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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-02-28
(45)【発行日】2023-03-08
(54)【発明の名称】化合物探索方法、化合物探索装置、及び化合物探索プログラム
(51)【国際特許分類】
G16C 20/40 20190101AFI20230301BHJP
C07B 61/00 20060101ALI20230301BHJP
G06N 99/00 20190101ALI20230301BHJP
【ＦＩ】
G16C20/40
C07B61/00 Z
G06N99/00 180
【請求項の数】
9
(21)【出願番号】P 2019033973
(22)【出願日】2019-02-27
(65)【公開番号】P2020140332
(43)【公開日】2020-09-03
【審査請求日】2021-11-09
(73)【特許権者】
【識別番号】000005223
【氏名又は名称】富士通株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100107766
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠重
(74)【代理人】
【識別番号】100070150
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠彦
(74)【代理人】
【識別番号】100107515
【弁理士】
【氏名又は名称】廣田 浩一
(72)【発明者】
【氏名】三井 崇志
【審査官】岡北 有平
(56)【参考文献】
【文献】特表２００２－５３３４７７（ＪＰ，Ａ）
【文献】泉 聡志 ，機械・材料設計に生かす 実践 分子動力学シミュレーション ，第１版 ，森北出版株式会社 森北 博巳，2015年06月25日，５５－５６ページ
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｇ１６Ｃ １０／００ － ９９／００
Ｃ０７Ｂ ６１／００
Ｇ０６Ｎ ９９／００
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
標的分子と相互作用を有する化合物を探索する化合物探索方法であって、反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る複数の成長工程で得られた複数の前記成長した分子の各化学構造の前記成長工程における出現頻度と、複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、前記化合物の候補となる候補化合物を抽出する抽出工程を含むことを特徴とする化合物探索方法。
【請求項2】
前記成長工程が、前記標的分子の結合サイトに配した前記ベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した１次分子を得る１次成長処理と、
前記標的分子の結合サイトに配した前記１次分子に原子を結合させることで前記１次分子を成長させ成長した２次分子を得る２次処理工程とを含む、
請求項１に記載の化合物探索方法。
【請求項3】
前記成長工程において、前記ベースフラグメント分子への前記原子の結合が、前記ベースフラグメント分子と前記原子との距離及び角度に基づいてなされる請求項１から２のいずれかに記載の化合物探索方法。
【請求項4】
標的分子と相互作用を有する化合物を探索する化合物探索装置であって、反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る複数の成長工程で得られた複数の前記成長した分子の各化学構造の前記成長工程における出現頻度と、複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、前記化合物の候補となる候補化合物を抽出する抽出工程を実行する抽出部、
を備えることを特徴とする化合物探索装置。
【請求項5】
前記成長工程が、
前記標的分子の結合サイトに配した前記ベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した１次分子を得る１次成長処理と、
前記標的分子の結合サイトに配した前記１次分子に原子を結合させることで前記１次分子を成長させ成長した２次分子を得る２次処理工程とを含む、
請求項４に記載の化合物探索装置。
【請求項6】
前記成長工程において、前記ベースフラグメント分子への前記原子の結合が、前記ベースフラグメント分子と前記原子との距離及び角度に基づいてなされる請求項４から５のいずれかに記載の化合物探索装置。
【請求項7】
標的分子と相互作用を有する化合物を探索する化合物探索プログラムであって、コンピュータに、
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る複数の成長工程で得られた複数の前記成長した分子の各化学構造の前記成長工程における出現頻度と、複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、前記化合物の候補となる候補化合物を抽出する抽出工程を実行させることを特徴とする化合物探索プログラム。
【請求項8】
前記成長工程が、
前記標的分子の結合サイトに配した前記ベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した１次分子を得る１次成長処理と、
前記標的分子の結合サイトに配した前記１次分子に原子を結合させることで前記１次分子を成長させ成長した２次分子を得る２次処理工程とを含む、
請求項７に記載の化合物探索プログラム。
【請求項9】
前記成長工程において、前記ベースフラグメント分子への前記原子の結合が、前記ベースフラグメント分子と前記原子との距離及び角度に基づいてなされる請求項７から８のいずれかに記載の化合物探索プログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、化合物探索方法、化合物探索装置、及び化合物探索プログラムに関する。
【背景技術】
【0002】
あるタンパク質などの標的分子が疾患に関連する機能部位（活性部位）を持つ場合、標的分子をターゲットとする創薬では、標的分子の機能部位と安定に結合するリガンドを設計することが必要である。リガンドが標的分子に安定に結合することより、例えば、標的分子の機能部位が塞がれる。その結果として、標的分子の疾患に関連する機能が抑制される。
【0003】
標的分子の構造情報を活用したリガンドの設計方法としては、大きく２種類に分類される。
一つが、標的分子の立体構造に基づいてリガンドを設計する方法であり、ＳＢＤＤ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ）と呼ばれる。この方法では、通常、標的分子の固定された立体構造に対して、リガンドの最適構造を探索していく。しかし、実際の標的分子の立体構造は、生体内において、揺らいでいる。更に、標的分子の活性部位の立体構造が、リガンドの構造によって変化することが知られている。更に、標的分子の静的立体構造に基づいて設計されたリガンドと標的分子とが、動的環境下においても安定な結合構造を取るとは限らない。
一つが、標的分子の立体構造に基づいてリガンドを設計する方法であり、ＳＢＤＤ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ）と呼ばれる。この方法では、通常、標的分子の固定された立体構造に対して、リガンドの最適構造を探索していく。しかし、実際の標的分子の立体構造は、生体内において、揺らいでいる。更に、標的分子の活性部位の立体構造が、リガンドの構造によって変化することが知られている。更に、標的分子の静的立体構造に基づいて設計されたリガンドと標的分子とが、動的環境下においても安定な結合構造を取るとは限らない。
【0004】
リガンドの設計方法のもう一つが、活性部位に結合しやすいフラグメント分子の組み合わせ又は成長によりリガンドを設計する方法であり、ＦＢＤＤ（Ｆｒａｇｍｅｎｔ－Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ）と呼ばれる。この方法では、活性部位に結合するフラグメント分子の構造の違いにより標的分子の安定な立体構造が変化する結果、設計したリガンドが実際には標的分子に適切に結合しない場合がある。
【0005】
したがって、標的分子の立体構造の変化を考慮したリガンド（化合物）の設計方法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【文献】特表２００２－５３３４７７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本件は、標的分子の立体構造の変化を考慮して標的分子との相互作用が強い化合物を探索できる化合物探索方法、化合物探索装置、及び化合物探索プログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
１つの態様では、本件の化合物探索方法は、標的分子との相互作用が強い化合物を探索する化合物探索方法であって、
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る成長工程、
を含む。
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る成長工程、
を含む。
【0009】
他の１つの態様では、本件の化合物探索方法は、標的分子との相互作用が強い化合物を探索する化合物探索方法であって、
