特許 7240512 ＰＤ－１阻害剤を投与することにより子宮頸がんを処置する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-03-07

(45)【発行日】2023-03-15

(54)【発明の名称】ＰＤ－１阻害剤を投与することにより子宮頸がんを処置する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20230308BHJP

   A61K 31/282 20060101ALI20230308BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230308BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20230308BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20230308BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 U ZMD

A61K39/395 T

A61K31/282

A61P35/00

C07K16/28

C12N15/13 ZNA

【請求項の数】 24

(21)【出願番号】P 2021545411

(86)(22)【出願日】2021-05-25

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-30

(86)【国際出願番号】 US2021034000

(87)【国際公開番号】W WO2021242728

(87)【国際公開日】2021-12-02

【審査請求日】2021-10-25

【審判番号】

【審判請求日】2022-11-09

(31)【優先権主張番号】63/029,757

(32)【優先日】2020-05-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/069,942

(32)【優先日】2020-08-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/160,074

(32)【優先日】2021-03-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/174,474

(32)【優先日】2021-04-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/181,434

(32)【優先日】2021-04-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/185,881

(32)【優先日】2021-05-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【早期審理対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】597160510

【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】マシュー・ジー・フュリー

(72)【発明者】

【氏名】イザレル・ロウィ

(72)【発明者】

【氏名】メリッサ・ディブヤ・マティアス

(72)【発明者】

【氏名】ナズミ・アリス・ヤマ－デン

(72)【発明者】

【氏名】ウェン・フュリー

【合議体】

【審判長】森井 隆信

【審判官】冨永 みどり

【審判官】岡崎 美穂

(56)【参考文献】

【文献】Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２６ （２０２０．０３）， １０２５－１０３３

【文献】ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １０ （２０１９）， Ａｒｔｉｃｌｅ ６５

【文献】Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １５７ （２０２０．０１）， １６１－１６６

【文献】Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２９（ｓｕｐｐｌ＿１０） （２０１８）， Ｘ２７－２８

【文献】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３８（１５＿ｓｕｐｐｌ）（２０２０．０５．２０）， １００１８

【文献】Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．，２０２０，Ｖｏｌ．１５９，Ｎｏ．２，ｐ．３２２－３２８

【文献】Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，２０１８，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．５，ｐ．４４５－４５７

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

A61K

ＣＡＰｌｕｓ／ＥＭＢＡＳＥ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

子宮頸がん患者の腫瘍の増殖を処置もしくは阻害するかまたは全生存を改善する方法で使用するための、プログラム死１（ＰＤ－１）に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物であって、該方法は：
（ａ）再発性もしくは転移性子宮頸がんであって、白金ベースの化学療法時に、もしくはこの後で、疾患進行を伴う患者を選択する工程と；
（ｂ）患者へと、３週間ごとに３５０ｍｇの用量で抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を投与する工程であって、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は単剤療法として投与される工程と
を含み、
該抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、該ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；該ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；該ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；該ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；該ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；および該ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含み；ならびに
該抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与は、化学療法で処置された患者と比較した、全生存の延長をもたらす、
前記医薬組成物。

【請求項2】

子宮頸がんは、扁平上皮癌、腺癌、および腺扁平上皮癌からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

子宮頸がんは、進行性、および／または遷延性である、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

白金ベースの化学療法は、疾患の進行および／もしくは毒性に起因して中断された、請
求項１から３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

患者は、先行抗ＶＥＧＦ療法を施されている、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

先行抗ＶＥＧＦ療法は、ベバシズマブを含む、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

子宮頸がんは、ＰＤ－Ｌ１の発現の上昇を呈する、請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

子宮頸がんは、ＰＤ－Ｌ１タンパク質の発現の上昇を呈する、請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

子宮頸がんは、ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡの発現の上昇を呈する、請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

患者は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）について検査されて陽性である、請求項１から９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

患者は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）について検査されて陰性である、請求項１から９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与は、さらに、腫瘍の退縮を促進し、腫瘍細胞負荷を軽減し、腫瘍量を低減し、かつ／または患者における腫瘍の再発を防止する、請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与は、さらに、化学療法で処置された患者と比較した、無進行生存の延長、全奏効率の増大、完全奏効の増大、部分奏効の増大、および安定の増大から選択される、少なくとも１つの改善をもたらす、請求項１から１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

ＨＣＶＲは、配列番号１のアミノ酸配列を含む、請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

ＬＣＶＲは、配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１／２の、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項17】

抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を有する、請求項１から１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項18】

抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、該軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する、請求項１から１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項19】

抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を有し、該軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する、請求項１から１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項20】

抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１に対する、９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を伴うＨＣＶＲを含む、請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項21】

抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号２に対する、９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を伴うＬＣＶＲを含む、請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項22】

抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１に対する、９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を伴うＨＣＶＲと、配列番号２に対する、９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を伴うＬＣＶＲとを含む、請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項23】

抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、セミプリマブである、請求項１から１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項24】

抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、静脈内投与または皮下投与される、請求項１から２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、一般に、腫瘍の増殖を処置もしくは阻害するか、または子宮頸がん患者の全生存を改善する方法であって、それを必要とする、子宮頸がんを伴う患者を選択する工程と、患者へと、治療有効量のプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を投与する工程とを含む方法に関する。

【背景技術】

【0002】

子宮頸がんは、世界中で、高頻度で診断されるがんの第４位、および女性におけるがんによる死因の第４位であり、１年当たりの症例は、約５７０，０００例であり、２０１８年における関連死は、約３１１，０００例である（非特許文献１）。子宮頸がんのうちの約９５％は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の慢性感染から生じる（非特許文献２）。子宮頸がんのうちの約８０％は、扁平上皮癌（子宮頸部の底部の内膜をなす細胞から生じる）として分類され、残りの大部分は、腺癌（子宮頸部の上部における腺細胞から生じる）である。ＨＰＶの高危険性株に対するワクチン接種は、子宮頸がんの、全世界的な発生率を、今後の１５年間において、減少させることが予測されているが、この疾患の負担は、依然として甚大である（非特許文献３）。

【0003】

子宮頸がんは、早期に検出され、効果的に管理された場合、しばしば治癒可能であるが、進行期には、処置選択肢が限定される。米国では、子宮頸がんを伴う患者のうちの約３分の１が、再発性疾患または転移性疾患を被り、化学療法を、第一選択の処置として施される。しかし、これらの患者のうちの、少なくとも３分の２は、最終的に、疾患進行、毒性、または死のために、第一選択の化学療法を中断することになる。

