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特許7234418ＢＲＡＦＶ６００Ｅ大腸癌の治療に使用するためのＥＲＫ１／２阻害剤と、ＢＲＡＦ阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤との三重組み合わせ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-02-27
(45)【発行日】2023-03-07
(54)【発明の名称】ＢＲＡＦＶ６００Ｅ大腸癌の治療に使用するためのＥＲＫ１／２阻害剤と、ＢＲＡＦ阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤との三重組み合わせ
(51)【国際特許分類】
A61K 31/5377 20060101AFI20230228BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20230228BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20230228BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230228BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230228BHJP
【ＦＩ】
A61K31/5377
A61K31/506
A61K39/395 N
A61K39/395 T
A61P35/00
A61P43/00 121
【請求項の数】
16
(21)【出願番号】P 2021568212
(86)(22)【出願日】2020-05-12
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-22
(86)【国際出願番号】 US2020032445
(87)【国際公開番号】W WO2020231976
(87)【国際公開日】2020-11-19
【審査請求日】2021-11-15
(31)【優先権主張番号】62/848,841
(32)【優先日】2019-05-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】594197872
【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100139310
【弁理士】
【氏名又は名称】吉光 真紀
(72)【発明者】
【氏名】バグワット，シュリパッド，ベンカトラマン
(72)【発明者】
【氏名】ジョセフ，サジャン
(72)【発明者】
【氏名】ティウ，ラモン，ベラスケス
【審査官】新留 素子
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１７－５３８７６８（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１８／２１３３０２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】Cancer Discovery，2018年，Vol.8, No.4，pp.417-427
【文献】Cancer Research，2017年，Vol.13, Supplement，Abstract 4973
【文献】Pharmacology & Therapeutics，2018年，Vol.187，pp.45-60
【文献】Cancer Discovery，2017年，Vol.7, No.6，pp.610-619
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン、またはその薬学的に許容される塩と、エンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩とを含む、大腸癌を治療するためのキット。
【請求項2】
前記６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オンの薬学的に許容される塩が、メタンスルホン酸塩である、請求項１に記載のキット。
【請求項3】
前記６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オンの薬学的に許容される塩が、メタンスルホン酸二水和物塩である、請求項１または２に記載のキット。
【請求項4】
セツキシマブをさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のキット。
【請求項5】
前記大腸癌がＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異大腸癌である、請求項１～４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項6】
エンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩と同時、別々、または連続的に組み合わせて使用するための大腸癌の治療のための薬剤であって、６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬剤。
【請求項7】
前記治療が、セツキシマブの投与をさらに含む、請求項６に記載の薬剤。
【請求項8】
前記化合物の薬学的に許容される塩がメタンスルホン酸塩である、請求項６または７に記載の薬剤。
【請求項9】
前記化合物の薬学的に許容される塩がメタンスルホン酸二水和物塩である、請求項８に記載の使用のための薬剤。
【請求項10】
前記大腸癌がＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異大腸癌である、請求項６～９のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項11】
６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン、またはその薬学的に許容される塩と同時、別々、または連続的に組み合わせて使用するための大腸癌の治療のための薬剤であって、エンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬剤。
【請求項12】
セツキシマブを含む、６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン、またはその薬学的に許容される塩と、エンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩と同時、別々、または連続的に組み合わせて使用するための大腸癌の治療のための薬剤。
【請求項13】
セツキシマブをさらに含む、請求項６または７に記載の薬剤。
【請求項14】
前記６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オンの薬学的に許容される塩が、メタンスルホン酸塩である、請求項６～８のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項15】
前記６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オンの薬学的に許容される塩が、メタンスルホン酸二水和物塩である、請求項６～８のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項16】
前記大腸癌がＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異大腸癌である、請求項６～１１のいずれか一項に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＥＲＫ１／２阻害剤である、６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン、またはその薬学的に許容される塩と、エンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩、およびセツキシマブとの組み合せ、ならびに大腸癌などの特定の障害を治療するためにこれらの組み合わせを使用する方法に関する。
【0002】
ＢＲＡＦ（ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）の発癌性変異は、転移性大腸癌（ｍＣＲＣ）の７～１０％で発生している。ｍＣＲＣを有する患者の一般集団における生存率の最近の改善にもかかわらず、ＢＲＡＦ変異ｍＣＲＣを有する患者は、ほとんどの全身療法に対する反応が不良であり続け、予後は依然として不良である。ＢＲＡＦ変異ｍＣＲＣを有する患者を治療するための新しい治療戦略に対する実質的な満たされていない要求が存在する。データは、ＭＡＰＫシグナル伝達の強力な阻害がＢＲＡＦ変異ＣＲＣの治療において最も重要であることを示唆している。Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ，ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｏｎｃｏｌ，２０１６，３（１），ｅ１０４８４０５を参照のこと。