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る複数の成長工程で得られた複数の前記成長した分子の各化学構造の前記成長工程における出現頻度と、複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、前記化合物の候補となる候補化合物を抽出する抽出工程を含む。
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る複数の成長工程で得られた複数の前記成長した分子の各化学構造の前記成長工程における出現頻度と、複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、前記化合物の候補となる候補化合物を抽出する抽出工程を含む。
【0010】
他の１つの態様では、本件の化合物探索装置は、標的分子との相互作用が強い化合物を探索する化合物探索装置であって、
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る成長工程を実行する成長部、
を備える。
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る成長工程を実行する成長部、
を備える。
【0011】
他の１つの態様では、本件の化合物探索装置は、標的分子との相互作用が強い化合物を探索する化合物探索装置であって、
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る複数の成長工程で得られた複数の前記成長した分子の各化学構造の前記成長工程における出現頻度と、複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、前記化合物の候補となる候補化合物を抽出する抽出工程を実行する抽出部、
を備える。
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る複数の成長工程で得られた複数の前記成長した分子の各化学構造の前記成長工程における出現頻度と、複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、前記化合物の候補となる候補化合物を抽出する抽出工程を実行する抽出部、
を備える。
【0012】
他の１つの態様では、本件の化合物探索プログラムは、標的分子との相互作用が強い化合物を探索する化合物探索プログラムであって、
コンピュータに、
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る成長工程を実行させる。
コンピュータに、
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る成長工程を実行させる。
【0013】
他の１つの態様では、本件の化合物探索プログラムは、標的分子との相互作用が強い化合物を探索する化合物探索プログラムであって、
コンピュータに、
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る複数の成長工程で得られた複数の前記成長した分子の各化学構造の前記成長工程における出現頻度と、複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、前記化合物の候補となる候補化合物を抽出する抽出工程を実行させる。
コンピュータに、
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る複数の成長工程で得られた複数の前記成長した分子の各化学構造の前記成長工程における出現頻度と、複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、前記化合物の候補となる候補化合物を抽出する抽出工程を実行させる。
【発明の効果】
【0014】
一つの側面では、標的分子の立体構造の変化を考慮して標的分子との相互作用が強い化合物を探索できる化合物探索方法を提供できる。
また、他の一つの側面では、標的分子の立体構造の変化を考慮して標的分子との相互作用が強い化合物を探索できる化合物探索装置を提供できる。
また、他の一つの側面では、標的分子の立体構造の変化を考慮して標的分子との相互作用が強い化合物を探索できる化合物探索プログラムを提供できる。
また、他の一つの側面では、標的分子の立体構造の変化を考慮して標的分子との相互作用が強い化合物を探索できる化合物探索装置を提供できる。
また、他の一つの側面では、標的分子の立体構造の変化を考慮して標的分子との相互作用が強い化合物を探索できる化合物探索プログラムを提供できる。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【発明を実施するための形態】
【0016】
創薬とは、医薬品を設計するプロセスを指す。創薬は、例えば、以下のような順で行われる。
（１） 標的分子の決定
（２） リード化合物等の探索
（３） 生理作用の検定
（４） 安全性・毒性試験
リード化合物等（リード化合物及びそれから派生する化合物）の探索においては、多数の薬候補分子の各々と、標的分子との相互作用を精度よく評価することが重要である。
（１） 標的分子の決定
（２） リード化合物等の探索
（３） 生理作用の検定
（４） 安全性・毒性試験
リード化合物等（リード化合物及びそれから派生する化合物）の探索においては、多数の薬候補分子の各々と、標的分子との相互作用を精度よく評価することが重要である。
【0017】
コンピュータを用いて医薬品を設計するプロセスを、ＩＴ創薬と称することがある。ＩＴ創薬の技術は、創薬全般において利用可能である。その中でも、リード化合物等の探索にＩＴ創薬の技術を利用することは、新薬開発の期間及び確率を高める上で有用である。
【0018】
開示の技術は、例えば、高い薬理活性が期待されるリード化合物等の探索に利用できる。
【0019】
（化合物探索方法）
本件の化合物探索方法は、標的分子との相互作用が強い化合物を探索する化合物探索方法である。
化合物探索方法は、例えば、成長工程を有する。
化合物探索方法は、例えば、抽出工程を有する。
成長工程においては、反応力場を用いた分子動力学計算を行い、標的分子の結合サイト（結合ポケット）においてベースフラグメント分子に原子を結合させることでベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る。
抽出工程においては、複数の成長工程で得られた複数の成長した分子の各化学構造の成長工程における出現頻度と、複数の成長工程で得られた複数の成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、化合物の候補となる候補化合物を抽出する。
本件の化合物探索方法は、標的分子との相互作用が強い化合物を探索する化合物探索方法である。
化合物探索方法は、例えば、成長工程を有する。
化合物探索方法は、例えば、抽出工程を有する。
成長工程においては、反応力場を用いた分子動力学計算を行い、標的分子の結合サイト（結合ポケット）においてベースフラグメント分子に原子を結合させることでベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る。
抽出工程においては、複数の成長工程で得られた複数の成長した分子の各化学構造の成長工程における出現頻度と、複数の成長工程で得られた複数の成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、化合物の候補となる候補化合物を抽出する。
【0020】
リガンドの設計方法であるＳＢＤＤ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ）及びＦＢＤＤ（Ｆｒａｇｍｅｎｔ－Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ）のいずれにおいても、タンパク質の立体構造の変化が考慮されない結果、タンパク質である標的分子と、設計されたリガンドである薬候補分子との結合構造が、十分な安定結合構造ではない場合が多い。
【0021】
そこで、本発明者は、動的環境下の標的分子の結合サイトで、結合サイトに適合する化合物を逐次的に作成することを考えた。それを、概念的に説明する。
まず、標的分子１の結合サイト１Ａに、ベースフラグメント分子２を配置する（図１Ａ）。
続いて、結合サイト１Ａに、原子又は原子群を任意に配置する（図１Ｂ）。ここで、図１Ｂにおいて、「水」は親水性の原子又は原子群を表し、「油」は親油性の原子又は原子群を表し、「＋」は正帯電性の原子又は原子群を表し、「－」は負帯電性の原子又は原子群を表す。そして、その状態で、反応力場（Ｒｅａｃｔｉｖｅ ｆｏｒｃｅ ｆｉｅｌｄ）を用いた分子動力学計算を行う。ここで、分子動力学計算の際に用いられる一般的な力場である分子力場では、共有結合の生成又は開裂は考慮されていない。一方、反応力場は、共有結合の生成又は開裂を考慮している。そのため、分子動力学計算において、反応力場を用いることにより、ベースフラグメント分子１Ａと、原子又は原子群とを結合させることができる。
各原子又は原子群は、分子動力学計算の最中に、結合サイト１Ａ内での相互作用に応じて移動する。その際、ベースフラグメント分子２との結合条件を満たす原子又は原子群は、ベースフラグメント分子２と結合し、成長したベースフラグメント分子２Ａが得られる（図１Ｃ）。
そうすることにより、標的分子１及び結合サイト１Ａの立体構造の変化を考慮した、適切なリガンド（成長した分子）が得られる。
まず、標的分子１の結合サイト１Ａに、ベースフラグメント分子２を配置する（図１Ａ）。