【0004】

局所進行疾患を伴う患者のために、治癒を意図する治療は、シスプラチンを併用する、根治的放射線療法である。再発性疾患または転移性疾患を伴う患者は、適応される場合、ベバシズマブと組み合わせた化学療法で管理される（非特許文献４）。これらの患者の、シスプラチン、パクリタキセル、およびベバシズマブの組合せによる第一選択処置は、シスプラチンとパクリタキセルとの組合せ単独に対する、全生存の延長（ＯＳ：１３．３カ月間と対比した１７．０カ月間）および奏効率の上昇（３６％と対比した４８％）と関連する（非特許文献５）。しかし、再発性疾患または転移性疾患のための、白金－タキサンベースの第一選択の化学療法時に進行した後に、標準治療は存在しない。この帰結として、腫瘍が、これらのレジメン時に進行した患者のための処置選択肢は、限定的であり、生存中央値は、第二選択以降の状況下では、約７カ月間に過ぎない（非特許文献４；非特許文献６；非特許文献７）。ペムブロリズマブは、目的の奏効率および応答の持続性に基づき、化学療法時に、またはこの後で、疾患進行を伴う、再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんを伴う患者（その腫瘍が、プログラム死リガンド１を発現する）の処置について、米国食品医薬品局からの加速化承認を受けた（非特許文献６）。しかし、転移性子宮頸がんのための、第一選択の化学療法の後で、全生存を改善することを示した薬剤は存在しない。ベバシズマブを伴うか、またはこれを伴わない、標準的な第一選択の白金－タキサンベースの化学療法時における進行の後において、再発性子宮頸癌または転移性子宮頸癌を伴う患者のための処置選択肢を開発することが必要とされている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【文献】Ｂｒａｙら、ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ、６８（２０１８）、３９４～４２４

【文献】Ｂｕｒｋら、Ｎａｔｕｒｅ、５４３（２０１７）、３７８～３８４

【文献】Ｂｒａｙら、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ、２０１２、１３：７９０～８０１

【文献】Ｍａｒｔｈら、Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ、２８（２０１７）、ｉｖ７２～ｉｖ８３

【文献】Ｔｅｗａｒｉら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、３７０（２０１４）、７３４～７４３

【文献】Ｌｏｒｕｓｓｏら、Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ、２１（２０１０）、６１～６６

【文献】Ｍｉｌｌｅｒら、Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ、１１０（２００８）、６５～７０

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

免疫チェックポイントである、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）の発現は、腫瘍細胞およびウイルス感染細胞のいずれにおいても観察される免疫回避戦略である。ＰＤ－Ｌ１の発現は、腫瘍細胞および周囲の間質についての免疫組織化学解析を使用して、子宮頸部扁平上皮癌の大部分において検出されている（Ｈｅｅｒｅｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ、３（２０１５）、４８～５８）。しかし、子宮頸がんのための、安全かつ効果的な治療が、依然として必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0007】

一態様では、開示される技術は、腫瘍の増殖を処置もしくは阻害するか、または子宮頸がん患者の全生存を改善する方法であって、子宮頸がんを伴う患者を選択する工程と；患者へと、治療有効量のプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を投与する工程とを含む方法に関する。一部の実施形態では、子宮頸がんは、扁平上皮癌、腺癌、および腺扁平上皮癌からなる群から選択される。一部の実施形態では、子宮頸がんは、子宮頸部の扁平上皮癌である。一部の実施形態では、子宮頸がんは、進行性、再発性、遷延性、および／または転移性である。一部の実施形態では、子宮頸がんは、再発性または転移性である。一部の実施形態では、患者は、化学療法時に、またはこの後で、疾患進行を有する。一部の実施形態では、患者は、化学療法時に、またはこの後で、疾患進行を伴う、再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんを有する。ある特定の実施形態では、患者は、扁平上皮癌の組織像を伴う子宮頸がんを有する。ある特定の実施形態では、患者は、治癒を意図する選択肢（例えば、化学療法を伴うか、またはこれを伴わない、手術または放射線療法）が存在しない子宮頸がんを有する。一部のこのような実施形態では、患者は、治癒的手術または治癒的放射線療法の候補者ではない。一部の実施形態では、患者は、化学療法（例えば、パクリタキセル）または抗ＶＥＧＦ療法（例えば、ベバシズマブ）のような先行処置を施されている。一部のこのような実施形態では、患者は、先行治療に対して、耐性または不応性である。一部の実施形態では、患者は、疾患の進行および／または毒性に起因して中断された、先行抗がん治療を施されている。一部の実施形態では、先行抗がん治療（例えば、化学療法またはベバシズマブ）は、子宮頸がんを伴う患者に適切ではない。

【0008】

一部の実施形態では、患者は、先行抗がん治療を施されている。一部の実施形態では、患者は、抗がん治療による先行処置に対して耐性であるか、または子宮頸がんは、抗がん治療による先行処置の後で進行した。一部の実施形態では、先行抗がん治療は、化学療法、手術、放射線療法、および／または抗ＶＥＧＦ療法のうちの１つまたはそれ以上を含む。一部の実施形態では、先行抗がん治療は、ペメトレキセド、トポテカン、イリノテカン、ゲムシタビン、およびビノレルビンから選択される、白金ベースの化学療法を含む。一部の実施形態では、子宮頸がんは、ＰＤ－Ｌ１の発現の上昇を呈する。一部の実施形態では、子宮頸がんは、ＰＤ－Ｌ１タンパク質の発現の上昇を呈する。一部の実施形態では、子宮頸がんは、ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡの発現の上昇を呈する。一部の実施形態では、患者は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）について検査されて陽性である。一部の実施形態では、患者は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）について検査されて陰性である。

【0009】

ある特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、単剤療法として投与される。ある特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与は、腫瘍の退縮を促進し、腫瘍細胞負荷を軽減し、腫瘍量を低減し、かつ／または患者における腫瘍の再発を防止する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与は、化学療法で処置された患者と比較した、全生存の延長、無進行生存の延長、全奏効率の増大、完全奏効の増大、部分奏効の増大、および安定の増大から選択される、少なくとも１つの改善をもたらす。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与は、化学療法で処置された患者と比較した、全生存の延長をもたらす。一部の実施形態では、上記で列挙された改善のうちのいずれかは、腫瘍内のＰＤ－Ｌ１の発現にかかわらず生じる。