【0003】
ＭＡＰＫ経路阻害剤の組み合わせが当該技術分野において企図されてきた。Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ，ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１２，２：２２７－２３５、Ｊ．Ｔａｂｅｒｎｅｒｏ，ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，５０ ｓｕｐｐｌ ａｂｓｔｒａｃｔ １１ＬＢＡおよびＪ．Ｔａｂｅｒｎｅｒｏ，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１６，３４ ｓｕｐｐｌ ａｂｓｔｒａｃｔ ３５４４、Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１５，３３：４０２３－４０３１、Ｋ．Ｔ．Ｆｌａｈｅｒｔｙ，ｅｔ ａｌ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１２，３６７：１６９４－１７０３、Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ，ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ，２０１８，８（４）：４２８－４４３、Ｓ．Ｈｕｉｊｂｅｒｔｓ，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１７，３５ ｓｕｐｐｌ ａｂｓｔｒａｃｔ ＴＰＳ３６２２、Ｅ．Ｖ．Ｃｕｓｔｅｍ，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１８，３６：ｎｏ ４ ｓｕｐｐｌ，ａｂｓｔｒａｃｔ ６２７、Ｍ．Ｈａｚｅｒ－Ｒｅｔｈｉｎａｍ，ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ，２０１８，８（４）：４１７－４２７を参照のこと。
【0004】
ＷＯ１６／１０６０２９は、癌の治療におけるＥＲＫ阻害剤の実施例Ａおよび化学療法剤との一般的な組み合わせを開示している。ＭＡＰＫシグナル伝達の有意な遮断を維持することができる代替の戦略または薬剤が、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ ＣＲＣの活性を高めるための鍵となる可能性がある。ＭＥＫのすぐ下流で作用するＥＲＫ阻害剤は、ＭＡＰＫ抑制をより効果的に維持することができ、ＭＥＫ阻害剤が脆弱である上流の耐性機構の多くを克服することができることが報告されている（Ｌ．Ｇ．Ａｈｒｏｎｉａｎ，ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｏｎｃｏｌ，２０１６，３（１）：ｅ１０４８４０５／１－ｅ１０４８４０５／３）。ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＣＲＣの患者転帰を最終的に改善することができる、より強力で完全なＭＡＰＫ遮断を達成する改善された治療が存在することが望ましい。
【0005】
本発明は、大腸癌、特にＢＲＡＦＶ６００Ｅ ＣＲＣを治療するための、ＥＲＫ阻害剤である、これまで実施例Ａとして記載されている、６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン、またはその薬学的に許容される塩と、エンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩との二重組み合わせ、および実施例Ａ、またはその薬学的に許容される塩と、エンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩と、さらにセツキシマブとの三重組み合わせを提供する。
【0006】
本発明は、患者における大腸癌を治療する方法であって、その患者に、有効量の実施例Ａ、またはその薬学的に許容される塩と、エンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩とを投与することを含む、方法を提供する。好ましくは、実施例Ａの薬学的に許容される塩は、メタンスルホン酸塩である。好ましくは、実施例Ａの薬学的に許容される塩は、メタンスルホン酸二水和物塩である。好ましくは、この方法は、セツキシマブを投与することをさらに含む。好ましくは、大腸癌は、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異大腸癌である。
【0007】
本発明はまた、実施例Ａ、またはその薬学的に許容される塩と、エンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩とを含む、大腸癌を治療するためのキットを提供する。好ましくは、実施例Ａの薬学的に許容される塩は、メタンスルホン酸塩である。好ましくは、実施例Ａの薬学的に許容される塩は、メタンスルホン酸二水和物塩である。好ましくは、キットは、注射用のセツキシマブをさらに含む。好ましくは、大腸癌は、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異大腸癌である。
【0008】
本発明はまた、大腸癌の治療において、エンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩と同時、別々、または連続的に組み合わせて使用するための、実施例Ａ、またはその薬学的に許容される塩を提供する。好ましくは、併用使用は、セツキシマブをさらに含む。好ましくは、実施例Ａの薬学的に許容される塩は、メタンスルホン酸塩である。好ましくは、実施例Ａの薬学的に許容される塩は、メタンスルホン酸二水和物塩である。好ましくは、大腸癌は、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異大腸癌である。
【0009】
本発明はまた、大腸癌の治療において、実施例Ａ、またはその薬学的に許容される塩と同時、別々、または連続的に組み合わせて使用するための、エンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩を提供する。好ましくは、併用使用は、セツキシマブをさらに含む。好ましくは、実施例Ａの薬学的に許容される塩は、メタンスルホン酸塩である。好ましくは、実施例Ａの薬学的に許容される塩は、メタンスルホン酸二水和物塩である。好ましくは、大腸癌は、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異大腸癌である。
【0010】
本発明はまた、大腸癌の治療において、実施例Ａ、またはその薬学的に許容される塩、およびエンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩と同時、別々、または連続的に組み合わせて使用するためのセツキシマブを提供する。好ましくは、実施例Ａの薬学的に許容される塩は、メタンスルホン酸塩である。好ましくは、実施例Ａの薬学的に許容される塩は、メタンスルホン酸二水和物塩である。好ましくは、大腸癌は、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異大腸癌である。
【0011】
本発明はまた、セツキシマブが、治療の初日に１２０分にわたって４００ｍｇ／ｍ２でＩＶで投与され、その後、疾患の進行または許容できない毒性まで、６０分にわたって２５０ｍｇ／ｍ２でＩＶで毎週投与される、本発明の特定の実施形態を提供する。
【0012】
本発明はまた、実施例Ａ、またはその薬学的に許容される塩が、疾患の進行または許容できない毒性まで、１日１回の経口による４５０ｍｇ／ｍ２の用量のエンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて経口投与により２５ｍｇ～６００ｍｇの用量で１日１回投与される、本発明の別の特定の実施形態を提供する。好ましくは、実施例Ａは、４００ｍｇの用量で投与される。好ましくは、実施例Ａは、６００ｍｇの用量で投与される。
【0013】
本発明はまた、実施例Ａ、またはその薬学的に許容される塩が、疾患の進行または許容できない毒性まで、１日１回の経口による４５０ｍｇ／ｍ２のエンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩の即時投与と組み合わせて経口投与により２５ｍｇ～６００ｍｇの用量で１日１回投与され、その直後にセツキシマブが、１日目に１２０分にわたって４００ｍｇ／ｍ２でＩＶで投与され、その後、疾患の進行または許容できない毒性まで、６０分にわたって２５０ｍｇ／ｍ２でＩＶで毎週投与される、本発明の別の特定の実施形態を提供する。好ましくは、実施例Ａは、４００ｍｇの用量で投与される。好ましくは、実施例Ａは、６００ｍｇの用量で投与される。
【0014】
