特許 7235748 ４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－Ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミドの塩とその結晶形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-02-28

(45)【発行日】2023-03-08

(54)【発明の名称】４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－Ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミドの塩とその結晶形態

(51)【国際特許分類】

   C07D 495/04 20060101AFI20230301BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20230301BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230301BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230301BHJP

【ＦＩ】

C07D495/04 105Z

C07D495/04 CSP

A61K31/519

A61P43/00 111

A61P35/00

【請求項の数】 5

(21)【出願番号】P 2020529700

(86)(22)【出願日】2018-11-29

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-02-15

(86)【国際出願番号】 KR2018014968

(87)【国際公開番号】W WO2019107971

(87)【国際公開日】2019-06-06

【審査請求日】2020-08-12

(31)【優先権主張番号】62/592,676

(32)【優先日】2017-11-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】515182071

【氏名又は名称】ハンミ ファーム．カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＨＡＮＭＩ ＰＨＡＲＭ．ＣＯ．，ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】パク， チャン ヒ

(72)【発明者】

【氏名】チョン， スン ヒョン

(72)【発明者】

【氏名】アン， ヨン ギル

(72)【発明者】

【氏名】ソ， キー ヒョン

【審査官】中島 芳人

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１５－５０３５５３（ＪＰ，Ａ）

【文献】川口洋子ら，医薬品と結晶多形，生活工学研究，2002年，Vol.4, No.2，p.310-317

【文献】大島寛，結晶多形・擬多形の析出挙動と制御，PHARM STAGE，2007年01月15日，Vol.6, No.10，p.48-53

【文献】高田則幸，創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択，PHARM STAGE，Vol.6, No.10，2007年01月15日，p.20-25

【文献】山野光久，医薬品のプロセス研究における結晶多形現象への取り組み，有機合成化学協会誌，2007年09月01日，Vol.65, No.9，p.907(69)-913(75)

【文献】白井孝、外３名，鋳込み成形体への急速マイクロ波乾燥，Journal of the Ceramic Society of Japan，2006年，Vol.114, No.2，pp.217-219

【文献】BYRN S，PHARMACEUTICAL SOLIDS: A STRATEGIC APPROACH TO REGULATORY CONSIDERATIONS，PHARMACEUTICAL RESEARCH，米国，KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS，1995年07月01日，V12 N7，P945-954

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

結晶形態の、式（Ｉ）の化合物：

の薬学的に許容される塩から選択される化合物であって、
塩が、Ｃｕ－Ｋα光源で照射した場合、５．８９°±０．２°、７．７７°±０．２°、８．３１°±０．２°、１１．８０°±０．２°、１６．６８°±０．２°、２３．２２°±０．２°、２３．６９°±０．２°、２６．８９°±０．２°、２７．５１°±０．２°、及び２９．５３°±０．２°の回折角２θ値のピークから選択される３以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、ビス塩酸塩の多形形態Ｉである、化合物。

【請求項2】

ビス塩酸塩の多形形態Ｉが、Ｃｕ－Ｋα光源で照射した場合、５．８９°±０．２°、７．７７°±０．２°、８．３１°±０．２°、１６．６８°±０．２°、及び２６．８９°±０．２°の回折角２θ値のピークから選択される３以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

ビス塩酸塩が三水和物である、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

請求項１から３の何れか一項に記載の化合物と、少なくとも一種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。

【請求項5】

異常細胞増殖疾患がプロテインキナーゼの異常活性化によって引き起こされる、哺乳動物の異常細胞増殖疾患を治療するための請求項４に記載の薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミドの塩、その結晶形態及びその薬学的組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

化合物４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド（ここでは、式（Ｉ）と言う）は、ＰＣＴ出願国際公開第２０１３／１００６３２号に開示されている。この化合物は汎ＲＡＦ阻害剤であり、ＲＡＦ、ＦＭＳ、ＤＤＲ１及びＤＤＲ２キナーゼに対して選択的阻害活性を有している。

【0003】

【0004】

上記の引用文献において調製された式（Ｉ）の化合物は、非晶質の固体である。結晶形態と比較して、非晶質形態は一般に医薬の大規模製造にはあまり適しておらず、溶解性が乏しい。

【0005】

医薬品の異なる結晶形態は、物理的及び機械的性質のなかでもとりわけ、安定性、溶解度、溶解速度、硬度、圧縮性及び融点に関して、異なる改善された性質をもたらしうる。

【発明の開示】

【0006】

［技術的課題］
化学及び治療薬の分野において、改善された生理化学的性質を有する式（Ｉ）の新しい塩及び結晶形態の同定と、そのような塩及び結晶形態を再現可能に作製するための方法が必要とされている。

【0007】

［課題の解決手段］
本発明は、系統名４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミドを有し、以下の式によって表されうる、汎ＲＡＦ阻害剤の式（Ｉ)の塩及び結晶形態に関する。

【0008】

【0009】

式（Ｉ）の化合物は、化学構造及び化学名によって記載している。化学構造と化学名の間に矛盾がある場合は、化学構造が優先する。

【0010】

幾つかの実施態様では、結晶形態の、式（Ｉ）の化合物４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩が提供される。

【0011】

【0012】

幾つかの他の実施態様では、式（Ｉ）の塩が提供され、塩は、塩酸塩、硫酸水素塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、及びメタンスルホン酸塩からなる群から選択される。

【0013】

幾つかのそのような実施態様では、塩は、ビス塩酸塩、ビス硫酸水素塩、ビスｐ－トルエンスルホン酸塩、ビスエタンスルホン酸塩、及びビスメタンスルホン酸塩からなる群から選択される。

【0014】

幾つかの他の実施態様では、式（Ｉ）の結晶性ビス塩酸塩の多形形態Ｉが、次のように提供される：

【0015】

【0016】

式（Ｉ）のビス塩酸塩の多形形態Ｉ：（ａ）三水和物であり；かつ（ｂ）Ｃｕ－Ｋα光源で照射した場合、５．８９°、７．７７°、８．３１°、１１．８０°、１６．６８°、２３．２２°、２３．６９°、２６．８９°、２７．５１°、及び２９．５３°の回折角２θ±０．２°値のものから選択された３以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。

【0017】

幾つかの他の実施態様では、本発明の式（Ｉ）の塩及び結晶形態の何れかと、少なくとも一種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物が提供される。

【0018】

幾つかの他の実施態様では、哺乳動物における異常細胞増殖疾患を予防し又は治療するための方法であって、異常細胞増殖疾患がプロテインキナーゼの異常活性化によって引き起こされる方法が提供される。この方法は、本発明の式（Ｉ）の塩及び結晶形態の何れかと、少なくとも一種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を哺乳動物に投与することを含む。幾つかのそのような実施態様では、哺乳動物はヒトである。

【0019】

幾つかの他の実施態様では、式（Ｉ）の結晶塩形態を調製するための方法が提供される。この方法は、（ａ）有機溶媒を式（Ｉ）の化合物の遊離塩基に添加して、混合物を形成する工程；（ｂ）工程（ａ）で得られた混合物中の式（Ｉ）の遊離塩基の各当量に２～３当量の酸を添加して、固体の式（Ｉ）の結晶塩を含むスラリーを形成する工程；及び（ｃ）固体の式（Ｉ）の結晶塩をスラリーから単離する工程とを含む。酸は、塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸塩、及びそれらの混合物からなる群から選択される。

【0020】

幾つかの他の実施態様では、式（Ｉ）の結晶性のビス塩酸塩多形形態Ｉ又は形態Ｖを調製するための方法が提供される。この方法は、（ａ）式（Ｉ）の遊離塩基を溶媒と混合する工程；（ｂ）式（Ｉ）の１当量当たり約２～約３当量の塩酸を混合物に加えて、固体結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩を含むスラリーを形成する工程；（ｃ）スラリーから固体結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩を単離する工程；及び（ｄ）結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩を乾燥させる工程とを含む。溶媒がエタノールである場合、乾燥された結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩は、水蒸気を含む空気に曝され、得られる多形は、形態Ｉの多形である。溶媒がジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）である場合、得られる多形は、形態Ｖの多形である。

【0021】

幾つかの他の実施態様では、式（Ｉ）の結晶性ビス塩酸塩の多形形態Ｉを調製するための方法が提供される。この方法は、（ａ）式（Ｉ）の遊離塩基をエタノールと混合する工程；（ｂ）式（Ｉ）の１当量当たり約２～約３当量の塩酸を混合物に加えて、固体結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩を含むスラリーを形成する工程；（ｃ）スラリーから固体結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩を単離する工程；及び（ｄ）結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩を乾燥させる工程とを含む。乾燥された結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩は、水蒸気を含む空気に曝され、得られる多形は、形態Ｉの多形である。

【0022】

幾つかの他の実施態様では、式（Ｉ）の遊離塩基、塩及び結晶形態は、次のものを含む：図３５による粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンによって特徴付けられる結晶性ビス塩酸塩の多形形態Ｉ；図１４によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶性ビス塩酸塩の多形形態ＩＩ；図１７によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶性ビス塩酸塩の多形形態ＩＩＩ；図２０によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶性ビス塩酸塩の多形形態ＩＶ；図２１によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶性ビス塩酸塩の多形形態Ｖ；図２２によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶性ビス塩酸塩の多形形態ＶＩ；図４によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶性ビス硫酸水素塩の多形；図２６によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶性ビスｐ－トルエンスルホン酸塩の多形形態Ａ；図２７によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶性ビスｐ－トルエンスルホン酸塩の多形形態Ｂ；図２８によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶性ビスエタンスルホン酸塩の多形；図７によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶性ビスメタンスルホン酸塩の多形；及び図２９によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶性遊離塩基。

【発明の有利な効果】

【0023】

本発明は、改善された生理化学的性質を有する式（Ｉ）の新しい塩及び結晶形態と、そのような塩及び結晶形態を再現可能に作製するための方法を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0024】

【図1】結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンを示す。

【0025】

【図2】結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩の示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）線図を示す。

【0026】

【図3】結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩の動的蒸気収着（「ＤＶＳ」）線図を示す。

【0027】

【図4】結晶性の式（Ｉ）のビス硫酸水素塩のＰＸＲＤパターンを示す。

【0028】

【図5】結晶性の式（Ｉ）のビス硫酸水素塩のＤＳＣ線図を示す。

【0029】

【図6】結晶性の式（Ｉ）のビス硫酸水素塩のＤＶＳ線図を示す。

【0030】

【図7】結晶性の式（Ｉ）のビスメタンスルホン酸塩のＰＸＲＤパターンを示す。

【0031】

【図8】結晶性の式（Ｉ）のビスベンゼンスルホン酸塩のＰＸＲＤパターンを示す。

【0032】

【図9】式（Ｉ）のビス臭化水素酸塩のＰＸＲＤパターンを示す。

【0033】

【図10】式（Ｉ）のビス塩酸塩の結晶性多形形態ＩのＤＶＳ線図を示す。

【0034】

【図11】式（Ｉ）のビス塩酸塩の結晶性多形形態ＩのＤＳＣ線図を示す。

【0035】

【図12】式（Ｉ）のビス塩酸塩の結晶性多形形態ＩのＤＳＣ線図を示す。

【0036】

【図13】式（Ｉ）のビス塩酸塩の結晶性多形形態ＩのＤＶＳ線図を示す。

【0037】

【図14】式（Ｉ）のビス塩酸塩の結晶性多形形態ＩＩのＰＸＲＤパターンを示す。

【0038】

【図15】式（Ｉ）のビス塩酸塩の結晶性多形形態ＩＩのＤＳＣ線図を示す。

【0039】

【図16】式（Ｉ）のビス塩酸塩の結晶性多形形態ＩＩのＤＶＳ線図を示す。

【0040】

【図17】式（Ｉ）のビス塩酸塩の結晶性多形形態ＩＩＩのＰＸＲＤパターンを示す。

【0041】

【図18】式（Ｉ）のビス塩酸塩の結晶性多形形態ＩＩＩのＤＳＣ線図を示す。

【0042】

【図19】式（Ｉ）のビス塩酸塩の結晶性多形形態ＩＩＩのＤＶＳ線図を示す。

【0043】

【図20】式（Ｉ）のビス塩酸塩の結晶性多形形態ＩＶのＰＸＲＤパターンを示す。

【0044】

【図21】式（Ｉ）のビス塩酸塩の結晶性多形形態ＶのＰＸＲＤパターンを示す。

【0045】

【図22】式（Ｉ）のビス塩酸塩の結晶性多形形態ＶＩのＰＸＲＤパターンを示す。

【0046】

【図23】式（Ｉ）のビス塩酸塩の結晶性多形形態ＶＩのＤＳＣ線図を示す。

【0047】

【図24】式（Ｉ）のビス塩酸塩の結晶性多形形態Ｉ及びＶＩのＰＸＲＤパターンを示す。

【0048】

【図25】本実施例で実証されるような、式（Ｉ）のビス塩酸塩の多形形態Ｉと形態ＩＩ～ＶＩ、並びに非晶質の式（Ｉ）のビス塩酸塩との相互転換を示す。

【0049】

【図26】結晶性の式（Ｉ）のビスｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ａ多形のＰＸＲＤパターンを示す。

【0050】

【図27】結晶性の式（Ｉ）のビスｐ－トルエンスルホン酸塩の形態Ｂ多形のＰＸＲＤパターンを示す。

【0051】

【図28】結晶性の式（Ｉ）のビスエタンスルホン酸塩のＰＸＲＤパターンを示す。

【0052】

【図29】結晶性の式（Ｉ）の遊離塩基のＰＸＲＤパターンを示す。

【0053】

【図30】非晶質の式（Ｉ）の遊離塩基のＰＸＲＤパターンを示す。

【0054】

【図31】非晶質の式（Ｉ）のビス塩酸塩のＰＸＲＤパターンを示す。

【0055】

【図32】式（Ｉ）のビス塩酸塩の結晶性多形形態Ｉ～ＶＩと非晶質の式（Ｉ）のビス塩酸塩のＰＸＲＤパターンの重ね合わせを示す。

【0056】

【図33】光からの保護と相対湿度６０％での２０℃～３０℃の条件への曝露の６月、１２月及び２４月後の結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩形態ＩのＰＸＲＤパターンを示す。

