニル）フェニルボロン酸を使用したことを除いて実施例２と同じ様式で２０ｍｇの表題化合物（収率：７０．８％）を調製した。¹H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.19(s, 1H), 8.04(m, 2H), 7.89(m, 2H), 7.67(d, 1H), 7.34(m, 1H), 7.31-7.11(d, 1H), 4.70(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.39(s, 3H)

【0212】

［実施例４］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［４－（モルホリン－４－イルスルホニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オントリフルオロアセテート

【0213】

工程１において、４－アセトアミドベンゼンボロン酸の代わりに６６ｍｇの４－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）モルホリンを使用したことを除いては実施例２と同じ様式で、９ｍｇの表題化合物（収率：２６．８％）を調製した。¹H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.21(s, 1H), 7.89(m, 4H), 7.70(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.32-7.11(m, 1H), 4.70(m, 2H), 3.75(m, 2H), 3.71(m, 4H), 2.99(m, 4H)

【0214】

［実施例５］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オントリフルオロアセテート

【0215】

工程１において、４－アセトアミドベンゼンボロン酸の代わりに７６ｍｇの３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを使用したことを除いて実施例２と同じ様式で、１３ｍｇの表題化合物を調製した（収率：４８．５％）。¹H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.43(brs, 1H), 8.18(s, 1H), 8.14(m, 2H), 7.78(d, 2H), 7.72(d, 1H), 7.34(s, 1H), 7.32-7.13(m, 1H), 4.71(m, 2H), 3.76(m, 2H)

【0216】

［実施例６］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン

【0217】

工程１において、４－アセトアミドベンゼンボロン酸の代わりに７６ｍｇの３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを使用したことを除いて実施例２と同じ様式で、１４ｍｇの表題化合物を調製した（収率：５１．８％）。¹H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.45(brs, 1H), 8.31(m,1H), 8.15(m, 1H), 8.05(m, 1H), 7.70(m, 2H), 7.61(m, 1H), 7.35-7.13(m, 2H), 4.71(m, 2H), 3.76(m, 2H)

【0218】

［実施例７］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［４－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0219】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－３－フルオロ－２－［［６－（４－イソオキサゾール－３－イルフェニル）－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル］メチル］アリル］カルバメート

【0220】

３０ｍｇの参考例６で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートおよび３０ｍｇの３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールを１．０ｍＬの１，４－ジオキサン中に溶解した後、０．４ｍＬの１Ｍ炭酸カルシウムおよび２ｍｇのパラジウムジ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリド（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））を加えた。得られた溶液を９０℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。このようにして得られた残渣を酢酸エチル中に溶解し、蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の液体残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で残渣を精製して、２８ｍｇの表題化合物を得た（収率：７８．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋

【0221】

工程２：２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［４－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0222】

２８ｍｇの工程１で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－３－フルオロ－２－［［６－（４－イソオキサゾール－３－イルフェニル）－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル］メチル］アリル］カルバメートを０．５ｍＬの酢酸エチルに溶解し、続いて０．３ｍＬのジオキサン溶液中４Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、乾燥させて、２５ｍｇの表題化合物を無色の固体として得た（収率：１００％）。¹H-NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 9.04(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.99(d, 2H), 7.89(d, 2H), 7.73(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.24(s, 1H), 7.23(d, 1H), 4.68(s, 2H), 3.53(s, 2H)

【0223】

［実施例８］Ｎ－［４－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］ピリジン－２－イル］アセトアミドトリフルオロアセテート

【0224】

工程１において、４－アセトアミドベンゼンボロン酸の代わりに５０ｍｇのＮ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミドを使用したことを除いて実施例２と同じ様式で、８ｍｇの表題化合物を調製した（収率：２９．９％）。¹H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.37(s, 1H), 8.36(m, 1H), 7.66(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.36-7.12(m, 1H), 7.33(m, 1H), 4.70(m, 2H), 3.75(m, 2H), 2.21(s, 3H)

【0225】

［実施例９］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0226】

工程１において、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに２１ｍｇの２－（トリフルオロメチル）ピリジン－５－ボロン酸を使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、１０ｍｇの表題化合物を無色の固体として調製した（収率：３３．０％）。¹H-NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 9.15(s, 1H), 8.46(s, 2H), 7.99(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.44(d, 1H), 7.24(d, 1H), 4.68(s, 2H), 3.56(s, 2H)

【0227】

［実施例１０］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オントリフルオロアセテート

【0228】

工程１において、４－アセトアミドベンゼンボロン酸の代わりに５５ｍｇの６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルを使用したことを除いて実施例２と同じ様式で、１１ｍｇの表題化合物を白色の固体として調製した（収率：３７．８％）。¹H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.33(m, 1H), 7.96(s, 1H), 7.84(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.27(s, 1H), 7.24-7.07(m, 1H), 6.92(d, 1H), 4.64(m, 1H), 3.77(m, 4H), 3.70(m, 2H), 3.25(m, 4H)

【0229】

［実施例１１］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0230】

工程１において、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに３３ｍｇの６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルを使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、１２ｍｇの表題化合物を無色固体として調製した（収率：３８．０％）。¹H-NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.44(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.06(d, 1H), 4.66(s, 2H), 3.72(s, 4H), 3.56-3.55(m, 6H)

【0231】

［実施例１２］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0232】

工程１において、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに１９ｍｇの３，４－（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、１５ｍｇの表題化合物を灰色の固体として調製した（収率：５２．８％）。¹H-NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.34(s, 2H), 7.18(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.07(s, 2H), 4.65(s, 2H), 3.51(s, 2H)

【0233】

［実施例１３］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オントリフルオロアセテート

【0234】

工程１において、４－アセトアミドベンゼンボロン酸の代わりに３４ｍｇの（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）ボロン酸を使用したことを除いては実施例２と同じ様式で、９ｍｇの表題化合物を白色の固体として調製した（収率：３３．３％）。¹H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.96(s, 1H), 7.62(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.28-7.09(m, 3H), 6.95(m, 1H), 4.71(m, 2H), 4.30(s, 4H), 3.71(m, 2H)

【0235】

［実施例１４］６－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オントリフルオロアセテート

【0236】

工程１において、４－アセトアミドベンゼンボロン酸の代わりに５２ｍｇの５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンを使用したことを除いて実施例２と同じ様式で、１０ｍｇの表題化合物を白色の固体として調製した（収率：３６．０％）。¹H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.07(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.62(m, 1H), 7.38(d, 1H), 7.33(s, 1H), 7.31-7.13(m, 1H), 4.71(m, 2H), 3.75(m, 2H)

【0237】

［実施例１５］Ｎ－［５－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］アセトアミドトリフルオロアセテート

【0238】

工程１において、４－アセトアミドベンゼンボロン酸の代わりに６０ｍｇのＮ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アセトアミドを使用したことを除いて実施例２と同じ様式で、９ｍｇの表題化合物を白色の固体として調製した（収率：２９．１％）。¹H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.06(s, 1H), 7.95-7.70(m, 2H), 7.67(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.33(s, 1H), 7.31-7.13(m, 1H), 4.71(m, 2H), 3.77(m, 2H), 2.28(s, 3H)

【0239】

［実施例１６］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－（２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オントリフルオロアセテート

【0240】

工程１において、４－アセトアミドベンゼンボロン酸の代わりに４７ｍｇのベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－５－ボロン酸ピナコールエステルを使用したことを除いて実施例２と同じ様式で、１３ｍｇの表題化合物を白色の固体として調製した（収率：５２．５％）。¹H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.30(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.02(m, 1H), 7.86(m, 1H), 7.76(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.32-7.11(m, 1H), 4.70(m, 2H), 3.74(m, 2H)

【0241】

［実施例１７］６－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］－８－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩

【0242】

工程１において、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに３２ｍｇの８－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－ボロン酸ピナコールエステルを使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、１１ｍｇの表題化合物を灰色の固体として調製した（収率：３５．１％）。¹H-NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 9.55(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.40(d, 2H), 7.31(d, 1H), 7.18(d, 1H), 6.84(s, 1H), 4.45(s, 2H), 3.64(s, 2H), 2.92(t, 2H), 2.48(t, 2H), 2.27(s, 3H)

【0243】

［実施例１８］Ｎ－［４－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－５－イル］フェニル］アセトアミドトリフルオロアセテート