本発明はまた、実施例Ａ、またはその薬学的に許容される塩が、疾患の進行または許容できない毒性まで、１日１回の経口による３００ｍｇ／ｍ２の用量のエンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて経口投与により２５ｍｇ～６００ｍｇの用量で１日１回投与される、本発明の別の特定の実施形態を提供する。好ましくは、実施例Ａは、４００ｍｇの用量で投与される。好ましくは、実施例Ａは、６００ｍｇの用量で投与される。
【0015】
本発明はまた、実施例Ａ、またはその薬学的に許容される塩が、疾患の進行または許容できない毒性まで、１日１回の経口による３００ｍｇ／ｍ２のエンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩の即時投与と組み合わせて経口投与により２５ｍｇ～６００ｍｇの用量で１日１回投与され、その直後にセツキシマブが、１日目に１２０分にわたって４００ｍｇ／ｍ２でＩＶで投与され、その後、疾患の進行または許容できない毒性まで、６０分にわたって２５０ｍｇ／ｍ２でＩＶで毎週投与される、本発明の別の特定の実施形態を提供する。好ましくは、実施例Ａは、４００ｍｇの用量で投与される。好ましくは、実施例Ａは、６００ｍｇの用量で投与される。
【0016】
本明細書で使用される場合、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療すること（ｔｏ ｔｒｅａｔ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、既存の症状、障害、状態、または疾患の進行または重症度を抑制、減速、停止、軽減、または逆転させることを指す。
【0017】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
【0018】
本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、典型的には制御されていない細胞増殖を特徴とする、患者における生理学的状態を指すか、または説明する。この定義には、良性および悪性の癌が含まれる。本発明で提供される癌の例には、ＢＲＡＦＶ６００Ｅなどの特定の種類のＣＲＣを含むが、これらに限定されないＣＲＣが含まれる。
【0019】
本明細書で使用される場合、「原発腫瘍」または「原発癌」という用語は、最初に発生した癌を指し、対象における別の組織、器官、または場所に位置する転移性病変を指さない。
【0020】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、患者に単回または複数回用量を投与すると、診断または治療中の患者に効果的な応答をもたらす、実施例Ａ、またはその薬学的に許容される塩の量または用量、ならびにエンコラフェニブの量または用量およびセツキシマブの量または用量を指す。応答には、長期にわたる安定した疾患、疾患の制御、または部分的もしくは完全な応答をもたらす腫瘍の縮小が含まれ得る。また、本発明の併用療法は、体内で実施例Ａ、またはその薬学的に許容される塩、エンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩、およびセツキシマブの効果的なレベルをもたらす任意の方法で、エンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩、および任意選択でセツキシマブと一緒に、実施例Ａ、またはその薬学的に許容される塩を投与することによって実施されることが理解される。
【0021】
有効量は、当業者のような担当診断医により、既知技法の使用により、および同様の状況下で得られた結果を観察することによって容易に決定され得る。患者のための有効量を決定する際には、限定はされないが、患者の種、そのサイズ、年齢、および全体的な健康状態、関与する特定の病気または疾患、病気または疾患の程度または関与または重症度、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与の様式、投与される製剤のバイオアベイラビリティ特性、選択される投与レジメン、付随する薬物の使用、ならびに他の関連する状況を含む、多数の要因が担当診断医によって考慮される。
【0022】
実施例Ａは、別々に決定された特定の頻度および用量で経口投与されるが、２５ｍｇ～２０００ｍｇの用量、好ましくは２５ｍｇ～１０００ｍｇの用量で好ましくは１日１回の頻度で投与される。好ましくは、２５ｍｇ～６００ｍｇの用量で。好ましくは４００ｍｇの用量で。好ましくは６００ｍｇの用量で。エンコラフェニブは１日１回経口により４５０ｍｇで投与される。また、エンコラフェニブは、１日１回経口により３００ｍｇで投与されてもよい。セツキシマブは、１日目に１２０分にわたって４００ｍｇ／ｍ２でＩＶで投与され、それから６０分にわたって２５０ｍｇ／ｍ２でＩＶで毎週投与される。
【0023】
本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という用語は、一方の薬剤が、他方の薬剤の投与の前、投与と同時、もしくは投与後、またはそれらの任意の組み合わせで投与され得るように、例えば、単回サイクルまたは１回より多いサイクルの標準的な治療過程の間のような繰り返しの間隔などで、同時または任意の順序で連続的に、実施例Ａ、またはその薬学的に許容される塩と、エンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩との投与、あるいは一方の薬剤が、他方の２つの薬剤のうちの１つまたは両方のいずれかの投与の前、投与と同時、もしくは投与後、またはそれらの任意の組み合せで投与され得るように、例えば、単回サイクルまたは１回より多いサイクルの標準的な治療過程の間のような繰り返しの間隔などで、同時または任意の順序で連続的に、実施例Ａ、またはその薬学的に許容される塩と、エンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩と、任意選択でセツキシマブとの投与のいずれかを指す。
【0024】
実施例Ａが塩を形成することができることは熟練した読者によって理解されるであろう。実施例Ａは、多くの無機酸および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。このような薬学的に許容される酸付加塩およびそれらを調製するための一般的な方法論は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ ａｌ．，ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ ＡＮＤ ＵＳＥ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）、Ｌ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，Ｄ．Ｃ．Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，ｉｎ “Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ’．Ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，Ｖｏｌ．１３，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｂａｓｅｌ，Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ １９９５，ｐｐ．４５３－４９９、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ ６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ １９７７を参照のこと。実施例Ａに関して、メタンスルホン酸またはメタンスルホン酸二水和物塩が好ましい。メタンスルホン酸はメシレートとも呼ばれる。
【0025】
実施例Ａ、またはその薬学的に許容される塩、およびエンコラフェニブ、またはその薬学的に許容される塩、およびセツキシマブは、好ましくは、これらの化合物の各々が生物学的に利用可能になる任意の経路によって投与される医薬組成物として製剤化される。投与経路は、任意の形で変化し、薬物の物理的特性ならびに患者および介護人の利便性によって限定され得る。好ましくは、実施例Ａ、またはその薬学的に許容される塩は経口投与される。あるいは、実施例Ａ、またはその薬学的に許容される塩は、静脈内または皮下投与などの非経口投与のために製剤化される。好ましくは、エンコラフェニブは経口投与のために製剤化される。好ましくは、セツキシマブは、静脈内投与などの非経口投与のために製剤化される。最も好ましくは、セツキシマブは、静脈内投与のために製剤化される。そのような医薬組成物およびそれを調製するためのプロセスは、当該技術分野において周知である。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１２を参照）。
【0026】
