特許 7236389 アセナピンを含有する経皮治療システム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-03-01

(45)【発行日】2023-03-09

(54)【発明の名称】アセナピンを含有する経皮治療システム

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/407 20060101AFI20230302BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20230302BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20230302BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20230302BHJP

【ＦＩ】

A61K31/407

A61K9/70 401

A61K47/32

A61P25/18

【請求項の数】 19

(21)【出願番号】P 2019554016

(86)(22)【出願日】2017-12-19

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-01-30

(86)【国際出願番号】 EP2017083629

(87)【国際公開番号】W WO2018115001

(87)【国際公開日】2018-06-28

【審査請求日】2020-12-09

(31)【優先権主張番号】16205545.3

(32)【優先日】2016-12-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】17178375.6

(32)【優先日】2017-06-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】300005035

【氏名又は名称】エルテーエス ローマン テラピー－ジステーメ アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】パトリック・モーア

(72)【発明者】

【氏名】レネ・リーチェル

(72)【発明者】

【氏名】レネ・アイフラー

(72)【発明者】

【氏名】オールガ・ブルクアイン

【審査官】新留 素子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１０／１２７６７４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１３／０２７０５２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１６／１４００８７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１７／０１８３２２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１７／０１８３２１（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

治療有効量のアセナピンを含有する自己接着性層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着性層構造は：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
１．アセナピン；および
２．アクリルポリマーから選択されるポリマー；
を含み、
該経皮治療システムは、５ｃｍ²から１００ｃｍ²の放出面積を有し、０．７０ｍｇ／ｃｍ² から４．０ｍｇ／ｃｍ ² のアセナピンを含有し、マトリックス層の面積重量は、９０ｇ／ｍ ² から２３０ｇ／ｍ ² を範囲とする、
前記経皮治療システム。

【請求項2】

少なくとも０．８０ｍｇ／ｃｍ²のアセナピンを含有する、
請求項１に記載の経皮治療システム。

【請求項3】

マトリックス層組成物は、マトリックス層組成物の５０重量％超の量でポリシロキサンおよびポリイソブチレンのいずれも含まない
請求項１または２に記載の経皮治療システム。

【請求項4】

アセナピン含有マトリックス層は、マトリックス層組成物の５重量％の量でミリスチン酸イソプロピルを含まない、および／または
アセナピン含有マトリックス層は、マトリックス層組成物の１０～２０重量％の量でエチルセルロースを含まない、または
アセナピン含有マトリックス層は、塩化水素を含まない、
請求項１から３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項5】

マトリックス層組成物におけるアセナピンは、遊離塩基の形態で含まれる、または
マトリックス層組成物は、遊離塩基の形態でアセナピンを組み込むことによって得られる
、および／または
マトリックス層におけるアセナピンの少なくとも９０ｍｏｌ％は、遊離塩基の形態で存在する、
請求項１から４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項6】

マトリックス層組成物におけるアセナピンの量は、マトリックス層組成物の２重量％から２０重量％を範囲とする、
請求項１から５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項7】

ポリマーは、官能基を含むアクリルポリマーから選択される、
請求項１から６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項8】

官能基は、ヒドロキシル基、カルボン酸基、中和されたカルボン酸基およびそれらの混合物から選択される、
請求項７に記載の経皮治療システム。

【請求項9】

ポリマーは、ヒドロキシル基を含み、かつカルボン酸基を含まないアクリルポリマーから選択される、
請求項８に記載の経皮治療システム。

【請求項10】

ポリマーは、酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマー、アクリル酸メチル、２－エチルヘキシルアクリレートおよびｔ－オクチルアクリルアミドに基づくコポリマー、または２－エチルヘキシル－アクリレートおよび酢酸ビニルに基づくコポリマーである、
請求項１から６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項11】

ポリマーは、酢酸ビニルおよび２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマーである、
請求項１０に記載の経皮治療システム。

【請求項12】

ポリマーは、架橋剤によって架橋されている、
請求項１１に記載の経皮治療システム。

【請求項13】

ポリマーの量は、マトリックス層組成物の６０重量％から９７重量％の範囲である、または
マトリックス層組成物における総ポリマー含有量は、マトリックス層組成物の７５重量％から重量９７％の範囲である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項14】

マトリックス層組成物は、架橋剤、可溶化剤、充填剤、粘着付与剤、可塑剤、安定剤、軟化剤、スキンケア用物質、浸透増強剤、ｐＨ調節剤および保存料からなる群から選択されるさらなる賦形剤または添加剤を含む、
請求項１から１３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項15】

最初の８時間に０μｇ／（ｃｍ²ｈ）から１０μｇ／（ｃｍ²ｈ）、
８時間目から２４時間目に２μｇ／（ｃｍ²ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ²ｈ）、
２４時間目から３２時間目に３μｇ／（ｃｍ²ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ²ｈ）、
３２時間目から４８時間目に３μｇ／（ｃｍ²ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ²ｈ）、
４８時間目から７２時間目に２μｇ／（ｃｍ²ｈ）から１５μｇ／（ｃｍ²ｈ）
の、皮節化されたヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のアセナピンの皮膚浸透率を提供する、
請求項１から１４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項16】

４８時間の時間期間にわたって０．０５ｍｇ／ｃｍ²から１．０ｍｇ／ｃｍ²の皮節化されたヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のアセナピンの累積浸透量を提供する、または７２時間の時間期間にわたって０．１ｍｇ／ｃｍ²から２．０ｍｇ／ｃｍ²の、皮節化されたヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のアセナピンの累積浸透量を提供する、
請求項１から１５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項17】

統合失調症および／または双極性障害を処置する方法における使用のための、
請求項１から１６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項18】

ヒト患者を処置する方法における使用のための、請求項１７に記載の経皮治療システムであって、
舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の低減を提供し、
該ヒト患者は、疲労、傾眠、眩暈、もしくはその任意の組合せを患っている、および／または少なくとも１つのアセナピン関連の副作用は、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、もしくはその任意の組合せである、
前記経皮治療システム。

【請求項19】

請求項１から１６のいずれか１項に記載の経皮治療システムにおける使用のためのマトリックス層の製造の方法であって：
１）溶媒中で、少なくとも構成成分アセナピンおよびポリマーを組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程；
２）該コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間体ライナー上にコーティングする工程；ならびに
３）該コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、マトリックス層を形成する工程
を含む、前記方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、体循環へのアセナピンの経皮投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）、ならびに製造のプロセス、処置の方法およびその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

活性薬剤アセナピン（３ａＲＳ，１２ｂＲＳ）－ｒｅｌ－５－クロロ－２，３，３ａ，１２ｂ－テトラヒドロ－２－メチル－１Ｈ－ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５－ｃ］ピロール）は、四環式構造が、オランザピン、クエチアピンまたはクロザピン（三環式構造）、リスペリドン、ジプラシドンまたはアリピプラゾール（二環式構造）など他の抗精神病薬のものに非関連であるジベンゾ－オキセピノピロールファミリーに属する非定型抗精神病薬である。アセナピンは、後者に対する高い親和性を有するドーパミンＤ２およびセロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体でのアンタゴニストであり、双極性障害に関連する統合失調症および急性躁病の処置のためにＳｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ／Ｏｒｇａｎｏｎによって開発されてきた。

【0003】

現在、アセナピンは、商標名Ｓｙｃｒｅｓｔ（Ｓｗｉｓｓｍｅｄｉｃ）およびＳａｐｈｒｉｓ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）の下で、１日２回（ＢＩＤ）２．５ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇの投与量強度で投与される舌下錠の形態で市販されている。

【0004】

舌下投与経路は、経口投与の初回通過代謝を回避することで、生物学的利用能を増加させ、舌下で摂取される場合に３５％および経口摂取されるならば＜２％である。しかしながら、舌下投与は、苦いまたは不快な味、同様に局所性麻酔効果、吐き気および頭痛によって誘発される舌／口腔粘膜の知覚麻痺に関連する。さらに、１０分間舌下投薬した直後に摂食、飲水および喫煙することは許可されていない。これらの不便さは、患者コンプライアンスの低減、および不適切な投与、例えば用量低減、用量飛び越し、不規則な薬物摂取、または意図されたアセナピン摂取からの完全な離脱に至ることがある。舌下投与は、その上、施設に収容された精神医学患者をモニタリングすることが難しく、嚥下が難しい小児、高齢および他の患者に、または自ら薬物療法を受けられない人々に適当でないことがある。

【0005】

アセナピンは、神経遮断薬には珍しくない副作用を示す。傾眠および不安は、非常に共通である（患者の≧１０％において観察された）。他の共通の（患者の≧１％から＜１０％）有害作用としては、体重増加および食欲の増加、神経系障害、例えばジストニア、アカシジア、ジスキネジー、パーキンソン症、鎮静、眩暈、味覚不全；胃腸障害、例えば口腔知覚鈍麻、吐き気、唾液分泌の増加；アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、筋強剛、および疲労（疲労感）における増加が挙げられる。

【0006】

アセナピンは、主にＣＹＰ１Ａ２およびＵＧＴ１Ａ４（グルクロン酸抱合）を介して肝臓に代謝される。主なヒト代謝物Ｎ－脱メチル－アセナピンおよびアセナピンＮ＋グルクロニドの臨床的関連性は、依然として議論の余地がある。少なくとも、代謝物は治療効果に実質的に関与しないように見える。したがって、これらの代謝物の量の減少は一般に望ましく見える。

【0007】

舌下投与に続いて、アセナピンは、０．５時間から１．５時間内に発生するピーク血中血漿濃度で急速に吸収され、（治療用量において）数時間の半減期、続いて、およそ１日またはそれ以上のより長い末端処理半減期を有する、急速な初期の分布相を有する２区画薬物動態を呈する。血中血漿濃度は、したがって、投薬後約１時間にピーク、続いて、定常状態でさえ次の用量の直前に低い点をもたらす濃度減少を有する、ある特定の程度の増減を呈する。相対的に速やかな濃度減少は、その上必然的に、特に慢性状態において不十分な患者コンプライアンスに関連する複数の日用量（現在では１日２回）に至る。

【0008】

こうした増減は、活性物の拡張放出を提供することによって、２つの用量間の血漿濃度減少をある程度防止するアセナピンの経皮投与によって、回避または少なくとも低減することができる。アセナピンの経皮送達は調査されてきたが、アセナピンの受動的経皮送達、および特に長時間期間にわたる一定の放出は難題であるように見える。皮膚を介する経皮治療システム（ＴＴＳ）からの活性薬剤の受動的輸送は、経皮システムにおけるおよび皮膚の外表面上の活性薬剤の濃度と血流における濃度との間の濃度勾配に基づく駆動力を利用する。こうした受動的輸送は、イオントフォレーシスまたはマイクロポレーションなどの能動的輸送手段を利用するＴＴＳと比較して、ＴＴＳの複雑性および投与の便利性の観点から有利である。現在まで、入手可能である市販のアセナピンＴＴＳはない。

【0009】

したがって、当技術分野において、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムの必要がある。

【0010】

その上、より少ない副作用または低い重度の副作用に至るアセナピンの適切な投与の必要がある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

現在のアセナピン投与の上述の不利な点を克服するＴＴＳを提供することは、本発明の目的である。

【0012】

したがって、治療有効用量を達成するのに十分である浸透率を提供する、アセナピンの経皮投与のためのＴＴＳおよび特にマトリックス型ＴＴＳを提供することは、本発明の目的である。

【0013】

最大７日まで（例えば３．５日）の患者の皮膚への投与期間中、最大７日間まで治療有効量のアセナピンを提供する、連続的投与におけるアセナピンの経皮投与のためのＴＴＳおよび特にマトリックス型ＴＴＳを提供することは、本発明のさらなる目的である。

【0014】

その上、アセナピン血中血漿濃度における増減が、特に定常状態における舌下投与と比較した場合に低減される、アセナピンの経皮投与のためのＴＴＳおよび特にマトリックス型ＴＴＳを提供することは、本発明の目的である。

【0015】

サイズおよび厚さの観点から好都合な適用の必要に応じる、ならびに／または製造するのに容易でありコスト効果的である、アセナピンの経皮投与のためのＴＴＳおよび特にマトリックス型ＴＴＳを提供することは、本発明の別の目的である。

【0016】

アセナピンの生物学的利用能が改善された、アセナピンの経皮投与のためのＴＴＳおよび特にマトリックス型ＴＴＳを提供することは、本発明のある特定の実施形態の目的である。

【0017】

治療有効量のアセナピンが、１日の患者の皮膚への投与期間中、前記経皮治療システムによって１日間提供され、２４時間処置において１日１回のＴＴＳ交換を可能にする、アセナピンの経皮投与のためのＴＴＳおよび特にマトリックス型ＴＴＳを提供することは、本発明のある特定の実施形態の目的である。

【0018】

治療有効量のアセナピンが、３．５日の患者の皮膚への投与期間中、前記経皮治療システムによって３．５日間提供され、２４時間処置において週２回のＴＴＳ交換を可能にする、アセナピンの経皮投与のためのＴＴＳおよび特にマトリックス型ＴＴＳを提供することは、本発明のある特定の実施形態の目的である。

【課題を解決するための手段】

【0019】

これらの目的および他の目的は、一態様によると治療有効量のアセナピンを含有する自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着性層構造が：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
１．アセナピン；および
２．アクリルポリマーから選択されるポリマー；
を含み、
経皮治療システムが、５ｃｍ^２から１００ｃｍ^２の放出面積を有する
経皮治療システムに関する本発明によって達成される。

【0020】

第２の態様によると、本発明は、アセナピンを含有する自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、少なくとも４８時間の投与にわたり０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する経皮治療システムに関する。

【0021】

第３の態様によると、本発明は、アセナピンを含有する自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、２０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、または３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、好ましくは３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから２００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－４８を経皮送達によって提供する経皮治療システムに関する。

【0022】

第４の態様によると、本発明は、アセナピンを含有する自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、または４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から６００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、好ましくは５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－７２を経皮送達によって提供する経皮治療システムに関する。

【0023】

第５の態様によると、本発明は、アセナピンを含有する自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、３５（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、または４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から７００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、好ましくは６０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－８４を経皮送達によって提供する経皮治療システムに関する。

【0024】

第６の態様によると、本発明は、アセナピンを含有する自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、２．０未満の、好ましくは１．５未満の、より好ましくは１．３未満の、Ｃ_４８に対するＣ_ｍａｘ比を経皮送達によって提供する経皮治療システムに関する。

【0025】

第７の態様によると、本発明は、アセナピンを含有する自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、３．０未満の、好ましくは２．５未満の、より好ましくは２．０未満の、Ｃ_７２に対するＣ_ｍａｘ比を経皮送達によって提供する経皮治療システムに関する。

【0026】

第８の態様によると、本発明は、アセナピンを含有する自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、３．５未満の、好ましくは３．０未満の、より好ましくは２．５未満、最も好ましくは２．０未満の、Ｃ_８４に対するＣ_ｍａｘ比を経皮送達によって提供する経皮治療システムに関する。

【0027】

第９の態様によると、本発明は、治療有効量のアセナピンを含有する自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着性層構造が：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
１．遊離塩基の形態におけるアセナピン；および
２．ポリマー；
を含み、
マトリックス層の面積重量が、少なくとも９０ｇ／ｍ^２であり、
アセナピン含有マトリックス層が、パルミチン酸イソプロピルを含まない
経皮治療システムに関する。

【0028】

本発明のある特定の実施形態によると、本発明による経皮治療システムは、特に長時間期間の間の投与中に、処置の方法における使用のため、特に統合失調症および／または双極性障害を処置する方法における使用のためのものである。

【0029】

したがって、本発明のある特定の実施形態によると、本発明による経皮治療システムは、約２４時間から約１６８時間、または１日から７日の投与期間中、統合失調症および／または双極性障害を処置する方法における使用のため、特に、約２４時間もしくは１日の、約４８時間もしくは２日の、または約８４時間もしくは３．５日の投与期間中に、統合失調症および／または双極性障害を処置する方法における使用のためのものである。

【0030】

本発明のある特定の他の実施形態によると、本発明による経皮治療システムは、特に長時間期間の投与中、例えば、約２４時間から約１６８時間、もしくは１日から７日の投与期間中、特に、約２４時間もしくは１日の、約４８時間もしくは２日の、または約８４時間もしくは３．５日の投与期間中に、一般に精神病を処置する方法における使用のため、特に、統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス症候群、大うつ病性障害、認知症関連の精神病、激越および躁病から選択される１つまたはそれ以上の状態を処置する方法における使用のためのものである。

【0031】

他の実施形態によると、本発明は、長時間期間の間、患者の皮膚へ本発明による経皮治療システムを適用することを含む、処置の方法に、特に統合失調症および／または双極性障害を処置する方法に関する。

【0032】

したがって、ある特定の他の実施形態によると、本発明は、患者の皮膚へ約２４時間から約１６８時間の間、または１日から７日の間、または約２４時間、４８時間もしくは８４時間の間、または１日、２日もしくは３．５日の間、本発明による経皮治療システムを適用することを含む、統合失調症および／または双極性障害を処置する方法に関する。

【0033】

こうした投与モードは、２４時間処置において１日１回、２日毎に１回、週２回または週１回のＴＴＳ交換を必要とする。

【0034】

本発明のある特定の他の実施形態によると、本発明は、特に長時間期間の間の投与中、例えば約２４時間から約１６８時間、もしくは１日から７日の投与期間中、および特に、約２４時間もしくは１日の、約４８時間もしくは２日、または約８４時間もしくは３．５日の投与期間中に、一般に精神病を処置する方法に、特に、統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス症候群、大うつ病性障害、認知症関連の精神病、激越および躁病から選択される１つまたはそれ以上の状態を処置する方法に関する。

【0035】

特定の態様によると、本発明は、少なくとも約４８時間もしくは２日の、または少なくとも約７２時間もしくは３日の投薬間隔の間、アセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピンに関する。

【0036】

さらなる特定の態様によると、本発明は、少なくとも約４８時間もしくは２日の、または少なくとも約７２時間もしくは３日の投薬間隔の間、ヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムに関する。

【0037】

別の特定の態様によると、本発明は、少なくとも約４８時間もしくは２日の、または少なくとも約７２時間もしくは３日の投薬間隔の間、アセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法に関する。

【0038】

なお別の特定の態様によると、本発明は：
１）溶媒中で、少なくとも構成成分アセナピンおよびポリマーを組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程；
２）コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間体ライナー上にコーティングする工程；ならびに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、マトリックス層を形成する工程
を含む、経皮治療システムにおける使用のためのマトリックス層の製造のプロセスに関する。

【0039】

ある特定の実施形態によると、本発明は：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
１．遊離塩基の形態で含まれるアセナピン；
２．酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマー；ならびに
３．安定剤
を含む自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムにも関する。

【0040】

ある特定の実施形態によると、本発明は：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
１．マトリックス層組成物の３％から９％の量で、遊離塩基の形態で含まれるアセナピン；
２．マトリックス層組成物の９０％から９６．５％の量で、酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマー；ならびに
３．マトリックス層組成物の０．１％から２％の量で安定剤；
を含む自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムにも関し、
ここで、マトリックス層の面積重量は、１２０ｇ／ｍ^２から１７０ｇ／ｍ^２を範囲とする。

【0041】

ある特定の実施形態によると、本発明は：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
１．遊離塩基の形態で含まれるアセナピン；
２．酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマー；
３．安定剤；ならびに
４．ポリビニルピロリドン
を含む自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムにも関する。

【0042】

ある特定の実施形態によると、本発明は：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
１．マトリックス層組成物の３％から９％の量で、遊離塩基の形態で含まれるアセナピン；
２．マトリックス層組成物の８０％から９０％の量で、酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマー；
３．マトリックス層組成物の０．１％から２％の量で安定剤；ならびに
４．マトリックス層組成物の５％から１５％の量でポリビニルピロリドン；
を含む自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムにも関し、
ここで、マトリックス層の面積重量は、１２０ｇ／ｍ^２から１７０ｇ／ｍ^２を範囲とする。

【0043】

ある特定の実施形態によると、本発明は：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
１．マトリックス層組成物の７％から１３％の量で、遊離塩基の形態で含まれるアセナピン；
２．マトリックス層組成物の７５％から８５％の量で、酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマー；
３．マトリックス層組成物の０．１％から２％の量で安定剤；ならびに
４．マトリックス層組成物の５％から１５％の量でポリビニルピロリドン；
を含む自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムにも関し、
ここで、マトリックス層の面積重量は、１２０ｇ／ｍ^２から１７０ｇ／ｍ^２を範囲とする。

【0044】

ある特定の実施形態によると、本発明は：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
１．マトリックス層組成物の１３％超から２０％の量で、遊離塩基の形態で含まれるアセナピン；
２．マトリックス層組成物の６５％から８２％の量で、酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマー；
３．マトリックス層組成物の０．００１％から２％の量で安定剤；ならびに
４．マトリックス層組成物の５％から１５％の量でポリビニルピロリドン；
を含む自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムにも関し、
ここで、マトリックス層の面積重量は、１２０ｇ／ｍ^２から２３０ｇ／ｍ^２を範囲とする。

【0045】

ある特定の実施形態によると、本発明は：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
１．マトリックス層組成物の７％から２０％の量で、遊離塩基の形態で含まれるアセナピン；
２．マトリックス層組成物の７５％から８５％の量で、酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマー；
３．マトリックス層組成物の０．００１％から２％の量で安定剤；ならびに
４．マトリックス層組成物の５％から１５％の量でポリビニルピロリドン；
を含む自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムにも関し、
ここで、マトリックス層の面積重量は、１７０ｇ／ｍ^２から２３０ｇ／ｍ^２を範囲とする。

【0046】

この発明の意味内で、「経皮治療システム」（ＴＴＳ）という用語は、活性薬剤（アセナピン）が経皮送達を介して体循環に投与されるシステムを指し、患者の皮膚に適用される全体的な個々の投薬単位を指し、これは、自己接着性層構造中に治療有効量のアセナピン、および場合によりアセナピン含有自己接着性層構造の上部に追加の接着剤オーバーレイを含む。自己接着性層構造は、剥離ライナー（剥脱可能な保護層）上に位置することができ、したがって、ＴＴＳは、剥離ライナーをさらに含むことができる。この発明の意味内で、「ＴＴＳ」という用語は、特に、イオントフォレーシスまたはマイクロポレーションを含めた方法のような能動的輸送を排除する受動的経皮送達を提供するシステムを指す。

【0047】

この発明の意味内で、「アセナピン含有自己接着性層構造」または「治療有効量のアセナピンを含有する自己接着性層構造」という用語は、投与中アセナピンのための放出面積を提供する活性薬剤含有構造を指す。接着剤オーバーレイは、ＴＴＳの全体的サイズを増やすが、放出面積を増やさない。アセナピン含有自己接着性層構造は、バッキング層および少なくとも１つのアセナピン含有層を含む。

【0048】

この発明の意味内で、「治療有効量」という用語は、ＴＴＳによって患者に投与されるならば、前に定義されている長時間期間（例えば１日、３．５日および７日）にわたって１日２回５ｍｇの舌下アセナピンの定常状態投与で得られる血中レベルと比較した場合に同様の範囲（例えば、ＡＵＣとして測定される場合の約１０％から約１０００％）のアセナピン血中レベルを提供するのに十分なＴＴＳ中の活性薬剤の定量を指す。ＴＴＳは通常、皮膚および体循環に実際に提供されるよりも多くの活性物を該システムに含有する。この過剰量の活性薬剤は、通常、ＴＴＳから体循環への受動的輸送手段のための十分な駆動力を提供するために必要である。

【0049】

この発明の意味内で、「活性物」および「活性薬剤」などという用語、同様に「アセナピン」という用語は、任意の薬学的に許容される化学的および形態学的形態ならびに物理的状態におけるアセナピンを指す。これらの形態としては、限定せずに、それの遊離塩基形態におけるアセナピン、プロトン化または部分プロトン化アセナピン、アセナピン塩、および特に、無機酸または有機酸の添加によって形成される酸付加塩、例えば塩酸アセナピンまたはマレイン酸アセナピン、水和物、複合体など、同様にミクロン化、結晶性および／または非晶質であってよい粒子の形態におけるアセナピン、ならびに前に記述の形態の任意の混合物が挙げられる。アセナピンは、溶媒などの媒体に含有される場合、溶解もしくは分散させるまたは一部溶解および一部分散させることができる。

【0050】

アセナピンが、ＴＴＳの製造において特別な形態で使用されると記述されている場合、これは、この形態のアセナピンとアセナピン含有自己接着性層構造の他の成分との間の相互作用、例えば、最終ＴＴＳにおける塩形成または複合体化を排除しない。これは、アセナピンがそれの遊離塩基形態で含まれるとしても、それは、プロトン化もしくは部分的にプロトン化された形態もしくは酸付加塩の形態で最終ＴＴＳに存在することができること、または、それが塩の形態で含まれるならば、それの一部は、最終ＴＴＳに遊離塩基として存在することができることを意味する。別段に表示されていない限り、特に、自己接着性層構造におけるアセナピンの量は、ＴＴＳの製造中にＴＴＳに含まれるアセナピンの量に関連し、遊離塩基の形態におけるアセナピンに基づいて算出される。例えば、ａ）０．１ｍｍｏｌ（２８．６ｍｇに等しい）のアセナピン塩基またはｂ）０．１ｍｍｏｌ（４０．２ｍｇに等しい）のマレイン酸アセナピンが製造中にＴＴＳに含まれる場合、自己接着性層構造におけるアセナピンの量は、本発明の意味内で、両方の場合０．１ｍｍｏｌまたは２８．６ｍｇである。

【0051】

ＴＴＳの製造中にＴＴＳに含まれるアセナピン出発材料は、粒子の形態であってよい。アセナピンは、例えば、粒子の形態および／または溶解された形態で自己接着性層構造に存在することができる。

【0052】

この発明の意味内で、「粒子」という用語は、個々の粒子を含む固体の粒子状材料であって、寸法が材料と比較して無視できる粒子状材料を指す。特に、粒子は、非晶質および結晶性の材料を含めて、プラスチック／変形可能な固体を含めた固体である。

【0053】

この発明の意味内で、「分散させること」という用語は、出発材料（例えばアセナピン）が全体的に溶解されていない工程または工程の組合せを指す。本発明の意味における分散させることは、出発材料の可溶性（例えば、コーティング組成物におけるアセナピンの可溶性）に依存して、出発材料（例えばアセナピン粒子）の一部の溶解を含む。

【0054】

受動的活性薬剤送達を使用するＴＴＳの２つの主な型、即ちマトリックス型ＴＴＳおよびリザーバー型ＴＴＳがある。マトリックス型ＴＴＳにおいて、活性薬剤はマトリックスに含まれ、一方、リザーバー型ＴＴＳにおいて、活性薬剤は、液体または半液体リザーバーに含まれる。マトリックス型ＴＴＳにおける活性薬剤の放出は、主に、活性薬剤それ自体を含めたマトリックスによって制御される。それと対照的に、リザーバー型ＴＴＳは、活性薬剤の放出を制御する速度制御膜を必要とする。マトリックス型ＴＴＳは、リザーバー型ＴＴＳと比較して、通常、速度決定膜が必要でなく、膜破裂による用量ダンピングが発生し得ないことにおいて有利である。つまり、マトリックス型経皮治療システム（ＴＴＳ）は、製造においてあまり複雑でなく、患者による使用に容易および好都合である。

【0055】

この発明の意味内で、「マトリックス型ＴＴＳ」は、活性物がポリマー担体内で均質に溶解および／または分散されているシステムまたは構造、即ち、活性薬剤および場合により残りの成分でマトリックス層を形成するマトリックスを指す。こうしたシステムにおいて、マトリックス層は、ＴＴＳからの活性薬剤の放出を制御する。マトリックス型ＴＴＳは、速度制御膜も含むことができる。

【0056】

ＴＴＳの活性薬剤の放出が速度制御膜によって制御される、速度制御膜および液体または半液体の活性薬剤含有リザーバーを有するＴＴＳは、「リザーバー型ＴＴＳ」という用語によって言及される。リザーバー型ＴＴＳは、本発明の意味内でマトリックス型であると理解されるべきでない。特に、この発明の意味内で、当技術分野においてマトリックス型ＴＴＳとリザーバー型ＴＴＳとの間の混合物であると考えられるマイクロリザーバーシステム（外部マトリックス相に内部の活性物含有相を有する二相システム）は、本発明の意味内でマトリックス型であると考えられる。マトリックス型ＴＴＳは、特に、活性物が圧力感受性接着剤マトリックス内に均質に溶解および／または分散されるシステムを指す「接着剤中薬物」型ＴＴＳの形態であってよい。

【0057】

この発明の意味内で、「マトリックス層」という用語は、ポリマー担体内に均質に溶解および／または分散された活性物を含有する任意の層を指す。典型的に、マトリックス層は、活性薬剤含有層としてマトリックス型ＴＴＳに存在する。リザーバー型ＴＴＳは、リザーバー層および速度制御膜に加えて、皮膚接触層として働く追加の接着剤層を含むことができる。こうしたリザーバー型ＴＴＳにおいて、追加の接着剤層は、しばしば、活性薬剤フリー層として製造される。しかしながら、濃度勾配により、活性薬剤は、平衡が達せられるまで時間をかけてリザーバーから追加の接着剤層へ移動する。そのため、こうしたリザーバー型ＴＴＳにおいて、暫時の平衡化後、追加の接着剤層は、活性薬剤を含有し、本発明の意味においてマトリックス層とみなされるべきである。

【0058】

マトリックス層は、例えば溶媒含有コーティング組成物をコーティングおよび乾燥させた後に得られる最終固化層である。マトリックス層は、所望の面積重量を提供するために同じ組成物の２つ以上のこうした固化層（例えば、乾燥させた層）を積層することによって製造することもできる。マトリックス層は自己接着性である（感圧接着剤マトリックスの形態で）、またはＴＴＳは、十分な粘着を提供するために感圧接着剤の追加の皮膚接触層を含むことができる。特に、マトリックス層は感圧接着剤マトリックスである。

【0059】

この発明の意味内で、「圧力感受性接着剤」という用語は、特に指圧を用いて接着し、恒久的に粘着性であり、強い保持力を発揮し、残留物を残すことなく滑らかな表面から除去可能であるべきである材料を指す。感圧接着剤層は、皮膚と接触している場合、「自己接着性」であり、即ち、皮膚への接着を提供するので、典型的に、皮膚上の固定のためのさらなる助剤は必要とされない。「自己接着性」層構造は、感圧接着剤マトリックスの形態でまたは追加層の形態で提供することができる、皮膚接触のための感圧接着剤層、即ち感圧接着剤皮膚接触層を含む。接着剤オーバーレイもまた、接着を向上させるために用いることができる。