続いて、結合サイト１Ａに、原子又は原子群を任意に配置する（図１Ｂ）。ここで、図１Ｂにおいて、「水」は親水性の原子又は原子群を表し、「油」は親油性の原子又は原子群を表し、「＋」は正帯電性の原子又は原子群を表し、「－」は負帯電性の原子又は原子群を表す。そして、その状態で、反応力場（Ｒｅａｃｔｉｖｅ ｆｏｒｃｅ ｆｉｅｌｄ）を用いた分子動力学計算を行う。ここで、分子動力学計算の際に用いられる一般的な力場である分子力場では、共有結合の生成又は開裂は考慮されていない。一方、反応力場は、共有結合の生成又は開裂を考慮している。そのため、分子動力学計算において、反応力場を用いることにより、ベースフラグメント分子１Ａと、原子又は原子群とを結合させることができる。
各原子又は原子群は、分子動力学計算の最中に、結合サイト１Ａ内での相互作用に応じて移動する。その際、ベースフラグメント分子２との結合条件を満たす原子又は原子群は、ベースフラグメント分子２と結合し、成長したベースフラグメント分子２Ａが得られる（図１Ｃ）。
そうすることにより、標的分子１及び結合サイト１Ａの立体構造の変化を考慮した、適切なリガンド（成長した分子）が得られる。
【0022】
＜成長工程＞
成長工程においては、反応力場を用いた分子動力学計算を行い、標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることでベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る。
成長工程においては、反応力場を用いた分子動力学計算を行い、標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることでベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る。
【0023】
分子動力学計算は、分子動力学計算プログラムを用いて行うことができる。分子動力学計算プログラムとしては、例えば、ＡＭＢＥＲ、ＣＨＡＲＭｍ、ＧＲＯＭＡＣＳ、ＧＲＯＭＯＳ、ＮＡＭＤ、ｍｙＰｒｅｓｔｏなどが挙げられる。
【0024】
反応力場（Ｒｅａｃｔｉｖｅ ｆｏｒｃｅ ｆｉｅｌｄ）は、結合の生成と開裂を記述することができる力場であり、例えば、下記論文などで各種パラメータ等が発表されている。それらの内容はすべて本明細書中に参照することにより援用される。
・Ｊ． Ｐｈｙｓ． Ｃｈｅｍ． Ａ ２００１， １０５， ９３９６－９４０９
・Ｊ． Ｐｈｙｓ． Ｃｈｅｍ． Ｂ ２０１１， １１５， ２４９－２６１
・Ｐｈｙｓ． Ｃｈｅｍ． Ｃｈｅｍ． Ｐｈｙｓ．， ２０１３， １５， １５０６２－１５０７７
反応力場の一例としては、例えば、上記論文にも紹介されているＲｅａｘＦＦが挙げられる。
・Ｊ． Ｐｈｙｓ． Ｃｈｅｍ． Ａ ２００１， １０５， ９３９６－９４０９
・Ｊ． Ｐｈｙｓ． Ｃｈｅｍ． Ｂ ２０１１， １１５， ２４９－２６１
・Ｐｈｙｓ． Ｃｈｅｍ． Ｃｈｅｍ． Ｐｈｙｓ．， ２０１３， １５， １５０６２－１５０７７
反応力場の一例としては、例えば、上記論文にも紹介されているＲｅａｘＦＦが挙げられる。
【0025】
標的分子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タンパク質、ＲＮＡ（リボ核酸、ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸、ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）などが挙げられる。
【0026】
分子動力学計算の時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【0027】
ベースフラグメント分子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、環構造を有する分子が好ましい。環構造としては、例えば、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、複素環などが挙げられる。
環構造は、標的分子の結合サイトに強く相互作用することが経験的に知られていることから、分子を成長させる元となるベースフラグメントとして適している。
環構造は、標的分子の結合サイトに強く相互作用することが経験的に知られていることから、分子を成長させる元となるベースフラグメントとして適している。
【0028】
成長工程におけるベースフラグメント分子への原子の結合は、例えば、ベースフラグメント分子と原子との距離及び角度に基づいてなされる。これらは、反応力場のパラメータによって適宜設定できる。
【0029】
成長工程は、例えば、１次成長処理程と、２次成長処理とを含む。成長工程においては、例えば、２次成長処理を複数回繰り返すことにより、分子を更に成長させる。
１次成長処理では、標的分子の結合サイトに配したベースフラグメント分子に原子を結合させることでベースフラグメント分子を成長させる。その結果、成長した１次分子を得る。この処理は、反応力場を用いた分子動力学計算により行われる。
２次成長処理では、標的分子の結合サイトに配した１次分子に原子を結合させることで１次分子を成長させる。その結果、成長した２次分子を得る。この処理は、反応力場を用いた分子動力学計算により行われる。
１次成長処理、及び２次成長処理における分子動力学計算のシミュレーション時間としては、数ナノ秒～数十ナノ秒程度（例えば、１ナノ秒～５０ナノ秒程度）が挙げられる。
１次成長処理では、標的分子の結合サイトに配したベースフラグメント分子に原子を結合させることでベースフラグメント分子を成長させる。その結果、成長した１次分子を得る。この処理は、反応力場を用いた分子動力学計算により行われる。
２次成長処理では、標的分子の結合サイトに配した１次分子に原子を結合させることで１次分子を成長させる。その結果、成長した２次分子を得る。この処理は、反応力場を用いた分子動力学計算により行われる。
１次成長処理、及び２次成長処理における分子動力学計算のシミュレーション時間としては、数ナノ秒～数十ナノ秒程度（例えば、１ナノ秒～５０ナノ秒程度）が挙げられる。
【0030】
１次成長処理で得られた１次分子を２次成長処理に供する際には、１次分子の構造最適化を行うことが好ましい。構造最適化は、例えば、量子化学計算によって行うことができる。
構造最適化を行うことにより、安定した立体構造が得られる。そうすることにより、成長工程の精度が高くなり、成長工程により得られる成長した分子と標的分子との相互作用の分子力場による評価がより正確になる。
構造最適化を行うことにより、安定した立体構造が得られる。そうすることにより、成長工程の精度が高くなり、成長工程により得られる成長した分子と標的分子との相互作用の分子力場による評価がより正確になる。
【0031】
また、構造最適化を行った１次分子を２次成長処理に供する際には、分子力場を用いた分子動力学計算により、標的分子と１次分子との複合体の構造緩和を行うことが好ましい。そうすることにより、２次成長処理の精度を高くすることができる。ここで用いられる分子力場としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＡＭＢＥＲ、ＣＨＡＲＭｍ、ＧＲＯＭＡＣＳ、ＧＲＯＭＯＳ、ＮＡＭＤ、ｍｙＰｒｅｓｔｏなどの分子動力学計算プログラムに付属した分子力場が挙げられる。
【0032】
なお、２次成長処理で得られた２次分子を更なる２次成長処理に供する際にも、２次分子の構造最適化を行うことが好ましい。
また、構造最適化を行った２次分子を更になる２次成長処理に供する際にも、分子力場を用いた分子動力学計算により、標的分子と２次分子との複合体の構造緩和を行うことが好ましい。
また、構造最適化を行った２次分子を更になる２次成長処理に供する際にも、分子力場を用いた分子動力学計算により、標的分子と２次分子との複合体の構造緩和を行うことが好ましい。
【0033】
＜抽出工程＞
抽出工程においては、出現頻度と、原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、化合物の候補となる候補化合物を抽出する。
出現頻度は、複数の成長工程で得られた複数の成長した分子の各化学構造の成長工程における出現頻度である。
原子の密度分布を用いて作製した分子は、複数の成長工程で得られた複数の成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子である。
抽出工程においては、出現頻度と、原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、化合物の候補となる候補化合物を抽出する。
出現頻度は、複数の成長工程で得られた複数の成長した分子の各化学構造の成長工程における出現頻度である。
原子の密度分布を用いて作製した分子は、複数の成長工程で得られた複数の成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子である。
【0034】
出現頻度が高い分子ほど、標的分子との相互作用が強い化合物である可能性が高い。
また、成長工程における出現頻度が低い分子又は成長工程においては出現しない分子の場合でも、複数の成長工程で得られた複数の成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子には、標的分子との相互作用が強い化合物である可能性が高い。
それは、反応力場を用いた結合の生成においては生じなかった結合であるが、原子の密度分布を考慮すると結合を生じさせた方が適当な結合が存在することがあるためである。例えば、反応力場を用いた結合の生成においては、環構造の生成確率は相対的に低いと考えられる。そこで、原子の密度分布を考慮した場合に環構造を生成させた方がよい場合には、原子の密度分布を用いて環構造を形成した分子を作製したほうがよい。