【0057】

【図34】結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩のＰＸＲＤパターンを示す。

【0058】

【図35】式（Ｉ）のビス塩酸塩の結晶性多形形態ＩのＰＸＲＤパターンを示す。

【発明を実施するための形態】

【0059】

以下、本発明の所定の実施態様を詳細に参照し、その例を、添付の構造及び式に示す。本発明は、列挙された実施態様との関連で説明されるが、それらは、本発明をそれらの実施態様に限定することを意図するものではないことは理解されるであろう。それどころか、本発明は、特許請求の範囲によって定まる本発明の範囲内に含まれうる代替態様、変形態様、及び均等物をカバーすることが意図される。当業者であれば、本発明の実施において使用されうる、ここに記載されるものと同様又は均等の多くの方法及び材料を認識するであろう。本発明は、記載される方法及び材料には決して限定されない。限定されないが、定義された用語、用語の使用法、説明された手法などを含む、援用された文献、特許、及び類似の資料の一又は複数が、この出願とは異なるか又は矛盾する場合、この出願が優先する。ここに記載のものと同様又は均等の方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料は以下に記載する。ここで言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及びその他の参考文献は、出典明示によりその全体が援用される。

【0060】

本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩、硫酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩及びメタンスルホン酸塩、並びにその結晶形態が、例えば、特定の貯蔵条件を必要としない長期の安定維持、及び優れた水溶性を含み、非晶質形態及び遊離塩基形態と比較して、改善された物理化学的特性を有することが発見された。

【0061】

本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を提供する。本発明はまた更に式（Ｉ）の化合物の塩の様々な結晶性の多形形態を提供する。本発明はまた更に式（Ｉ）の化合物の様々な塩及び結晶性の多形形態を調製するための方法を提供する。

【0062】

特に定義されない限り、ここで使用される技術用語及び科学用語を含む全ての用語は、この発明が属する技術分野の当業者によって文脈内で一般に理解されるのと同じ意味を有する。しかし、特に断りのない限り、以下に記載される用語は、明細書全体にわたって以下に示される意味を有する。

【0063】

ここで使用される場合、「約」という用語は、特定の値又は範囲の５％以内、好ましくは１％～２％以内であることを意味する。例えば、「約１０％」は、９．５％～１０．５％、好ましくは９．８％～１０．２％を意味する。別の例では、「約１００℃」は９５℃～１０５℃、好ましくは９８℃～１０２℃を意味する。

【0064】

ここで使用される場合、「遊離塩基」という用語は、その任意の塩とは異なる式（Ｉ）の親化合物を意味する。

【0065】

ここで使用される場合、「実質的に純粋」という用語は、少なくとも９５％純粋、好ましくは９９％純粋を意味し、９５％純粋は、式（Ｉ）の化合物の任意の他の形態（例えば、他の結晶形態又は非晶質形態）が５％以下存在することを意味し、９９％純粋は１％以下存在することを意味する。ここで使用される場合、「本質的に」という用語は、参照基準で少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％又は少なくとも９９．９％を意味する。

【0066】

ここで使用される場合、「多形（polymorph）」又は「多形性（polymorphism）」は、特定の物質の異なる結晶形態が「多形」と呼ばれる、物質が一を超える結晶形態で存在する能力を意味する。一般に、多形性は、異なる多形の結晶格子中の異なる原子配置に反映される、物質の分子がそのコンフォメーションを変え、又は異なる分子間又は分子内相互作用、特に水素結合を形成する能力に影響されうると考えられる。物質の異なる多形は、結晶格子の異なるエネルギーを保有している可能性があるため、固体状態では、それらは異なる物理的性質、例えば、限定されないが、形、密度、融点、色、安定性、溶解度、及び溶解速度などを示し得、これが次には、限定されないが、所与の多形の安定性、溶解速度及び／又は生物学的利用能などの性質と、医薬としての及び薬学的組成物における使用に対するその適合性に影響を及ぼしうる。

【0067】

ここで使用される場合、式（Ｉ）の塩に関して、ビス（例えば、ビス塩酸塩）、２－（例えば、２ＨＣｌ）、及びジ－(di-)（例えば、二塩酸塩（dihydrochloride））という用語は互換的に使用される。例えば、ここで使用される場合、ビス塩酸塩、ビスクロライド及び二塩酸塩は同じ意味を有する。

【0068】

結晶形態は、結晶形態で測定されるＰＸＲＤパターンにおける観察可能なピークの存在によって特徴付けられうる。ここで報告される塩及び結晶形態について測定され又は計算されたＰＸＲＤパターンは、他の実験的に決定されたパターンと比較して一致を見出すことができるフィンガープリントを表す。それぞれの結晶形態の同一性は、実験的に決定されたＰＸＲＤパターンとここに報告されている結晶形態のＰＸＲＤパターンとの重複又は一致によって確立される。様々な実施態様では、塩及び結晶形態は、ＰＸＲＤピークによって特徴付けられる。従って、様々な実施態様では、塩又は結晶形態は、それぞれのＰＸＲＤパターンから、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はそれ以上のピーク；２以上のピーク；３以上のピーク；４以上のピーク；５以上のピークなど、の一致によって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、塩又は結晶形態は、約５％以上又は約１０％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有するピークの一致によって特徴付けられ得、Ｉは各ピークの強度を示し、Ｉｏは最高ピークの強度を示す。

【0069】

特に断りのない限り、この発明において報告されたＰＸＲＤ研究からのピーク値は、この分野で典型的に観察可能な実験誤差に関連していることは、当業者には明らかに違いない。具体的には、特に断りのない限り、ピークはここに報告された値の±０．５°以内にあると解釈され、より具体的には、ピークはここに報告された値の±０．２°以内にあると解釈される。

【0070】

幾つかの実施態様では、ここに記載された式（Ｉ）の化合物の塩又は結晶形態の何れかの結晶化度パーセントは、式（Ｉ）の化合物の全量に対して変動しうる。特に、所定の実施態様は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％である式（Ｉ）の化合物の塩又は結晶形態の結晶化度パーセントを提供する。幾つかの実施態様では、結晶化度パーセントは、実質的に１００％であり得、ここで、実質的に１００％とは、当該技術分野で知られている方法を使用してできる限りベストに決定して、式（Ｉ）の化合物の全量が結晶性であるように見えることを示す。従って、式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物及び治療有効量は、結晶化度が変動する量を含みうる。これらには、固体形態の式（Ｉ）の化合物のある量が続いて液体に溶解され、部分的に溶解され、又は懸濁され又は分散される場合を含み、式（Ｉ）の化合物が様々な製剤及び固体形態で医薬品有効成分（ＡＰＩ）として使用される場合が含まれる。

【0071】

［式（Ｉ）の化合物の塩］

【0072】

幾つかの実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩を提供する。

【0073】

式（Ｉ）の遊離塩基は水に難溶性であり、０．４μｇ／ｍＬ未満の溶解度である。遊離塩基化合物の塩形態は、改善された水溶性をもたらしうる。塩形態は、例えば限定されないが、特定の結晶多形の調製の再現性、高度な結晶化度、結晶形態の安定性、化学的安定性、及び低吸湿性など、薬学的用途に必要とされる全体的な物理化学的性質をまた有しているべきである。

【0074】

式（Ｉ）の遊離塩基の化合物は、その全体が出典明示によりここに援用される国際公開第２０１３／１００６３２号に記載されている手順に従って調製することができる。

【0075】

式（Ｉ）の化合物の適切な塩タイプを同定するために、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の塩を、様々な条件及び手順に従って様々な酸及び溶媒を使用して調製し、こうして得られた塩の物理化学的特性を評価した。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の塩には、塩酸塩（hydrochloric acid salt）（塩酸塩（hydrochloride salt））、硫酸塩（硫酸水素塩）、ｐ－トルエンスルホン酸塩（p-toluenesulfonic acid salt）（ｐ－トルエンスルホン酸塩（p-toluenesulfonate salt））、エタンスルホン酸塩（ethanesulfonic acid salt）（エタンスルホン酸塩（ethanesulfonate salt））及びメタンスルホン酸塩（methanesulfonic acid salt）（メタンスルホン酸塩（methanesulfonate salt））が含まれる。

【0076】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の塩は、塩酸塩、硫酸水素塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩及びメタンスルホン酸塩から選択される。

【0077】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の塩は、ビス塩酸塩、ビス硫酸水素塩、ビスｐ－トルエンスルホン酸塩、ビスエタンスルホン酸塩、及びビスメタンスルホン酸塩から選択される。

【0078】

一実施態様では、式（Ｉ）の塩はビス塩酸塩である。別の実施態様では、式（Ｉ）の塩はビス硫酸水素塩である。別の実施態様では、式（Ｉ）の塩はビスｐ－トルエンスルホン酸塩である。別の実施態様では、式（Ｉ）の塩はビスエタンスルホン酸塩である。別の実施態様では、式（Ｉ）の塩はビスメタンスルホン酸塩である。

【0079】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の塩は非晶質形態である。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の塩は結晶形態である。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の塩は、非晶質形態と結晶形態の混合物である。

【0080】

［式（Ｉ）の化合物とその塩の結晶形態］

【0081】

幾つかの実施態様では、結晶性の式（Ｉ）の化合物とその塩が提供される。今日までの実験に基づいて、その式（Ｉ）の塩の結晶形態は、遊離塩基形態及び非晶質形態と比較して、改善された物理化学的特性を提供する。

【0082】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は遊離塩基である。幾つかの実施態様では、遊離塩基は、図２９によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、遊離塩基は、Ｃｕ－Ｋα光源を照射した場合、４．６°、９．２°、１２．７°、１３．８°、２５．９°、２６．５°、及び２７．０°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択された１、２、３、４、５、６、又は７のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、遊離塩基は、９．２°、１２．７°、１３．８°、２５．９°及び２７．０°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、又は５のピーク、又は３以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。

【0083】

幾つかの他の実施態様では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は塩である。幾つかのそのような実施態様では、塩は、塩酸塩、硫酸水素塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、及びメタンスルホン酸塩から選択される。幾つかのそのような実施態様では、塩は、ビス塩酸塩、ビス硫酸水素塩、ビスｐ－トルエンスルホン酸塩、ビスエタンスルホン酸塩、ビスメタンスルホン酸塩、及びビスベンゼンスルホン酸塩から選択される。

【0084】

本発明の一実施態様では、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の様々な結晶形態が提供される。

【0085】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の塩は、図３５によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるビス塩酸塩の多形形態Ｉである。幾つかのそのような実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα光源を照射した場合、５．８９°、７．７７°、８．３１°、１１．８０°、１６．６８°、２３．２２°、２３．６９°、２６．８９°、２７．５１°、２８．２９°、及び２９．５３°の回折角２θ値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態Ｉは、５．８９°、７．７７°、８．３１°、１１．８０°、１６．６８°、２３．６９°、２６．８９°、及び２７．５１の回折角２θ値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、又は８のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態Ｉは、５．８９°、７．７７°、８．３１°、１６．６８°、２６．８９°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、又は５のピーク、又は３以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態Ｉは、５．８９°、７．７７°、及び８．３１°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、又は３のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態Ｉは、５．８９°、７．７７°、８．３１°、１１．８０°、１６．６８°、２３．２２°、２３．６９°、２６．８９°、２７．５１°、２８．２９°及び２９．５３°の回折角２θ±０．２°値において１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークによって特徴付けられる。

【0086】

幾つかの実施態様では、結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩の多形形態Ｉは、三水和物である。

【0087】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の塩は、図１４によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるビス塩酸塩の多形形態ＩＩである。幾つかのそのような実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態ＩＩは、Ｃｕ－Ｋα光源を照射した場合、６．１９°、６．５５°、７．００°、９．０１°、９．８５°、１１．６４°、１２．８６°、１４．０５°、及び２５．３１°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８又は９のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態ＩＩは、６．１９°、６．５５°、７．００°、９．０１°及び１２．８６°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、又は５のピーク、又は３以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態ＩＩは、６．１９°、６．５５°、及び７．００°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、又は３のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態ＩＩは、６．１９°、６．５５°、７．００°、９．０１°、９．８５°、１１．６４°、１２．８６°、１４．０５°及び２５．３１°の回折角２θ±０．２°値において１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークによって特徴付けられる。

【0088】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の塩は、図１７によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるビス塩酸塩の多形形態ＩＩＩである。幾つかの実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態ＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα光源を照射した場合、６．０１°、９．００°、１１．４７°、１２．０５°、１４．４８°、１６．３３°、１６．８３°、１８．１３°、１９．０１°、１９．２６°、２２．６３°、２３．１０°、２４．５１°±０．２°、２５．３１°、２５．９４°、２６．５１°、２７．１０°、２８．１２°、３０．４４°及び３１．２５°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態ＩＩＩは、６．０１°、９．００°、１１．４７°、１６．３３°、１８．１３°、２２．６３°、２３．１０°、２５．９４°、２７．１０°及び３０．４４°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態ＩＩＩは、６．０１°、９．００°、１１．４７°、１４．４８°、１６．３３°、１８．１３°、２２．６３°、２３．１０°、２７．１０°、及び３０．４７°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態ＩＩＩは、６．０１°、９．００°、１１．４７°、１６．３３°及び２３．１０°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、又は５のピーク、又は３以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態ＩＩＩは、９．００°、１１．４７°、及び６．３３°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、又は３のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態ＩＩＩは、６．０１°、９．００°、１１．４７°、１２．０５°、１４．４８°、１６．３３°、１６．８３°、１８．１３°、１９．０１°、１９．２６°、２２．６３°、２３．１０°、２４．５１°、２５．３１°、２５．９４°、２６．５１°、２７．１０°、２８．１２°、３０．４７°及び３１．２５°の回折角２θ±０．２°値において１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークによって特徴付けられる。