【0060】

この発明の意味内で、「皮膚接触層」という用語は、投与中に患者の皮膚と直接接触するために、ＴＴＳに含まれる層を指す。ＴＴＳが皮膚接触層を含む場合、他の層は皮膚に接触せず、自己接着特性を必ずしも有さない。上記で概説されている通り、皮膚接触層は、活性薬剤の一部を経時吸収することができ、そこでマトリックス層とみなすことができる。放出面積は、マトリックス層の面積によって提供される。皮膚接触層は、接着を増強するために使用することができる。追加の皮膚接触層およびマトリックス層のサイズは、通常、同延であり、放出面積に対応する。

【0061】

この発明の意味内で、「面積重量」という用語は、ｇ／ｍ^２で提供される、特定の層の、例えばマトリックス層の乾燥重量を指す。面積重量値は、製造変動により±１０％、好ましくは±７．５％の誤差を受ける。

【0062】

別段に示されていない限り、「％」は、重量％を指す。

【0063】

この発明の意味内で、「ポリマー」という用語は、１種またはそれ以上のモノマーを重合することによって得られるいわゆる繰り返し単位からなる任意の物質を指し、モノマーの１つの型からなるホモポリマー、およびモノマーの２つ以上の型からなるコポリマーを含む。ポリマーは、コポリマー、例えば交互コポリマー、統計コポリマー、ブロックコポリマー、またはグラフトポリマーの場合における任意のモノマー配列の、線状ポリマー、スターポリマー、コームポリマー、ブラシポリマーなど任意の構築物であってよい。最小分子量は、ポリマー型に依存して変動し、当技術者に知られている。ポリマーは、例えば、２，０００ダルトン超、好ましくは５，０００ダルトン超、より好ましくは１０，０００ダルトン超の分子量を有することができる。それに応じて、２，０００ダルトン未満、好ましくは５，０００ダルトン未満、またはより好ましくは１０，０００ダルトン未満の分子量を有する化合物は、通常、オリゴマーと称される。

【0064】

この発明の意味内で、「官能基」という用語は、ヒドロキシ酸基およびカルボン酸基を指す。

【0065】

この発明の意味内で、「架橋剤」という用語は、ポリマー内に含有される官能基を架橋することができる物質を指す。

【0066】

この発明の意味内で、「接着剤オーバーレイ」という用語は、活性薬剤がなく、活性薬剤含有構造よりも面積が大きく、皮膚に接着する追加の面積を提供するが活性薬剤の放出面積を提供しない自己接着性層構造を指す。それによって、それはＴＴＳの全体的接着特性を増強する。接着剤オーバーレイは、バッキング層および接着剤層を含む。

【0067】

この発明の意味内で、「バッキング層」という用語は、例えばアセナピン含有層を支持する層または接着剤オーバーレイのバッキング物を形成する層を指す。ＴＴＳにおける少なくとも１つのバッキング層および通常アセナピン含有層のバッキング層は、貯蔵および投与の期間中に、層に含有されている活性薬剤に対して閉塞性、即ち実質的に不浸透性であり、したがって、規制要件に従って活性損失または相互汚染を防止する。

【0068】

本発明によるＴＴＳは、インビトロ皮膚浸透試験において測定される場合のある特定のパラメータを特徴とすることができる。

【0069】

インビトロ浸透試験は、Ｆｒａｎｚ拡散細胞において、ヒトまたは動物の皮膚を用いて、好ましくは８００μｍの厚さを有する皮節化されたスプリット厚のヒト皮膚および無傷の表皮を用いて、ならびにレセプター媒体が、例えば、６０ｖｏｌ－％リン酸緩衝液ｐＨ５．５、３０ｖｏｌ－％ジプロピレングリコールおよび１０ｖｏｌ－％アセトニトリルを含有することができるように最大４０ｖｏｌ－％の有機溶媒、例えばエタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、ジプロピレングリコール、ＰＥＧ４００の添加の有無におけるリン酸緩衝液ｐＨ５．５または７．４（０．１％生理食塩水アジ化物を有する３２℃）をレセプター媒体として用いて行われる。

【0070】

別段に示されていない場合、インビトロ浸透試験は、８００μｍの厚さを有する皮節化されたスプリット厚のヒト皮膚および無傷の表皮を用いて、およびレセプター媒体（０．１％生理食塩水アジ化物を有する３２℃）としてリン酸緩衝液ｐＨ５．５を用いて行われる。レセプター媒体に浸透させた活性物の量は、サンプル体積を採取することによってＵＶ光度検出器を用いて検証ＨＰＬＣ方法を使用して規則的な間隔で決定される。レセプター媒体は、サンプル体積を採取する時に新鮮な培地によって完全にまたは部分的に置き換えられ、浸透された活性物の測定量は、２つの最後のサンプル採取点の間に浸透された量に関連し、それまでに浸透された総量に関連しない。

【0071】

したがって、この発明の意味内で、「浸透量」というパラメータは、μｇ／ｃｍ^２で提供され、ある特定の経過時間にてサンプル間隔で浸透された活性物の量に関連する。例えば、レセプター媒体に浸透された活性物の量が例えば０時間目、２時間目、４時間目、８時間目、１２時間目および２４時間目で測定された、上に記載されている通りのインビトロ浸透試験において、活性物の「浸透量」は、例えば、８時間目から１２時間目のサンプル間隔について示されており、１２時間目の測定に対応する。

【0072】

浸透量は、ある特定の時点で浸透された活性物の累積量に対応する「累積浸透量」として示すこともできる。例えば、レセプター媒体に浸透された活性物の量が、例えば０時間目、２時間目、４時間目、８時間目、１２時間目および２４時間目に測定された、上に記載されている通りのインビトロ浸透試験において、１２時間目の活性物の「累積浸透量」は、０時間目から２時間目、２時間目から４時間目、４時間目から８時間目、および８時間目から１２時間目の浸透量の和に対応する。

【0073】

この発明の意味内で、ある特定の経過時間でのある特定のサンプル間隔についての「皮膚浸透率」というパラメータは、μｇ／（ｃｍ^２ｈ）で提供され、前記サンプル間隔の時間で割られた、μｇ／ｃｍ^２で上に記載されている通りのインビトロ浸透試験によって測定された前記サンプル間隔における浸透量から算出される。例えば、レセプター媒体に浸透された活性物の量が、例えば０時間目、２時間目、４時間目、８時間目、１２時間目および２４時間目に測定される、上に記載されている通りのインビトロ浸透試験での「皮膚浸透率」において、１２時間目の「皮膚浸透率」は、４時間で割られた８時間目から１２時間目のサンプル間隔における浸透量として算出される。

【0074】

「累積皮膚浸透率」は、累積浸透量を経過時間で割ることによってそれぞれの累積浸透量から算出することができる。例えば、レセプター媒体に浸透された活性物の量が、例えば０時間目、２時間目、４時間目、８時間目、１２時間目および２４時間目に測定された、上に記載されている通りのインビトロ浸透試験において、１２時間目の「累積皮膚浸透率」は、１２時間で割られた１２時間目についての累積浸透量（上記を参照されたい）として算出される。

【0075】

この発明の意味内で、浸透量および皮膚浸透率（同様に累積浸透量および累積皮膚浸透率）という上記パラメータは、３つのインビトロ浸透試験実験から算出された平均値を指す。

【0076】

本発明によるＴＴＳは、インビボ臨床研究において測定された通りのある特定のパラメータを特徴とすることもできる。

【0077】

この発明の意味内で、「平均放出速度」というパラメータは、活性薬剤がヒト皮膚を介して体循環に放出される投与期間（例えば１日から７日（単数または複数））にわたるμｇ／ｈ、ｍｇ／ｈ、μｇ／２４ｈ、ｍｇ／２４ｈ、μｇ／日またはｍｇ／日での平均放出速度を指し、臨床研究における前記投与期間にわたって得られたＡＵＣに基づいている。平均放出速度は、ＴＴＳの用量または強度を識別するために使用されるパラメータである。例えば静脈内または経口投与と対照的に、ならびに（上にも記載されている通り）ＴＴＳは通常、皮膚および体循環に実際に提供されるよりも多くの活性物をシステムに含有するので、ＴＴＳに含有される活性物の量は、用量についてのパラメータとして有意義でない。こういうわけで、ＴＴＳについて、用量または強度は通常、時間をかけて対象に送達される活性物の量をより正確に記載する平均放出速度を特徴とする。

【0078】

この発明の意味内で、「長時間期間」という用語は、少なくとももしくは約２４時間、少なくとももしくは約４８時間、少なくとももしくは約８４時間、少なくとももしくは約１６８時間、少なくとももしくは約１日、少なくとももしくは約３．５日、もしくは少なくとももしくは約７日の期間、または約２４時間から約１６８時間もしくは１日から７日（単数または複数）、もしくは約２４時間から約８４時間もしくは１日から３．５日（単数または複数）の期間に関する。

【0079】

連続的な薬物処置について、薬物投与の頻度は、好ましくは、治療的に有効な血中血漿濃度を維持するように十分高く保持される。言い換えると、投薬間隔とも呼ばれる２つの剤形投与の間の間隔は、適宜適応される必要がある。本発明の意味内で、「投薬間隔」という用語は、２つの連続したＴＴＳ投与の間の時間期間、即ち、ＴＴＳが患者の皮膚に適用される２つの連続した時点の間の間隔を指す。一旦適用されると、ＴＴＳは通常、全的的な投薬間隔の間、患者の皮膚上に維持され、投薬間隔の終わりに除去されるだけであり、この時点で、新たなＴＴＳが皮膚に適用される。例えば、投薬間隔が１６８時間または７日であるならば、ＴＴＳは、１６８時間または７日の間、患者の皮膚に適用および維持される。１６８時間または７日後、ＴＴＳは皮膚から除去され、新たなＴＴＳが適用される。したがって、１６８時間または７日の投薬間隔は、２４時間処置における週１回ＴＴＳ交換モードを可能にする。

【0080】

この発明の意味内で、「室温」という用語は、実験が行われる実験室において室内で見出される非変更温度を指し、通常１５℃から３５℃、好ましくは約１８℃から２５℃内にある。

【0081】

この発明の意味内で、「患者」という用語は、処置の必要を示唆する特別な症状（単数または複数）の臨床病態を表している、状態について防止的または予防的に処置される対象または処置されるべき状態と診断された対象を指す。

【0082】

この発明の意味内で、「薬物動態学的パラメータ」という用語は、例えば、健康なヒト対象への活性薬剤ＴＴＳ、例えばアセナピンＴＴＳの単一用量、多用量または定常状態投与によって、臨床研究において得られた血中血漿曲線、例えばＣ_ｍａｘ、Ｃ_ｔおよびＡＵＣ_{ｔ１－ｔ２}を記載するパラメータを指す。個々の対象の薬物動態学的パラメータは、算術平均および相乗平均、例えば平均Ｃ_ｍａｘ、平均ＡＵＣ_ｔおよび平均ＡＵＣ_ＩＮＦ、ならびに追加の統計、例えばそれぞれの標準偏差および標準誤差、最小値、最大値、および値のリストがランク付けされる場合の中心値（中央）を使用して要約される。本発明の文脈において、薬物動態学的パラメータ、例えばＣ_ｍａｘ、Ｃ_ｔおよびＡＵＣ_{ｔ１－ｔ２}は、算術平均値または相乗平均値を指し、好ましくは相乗平均値を指す。臨床研究におけるある特定のＴＴＳについて得られた絶対平均値は、研究毎にある程度変動することは除外できない。研究間の絶対平均値の比較を可能にするため、参照製剤、例えば将来において、本発明に基づく任意の生成物は、内部標準として使用することができる。早期および後期の研究におけるそれぞれの参照生成物の放出面積当たりのＡＵＣの比較は、研究毎の差異を考慮するための補正因子を得るために使用することができる。

【0083】

本発明による臨床研究は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ならびに全ての適用可能な現地の優良臨床試験基準（ＧＣＰ）および規制に完全に遵守して行われる研究を指す。

【0084】

この発明の意味内で、「健康なヒト対象」という用語は、５５ｋｇから１００ｋｇを範囲とする体重および１８から２９を範囲とする肥満度指数（ＢＭＩ）ならびに正常の生理学的パラメータ、例えば血圧などを有する男性または女性の対象を指す。本発明の目的のための健康なヒト対象は、ＩＣＨの推奨に基づくとともに従う包含および除外基準に従って選択される。

【0085】

この発明の意味内で、「対象集団」という用語は、少なくとも１０人の個々の健康なヒト対象を指す。

【0086】

この発明の意味内で、「相乗平均」という用語は、元のスケールに逆変換された対数変換データの平均を指す。

【0087】

この発明の意味内で、「算術平均」という用語は、観察の合計数で割られた観察の全ての値の和を指す。

【0088】

この発明の意味内で、「ＡＵＣ」というパラメータは、血漿濃度－時間曲線下の面積に対応する。ＡＵＣ値は、合計で血液循環に吸収された活性薬剤の量に比例し、それゆえ、生物学的利用能についての尺度である。

【0089】

この発明の意味内で、「ＡＵＣ_{ｔ１－ｔ２}」というパラメータは、（ｎｇ／ｍｌ）ｈで提供され、ｔ１時間目からｔ２時間目の血漿濃度－時間曲線下の面積に関連し、線形台形方法によって算出される。

【0090】

この発明の意味内で、「Ｃ_ｍａｘ」というパラメータは、（ｎｇ／ｍｌ）で提供され、活性薬剤の最大観察血中血漿濃度に関連する。

【0091】

この発明の意味内で、「Ｃ_ｔ」というパラメータは、（ｎｇ／ｍｌ）で提供され、ｔ時間目に観察された活性薬剤の血中血漿濃度に関連する。

【0092】

この発明の意味内で、「ｔ_ｍａｘ」というパラメータは、ｈで提供され、Ｃ_ｍａｘ値が達せられる時点に関連する。言い換えると、ｔ_ｍａｘは、最大観察血漿濃度の時点である。

【0093】

この発明の意味内で、「ｔ_ｌａｇ」というパラメータは、ｈで提供され、投与の時間（ＴＴＳの場合において、ＴＴＳが皮膚に最初に適用される時、即ちｔ＝０）と測定可能な血中血漿濃度の出現の時間との間の遅延に関連する。ｔ_ｌａｇは、測定可能な（即ち非ゼロ）活性薬剤血中血漿濃度が得られる最初の時点の平均算術値として近似的に算出し、中央値によって表すことができる。

【0094】

この発明の意味内で、「平均血漿濃度」という用語は、（ｎｇ／ｍｌ）で提供され、各時点での、活性薬剤、例えばアセナピンの個々の血漿濃度の平均である。

【0095】

この発明の意味内で、「コーティング組成物」という用語は、溶媒中にマトリックス層の全ての構成成分を含む組成物を指し、これは、バッキング層または剥離ライナーにコーティングされることで、乾燥にてマトリックス層を形成することができる。

【0096】

この発明の意味内で、「溶解する」という用語は、清澄であるとともに裸眼に見えるようないずれの粒子も含有しない溶液を得るプロセスを指す。

【0097】

この発明の意味内で、「溶媒」という用語は、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、トルエンおよびその混合物などの揮発性有機液体である任意の液体物質を指す。

【0098】

この発明の意味内で、および別段に特定されていない限り、「約」という用語は、開示されている量の±１０％である量を指す。一部の実施形態において、「約」という用語は、開示されている量の±５％である量を指す。一部の実施形態において、「約」という用語は、開示されている量の±２％である量を指す。

【図面の簡単な説明】

【0099】

【図1a】０時間目から７２時間目の間の、実施例１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。

【図1b】０時間目から１６８時間目の間の、実施例１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。

【図1c】７２時間後の、実施例１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄに従って調製されたＴＴＳのアセナピンの利用を示す図である。

【図2a】０時間目から７２時間目の間の、実施例２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。

【図2b】０時間目から１６８時間目の間の、実施例２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。

【図2c】７２時間後の、実施例２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄに従って調製されたＴＴＳのアセナピンの利用を示す図である。

【図2d】０時間目から７２時間目の間の、実施例２ｅから２ｊに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。

【図2e】７２時間後の、実施例２ｅから２ｊに従って調製されたＴＴＳのアセナピンの利用を示す図である。

【図3a】実施例３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄおよび３ｅに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。

【図3b】５６時間後の、実施例３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄおよび３ｅに従って調製されたＴＴＳのアセナピンの利用を示す図である。

【図4a】０時間目から７２時間目の間の、実施例４ａおよび４ｂに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。

【図4b】０時間目から１６８時間目の間の、実施例４ａおよび４ｂに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。

【図4c】７２時間および１６８時間後の、実施例４ａおよび４ｂに従って調製されたＴＴＳのアセナピンの利用を示す図である。

【図5a】０時間目から７２時間目の間の、実施例５ａ、５ｂおよび５ｃに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。

【図5b】７２時間後の、実施例５ａ、５ｂおよび５ｃに従って調製されたＴＴＳのアセナピンの利用を示す図である。

【図6a】０時間目から７２時間目の間の、実施例６ａ、６ｂおよび６ｃに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。

【図6b】７２時間後の、実施例６ａ、６ｂおよび６ｃに従って調製されたＴＴＳのアセナピンの利用を示す図である。

【図7a】０時間目から７２時間目の間の、実施例７ａ、７ｂおよび７ｃに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。

【図7b】７２時間後の、実施例７ａ、７ｂおよび７ｃに従って調製されたＴＴＳのアセナピンの利用を示す図である。

【図8a】０時間目から７２時間目の間の、実施例８ａ、８ｂおよび８ｃに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。

【図8b】７２時間後の、実施例８ａ、８ｂおよび８ｃに従って調製されたＴＴＳのアセナピンの利用を示す図である。

【図9a】０時間目から７２時間目の間の、実施例９ａおよび９ｂに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。

【図9b】７２時間後の、実施例９ａおよび９ｂに従って調製されたＴＴＳのアセナピンの利用を示す図である。

【図10a】０時間目から７２時間目の間の、実施例１０に従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。

【図10b】７２時間後の、実施例１０に従って調製されたＴＴＳのアセナピンの利用を示す図である。

【図11】実施例１１ａ、１１ｂ、１１ｃおよび１１ｄに従って調製されたＴＴＳのアセナピン血中血漿濃度を示す図である。

【図12a】０時間目から７２時間目の間の、実施例１２ａおよび１２ｂに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。

【図12b】７２時間後の、実施例１２ａおよび１２ｂに従って調製されたＴＴＳのアセナピンの利用を示す図である。

【図13a】０時間目から１６８時間目の間の、実施例１３ａおよび１３ｂに従って調製されたＴＴＳのインビボ臨床研究において得られたアセナピン血中血漿濃度（エラーバーとしての標準偏差とともに算術平均値）を示す図である。

【図13b】０時間目から８４時間目の間の、実施例１３ａおよび１３ｂに従って調製されたＴＴＳのインビボ臨床研究において得られたアセナピン血中血漿濃度（エラーバーとしての標準偏差とともに算術平均値）を示す図である。

【図13c】０時間目から１６８時間目の間の、実施例１３ａおよび１３ｂに従って調製されたＴＴＳのインビボ臨床研究において得られたアセナピン－グルクロニド血中血漿濃度（エラーバーとしての幾何学的標準偏差で掛けられた／割られた相乗平均を有する相乗平均値）を示す図である。

【図13d】０時間目から９６時間目の間の、実施例１３ａおよび１３ｂに従って調製されたＴＴＳのインビボ臨床研究において得られたアセナピン－グルクロニド血中血漿濃度（エラーバーとしての幾何学的標準偏差で掛けられた／割られた相乗平均を有する相乗平均値）を示す図である。

【図13e】０時間目から１０８時間目の間の、実施例１３ａおよび１３ｂに従って調製されたＴＴＳのインビボ臨床研究において得られたＮ－脱メチル－アセナピン血中血漿濃度（エラーバーとしての幾何学的標準偏差で掛けられた／割られた相乗平均を有する相乗平均値）を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0100】

ＴＴＳ構造
本発明は、アセナピンを含有する自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムに関する。

【0101】

特に、自己接着性層構造は、治療有効量のアセナピンを含むことができる。

【0102】

好ましくは、本発明による自己接着性層構造は、Ａ）バッキング層、およびＢ）１．アセナピンおよび２．ポリマーを含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層を含む。

【0103】

したがって、本発明のある特定の実施形態によると、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムは、治療有効量のアセナピンを含有する自己接着性層構造を含み、前記自己接着性層構造は：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
１．アセナピン；および
２．アクリルポリマーから選択されるポリマー；
を含み、
ここで、経皮治療システムは、５ｃｍ^２から１００ｃｍ^２の放出面積を有する。

【0104】

本発明の別のある特定の実施形態によると、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムは、治療有効量のアセナピンを含有する自己接着性層構造を含み、前記自己接着性層構造は：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
１．遊離塩基の形態におけるアセナピン；および
２．ポリマー；
を含み、
ここで、マトリックス層の面積重量は、少なくとも９０ｇ／ｍ^２であり、
アセナピン含有マトリックス層は、パルミチン酸イソプロピルを含まない。

【0105】

バッキング層は、特に、実質的にアセナピン不浸透性である。

【0106】

本発明によるＴＴＳは、マトリックス型ＴＴＳまたはリザーバー型ＴＴＳであってよく、好ましくはマトリックス型ＴＴＳである。

【0107】

こうしたマトリックス型ＴＴＳにおいて、アセナピン、好ましくは治療有効量のアセナピンは、アセナピン含有マトリックス層に含まれる。こうしたマトリックス型ＴＴＳにおける自己接着性層構造は、皮膚接触層などの１つまたはそれ以上のさらなる層を含むことができる。こうしたさらなる層において、活性薬剤が含まれることがあるまたは含まれることがない。上記で概説されている通り、皮膚接触層は、活性薬剤フリー層として製造されても、平衡化後にアセナピンを含むことができ、そこで（さらなる）マトリックス層とみなすこともできる。さらなる層およびアセナピン含有マトリックス層は、同じポリマーまたは異なるポリマーを含むことができる。アセナピン含有マトリックス層およびさらなる層（単数または複数）のいずれも、互いに直接接触しているまたは速度制御膜などの膜によって分離される。アセナピン含有層が、実質的に同じ組成物である２つのアセナピン含有マトリックス層を積層することによって調製されるならば、結果として得られた二重層は、１つのマトリックス層とみなされるべきである。

【0108】

本発明によるとリザーバー型ＴＴＳにおいて、アセナピンは、液体または半液体リザーバーに含まれる。こうしたリザーバー型ＴＴＳにおける自己接着性層構造は、皮膚接触層などの１つまたはそれ以上のさらなる層を含むことができる。こうしたさらなる層において、活性薬剤が含まれることがあるまたは含まれることがない。上記で概説されている通り、皮膚接触層は、活性薬剤フリー層として製造されても、平衡化後にアセナピンを含むことができ、そこでマトリックス層とみなすこともできる。リザーバー型ＴＴＳは、リザーバーおよび皮膚接触層を分離させる速度制御膜をさらに含む。

【0109】

したがって、ある特定の実施形態において、自己接着性層構造は、バッキング層とマトリックス層との間に位置される追加のリザーバー層、および追加のリザーバー層とマトリックス層との間に位置されるさらなる速度制御膜を含む。

【0110】

特定の実施形態において、本発明による自己接着性層構造は、追加の皮膚接触層を含む。追加の皮膚接触層は、自己接着性であり、投与中に自己接着性層構造と患者の皮膚との間の接着を提供する。

【0111】

こうした実施形態において、自己接着性層構造は、マトリックス層と追加の皮膚接触層との間に位置される膜を含むことがあるまたは含むことがなく、ここで、該膜は、好ましくは速度制御膜である。

【0112】

別の実施形態において、本発明による自己接着性層構造は、追加の皮膚接触層を含まない。投与中の自己接着性層構造と患者の皮膚との間の十分な接着は、そこで、他の手段、例えばアセナピン含有マトリックス層および／または接着剤層によって提供される。

【0113】

したがって、本発明のある特定の実施形態によると、ＴＴＳは、接着剤オーバーレイをさらに含むことができるまたは接着剤オーバーレイを含まず、好ましくは接着剤オーバーレイを含まない。この接着剤オーバーレイは、特に、アセナピン含有自己接着性層構造よりも大きく、全体的な経皮治療システムの接着特性を増強するためにそこに付着されている。前記接着剤オーバーレイは、バッキング層も含む。前記接着剤オーバーレイの面積は、ＴＴＳの全体的サイズを増やすが、放出面積を増やさない。接着剤オーバーレイは、活性薬剤含有自己接着性層構造に含まれる任意のポリマーまたはポリマー混合物と同一または異なっていてよいアクリルポリマー、ポリイソブチレン、スチレン－イソプレン－スチレンコポリマー、ポリシロキサン、およびその混合物の群から選択される自己接着性ポリマーまたは自己接着性ポリマー混合物を含む。

【0114】

本発明による自己接着性層構造は、通常、剥脱可能な保護層（剥離ライナー）上に位置され、ここから、それは患者の皮膚の表面に適用される直前に除去される。したがって、ＴＴＳは、剥離ライナーをさらに含むことができる。このやり方で保護されたＴＴＳは、通常、継ぎ目密閉パウチに貯蔵される。包装は、子供に安全および／または高齢者に優しくあり得る。

【0115】

マトリックス層およびマトリックス層組成物
より詳細に上記で概説されている通り、本発明のある特定の実施形態によるＴＴＳは、マトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層を含む自己接着性層構造を含む。

【0116】

これらの実施形態において、マトリックス層組成物は：
１．アセナピン；および
２．ポリマー
を含む。

【0117】

本発明の特定の実施形態において、マトリックス層組成物は、アセナピンおよびアクリルポリマーから選択されるポリマーを含み、ここで、経皮治療システムは、５ｃｍ^２から１００ｃｍ^２の放出面積を有する。

【0118】

本発明のある特定の実施形態において、放出面積は、５ｃｍ^２から１００ｃｍ^２、好ましくは１０ｃｍ^２から８０ｃｍ^２、より好ましくは１０ｃｍ^２から２５ｃｍ^２もしくは１０ｃｍ^２から２０ｃｍ^２、２５ｃｍ^２から５５ｃｍ^２もしくは２５ｃｍ^２から３５ｃｍ^２、または５５ｃｍ^２から６５ｃｍ^２を範囲とし、即ち、経皮治療システムは、５ｃｍ^２から１００ｃｍ^２、好ましくは１０ｃｍ^２から８０ｃｍ^２、より好ましくは１０ｃｍ^２から２５ｃｍ^２もしくは１０ｃｍ^２から２０ｃｍ^２、２５ｃｍ^２から５５ｃｍ^２もしくは２５ｃｍ^２から３５ｃｍ^２、または５５ｃｍ^２から６５ｃｍ^２の放出面積を有する。

【0119】

本発明の別の特定の実施形態において、マトリックス層組成物は、遊離塩基の形態におけるアセナピン、およびポリマーを含み、ここで、マトリックス層の面積重量は少なくとも９０ｇ／ｍ^２であり、アセナピン含有マトリックス層は、パルミチン酸イソプロピルを含まない。

【0120】

本発明のある特定の実施形態において、マトリックス層の面積重量は、９０ｇ／ｍ^２から２３０ｇ／ｍ^２、好ましくは１１０ｇ／ｍ^２から２１０ｇ／ｍ^２、最も好ましくは１２０ｇ／ｍ^２から１７０ｇ／ｍ^２を範囲とする。

【0121】

理論によって束縛されることを望まないが、良好なインビトロ皮膚浸透など本発明によるＴＴＳの有利な特色は、とりわけ、マトリックス層などのアセナピン含有層の濃度および／または面積重量を調整することによって双方向に制御することができる、ＴＴＳに含有されるアセナピンの量によって達成されると思われる。

【0122】

したがって、本発明のある特定の実施形態において、経皮治療システムは、放出面積当たり少なくとも０．７０ｍｇ／ｃｍ^２、好ましくは少なくとも０．８０ｍｇ／ｃｍ^２、より好ましくは少なくとも０．８２ｍｇ／ｃｍ^２、最も好ましくは少なくとも０．８３ｍｇ／ｃｍ^２のアセナピンを含有する。本発明のある特定のさらなる実施形態において、経皮治療システムは、放出面積当たり少なくとも０．９０ｍｇ／ｃｍ^２、少なくとも１．００ｍｇ／ｃｍ^２、少なくとも１．２ｍｇ／ｃｍ^２、少なくとも１．５ｍｇ／ｃｍ^２、または少なくとも２．０ｍｇ／ｃｍ^２のアセナピンを含有する。

【0123】

特に、経皮治療システムは、０．７０ｍｇ／ｃｍ^２から４．０ｍｇ／ｃｍ^２、好ましくは０．８０ｍｇ／ｃｍ^２から３．０ｍｇ／ｃｍ^２、より好ましくは０．８２ｍｇ／ｃｍ^２から２．０ｍｇ／ｃｍ^２、最も好ましくは０．８３ｍｇ／ｃｍ^２から１．７ｍｇ／ｃｍ^２のアセナピンを含有する。

【0124】

本発明のある特定の実施形態において、マトリックス層組成物は、圧力感受性接着剤組成物である。マトリックス層組成物は、第２のポリマーを含むことができる、または２種以上のさらなるポリマーを含むことができる。

【0125】

本発明のある特定の実施形態によると、マトリックス層組成物における総ポリマー含有量は、マトリックス層組成物の７５％から９７％、好ましくは８０％から９６％、より好ましくは８５％から９５％を範囲とする。いかなる事象においても、マトリックス層は、十分な密着を提供するために十分な量のポリマーを含む。

【0126】

ある特定の実施形態によると、ＴＴＳ、特にＴＴＳのマトリックス層に含有されるアセナピンの量は、５ｍｇから１００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇから８０ｍｇ、最も好ましくは１５ｍｇから６０ｍｇを範囲とする。

【0127】

ある特定の実施形態において、経皮治療システムは、５ｃｍ^２から１００ｃｍ^２の放出面積を有し、ＴＴＳに含有されるアセナピンの量は、５ｍｇから１００ｍｇを範囲とする。