また、成長工程における出現頻度が低い分子又は成長工程においては出現しない分子の場合でも、複数の成長工程で得られた複数の成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子には、標的分子との相互作用が強い化合物である可能性が高い。
それは、反応力場を用いた結合の生成においては生じなかった結合であるが、原子の密度分布を考慮すると結合を生じさせた方が適当な結合が存在することがあるためである。例えば、反応力場を用いた結合の生成においては、環構造の生成確率は相対的に低いと考えられる。そこで、原子の密度分布を考慮した場合に環構造を生成させた方がよい場合には、原子の密度分布を用いて環構造を形成した分子を作製したほうがよい。
【0035】
ここで、化合物探索方法の一例をフローチャート及び図を用いて説明する。
図２に、化合物探索方法の一例のフローチャートを示す。
まず、成長工程を行う（Ｓ１）。成長工程では、反応力場を用いた分子動力学計算を行い、標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることでベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る。
続いて、抽出工程を行う（Ｓ２）。抽出工程では、複数の成長工程で得られた複数の成長した分子の各化学構造の成長工程における出現頻度と、複数の成長工程で得られた複数の成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、化合物の候補となる候補化合物を抽出する。
図２に、化合物探索方法の一例のフローチャートを示す。
まず、成長工程を行う（Ｓ１）。成長工程では、反応力場を用いた分子動力学計算を行い、標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることでベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る。
続いて、抽出工程を行う（Ｓ２）。抽出工程では、複数の成長工程で得られた複数の成長した分子の各化学構造の成長工程における出現頻度と、複数の成長工程で得られた複数の成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、化合物の候補となる候補化合物を抽出する。
【0036】
ここで、成長工程の一例の詳細をフローチャート及び図を用いて説明する。
図３に、成長工程の一例のフローチャートを示す。
＜＜工程Ｓ１０１＞＞
まず、標的分子１及びベースフラグメント分子２を配置する（図４Ａ、Ｓ１０１）。この際、標的分子１の結合サイト１Ａに、ベースフラグメント分子２を配置する。これらの配置は、例えば、３次元座標空間に、標的分子の立体構造、ベースフラグメント分子の立体構造を構築することにより行われる。標的分子の立体構造は、例えば、既知の立体構造である。
ベースフラグメント分子２の配置位置としては、例えば、標的分子１の結合サイト１Ａ内のアミノ酸残基であって、ベースフラグメント分子２と相互作用するアミノ酸残基１Ｂの近傍が挙げられる。そのようなアミノ酸残基の近傍に配置することで、分子動力学計算において相互作用が維持されることが期待できる。
なお、例えば、分子動力学計算の初期構造として、標的分子１においては水素原子を考慮するが、ベースフラグメント分子２においては水素原子を含まない。そのため、配置される標的分子１は水素原子を含むが、ベースフラグメント分子２は水素原子を含まない。
図３に、成長工程の一例のフローチャートを示す。
＜＜工程Ｓ１０１＞＞
まず、標的分子１及びベースフラグメント分子２を配置する（図４Ａ、Ｓ１０１）。この際、標的分子１の結合サイト１Ａに、ベースフラグメント分子２を配置する。これらの配置は、例えば、３次元座標空間に、標的分子の立体構造、ベースフラグメント分子の立体構造を構築することにより行われる。標的分子の立体構造は、例えば、既知の立体構造である。
ベースフラグメント分子２の配置位置としては、例えば、標的分子１の結合サイト１Ａ内のアミノ酸残基であって、ベースフラグメント分子２と相互作用するアミノ酸残基１Ｂの近傍が挙げられる。そのようなアミノ酸残基の近傍に配置することで、分子動力学計算において相互作用が維持されることが期待できる。
なお、例えば、分子動力学計算の初期構造として、標的分子１においては水素原子を考慮するが、ベースフラグメント分子２においては水素原子を含まない。そのため、配置される標的分子１は水素原子を含むが、ベースフラグメント分子２は水素原子を含まない。
【0037】
標的分子の立体構造、及びベースフラグメント分子の立体構造を構成するための立体構造データは、例えば、原子情報データ、座標情報データ、及び結合情報データを有する。
これらのデータの形式は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、テキストデータであってもよいし、ＳＤＦ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄａｔａ Ｆｉｌｅ）形式であってもよいし、ＭＯＬファイル形式であってもよい。
これらのデータの形式は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、テキストデータであってもよいし、ＳＤＦ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄａｔａ Ｆｉｌｅ）形式であってもよいし、ＭＯＬファイル形式であってもよい。
【0038】
＜＜工程Ｓ１０２＞＞
次に、結合サイト１Ａ内及びその周辺に、原子又は原子群４を配置する（図４Ｂ、Ｓ１０２）。その際、通常、水分子３も配置される。水分子の配置の密度は、一般的な分子動力学計算で行われる水分子の配置の密度と同程度でよい。原子又は原子群の配置の数、位置としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、配置の数は、水分子と同程度の数であってもよい。配置の位置としては、例えば、任意でよい。
一般的な分子動力学計算において、水分子は、９９７ｋｇ／ｍ３（０．９％ＮａＣｌ）程度の密度で配される。
配置される原子群としては、例えば、２～１０個程度の原子が結合した原子群が挙げられる。そのような原子群としては、例えば、官能基などが挙げられる。
配置される原子又は原子群の元素の種類としては、例えば、炭素、窒素、酸素、リン、ハロゲン原子などが挙げられる。
配置される原子又は原子群における各元素の割合としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、公知の薬における各元素の割合を参考にして適宜選択してもよい。
次に、結合サイト１Ａ内及びその周辺に、原子又は原子群４を配置する（図４Ｂ、Ｓ１０２）。その際、通常、水分子３も配置される。水分子の配置の密度は、一般的な分子動力学計算で行われる水分子の配置の密度と同程度でよい。原子又は原子群の配置の数、位置としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、配置の数は、水分子と同程度の数であってもよい。配置の位置としては、例えば、任意でよい。
一般的な分子動力学計算において、水分子は、９９７ｋｇ／ｍ３（０．９％ＮａＣｌ）程度の密度で配される。
配置される原子群としては、例えば、２～１０個程度の原子が結合した原子群が挙げられる。そのような原子群としては、例えば、官能基などが挙げられる。
配置される原子又は原子群の元素の種類としては、例えば、炭素、窒素、酸素、リン、ハロゲン原子などが挙げられる。
配置される原子又は原子群における各元素の割合としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、公知の薬における各元素の割合を参考にして適宜選択してもよい。
【0039】
また、配置される水分子、原子、原子群には、結合サイト１Ａから必要以上に離れて行かないように、所定の拘束をかけてもよい。拘束は、例えば、結合サイト１Ａ内の半径Ｒａの球体空間内においてかけられる。
【0040】
＜＜工程Ｓ１０３＞＞
次に、１次成長処理として、反応力場を用いた分子動力学計算を行う（Ｓ１０３）。例えば、反応力場を用いた分子動力学計算によって、新たな結合の生成により、図４Ｃに示すベースフラグメント分子２及び原子４から、図４Ｄに示す成長したベースフラグメント分子２Ａ（成長した１次分子）が得られる。新たな結合は、例えば、ベースフラグメント分子２の原子と、原子とが、所定の距離及び角度を満たす際に生成される。
所定の距離及び角度は、例えば、結合対象の原子の種類、及び当該原子に結合する他の原子の種類及びその原子との結合の種類などに応じて、適宜設定される。
また、１次成長処理においては、ベースフラブメント分子２Ａ内の結合には開裂が生じないようにすることが好ましい。
次に、１次成長処理として、反応力場を用いた分子動力学計算を行う（Ｓ１０３）。例えば、反応力場を用いた分子動力学計算によって、新たな結合の生成により、図４Ｃに示すベースフラグメント分子２及び原子４から、図４Ｄに示す成長したベースフラグメント分子２Ａ（成長した１次分子）が得られる。新たな結合は、例えば、ベースフラグメント分子２の原子と、原子とが、所定の距離及び角度を満たす際に生成される。
所定の距離及び角度は、例えば、結合対象の原子の種類、及び当該原子に結合する他の原子の種類及びその原子との結合の種類などに応じて、適宜設定される。
また、１次成長処理においては、ベースフラブメント分子２Ａ内の結合には開裂が生じないようにすることが好ましい。
【0041】
＜＜工程Ｓ１０４＞＞
次に、１次成長処理で得られた１次分子（成長したベースフラグメント分子２Ａ）の構造最適化を行う（Ｓ１０４）。構造最適化の際には、１次分子を、構造的に矛盾のない化学構造にするために、まず、１次分子に水素原子２Ｂを付加する（図４Ｅ）。