【0244】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに３０ｍｇの参考例７で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（５－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用したことを除いて実施例２と同じ様式で、８ｍｇの表題化合物を白色の固体として調製した（収率：３１．１％）。¹H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.63(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.26(m, 1H), 7.16(m, 1H), 7.13-7.05(m, 1H), 6.47(d, 1H), 4.59(m, 2H), 3.69(m, 2H), 2.14(s, 3H)

【0245】

［実施例１９］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－５－［４－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オントリフルオロアセテート

【0246】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに３０ｍｇの参考例７で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（５－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、４－アセトアミドベンゼンボロン酸の代わりに５２ｍｇの３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールを使用したことを除いて実施例２と同じ様式で、１３ｍｇの表題化合物を白色の固体として調製した（収率：４７．４％）。¹H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.76(s, 1H), 8.05(m, 1H), 7.94(d, 2H), 7.65(m, 2H), 7.31-7.18(m, 3H), 6.99(s, 1H), 6.58(m, 1H), 4.60(m, 2H), 3.59(m, 2H)

【0247】

［実施例２０］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－５－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オントリフルオロアセテート

【0248】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに３０ｍｇの参考例７で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（５－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、４－アセトアミドベンゼンボロン酸の代わりに３２ｍｇの３，４－（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を使用したことを除いて実施例２と同じ様式で、１７ｍｇの表題化合物を白色の固体として調製した（収率：６６．２％）。¹H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.26(s, 1H), 7.23-7.06(m, 2H), 6.99(s, 1H), 6.97(m, 1H), 6.87(m, 1H), 6.46(d, 1H), 6.02(s, 2H), 4.61(m, 2H), 3.70(m, 2H)

【0249】

［実施例２１］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－５－（２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オントリフルオロアセテート

【0250】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに３０ｍｇの参考例７で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（５－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、４－アセトアミドベンゼンボロン酸の代わりに４７ｍｇのベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－５－ボロン酸ピナコールエステルを使用したことを除いて実施例２と同じ様式で、１５ｍｇの表題化合物を白色の固体として調製した（収率：５８．８％）。¹H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.07(s, 1H), 7.88-7.67(m, 1H), 7.29(s, 1H), 7.23-7.03(m, 2H), 6.71(m, 1H), 4.61(m, 2H), 3.66(m, 2H)

【0251】

［実施例２２］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［３－（メチルスルホニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0252】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに２５ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに１９ｍｇの３－（メタンスルホニル）フェニルボロン酸を使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、９ｍｇの表題化合物を褐色の固体として調製した（収率：３５．２％）。¹H-NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.32(s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.03(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.79(t, 1H), 7.74(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.12(dd, 1H), 4.68(s, 2H), 3.53(s, 2H), 3.32(s, 3H)

【0253】

［実施例２３］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－２－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0254】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに２５ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに１７ｍｇの２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸を使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、１０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として調製した（収率：４１．２％）。¹H-NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 7.97(d, 2H), 7.56(p, 2H), 7.37(dd, 2H), 7.25(s, 1H), 7.20(d, 1H), 6.61(d, 1H), 4.68(s, 2H), 4.28(s, 2H), 3.52(s, 2H), 2.55(s, 6H)

【0255】

［実施例２４］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［４－（モルホリン－４－イルカルボニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0256】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに２５ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに２９ｍｇの４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニルボロン酸ピナコールエステルを使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、８ｍｇの表題化合物を無色の固体として調製した（収率：２８．８％）。¹H-NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 7.98(d, 1H), 7.86(d, 2H), 7.61(s, 1H), 7.54(d, 2H), 7.24(d, 1H), 7.05(d, 1H), 4.66(s, 2H), 3.62-3.56(m, 8H), 3.52(s, 2H)

【0257】

［実施例２５］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［４－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0258】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに３０ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用したことを除いて実施例７と同じ様式で１３ｍｇの表題化合物を無色の固体として調製した（収率：４３．１％）。¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 9.05(s,1H),8.03(d,2H),7.97(t,3H),7.67(s,1H),7.26(s,1H),7.25(d,1H),7.09(d,1H),4.67(s,2H),3.53(s,2H)

【0259】

［実施例２６］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0260】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに２５ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに１７ｍｇの（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）ボロン酸を使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、８ｍｇの表題化合物を無色の固体として調製した（収率：３２．２％）。¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 8.19(s,1H),7.98(d,1H),7.90(d,1H),7.76(d,1H),7.72(d,1H),7.64(s,1H),7.55(t,1H),7.26(d,1H),7.11(d,1H),6.89(s,1H),4.68(s,2H),3.55(t,2H)

【0261】

［実施例２７］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［４－（１，２，５－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0262】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに３０ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに３１ｍｇの３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１，２，５－オキサジアゾールを使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、１４ｍｇの表題化合物を無色の固体として調製した（収率：４６．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋

【0263】

［実施例２８］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［３－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0264】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに２５ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに２９ｍｇの５－シクロプロピル－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾールを使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、１３ｍｇの表題化合物を褐色の固体として調製した（収率：４７．３％）。 ¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 8.24(s,1H),8.04(d,1H),7.99(d,2H),7.70(t,1H),7.63(s,1H),7.25(d,1H),7.05(dd,1H),4.67(s,2H),3.53(s,2H),2.46-2.42(m,1H),1.32-1.29(m,2H),1.23-1.21(m,2H)

【0265】

［実施例２９］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［４－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0266】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに２５ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに２９ｍｇの５－シクロプロピル－３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾールを使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、１４ｍｇの表題化合物を褐色の固体として調製した（収率：５１．０％）。 ¹H-NMR(DMSO-d₆,400 MHz)δ 8.08(d,2H),7.99(t,3H),7.67(s,1H),7.25(d,1H),7.07(d,1H),4.68(s,2H),3.54(s,2H),2.43(p,1H),1.31(q,2H),1.22(q,2H)

【0267】

［実施例３０］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0268】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに３０ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに２１ｍｇの２－（トリフルオロメチル）ピリジン－５－ボロン酸を使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、１５ｍｇの表題化合物を無色の固体として調製した（収率：４９．５％）。 ¹H-NMR(DMSO-d₆,400 MHz)δ 7.95(d,1H),7.35(d,2H),7.23(s,1H),7.22(d,1H),7.06(d,1H),6.86(d,1H),4.64(s,2H),3.52(d,2H)

【0269】

［実施例３１］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（６－メトキシピリジン－３－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0270】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに２５ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに１４ｍｇの２－メトキシ－５－ピリジニルボロン酸を使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、１１ｍｇの表題化合物を無色の固体として調製した（収率：４８．５％）。 ¹H-NMR(DMSO-d₆,400 MHz)δ 8.65(s,1H),8.16(dd,1H),7.96(t,1H),7.58(s,1H),7.24(d,1H),7.05(dd,1H),6.95(d,1H),4.66(s,2H),3.91(s,3H),3.52(d,2H)

【0271】

［実施例３２］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0272】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに２５ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに２３ｍｇの６－（ジメチルアミノメチル）ピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルを使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、９ｍｇの表題化合物を黄色の固体として調製した（収率：３８．３％）。 ¹H-NMR(DMSO-d₆,400 MHz)δ 8.47(s,1H),8.20(s,1H),7.93(d,1H),7.57(s,1H),7.23(d,1H),7.05(d,2H),4.65(s,2H),3.70(s,2H),3.18(s,6H)

【0273】

［実施例３３］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0274】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに３０ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに３３ｍｇの６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルを使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、１５ｍｇの表題化合物を無色の固体として調製した（収率：４７．５％）。 ¹H-NMR(DMSO-d₆,400 MHz)δ 7.98(d,1H),7.41(d,2H),7.33(s,1H),7.23(d,1H),7.17(s,1H),6.88(t,1H),5.34(s,2H),4.66(s,2H),3.56-3.52(m,8H)

【0275】

［実施例３４］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン二塩酸塩

【0276】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに３０ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに３５ｍｇの１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジンを使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、７ｍｇの表題化合物を黄色の固体として調製した（収率：２４．８％）。 ¹H-NMR(MeOD,400 MHz)δ 7.82(d,1H),7.21(s,1H),7.20(d,1H),6.94(d,1H),6.49(s,1H),4.66(s,2H),3.92(s,2H),3.72(s,2H),3.48(t,2H),2.79(s,2H)

【0277】

［実施例３５］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0278】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに２５ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに２３ｍｇの７－アザインドール－３－ボロン酸ピナコールエステルを使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、１０ｍｇの表題化合物を褐色の固体として調製した（収率：４３．０％）。 ¹H-NMR(DMSO-d₆,400 MHz)δ 8.21(s,1H),7.97(d,1H),7.90-7.88(m,2H),7.61(s,1H),7.51(d,1H),7.26(d,1H),7.11(d,1H),4.67(s,2H),3.54(s,2H)