【0089】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の塩は、図２０によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるビス塩酸塩の多形形態ＩＶである。幾つかのそのような実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態ＩＶは、Ｃｕ－Ｋα光源を照射した場合、５．５６°、６．６４°、７．１５°、９．０７°、１１．２２°、１１．７６°、１２．１２°、１３．３０°、１４．２８°、１５．５７°、１７．２６°、１８．２５°、２２．２６°、２２．９５°、２３．６９°、２４．７７°、２５．０６°、２５．８８°、２８．２０°、２９．９２°、３１．３３°及び３４．１７°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態ＩＶは、６．６４°、７．１５°、９．０７°、１１．２２°、１１．７６°、１３．３０°、２２．９５°、２３．６９°、２４．７７°、２５．０６°、２８．２０°、及び２９．９２°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態ＩＶは、６．６４°、７．１５°、９．０７°、１１．２２°、１１．７６°、１３．３０°、２２．９５°、２３．６９°、２４．７７°、及び２５．０６°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態ＩＶは、６．６４°、９．０７°、１１．２２°、１１．７６°及び１３．３０°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、又は５のピーク、又は３以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態ＩＶは、６．６４°、１１．２２°、及び１１．７６°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、又は３のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態ＩＶは、５．５６°、６．６４°、７．１５°、９．０７°、１１．２２°、１１．７６°、１２．１２°、１３．３０°、１４．２８°、１５．５７°、１７．２６°、１８．２°、２２．３°、２２．９°、２３．７°、２４．８°、２５．１°、２５．９°、２８．２°、２９．９°、３１．３°及び３４．２°（２θ±０．２°）の回折角２θ±０．２°値において１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークによって特徴付けられる。

【0090】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の塩は、図２１によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるビス塩酸塩の多形形態Ｖである。幾つかのそのような実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態ＩＶは、Ｃｕ－Ｋα光源を照射した場合、５．４４°、６．５８°、７．４８°、９．２２°、１０．８４°、１１．４７°、１２．４５°、１３．１７°、１６．６１°、１７．１８°、１７．９２°、１８．５２°、２２．２１°、２３．０７°、２３．８４°、２４．７０°、２５．３７°、２６．０８°、２７．３３°、２９．１２°、３１．０２°、３１．４３°、３４．６５°及び３７．４６°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態Ｖは、６．５８°、７．４８°、９．２２°、１０．８４°、１１．４７°、１３．１７°、１６．６１°、１７．１８°、１８．５２°、２２．２１°、２３．０７°、２３．８４°、２４．７０°、２５．３７°、２６．０８°、２７．３３°、２９．１２°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態Ｖは、６．５８°、７．４８°、９．２２°、１０．８４°、１１．４７°、１３．１７°、１７．１８°、１８．５２°、２３．０７°、２３．８４°、２４．７０°、２５．３７°及び２７．３３°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態Ｖは、６．５８°±０．２°、７．４８°±０．２°、９．２２°±０．２°、１０．８４°±０．２°、１１．４７°±０．２°、１３．１７°±０．２°、１７．１８°±０．２°、２３．０７°±０．２°、２４．７０°±０．２°、及び２７．３３°±０．２°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態Ｖは、６．５８°、７．４８°、１１．４７°、１３．１７°及び２３．０７°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、又は５のピーク、又は３以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態Ｖは、６．５８°、７．４８°、及び１１．４７°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、又は３のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態ＩＩは、５．４４°、６．５８°、７．４８°、９．２２°、１０．８４°、１１．４７°、１２．４５°、１３．１７°、１６．６１°、１７．１８°、１７．９２°、１８．５２°、２２．２１°、２３．０７°、２３．８４°、２４．７０°、２５．３７°、２６．０８°、２７．３３°、２９．１２°、３１．０２°、３１．４３°、３４．６５°及び３７．４６°の回折角２θ±０．２°値において１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークによって特徴付けられる。

【0091】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の塩は、図２２によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるビス塩酸塩の多形形態ＶＩである。幾つかのそのような実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態ＶＩは、Ｃｕ－Ｋα光源を照射した場合、５．８６°、８．４７°、８．９０°、１２．１０°、１４．００°、１６．３０°、１６．７１°、及び２３．４９°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、又は８のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態ＶＩは、５．８６°、８．４７°、８．９０°、１２．１０°、及び２３．４９°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、又は５のピーク、又は３以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態ＶＩは、５．８６°、８．４７°及び８．９０°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２又は３のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ビス塩酸塩の多形形態ＶＩは、８．５°及び８．９°の回折角２θ±０．２°値において１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークによって特徴付けられる。

【0092】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の塩は、図４によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるビス硫酸水素塩である。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビス硫酸水素塩は、Ｃｕ－Ｋα光源を照射した場合、５．７°、７．４°、７．９°、９．４°、１１．５°、１３．７°、１５．０°、１５．９°、１６．９°、１７．７°、１８．５°、１８．９°、２０．３°、２０．９°、２１．６°、２２．４°、２２．９°、２３．３°、２４．０°、２４．４°、２４．６°、２５．３°、２５．９°、２６．５°、２７．３°、２８．７°及び３３．７°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、又は８のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビス硫酸水素塩は、５．７°、７．４°、７．９°、１１．５°、１３．７°、１５．０°、１５．９°、１８．５°、１８．９°、２０．３°、２０．９°、２１．６°、２２．４°、２２．９°、２３．３°、２４．０°、２４．４°、２４．６°、２５．３°、２５．９°、２６．５°及び２７．３°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、又は８のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビス硫酸水素塩は、７．４°、７．９°、１１．５°、１５．０°、１５．９°、１８．５°、１８．９°、２２．４°、２２．９°、２４．０°、２４．４°、２４．６°、２５．３°及び２５．９°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、又は８のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビス硫酸水素塩は、Ｃｕ－Ｋα光源を照射した場合、７．４°、７．９°、１５．０°、１５．９°、１８．５°、２２．４°、２４．０°、２４．４°、２５．３°及び２５．９°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、又は８のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビス硫酸水素塩は、Ｃｕ－Ｋα光源を照射した場合、７．９°、１５．０°、１５．９°、１８．５°、及び２５．９°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、又は５のピーク、３以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ビス硫酸水素塩は、５．７°、７．４°、７．９°、９．４°、１１．５°、１３．７°、１５．０°、１５．９°、１６．９°、１７．７°、１８．５°、１８．９°、２０．３°、２０．９°、２１．６°、２２．４°、２２．９°、２３．３°、２４．０°、２４．４°、２４．６°、２５．３°、２５．９°、２６．５°、２７．３°、２８．７°及び３３．７°の回折角２θ±０．２°値において１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークによって特徴付けられる。

【0093】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の塩は、図２６によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるビスｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ａの多形である。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ａの多形は、Ｃｕ－Ｋα光源を照射した場合、３．２°、４．５°、７．７°、８．４°、９．０°、１１．７°、１３．２°、１３．６°、１４．１°、１５．３°、１５．８°、１６．７°、１７．４°、１８．８°、１９．９°、２１．７°、２１．９°、２２．３°、２３．０°、２３．５°、２４．６°、２４．７°、２５．６°、２７．４°、及び２９．０°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ａの多形は、３．２°、４．５°、７．７°、８．４°、１１．７°、１３．２°、１３．６°、１４．１°、１５．３°、１５．８°、１７．４°、１８．８°、２１．７°、２１．９°、２２．３°、２３．０°、２３．５°、２４．６°、２４．７°、２５．６°、２７．４°、及び２９．０°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ａの多形は、４．５°、１４．１°、１５．３°、１７．４°、２１．７°、２１．９°、２２．３°、２３．０°、２４．６°、２４．７°、２５．６°及び２７．４°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ａの多形は、４．５°、１４．１°、１５．３°、１７．４°、２１．７°、２１．９°、２３．０°、２４．６°、２４．７°、及び２５．６°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、又は８のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビス－ｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ａの多形は、４．５°、１５．３°、１７．４°、２１．７°、２１．９°、２３．０°、２４．６°及び２４．７°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、又は８のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ａの多形は、４．５°、１５．３°、１７．４°、２１．７°及び２１．９°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、又は５のピーク、又は３以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ａの多形は、４．５°、１５．３°及び２１．７の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２又は３のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ａの多形は、３．２°、４．５°、７．７°、８．４°、９．０°、１１．７°、１３．２°、１３．６°、１４．１°、１５．３°、１５．８°、１６．７°、１７．４°、１８．８°、１９．９°、２１．７°、２１．９°、２２．３°、２３．０°、２３．５°、２４．６°、２４．７°、２５．６°、２７．４°、及び２９．０°の回折角２θ±０．２°値において１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークによって特徴付けられる。

【0094】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の塩は、図２７によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるビスｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ｂの多形である。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ｂの多形は、Ｃｕ－Ｋα光源を照射した場合、５．７°、７．８°、９．３°、１１．４°、１１．６°、１２．５°、１２．９°、１３．２°、１４．０°、１５．０°、１５．８°、１６．０°、１７．０°、１７．５°、１８．８°、１９．２°、１９．８°、２０．５°、２１．０°、２１．４°、２１．９°、２２．４°、２２．８°、２３．４°、２４．２°、２４．９°、２６．２°、２７．２°、２８．１°、２９．１°及び３１．６°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ｂの多形は、５．７°、７．８°、１１．４°、１１．６°、１２．９°、１３．２°、１４．０°、１５．０°、１５．８°、１６．０°、１７．０°、１７．５°、１８．８°、１９．２°、１９．８°、２０．５°、２１．４°、２１．９°、２２．４°、２２．８°、２３．４°、２４．９°、２６．２°、２７．２°、及び２９．１°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のピーク、３以上のピーク又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ｂの多形は、５．７°、７．８°、１１．６°、１３．２°、１５．８°、１６．０°、１７．０°、１７．５°、１８．８°、１９．２°、２２．４°、２２．８°、２３．４°、２４．９°及び２６．２°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、又は８のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ｂの多形は、５．７°、１１．６°、１３．２°、１５．８°、１７．０°、１８．８°、１９．２°、２２．４°、２３．４°、及び２６．２°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、又は８のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ｂの多形は、５．７°、１１．６°、１５．８°、１７．０°、１９．２°、２２．４°、２３．４°及び２６．２°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、又は８のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ｂの多形は、５．７°、１１．６°、１５．８°、１７．０°、及び２２．４°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５のピーク、又は３以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ｂの多形は、５．７°、１１．６°及び２２．４°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、又は３のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ｂの多形は、５．７°、７．８°、９．３°、１１．４°、１１．６°、１２．５°、１２．９°、１３．２°、１４．０°、１５．０°、１５．８°、１６．０°、１７．０°、１７．５°、１８．８°、１９．２°、１９．８°、２０．５°、２１．０°、２１．４°、２１．９°、２２．４°、２２．８°、２３．４°、２４．２°、２４．９°、２６．２°、２７．２°、２８．１°、２９．１°及び３１．６°の回折角２θ±０．２°値において１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークによって特徴付けられる。

【0095】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の塩は、図２８によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるビスｐ－エタンスルホン酸塩である。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－エタンスルホン酸塩は、Ｃｕ－Ｋα光源を照射した場合、５．７°、６．８°、７．４°、１１．５°、１４．８°、１５．２°、１７．６°、１８．４°、２０．２°、２０．５°、２２．１°、２２．３°、２３．２°、２３．６°、２３．８°、２５．２°、２５．６°、２５．８°、２６．４°、２７．５°、２８．１°、及び２８．８°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のピーク、３以上のピーク又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－エタンスルホン酸塩は、６．８°、７．４°、１４．８°、１５．２°、１８．４°、２０．５°、２２．３°、２５．２°、２５．６°、及び２６．４°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－エタンスルホン酸塩は、６．８°、７．４°、１４．８°、１５．２°、及び２０．５°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４又は５のピーク、又は３以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－エタンスルホン酸塩は、６．８°、７．４°及び１４．８°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２又は３のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－エタンスルホン酸塩は、５．７°、６．８°、７．４°、１１．５°、１４．８°、１５．２°、１７．６°、１８．４°、２０．２°、２０．５°、２２．１°、２２．３°、２３．２°、２３．６°、２３．８°、２５．２°、２５．６°、２５．８°、２６．４°、２７．５°、２８．１°及び２８．８°の回折角２θ±０．２°値において１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークによって特徴付けられる。

【0096】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の塩は、図７によるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるビスｐ－メタンスルホン酸塩である。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－メタンスルホン酸塩は、Ｃｕ－Ｋα光源を照射した場合、５．６°、７．１°、７．６°、１１．４°、１５．１°、１５．４°、１６．６°、１８．２°、２０．４°、２１．５°、２２．３°、２２．７°、２３．１°、２４．４°、２４．９°及び２５．６°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のピーク、３以上のピーク又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－メタンスルホン酸塩は、７．１°、７．６°、１１．４°、１５．１°、１５．４°、１８．２°、２１．５°、２３．１°、２４．４°、２４．９°、及び２５．６°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－メタンスルホン酸塩は、７．１°、７．６°、１５．１°、１５．４°、１８．２°、２１．５°、２３．１°、２４．４°、２４．９°、及び２５．６°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－メタンスルホン酸塩は、７．１°、７．６°、１５．４°、１８．２°、２１．５°、及び２３．１°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、５、又は６のピーク、３以上のピーク、又は５以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－メタンスルホン酸塩は、７．１°、７．６°、１５．４°、１８．２°、及び２３．１°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、３、４、又は５のピーク、又は３以上のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかのそのような実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－メタンスルホン酸塩は、７．１°、７．６°、及び１５．４°の回折角２θ±０．２°値のピークから選択される１、２、又は３のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）のビスｐ－メタンスルホン酸塩は、５．６°、７．１°、７．６°、１１．４°、１５．１°、１５．４°、１６．６°、１８．２°、２０．４°、２１．５°、２２．３°、２２．７°、２３．１°、２４．４°、２４．９°及び２５．６°の回折角２θ±０．２°値において１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークによって特徴付けられる。

【0097】

［式（Ｉ）の化合物とその塩の結晶形態の調製］

【0098】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の結晶性の酸塩形態は、（ａ）有機溶媒と式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を組み合わせて混合物を形成する工程；（ｂ）工程（ａ）で得られた混合物に式（Ｉ）の１当量当たり２～３当量の酸を加えて、固体結晶性の式（Ｉ）の塩を含むスラリーを形成する工程；及び（ｃ）スラリーから結晶性の式（Ｉ）の塩を単離する工程を含む方法によって調製されうる。塩は場合によっては乾燥させられうる。

【0099】

幾つかの実施態様では、酸は、塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びそれらの混合物から選択される。

【0100】

幾つかの実施態様では、有機溶媒は本質的に無水である。有機溶媒の例には、例えば、限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、イソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）、ＤＭＦ、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、メチルエチルケトン、及びそれらの組み合わせが含まれる。幾つかの実施態様では、溶媒は水を更に含みうる。