そして、水素原子を付加した１次分子の構造最適化を行う。構造最適化を行うことにより、１次分子の安定した立体構造が得られる。構造最適化は、例えば、量子化学計算によって行う。
次に、１次成長処理で得られた１次分子（成長したベースフラグメント分子２Ａ）の構造最適化を行う（Ｓ１０４）。構造最適化の際には、１次分子を、構造的に矛盾のない化学構造にするために、まず、１次分子に水素原子２Ｂを付加する（図４Ｅ）。
そして、水素原子を付加した１次分子の構造最適化を行う。構造最適化を行うことにより、１次分子の安定した立体構造が得られる。構造最適化は、例えば、量子化学計算によって行う。
【0042】
＜＜工程Ｓ１０５＞＞
次に、構造最適化を行った１次分子（成長したベースフラグメント分子２Ａ）を２次成長処理に供する前に、分子力場を用いた分子動力学計算により、標的分子と１次分子との複合体の構造緩和を行う（Ｓ１０５）。
次に、構造最適化を行った１次分子（成長したベースフラグメント分子２Ａ）を２次成長処理に供する前に、分子力場を用いた分子動力学計算により、標的分子と１次分子との複合体の構造緩和を行う（Ｓ１０５）。
【0043】
＜＜工程Ｓ１０６＞＞
次に、２次成長処理として、標的分子の結合サイトに１次分子、及び原子又は原子群を配し、反応力場を用いた分子動力学計算を行う（Ｓ１０６）。そうすることにより、新たな結合の生成により、１次分子を成長させ、成長した２次分子を得る。
なお、２次成長処理においては、１次分子内の結合には開裂が生じないようにすることが好ましい。
次に、２次成長処理として、標的分子の結合サイトに１次分子、及び原子又は原子群を配し、反応力場を用いた分子動力学計算を行う（Ｓ１０６）。そうすることにより、新たな結合の生成により、１次分子を成長させ、成長した２次分子を得る。
なお、２次成長処理においては、１次分子内の結合には開裂が生じないようにすることが好ましい。
【0044】
＜＜工程Ｓ１０７＞＞
次に、２次成長処理で得られた２次分子の構造最適化を行う（Ｓ１０７）。構造最適化の際には、２次分子を、構造的に矛盾のない化学構造にするために、まず、２次分子に水素を付加する。
そして、水素を付加した２次分子の構造最適化を行う。構造最適化を行うことにより、安定した立体構造が得られる。構造最適化は、例えば、量子化学計算によって行う。
次に、２次成長処理で得られた２次分子の構造最適化を行う（Ｓ１０７）。構造最適化の際には、２次分子を、構造的に矛盾のない化学構造にするために、まず、２次分子に水素を付加する。
そして、水素を付加した２次分子の構造最適化を行う。構造最適化を行うことにより、安定した立体構造が得られる。構造最適化は、例えば、量子化学計算によって行う。
【0045】
＜＜工程Ｓ１０８＞＞
次に、分子力場を用いた分子動力学計算により、標的分子と２次分子との複合体の構造緩和を行う（Ｓ１０８）。
次に、分子力場を用いた分子動力学計算により、標的分子と２次分子との複合体の構造緩和を行う（Ｓ１０８）。
【0046】
＜＜工程Ｓ１０９＞＞
工程Ｓ１０８における２次分子が、結合サイトの大きさに対して十分に小さい場合には、より多様な化合物構造を探索するため、さらにその分子を成長させることが好ましい。
そこで、工程Ｓ１０８における２次分子が所定の大きさの分子に成長しているかどうかの判定を行う。この判定では、所定の大きさの分子であるかどうかの判断基準として、例えば、分子量を用いる。
判定の結果、２次分子が所定の大きさの分子に成長していない場合には、２次成長処理（工程Ｓ１０６）、構造最適化（工程Ｓ１０７）、及び構造緩和（工程Ｓ１０８）の一連の処理を、２次分子が所定の大きさに成長するまで繰り返し行う。
一方、２次分子が所定の大きさの分子に成長している場合には、成長工程を終了する。
工程Ｓ１０８における２次分子が、結合サイトの大きさに対して十分に小さい場合には、より多様な化合物構造を探索するため、さらにその分子を成長させることが好ましい。
そこで、工程Ｓ１０８における２次分子が所定の大きさの分子に成長しているかどうかの判定を行う。この判定では、所定の大きさの分子であるかどうかの判断基準として、例えば、分子量を用いる。
判定の結果、２次分子が所定の大きさの分子に成長していない場合には、２次成長処理（工程Ｓ１０６）、構造最適化（工程Ｓ１０７）、及び構造緩和（工程Ｓ１０８）の一連の処理を、２次分子が所定の大きさに成長するまで繰り返し行う。
一方、２次分子が所定の大きさの分子に成長している場合には、成長工程を終了する。
【0047】
成長工程が終了した結果として、例えば、以下のデータを得ることができる。
・ベースフラグメント分子の成長履歴
・標的分子と２次分子との複合体構造
成長履歴は、例えば、１次成長処理、２次成長処理の各々の終了時の１次分子、２次分子の構造の集合として得られる。
これらのデータは、抽出工程に利用される。
・ベースフラグメント分子の成長履歴
・標的分子と２次分子との複合体構造
成長履歴は、例えば、１次成長処理、２次成長処理の各々の終了時の１次分子、２次分子の構造の集合として得られる。
これらのデータは、抽出工程に利用される。
【0048】
なお、成長工程は、原子又は原子群の配置、数などの分子動力学計算の初期条件を種々変更して、各成長工程が複数回行われる。
【0049】
ここで、抽出工程の一例の詳細をフローチャート及び図を用いて説明する。
図５に、抽出工程の一例のフローチャートを示す。
抽出工程においては、成長工程で得られたデータに基づいて、標的分子との相互作用が強い化合物の候補となる候補化合物を抽出する。その手順は、例えば、以下の通りである。
図５に、抽出工程の一例のフローチャートを示す。
抽出工程においては、成長工程で得られたデータに基づいて、標的分子との相互作用が強い化合物の候補となる候補化合物を抽出する。その手順は、例えば、以下の通りである。
【0050】
＜＜工程Ｓ２０１＞＞
まず、複数の成長工程で得られた複数の成長した分子の各化学構造の成長工程における出現頻度を算出する（Ｓ２０１）。
出願頻度は、例えば、図６に示すように、成長した各分子の生成回数によって表すことができる。
例えば、成長工程を２００回実施する。その中で、成長処理（１次成長処理又は２次成長処理）を、最大３回（１ｓｔサイクル、２ｎｄサイクル、３ｒｄサイクル）行う。なお、１ｓｔサイクルは１次成長処理に相当し、２ｎｄサイクルは２次成長処理に相当し、３ｒｄサイクルは２次成長処理に相当する。
例えば、標的分子１の結合サイト１Ａにおいてベースフラグメント分子２に原子を結合させる１次成長処理（１ｓｔサイクル）を２００回実施した結果、図６に示すように３種類の成長した分子（２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣ）が生成し、その生成確率が各５０％、２５％、１５％である場合、生成回数は、２ＡＡが１００回、２ＡＢが５０回、２ＡＣが３０回となる。
次に、１００回生成した分子（２ＡＡ）と標的分子１との複合体に関して、２ｎｄサイクルを実施した結果、図６に示すように２種類の成長した分子（２ＡＤ、２ＡＥ）が生成し、その生成確率が各５０％、３０％の場合、生成回数は、２ＡＤが５０回、２ＡＥが３０回となる。
更に、５０回生成した分子（２ＡＤ）と標的分子１との複合体、及び３０回生成した分子（２ＡＥ）と標的分子１との複合体の各々に対して、３ｒｄサイクルを実施した結果、図６に示すように３種類の成長した分子（２ＡＦ、２ＡＧ、２ＡＨ）が生成し、その生成確率が、２ＡＤから２ＡＦが生成する確率が１０％、２ＡＤから２ＡＧが生成する確率が９０％、２ＡＥから２ＡＧが生成する確率が５０％、２ＡＥから２ＡＨが生成する確率が３０％の場合、生成回数は、２ＡＦが５回、２ＡＧが６０回、２ＡＨが９回となる。
まず、複数の成長工程で得られた複数の成長した分子の各化学構造の成長工程における出現頻度を算出する（Ｓ２０１）。
出願頻度は、例えば、図６に示すように、成長した各分子の生成回数によって表すことができる。
例えば、成長工程を２００回実施する。その中で、成長処理（１次成長処理又は２次成長処理）を、最大３回（１ｓｔサイクル、２ｎｄサイクル、３ｒｄサイクル）行う。なお、１ｓｔサイクルは１次成長処理に相当し、２ｎｄサイクルは２次成長処理に相当し、３ｒｄサイクルは２次成長処理に相当する。
例えば、標的分子１の結合サイト１Ａにおいてベースフラグメント分子２に原子を結合させる１次成長処理（１ｓｔサイクル）を２００回実施した結果、図６に示すように３種類の成長した分子（２ＡＡ、２ＡＢ、２ＡＣ）が生成し、その生成確率が各５０％、２５％、１５％である場合、生成回数は、２ＡＡが１００回、２ＡＢが５０回、２ＡＣが３０回となる。
次に、１００回生成した分子（２ＡＡ）と標的分子１との複合体に関して、２ｎｄサイクルを実施した結果、図６に示すように２種類の成長した分子（２ＡＤ、２ＡＥ）が生成し、その生成確率が各５０％、３０％の場合、生成回数は、２ＡＤが５０回、２ＡＥが３０回となる。
更に、５０回生成した分子（２ＡＤ）と標的分子１との複合体、及び３０回生成した分子（２ＡＥ）と標的分子１との複合体の各々に対して、３ｒｄサイクルを実施した結果、図６に示すように３種類の成長した分子（２ＡＦ、２ＡＧ、２ＡＨ）が生成し、その生成確率が、２ＡＤから２ＡＦが生成する確率が１０％、２ＡＤから２ＡＧが生成する確率が９０％、２ＡＥから２ＡＧが生成する確率が５０％、２ＡＥから２ＡＨが生成する確率が３０％の場合、生成回数は、２ＡＦが５回、２ＡＧが６０回、２ＡＨが９回となる。
【0051】
出願頻度は、各サイクル毎に示してもよいし、一括して示してもよい。
また、出願頻度は、生成した分子の大きさに応じて示してもよい。分子の大きさとしては、例えば、分子量が挙げられる。例えば、特定の分子量の範囲内の分子を抽出し、それらの中での出現頻度を結果として示してもよい。