【0279】

［実施例３６］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0280】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに３０ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに１９ｍｇの３，４－（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、１６ｍｇの表題化合物を無色の固体として調製した（収率：５６．３％）。 ¹H-NMR(DMSO-d₆,400 MHz)δ 7.90(d,1H),7.45(d,2H),7.32(s,1H),7.21(d,1H),7.02(dd,2H),6.10(s,2H),4.63(s,2H),3.50(s,2H)

【0281】

［実施例３７］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0282】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに２５ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに１５ｍｇの１Ｈ－インダゾール－６－ボロン酸を使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、７ｍｇの表題化合物を褐色の固体として調製した（収率：３０．１％）。 ¹H-NMR(DMSO-d₆,400 MHz)δ 8.44(d,1H),8.33(d,1H),8.26(s,1H),7.90(d,1H),7.47(s,1H),7.25(d,1H),7.23(dd,1H),7.15(d,1H),4.64(s,2H),3.54(s,2H)

【0283】

［実施例３８］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0284】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに３０ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに２８ｍｇのベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－５－ボロン酸ピナコールエステルを使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、１６ｍｇの表題化合物を黄色の固体として調製した（収率：５６．６％）。 ¹H-NMR(DMSO-d₆,400 MHz)δ 8.54(s,1H),8.20(d,1H),8.09(d,1H),8.03(d,1H),7.87(s,1H),7.25(d,1H),7.20(d,1H),4.68(s,2H),3.52(s,2H)

【0285】

［実施例３９］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－６－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0286】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに２５ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに２３ｍｇの１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イルボロン酸ピナコールエステルを使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、９ｍｇの表題化合物を黄色の固体として調製した（収率：３８．６％）。 ¹H-NMR(DMSO-d₆,400 MHz)δ 8.11-8.05(m,2H),7.99(d,2H),7.68(s,1H),7.26(d,1H),7.16(s,1H),4.66(s,2H),3.55(s,2H)

【0287】

［実施例４０］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0288】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに２５ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに２３ｍｇの４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、１０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として調製した（収率：４３．０％）。 ¹H-NMR(DMSO-d₆,400 MHz)δ 8.36(d,1H),8.02(d,1H),7.64(d,1H),7.59(s,1H),7.30(d,1H),7.27(d,1H),7.05(dd,1H),6.61(s,1H),4.69(s,2H),3.62(s,2H)

【0289】

［実施例４１］７－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン塩酸塩

【0290】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに３０ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに３１ｍｇの２－オキソ－２，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－７－ボロン酸ピナコールエステルを使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、１３ｍｇの表題化合物を褐色の固体として調製した（収率：４２．７％）。 ¹H-NMR(MeOD,400 MHz)δ 7.94(t,1H),7.61(dd,1H),7.53(d,1H),7.41(s,1H),7.33(d,1H),7.15(d,1H),7.02(t,1H),5.38(s,2H),4.69(s,2H),3.74(s,2H)

【0291】

［実施例４２］６－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン塩酸塩

【0292】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに３０ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに３１ｍｇの６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンを使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、１２ｍｇの表題化合物を無色の固体として調製した（収率：３９．４％）。 ¹H-NMR(DMSO-d₆,400 MHz)δ 10.89(s,1H),7.95(d,1H),7.35(d,2H),7.23(s,1H),7.22(d,1H),7.06(d,1H),6.86(d,1H),4.64(s,4H),3.52(d,2H)

【0293】

［実施例４３］６－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－８－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩

【0294】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに３０ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに３２ｍｇの８－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－ボロン酸ピナコールエステルを使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、１６ｍｇの表題化合物を褐色の固体として調製した（収率：５１．０％）。 ¹H-NMR(DMSO-d₆,400 MHz)δ 9.63(s,1H),7.92(d,1H),7.50(d,2H),7.46(s,1H),7.24(d,1H),7.02(d,1H),4.64(s,2H),3.53(s,2H),2.94(t,2H),2.49(t,2H),2.28(s,3H)

【0295】

［実施例４４］２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩

【0296】

工程１において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートの代わりに２５ｍｇの参考例８で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｅ）－２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメートを使用し、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］イソオキサゾールの代わりに２６ｍｇの４－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジンを使用したことを除いて実施例７と同じ様式で、６ｍｇの表題化合物を黄色の固体として調製した（収率：２３．８％）。 ¹H-NMR(DMSO-d₆,400 MHz)δ 7.84(d,1H),7.35(s,1H),7.27(dd,1H),7.24(d,1H),7.15(s,1H),6.98(d,1H),6.77(d,1H),4.62(s,2H),4.25(t,2H),3.55-3.36(m,2H),3.34(s,2H),2.91(s,3H)

【0297】

［実施例４５］２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オントリフルオロアセテート

【0298】

５０ｍｇの参考例９で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（５－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３，３－ジフルオロ－アリル］カルバメートを２．０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、続いて０．２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。このようにして得られた反応混合物を濃縮し、続いてジクロロメタンを添加した。溶液を減圧下で濃縮し、次いで、真空中で乾燥させて黄色の液体残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で残渣を精製して、２９ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た（収率：７４．８％）。 ¹H-NMR(MeOD,400 MHz)δ 7.15(d,1H),7.04(t,1H),6.81(d,1H),4.75(s,2H),3.72(s,2H)

【0299】

［実施例４６］２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オントリフルオロアセテート

【0300】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（５－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３，３－ジフルオロ－アリル］カルバメートの代わりに５０ｍｇの参考例１０で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（６－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３，３－ジフルオロ－アリル］カルバメートを使用したことを除いて実施例４５と同じ様式で、２０ｍｇの表題化合物を白色の固体として調製した（収率：４８．７％）。 ¹H-NMR(MeOD,400 MHz)δ 8.08(s,1H),7.34(d,1H),7.19(d,1H),4.78(s,2H),3.72(s,2H)

【0301】

［実施例４７］２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オントリフルオロアセテート

【0302】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（５－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３，３－ジフルオロ－アリル］カルバメートの代わりに５０ｍｇの参考例１１で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３，３－ジフルオロ－アリル］カルバメートを使用したことを除いて実施例４５と同じ様式で、３６ｍｇの表題化合物を白色の固体として調製した（収率：９２．２％）。 ¹H-NMR(MeOD,400 MHz)δ 7.78(d,1H),7.52(s,1H),6.80(d,1H),4.76(s,2H),3.73(s,2H)

【0303】

［実施例４８］ ２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－（４－メチルスルホニルフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オントリフルオロアセテート

【0304】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，３－ジフルオロ－２－［［７－（４－メチルスルホニルフェニル）－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル］メチル］アリル］カルバメート

【0305】

５０ｍｇの参考例１１で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３，３－ジフルオロ－アリル］カルバメートおよび２９ｍｇの４－（メタンスルホニル）フェニルボロン酸を１．０ｍＬの１，４－ジオキサン中に溶解した後、３５８μＬの１Ｍ炭酸カリウムおよび３ｍｇのパラジウムジ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリド（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））を加えた。得られた溶液を９０℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。このようにして得られた残渣を酢酸エチル中に溶解し、蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の液体残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で残渣を精製して、５７ｍｇの表題化合物を得た（収率：９６．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋

【0306】

工程２：２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［３－（４－メチルスルホニルフェニル）フェニル］－［１，２，４］トリアゾール－３－オントリフルオロアセテート

【0307】

５７ｍｇの工程１で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，３－ジフルオロ－２－［［７－（４－メチルスルホニルフェニル）－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル］メチル］アリル］カルバメートを２．０ｍＬのジクロロメタン中に溶解した後、０．２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。このようにして得られた反応混合物を濃縮し、続いてジクロロメタンを添加した。溶液を減圧下で濃縮し、次いで、真空中で乾燥させて黄色の液体残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で残渣を精製して、３５ｍｇの表題化合物を得た（収率：７４．０％）。 ¹H-NMR(MeOD,400 MHz)δ 8.05(d,2H),7.95(d,3H),7.54(s,1H),7.06(d,1H),4.82(s,2H),3.77(s,2H),3.17(s,3H)