【0128】

本発明のある特定の実施形態において、アセナピン含有マトリックス層は、マトリックス層組成物の１０％の量でパルミチン酸イソプロピルを含まず、好ましくはマトリックス層組成物の５～１５％の量でパルミチン酸イソプロピルを含まず、最も好ましくはパルミチン酸イソプロピルを含まない。

【0129】

本発明のある特定の実施形態において、アセナピン含有マトリックス層は、マトリックス層組成物の５％の量でミリスチン酸イソプロピルを含まず、好ましくはマトリックス層組成物の１～１０％の量でミリスチン酸イソプロピルを含まず、最も好ましくはミリスチン酸イソプロピルを含まない。

【0130】

本発明のある特定の実施形態において、アセナピン含有マトリックス層は、マトリックス層組成物の１０～２０％の量でエチルセルロースを含まず、好ましくはエチルセルロースを含まない。

【0131】

本発明のある特定の実施形態において、アセナピン含有マトリックス層は、塩化水素を含まない。

【0132】

本発明のある特定の実施形態において、アセナピン含有マトリックス層は、酢酸ナトリウムまたは二酢酸ナトリウムを含まない。なお別の実施形態において、アセナピン含有層は、ジカルボン酸アルカリ塩を含まない。なお別の実施形態において、アセナピン含有層は、マレイン酸アルカリ塩を含まない。

【0133】

本発明のある特定の実施形態において、マトリックス層組成物は、マトリックス層組成物の５０％超の量でポリシロキサンおよびポリイソブチレンのいずれも含まない。

【0134】

ある特定の実施形態において、アセナピン含有マトリックス層は、コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって得られ、ここで、塩酸はコーティング組成物に含まれていない。

【0135】

本発明のある特定の実施形態において、アセナピン含有マトリックス層は、トルエンを含まない。

【0136】

本発明のある特定の実施形態において、アセナピン含有マトリックス層は、トルエンを含まないコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって得られる。

【0137】

アセナピン
本発明によると、自己接着性層構造は、アセナピンを、特に治療有効量で含有する。

【0138】

ある特定の実施形態において、自己接着性層構造は、アセナピンを含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層を含む。

【0139】

本発明によると、活性薬剤は、プロトン化または遊離塩基形態でＴＴＳに存在することができ、遊離塩基形態が好ましい。

【0140】

したがって、ある特定の実施形態において、マトリックス層組成物におけるアセナピンは、遊離塩基の形態で含まれる。

【0141】

ある特定の実施形態において、マトリックス層組成物は、遊離塩基の形態でアセナピンを組み込むことによって得られる。

【0142】

特に、マトリックス層におけるアセナピンの少なくとも９０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ％、最も好ましくは少なくとも９９ｍｏｌ％は、遊離塩基の形態で存在する。

【0143】

マトリックス層におけるアセナピンは、完全に溶解させることができる、またマトリックス層組成物は、好ましくはアセナピン遊離塩基で構成されたアセナピン粒子を含有することができる。

【0144】

上記で概説されている通り、ＴＴＳにおけるアセナピンの量は、活性物の良好な放出にとって重要であると思われ、例えば、アセナピン濃度によって調整することができる。したがって、ある特定の実施形態において、マトリックス層組成物におけるアセナピンの量は、マトリックス層組成物の２％から２０％、好ましくは３％から１５％、より好ましくは４％から１２％を範囲とする。

【0145】

ある特定の実施形態において、アセナピンは、定量的ＨＰＬＣによって決定される場合に少なくとも９５％の、好ましくは少なくとも９８％の、より好ましくは少なくとも９９％の純度を有する。定量的ＨＰＬＣは、ＵＶ検出を用いる逆相ＨＰＬＣで行うことができる。特に、ＨＰＬＣが均一濃度で行われるならば、以下の条件が使用される：
カラム： オクタデシル相ａｃｃ．Ｐｈ．Ｅｕｒ． ２．２．２９（ＵＳＰ相Ｌ１）
Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １２５ｍｍ×４．０ｍｍ；５μｍまたは同等のもの
移動相： ＫＨ_２ＰＯ_４／メタノール／ＴＥＡ（４５：５５：０．１；ｖ：ｖ：ｖ）；ｐＨ２．５±０．０５（ＴＥＡ＝トリエチルアミン）
勾配： 均一濃度
フラックス： １．０ｍｌ
注入体積： ３０μｌ
カラム温度： ４０℃
波長： ２２５ｎｍ、２７０ｎｍおよび３Ｄフィールド；評価は２７０ｎｍで行われる
実行時間： １０分
さらに、ＨＰＬＣが勾配で行われるならば、以下の条件が使用される：
カラム： オクタデシル相ａｃｃ．Ｐｈ．Ｅｕｒ． ２．２．２９（ＵＳＰ相Ｌ１）
Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ＥＶＯ １００ｍｍ×４．６ｍｍ；２．１μｍまたは同等のもの
移動相： Ａ：０．０２ｍｏｌのＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液／メタノール／ＴＥＡ（７０：３０：０．１；ｖ：ｖ：ｖ）ｐＨ２．５まで調整
Ｂ：０．０２ｍｏｌのＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液／メタノール／ＴＥＡ（３０：７０：０．１；ｖ：ｖ：ｖ）；ｐＨ２．５まで調整（ＴＥＡ＝トリエチルアミン）
フラックス： １．０ｍｌ
注入体積： ３０μｌ
カラム温度： ４０℃
波長： ２２５ｎｍ、２７０ｎｍおよび３Ｄフィールド；評価は２２５ｎｍで行われる
実行時間： ３２分
勾配プロファイル： ０．００分：Ａ：１００％Ｂ：０％
１２．００分：Ａ：４０％ Ｂ：６０％
１８．００分：Ａ：０％ Ｂ：１００％
２７．００分：Ａ：０％ Ｂ：１００％
２７．０１分：Ａ：１００％ Ｂ：０％
３２．００分：Ａ：１００％ Ｂ：０％

【0146】

ポリマー
上記で概説されている通り、本発明の特定の実施形態によるＴＴＳは、マトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層を含む自己接着性層構造を含み、ここで、マトリックス層組成物はポリマーを含む。

【0147】

このポリマーは、マトリックス層の十分な密着を提供する。ある特定の実施形態によると、ポリマーも十分な接着を提供することができる。それらの実施形態において、ポリマーは、感圧接着性ポリマーから選択される。

【0148】

好ましい実施形態において、ポリマーは、圧力感受性接着性ポリマーから選択される。

【0149】

本発明によるポリマーとして適当であるポリマーは、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマーおよびアクリルポリマーである。

【0150】

対応する市販製品は、例えば、Ｂｉｏ－ＰＳＡｓ（ポリシロキサン）、Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１０／Ｂ１００（ポリイソブチレンポリマー、８５：１５）、ＪＳＲ－ＳＩＳ（スチレン－イソプレン－スチレンコポリマー）またはＤｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）（アクリルポリマー、詳細については下記を参照されたい）という商標名下で入手可能である。

【0151】

本発明による適当なポリイソブチレンは、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）という商標下で入手可能である。高分子量ポリイソブチレン（Ｂ１００／Ｂ８０）および低分子量ポリイソブチレン（Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３）の組合せが使用されることがある。低分子量ポリイソブチレン対高分子量ポリイソブチレンの適当な比は、１００：１から１：１００、好ましくは９５：５から４０：６０、より好ましくは９０：１０から８０：２０の範囲である。典型的に、低分子量ポリイソブチレンは、１０，０００ｇ／ｍｏｌから７０，０００ｇ／ｍｏｌの粘度平均分子量、および／または１０，０００ｇ／ｍｏｌから７０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有し、高分子量ポリイソブチレンは、１，０００，０００ｇ／ｍｏｌから１，２００，０００ｇ／ｍｏｌの粘度平均分子量、および／または１，４００，０００ｇ／ｍｏｌから１，６００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。ポリイソブチレン組合せのための好ましい例は、８５／１５または９０／１０の比におけるＢ１０／Ｂ１００である。Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１００は、１，１１０，０００の粘度平均分子量Ｍ_ｖ、および１，５５０，０００の重量平均分子量Ｍ_ｗを有する。Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１０は、４０，０００の粘度平均分子量Ｍ_ｖ、および３６，０００の重量平均分子量Ｍ_ｗを有する。ある特定の実施形態において、ポリブテンは、ポリイソブチレンに添加することができる。

【0152】

好ましくは、ポリマーはアクリルポリマーから選択され、ここで、アクリルポリマーは、官能基を含むまたは含まない。

【0153】

対応する市販製品は、例えば、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２２８７（ヒドロキシル基を含むアクリルコポリマー）、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６（ヒドロキシル基を含むアクリルコポリマー）、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２０５１（カルボン酸基を含むアクリルコポリマー）、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２３５３（カルボン酸基を含むアクリルコポリマー）、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－４０９８（官能基を含まないアクリルコポリマー）およびＤｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－９３０１（官能基を含まないアクリルコポリマー）という商標名下で入手可能である。

【0154】

ある特定の実施形態において、ポリマーは、官能基を含むアクリルポリマーから選択され、ここで、官能基は、ヒドロキシル基、カルボン酸基、中和されたカルボン酸基、およびその混合物から選択される。好ましくは、官能基は、ヒドロキシル基に限定される。

【0155】

ある特定の実施形態において、ポリマーは、カルボン酸基もしくは中和されたカルボン酸基または両方の基を含まないアクリルポリマーから選択され、好ましくは、ポリマーは、酸性基を含まないアクリルポリマーから選択される。

【0156】

さらに好ましい実施形態において、ポリマーは、ヒドロキシル基を含むとともにカルボン酸基を含まないアクリルポリマーから選択され、より好ましくは、ポリマーは、酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマーである。

【0157】

酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくこうしたコポリマーは、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２２８７（架橋剤を有さない、酢酸エチル中の溶液として提供される）およびＤｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６（チタン架橋剤を有する、酢酸エチル、エタノール、ｎ－ヘプタンおよびメタノール中の溶液として提供される）という商標名下で市販されている。したがって、使用される市販のアクリルポリマーの型に依存して、および架橋剤がコーティング組成物に添加されているかどうかに依存して、最終的なマトリックス層におけるポリマーは、架橋されている（好ましくは、チタン架橋剤によって架橋されている）または架橋剤によって架橋されていない。

【0158】

ある特定の他の実施形態において、ポリマーは、ヒドロキシル基およびカルボン酸基を含まないアクリルポリマーから選択され、好ましくは、ポリマーは、官能基を含まないアクリルポリマーから選択される。

【0159】

さらに好ましい実施形態において、ポリマーは、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－９３０１（酢酸エチル中の溶液として提供される）という商標名下で市販されているコポリマーであり、これは、アクリル酸メチル、２－エチルヘキシルアクリレートおよびｔ－オクチルアクリルアミドに基づいている。

【0160】

さらに好ましい実施形態において、ポリマーは、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－４０９８（酢酸エチル中の溶液として提供される）という商標名下で市販されている、２－エチルヘキシル－アクリレートおよび酢酸ビニルに基づくコポリマーである。

【0161】

ある特定の好ましい実施形態において、ポリマーの量は、マトリックス層組成物の６０％から９７％、好ましくは６５％から８０％、または７０％から９６％、より好ましくは７５％から８８％、または９１％から９６％、最も好ましくは７７％から８２％、または８１％から８５％を範囲とする。これらの量は、マトリックス層組成物が任意のさらに追加のポリマー（単数または複数）を含まない場合において、特に好ましい。

【0162】

しかしながら、マトリックス層組成物は、第２のまたはさらに追加のポリマー（単数または複数）を含むこともでき、特に、第２のまたはさらに追加のポリマー（単数または複数）として、前に記述のポリマーの１つを含むことができる。

【0163】

追加のポリマーおよび添加剤は、密着および／または接着を増強するために添加することもできる。

【0164】

ある特定のポリマーは、特に、低温流を低減し、したがって、追加のポリマーとして特に適当である。ポリマー性マトリックスは、低温流を示すことがあり、というのは、こうしたポリマー組成物は、非常に高い粘度にもかかわらず、非常にゆっくり流れるという能力をしばしば呈するからである。したがって、貯蔵中、マトリックスは、バッキング層の端部をある程度流れることがある。これは、貯蔵安定性の問題であり、ある特定のポリマーの添加によって妨げることができる。塩基性アクリレートポリマー（例えば、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートに基づくコポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００）は、例えば、低温流を低減するために使用することができる。したがって、ある特定の実施形態において、マトリックス層組成物は、塩基性ポリマー、特に、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００などのアミン官能性アクリレートを追加として含む。

【0165】

ある特定の実施形態によると、マトリックス層組成物における総ポリマー含有量は、マトリックス層組成物の６０％から９７％、好ましくは７０％から９６％、より好ましくは７５％から９５％、または７５％から９０％を範囲とする。一部の実施形態において、マトリックス層組成物における総ポリマー含有量は、マトリックス層組成物の７５％から９７％、好ましくは８０％から９６％、より好ましくは８５％から９５％、最も好ましくは８７％から９２％、または９１％から９５％を範囲とする。

【0166】

さらなる添加剤
上記で概説されている通り、本発明の特定の実施形態によるＴＴＳは、マトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層を含む自己接着性層構造を含む。こうした実施形態において、本発明によるＴＴＳのマトリックス層組成物は、架橋剤、可溶化剤、充填剤、粘着付与剤、可塑剤、安定剤、軟化剤、スキンケア用物質、浸透増強剤、即ち、活性薬剤浸透性を増加させるという意味での角質層のバリア特性に影響を及ぼす物質、ｐＨ調節剤および保存料からなる群から選択される、さらなる賦形剤または添加剤を含むことができる。特に好ましい添加剤は、粘着付与剤および安定剤である。こうした添加剤は、添加剤当たり、マトリックス層組成物の０．００１％から１５％の量でアセナピン含有層に存在することができる。ある特定の実施形態において、全ての添加剤の総量は、マトリックス層組成物の０．００１％から２５％である。後文で、特定の添加剤の量の範囲が示されている場合、こうした範囲は、個々の添加剤当たりの量を指す。

【0167】

医薬製剤において、製剤構成成分は、それらの物理化学的および生理学的特性に従って、およびそれらの機能に従ってカテゴリー化されることが留意されるべきである。これは、特に、１つのカテゴリーに入る物質または化合物が、製剤構成成分の別のカテゴリーに入るのを排除されないことを意味する。例えば、ある特定のポリマーは、結晶化阻害剤であるが、粘着付与剤でもあり得る。一部の物質は、例えば、典型的な軟化剤であるが、同時に浸透増強剤として作用することができる。当技術者は、ある特定の物質または化合物が属する製剤構成成分のカテゴリー（単数または複数）における彼の一般的な知識に基づいて決定することができる。以下において、賦形剤および添加剤に関する詳細が提供されるが、しかしながら、排他的であると理解されるべきでない。本記載に明白にリストされていない他の物質は、本発明に従って同様に使用することができ、製剤構成成分の１つのカテゴリーのために明白にリストされている物質および／または化合物は、本発明の意味において別の製剤構成成分として使用されることから排除されない。

【0168】

架橋剤は、アルミニウムアセチルアセトネート、チタンアセチルアセトネートまたはポリブチルチタネートなど、アルミニウムおよびチタン架橋剤からなる群から選択することができ、好ましくはチタン架橋剤である。架橋剤の量は、マトリックス層組成物の０．００５％から１％、好ましくは０．０１％から０．１％の範囲であってよい。マトリックス層組成物は、自己架橋性である、即ち、加熱することで反応するグリシジル基などの架橋性官能基を含むポリマーを含むこともできる。さらなる特定の実施形態によると、マトリックス層組成物は、上記の通りの架橋剤および自己架橋性ポリマーを含む。

【0169】

一実施形態において、マトリックス層組成物は、可溶化剤をさらに含む。可溶化剤は、好ましくは、アセナピン含有層におけるアセナピンの可溶性を改善する。好ましい可溶化剤としては、例えば、中鎖および／または長鎖脂肪酸のグリセリンエステル、ポリグリセリンエステル、プロピレングリコールエステルおよびポリオキシエチレンエステル、例えばモノリノール酸グリセリル塩、中鎖グリセリドおよび中鎖トリグリセリド、ヒマシ油を酸化エチレンと反応させることによって作製された非イオン性可溶化剤、ならびに脂肪酸または脂肪アルコールをさらに含有することができるその任意の混合物；セルロースおよびメチルセルロースならびにその誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロースおよびヒプロメロースアセテートスクシネート；様々なシクロデキストリンおよびその誘導体；ポロキサマーとして知られているポリオキシエチレンの２つの親水性鎖が側面にあるポリオキシプロピレンの中央疎水性鎖を有する非イオン性トリ－ブロックコポリマー；ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧとして省略されているとともにＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）として知られている、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー；天然誘導ヒマシ油の、ポリエチレングリコール４００の、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０など）のまたはプロピレングリコールの精製グレード；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；同様に、下に記述されている可溶性ポリビニルピロリドンのいずれかだけでなく、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－ＭおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－ＳＦなどクロスポビドンとしても知られている不溶性／架橋ポリビニルピロリドン、ならびにＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４などコポビドンとしても知られているポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマーが挙げられる。

【0170】

しかしながら、その上、下に記述されている浸透増強剤は、可溶化剤として作用することができる。さらに、その上、結晶化阻害剤は、可溶化剤として作用することができる。

【0171】

シリカゲル、二酸化チタンおよび酸化亜鉛などの充填剤は、所望のやり方で、密着および結合強度などある特定の物理的パラメータに影響を及ぼすために、ポリマーと併せて使用することができる。

【0172】

マトリックス層が自己接着特性を有することを必要とされ、十分な自己接着特性を提供しない１種またはそれ以上のポリマーが選択される場合において、粘着付与剤が添加される。粘着付与剤は、ポリビニルピロリドン（水を吸収するというそれの能力により、マトリックス層の接着特性を維持することができ、したがって、広義において粘着付与剤とみなすことができる）、トリグリセリド、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、樹脂、樹脂エステル、テルペンおよびその誘導体、エチレン酢酸ビニル接着剤、ジメチルポリシロキサン、ならびにポリブテン、好ましくはポリビニルピロリドン、より好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンから選択することができる。ある特定の実施形態において、マトリックス層組成物は、マトリックス層組成物の５％から１５％の量で粘着付与剤を含む。

【0173】

「可溶性ポリビニルピロリドン」という用語は、少なくともエタノール中で、好ましくは水、ジエチレングリコール、メタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノール、ｎ－ブタノール、クロロホルム、塩化メチレン、２－ピロリドン、マクロゴール４００、１，２プロピレングリコール、１，４ブタンジオール、グリセリン、トリエタノールアミン、プロピオン酸および酢酸中でも、１０％超で可溶性である、ポビドンとしても知られているポリビニルピロリドンを指す。市販されているポリビニルピロリドンの例としては、ＢＡＳＦによって供給されるＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０ Ｆ、またはポビドンＫ９０Ｆが挙げられる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）の異なるグレードは、ポリビニルピロリドングレードの平均分子量を反映するＫ値によって定義される。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ ＰＦは、１２の公称Ｋ値に対応する１０．２から１３．８のＫ値範囲を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ ＰＦは、１７の公称Ｋ値に対応する１５．３から１８．４のＫ値範囲を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５は、２５の公称Ｋ値に対応する２２．５から２７．０のＫ値範囲を特徴とし、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０は、３０の公称Ｋ値に対応する２７．０から３２．４のＫ値範囲を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０ Ｆは、９０の公称Ｋ値に対応する８１．０から９７．２のＫ値範囲を特徴とする。好ましいＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）グレードは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０ Ｆである。

【0174】

この発明の意味内で、「Ｋ値」という用語は、「ポビドン」についてヨーロッパ薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）およびＵＳＰ研究書に従って水中のポリビニルピロリドンの相対粘度から算出される値を指す。

【0175】

ある特定の実施形態において、マトリックス層組成物は、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびそのエステル誘導体、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、例えば酢酸トコフェリルおよびリノール酸トコフェリルから、好ましくはトコフェロールおよびそのエステル誘導体、ならびにアスコルビン酸およびそのエステル誘導体から選択される安定剤を含み、より好ましくは脂肪酸のアスコルビルエステルおよびトコフェロールから選択され、最も好ましくはパルミチン酸アスコルビルまたはα－トコフェロールである。その上、特に好ましいのは、トコフェロールおよびパルミチン酸アスコルビルの組合せである。マトリックス層組成物が安定剤を含む場合、安定剤の量は、マトリックス層組成物の０．００１％から２％である。

【0176】

一実施形態において、マトリックス層組成物は、軟化剤／可塑剤をさらに含む。例証的な軟化剤／可塑剤としては、６個から２０個の炭素原子を有する線状または分岐状、飽和または不飽和のアルコール、トリグリセリドおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

【0177】

一実施形態において、マトリックス層組成物は、スキンケア用物質をさらに含む。こうした物質は、皮膚応答スコアを使用する皮膚の判定によって決定される通りの皮膚刺激を回避または低減するために使用することができる。スキンケア用の適当な物質としては、ステロール化合物、例えばコレステロール、デクスパンテノール、アルファ－ビサボロールおよび抗ヒスタミン薬が挙げられる。スキンケア用物質は、好ましくは、マトリックス層組成物の１％から１０％の量で使用される。

【0178】

ある特定の実施形態において、マトリックス層組成物は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、ジメチルプロピレン尿素、ならびに脂肪酸のプロピレングリコールモノエステルおよびジエステルの混合物から選択される浸透増強剤を含む。脂肪酸のプロピレングリコールモノエステルおよびジエステルのこうした混合物は、例えば、＞９０％モノエステルおよび＜１０％ジエステルの比での脂肪酸のプロピレングリコールモノエステルおよびジエステルの混合物のモノカプリル酸プロピレングリコール（ＩＩ型）であるＣａｐｒｙｏｌという商標名下で市販されており、ここで脂肪酸は、主にカプリル酸からなる。

【0179】

ある特定の他の実施形態において、マトリックス層組成物は、オレイン酸、トリグリセリド、オレインアルコール、およびその混合物から選択される浸透増強剤を含まず、特に、マトリックス層組成物は、浸透増強剤を全く含まない。別の実施形態において、マトリックス層組成物は、酢酸ナトリウムまたは二酢酸ナトリウムを含まない。なお別の実施形態において、アセナピン含有層は、ジカルボン酸アルカリ塩を含まない。なお別の実施形態において、マトリックス層組成物は、マレイン酸アルカリ塩を含まない。

【0180】

本発明によるマトリックス層組成物は、ｐＨ調節剤を含むことができる。好ましくは、ｐＨ調節剤は、アミン誘導体、無機アルカリ誘導体、塩基性および酸性官能性をそれぞれ有するポリマーから選択される。

【0181】

放出特徴
本発明によるＴＴＳは、前定義されている長時間期間の間、体循環にアセナピンを経皮投与するように設計される。

【0182】

一態様において、本発明によるＴＴＳは、０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、０．５ｍｇ／２４ｈから２０ｍｇ／２４ｈ、５００μｇ／日から２０，０００μｇ／日、５００μｇ／２４ｈから２０，０００μｇ／２４ｈ、０．０２１ｍｇ／ｈから０．８３３ｍｇ／ｈ、または２１μｇ／ｈから８３３μｇ／ｈの、好ましくは１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日、１．０ｍｇ／２４ｈから１５ｍｇ／２４ｈ、１，０００μｇ／日から１５，０００μｇ／日、１，０００μｇ／２４ｈから１５，０００μｇ／２４ｈ、０．０４２ｍｇ／ｈから０．６２５ｍｇ／ｈ、または４２μｇ／ｈから６２５μｇ／ｈの、より好ましくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日、２．０ｍｇ／２４ｈから１０ｍｇ／２４ｈ、２，０００μｇ／日から１０，０００μｇ／日、２，０００μｇ／２４ｈから１０，０００μｇ／２４ｈ、０．０８３ｍｇ／ｈから０．４１７ｍｇ／ｈ、または８３μｇ／ｈから４１７μｇ／ｈの平均放出速度を、投与の少なくとも２４時間にわたって、好ましくは投与の少なくとも４８時間にわたって、より好ましくは投与の少なくとも７２時間にわたって、最も好ましくは投与の少なくとも８４時間にわたって提供する。

【0183】

ある特定の実施形態によると、本発明によるＴＴＳは、１μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）の、好ましくは２μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から１５μｇ／（ｃｍ^２ｈ）の、より好ましくは４μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から１２μｇ／（ｃｍ^２ｈ）の、皮節化ヒト皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合の４８時間目または７２時間目でのアセナピンの累積皮膚浸透率を提供する。

【0184】

本発明の特定の実施形態において、上に記載されている通りの本発明によるＴＴＳは、
最初の８時間に０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から１０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、
８時間目から２４時間目に２μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、
２４時間目から３２時間目に３μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、
３２時間目から４８時間目に３μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、
４８時間目から７２時間目に２μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から１５μｇ／（ｃｍ^２ｈ）
の、皮節化ヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定された場合のアセナピンの皮膚浸透率を提供する。

【0185】

ある特定の実施形態において、本発明による経皮治療システムは、４８時間の時間期間にわたって０．０５ｍｇ／ｃｍ^２から１．０ｍｇ／ｃｍ^２の、好ましくは０．１ｍｇ／ｃｍ^２から０．７ｍｇ／ｃｍ^２の、皮節化ヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定された場合のアセナピンの累積浸透量を提供する。

【0186】

ある特定の実施形態において、本発明による経皮治療システムは、７２時間の時間期間にわたって０．１ｍｇ／ｃｍ^２から２．０ｍｇ／ｃｍ^２、好ましくは０．２ｍｇ／ｃｍ^２から１．０ｍｇ／ｃｍ^２の、皮節化ヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定された場合のアセナピンの累積浸透量を提供する。

【0187】

処置／医学的使用の方法
本発明の特定の態様によると、本発明によるＴＴＳは、処置の方法における、特にヒト患者を処置する方法における使用のためのものである。

【0188】

ある特定の実施形態において、本発明によるＴＴＳは、好ましくは、精神病を処置する方法における使用のための、より好ましくは統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス症候群、大うつ病性障害、認知症関連の精神病、激越および躁病から選択される１つまたはそれ以上の状態を処置する方法における使用のための、特にヒト患者における統合失調症および／または双極性障害を処置する方法における使用のための、特にヒト患者における双極性障害の急性躁病または混合エピソードを処置する方法における使用のためのものである。

【0189】

ある特定の実施形態において、本発明によるＴＴＳは、成人または小児患者１０歳から１７歳における双極性障害の急性躁病または混合エピソードを処置する方法における使用のためのものである。ある特定の実施形態において、本発明によるＴＴＳは、ヒト患者、特に成人における双極性障害を処置する方法におけるリチウムまたはバルプロエートに対する補助的処置としての使用のためのものである。ある特定の実施形態において、本発明によるＴＴＳは、ヒト患者、特に成人における双極性障害を処置する方法における単独治療維持処置としての使用のためのものである。

【0190】

本発明によるＴＴＳは、さらに好ましくは、それを必要とする対象における統合失調症または双極性障害を処置する方法における使用のためのものであり、該方法は、対象に治療有効量のアセナピンを経皮投与することを含み、ここで、アセナピンは、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムに含有され、経皮治療システムは、少なくとも４８時間もしくは２日の間、または少なくとも７２時間もしくは３日、もしくは約４８時間もしくは約２日の間、もしくは約７２時間もしくは約３日、もしくは約８４時間もしくは約３．５日の間、対象の少なくとも１つの身体表面と接触している。

【0191】

本発明の意味内で、身体表面は、身体の任意の部分に位置することができ、ある特定の実施形態において、上部外腕、上胸部、上背部または胸部側部から選択される。

【0192】

ＴＴＳは、さらに、少なくとも２４時間もしくは１日、少なくとも４８時間もしくは２日、または少なくとも７２時間もしくは３日の投薬間隔を用いる、および／または最大１６８時間もしくは７日まで、最大１２０時間もしくは５日まで、または最大９６時間もしくは４日までの投薬間隔を用いる処置の方法における使用のためのものであってよい。投薬間隔は、特に、２４時間もしくは１日、４８時間もしくは２日、または８４時間もしくは３．５日であってよい。

【0193】

したがって、本発明は、処置の方法における使用のための、特に統合失調症および／または双極性障害、特に双極性障害の急性躁病または混合エピソードを処置する方法における使用のためのＴＴＳであって、１日１回ＴＴＳ交換モード（２４時間または１日の投薬間隔）、週２回ＴＴＳ交換モード（８４時間または３．５日の投薬間隔）または週１回ＴＴＳ交換モード（１６８時間または７日の投薬間隔）を用いる２４時間処置におけるＴＴＳにも関する。

【0194】

本発明によるＴＴＳは、さらに好ましくは、該経皮治療システムが舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の低減を提供する、患者を処置する方法における使用のためのものである。

【0195】

舌下アセナピンの同等用量に相対してとは、アセナピンの同じ血中血漿曝露に実質的に至る経皮および舌下アセナピンの用量を使用する場合の臨床研究における副作用の発生率および強度における比較として理解されるべきである。

【0196】

別の実施形態において、本発明によるＴＴＳは、舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用を患者において低減する方法における使用のためのものであってもよい。

【0197】

患者を処置するこうした方法においてまたは少なくとも１つのアセナピン関連の副作用を低減するこうした方法においてだけでなく、処置の方法における使用のための全ての経皮治療システム、少なくとも１つのアセナピン関連の副作用を低減する方法における使用のための経皮治療システム、処置の方法および少なくとも１つのアセナピン関連の副作用を低減する方法、同様に、下に記載される通りのヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピンにおいて、以下が一般にさらに適用し得る：

【0198】

（ｉ）少なくとも１つのアセナピン関連の副作用は、特に疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、またはその任意の組合せである。

【0199】

（ｉｉ）これらの副作用は低減されるので、一実施形態において、本発明の方法および該方法における使用のための経皮治療システムは、こうした状態をすでに患う、即ち、疲労、傾眠、眩暈、またはその任意の組合せを患うヒト患者に特に適当である。

【0200】

（ｉｉｉｉ）さらに、舌下アセナピンの同等用量に相対する少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の発生率は、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減することができる、および／または舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の強度は低減することができる。副作用の強度は、例えば、「軽度の」、「中程度の」または「重度の」強度を示すスケールで副作用を分類することによって決定することができ、強度の低減は、中央強度を比較することによって定量化することができる。

【0201】

（ｉｖ）こうした実施形態において、少なくとも１つのアセナピン関連の副作用は疲労であり得、舌下アセナピンの同等用量に相対する疲労の発生率は、少なくとも約３０％もしくは少なくとも約４０％低減することができる、および／または舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の強度は低減することができる。