【0101】

幾つかの実施態様では、溶媒と式（Ｉ）の混合物は溶液である。幾つかの実施態様では、溶媒と式（Ｉ）の混合物は、懸濁液又はスラリーである。そのような実施態様では、溶媒の最小量は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基又はその塩が適切な温度（例えば、還流下）で可溶性である量であるか、又は所望の温度で懸濁液が撹拌されうる量である。溶媒の最大量は狭くは限定されず、実用的な収率と許容可能な純度の結晶生成物を製造するのに適した式（Ｉ）又はその塩の濃度をもたらす溶媒の量である。

【0102】

式（Ｉ）の化合物に対する酸の当量比は、約２、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９又は約３．０、及びそれらの範囲、例えば、約２～約３、約２～約２．５、又は約２．２～約２．３である。

【0103】

式（Ｉ）の化合物のビス塩酸塩の結晶形態は、次の工程を含む方法により製造することができる。式（Ｉ）の遊離塩基を溶媒と混合して、混合物を形成する。混合物は、適切にはスラリー又は溶液でありうる。幾つかの態様では、混合物は加熱されうる。幾つかの態様では、混合物は加熱して還流させうる。式（Ｉ）の１当量当たり約２～約３当量の塩酸を混合物に加えて、固体結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩を含むスラリーを形成する。幾つかの態様では、式（Ｉ）のビス塩酸塩の結晶化を促進するために、スラリーを例えば約２５℃未満に冷却することができる。固体結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩は、例えば、濾過又は遠心分離を含む当該技術分野で既知の手段により、スラリーから単離することができる。単離された結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩は、不純物を除去するために場合によっては洗浄されうる。ついで、結晶は、例えば、真空オーブン乾燥又は流動床乾燥を含む、当該技術分野で既知の手段によって乾燥されうる。

【0104】

幾つかの実施態様では、有機溶媒は、メタノール、エタノール及びそれらの混合物から選択される。そのような態様では、乾燥された結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩形態（Ｉ）は、水蒸気を含む空気への曝露により水和される。幾つかの態様では、結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩の多形形態Ｉは三水和物である。

【0105】

幾つかの特定の実施態様では、式（Ｉ）の遊離塩基は、場合によっては、アルコール溶媒と混合して溶液を形成し、続いて濾過することができる。幾つかの態様では、溶媒はエタノール又はメタノールであるか、又はメタノールである。溶液中の式（Ｉ）の遊離塩基の濃度は、適切には約１ｇ／Ｌ～約２５ｇ／Ｌ、約５ｇ／Ｌ～約２０ｇ／Ｌ、又は約１０ｇ／Ｌである。温度は、式（Ｉ）の遊離塩基濃度で溶液となるように選択され、例えば、約３５℃～約６０℃又は約３５℃～約５０℃などの３０℃より高い。活性炭を、場合によっては、撹拌しながら混合物に添加してもよい。次に、この混合物を、場合によってはセライト（登録商標）（珪藻土）などの濾過助剤で濾過する。次に、濾液を、例えば蒸発により濃縮して、式（Ｉ）の遊離塩基残留物を形成することができる。次に、残留物をエタノールに懸濁させる。幾つかの態様では、エタノールは水性エタノールである。幾つかの態様では、水性アルコールは、約７０％エタノール～約９０％エタノール、例えば約８０％エタノールである。懸濁液中の式（Ｉ）の遊離塩基の含有量は、適切には約１０ｇ／Ｌ～約１５０ｇ／Ｌ、約２５ｇ／Ｌ～約７５ｇ／Ｌ、又は約５０ｇ／Ｌである。塩酸を懸濁液に添加して、本明細書の他の箇所に記載されているような、酸対式（Ｉ）の遊離塩基の当量比、例えば約２～約３、約２～約２．５、又は約２．２～約２．３の混合物を形成する。混合物を、例えば還流するなど、撹拌しながら加熱し、式（Ｉ）の遊離塩基から式（Ｉ）のビス塩酸塩への転換を本質的に完了するのに十分な時間保持する。次に、混合物を、例えば約３５℃未満まで冷却し、式（Ｉ）のビス塩酸塩形態Ｉを、濾過などによって単離する。式（Ｉ）のビス塩酸塩形態Ｉは、約４０℃～約６０℃などの適切な温度で真空下で乾燥させる。乾燥した固形物は、場合によっては破砕又は粉砕されうる。次に、乾燥した固形物を、水蒸気を含む空気に曝露して、水和した式（Ｉ）のビス塩酸塩結晶性多形形態Ｉを形成する。加湿条件は、適切には、約５０％ＲＨ～約９５％ＲＨ、約６０％ＲＨ～約９０％ＲＨ、又は約７０％ＲＨ～約８０％ＲＨの空気に曝露した状態で約３０℃～約５０℃である。

【0106】

幾つかの実施態様では、有機溶媒はＤＭＦであり、乾燥させた結晶性の式（Ｉ）ビス塩酸塩は、多形形態Ｖである。そのような実施態様では、式（Ｉ）の遊離塩基をＤＭＦと組み合わせて、約１０ｇ／Ｌ～約２００ｇ／Ｌ、約２５ｇ／Ｌ～約１５０ｇ／Ｌ、又は約５０ｇ／Ｌ～約７５ｇ／Ｌの式（Ｉ）の含有量を有する懸濁液を形成する。懸濁液を加熱して溶液を形成する。幾つかの態様では、温度は、例えば約１２０℃、約１４０℃などの１００℃を超えるか、又は還流温度である。本明細書の他の箇所に記載されているように、式（Ｉ）の遊離塩基に対する酸の当量比で塩酸を溶液に添加して、固体結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩形態Ｖを含む懸濁液を形成する。幾つかの態様では、酸添加前に、溶液を約８０℃などの１００℃未満に冷却する。次に、懸濁液を冷却し、撹拌しながら、例えば約３０℃未満で少なくとも１時間エージングさせ、式（Ｉ）のビス塩酸塩の多形形態Ｖを、例えば濾過によって単離する。式（Ｉ）のビス塩酸塩形態Ｖを、真空下で、約４０℃～約６０℃などの適切な温度で乾燥させる。乾燥した固形物は、場合によっては破砕又は粉砕されうる。

【0107】

結晶形態ＩＩ、結晶形態ＩＩＩ、結晶形態ＩＶ、及び結晶形態ＶＩを含む式（Ｉ）のビス塩酸塩の様々な結晶形態を、結晶形態Ｉから製造することができる。

【0108】

図２５は、式（Ｉ）の化合物のビス塩酸塩の多形間の多形間の相互転換を図示し要約する。結晶形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、及び形態ＩＶ並びに非晶質形態は、結晶形態Ｉの再結晶化によって調製することができる。結晶形態Ｖは、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基から調製することができる。結晶形態ＶＩは、水分吸収（例えば、６０％を超える相対湿度）により結晶形態Ｉに転換させることができる。式（Ｉ）の他の全ての結晶形態は、約８０％エタノール中の同じ還流条件で結晶形態Ｉに転換させることができる。

【0109】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）のビス塩酸塩の多形形態ＩＩは、形態Ｉから調製することができる。幾つかのそのような実施態様では、形態Ｉの式（Ｉ）のビス塩酸塩を、メタノール及びＴＨＦと合わせ、その後加熱し、冷却し及び乾燥させて、形態ＩＩを生成する。メタノール／ＴＨＦ中の形態Ｉの濃度は、適切には約５ｇ／Ｌ～約１００ｇ／Ｌ、約１０ｇ／Ｌ～約５０ｇ／Ｌ、又は約１０ｇ／Ｌ～約３０ｇ／Ｌである。メタノールとＴＨＦの体積比は、適切には約１．５：１～約０．２５：１、約１：１～約０．５：１、又は約０．７５：１～約０．５：１である。温度は適切には少なくとも６０℃又は還流である。次に、混合物を冷却し、撹拌しながら、例えば約３０℃未満で少なくとも１時間エージングさせ、式（Ｉ）のビス塩酸塩の多形形態ＩＩを、例えば濾過によって単離する。形態ＩＩの多形は、真空下、例えば約４０℃～約６０℃などの適切な温度で乾燥される。乾燥した固形物は、場合によっては破砕又は粉砕されうる。次に、乾燥した固形物を、水蒸気を含む空気に曝して、水和形態ＩＩを形成する。加湿条件は、適切には、約１５℃～約５０℃、又は約１５℃～約３５℃であり、約４０％ＲＨ～約９０％ＲＨ、約４０％ＲＨ～約８０％ＲＨ、又は約５０％ＲＨ～約７０％ＲＨの空気に曝される。形態Ｉは、形態Ｉの調製に関連して本明細書の他の場所に記載されているように、水性エタノール中での加熱、単離、乾燥、及び加湿によって形態ＩＩから再生されうる。

【0110】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）のビス塩酸塩の多形形態ＩＩＩは、形態Ｉから調製することができる。幾つかのそのような実施態様では、形態Ｉの式（Ｉ）のビス塩酸塩を、メタノール及びＩＰＡと合わせ、その後加熱し、冷却し及び乾燥させて、形態ＩＩを生成する。メタノール／ＩＰＡ中の形態Ｉの濃度は、適切には約５ｇ／Ｌ～約１００ｇ／Ｌ、約１０ｇ／Ｌ～約５０ｇ／Ｌ、又は約１０ｇ／Ｌ～約３０ｇ／Ｌである。メタノールとＩＰＡの体積比は、適切には約１．５：１～約０．２５：１、約１：１～約０．５：１、又は約０．７５：１～約０．５：１である。温度は適切には少なくとも６０℃又は還流である。次に、混合物を冷却し、撹拌しながら、例えば約３０℃未満で少なくとも１時間エージングさせ、式（Ｉ）のビス塩酸塩の多形形態ＩＩＩを、例えば濾過によって単離する。形態ＩＩＩの多形は、真空下、例えば約４０℃～約６０℃などの適切な温度で乾燥される。乾燥した固形物は、場合によっては破砕又は粉砕されうる。次に、乾燥した固形物を、水蒸気を含む空気に曝して、水和形態ＩＩＩを形成する。加湿条件は、適切には、約１５℃～約５０℃、又は約１５℃～約３５℃であり、約４０％ＲＨ～約９０％ＲＨ、約４０％ＲＨ～約８０％ＲＨ、又は約５０％ＲＨ～約７０％ＲＨの空気に曝される。形態Ｉは、形態Ｉの調製に関連して本明細書の他の場所に記載されているように、水性エタノール中での加熱、単離、乾燥、及び加湿によって形態ＩＩＩから再生されうる。

【0111】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）のビス塩酸塩の多形形態ＩＶは、形態Ｉから調製することができる。幾つかのそのような実施態様では、形態Ｉの式（Ｉ）のビス塩酸塩を、ＤＭＦと組み合わせ、その後加熱し、冷却し及び乾燥させて、形態ＩＶを生成する。ＤＭＦ中の形態Ｉの濃度は、適切には約２５ｇ／Ｌ～約２５０ｇ／Ｌ、約５０ｇ／Ｌ～約１５０ｇ／Ｌ、又は約７５ｇ／Ｌ～約１２５ｇ／Ｌである。溶液は、適切には少なくとも１３０℃の温度で形成され、又は還流されて、溶液を形成する。次に、混合物を冷却し、撹拌しながら、例えば約３０℃未満で少なくとも１時間エージングさせる。冷却中又は冷却後などに、種結晶を場合によっては添加してもよい。式（Ｉ）のビス塩酸塩の多形形態ＩＶは、例えば濾過によって単離される。形態ＩＶの多形は、真空下、例えば約４０℃～約６０℃などの適切な温度で乾燥される。乾燥した固形物は、場合によっては破砕又は粉砕されうる。形態Ｉは、形態Ｉの調製に関連して本明細書の他の場所に記載されているように、水性エタノール中での加熱、単離、乾燥、及び加湿によって形態ＩＶから再生されうる。

【0112】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）のビス塩酸塩の多形形態ＶＩは、形態Ｉから調製することができる。幾つかのそのような実施態様では、形態Ｉの式（Ｉ）ビス塩酸塩は、約４０℃～約６０℃などの適切な温度で真空下で乾燥される。乾燥した固形物は、場合によっては破砕又は粉砕されうる。幾つかの態様では、形態Ｉは、約４０％ＲＨ～約９０％ＲＨ、約４０％ＲＨＲＨ～約８０％ＲＨ、又は約５０％ＲＨ～約７０％ＲＨの空気に曝しながら、約１５℃～約３５℃の加湿条件で水水和により形態ＶＩから再生することができる。幾つかの他の態様では、形態Ｉは、少なくとも１日の間、約１０％ＲＨ～約５０％ＲＨ、又は約１０％ＲＨ～約３０％ＲＨの空気に曝しながら、適切には約１５℃～約３０℃の加湿条件で水水和により形態ＶＩから再生することができる。

【0113】

幾つかの実施態様では、非晶質の式（Ｉ）のビス塩酸塩は、結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩（例えば、形態Ｉ）で調製されてもよい。ビス塩酸塩は、約５０ｇ／Ｌ～約４００ｇ／Ｌ、約１００ｇ／Ｌ～約３００ｇ／Ｌ、又は約１５０ｇ／Ｌ～約２５０ｇ／Ｌの濃度でＤＭＳＯと組み合わされ、続いて、混合しながら少なくとも１００℃、少なくとも１１０℃、又は少なくとも１２０℃に加熱して、溶液を形成する。溶液を３５℃未満に冷却し、続いて貧溶媒（例えば、アセトン）を添加して、非晶質の式（Ｉ）のビス塩酸塩のスラリーを形成する。アセトン対ＤＭＳＯの体積比は、適切には少なくとも０．５：１、少なくとも１：１又は少なくとも２：１である。非晶質の式（Ｉ）のビス塩酸塩は、濾過などによって単離され、真空下で、約４０℃～約６０℃などの適切な温度で乾燥される。乾燥した固形物は、場合によっては破砕又は粉砕されうる。