【0308】

［実施例４９］２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オンジトリフルオロアセテート

【0309】

工程１において、４－（メタンスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに５６ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレートを使用したことを除いて実施例４８と同じ様式で、３２ｍｇの表題化合物を調製した（収率：６６．６％）。 ¹H-NMR(MeOD,400 MHz)δ 7.86(d,1H),7.68(d,2H),7.35(s,1H),7.13(d,2H),7.05(d,1H),4.79(s,2H),3.75(s,2H),3.53(s,4H),3.40(s,4H)

【0310】

［実施例５０］２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オントリフルオロアセテート

【0311】

工程１において、４－（メタンスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに２７ｍｇの２－（トリフルオロメチル）ピリジン－５－ボロン酸を使用したことを除いて実施例４８と同じ様式で、２９ｍｇの表題化合物を調製した（収率：６２．７％）。 ¹H-NMR(MeOD,400 MHz)δ 9.08(s,1H),8.38(d,1H),8.00(d,1H),7.95(d,1H),7.66(s,1H),7.10(d,1H),4.83(s,2H),3.77(s,2H)

【0312】

［実施例５１］２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オントリフルオロアセテート

【0313】

工程１において、４－（メタンスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに３６ｍｇの６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルを使用したことを除いて実施例４８と同じ様式で、３１ｍｇの表題化合物を調製した（収率：７１．７％）。 ¹H-NMR(MeOD,400 MHz)δ 8.36(s,1H),8.22(d,1H),7.90(d,1H),7.46(s,1H),7.18(d,1H),7.02(d,1H),4.80(s,2H),3.76(s,2H),3.30(s,6H)

【0314】

［実施例５２］２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オントリフルオロアセテート

【0315】

工程１において、４－（メタンスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに２４ｍｇの３，４－（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を使用したことを除いて実施例４８と同じ様式で、２９ｍｇの表題化合物を調製した（収率：６７．１％）。 ¹H-NMR(MeOD,400 MHz)δ 7.88(d,1H),7.35(s,1H),7.25(d,2H),7.02(d,1H),6.95(d,1H),6.05(s,2H),4.79(s,2H),3.74(s,2H)

【0316】

［実施例５３］６－［２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オントリフルオロアセテート

【0317】

工程１において、４－（メタンスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに４１ｍｇの８－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－ボロン酸ピナコールエステルを使用したことを除いて実施例４８と同じ様式で、３３ｍｇの表題化合物を調製した（収率：６８．８％）。 ¹H-NMR(MeOD,400 MHz)δ 7.87(d,1H),7.43(s,2H),7.38(s,1H),7.05(d,1H),4.80(s,2H),3.75(s,2H),3.02(t,2H),2.60(t,2H),2.33(s,2H)

【0318】

［実施例５４］６－［２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２－オントリフルオロアセテート

【0319】

工程１において、４－（メタンスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに４１ｍｇの（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ボロン酸ピナコールエステルを使用したことを除いて実施例４８と同じ様式で、３５ｍｇの表題化合物を調製した（収率：７３．０％）。 ¹H-NMR(MeOD,400 MHz)δ 7.92(d,1H),7.68(d,1H),7.64(s,1H),7.44(s,1H),7.25(d,1H),7.09(d,1H),4.80(s,2H),3.75(s,2H),3.40(s,3H),3.02(t,2H),2.68(t,2H)

【0320】

［実施例５５］２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－（１－エチルピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オントリフルオロアセテート

【0321】

工程１において、４－（メタンスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに３２ｍｇの１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを使用したことを除いて実施例４８と同じ様式で、３５ｍｇの表題化合物を調製した（収率：８７．２％）。 ¹H-NMR(MeOD,400 MHz)δ 8.21(s,1H),7.96(s,1H),7.80(d,1H),7.32(s,1H),6.96(d,1H),4.76(s,2H),4.23(d,2H),3.75(s,2H),1.50(t,3H)

【0322】

［実施例５６］２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オントリフルオロアセテート

【0323】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，３－ジフルオロ－２－［［７－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチニル］－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル］メチル］アリル］カルバメート

【0324】

３０．０ｍｇの参考例１１で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（７－ブロモ－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－３，３－ジフルオロ－アリル］カルバメート、１９．０ｍｇの４－エチニル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール、４．１ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、１．４ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）を０．７ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中に溶解した。得られた溶液に、３０．０μＬのトリエチルアミンを添加し、次いで、溶液を９０℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。このようにして得られた残渣を酢酸エチル中に溶解し、蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の液体残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で残渣を精製して、２０．４ｍｇの表題化合物を液体として得た（収率：６４．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋

【0325】

工程２：２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オントリフルオロアセテート

【0326】

２０．４ｍｇの工程１で調製されたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，３－ジフルオロ－２－［［７－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチニル－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル］メチル］アリル］カルバメートを１．０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、これに０．１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。減圧下での濃縮によって得られた残渣をジクロロメタン中に溶解し、このようにして得られた溶液を減圧濃縮した後、真空中で乾燥して黄色の液体残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で残渣を精製して、１４．４ｍｇの表題化合物を固体として得た。 ¹H-NMR(MeOD,400 MHz)δ 7.93(s,1H),7.82(d,1H),7.69(s,1H),7.30(s,1H),6.67(d,1H),4.79(s,2H),3.93(s,3H),3.74(s,2H)

【0327】

［実施例５７］２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オントリフルオロアセテート

【0328】

工程１において、４－エチニル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２６．２ｍｇの５－エチニル－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミンを使用したことを除いて実施例５６と同じ様式で、表題化合物（１３．７ｍｇ）を調製した。 ¹H-NMR(MeOD,400 MHz)δ 8.26(d,1H),7.81(d,1H),7.65(dd,1H),7.30(s,1H),6.70(d,1H),6.68(d,1H),4.79(s,2H),3.74(s,2H),3.15(s,6H)

【0329】

［実施例５８］２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（６－モルホリノ－３－ピリジル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オントリフルオロアセテート

【0330】

工程１において、４－エチニル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３３．７ｍｇの４－（５－エチニルピリジン－２－イル）モルホリンを使用したことを除いて実施例５６と同じ様式で、表題化合物（２３．１ｍｇ）を調製した。 ¹H-NMR(MeOD,400 MHz)δ 8.31(s,1H),7.81(dd,1H),7.67(dd,1H),7.32(s,1H),6.82(d,1H),6.68(dd,1H),4.79(s,2H),3.79(t,4H),3.74(s,2H),3.59(t,4H)

【0331】

［実施例５９］２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－６－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オンジトリフルオロアセテート

【0332】

工程１において、４－エチニル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールの代わりに４６．４ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル６－エチニル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－カルボキシレートを使用したことを除いて実施例５６と同じ様式で、表題化合物（１１．４ｍｇ）を調製した。 ¹H-NMR(MeOD,400 MHz)δ 7.81(d,1H),7.29(s,1H),6.77(d,1H),6.74(d,1H),6.70-6.65(m,3H),4.78(s,2H),4.23(t,2H),3.72(s,2H),3.37(d,2H)

【0333】

［実施例６０］２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オンジトリフルオロアセテート

【0334】

工程１において、４－エチニル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２８．６ｍｇの７－エチニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジンを使用したことを除いて実施例５６と同じ様式で、表題化合物（１５．１ｍｇ）を調製した。 ¹H-NMR(MeOD,400 MHz)δ 7.83(d,1H),7.60(s,1H),7.37(s,1H),7.08(s,1H),6.70(d,1H),4.79(s,2H),4.42(t,2H),3.74(s,2H),3.40(t,2H)

【0335】

［実施例６１］２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オンジトリフルオロアセテート

【0336】

工程１において、４－エチニル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２８．６ｍｇの７－エチニル－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジンを使用したことを除いて実施例５６と同じ様式で、表題化合物（１０．７ｍｇ）を調製した。 ¹H-NMR(MeOD,400 MHz)δ 7.80(t,2H),7.32(s,1H),7.10(s,1H),6.68(dd,1H),4.79(s,2H),4.20(t,2H),3.74(s,2H),3.57(t,2H)

【0337】

［実施例６２］６－［２－［２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］エチニル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オントリフルオロアセテート

【0338】

工程１において、４－エチニル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３０．６ｍｇの６－エチニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－オンを使用したことを除いて実施例５６と同じ様式で、表題化合物（１６．７ｍｇ）を調製した。 ¹H-NMR(MeOD,400 MHz)δ 7.84(d,1H),7.41(t,2H),7.36(s,1H),6.91(d,1H),6.71(d,1H),4.79(s,2H),3.74(s,2H),3.00(t,2H),2.61(t,2H)

