特許7240032プロテインキナーゼ活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-03-07
(45)【発行日】2023-03-15
(54)【発明の名称】プロテインキナーゼ活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20230308BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20230308BHJP
C07D 403/04 20060101ALI20230308BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230308BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230308BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20230308BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20230308BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230308BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20230308BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20230308BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20230308BHJP
A61P 19/10 20060101ALI20230308BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20230308BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230308BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20230308BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20230308BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230308BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14 CSP
A61K31/5377
C07D403/04
A61P43/00 111
A61P25/28
A61P37/06
A61P19/02
A61P29/00 101
A61P29/00
A61P11/06
A61P17/06
A61P1/04
A61P19/10
A61P3/00
A61P3/10
A61P9/00
A61P9/10
A61P35/00
【請求項の数】
13
(21)【出願番号】P 2021536036
(86)(22)【出願日】2019-12-02
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-17
(86)【国際出願番号】 CN2019122399
(87)【国際公開番号】W WO2020125391
(87)【国際公開日】2020-06-25
【審査請求日】2021-09-03
(31)【優先権主張番号】201811571875.1
(32)【優先日】2018-12-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】519263556
【氏名又は名称】深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司
【氏名又は名称原語表記】Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ， Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ ３０１， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ａ１， Ｋｅｘｉｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ， Ｎｏ．１５ ｏｆ Ｋｅｙｕａｎ Ｒｏａｄ， Ｎａｎｓｈａｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｓｈｅｎｚｈｅｎ， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５１８０５７， Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(74)【代理人】
【識別番号】100162695
【弁理士】
【氏名又は名称】釜平 双美
(74)【代理人】
【識別番号】100156155
【弁理士】
【氏名又は名称】水原 正弘
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(72)【発明者】
【氏名】王 義漢
(72)【発明者】
【氏名】李 煥銀
【審査官】神野 将志
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１７－５２５６８５（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１８／１９４３５６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１７－５３０９９９（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０４７８８４２７（ＣＮ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１８／０３１９７７０（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特表２０１７－５０６６６７（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１８／０１９２０４（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＩＩ）：
【化1】
ただし、
Ｒ１がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシル、または－ＯＣ３－７シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシルおよび－ＯＣ３－７シクロアルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ２がＨ、Ｄ、４－７員ヘテロシクロアルキル、または－ＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、前記の４－７員ヘテロシクロアルキルが１－１０個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ３がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ４が１－８個のＲ ９ 基で置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり；
Ｒ５がＨ、Ｄ、－（ＣＨ２）ｎＯＲ７、－（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、－（ＣＤ２）ｎＯＲ７、または－（ＣＤ２）ｎＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、ｎが１、２、３または４から選択され；
Ｒ６がＨ、ＤまたはＣ１－６アルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、または４－７員ヘテロシクロアルキルから選択され、或いはＲ７、Ｒ８が、それらが連結しているＮ原子とともに４－７員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、または４－７員ヘテロシクロアルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ９が、独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、または５－１０員ヘテロアリールから選択され；或いは、同じ原子または隣接する原子上の２つのＲ９基が、Ｃ３－７シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、または５－１０員ヘテロアリールをともに形成してもよく；ここで、Ｒ９の定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい、
で表わされる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物。
【請求項2】
Ｒ
１
がＨ、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
１－６
ハロアルキル、またはＣ
３－７
シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ
１－６
アルキル、Ｃ
１－６
ハロアルキルおよびＣ
３－７
シクロアルキルが１－１３個のＲ
９
基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物。
【請求項3】
Ｒ
１
がＨ、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
１－６
ハロアルキル、またはＣ
３－７
シクロアルキルから選択される、
請求項１または２に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物。
【請求項4】
式（ＩＩＩ－１）：
【化2】
ＲがＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ３－７シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルおよびＣ３－７シクロアルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ３－Ｒ６およびＲ９が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物。
【請求項5】
式（ＩＩＩ－２）で表わされる化合物であって、【化3】
ＲがＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ３－７シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルおよびＣ３－７シクロアルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ３がＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ９が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項４に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物。
【請求項6】
【化4】
【化5】
【請求項7】
請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物と、薬学的に許容される賦形剤と
を含む、医薬組成物。
【請求項8】
プロテインキナーゼによって媒介される疾患を治療するための薬物の調製における、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物、若しくは請求項７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項9】
前記のプロテインキナーゼが野生型および／または変異型のＥＧＦＲ、および野生型および／または変異型のＪＡＫ３から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項10】
前記の変異型のＥＧＦＲが、ｄｅｌ１９、Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、およびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍから選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項11】
請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物を含む、プロテインキナーゼによって媒介される疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項12】
前記のプロテインキナーゼが野生型および／または変異型のＥＧＦＲ、および野生型および／または変異型のＪＡＫ３から選択される、
請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記の変異型のＥＧＦＲが、ｄｅｌ１９、Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、およびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍから選択される、
請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
＜関連出願への相互参照＞
本出願は、２０１８年１２月２１日に出願されたＣＮ２０１８１１５７１８７５．１に基づく優先権の利益を主張するものである。そのすべての内容は、本願に参考のため援用される。
本出願は、２０１８年１２月２１日に出願されたＣＮ２０１８１１５７１８７５．１に基づく優先権の利益を主張するものである。そのすべての内容は、本願に参考のため援用される。
【0002】
＜技術分野＞
本発明は、医薬分野に属する。本発明は、特に、タンパク質チロシンキナーゼを抑制する作用を有するアミノピリミジン系化合物、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらの調製方法および使用に関する。
本発明は、医薬分野に属する。本発明は、特に、タンパク質チロシンキナーゼを抑制する作用を有するアミノピリミジン系化合物、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらの調製方法および使用に関する。
【背景技術】
【0003】
プロテインキナーゼの調節不全は、中枢神経系疾患（例えばアルツハイマー病）、炎症性および自己免疫性疾患（例えば喘息、関節リウマチ、クローン病、炎症性腸症候群および乾癬）、骨疾患（例えば骨粗鬆症）、代謝障害（例えば糖尿病）、血管増殖性疾患、眼疾患、心血管疾患、癌、再狭窄、痛み、移植片拒絶反応、および感染症などの多くの疾患や病症に関与している。
【0004】
ここで、ＥＧＦＲの過剰発現および調節不全は、通常、乳房、肺、膵臓、頭頸部および膀胱の腫瘍に現れる。ＥＧＦＲは、ｅrｂＢ受容体ファミリーの膜貫通型タンパク質チロシンキナーゼメンバーである。上皮成長因子（ＥＧＦ）などの成長因子リガンドが結合すると、該受容体はＥＧＦＲまたは別のファミリーメンバー（例えばｅrｂＢ２（ＨＥＲ２）、ｅrｂＢ３（ＨＥＲ３）、ｅrｂＢ４（ＨＥＲ４））と二量体化する可能性がある。ｅrｂＢ受容体の二量体化は、細胞内ドメインの重要なチロシン残基のリン酸化を引き起こし、さらに、細胞増殖と生存に関与する多くの細胞内シグナル伝達経路を刺激する。ｅrｂＢファミリーのシグナル伝達の調節不全は、増殖、浸潤、転移、血管新生、腫瘍の生存を促進し、肺癌や乳癌などの多くのヒトの癌で報告されている。
【0005】
このように、ＥＧＦＲは、抗癌剤の開発における理想的な標的となる。現在、ＥＧＦＲを標的とする多くの化合物は、第１世代の阻害剤であるゲフィチニブおよびエルロチニブを含めて、臨床的に利用可能である。また、ＥＧＦＲキナーゼの最も一般的な活性化変異であるＬ８５８Ｒおよびｄｅｌ１９は、ゲフィチニブまたはエルロチニブによる治療に感受性があるが、最終的に、メインゲートキーパー（ｇａtｅｋｅｅpｅr）残基Ｔ７９０Ｍの変異により、臨床的に耐性のある患者の約半数で検出されるゲフィチニブまたはエルロチニブによる治療に対する耐性が生じ、結果として二重変異体Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍおよびｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍが生じることが報告された。
【0006】
この分野では、ＥＧＦＲ変異体の生物学的および臨床的重要性は認識されている。例えば、ＢＩＢＷ２９９２、ＨＫＩ－２７２およびＰＦ０２９９８０４などのいくつかの第２世代の薬剤は、Ｔ７９０Ｍ耐性変異に対して有効であるが、同時に野生型（ＷＴ）ＥＧＦＲに対して強力な阻害効果を示し、深刻な副作用を引き起こす。このため、ＥＧＦＲ変異体に関連する、またはＥＧＦＲ変異体によって媒介される疾患に対して効果的かつ安全な臨床治療法を提供するために、ＥＧＦＲの単一変異体および二重変異体を効果的に阻害し、且つＷＴ ＥＧＦＲに対する選択性を持つ化合物が依然として強く求められている。
【0007】
また、多数の疾患および病症に関与するプロテインキナーゼ調節不全の別の例は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）３である。ヤヌスファミリーメンバーであるＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴｙｋ２が比較的遍在的に発現することに対して、ＪＡＫ３が主にＮＫ細胞、Ｔ細胞とＢ細胞、および腸細胞などの造血系統で発現するため、選択性の高いＪＡＫ３阻害剤は、免疫細胞に対する正確な作用を示し、多面発現の欠陥を最小限に抑える必要がある。ＪＡＫ３阻害剤の選択性は、豊富な標的と複数の副作用を有する現在広く使用されている免疫抑制薬の選択性よりも優れている。ＪＡＫ３阻害剤は、自己免疫疾患、ＪＡＫ３を介した白血病およびリンパ腫の治療に使用することができる。
【0008】
例えば、ダウン症候群の小児および非ダウン症候群の成人の両方における少数の急性巨核芽球性白血病（ＡＭＫＬ）患者、および急性リンパ性白血病患者において、ＪＡＫ３の体細胞変異も同定されている。さらに、ＪＡＫ３の活性化は、マントル細胞（ｍａntｌｅ ｃｅｌｌ）リンパ腫、バーキットリンパ腫、ヒトＴ細胞白血病／リンパ腫、ウイルス１誘発性成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、未分化大細胞リンパ腫などのいくつかのリンパ増殖性疾患で確認されている。ＪＡＫ３／ＳＴＡＴ経路の恒常的活性化は、白血病およびリンパ腫細胞の成長と生存、および侵襲的な表現型において主要な役割を果たしていることが示されている。したがって、ＪＡＫ３活性化変異によって引き起こされるＪＡＫ３の恒常的活性化は、いくつかの白血病およびリンパ腫の共通の特徴であるため、ＪＡＫ３の選択的阻害は治療標的となり得る。
【0009】
したがって、ＪＡＫ３に関連する、またはそれによって媒介される疾患に対して効果的かつ安全な臨床治療法を提供するために、野生型ＪＡＫ３および変異体を選択的かつ効果的に阻害し、且つ他のＪＡＫファミリーメンバーに対する選択性を持つ化合物が強く求められている。
【0010】
これらの化合物、医薬製剤および医薬品を、必要とする患者または対象に投与するための方法に対する需要もある。
【発明の概要】
【0011】
本発明は、特定の変異型のＥＧＦＲ、野生型および変異型のＪＡＫ３、ＳＹＫおよびＫＤＲなどのキナーゼに対してより優れた阻害活性と選択性を有し、より優れた薬物動態特性を示し、ＥＧＦＲ変異体、ＪＡＫ３、ＳＹＫまたはＫＤＲなどのキナーゼによって媒介される疾患を治療するアミノピリミジン系化合物、当該化合物を含む組成物、およびそれらの使用を提供する。
【0012】
これに関して、本発明は、以下の技術構成を採用する。
【0013】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物を提供する。
ただし、
ＸはＣＨ、ＣＤまたはＮから選択され；
環Ａは、少なくとも１つのＮ原子を含む５員ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシル、または－ＯＣ３－７シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシルおよび－ＯＣ３－７シクロアルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、４－７員ヘテロシクロアルキル、または－ＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、前記の４－７員ヘテロシクロアルキルが１－１０個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、または５－１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記のＣ６－１０アリールおよび５－１０員ヘテロアリールが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、－（ＣＨ２）ｎＯＲ７、－（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、－（ＣＤ２）ｎＯＲ７、または－（ＣＤ２）ｎＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、ｎは１、２、３または４から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ＤまたはＣ１－６アルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、または４－７員ヘテロシクロアルキルから選択され、或いはＲ７、Ｒ８は、それらが連結しているＮ原子とともに４－７員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、または４－７員ヘテロシクロアルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、または５－１０員ヘテロアリールから選択され；或いは、同じ原子または隣接する原子上の２つのＲ９基は、Ｃ３－７シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、または５－１０員ヘテロアリールをともに形成してもよく；ここで、Ｒ９の定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
前提は、ＸがＣＨであり、かつ環Ａが
である場合、Ｒ１がＣ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６ハロアルコキシルから選択される。
【化1】
ＸはＣＨ、ＣＤまたはＮから選択され；
環Ａは、少なくとも１つのＮ原子を含む５員ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシル、または－ＯＣ３－７シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシルおよび－ＯＣ３－７シクロアルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、４－７員ヘテロシクロアルキル、または－ＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、前記の４－７員ヘテロシクロアルキルが１－１０個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、または５－１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記のＣ６－１０アリールおよび５－１０員ヘテロアリールが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、－（ＣＨ２）ｎＯＲ７、－（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、－（ＣＤ２）ｎＯＲ７、または－（ＣＤ２）ｎＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、ｎは１、２、３または４から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ＤまたはＣ１－６アルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、または４－７員ヘテロシクロアルキルから選択され、或いはＲ７、Ｒ８は、それらが連結しているＮ原子とともに４－７員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、または４－７員ヘテロシクロアルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、または５－１０員ヘテロアリールから選択され；或いは、同じ原子または隣接する原子上の２つのＲ９基は、Ｃ３－７シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、または５－１０員ヘテロアリールをともに形成してもよく；ここで、Ｒ９の定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
前提は、ＸがＣＨであり、かつ環Ａが
【化2】
【0014】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、有効量で前記の医薬組成物に提供される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。
【0015】
別の態様において、本発明は、プロテインキナーゼによって媒介される疾患を治療するための医薬品の調製における、本発明化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物、若しくは本発明の医薬組成物の使用を提供する。
【0016】
別の態様において、本発明は、被験者に本発明化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物、若しくは本発明の医薬組成物を投与することを含む、被験者におけるプロテインキナーゼによって媒介される疾患を治療する方法を提供する。
【0017】
別の態様において、本発明は、プロテインキナーゼによって媒介される疾患を治療するための本発明化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物、若しくは本発明の医薬組成物を提供する。
【0018】
特定の実施形態において、前記の疾患は、少なくとも１つの変異型ＥＧＦＲキナーゼによって媒介される。特定の実施形態において、前記の少なくとも１つの変異型ＥＦＧＲは、ｄｅｌ１９、Ｌ８５８ＲまたはＴ７９０Ｍである。特定の実施形態において、前記の少なくとも１つの変異型ＥＧＦＲは、ｄｅｌ１９／Ｔ７９０ＭまたはＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍから選択される少なくとも１つの二重変異体である。
【0019】
特定の実施形態において、前記の疾患は、野生型および／または変異型ＪＡＫ３キナーゼによって媒介される。
【0020】
本発明の他の目的および利点は、以下の特定の実施形態、実施例および特許請求の範囲から当業者に明らかになるであろう
【0021】
定義
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
【0022】
数値範囲が挙げられる場合、その範囲内の各値および部分範囲を含む。例えば、「Ｃ１－６アルキル基」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、Ｃ５－６アルキル基を含む。
【0023】
「Ｃ１－６アルキル基」とは、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基を指し、本明細書中では「低級アルキル基」とも称される。一部の実施形態において、Ｃ１－４アルキル基は特に好ましい。前記のアルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、n－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、n－ブチル（Ｃ４）、tｅrt－ブチル（Ｃ４）、sｅｃ－ブチル（Ｃ４）、ｉso－ブチル（Ｃ４）、n－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびn－ヘキシル（Ｃ６）が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各アルキル基は、独立して、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【0024】
「Ｃ２－６アルケニル基」とは、２～６個の炭素原子と１個以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素－炭素二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。１個以上の炭素－炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２－ブテニル）か、または末端に存在し得る（例えば、１－ブテニル）。一部の実施形態において、Ｃ２－４アルケニル基は特に好ましい。前記のアルケニル基の例として、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各アルケニル基は、独立して、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【0025】
「Ｃ２－６アルキニル基」とは、２～６個の炭素原子、１個以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素－炭素三重結合）、および必要に応じて、１個以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素－炭素二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ２－４アルキニル基は特に好ましい。一部の実施形態において、アルキニル基は、二重結合を全く含まない。１個以上の炭素－炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２－ブチニル）か、または末端に存在し得る（例えば、１－ブチニル）。前記のアルキニル基の例として、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各アルキニル基は、独立して、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【0026】
「Ｃ１－６アルキレン」は、Ｃ１－６アルキル基から他の１つの水素を除去した二価の基を指し、置換または非置換のアルキレンであってもよい。一部の実施形態では、Ｃ１－４アルキレンが特に好ましい。非置換アルキレンとして、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ペンチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ヘキシレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な置換アルキレンとして、例えば、置換メチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換エチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）などの１つ以上のアルキル（メチル）で置換されたアルキレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0027】
「Ｃ０－６アルキレン」は、化学結合および上記の通りで定義されたＣ１－６アルキレンを含む。
【0028】
「Ｃ１－６アルコキシ」とは、－ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１－４アルコキシは特に好ましい。具体的に、前記のアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、n－プロポキシ、イソプロポキシ、n－ブトキシ、tｅrt－ブトキシ、sｅｃ－ブトキシ、n－ペントキシ、n－ヘキソキシ、および１，２－ジメチルブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【0029】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂr）およびヨウ素（Ｉ）を指す。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、Ｆ、－ＣｌまたはＢrである。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、ＦまたはＣｌである。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、Ｆである。
【0030】
したがって、「Ｃ１－６ハロアルキル」と「Ｃ１－６ハロアルコキシ」とは、１個以上のハロゲン基に置換された前記の「Ｃ１－６アルキル」と「Ｃ１－６アルコキシ」を指す。一部の実施形態において、Ｃ１－４ハロアルキルは特に好ましく、Ｃ１－２ハロアルキルがより好ましい。一部の実施形態において、Ｃ１－４ハロアルコキシ基は特に好ましく、Ｃ１－２ハロアルコキシ基がより好ましい。例示的な前記のハロアルキル基として、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な前記のハロアルコキシ基として、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0031】
「Ｃ３－１０シクロアルキル基」とは、３～１０個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を持つ非芳香族環式炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ３－７シクロアルキル基が好ましく、Ｃ３－６シクロアルキル基は特に好ましく、Ｃ５－６シクロアルキル基が更に好ましい。シクロアルキル基には、さらに、前記シクロアルキル環が１個以上のアリール基或はヘテロアリール基と縮合した環系を含み、ここで、連結点はシクロアルキル環に位置し、また、このような場合、炭素数は依然としてシクロアルキル系中の炭素数を示す。例示的な前記のシクロアルキル基として、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフチル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デシル（Ｃ１０）などが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各シクロアルキルは、独立して、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【0032】