エンコラフェニブは、ＭＡＰＫシグナル伝達経路において重要な酵素を標的とするＢＲＡＦ阻害剤である。エンコラフェニブの好ましい形態は、エンコラフェニブの遊離塩基として提供される。この化合物、ならびにこの化合物を作製する方法および癌の治療、より具体的には黒色腫およびＣＲＣの治療を含む、この化合物を使用する方法は、ＵＳ８，５０１，７５８に開示されている。エンコラフェニブの別名としては、ＢＲＡＦＴＯＶＩ（登録商標）、ＣＡＳ番号１２６９４４０－１７－６、ＬＧＸ ８１８、ＮＶＰ－ＬＧＸ ８１８ＮＸＡ、カルバミン酸、Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［４－［３－［５－クロロ－２－フルオロ－３－［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２－ピリミジニル］アミノ］－１－メチルエチル］－、メチルエステル、および（Ｓ）－メチル［１－［［４－［３－［５－クロロ－２－フルオロ－３－（メチルスルホンアミド）フェニル］－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリミジン－２－イル］アミノ］プロパン－２－イル］カルバメートが挙げられる。
【0027】
セツキシマブは、ｍＣＲＣおよび頭頸部癌を治療するために使用される上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）アンタゴニストである。これは、ヒト上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の細胞外ドメインに特異的に結合する組換え、マウス／ヒトキメラモノクローナル抗体である。セツキシマブは、マウス抗ＥＧＦＲ抗体のＦｖ領域と、ヒトＩｇＧ１重鎖およびカッパ軽鎖定常領域とから構成され、約１５２ｋＤａの分子量を有する。セツキシマブは哺乳動物（マウス骨髄腫）の細胞培養で産生され、静脈内注入によって投与される。別名としては、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、ＣＡＳ番号２０５９２３－５６－４、ＩＭＣ２２５、ＩＭＣ－Ｃ２２５、および免疫グロブリンＧ１、抗（ヒト上皮成長因子受容体）（ヒト－マウスモノクローナルＣ２２５γ１鎖）、ヒト－マウスモノクローナルＣ２２５κ鎖とのジスルフィド、二量体が挙げられる。セツキシマブは、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ ３，２０００にも記載されている。
【0028】
本明細書で使用される場合、６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オンまたは４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン，５，６－ジヒドロ－６，６－ジメチル－２－［２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］－４－ピリミジニル］－５－［２－（４－モルホリニル）エチル］－は、細胞外シグナル調節キナーゼ１（ＥＲＫ１）および細胞外シグナル調節キナーゼ２（ＥＲＫ２）の阻害剤であり、以下の構造を有する化合物を指す。
この化合物は、例えば、ＷＯ１６／１０６０２９に記載されている合成ステップを使用して調製することができる。この化合物は、塩、例えば、メタンスルホン酸塩またはメタンスルホン酸二水和物塩として存在することができ、これは、メシレート塩二水和物としても記載することができる。
【化1】
この化合物は、例えば、ＷＯ１６／１０６０２９に記載されている合成ステップを使用して調製することができる。この化合物は、塩、例えば、メタンスルホン酸塩またはメタンスルホン酸二水和物塩として存在することができ、これは、メシレート塩二水和物としても記載することができる。
【0029】
本明細書で使用される場合、以下の用語は、示した意味を有する。「ＡＴＣＣ」は、アメリカンタイプカルチャーコレクションを指す。「ＢＩＷ」は隔週の投薬を指す。「ＣＭＣ」は、カルボキシメチルセルロースを指す。「ＣＲＣ」は、大腸癌または複数の大腸癌を指す。「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンまたは塩化メチレンを指す。「ＤＤＩ」は、薬物間相互作用を指す。「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指す。「ＥＡＲ」は、予想される付加応答を指す。「ＥＧＦＲ」は、上皮成長因子受容体を指す。「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指す。「ＦＢＳ」は、ウシ胎児血清を指す。「５－ＦＵ」は、５－フルオロウラシルを指す。「ＨＢＳＳ」は、ハンクス平衡塩溶液を指す。「ＨＥＣ」は、ヒドロキシエチルセルロースを指す。「ｈｒ」または「ｈｒｓ」は、それぞれ１時間または数時間を指す。「ＩＰ」は、腹腔内注射を指す。「ｉＰｒＯＨ」は、イソプロパノールまたはイソプロピルアルコールを指す。「ＩＶ」は、静脈内を指す。「ＭＡＰＫ」は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼを指す。「ＭＥＣ」は、メチルセルロースを指す。「ＭｅＯＨ」は、メタノールまたはメチルアルコールを指す。「メシレート」は、メタンスルホン酸を指す。「ｍｐｋ」は、キログラムあたりのミリグラムを指す。「ＯＲＲ」は、客観的奏効率を指す。「ＰＤＸ」は、患者由来の異種移植片を指す。「ＰＯ」は、経口投与を指す。「ＱＤ」は、１日１回の投与を指す。「Ｑ７Ｄ」は、７日ごとの投与を指す。「ＲＮＡ」は、リボ核酸を指す。「ＲＰ２Ｄ」は、推奨される第２相用量を指す。「ｒｐｍ」は、１分あたりの回転数を指す。ＳＥは、標準誤差を指す。「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指す。「トシレート」は、４－メチルベンゼンスルホン酸またはｐ－トルエンスルホン酸を指す。
【0030】
下記の調製物および実施例は、本発明をさらに例示する。
【0031】
調製物および実施例
実施例Ａは、ＷＯ１６／１０６０２９に記載されているように調製することができ、本明細書で遊離塩基としても特定することができる。以下の調製物はまた、以下に記載される実施例Ａの調製における中間体または実施例Ａの塩の例として使用することもできる。
実施例Ａは、ＷＯ１６／１０６０２９に記載されているように調製することができ、本明細書で遊離塩基としても特定することができる。以下の調製物はまた、以下に記載される実施例Ａの調製における中間体または実施例Ａの塩の例として使用することもできる。
【0032】
調製物１
６，６－ジメチル－５－（２－モルホリノエチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン
２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チオフェン－３－カルボン酸（６．５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４９．５ｍＬ、注：水も反応溶媒として使用でき、同様の結果が得られる）に溶解し、続いて２－モルホリノエタン－１－アミン（５．５ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を反応器に密封し、１４０℃まで２１．０時間加熱する。反応器を冷却し、反応混合物を濃縮して、表題化合物を油（１０．８ｇ、８９％、約８１％の効力）として得る。粗表題化合物を温めながらｉＰｒＯＨ（１０４ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら５０℃まで加熱する。Ｌ－酒石酸（４．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、０．５時間かけて混合物に加える。得られたスラリーを短時間で７５℃まで加熱し、次いで２．０時間かけて２２℃に冷却する。固体を濾過し、ｉＰｒＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、４５℃で真空オーブンで乾燥させて、白色の結晶性固体（１１．６ｇ、８６％）としてＬ－酒石酸塩として表題化合物を得る。６，６－ジメチル－５－（２－モルホリノエチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン Ｌ－酒石酸塩をＤＣＭと１ＭのＮａＯＨの混合物に溶解し、有機相を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ワックス状固体を生成するために静置すると結晶化する濃厚な油として表題化合物を本質的に定量的収率で得る。ＭＳ（ｍ／ｚ：２８１．１（Ｍ＋Ｈ））。
６，６－ジメチル－５－（２－モルホリノエチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン
【化2】