【0339】

［実施例６３］２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オントリフルオロアセテート

【0340】

工程１において、４－エチニル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３１．０ｍｇの７－エチニル－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジンを使用したことを除いて実施例５６と同じ様式で、表題化合物（１７．５ｍｇ）を調製した。 ¹H-NMR(MeOD,400 MHz)δ 7.77(d,1H),7.62(dd,1H),7.36(s,1H),7.08(s,1H),6.71(d,1H),6.61(d,1H),4.77(s,2H),4.23(t,4H),3.72(s,2H),3.43(t,2H),3.02(s,3H)

【0341】

実施例からの化合物を表１に示す。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【0342】

実験実施例１：アミンオキシダーゼに対する活性評価

【0343】

Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｐｅｒｏｘｉｄｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国）を使用して西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役反応における過酸化水素のレベルを測定することによって、組換えヒトＶＡＰ－１（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）に対する活性に関して本技術による化合物を評価した。実験は、ベンジルアミンを基質として用いて室温で行った。ＨＲＰ共役反応では、１０－アセチル－３，７－ジヒドロキシフェノキサジン（Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬）の過酸化水素酸化により、高蛍光化合物であるレゾルフィンが生成される。簡潔には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に２０ｍＭの濃度で試験化合物を溶解した。用量反応評価は、ＤＭＳＯ中での１：３段階希釈によって行い、それによって８点曲線を作成した。化合物の有効性に従って上部の濃度を制御し、続いて反応緩衝溶液で希釈して、１％未満の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。９６黒ウェルプレートの各ウェルに、５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に、精製されたヒトＶＡＰ－１を添加した。ＤＭＳＯ中に溶解された試験化合物をヒトＶＡＰ－１酵素と共に３７℃で３０分間インキュベートした。３０分間のインキュベーション後、５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭベンジルアミンおよび１Ｕ／ｍＬ ＨＲＰから調製された２００μＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬を含有する反応混合物を各ウェルに添加した。５４４ｎｍで励起し、５９０ｎｍで発光を読み取る波長条件下で、マイクロプレートリーダー（Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、１～２時間の間のいくつかの時点で蛍光強度を測定した。阻害剤なしの対照群（希釈されたＤＭＳＯのみ）と比較したシグナル速度の減少（％）として、化合物の阻害効果を測定した。４変数のロジスティックモデルにデータを固定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍプログラムを用いてＩＣ_５０値を計算した。

【0344】

さらに、組換えヒトＶＡＰ－１に対する活性評価方法と同様の方法を用い、それぞれ０．５ｍＭチラミンおよび１ｍＭベンジルアミンを基質として使用することによって、組換えヒトＭＡＯ－Ａ（モノアミンオキシダーゼ－Ａ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）および組換えヒトＭＡＯ－Ｂ（モノアミンオキシダーゼ－Ｂ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）に対する活性に関して本技術に係る化合物を評価した。組換えヒトＶＡＰ－１に対する活性評価方法と同様の方法を用いて、１ｍＭプトレシンを基質として使用することによって、組換えヒトＤＡＯ（ジアミンオキシダーゼ、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）に対する活性に関しても本技術に係る化合物を評価した。

【0345】

以上のようにして酵素に対する活性を評価することによって得られた結果を以下の表２に示す。

【表2-1】

【表2-2】

【0346】

上記表２の結果から、本技術に係る化合物は、様々なアミンオキシダーゼの中でもＶＡＰ－１に対して優れた阻害活性を有することが明らかである。

【0347】

項目Ａ。式Ｘの化合物

【化21】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ_１は、水素またはフルオロであり；
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、－Ｒおよび－Ｃ≡Ｃ－Ｒからなる群から選択され；
前記Ｒは、置換されたまたは置換されていない環式環であり、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１～５個のヘテロ原子環員を必要に応じて含有し、前記環式環は芳香族または非芳香族である。

【0348】

項目Ｂ。Ｒが置換されたまたは置換されていないアリールである、項目Ａに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0349】

項目Ｃ。Ｒが置換されたまたは置換されていないフェニルである、項目Ａに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0350】

項目Ｄ。Ｒが置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである、項目Ａに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0351】

項目Ｅ。Ｒが置換されたまたは置換されていない非芳香族複素環式である、項目Ａに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0352】

項目Ｆ。置換されたまたは置換されていない環式環が、置換されたまたは置換されていないベンゼン、置換されたまたは置換されていないピリジン、置換されたまたは置換されていないテトラヒドロピリジン、置換されたまたは置換されていないピラゾール、置換されたまたは置換されていないベンゾジオキソール、置換されたまたは置換されていない２，３－ジヒドロベンゾジオキシン、置換されたまたは置換されていないベンゾチアゾール、置換されたまたは置換されていないベンゾオキサジアゾール、置換されたまたは置換されていないベンゾトリアゾール、置換されたまたは置換されていないインダゾール、置換されたまたは置換されていないピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、置換されたまたは置換されていない３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、置換されたまたは置換されていない３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン、置換されたまたは置換されていない１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、置換されたまたは置換されていない１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、置換されたまたは置換されていない２，３－ジヒドロ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン、置換されたまたは置換されていないピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン、置換されたまたは置換されていない３，４－ジヒドロ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジンおよび置換されたまたは置換されていないピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンからなる群から選択される、項目Ａに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0353】

項目Ｇ。式１の化合物：

【化22】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ_１は、水素またはフルオロであり、
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、－Ｒおよび－Ｃ≡Ｃ－Ｒからなる群から選択され、
Ｒ_２およびＲ_３は、同時に水素、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、－Ｒまたは－Ｃ≡Ｃ－Ｒであることはできず、
前記Ｒは、ベンゼン、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラゾール、ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾトリアゾール、インダゾール、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン、１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、２，３－ジヒドロ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン、ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン、３，４－ジヒドロ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジンおよびピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンからなる群から選択される環式環であり、
前記環式環は、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１～６アルコキシ、アミノ、モノまたはジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノメチル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、モルホリニルスルホニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルおよびシクロプロピル－オキサジアゾリルからなる群から選択される置換基で必要に応じて置換されている。

【0354】

項目Ｈ。前記Ｒ_１がフルオロである、項目Ａ～Ｇのいずれか１つに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0355】

項目Ｉ。前記Ｒ_１が水素である、項目Ａ～Ｇのいずれか１つに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0356】

項目Ｊ。前記Ｒ_２が水素であり、Ｒ_３がハロゲン、－Ｒまたは－Ｃ≡Ｃ－Ｒである、項目Ａ～Ｉのいずれか１つに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0357】

項目Ｋ。前記Ｒ_２が水素であり、Ｒ_３がハロゲンまたは－Ｒである、項目Ａ～Ｉのいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。

【0358】

項目Ｌ。前記Ｒ_２が水素であり、Ｒ_３がハロゲンまたは－Ｃ≡Ｃ－Ｒである、項目Ａ～Ｉのいずれか１つに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0359】

項目Ｍ。前記Ｒ_２が水素であり、Ｒ_３が－Ｒである、項目Ａ～Ｉのいずれか１つに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0360】

項目Ｎ。前記Ｒ_２が水素であり、Ｒ_３が－Ｃ≡Ｃ－Ｒである、項目Ａ～Ｉのいずれか１つに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0361】

項目Ｏ。前記Ｒが、ベンゼンおよびピラゾールからなる群から選択される環式環である、項目Ａまたは項目Ｇに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0362】

項目Ｐ。前記環式環が、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキルスルホニルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基で置換されている、項目Ｏに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0363】

項目Ｑ。
Ｒ_１がフルオロであり、
Ｒ_２が水素であり、
Ｒ_３がハロゲンまたは－Ｒであり、
前記Ｒが、ベンゼンおよびピラゾールからなる群から選択される環式環であり、
前記環式環が、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキルスルホニルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基で置換されている、項目Ａまたは項目Ｇに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0364】

項目Ｒ。式１１の化合物

【化23】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていないアリール、または置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールである。

【0365】

項目Ｓ。Ｒ_３が置換されたアリールである、項目Ｒに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0366】

項目Ｔ。Ｒ_３が置換されたフェニルである、項目Ｓに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0367】

項目Ｕ。Ｒ_３が、置換されたもしくは置換されていないベンゾジオキソール、置換されたもしくは置換されていないベンゾオキサジアゾール、またはフェニルであり、前記フェニルは、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノまたはオキサゾリルで置換されている、項目Ｓに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0368】

項目Ｖ。式１２の化合物

【化24】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていないアリール、または置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールである。