【0010】

ある特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、第２の治療剤または治療と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片、および抗ＰＤ－Ｌ２抗体またはその抗原結合性断片から選択される。ある特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片から選択される。

【0011】

一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片であり、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を有し；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を有し；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＨＣＶＲは、配列番号１のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＬＣＶＲは、配列番号２のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１／２の、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を有し、軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、配列番号１に対する、９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を伴うＨＣＶＲを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、配列番号２に対する、９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を伴うＬＣＶＲを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、配列番号１に対する、９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を伴うＨＣＶＲと、配列番号２に対する、９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を伴うＬＣＶＲとを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、セミプリマブまたはその生物学的同等物である。

【0012】

一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ０６０８、ＢＩ ７５４０９１、ＰＦ－０６８０１５９１、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３、およびＭＣＬＡ－１３４からなる群から選択される抗ＰＤ－１抗体である。他の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＲＥＧＮ３５０４、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＬＹ３３０００５４、ＦＡＺ０５３、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、およびＣＫ－３０１からなる群から選択される抗ＰＤ－１抗体である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、５ｍｇ～１５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、または１２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～２０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇ、３ｍｇ、または１０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、１回またはそれ以上の回数の投与として投与され、各回の投与は、毎週、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、または６週間ごとに投与される。ある特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、静脈内投与、皮下投与、または腹腔内投与される。

【0013】

別の態様では、開示される技術は、腫瘍の増殖を処置もしくは阻害するか、または子宮頸がん患者の全生存を改善する方法であって、（ａ）子宮頸がんを伴う患者を選択する工程と；（ｂ）患者へと、治療有効量のＰＤ－１阻害剤を投与する工程とを含む方法における使用のためのプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤に関する。一部の実施形態では、子宮頸がんは、化学療法時に、またはこの後で疾患進行を伴う、または化学療法が適切ではない再発性子宮頸がんもしくは転移性子宮頸がんである。

【0014】

別の態様では、開示される技術は、プログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を、腫瘍の増殖を処置もしくは阻害するか、または子宮頸がんを伴う患者の全生存を改善するための、治療有効量のＰＤ－１阻害剤の使用のための指示書と組み合わせて含むキットに関する。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】実施例１に記載される、がんゲノムアトラス（ＴＣＧＡ）による子宮頸がん内の、ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡの、組織像ごとの発現についての箱髭図である。

【図2】実施例２に記載される研究についての概略図である。

【図3】実施例４に記載される患者の全集団内のＭＭＲＭ（ｍｉｘｅｄ ｍｏｄｅｌ ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ）推定値による、Ｇｌｏｂａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｔａｔｕｓ／Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅスケールにおける、ベースラインからの平均値変化を示すグラフである。

【図4】実施例４に記載される研究における、扁平上皮癌（ＳＣＣ）およびＳＣＣ以外の組織像を伴う患者の全集団（全解析セット）内の全生存についてのカプラン－マイヤー曲線である。

【図5】実施例４に記載される研究における、ＳＣＣの組織像を伴う患者のＳＣＣ患者（全解析セット）内の全生存についてのカプラン－マイヤー曲線である。

【図6】実施例４に記載される研究における、腺癌／腺扁平上皮癌の組織像を伴う患者の腺癌患者（全解析セット）内の全生存についてのカプラン－マイヤー曲線である。

【図7】実施例４に記載される研究における、扁平上皮癌（ＳＣＣ）およびＳＣＣ以外の組織像を伴う患者の全集団（全解析セット）内の無進行生存についてのカプラン－マイヤー曲線である。

【図8】実施例４に記載される研究における、ＳＣＣの組織像を伴う患者のＳＣＣ患者（全解析セット）内の無進行生存についてのカプラン－マイヤー曲線である。

【図9】実施例４に記載される研究における、腺癌／腺扁平上皮癌の組織像を伴う患者の腺癌患者（全解析セット）内の無進行生存についてのカプラン－マイヤー曲線である。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本開示は、そのような方法および条件は、変動しうるので、記載される、特定の方法および実験条件に限定されないことが理解されるものとする。また、本開示の範囲は、付属の特許請求の範囲だけにより限定されるので、本明細書で使用される用語法は、特定の実施形態だけについて記載することを目的とするものであり、限定的であることを意図されるものではないことも理解されるものとする。そうでないことが規定されない限りにおいて、本明細書で使用される、全ての技術用語および学術用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本開示の実施または試験では、本明細書で記載される方法および材料と同様または同等である、任意の方法および材料を使用することができるが、ここでは、好ましい方法および材料について記載される。そうでないことが言明されない限りにおいて、本明細書で言及される全ての刊行物を、参照によってそれらの全体において本明細書に組み入れる。

【0017】

子宮頸がんの増殖を処置または阻害する方法
本開示は、腫瘍の増殖を処置もしくは阻害するか、または子宮頸がん患者の全生存を改善するための方法であって、子宮頸がんを伴う患者を選択する工程と、それを必要とする患者へと、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、および／もしくはＰＤ－Ｌ２、または本明細書で記載される、他の任意の「ＰＤ－１阻害剤」に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片を投与する工程とを含む方法を含む。本開示で、特定の抗ＰＤ－１抗体への言及がなされるのは、代表的なＰＤ－１阻害剤を例示するためであり、本開示の範囲を限定するためではない。

【0018】

一部の実施形態では、開示される方法は、驚くべきことに、子宮頸がん患者の全生存を、化学療法で処置された子宮頸がん患者と比較して改善する、効果的な免疫療法を提供する。一部の実施形態では、子宮頸がん患者へと、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）を投与する工程は、化学療法または別の抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペムブロリズマブまたはニボルマブ）で処置された子宮頸がん患者と比較した、全生存の改善をもたらす。一部の実施形態では、子宮頸がん患者へと、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）を投与する工程は、化学療法で処置された子宮頸がん患者と比較した、安全性プロファイルの改善をもたらし、有害事象の発生率の低下をもたらす。一部の実施形態では、子宮頸がん患者へと、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）を投与する工程は、患者の生活の質の、ベースラインからの全平均値変化の、化学療法で処置された子宮頸がん患者と比較した改善をもたらす。