【0114】

幾つかの実施態様では、結晶性の式（Ｉ）のビス硫酸水素塩は、式（Ｉ）の遊離塩基から調製することができる。そのような実施態様では、式（Ｉ）の遊離塩基は、アルコール溶媒（例えば、メタノール）と組み合わされて、約１０ｇ／Ｌ～約１５０ｇ／Ｌ、約２０ｇ／Ｌ～約１００ｇ／Ｌ、又は約２５ｇ／Ｌ～約７５ｇ／Ｌの適切な濃度で混合物を形成する。幾つかの態様では、メタノールは、約８０％などの約７０％～約９０％のメタノール含有量を有する水性メタノールである。硫酸を混合物に添加して、本明細書の他の場所に記載されるような酸対式（Ｉ）の遊離塩基の当量比、例えば約２～約３、約２～約２．５、又は約２．２～約２．３で混合物を形成する。幾つかの態様では、反応は周囲温度で行われうる。混合物を撹拌し、懸濁液中の式（Ｉ）の遊離塩基から固体の式（Ｉ）のビス硫酸水素塩への転換を本質的に完了させるのに十分な時間保持する。式（Ｉ）のビス硫酸水素塩は、例えば濾過により単離され、真空下で適切な温度、例えば約４０℃～約６０℃で乾燥される。乾燥した固形物は、場合によっては破砕又は粉砕されうる。

【0115】

幾つかの実施態様では、結晶性の式（Ｉ）のビスｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ａは、式（Ｉ）の遊離塩基から調製されうる。そのような実施態様では、式（Ｉ）の遊離塩基をアセトンと組み合わせて、約１０ｇ／Ｌ～約１５０ｇ／Ｌ、約２０ｇ／Ｌ～約１００ｇ／Ｌ、又は約２５ｇ／Ｌ～約７５ｇ／Ｌの適切な濃度で混合物を形成する。ｐ－トルエンスルホン酸を混合物に加えて、本明細書の他の箇所に記載されている酸対式（Ｉ）の遊離塩基の当量比、例えば約２～約３、約２～約２．５、又は約２．２～約２．３で混合物を形成する。幾つかの態様では、反応は周囲温度で行われうる。混合物を撹拌し、懸濁液中の式（Ｉ）の遊離塩基から固体結晶性の式（Ｉ）のビスｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ａへの転換を本質的に完了させるのに十分な時間保持し、濾過などにより塩を単離し、約４０℃～約６０℃などの適切な温度で真空下で乾燥させる。乾燥した固形物は、場合によっては破砕又は粉砕されうる。

【0116】

幾つかの実施態様では、結晶性の式（Ｉ）ビスｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ｂは、式（Ｉ）の遊離塩基から調製されうる。そのような実施態様では、式（Ｉ）の遊離塩基をＡＣＮと組み合わせて、約１０ｇ／Ｌ～約１５０ｇ／Ｌ、約２０ｇ／Ｌ～約１００ｇ／Ｌ、又は約２５ｇ／Ｌ～約７５ｇ／Ｌの適切な濃度で混合物を形成する。ｐ－トルエンスルホン酸を混合物に添加して、本明細書の他の箇所に記載されている酸対式（Ｉ）の遊離塩基の当量比、例えば約２～約３、約２～約２．５、又は約２．２～約２．３で混合物を形成する。幾つかの態様では、反応は周囲温度で行われうる。混合物を撹拌し、懸濁液中の式（Ｉ）の遊離塩基から固体結晶性の式（Ｉ）のビスｐ－トルエンスルホン酸塩形態Ｂへの転換を本質的に完了させるのに十分な時間保持し、濾過などにより塩を単離し、約４０℃～約６０℃などの適切な温度で真空下で乾燥させる。乾燥した固形物は、場合によっては破砕又は粉砕されうる。

【0117】

幾つかの実施態様では、結晶性の式（Ｉ）のビスエタンスルホン酸塩は、式（Ｉ）の遊離塩基から調製されうる。そのような実施態様では、式（Ｉ）の遊離塩基は、アルコール溶媒（例えば、エタノール）と組み合わされて、約１０ｇ／Ｌ～約１５０ｇ／Ｌ、約２０ｇ／Ｌ～約１００ｇ／Ｌ、又は約２５ｇ／Ｌ～約７５ｇ／Ｌの適切な濃度で混合物を形成する。エタンスルホン酸を混合物に添加して、本明細書の他の箇所に記載されるような酸対式（Ｉ）遊離塩基の当量比、例えば約２～約３、約２～約２．５、又は約２．２～約２．３で混合物を形成する。幾つかの態様では、反応は、約７０℃を超える温度で、又は還流で行われうる。混合物を撹拌し、懸濁液中の式（Ｉ）の遊離塩基から固体結晶性の式（Ｉ）のエタンスルホン酸塩への転換を本質的に完了させるのに十分な時間、約３５℃未満の温度で保持し、濾過などにより、塩を単離し、真空下で約４０℃～約６０℃などの適切な温度で乾燥させる。乾燥した固形物は、場合によっては破砕又は粉砕されうる。

【0118】

幾つかの実施態様では、結晶性の式（Ｉ）のビスメタンスルホン酸塩は、式（Ｉ）の遊離塩基から調製されうる。そのような実施態様では、式（Ｉ）の遊離塩基は、アルコール溶媒（例えば、エタノール）と組み合わされて、約１０ｇ／Ｌ～約１５０ｇ／Ｌ、約２０ｇ／Ｌ～約１００ｇ／Ｌ、又は約２５ｇ／Ｌ～約７５ｇ／Ｌの適切な濃度で混合物を形成する。メタンスルホン酸を混合物に添加して、本明細書の他の箇所に記載されるような酸対式（Ｉ）の遊離塩基の当量比、例えば、約２～約３、約２～約２．５、又は約２．２～約２．３で混合物を形成する。幾つかの態様では、反応は、約７０℃を超える温度で、又は還流で行われうる。混合物を撹拌し、懸濁液中の式（Ｉ）の遊離塩基の固体結晶性の式（Ｉ）のメタンスルホン酸塩への転換を本質的に完了させるのに十分な時間、約３５℃未満の温度で保持し、濾過などにより、塩を単離し、真空下で約４０℃～約６０℃などの適切な温度で乾燥させる。乾燥した固形物は、場合によっては破砕又は粉砕されうる。

【0119】

［医療用途と薬学的組成物］

【0120】

国際公開第２０１３／１００６３２号に開示されているように、式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼの異常活性化によって引き起こされる異常細胞増殖疾患の予防又は治療に有用であることが示されている。

【0121】

一実施態様では、本発明は、プロテインキナーゼの活性を阻害することによる異常細胞増殖疾患の予防又は治療における使用のための、ここに記載される式（Ｉ）の化合物の塩、式（Ｉ）の化合物の塩の結晶形態、又は式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の結晶形態を更に提供する。

【0122】

更なる実施態様では、本発明は、ここに記載される式（Ｉ）の化合物の塩、又は式（Ｉ）の化合物の塩の結晶形態の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、異常細胞増殖疾患の予防又は治療方法を提供する。

【0123】

更なる実施態様では、プロテインキナーゼは、ＡＬＫ、ＡＭＰＫ、オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ、Ａｘｌ、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ＣａＭＫ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ５／ｐ２５、ＣＨＫ１、ＣＫ２、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｃ－Ｒａｆ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＭＰＫ、ＥＧＦＲ１、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＢ１、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｌｔ－１、Ｆｌｔ－３、Ｆｌｔ－４、Ｆｍｓ（ＣＳＦ－１）、Ｆｙｎ、ＧＳＫ３ベータ、ＨＩＰＫ１、ＩＫＫベータ、ＩＧＦＲ－１Ｒ、ＩＲ、Ｉｔｋ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫＡＰ－Ｋ２、ＭＥＫ１、Ｍｅｔ、ＭＫＫ６、ＭＬＣＫ、ＮＥＫ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＡＫ２、ＰＤＧＦＲアルファ、ＰＤＧＦＲベータ、ＰＤＫ１、Ｐｉｍ－１、ＰＫＡ、ＰＫＢアルファ、ＰＫＣアルファ、Ｐｌｋ１、Ｒｅｔ、ＲＯＣＫ－Ｉ、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２ａ、ＳＧＫ、Ｓｒｃ、Ｓｙｋ、Ｔｉｅ－２、Ｔｅｃ、Ｔｒｋ及びＺＡＰ－７０から選択される。

【0124】

更なる実施態様では、予防又は治療される異常細胞増殖疾患は、胃がん、肺がん、肝臓がん、結腸直腸がん、小腸がん、膵臓がん、脳がん、骨がん、黒色腫、乳がん、硬化性腺症、子宮がん、子宮頸がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、腎がん、肉腫、前立腺がん、尿道がん、膀胱がん、血液がん、リンパ腫、線維腺腫、炎症、糖尿病、肥満、乾癬、関節リウマチ、血管腫、急性及び慢性腎疾患、冠動脈再狭窄、自己免疫疾患、喘息、神経変性疾患、急性感染症、血管新生に起因する眼疾患から選択される。

【0125】

この実施態様では、式（Ｉ）の化合物の塩又は式（Ｉ）の化合物の塩の結晶形態は、プロテインキナーゼの異常な活性化によって引き起こされる異常な細胞増殖疾患を予防し又は治療するための薬学的組成物の調製に使用されうる。薬学的組成物は、上記の塩又は塩の結晶形態について記載したものと同じ疾患を予防し又は治療するために使用されうる。

【0126】

従って、本発明は、好ましくは結晶形態での、式（Ｉ）の化合物の塩、又は式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の結晶形態と少なくとも一種の薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、プロテインキナーゼの異常活性化によって引き起こされる異常細胞増殖疾患の予防又は治療に使用されうる。

【0127】

好ましくは結晶形態の、式（Ｉ）の化合物の塩又はそれを含む薬学的組成物の投与用量は、治療される対象、疾患の重症度又は対象の健康状態、投与率、及び医師の決定によって変わりうるが、それは、例えば７０ｋｇの体重を有するヒト対象に、経口又は非経口投与経路によって、式（Ｉ）の化合物基準で遊離塩基として１０ｍｇ～２０００ｍｇの量で、好ましくは５０ｍｇ～１０００ｍｇの量で、毎日１～４回、又はオン／オフスケジュールで従来通り投与されうる。場合によっては、上記よりも低投与量、有害な副作用を引き起こさない場合は、上記よりも高投与量を投与するのがより適切であるかもしれず、有意に多い投与量が投与される場合には、投与は、一回の投与当たりより少ない投与量で数回に分割された用量で毎日実施されてもよい。

【0128】

本発明に係る薬学的組成物は、例えば錠剤、丸剤、粉剤、カプセル、シロップ、乳濁液、マイクロエマルジョンなど、一般的な方法による経口投与のための、又は非経口投与のための様々な製剤として調製することができる。

【0129】

薬学的組成物は、担体、希釈剤、アジュバント、及びビヒクルを含む、任意の一般的な非毒性の薬学的に許容される賦形剤を含みうる。

【0130】

本発明に係る薬学的組成物が経口投与用の製剤として調製される場合、使用される担体には、例えば、限定されないが、セルロース、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、及びそれらの組み合わせが含まれうる。加えて、薬学的組成物が経口投与用の製剤として調製される場合、使用される希釈剤には、例えば、限定されないが、ラクトース、マンニトール、糖類、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、コーンスターチ、及びそれらの組み合わせが含まれうる。経口投与用の製剤はまた、例えば、限定されないが、ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー）、抗酸化剤、保存料、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、加工助剤、造粒剤、分散剤、着色料、香味料を含みうる。

【0131】

圧縮錠剤は、粉末又は顆粒などの流動性形態の活性成分を適切な機械で圧縮し、場合によっては結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性又は分散剤と混合することにより調製できる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状活性成分の混合物を成形することによって作製することができる。錠剤は、場合によってはコーティングされ又は割線入れされうる。錠剤はコーティングされていなくてもよく、又はマイクロカプセル化を含む既知の技術でコーティングされて、消化管中での崩壊と吸着を遅らせ、それにより長期間にわたる持続性作用を付与することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を単独で、又はワックスと共に用いることができ、場合によっては、そこからの活性成分の徐放又は制御放出をもたらすように製剤化される。

【0132】

本発明に係る薬学的組成物が注射用製剤として調製される場合、使用される担体には、例えば、限定されないが、水、生理食塩水、グルコース水溶液、糖様水溶液、アルコール、グリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、及びそれらの組み合わせが含まれる。

【0133】

結合標的が脳内にある場合、本発明の所定の実施態様は、血液脳関門を通過することができる式（Ｉ）の化合物の形態を提供する。所定の神経変性疾患は、式（Ｉ）の化合物を脳に容易に導入することができるように、血液脳関門の透過性の増加と関連している。血液脳関門がそのまま残っている場合、限定されないが、物理的方法、脂質ベース法、受容体及びチャネルベース方法を含む、分子をそれを越えて輸送するための幾つかの技術的に既知のアプローチが存在する。

【0134】

式（Ｉ）の化合物を血液脳関門を越えて輸送する物理的方法は、血液脳関門を完全に迂回すること、又は血液脳関門に開口を作成することを含むが、これらに限定されない。

【0135】

迂回方法には、脳への直接注射（例えば、Papanastassiou等, Gene Therapy 9:398-406, 2002を参照）、間質注入／対流強化送達（例えば、Bobo等, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994を参照）、及び脳内への送達デバイスの埋め込み（例えば、Gill等, Nature Med. 9:589-595, 2003；及びGliadel Wafers, Guildford）が含まれるが、これらに限定されない。

【0136】

関門に開口を作成する方法には、超音波法（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号を参照）、浸透圧法（例えば、高浸透圧マンニトールの投与による（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989)）、及び例えばブラジキニン又は透過処理剤Ａ－７による透過処理（例えば、米国特許第５１１２５９６号、第５２６８１６４号、第５５０６２０６号、及び第５６８６４１６号を参照）が含まれるが、これらに限定されない。

【0137】

式（Ｉ）の化合物を血液脳関門を越えて輸送する脂質ベース法には、限定されないが、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片に結合されたリポソームに式（Ｉ）の化合物をカプセル化するもの（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照）、及び式（Ｉ）の化合物を低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号を参照）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号を参照）でコーティングするものが含まれる。

【0138】

式（Ｉ）の化合物を血液脳関門を越えて輸送する受容体及びチャネルベース法には、限定されないが、糖質コルチコイドブロッカーを使用して血液脳関門の透過性を増加させるもの（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、第２００３／０１６２６９５号、及び第２００５／０１２４５３３号を参照）；カリウムチャネルを活性化するもの（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号を参照）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害するもの（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照）。式（Ｉ）の化合物をトランスフェリンでコーティングし、一又は複数のトランスフェリン受容体の活性を調節するもの（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照）、及び抗体をカチオン化するもの（例えば、米国特許第５００４６９７号を参照）が含まれる。