【0369】

項目Ｗ。Ｒ_３が、置換されたもしくは置換されていないベンゾジオキソール、置換されたもしくは置換されていない２，３－ジヒドロベンゾジオキシン、置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、置換されたもしくは置換されていないベンゾチアゾール、置換されたもしくは置換されていないベンゾオキサジアゾール、置換されたベンゼンまたは置換されたピリジンである、項目Ｖに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0370】

項目Ｘ。ベンゼンまたはピリジンが、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、モルホリニルスルホニル、モルホリニル、トリアゾリルおよびオキサゾリルで置換されている、項目Ｗに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0371】

項目Ｙ。式１３の化合物

【化25】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていないアリール、または置換されたもしくは置換されていない環式環である。

【0372】

項目Ｚ。Ｒ_３が、置換されたまたは置換されていないアリールである、項目Ｙに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0373】

項目ＡＡ。Ｒ_３が、置換されたもしくは置換されていないベンゾオキサジアゾール、置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、置換されたもしくは置換されていないベンゾジオキソール、置換されたもしくは置換されていないインダゾール、置換されたもしくは置換されていないピラゾール、置換されたもしくは置換されていないベンゾトリアゾール、置換されたもしくは置換されていない１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、置換されたもしくは置換されていない１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジンまたは置換されたフェニルである、項目Ｚに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0374】

項目ＡＢ。Ｒ_３が、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノメチル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、モルホリニルカルボニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペラジニルおよびシクロプロピル－オキサジアゾリルで置換されたフェニルである、項目ＡＡに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0375】

項目ＡＣ。Ｒ_３が置換されたまたは置換されていない複素環式基である、項目Ｙに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0376】

項目ＡＤ。Ｒ_３がテトラヒドロピリジンである、項目ＡＣに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0377】

項目ＡＥ。Ｒ_３が置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである、項目ＡＣに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0378】

項目ＡＦ。Ｒ_３がピロロ［２，３－ｂ］ピリジンまたは置換されたピリジンである、項目ＡＥに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0379】

項目ＡＧ。Ｒ_３が、トリフルオロメチル、Ｃ_１～６アルコキシ、モノもしくはジ－Ｃ_１～６アルキルアミノまたはモルホリニルで置換されたピリジンである、項目ＡＦに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0380】

項目ＡＨ。Ｒ_３が、ベンゼン、ピリジン、ベンゾオキサジアゾール、３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、ベンゾジオキソール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジンまたはピロロ［２，３－ｂ］ピリジンからなる群から選択される環式環であり；
前記環式環が、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１～６アルコキシ、モノまたはジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノメチル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、モルホリニルカルボニル、モルホリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルおよびシクロプロピル－オキサジアゾリルからなる群から選択される置換基で必要に応じて置換されている、項目Ｙに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0381】

項目ＡＩ。式１４の化合物

【化26】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ_３は、置換されたもしくは置換されていないアリール、または置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールである。

【0382】

項目ＡＪ。Ｒ_３が置換されたアリールである、項目ＡＩに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0383】

項目ＡＫ。Ｒ_３が、置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、または置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジンである、項目ＡＪに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0384】

項目ＡＬ。Ｒ_３が置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである、項目ＡＩに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0385】

項目ＡＭ。Ｒ_３が、置換されたピラゾール、置換されたピリジン、置換されたもしくは置換されていない２，３－ジヒドロ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジンまたは置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジンである、項目ＡＬに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0386】

項目ＡＮ。Ｒ_３がモノまたはジ－Ｃ_１～６アルキルアミノまたはモルホリニルで置換されたピリジンである、項目ＡＭに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0387】

項目ＡＯ。
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
Ｎ－［４－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］フェニル］アセトアミド；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［４－（メチルスルホニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［４－（モルホリン－４－イルスルホニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［４－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
Ｎ－［４－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］ピリジン－２－イル］アセトアミド；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
６－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
Ｎ－［５－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］アセトアミド；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－（２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
６－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］－８－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
Ｎ－［４－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－５－イル］フェニル］アセトアミド；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－５－［４－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－５－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－５－（２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［３－（メチルスルホニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－２－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［４－（モルホリン－４－イルカルボニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［４－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［４－（１，２，５－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［３－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［４－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（６－メトキシピリジン－３－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－６－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
７－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン；
６－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；
６－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－８－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－（４－メチルスルホニルフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
６－［２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン；
６－［２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－（１－エチルピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（６－モルホリノ－３－ピリジル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－６－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
６－［２－［２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］エチニル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン；および
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
もしくはそれらの立体異性体、または薬学的に許容され得るそれらの塩；
からなる群から選択される、項目Ａまたは項目Ｇに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0388】

項目ＡＰ。項目Ａ～ＡＯのいずれか１つに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含む薬学的組成物。

【0389】

項目ＡＱ。血管接着タンパク質（ＶＡＰ－１）を阻害する方法であって、治療有効量の項目Ａ～ＡＯのいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。

【0390】

項目ＡＲ。ＮＡＳＨを処置することを必要とする被験体においてＮＡＳＨを処置する方法であって、治療有効量の項目Ａ～ＡＯのいずれか１つに記載の化合物もしくはその立体異性体もしくは薬学的に許容され得るそれらの塩、または治療有効量の項目ＡＰに記載の薬学的組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。

【0391】

項目ＡＳ。ＮＡＳＨの処置のための医薬品を製造するための、項目Ａ～ＡＯのいずれか１つに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩の使用。

【0392】

項目ＡＴ。ＮＡＳＨの処置において使用するための、項目Ａ～ＡＯのいずれか１つに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0393】

項目ＡＵ。ＮＡＳＨの処置において使用するための項目ＡＰに記載の組成物。

【0394】

項目ＡＶ。ＶＡＰ－１の阻害において使用するための、項目Ａ～ＡＯのいずれか１つに記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。

【0395】

項目ＡＸ。ＶＡＰ－１の阻害において使用するための項目ＡＰに記載の組成物。

【0396】

項目ＡＸ。ＶＡＰ－１によって媒介される疾患を処置することを必要とする被験体においてＶＡＰ－１によって媒介される疾患を処置する方法であって、治療有効量の項目Ａ～ＡＯのいずれか１つに記載の化合物もしくはその立体異性体もしくは薬学的に許容され得るそれらの塩、または治療有効量の項目ＡＰに記載の薬学的組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。

【0397】

項目ＡＹ。ＶＡＰ－１によって媒介される疾患が、脂質およびリポタンパク質障害、蓄積された脂質および特にトリグリセリドの蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化に起因する臓器の慢性脂肪性および線維性変性から生じる症状および疾患、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病ならびにＩ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症、慢性の肝内またはいくつかの形態の肝外胆汁うっ滞性症状、肝線維症、急性肝内胆汁うっ滞性症状、不適切な胆汁組成から生じる閉塞性または慢性炎症性障害、食事性脂肪および脂溶性食事性ビタミンの低下した取り込みを伴う胃腸症状、炎症性腸疾患、肥満およびメタボリックシンドローム（脂質異常症、糖尿病および異常に高い肥満度指数の複合された症状）、細胞内細菌または寄生性原虫による持続性感染症、非悪性過剰増殖性障害、悪性過剰増殖性障害、特に結腸腺癌および肝細胞癌腫、脂肪肝および関連する症候群、Ｂ型肝炎感染症、Ｃ型肝炎感染症および／またはアルコール誘発性肝硬変ともしくは肝炎のウイルス媒介性形態と関連する胆汁うっ滞性および線維化効果、慢性肝疾患のまたは外科的肝臓切除の結果としての肝不全または肝機能不全、急性心筋梗塞、急性脳卒中、慢性閉塞性アテローム性硬化症の終点として発生する血栓症、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬、および脳梗塞からなる群から、個別にまたはそれらの任意の組み合わせから選択される、項目ＡＸに記載の方法。

【0398】

項目ＡＺ。式１ａの化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩を調製する方法であって、

【化27】

（ａ）式２の化合物を式３ａの化合物または式３ｂの化合物と反応させて、式１ａａの化合物を得ることと、

【化28】

式中、
Ｂｏｃはアミン保護基であり；
Ｒ_１は、水素またはフルオロであり；
Ｒ_３は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｒおよび－Ｃ≡Ｃ－Ｒからなる群から選択され；
Ｒは、置換されたまたは置換されていない環式環であり、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１～５個のヘテロ原子環員を必要に応じて含有し、前記環式環は芳香族または非芳香族であり；
Ｚはボロン酸（Ｂ（ＯＨ）_２）またはボロン酸ピナコールエステルである；および
（ｂ）反応条件下で式１ａａの化合物からＢｏｃを除去して、式１ａの化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩を得ることと、
を含む、（ａ）および（ｂ）から本質的になる、または（ａ）および（ｂ）からなる方法。