「３～１０員ヘテロシクロアルキル」とは、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１０員の非芳香環系の基を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクロアルキルにおいて、結合価が許容される限り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。一部の実施形態において、環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する３～７員非芳香環系である３～７員ヘテロシクロアルキルが好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する４～７員非芳香環系である４～７員ヘテロシクロアルキルが好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する３～６員非芳香環系である３～６員ヘテロシクロアルキルは特に好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する４～６員非芳香環系である４～６員ヘテロシクロアルキルが好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員非芳香環系である５～６員ヘテロシクロアルキルがより好ましい。さらに、ヘテロシクロアルキル基は、前記ヘテロシクロアルキル基環と１つ以上のシクロアルキル基、アリール基或はヘテロアリール基と縮合した環系を含み、その中、連結点はヘテロシクロアルキル環上に位置する。且つ、このような情況で、環員数は、依然としてヘテロシクロアルキル基の環の員数を示す。ヘテロシクロアルキル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各ヘテロシクロアルキルは、独立して、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【0033】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクロアルキルの例として、アジリジニル、オキシラニル、チオレニル（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクロアルキルの例として、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクロアルキルの例として、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル－２，５－ジオンが挙げられるが、それに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクロアルキルの例として、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、オキサゾリジン－２－オンが挙げられるが、これらには限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクロアルキルの例として、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクロアルキルの例として、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクロアルキルの例として、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、それらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクロアルキルの例として、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）が挙げられるが、それに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクロアルキルの例として、アゼパニル、オキセパニル、チエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクロアルキルの例として、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、オキセカニル（ｏｘｅｃａｎｙｌ）、チオカニル（ｔｈｉｏｃａｎｙｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクロアルキル（本明細書では、５，６－二環式ヘテロシクロアルキルとも称される）として、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクロアルキル（本明細書では、６，６－二環式ヘテロシクロアルキルとも称される）として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらには限定されない。
【0034】
「Ｃ６－１４アリール基」とは、６～１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４n＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）の基を指す。一部の実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール基」；例えば、フェニル）。一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール基」；例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチル）。一部の実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール基」；例えば、アントリル）。一部の実施形態において、「Ｃ６－１０アリール基」は特に好ましく、Ｃ６アリール基がより好ましい。アリール基は、上記のアリール環が１つ以上のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基と縮合した環系も含み、且つ結合点は、上記のアリール環上に存在し、このような場合、炭素原子の数は、依然として上記のアリール環系内の炭素原子の数を示す。アリール基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各アリール基は、独立して、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【0035】
「５～１０員ヘテロアリール基」とは、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の単環式または二環式の４n＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有される６または１０個のπ電子を有する）の基を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合価が許容される限り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、上記のヘテロアリール環が１つ以上のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキルと縮合した環系を含み、ここで、結合点は、上記のヘテロアリール環上に存在し、このような場合、環員数は、引き続きヘテロアリール環系内の環の員数を示す。一部の実施形態において、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員の単環式または二環式の４n＋２芳香環系である５～５員ヘテロアリール基は特に好ましい。ヘテロアリール基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各ヘテロアリール基は、独立して、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【0036】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、テトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基として、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基として、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0037】
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３
＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクロアルキル基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクロアルキル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
【0038】
または、炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂもしくは＝ＮＯＲｃｃ基で置換され；
【0039】
各Ｒａａは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクロアルキル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクロアルキル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
【0040】
各Ｒｂｂは、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクロアルキル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクロアルキル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
【0041】
各Ｒｃｃは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクロアルキル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
【0042】
各Ｒｄｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３
＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクロアルキル基、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換されてもよく、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよく；
【0043】
各Ｒｅｅは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、アリール、ヘテロシクロアルキル基、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクロアルキル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換され；
【0044】
各Ｒｆｆは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクロアルキル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクロアルキル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換され；
【0045】
各Ｒｇｇは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１－６アルキル基、－ＯＮ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）３
＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）２
＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１－６アルキル基）＋Ｘ－、－ＮＨ３
＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１－６アルキル基、－ＳＳ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１－６アルキル基、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル基、－ＳＯ２ＯＣ１－６アルキル基、－ＯＳＯ２Ｃ１－６アルキル基、－ＳＯＣ１－６アルキル基、－Ｓｉ（Ｃ１－６アルキル基）３、－ＯＳｉ（Ｃ１－６アルキル基）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル基、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル基、－Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル基）２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７炭素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール基であるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよく；、ここで、Ｘ－は、対イオンである。
【0046】
例示的な窒素原子上の置換基としては、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクロアルキル基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクロアルキル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上記の通りである。
【0047】
用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅrｇｅらは、薬学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａrｍａｃｅutｉｃａｌ Ｓｃｉｅnｃｅs，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機および有機の酸と無機および有機の塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）と形成された塩、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成された塩を含む。また、例えば、イオン交換などの当該分野における慣用の方法で形成された塩も含む。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩などが挙げられる。他の薬学的に許容される塩は、ハロゲンイオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンと形成された、無毒のアンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、およびアミン陽イオンを含む。
【0048】
投与される「被験者」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験者（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物である。「ヒト」、「患者」および「被験者」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【0049】
「疾患」、「障害」および「病状」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【0050】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療性治療」）を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為（「予防性治療」）を想定する。
【0051】
「組み合わせ」及び関連用語は、本発明の治療剤を同時に又は順次に投与することを意味する。例えば、本発明の化合物は、別々の単位製剤で他の治療剤と同時に又は順次に投与したり、単一の単位製剤で他の治療剤と同時に投与したりすることができる。
【発明を実施するための形態】
【0052】
化合物
本明細書において、「本発明の化合物」とは、以下の式（Ｉ）で表われる化合物～式（ＶＩＩ）で表われる化合物（例えば式（ＩＩ－１）で表われる化合物などの各式のサブセットを含む）、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物を指す。
本明細書において、「本発明の化合物」とは、以下の式（Ｉ）で表われる化合物～式（ＶＩＩ）で表われる化合物（例えば式（ＩＩ－１）で表われる化合物などの各式のサブセットを含む）、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物を指す。
【0053】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物に関する。
ただし、
ＸはＣＨ、ＣＤまたはＮから選択され；
環Ａは、少なくとも１つのＮ原子を含む５員ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシル、または－ＯＣ３－７シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシルおよび－ＯＣ３－７シクロアルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、４－７員ヘテロシクロアルキル、または－ＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、前記の４－７員ヘテロシクロアルキルが１－１０個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、または５－１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記のＣ６－１０アリールおよび５－１０員ヘテロアリールが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、－（ＣＨ２）ｎＯＲ７、－（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、－（ＣＤ２）ｎＯＲ７、または－（ＣＤ２）ｎＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、ｎは１、２、３または４から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ＤまたはＣ１－６アルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、または４－７員ヘテロシクロアルキルから選択され、或いはＲ７、Ｒ８は、それらが連結しているＮ原子とともに４－７員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、または４－７員ヘテロシクロアルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、または５－１０員ヘテロアリールから選択され；或いは、同じ原子または隣接する原子上の２つのＲ９基は、Ｃ３－７シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、または５－１０員ヘテロアリールをともに形成してもよく；ここで、Ｒ９の定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
前提は、ＸがＣＨであり、かつ環Ａが
である場合、Ｒ１がＣ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６ハロアルコキシルから選択される。
【化3】
ＸはＣＨ、ＣＤまたはＮから選択され；
環Ａは、少なくとも１つのＮ原子を含む５員ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシル、または－ＯＣ３－７シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシルおよび－ＯＣ３－７シクロアルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、４－７員ヘテロシクロアルキル、または－ＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、前記の４－７員ヘテロシクロアルキルが１－１０個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、または５－１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記のＣ６－１０アリールおよび５－１０員ヘテロアリールが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、－（ＣＨ２）ｎＯＲ７、－（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、－（ＣＤ２）ｎＯＲ７、または－（ＣＤ２）ｎＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、ｎは１、２、３または４から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ＤまたはＣ１－６アルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、または４－７員ヘテロシクロアルキルから選択され、或いはＲ７、Ｒ８は、それらが連結しているＮ原子とともに４－７員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、または４－７員ヘテロシクロアルキルが１－１３個のＲ９基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、または５－１０員ヘテロアリールから選択され；或いは、同じ原子または隣接する原子上の２つのＲ９基は、Ｃ３－７シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、または５－１０員ヘテロアリールをともに形成してもよく；ここで、Ｒ９の定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
前提は、ＸがＣＨであり、かつ環Ａが
【化4】
【0054】
Ｘ
１つの特定の実施形態において、ＸはＣＨであり；別の特定の実施形態において、ＸはＣＤであり；別の特定の実施形態において、ＸはＮである。
１つの特定の実施形態において、ＸはＣＨであり；別の特定の実施形態において、ＸはＣＤであり；別の特定の実施形態において、ＸはＮである。
【0055】
環Ａ
１つの特定の実施形態において、環Ａは、
から選択され；別の特定の実施形態において、環Ａは、
から選択され；別の特定の実施形態において、環Ａは、
から選択される。
１つの特定の実施形態において、環Ａは、
【化5】
【化6】
【化7】
【0056】
Ｒ１
１つの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシル、または－ＯＣ３－７シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシルおよび－ＯＣ３－７シクロアルキルが１－１３個（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３個）のＲ９基で置換されていてもよく；１つの特定の実施形態において、Ｒ１は－ＯＲから選択され、ここで、ＲがＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ３－７シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルおよびＣ３－７シクロアルキルが１－１３個（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３個）のＲ９基で置換されていてもよく；１つの特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１－６ハロアルコキシルであり、ここで、前記のＣ１－６ハロアルコキシルが１－１２個（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個）のＲ９基で置換されていてもよく；１つの特定の実施形態において、Ｒ１は、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＤ３、－ＯＣＤ２ＣＨ３、－ＯＣＤ（ＣＤ３）、－ＯＣＤＦ２、－ＯＣＦ３または－ＯＣＤ２ＣＦ３から選択され；１つの特定の実施形態において、Ｒ１は、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３または－ＯＣＨ２ＣＦ３から選択される。
１つの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシル、または－ＯＣ３－７シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシルおよび－ＯＣ３－７シクロアルキルが１－１３個（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３個）のＲ９基で置換されていてもよく；１つの特定の実施形態において、Ｒ１は－ＯＲから選択され、ここで、ＲがＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ３－７シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルおよびＣ３－７シクロアルキルが１－１３個（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３個）のＲ９基で置換されていてもよく；１つの特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１－６ハロアルコキシルであり、ここで、前記のＣ１－６ハロアルコキシルが１－１２個（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個）のＲ９基で置換されていてもよく；１つの特定の実施形態において、Ｒ１は、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＤ３、－ＯＣＤ２ＣＨ３、－ＯＣＤ（ＣＤ３）、－ＯＣＤＦ２、－ＯＣＦ３または－ＯＣＤ２ＣＦ３から選択され；１つの特定の実施形態において、Ｒ１は、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３または－ＯＣＨ２ＣＦ３から選択される。
【0057】
Ｒ２
１つの特定の実施形態において、Ｒ２は４－７員ヘテロシクロアルキル、または－ＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、前記の４－７員ヘテロシクロアルキルが１－１０個（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個）のＲ９基で置換されていてもよく；１つの特定の実施形態において、Ｒ２は、－Ｎ（ＣＨ３）２、
－Ｎ（ＣＤ３）２、
から選択される。
１つの特定の実施形態において、Ｒ２は４－７員ヘテロシクロアルキル、または－ＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、前記の４－７員ヘテロシクロアルキルが１－１０個（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個）のＲ９基で置換されていてもよく；１つの特定の実施形態において、Ｒ２は、－Ｎ（ＣＨ３）２、
【化8】
【化9】
【化10】
【0058】
Ｒ３
１つの特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルが１－１３個（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３個）のＲ９基で置換されていてもよく；１つの特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
１つの特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルが１－１３個（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３個）のＲ９基で置換されていてもよく；１つの特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
【0059】
Ｒ４
１つの特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３－７シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、または５－１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記のＣ６－１０アリールおよび５－１０員ヘテロアリールが１－８個（例えば１、２、３、４、５、６、７または８個）のＲ９基で置換されていてもよく；１つの特定の実施形態において、Ｒ４はＣ６－１０アリール、または５－１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記のＣ６－１０アリールおよび５－１０員ヘテロアリールが１－８個（例えば１、２、３、４、５、６、７または８個）のＲ９基で置換されていてもよい。
１つの特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３－７シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、または５－１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記のＣ６－１０アリールおよび５－１０員ヘテロアリールが１－８個（例えば１、２、３、４、５、６、７または８個）のＲ９基で置換されていてもよく；１つの特定の実施形態において、Ｒ４はＣ６－１０アリール、または５－１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記のＣ６－１０アリールおよび５－１０員ヘテロアリールが１－８個（例えば１、２、３、４、５、６、７または８個）のＲ９基で置換されていてもよい。
【0060】
Ｒ５
１つの特定の実施形態において、Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｎＯＲ７、－（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、－（ＣＤ２）ｎＯＲ７、または－（ＣＤ２）ｎＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、ｎは１、２、３または４から選択され；１つの特定の実施形態において、Ｒ５は－（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、または－（ＣＤ２）ｎＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｎは１または２から選択され；１つの特定の実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、
－ＣＤ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＤ３）２、または－ＣＤ２Ｎ（ＣＤ３）２から選択される。
１つの特定の実施形態において、Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｎＯＲ７、－（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、－（ＣＤ２）ｎＯＲ７、または－（ＣＤ２）ｎＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、ｎは１、２、３または４から選択され；１つの特定の実施形態において、Ｒ５は－（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、または－（ＣＤ２）ｎＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｎは１または２から選択され；１つの特定の実施形態において、Ｒ５は、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、
【化11】
【化12】
【0061】
Ｒ６
１つの特定の実施形態において、Ｒ６はＨであり；別の特定の実施形態において、Ｒ６はＤである。
１つの特定の実施形態において、Ｒ６はＨであり；別の特定の実施形態において、Ｒ６はＤである。
【0062】
別の特定の実施形態において、本発明は、以下の一般式で表われる化合物に関する。
【化13】
【化14】
【0063】
別の特定の実施形態において、本発明は、以下の化合物に関する。
【化15】
【化16】
【0064】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な立体異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離されるか；またが好ましい異性体が、不斉合成によって調製される。
【0065】
当業者は、有機化合物が、溶媒中で反応するか、または溶媒から沈殿あるいは結晶化して、当該溶媒と複合体を形成し得ることを理解できる。これらの複合体は「溶媒和物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
【0066】
「溶媒和物」という用語とは、一般的に、加溶媒分解反応により形成された、溶媒と組み合わせた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な会合は、水素結合が含まれる。通常の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。本発明の化合物は、例えば結晶として調製され、且つ溶媒和されることができる。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物が含まれ、さらに化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物が含まれる。特定の実施形態において、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、前記の溶媒和物が単離される。「溶媒和物」は、溶液状態の溶媒和物と分離可能な溶媒和物が含まれる。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、およびメタノレートが挙げられる。
【0067】
「水和物」という用語は、水と組み合わせた化合物を指す。通常、化合物の水和物に含まれる水分子数の、該水和物中の該化合物分子数に対する比率は、一定である。したがって、化合物の水和物は、たとえば、一般式ＲｘＨ２Ｏで表れる。、ここで、Ｒは該化合物であり、ｘは０より大きい数である。所定の化合物は、複数のタイプの水和物を形成する可能性がある。例えば、一水和物（ｘは１）、低次水和物（ｘは０より大きく１より小さい数、例えば、半水和物（Ｒ０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１より大きい数、例えば、二水和物（Ｒ２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ６Ｈ２Ｏ））が挙げられる。
【0068】
本発明の化合物は、非晶質または結晶質（結晶多形）のいずれでもよい。また、本発明の化合物は、１種または複数の結晶として存在してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のすべての非晶質または結晶質をその範囲に含む。「結晶多形」という用語とは、特定の結晶が堆積して並んだ化合物の結晶体（あるいはその塩、水和物または溶媒和物）を指す。すべての多形体は同じ元素組成を有する。異なる結晶体は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光電特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により、優勢な結晶体が生じる可能性がある。化合物の様々な多形体は、異なる条件下で結晶化することによって調製できる。