【0139】

脳内使用の場合、所定の実施態様では、薬学的組成物は、ＣＮＳの流体リザーバーへの注入によって連続的に投与することができるが、ボーラス注射は許容されうる。薬学的組成物は、脳室に投与するか、そうでなければＣＮＳ又は脊髄液に導入することができる。投与は、留置カテーテルとポンプなどの連続投与手段を使用することによって実施することができ、又は移植、例えば徐放性ビヒクルの脳内移植によって投与することができる。より具体的には、薬学的組成物は、慢性的に埋め込まれたカニューレを介して注射されうるか、又は浸透圧ミニポンプの助けを借りて慢性的に注入されうる。小さなチューブを通して脳室にタンパク質を送達する皮下ポンプが利用可能である。高度に洗練されたポンプは皮膚を通して補充することができ、その送達速度は外科的介入なしで設定できる。完全に埋め込まれた薬物送達システムを介した皮下ポンプデバイス又は連続脳室内注入を含む適切な投与プロトコル及び送達システムの例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987；及びDeYebenes等, Mov. Disord. 2: 143, 1987に記載されているように、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへのドーパミン、ドーパミンアゴニスト、及びコリン作動性アゴニストの投与に使用されているものである。

【0140】

以下、実施例を参照して本発明をより詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、例示目的のみのためであり、本発明はこれらの実施例によって限定されることは意図されない。

【0141】

［ＰＸＲＤの分析装置及び方法］

【0142】

サンプルのＰＸＲＤ分析を、Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＳＸ, 独国）アナライザーを使用して、３°２θ～４０°２θの範囲で実施した。所与のサンプルの量が１００ｍｇ未満の場合、約５ｍｇ～１０ｍｇのサンプルを、サンプルホルダーに取り付けたスライドガラス上に穏やかに押し付けた。所与のサンプルの量が１００ｍｇを超える場合、約１００ｍｇのサンプルをプラスチック製のサンプルホルダーに穏やかに押し付け、サンプル表面が平らになり、サンプルホルダーレベルの直ぐ上に位置するようにした。

【0143】

測定は次のように実施した。アノード材料（Ｋα）：ＣｕＫα（１．５４０５６Å）。スキャン範囲：３°～４０°。発電機の設定：１００ｍＡ、４０．０ｋＶ。スキャン速度：１秒／ステップ。ダイバースリット：０．３°。散乱防止スリット：０．３°。温度：２０℃。ステップサイズ：０．０２°２θ。ローテーション：使用。ゴニオメーター半径：４３５ｍｍ。

【0144】

［示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の分析装置及び方法］

【0145】

示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析を、ＳＴＡ－１０００（Ｓｃｉｎｃｏ、韓国）で３０℃～３５０℃で実施した。５ｍｇ～１０ｍｇの量のサンプルを秤量し、アルミニウムＤＳＣファンに加え、ファンを穿孔アルミニウム蓋で非密封方式でシールした。次に、サンプルをスキャン速度１０℃／分で３０℃から３５０℃に加熱し、発生した熱流反応をＤＳＣで監視した。

【0146】

［動的蒸気収着（ＤＶＳ）の分析装置及び方法］

【0147】

動的蒸気収着（ＤＶＳ）分析を、ＤＶＳアドバンテージ（表面測定システム、英国）アナライザーで２５℃、相対湿度０％～９０％で実施した。１０ｍｇの量のサンプルをワイヤーメッシュ蒸気収着バランスパンに入れ、ついで表面測定システムを介してＤＶＳアドバンテージ動的蒸気収着バランスに取り付けた。サンプルを、安定した重量が達成されるまで（９９．５％ステップ完了）、各ステップにサンプルを維持しながら、１０％増分で０％から９０％の相対湿度の勾配プロファイルに供した。収着サイクルが完了すると、相対湿度を０％に維持しながら、同じプロセスを使用してサンプルを乾燥させた。吸着／脱着サイクル中のサンプル重量の変化（３回繰り返した）を記録し、サンプルの吸湿性を測定した。ＤＶＳ等温線図を図１、３、６、１０、１３、１６及び１９に示す。ここで、標的ＰＰ（％）は相対湿度を指し、「ＳＯＲＰ」は吸着を指し、「ＤＥＳＯＲＰ」は脱着を指す。

【実施例】

【0148】

［式（Ｉ）の化合物の塩の結晶形態の調製］

【0149】

実施例１：式（Ｉ）の塩スクリーニング

【0150】

式（Ｉ）の様々な塩形態を式（Ｉ）の遊離塩基から調製し、水溶性、ＰＸＲＤ、ＤＳＣ、ＤＶＳ及び吸湿性によって特徴付けた。

【0151】

実施例１Ａ：式（Ｉ）のビス塩酸塩のｐＫａ値の評価

【0152】

式（Ｉ）のビス塩酸塩を、以下に記載されるように調製した。ｐＫａ値はＧＬｐＫａ法で測定し、３．８６（ｐＫａ１）、４．７３（ｐＫａ２）、及び１０．３０（ｐＫａ３）と決定した。これらのｐＫａ値に基づき、式（Ｉ）は弱塩基性化合物であると考えられる。

【0153】

実施例１Ｂ：式（Ｉ）の酸塩の調製及び評価

【0154】

実施例１Ｂの各塩について、４０ｍＬ（２０ｖ／ｗ）の適切な溶媒と２ｇの式（Ｉ）の遊離塩基の混合物を、室温で撹拌して形成した。示された酸（２．２当量）を混合物に加え、塩の形成を目視検査により監視した。得られた固体のビス酸塩を室温で２４時間撹拌し、ついで濾過し、適切な溶媒で洗浄した。

【0155】

式（Ｉ）のビス塩酸塩を調製し、ＰＸＲＤ、ＤＳＣ及びＤＶＳによって特徴付けた。

【0156】

ビス塩酸塩のＰＸＲＤの結果を図３４及び表１に示し、ＤＳＣの結果を図２に示し、ＤＶＳの結果を図３に示す。表１では、回折角を２θ度で報告し、ｄ値をオングストロームで報告し、強度をカウント／秒で報告している。

【0157】

表１

【0158】

【0159】

２θ：回折角；ｄ：結晶面間の距離；Ｉ／Ｉ_０（％）：相対強度（Ｉは各ピークの強度を示し；Ｉ_０は最も高いピークの強度を示す）

【0160】

式（Ｉ）のビス塩酸塩の吸湿性を、２５℃及び７５％ＲＨで測定し、含水量を、６．２％から１１．７％に増加すると決定した。

【0161】

式（Ｉ）のビス硫酸水素塩を調製し、ＰＸＲＤ、ＤＳＣ及びＤＶＳによって特徴付けた。

【0162】

ビス硫酸水素塩のＰＸＲＤの結果を図４及び表２に示し、ＤＳＣの結果を図５に示し、ＤＶＳの結果を図６に示す。

【0163】

表２

【0164】

【0165】

式（Ｉ）のビス硫酸水素塩の吸湿性を、２５℃及び７５％ＲＨで測定し、含水量を、２．６％から１７．１％に増加すると決定した。

【0166】

式（Ｉ）のビスメタンスルホン酸塩を調製し、ＰＸＲＤ、ＤＳＣ及びＤＶＳによって特徴付けた。

【0167】

ビスメタンスルホン酸塩のＰＸＲＤの結果を図７及び表３に示す。

【0168】

表３

【0169】

【0170】

式（Ｉ）のビスベンゼンスルホン酸塩を調製し、ＰＸＲＤ、ＤＳＣ及びＤＶＳによって特徴付けた。

【0171】

ビスベンゼンスルホン酸塩のＰＸＲＤの結果を図８に示す。２θ±０．２度の特性ピークは、７．１７と７．５８に示されている。

【0172】

式（Ｉ）のビス臭化水素酸塩を調製し、ＰＸＲＤ、ＤＳＣ及びＤＶＳによって特徴付けた。

【0173】

ビス臭化水素酸塩のＰＸＲＤの結果を図９に示す。図９は、塩が非晶質であることを示している。

【0174】

実施例１Ｂの各塩の含水量、水への溶解度（ｍｇ／ｍＬ）、外観、塩収率（％）及びＰＸＲＤの結果を表４にまとめる。表中、「ＭｓＯＨ」はメタンスルホン酸を指し；「ＢｓＯＨ」はベンゼンスルホン酸を指し；「ＯＷ」はオフホワイトを指し；「Ｗ」は白を指し；「Ｃｒｙｓｔ」は結晶を指し；「Ａｍｏｒｐｈ」は非晶質を指す。溶解度は、ＫＰ、ＵＳＰ及びＥＰの一般的な章に従ってＨＰＬＣで測定した。要約すると、塩は一般に水にほとんど溶けず、ｐＨ１．６の緩衝液に極めて溶けにくく、３を超えるｐＨを有する緩衝液にほとんど溶けなかった。

【0175】

表４

【0176】

【0177】

実施例２：結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩の多形形態Ｉの物理化学的性質

【0178】

式（Ｉ）のビス塩酸塩の多形形態Ｉを、実施例３の方法によって調製した。

【0179】

式（Ｉ）のビス塩酸塩の形態Ｉの物理化学的特性を、外観、吸湿性、水溶液のｐＨ、融点／熱分析、解離定数、分配係数及び形態（すなわち、結晶又は非晶質）を含めて測定した。

【0180】

外観を、韓国薬局方，第１０版に詳述されている試験に従って評価した。外観は、淡褐色又はオフホワイトの粉末であると決定された。

【0181】

溶解度を、ＫＰ、ＵＳＰ及びＥＰの一般的な章に従ってＨＰＬＣで測定した。式（Ｉ）のビス塩酸塩は、ｐＨ１．２及びｐＨ２．０の緩衝液に極めて溶けにくく、ｐＨ３．０を超える緩衝液と水にほとんど溶けなかった。式（Ｉ）のビス塩酸塩は、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）に溶けやすく、メタノールにやや溶けにくく、エタノールに極めて溶けにくく、ジクロロメタン、ＡＣＮ、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、及びエチルエーテルにほとんど溶けなかった。溶解度の結果は、ＨＰＬＣ試験と観察試験の間で同じであった。ＨＰＬＣ試験及び観察試験による溶解度の結果を表５に示す。

【0182】

表５

【0183】

【0184】

吸湿性をＤＶＳによって測定し、式（Ｉ）のビス塩酸塩のＤＶＳ曲線をＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｉアナライザー（ＳＭＳ、英国）で記録した。ＤＶＳは、水の表面吸着効果を測定するために、２５℃において０％ＲＨから９０％ＲＨまで３サイクルにわたって操作した。図１０は式（Ｉ）のビス塩酸塩形態Ｉの水分吸収挙動を示す。

【0185】

ＤＶＳの結果は、０％ＲＨ～９０％ＲＨでの水分吸収及び脱着による含水量（％）の変化を示している。水分吸収は急速に起こり（０％ＲＨから２０％ＲＨまで約９．４％）、その後、水分吸収率は２０％ＲＨから９０％ＲＨに１４．１％に増加した。水の脱着は、９０％ＲＨから１０％ＲＨまで約５．２％までゆっくりと発生し、その後、水の脱着は１０％ＲＨから約０％ＲＨまで約８．９％まで急速に減少した。含水量の結果は、吸収－脱着プロセス中の再現可能な結果であった。水分吸収は０％ＲＨから９０％ＲＨで約１４．１％であることを確認した。式（Ｉ）のビス塩酸塩のＤＶＳチャートを図１０に示す。

【0186】

水溶液のｐＨを、式（Ｉ）のビス塩酸塩の０．０１％、０．１％、及び１％の水溶液を調製し、ついで溶液を室温で３０分間振盪した後、濾過することにより測定した。濾過した水溶液のｐＨを、韓国薬局方の方法に従ってＳ２Ｋ７１３ポケットｐＨメーター（ＩＳＦＥＴＣＯＭ、日本）で測定した。

【0187】

式（Ｉ）のビス塩酸塩の水溶液（濃度＝１％）のｐＨは、室温で約１．８であった。ｐＨは濃度と共に低下した。０．１ｍｇ／ｍＬ（０．０１％）の溶液のｐＨは３．９であり；１ｍｇ／ｍＬ（０．１％）の溶液のｐＨは２．６であり；１０ｍｇ／ｍＬ（１％）の溶液のｐＨは１．８であった。

【0188】

融点と熱分析をＤＳＣで測定し、式（Ｉ）のビス塩酸塩のＤＳＣサーモグラムを、１０℃／分の速度で操作するＳＴＡ Ｓ－１０００ＤＳＣ（Ｓｃｉｎｃｏ、韓国）で記録した。ＤＳＣ曲線は、標準のアルミニウムカップで３０℃から３５０℃で取得した。

【0189】

ＤＳＣサーモグラムの結果は、式（Ｉ）のビス塩酸塩の融点（分解点）が１９７℃～２２５℃であることを示している。揮発性物質によって引き起こされる重量減少と幅広い吸熱ピークが４０℃～１５０℃で観察され、融解と分解によって引き起こされる他の吸熱ピークが１９７℃（開始）～２２５℃（最大）で観察された。式（Ｉ）のビス塩酸塩は、目視観察により２３０℃～２３３℃で分解した。ＤＳＣプロットを図１１に示す。

【0190】

結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩の多形形態Ｉは、三水和物であると考えられる。図１１に示されるように、ＴＧＡ／ＤＳＣ試験において、約１０％の重量減少が、４０℃から１５０℃の間で観察され、これは水分損失によるものである。水の初期量はカールフィッシャー滴定によって確認した。ＴＧＡ／ＤＳＣ試験において失われた水の量は、一般に、三水和物中の８．９２％の水の理論的な量に対応すると考えられる。式（Ｉ）のビス塩酸塩の製造バッチ中の含水量が理論値（８．９２％）よりも高かった（約９から１３％の水など）にもかかわらず、この結論に達した。如何なる特定の理論に束縛されるものではないが、約８．９２％を超える含水量は、三水和物を得るために使用される加湿工程に由来すると思われる過剰な水分から生じると考えられる。そのようなプロセスの一例は次の通りである：（ｉ）最終の結晶化工程で沈殿した式（Ｉ）のビス塩酸塩（三水和物として）の濾過工程；（ｉｉ）濾過されたウェットケーキを乾燥させて、高温で残留有機溶媒を除去する工程（この工程では、三水和物に対応する水の一部が除去されると考えられる）；及び（ｉｉｉ）加湿工程による三水和物への回復工程。含水量が約８．９２％を超えているにもかかわらず、製造バッチのビス塩酸塩の多形形態Ｉは三水和物として残っていると考えられる。