【0202】

（ｖ）代替として、少なくとも１つのアセナピン関連の副作用は眩暈であり得、舌下アセナピンの同等用量に相対する眩暈の発生率は、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％または少なくとも約８０％低減することができる。

【0203】

副作用の型に関して、疲労および傾眠は、臨床的に異なる条件を指定する一方で、共通および／または同様の症状を有し、そのため、特に長期的に続かないならば、区別するのが困難であり得ることが留意されるべきである。

【0204】

別の特定の態様によると、本発明は、処置の方法、特にヒト患者を処置する方法にも関する。

【0205】

本発明は、精神病を処置する方法に、特に、統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス症候群、大うつ病性障害、認知症関連の精神病、激越および躁病から選択される１つまたはそれ以上の状態を処置する方法に、好ましくはヒト患者における統合失調症および／または双極性障害、特に、ヒト患者の皮膚に本発明による経皮治療システムを適用することを含む、双極性障害の急性躁病または混合エピソードを処置する方法に特に関する。

【0206】

ある特定の実施形態において、本発明は、成人または小児患者１０歳から１７歳における双極性障害の急性躁病または混合エピソードを処置する方法にも関する。ある特定の実施形態において、本発明は、リチウムまたはバルプロエートに対する補助的処置としてヒト患者、特に成人における双極性障害を処置する方法にも関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ヒト患者、特に成人における双極性障害を処置する方法における単独治療維持処置にも関する。

【0207】

本発明は、さらに好ましくは、それを必要とする対象における統合失調症または双極性障害を処置する方法にも関し、該方法は、対象に治療有効量のアセナピンを経皮投与することを含み、ここで、アセナピンはアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムに含有され、経皮治療システムは、少なくとも４８時間もしくは２日の間、または少なくとも７２時間もしくは３日の間、または約４８時間もしくは約２日、もしくは約７２時間もしくは約３日、もしくは約８４時間もしくは約３．５日の間、対象の少なくとも１つの身体表面（上記で定義されている通り）と接触している。

【0208】

本発明は、ヒト患者の皮膚に少なくとも２４時間もしくは１日、少なくとも４８時間もしくは２日、もしくは少なくとも７２時間もしくは３日の間、および／または最大１６８時間もしくは７日まで、最大１２０時間もしくは５日まで、もしくは最大９６時間もしくは４日までの間、本発明による経皮治療システムを適用することによる処置の方法にも関する。本発明による経皮治療システムは、特に、ヒト患者の皮膚に２４時間もしくは１日、４８時間もしくは２日、または８４時間もしくは３．５日の間、適用することができる。

【0209】

したがって、本発明は、１日１回ＴＴＳ交換モード（２４時間または１日の投薬間隔）、週２回ＴＴＳ交換モード（８４時間または３．５日の投薬間隔）または週１回ＴＴＳ交換モード（１６８時間または７日の投薬間隔）を用いる２４時間処置における処置の方法にも関する。

【0210】

こうした方法において、前に概説されている通り、経皮治療システムは、舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の低減を提供することができる。

【0211】

別の実施形態において、本発明は、舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用を患者において低減する方法にも関し、該方法は、本発明による経皮治療システムを投与することを含む。

【0212】

本発明は、舌下アセナピン治療で処置されている患者における少なくとも１つのアセナピン関連の副作用を低減する方法にも関し、該方法は、
ａ）舌下アセナピン治療を中断すること；および
ｂ）患者の皮膚に本発明による経皮治療システムを投与すること、ここで、経皮治療システムは、舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の低減を提供する
を含む。

【0213】

こうした方法において、経皮治療システムは、舌下アセナピン治療によって元々提供されるアセナピンの量と同等のアセナピンの量を送達することができる。

【0214】

本発明者らは、驚くべきことに、比較的に一定のアセナピン血中血漿濃度が、アセナピンの経皮送達によって長時間期間の間維持されることができることを示した。

【0215】

したがって、１つの特定の態様によると、本発明は、少なくとも４８時間もしくは２日の投薬間隔の間、または少なくとも７２時間もしくは３日の投薬間隔の間、アセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピンに関する。

【0216】

こうした実施形態において、投薬間隔は、最大１６８時間もしくは７日まで、最大１２０時間もしくは５日まで、または最大９６時間もしくは４日までであってよく、特に、４８時間もしくは２日、または７２時間もしくは３日、または８４時間もしくは３．５日であってよい。

【0217】

さらに、アセナピンは、好ましくは、精神病を処置する方法における使用のための、特に、統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス症候群、大うつ病性障害、認知症関連の精神病、激越および躁病から選択される１つもしくはそれ以上の状態を処置する方法における使用のための、または統合失調症および／もしくは双極性障害、より好ましくは双極性障害、特に双極性障害の急性躁病もしくは混合エピソードを処置する方法における使用のためのものである。アセナピンは、好ましくは、成人もしくは小児患者１０歳から１７歳における双極性障害の急性躁病もしくは混合エピソードを処置する方法における使用のための、リチウムもしくはバルプロエートに対する補助的処置としての使用のための、またはヒト患者、特に成人における双極性障害を処置する方法における単独治療維持処置としての使用のためのものでもある。

【0218】

アセナピンは、さらに好ましくは、それを必要とする対象における統合失調症または双極性障害を処置する方法における使用のためのものであり、該方法は、対象に治療有効量のアセナピンを経皮投与することを含み、ここで、アセナピンは、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムに含有され、経皮治療システムは、少なくとも４８時間もしくは２日の間、または少なくとも７２時間もしくは３日の間、または約４８時間もしくは約２日、もしくは約７２時間もしくは約３日、もしくは約８４時間もしくは約３．５日の間、対象の少なくとも１つの身体表面（上記で定義されている通り）と接触している。

【0219】

比較的に一定のアセナピン血中血漿濃度は、ヒト対象に対するインビボ臨床研究において得られる場合のいくつかの薬物動態学的パラメータによって記載することができる。

【0220】

したがって、ある特定の実施形態において、本発明は、
少なくとも４８時間もしくは２日の投与にわたって、０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、０．５ｍｇ／２４ｈから２０ｍｇ／２４ｈ、５００μｇ／日から２０，０００μｇ／日、５００μｇ／２４ｈから２０，０００μｇ／２４ｈ、０．０２１ｍｇ／ｈから０．８３３ｍｇ／ｈ、もしくは２１μｇ／ｈから８３３μｇ／ｈ、好ましくは１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日、１．０ｍｇ／２４ｈから１５ｍｇ／２４ｈ、１，０００μｇ／日から１５，０００μｇ／日、１，０００μｇ／２４ｈから１５，０００μｇ／２４ｈ、０．０４２ｍｇ／ｈから０．６２５ｍｇ／ｈ、もしくは４２ｇ／ｈから６２５μｇ／ｈの、より好ましくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日、２．０ｍｇ／２４ｈから１０ｍｇ／２４ｈ、２，０００μｇ／日から１０，０００μｇ／日、２，０００μｇ／２４ｈから１０，０００μｇ／２４ｈ、０．０８３ｍｇ／ｈから０．４１７ｍｇ／ｈ、もしくは８３μｇ／ｈから４１７μｇ／ｈの平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
少なくとも７２時間もしくは３日の投与にわたって、０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、０．５ｍｇ／２４ｈから２０ｍｇ／２４ｈ、５００μｇ／日から２０，０００μｇ／日、５００μｇ／２４ｈから２０，０００μｇ／２４ｈ、０．０２１ｍｇ／ｈから０．８３３ｍｇ／ｈ、もしくは２１μｇ／ｈから８３３μｇ／ｈ、好ましくは１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日、１．０ｍｇ／２４ｈから１５ｍｇ／２４ｈ、１，０００μｇ／日から１５，０００μｇ／日、１，０００μｇ／２４ｈから１５，０００μｇ／２４ｈ、０．０４２ｍｇ／ｈから０．６２５ｍｇ／ｈ、もしくは４２μｇ／ｈから６２５μｇ／ｈの、より好ましくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日、２．０ｍｇ／２４ｈから１０ｍｇ／２４ｈ、２，０００μｇ／日から１０，０００μｇ／日、２，０００μｇ／２４ｈから１０，０００μｇ／２４ｈ、０．０８３ｍｇ／ｈから０．４１７ｍｇ／ｈ、もしくは８３μｇ／ｈから４１７μｇ／ｈの平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
少なくとも８４時間もしくは３．５日の投与にわたって、０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、０．５ｍｇ／２４ｈから２０ｍｇ／２４ｈ、５００μｇ／日から２０，０００μｇ／日、５００μｇ／２４ｈから２０，０００μｇ／２４ｈ、０．０２１ｍｇ／ｈから０．８３３ｍｇ／ｈ、もしくは２１μｇ／ｈから８３３μｇ／ｈ、好ましくは１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日、１．０ｍｇ／２４ｈから１５ｍｇ／２４ｈ、１，０００μｇ／日から１５，０００μｇ／日、１，０００μｇ／２４ｈから１５，０００μｇ／２４ｈ、０．０４２ｍｇ／ｈから０．６２５ｍｇ／ｈ、もしくは４２μｇ／ｈから６２５μｇ／ｈの、より好ましくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日、２．０ｍｇ／２４ｈから１０ｍｇ／２４ｈ、２，０００μｇ／日から１０，０００μｇ／日、２，０００μｇ／２４ｈから１０，０００μｇ／２４ｈ、０．０８３ｍｇ／ｈから０．４１７ｍｇ／ｈ、もしくは８３μｇ／ｈから４１７μｇ／ｈの平均放出速度を経皮送達によって提供する、
上に記載されている通りのアセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピンに関する。

【0221】

さらに、ある特定の実施形態において、本発明は、
２０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、好ましくは３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから２００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－４８を経皮送達によって提供する、または
３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から６００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、好ましくは５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－７２を経皮送達によって提供する、または
３５（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から７００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、好ましくは６０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－８４を経皮送達によって提供する、
上に記載されている通りのアセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピンに関する。

【0222】

またさらに、ある特定の実施形態において、本発明は、
２．０未満、好ましくは１．５未満、より好ましくは１．３未満の、Ｃ_４８に対するＣ_ｍａｘ比を経皮送達によって提供する、または
３．０未満、好ましくは２．５未満、より好ましくは２．０未満の、Ｃ_７２に対するＣ_ｍａｘ比を経皮送達によって提供する、または
３．５未満、好ましくは３．０未満、より好ましくは２．５未満、最も好ましくは２．０未満の、Ｃ_８４に対するＣ_ｍａｘ比を経皮送達によって提供する、
上に記載されている通りのアセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピンに関する。

【0223】

またさらに、ある特定の実施形態において、本発明は、
０．５ｎｇ／ｍｌから１０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１ｎｇ／ｍｌから８ｎｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ値を経皮送達によって提供する
上に記載されている通りのアセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピンに関する。

【0224】

さらなる実施形態において、本発明は、舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が低減される、上記で概説されている通りの、ヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピンにさらに関する。

【0225】

別の特定の態様によると、本発明は、少なくとも４８時間もしくは２日の投薬間隔の間、または少なくとも７２時間もしくは３日の投薬間隔の間、ヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムに関する。

【0226】

こうした実施形態において、投薬間隔は、最大１６８時間もしくは７日まで、最大１２０時間もしくは５日まで、または最大９６時間もしくは４日までであってよく、特に、４８時間もしくは２日、または７２時間もしくは３日、または８４時間もしくは３．５日であってよい。

【0227】

上に記載されている通りの、ヒト患者を処置する方法における使用のためのこうした経皮治療システムは、好ましくは、治療有効量のアセナピンを含有する自己接着性層構造を含む。

【0228】

さらに、経皮治療システムは、好ましくは、精神病を処置する方法における使用のための、特に、統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス症候群、大うつ病性障害、認知症関連の精神病、激越および躁病から選択される１つもしくはそれ以上の状態を処置する方法における使用のための、または統合失調症および／もしくは双極性障害より好ましくは双極性障害、特に双極性障害の急性躁病もしくは混合エピソードを処置する方法における使用のためのものである。経皮治療システムは、好ましくは、成人もしくは小児患者１０歳から１７歳における双極性障害の急性躁病もしくは混合エピソードを処置する方法における使用のための、リチウムもしくはバルプロエートに対する補助的処置としての使用のための、またはヒト患者、特に成人における双極性障害を処置する方法における単独治療維持処置としての使用のためのものでもある。

【0229】

経皮治療システムは、さらに好ましくは、それを必要とする対象における統合失調症または双極性障害を処置する方法における使用のためのものであり、該方法は、対象に治療有効量のアセナピンを経皮投与することを含み、ここで、アセナピンはアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムに含有され、経皮治療システムは、少なくとも４８時間もしくは２日の間、または少なくとも７２時間もしくは３日の間、または約４８時間もしくは約２日、もしくは約７２時間もしくは約３日、もしくは約８４時間もしくは約３．５日の間、対象の少なくとも１つの身体表面（上記で定義されている通り）と接触している。

【0230】

したがって、ある特定の実施形態において、本発明は、
少なくとも４８時間もしくは２日の投与にわたって、０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、０．５ｍｇ／ｈから２０ｍｇ／２４ｈ、５００から２０，０００μｇ／日、５００から２０，０００μｇ／２４ｈ、０．０２１ｍｇ／ｈから０．８３３ｍｇ／ｈ、もしくは２１μｇ／ｈから８３３μｇ／ｈ、好ましくは１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日、１．０ｍｇ／２４ｈから１５ｍｇ／２４ｈ、１，０００μｇ／日から１５，０００μｇ／日、１，０００μｇ／２４ｈから１５，０００μｇ／２４ｈ、０．０４２ｍｇ／ｈから０．６２５ｍｇ／ｈ、もしくは４２μｇ／ｈから６２５μｇ／ｈの、より好ましくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日、２．０ｍｇ／２４ｈから１０ｍｇ／２４ｈ、２，０００μｇ／日から１０，０００μｇ／日、２，０００μｇ／２４ｈから１０，０００μｇ／２４ｈ、０．０８３ｍｇ／ｈから０．４１７ｍｇ／ｈ、もしくは８３μｇ／ｈから４１７μｇ／ｈの平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
少なくとも７２時間もしくは３日の投与にわたって、０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、０．５ｍｇ／２４ｈから２０ｍｇ／２４ｈ、５００μｇ／日から２０，０００μｇ／日、５００μｇ／２４ｈから２０，０００μｇ／２４ｈ、０．０２１ｍｇ／ｈから０．８３３ｍｇ／ｈ、もしくは２１μｇ／ｈから８３３μｇ／ｈ、好ましくは１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日、１．０ｍｇ／２４ｈから１５ｍｇ／２４ｈ、１，０００μｇ／日から１５，０００μｇ／日、１，０００μｇ／２４ｈから１５，０００μｇ／２４ｈ、０．０４２ｍｇ／ｈから０．６２５ｍｇ／ｈ、もしくは４２μｇ／ｈから６２５μｇ／ｈの、より好ましくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日、２．０ｍｇ／２４ｈから１０ｍｇ／２４ｈ、２，０００μｇ／日から１０，０００μｇ／日、２，０００μｇ／２４ｈから１０，０００μｇ／２４ｈ、０．０８３ｍｇ／ｈから０．４１７ｍｇ／ｈ、もしくは８３μｇ／ｈから４１７μｇ／ｈの平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
少なくとも８４時間もしくは３．５日の投与にわたって、０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、０．５ｍｇ／２４ｈから２０ｍｇ／２４ｈ、５００μｇ／日から２０，０００μｇ／日、５００μｇ／２４ｈから２０，０００μｇ／２４ｈ、０．０２１ｍｇ／ｈから０．８３３ｍｇ／ｈ、もしくは２１μｇ／ｈから８３３μｇ／ｈ、好ましくは１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日、１．０ｍｇ／２４ｈから１５ｍｇ／２４ｈ、１，０００μｇ／日から１５，０００μｇ／日、１，０００μｇ／２４ｈから１５，０００μｇ／２４ｈ、０．０４２ｍｇ／ｈから０．６２５ｍｇ／ｈ、もしくは４２μｇ／ｈから６２５μｇ／ｈの、より好ましくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日、２．０ｍｇ／２４ｈから１０ｍｇ／２４ｈ、２，０００μｇ／日から１０，０００μｇ／日、２，０００μｇ／２４ｈから１０，０００μｇ／２４ｈ、０．０８３ｍｇ／ｈから０．４１７ｍｇ／ｈ、もしくは８３μｇ／ｈから４１７μｇ／ｈの平均放出速度を経皮送達によって提供する、
上に記載されている通りのヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムに関する。

【0231】

さらに、ある特定の実施形態において、本発明は、
２０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、好ましくは３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから２００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－４８を経皮送達によって提供する、または
３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から６００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、好ましくは５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－７２を経皮送達によって提供する、または
３５（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から７００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、好ましくは６０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－８４を経皮送達によって提供する、
上に記載されている通りのヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムに関する。

【0232】

またさらに、ある特定の実施形態において、本発明は、
２．０未満、好ましくは１．５未満、より好ましくは１．３未満の、Ｃ_４８に対するＣ_ｍａｘ比を経皮送達によって提供する、または
３．０未満、好ましくは２．５未満、より好ましくは２．０未満の、Ｃ_７２に対するＣ_ｍａｘ比を経皮送達によって提供する、または
３．５未満、好ましくは３．０未満、より好ましくは２．５未満、最も好ましくは２．０未満の、Ｃ_８４に対するＣ_ｍａｘ比を経皮送達によって提供する、
上に記載されている通りのヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムに関する。

【0233】

またさらに、ある特定の実施形態において、本発明は、
０．５ｎｇ／ｍｌから１０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１ｎｇ／ｍｌから８ｎｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ値を経皮送達によって提供する
上に記載されている通りのヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムに関する。

【0234】

全てのこうした実施形態において、すでに記載されている通り、ＴＴＳは、経皮治療システムが舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の低減を提供する、ヒト患者を処置する方法における使用のためのものであってよい。

【0235】

なお別の特定の態様によると、本発明は、少なくとも４８時間もしくは２日の投薬間隔の間、または少なくとも７２時間もしくは３日の投薬間隔の間、アセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法に関する。

【0236】

こうした実施形態において、投薬間隔は、最大１６８時間もしくは７日まで、最大１２０時間もしくは５日まで、または最大９６時間もしくは４日までであってよく、特に、４８時間もしくは２日、または７２時間もしくは３日、または８４時間もしくは３．５日であってよい。

【0237】

上に記載されている通りのアセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置するこうした方法は、好ましくは、患者の皮膚に少なくとも４８時間もしくは２日の間、少なくとも７２時間もしくは３日の間、４８時間もしくは２日の間、７２時間もしくは３日の間、または８４時間もしくは３．５日の間、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムを適用することを含む。

【0238】

アセナピンの経皮投与のためのこうした経皮治療システムは、好ましくは、治療有効量のアセナピンを含有する自己接着性層構造を含む。

【0239】

さらに、上に記載されている方法は、好ましくは、精神病を処置する方法、特に、統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス症候群、大うつ病性障害、認知症関連の精神病、激越および躁病から選択される１つもしくはそれ以上の状態を処置する方法、または統合失調症および／もしくは双極性障害、より好ましくは双極性障害、特に双極性障害の急性躁病もしくは混合エピソードを処置する方法である。ある特定の実施形態において、該方法は、好ましくは、成人もしくは小児患者１０歳から１７歳における双極性障害の急性躁病もしくは混合エピソードを処置する方法、またはリチウムもしくはバルプロエートに対する補助的処置としてもしくは単独治療維持処置としてヒト患者、特に成人における双極性障害を処置する方法でもある。

【0240】

ある特定の実施形態において、該方法は、さらに好ましくは、それを必要とする対象における統合失調症または双極性障害を処置する方法であり、該方法は、対象に治療有効量のアセナピンを経皮投与することを含み、ここで、アセナピンはアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムに含有され、経皮治療システムは、少なくとも４８時間もしくは２日の間、または少なくとも７２時間もしくは３日の間、または約４８時間もしくは約２日、もしくは約７２時間もしくは約３日、もしくは約８４時間もしくは約３．５日の間、対象の少なくとも１つの身体表面（上記で定義されている通り）と接触している。

【0241】

比較的に一定のアセナピン血中血漿濃度は、ヒト対象に対するインビボ臨床研究において得られる場合のいくつかの薬物動態学的パラメータによって記載することができる。

【0242】

したがって、ある特定の実施形態において、本発明は、
少なくとも４８時間もしくは２日の投与にわたって、０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、０．５ｍｇ／２４ｈから２０ｍｇ／２４ｈ、５００μｇ／日から２０，０００μｇ／日、５００μｇ／２４ｈから２０，０００μｇ／２４ｈ、０．０２１ｍｇ／ｈから０．８３３ｍｇ／ｈ、もしくは２１μｇ／ｈから８３３μｇ／ｈ、好ましくは１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日、１．０ｍｇ／２４ｈから１５ｍｇ／２４ｈ、１，０００μｇ／日から１５，０００μｇ／日、１，０００μｇ／２４ｈから１５，０００μｇ／２４ｈ、０．０４２ｍｇ／ｈから０．６２５ｍｇ／ｈ、もしくは４２μｇ／ｈから６２５μｇ／ｈの、より好ましくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日、２．０ｍｇ／２４ｈから１０ｍｇ／２４ｈ、２，０００μｇ／日から１０，０００μｇ／日、２，０００μｇ／２４ｈから１０，０００μｇ／２４ｈ、０．０８３ｍｇ／ｈから０．４１７ｍｇ／ｈ、もしくは８３μｇ／ｈから４１７μｇ／ｈの平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
少なくとも７２時間もしくは３日の投与にわたって、０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、０．５ｍｇ／２４ｈから２０ｍｇ／２４ｈ、５００μｇ／日から２０，０００μｇ／日、５００μｇ／２４ｈから２０，０００μｇ／２４ｈ、０．０２１ｍｇ／ｈから０．８３３ｍｇ／ｈ、もしくは２１μｇ／ｈから８３３μｇ／ｈ、好ましくは１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日、１．０ｍｇ／２４ｈから１５ｍｇ／２４ｈ、１，０００μｇ／日から１５，０００μｇ／日、１，０００μｇ／２４ｈから１５，０００μｇ／２４ｈ、０．０４２ｍｇ／ｈから０．６２５ｍｇ／ｈ、もしくは４２μｇ／ｈから６２５μｇ／ｈの、より好ましくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日、２．０ｍｇ／２４ｈから１０ｍｇ／２４ｈ、２，０００μｇ／日から１０，０００μｇ／日、２，０００μｇ／２４ｈから１０，０００μｇ／２４ｈ、０．０８３ｍｇ／ｈから０．４１７ｍｇ／ｈ、もしくは８３μｇ／ｈから４１７μｇ／ｈの平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
少なくとも８４時間もしくは３．５日の投与にわたって、０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、０．５ｍｇ／２４ｈから２０ｍｇ／２４ｈ、５００μｇ／日から２０，０００μｇ／日、５００μｇ／２４ｈから２０，０００μｇ／２４ｈ、０．０２１ｍｇ／ｈから０．８３３ｍｇ／ｈ、もしくは２１μｇ／ｈから８３３μｇ／ｈ、好ましくは１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日、１．０ｍｇ／２４ｈから１５ｍｇ／２４ｈ、１，０００μｇ／日から１５，０００μｇ／日、１，０００μｇ／２４ｈから１５，０００μｇ／２４ｈ、０．０４２ｍｇ／ｈから０．６２５ｍｇ／ｈ、もしくは４２μｇ／ｈから６２５μｇ／ｈの、より好ましくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日、２．０ｍｇ／２４ｈから１０ｍｇ／２４ｈ、２，０００μｇ／日から１０，０００μｇ／日、２，０００μｇ／２４ｈから１０，０００μｇ／２４ｈ、０．０８３ｍｇ／ｈから０．４１７ｍｇ／ｈ、もしくは８３μｇ／ｈから４１７μｇ／ｈの平均放出速度を経皮送達によって提供する、
上に記載されている通りのヒト患者を処置する方法に関する。

【0243】

さらに、ある特定の実施形態において、本発明は、
２０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、好ましくは３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから２００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－４８を経皮送達によって提供する、または
３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から６００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、好ましくは５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－７２を経皮送達によって提供する、または
３５（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から７００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、好ましくは６０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－８４を経皮送達によって提供する、
上に記載されている通りのヒト患者を処置する方法、に関する。

【0244】

またさらに、ある特定の実施形態において、本発明は、
２．０未満、好ましくは１．５未満、より好ましくは１．３未満の、Ｃ_４８に対するＣ_ｍａｘ比を経皮送達によって提供する、または
３．０未満、好ましくは２．５未満、より好ましくは２．０未満の、Ｃ_７２に対するＣ_ｍａｘ比を経皮送達によって提供する、または
３．５未満、好ましくは３．０未満、より好ましくは２．５未満、最も好ましくは２．０未満の、Ｃ_８４に対するＣ_ｍａｘ比を経皮送達によって提供する、
上に記載されている通りのヒト患者を処置する方法に関する。

【0245】

またさらに、ある特定の実施形態において、本発明は、
０．５ｎｇ／ｍｌから１０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１ｎｇ／ｍｌから８ｎｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ値を経皮送達によって提供する、
上に記載されている通りのヒト患者を処置する方法に関する。

【0246】

上に記載されている通りのこうした方法において、経皮治療システムは、舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の低減を提供することができる。

【0247】

なおさらなる態様において、本発明は、ヒト患者を処置する方法における使用のための、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の低減を提供し、
ヒト患者が、疲労、傾眠、眩暈、もしくはその任意の組合せを患っている、および／または少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、もしくはその任意の組合せである
経皮治療システムに関する。

【0248】

別の態様において、本発明は、アセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法であって、舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が低減され、
ヒト患者が、疲労、傾眠、眩暈、もしくはその任意の組合せを患っている、および／または少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、もしくはその任意の組合せである
方法を対象とする。

【0249】

なお別の態様において、本発明は、舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用をヒト患者において低減する方法であって、アセナピンの経皮投与を含み、
ヒト患者が、疲労、傾眠、眩暈、もしくはその任意の組合せを患っている、および／または少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、もしくはその任意の組合せである
方法を対象とする。

【0250】

なおさらなる態様において、本発明は、患者、特に、舌下アセナピン治療で処置されているヒト患者における少なくとも１つのアセナピン関連の副作用を低減する方法であって、
ａ）舌下アセナピン治療を中断すること；および
ｂ）アセナピンの経皮投与
を含み、
患者が、疲労、傾眠、眩暈、もしくはその任意の組合せを患っている、および／または少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、もしくはその任意の組合せである、
方法を対象とする。

【0251】

製造のプロセス
本発明は、経皮治療システムおよび対応するマトリックス層構造および対応するＴＴＳにおける使用のためのマトリックス層の製造のプロセスにさらに関する。

【0252】

本発明によると、経皮治療システムにおける使用のためのマトリックス層の製造のプロセスは：
１）溶媒中で、少なくとも構成成分アセナピンおよびポリマーを組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程；
２）コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間体ライナー上にコーティングする工程；ならびに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、マトリックス層を形成する工程
を含む。

【0253】

製造のこのプロセスにおいて、好ましくは工程１）において、アセナピンが溶解されることで、コーティング組成物を得る。

【0254】

上に記載されているプロセスにおいて、好ましくは、溶媒は、アルコール溶媒、特にメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびその混合物から、ならびに非アルコール性溶媒、特に酢酸エチル、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、石油エーテル、トルエン、およびその混合物から選択され、より好ましくは、エタノールおよび酢酸エチルから選択される。

【0255】

ある特定の実施形態において、上記プロセスにおけるポリマーは、アクリルポリマー、好ましくは酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマーであり、これは、溶液として、好ましくは酢酸エチル、ｎ－ヘプタン、メタノールまたはエタノール中の溶液として提供され、３０重量％から６０重量％の固形分を有する。

【0256】

工程３）において、乾燥させることは、好ましくは５０℃から９０℃、より好ましくは６０℃から８０℃の温度で行われる。

【0257】

実施例
本発明はここで、添付の実施例を参照して、より詳しく記載される。以下の記載は例示的のみであることが理解されるべきであり、決して本発明の制限として解釈されるべきでない。組成物における成分の量または面積重量に関して実施例に提供されている数値は、製造変動によりわずかに変動することがある。

【0258】

〔実施例１Ａ～Ｄ〕
コーティング組成物
実施例１ａ～ｄのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表１．１に要約されている。製剤は、表１．１にも示されている通り重量パーセントに基づいている。

【0259】

【表1】

【0260】

コーティング組成物の調製
実施例１ａ～１ｃのため、ビーカーにアセナピン塩基および溶媒（酢酸エチル）を充填し、適用可能であれば、ミリスチン酸イソプロピル（実施例１ｂ）またはジエチレングリコールモノエチルエーテル（実施例１ｃ）を添加した。アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２２８７を添加し、次いで、混合物を最大５００ｒｐｍで撹拌したのち、均質な混合物を得た（撹拌時間は、別段に示されていないならば、実施例全体にわたって６０分以上である）。

【0261】

実施例１ｄのため、ビーカーにおよそ１．４１ｇのアセナピン塩基を充填し、溶媒（酢酸エチル）を添加した。アクリル系感圧接着剤を添加し、混合物をおよそ２００ｒｐｍでおよそ３０分間撹拌した。さらにおよそ０．５６ｇのアセナピン塩基を２回に分けて添加しながら、撹拌をおよそ５００ｒｐｍでおよそ３０分間続けた。

【0262】

コーティング組成物のコーティング、実施例１ａ
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物をポリエチレンテレフタレートフィルム（シリコン処理されている、１００μｍの厚さ、これは剥離ライナーとして機能することができる）上にコーティングし、およそ１０分間室温で、および２０分間６０℃で乾燥させた。該コーティング厚さは、１００．１ｇ／ｍ^２のマトリックス層の面積重量を与えた。乾燥フィルムの第１の部分にポリエチレンテレフタレートバッキング層（２３μｍの厚さ）を積層することで、第１のアセナピン含有自己接着性層構造を提供した。乾燥フィルムの第２の非修飾部分は、剥離ライナーを含むがバッキング層を含まない第２のアセナピン含有自己接着性層構造として働く。