【0069】
また、本発明には、式（Ｉ）に記載されたものと同等の同位体標識化合物を含むが、１つ以上の原子は、原子質量または質量数が天然に典型的に見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置換された。本発明の化合物に導入できる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。放射性同位体（例えば３Ｈおよび１４Ｃ）を導入したものなどの一部の同位体標識された本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布に関する測定に用いられる。トリチウム（即ち、３Ｈ）と炭素－１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、その製造と検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、代謝安定性に優れているため、治療で利点がある。例えば、インビボでの半減期の延長や投与量の削減ができるので、状況に応じて優先に考えられることがある。通常、同位体標識された本発明の式（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグは、以下のスキームおよび／または実施例および調製例で開示されるプロセスが行われる場合、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより調製することができる。
【0070】
さらに、プロドラッグも本発明の明細書に含まれる。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで、例えば血液中での加水分解によって医学的な効果を有する活性形態に変換される化合物を指す。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ． Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７、ならびにＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）１１５－１３０に記載されたが、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
【0071】
プロドラッグは、患者に投与されると、インビボで母体化合物を放出する、任意の共有結合の本発明の化合物である。プロドラッグは、典型的には、通常の操作またはインビボで切断されて母体化合物を生じることができるように官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、例えば、水酸基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合している本発明の化合物が含まれ、それらを患者に投与すると、切断されて、水酸基、アミノ基またはメルカプト基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表例としては、式（Ｉ）で表される化合物の水酸基、アミノ基またはメルカプト基とのアセテート/アセトアミド、ホルメート/ホルムアミドおよびベンゾエート/ベンズアミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いることができる。エステル自体は活性を有してもよく、および／またはヒトの体内の条件下で加水分解されてもよい。適切な薬学的に許容されるインビボで加水分解可能なエステル基には、人体中で容易に分解して母体酸またはその塩を放出する基が含まれる。
【0072】
医薬組成物、製剤およびキット
他の様態では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
他の様態では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
【0073】
本発明の薬学的に許容される賦形剤とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【0074】
本発明は、キット（例えば、医薬パック）も含む。提供されるキットは、本発明の化合物、ほかの治療剤、ならびに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第１および第２の容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散パッケージ、あるいは他の適切な容器）を含む。一部の実施形態において、提供されるキットは、また、本発明の化合物および／または他の治療薬を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第３の容器も有しても良い。一部の実施形態において、第１の容器および第２の容器内の本発明の化合物を他の治療薬と組み合わせて単位製剤を形成して提供する。
【0075】
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術がある。
【0076】
通常、有効量で本発明によって提供される化合物を投与する。治療される病状、選択される投与方式、実際に投与される化合物、患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む状況に応じて、実際に投与される化合物の量は医師によって決定される。
【0077】
本明細書に記載した病状を予防するために使用される場合、本発明によって提供される化合物は、前記の病状を発症するリスクのある被験者に投与され、典型的には、医師の推奨に基づいて上記の用量レベルで投与される。特定の病状を発症するリスクのある被験者には、典型的には、前記の病状の家族歴史を有する被験者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって前記の病状を発症しやすい被験者が含まれる。
【0078】
本発明によって提供される医薬組成物（「長期投与」）は長期的に投与することもできる。長期投与とは、例えば３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわたって化合物またはその医薬組成物を投与できるか、または、例えば被験者の余生において無期限に連続的に投与できることを指す。たとえば、一部の実施形態において、長期投与は、例えば治療ウィンドウ内で、長期間にわたって血液中に一定レベルの前記の化合物を提供することを意図している。
【0079】
本発明の医薬組成物は、様々な投与方式を用いてさらに送達することができる。例えば、一部の実施形態において、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベルまで速く増加させるために、ボーラス注射によって投与することができる。ボーラス用量の配置は、活性成分の目的の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験者の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。
【0080】
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、一般的に、組成物を、精確な投薬量で投与できるために、単位投与量で提供される。用語「単位製剤」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位製剤としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１～約５０重量％またが好ましくは約１～約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々な担体または賦形剤および加工助剤である。
【0081】
経口投与の場合、１日あたり１～５回、特に２～４回、典型的には３回の経口投与量が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１～約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
【0082】
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％～約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％～約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％～約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％～約１５重量％の範囲の量である。
【0083】
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間～少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であり、すべて約１～約１２０時間、特に、２４～９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０～８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えない。
【0084】
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および分散剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
【0085】
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５～１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
【0086】
経皮の組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所用軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混合性軟膏基剤と混合される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような既知の経皮の製剤および成分のすべてが、本発明に提供される範囲内に含まれる。
【0087】
本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）タイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
【0088】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物において、上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【0089】
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【0090】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８個のα－１，４－結合グルコース単位からなるα－、β－およびγ－シクロデキストリンである。ある具体的な実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ－シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌとしても知られるスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照する。一部の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル－β－シクロデキストリン（例えば、水において１０～５０％）を含む。
【0091】
適応症
本発明において、「癌」という用語は、制御されない方式で増殖し、場合によっては転移する細胞の異常な成長を指す。癌の種類としては、例えば、膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、または他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫）または血液腫瘍（白血病など）などの癌が含まれるが、これらに限定されない。
本発明において、「癌」という用語は、制御されない方式で増殖し、場合によっては転移する細胞の異常な成長を指す。癌の種類としては、例えば、膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、または他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫）または血液腫瘍（白血病など）などの癌が含まれるが、これらに限定されない。
【0092】
本発明において、「ＥＧＦＲ変異」または「変異型ＥＧＦＲ」という用語は、Ｔ７９０Ｍ（耐性または発癌性）、Ｌ８５８Ｒ（活性化）、ｄｅｌ１９（活性化）、またはそれらの組み合わせの変異を指す。
【0093】
特定の実施形態において、本発明は、１つの活性化変異および１つの点突然変異を選択的に阻害する。一部の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの活性化変異または欠失変異ｄｅｌ１９を選択的に阻害する。一部の実施形態において、少なくとも１つの活性化変異は、点突然変異Ｌ８５８Ｒである。一部の実施形態において、少なくとも１つの耐性変異は、点突然変異Ｔ７９０Ｍである。一部の実施形態において、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異は、Ｌ８５８Ｒおよび／またはＴ７９０Ｍである。
【0094】
本発明において、野生型ＥＧＦＲの阻害とは対照的に使用される「変異体の選択的阻害」という用語は、本明細書に記載されている少なくとも１つのアッセイ（例えば、生化学的または細胞アッセイ）において、本発明が少なくとも１つのＥＧＦＲ変異（即ち、少なくとも１つの欠失変異、少なくとも１つの活性化変異、少なくとも１つの耐性変異、または少なくとも１つの欠失変異と少なくとも１つの点突然変異の組み合わせ）を阻害することを意味する。
【0095】
本発明において、他のキナーゼの阻害とは対照的に使用される「選択的に阻害する」という用語は、本発明が少なくとも１つのキナーゼグループを不十分に阻害することを意味する。
【0096】
本発明において、「阻害剤」という用語は、本明細書に記載されている１つまたは複数のキナーゼを阻害する化合物を指す。例えば、「ＥＧＦＲ変異体の阻害剤」という用語は、ＥＧＦＲ変異体受容体を阻害するか、またはシグナル伝達効果を低下させる化合物を指す。
【0097】
本発明において、「プロテインキナーゼによって媒介される疾患」という用語は、本明細書に記載されているプロテインキナーゼによって媒介または調節される任意の病状を指す。このような病状は、非小細胞肺癌が含まれるが、これらに限定されない。
【0098】
本発明において、「ＥＧＦＲ変異体によって媒介される疾患」という用語は、ＥＧＦＲ変異体キナーゼメカニズムによって媒介されるまたは調節される任意の病状を指す。このような病状は、非小細胞肺癌、転移性脳癌、および他の固形腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【0099】
本発明において、「ＪＡＫ３によって媒介される疾患」という用語は、ＪＡＫ３キナーゼメカニズムによって媒介または調節される任意の病状を指す。このような病状は、関節リウマチ、乾癬、臓器移植拒絶、および一部の固形腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【0100】
本発明は、本発明の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶体、プロドラッグまたは同位体誘導体、若しくは本発明の医薬組成物を、必要とする被験者に投与することを含む、プロテインキナーゼ（例えばＥＧＦＲキナーゼ）を阻害する方法、または疾患（例えば癌、細胞増殖性疾患、炎症、感染、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患）を治療する方法を提供する。
【0101】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物は、ＥＧＦＲによる癌を治療するために使用することができる。特に、前記の化合物は、ＥＧＦＲ変異体を発現するＥＧＦＲに誘発される癌、およびＲＴＫＩ療法（例えば、エルロチニブまたはゲフィチニブ）への抵抗性があるＥＧＦＲに誘発される癌を治療するために使用することができる。
【0102】
本発明の化合物は、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異体の阻害剤であるため、１つまたは複数のＥＧＦＲ変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異またはそれらの組み合わせ；具体的な例としては、Ｔ７９０Ｍ変異、Ｌ８５８Ｒ変異、ｄｅｌ１９、およびｄｅｌ１９／Ｔ７９０ＭまたはＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ二重変異が含まれる）の活性に関連する１つまたは複数の病状を治療することに適している。したがって、特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、または薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶体、プロドラッグまたは同位体誘導体、若しくは本発明の医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含む、変異型ＥＧＦＲによって媒介される病状を治療する方法を提供する。
【0103】
本発明の化合物は、ＪＡＫ３阻害剤であるため、野生型または変異型のＪＡＫ３キナーゼの活性に関連する１つまたは複数の病状を治療することに適している。したがって、特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、または薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶体、プロドラッグまたは同位体誘導体、若しくは本発明の医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含む、野生型または変異型のＪＡＫ３キナーゼによって媒介される病状を治療する方法を提供する。
【0104】
本発明の化合物で治療することができる癌としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＳ）、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、鼻咽頭癌などの過剰増殖性疾患が含まれるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物は、必要とする患者における癌の再発を予防するために使用することができる。
【0105】
本発明の治療方法において、「有効量」とは、前記の治療を必要とする個体において所望の治療効果を生み出すための十分な量または投与量を指す。本発明の化合物の有効量または投与量は、通常の方法（例えば、モデリング、用量漸増または臨床試験）および通常の要因（例えば、薬物送達のモードまたは経路、薬剤の薬物動態、感染の重症度とプロセス、個体の健康と体重、および主治医の判断）によって決定される。例示的な投与量は、１日あたり約０．１ｍｇ～１ｇ、または１日あたり約１ｍｇ～５０ｍｇ、または１日あたり約５０ｍｇ～２５０ｍｇ、または１日あたり約２５０ｍｇ～１ｇの範囲である。総投与量は、単一または個別の投与単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）にすることができる。
【0106】
患者の疾患を改善した後、投与量を調整して予防的治療または維持的治療を行っても良い。例えば、投与量または投与頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、必要な治療効果または予防効果を維持する量まで減らすことができる。もちろん、症状が適切なレベルに軽減した場合は、治療を中止することができる。ただし、症状が再発した場合は、長期の断続的な治療が必要になることがある。また、患者は長期間の慢性期治療を必要とする場合がある。
【0107】
薬物の併用
本明細書に記載の本発明化合物は、医薬組成物または方法において１つまたは複数の他の有効成分と併用して、本明細書に記載の疾患および障害を治療するために用いられる。他の追加の有効成分には、予想される疾患を標的とする治療剤の副作用を軽減する他の治療剤または薬剤が含まれる。この併用は、有効性を高め、他の疾患の症状を改善し、１つまたは複数の副作用を軽減し、または本発明の化合物の必要な投与量を減らすことができる。追加の有効成分は、本発明の化合物とは別の医薬組成物に調製してもよく、または本発明の化合物と共に単一の医薬組成物に含んでも良い。追加の有効成分は、本発明の化合物の投与と同時に、投与前または投与後に投与することができる。
本明細書に記載の本発明化合物は、医薬組成物または方法において１つまたは複数の他の有効成分と併用して、本明細書に記載の疾患および障害を治療するために用いられる。他の追加の有効成分には、予想される疾患を標的とする治療剤の副作用を軽減する他の治療剤または薬剤が含まれる。この併用は、有効性を高め、他の疾患の症状を改善し、１つまたは複数の副作用を軽減し、または本発明の化合物の必要な投与量を減らすことができる。追加の有効成分は、本発明の化合物とは別の医薬組成物に調製してもよく、または本発明の化合物と共に単一の医薬組成物に含んでも良い。追加の有効成分は、本発明の化合物の投与と同時に、投与前または投与後に投与することができる。
【0108】
併用薬には、本明細書に記載の疾患および病症の治療に有効であることが知られている（または観察された）追加の有効成分が含まれ、疾患に関連する別の標的に対して有効なものも含まれる。例えば、本発明の組成物および製剤、ならびに治療方法は、標的疾患または関連する症状または病状を治療または緩和するために使用される他の活性剤などの他の薬物または医薬品をさらに含んでも良い。癌の適応症の場合、他の前記の薬剤としては、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、Ｒａｆ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ（ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ））、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ））などのキナーゼ阻害剤；例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、プラチナ製剤、有糸分裂阻害剤、抗体、ホルモン療法、またはコルチコステロイドなどの標準的な化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。疼痛の適応症の場合、適切な併用薬としては、ＮＳＡＩＤなどの抗炎症剤が含挙げられる。本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の前記の活性剤をさらに含んでもよく、治療方法は、１つまたは複数の前記の活性剤を有効量で投与することをさらに含んでもよい。
【0109】
実施例
以下、具体的な実施形態によって本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を例示するためのみに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解しべきである。以下の実施例において、特定の条件を明記しない実験方法は、一般に、通常の条件または製造業者が推奨する条件に従う。特に明記しない限り、部およびパーセンテージは、重量部および重量パーセントである。
以下、具体的な実施形態によって本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を例示するためのみに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解しべきである。以下の実施例において、特定の条件を明記しない実験方法は、一般に、通常の条件または製造業者が推奨する条件に従う。特に明記しない限り、部およびパーセンテージは、重量部および重量パーセントである。
【0110】
一般に、調製プロセスにおいて、各反応は、不活性溶媒中、室温から還流温度（例えば、０℃～１００℃、好ましくは０℃～８０℃）で行われる。通常、反応時間は０．１～６０時間、好ましくは０．５～２４時間である。
【0111】
実施例１ Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－６－メトキシ－２－モルホリノピリジン－３－イル）アクリルアミド（化合物Ｔ－１）の調製
以下の経路によって合成した。
【化17】
【化18】
【0112】
工程１ 化合物２の合成
マグネチックスターラーを備えた２５０ｍＬの一口フラスコに、４－クロロ－２－メチルチオピリミジン（化合物１，７．２５ｍＬ，６２．３ｍｍｏｌ）および９５％エタノール（１００ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、０℃まで冷却し、モリブデン酸アンモニウム四水和物（２．１８ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）の過酸化水素（３０％，１４．４ｍＬ，１８７ｍｍｏｌ）の予冷した溶液をゆっくりと滴下した後、室温に昇温し、窒素ガス下で撹拌しながら一晩反応させた。ほとんどの有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水（２００ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（７０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０．２ｇの白色の固体を得た。収率８５．７％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）。
マグネチックスターラーを備えた２５０ｍＬの一口フラスコに、４－クロロ－２－メチルチオピリミジン（化合物１，７．２５ｍＬ，６２．３ｍｍｏｌ）および９５％エタノール（１００ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、０℃まで冷却し、モリブデン酸アンモニウム四水和物（２．１８ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）の過酸化水素（３０％，１４．４ｍＬ，１８７ｍｍｏｌ）の予冷した溶液をゆっくりと滴下した後、室温に昇温し、窒素ガス下で撹拌しながら一晩反応させた。ほとんどの有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水（２００ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（７０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０．２ｇの白色の固体を得た。収率８５．７％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）。
【0113】
工程２ 化合物４の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一口フラスコに、エタノール／水の混合液（８０ｍＬ，２／１）および化合物３（３．０ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら還元鉄粉（４．４４ｇ，７９．６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４．２５ｇ，７９．６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス下で８５℃に昇温し、この温度で撹拌しながら１ｈ反応させた。室温まで冷却し、不溶性固形物を濾過して除去し、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２．４７ｇの褐色の固体を得た。収率９７．９％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１５９．１（Ｍ＋１）＋。
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一口フラスコに、エタノール／水の混合液（８０ｍＬ，２／１）および化合物３（３．０ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら還元鉄粉（４．４４ｇ，７９．６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４．２５ｇ，７９．６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス下で８５℃に昇温し、この温度で撹拌しながら１ｈ反応させた。室温まで冷却し、不溶性固形物を濾過して除去し、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２．４７ｇの褐色の固体を得た。収率９７．９％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１５９．１（Ｍ＋１）＋。
【0114】
工程３ 化合物５の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物４（１．５ｇ，９．４６ｍｍｏｌ）およびギ酸（２０ｍＬ）を順次に加え、混合物を窒素ガス下で１００℃に昇温して撹拌しながら１時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で未反応のギ酸を蒸発させ、残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加し、５分間撹拌し、有機層を分離し、酢酸エチルで水相を（４０ｍＬ×２）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して１．５９ｇの褐色の固体を得た。収率９０．１％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１８７．１（Ｍ＋１）＋．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物４（１．５ｇ，９．４６ｍｍｏｌ）およびギ酸（２０ｍＬ）を順次に加え、混合物を窒素ガス下で１００℃に昇温して撹拌しながら１時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で未反応のギ酸を蒸発させ、残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加し、５分間撹拌し、有機層を分離し、酢酸エチルで水相を（４０ｍＬ×２）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して１．５９ｇの褐色の固体を得た。収率９０．１％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１８７．１（Ｍ＋１）＋．
【0115】
工程４ 化合物６の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物５（１．５８ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を順次に加え、－５℃に冷却し、濃硝酸（５３３ｍｇ，８．４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下完了後、窒素雰囲気下、この温度で撹拌しながら１．５時間反応させた。反応混合物を砕いた氷（２００ｇ）に注意深く注ぎ、２０分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させた。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７１７ｍｇの黄色の固体を得た。収率３６．６％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３２．２（Ｍ＋１）＋．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物５（１．５８ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を順次に加え、－５℃に冷却し、濃硝酸（５３３ｍｇ，８．４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下完了後、窒素雰囲気下、この温度で撹拌しながら１．５時間反応させた。反応混合物を砕いた氷（２００ｇ）に注意深く注ぎ、２０分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させた。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７１７ｍｇの黄色の固体を得た。収率３６．６％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３２．２（Ｍ＋１）＋．
【0116】
工程５ 化合物７の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物６（７１０ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、モルホリン（４０１ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６５ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、混合物を８０℃に昇温し、この温度で３時間撹拌した。室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、５分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを水で（１０ｍＬ）洗浄し、乾燥させ、６６０ｍｇの黄色の固体を得た。収率７６．３％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８３．２（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ９．９７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物６（７１０ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、モルホリン（４０１ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６５ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、混合物を８０℃に昇温し、この温度で３時間撹拌した。室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、５分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを水で（１０ｍＬ）洗浄し、乾燥させ、６６０ｍｇの黄色の固体を得た。収率７６．３％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８３．２（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ９．９７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）．
【0117】