また、出願頻度は、生成した分子の大きさに応じて示してもよい。分子の大きさとしては、例えば、分子量が挙げられる。例えば、特定の分子量の範囲内の分子を抽出し、それらの中での出現頻度を結果として示してもよい。
【0052】
＜＜工程Ｓ２０２＞＞
一方で、複数の成長工程で得られた複数の成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を得る（Ｓ２０２）。
例えば、成長工程の結果として、図７Ａに示すような複数の成長した分子が得られた場合に、それらの分子を重ね合わせて原子の密度分布を算出する。重ね合わせは、例えば、ベースフラグメント分子が重なるように行われる。
そうすることにより、図７Ｂに示すように、ベースフラグメント分子に結合した原子の密度分布が得られる。なお、図７Ｂでは、原子の密度の高低を円の色の濃さで示している。
一方で、複数の成長工程で得られた複数の成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を得る（Ｓ２０２）。
例えば、成長工程の結果として、図７Ａに示すような複数の成長した分子が得られた場合に、それらの分子を重ね合わせて原子の密度分布を算出する。重ね合わせは、例えば、ベースフラグメント分子が重なるように行われる。
そうすることにより、図７Ｂに示すように、ベースフラグメント分子に結合した原子の密度分布が得られる。なお、図７Ｂでは、原子の密度の高低を円の色の濃さで示している。
【0053】
＜＜工程Ｓ２０３＞＞
次に、得られた原子の密度分布から、分子を作製する（Ｓ２０３）。
分子の作製においては、環構造が生成されるように作製することが好ましい。
また、分子の作製においては、工程Ｓ２０１で得られた出現頻度の情報を考慮することが好ましい。
例えば、図８に示すように、高出現頻度の分子と、密度分布とを考慮して、成長工程では得られなかった、ベースフラグメント分子以外に環構造を有する分子を作製する。
次に、得られた原子の密度分布から、分子を作製する（Ｓ２０３）。
分子の作製においては、環構造が生成されるように作製することが好ましい。
また、分子の作製においては、工程Ｓ２０１で得られた出現頻度の情報を考慮することが好ましい。
例えば、図８に示すように、高出現頻度の分子と、密度分布とを考慮して、成長工程では得られなかった、ベースフラグメント分子以外に環構造を有する分子を作製する。
【0054】
＜＜工程Ｓ２０４＞＞
次に、出現頻度と、作製された分子とから、標的分子との相互作用が強い化合物の候補となる候補化合物を抽出する（Ｓ２０４）。
抽出は、例えば、出現頻度の高い分子と、工程Ｓ２０３で作製された分子とを出力することで行われる。
次に、出現頻度と、作製された分子とから、標的分子との相互作用が強い化合物の候補となる候補化合物を抽出する（Ｓ２０４）。
抽出は、例えば、出現頻度の高い分子と、工程Ｓ２０３で作製された分子とを出力することで行われる。
【0055】
ここで、抽出工程の実例を紹介する。
図９Ａは、Ｘ線結晶構造に実際に含まれる化合物の構造を示す。
開示の化合物探索方法の成長工程を用いてこの構造を探索した。具体的には、タンパク質として、Ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ２（ＣＤＫ２）の立体構造（ＰＤＢ ＩＤ：１Ｈ１Ｑ）を用い、ベースフラグメント分子として、図９Ｂの構造を選択して、成長工程を５０回行った結果、図９Ｃに示す構造が得られた。この構造において、Ｃ－Ｏ（１９）などの符号は、ベースフラグメント分子に付いた原子と、その原子が生成した回数を示している。図９Ｃに示す構造は、図９Ａの化合物に近い構造を含んでいた。
図９Ａは、Ｘ線結晶構造に実際に含まれる化合物の構造を示す。
開示の化合物探索方法の成長工程を用いてこの構造を探索した。具体的には、タンパク質として、Ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ２（ＣＤＫ２）の立体構造（ＰＤＢ ＩＤ：１Ｈ１Ｑ）を用い、ベースフラグメント分子として、図９Ｂの構造を選択して、成長工程を５０回行った結果、図９Ｃに示す構造が得られた。この構造において、Ｃ－Ｏ（１９）などの符号は、ベースフラグメント分子に付いた原子と、その原子が生成した回数を示している。図９Ｃに示す構造は、図９Ａの化合物に近い構造を含んでいた。
【0056】
（プログラム）
開示の化合物探索プログラムは、コンピュータに、開示の化合物探索方法を実行させるプログラムである。
化合物探索プログラムにおいて、化合物探索方法の実行における好適な態様は、開示の化合物探索方法における好適な態様と同じである。
開示の化合物探索プログラムは、コンピュータに、開示の化合物探索方法を実行させるプログラムである。
化合物探索プログラムにおいて、化合物探索方法の実行における好適な態様は、開示の化合物探索方法における好適な態様と同じである。
【0057】
化合物探索プログラムは、使用するコンピュータシステムの構成及びオペレーティングシステムの種類・バージョンなどに応じて、公知の各種のプログラム言語を用いて作成することができる。
【0058】
前記プログラムは、内蔵ハードディスク、外付けハードディスクなどの記録媒体に記録しておいてもよいし、ＣＤ－ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ Ｄｉｓｃ Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＤＶＤ－ＲＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ Ｄｉｓｋ Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ－Ｏｐｔｉｃａｌ ｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｓｅｒｉａｌ Ｂｕｓ） ｆｌａｓｈ ｄｒｉｖｅ〕などの記録媒体に記録しておいてもよい。前記プログラムをＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどの記録媒体に記録する場合には、必要に応じて随時、コンピュータシステムが有する記録媒体読取装置を通じて、これを直接、又はハードディスクにインストールして使用することができる。また、コンピュータシステムから情報通信ネットワークを通じてアクセス可能な外部記憶領域（他のコンピュータ等）に前記プログラムを記録しておき、必要に応じて随時、前記外部記憶領域から情報通信ネットワークを通じてこれを直接、又はハードディスクにインストールして使用することもできる。
前記プログラムは、複数の記録媒体に、任意の処理毎に分割されて記録されていてもよい。
前記プログラムは、複数の記録媒体に、任意の処理毎に分割されて記録されていてもよい。
【0059】
（コンピュータが読み取り可能な記録媒体）
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。
前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
前記記録媒体は、前記プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体であってもよい。
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。
前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
前記記録媒体は、前記プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体であってもよい。
【0060】
（化合物探索装置）
開示の化合物探索装置は、例えば、成長部を備える。
開示の化合物探索装置は、例えば、抽出部を備える。
成長部は、成長工程を実行する。
抽出部は、抽出工程を実行する。
開示の化合物探索装置は、例えば、成長部を備える。
開示の化合物探索装置は、例えば、抽出部を備える。
成長部は、成長工程を実行する。
抽出部は、抽出工程を実行する。
【0061】
化合物探索装置における各部の処理方法の好適な態様は、化合物探索方法における各工程の好適な態様と同じである。
化合物探索装置は、プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体をそれぞれに備える複数の化合物探索装置であってもよい。
化合物探索装置は、プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体をそれぞれに備える複数の化合物探索装置であってもよい。
【0062】
図１０に、開示の化合物探索装置の一例を示す。
化合物探索装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。
化合物探索装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。
【0063】
ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）１１は、演算（四則演算、比較演算等）、ハードウエア及びソフトウエアの動作制御などを行う。
【0064】
メモリ１２は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）などのメモリである。ＲＡＭは、ＲＯＭ及び記憶部１３から読み出されたＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）及びアプリケーションプログラムなどを記憶し、ＣＰＵ１１の主メモリ及びワークエリアとして機能する。
【0065】
記憶部１３は、各種プログラム及びデータを記憶する装置であり、例えば、ハードディスクである。記憶部１３には、ＣＰＵ１１が実行するプログラム、プログラム実行に必要なデータ、ＯＳなどが格納される。
プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。
プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。
【0066】
表示部１４は、表示装置であり、例えば、ＣＲＴモニタ、液晶パネル等のディスプレイ装置である。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。
【0067】
図１１に、開示の化合物探索装置の他の一例を示す。
図１１の一例は、クラウド型の構成例であり、ＣＰＵ１１が、記憶部１３等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、記憶部１３等を格納するコンピュータ３０と、ＣＰＵ１１を格納するコンピュータ４０とが接続される。
ネットワークインターフェース部１９、２０は、インターネットを利用して、通信を行うハードウェアである。
図１１の一例は、クラウド型の構成例であり、ＣＰＵ１１が、記憶部１３等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、記憶部１３等を格納するコンピュータ３０と、ＣＰＵ１１を格納するコンピュータ４０とが接続される。
ネットワークインターフェース部１９、２０は、インターネットを利用して、通信を行うハードウェアである。
【0068】
図１２に、開示の化合物探索装置の他の一例を示す。
図１２の一例は、クラウド型の構成例であり、記憶部１３が、ＣＰＵ１１等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、ＣＰＵ１１等を格納するコンピュータ３０と、記憶部１３を格納するコンピュータ４０とが接続される。
図１２の一例は、クラウド型の構成例であり、記憶部１３が、ＣＰＵ１１等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、ＣＰＵ１１等を格納するコンピュータ３０と、記憶部１３を格納するコンピュータ４０とが接続される。
【0069】
以上の実施形態に関し、更に以下の付記を開示する。
（付記１）
標的分子との相互作用が強い化合物を探索する化合物探索方法であって、
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る成長工程、
を含むことを特徴とする化合物探索方法。
（付記２）
前記成長工程が、
前記標的分子の結合サイトに配した前記ベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した１次分子を得る１次成長処理と、
前記標的分子の結合サイトに配した前記１次分子に原子を結合させることで前記１次分子を成長させ成長した２次分子を得る２次処理工程とを含む、
付記１に記載の化合物探索方法。
（付記３）
前記成長工程において、前記ベースフラグメント分子への前記原子の結合が、前記ベースフラグメント分子と前記原子との距離及び角度に基づいてなされる付記１から２のいずれかに記載の化合物探索方法。
（付記４）
複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子の各化学構造の前記成長工程における出現頻度と、複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、前記化合物の候補となる候補化合物を抽出する抽出工程を含む、付記１から３のいずれかに記載の化合物探索方法。
（付記５）
標的分子との相互作用が強い化合物を探索する化合物探索方法であって、
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る複数の成長工程で得られた複数の前記成長した分子の各化学構造の前記成長工程における出現頻度と、複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、前記化合物の候補となる候補化合物を抽出する抽出工程を含むことを特徴とする化合物探索方法。
（付記６）
前記成長工程が、
前記標的分子の結合サイトに配した前記ベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した１次分子を得る１次成長処理と、
前記標的分子の結合サイトに配した前記１次分子に原子を結合させることで前記１次分子を成長させ成長した２次分子を得る２次処理工程とを含む、
付記５に記載の化合物探索方法。
（付記７）
前記成長工程において、前記ベースフラグメント分子への前記原子の結合が、前記ベースフラグメント分子と前記原子との距離及び角度に基づいてなされる付記５から６のいずれかに記載の化合物探索方法。
（付記８）
標的分子との相互作用が強い化合物を探索する化合物探索装置であって、
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る成長工程を実行する成長部、
を備えることを特徴とする化合物探索装置。
（付記９）
前記成長工程が、
前記標的分子の結合サイトに配した前記ベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した１次分子を得る１次成長処理と、
前記標的分子の結合サイトに配した前記１次分子に原子を結合させることで前記１次分子を成長させ成長した２次分子を得る２次処理工程とを含む、
付記８に記載の化合物探索装置。
（付記１０）
前記成長工程において、前記ベースフラグメント分子への前記原子の結合が、前記ベースフラグメント分子と前記原子との距離及び角度に基づいてなされる付記８から９のいずれかに記載の化合物探索装置。
（付記１１）
複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子の各化学構造の前記成長工程における出現頻度と、複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、前記化合物の候補となる候補化合物を抽出する抽出工程を実行する抽出部を備える、付記８から１０のいずれかに記載の化合物探索装置。
（付記１２）
標的分子との相互作用が強い化合物を探索する化合物探索装置であって、
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る複数の成長工程で得られた複数の前記成長した分子の各化学構造の前記成長工程における出現頻度と、複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、前記化合物の候補となる候補化合物を抽出する抽出工程を実行する抽出部、
を備えることを特徴とする化合物探索装置。
（付記１３）
前記成長工程が、
前記標的分子の結合サイトに配した前記ベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した１次分子を得る１次成長処理と、
前記標的分子の結合サイトに配した前記１次分子に原子を結合させることで前記１次分子を成長させ成長した２次分子を得る２次処理工程とを含む、
付記１２に記載の化合物探索装置。
（付記１４）
前記成長工程において、前記ベースフラグメント分子への前記原子の結合が、前記ベースフラグメント分子と前記原子との距離及び角度に基づいてなされる付記１２から１３のいずれかに記載の化合物探索装置。
（付記１５）
標的分子との相互作用が強い化合物を探索する化合物探索プログラムであって、
コンピュータに、
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る成長工程を実行させることを特徴とする化合物探索プログラム。
（付記１６）
前記成長工程が、
前記標的分子の結合サイトに配した前記ベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した１次分子を得る１次成長処理と、
前記標的分子の結合サイトに配した前記１次分子に原子を結合させることで前記１次分子を成長させ成長した２次分子を得る２次処理工程とを含む、
付記１５に記載の化合物探索プログラム。
（付記１７）
前記成長工程において、前記ベースフラグメント分子への前記原子の結合が、前記ベースフラグメント分子と前記原子との距離及び角度に基づいてなされる付記１５から１６のいずれかに記載の化合物探索プログラム。
（付記１８）
複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子の各化学構造の前記成長工程における出現頻度と、複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、前記化合物の候補となる候補化合物を抽出する抽出工程を含む、付記１５から１７のいずれかに記載の化合物探索プログラム。
（付記１９）
標的分子との相互作用が強い化合物を探索する化合物探索プログラムであって、
コンピュータに、
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る複数の成長工程で得られた複数の前記成長した分子の各化学構造の前記成長工程における出現頻度と、複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、前記化合物の候補となる候補化合物を抽出する抽出工程を実行させることを特徴とする化合物探索プログラム。
（付記２０）
前記成長工程が、
前記標的分子の結合サイトに配した前記ベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した１次分子を得る１次成長処理と、
前記標的分子の結合サイトに配した前記１次分子に原子を結合させることで前記１次分子を成長させ成長した２次分子を得る２次処理工程とを含む、