【0399】

項目ＢＡ。項目ＡＺに記載の方法であって、式２の化合物が、
（ａ）式４の化合物をヒドラジンと反応させて、式５の化合物を得ること、

【化29】

式中、ＸはＦまたはＣｌである；
（ｂ）式５の化合物を環化条件下で反応させて、式６の化合物を得ること、

【化30】

および
（ｃ）式６の化合物を式８の化合物と反応させて、式２の化合物を得ること、

【化31】

式中、Ｒ_１は水素またはフルオロである；
によって得られる、方法。

【0400】

項目ＢＢ。環化条件が、極性溶媒中において、室温～９０℃の範囲の温度で式５の化合物をカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることを含む、項目ＢＡに記載の方法。

【0401】

項目ＢＣ。Ｒが、ベンゼン、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラゾール、ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾトリアゾール、インダゾール、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン、１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、２，３－ジヒドロ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン、ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン、３，４－ジヒドロ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジンおよびピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンからなる群から選択される環式環であり、
前記環式環は、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１～６アルコキシ、アミノ、モノまたはジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノメチル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、モルホリニルスルホニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルおよびシクロプロピル－オキサジアゾリルからなる群から選択される置換基で必要に応じて置換されている、項目ＡＺ～ＢＢのいずれか１つに記載の方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式Ｘの化合物

【化32】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中
Ｒ _１ は、水素またはフルオロであり；
Ｒ _２ およびＲ _３ は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ _１～６ アルキル、－Ｒおよび－Ｃ≡Ｃ－Ｒからなる群から選択され；
前記Ｒは、置換されたまたは置換されていない環式環であり、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１～５個のヘテロ原子環員を必要に応じて含有し、前記環式環は芳香族または非芳香族である。
(項目２)
Ｒが置換されたまたは置換されていないアリールである、項目１に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目３)
Ｒが置換されたまたは置換されていないフェニルである、項目１に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目４)
Ｒが置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである、項目１に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目５)
Ｒが置換されたまたは置換されていない非芳香族複素環式である、項目１に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目６)
前記置換されたまたは置換されていない環式環が、置換されたまたは置換されていないベンゼン、置換されたまたは置換されていないピリジン、置換されたまたは置換されていないテトラヒドロピリジン、置換されたまたは置換されていないピラゾール、置換されたまたは置換されていないベンゾジオキソール、置換されたまたは置換されていない２，３－ジヒドロベンゾジオキシン、置換されたまたは置換されていないベンゾチアゾール、置換されたまたは置換されていないベンゾオキサジアゾール、置換されたまたは置換されていないベンゾトリアゾール、置換されたまたは置換されていないインダゾール、置換されたまたは置換されていないピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、置換されたまたは置換されていない３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、置換されたまたは置換されていない３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン、置換されたまたは置換されていない１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、置換されたまたは置換されていない１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、置換されたまたは置換されていない２，３－ジヒドロ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン、置換されたまたは置換されていないピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン、置換されたまたは置換されていない３，４－ジヒドロ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジンおよび置換されたまたは置換されていないピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンからなる群から選択される、項目１に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目７)
式１の化合物

【化33】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ _１ は、水素またはフルオロであり、
Ｒ _２ およびＲ _３ は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ _１～６ アルキル、－Ｒおよび－Ｃ≡Ｃ－Ｒからなる群から選択され、
Ｒ _２ およびＲ _３ は、同時に水素、ハロゲン、Ｃ _１～６ アルキル、－Ｒまたは－Ｃ≡Ｃ－Ｒであることはできず、
前記Ｒは、ベンゼン、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラゾール、ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾトリアゾール、インダゾール、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン、１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、２，３－ジヒドロ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン、ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン、３，４－ジヒドロ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジンおよびピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンからなる群から選択される環式環であり、
前記環式環は、Ｃ _１～６ アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ _１～６ アルコキシ、アミノ、モノまたはジ－Ｃ _１～６ アルキルアミノ、ジ－Ｃ _１～６ アルキルアミノメチル、Ｃ _１～６ アルキルカルボニルアミノ、Ｃ _１～６ アルキルスルホニル、モルホリニルスルホニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルおよびシクロプロピル－オキサジアゾリルからなる群から選択される置換基で必要に応じて置換されている。
(項目８)
前記Ｒ _１ がフルオロである、項目１または項目７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目９)
前記Ｒ _１ が水素である、項目１または項目７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目１０)
前記Ｒ _２ が水素であり、Ｒ _３ がハロゲン、－Ｒまたは－Ｃ≡Ｃ－Ｒである、項目１または項目７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目１１)
前記Ｒ _２ が水素であり、Ｒ _３ がハロゲンまたは－Ｒである、項目１または項目７に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
(項目１２)
前記Ｒ _２ が水素であり、Ｒ _３ がハロゲンまたは－Ｃ≡Ｃ－Ｒである、項目１または項目７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目１３)
前記Ｒ _２ が水素であり、Ｒ _３ が－Ｒである、項目１または項目７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目１４)
前記Ｒ _２ が水素であり、Ｒ _３ が－Ｃ≡Ｃ－Ｒである、項目１または項目７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目１５)
前記Ｒがベンゼンおよびピラゾールからなる群から選択される環式環である、項目１または項目７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目１６)
前記環式環が、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ アルキルスルホニルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基で置換されている、項目１５に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目１７)
Ｒ _１ がフルオロであり、
Ｒ _２ が水素であり、
Ｒ _３ が、ハロゲンまたは－Ｒであり、
前記Ｒが、ベンゼンおよびピラゾールからなる群から選択される環式環であり、
前記環式環が、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ アルキルスルホニルおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基で置換されている、項目１または項目７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目１８)
式１１の化合物

【化34】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ _３ は、置換されたもしくは置換されていないアリールまたは置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールである。
(項目１９)
Ｒ _３ が置換されたアリールである、項目１８に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目２０)
Ｒ _３ が置換されたフェニルである、項目１９に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目２１)
Ｒ _３ が、置換されたもしくは置換されていないベンゾジオキソール、置換されたもしくは置換されていないベンゾオキサジアゾール、またはフェニルであり、前記フェニルは、Ｃ _１～６ アルキルカルボニルアミノまたはオキサゾリルで置換されている、項目１９に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目２２)
式１２の化合物

【化35】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ _３ は、置換されたもしくは置換されていないアリールまたは置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールである。
(項目２３)
Ｒ _３ が、置換されたもしくは置換されていないベンゾジオキソール、置換されたもしくは置換されていない２，３－ジヒドロベンゾジオキシン、置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、置換されたもしくは置換されていないベンゾチアゾール、置換されたもしくは置換されていないベンゾオキサジアゾール、置換されたベンゼンまたは置換されたピリジンである、項目２２に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目２４)
前記ベンゼンまたはピリジンが、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ _１～６ アルキルカルボニルアミノ、Ｃ _１～６ アルキルスルホニル、モルホリニルスルホニル、モルホリニル、トリアゾリルおよびオキサゾリルで置換されている、項目２３に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目２５)
式１３の化合物