２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チオフェン－３－カルボン酸（６．５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４９．５ｍＬ、注：水も反応溶媒として使用でき、同様の結果が得られる）に溶解し、続いて２－モルホリノエタン－１－アミン（５．５ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を反応器に密封し、１４０℃まで２１．０時間加熱する。反応器を冷却し、反応混合物を濃縮して、表題化合物を油（１０．８ｇ、８９％、約８１％の効力）として得る。粗表題化合物を温めながらｉＰｒＯＨ（１０４ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら５０℃まで加熱する。Ｌ－酒石酸（４．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、０．５時間かけて混合物に加える。得られたスラリーを短時間で７５℃まで加熱し、次いで２．０時間かけて２２℃に冷却する。固体を濾過し、ｉＰｒＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、４５℃で真空オーブンで乾燥させて、白色の結晶性固体（１１．６ｇ、８６％）としてＬ－酒石酸塩として表題化合物を得る。６，６－ジメチル－５－（２－モルホリノエチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン Ｌ－酒石酸塩をＤＣＭと１ＭのＮａＯＨの混合物に溶解し、有機相を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ワックス状固体を生成するために静置すると結晶化する濃厚な油として表題化合物を本質的に定量的収率で得る。ＭＳ（ｍ／ｚ：２８１．１（Ｍ＋Ｈ））。
【0033】
調製物２
２－ブロモ－６，６－ジメチル－５－（２－モルホリノエチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン 臭化水素酸塩
６，６－ジメチル－５－（２－モルホリノエチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン（０．５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解する。混合物を４５℃まで温め、臭素（０．３７ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を約２．０時間かけて少しずつ加える。得られたスラリーを２２℃に冷却し、固体を濾過し、ｉＰｒＯＨで洗浄して、乾燥させ、表題化合物（０．４６ｇ、５８％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ：３５９．０（Ｍ＋Ｈ））。
２－ブロモ－６，６－ジメチル－５－（２－モルホリノエチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン 臭化水素酸塩
【化3】
６，６－ジメチル－５－（２－モルホリノエチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン（０．５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解する。混合物を４５℃まで温め、臭素（０．３７ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を約２．０時間かけて少しずつ加える。得られたスラリーを２２℃に冷却し、固体を濾過し、ｉＰｒＯＨで洗浄して、乾燥させ、表題化合物（０．４６ｇ、５８％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ：３５９．０（Ｍ＋Ｈ））。
【0034】
調製物３
ジメチル｛６，６－ジメチル－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－４－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－２－イル｝ボロネート
２－ブロモ－６，６－ジメチル－５－（２－モルホリノエチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン（２００ｇ、５５６．６７ｍｍｏｌ）を１５～３０℃の窒素雰囲気下でＴＨＦ（３Ｌ）と合わせ、得られた混合物を０．５時間撹拌する。混合物を０～１０℃に冷却し、ホウ酸トリメチル（８６．７７ｇ、８３５．０５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ中２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（４１９．４２ｍＬ、８３５．０５ｍｍｏｌ）を加える。中間体は、分離せずに直接使用する。
ジメチル｛６，６－ジメチル－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－４－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－２－イル｝ボロネート
【化4】
２－ブロモ－６，６－ジメチル－５－（２－モルホリノエチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン（２００ｇ、５５６．６７ｍｍｏｌ）を１５～３０℃の窒素雰囲気下でＴＨＦ（３Ｌ）と合わせ、得られた混合物を０．５時間撹拌する。混合物を０～１０℃に冷却し、ホウ酸トリメチル（８６．７７ｇ、８３５．０５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ中２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（４１９．４２ｍＬ、８３５．０５ｍｍｏｌ）を加える。中間体は、分離せずに直接使用する。
【0035】
実施例１
６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン、メタンスルホン酸
実施例Ａ（１０．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に懸濁し、６０℃、１０００ｒｐｍで撹拌する。メタンスルホン酸（２．４ｇ、１．６００ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。混合物を６０℃で６０分間撹拌して、濃厚なオフホワイトのスラリーを得る。濾過により固体を収集し、８０℃で２時間乾燥させて、表題化合物（１２．１ｇ、９８．９％）を得る。
６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン、メタンスルホン酸
【化5】
実施例Ａ（１０．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に懸濁し、６０℃、１０００ｒｐｍで撹拌する。メタンスルホン酸（２．４ｇ、１．６００ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。混合物を６０℃で６０分間撹拌して、濃厚なオフホワイトのスラリーを得る。濾過により固体を収集し、８０℃で２時間乾燥させて、表題化合物（１２．１ｇ、９８．９％）を得る。
【0036】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）
結晶性固体のＸＲＤパターンは、ＣｕＫα源およびＶａｎｔｅｃ検出器を備えた、３５ｋＶおよび５０ｍＡで動作するＢｒｕｋｅｒ Ｄ４ Ｅｎｄｅａｖｏｒ Ｘ線粉末回折計で得られる。試料は、０．００８の２θ°のステップサイズおよび０．５秒／ステップの走査速度で、１．０ｍｍの発散スリット、６．６ｍｍの固定散乱防止スリット、および１１．３ｍｍ検出スリットを用いて、４～４０の２θ°で走査される。乾燥粉末を石英試料ホルダーに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得る。結晶形態の回折パターンを周囲温度および相対湿度で収集する。８．８５３および２６．７７４ ２θ°でピークを有する内部ＮＩＳＴ６７５標準に基づいて、パターン全体をシフトした後、ＭＤＩ－Ｊａｄｅの結晶ピーク位置を決定する。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることが周知されている。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ＃２３，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ＃１８，ｐａｇｅｓ １８４３－１８４４，１９９５を参照されたい。さらに、所与の任意の結晶形態について、角ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度の変動、試料の変位、または内部標準の有無に起因して変動し得る。本発明の場合、±０．２の２θ°のピーク位置の変動は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなくこれらの潜在的な変動を考慮すると推定される。結晶形態の確認は、顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行うことができる。