工程６ 化合物８の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物７（２００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、０℃まで冷却し、窒素雰囲気下でＮａＨ（３４ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ，６０％）を添加し、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら３０分間反応させ、さらに０℃まで冷却し、化合物２のＤＭＦ溶液（１６４ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ，２ｍＬ）をゆっくりと滴下した後、混合物を室温でさらに撹拌しながら２時間反応させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、２時間撹拌し、析出した固体を濾過し、フィルターケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１１５ｍｇの黄色の固体を得た。収率４４．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６７．１（Ｍ＋１）＋．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物７（２００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、０℃まで冷却し、窒素雰囲気下でＮａＨ（３４ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ，６０％）を添加し、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら３０分間反応させ、さらに０℃まで冷却し、化合物２のＤＭＦ溶液（１６４ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ，２ｍＬ）をゆっくりと滴下した後、混合物を室温でさらに撹拌しながら２時間反応させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、２時間撹拌し、析出した固体を濾過し、フィルターケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１１５ｍｇの黄色の固体を得た。収率４４．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６７．１（Ｍ＋１）＋．
【0118】
工程７ 化合物１０の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物９（６０ｍｇ，３４８ｕｍｏｌ）および乾燥したＤＭＦ（２ｍＬ）を順次に加え、０℃まで冷却し、ＮａＨ（６０％，１８ｍｇ，４５３ｕｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら０．５時間反応させた。その後、０℃まで冷却し、化合物８（１１５ｍｇ，３１４ｕｍｏｌ）の乾燥したＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。次に、反応液を室温まで昇温し、さらに６０℃に昇温し、この温度で撹拌しながら２ｈ反応させた。水（２５ｍＬ）で反応をクエンチし、２ｈ撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３０ｍｇの黄色の固体を得た。収率７４．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０３．３（Ｍ＋１）＋。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物９（６０ｍｇ，３４８ｕｍｏｌ）および乾燥したＤＭＦ（２ｍＬ）を順次に加え、０℃まで冷却し、ＮａＨ（６０％，１８ｍｇ，４５３ｕｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら０．５時間反応させた。その後、０℃まで冷却し、化合物８（１１５ｍｇ，３１４ｕｍｏｌ）の乾燥したＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。次に、反応液を室温まで昇温し、さらに６０℃に昇温し、この温度で撹拌しながら２ｈ反応させた。水（２５ｍＬ）で反応をクエンチし、２ｈ撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３０ｍｇの黄色の固体を得た。収率７４．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０３．３（Ｍ＋１）＋。
【0119】
工程８ 化合物１１の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物１０（１３０ｍｇ，２５９ｕｍｏｌ）およびジクロロメタン／メタノール溶液（４ｍＬ，１／１）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、ジメチルアミンのメタノール溶液（２．５９ｍＬ，２Ｍ）および氷酢酸（１滴）を添加し、窒素雰囲気下、室温で１０分間撹拌しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ，４６６ｕｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で撹拌しながら２時間反応させた。水（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、１０分間撹拌し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、析出した固体を濾過し、少量の水で洗浄し、乾燥させ、１０８ｍｇの白色の固体を得た。収率７８．５％。 ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３２．３（Ｍ＋１）＋。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物１０（１３０ｍｇ，２５９ｕｍｏｌ）およびジクロロメタン／メタノール溶液（４ｍＬ，１／１）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、ジメチルアミンのメタノール溶液（２．５９ｍＬ，２Ｍ）および氷酢酸（１滴）を添加し、窒素雰囲気下、室温で１０分間撹拌しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ，４６６ｕｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で撹拌しながら２時間反応させた。水（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、１０分間撹拌し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、析出した固体を濾過し、少量の水で洗浄し、乾燥させ、１０８ｍｇの白色の固体を得た。収率７８．５％。 ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３２．３（Ｍ＋１）＋。
【0120】
工程９ 化合物１２の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物１１（１０８ｍｇ，２０３ｕｍｏｌ）およびエタノール／水の混合液（６ｍＬ，２／１）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、還元鉄粉（１１３ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５４ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃に昇温し、窒素雰囲気下、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、エタノールを蒸発させ、残留液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して１００ｍｇの褐色の固体を得た。収率９８．１％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．３（Ｍ＋１）＋．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物１１（１０８ｍｇ，２０３ｕｍｏｌ）およびエタノール／水の混合液（６ｍＬ，２／１）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、還元鉄粉（１１３ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５４ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃に昇温し、窒素雰囲気下、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、エタノールを蒸発させ、残留液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して１００ｍｇの褐色の固体を得た。収率９８．１％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．３（Ｍ＋１）＋．
【0121】
工程１０ 化合物Ｔ－１の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、乾燥したジクロロメタン（１０ｍＬ）および化合物１２（１００ｍｇ，１９９ｕｍｏｌ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、－１０℃に冷却し、トリエチルアミン（４０ｍｇ，３９９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス下で塩化アクリロイル（２１７ｍｇ，１９９ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。その後、－１０℃この温度で撹拌しながら３０分間反応させた。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応をクエンチし、１０分間撹拌し、有機層を分離し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で水相を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７０ｍｇの白色の固体を得た。収率６３．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５６．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．９３（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．０８（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４２（ｍ，４Ｈ），６．６０－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．３９－６．３３（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、乾燥したジクロロメタン（１０ｍＬ）および化合物１２（１００ｍｇ，１９９ｕｍｏｌ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、－１０℃に冷却し、トリエチルアミン（４０ｍｇ，３９９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス下で塩化アクリロイル（２１７ｍｇ，１９９ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。その後、－１０℃この温度で撹拌しながら３０分間反応させた。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応をクエンチし、１０分間撹拌し、有機層を分離し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で水相を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７０ｍｇの白色の固体を得た。収率６３．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５６．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．９３（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．０８（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４２（ｍ，４Ｈ），６．６０－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．３９－６．３３（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）．
【0122】
実施例２ Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）－６－メトキシ－２－モルホリノピリジン－３－イル）アクリルアミド（化合物Ｔ－２）の調製
以下の経路によって合成した。
【化19】
【化20】
【0123】
工程１ 化合物１４の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた１００ｍＬの一口フラスコに、化合物９（８６０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、炭酸カリウム（１．３８ｇ，２０ｍｍｏｌ）および化合物１３（８００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）をさらに加え、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら一晩反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．０ｇの白色の固体を得た。収率６４．１％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ＝３０３．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：１０．２０（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５７（ｍ，３Ｈ）．
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた１００ｍＬの一口フラスコに、化合物９（８６０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、炭酸カリウム（１．３８ｇ，２０ｍｍｏｌ）および化合物１３（８００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）をさらに加え、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら一晩反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．０ｇの白色の固体を得た。収率６４．１％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ＝３０３．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：１０．２０（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５７（ｍ，３Ｈ）．
【0124】
工程２ 化合物１５の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物１４（９００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ，３ｍｍｏｌ，２Ｍ）および氷酢酸（２滴）を添加し、窒素雰囲気下、室温で２分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７０ｍｇ，４６６ｕｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を添加してジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３４０ｍｇの白色の固体を得た。収率３３．２％。 ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．１（Ｍ＋１）＋。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物１４（９００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ，３ｍｍｏｌ，２Ｍ）および氷酢酸（２滴）を添加し、窒素雰囲気下、室温で２分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７０ｍｇ，４６６ｕｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を添加してジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３４０ｍｇの白色の固体を得た。収率３３．２％。 ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．１（Ｍ＋１）＋。
【0125】
工程３ 化合物１６の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物７（２．３ｇ，８．１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、ＮａＯＨ水溶液（２．４ｇを１０ｍＬに溶解させたもの、６０ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら２時間反応させた。ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８００ｍｇの褐色の固体を得た。収率３９．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．１（Ｍ＋１）＋．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物７（２．３ｇ，８．１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、ＮａＯＨ水溶液（２．４ｇを１０ｍＬに溶解させたもの、６０ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら２時間反応させた。ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８００ｍｇの褐色の固体を得た。収率３９．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．１（Ｍ＋１）＋．
【0126】
工程４ 化合物１７の合成
マグネチックスターラーを備えた１０ｍＬのマイクロ波反応管に、化合物１５（１６６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、化合物１６（１２７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルアルコール（５ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル，４８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄａｂ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム，４６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をさらに添加し、系を真空にして、窒素ガスで３回置換した。混合物をマイクロ波反応装置に入れ、１６０℃に昇温し、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、濾過して不溶性固体を除去し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２９ｍｇの白色の固体を得た。収率４７．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．２（Ｍ＋１）＋．
マグネチックスターラーを備えた１０ｍＬのマイクロ波反応管に、化合物１５（１６６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、化合物１６（１２７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルアルコール（５ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル，４８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄａｂ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム，４６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をさらに添加し、系を真空にして、窒素ガスで３回置換した。混合物をマイクロ波反応装置に入れ、１６０℃に昇温し、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、濾過して不溶性固体を除去し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２９ｍｇの白色の固体を得た。収率４７．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．２（Ｍ＋１）＋．
【0127】
工程５ 化合物１８の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物１７（１１２ｍｇ，２０３ｕｍｏｌ）およびエタノール／水混合液（６ｍＬ，２／１）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、還元鉄粉（１１３ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５４ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃に昇温し、窒素雰囲気下、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、エタノールを蒸発させ、残留液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して１００ｍｇの褐色の固体を得た。収率９８．１％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．３（Ｍ＋１）＋．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物１７（１１２ｍｇ，２０３ｕｍｏｌ）およびエタノール／水混合液（６ｍＬ，２／１）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、還元鉄粉（１１３ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５４ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃に昇温し、窒素雰囲気下、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、エタノールを蒸発させ、残留液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して１００ｍｇの褐色の固体を得た。収率９８．１％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．３（Ｍ＋１）＋．
【0128】
工程６ 化合物Ｔ－２の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、乾燥したジクロロメタン（１０ｍＬ）および化合物１８（１００ｍｇ，１９９ｕｍｏｌ）を加えし、完全に溶解するまで撹拌し、－１０℃まで冷却し、トリエチルアミン（４０ｍｇ，３９９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で塩化アクリロイル（２１７ｍｇ，１９９ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。その後、－１０℃の温度で撹拌しながら３０分間反応させた。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応をクエンチし、１０分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７０ｍｇの白色の固体を得た。収率６３．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７４．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ １０．３７（ｂｒ ｓ， １Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４６（ｍ，３Ｈ），６．６８－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．７６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ）．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、乾燥したジクロロメタン（１０ｍＬ）および化合物１８（１００ｍｇ，１９９ｕｍｏｌ）を加えし、完全に溶解するまで撹拌し、－１０℃まで冷却し、トリエチルアミン（４０ｍｇ，３９９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で塩化アクリロイル（２１７ｍｇ，１９９ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。その後、－１０℃の温度で撹拌しながら３０分間反応させた。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応をクエンチし、１０分間撹拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７０ｍｇの白色の固体を得た。収率６３．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７４．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ １０．３７（ｂｒ ｓ， １Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４６（ｍ，３Ｈ），６．６８－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．７６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ）．
【0129】
実施例３ Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－６－メトキシ－２－モルホリノピリジン－３－イル）アクリルアミド（化合物Ｔ－３）の調製
以下の経路によって合成した。
【化21】
【化22】
【0130】
工程１ 化合物２０の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた１００ｍＬの一口フラスコに、化合物９（８６０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、炭酸カリウム（１．３８ｇ，２０ｍｍｏｌ）および化合物１９（８００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）をさらに加え、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら一晩反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．０ｇの白色の固体を得た。収率６４．１％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９９．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ １０．１１（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．５２（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）．
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた１００ｍＬの一口フラスコに、化合物９（８６０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、炭酸カリウム（１．３８ｇ，２０ｍｍｏｌ）および化合物１９（８００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）をさらに加え、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら一晩反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．０ｇの白色の固体を得た。収率６４．１％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９９．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ １０．１１（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．５２（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）．
【0131】
工程２ 化合物２１の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物２０（９００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍＬ，）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ，３ｍｍｏｌ，２Ｍ）および氷酢酸（２滴）を添加し、窒素雰囲気下、室温で２分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７０ｍｇ，４６６ｕｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を加えてジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３４０ｍｇの白色の固体を得た。収率３３．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２８．１（Ｍ＋１）＋。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物２０（９００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍＬ，）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ，３ｍｍｏｌ，２Ｍ）および氷酢酸（２滴）を添加し、窒素雰囲気下、室温で２分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７０ｍｇ，４６６ｕｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を加えてジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３４０ｍｇの白色の固体を得た。収率３３．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２８．１（Ｍ＋１）＋。
【0132】
工程３ 化合物２２の合成
マグネチックスターラーを備えた１０ｍＬのマイクロ波反応管に、化合物２１（１６６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、化合物１６（１２７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルアルコール（５ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ（４８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄａｂ）３（４６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をさらに加え、系を真空にして、窒素ガスで３回置換した。混合物をマイクロ波反応装置に入れ、１６０℃に昇温し、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、濾過して不溶性固体を除去し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２９ｍｇの白色の固体を得た。収率４７．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４６．２（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．４０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）．
マグネチックスターラーを備えた１０ｍＬのマイクロ波反応管に、化合物２１（１６６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、化合物１６（１２７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルアルコール（５ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ（４８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄａｂ）３（４６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をさらに加え、系を真空にして、窒素ガスで３回置換した。混合物をマイクロ波反応装置に入れ、１６０℃に昇温し、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、濾過して不溶性固体を除去し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２９ｍｇの白色の固体を得た。収率４７．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４６．２（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．４０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）．
【0133】