【0019】

本開示の方法は、腫瘍内のＰＤ－Ｌ１の発現にかかわらず、扁平上皮癌、腺癌、および腺扁平上皮癌を伴う患者を含む、子宮頸がん患者集団にわたり、予測外に効果的な処置をもたらす。したがって、開示される方法は、子宮頸がんの扁平上皮形態だけでなく、また、特に、処置が困難な腺癌に対しても効果的である、著明な利点をもたらす。本開示の方法はまた、既に、化学療法（例えば、ペメトレキセド、トポテカン、イリノテカン、ゲムシタビン、またはビノレルビンのような白金ベースの化学療法）で処置され、かつ／もしくはこれらの化学療法中に、その子宮頸がんが進行したか、または化学療法が適切ではない、子宮頸がん患者のための処置として、予測外に効果的な第二選択治療ももたらす。

【0020】

一部の実施形態では、本開示の方法は、子宮頸がん患者が、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物）のようなＰＤ－１阻害剤による処置の前に、ＰＤ－Ｌ１試験を受けることを要求しない。この態様では、開示される方法は、治療有効量のＰＤ－１阻害剤を、ＰＤ－Ｌ１の閾値発現を呈さないか、またはこれを呈する必要がない、子宮頸がん患者へと投与する工程を含む。他の実施形態では、子宮頸がん患者は、がん組織内および／または腫瘍浸潤免疫細胞内で、約１％、約２％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％またはそれ以上のＰＤ－Ｌ１の発現を示す。

【0021】

本明細書で使用される、「～を処置すること」、「～を処置する」などの用語は、少なくとも１つの症状もしくは徴候の重症度を緩和もしくは低減すること、一時的に、もしくは恒常的に、症状の因果関連を消失させること、腫瘍の増殖を遅延させるか、もしくは阻害すること、腫瘍細胞の負荷または腫瘍量を低減すること、腫瘍の退縮を促進すること、腫瘍の縮小、壊死、および／もしくは消失を引き起こすこと、腫瘍の再発を防止すること、転移を防止もしくは阻害すること、転移性腫瘍の増殖を阻害すること、放射線もしくは手術に対する必要を消失させること、ならびに／または対象の生存期間を延長することを意味する。多くの実施形態では、「腫瘍」、「病変」、「腫瘍病変」、「がん」、および「悪性腫瘍」という用語は、互換的に使用され、１つまたはそれ以上のがん性増殖を指す。

【0022】

一部の実施形態では、子宮頸がんは、再発性子宮頸がん、遷延性子宮頸がん、および／または転移性子宮頸がんである。一部の実施形態では、子宮頸がんは、進行性子宮頸がんである。一部の実施形態では、子宮頸がんは、子宮頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣ）である。一部の実施形態では、子宮頸がんは、腺癌である。一部の実施形態では、子宮頸がんは、腺扁平上皮癌である。一部の実施形態では、患者は、治癒を意図する選択肢（例えば、化学療法を伴うか、またはこれを伴わない、手術または放射線療法）が存在しない子宮頸がんを有する。一部の実施形態では、子宮頸がんを伴う患者は、腫瘍組織内のＰＤ－Ｌ１の発現レベルの上昇を示し、この場合、腫瘍組織は、腫瘍細胞および腫瘍浸潤免疫細胞を含む。

【0023】

本明細書で使用される、「再発性」という用語は、患者における子宮頸がんの、高頻度の診断もしくは診断の反復、または原発腫瘍、および／もしくは既往腫瘍の再発を表しうる、新たな腫瘍のような、個々の腫瘍の高頻度の発生もしくは発生の反復を指す。ある特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与は、患者における子宮頸がん腫瘍の再発を阻害する。

【0024】

本明細書で使用される、「それを必要とする対象」という表現は、子宮頸がんの１つもしくはそれ以上の症状もしくは徴候を呈する、ヒトもしくは非ヒト哺乳動物、および／または子宮頸がんを伴うと診断され、このための処置を必要とする、ヒトもしくは非ヒト哺乳動物を意味する。多くの実施形態では、「対象」および「患者」という用語は、互換的に使用される。「対象」および「患者」という表現は、原発腫瘍、確立された腫瘍、再発性腫瘍、または転移性腫瘍（進行性悪性腫瘍）を伴う対象を含む。具体的な実施形態では、「対象」および「患者」という表現は、再発性子宮頸がんおよび／もしくは転移性子宮頸がんを有し、かつ／または再発性子宮頸がんおよび／もしくは転移性子宮頸がんのための処置を必要とするヒト対象を含む。「対象」および「患者」という表現はまた、遷延性子宮頸がん疾患（化学放射線療法の後で、完全消失が見られない疾患）を伴う対象も含む。ある特定の実施形態では、「対象」および「患者」という表現は、先行治療（例えば、手術、またはカルボプラチンもしくはドセタキセルのような化学療法）に対して耐性もしくは不応性であるか、または先行治療によるコントロールが不十分である、子宮頸がんを伴う患者を含む。ある特定の実施形態では、「対象」および「患者」という表現は、治癒的手術もしくは治癒的放射線療法の候補者ではないか、または、例えば、毒性副作用に起因して、従来の抗がん治療が推奨されない、子宮頸がんを伴う対象を含む。ある特定の実施形態では、「対象」および「患者」という表現は、既往の化学療法または他の任意の抗がん治療を施されているか、このような処置時に進行したか、またはこのような処置に不適である（または適切でない）、子宮頸がんを伴う患者（例えば、既往のパクリタキセルおよび／もしくは既往のベバシズマブを施されているか、またはこのような処置に不適であると見なされた患者）を含む。ある特定の実施形態では、「対象」および「患者」という表現は、白金、パクリタキセル、および／またはベバシズマブで処置され、疾患が進行した、子宮頸がんを伴う患者を含む。一実施形態では、「対象」および「患者」という表現は、白金不応性子宮頸がんを伴う患者を含む。