結晶性固体のＸＲＤパターンは、ＣｕＫα源およびＶａｎｔｅｃ検出器を備えた、３５ｋＶおよび５０ｍＡで動作するＢｒｕｋｅｒ Ｄ４ Ｅｎｄｅａｖｏｒ Ｘ線粉末回折計で得られる。試料は、０．００８の２θ°のステップサイズおよび０．５秒／ステップの走査速度で、１．０ｍｍの発散スリット、６．６ｍｍの固定散乱防止スリット、および１１．３ｍｍ検出スリットを用いて、４～４０の２θ°で走査される。乾燥粉末を石英試料ホルダーに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得る。結晶形態の回折パターンを周囲温度および相対湿度で収集する。８．８５３および２６．７７４ ２θ°でピークを有する内部ＮＩＳＴ６７５標準に基づいて、パターン全体をシフトした後、ＭＤＩ－Ｊａｄｅの結晶ピーク位置を決定する。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることが周知されている。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ＃２３，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ＃１８，ｐａｇｅｓ １８４３－１８４４，１９９５を参照されたい。さらに、所与の任意の結晶形態について、角ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度の変動、試料の変位、または内部標準の有無に起因して変動し得る。本発明の場合、±０．２の２θ°のピーク位置の変動は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなくこれらの潜在的な変動を考慮すると推定される。結晶形態の確認は、顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行うことができる。
【0037】
調製した結晶性試料６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン、メタンスルホン酸を、以下の表１に記載のように、回折ピーク（２シータ値）、特に２０．２のピークと、２０．９、１６．９、および２３．８からなる群から選択される１つ以上のピークとを組み合わせて有し、回折角の許容誤差が０．２°である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＤパターンによって特徴づける。
【表1】
【0038】
実施例１の代替的調製
６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン、メタンスルホン酸
メタンスルホン酸（１１０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）の混合液中の実施例Ａ（５１８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合液を室温で３０分間超音波処理する。反応物を真空下で濃縮して、表題化合物（６３３ｍｇ、１００％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋１）。
６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン、メタンスルホン酸
メタンスルホン酸（１１０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）の混合液中の実施例Ａ（５１８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合液を室温で３０分間超音波処理する。反応物を真空下で濃縮して、表題化合物（６３３ｍｇ、１００％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋１）。
【0039】
実施例２
６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン、メタンスルホン酸二水和物
実施例Ａ（１６．０７ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を９０％エタノールに懸濁し、撹拌して７０℃まで加熱する。追加のエタノール（１００ｍＬ）を加えて溶液を得る。メタンスルホン酸（３．７５ｇ、３９ｍｍｏｌ）を滴下して、９０％エタノール（２ｍＬ）ですすぐ。混合物を６０℃に冷却し、添加時に溶解する表題化合物のシードを加える。シードの追加は５０℃で繰り返す。混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却する。得られた沈殿物を濾過により単離し、風乾させて、表題化合物（１３．４ｇ、７０％）を得る。
６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン、メタンスルホン酸二水和物
【化6】
実施例Ａ（１６．０７ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を９０％エタノールに懸濁し、撹拌して７０℃まで加熱する。追加のエタノール（１００ｍＬ）を加えて溶液を得る。メタンスルホン酸（３．７５ｇ、３９ｍｍｏｌ）を滴下して、９０％エタノール（２ｍＬ）ですすぐ。混合物を６０℃に冷却し、添加時に溶解する表題化合物のシードを加える。シードの追加は５０℃で繰り返す。混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却する。得られた沈殿物を濾過により単離し、風乾させて、表題化合物（１３．４ｇ、７０％）を得る。
【0040】
調製した結晶性６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン、メタンスルホン酸二水和物を、以下の表２に記載のように、回折ピーク（２シータ値）、特に１６．６のピークと、１５．９、２７．１、および１５．６からなる群から選択される１つ以上のピークとを組み合わせて有し、回折角の許容誤差が０．２°である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＤパターンによって特徴づける。
【表2】
【0041】
実施例３
６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン、４－メチルベンゼンスルホン酸
９５％エタノール（１０ｍＬ）中の実施例Ａ（１１２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および混合物を、７０℃、１０００ｒｐｍで撹拌する。４－トルエンスルホン酸（４６０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解すると、最初のスラリーは粘着性の黄色の固体になる。混合物を３０分間撹拌すると、白色の固体になる。固体を濾過により収集し、真空下、６０℃で乾燥させて、表題化合物を得る。
６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン、４－メチルベンゼンスルホン酸
【化7】
９５％エタノール（１０ｍＬ）中の実施例Ａ（１１２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および混合物を、７０℃、１０００ｒｐｍで撹拌する。４－トルエンスルホン酸（４６０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解すると、最初のスラリーは粘着性の黄色の固体になる。混合物を３０分間撹拌すると、白色の固体になる。固体を濾過により収集し、真空下、６０℃で乾燥させて、表題化合物を得る。
【0042】
調製した結晶性試料６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン、４－メチルベンゼンスルホン酸を、以下の表３に記載のように、回折ピーク（２シータ値）、特に４．４のピークと、２２．１、１１．６、および１７．３からなる群から選択される１つ以上のピークとを組み合わせて有し、回折角の許容誤差が０．２°である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＤパターンによって特徴づける。
【表3】
【0043】
実施例３の代替的調製
６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン、４－メチルベンゼンスルホン酸