工程４ 化合物２３の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物２２（１１２ｍｇ，２０３ｕｍｏｌ）およびエタノール／水の混合液（６ｍＬ，２／１）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、還元鉄粉（１１３ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５４ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、８５℃に昇温し、窒素雰囲気下、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、エタノールを蒸発させ、残留液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、１００ｍｇの褐色の固体を得た。収率９８．１％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１６．３（Ｍ＋１）＋．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物２２（１１２ｍｇ，２０３ｕｍｏｌ）およびエタノール／水の混合液（６ｍＬ，２／１）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、還元鉄粉（１１３ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５４ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、８５℃に昇温し、窒素雰囲気下、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、エタノールを蒸発させ、残留液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、１００ｍｇの褐色の固体を得た。収率９８．１％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１６．３（Ｍ＋１）＋．
【0134】
工程５ 化合物Ｔ－３の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、乾燥したジクロロメタン（１０ｍＬ）および化合物２３（１００ｍｇ，１９９ｕｍｏｌ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、－１０℃に冷却し、トリエチルアミン（４０ｍｇ，３９９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス下で塩化アクリロイル（２１７ｍｇ，１９９ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。その後、－１０℃の温度で撹拌しながら３０分間反応させた。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応をクエンチし、１０分間撹拌し、有機層を分離し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で水相を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７０ｍｇの白色の固体を得た。収率６３．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７０．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，３Ｈ），６．５７－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．３４（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，６Ｈ）．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、乾燥したジクロロメタン（１０ｍＬ）および化合物２３（１００ｍｇ，１９９ｕｍｏｌ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、－１０℃に冷却し、トリエチルアミン（４０ｍｇ，３９９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス下で塩化アクリロイル（２１７ｍｇ，１９９ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。その後、－１０℃の温度で撹拌しながら３０分間反応させた。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応をクエンチし、１０分間撹拌し、有機層を分離し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で水相を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７０ｍｇの白色の固体を得た。収率６３．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７０．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，３Ｈ），６．５７－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．３４（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，６Ｈ）．
【0135】
実施例４ Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）アミノ）－６－イソプロポキシ－２－モルホリノピリジン－３－イル）アクリルアミド（化合物Ｔ－４）の調製
以下の経路によって合成した。
【化23】
【化24】
【0136】
工程１ 化合物２４の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物９（５１２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍＬ，）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ，３ｍｍｏｌ，２Ｍ）および氷酢酸（２滴）を加え、窒素雰囲気下、室温で２分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７０ｍｇ，４６６ｕｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４００ｍｇの白色の固体を得た。収率６６．０ ％。 ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０２．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．７２－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．２８（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物９（５１２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍＬ，）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ，３ｍｍｏｌ，２Ｍ）および氷酢酸（２滴）を加え、窒素雰囲気下、室温で２分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７０ｍｇ，４６６ｕｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で撹拌しながら２時間反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４００ｍｇの白色の固体を得た。収率６６．０ ％。 ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０２．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．７２－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．２８（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）．
【0137】
工程２ 化合物２６の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物２４（４００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、氷水浴で冷却し、ＮａＨ（６０％，９６ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌し、化合物２５（３５７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、氷浴を取り外し、室温で１時間撹拌し、さらに６０℃に昇温し、３０分間反応させた。室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、大量の固体が析出した。濾過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３５０ｍｇの黄色の固体を得た。収率５５．７％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．１（Ｍ＋１）＋。
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物２４（４００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、氷水浴で冷却し、ＮａＨ（６０％，９６ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌し、化合物２５（３５７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、氷浴を取り外し、室温で１時間撹拌し、さらに６０℃に昇温し、３０分間反応させた。室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、大量の固体が析出した。濾過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３５０ｍｇの黄色の固体を得た。収率５５．７％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．１（Ｍ＋１）＋。
【0138】
工程３ 化合物２８の合成
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの一口フラスコに、化合物２７（５．８ｇ，３０．０５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（６０ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、氷水浴で冷却しながら、モルホリン（２．６２ｇ，３０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５６ｇ，４５．０８ｍｍｏｌ）を順次に滴下し、窒素雰囲気下、この温度で撹拌しながら１０分間反応させた。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５．９１ｇの黄色の固体を得た。収率８０．７％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４４．１（Ｍ＋１）＋．
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの一口フラスコに、化合物２７（５．８ｇ，３０．０５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（６０ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、氷水浴で冷却しながら、モルホリン（２．６２ｇ，３０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５６ｇ，４５．０８ｍｍｏｌ）を順次に滴下し、窒素雰囲気下、この温度で撹拌しながら１０分間反応させた。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５．９１ｇの黄色の固体を得た。収率８０．７％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４４．１（Ｍ＋１）＋．
【0139】
工程４ 化合物２９の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、ＮａＨ（４９０ｍｇ，１２．２４ｍｍｏｌ）を加え、系を真空にして、窒素ガスで置換し、氷水浴で冷却しながら、イソプロパノール（６３０ｍｇ，１０．４９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、１０分間撹拌し、さらに化合物２８（２．１３ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を滴下した。その後、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら一晩反応させた。酢酸エチルの飽和水溶液（６０ｍＬ）を添加し、濾過し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１３ｇの黄色の固体を得た。収率４８．３％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．２（Ｍ＋１）＋．
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、ＮａＨ（４９０ｍｇ，１２．２４ｍｍｏｌ）を加え、系を真空にして、窒素ガスで置換し、氷水浴で冷却しながら、イソプロパノール（６３０ｍｇ，１０．４９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、１０分間撹拌し、さらに化合物２８（２．１３ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を滴下した。その後、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら一晩反応させた。酢酸エチルの飽和水溶液（６０ｍＬ）を添加し、濾過し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１３ｇの黄色の固体を得た。収率４８．３％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．２（Ｍ＋１）＋．
【0140】
工程５ 化合物３０の合成
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの一口フラスコに、化合物２９（１．１２ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、氷水浴で冷却しながら、ＮＢＳ（Ｎ－ブロモスクシンイミド，７４６ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その後、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら１時間反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．０ｇの黄色の固体を得た。収率６８．９％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４６．２（Ｍ＋１）＋．
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの一口フラスコに、化合物２９（１．１２ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、氷水浴で冷却しながら、ＮＢＳ（Ｎ－ブロモスクシンイミド，７４６ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その後、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら１時間反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．０ｇの黄色の固体を得た。収率６８．９％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４６．２（Ｍ＋１）＋．
【0141】
工程６ 化合物３１の合成
マグネチックスターラーを備えた１０ｍＬマイクロ波反応管に、化合物３０（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、ＣｕＩ（２２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）およびＬ－プロリン（２６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を順次に加え、系を真空にして、窒素ガスで３回置換した。アンモニア水（１０８ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、密封して、混合物をマイクロ波反応装置に入れ、１５０℃に昇温し、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、濾過して不溶性固体を除去し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５２ｍｇの白色の固体を得た。収率３１．９％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８３．２（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．６７（ｓ，１Ｈ），５．３９－５．３１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
マグネチックスターラーを備えた１０ｍＬマイクロ波反応管に、化合物３０（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、ＣｕＩ（２２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）およびＬ－プロリン（２６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を順次に加え、系を真空にして、窒素ガスで３回置換した。アンモニア水（１０８ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、密封して、混合物をマイクロ波反応装置に入れ、１５０℃に昇温し、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、濾過して不溶性固体を除去し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５２ｍｇの白色の固体を得た。収率３１．９％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８３．２（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．６７（ｓ，１Ｈ），５．３９－５．３１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【0142】
工程７ 化合物３２の合成
マグネチックスターラーを備えた１０ｍＬマイクロ波反応管に、化合物３１（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、化合物２６（６７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルアルコール（３ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、炭酸カリウム（３７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ（８ｍｇ）およびＰｄ２（ｄａｂ）３（８ｍｇ）をさらに加え、系を真空にして、窒素ガスで３回置換した。混合物をマイクロ波反応装置に入れ、１６０℃に昇温し、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、濾過して不溶性固体を除去し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６７ｍｇの白色の固体を得た。収率４７．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６０．２（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－８．００（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．４７－５．４３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５１－３．４６（ｍ，６Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
マグネチックスターラーを備えた１０ｍＬマイクロ波反応管に、化合物３１（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、化合物２６（６７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルアルコール（３ｍＬ）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、炭酸カリウム（３７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ（８ｍｇ）およびＰｄ２（ｄａｂ）３（８ｍｇ）をさらに加え、系を真空にして、窒素ガスで３回置換した。混合物をマイクロ波反応装置に入れ、１６０℃に昇温し、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、濾過して不溶性固体を除去し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６７ｍｇの白色の固体を得た。収率４７．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６０．２（Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－８．００（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．４７－５．４３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５１－３．４６（ｍ，６Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【0143】
工程８ 化合物３３の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物３２（６７ｍｇ，１２０ｕｍｏｌ）およびエタノール／水混合液（３ｍＬ，２／１）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、還元鉄粉（６７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃に昇温し、窒素雰囲気下、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、エタノールを蒸発させ、残留液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して６０ｍｇの褐色の固体を得た。収率９４．６％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３０．３（Ｍ＋１）＋．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物３２（６７ｍｇ，１２０ｕｍｏｌ）およびエタノール／水混合液（３ｍＬ，２／１）を順次に加え、完全に溶解するまで撹拌し、還元鉄粉（６７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃に昇温し、窒素雰囲気下、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、エタノールを蒸発させ、残留液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して６０ｍｇの褐色の固体を得た。収率９４．６％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３０．３（Ｍ＋１）＋．
【0144】
工程９ 化合物Ｔ－４の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、乾燥したジクロロメタン（１０ｍＬ）および化合物３３（６０ｍｇ，１９９ｕｍｏｌ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、－１０℃に冷却し、トリエチルアミン（２３ｍｇ，２２６ｕｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で塩化アクリロイル（１５ｍｇ，１６９ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。その後、－１０℃の温度で撹拌しながら３０分間反応させた。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応をクエンチし、１０分間撹拌し、有機層を分離し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で水相を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５０ｍｇの白色の固体を得た。収率７５．６％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．２８（ｍ，４Ｈ），６．５７－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．３２（ｍ，１Ｈ），５．９４－５．３９（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．３６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、乾燥したジクロロメタン（１０ｍＬ）および化合物３３（６０ｍｇ，１９９ｕｍｏｌ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、－１０℃に冷却し、トリエチルアミン（２３ｍｇ，２２６ｕｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で塩化アクリロイル（１５ｍｇ，１６９ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。その後、－１０℃の温度で撹拌しながら３０分間反応させた。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応をクエンチし、１０分間撹拌し、有機層を分離し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で水相を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５０ｍｇの白色の固体を得た。収率７５．６％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．２８（ｍ，４Ｈ），６．５７－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．３２（ｍ，１Ｈ），５．９４－５．３９（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．３６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
【0145】
実施例５ Ｎ－（５－（（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物Ｔ－５）の調製
以下の経路によって合成した。
【化25】
【化26】
【化27】
【0146】
工程１ 化合物３４の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた１００ｍＬの二つ口フラスコに、化合物１（３．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．２ｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、系を真空にして、窒素ガスで３回置換した。窒素雰囲気下、トリブチル（１－エトキシビニル）すず（８．７ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱還流し、窒素雰囲気下、この温度で撹拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で反応液を希釈し、フッ化カリウムの飽和水溶液（１５０ｍＬ）を添加し、１ｈ撹拌した。不溶性固形物を濾過して除去し、有機相を分離し、水層を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、濃縮乾固するまで溶媒を除去し、そのまま次の工程で使用した。
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた１００ｍＬの二つ口フラスコに、化合物１（３．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．２ｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、系を真空にして、窒素ガスで３回置換した。窒素雰囲気下、トリブチル（１－エトキシビニル）すず（８．７ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱還流し、窒素雰囲気下、この温度で撹拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で反応液を希釈し、フッ化カリウムの飽和水溶液（１５０ｍＬ）を添加し、１ｈ撹拌した。不溶性固形物を濾過して除去し、有機相を分離し、水層を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、濃縮乾固するまで溶媒を除去し、そのまま次の工程で使用した。
【0147】
工程２ 化合物３５の合成
前記の化合物３４に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を添加し、完全に溶解するまで撹拌し、水（１５ｍＬ）を添加し、氷水浴で冷却し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ，３．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら１ｈ反応させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．４ｇの黄色の固体を得た。２つの工程の収率４９．０％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４７．０（Ｍ＋１）＋，ＵＶ２５４． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．
前記の化合物３４に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を添加し、完全に溶解するまで撹拌し、水（１５ｍＬ）を添加し、氷水浴で冷却し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ，３．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら１ｈ反応させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．４ｇの黄色の固体を得た。２つの工程の収率４９．０％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４７．０（Ｍ＋１）＋，ＵＶ２５４． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．
【0148】
工程３ 化合物３６の合成
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの二つ口フラスコに、無水ベンジルアルコール（５．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加え、氷水浴で冷却し、水素化ナトリウム（２．３ｇ，６０ｍｍｏｌ，６０％）を添加し、窒素雰囲気下、この温度で０．５時間撹拌した。ブロモアセトニトリル（６．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）をゆっくりと滴下した後、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら一晩反応させた。水（４０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４．０ｇの淡黄色の油を得た。収率５４．４％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１４８．０（Ｍ＋１）＋，ＵＶ２５４．
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの二つ口フラスコに、無水ベンジルアルコール（５．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加え、氷水浴で冷却し、水素化ナトリウム（２．３ｇ，６０ｍｍｏｌ，６０％）を添加し、窒素雰囲気下、この温度で０．５時間撹拌した。ブロモアセトニトリル（６．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）をゆっくりと滴下した後、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら一晩反応させた。水（４０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４．０ｇの淡黄色の油を得た。収率５４．４％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１４８．０（Ｍ＋１）＋，ＵＶ２５４．
【0149】
工程４ 化合物３７の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物３６（２．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）および無水トルエン（１０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、アニリン（１．６７ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加し、系を真空にして、窒素ガスで３回置換した。氷水浴で冷却し、窒素雰囲気下でトリメチルアルミニウム溶液（１１ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ，１．６Ｍトルエン溶液）をゆっくりと滴下した。その後、氷浴を取り外し、加熱還流し、撹拌しながら２時間反応させた。室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、不溶性固形物を濾過して除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で水相を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、２．６ｇの褐色の固体を得た。収率７２．２％。そのまま次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．０（Ｍ＋１）＋，ＵＶ２５４．