【0263】

第１の層構造のポリエチレンテレフタレートフィルム（シリコン処理されている、１００μｍの厚さ、これは剥離ライナーとして機能することができる）を除去し、第１の層構造の接着剤部位を第２の層構造の接着剤部位上に積層した。これは、バッキング層および剥離ライナーを有する、２００．１ｇ／ｍ^２のマトリックス層の面積重量を有するアセナピン含有自己接着性層構造をもたらした。

【0264】

コーティング組成物のコーティング、実施例１ｂ～ｄ
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物を、ポリエチレンテレフタレートフィルム（シリコン処理されている、１００μｍの厚さ、これは剥離ライナーとして機能することができる）上にコーティングし、およそ１５分間室温でおよび２５分間６０℃で乾燥させた。該コーティング厚さは、それぞれ１４１．５ｇ／ｍ^２（実施例１ｂ）、１３６．９ｇ／ｍ^２（実施例１ｃ）、および１４９．０ｇ／ｍ^２（実施例１ｄ）のマトリックス層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造が提供された。

【0265】

ＴＴＳの調製（全ての実施例に関する）
個々のシステム（ＴＴＳ）を次いで、アセナピン含有自己接着性層構造から抜き出した。特定の実施形態において、上に記載されている通りのＴＴＳは、活性薬剤がない圧力感受性接着剤マトリックス層を含む、好ましくは丸い角を有する、より大きい表面積のさらなる自己接着性層を設けることができる。これは、ＴＴＳが、それの物理的特性単独に基づいて、皮膚に十分に接着しない場合および／またはアセナピン含有マトリックス層が、無駄を回避する目的で目立った角を有する（四角または長方形の形状）場合に利点である。ＴＴＳを次いで抜き出し、一次包装材料のパウチ中に密封した。

【0266】

皮膚浸透率の測定
実施例１ａ～ｄに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、７．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。スプリット厚のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタ皮膚（雌性）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１５６ｃｍ^２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（６０％リン酸緩衝液ｐＨ５．５、３０％ジプロピレングリコールおよび１０％アセトニトリルを含有する溶液）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表１．２ならびに図１ａおよび１ｂに示されている。

【0267】

【表2】

【0268】

アセナピンの利用
７２時間でのアセナピンの利用を、７２時間での累積浸透量および初期のアセナピン含有量に基づいて算出した。結果は、表１．３および図１ｃに示されている。

【0269】

【表3】

【0270】

〔実施例２Ａ～Ｄ〕
コーティング組成物
実施例２ａ～ｄのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表２．１に要約されている。製剤は、表２．１にも示されている通り、重量パーセントに基づいている。

【0271】

【表4】

【0272】

コーティング組成物の調製
実施例２ａ、ｃおよびｄのため、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを溶媒酢酸エチルの前に添加したことを除いて実施例１ｃに記載されている通りに、コーティング組成物を調製した。

【0273】

実施例２ｂのため、ビーカーに溶媒（石油エーテル）を最初に充填し、ポリイソブチレン接着剤を添加した。ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０ Ｆ）を添加しながら、およそ２００ｒｐｍで撹拌した。アセナピン塩基を添加しながら、最大１５００ｒｐｍで撹拌したのち、均質な混合物を得た。

【0274】

コーティング組成物のコーティング、実施例２ａ～２ｃ
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物を、ポリエチレンテレフタレートフィルム（シリコン処理されている、１００μｍの厚さ、これは剥離ライナーとして機能することができる）上にコーティングし、およそ１０分間室温でおよび２０分間６０℃で（実施例２ａおよび２ｃ）または９０℃で（実施例２ｂ）乾燥させた。該コーティング厚さは、それぞれ９１．３ｇ／ｍ^２（実施例２ａ）、８５．７ｇ／ｍ^２（実施例２ｂ）、および９０．１５ｇ／ｍ^２（実施例２ｃ）のマトリックス層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造が提供された。

【0275】

自己接着性層構造の調製、実施例２ｄ
実施例２ｄのため、実施例２ｃのために調製された通りに２つの層から出発し、実施例１ａのために記載された通りに二重層自己接着性層構造を調製した。これは、バッキング層および剥離ライナーを有する、１５９．６ｇ／ｍ^２のマトリックス層の面積重量を有するアセナピン含有自己接着性層構造をもたらした。

【0276】

ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。

【0277】

皮膚浸透率の測定
実施例２ａ～ｄに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、７．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。スプリット厚のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタ皮膚（雌性）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１４５ｃｍ^２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表２．２ならびに図２ａおよび２ｂに示されている。

【0278】

【表5】

【0279】

アセナピンの利用
７２時間でのアセナピンの利用を、７２時間での累積浸透量および初期のアセナピン含有量に基づいて算出した。結果は、表２．３および図２ｃに示されている。

【0280】

【表6】

【0281】

〔実施例２Ｅ～Ｊ〕
コーティング組成物
実施例２ｅ～ｊのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表２．４に要約されている。製剤は、表２．４にも示されている通り、重量パーセントに基づいている。

【0282】

【表7】

【0283】

コーティング組成物の調製
実施例２ｂのため、ビーカーにポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０ Ｆ）を最初に充填し、エタノールを添加しながら、およそ１００～２００ｒｐｍで撹拌した。ポリイソブチレン接着剤を次いで添加しながら、およそ４００ｒｐｍで撹拌した。さらに、アセナピン塩基を添加しながら、およそ４００ｒｐｍで撹拌し、最終的に、ｎ－ヘプタンを添加しながら、およそ４００～５００ｒｐｍで撹拌したのち、均質な混合物を得た。

【0284】

コーティング組成物のコーティング、実施例２ａ～２ｃ
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物をポリエチレンテレフタレートフィルム（シリコン処理されている、７５μｍの厚さ、これは剥離ライナーとして機能することができる）上にコーティングし、およそ１０分～２０分間室温でおよび２０分～２５分間８０℃で乾燥させた。該コーティング厚さは、それぞれ５２．８ｇ／ｍ^２（実施例２ｅ）、１２９．６ｇ／ｍ^２（実施例２ｆ）、１８８．４ｇ／ｍ^２（実施例２ｇ）、５１．６ｇ／ｍ^２（実施例２ｈ）、１２８．２ｇ／ｍ^２（実施例２ｉ）、および１８５．９ｇ／ｍ^２（実施例２ｊ）のマトリックス層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造が提供された。

【0285】

ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。

【0286】

皮膚浸透率の測定
実施例２ｅから２ｊに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、７．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。美容外科手術からのスプリット厚のヒト皮膚（女性腹部、出生日１９６９年）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１５１ｃｍ^２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表２．５および２．６ならびに図２ｄに示されている。

【0287】

【表8】

【0288】

【表9】

【0289】

アセナピンの利用
７２時間でのアセナピンの利用を、７２時間での累積浸透量および初期のアセナピン含有量に基づいて算出した。結果は、表２．７および図２ｅに示されている。

【0290】

【表10】

【0291】

〔実施例３Ａ～Ｅ〕
コーティング組成物
実施例３ａ～ｅのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表３．１に要約されている。製剤は、表３．１にも示されている通り、重量パーセントに基づいている。

【0292】

【表11】

【0293】

コーティング組成物の調製
実施例３ａのコーティング組成物を実施例１ｃに記載されている通りに調製した。

【0294】

実施例３ｂ、３ｄおよび３ｅのため、ビーカーに賦形剤ポリエチレングリコール４００、アジピン酸ジイソプロピルまたはモノカプリル酸プロピレングリコールＩＩ型を、適用可能な場合および溶媒（酢酸エチル）とともに充填した。アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２２８７を添加し、次いで、混合物を最大５００ｒｐｍで撹拌したのち、均質な混合物を得た。アセナピン塩基を添加し、混合物を再び最大５００ｒｐｍで撹拌したのち、均質な混合物を得た。

【0295】

実施例３ｃのため、ビーカーにアクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２２８７を充填した。溶媒（酢酸エチル）を添加し、混合物を最大５００ｒｐｍで撹拌した。ポリビニルピロリドンを添加し、次いで、混合物をおよそ５００ｒｐｍで撹拌したのち、均質な混合物を得た。最終的に、アセナピン塩基を添加し、混合物を再び最大５００ｒｐｍで撹拌したのち、均質な混合物を得た。

【0296】

コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについて実施例１ｂ～ｄを参照されたい。該コーティング厚さは、それぞれ１３７．３ｇ／ｍ^２（実施例３ａ）、１４４．１ｇ／ｍ^２（実施例３ｂ）、１４６．０５ｇ／ｍ^２（実施例３ｃ）、１５２．１ｇ／ｍ^２（実施例３ｄ）、および１４７．６ｇ／ｍ^２（実施例３ｅ）のマトリックス層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造を提供した。

【0297】

ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。

【0298】

皮膚浸透率の測定
実施例３ａ～ｅに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、７．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。スプリット厚のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタ皮膚を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１５６ｃｍ^２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表３．２および図３ａに示されている。

【0299】

【表12】

【0300】

アセナピンの利用
５６時間でのアセナピンの利用を、７２時間での累積浸透量および初期のアセナピン含有量に基づいて算出した。結果は、表３．３および図３ｂに示されている。

【0301】

【表13】

【0302】

〔実施例４Ａ、４Ｂ〕
コーティング組成物
実施例４ａおよび４ｂのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、以下の表４．１に要約されている。製剤は、表４．１にも示されている通り、重量パーセントに基づいている。

【0303】

【表14】

【0304】

コーティング組成物の調製
実施例４ａのため、ビーカーにアクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６およびアセナピンを充填した。溶媒酢酸エチルを添加し、次いで、混合物をおよそ５００ｒｐｍで撹拌したのち、均質な混合物を得た。

【0305】

実施例４ｂのため、ビーカーにアセナピンおよび溶媒酢酸エチルを充填した。アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２２８７を添加し、次いで、混合物をおよそ５００ｒｐｍで撹拌したのち、均質な混合物を得た。塩基性ブチル化メタクリレートコポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００を添加しながら、最大１０００ｒｐｍで撹拌した。

【0306】

コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについて実施例１ｂ～ｄを参照されたい。該コーティング厚さは、それぞれ１４６．７ｇ／ｍ^２（実施例４ａ）および１２６．８５ｇ／ｍ^２（実施例４ｂ）のマトリックス層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造が提供された。

【0307】

ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。

【0308】

皮膚浸透率の測定
実施例４ａおよび４ｂに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、７．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。スプリット厚のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタ皮膚（雌性）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１５６ｃｍ^２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表４．２ならびに図４ａおよび４ｂに示されている。

【0309】

【表15】

【0310】

アセナピンの利用
７２時間および１６８時間でのアセナピンの利用を、７２時間での累積浸透量および初期のアセナピン含有量に基づいて算出した。結果は表４．３および図４ｃに示されている。

【0311】

【表16】

【0312】

〔実施例５Ａ～Ｃ〕
コーティング組成物
実施例５ａ～ｃのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表５．１に要約されている。製剤は、表５．１にも示されている通り、重量パーセントに基づいている。

【0313】

【表17】

【0314】

コーティング組成物の調製
実施例５ａのため、ビーカーにアセナピンおよびアクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－９３０１を充填した。溶媒酢酸エチルを２回に分けて添加し、次いで、混合物をおよそ２００ｒｐｍで撹拌したのち、均質な混合物を得た。

【0315】

実施例５ｂのため、ビーカーにアクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２２８７、アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－４０９８、アセナピンおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルを充填した。溶媒酢酸エチルを２回に分けて添加し、次いで、混合物をおよそ２００ｒｐｍで撹拌したのち、均質な混合物を得た。

【0316】

実施例５ｃのため、ビーカーにポリイソブチレン接着剤Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１０／Ｂ１００およびアクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２２８７を充填した。溶媒酢酸エチルの最初の分量（１．５０ｇ）を添加し、次いで、混合物をおよそ１００ｒｐｍで撹拌したのち、均質な混合物を得た。ジエチレングリコールモノエチルエーテルを添加し、次いで、混合物をおよそ２００ｒｐｍで撹拌したのち、均質な混合物を得た。アセナピン塩基を添加し、混合物を再びおよそ１０００ｒｐｍで撹拌し、溶媒酢酸エチルの残りの分量（０．６７ｇ）を添加しながら撹拌した。

【0317】

コーティング組成物のコーティング
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物をポリエチレンテレフタレートフィルム（シリコン処理されている、１００μｍの厚さ、これは剥離ライナーとして機能することができる）上にコーティングし、およそ１０分間室温でおよび２０分間６０℃で（実施例５ａおよび５ｂ）または９０℃で（実施例５ｃ）乾燥させた。該コーティング厚さは、それぞれ９９．６ｇ／ｍ^２（実施例５ａ）、１０２．５５ｇ／ｍ^２（実施例５ｂ）、および９８．４ｇ／ｍ^２（実施例５ｃ）のマトリックス層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造が提供された。

【0318】

ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。

【0319】

皮膚浸透率の測定
実施例５ａ～ｃに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、７．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。スプリット厚のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタ皮膚を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１４５ｃｍ^２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（６０％リン酸緩衝液ｐＨ５．５、３０％ジプロピレングリコールおよび１０％アセトニトリルを含有する溶液）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表５．２および図５ａに示されている。

【0320】

【表18】

【0321】

アセナピンの利用
７２時間でのアセナピンの利用を、７２時間での累積浸透量および初期のアセナピン含有量に基づいて算出した。結果は、表５．３および図５ｂに示されている。

【0322】

【表19】

【0323】

〔実施例６Ａ～Ｃ〕
コーティング組成物
実施例６ａ～ｃのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表６．１に要約されている。製剤は、表６．１にも示されている通り、重量パーセントに基づいている。

【0324】

【表20】

【0325】

コーティング組成物の調製
ビーカーにアセナピンおよびアクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２２８７およびポリシロキサン接着剤Ｂｉｏ－ＰＳＡＱ７－４３０１を充填した。溶媒（実施例６ａには石油エーテル、ならびに実施例６ｂおよび６ｃには酢酸エチル）を添加し、次いで、混合物を最大１５００ｒｐｍで撹拌したのち、均質な混合物を得た。

【0326】

コーティング組成物のコーティング
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物を、ポリエステルフィルム（フルオロポリマーコーティングされている、７５μｍの厚さ、これは剥離ライナーとして機能することができる）上にコーティングし、およそ１０分間室温でおよび２０分間９０℃で乾燥させた。該コーティング厚さは、それぞれ９３．７ｇ／ｍ^２（実施例６ａ）、１３０．２ｇ／ｍ^２（実施例６ｂ）、および１０５．３ｇ／ｍ^２（実施例６ｃ）のマトリックス層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造が提供された。

【0327】

ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。

【0328】

皮膚浸透率の測定
実施例６ａ～４ｃに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、７．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。スプリット厚のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタ皮膚（雌性）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１４５ｃｍ^２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表６．２および図６ａに示されている。

【0329】

【表21】

【0330】

アセナピンの利用
７２時間でのアセナピンの利用を、７２時間での累積浸透量および初期のアセナピン含有量に基づいて算出した。結果は、表６．３および図６ｂに示されている。

【0331】

【表22】

【0332】

〔実施例７Ａ～Ｃ〕
コーティング組成物
実施例７ａ～ｃのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表７．１に要約されている。製剤は、表７．１にも示されている通り、重量パーセントに基づいている。

【0333】

【表23】

【0334】

コーティング組成物の調製
実施例７ａのため、ビーカーにアセナピン塩基を充填し、アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６を添加し、次いで、混合物をおよそ２５０ｒｐｍで撹拌したのち、均質な混合物を得た。溶媒酢酸エチルを添加し、混合物を再び最大４００ｒｐｍで撹拌した。

【0335】

実施例７ｂのため、ビーカーにアセナピン塩基および溶媒（酢酸エチル）を充填し、ミリスチン酸イソプロピルを添加した。アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２２８７を添加し、次いで、混合物をおよそ４００ｒｐｍで撹拌したのち、均質な混合物を得た。

【0336】

実施例７ｃの第１および第２の層のため、ビーカーにアセナピン塩基および溶媒（酢酸エチル）を充填し、アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２２８７またはポリシロキサン接着剤をそれぞれ添加し、次いで、混合物をおよそ４００ｒｐｍで撹拌したのち、均質な混合物を得た。

【0337】

実施例７ａおよび７ｂのコーティング組成物のコーティング
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物をポリエチレンテレフタレートフィルム（シリコン処理されている、１００μｍの厚さ、これは剥離ライナーとして機能することができる）上にコーティングし、およそ１０分間室温でおよび２０分間６０℃で（実施例７ｂ）または９０℃で（実施例７ａ）乾燥させた。該コーティング厚さは、それぞれ９４．１５ｇ／ｍ^２（実施例７ａ）および９９．８５ｇ／ｍ^２（実施例７ｂ）のマトリックス層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造が提供された。

【0338】

実施例７ｃのコーティング組成物のコーティング
実施例７ｃのため、結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物をポリエチレンテレフタレートフィルム（層１について、シリコン処理されている、１００μｍの厚さ、または層２について、フルオロポリマーコーティングされている、７５μｍの厚さ、これは剥離ライナーとして機能することができる）上にコーティングし、およそ１０分間室温でおよび２０分間６０℃で（層１）または９０℃で（層２）乾燥させた。二重層自己接着性層構造を次いで、実施例１ａのために記載されている通りに調製し、層１は皮膚に接触する層であると意図された（即ち、層２の乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（２３μｍの厚さ）を積層し、層１を非修飾で使用した）。

【0339】

ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。

【0340】

皮膚浸透率の測定
実施例７ａ～ｃに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、７．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。スプリット厚のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタ皮膚（雌性）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１５６ｃｍ^２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（６０％リン酸緩衝液ｐＨ５．５、３０％ジプロピレングリコールおよび１０％アセトニトリルを含有する溶液）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表７．２および図７ａに示されている。

【0341】

【表24】

【0342】

アセナピンの利用
７２時間でのアセナピンの利用を、７２時間での累積浸透量および初期のアセナピン含有量に基づいて算出した。結果は、表７．３および図７ｂに示されている。

【0343】

【表25】

【0344】

〔実施例８Ａ～Ｃ〕
コーティング組成物
実施例８ａ～ｃのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、以下の表８．１に要約されている。製剤は、表８．１にも示されている通り、重量パーセントに基づいている。

【0345】

【表26】

【0346】

コーティング組成物の調製
実施例８ａおよび８ｂのため、ビーカーにアセナピン塩基および溶媒酢酸エチルを充填した。アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６を添加し、次いで、混合物を最大５００ｒｐｍで（実施例８ａ）またはおよそ３００ｒｐｍで（実施例８ｂ）撹拌したのち、均質な混合物を得た。

【0347】

実施例８ｃのため、ビーカーにアセナピン塩基を充填した。アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６を添加し、次いで、混合物をおよそ３００ｒｐｍで撹拌したのち、均質な混合物を得た。ポリビニルピロリドンおよび溶媒エタノールを連続して添加しながら、それぞれおよそ３００ｒｐｍおよびおよそ５００ｒｐｍで撹拌した。

【0348】

実施例８ａおよび８ｃのコーティング組成物のコーティング
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物をポリエチレンテレフタレートフィルム（シリコン処理されている、１００μｍの厚さ、これは剥離ライナーとして機能することができる）上にコーティングし、およそ１５分間室温でおよび２５分間７５℃で乾燥させた。該コーティング厚さは、それぞれ１３４．８ｇ／ｍ^２（実施例８ａ）および１３４．９ｇ／ｍ^２（実施例８ｃ）のマトリックス層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造が提供された。

【0349】

実施例８ｂのコーティング組成物のコーティング
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物をポリエチレンテレフタレートフィルム（シリコン処理されている、１００μｍの厚さ、これは剥離ライナーとして機能することができる）上にコーティングし、およそ１５分間室温でおよび２５分間７５℃で、ならびに追加として２５分間７５℃で乾燥させた。二重層自己接着性層構造を次いで実施例１ａのために記載されている通りに調製した。これは、バッキング層および剥離ライナーを有する１６８．５ｇ／ｍ^２のマトリックス層の面積重量を有するアセナピン含有自己接着性層構造をもたらした。

【0350】

ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。

【0351】

皮膚浸透率の測定
実施例８ａ～ｃに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、７．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。美容外科手術からのスプリット厚のヒト皮膚（女性腹部、出生日１９５４年）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１４８ｃｍ^２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は表８．２ならびに図８ａおよび８ｂに示されている。

【0352】

【表27】

【0353】

アセナピンの利用
７２時間でのアセナピンの利用を、７２時間での累積浸透量および初期のアセナピン含有量に基づいて算出した。結果は表８．３および図８ｃに示されている。

【0354】

【表28】

【0355】

〔実施例９Ａ、９Ｂ〕
コーティング組成物
実施例９ａおよび９ｂのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表９．１に要約されている。製剤は、表９．１にも示されている通り、重量パーセントに基づいている。

【0356】

【表29】

【0357】

コーティング組成物の調製
ビーカーに、適用可能ならば、アセナピン塩基およびパルミチン酸アスコルビル（実施例９ｂ）を充填し、アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６を添加した。次いで、混合物をおよそ２５０ｒｐｍ（実施例９ａ）または最大１０００ｒｐｍ（実施例９ｂ）で撹拌したのち、均質な混合物を得た。

【0358】

コーティング組成物のコーティング
実施例９ａのため、結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物をポリエチレンテレフタレートフィルム（シリコン処理されている、１００μｍの厚さ、これは剥離ライナーとして機能することができる）上にコーティングし、およそ１０分間室温でおよび１５分間７０℃で乾燥させた。実施例９ｂのため、結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物をポリエチレンテレフタレートフィルム（シリコン処理されている、７５μｍの厚さ、これは剥離ライナーとして機能することができる）上にコーティングし、およそ１５分間室温でおよび２５分間７０℃で乾燥させた。該コーティング厚さは、それぞれ８５．８ｇ／ｍ^２（実施例９ａ）および１４９．０ｇ／ｍ^２（実施例９ｂ）のマトリックス層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造が提供された。

【0359】

ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。

【0360】

皮膚浸透率の測定
実施例９ａおよび９ｂに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、７．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。美容外科手術からのスプリット厚のヒト皮膚（女性腹部、出生日１９８１年）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１４９ｃｍ^２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表９．２および図９ａに示されている。

【0361】

【表30】

【0362】

アセナピンの利用
７２時間でのアセナピンの利用を、７２時間での累積浸透量および初期のアセナピン含有量に基づいて算出した。結果は、表９．３および図９ｂに示されている。

【0363】

【表31】

【0364】

〔実施例１０〕
コーティング組成物
アセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表１０．１に要約されている。製剤は、表１０．１にも示されている通り、重量パーセントに基づいている。

【0365】

【表32】

【0366】

コーティング組成物の調製
ビーカーにアセナピン塩基およびα－トコフェロールを充填し、アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６を添加した。次いで、混合物を最大５００ｒｐｍで撹拌したのち、均質な混合物を得た。

【0367】

コーティング組成物のコーティング
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物をポリエチレンテレフタレートフィルム（シリコン処理されている、７５μｍの厚さ、これは剥離ライナーとして機能することができる）上にコーティングし、およそ１５分間室温でおよび２５分間７０℃で乾燥させた。該コーティング厚さは、１４８．３５ｇ／ｍ^２のマトリックス層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造が提供された。

【0368】

ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。

【0369】

皮膚浸透率の測定
実施例１０に従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、１０．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。美容外科手術からのスプリット厚のヒト皮膚（男性腹部、出生日１９５５年）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１５４ｃｍ^２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表１０．２および図１０ａに示されている。

【0370】

【表33】

【0371】

アセナピンの利用
７２時間でのアセナピンの利用を、７２時間での累積浸透量および初期のアセナピン含有量に基づいて算出した。結果は、表１０．３および図１０ｂに示されている。

【0372】

【表34】

【0373】

〔実施例１１〕
コーティング組成物
実施例１１ａ～ｄのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表１１．１に要約されている。製剤は、表１１．１にも示されている通り、重量パーセントに基づいている。

【0374】

【表35】

【0375】

コーティング組成物の調製
実施例１１ａ～１１ｃのため、ビーカーにアセナピン塩基および溶媒（酢酸エチル）を充填し、適用可能ならば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（実施例１１ｃ）を添加した。アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６（実施例１１ａ）またはＤｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２２８７（実施例１１ｂおよび１１ｃ）を添加し、次いで、混合物をおよそ５００ｒｐｍ（実施例１１ａおよび１１ｂ）またはおよそ７００ｒｐｍ（実施例１１ｃ）で撹拌したのち、均質な混合物を得た。

【0376】

実施例１１ｄのため、ビーカーにアセナピン塩基および溶媒（酢酸エチル）を充填した。アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６を添加し、次いで、混合物をおよそ５００ｒｐｍで撹拌したのち、均質な混合物を得た。塩基性ブチル化メタクリレートコポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００を次いで添加しながら、およそ５００ｒｐｍで撹拌した。

【0377】

コーティング組成物のコーティング
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物をポリエチレンテレフタレートフィルム（シリコン処理されている、１００μｍの厚さ、これは剥離ライナーとして機能することができる）上にコーティングし、およそ１５分間室温でおよび２５分間６０℃（実施例１１ｂ～１１ｄ）または９０℃（実施例１１ａ）で乾燥させた。該コーティング厚さは、それぞれ１４６．０ｇ／ｍ^２（実施例１１ａ）、１３５．７ｇ／ｍ^２（実施例１１ｂ）、１３７．３ｇ／ｍ^２（実施例１１ｃ）、および１４０．３ｇ／ｍ^２（実施例１１ｄ）のマトリックス層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造が提供された。

【0378】

ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。

【0379】

Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタを使用するインビボ研究
実施例１１ａ～１１ｄに従って調製されたＴＴＳのインビボ放出および対応する皮膚浸透率を、Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタ（雌性、約６カ月、単純なランダムサンプル方法によってランダム化された）を使用するインビボ実験によって決定した。１０ｃｍ^２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出し、１つのＴＴＳ製剤について１匹のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタを使用した。ミニブタ当たり、３種の薬物含有ＴＴＳおよび１つのプラセボＴＴＳ（各１０ｃｍ^２）を使用した。ミニブタ（３つの活性物および１つのプラセボの）パッチ当たりの全ての４つのパッチの合計装着時間は、８４時間だった。

【0380】

研究中、ミニブタを２２±３℃で、４０±１５％の相対湿度で、６ａｍから６ｐｍに照明し、動物当たり約１４０～２００ｇのカロリー低減された育種食物ｓｓｎｉｆｆを１日２回用い、および無制限に水を用いて保持した。

【0381】

ＴＴＳ（３^＊本物および１プラセボ、各１０ｃｍ^２）の上記単一用量適用に続き、３ｍｌの血液サンプルを０時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間、３２時間、４８時間、５６時間、７２時間、８４時間および９６時間に採取し、血液サンプルを２０００×ｇで１０分遠心分離し、血中血漿を得た。アセナピン血中血漿濃度をＭＳ／ＭＳ検出とともにＬＣ方法によって決定した。ＡＵＣ値を血中血漿濃度から算出した。ＴＴＳの除去後、皮膚状態を肉眼的に決定し、Ｄｒａｉｚｅスコアを下記のスコアスキームに基づいて得た。表皮および真皮の組織病理学的検査は、より深い組織層の刺激を示す形態学的または病理学的な変換を明らかにしなかった。組織検査結果は、角質層の病変または除去も示さなかった。アセナピンの残留量を定量的ＨＰＬＣによって除去ＴＴＳにおいて決定し（上記を参照されたい）、アセナピンの経皮送達量をＴＴＳに含まれるアセナピンの初期量に対する差異として算出した。結果は、表１１．２、１１．３および図１１に示されている。

【0382】

【表36】

【0383】

【表37】

【0384】

〔実施例１２Ａ、１２Ｂ〕
コーティング組成物
実施例１２ａおよび１２ｂのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表１２．１に要約されている。製剤は、表１２．１にも示されている通り、重量パーセントに基づいている。

【0385】

【表38】

【0386】

コーティング組成物の調製
実施例１２ａおよび１２ｂのため、ステンレス鋼容器にα－トコフェロール、アセナピンおよびエタノールを充填した。アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６を添加し、混合物を次いで撹拌した（約２０分）のち、清澄な溶液を得た。ポリビニルピロリドンをゆっくり添加しながら撹拌し、撹拌下で溶解させたのち、清澄な溶液を得た。

【0387】

実施例１２ａおよび１２ｂのコーティング組成物のコーティング
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物をポリエチレンテレフタレートフィルム（片側がシリコン処理されている、７５μｍの厚さ、これは剥離ライナーとして機能することができる）上にコーティングし、およそ１５分間８０℃で乾燥させた。該コーティング厚さは、それぞれ１４８．６ｇ／ｍ^２（実施例１２ａ）および１４９．６ｇ／ｍ^２（実施例１２ｂ）の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造が提供された。

【0388】

ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。

【0389】

皮膚浸透率の測定
実施例１２ａおよび１２ｂに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、７．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。美容外科手術からのスプリット厚のヒト皮膚（女性腹部、出生日１９８６年）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１５４ｃｍ^２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表１２．２および図１２ａに示されている。

【0390】

【表39】

【0391】

アセナピンの利用
７２時間でのアセナピンの利用を、７２時間での累積浸透量および初期のアセナピン含有量に基づいて算出した。結果は、表１２．３および図１２ｂに示されている。

【0392】

【表40】

【0393】

〔実施例１３Ａ、１３Ｂ〕
コーティング組成物
実施例１３ａおよび１３ｂのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表１３．１に要約されている。製剤は、表１３．１にも示されている通り、重量パーセントに基づいている。

【0394】

【表41】

【0395】

コーティング組成物の調製
実施例１３ａおよび１３ｂのため、ステンレス鋼容器にα－トコフェロールを充填した。アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６を添加し、混合物を次いで撹拌したのち、清澄な溶液を得た。ポリビニルピロリドンをゆっくり添加しながら撹拌し、撹拌下で溶解させたのち、清澄な溶液を得た。アセナピンをエタノール中に懸濁させ、ステンレス鋼容器に移した。アセナピンの添加後、混合物を撹拌したのち、清澄なわずかに黄色の溶液を得た。