４－メチルベンゼンスルホン酸一水和物（２１６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の実施例Ａ（５１６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で３０分間超音波処理する。反応物を真空下で濃縮して、表題化合物（７０８ｍｇ、１００％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）および１７１（Ｍ＋Ｈ）。
６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン、４－メチルベンゼンスルホン酸
４－メチルベンゼンスルホン酸一水和物（２１６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の実施例Ａ（５１６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で３０分間超音波処理する。反応物を真空下で濃縮して、表題化合物（７０８ｍｇ、１００％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）および１７１（Ｍ＋Ｈ）。
【0044】
インビボアッセイ
ＢＲＡＦＶ６００Ｅ ＣＲＣモデルの異種移植モデルにおけるエンコラフェニブとセツキシマブとの実施例Ａの組み合わせ
ヒトＣＲＣ ＰＤＸモデル（ＥＬ２１４４）の生成
このＰＤＸモデルは、結腸癌患者（６０歳、女性、白人、以前に化学療法および放射線で治療された）の脳転移からの癌組織断片（２～３ｍｍ３）を、免疫不全無胸腺ヌードマウスに直接皮下移植することによって生成する。患者の腫瘍組織は、患者が手術を受けたときに採取し、ＥＬ２１４４とラベル付けする。腫瘍断片は、元の腫瘍のいくつかの組織構造だけでなく、細胞間相互作用も保持する。腫瘍は、生着して５００～８００ｍｍ３に成長すると、採取する。腫瘍を採取した後、腫瘍を小片（１～２ｍｍ３）に切断し、培養培地で洗浄する（３～４回）。最後に、組織を凍結培地（ＦＢＳと１０％ＤＭＳＯ）に入れ、液体窒素で保存する。このストックは、後でマウスに再移植するために使用することができる。これらの腫瘍は、有効性研究に使用する前に、マウスで少なくとも３回継代される。この腫瘍組織は、全エキソームおよびＲＮＡシークエンシングデータに基づくと、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する。
ＢＲＡＦＶ６００Ｅ ＣＲＣモデルの異種移植モデルにおけるエンコラフェニブとセツキシマブとの実施例Ａの組み合わせ
ヒトＣＲＣ ＰＤＸモデル（ＥＬ２１４４）の生成
このＰＤＸモデルは、結腸癌患者（６０歳、女性、白人、以前に化学療法および放射線で治療された）の脳転移からの癌組織断片（２～３ｍｍ３）を、免疫不全無胸腺ヌードマウスに直接皮下移植することによって生成する。患者の腫瘍組織は、患者が手術を受けたときに採取し、ＥＬ２１４４とラベル付けする。腫瘍断片は、元の腫瘍のいくつかの組織構造だけでなく、細胞間相互作用も保持する。腫瘍は、生着して５００～８００ｍｍ３に成長すると、採取する。腫瘍を採取した後、腫瘍を小片（１～２ｍｍ３）に切断し、培養培地で洗浄する（３～４回）。最後に、組織を凍結培地（ＦＢＳと１０％ＤＭＳＯ）に入れ、液体窒素で保存する。このストックは、後でマウスに再移植するために使用することができる。これらの腫瘍は、有効性研究に使用する前に、マウスで少なくとも３回継代される。この腫瘍組織は、全エキソームおよびＲＮＡシークエンシングデータに基づくと、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する。
【0045】
動物
雌の無胸腺ヌードマウスはＥｎｖｉｇｏ（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に注文する。全ての動物を、米国実験動物ケア学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ）のガイドラインならびに米国農務省および保健社会福祉省およびＮＩＨの全ての現行の規制および基準に従って、使用前に１週間順応させ、特定の病原体のない条件下で収容し、維持する。
雌の無胸腺ヌードマウスはＥｎｖｉｇｏ（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に注文する。全ての動物を、米国実験動物ケア学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ）のガイドラインならびに米国農務省および保健社会福祉省およびＮＩＨの全ての現行の規制および基準に従って、使用前に１週間順応させ、特定の病原体のない条件下で収容し、維持する。
【0046】
異種移植モデルおよびインビボでの化合物を用いた治療的処置
このアッセイの目的は、試験化合物投与に応答する腫瘍体積の減少を測定することである。有効性研究のためのモデルをウォーミングアップするために、ヒトＣＲＣ腫瘍（ＥＬ２１４４、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）断片の凍結した腫瘍断片を、１０～１５匹の雌の無胸腺ヌードマウス（２２～２５ｇ、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の右後部脇腹に套管針で皮下移植する。腫瘍が４００～５００ｍｍ３に達するまで、移植後１週間に２回、腫瘍成長および体重を測定する。腫瘍を再移植のために採取する。腫瘍を採取した後、腫瘍を小片（１～２ｍｍ３）に切断し、培養培地で洗浄し（３～４回）、有効性研究のために雌の無胸腺ヌードマウス（２２～２５ｇ、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の右後部脇腹に套管針で皮下移植する。腫瘍が１５０～２５０ｍｍ３に達するまで、移植後１８日目から開始して１週間に２回、腫瘍成長および体重を測定する。
このアッセイの目的は、試験化合物投与に応答する腫瘍体積の減少を測定することである。有効性研究のためのモデルをウォーミングアップするために、ヒトＣＲＣ腫瘍（ＥＬ２１４４、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）断片の凍結した腫瘍断片を、１０～１５匹の雌の無胸腺ヌードマウス（２２～２５ｇ、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の右後部脇腹に套管針で皮下移植する。腫瘍が４００～５００ｍｍ３に達するまで、移植後１週間に２回、腫瘍成長および体重を測定する。腫瘍を再移植のために採取する。腫瘍を採取した後、腫瘍を小片（１～２ｍｍ３）に切断し、培養培地で洗浄し（３～４回）、有効性研究のために雌の無胸腺ヌードマウス（２２～２５ｇ、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の右後部脇腹に套管針で皮下移植する。腫瘍が１５０～２５０ｍｍ３に達するまで、移植後１８日目から開始して１週間に２回、腫瘍成長および体重を測定する。
【0047】
腫瘍サイズが１５０～２５０ｍｍ３に達すると、動物をランダム化し、５匹の動物の群に分ける。試験化合物を適切なビヒクル（ビヒクル：１％ＨＥＣ／０．２５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０／０．０５％消泡剤）中で調製し、２８日間毎日強制経口投与する。腫瘍応答は、処置過程中に週に２回行われる腫瘍体積測定によって決定される。体重を毒性の一般的尺度とみなす。動物を、ビヒクル対照（１％ＨＥＣ／０．２５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０／０．０５％消泡剤、毎日、経口）、実施例Ａ（５０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ、ＰＯ）、エンコラフェニブ（２０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ、ＰＯ）、またはセツキシマブ（２０ｍｐｋ、ＢＩＷ、腹腔内）およびそれらの二重または三重の組み合わせで４週間処置する。実施例Ａは、１％ＨＥＣ／０．２５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０／０．０５％消泡剤中で製剤化し、エンコラフェニブは、０．５％ＣＭＣ／０．２５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０／０．０５％消泡剤中で製剤化する。セツキシマブはリン酸緩衝生理食塩水（１ｘ）中で製剤化する。腫瘍体積および体重は、１週間に２回測定される。腫瘍体積は、式：ｖ＝ｌ×ｗ２×０．５３６（式中、ｌ＝測定した直径の大きい方、およびｗ＝垂直の直径の小さい方）を使用することによって推定する。
【0048】
統計分析