付記１９に記載の化合物探索プログラム。
（付記２１）
前記成長工程において、前記ベースフラグメント分子への前記原子の結合が、前記ベースフラグメント分子と前記原子との距離及び角度に基づいてなされる付記１９から２０のいずれかに記載の化合物探索プログラム。
（付記１）
標的分子との相互作用が強い化合物を探索する化合物探索方法であって、
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る成長工程、
を含むことを特徴とする化合物探索方法。
（付記２）
前記成長工程が、
前記標的分子の結合サイトに配した前記ベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した１次分子を得る１次成長処理と、
前記標的分子の結合サイトに配した前記１次分子に原子を結合させることで前記１次分子を成長させ成長した２次分子を得る２次処理工程とを含む、
付記１に記載の化合物探索方法。
（付記３）
前記成長工程において、前記ベースフラグメント分子への前記原子の結合が、前記ベースフラグメント分子と前記原子との距離及び角度に基づいてなされる付記１から２のいずれかに記載の化合物探索方法。
（付記４）
複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子の各化学構造の前記成長工程における出現頻度と、複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、前記化合物の候補となる候補化合物を抽出する抽出工程を含む、付記１から３のいずれかに記載の化合物探索方法。
（付記５）
標的分子との相互作用が強い化合物を探索する化合物探索方法であって、
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る複数の成長工程で得られた複数の前記成長した分子の各化学構造の前記成長工程における出現頻度と、複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、前記化合物の候補となる候補化合物を抽出する抽出工程を含むことを特徴とする化合物探索方法。
（付記６）
前記成長工程が、
前記標的分子の結合サイトに配した前記ベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した１次分子を得る１次成長処理と、
前記標的分子の結合サイトに配した前記１次分子に原子を結合させることで前記１次分子を成長させ成長した２次分子を得る２次処理工程とを含む、
付記５に記載の化合物探索方法。
（付記７）
前記成長工程において、前記ベースフラグメント分子への前記原子の結合が、前記ベースフラグメント分子と前記原子との距離及び角度に基づいてなされる付記５から６のいずれかに記載の化合物探索方法。
（付記８）
標的分子との相互作用が強い化合物を探索する化合物探索装置であって、
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る成長工程を実行する成長部、
を備えることを特徴とする化合物探索装置。
（付記９）
前記成長工程が、
前記標的分子の結合サイトに配した前記ベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した１次分子を得る１次成長処理と、
前記標的分子の結合サイトに配した前記１次分子に原子を結合させることで前記１次分子を成長させ成長した２次分子を得る２次処理工程とを含む、
付記８に記載の化合物探索装置。
（付記１０）
前記成長工程において、前記ベースフラグメント分子への前記原子の結合が、前記ベースフラグメント分子と前記原子との距離及び角度に基づいてなされる付記８から９のいずれかに記載の化合物探索装置。
（付記１１）
複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子の各化学構造の前記成長工程における出現頻度と、複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、前記化合物の候補となる候補化合物を抽出する抽出工程を実行する抽出部を備える、付記８から１０のいずれかに記載の化合物探索装置。
（付記１２）
標的分子との相互作用が強い化合物を探索する化合物探索装置であって、
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る複数の成長工程で得られた複数の前記成長した分子の各化学構造の前記成長工程における出現頻度と、複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、前記化合物の候補となる候補化合物を抽出する抽出工程を実行する抽出部、
を備えることを特徴とする化合物探索装置。
（付記１３）
前記成長工程が、
前記標的分子の結合サイトに配した前記ベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した１次分子を得る１次成長処理と、
前記標的分子の結合サイトに配した前記１次分子に原子を結合させることで前記１次分子を成長させ成長した２次分子を得る２次処理工程とを含む、
付記１２に記載の化合物探索装置。
（付記１４）
前記成長工程において、前記ベースフラグメント分子への前記原子の結合が、前記ベースフラグメント分子と前記原子との距離及び角度に基づいてなされる付記１２から１３のいずれかに記載の化合物探索装置。
（付記１５）
標的分子との相互作用が強い化合物を探索する化合物探索プログラムであって、
コンピュータに、
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る成長工程を実行させることを特徴とする化合物探索プログラム。
（付記１６）
前記成長工程が、
前記標的分子の結合サイトに配した前記ベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した１次分子を得る１次成長処理と、
前記標的分子の結合サイトに配した前記１次分子に原子を結合させることで前記１次分子を成長させ成長した２次分子を得る２次処理工程とを含む、
付記１５に記載の化合物探索プログラム。
（付記１７）
前記成長工程において、前記ベースフラグメント分子への前記原子の結合が、前記ベースフラグメント分子と前記原子との距離及び角度に基づいてなされる付記１５から１６のいずれかに記載の化合物探索プログラム。
（付記１８）
複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子の各化学構造の前記成長工程における出現頻度と、複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、前記化合物の候補となる候補化合物を抽出する抽出工程を含む、付記１５から１７のいずれかに記載の化合物探索プログラム。
（付記１９）
標的分子との相互作用が強い化合物を探索する化合物探索プログラムであって、
コンピュータに、
反応力場を用いた分子動力学計算を行い、前記標的分子の結合サイトにおいてベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した分子を得る複数の成長工程で得られた複数の前記成長した分子の各化学構造の前記成長工程における出現頻度と、複数の前記成長工程で得られた複数の前記成長した分子を重ね合わせて得られる原子の密度分布を用いて作製した分子とを用いて、前記化合物の候補となる候補化合物を抽出する抽出工程を実行させることを特徴とする化合物探索プログラム。
（付記２０）
前記成長工程が、
前記標的分子の結合サイトに配した前記ベースフラグメント分子に原子を結合させることで前記ベースフラグメント分子を成長させ成長した１次分子を得る１次成長処理と、
前記標的分子の結合サイトに配した前記１次分子に原子を結合させることで前記１次分子を成長させ成長した２次分子を得る２次処理工程とを含む、
付記１９に記載の化合物探索プログラム。
（付記２１）
前記成長工程において、前記ベースフラグメント分子への前記原子の結合が、前記ベースフラグメント分子と前記原子との距離及び角度に基づいてなされる付記１９から２０のいずれかに記載の化合物探索プログラム。
【符号の説明】
【0070】
１ 標的分子
１Ａ 結合サイト
１Ｂ ベースフラグメント分子と相互作用するアミノ酸残基
２ ベースフラグメント分子
２Ａ 成長したベースフラグメント分子
２Ｂ 水素
３ 水分子
４ 原子又は原子群
１０ 化合物探索装置
１１ ＣＰＵ
１２ メモリ
１３ 記憶部
１４ 表示部
１５ 入力部
１６ 出力部
１７ Ｉ／Ｏインターフェース部
１８ システムバス
１９ ネットワークインターフェース部
２０ ネットワークインターフェース部
３０ コンピュータ
４０ コンピュータ
１Ａ 結合サイト
１Ｂ ベースフラグメント分子と相互作用するアミノ酸残基
２ ベースフラグメント分子
２Ａ 成長したベースフラグメント分子
２Ｂ 水素
３ 水分子
４ 原子又は原子群
１０ 化合物探索装置
１１ ＣＰＵ
１２ メモリ
１３ 記憶部
１４ 表示部
１５ 入力部
１６ 出力部
１７ Ｉ／Ｏインターフェース部
１８ システムバス
１９ ネットワークインターフェース部
２０ ネットワークインターフェース部
３０ コンピュータ
４０ コンピュータ
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図4D】
【図4E】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図8】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図10】
【図11】
【図12】