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物３６（２．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）および無水トルエン（１０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、アニリン（１．６７ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加し、系を真空にして、窒素ガスで３回置換した。氷水浴で冷却し、窒素雰囲気下でトリメチルアルミニウム溶液（１１ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ，１．６Ｍトルエン溶液）をゆっくりと滴下した。その後、氷浴を取り外し、加熱還流し、撹拌しながら２時間反応させた。室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、不溶性固形物を濾過して除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で水相を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、２．６ｇの褐色の固体を得た。収率７２．２％。そのまま次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．０（Ｍ＋１）＋，ＵＶ２５４．
【0150】
工程５ 化合物３８の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物３７（８４５ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（１０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、化合物３５（１．１３ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（５９１ｍｇ，７．０３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で反応液を加熱還流し、この温度で撹拌しながら２時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５００ｍｇの白色の固体を得た。収率３６．６％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．１（Ｍ＋１）＋， ＵＶ２５４．
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物３７（８４５ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（１０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、化合物３５（１．１３ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（５９１ｍｇ，７．０３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で反応液を加熱還流し、この温度で撹拌しながら２時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５００ｍｇの白色の固体を得た。収率３６．６％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．１（Ｍ＋１）＋， ＵＶ２５４．
【0151】
工程６ 化合物３９の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物３８（２５０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、水（５ｍＬ）を添加し、氷水浴で過硫酸水素カリウム（ｏｘｏｎｅ，５９３ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で反応液を一晩撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２５５ｍｇの白色の固体を得た。収率９６．１％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．１（Ｍ＋１）＋， ＵＶ２５４． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４９（ｍ，５Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物３８（２５０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、水（５ｍＬ）を添加し、氷水浴で過硫酸水素カリウム（ｏｘｏｎｅ，５９３ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で反応液を一晩撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２５５ｍｇの白色の固体を得た。収率９６．１％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．１（Ｍ＋１）＋， ＵＶ２５４． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４９（ｍ，５Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）．
【0152】
工程７ 化合物４１の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた１００ｍＬの一口フラスコに、化合物４０（９．３ｇ，５０ｍｍｏｌ）およびギ酸（５０ｍＬ）を順次に加え、混合物を加熱還流し、この温度で撹拌しながら２時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で未反応のギ酸を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７．８ｇの白色の固体を得た。収率７３％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１５．１（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４．
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた１００ｍＬの一口フラスコに、化合物４０（９．３ｇ，５０ｍｍｏｌ）およびギ酸（５０ｍＬ）を順次に加え、混合物を加熱還流し、この温度で撹拌しながら２時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で未反応のギ酸を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７．８ｇの白色の固体を得た。収率７３％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１５．１（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４．
【0153】
工程８ 化合物４２の合成
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの一口フラスコに、化合物４１（２．１４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０７ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．８７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素雰囲気下、室温で混合物を撹拌しながら一晩反応させた。酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加し、不溶性固形物を濾過して除去し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．１１ｇの黄色の固体を得た。収率７０％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．１（Ｍ＋１）＋，ＵＶ ２５４．
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの一口フラスコに、化合物４１（２．１４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０７ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．８７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素雰囲気下、室温で混合物を撹拌しながら一晩反応させた。酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加し、不溶性固形物を濾過して除去し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．１１ｇの黄色の固体を得た。収率７０％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．１（Ｍ＋１）＋，ＵＶ ２５４．
【0154】
工程９ 化合物４３の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物４２（１４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、氷水浴で冷却しながら、ＮａＨ（６０％，４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス下、室温で撹拌しながら０．５時間反応させ、氷水浴で冷却し、化合物３９（２８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した後、室温で撹拌しながら３時間反応させた。氷水浴で冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、この温度で撹拌しながら０．５時間反応させ、大量の黄色の固体が析出した。濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２４０ｍｇの黄色の固体を得た。収率８１．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９４．２（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物４２（１４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、氷水浴で冷却しながら、ＮａＨ（６０％，４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス下、室温で撹拌しながら０．５時間反応させ、氷水浴で冷却し、化合物３９（２８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した後、室温で撹拌しながら３時間反応させた。氷水浴で冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、この温度で撹拌しながら０．５時間反応させ、大量の黄色の固体が析出した。濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２４０ｍｇの黄色の固体を得た。収率８１．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９４．２（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４．
【0155】
工程１０ 化合物４４の合成
マグネチックスターラーを備えた２５ｍＬの一口フラスコに、化合物４３（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および濃塩酸（３ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で８５℃に昇温し、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。室温まで冷却し、氷水浴で冷却しながら、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下してｐＨ～９に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４０ｍｇの黄色の固体を得た。収率８２．５％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．２（Ｍ＋１）＋， ＵＶ２５４． １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．０８－３．０６（ｍ，４Ｈ）．
マグネチックスターラーを備えた２５ｍＬの一口フラスコに、化合物４３（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および濃塩酸（３ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で８５℃に昇温し、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。室温まで冷却し、氷水浴で冷却しながら、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下してｐＨ～９に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４０ｍｇの黄色の固体を得た。収率８２．５％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．２（Ｍ＋１）＋， ＵＶ２５４． １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．０８－３．０６（ｍ，４Ｈ）．
【0156】
工程１１ 化合物４５の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物４４（１４０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、氷水浴でトリエチルアミン（５６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、氷浴を取り外し、室温撹拌しながら１時間反応させた。減圧下で濃縮乾固し、そのまま次の工程で使用した。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物４４（１４０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、氷水浴でトリエチルアミン（５６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、氷浴を取り外し、室温撹拌しながら１時間反応させた。減圧下で濃縮乾固し、そのまま次の工程で使用した。
【0157】
工程１２ 化合物４６の合成
化合物４５を含む上記の濃縮液に、アセトニトリル（５ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ，２Ｍ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら１時間反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９０ｍｇの黄色の固体を得た。２つの工程の収率６５．８％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４．
化合物４５を含む上記の濃縮液に、アセトニトリル（５ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ，２Ｍ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら１時間反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９０ｍｇの黄色の固体を得た。２つの工程の収率６５．８％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４．
【0158】
工程１３ 化合物４７の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物４６（９０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびエタノール（４ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、水（２ｍＬ）を添加し、還元鉄粉（９２ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（８８ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）をさらに加え、窒素雰囲気下で加熱還流し、その温度で撹拌しながら１．５時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、６８ｍｇの褐色の固体を得た。収率８２．８％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物４６（９０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびエタノール（４ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、水（２ｍＬ）を添加し、還元鉄粉（９２ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（８８ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）をさらに加え、窒素雰囲気下で加熱還流し、その温度で撹拌しながら１．５時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、６８ｍｇの褐色の固体を得た。収率８２．８％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４．
【0159】
工程１４ 化合物Ｔ－５の合成
マグネチックスターラーを備えた２５ｍＬの二つ口フラスコに、化合物４７（６８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、－１０℃に冷却し、トリエチルアミン（２７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、塩化アクリロイル（１８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。その後、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５０ｍｇの淡黄色の固体を得た。収率６６．４％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５５．３（Ｍ＋１）＋， ＵＶ２５４． １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｂｒ ｓ， １Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．１８－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．５１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．８６－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）．
マグネチックスターラーを備えた２５ｍＬの二つ口フラスコに、化合物４７（６８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、－１０℃に冷却し、トリエチルアミン（２７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、塩化アクリロイル（１８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。その後、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５０ｍｇの淡黄色の固体を得た。収率６６．４％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５５．３（Ｍ＋１）＋， ＵＶ２５４． １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｂｒ ｓ， １Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．１８－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．５１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．８６－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）．
【0160】
実施例６ Ｎ－（５－（（４－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物Ｔ－６）の調製
以下の経路によって合成した。
【化28】
【化29】
【0161】
工程１ 化合物４８の合成
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに、化合物４２（２．８１ｇ，１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）を順次に加え、０℃まで冷却し、ＮａＨ（６０％，４８０ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス下、室温で撹拌しながら０．５時間反応させた。その後、０℃まで冷却し、化合物２（１．９３ｇ，１０ｍｍｏｌ）の乾燥したＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、次に、室温で撹拌しながら３ｈ反応させた。水（２５ｍＬ）で反応をクエンチし、２ｈ撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．８３ｇの黄色の固体を得た。収率７７％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６６．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ，３．０８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）．
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに、化合物４２（２．８１ｇ，１０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）を順次に加え、０℃まで冷却し、ＮａＨ（６０％，４８０ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス下、室温で撹拌しながら０．５時間反応させた。その後、０℃まで冷却し、化合物２（１．９３ｇ，１０ｍｍｏｌ）の乾燥したＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、次に、室温で撹拌しながら３ｈ反応させた。水（２５ｍＬ）で反応をクエンチし、２ｈ撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．８３ｇの黄色の固体を得た。収率７７％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６６．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ，３．０８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）．
【0162】
工程２ 化合物５０の合成
マグネチックスターラーを備えた２０ｍＬマイクロ波反応管に、化合物４９（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．２２ｇ，１０ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、炭酸セシウム（４．８７ｇ，１５ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、系を真空にして、窒素ガスで３回置換した。混合物をマイクロ波反応装置に入れ、１５０℃に昇温し、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、不溶性固形物を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６００ｍｇの黄色の固体を得た。収率３０．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０３．１（Ｍ＋１）＋ ，ＵＶ ２５４．
マグネチックスターラーを備えた２０ｍＬマイクロ波反応管に、化合物４９（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．２２ｇ，１０ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、炭酸セシウム（４．８７ｇ，１５ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、系を真空にして、窒素ガスで３回置換した。混合物をマイクロ波反応装置に入れ、１５０℃に昇温し、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、不溶性固形物を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６００ｍｇの黄色の固体を得た。収率３０．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０３．１（Ｍ＋１）＋ ，ＵＶ ２５４．
【0163】
工程３ 化合物５１の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物５０（６００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、氷水浴で冷却しながらＮａＨ（６０％，１６０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら０．５時間反応させ、氷水浴で冷却し、化合物４８（１．１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。その後、室温で撹拌しながら３時間反応させた。水（４０ｍＬ）を添加し、大量の黄色の固体が析出した。濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６００ｍｇの黄色の固体を得た。収率３７．７％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３２．２（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物５０（６００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、氷水浴で冷却しながらＮａＨ（６０％，１６０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら０．５時間反応させ、氷水浴で冷却し、化合物４８（１．１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。その後、室温で撹拌しながら３時間反応させた。水（４０ｍＬ）を添加し、大量の黄色の固体が析出した。濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６００ｍｇの黄色の固体を得た。収率３７．７％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３２．２（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４．
【0164】
工程４ 化合物５２の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物５１（５３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、氷水浴で冷却し、水素化アルミニウムリチウム（３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、窒素雰囲気下、この温度で撹拌しながら１ｈ反応させた。硫酸ナトリウム十水和物（５ｇ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、不溶性固形物を濾過して除去し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４００ｍｇの白色の固体を得た。収率７９．５％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．２（Ｍ＋１）＋， ＵＶ２５４． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．３４（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１０－３．０６（ｍ，４Ｈ）．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物５１（５３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、氷水浴で冷却し、水素化アルミニウムリチウム（３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、窒素雰囲気下、この温度で撹拌しながら１ｈ反応させた。硫酸ナトリウム十水和物（５ｇ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、不溶性固形物を濾過して除去し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４００ｍｇの白色の固体を得た。収率７９．５％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．２（Ｍ＋１）＋， ＵＶ２５４． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．３４（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１０－３．０６（ｍ，４Ｈ）．
【0165】
工程５ 化合物５３の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物５２（４００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、氷水浴でトリエチルアミン（１．６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ，０．１２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した後、氷浴を取り外して、室温で撹拌しながら１時間反応させた。減圧下で濃縮乾固し、そのまま次の工程で使用した。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物５２（４００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、氷水浴でトリエチルアミン（１．６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ，０．１２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した後、氷浴を取り外して、室温で撹拌しながら１時間反応させた。減圧下で濃縮乾固し、そのまま次の工程で使用した。
【0166】
工程６ 化合物５４の合成
化合物５３を含む上記の濃縮液に、アセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ，２Ｍ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら１時間反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３２０ｍｇの黄色の固体を得た。２つの工程の収率７５．７％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４．
化合物５３を含む上記の濃縮液に、アセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ，２Ｍ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら１時間反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３２０ｍｇの黄色の固体を得た。２つの工程の収率７５．７％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４．
【0167】
工程７ 化合物５５の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物５４（３２０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、水（５ｍＬ）を添加して、さらに、還元鉄粉（０．３４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．３２ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、加熱還流し、この温度で撹拌しながら１．５時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、２００ｍｇの褐色の固体を得た。収率６６．７％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物５４（３２０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、水（５ｍＬ）を添加して、さらに、還元鉄粉（０．３４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．３２ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、加熱還流し、この温度で撹拌しながら１．５時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、２００ｍｇの褐色の固体を得た。収率６６．７％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４．
【0168】
工程８ 化合物Ｔ－６の合成
マグネチックスターラーを備えた２５ｍＬの二つ口フラスコに、化合物５５（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、－１０℃に冷却し、トリエチルアミン（８０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を添加し、塩化アクリロイル（４５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した後、その温度で撹拌しながら１時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３０ｍｇの淡黄色の固体を得た。収率５８．５％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５５．３（Ｍ＋１）＋， ＵＶ２５４． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．２５－６．２１（ｍ，１Ｈ），６．１５－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．６６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８６（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ）．