【0025】

ある特定の実施形態では、本開示の方法を使用して、１つまたはそれ以上のがん関連バイオマーカー（例えば、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、ＨＰＶがん遺伝子であるＥ６またはＥ７）のレベルの上昇を示す、子宮頸がんを伴う患者を処置することができる。一実施形態では、本開示の方法は、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を、腫瘍組織内のＰＤ－Ｌ１レベルが上昇した患者へとへと投与する工程を含む。別の実施形態では、方法は、がん組織内のＰＤ－Ｌ１の発現をベースとして選択される、子宮頸がんを伴う患者において使用される。ある特定の実施形態では、本開示の方法は、子宮頸がんを伴う患者を処置するのに使用され、この場合、患者は、がん組織内および／または腫瘍浸潤免疫細胞内の、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％のＰＤ－Ｌ１の発現をベースとして選択される。当技術分野では、がん組織および／または免疫細胞内のＰＤ－Ｌ１の発現を決定する方法が公知である。ある特定の実施形態では、腫瘍組織内のＰＤ－Ｌ１の発現は、当技術分野で公知の任意のアッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡアッセイまたは免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ記載される、当技術分野で公知の任意のアッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡアッセイまたは免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイにより決定される。ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の発現は、ＲＮＡ発現を定量することにより、例えば、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにより、またはＲＴ－ＰＣＲにより決定される。ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の発現は、標識付けされた抗ＰＤ－Ｌ１抗体を伴うイメージングにより、例えば、免疫ポジトロン断層法またはｉＰＥＴにより決定される。例えば、Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ、１２：１３７９（２００７）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、５２（８）：１１７１（２０１１）；ＵＳ２０１８０１６１４６４を参照されたい。

【0026】

一部の実施形態では、本開示の方法を使用して、ＨＰＶについて検査して陽性である、子宮頸がんを伴う患者を処置することができる。他の実施形態では、本開示の方法を使用して、ＨＰＶについて検査して陰性である、子宮頸がんを伴う患者を処置することができる。

【0027】

ある特定の実施形態では、開示される方法は、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を、抗腫瘍治療と組み合わせて投与する工程を含む。抗腫瘍療法は、化学療法、放射線、手術のような、従来の抗腫瘍療法、または本明細書の別の箇所で記載される抗腫瘍療法を含むがこれらに限定されない。

【0028】

ある特定の実施形態に従う、本開示の方法は、対象へと治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を、第２の治療剤または治療と組み合わせて投与する工程を含む。第２の治療剤または治療は、抗腫瘍効能を増大させるために、１つもしくはそれ以上の治療の毒性作用を軽減するために、かつ／または１つもしくはそれ以上の治療の投与量を低減するために投与することができる。多様な実施形態では、第２の治療剤または治療は、放射線、手術、がんワクチン、イミキモド、抗ウイルス剤（例えば、シドフォビル）、光力学療法、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ３抗体）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤（例えば、イピリムマブ）、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）、ＴＩＭ３（Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ａｎｄ ｍｕｃｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ－３）阻害剤、ＢＴＬＡ（Ｂ－ ａｎｄ Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ）阻害剤、ＴＩＧＩＴ（Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｉｇ ａｎｄ ＩＴＩＭ ｄｏｍａｉｎｓ）阻害剤、ＣＤ３８阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ＣＤ２８活性化因子、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト［例えば、アフリベルセプトのような「ＶＥＧＦトラップ」、または抗ＶＥＧＦ抗体もしくはその抗原結合性断片（例えば、ベバシズマブまたはラニビズマブ）、またはＶＥＧＦ受容体の低分子キナーゼ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、またはパゾパニブ）］、アンジオポエチン２（Ａｎｇ２）阻害剤、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦβ）阻害剤、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、腫瘍特異性抗原［例えば、ＣＡ９、ＣＡ１２５、黒色腫関連抗原３（ＭＡＧＥ３）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ビメンチン、腫瘍Ｍ２－ＰＫ、前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）、ムチン１、ＭＡＲＴ－１、およびＣＡ１９－９］に対する抗体、ワクチン（例えば、カルメット－ゲラン桿菌）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、腫瘍溶解性ウイルス、細胞毒素、化学療法剤（例えば、ペメトレキセド、ダカルバジン、テモゾロミド、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、トポテカン、イリノテカン、ビノレルビン、およびビンクリスチン）、ＩＬ－６Ｒ阻害剤、ＩＬ－４Ｒ阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－２１、およびＩＬ－１５のようなサイトカイン、抗体薬物コンジュゲート、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）のような抗炎症性薬、低温療法、抗ＨＰＶ療法、レーザー療法、ＨＰＶを伴う細胞に対する電気メス切除法、および抗酸化剤のような栄養補助食品のうちの１つまたはそれ以上を含みうる。

【0029】

ある特定の実施形態では、子宮頸がんを伴う対象へと、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を投与する工程は、腫瘍増殖の阻害の増大（例えば、処置された対象における腫瘍退縮の増大）をもたらす。ある特定の実施形態では、子宮頸がんを伴う対象へと、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片のような）を投与する工程は、腫瘍の退縮、腫瘍の縮小および／または消失の増大をもたらす。ある特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与は、腫瘍の増殖および発症の遅延をもたらす、例えば、処置対象において、腫瘍の増殖を、非処置対象、または白金ベースの化学療法、もしくは本明細書で開示されるＳＯＣのような、他のＳＯＣで処置された対象と比較して、約３日間、３日間を超えて、約７日間、７日間を超えて、１５日間を超えて、１カ月間を超えて、３カ月間を超えて、６カ月間を超えて、１年間を超えて、２年間を超えて、または３年間を超えて遅延させることができる。一実施形態では、腫瘍増殖の阻害の増大は、腫瘍内のＰＤ－Ｌ１の発現にかかわらず生じる。

【0030】

ある特定の実施形態では、子宮頸がんを伴う対象へと、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を投与する工程は、対象の腫瘍再発を防止し、かつ／または対象の生存期間を増大させる、例えば、生存期間を、非処置対象、または白金ベースの化学療法、もしくは本明細書で開示されるＳＯＣのような、他の「標準治療」（ＳＯＣ）で処置された対象と比較して、１５日間を超えて、１カ月間を超えて、３カ月間を超えて、６カ月間を超えて、１２カ月間を超えて、１８カ月間を超えて、２４カ月間を超えて、３６カ月間を超えて、または４８カ月間を超えて延長する。一実施形態では、腫瘍再発の防止、および生存期間の延長は、腫瘍内のＰＤ－Ｌ１の発現にかかわらず生じる。