【0396】

実施例１３ａおよび１３ｂのコーティング組成物のコーティング
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物をポリエチレンテレフタレートフィルム（片側がシリコン処理されている、７５μｍの厚さ、これは剥離ライナーとして機能することができる）上にコーティングし、およそ１５分間８０℃で乾燥させた。該コーティング厚さは、標識要件に従って約１４０ｇ／ｍ^２の面積重量を与えた（後文で、標識値が参照される場合、実際の値は、標識値の±７．５％の許容誤差内であると理解される）。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造が提供された。残留の溶媒量は、ＩＣＨガイドラインＱ３Ｃ（Ｒ３）の要件、即ちメタノール≦３，０００ｐｐｍ、エタノール≦５，０００ｐｐｍ、酢酸エチル≦５，０００ｐｐｍおよびｎ－ヘプタン≦５，０００ｐｐｍを満たした。

【0397】

ＴＴＳの調製
１０ｃｍ^２（実施例１３ａ）、同様に１５ｃｍ^２（実施例１３ｂ）の個々のシステム（ＴＴＳ）を次いで、アセナピン含有自己接着性層構造から抜き出した。

【0398】

〔実施例１４〕
インビボ臨床研究
舌下投与と比較して、本発明のＴＴＳ（実施例１３ａおよび１３ｂ）の経皮適用後のアセナピンの相対的生物学的利用能を調査するために、インビボ臨床試験を行った。該研究は、ヘルシンキ宣言をその起源とする倫理原理に従って行った。

【0399】

トライアル設計
３つの処置、３つの処置期間、１６人の健康な男性および女性対象における固定処置順序を用いて、実施例１３ａおよび１３ｂにおいて調製されたＴＴＳの単一用量経皮適用後の血漿におけるアセナピンの相対的生物学的利用能を、現在では市場に出ている舌下錠（Ｓｙｃｒｅｓｔ（登録商標）、５ｍｇ）と比較する単一施設の第Ｉ相非盲検設計において、トライアルを行った。

【0400】

各対象について、トライアルは、以下からなっていた：
・インフォームドコンセントが得られたとともに対象の適格性が判定された外来のスクリーニング期間。スクリーニングの結果に依存して、対象をトライアルに含めた。
・３つの逐次処置期間（各々が数日の長さ）からなる処置および観察期間。
・最後の処置の終了後の外来の追跡調査訪問。

【0401】

３つの逐次の処置期間に関して、対象は、５ｍｇアセナピンｂ．ｉ．ｄ．（＝１日２回）（参照）の舌下錠を期間１の初日に、実施例１３ａにおいて調製されたＴＴＳの単回用量（各々１０ｃｍ^２の３ＴＴＳ）を期間２中に、および実施例１３ｂにおいて調製されたＴＴＳの単回用量（１５ｃｍ^２の１ＴＴＳ）を期間３中に受けた。

【0402】

トライアル集団の選択
全ての包含基準を満たすとともに除外基準のいずれも満たさない対象のみを処置相に含めた。基準をスクリーニングで判定し、再チェックを期間１の１日目に行った。

【0403】

包含基準
対象は、処置期間における参加に適格であるための以下の基準の全てを満たしていた。
１．研究中の指示を理解し、従うことができる対象。
２．署名されたインフォームドコンセント。
３．白人。
４．年齢≧１８歳および≦５５歳。
５．非喫煙者。
６．医療および外科手術的病歴、理学的検査、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、および臨床実験室試験によって決定される場合の全体的に良好な身体的健康。
７．１８．０ｋｇ／ｍ^２から２９．４ｋｇ／ｍ^２内の肥満度指数（ＢＭＩ）について認容値による正常範囲内の体重。
８．仰臥位での安静の５分後に測定された正常血圧（収縮期血圧（ＳＢＰ）≧９０ｍｍＨｇ≦１３９ｍｍＨｇ；拡張期血圧≧５５ｍｍＨｇ≦８９ｍｍＨｇ）。
９．仰臥位での安静の５分後に測定された≧５０ｂ／ｍｉｎおよび≦９９ｂ／ｍｉｎの脈拍数。
１０．臨床的に有意な異常を有しないＥＣＧ記録。
１１．最初の投与の前に少なくとも７日間の熱性または感染性疾病を有していなかった。

【0404】

除外基準
対象が健康および匹敵する状態であることを確実にするため、以下の除外基準を適用した。
生活様式制限
１．キサンチン消費の過剰を実証している（１日当たり５杯超のコーヒーまたは同等のもの）。
２．中程度を超えるアルコール消費（１日当たり定期的に＞３５ｇのエタノールまたは１週当たり定期的に＞２４５ｇ）。
３．アルコールまたは薬物乱用の任意の病歴。
４．菜食主義者。
５．陽性の薬物スクリーン。
６．陽性のアルコール呼気試験。
７．最初の投薬の前４８時間以内の、キサンチン含有食品または飲料、同様にグレープフルーツジュースまたはダイダイの消費。
８．最初の投薬の前７２時間以内の、炭焼食品、ブロッコリーまたはメキャベツの消費。
事前の薬物療法
９．最初の投薬の前４週以内のホルモン避妊を除く任意の薬物療法（自己薬物療法または処方薬物療法）の使用（またはそれぞれの排出半減期の少なくとも１０倍、どちらか長いほう）。
医学的および外科手術的病歴
１０．急性または慢性の任意の活動性物理的疾患を実証している。
１１．薬物過敏症、喘息、じん麻疹または他の重度のアレルギー性素因の任意の病歴、同様に現在の枯草熱。
１２．調査剤形の任意の構成成分の過敏症の任意の病歴。
１３．慢性胃炎または消化性潰瘍の任意の病歴。
１４．慢性または再発性代謝性疾患、腎性疾患、肝疾患、肺疾患、胃腸疾患、神経性疾患（特にてんかん性痙攣の病歴）、内分泌疾患（特に真性糖尿病）、免疫疾患、精神疾患または心血管疾患、ミオパチー、皮膚疾患、および出血傾向の任意の病歴。
１５．ギルバート症候群。
１６．最初の投薬の前７日以内の任意の胃腸愁訴。
１７．ＴＴＳ適用部位での任意の瘢痕、黒子、刺青、皮膚過敏または過剰な毛髪成長。
１８．過去１２カ月におけるＣ－ＳＳＲＳ（コロンビア自殺重症度評価尺度）で２型から５型の任意の自殺念慮（即ち、能動的な自殺思考、方法を持つ能動的な自殺思考、意図はあるが特定の予定がない能動的な自殺思考、または予定および意図がある能動的な自殺思考）。
実験室検査
１９．殊にアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）に関して臨床的に関連する（例えば、不明な疾患を示唆し、調査者によって判定されるさらなる臨床評価を必要とする）参照範囲外の実験室値。
２０．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体／ｐ２４抗原についての陽性試験。
２１．陽性のＢ型肝炎－ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）試験。
２２．陽性の抗Ｃ型肝炎ウイルス抗体（抗ＨＣＶ）試験。
他
２３．このトライアルに対するインフォームドコンセントに署名する前３０日以内の献血。
２４．このトライアルに対するインフォームドコンセントに署名する前の、臨床研究３０日の処置相への参加、または前臨床試験の追跡調査期間によって遮断される。
２５．産児制限の高度に有効な方法を使用しない出産可能な女性。産児制限の高度に有効な方法は、一貫しておよび正しく使用される（例えば、子宮内装置およびコンドームの組合せ）場合に低い失敗率、即ち１年当たり１％未満をもたらすものとして定義されている。女性対象は、子宮摘出もしくは両側卵管結紮によって外科手術的に不妊にされていない限り、または閉経後少なくとも２年間、出産可能であると考えられる。
２６．妊娠中または授乳中の女性。

【0405】

研究中の処置
研究中に投与される処置は、下記の表１４．１に要約されており、それらの特徴は、下記に詳述されている。

【0406】

【表42】

【0407】

期間１に投与された参照製剤は、活性成分マレイン酸アセナピンを含有しており、Ｎ．Ｖ．Ｏｒｇａｎｏｎ、Ｏｓｓ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓによって商品名Ｓｙｃｒｅｓｔ（登録商標）５ｍｇ Ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌｔａｂｌｅｔｔｅｎの下で市場に出ている。ファーマシー・セントラル・ナンバー（ＰＺＮ）は０７７２８２０７である。

【0408】

舌下錠の投与（参照）
舌下錠を初日のみ朝夕に投与し、製品特性の摘要に与えられている投与指示に従って２つの投与の間は１２時間であった。対象に、舌下錠を溶解させることを可能にするとともに舌下錠を咀嚼または嚥下しないように、少なくとも１０分間舌の下に錠剤を置くように指示した。

【0409】

ＴＴＳの適用
ＴＴＳを上胸部または上背部上の無傷な皮膚に適用した。必要ならば、適用部域上の毛を適用前に剪刀で刈った（剃らなかった）。対象に、皮膚がＴＴＳ適用の前に洗剤、油および脂肪のないことを確認するように指示した。ＴＴＳを所望の位置に置き、少なくとも３０秒間、手指または手掌で押すことで、皮膚表面にＴＴＳを固定化した。必要の場合において、およびさらなる剥脱を回避するため、ＴＴＳを活性薬剤のない接着剤オーバーレイで追加的に固定化した。各側が接着剤オーバーレイによって同等に覆われるようなやり方で、任意選択の接着剤オーバーレイをＴＴＳの上部に置いた。その後、ＴＴＳを固定化するため、それを再び手指または手掌で少なくとも３０秒間押した。ＴＴＳを３．５日後（８４時間、期間２および期間３）に除去した。除去後、使用されたＴＴＳ（適用可能ならば、接着剤オーバーレイを含める）を冷蔵庫において窒素下で取り扱うとともに貯蔵したのち、それらをさらに分析した。

【0410】

各対象について用量のタイミング
期間１の初日、朝食を出さず；対象を朝投与の前に終夜絶食させた。標準化昼食を朝投与の４時間後に、および夕食をおよそ１０時間後に与えた。朝投与および夕投与の１時間前から１時間後まで、流体摂取を許可しなかった。食品はＴＴＳと相互作用しないので、対象は、期間２および３中において通例時に在宅日中に標準化の食事および飲料を受けた。在宅日中、対象に、研究ユニットによって提供される食品または飲料を消費することだけを許可した。

【0411】

制限および注意
トライアル中、対象に、体温を増加させ得る全ての活動、即ち、身体的労作、サウナ、熱が多い環境を控えるように指示した。ＴＴＳが装着されている時間中、対象に、発汗を増加させる任意の活動などＴＴＳの接着に影響を及ぼし得る任意の活動を行うことを許可しなかった。例えば除外基準に従って、食品および飲料摂取に対するさらなる制限を課した。

【0412】

サンプル回収および血中血漿濃度の決定
血中血漿におけるアセナピンおよびそれの代謝物の濃度の決定のための血液サンプルを、投与後の特定された時点で回収した。

【0413】

検証された内部標準化液体クロマトグラフィータンデム質量分光分析方法を、アセナピン、Ｎ－脱メチル－アセナピンおよびアセナピン－グルクロニドの血中血漿濃度の決定のために使用し、これは、ＧＬＰ（優良実験室規範）認定された実験室によって実施した。アセナピン－グルクロニドの血漿濃度を、結果の妥当性またはトライアル結果の解釈に影響を有さない８人の対象についてのみ決定した。定量化の下限（ＬＬＯＱ）は、血漿におけるアセナピンおよびＮ－脱メチル－アセナピンについて０．１ｎｇ／ｍｌ、およびアセナピン－グルクロニドについて０．２５ｎｇ／ｍｌであった。

【0414】

有害事象（ＡＥ）
有害事象は、非誘導質問を使用する調査者によって確定され、対象によって医療従事者に自発的に報告された場合または剤形の投与後の全ての研究日に任意の測定中に観察された場合に認められ、研究医師によって格付けされた。

【0415】

さらに、自殺リスクをモニタリングした。トライアル中の全ての肯定的報告を有害事象として文書化した。１～３型の自殺念慮を非重篤なＡＥとして文書化した。４型および５型の自殺念慮ならびにトライアル中の全ての自殺行動を重篤な有害事象（ＳＡＥ）として文書化し、報告した。

【0416】

ＡＥは、それが発生する前の処置および時点を参照とし、即ち、最初の投薬の前に発生するいかなるＡＥも、ベースライン愁訴／処置前ＡＥとしてカウントし、下記分析に含まなかった。

【0417】

結果および分析
全ての１６人の対象がトライアルの期間１（参照）を完了した。期間１（参照）の後および期間２（実施例１３ａ）を開始する前、１人の対象が脱落した。別の対象は期間３（実施例１３ｂ）中に脱落したが、有害事象分析について判定された。安全性実験室パラメータ、バイタルサイン、およびＥＣＧパラメータは、医療関連の変化を示さなかった。研究の結果は、表１４．２から１４．９および図１３ａから１３ｅに示されている。

【0418】

アセナピンの算術平均血中血漿濃度
期間１の間の全ての１６人の対象に基づくとともに期間２および３を完了した１５人および１４人の対象に基づくアセナピン血中血漿濃度の算術平均値は、それぞれ、標準偏差値ととともに、表１４．２、同様に図１３ａおよび１３ｂに表されている。ＡＵＣ値を血中血漿濃度から算出した。ｔ_ｌａｇを、測定可能な（即ち非ゼロ）アセナピン血中血漿濃度を得た時における最初の点の平均算術値として近似的に算出し、結果は表１４．２にも示されている。

【0419】

【表43】

【0420】

【表44】

【0421】

アセナピンおよび代謝物の薬物動態学的分析
アセナピンおよび代謝物の血漿濃度時間データに基づき、非区画手順を使用して血漿薬物動態学的パラメータを算出し、結果は、表１４．３から１４．５に表されており、ここで、Ｃ_ａｖは、関連の投薬間隔中（期間１／参照について１２時間、ならびに期間２および３／実施例１３ａおよび１３ｂについて８４時間）に観察された平均濃度を表し、ｔ_ｌａｇは、投与後の最初の定量化可能濃度の時間を表す。参照製剤のＣ_ａｖおよびｔ_ｌａｇについて、単に、最初の投薬間隔（０～１２時間）を考えた。さらに、代謝物アセナピングルクロニドおよびＮ－脱メチル－アセナピンの血中血漿濃度プロファイルを相乗平均値として図示し、図１３ｃ、１３ｄおよび１３ｅにおけるエラーバーとして幾何学的標準偏差で掛けたおよび割った相乗平均を示している。

【0422】

ウィンドウズのためのＳＡＳ ＳｙｓｔｅｍのＳＡＳソフトウェア、バージョン９．３を使用して、生物測定評価を実施した。Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン６．４を使用して、薬物動態算出を実施した。薬物動態学的算出は、少なくとも２つの処置期間を完了した全ての対象、即ち、参照についてならびにアセナピンおよびＮ－脱メチル－アセナピンのための実施例１３ａまたは１３ｂの少なくとも１つについての評価可能なデータを有する全ての対象に基づいた。したがって、対象数は、期間１および２（参照および実施例１３ａ）についてｎ＝１５、および期間３（実施例１３ｂ）についてｎ＝１４であった。アセナピン－グルクロニドについて、対象数は、全ての期間についてｎ＝８であった。ＬＬＯＱより低い値を、記述統計のためのいずれの算出からも排除した。個々のデータ点の少なくとも１／２がＬＬＯＱ以上と測定されたならば、濃度の記述統計を算出した。

【0423】

薬物動態学的特徴の算出は、小数２桁に四捨五入された実際の血液サンプル採取時間［時］（対応する投与時間に相対して－予定の血液サンプル採取時間からの許容偏差は３，５％内であった）およびゼロに設定されたマイナスの用量前時間に基づいた。

【0424】

時間ゼロと最初の定量化可能濃度との間の時間差における時点で、ＬＬＯＱより低い濃度をゼロとして算出した。２つの定量化可能濃度間のＬＬＯＱより低い濃度をＬＬＯＱの半分で算出した。ＬＬＯＱより低い後続濃度は、算出に使用しなかった。

【0425】

薬物動態学的パラメータの記述統計を、期間１、２および３の各々について別々に算出した。ｔ_ｍａｘについて、頻度表をｔ_ｍａｘの公称時間に基づく処置によって描いた。

【0426】

参照ならびに実施例１３ａおよび１３ｂの各々について、アセナピンおよび代謝物の薬物動態学的パラメータを、変動（ＡＮＯＶＡ）モデルの探索的分析の手段によって比較した。処置間の差異または比など点推定量の算出のために使用される算術および相乗平均を、それぞれ最小二乗平均（ＬＳＭＥＡＮＳ）または指数変換ＬＳＭＥＡＮＳとしてＡＮＯＶＡから誘導した。９０％信頼区間の包含は、Ｉ型誤差についてα＝０．０５の値を暗示する。α調整を行わなかった。

【0427】

基本的な薬物動態学的関係に基づき、乗法的モデルを全ての濃度関連のパラメータに適用した。これは、これらの特徴が正規分布されたのよりもむしろ対数正規であることを暗示した。ＡＮＯＶＡは、そのため、対数転換後に行った。例証的な結果は、表１４．６および７に示されている。

【0428】

アセナピンの血漿濃度プロファイルは、治療濃度が、主要な増減なくＴＴＳの全装着期間にわたって維持されることを示した。舌下投与と比較して、最大濃度は、より低く、経皮適用後もっと後に達せられた。主要な代謝物、Ｎ－脱メチル－アセナピンおよびアセナピン－グルクロニドの形成は、舌下投与と比較して顕著に低減された。

【0429】

【表45】

【0430】

【表46】

【0431】

【表47】

【0432】

【表48】

【0433】

【表49】

【0434】

【表50】

【0435】

有害事象（ＡＥ）
表１４．８および１４．９は、異なるカテゴリーで報告された有害事象の数を反映している。

【0436】

舌下錠（参照）についての処置持続期間は、３．５日のＴＴＳ適用（実施例１３ａおよび１３ｂ）と比較して１２時間（即ち、２回の投与）だけであったが、疲労および眩暈などアセナピン処置の共通の全身性副作用は、ＴＴＳ適用後にあまり頻繁に観察されず、疲労の場合においては軽度の強度だけであった。舌下投与処置（参照）との比較において、疲労の頻度および強度は、経皮投与後のほうが著しく低く、眩暈はより低い頻度で発生した。

【0437】

参照処置の投与に続いて観察された通りの知覚鈍麻および口渇などの口腔不快症状は、ＴＴＳ適用（実施例１３ａおよび１３ｂ）下で観察されなかった。

【0438】

適用部位での局所耐性は良好であり、介入なく鎮静した軽度の反応だけが時折観察された（５つのＡＥ）。

【0439】

強度が中程度であった、期間３中に報告された月経困難症は、投与された実施例１３ｂのＴＴＳと関係がなかった。

【0440】

ＳＡＥは報告されておらず、どの対象も自殺念慮を有していなかった。

【0441】

全体的に、アセナピンの経皮適用は安全であり、忍容性が良好であった。いずれかのＴＴＳ（期間２および３）の投与後に観察されたＡＥは、大部分が軽度および一過性であり、介入なく消散され、ＡＥの頻度は、参照期間１と比較して、より低くかった。