マグネチックスターラーを備えた２５ｍＬの二つ口フラスコに、化合物５５（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、－１０℃に冷却し、トリエチルアミン（８０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を添加し、塩化アクリロイル（４５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した後、その温度で撹拌しながら１時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３０ｍｇの淡黄色の固体を得た。収率５８．５％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５５．３（Ｍ＋１）＋， ＵＶ２５４． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．２５－６．２１（ｍ，１Ｈ），６．１５－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．６６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８６（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ）．
【0169】
実施例７ Ｎ－（５－（（４－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物Ｔ－７）の調製
以下の経路によって合成した。
【化30】
【化31】
【0170】
工程１ 化合物５６の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物３４（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、４Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下、撹拌しながら１時間反応させた。減圧下で有機溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．５ｇの白色の固体を得た。収率８９．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１６９．１（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物３４（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、４Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下、撹拌しながら１時間反応させた。減圧下で有機溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．５ｇの白色の固体を得た。収率８９．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１６９．１（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４．
【0171】
工程２ 化合物５７の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物５６（１．５ｇ，８．９ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、化合物５７（１．３ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を添加し、氷水浴で冷却しながら、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのＴＨＦ溶液（９．８ｍＬ，９．８ｍｍｏｌ，１Ｍ）を滴下した後、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら一晩反応させた。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で反応をクエンチし、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、２．３ｇの褐色の油を得た。収率９６．４％。そのまま次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６９．１（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物５６（１．５ｇ，８．９ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、化合物５７（１．３ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を添加し、氷水浴で冷却しながら、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのＴＨＦ溶液（９．８ｍＬ，９．８ｍｍｏｌ，１Ｍ）を滴下した後、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら一晩反応させた。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で反応をクエンチし、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、２．３ｇの褐色の油を得た。収率９６．４％。そのまま次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６９．１（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４．
【0172】
工程３ 化合物５８の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物５７（２．３ｇ，８．６ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、酢酸ナトリウム（２．３３ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１．０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、氷水浴で冷却し、フェニルヒドラジン（０．８３ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加えた後、氷浴を取り外し、加熱還流し、２時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．５ｇの黄色の固体を得た，収率５１．３％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４１．１（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４．
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物５７（２．３ｇ，８．６ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、酢酸ナトリウム（２．３３ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１．０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、氷水浴で冷却し、フェニルヒドラジン（０．８３ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加えた後、氷浴を取り外し、加熱還流し、２時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．５ｇの黄色の固体を得た，収率５１．３％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４１．１（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４．
【0173】
工程４ 化合物５９の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物５８（１．５ｇ，４．４ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、氷水浴で冷却しながら、水素化アルミニウムリチウム（０．１７ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。硫酸ナトリウム十水和物（５ｇ）を添加して反応をクエンチし、さらに、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、不溶性固形物を濾過して除去し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．０ｇの白色の固体を得た。収率７６．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９９．１（Ｍ＋１）＋，ＵＶ２５４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物５８（１．５ｇ，４．４ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、氷水浴で冷却しながら、水素化アルミニウムリチウム（０．１７ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。硫酸ナトリウム十水和物（５ｇ）を添加して反応をクエンチし、さらに、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、不溶性固形物を濾過して除去し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．０ｇの白色の固体を得た。収率７６．２％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９９．１（Ｍ＋１）＋，ＵＶ２５４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
【0174】
工程５ 化合物６０の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物５９（６００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、氷水浴でトリエチルアミン（４００ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ，０．２７ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した後、氷浴を取り外し、室温撹拌しながら１時間反応させた。減圧下で濃縮乾固し、そのまま次の工程で使用した。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物５９（６００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、氷水浴でトリエチルアミン（４００ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ，０．２７ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した後、氷浴を取り外し、室温撹拌しながら１時間反応させた。減圧下で濃縮乾固し、そのまま次の工程で使用した。
【0175】
工程６ 化合物６１の合成
上記の濃縮物に、アセトニトリル（２０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ，２Ｍ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら１時間反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５２０ｍｇの黄色の固体を得た。２つの工程の収率８０．０％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２６．２（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）．
上記の濃縮物に、アセトニトリル（２０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ，２Ｍ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら１時間反応させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５２０ｍｇの黄色の固体を得た。２つの工程の収率８０．０％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２６．２（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）．
【0176】
工程７ 化合物６２の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物６１（５２０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、水（１０ｍＬ）を添加し、氷水浴で過硫酸水素カリウム（ｏｘｏｎｅ，１．０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で反応液を一晩撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５００ｍｇの白色の固体を得た。収率８７．５％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物６１（５２０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、水（１０ｍＬ）を添加し、氷水浴で過硫酸水素カリウム（ｏｘｏｎｅ，１．０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で反応液を一晩撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５００ｍｇの白色の固体を得た。収率８７．５％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋１）＋， ＵＶ ２５４．
【0177】
工程８ 化合物６３の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物４２（１４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、氷水浴で冷却しながら、ＮａＨ（６０％，４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら０．５時間反応させ、氷水浴で冷却し、化合物６２（２１４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。その後、室温で撹拌しながら３時間反応させた。氷水浴で冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、その温度で撹拌しながら０．５時間反応させ、大量の黄色の固体が析出した。濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２００ｍｇの黄色の固体を得た。収率７５．３％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２（Ｍ＋１）＋， ＵＶ２５４．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物４２（１４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、氷水浴で冷却しながら、ＮａＨ（６０％，４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら０．５時間反応させ、氷水浴で冷却し、化合物６２（２１４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。その後、室温で撹拌しながら３時間反応させた。氷水浴で冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、その温度で撹拌しながら０．５時間反応させ、大量の黄色の固体が析出した。濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２００ｍｇの黄色の固体を得た。収率７５．３％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２（Ｍ＋１）＋， ＵＶ２５４．
【0178】
工程９ 化合物６４の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物６３（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、水（５ｍＬ）を添加し、さらに、還元鉄粉（２１１ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２０５ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度で撹拌しながら１．５時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、１５０ｍｇの褐色の固体を得た。収率７８．９％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋１）＋， ＵＶ２５４．
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一口フラスコに、化合物６３（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、水（５ｍＬ）を添加し、さらに、還元鉄粉（２１１ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２０５ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度で撹拌しながら１．５時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、１５０ｍｇの褐色の固体を得た。収率７８．９％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋１）＋， ＵＶ２５４．
【0179】
工程１０ 化合物Ｔ－７の合成
マグネチックスターラーを備えた２５ｍＬの二つ口フラスコに、化合物６４（１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、－１０℃に冷却し、トリエチルアミン（６０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、塩化アクリロイル（３６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。その後、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９０ｍｇの淡黄色の固体を得た。収率５４．０％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５５．３（Ｍ＋１）＋， ＵＶ２５４． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４５－６．４１（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．２５（ｍ，２Ｈ），５．８４－５．８１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．８６（ｍ，７Ｈ），３．９０－３．８８（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ）．
マグネチックスターラーを備えた２５ｍＬの二つ口フラスコに、化合物６４（１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、－１０℃に冷却し、トリエチルアミン（６０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、塩化アクリロイル（３６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。その後、この温度で撹拌しながら１時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９０ｍｇの淡黄色の固体を得た。収率５４．０％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５５．３（Ｍ＋１）＋， ＵＶ２５４． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４５－６．４１（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．２５（ｍ，２Ｈ），５．８４－５．８１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．８６（ｍ，７Ｈ），３．９０－３．８８（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ）．
【0180】
生物活性アッセイ
生物学的実施例１：キナーゼ阻害効果
試薬と材料：
ＷＴ ＥＧＦＲ（Ｃａｒｎａ，カタログ番号０８－１１５）、ＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ］（Ｃａｒｎａ，カタログ番号０８－５０２）、ＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ］（Ｃａｒｎａ，カタログ番号０８－５１０）、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ａ７６９９－１Ｇ）、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｄ２６５０）、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，カタログ番号３３６５）、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，カタログ番号７８４０７６）、ＨＴＲＦ Ｋｉｎａｓｅ ＴＫキット（Ｃｉｓｂｉｏ，カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＪ）、エルロチニブ（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ，カタログ番号Ｓ７７８７）、ＥＧＦＲ［ｄ７４６－７５０］（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号ＰＶ６１７８）、５×キナーゼバッファーＡ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号ＰＶ３１８６）、キナーゼトレーサー１９９（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号ＰＶ５８３０）、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標） Ｅｕ－ａｎｔｉ－ＧＳＴ抗体（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号ＰＶ５５９４）。
生物学的実施例１：キナーゼ阻害効果
試薬と材料：
ＷＴ ＥＧＦＲ（Ｃａｒｎａ，カタログ番号０８－１１５）、ＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ］（Ｃａｒｎａ，カタログ番号０８－５０２）、ＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ］（Ｃａｒｎａ，カタログ番号０８－５１０）、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ａ７６９９－１Ｇ）、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｄ２６５０）、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，カタログ番号３３６５）、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，カタログ番号７８４０７６）、ＨＴＲＦ Ｋｉｎａｓｅ ＴＫキット（Ｃｉｓｂｉｏ，カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＪ）、エルロチニブ（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ，カタログ番号Ｓ７７８７）、ＥＧＦＲ［ｄ７４６－７５０］（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号ＰＶ６１７８）、５×キナーゼバッファーＡ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号ＰＶ３１８６）、キナーゼトレーサー１９９（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号ＰＶ５８３０）、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標） Ｅｕ－ａｎｔｉ－ＧＳＴ抗体（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号ＰＶ５５９４）。
【0181】
具体的なアッセイのプロトコル：
化合物の調製：試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、２０ｍＭのストック溶液を調製した。次に、ストック溶液をＤＭＳＯによって３倍で段階希釈を行い、１０回希釈した。化合物を添加した後、バッファーで１０倍希釈を行った。
化合物の調製：試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、２０ｍＭのストック溶液を調製した。次に、ストック溶液をＤＭＳＯによって３倍で段階希釈を行い、１０回希釈した。化合物を添加した後、バッファーで１０倍希釈を行った。
【0182】
ＷＴ ＥＧＦＲおよびＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ］キナーゼの検出：５×キナーゼバッファーＡ中に、ＷＴ ＥＧＦＲまたはＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ］キナーゼを、予備希釈によって調製された異なる濃度の化合物と１０分間混合した。各濃度は２回ずつ測定された。対応する基質およびＡＴＰを添加し、室温で２０分間反応させた（ここで、陰性対照および陽性対照が設置された。陰性対照はブランク対照であり、陽性対照はエルロチニブであった）。反応終了後、検出試薬（ＨＴＲＦ Ｋｉｎａｓｅ ＴＫキット内の試薬）を添加し、室温で３０分間インキュベートした後、Ｅｖｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーによって，各濃度の本発明化合物の存在下での酵素活性を測定し、酵素活性に対する異なる濃度の化合物の阻害活性を算出した。その後、Ｇｒａｐｈｐａｄ ５．０ソフトウェアを使用して４パラメーター方程式に従って、酵素活性に対する異なる濃度の化合物の阻害活性をフィッティングし、ＩＣ５０値を算出した。
【0183】
本発明化合物は、上記のキナーゼ阻害アッセイで試験された。本発明化合物は、ＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ］に対して強力な活性を有し、且つＷＴ ＥＧＦＲよりもＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ］に対してより優れた選択性を有することが見出された。代表的な実施例の化合物の結果を以下の表１に示す。
【0184】
表１
【表1】
【0185】
生物学的実施例２：細胞毒性アッセイ
ＭＴＳ法を利用して、インビトロで培養された３つの腫瘍細胞株に対する本発明化合物のインビトロ抗増殖活性を検出した。アッセイ結果は、本発明化合物が、インビトロで培養された癌細胞のインビトロ増殖に対する阻害効果を有し、且つ肺癌細胞のインビトロ増殖に対する阻害効果が、皮膚癌細胞のインビトロ増殖に対する阻害効果よりも強いことを示している。
ＭＴＳ法を利用して、インビトロで培養された３つの腫瘍細胞株に対する本発明化合物のインビトロ抗増殖活性を検出した。アッセイ結果は、本発明化合物が、インビトロで培養された癌細胞のインビトロ増殖に対する阻害効果を有し、且つ肺癌細胞のインビトロ増殖に対する阻害効果が、皮膚癌細胞のインビトロ増殖に対する阻害効果よりも強いことを示している。
【0186】
細胞株：皮膚癌細胞Ａ４３１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から購入）；肺癌細胞ＮＣＩ－Ｈ１９７５（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から購入）およびＨＣＣ８２７（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から購入）；すべて、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。
【0187】
試薬と材料：ＲＰＭＩ－１６４０（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号Ａ１０４９１－０１）；ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号１００９９１４１）；０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡ（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号２５２００）；ペニシリン－ストレプトマイシン；液体（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号１５１４０－１２２）；ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｄ２６５０）；ＭＴＳアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ番号Ｇ３５８１），９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，カタログ番号３３６５）。
【0188】
具体的なアッセイのプロトコル：
化合物の調製：試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、２０ｍＭのストック溶液を調製して、－２０℃で保存した。次に、ストック溶液をＤＭＳＯによって３倍で段階希釈を行い、１０個の濃度を得た。化合物を添加した後、細胞培養培地で４倍希釈を行った。
化合物の調製：試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、２０ｍＭのストック溶液を調製して、－２０℃で保存した。次に、ストック溶液をＤＭＳＯによって３倍で段階希釈を行い、１０個の濃度を得た。化合物を添加した後、細胞培養培地で４倍希釈を行った。
【0189】
ＭＴＳ細胞生存率アッセイ：対数増殖期の細胞を０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡで消化し、最適化された密度で１５０μｌの細胞を９６ウェルプレートに接種した。２４時間後、培地で４倍に希釈した化合物を５０μｌ／ウェルで添加した（一般的に、１０個の濃度：１００、３３．３、１１．１、３．７０、１．２３、０．４１２、０．１３７、０．０４５７、０．０１５２、０．００５０８μＭを選択した）。対照として同量の０．５％ＤＭＳＯをウェルに加えた。細胞をさらに７２時間培養した後、細胞の生存率をＭＴＳで検出した。
【0190】
具体的な手順：細胞を接着させ、培地を廃棄した。２０μＬのＭＴＳと１００μｌの培地を含む混合液を各ウェルに加えた。インキュベーター内で１～４時間インキュベートした後、ＯＤ６５０値を基準としてＯＤ４９０を検出した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して用量反応曲線を作成し、ＩＣ５０を算出した。
【0191】
本発明化合物は、上記の細胞毒性アッセイで試験された。本発明化合物は、肺癌細胞ＮＣＩ－Ｈ１９７５およびＨＣＣ８２７に対して強力な活性を有し、且つ皮膚癌細胞Ａ４３１よりも肺癌細胞ＮＣＩ－Ｈ１９７５およびＨＣＣ８２７に対してより優れた選択性を有することが見出された。癌細胞のインビトロ増殖に対する代表的な実施例の化合物の阻害効果の結果を以下の表２に示す。
【0192】
表２
【表2】
【0193】
生物学的実施例３：ラットにおける薬物動態実験
６匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（オス、７－８週齢、体重約２１０ｇ）を２つの群に分け、各群３匹ずつ、経静脈または経口で単回投与量の化合物（経口１０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、その薬物動態学の差異を比較した。
６匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（オス、７－８週齢、体重約２１０ｇ）を２つの群に分け、各群３匹ずつ、経静脈または経口で単回投与量の化合物（経口１０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、その薬物動態学の差異を比較した。
【0194】
標準飼料でラットを飼育し、水を与えた。試験の１６時間前から絶食させた。薬物をＰＥＧ４００およびジメチルスルホキシドで溶解した。投与した後の０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間の時点で眼窩採血を行った。
【0195】
ラットにエーテルを吸入させて一時麻酔を行い、眼窩から３００μＬの血液サンプルを採取して試験管に入れた。試験管中には１％のヘパリン塩溶液３０μＬがある。使用前に、試験管を６０℃で一晩乾燥させた。最後の時点の血液サンプルの採取が完了した後、エーテルで麻酔した後にラットを殺処分した。
【0196】
血液サンプルを採取した直後に、穏やかに試験管を少なくとも５回転倒させ、十分に混合し、氷上に置いた。血液サンプルを４℃、５０００rpｍで５分間遠心分離して、赤血球と血漿を分離した。１００μＬの血漿をピペットで清潔なプラスチック遠心管に入れ、化合物の名称および時点を示した。分析まで血漿を－８０℃で保存した。血漿中の本発明の化合物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより測定した。薬物動態パラメーターは、異なる時点における各動物の血中濃度に基づいて計算した。
【0197】
実験は、本発明の化合物が動物の体内でもより優れた薬物動態特性を有し、したがってより優れた薬力学および治療効果を有することを示した。
【0198】
表３
【表3】
【0199】
上記の内容は、特定の好ましい実施形態を参照して本発明に対するさらなる詳細な説明であるが、本発明の実施形態がこれらの記載に限定されない。当業者にとって明らかであるように、本発明の精神から逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは、すべてが本発明の保護範囲内にあるとみなされるべきである。