【0191】

図１０に示されるように、ＤＶＳによる分析は、式（Ｉ）のビス塩酸塩三水和物の多形形態Ｉの含水量が、相対湿度２０％から９０％で約９％から約１４％、及び相対湿度９０％から２０％で約１４％から約９％まで変化したことを示している。如何なる特定の理論に束縛されるものではないが、約８．９２％を超える含水量（約１４％の合計含水量の場合、最大約５％の過剰水）は、三水和物への水の吸着から生じたもので、結晶化による四水和物の形成（四水和物は、約１１．６％の理論含水量を有しうる）から生じたものではないと考えられる。これは、三水和物サンプルのＰＸＲＤスペクトルが最大約５％の追加の含水量でも変化しなかったためである。

【0192】

解離ｐＫａを、Ｔ３（Ｓｉｒｉｕｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｌｔｄ．、英国）で測定した。約１ｍｇの式（Ｉ）のビス塩酸塩をＧＬｐＫａビーカーに移し、４３％から５３％のＭＤＭ溶液（ＩＳＡ水／ＭｅＯＨ／ＡＣＮ／ｐ－ジオキサン＝４０／２０／２０／２０、Ｓｉｒｉｕｓ）で溶解させ、０．５ＮのＨＣｌでｐＨ１．８に調整し、０．５ＮのＫＯＨでｐＨ１２．２まで滴定した。水溶液としてのｐＫａは外挿により計算した。

【0193】

式（Ｉ）のビス塩酸塩の解離定数（ｐＫａ）は、水溶液として３．８６（ｐＫａ１）、４．７３（ｐＫａ２）、及び１０．３０（ｐＫａ３）であると決定された。解離定数データを表６に示す。

【0194】

表６

【0195】

【0196】

分配係数ＬｏｇＰを、Ｔ３（Ｓｉｒｉｕｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｌｔｄ．、英国）で測定した。約１ｍｇの式（Ｉ）のビス塩酸塩を１５ｍＬのＧＬｐＫａビーカーに加え、オクタノール／１５０ｍＭのＫＣｌで溶解させ、０．５ＮのＨＣｌでｐＨ１．８に調整し、０．５ＮのＫＯＨでｐＨ１２．２まで滴定した。オクタノール－水系の分配係数を、以前に測定した解離定数の値を挿入することにより、滴定曲線からブランクの滴定曲線間の差を補正することによって決定した。

【0197】

式（Ｉ）のビス塩酸塩の分配係数（ＬｏｇＤ）は、ｐＨ７．４で５．２４であると決定され、オクタノール相対水相中の式（Ｉ）のビス塩酸塩の分配比は、約２０００００対１であると決定された。式（Ｉ）のビス塩酸塩はｐＨ１１以上の中性状態で存在し、ＬｏｇＰは４．３３であり、オクタノール相と水相における式（Ｉ）のビス塩酸塩の分配比は約２０００００対１である。式（Ｉ）のビス塩酸塩の分配係数の結果を表７に示す。

【0198】

表７：

【0199】

【0200】

固体形態（結晶性又は非晶質）は、ドイツのＢＲＵＫＥＲ ＡＸＳにより製造され、ＣｕＫα（１．５４０５６Å）線と回転を使用して、２５℃、４０．０ＫＶ及び１００ｍＡで操作するＤ８ ＡＤＶＡＮＣＥに記録されたＰＸＲＤによって決定した。

【0201】

図１に示されるように、式（Ｉ）のビス塩酸塩は結晶形態を有する。回折パターンのピークデータを表８に示す。

【0202】

表８

【0203】

【0204】

実施例３：式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩の結晶形態（形態Ｉ）の調製

【0205】

式（Ｉ）の化合物の粗二塩酸塩（純度９８．３％）を、ここで参照された国際公開第２０１３／１００６３２号に開示された方法又はここで参照されたその類似の方法に従って調製した式（Ｉ）の遊離塩基から調製した。２００ｇの式（Ｉ）の化合物と１０Ｌのメタノールを２０Ｌの反応器に入れ、続いて活性炭（２０ｇ）を入れた。反応混合物を４０～４５℃に加熱し、次に２時間撹拌した。反応混合物を約３０℃に冷却し、セライトパッドで濾過し、１Ｌのメタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残留物を４．０Ｌの８０％エタノール水溶液に懸濁させ、ついで濃ＨＣｌ溶液を加えた。混合物を還流して２時間撹拌し、ついで３０℃に冷却して沈殿物を形成した。沈殿物を４時間濾過し、ついで２．０Ｌのエタノールで洗浄した。濾過した固形物を、５０℃の真空オーブンで２４時間乾燥させた。乾燥した固形物を粉砕し、湿度チャンバー（４０℃、７５％ＲＨ）に一晩保存した。収量：１９８ｇ（９９．０％）；水分：１２％；イオンクロマトグラフィーＩＣによるＨＣｌ含有量：１３．０％（２ＨＣｌとしての理論値１３．０％）。

【0206】

［特性の分析］

【0207】

実施例３において調製した結晶形態のＰＸＲＤ分析の結果を図３５に示し、ＤＳＣの結果を図１２に示し、ＤＶＳの結果を図１３に示す。

【0208】

形態Ｉは、約２２１℃の開始温度（ＤＳＣ）を有する融点によって特徴付けられた（図１２）。

【0209】

上記結晶形態のＰＸＲＤスペクトルにおいて３％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有するピークを以下の表９に示す。１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークの場合、回折角は５．８９°、７．７７°、８．３１°、１１．８０°、１６．６８°、２３．２２°、２３．６９°、２６．８９°、２７．５１°、２８．２９°及び２９．５３°（２θ±０．２°）であった。

【0210】

表９

【0211】

【0212】

実施例４：式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩の結晶形態（形態ＩＩ）の調製

【0213】

実施例３で調製した式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩の結晶形態（形態Ｉ）２５ｇを反応器に入れ、ついで５００ｍＬのメタノールと７５０ｍＬのＴＨＦを加えた。得られた懸濁液を１８時間還流して加熱した。反応混合物を２０～２５℃に冷却した。生成した沈殿物を濾過し、ついで１２５ｍＬのＴＨＦで洗浄した。濾過した固形物を５０℃の真空オーブンで２１時間乾燥させた。得られた固形物を粉砕し、湿度チャンバー（２５℃、６０％ＲＨ）で２１時間保存した。収量：１７．８ｇ（７１．０％）；水分；１３．９％；ＩＣによるＨＣｌ含有量：１３．２％（２ＨＣｌとしての理論値１３．０％）。

【0214】

［特性の分析］

【0215】

実施例４で調製された結晶形態のＰＸＲＤ分析の結果を図１４に示し、ＤＳＣの結果を図１５に示し、ＤＶＳの結果を図１６に示す。

【0216】

上記結晶形態のＰＸＲＤスペクトルにおいて３％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有するピークを以下の表１０に示す。１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークの場合、回折角は６．１９°、６．５５°、７．００°、９．０１°、９．８５°、１１．６４°、１２．８６°、１４．０５°及び２５．３１°（２θ±０．２°）であった。

【0217】

形態ＩＩは、約２１３℃の開始温度（ＤＳＣ）を有する融点によって特徴付けられた（図１５）。

【0218】

表１０

【0219】

【0220】

実施例５：式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩の結晶形態（形態ＩＩＩ）の調製

【0221】

実施例３で調製した式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩の結晶形態（形態Ｉ）２５ｇを反応器に入れ、ついで５００ｍＬのメタノールと７５０ｍＬのＩＰＡを加えた。得られた懸濁液を１８時間還流して加熱した。反応混合物を２０～２５℃に冷却した。生成した沈殿物を濾過し、ついで１２５ｍＬのＩＰＡで洗浄した。濾過した固形物を５０℃の真空オーブンで２１時間乾燥させた。得られた固形物を粉砕し、湿度チャンバー（２５℃、６０％ＲＨ）で２１時間保存した。収量：１８．４ｇ（７４．０％）；水分：０．４％；ＩＤ：及びＨＣｌ含有量は１３．２％（２ＨＣｌとしての理論値１３．０％）；残留溶媒：２％のメタノール。

【0222】

［特性の分析］

【0223】

実施例５で調製された結晶形態のＰＸＲＤ分析の結果を図１７に示し、ＤＳＣの結果を図１８に示し、ＤＶＳの結果を図１９に示す。

【0224】

形態ＩＩは、約２５４℃の開始温度（ＤＳＣ）を有する融点によって特徴付けられた（図１８）。

【0225】

上記結晶形態のＰＸＲＤスペクトルにおいて３％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有するピークを以下の表１１に示す。１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークの場合、回折角は６．０１°、９．００°、１１．４７°、１２．０５°、１４．４８°、１６．３３°、１６．８３°、１８．１３°、１９．０１°、１９．２６°、２２．６３°、２３．１０°、２４．５１°、２５．３１°、２５．９４°、２６．５１°、２７．１０°、２８．１２°、３０．４７°及び３１．２５°（２θ±０．２°）であった。

【0226】

表１１

【0227】

【0228】

実施例６：式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩の結晶形態（形態ＩＶ）の調製

【0229】

実施例３で調製した式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩の結晶形態（形態Ｉ）５ｇを反応器に入れ、ついで５０ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を１時間還流して加熱した。反応混合物を２０～２５℃に冷却した。シーディング化合物を２０～２５℃で添加した。得られた固形物を２０～２５℃で２４時間撹拌し、濾過し、ついで５０ｍＬのｎ－ヘプタンで洗浄した。濾過した固形物を５０℃の真空オーブンで２１時間乾燥させた。収量：０．７２ｇ（１４．４％）；残留溶媒：２．１％のＤＭＦ。

【0230】

［特性の分析］

【0231】

実施例６で調製された結晶形態のＰＸＲＤ分析の結果を図２０に示す。

【0232】

上記結晶形態のＰＸＲＤスペクトルにおいて３％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有するピークを以下の表１２に示す。１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークの場合、回折角は５．５６°、６．６４°、７．１５°、９．０７°、１１．２２°、１１．７６°、１２．１２°、１３．３０°、１４．２８°、１５．５７°、１７．２６°、１８．２°、２２．３°、２２．９°、２３．７°、２４．８°、２５．１°、２５．９°、２８．２°、２９．９°、３１．３°及び３４．２°（２θ±０．２°）であった。

【0233】

表１２

【0234】

【0235】

実施例７：式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩の結晶形態（形態Ｖ）の調製

【0236】

式（Ｉ）の化合物の遊離塩基（純度９９．７％、＜０．１％のＨ２Ｏ）２０ｇを反応器に入れ、ついで３００ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を１４０℃に加熱した。反応混合物を８０℃に冷却し、ついで８ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。得られた固形物を２０～２５℃で２．５時間撹拌し、濾過し、ついで５０ｍＬのｎ－ヘプタンで洗浄した。濾過した固形物を５０℃の真空オーブンで２１時間乾燥させた。収量：２６ｇ（１１０％）；残留溶媒：１２．４％のＤＭＦ。

【0237】

［特性の分析］

【0238】

実施例７で調製された結晶形態のＰＸＲＤ分析の結果を図２１に示す。

【0239】

上記結晶形態のＰＸＲＤスペクトルにおいて３％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有するピークを以下の表１３に示す。１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークの場合、回折角は５．４４°、６．５８°、７．４８°、９．２２°、１０．８４°、１１．４７°、１２．４５°、１３．１７°、１６．６１°、１７．１８°、１７．９２°、１８．５２°、２２．２１°、２３．０７°、２３．８４°、２４．７０°、２５．３７°、２６．０８°、２７．３３°、２９．１２°、３１．０２°、３１．４３°、３４．６５°及び３７．４６°（２θ±０．２°）であった。

【0240】

表１３

【0241】

【0242】

実施例８：式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩の結晶形態（形態ＶＩ）の調製

【0243】

実施例１で調製した式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩の結晶形態（形態Ｉ）２０ｇを、真空オーブン内で５０℃で２４時間乾燥させた。収量：１７．４ｇ（８７．０％）；水分：０．７％。

【0244】

［特性の分析］

【0245】

実施例８で調製した結晶形態のＰＸＲＤ分析の結果を図２２に示し、ＤＳＣの結果を図２３に示す。

【0246】

形態ＶＩは、約２２０℃の開始温度（ＤＳＣ）を有する融点によって特徴付けられた（図２３）。

【0247】

上記結晶形態のＰＸＲＤスペクトルにおいて３％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有するピークを以下の表１４に示す。１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークの場合、回折角は８．５°及び８．９°（２θ±０．２°）であった。

【0248】

表１４

【0249】

【0250】

実施例９：形態ＶＩからの式（Ｉ）のビス塩酸塩の多形形態Ｉの調製

【0251】

結晶形態ＶＩを２通りの方法で形態Ｉに転換させた。第一の方法では、形態ＶＩを２５℃において６０％の相対湿度に曝露した。第二の方法では、形態ＶＩを２１℃において２０％の相対湿度に曝露した。形態ＶＩから形態Ｉへの転換に対するＰＸＲＤの結果を図２４に示す。描写されているのは、（ｉ）形態Ｉ；（ｉｉ）形態Ｉを真空オーブン内で５０℃において２４時間乾燥させることにより調製した形態ＶＩ；（ｉｉｉ）２１℃、２０％ＲＨに３時間曝露した結果、８．０％の含水量になる形態ＶＩ；（ｉｖ）２１℃、２０％ＲＨに６時間曝露した結果、１０．４％の含水量になる形態ＶＩ；（ｖ）２１℃、２０％ＲＨに５日間曝露した結果、１０．１％の含水量になる形態Ｖ；及び（ｖｉ）２５℃、６０％ＲＨに曝露した結果、１１．３％の含水量になる形態ＶＩである。