【0442】

【表51】

【0443】

【表52】

【0444】

本発明は、特に、以下のさらなる項目に関する：
１．治療有効量のアセナピンを含有する自己接着性層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着性層構造が：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
１．アセナピン；および
２．アクリルポリマーから選択されるポリマー；
を含み、
経皮治療システムが、５ｃｍ^２から１００ｃｍ^２の放出面積を有する、
経皮治療システム。
２．少なくとも０．７０ｍｇ／ｃｍ^２、好ましくは少なくとも０．８０ｍｇ／ｃｍ^２、より好ましくは少なくとも０．８２ｍｇ／ｃｍ^２、最も好ましくは少なくとも０．８３ｍｇ／ｃｍ^２のアセナピンを含有する、
項目１に従った経皮治療システム。
３．０．７０ｍｇ／ｃｍ^２から４．０ｍｇ／ｃｍ^２、好ましくは０．８０ｍｇ／ｃｍ^２から３．０ｍｇ／ｃｍ^２、より好ましくは０．８２ｍｇ／ｃｍ^２から２．０ｍｇ／ｃｍ^２、最も好ましくは０．８３ｍｇ／ｃｍ^２から１．７ｍｇ／ｃｍ^２のアセナピンを含有する、
項目１または２に従った経皮治療システム。
４．マトリックス層の面積重量が、９０ｇ／ｍ^２から２３０ｇ／ｍ^２、好ましくは１１０ｇ／ｍ^２から２１０ｇ／ｍ^２、最も好ましくは１２０ｇ／ｍ^２から１７０ｇ／ｍ^２を範囲とする、
項目１から３のいずれか１つに従った経皮治療システム。
５．アセナピンを含有する自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
少なくとも４８時間の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、
経皮治療システム。
６．少なくとも７２時間、好ましくは８４時間の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、
項目５に従った経皮治療システム。
７．少なくとも４８時間の投与にわたって１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日の、好ましくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
少なくとも７２時間の投与にわたって１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日の、好ましくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
８４時間の投与にわたって１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日の、好ましくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、
項目５または６に従った経皮治療システム。
８．アセナピンを含有する自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
２０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、または３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－４８を経皮送達によって提供する、
経皮治療システム。
９．３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから２００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－４８を経皮送達によって提供する、
項目８に従った経皮治療システム。
１０．アセナピンを含有する自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、または４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から６００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－７２を経皮送達によって提供する、
経皮治療システム。
１１．５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－７２を経皮送達によって提供する、
項目１０に従った経皮治療システム。
１２．アセナピンを含有する自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
３５（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、または４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から７００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－８４を経皮送達によって提供する、
経皮治療システム。
１３．６０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－８４を経皮送達によって提供する、
項目１２に従った経皮治療システム。
１４．アセナピンを含有する自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
２．０未満の、Ｃ_４８に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、
経皮治療システム。
１５．１．５未満の、好ましくは１．３未満の、Ｃ_４８に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、
項目１４に従った経皮治療システム。
１６．アセナピンを含有する自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
３．０未満の、Ｃ_７２に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、
経皮治療システム。
１７．２．５未満の、好ましくは２．０未満の、Ｃ_７２に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、
項目１６に従った経皮治療システム。
１８．アセナピンを含有する自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
３．５未満の、Ｃ_８４に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、
経皮治療システム。
１９．３．０未満の、好ましくは２．５未満の、より好ましくは２．０未満の、Ｃ_８４に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、
項目１８に従った経皮治療システム。
２０．治療有効量のアセナピンを含有する自己接着性層構造を含み、前記自己接着性層構造が：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
１．アセナピン；および
２．ポリマー
を含む、項目５から１９のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２１．アセナピン含有マトリックス層が、マトリックス層組成物の１０％の量でパルミチン酸イソプロピルを含まず、好ましくは、マトリックス層組成物の５～１５％の量でパルミチン酸イソプロピルを含まず、最も好ましくはパルミチン酸イソプロピルを含まない、
項目１から４および２０のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２２．治療有効量のアセナピンを含有する自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着性層構造が：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
１．遊離塩基の形態におけるアセナピン；および
２．ポリマー；
を含み、
マトリックス層の面積重量が、少なくとも９０ｇ／ｍ^２であり、
アセナピン含有マトリックス層が、パルミチン酸イソプロピルを含まない、
経皮治療システム。
２３．少なくとも０．７０ｍｇ／ｃｍ^２、好ましくは少なくとも０．８０ｍｇ／ｃｍ^２、より好ましくは少なくとも０．８２ｍｇ／ｃｍ^２、最も好ましくは少なくとも０．８３ｍｇ／ｃｍ^２のアセナピンを含有する、
項目５から２２のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２４．０．７０ｍｇ／ｃｍ^２から４．０ｍｇ／ｃｍ^２、好ましくは０．８０ｍｇ／ｃｍ^２から３．０ｍｇ／ｃｍ^２、より好ましくは０．８２ｍｇ／ｃｍ^２から２．０ｍｇ／ｃｍ^２、最も好ましくは０．８３ｍｇ／ｃｍ^２から１．７ｍｇ／ｃｍ^２のアセナピンを含有する、
項目５から２３のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２５．マトリックス層の面積重量が、９０ｇ／ｍ^２から２３０ｇ／ｍ^２、好ましくは１１０ｇ／ｍ^２から２１０ｇ／ｍ^２、最も好ましくは１２０ｇ／ｍ^２から１７０ｇ／ｍ^２を範囲とする、
項目５から２４のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２６．マトリックス層組成物が、マトリックス層組成物の５０％超の量でポリシロキサンおよびポリイソブチレンのいずれも含まない、
項目１から４および２０から２５のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２７．ポリマーが、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマーおよびアクリルポリマーから選択される、
項目２０から２６のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２８．ポリマーが、アクリルポリマーから選択される、
項目２０から２６のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２９．５ｃｍ^２から１００ｃｍ^２の放出面積を有する、
項目５から２８のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３０．アセナピン含有マトリックス層が、マトリックス層組成物の５％の量でミリスチン酸イソプロピルを含まず、好ましくはマトリックス層組成物の１～１０％の量でミリスチン酸イソプロピルを含まず、最も好ましくはミリスチン酸イソプロピルを含まない、
項目１から４および２０から２９のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３１．アセナピン含有マトリックス層が、マトリックス層組成物の１０～２０％の量でエチルセルロースを含まず、好ましくはエチルセルロースを含まない、
項目１から４および２０から３０のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３２．アセナピン含有マトリックス層が、塩化水素を含まない、
項目１から４および２０から３１のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３３．アセナピン含有マトリックス層が、トルエンを含まない、
項目１から４および２０から３２のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３４．アセナピン含有マトリックス層が、コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって得られ、ここで、塩酸はコーティング組成物に含まれていない、
項目１から４および２０から３３のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３５．アセナピン含有マトリックス層が、トルエンを含まないコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって得られる、
項目１から４および２０から３４のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３６．マトリックス層組成物におけるアセナピンが、遊離塩基の形態で含まれる、
項目１から４および２０から３５のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３７．マトリックス層組成物が、遊離塩基の形態でアセナピンを組み込むことによって得られる、
項目１から４および２０から３６のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３８．マトリックス層におけるアセナピンの少なくとも９０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ％、最も好ましくは少なくとも９９ｍｏｌ％が、遊離塩基の形態で存在する、
項目１から４および２０から３７のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３９．マトリックス層におけるアセナピンが、完全に溶解される、
項目１から４および２０から３８のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４０．マトリックス層組成物が、好ましくはアセナピン遊離塩基で構成されるアセナピン粒子含有する、
項目１から４および２０から３９のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４１．マトリックス層組成物におけるアセナピンの量が、マトリックス層組成物の２％から２０％、好ましくは３％から１５％、より好ましくは４％から１２％を範囲とする、
項目１から４および２０から４０のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４２．アセナピンが、定量的ＨＰＬＣによって決定される場合の少なくとも９５％の、好ましくは少なくとも９８％の、より好ましくは少なくとも９９％の純度を有する、
項目１から４１のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４３．マトリックス層組成物が、圧力感受性接着剤組成物である、
項目１から４および２０から４２のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４４．ポリマーが、圧力感受性接着性ポリマーから選択される、
項目１から４および２０から４３のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４５．ポリマーが、官能基を含むアクリルポリマーから選択される、
項目１から４および２０から４４のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４６．官能基が、ヒドロキシル基、カルボン酸基、中和されたカルボン酸基、およびその混合物から選択される、
項目４５に従った経皮治療システム。
４７．官能基が、ヒドロキシル基に限定される、
項目４６に従った経皮治療システム。
４８．ポリマーが、カルボン酸基もしくは中和されたカルボン酸基または両方の基を含まないアクリルポリマーから選択される、
項目１から４および２０から４７のいずれか１つに従った経皮治療システム。
４９．ポリマーが、酸性基を含まないアクリルポリマーから選択される、
項目１から４および２０から４８のいずれか１つに従った経皮治療システム。
５０．ポリマーが、ヒドロキシル基を含むとともにカルボン酸基を含まないアクリルポリマーから選択される、
項目１から４および２０から４９のいずれか１つに従った経皮治療システム。
５１．ポリマーが、酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマーである、
項目５０に従った経皮治療システム。
５２．ポリマーが、架橋剤によって架橋されている、好ましくはチタン架橋剤によって架橋されている、
項目５１に従った経皮治療システム。
５３．ポリマーが、架橋剤によって架橋されていない、
項目５１に従った経皮治療システム。
５４．ポリマーが、ヒドロキシル基およびカルボン酸基を含まないアクリルポリマーから選択される、
項目１から４および２０から４４のいずれか１つに従った経皮治療システム。
５５．ポリマーが、官能基を含まないアクリルポリマーから選択される、
項目５４に従った経皮治療システム。
５６．ポリマーが、アクリル酸メチル、２－エチルヘキシルアクリレートおよびｔ－オクチルアクリルアミドに基づくコポリマー、または２－エチルヘキシル－アクリレートおよび酢酸ビニルに基づくコポリマーである、
項目５５に従った経皮治療システム。
５７．ポリマーの量が、マトリックス層組成物の６０％から９７％、好ましくは７０％から９６％、より好ましくは７５％から８８％または９１％から９６％を範囲とする、
項目１から４および２０から５６のいずれか１つに従った経皮治療システム。
５８．マトリックス層組成物における総ポリマー含有量が、マトリックス層組成物の７５％から９７％、好ましくは８０％から９６％、より好ましくは８５％から９５％を範囲とする、
項目１から４および２０から５７のいずれか１つに従った経皮治療システム。
５９．５ｃｍ^２から１００ｃｍ^２、好ましくは１０ｃｍ^２から８０ｃｍ^２、より好ましくは１０ｃｍ^２から２０ｃｍ^２、２５ｃｍ^２から３５ｃｍ^２、および５５ｃｍ^２から６５ｃｍ^２の放出面積を有する、
項目１から５８のいずれか１つに従った経皮治療システム。
６０．経皮治療システムに含有されるアセナピンの量が、５ｍｇから１００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇから８０ｍｇ、最も好ましくは１５ｍｇから６０ｍｇを範囲とする、
項目１から５９のいずれか１つに従った経皮治療システム。
６１．５ｃｍ^２から１００ｃｍ^２の放出面積を有し、経皮治療システムに含有されるアセナピンの量が５ｍｇから１００ｍｇを範囲とする、
項目１から６０のいずれか１つに従った経皮治療システム。
６２．マトリックス層組成物が、架橋剤、可溶化剤、充填剤、粘着付与剤、可塑剤、安定剤、軟化剤、スキンケア用物質、浸透増強剤、ｐＨ調節剤および保存料からなる群から選択されるさらなる賦形剤または添加剤を含む、
項目１から４および２０から６１のいずれか１つに従った経皮治療システム。
６３．粘着付与剤が、ポリビニルピロリドン、トリグリセリド、ジプロピレングリコール、樹脂、樹脂エステル、テルペンおよびその誘導体、エチレン酢酸ビニル接着剤、ジメチルポリシロキサンおよびポリブテン、好ましくはポリビニルピロリドン、より好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンから選択される、
項目６２に従った経皮治療システム。
６４．安定剤が、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびそのエステル誘導体、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、例えば酢酸トコフェリルおよびリノール酸トコフェリル、同様にトコフェロールおよびパルミチン酸アスコルビルの組合せから、好ましくはトコフェロールおよびそのエステル誘導体ならびにアスコルビン酸およびそのエステル誘導体から選択され、より好ましくは脂肪酸のアスコルビルエステルおよびトコフェロールから選択され、最も好ましくはパルミチン酸アスコルビルもしくはα－トコフェロールまたはその組合せである、
項目６２に従った経皮治療システム。
６５．浸透増強剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、ジメチルプロピレン尿素、ならびにプロピレングリコールモノエステルおよび脂肪酸のジエステルの混合物から選択される、
項目６２に従った経皮治療システム。
６６．マトリックス層組成物が、オレイン酸、トリグリセリド、オレインアルコール、およびその混合物から選択される浸透増強剤を含まない、
項目１から４および２０から６５のいずれか１つに従った経皮治療システム。
６７．マトリックス層組成物が、浸透増強剤を含まない、
項目１から４および２０から６６のいずれか１つに従った経皮治療システム。
６８．マトリックス層組成物が、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートに基づくコポリマーをさらに含む、
項目１から４および２０から６７のいずれか１つに従った経皮治療システム。
６９．少なくとも２４時間の投与にわたって、好ましくは少なくとも４８時間の投与にわたって、より好ましくは少なくとも７２時間の投与にわたって、０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の、好ましくは１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日の、より好ましくは２．０ｍｇから１０ｍｇ／日の平均放出速度を提供する、
項目１から６８のいずれか１つに従った経皮治療システム。
７０．１μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）の、好ましくは２μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から１５μｇ／（ｃｍ^２ｈ）の、より好ましくは４μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から１２μｇ／（ｃｍ^２ｈ）の、皮節化されたヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合の４８時間目または７２時間目のアセナピンの累積皮膚浸透率を提供する、
項目１から６９のいずれか１つに従った経皮治療システム。
７１．最初の８時間に０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から１０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、
８時間目から２４時間目に２μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、
２４時間目から３２時間目に３μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、
３２時間目から４８時間目に３μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、
４８時間目から７２時間目に２μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から１５μｇ／（ｃｍ^２ｈ）
の、皮節化されたヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のアセナピンの皮膚浸透率を提供する、
項目１から７０のいずれか１つに従った経皮治療システム。
７２．４８時間の時間期間にわたって０．０５ｍｇ／ｃｍ^２から１．０ｍｇ／ｃｍ^２の、好ましくは０．１ｍｇ／ｃｍ^２から０．７ｍｇ／ｃｍ^２の、皮節化されたヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のアセナピンの累積浸透量を提供する、
項目１から７１のいずれか１つに従った経皮治療システム。
７３．７２時間の時間期間にわたって０．１ｍｇ／ｃｍ^２から２．０ｍｇ／ｃｍ^２、好ましくは０．２ｍｇ／ｃｍ^２から１．０ｍｇ／ｃｍ^２の、皮節化されたヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のアセナピンの累積浸透量を提供する、
項目１から７２のいずれか１つに従った経皮治療システム。
７４．剥離ライナーをさらに含む、
項目１から７３のいずれか１つに従った経皮治療システム。
７５．接着剤オーバーレイをさらに含むまたは接着剤オーバーレイを含まない、好ましくは接着剤オーバーレイを含まない、
項目１から７４のいずれか１つに従った経皮治療システム。
７６．バッキング層が、実質的にアセナピン不浸透性である、
項目１から７５のいずれか１つに従った経皮治療システム。
７７．自己接着性層構造が、追加の皮膚接触層を含まない、
項目１から７６のいずれか１つに従った経皮治療システム。
７８．自己接着性層構造が、追加の皮膚接触層を含む、
項目１から７６のいずれか１つに従った経皮治療システム。
７９．自己接着性層構造が、マトリックス層と追加の皮膚接触層との間に位置される膜を含み、ここで膜は、好ましくは速度制御膜である、
項目７８に従った経皮治療システム。
８０．自己接着性層構造が、バッキング層とマトリックス層との間に位置される追加のリザーバー層、および追加のリザーバー層とマトリックス層との間に位置されるさらなる速度制御膜を含む、
項目１から７９のいずれか１つに従った経皮治療システム。
８１．マトリックス型ＴＴＳである、
項目１から８０のいずれか１つに従った経皮治療システム。
８２．処置の方法における使用のための、好ましくは精神病を処置する方法における使用のための、より好ましくは統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス症候群、大うつ病性障害、認知症関連の精神病、激越および躁病から選択される１つまたはそれ以上の状態を処置する方法における使用のための
項目１から８１のいずれか１つに従った経皮治療システム。
８３．統合失調症および／または双極性障害を処置する方法における使用のための、
項目８２に従った経皮治療システム。
８４．双極性障害、特に双極性障害の急性躁病または混合エピソードを処置する方法における使用のための、
項目８２に従った経皮治療システム。
８５．少なくとも２４時間もしくは１日、少なくとも４８時間もしくは２日、または少なくとも７２時間もしくは３日の投薬間隔を用いる処置の方法における使用のための、
項目８２から８４のいずれか１つに従った経皮治療システム。
８６．最大１６８時間もしくは７日まで、最大１２０時間もしくは５日まで、または最大９６時間もしくは４日までの投薬間隔を用いる処置の方法における使用のための、
項目８２から８５のいずれか１つに従った経皮治療システム。
８７．２４時間または１日の投薬間隔を用いる処置の方法における使用のための、
項目８５に従った経皮治療システム。
８８．４８時間または２日の投薬間隔を用いる処置の方法における使用のための、
項目８５に従った経皮治療システム。
８９．８４時間または３．５日の投薬間隔を用いる処置の方法における使用のための、
項目８５に従った経皮治療システム。
９０．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の低減を提供する、
患者を処置する方法における使用のための、
項目８２から８９のいずれか１つに従った経皮治療システム。
９１．患者が、疲労、傾眠、眩暈、もしくはその任意の組合せを患うヒト患者である、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、もしくはその任意の組合せである、または
舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が疲労であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の発生率が、少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が眩暈であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して眩暈の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、
患者を処置する方法における使用のための、項目９０に従った経皮治療システム。
９２．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用を患者において低減する方法における使用のための、
項目１から８１のいずれか１つに従った経皮治療システム。
９３．患者が、疲労、傾眠、眩暈、もしくはその任意の組合せを患うヒト患者である、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、もしくはその任意の組合せである、または
舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が疲労であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の発生率が、少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が眩暈であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して眩暈の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、
舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用を患者において低減する方法における使用のための、項目９２に従った経皮治療システム。
９４．処置の方法、特に精神病を処置する方法、より好ましくは統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス症候群、大うつ病性障害、認知症関連の精神病、激越および躁病から選択される１つまたはそれ以上の状態を処置する方法であって、
患者の皮膚に項目１から８１のいずれか１つに従った経皮治療システムを適用することを含む、
方法。
９５．統合失調症および／または双極性障害を処置する方法であって、
患者の皮膚に項目１から８１のいずれか１つに従った経皮治療システムを適用することを含む、
方法。
９６．双極性障害、特に双極性障害の急性躁病または混合エピソードを処置する方法であって、
患者の皮膚に項目１から８１のいずれか１つに従った経皮治療システムを適用することを含む、
方法。
９７．患者の皮膚に少なくとも２４時間もしくは１日、少なくとも４８時間もしくは２日、または少なくとも７２時間もしくは３日の間、項目１から８１のいずれか１つに従った経皮治療システムを適用することを含む、
項目９４から９６のいずれか１つに従った処置の方法。
９８．患者の皮膚に最大１６８時間もしくは７日まで、最大１２０時間もしくは５日まで、または最大９６時間もしくは４日までの間、項目１から８１のいずれか１つに従った経皮治療システムを適用することを含む、
項目９４から９６のいずれか１つに従った処置の方法。
９９．患者の皮膚に２４時間または１日の間、項目１から８１のいずれか１つに従った経皮治療システムを適用することを含む、
項目９４から９６のいずれか１つに従った処置の方法。
１００．患者の皮膚に４８時間または２日の間、項目１から８１のいずれか１つに従った経皮治療システムを適用することを含む、
項目９４から９６のいずれか１つに従った処置の方法。
１０１．患者の皮膚に８４時間または３．５日の間、項目１から８１のいずれか１つに従った経皮治療システムを適用することを含む、
項目９４から９６のいずれか１つに従った処置の方法。
１０２．経皮治療システムが、舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の低減を提供する、
項目９４から１０１のいずれか１つに従った処置の方法。
１０３．患者が、疲労、傾眠、眩暈、またはその任意の組合せを患うヒト患者である、
項目１０２に従った処置の方法。
１０４．少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、またはその任意の組合せである、
項目１０２または１０３に従った処置の方法。
１０５．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、および／または舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の強度が低減される、
項目１０２から１０４のいずれか１つに従った処置の方法。
１０６．少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が疲労であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の発生率が、少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が眩暈であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して眩暈の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、
項目１０５に従った処置の方法。
１０７．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用を患者において低減する方法であって、項目１から８１のいずれか１つに従った経皮治療システムを投与することを含む、方法。
１０８．患者が、疲労、傾眠、眩暈、またはその任意の組合せを患うヒト患者である、
項目１０７に従った方法。
１０９．少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、またはその任意の組合せである、
項目１０７または１０８に従った方法。
１１０．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、および／または舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の強度が低減される、
項目１０７から１０９のいずれか１つに従った方法。
１１１．少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が疲労であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の発生率が、少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％低減される、および／または舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が眩暈であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して眩暈の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、
項目１１０に従った方法。
１１２．舌下アセナピン治療で処置されている患者における少なくとも１つのアセナピン関連の副作用を低減する方法であって：
ａ）舌下アセナピン治療を中断すること；および
ｂ）患者の皮膚に項目１から８１のいずれかに従った経皮治療システムを投与すること
を含み、
経皮治療システムが、舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の低減を提供する、
方法。
１１３．経皮治療システムが、舌下アセナピン治療によって元々提供されるアセナピンの量と同等のアセナピンの量を送達する、項目１１２の方法。
１１４．少なくとも４８時間または２日の投薬間隔の間、アセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピン。
１１５．少なくとも７２時間または３日の投薬間隔の間、アセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピン。
１１６．投薬間隔が、最大１６８時間もしくは７日まで、最大１２０時間もしくは５日まで、または最大９６時間もしくは４日までである、項目１１４または１１５に従ったヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピン。
１１７．投薬間隔が、４８時間もしくは２日、または７２時間もしくは３日、または８４時間もしくは３．５日である、
項目１１４または１１５に従ったヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピン。
１１８．精神病を処置する方法における使用のための、特に、統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス症候群、大うつ病性障害、認知症関連の精神病、激越および躁病から選択される１つもしくはそれ以上の状態を処置する方法における使用のための、または
統合失調症および／もしくは双極性障害、好ましくは双極性障害、特に双極性障害の急性躁病もしくは混合エピソードを処置する方法における使用のための、
項目１１４から１１７のいずれか１つに従ったヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピン。
１１９．少なくとも４８時間もしくは２日の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、好ましくは１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日の、より好ましくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
少なくとも７２時間もしくは３日の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、好ましくは１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日の、より好ましくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
少なくとも８４時間もしくは３．５日の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、好ましくは１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日の、より好ましくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、
項目１１４から１１８のいずれか１つに従ったヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピン。
１２０．２０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、好ましくは３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから２００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－４８を経皮送達によって提供する、または
３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から６００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、好ましくは５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－７２を経皮送達によって提供する、または
３５（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超ら７００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、好ましくは６０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－８４を経皮送達によって提供する
項目１１４から１１９のいずれか１つに従ったヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピン。
１２１．２．０未満の、好ましくは１．５未満の、より好ましくは１．３未満のＣ_４８に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、または
３．０未満の、好ましくは２．５未満の、より好ましくは２．０未満の、Ｃ_７２に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、または
３．５未満の、好ましくは３．０未満の、より好ましくは２．５未満の、最も好ましくは２．０未満の、Ｃ_８４に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、
項目１１４から１２０のいずれか１つに従ったヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピン。
１２２．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が低減される、
項目１１４から１２１のいずれか１つに従ったヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピン。
１２３．ヒト患者が、疲労、傾眠、眩暈、もしくはその任意の組合せを患っている、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、もしくはその任意の組合せである、または
舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が疲労であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の発生率が、少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が眩暈であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して眩暈の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される
項目１２２に従ったヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピン。
１２４．少なくとも４８時間または２日の投薬間隔の間、ヒト患者を処置する方法における使用のための
アセナピンの経皮投与のための経皮治療システム。
１２５．少なくとも７２時間または３日の投薬間隔の間、ヒト患者を処置する方法における使用のための
アセナピンの経皮投与のための経皮治療システム。
１２６．投薬間隔が、最大１６８時間もしくは７日まで、最大１２０時間もしくは５日まで、または最大９６時間もしくは４日までである、
項目１２４または１２５に従ったヒト患者を処置する方法における使用のための経皮治療システム。
１２７．投薬間隔が、４８時間もしくは２日、または７２時間もしくは３日、または８４時間もしくは３．５日である、
項目１２４または１２５に従ったヒト患者を処置する方法における使用のための経皮治療システム。
１２８．治療有効量のアセナピンを含有する自己接着性層構造を含む、
項目１２４から１２７のいずれか１つに従ったヒト患者を処置する方法における使用のための経皮治療システム。
１２９．精神病を処置する方法における使用のための、特に統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス症候群、大うつ病性障害、認知症関連の精神病、激越および躁病から選択される１つもしくはそれ以上の状態を処置する方法における使用のための、または
統合失調症および／もしくは双極性障害、好ましくは双極性障害、特に双極性障害の急性躁病もしくは混合エピソードを処置する方法における使用のための、
項目１２４から１２８のいずれか１つに従ったヒト患者を処置する方法における使用のための経皮治療システム。
１３０．少なくとも４８時間の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、好ましくは１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日の、より好ましくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
少なくとも７２時間の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、好ましくは１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日の、より好ましくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
少なくとも８４時間の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、好ましくは１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日の、より好ましくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、
項目１２４から１２９のいずれか１つに従ったヒト患者を処置する方法における使用のための経皮治療システム。
１３１．２０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、好ましくは３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから２００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－４８を経皮送達によって提供する、または
３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から６００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、好ましくは５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－７２を経皮送達によって提供する、または
３５（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から７００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、好ましくは６０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－８４を経皮送達によって提供する、
項目１２４から１３０のいずれか１つに従ったヒト患者を処置する方法における使用のための経皮治療システム。
１３２．２．０未満の、好ましくは１．５未満の、より好ましくは１．３未満の、Ｃ_４８に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、または
３．０未満の、好ましくは２．５未満の、より好ましくは２．０未満の、Ｃ_７２に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、または
３．５未満の、好ましくは３．０未満の、より好ましくは２．５未満の、最も好ましくは２．０未満の、Ｃ_８４に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、
項目１２４から１３１のいずれか１つに従ったヒト患者を処置する方法における使用のための経皮治療システム。
１３３．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の低減を提供する、
患者を処置する方法における使用のための、
項目１２４から１３２のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１３４．患者が、疲労、傾眠、眩暈、もしくはその任意の組合せを患うヒト患者である、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、もしくはその任意の組合せである、または
舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が疲労であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の発生率が、少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が眩暈であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して眩暈の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、
患者を処置する方法における使用のための項目１３３に従った経皮治療システム。
１３５．少なくとも４８時間もしくは２日の投薬間隔の間、アセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法。
１３６．少なくとも７２時間または３日の投薬間隔の間、アセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法。
１３７．投薬間隔が、最大１６８時間もしくは７日まで、最大１２０時間もしくは５日まで、または最大９６時間もしくは４日までである、
項目１３５または１３６に従ったアセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法。
１３８．投薬間隔が、４８時間もしくは２日、または７２時間もしくは３日、または８４時間もしくは３．５日である、
項目１３５または１３６に従ったアセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法。
１３９．患者の皮膚に少なくとも４８時間もしくは２日の間、少なくとも７２時間もしくは３日の間、４８時間もしくは２日の間、７２時間もしくは３日の間、または８４時間もしくは３．５日の間、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムを適用することを含む、
項目１３５から１３８のいずれか１つに従ったアセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法。
１４０．アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムが、治療有効量のアセナピンを含有する自己接着性層構造を含む、
項目１３５から１３９のいずれか１つに従ったアセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法。
１４１．項目１３５から１４０のいずれか１つに従った、精神病を処置する方法、特に統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス症候群、大うつ病性障害、認知症関連の精神病、激越および躁病から選択される１つまたはそれ以上の状態を処置する方法、または統合失調症および／もしくは双極性障害を処置する方法。
１４２．項目１３５から１４１のいずれか１つに従った、統合失調症および／または双極性障害、好ましくは双極性障害、特に双極性障害の急性躁病または混合エピソードを処置する方法。
１４３．少なくとも４８時間の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、好ましくは１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日の、より好ましくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
少なくとも７２時間の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、好ましくは１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日の、より好ましくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
少なくとも８４時間の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、好ましくは１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日の、より好ましくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、
項目１３５から１４２のいずれか１つに従ったヒト患者を処置する方法。
１４４．２０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、好ましくは３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから２００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－４８を経皮送達によって提供する、または
３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から６００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、好ましくは５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－７２を経皮送達によって提供する、または
３５（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から７００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、好ましくは６０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－８４を経皮送達によって提供する、
項目１３５から１４３のいずれか１つに従ったヒト患者を処置する方法。
１４５．２．０未満の、好ましくは１．５未満の、より好ましくは１．３未満の、Ｃ_４８に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、または
３．０未満の、好ましくは２．５未満の、より好ましくは２．０未満の、Ｃ_７２に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、または
３．５未満の、好ましくは３．０未満の、より好ましくは２．５未満の、最も好ましくは２．０未満の、Ｃ_８４に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、
項目１３５から１４４のいずれか１つに従ったヒト患者を処置する方法。
１４６．経皮治療システムが、舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の低減を提供する、
項目１３５から１４５のいずれか１つに従ったヒト患者を処置する方法。
１４７．ヒト患者が、疲労、傾眠、眩暈、またはその任意の組合せを患う、
項目１４６に従ったヒト患者を処置する方法。
１４８．少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、またはその任意の組合せである、
項目１４６または１４７に従ったヒト患者を処置する方法。
１４９．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、および／または舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の強度が低減される、
項目１４６から１４８のいずれか１つに従ったヒト患者を処置する方法。
１５０．少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が疲労であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の発生率が、少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が眩暈であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して眩暈の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、
項目１４９に従ったヒト患者を処置する方法。
１５１．ヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の低減を提供し、
ヒト患者が、疲労、傾眠、眩暈、もしくはその任意の組合せを患っている、および／または少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、もしくはその任意の組合せである、
経皮治療システム。
１５２．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が疲労であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の発生率が、少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が眩暈であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して眩暈の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、
ヒト患者を処置する方法における使用のための項目１５１に従った経皮治療システム。
１５３．アセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法であって、
舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が低減され、
ヒト患者が、疲労、傾眠、眩暈、もしくはその任意の組合せを患っている、および／または少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、もしくはその任意の組合せである、
方法。
１５４．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が疲労であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の発生率が、少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が眩暈であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して眩暈の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、
項目１５３に従ったヒト患者を処置する方法。
１５５．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用をヒト患者において低減する方法であって、アセナピンの経皮投与を含み、
ヒト患者が、疲労、傾眠、眩暈、もしくはその任意の組合せを患っている、および／または少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、もしくはその任意の組合せである、
方法。
１５６．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が疲労であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の発生率が、少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が眩暈であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して眩暈の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、
項目１５５に従ったヒト患者を処置する方法。
１５７．舌下アセナピン治療で処置されている患者において少なくとも１つのアセナピン関連の副作用を低減する方法であって：
ａ）舌下アセナピン治療を中断すること；および
ｂ）アセナピンの経皮投与
を含み、
患者が、疲労、傾眠、眩暈、もしくはその任意の組合せを患っている、および／または少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、もしくはその任意の組合せである、
方法。
１５８．経皮治療システムが、舌下アセナピン治療によって元々提供されるアセナピンの量と同等のアセナピンの量を送達する、項目１５７の方法。
１５９．項目１から４、および２０から８９、および１２４から１３４のいずれか１つに従った経皮治療システムにおける使用のためのマトリックス層の製造のプロセスであって：
１）溶媒中で、少なくとも構成成分アセナピンおよびポリマーを組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程；
２）コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間体ライナー上にコーティングする工程；ならびに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、マトリックス層を形成する工程
を含む、
マトリックス層の製造のプロセス。
１６０．工程１において、アセナピンが溶解されることで、コーティング組成物を得る、
項目１５９に従ったマトリックス層の製造プロセス。
１６１．好ましくは、溶媒が、アルコール溶媒、特にメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびその混合物から、ならびに非アルコール性溶媒、特に酢酸エチル、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、石油エーテル、トルエン、およびその混合物から選択され、より好ましくは、エタノールおよび酢酸エチルから選択される、
項目１５９または１６０に従ったプロセス。
１６２．ポリマーが、アクリルポリマー、好ましくは、酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマーであり、これが、溶液として、好ましくは酢酸エチル、ｎ－ヘプタン、メタノール、エタノール、またはその任意の混合物中の溶液として提供され、３０重量％から６０重量％の固形分を有する、項目１５９から１６１のいずれか１つに従ったプロセス。
１６３．乾燥させることが、５０℃から９０℃、より好ましくは６０℃から８０℃の温度で行われる、項目１５９から１６２のいずれか１つに従ったプロセス。
１６４．アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
１．遊離塩基の形態で含まれるアセナピン；
２．酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマー；ならびに
３．安定剤
を含む自己接着性層構造を含む、
経皮治療システム。
１６５．アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
１．マトリックス層組成物の３％から９％の量で、遊離塩基の形態で含まれるアセナピン；
２．マトリックス層組成物の９０％から９６．５％の量で、酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマー；ならびに
３．マトリックス層組成物０．１％から２％の量で安定剤；
を含む自己接着性層構造を含み、
マトリックス層の面積重量が、１２０ｇ／ｍ^２から１７０ｇ／ｍ^２を範囲とする、
経皮治療システム。
１６６．アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
１．遊離塩基の形態で含まれるアセナピン；
２．酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマー；
３．安定剤；ならびに
４．ポリビニルピロリドン
を含む自己接着性層構造を含む、
経皮治療システム。
１６７．アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
１．マトリックス層組成物の３％から９％の量で、遊離塩基の形態で含まれるアセナピン；
２．マトリックス層組成物の８０％から９０％の量で、酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマー；
３．マトリックス層組成物の０．１％から２％の量で安定剤；ならびに
４．マトリックス層組成物の５％から１５％の量でポリビニルピロリドン；
を含む自己接着性層構造を含み、
マトリックス層の面積重量が、１２０ｇ／ｍ^２から１７０ｇ／ｍ^２を範囲とする、
経皮治療システム。
１６８．アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
１．マトリックス層組成物の７％から１３％の量で、遊離塩基の形態で含まれるアセナピン；
２．マトリックス層組成物の７５％から８５％の量で、酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマー；
３．マトリックス層組成物の０．１％から２％の量で安定剤；ならびに
４．マトリックス層組成物の５％から１５％の量でポリビニルピロリドン；
を含む自己接着性層構造を含み、
マトリックス層の面積重量が、１２０ｇ／ｍ^２から１７０ｇ／ｍ^２を範囲とする、
経皮治療システム。
１６９．アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
１．マトリックス層組成物の１３％超から２０％の量で、遊離塩基の形態で含まれるアセナピン；
２．マトリックス層組成物の６５％から８２％の量で、酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマー；
３．マトリックス層組成物の０．００１％から２％の量で安定剤；ならびに
４．マトリックス層組成物の５％から１５％の量でポリビニルピロリドン；
を含む自己接着性層構造を含み、
マトリックス層の面積重量が、１２０ｇ／ｍ^２から２３０ｇ／ｍ^２を範囲とする、
経皮治療システム。
１７０．アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
１．マトリックス層組成物の７％から２０％の量で、遊離塩基の形態で含まれるアセナピン；
２．マトリックス層組成物の７５％から８５％の量で、酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマー；
３．マトリックス層組成物の０．００１％から２％の量で安定剤；ならびに
４．マトリックス層組成物の５％から１５％の量でポリビニルピロリドン；
を含む自己接着性層構造を含み、
マトリックス層の面積重量が、１７０ｇ／ｍ超から２３０ｇ／ｍ^２を範囲とする、
経皮治療システム。