【0031】

ある特定の実施形態では、子宮頸がんを伴う対象へと、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を投与する工程は、対象の全生存（ＯＳ）または無進行生存（ＰＦＳ）の、ＳＯＣ療法を投与された対象と比較した延長をもたらす。標準治療の非限定例は、白金ベースの化学療法（例えば、白金－タキサンベースの化学療法）、抗葉酸剤（例えば、ペメトレキセド）、トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、トポテカンまたはイリノテカン）、ヌクレオシド類似体（例えば、ゲムシタビン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビノレルビン）、手術、放射線、およびこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、ＰＦＳは、いずれか１つまたはそれ以上のＳＯＣ療法を投与された対象と比較して、少なくとも１カ月間、少なくとも２カ月間、少なくとも３カ月間、少なくとも４カ月間、少なくとも５カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも７カ月間、少なくとも８カ月間、少なくとも９カ月間、少なくとも１０カ月間、少なくとも１１カ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、または少なくとも３年間延長される。ある特定の実施形態では、ＯＳは、いずれか１つまたはそれ以上のＳＯＣ療法（例えば、白金ベースの化学療法）を投与された対象と比較して、少なくとも１カ月間、少なくとも２カ月間、少なくとも３カ月間、少なくとも４カ月間、少なくとも５カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも７カ月間、少なくとも８カ月間、少なくとも９カ月間、少なくとも１０カ月間、少なくとも１１カ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、または少なくとも３年間延長される。

【0032】

ＰＤ－１阻害剤
本明細書で開示される方法は、治療有効量のＰＤ－１阻害剤を投与する工程を含む。本明細書で使用される、「ＰＤ－１阻害剤」とは、ＰＤ－１の活性または発現を阻害するか、遮断するか、妨げるか、またはこれに干渉することが可能な、任意の分子を指す。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗体、低分子化合物、核酸、ポリペプチド、またはこれらの機能的断片もしくは変異体でありうる。適切なＰＤ－１阻害剤抗体の非限定例は、抗ＰＤ－１抗体およびその抗原結合性断片、抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびその抗原結合性断片、ならびに抗ＰＤ－Ｌ２抗体およびその抗原結合性断片を含む。適切なＰＤ－１阻害剤の、他の非限定例は、抗ＰＤ－１ ＲＮＡｉ分子、抗ＰＤ－Ｌ１ ＲＮＡｉ、および抗ＰＤ－Ｌ２ ＲＮＡｉのようなＲＮＡｉ分子、抗ＰＤ－１アンチセンスＲＮＡ、抗ＰＤ－Ｌ１アンチセンスＲＮＡ、および抗ＰＤ－Ｌ２アンチセンスＲＮＡのようなアンチセンス分子、ならびにＰＤ－１ドミナントネガティブタンパク質、ＰＤ－Ｌ１ドミナントネガティブタンパク質、およびＰＤ－Ｌ２ドミナントネガティブタンパク質のようなドミナントネガティブタンパク質を含む。前出のＰＤ－１阻害剤の一部の例については、ＰＤ－１阻害剤を同定するそれらの一部を、参照によって本明細書に組み入れる、例えば、ＵＳ９３０８２３６、ＵＳ１００１１６５６、およびＵＳ２０１７０２９０８０８において記載されている。

【0033】

本明細書で使用される、「抗体」という用語は、ジスルフィド結合により相互接続された、２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖である、４つのポリペプチド鎖から構成される免疫グロブリン分子（すなわち、「完全抗体分子」）の他、その多量体（例えば、ＩｇＭ）またはその抗原結合性断片を指すことを意図する。各重鎖は、重鎖可変領域（「ＨＣＶＲ」または「ＶＨ」）と、重鎖定常領域（ドメインである、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３から構成される）とから構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（「ＬＣＶＲ」または「ＶＬ」）と、軽鎖定常領域（ＣＬ）とから構成される。ＶＨ領域およびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称する、より保存的な領域を散在させた、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称する、超可変性領域へと、さらに細分することができる。各ＶＨおよび各ＶＬは、アミノ末端から、カルボキシ末端へと以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲと、４つのＦＲとから構成される。ある特定の実施形態では、抗体（またはその抗原結合性断片）のＦＲは、ヒト生殖細胞系列配列と同一である場合もあり、天然で、または人工的に修飾されている場合もある。アミノ酸のコンセンサス配列は、２つまたはそれ以上のＣＤＲについての比較対照解析に基づき、規定することができる。本明細書で使用される、「抗体」という用語はまた、完全抗体分子の抗原結合性断片も含む。

【0034】

本明細書で使用される、抗体の「抗原結合性断片」、抗体の「抗原結合性部分」などの用語は、抗原に特異的に結合して、複合体を形成する、任意の、天然に存在するか、酵素により得られるか、合成によるか、または遺伝子操作される、ポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合性断片は、例えば、タンパク質分解性酵素、または抗体の可変ドメインと、場合により、定常ドメインとをコードするＤＮＡの操作（ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）および発現を伴う、組換え遺伝子操作（ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）法のような、任意の適切な標準的技法を使用して、完全抗体分子から導出することができる。このようなＤＮＡは、公知であり、かつ／または例えば、市販の供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ－抗体ライブラリーを含む）から、たやすく入手可能であるか、または合成することができる。ＤＮＡは、シーケンシングし、化学的に操作するか、または分子生物学法を使用することにより操作して、例えば、１つもしくはそれ以上の可変ドメインおよび／もしくは定常ドメインを、適切な立体配置へと配置するか、またはコドンを導入するか、システイン残基を創出するか、アミノ酸を修飾するか、付加するか、もしくは欠失させるなどすることができる。

【0035】

抗原結合性断片の非限定例は、（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる、最小認識単位（例えば、ＣＤＲ３ペプチドのような、単離相補性決定領域（ＣＤＲ））、またはＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドを含む。ドメイン特異性抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、ダイアボディー、トリアボディー、テトラボディー、ミニボディー、ナノボディー（例えば、一価ナノボディー、二価ナノボディーなど）、低分子モジュラー型免疫医薬（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインのような、他の操作分子もまた、本明細書で使用される、「抗原結合性断片」という表現の内に包含される。