【0252】

実施例１０：式（Ｉ）のビス塩酸塩多形の相互転換のまとめ

【0253】

図２５は、本実施例に記載されている、式（Ｉ）のビス塩酸塩の多形形態Ｉと、形態ＩＩ～ＶＩとの、並びに非晶質の式（Ｉ）のビス塩酸塩への相互転換をまとめている。

【0254】

実施例１１：式（Ｉ）の化合物の二硫酸水素塩の結晶形態の調製

【0255】

式（Ｉ）の化合物の遊離塩基５００ｍｇを反応器に入れ、ついで１０ｍＬの８０％メタノール（ＭｅＯＨ）を加えた。懸濁混合物に、硫酸（２．２当量）を加えた。得られた固形物を２０～２５℃において１２時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、ついで１０ｍＬの８０％ＭｅＯＨで洗浄した。濾過した固形物を、５０℃の真空オーブンで１８時間乾燥させた。６４８ｍｇの表題化合物を得た（収率：９２％）。

【0256】

［特性の分析］

【0257】

実施例１１で調製した結晶形態のＰＸＲＤ分析の結果を図４に示す。

【0258】

上記結晶形態のＰＸＲＤスペクトルにおいて３％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有するピークを以下の表１５に示す。１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークの場合、回折角は５．７°、７．４°、７．９°、９．４°、１１．５°、１３．７°、１５．０°、１５．９°、１６．９°、１７．７°、１８．５°、１８．９°、２０．３°、２０．９°、２１．６°、２２．４°、２２．９°、２３．３°、２４．０°、２４．４°、２４．６°、２５．３°、２５．９°、２６．５°、２７．３°、２８．７°及び３３．７°（２θ±０．２°）であった。

【0259】

表１５

【0260】

【0261】

実施例１２：式（Ｉ）の化合物の二（ｐ－トルエンスルホン酸塩）の結晶形態（形態Ａ）の調製
［００３１］工程１：式（Ｉ）の化合物の二（ｐ－トルエンスルホン酸塩）の非晶質形態の調製

【0262】

式（Ｉ）の化合物の遊離塩基０．５ｇを反応器に入れ、ついで１０ｍＬのアセトン（ＡＣ）を加えた。懸濁混合物に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．２当量）を加えた。得られた固形物を２０～２５℃で２４時間撹拌し、ついで濾過し、ついで２．５ｍＬのＡＣで洗浄した。濾過した固形物をオーブンで５０℃において１８時間乾燥させた。収量：０．３ｇ（３５％）

【0263】

工程２：式２の化合物の二（ｐ－トルエンスルホン酸塩）の結晶形態（形態Ａ）の調製

【0264】

式（Ｉ）の化合物の非晶質形態１５ｇを反応器に入れ、ついで３００ｍＬの酢酸エチル（ＥＡ）を加えた。懸濁混合物を還流で２４時間撹拌し、濾過し、ついで７５ｍＬのＥＡで洗浄した。濾過した固形物を、５０℃の真空オーブンで１８時間乾燥させた。収量：１１ｇ（７３％）

【0265】

［特性の分析］

【0266】

実施例１２で調製した結晶形態のＰＸＲＤ分析の結果を図２６に示す。

【0267】

上記結晶形態のＰＸＲＤスペクトルにおいて３％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有するピークを以下の表１６に示す。１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークの場合、回折角は３．２°、４．５°、７．７°、８．４°、９．０°、１１．７°、１３．２°、１３．６°、１４．１°、１５．３°、１５．８°、１６．７°、１７．４°、１８．８°、１９．９°、２１．７°、２１．９°、２２．３°、２３．０°、２３．５°、２４．６°、２４．７°、２５．６°、２７．４°及び２９．０°（２θ±０．２°）であった。

【0268】

表１６

【0269】

【0270】

実施例１３：式（Ｉ）の化合物の二（ｐ－トルエンスルホン酸塩）の結晶形態（形態Ｂ）の調製
［００４０］式（Ｉ）の化合物の遊離塩基３ｇを反応器に入れ、ついで、５０ｍＬのＡＣＮを加えた。懸濁混合物に、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．２当量）を加えた。得られた固形物を２０～２５℃で２４時間撹拌し、濾過し、ついで５０ｍＬのＡＣＮで洗浄した。濾過した固形物をオーブンで５０℃で１８時間乾燥させた。収量：４．９２ｇ（９５％）。

【0271】

［特性の分析］

【0272】

実施例１３で調製された結晶形態のＰＸＲＤ分析の結果を図２７に示す。

【0273】

上記結晶形態のＰＸＲＤスペクトルにおいて３％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有するピークを以下の表１７に示す。１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークの場合、回折角は５．７°、７．８°、９．３°、１１．４°、１１．６°、１２．５°、１２．９°、１３．２°、１４．０°、１５．０°、１５．８°、１６．０°、１７．０°、１７．５°、１８．８°、１９．２°、１９．８°、２０．５°、２１．０°、２１．４°、２１．９°、２２．４°、２２．８°、２３．４°、２４．２°、２４．９°、２６．２°、２７．２°、２８．１°、２９．１°及び３１．６°（２θ±０．２°）であった。

【0274】

表１７

【0275】

【0276】

実施例１４：式（Ｉ）の化合物のジエタンスルホン酸塩の結晶形態の調製
［００４６］工程１：式（Ｉ）の化合物の粗ジエタンスルホン酸塩の調製

【0277】

１０ｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を反応器に入れ、ついで２００ｍＬのエタノール（ＥｔＯＨ）を加えた。懸濁混合物に、エタンスルホン酸（２．２当量）を加えた。得られた固形物を還流で１２時間撹拌し、ついで２０～２５℃で２時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、ついで５０ｍＬのＥｔＯＨで洗浄した。濾過した固形物をオーブンで５０℃で１８時間乾燥させた。収量：１２ｇ（８０％）。

【0278】

工程２：式（Ｉ）の化合物のジエタンスルホン酸塩の結晶形態の調製

【0279】

１２ｇの式（Ｉ）の化合物の粗ジエタンスルホン酸塩を反応器に入れ、ついで２４０ｍＬのＥｔＯＨを加えた。得られた固形物を還流で１２時間撹拌し、ついで２０～２５℃で２時間撹拌した。得られた固体を濾過し、ついで６０ｍＬのＥｔＯＨで洗浄した。濾過した固形物をオーブンで５０℃で１８時間乾燥させた。収量：１１ｇ（９２％）。

【0280】

［特性の分析］

【0281】

実施例１４で調製した結晶形態のＰＸＲＤ分析の結果を図２８に示す。

【0282】

上記結晶形態のＰＸＲＤスペクトルにおいて３％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有するピークを以下の表１８に示す。１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークの場合、回折角は５．７°、６．８°、７．４°、１１．５°、１４．８°、１５．２°、１７．６°、１８．４°、２０．２°、２０．５°、２２．１°、２２．３°、２３．２°、２３．６°、２３．８°、２５．２°、２５．６°、２５．８°、２６．４°、２７．５°、２８．１°及び２８．８°（２θ±０．２°）であった。

【0283】

表１８

【0284】

【0285】

実施例１５：式（Ｉ）の化合物のジメタンスルホン酸塩の結晶形態の調製
［００５５］工程１：式（Ｉ）の化合物の粗ジメタンスルホン酸塩の調製

【0286】

３ｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を反応器に入れ、ついで６０ｍＬのＥｔＯＨを加えた。懸濁混合物に、メタンスルホン酸（２．２当量）を加えた。得られた固形物を還流で１８時間撹拌し、ついで２０～２５℃で２時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、ついで１５ｍＬのＥｔＯＨで洗浄した。濾過した固形物をオーブンで８０℃で１８時間乾燥させた。収量：４．２５ｇ（１０１％）。

【0287】

工程２：式（Ｉ）の化合物のジメタンスルホン酸塩の結晶形態の調製

【0288】

３．６ｇの式（Ｉ）の化合物の粗ジメタンスルホン酸塩を反応器に入れ、ついで７２ｍＬのＥｔＯＨを加えた。懸濁混合物に、メタンスルホン酸（２．０当量）を加えた。得られた固形物を還流で１８時間撹拌し、ついで２０～２５℃で２時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、ついで１８ｍＬのＥｔＯＨで洗浄した。濾過した固形物をオーブンで８０℃で１８時間乾燥させた。収量：３．６８ｇ（１０２％）。

【0289】

［特性の分析］

【0290】

実施例１５で調製された結晶形態のＰＸＲＤ分析の結果を図７に示す。

【0291】

上記結晶形態のＰＸＲＤスペクトルにおいて３％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有するピークを以下の表１９に示す。１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークの場合、回折角は５．６°、７．１°、７．６°、１１．４°、１５．１°、１５．４°、１６．６°、１８．２°、２０．４°、２１．５°、２２．３°、２２．７°、２３．１°、２４．４°、２４．９°及び２５．６°（２θ±０．２°）であった。

【0292】

表１９

【0293】

【0294】

実施例１６：式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の結晶形態の調製
［００６４］２００．０ｇの式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩（２ＨＣｌ）の結晶形態を１０Ｌの反応器に入れ、ついで１．０ＬのＤＭＳＯと４．０ＬのＭｅＯＨを加えた。得られた懸濁液を５５～６０℃に加熱して、メカニカルスターラーで撹拌しながら式（Ｉ）の化合物を溶解させた。反応器の温度を５５～６０℃に維持し、２００ｒｐｍで撹拌しながら、３４７ｍＬのＤＩＰＥＡを反応混合物に２時間かけて添加した。反応器の温度を５５～６０℃に維持し、５０～６０ｒｐｍで弱く撹拌しながら、得られた混合物を加熱し、３６時間撹拌して、沈殿物を形成した。反応混合物を２０～２５℃に冷却し、ついで６時間撹拌した。生成された沈殿物を濾過し、ついで１０．０ＬのＭｅＯＨで洗浄した。濾過した固形物を真空オーブンで４０℃において４８時間乾燥させた。収量：１４６ｇ（９４．６％）。

【0295】

［特性の分析］

【0296】

実施例１６で調製した結晶形態のＰＸＲＤ分析の結果を図２９に示す。

【0297】

上記結晶形態のＰＸＲＤスペクトルにおいて３％以上の相対強度（Ｉ／Ｉｏ）を有するピークを以下の表２０に示す。１０％以上のＩ／Ｉｏ比を有するピークでは、回折角は９．２°、１２．７°、１３．８°及び２６．５°（２θ±０．２°）であった。

【0298】

表２０

【0299】

【0300】

比較例１：式（Ｉ）の遊離塩基の化合物の非晶質形態の調製

【0301】

式（Ｉ）の化合物の非晶質形態を、ここで参照される国際公開第２０１３／１００６３２号に開示されている方法に従って調製した。

【0302】

［特性の分析］

【0303】

比較例１で調製した非晶質形態のＰＸＲＤ分析の結果を図３０に示す。

【0304】

非晶質形態は、ＰＸＲＤスペクトルにおいて何ら特定の回折パターンを示さなかった。

【0305】

比較例２：式（Ｉ）のビス塩酸塩の化合物の非晶質形態の調製

【0306】

５ｇの式（Ｉ）のビス塩酸塩（１００．２％アッセイ、１２．０％のＨ_２Ｏ）を反応器に入れ、ついで２５ｍＬのＤＭＳＯを加えた。懸濁混合物を１３０℃に１．５時間加熱して、黄色の透明な溶液を形成した。反応混合物を２０～２５℃に冷却した。５０ｍＬのアセトンを２０～２５℃で１５分間滴下してスラリーを形成し、得られた固形物を２０～２５℃で１８時間撹拌し、ついでスラリーを濾過し、５０ｍＬのアセトンで洗浄した。濾過した固形物を、５０℃の真空オーブンで２４時間乾燥させた。収量：４．２６ｇ（８５％）、水分：５．５％、残留溶媒：１２％のＤＭＳＯ。

【0307】

図３１は、シャープなピークがないことによって特徴付けられ、式（Ｉ）のビス塩酸塩の非晶質形態を示しているＰＸＲＤパターンを示す。

【0308】

図３２は、式（Ｉ）のビス塩酸塩の結晶形態Ｉ～ＶＩと非晶質の式（Ｉ）のビス塩酸塩のＰＸＲＤパターンの重ね合わせを示す。

【0309】

試験例１：ストレス安定性試験

【0310】

実施例３（結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩形態Ｉ）及び１６（式（Ｉ）の結晶性遊離塩基）で調製した結晶形態と比較例１で調製した非晶質形態の間の物理化学的安定性を比較するために、ストレス安定性試験を、サンプルを６０℃で、最大４週間までの様々な期間、保存することによって行った。結果を以下の表２１にまとめる。

【0311】

表２１

【0312】

【0313】

上の表２１に示されるように、遊離塩基の結晶形態と二塩酸塩の結晶形態（形態Ｉ）は、非晶質形態よりも著しく優れた安定性を示した。非晶質形態は７日後に純度の変化を示した。従って、本発明に係る結晶形態は、非晶質形態よりも優れた物理化学的安定性を示すことが分かる。

【0314】

結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩形態Ｉの安定性は、相対湿度６０％で２０℃～３０℃及び遮光の条件下、３月、６月、９月、１２、１８月及び２４月で評価した。安定性基準には次の基準を含めた。３～２４月の各間隔で、結晶性の式（Ｉ）のビス塩酸塩形態Ｉは、淡褐色からオフホワイトの粉末の外観であった。同定は、本明細書の他の場所で説明されているように、ＩＲ、ＰＸＲＤ、及びＨＰＬＣ法で実施し、結果は合格／不合格として報告した。純度は、１．１、１．７及び２．１の相対保持時間（「ＲＲＴ」）で既知の不純物を使用してＨＰＬＣで測定した。結果を表２２に示す。表中、「Ｉｎｉｔ」は初期を指し、「Ｉｄｅｎ」は同定を指し、「Ｉｍｐ」は不純物を指し、「Ａ．Ｕ．Ｉ」は任意の不特定不純物を指し、「Ｔ．Ｕ．Ｉ．」を全不特定不純物を指し、「Ｔ．Ｉ．」は全不純物を指し、「Ｎ．Ｄ．」は検出されていないことを指す。初期、６月、１２月及び２４月のＰＸＲＤの結果を図３３に示す。

【0315】

表２２

【0316】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】