【化36】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ _３ は、置換されたもしくは置換されていないアリールまたは置換されたもしくは置換されていない環式環である。
(項目２６)
Ｒ _３ が置換されたまたは置換されていないアリールである、項目２５に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目２７)
Ｒ _３ が、置換されたもしくは置換されていないベンゾオキサジアゾール、置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、置換されたもしくは置換されていないベンゾジオキソール、置換されたもしくは置換されていないインダゾール、置換されたもしくは置換されていないピラゾール、置換されたもしくは置換されていないベンゾトリアゾール、置換されたもしくは置換されていない１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、置換されたもしくは置換されていない１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジンまたは置換されたフェニルである、項目２６に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目２８)
Ｒ _３ が、ジ－Ｃ _１～６ アルキルアミノメチル、Ｃ _１～６ アルキルスルホニル、モルホリニルカルボニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペラジニルおよびシクロプロピル－オキサジアゾリルで置換されたフェニルである、項目２７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目２９)
Ｒ _３ が置換されたまたは置換されていない複素環式基である、項目２５に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目３０)
Ｒ _３ がテトラヒドロピリジンである、項目２９に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目３１)
Ｒ _３ が置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである、項目２９に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目３２)
Ｒ _３ がピロロ［２，３－ｂ］ピリジンまたは置換されたピリジンである、項目３１に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目３３)
Ｒ _３ が、トリフルオロメチル、Ｃ _１～６ アルコキシ、モノもしくはジ－Ｃ _１～６ アルキルアミノまたはモルホリニルで置換されたピリジンである、項目３２に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目３４)
Ｒ _３ が、ベンゼン、ピリジン、ベンゾオキサジアゾール、３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、ベンゾジオキソール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジンまたはピロロ［２，３－ｂ］ピリジンからなる群から選択される環式環であり；
前記環式環が、Ｃ _１～６ アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ _１～６ アルコキシ、モノまたはジ－Ｃ _１～６ アルキルアミノ、ジ－Ｃ _１～６ アルキルアミノメチル、Ｃ _１～６ アルキルスルホニル、モルホリニルカルボニル、モルホリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルおよびシクロプロピル－オキサジアゾリルからなる群から選択される置換基で必要に応じて置換されている、項目２５に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目３５)
式１４の化合物

【化37】

もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩；
式中、
Ｒ _３ は、置換されたもしくは置換されていないアリールまたは置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールである。
(項目３６)
Ｒ _３ が置換されたアリールである、項目３５に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目３７)
Ｒ _３ が、置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、または置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジンである、項目３６に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目３８)
Ｒ _３ が置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである、項目３５に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目３９)
Ｒ _３ が、置換されたピラゾール、置換されたピリジン、置換されたもしくは置換されていない２，３－ジヒドロ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジンまたは置換されたもしくは置換されていない３，４－ジヒドロ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジンである、項目３８に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目４０)
Ｒ _３ がモノまたはジ－Ｃ _１～６ アルキルアミノまたはモルホリニルで置換されたピリジンである、項目３９に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目４１)
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
Ｎ－［４－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］フェニル］アセトアミド；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［４－（メチルスルホニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［４－（モルホリン－４－イルスルホニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［４－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
Ｎ－［４－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］ピリジン－２－イル］アセトアミド；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－［６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
６－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
Ｎ－［５－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］アセトアミド；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－６－（２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
６－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル］－８－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
Ｎ－［４－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－５－イル］フェニル］アセトアミド；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－５－［４－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－５－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－５－（２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［３－（メチルスルホニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－２－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［４－（モルホリン－４－イルカルボニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［４－（１，２－オキサゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［４－（１，２，５－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［３－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［４－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（６－メトキシピリジン－３－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－［６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－６－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
７－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン；
６－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；
６－［２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－２，３－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－８－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン；
２－［（２Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロプロパ－２－エン－１－イル］－７－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－（４－メチルスルホニルフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
６－［２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン；
６－［２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－（１－エチルピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（６－モルホリノ－３－ピリジル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－６－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
６－［２－［２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］エチニル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン；および
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－７－［２－（４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）エチニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン；
もしくはそれらの立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩からなる群から選択される、項目１もしくは項目７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目４２)
項目１もしくは項目７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含む薬学的組成物。
(項目４３)
血管接着タンパク質（ＶＡＰ－１）を阻害する方法であって、治療有効量の項目１もしくは項目７に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
(項目４４)
ＮＡＳＨを処置することを必要とする被験体においてＮＡＳＨを処置する方法であって、治療有効量の項目１もしくは項目７に記載の化合物もしくはその立体異性体もしくは薬学的に許容され得るそれらの塩、または治療有効量の項目４２に記載の薬学的組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
(項目４５)
ＮＡＳＨの処置のための医薬品を製造するための、項目１もしくは項目７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩の使用。
(項目４６)
ＮＡＳＨの処置において使用するための、項目１もしくは項目７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目４７)
ＮＡＳＨの処置において使用するための、項目４２に記載の組成物。
(項目４８)
ＶＡＰ－１の阻害において使用するための、項目１もしくは項目７に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩。
(項目４９)
ＶＡＰ－１の阻害において使用するための、項目４２に記載の組成物。
(項目５０)
ＶＡＰ－１によって媒介される疾患を処置することを必要とする被験体においてＶＡＰ－１によって媒介される疾患を処置する方法であって、治療有効量の項目１もしくは項目７に記載の化合物もしくはその立体異性体もしくは薬学的に許容され得るそれらの塩、または治療有効量の項目４２に記載の薬学的組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
(項目５１)
ＶＡＰ－１によって媒介される前記疾患が、脂質およびリポタンパク質障害、蓄積された脂質および特にトリグリセリドの蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化に起因する臓器の慢性脂肪性および線維性変性から生じる症状および疾患、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病ならびにＩ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症、慢性の肝内またはいくつかの形態の肝外胆汁うっ滞性症状、肝線維症、急性肝内胆汁うっ滞性症状、不適切な胆汁組成から生じる閉塞性または慢性炎症性障害、食事性脂肪および脂溶性食事性ビタミンの低下した取り込みを伴う胃腸症状、炎症性腸疾患、肥満およびメタボリックシンドローム（脂質異常症、糖尿病および異常に高い肥満度指数の複合された症状）、細胞内細菌または寄生性原虫による持続性感染症、非悪性過剰増殖性障害、悪性過剰増殖性障害、特に結腸腺癌および肝細胞癌腫、脂肪肝および関連する症候群、Ｂ型肝炎感染症、Ｃ型肝炎感染症および／またはアルコール誘発性肝硬変ともしくは肝炎のウイルス媒介性形態と関連する胆汁うっ滞性および線維化効果、慢性肝疾患のまたは外科的肝臓切除の結果としての肝不全または肝機能不全、急性心筋梗塞、急性脳卒中、慢性閉塞性アテローム性硬化症の終点として発生する血栓症、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬、および脳梗塞からなる群から、個別にまたはそれらの任意の組み合わせから選択される、項目５０に記載の方法。
(項目５２)
式１ａの化合物もしくはその立体異性体、または薬学的に許容され得るそれらの塩を調製する方法であって、

【化38】

（ａ）式２の化合物を式３ａの化合物または式３ｂの化合物と反応させて、式１ａａの化合物を得ることと、

【化39】

式中、
Ｂｏｃはアミン保護基であり；
Ｒ _１ は、水素またはフルオロであり、
Ｒ _３ は、Ｃ _１～６ アルキル、－Ｒおよび－Ｃ≡Ｃ－Ｒからなる群から選択され；
Ｒは、置換されたまたは置換されていない環式環であり、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１～５個のヘテロ原子環員を必要に応じて含有し、前記環式環は、芳香族または非芳香族であり；
Ｚはボロン酸（Ｂ（ＯＨ） _２ ）またはボロン酸ピナコールエステルである；
（ｂ）反応条件下で前記式１ａａの化合物からＢｏｃを除去して、前記式１ａの化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容され得るそれらの塩を得ることと、
を含む、方法。
(項目５３)
前記式２の化合物が、
（ａ）式４の化合物をヒドラジンと反応させて、式５の化合物を得ること、

【化40】

式中、ＸはＦまたはＣｌである；
（ｂ）前記式５の化合物を環化条件下で反応させて、式６の化合物を得ること、

【化41】

および
（ｃ）前記式６の化合物を式８の化合物と反応させて、前記式２の化合物を得ること、

【化42】

式中、Ｒ _１ は水素またはフルオロである；
によって得られる、項目５２に記載の方法。
(項目５４)
前記環化条件が、極性溶媒中において、室温～９０℃の範囲の温度で前記式５の化合物をカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることを含む、項目５３に記載の方法。
(項目５５)
Ｒが、ベンゼン、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラゾール、ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾトリアゾール、インダゾール、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、３，４－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン、１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、１，３－ジヒドロ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン、２，３－ジヒドロ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン、ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン、３，４－ジヒドロ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジンおよびピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンからなる群から選択される環式環であり、
前記環式環は、Ｃ _１～６ アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ _１～６ アルコキシ、アミノ、モノまたはジ－Ｃ _１～６ アルキルアミノ、ジ－Ｃ _１～６ アルキルアミノメチル、Ｃ _１～６ アルキルカルボニルアミノ、Ｃ _１～６ アルキルスルホニル、モルホリニルスルホニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルおよびシクロプロピル－オキサジアゾリルからなる群から選択される置換基で必要に応じて置換されている、項目５２または項目５３に記載の方法。