【0036】

抗体の抗原結合性断片は、典型的に、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成であることが可能であり、一般に、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列と隣接するか、またはこれとインフレームの位置にある、少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＨドメインを、ＶＬドメインと会合させた、抗原結合性断片内では、ＶＨドメインと、ＶＬドメインとを、互いと比べて、任意の適切な配置に置くことができる。例えば、可変領域は、二量体であることが可能であり、ＶＨ－ＶＨ二量体を含有する場合もあり、ＶＨ－ＶＬ二量体を含有する場合もあり、ＶＬ－ＶＬ二量体を含有する場合もある。代替的に、抗体の抗原結合性断片は、単量体のＶＨドメインを含有する場合もあり、単量体ＶＬドメインを含有する場合もある。

【0037】

ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合性断片は、少なくとも１つの定常ドメインへと、共有結合的に連結された、少なくとも１つの可変ドメインを含有しうる。本開示の抗体の抗原結合性断片内で見出すことができる、可変ドメインおよび定常ドメインの、非限定で例示的な構成は、（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬを含む。上記で列挙された例示的構成のうちのいずれかを含む、可変ドメインおよび定常ドメインの、任意の立体配置では、可変ドメインと、定常ドメインとは、互いと、直接連結することもでき、完全ヒンジ領域もしくは完全リンカー領域、または部分的ヒンジ領域もしくは部分的リンカー領域により連結することもできる。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子内で隣接する、可変ドメインおよび／または定常ドメインの間に、可撓性の連結または半可撓性の連結を結果としてもたらす、少なくとも２つの（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０またはそれ以上の）アミノ酸からなりうる。さらに、本開示の抗体の抗原結合性断片は、互いと、かつ／または１つもしくはそれ以上の、単量体ＶＨドメインもしくは単量体ＶＬドメインと、非共有結合的に（例えば、ジスルフィド結合（複数可）により）会合させた、上記で列挙された可変ドメイン／定常ドメイン構成のうちのいずれかの、ホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含みうる。

【0038】

本明細書で開示される方法で使用される抗体は、ヒト抗体でありうる。本明細書で使用される、「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を指す。それにもかかわらず、本開示のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲ内、特に、ＣＤＲ３内に、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ランダム突然変異誘発もしくは部位特異性突然変異誘発により導入された突然変異、またはｉｎ ｖｉｖｏにおける体細胞突然変異）を含む。しかし、本明細書で使用される、「ヒト抗体」という用語は、マウスのような、別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列へとグラフトされた抗体を含むことを意図しない。

【0039】

本明細書で開示される方法で使用される抗体は、組換えヒト抗体でありうる。本明細書で使用される、「組換えヒト抗体」という用語は、宿主細胞へとトランスフェクトされた組換え発現ベクター（下記でさらに記載される）を使用して発現される抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（下記でさらに記載される）から単離される抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２）、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、２０：６２８７～６２９５を参照されたい）から単離される抗体、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の、他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う、他の任意の手段により調製されるか、発現されるか、創出されるか、もしくは単離される抗体のような組換え手段により、調製されるか、発現されるか、創出されるか、または単離される、全てのヒト抗体を含む。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかし、ある特定の実施形態では、このような組換えヒト抗体を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックである動物を使用する場合は、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞突然変異誘発）にかけるので、組換え抗体のＶＨ領域およびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系列のＶＨ配列およびＶＬ配列に由来し、これらと類縁であるが、ｉｎ ｖｉｖｏのヒト抗体生殖細胞系列レパートリー内に、天然では存在することができない配列である。

【0040】

抗ＰＤ－１抗体およびその抗原結合性断片
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法において使用されるＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合性断片である。「～に特異的に結合する」などという用語は、抗体またはその抗原結合性断片が、抗原と共に、生理学的条件下で、比較的安定な複合体を形成することを意味する。当技術分野では、抗体が、抗原に特異的に結合するのかどうかを決定するための方法が周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、本開示の文脈で使用される、ＰＤ－１「に特異的に結合する」抗体は、ＰＤ－１またはその一部に、表面プラズモン共鳴アッセイで測定される通り、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭ未満のＫ_Ｄで結合する抗体を含む。しかし、ヒトＰＤ－１に特異的に結合する単離抗体は、他の（非ヒト）種に由来するＰＤ－１分子のような、他の抗原との交差反応性を有する場合がある。

【0041】

ある特定の例示的な実施形態に従い、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片を、参照によってその全体において本明細書に組み入れる、ＵＳ９９８７５００において明示されている抗ＰＤ－１抗体のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。ある特定の例示的な実施形態では、本開示の文脈で使用される、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む。ある特定の実施形態に従い、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、この場合、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１を含むＨＣＶＲと、配列番号２を含むＬＣＶＲとを含む。ある特定の実施形態では、本開示の方法は、抗ＰＤ－１抗体の使用を含み、この場合、抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、例示的な抗体は、セミプリマブとして公知の（また、ＲＥＧＮ２８１０；ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）としても公知である）、完全ヒト抗ＰＤ－１抗体である。

【0042】

ある特定の例示的な実施形態に従い、本開示の方法は、セミプリマブまたはその生物学的同等物の使用を含む。本明細書で使用される、「生物学的同等物」という用語は、単回投与であれ、複数回投与であれ、同じモル用量、同様の実験条件下で投与される場合に、その吸収の速度および／または範囲が、参照抗体（例えば、セミプリマブ）の吸収の速度および／または範囲と、著明な差違を示さない、医薬同等物または医薬代替物である、抗ＰＤ－１抗体もしくはＰＤ－１結合性タンパク質またはこれらの断片を指す。本開示の文脈では、「生物学的同等物」という用語は、ＰＤ－１に結合し、安全性、純度、および／または効力に関して、セミプリマブと、臨床的に有意味な差違を有さない、抗原結合性タンパク質を含む。

【0043】

本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合性断片は、配列番号１に対する、９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む。

【0044】

本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合性断片は、配列番号２に対する、９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む。

【0045】

本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合性断片は、５つ以下のアミノ酸置換を有する、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含む。本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合性断片は、２つ以下のアミノ酸置換を有する、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。

【0046】

配列同一性は、当技術分野で公知の方法（例えば、ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、およびＢＬＡＳＴ）により測定することができる。