［請求項１］
式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物であって、
［化１］
ただし、
ＸはＣＨ、ＣＤまたはＮから選択され；
環Ａは少なくとも１つのＮ原子を含む５員ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ １ はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシル、Ｃ １－６ ハロアルコキシル、または－ＯＣ ３－７ シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシル、Ｃ １－６ ハロアルコキシルおよび－ＯＣ ３－７ シクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ２ はＨ、Ｄ、４－７員ヘテロシクロアルキル、または－ＮＲ ７ Ｒ ８ から選択され、ここで、前記の４－７員ヘテロシクロアルキルが１－１０個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ３ はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、またはＣ ３－６ シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、またはＣ ３－６ シクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ４ はＨ、Ｄ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、または５－１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記のＣ ６－１０ アリールおよび５－１０員ヘテロアリールが１－８個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ５ はＨ、Ｄ、－（ＣＨ ２ ） ｎ ＯＲ ７ 、－（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＲ ７ Ｒ ８ 、－（ＣＤ ２ ） ｎ ＯＲ ７ 、または－（ＣＤ ２ ） ｎ ＮＲ ７ Ｒ ８ から選択され、ここで、ｎが１、２、３または４から選択され；
Ｒ ６ はＨ、ＤまたはＣ １－６ アルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ７ およびＲ ８ は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、または４－７員ヘテロシクロアルキルから選択され、或いはＲ ７ 、Ｒ ８ は、それらが連結しているＮ原子とともに４－７員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、または４－７員ヘテロシクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ９ は、独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ １－６ アルコキシル、－ＮＨ ２ 、－ＮＨ（Ｃ １－６ アルキル）、－Ｎ（Ｃ １－６ アルキル） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ １－６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、または５－１０員ヘテロアリールから選択され；或いは、同じ原子または隣接する原子上の２つのＲ ９ 基は、Ｃ ３－７ シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、または５－１０員ヘテロアリールをともに形成してもよく；ここで、Ｒ ９ の定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
前提は、ＸがＣＨであり、かつ環Ａが
［化２］
である場合、Ｒ
１
がＣ
１－６
ハロアルキル、またはＣ
１－６
ハロアルコキシルから選択される、
式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物。
［請求項２］
式（ＩＩ）で表われる化合物であって、
［化３］
ただし、
ＸがＣＨ、ＣＤまたはＮから選択され；
Ｙ １ 、Ｙ ２ 、Ｙ ３ 、Ｙ ４ を含む環が芳香環であり、且つＹ １ 、Ｙ ２ 、Ｙ ３ 、Ｙ ４ が独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＳ原子から選択され；
Ｒ １ がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシル、Ｃ １－６ ハロアルコキシル、または－ＯＣ ３－７ シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシル、Ｃ １－６ ハロアルコキシルおよび－ＯＣ ３－７ シクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ２ がＨ、Ｄ、４－７員ヘテロシクロアルキル、または－ＮＲ ７ Ｒ ８ から選択され、ここで、前記の４－７員ヘテロシクロアルキルが１－１０個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ３ がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、またはＣ ３－６ シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、またはＣ ３－６ シクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ４ がＨ、Ｄ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、または５－１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記のＣ ６－１０ アリールおよび５－１０員ヘテロアリールが１－８個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ５ がＨ、Ｄ、－（ＣＨ ２ ） ｎ ＯＲ ７ 、－（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＲ ７ Ｒ ８ 、－（ＣＤ ２ ） ｎ ＯＲ ７ 、または－（ＣＤ ２ ） ｎ ＮＲ ７ Ｒ ８ から選択され、ここで、ｎが１、２、３または４から選択され；
Ｒ ６ がＨ、ＤまたはＣ １－６ アルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ７ およびＲ ８ が、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、または４－７員ヘテロシクロアルキルから選択され、或いはＲ ７ 、Ｒ ８ が、それらが連結しているＮ原子とともに４－７員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、または４－７員ヘテロシクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ９ が、独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ １－６ アルコキシル、－ＮＨ ２ 、－ＮＨ（Ｃ １－６ アルキル）、－Ｎ（Ｃ １－６ アルキル） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ １－６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、または５－１０員ヘテロアリールから選択され；或いは、同じ原子または隣接する原子上の２つのＲ ９ 基が、Ｃ ３－７ シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、または５－１０員ヘテロアリールをともに形成してもよく；ここで、Ｒ ９ の定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
前提は、ＸがＣＨであり、かつ環Ａが
［化４］
である場合、Ｒ
１
がＣ
１－６
ハロアルキル、またはＣ
１－６
ハロアルコキシルから選択される、
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物。
［請求項３］
［化５］
が、
［化６］
［化７］
からなる群から選択される、
請求項２に記載の化合物。
［請求項４］
式（ＩＩ－１）で表われる化合物であって、
［化８］
ただし、
ＲがＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、またはＣ ３－７ シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキルおよびＣ ３－７ シクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｘ、Ｙ １ －Ｙ ４ 、Ｒ ３ －Ｒ ６ およびＲ ９ が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項５］
式（ＩＩ－２）で表われる化合物であって、
［化９］
ただし、
ＲがＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、またはＣ ３－７ シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキルおよびＣ ３－７ シクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｘ、Ｙ １ －Ｙ ４ 、Ｒ ３ およびＲ ９ が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項６］
（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表われる化合物であって、
［化１０］
ただし、
Ｒ １ －Ｒ ６ が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項７］
式（ＩＩＩ－１）または（ＩＶ－１）で表われる化合物であって、
［化１１］
ただし、
ＲがＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、またはＣ ３－７ シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキルおよびＣ ３－７ シクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ３ －Ｒ ６ およびＲ ９ が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項６に記載の化合物。
［請求項８］
式（ＩＩＩ－２）または（ＩＶ－２）で表われる化合物であって、
［化１２］
ただし、
ＲがＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、またはＣ ３－７ シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキルおよびＣ ３－７ シクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ３ がＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ １－６ アルキルまたはＣ １－６ ハロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキルおよびＣ １－６ ハロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ９ が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項７に記載の化合物。
［請求項９］
式（Ｖ）で表われる化合物であって、
［化１３］
ただし、
ＸおよびＲ １ －Ｒ ６ が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項１０］
式（Ｖ－Ｉ）で表われる化合物であって、
［化１４］
ただし、
ＲがＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、またはＣ ３－７ シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキルおよびＣ ３－７ シクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｘ、Ｒ ３ －Ｒ ６ およびＲ ９ が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項９に記載の化合物。
［請求項１１］
式（Ｖ－２）で表われる化合物であって、
［化１５］
ただし、
ＲがＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、またはＣ ３－７ シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキルおよびＣ ３－７ シクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
ＸがＣＨ、ＣＤまたはＮから選択され；
Ｒ ３ がＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ １－６ アルキルまたはＣ １－６ ハロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキルおよびＣ １－６ ハロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ９ が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項９に記載の化合物。
［請求項１２］
式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）で表われる化合物であって、
［化１６］
ただし、
Ｒ １ がＣ １－６ ハロアルキル、またはＣ １－６ ハロアルコキシルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ ハロアルキルおよびＣ １－６ ハロアルコキシルが１－１２個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ２ －Ｒ ６ およびＲ ９ が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項１３］
式（ＶＩ－１）または式（ＶＩＩ－１）で表われる化合物であって、
［化１７］
ただし、
ＲがＣ １－６ ハロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ ハロアルキルが１－１２個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ３ －Ｒ ６ およびＲ ９ が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項１２に記載の化合物。
［請求項１４］
式（ＶＩ－２）または式（ＶＩＩ－２）で表われる化合物であって、
［化１８］
ただし、
ＲがＣ １－６ ハロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ ハロアルキルが１－１２個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ３ がＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ １－６ アルキルまたはＣ １－６ ハロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキルおよびＣ １－６ ハロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ９ が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項１２に記載の化合物。
［請求項１５］
［化１９］
［化２０］
［化２１］
からなる群から選択される、化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物。
［請求項１６］
請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物と、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む、医薬組成物。
［請求項１７］
プロテインキナーゼによって媒介される疾患を治療するための薬物の調製における、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物、若しくは請求項１６に記載の医薬組成物の使用。
［請求項１８］
プロテインキナーゼによって媒介される疾患を治療することに用いられる、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物、若しくは請求項１６に記載の医薬組成物。
［請求項１９］
請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物、若しくは請求項１６に記載の医薬組成物を、被験者に投与することを含む、被験者におけるプロテインキナーゼによって媒介される疾患を治療する方法。
［請求項２０］
前記のプロテインキナーゼが野生型および／または変異型のＥＧＦＲ、或いは野生型および／または変異型のＪＡＫ３から選択される、
請求項１７に記載の使用、或いは請求項１８に記載の化合物または医薬組成物、或いは請求項１９に記載の方法。
［請求項２１］
前記の変異型のＥＧＦＲが、ｄｅｌ１９、Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、またはＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍから選択される、
請求項２０に記載の使用、或いは化合物または医薬組成物、或いは方法。
［請求項１］
式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物であって、
［化１］
ＸはＣＨ、ＣＤまたはＮから選択され；
環Ａは少なくとも１つのＮ原子を含む５員ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ １ はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシル、Ｃ １－６ ハロアルコキシル、または－ＯＣ ３－７ シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシル、Ｃ １－６ ハロアルコキシルおよび－ＯＣ ３－７ シクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ２ はＨ、Ｄ、４－７員ヘテロシクロアルキル、または－ＮＲ ７ Ｒ ８ から選択され、ここで、前記の４－７員ヘテロシクロアルキルが１－１０個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ３ はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、またはＣ ３－６ シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、またはＣ ３－６ シクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ４ はＨ、Ｄ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、または５－１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記のＣ ６－１０ アリールおよび５－１０員ヘテロアリールが１－８個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ５ はＨ、Ｄ、－（ＣＨ ２ ） ｎ ＯＲ ７ 、－（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＲ ７ Ｒ ８ 、－（ＣＤ ２ ） ｎ ＯＲ ７ 、または－（ＣＤ ２ ） ｎ ＮＲ ７ Ｒ ８ から選択され、ここで、ｎが１、２、３または４から選択され；
Ｒ ６ はＨ、ＤまたはＣ １－６ アルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ７ およびＲ ８ は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、または４－７員ヘテロシクロアルキルから選択され、或いはＲ ７ 、Ｒ ８ は、それらが連結しているＮ原子とともに４－７員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、または４－７員ヘテロシクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ９ は、独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ １－６ アルコキシル、－ＮＨ ２ 、－ＮＨ（Ｃ １－６ アルキル）、－Ｎ（Ｃ １－６ アルキル） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ １－６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、または５－１０員ヘテロアリールから選択され；或いは、同じ原子または隣接する原子上の２つのＲ ９ 基は、Ｃ ３－７ シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、または５－１０員ヘテロアリールをともに形成してもよく；ここで、Ｒ ９ の定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
前提は、ＸがＣＨであり、かつ環Ａが
［化２］
式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物。
［請求項２］
式（ＩＩ）で表われる化合物であって、
［化３］
ＸがＣＨ、ＣＤまたはＮから選択され；
Ｙ １ 、Ｙ ２ 、Ｙ ３ 、Ｙ ４ を含む環が芳香環であり、且つＹ １ 、Ｙ ２ 、Ｙ ３ 、Ｙ ４ が独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＳ原子から選択され；
Ｒ １ がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシル、Ｃ １－６ ハロアルコキシル、または－ＯＣ ３－７ シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシル、Ｃ １－６ ハロアルコキシルおよび－ＯＣ ３－７ シクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ２ がＨ、Ｄ、４－７員ヘテロシクロアルキル、または－ＮＲ ７ Ｒ ８ から選択され、ここで、前記の４－７員ヘテロシクロアルキルが１－１０個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ３ がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、またはＣ ３－６ シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、またはＣ ３－６ シクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ４ がＨ、Ｄ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、または５－１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記のＣ ６－１０ アリールおよび５－１０員ヘテロアリールが１－８個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ５ がＨ、Ｄ、－（ＣＨ ２ ） ｎ ＯＲ ７ 、－（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＲ ７ Ｒ ８ 、－（ＣＤ ２ ） ｎ ＯＲ ７ 、または－（ＣＤ ２ ） ｎ ＮＲ ７ Ｒ ８ から選択され、ここで、ｎが１、２、３または４から選択され；
Ｒ ６ がＨ、ＤまたはＣ １－６ アルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ７ およびＲ ８ が、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、または４－７員ヘテロシクロアルキルから選択され、或いはＲ ７ 、Ｒ ８ が、それらが連結しているＮ原子とともに４－７員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、または４－７員ヘテロシクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ９ が、独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ １－６ アルコキシル、－ＮＨ ２ 、－ＮＨ（Ｃ １－６ アルキル）、－Ｎ（Ｃ １－６ アルキル） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ １－６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、または５－１０員ヘテロアリールから選択され；或いは、同じ原子または隣接する原子上の２つのＲ ９ 基が、Ｃ ３－７ シクロアルキル、４－７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、または５－１０員ヘテロアリールをともに形成してもよく；ここで、Ｒ ９ の定義における各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよく；
前提は、ＸがＣＨであり、かつ環Ａが
［化４］
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物。
［請求項３］
［化５］
［化６］
請求項２に記載の化合物。
［請求項４］
式（ＩＩ－１）で表われる化合物であって、
［化８］
ＲがＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、またはＣ ３－７ シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキルおよびＣ ３－７ シクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｘ、Ｙ １ －Ｙ ４ 、Ｒ ３ －Ｒ ６ およびＲ ９ が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項５］
式（ＩＩ－２）で表われる化合物であって、
［化９］
ＲがＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、またはＣ ３－７ シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキルおよびＣ ３－７ シクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｘ、Ｙ １ －Ｙ ４ 、Ｒ ３ およびＲ ９ が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項６］
（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表われる化合物であって、
［化１０］
ただし、
Ｒ １ －Ｒ ６ が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項７］
式（ＩＩＩ－１）または（ＩＶ－１）で表われる化合物であって、
［化１１］
ただし、
ＲがＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、またはＣ ３－７ シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキルおよびＣ ３－７ シクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ３ －Ｒ ６ およびＲ ９ が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項６に記載の化合物。
［請求項８］
式（ＩＩＩ－２）または（ＩＶ－２）で表われる化合物であって、
［化１２］
ただし、
ＲがＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、またはＣ ３－７ シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキルおよびＣ ３－７ シクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ３ がＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ １－６ アルキルまたはＣ １－６ ハロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキルおよびＣ １－６ ハロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ９ が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項７に記載の化合物。
［請求項９］
式（Ｖ）で表われる化合物であって、
［化１３］
ＸおよびＲ １ －Ｒ ６ が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項１０］
式（Ｖ－Ｉ）で表われる化合物であって、
［化１４］
ＲがＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、またはＣ ３－７ シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキルおよびＣ ３－７ シクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｘ、Ｒ ３ －Ｒ ６ およびＲ ９ が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項９に記載の化合物。
［請求項１１］
式（Ｖ－２）で表われる化合物であって、
［化１５］
ＲがＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、またはＣ ３－７ シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキルおよびＣ ３－７ シクロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
ＸがＣＨ、ＣＤまたはＮから選択され；
Ｒ ３ がＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ １－６ アルキルまたはＣ １－６ ハロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキルおよびＣ １－６ ハロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ９ が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項９に記載の化合物。
［請求項１２］
式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）で表われる化合物であって、
［化１６］
ただし、
Ｒ １ がＣ １－６ ハロアルキル、またはＣ １－６ ハロアルコキシルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ ハロアルキルおよびＣ １－６ ハロアルコキシルが１－１２個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ２ －Ｒ ６ およびＲ ９ が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項１３］
式（ＶＩ－１）または式（ＶＩＩ－１）で表われる化合物であって、
［化１７］
ただし、
ＲがＣ １－６ ハロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ ハロアルキルが１－１２個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ３ －Ｒ ６ およびＲ ９ が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項１２に記載の化合物。
［請求項１４］
式（ＶＩ－２）または式（ＶＩＩ－２）で表われる化合物であって、
［化１８］
ただし、
ＲがＣ １－６ ハロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ ハロアルキルが１－１２個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ３ がＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ １－６ アルキルまたはＣ １－６ ハロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ １－６ アルキルおよびＣ １－６ ハロアルキルが１－１３個のＲ ９ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ９ が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項１２に記載の化合物。
［請求項１５］
［化１９］
［請求項１６］
請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物と、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む、医薬組成物。
［請求項１７］
プロテインキナーゼによって媒介される疾患を治療するための薬物の調製における、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物、若しくは請求項１６に記載の医薬組成物の使用。
［請求項１８］
プロテインキナーゼによって媒介される疾患を治療することに用いられる、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物、若しくは請求項１６に記載の医薬組成物。
［請求項１９］
請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物、若しくは請求項１６に記載の医薬組成物を、被験者に投与することを含む、被験者におけるプロテインキナーゼによって媒介される疾患を治療する方法。
［請求項２０］
前記のプロテインキナーゼが野生型および／または変異型のＥＧＦＲ、或いは野生型および／または変異型のＪＡＫ３から選択される、
請求項１７に記載の使用、或いは請求項１８に記載の化合物または医薬組成物、或いは請求項１９に記載の方法。
［請求項２１］
前記の変異型のＥＧＦＲが、ｄｅｌ１９、Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、またはＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍから選択される、
請求項２０に記載の使用、或いは化合物または医薬組成物、或いは方法。