【0445】

本発明は、特に以下のさらなる実施形態に関する：
１．治療有効量のアセナピンを含有する自己接着性層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着性層構造が：
ａ）バッキング層；
ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
ｉ）アセナピン；および
ｉｉ）少なくとも１種のアクリルポリマー；
を含み、
経皮治療システムが、５ｃｍ^２から１００ｃｍ^２の放出面積を有する、
経皮治療システム。
２．アセナピンを含有する自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
少なくとも４８時間の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、
経皮治療システム。
３．少なくとも７２時間もしくは８４時間の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、および／または
少なくとも４８時間の投与にわたって１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日の、もしくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、
実施形態２による経皮治療システム。
４．アセナピンを含有する自己接着性層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
２０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、または３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈのアセナピンＡＵＣ_０－４８、
３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、または４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から６００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのアセナピンＡＵＣ_０－７２、
３５（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、または４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から７００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのアセナピンＡＵＣ_０－８４、
２．０未満の、アセナピンのＣ_４８に対するＣ_ｍａｘの比、
３．０未満の、アセナピンのＣ_７２に対するＣ_ｍａｘの比、
３．５未満の、アセナピンのＣ_８４に対するＣ_ｍａｘの比、および
０．５から１０ｎｇ／ｍｌの、アセナピンＣ_ｍａｘ値
からなる群から選択される１つまたはそれ以上の薬物動態学的パラメータ（単数または複数）を経皮送達によって提供する、
経皮治療システム。
５．治療有効量のアセナピンを含有する自己接着性層構造を含み、前記自己接着性層構造が：
ａ）バッキング層；
ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
ｉ）アセナピン；および
ｉｉ）ポリマー
を含む、
実施形態２から４のいずれか１つによる経皮治療システム。
６．治療有効量のアセナピンを含有する自己接着性層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着性層構造が：
ａ）バッキング層；
ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
ｉ）アセナピン遊離塩基；および
ｉｉ）ポリマー；
を含み、
アセナピン含有マトリックス層が、少なくとも９０ｇ／ｍ^２である面積重量を有し、
アセナピン含有マトリックス層が、パルミチン酸イソプロピルを含まない、
経皮治療システム。
７．少なくとも０．７０ｍｇ／ｃｍ^２、少なくとも０．８０ｍｇ／ｃｍ^２、少なくとも０．８２ｍｇ／ｃｍ^２もしくは少なくとも０．８３ｍｇ／ｃｍ^２のアセナピンを含有する、および／または
０．７０ｍｇ／ｃｍ^２から４．０ｍｇ／ｃｍ^２、０．８０ｍｇ／ｃｍ^２から３．０ｍｇ／ｃｍ^２、０．８２ｍｇ／ｃｍ^２から２．０ｍｇ／ｃｍ^２、もしくは０．８３ｍｇ／ｃｍ^２から１．７ｍｇ／ｃｍ^２のアセナピンを含有する、および／または
アセナピン含有マトリックス層が、９０ｇ／ｍ^２から２３０ｇ／ｍ^２、１１０ｇ／ｍ^２から２１０ｇ／ｍ^２、もしくは１２０ｇ／ｍ^２から１７０ｇ／ｍ^２を範囲とする面積重量を有する、
実施形態１から６のいずれか１つによる経皮治療システム。
８．アセナピン含有マトリックス層組成物が、アセナピン含有マトリックス層組成物の５０％超の量でポリシロキサンおよびポリイソブチレンのいずれも含まない、
実施形態１および５から７のいずれか１つによる経皮治療システム。
９．アセナピン含有マトリックス層が、アセナピン含有マトリックス層組成物の５％の量でミリスチン酸イソプロピルを含まない、アセナピン含有マトリックス層組成物の１～１０％の量でミリスチン酸イソプロピルを含まない、もしくはミリスチン酸イソプロピルを含まない、および／または
アセナピン含有マトリックス層が、アセナピン含有マトリックス層組成物の１０～２０％の量でエチルセルロースを含まない、もしくはエチルセルロースを含まない、または
アセナピン含有マトリックス層が、塩化水素を含まない、
実施形態１および５から８のいずれか１つによる経皮治療システム。
１０．アセナピン含有マトリックス層組成物におけるアセナピンが、遊離塩基の形態で含まれる、または
アセナピン含有マトリックス層組成物が、アセナピン遊離塩基を組み込むことによって得られる、および／または
アセナピン含有マトリックス層におけるアセナピンの少なくとも９０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ％、最も好ましくは少なくとも９９ｍｏｌ％が、遊離塩基の形態で存在する、および／または
アセナピン含有マトリックス層組成物におけるアセナピンの量が、アセナピン含有マトリックス層組成物の２％から２０％、３％から１５％、もしくは４％から１２％の範囲である、
実施形態１および５から９のいずれか１つによる経皮治療システム。
１１．アクリルポリマーが、酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマー、アクリル酸メチル、２－エチルヘキシルアクリレートおよびｔ－オクチルアクリルアミドに基づくコポリマー、または２－エチルヘキシル－アクリレートおよび酢酸ビニルに基づくコポリマーから選択される、
実施形態１から３のいずれか１つによる経皮治療システム。
１２．ポリマーが、アクリルポリマーから、または酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレートおよびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマー、アクリル酸メチル、２－エチルヘキシルアクリレートおよびｔ－オクチルアクリルアミドに基づくコポリマー、もしくは２－エチルヘキシル－アクリレートおよび酢酸ビニルに基づくコポリマーから選択される、
実施形態５から１０のいずれか１つによる経皮治療システム。
１３．ポリマーの量が、アセナピン含有マトリックス層組成物の６０％から９７％、７０％から９６％、７５％から８８％、もしくは９１％から９６％を範囲とする、または
アセナピン含有マトリックス層組成物における総ポリマー含有量が、アセナピン含有マトリックス層組成物の７５％から９７％、８０％から９６％、もしくは８５％から９５％を範囲とする、
実施形態１および５から１２のいずれか１つによる経皮治療システム。
１４．アセナピン含有マトリックス層組成物が、架橋剤、可溶化剤、充填剤、粘着付与剤、可塑剤、安定剤、軟化剤、スキンケア用物質、浸透増強剤、ｐＨ調節剤および保存料からなる群から選択されるさらなる賦形剤または添加剤を含む、
実施形態１および５から１３のいずれか１つによる経皮治療システム。
１５．粘着付与剤が、ポリビニルピロリドン、トリグリセリド、ジプロピレングリコール、樹脂、樹脂エステル、テルペンおよびその誘導体、エチレン酢酸ビニル接着剤、ジメチルポリシロキサンおよびポリブテン、好ましくはポリビニルピロリドン、より好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンから選択される、
安定剤が、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびそのエステル誘導体、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、例えば酢酸トコフェリルおよびリノール酸トコフェリル、同様にトコフェロールおよびパルミチン酸アスコルビルの組合せから、好ましくはトコフェロールおよびそのエステル誘導体、ならびにアスコルビン酸およびそのエステル誘導体から選択され、より好ましくは、脂肪酸のアスコルビルエステルおよびトコフェロールから選択され、最も好ましくはパルミチン酸アスコルビルもしくはα－トコフェロール、もしくはその組合せである、または
浸透増強剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、ジメチルプロピレン尿素、ならびにプロピレングリコールモノエステルおよび脂肪酸のジエステルの混合物から選択される、
実施形態１４による経皮治療システム。
１６．最初の８時間に０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から１０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、
８時間目から２４時間目に２μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、
２４時間目から３２時間目に３μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、
３２時間目から４８時間目に３μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、
４８時間目から７２時間目に２μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から１５μｇ／（ｃｍ^２ｈ）
の、皮節化されたヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のアセナピンの皮膚浸透率を提供する、または
４８時間の時間期間にわたって０．０５ｍｇ／ｃｍ^２から１．０ｍｇ／ｃｍ^２、もしくは０．１ｍｇ／ｃｍ^２から０．７ｍｇ／ｃｍ^２の、皮節化されたヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のアセナピンの累積浸透量を提供する、または
７２時間の時間期間にわたって０．１ｍｇ／ｃｍ^２から２．０ｍｇ／ｃｍ^２の、もしくは０．２ｍｇ／ｃｍ^２から１．０ｍｇ／ｃｍ^２の、皮節化されたヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のアセナピンの累積浸透量を提供する、
実施形態１から１５のいずれか１つによる経皮治療システム。
１７．処置の方法における使用のための、精神病を処置する方法における使用のための、統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス症候群、大うつ病性障害、認知症関連の精神病、激越および躁病から選択される１つもしくはそれ以上の状態を処置する方法における使用のための、統合失調症および／もしくは双極性障害を処置する方法における使用のための、または双極性障害を処置する方法、特に双極性障害の急性躁病もしくは混合エピソードにおける使用のための、
実施形態１から１６のいずれか１つによる経皮治療システム。
１８．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の低減を提供する、
患者を処置する方法における使用のための
実施形態１７による経皮治療システム。
１９．患者が、疲労、傾眠、眩暈、もしくはその任意の組合せを患うヒト患者である、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、もしくはその任意の組合せである、または
舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が疲労であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の発生率が、少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が眩暈であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して眩暈の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、
患者を処置する方法における使用のための、実施形態１８による経皮治療システム。
２０．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用を患者において低減する方法における使用のための、
実施形態１７による経皮治療システム。
２１．患者が、疲労、傾眠、眩暈、もしくはその任意の組合せを患うヒト患者である、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、またはその任意の組合せである、または
舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が疲労であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の発生率が、少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が眩暈であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して眩暈の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される
舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用を患者において低減する方法における使用のための、実施形態２０による経皮治療システム。
２２．処置の方法、精神病を処置する方法、統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス症候群、大うつ病性障害、認知症関連の精神病、激越および躁病から選択される１つもしくはそれ以上の状態を処置する方法、統合失調症および／もしくは双極性障害を処置する方法、または双極性障害、特に双極性障害の急性躁病もしくは混合エピソードを処置する方法であって、
患者の皮膚に実施形態１から１６のいずれか１つによる経皮治療システムを適用することを含む、
方法。
２３．経皮治療システムが、舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の低減を提供する、
実施形態２２による処置の方法。
２４．患者が、疲労、傾眠、眩暈、またはその任意の組合せを患うヒト患者である、
実施形態２３による処置の方法。
２５．少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、またはその任意の組合せである、
実施形態２３による処置の方法。
２６．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、および／または舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の強度が低減される、
実施形態２３による処置の方法。
２７．少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が疲労であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の発生率が、少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が眩暈であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して眩暈の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％または少なくとも約８０％低減される、
実施形態２６による処置の方法。
２８．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用を患者において低減する方法であって、実施形態１から１６のいずれか１つによる経皮治療システムを投与することを含む、方法。
２９．患者が、疲労、傾眠、眩暈、またはその任意の組合せを患うヒト患者である、
実施形態２８による方法。
３０．少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、またはその任意の組合せである、
実施形態２８または２９による方法。
３１．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、および／または舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の強度が低減される、
実施形態２８から３０のいずれか１つによる方法。
３２．少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が疲労であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の発生率が、少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が眩暈であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して眩暈の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、
実施形態３１による方法。
３３．舌下アセナピン治療で処置されている患者における少なくとも１つのアセナピン関連の副作用を低減する方法であって：
ａ）舌下アセナピン治療を中断すること；および
ｂ）患者の皮膚に実施形態１から１６のいずれかによる経皮治療システムを投与すること、ここで、経皮治療システムは、舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の低減を提供する
を含む、
方法。
３４．経皮治療システムが、舌下アセナピン治療によって元々提供されるアセナピンの量と同等のアセナピンの量を送達する、実施形態３３の方法。
３５．少なくとも４８時間または２日の投薬間隔の間、アセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピン。
３６．投薬間隔が、少なくとも７２時間もしくは３日、最大１６８時間もしくは７日まで、最大１２０時間もしくは５日まで、もしくは最大９６時間もしくは４日までである、または
投薬間隔が、４８時間もしくは２日、もしくは７２時間もしくは３日、もしくは８４時間もしくは３．５日である、および／または
少なくとも４８時間もしくは２日の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の、１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日、もしくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
少なくとも７２時間もしくは３日の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の、１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日、もしくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
少なくとも８４時間もしくは３．５日の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の、１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日、もしくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
２０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから２００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－４８を経皮送達によって提供する、または
３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から６００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－７２を経皮送達によって提供する、または
３５（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から７００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは６０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－８４を経皮送達によって提供する、または
２．０未満、１．５未満もしくは１．３未満の、Ｃ_４８に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、または
３．０未満、２．５未満もしくは２．０未満の、Ｃ_７２に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、または
３．５未満、３．０未満、２．５未満もしくは２．０未満の、Ｃ_８４に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、または
０．５ｎｇ／ｍｌから１０ｎｇ／ｍｌ、もしくは１ｎｇ／ｍｌから８ｎｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ値を経皮送達によって提供する、
実施形態３５によるヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピン。
３７．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が低減される、
実施形態３５または３６によるヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピン。
３８．ヒト患者が、疲労、傾眠、眩暈、もしくはその任意の組合せを患っている、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、もしくはその任意の組合せである、または
舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が疲労であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の発生率が、少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が眩暈であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して眩暈の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、
実施形態３７によるヒト患者を処置する方法における使用のためのアセナピン。
３９．少なくとも４８時間もしくは２日の投薬間隔の間、ヒト患者を処置する方法における使用のための、
アセナピンの経皮投与のための経皮治療システム。
４０．少なくとも７２時間もしくは３日、最大１６８時間もしくは７日まで、最大１２０時間もしくは５日まで、もしくは最大９６時間もしくは４日までの投薬間隔の、または
投薬間隔が、４８時間もしくは２日、または７２時間もしくは３日、もしくは８４時間もしくは３．５日である、および／または
少なくとも４８時間の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の、１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日、もしくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
少なくとも７２時間の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の、１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日、もしくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
少なくとも８４時間の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の、１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日、もしくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
２０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから２００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－４８を経皮送達によって提供する、または
３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から６００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－７２を経皮送達によって提供する、または
３５（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から７００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは６０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－８４を経皮送達によって提供する、または
２．０未満、１．５未満もしくは１．３超の、Ｃ_４８に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、または
３．０未満、２．５未満もしくは２．０未満の、Ｃ_７２に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、または
３．５未満、３．０未満、２．５未満もしくは２．０未満の、Ｃ_８４に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、または
０．５ｎｇ／ｍｌから１０ｎｇ／ｍｌ、もしくは１ｎｇ／ｍｌから８ｎｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ値を経皮送達によって提供する、
実施形態３９によるヒト患者を処置する方法における使用のための経皮治療システム。
４１．経皮治療システムは、舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の低減を提供する、
患者を処置する方法における使用のための、
実施形態３９または４０による経皮治療システム。
４２．患者が、疲労、傾眠、眩暈、もしくはその任意の組合せを患うヒト患者である、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、もしくはその任意の組合せである、または
舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が疲労であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の発生率が、少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が眩暈であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して眩暈の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、
患者を処置する方法における使用のための、実施形態４１による経皮治療システム。
４３．少なくとも４８時間もしくは２日の投薬間隔の間、アセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法。
４４．少なくとも７２時間もしくは３日、最大１６８時間もしくは７日まで、最大１２０時間もしくは５日まで、もしくは最大９６時間もしくは４日までの投薬間隔の間、または
投薬間隔が、４８時間もしくは２日、もしくは７２時間もしくは３日、もしくは８４時間もしくは３．５日である、および／または
少なくとも４８時間の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の、１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日、もしくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
少なくとも７２時間の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の、１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日、もしくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
少なくとも８４時間の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の、１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日、もしくは２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、または
２０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから２００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－４８を経皮送達によって提供する、または
３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から６００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－７２を経皮送達によって提供する、または
３５（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から７００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、もしくは６０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－８４を経皮送達によって提供する、または
２．０未満、１．５未満もしくは１．３未満の、Ｃ_４８に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、または
３．０未満、２．５未満もしくは２．０未満の、Ｃ_７２に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、または
３．５未満、３．０未満、２．５未満もしくは２．０未満の、Ｃ_８４に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、または
０．５ｎｇ／ｍｌから１０ｎｇ／ｍｌ、もしくは１ｎｇ／ｍｌから８ｎｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ値を経皮送達によって提供する、
実施形態４３によるアセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法。
４５．アセナピンの経皮投与が、舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の低減を提供する、
実施形態４３または４４によるヒト患者を処置する方法。
４６．ヒト患者が、疲労、傾眠、眩暈、またはその任意の組合せを患っている、
実施形態４５によるヒト患者を処置する方法。
４７．少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、またはその任意の組合せである、
実施形態４５または４６によるヒト患者を処置する方法。
４８．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、および／または舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の強度が低減される、
実施形態４５から４７のいずれか１つによるヒト患者を処置する方法。
４９．少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が疲労であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の発生率が、少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が眩暈であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して眩暈の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、
実施形態４８によるヒト患者を処置する方法。
５０．ヒト患者を処置する方法における使用のための、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の低減を提供し、
ヒト患者が、疲労、傾眠、眩暈、もしくはその任意の組合せを患っている、および／または少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、またはその任意の組合せである、
経皮治療システム。
５１．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が疲労であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の発生率が、少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が眩暈であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して眩暈の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、
ヒト患者を処置する方法における使用のための、実施形態５０による経皮治療システム。
５２．アセナピンの経皮投与によってヒト患者を処置する方法であって、
舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が低減され、
ヒト患者が、疲労、傾眠、眩暈、もしくはその任意の組合せを患っている、および／または少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、もしくはその任意の組合せである、
方法。
５３．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が疲労であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の発生率が、少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が眩暈であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して眩暈の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、
実施形態５２によるヒト患者を処置する方法。
５４．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用をヒト患者において低減する方法であって、アセナピンの経皮投与を含み、
ヒト患者が、疲労、傾眠、眩暈、もしくはその任意の組合せを患っている、および／または少なくとも１つのアセナピン関連の副作用は、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、もしくはその任意の組合せである、
方法。
５５．舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して少なくとも１つのアセナピン関連の副作用の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が疲労であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の発生率が、少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％低減される、および／もしくは舌下アセナピンの同等用量に相対して疲労の強度が低減される、または
少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が眩暈であり、舌下アセナピンの同等用量に相対して眩暈の発生率が、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％低減される、
実施形態５４によるヒト患者を処置する方法。
５６．舌下アセナピン治療で処置されている患者における少なくとも１つのアセナピン関連の副作用を低減する方法であって：
ａ）舌下アセナピン治療を中断すること；および
ｂ）アセナピンの経皮投与
を含み、
患者が、疲労、傾眠、眩暈、もしくはその任意の組合せを患っている、および／または少なくとも１つのアセナピン関連の副作用が、疲労、傾眠、眩暈、口腔知覚鈍麻、もしくはその任意の組合せである、
方法。
５７．実施形態１および５から１６のいずれか１つによる経皮治療システムにおける使用のためのマトリックス層の製造のプロセスであって：
１）溶媒中で、少なくとも構成成分アセナピンおよびポリマーを組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程；
２）コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間体ライナー上にコーティングする工程；ならびに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、マトリックス層を形成する工程
を含む、
マトリックス層の製造のプロセス。
５８．マトリックス層組成物が：
ｉ）アセナピン遊離塩基３重量％から９重量％；
ｉｉ）酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレート、およびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマー８０重量％から９０重量％；
ｉｉｉ）トコフェロール０．１重量％から２重量％；ならびに
ｉｖ）ポリビニルピロリドン５重量％から１５重量％
を含む、実施形態１、５～１７、および２２のいずれか１つによる経皮治療システム。
５９．マトリックス層組成物が：
ｉ）アセナピン遊離塩基約６重量％；
ｉｉ）アクリルポリマー約８３．５重量％；
ｉｉｉ）トコフェロール約０．５重量％；および
ｉｖ）ポリビニルピロリドン約１０重量％
を含む、実施形態１、５～１７、２２、および５８のいずれか１つによる経皮治療システム。
６０．マトリックス層組成物が：
ｉ）アセナピン遊離塩基７重量％から１３重量％；
ｉｉ）酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレート、およびグリシジル－メタクリレートに基づくコポリマー７５重量％から８５重量％；
ｉｉｉ）トコフェロール０．１重量％から２重量％；ならびに
ｉｖ）ポリビニルピロリドン５重量％から１５重量％
を含む、実施形態１、５～１７、および２２のいずれか１つによる経皮治療システム。
６１．マトリックス層組成物が：
ｉ）アセナピン遊離塩基約１０重量％；
ｉｉ）アクリルポリマー７７重量％から８２重量％；
ｉｉｉ）トコフェロール約０．５重量％；および
ｉｖ）ポリビニルピロリドン約１０重量％
を含む、実施形態１、５～１７、２２、および６０のいずれか１つによる経皮治療システム。
６２．それを必要とする患者における統合失調症を処置する方法であって、自己接着性層構造を含む経皮治療システムを患者に投与することを含み、自己接着性層構造が：
ａ）バッキング層；
ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
ｉ）治療有効量のアセナピン；および
ｉｉ）アクリルポリマー
を含む、
方法。
６３．経皮治療システムが、少なくとも４８時間の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、実施形態６２による方法。
６４．経皮治療システムが、少なくとも８４時間の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、実施形態６２または６３のいずれかによる方法。
６５．経皮治療システムが、少なくとも４８時間の投与にわたって１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、実施形態６２～６４のいずれかによる方法。
６６．経皮治療システムが、少なくとも４８時間の投与にわたって２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、実施形態６２～６５のいずれかによる方法。
６７．経皮治療システムが、
２０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、または３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈのアセナピンＡＵＣ_０－４８、
３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、または４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から６００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのアセナピンＡＵＣ_０－７２、
３５（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、または４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から７００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのアセナピンＡＵＣ_０－８４、
２．０未満の、アセナピンのＣ_４８に対するＣ_ｍａｘの比、
３．０未満の、アセナピンのＣ_７２に対するＣ_ｍａｘの比、
３．５未満の、アセナピンのＣ_８４に対するＣ_ｍａｘの比、および
０．５ｎｇ／ｍｌから１０ｎｇ／ｍｌのアセナピンＣ_ｍａｘ値
からなる群から選択される１つまたはそれ以上の薬物動態学的パラメータ（単数または複数）を経皮送達によって提供する、実施形態６２～６６のいずれか１つによる方法。
６８．アセナピン含有マトリックス層が、少なくとも９０ｇ／ｍ^２である面積重量を有する、実施形態６２～６７のいずれか１つによる方法。
６９．経皮治療システムが、少なくとも０．７０ｍｇ／ｃｍ^２のアセナピンを含有する、実施形態６２～６８のいずれか１つによる方法。
７０．アセナピン含有マトリックス層が、９０ｇ／ｍ^２から２３０ｇ／ｍ^２を範囲とする面積重量を有する、実施形態６２～６９のいずれか１つによる方法。
７１．アセナピン含有マトリックス層組成物におけるアセナピンが、アセナピン遊離塩基である、実施形態６２～７０のいずれか１つによる方法。
７２．アセナピン含有マトリックス層におけるアセナピンの少なくとも９０ｍｏｌ％が、アセナピン遊離塩基である、実施形態６２～７１のいずれか１つによる方法。
７３．マトリックス層組成物が、架橋剤、可溶化剤、充填剤、粘着付与剤、可塑剤、安定剤、軟化剤、スキンケア用物質、浸透増強剤、ｐＨ調節剤および保存料からなる群から選択されるさらなる賦形剤または添加剤を含み、
ここで、
粘着付与剤は、ポリビニルピロリドン、トリグリセリド、ジプロピレングリコール、樹脂、樹脂エステル、テルペンおよびその誘導体、エチレン酢酸ビニル接着剤、ジメチルポリシロキサン、ならびにポリブテンから選択され；
安定剤は、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、ならびにアスコルビン酸およびそのエステル誘導体から選択され；
浸透増強剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、ジメチルプロピレン尿素、ならびにプロピレングリコールモノエステルおよび脂肪酸のジエステルの混合物から選択される、
実施形態６２～７２のいずれか１つによる方法。
７４．経皮治療システムが、
最初の８時間に０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から１０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、
８時間目から２４時間目に２μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、
２４時間目から３２時間目に３μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、
３２時間目から４８時間目に３μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、または
４８時間目から７２時間目に２μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から１５μｇ／（ｃｍ^２ｈ）
の、皮節化されたヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のアセナピンの皮膚浸透率を提供する、実施形態６２～７３のいずれか１つによる方法。
７５．経皮治療システムが、少なくとも４８時間もしくは２日の投薬間隔で投与される、実施形態６２～７４のいずれか１つによる方法。
７６．経皮治療システムが、少なくとも４８時間もしくは２日の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、実施形態６２～７５のいずれか１つによる方法。
７７．経皮治療システムが、２０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、または３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈのＡＵＣ_０－４８を経皮送達によって提供する、実施形態６２～７６のいずれか１つによる方法。
７８．経皮治療システムが、２．０未満の、Ｃ_４８に対するＣ_ｍａｘの比を経皮送達によって提供する、実施形態６２～７７のいずれか１つによる方法。
７９．マトリックス層組成物が：
ｉ）アセナピン遊離塩基４重量％から１２重量％；
ｉｉ）アクリルポリマー７５重量％から８８重量％；
ｉｉｉ）トコフェロール０．０１重量％から１．０重量％；および
ｉｖ）ポリビニルピロリドン７重量％から１３重量％
を含む、実施形態６２～７８のいずれか１つによる方法。
８０．マトリックス層組成物が：
ｉ）アセナピン遊離塩基約６重量％；
ｉｉ）アクリルポリマー８１重量％から８５重量％；
ｉｉｉ）トコフェロール約０．５重量％；および
ｉｖ）ポリビニルピロリドン約１０重量％
を含む、実施形態６２～７９のいずれか１つによる方法。
８１．マトリックス層組成物が：
ｉ）アセナピン約１０重量％；
ｉｉ）アクリルポリマー７７から８２重量％；
ｉｉｉ）トコフェロール約０．５重量％；および
ｉｖ）ポリビニルピロリドン約１０重量％
を含む、実施形態６２～８０のいずれか１つによる方法。
８２．それを必要とする患者における双極性障害を処置する方法であって、自己接着性層構造を含む経皮治療システムを患者に投与することを含み、前記自己接着性層構造が：
ａ）バッキング層；ならびに
ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
ｉ）治療有効量のアセナピン；および
ｉｉ）アクリルポリマー
を含む、
方法。
８３．双極性障害が、双極性障害の急性躁病エピソードである、実施形態８２による方法。
８４．双極性障害が、双極性障害の混合エピソードである、実施形態８２による方法。
８５．経皮治療システムが、少なくとも４８時間の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、実施形態８２～８４のいずれかによる方法。
８６．経皮治療システムが、少なくとも８４時間の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、実施形態８２～８５のいずれかによる方法。
８７．経皮治療システムが、少なくとも４８時間の投与にわたって１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、実施形態８２～８６のいずれかによる方法。
８８．経皮治療システムが、少なくとも４８時間の投与にわたって２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、実施形態８２～８７のいずれかによる方法。
８９．経皮治療システムが、
２０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、または３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈのアセナピンＡＵＣ_０－４８、
３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、または４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から６００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのアセナピンＡＵＣ_０－７２、
３５（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、または４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から７００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのアセナピンＡＵＣ_０－８４、
２．０未満の、アセナピンのＣ_４８に対するＣ_ｍａｘの比、
３．０未満の、アセナピンのＣ_７２に対するＣ_ｍａｘの比、
３．５未満の、アセナピンのＣ_８４に対するＣ_ｍａｘの比、および
０．５から１０ｎｇ／ｍｌのアセナピンＣ_ｍａｘ値
からなる群から選択される１つまたはそれ以上の薬物動態学的パラメータ（単数または複数）を経皮送達によって提供する、実施形態８２～８８のいずれか１つによる方法。
９０．アセナピン含有マトリックス層が、少なくとも９０ｇ／ｍ^２である面積重量を有する、実施形態８２～８９のいずれか１つによる方法。
９１．経皮治療システムが、少なくとも０．７０ｍｇ／ｃｍ^２のアセナピンを含有する、実施形態８２～９０のいずれか１つによる方法。
９２．アセナピン含有マトリックス層が、９０ｇ／ｍ^２から２３０ｇ／ｍ^２を範囲とする面積重量を有する、実施形態８２～９１のいずれか１つによる方法。
９３．アセナピン含有マトリックス層組成物におけるアセナピンが、アセナピン遊離塩基である、実施形態８２～９２のいずれか１つによる方法。
９４．アセナピン含有マトリックス層におけるアセナピンの少なくとも９０ｍｏｌ％が、アセナピン遊離塩基である、実施形態８２～９３のいずれか１つによる方法。
９５．マトリックス層組成物が、架橋剤、可溶化剤、充填剤、粘着付与剤、可塑剤、安定剤、軟化剤、スキンケア用物質、浸透増強剤、ｐＨ調節剤および保存料からなる群から選択されるさらなる賦形剤または添加剤を含み、
ここで、
粘着付与剤は、ポリビニルピロリドン、トリグリセリド、ジプロピレングリコール、樹脂、樹脂エステル、テルペンおよびその誘導体、エチレン酢酸ビニル接着剤、ジメチルポリシロキサン、ならびにポリブテンから選択され；
安定剤は、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、ならびにアスコルビン酸およびそのエステル誘導体から選択され；
浸透増強剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、ジメチルプロピレン尿素、ならびにプロピレングリコールモノエステルおよび脂肪酸のジエステルの混合物から選択される、
実施形態８２～９４のいずれか１つによる方法。
９６．経皮治療システムが、
最初の８時間に０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から１０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、
８時間目から２４時間目に２μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、
２４時間目から３２時間目に３μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、
３２時間目から４８時間目に３μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、または
４８時間目から７２時間目に２μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から１５μｇ／（ｃｍ^２ｈ）
の、皮節化されたヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のアセナピンの皮膚浸透率を提供する、実施形態８２～９５のいずれか１つによる方法。
９７．経皮治療システムが、少なくとも４８時間の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、実施形態８２～９６のいずれか１つによる方法。
９８．経皮治療システムが、少なくとも８４時間の投与にわたって０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、実施形態８２～９７のいずれか１つによる方法。
９９．経皮治療システムが、少なくとも４８時間の投与にわたって１．０ｍｇ／日から１５ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、実施形態８２～９８のいずれか１つによる方法。
１００．経皮治療システムが、少なくとも４８時間の投与にわたって２．０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、実施形態８２～９９のいずれか１つによる方法。
１０１．マトリックス層組成物が：
ｉ）アセナピン遊離塩基４重量％から１２重量％；
ｉｉ）アクリルポリマー７５重量％から８８重量％；
ｉｉｉ）トコフェロール０．０１重量％から１．０重量％；および
ｉｖ）ポリビニルピロリドン７重量％から１３重量％
を含む、実施形態８２～１００のいずれか１つによる方法。
１０２．マトリックス層組成物が：
ｉ）アセナピン遊離塩基約６重量％；
ｉｉ）アクリルポリマー８１重量％から８５重量％；
ｉｉｉ）トコフェロール約０．５重量％； および
ｉｖ）ポリビニルピロリドン約１０重量％
を含む、実施形態８２～１０１のいずれか１つによる方法。
１０３．マトリックス層組成物が：
ｉ）アセナピン遊離塩基約１０重量％；
ｉｉ）アクリルポリマー７７重量％から８２重量％；
ｉｉｉ）トコフェロール約０．５重量％；および
ｉｖ）ポリビニルピロリドン約１０重量％
を含む、実施形態８２～１０２のいずれか１つによる方法。
１０４．それを必要とする対象における統合失調症または双極性障害を処置する方法であって、対象に治療有効量のアセナピンを経皮投与することを含み、アセナピンが、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムに含有され、経皮治療システムが、約８４時間の間、対象の少なくとも１つの身体表面と接触している、方法。
１０５．経皮治療システムが、
２０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、または３００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈのアセナピンＡＵＣ_０－４８、
３０（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、または４００（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から６００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのアセナピンＡＵＣ_０－７２、
３５（ｎｇ／ｍｌ）ｈから４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ、または４５０（ｎｇ／ｍｌ）ｈ超から７００（ｎｇ／ｍｌ）ｈのアセナピンＡＵＣ_０－８４、
２．０未満の、アセナピンのＣ_４８に対するＣ_ｍａｘの比、
３．０未満の、アセナピンのＣ_７２に対するＣ_ｍａｘの比、
３．５未満の、アセナピンのＣ_８４に対するＣ_ｍａｘの比、および
０．５から１０ｎｇ／ｍｌのアセナピンＣ_ｍａｘ値
からなる群から選択される１つまたはそれ以上の薬物動態学的パラメータ（単数または複数）を経皮送達によって提供する、実施形態１０４による方法。
１０６．経皮治療システムが、０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の平均放出速度を経皮送達によって提供する、実施形態１０４または１０５のいずれかによる方法。
１０７．経皮治療システムが、自己接着性層構造を含み、前記自己接着性層構造が：
ａ）バッキング層；ならびに
ｂ）以下を含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層：
ｉ）治療有効量のアセナピン；および
ｉｉ）アクリルポリマー
を含む、実施形態１０４～１０６のいずれかによる方法。
１０８．アセナピン含有マトリックス層におけるアセナピンが、アセナピン遊離塩基である、実施形態１０７の方法。
１０９．アセナピン含有マトリックス層におけるアセナピンの少なくとも９０ｍｏｌ％が、アセナピン遊離塩基である、実施形態１０７または１０８による方法。
１１０．マトリックス層組成物が、架橋剤、可溶化剤、充填剤、粘着付与剤、可塑剤、安定剤、軟化剤、スキンケア用物質、浸透増強剤、ｐＨ調節剤および保存料からなる群から選択されるさらなる賦形剤または添加剤を含む、実施形態１０７～１０９のいずれか１つによる方法。
１１１．経皮治療システムが、
最初の８時間に０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から１０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、
８時間目から２４時間目に２μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、
２４時間目から３２時間目に３μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、
３２時間目から４８時間目に３μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ^２ｈ）、または
４８時間目から７２時間目に２μｇ／（ｃｍ^２ｈ）から１５μｇ／（ｃｍ^２ｈ）
の、皮節化されたヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のアセナピンの皮膚浸透率を提供する、実施形態１０７～１１０のいずれか１つによる方法。
１１２．マトリックス層組成物が：
ｉ）アセナピン遊離塩基４重量％から１２重量％；
ｉｉ）アクリルポリマー７５重量％から８８重量％；
ｉｉｉ）トコフェロール０．０１重量％から１．０重量％；および
ｉｖ）ポリビニルピロリドン７重量％から１３重量％
を含む、実施形態１０７～１１１のいずれか１つによる方法。
１１３．マトリックス層組成物が：
ｉ）アセナピン遊離塩基約６重量％；
ｉｉ）アクリルポリマー８１重量％から８５重量％；
ｉｉｉ）トコフェロール約０．５重量％；および
ｉｖ）ポリビニルピロリドン約１０重量％
を含む、実施形態１０７～１１２のいずれか１つによる方法。
１１４．マトリックス層組成物が：
ｉ）アセナピン遊離塩基約１０重量％；
ｉｉ）アクリルポリマー７７重量％から８２重量％；
ｉｉｉ）トコフェロール約０．５重量％；および
ｉｖ）ポリビニルピロリドン約１０重量％
を含む、実施形態１０７～１１３のいずれか１つによる方法。

【図1a】

【図1b】

【図1c】

【図2a】

【図2b】

【図2c】

【図2d】

【図2e】

【図3a】

【図3b】

【図4a】

【図4b】

【図4c】

【図5a】

【図5b】

【図6a】

【図6b】

【図7a】

【図7b】

【図8a】

【図8b】

【図9a】

【図9b】

【図10a】

【図10b】

【図11】

【図12a】

【図12b】

【図13a】

【図13b】

【図13c】

【図13d】

【図13e】