時間および処置群にわたる分散を等しくするために対数スケールにデータを変換して、腫瘍体積データの統計分析を始める。ＳＡＳソフトウェア（バージョン９．３）のＭＩＸＥＤ手順を用い、時間および処置による反復のある二元配置分散分析を用いて、対数体積データを分析する。反復測定の相関モデルはＳｐａｔｉａｌ Ｐｏｗｅｒである。各時点で処置群を対照群と比較する。各処置群について別々にＭＩＸＥＤ手順を使用して、各時点での調整された平均および標準誤差を計算する。調整した平均およびＳＥを、時間に対して各処置群についてプロットする。腫瘍体積についての分析は、ｌｏｇ１０およびｓｐａｔｉａｌ ｐｏｗｅｒ共分散構造に基づく。Ｐ値は、２つの特定の群間の比較に基づく。
時間および処置群にわたる分散を等しくするために対数スケールにデータを変換して、腫瘍体積データの統計分析を始める。ＳＡＳソフトウェア（バージョン９．３）のＭＩＸＥＤ手順を用い、時間および処置による反復のある二元配置分散分析を用いて、対数体積データを分析する。反復測定の相関モデルはＳｐａｔｉａｌ Ｐｏｗｅｒである。各時点で処置群を対照群と比較する。各処置群について別々にＭＩＸＥＤ手順を使用して、各時点での調整された平均および標準誤差を計算する。調整した平均およびＳＥを、時間に対して各処置群についてプロットする。腫瘍体積についての分析は、ｌｏｇ１０およびｓｐａｔｉａｌ ｐｏｗｅｒ共分散構造に基づく。Ｐ値は、２つの特定の群間の比較に基づく。
【0049】
併用分析法（インビボでの有効性研究のためのＢｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ）
反復測定モデルは、群および時間に対する対数体積に適合する。次いで、コントラストステートメントを使用して、組み合わせられた２つの特定の処置を使用して、各時点での相互作用効果を試験する。これは、Ｂｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ法と同等であり、理論的には腫瘍体積がゼロに達する、すなわち完全に退縮することができると仮定する。併用についてのＥＡＲは、応答（ＥＡＲ）ＥＡＲ体積＝Ｖ１×Ｖ２／Ｖ０（式中、Ｖ０、Ｖ１、およびＶ２は、それぞれビヒクル対照、処置１単独、および処置２単独についての推定平均腫瘍体積である）として腫瘍体積スケールに基づいて計算される。相互作用試験が有意である場合、併用効果は、観察された併用の平均体積がＥＡＲ体積よりも小さいことに依存して統計的に付加を上回るか、または大きいことに依存して付加を下回ると宣言される。それ以外の場合、統計的結論は付加である。さらに、生物学的に関連性のある付加の範囲は、ＥＡＲ体積の上下Ｘ％として定義することができる。通常、Ｘは、２５～４０％であろう。次いで、生物学的結論を、観察された併用の平均体積が、付加間隔の下、中、または上である場合に、付加を上回る、付加、または付加を下回る併用として行うことができる。
反復測定モデルは、群および時間に対する対数体積に適合する。次いで、コントラストステートメントを使用して、組み合わせられた２つの特定の処置を使用して、各時点での相互作用効果を試験する。これは、Ｂｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ法と同等であり、理論的には腫瘍体積がゼロに達する、すなわち完全に退縮することができると仮定する。併用についてのＥＡＲは、応答（ＥＡＲ）ＥＡＲ体積＝Ｖ１×Ｖ２／Ｖ０（式中、Ｖ０、Ｖ１、およびＶ２は、それぞれビヒクル対照、処置１単独、および処置２単独についての推定平均腫瘍体積である）として腫瘍体積スケールに基づいて計算される。相互作用試験が有意である場合、併用効果は、観察された併用の平均体積がＥＡＲ体積よりも小さいことに依存して統計的に付加を上回るか、または大きいことに依存して付加を下回ると宣言される。それ以外の場合、統計的結論は付加である。さらに、生物学的に関連性のある付加の範囲は、ＥＡＲ体積の上下Ｘ％として定義することができる。通常、Ｘは、２５～４０％であろう。次いで、生物学的結論を、観察された併用の平均体積が、付加間隔の下、中、または上である場合に、付加を上回る、付加、または付加を下回る併用として行うことができる。
【0050】
停滞が最も期待される応答である状況があってもよい。これらの状況では、Ｂｌｉｓｓ法を％デルタＴ／Ｃ値に直接適用してＥＡＲ％応答を得ることができる。ＥＡＲ％デルタＴ／Ｃ＝Ｙ１×Ｙ２／１００（式中、Ｙ１およびＹ２は、単一薬剤処置についての％デルタＴ／Ｃ値である）。現在、併用群における観察された％デルタＴ／ＣとＥＡＲとを比較するための統計的試験はないが、上記の生物学的基準を適用することができる。
【0051】
表４に示される全ての処置は、ビヒクル対照と比較して、有意および統計的に有意な（ｐ＜０．０５）腫瘍成長阻害または腫瘍退縮を示した。表４および５に示すように、実施例Ａおよび二重（エンコラフェニブとセツキシマブ）は、それぞれ１７％（ｐ＜０．００１）および１１％（ｐ＜０．００１）のデルタＴ／Ｃになり、併用（三重）は、腫瘍移植後５４日目に４１％の腫瘍退縮を伴う相加効果をもたらす（表４）。併用は、有意な体重損失のない動物において、許容される。
【表4】
【表5】
【表6】
【0052】
このアッセイでは、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異ＣＲＣを治療するための実施例Ａとエンコラフェニブの二重が、ＥＲＫｉとエンコラフェニブとセツキシマブの三重と比較して良好な有効性を示した（表６）。総合すると、これらのデータにより、ＢＲＡＦ変異ＣＲＣのＭＡＰＫシグナル伝達への大きな依存性が確認され、ＥＲＫ阻害剤が、この疾患についての将来の治療戦略の重要な要素になる可能性があることを示唆している。
【0053】
転移性ＢＲＡＦＶ６００Ｅ ＣＲＣにおけるエンコラフェニブとセツキシマブとを組み合わせて投与した実施例Ａの第Ｉ相研究。
用量漸増段階における実施例Ａの開始用量は、２００ｍｇ ＱＤ（用量レベル１）であり、これは、以前の臨床試験で評価された最大用量より少なくとも１用量レベル低い。２００ｍｇ ＱＤの開始用量が安全な用量レベルとして評価されると、４００ｍｇ ＱＤのより高い用量レベルが評価される。ＱＤ投与量は、６００ｍｇ ＱＤおよび８００ｍｇ ＱＤまでさらに増やすことができる。ＲＰ２Ｄは、ＤＤＩおよび用量拡大コホートからの組み合わせたデータに基づいて確認されるか、または変更されてもよい。
用量漸増段階における実施例Ａの開始用量は、２００ｍｇ ＱＤ（用量レベル１）であり、これは、以前の臨床試験で評価された最大用量より少なくとも１用量レベル低い。２００ｍｇ ＱＤの開始用量が安全な用量レベルとして評価されると、４００ｍｇ ＱＤのより高い用量レベルが評価される。ＱＤ投与量は、６００ｍｇ ＱＤおよび８００ｍｇ ＱＤまでさらに増やすことができる。ＲＰ２Ｄは、ＤＤＩおよび用量拡大コホートからの組み合わせたデータに基づいて確認されるか、または変更されてもよい。
【0054】
エンコラフェニブおよびセツキシマブは、実施例Ａの投与の直後にラベルに従って投与される。実施例Ａおよびセツキシマブと組み合わせたエンコラフェニブの開始用量は、各２１日サイクルで３００ｍｇ ＱＤである。セツキシマブの用量は、そのラベルに従って、４００ｍｇ／ｍ２ ＩＶ（開始）、次に２５０ｍｇ／ｍ２ ＩＶ Ｑ２Ｗである。
【0055】
研究エンドポイントおよび効果評価
触知可能または目に見える腫瘍は、サイクルの２日目ならびにサイクル２および３の１日目に測定する。
触知可能または目に見える腫瘍は、サイクルの２日目ならびにサイクル２および３の１日目に測定する。
【0056】
血液学研究および臨床化学研究は、サイクル１の１、２、９、および１６日目、ならびにサイクル２の１、８、および１５日目、ならびにサイクル３の１日目に実施される。尿検査は、各サイクルの１日目に実施される。
【0057】
スパイラルＣＴを含むコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンが、好ましい測定方法である（推奨されるＣＴスキャンの厚さは５ｍｍ以下である）。しかしながら、全身スキャンが指示された場合、またはＣＴに関連する放射線被曝について懸念がある場合など、特定の状況では磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）も許容される。医学的に禁忌でなければ、静脈内および経口のコントラストが必要である。
【0058】
現場が、ＣＴが診断ＣＴ（静脈内および経口のコントラストを伴う）と同一の診断品質であることを文書化できる場合、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）－ＣＴスキャンのＣＴ部分を応答評価の方法として使用することができる。単独またはＰＥＴ－ＣＴの一部としてのＰＥＴスキャンを追加の分析のために実施することができるが、ＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００９，４５（２）：２２８－２４７）に従って応答を評価するために使用することはできない。
【0059】
ベースラインで使用された腫瘍評価方法は、研究を通して一貫して使用されなければならない。各患者の疾患の全範囲は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００９，４５（２）：２２８－２４７）を使用して評価される。