【0047】

本開示はまた、子宮頸がんを処置する方法における、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片の使用も含み、この場合、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、１つまたはそれ以上の保存的アミノ酸置換を有する、本明細書で開示される、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲのアミノ酸配列のうちのいずれかの変異体を含む。例えば、本開示は、本明細書で開示される、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲのアミノ酸配列のうちのいずれかと比べて、例えば、１０以下、８つ以下、６つ以下、４つ以下などの保存的アミノ酸置換を有する、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片の使用を含む。

【0048】

本開示の方法の文脈で使用することができる、他の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＭＥＤＩ０６０８、ピジリズマブ、ＢＩ ７５４０９１、スパルタリズマブ（また、ＰＤＲ００１としても公知である）、カムレリズマブ（また、ＳＨＲ－１２１０としても公知である）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＭＣＬＡ－１３４と称し、当技術分野でも公知の抗体、または米国特許第６８０８７１０号、同第７４８８８０２号、同第８００８４４９号、同第８１６８７５７号、同第８３５４５０９号、同第８６０９０８９号、同第８６８６１１９号、同第８７７９１０５号、同第８９００５８７号、および同第９９８７５００号、ならびに特許公報第ＷＯ２００６／１２１１６８号、同第ＷＯ２００９／１１４３３５号で明示されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体のうちのいずれかを含む。抗ＰＤ－１抗体を同定する、前述の公報の一部または全部を、参照によって本明細書に組み入れる。

【0049】

本開示の方法の文脈で使用される、抗ＰＤ－１抗体は、ｐＨ依存性の結合特徴を有しうる。例えば、本開示の方法における使用のための抗ＰＤ－１抗体は、酸性ｐＨにおける、中性ｐＨにおける場合と比較した、ＰＤ－１への結合の低減を呈しうる。代替的に、本発明の抗ＰＤ－１抗体は、酸性ｐＨにおける、中性ｐＨと比較した、その抗原への結合の増強を呈しうる。「酸性ｐＨ」という表現は、約６．２未満、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０以下のｐＨ値を含む。本明細書で使用される、「中性ｐＨ」という表現は、約７．０～約７．４のｐＨを意味する。「中性ｐＨ」という表現は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、および７．４のｐＨ値を含む。

【0050】

ある特定の場合に、「酸性ｐＨにおける、中性ｐＨにおける場合と比較した、ＰＤ－１への結合の低減」は、酸性ｐＨにおける、抗体の、ＰＤ－１への結合のＫ_Ｄ値の、中性ｐＨにおける、抗体の、ＰＤ－１への結合のＫ_Ｄ値に対する比との関係で表される（または逆も成り立つ）。例えば、抗体またはその抗原結合性断片が、約３．０またはそれ以上の酸性／中性Ｋ_Ｄ比を呈する場合、抗体またはその抗原結合性断片は、本開示の目的で、「酸性ｐＨにおける、中性ｐＨと比較した、ＰＤ－１への結合の低減」を呈すると考えることができる。ある特定の例示的な実施形態では、本開示の抗体または抗原結合性断片についての、酸性／中性のＫ_Ｄ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０以上でありうる。

【0051】

ｐＨ依存性の結合特徴を伴う抗体は、例えば、抗体の集団を、酸性ｐＨにおける、特定の抗原への結合の、中性ｐＨにおける場合と比較した低減（または増強）についてスクリーニングすることにより得ることができる。加えて、抗原結合性ドメインの、アミノ酸レベルにおける修飾は、ｐＨ依存性特徴を伴う抗体をもたらしうる。例えば、抗原結合性ドメインの（例えば、ＣＤＲ内の）、１つまたはそれ以上のアミノ酸を、ヒスチジン残基で置換することにより、酸性ｐＨにおいて、抗原結合性が、中性ｐＨと比べて低減される抗体を得ることができる。本明細書で使用される、「酸性ｐＨ」という表現は、６．０以下のｐＨを意味する。

【0052】

抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびその抗原結合性断片
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法において使用されるＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合性断片である。例えば、本開示の文脈で使用される、ＰＤ－Ｌ１「に特異的に結合する」抗体は、ＰＤ－Ｌ１またはその一部に、約１×１０^－８Ｍ以下のＫ_Ｄ（例えば、より小さなＫ_Ｄは、より緊密な結合を表す）で結合する抗体を含む。「高アフィニティー」の抗ＰＤ－Ｌ１抗体とは、表面プラズモン共鳴、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）、または液体アフィニティーＥＬＩＳＡにより測定される、１０^－９Ｍ、１０^－１０Ｍ、１０^－１１Ｍ、または１０^－１２Ｍのような少なくとも１０^－８ＭのＫ_Ｄとして表される、ＰＤ－Ｌ１に対する結合アフィニティーを有するｍＡｂを指す。しかし、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する単離抗体は、他の（非ヒト）種に由来するＰＤ－Ｌ１分子のような、他の抗原との交差反応性を有する場合がある。

【0053】

ある特定の例示的な実施形態に従い、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片を、参照によってその全体において本明細書に組み入れる、ＵＳ９９３８３４５において明示されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。ある特定の例示的な実施形態では、本開示の文脈で使用することができる、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む。配列番号１１のＨＣＶＲと、配列番号１２のＬＣＶＲとを含む、例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＲＥＧＮ３５０４である。

【0054】

本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１１に対する、９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む。本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１２に対する、９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む。

【0055】

本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片は、５つ以下のアミノ酸置換を有する、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含む。本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片は、２つ以下のアミノ酸置換を有する、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。

【0056】

配列同一性は、当技術分野で公知の方法（例えば、ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、およびＢＬＡＳＴ）により測定することができる。

【0057】

本開示はまた、子宮頸がんを処置する方法における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用も含み、この場合、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１つまたはそれ以上の保存的アミノ酸置換を有する、本明細書で開示される、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲのアミノ酸配列のうちのいずれかの変異体を含む。例えば、本開示は、本明細書で開示される、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲのアミノ酸配列のうちのいずれかと比べて、例えば、１０以下、８つ以下、６つ以下、４つ以下などの保存的アミノ酸置換を有する、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用を含む。

【0058】

本開示の方法の文脈で使用することができる、他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、ＭＤＸ－１１０５、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標））、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（商標））、ＬＹ３３０００５４、ＦＡＺ０５３、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５（Ｚｈａｎｇら、Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、３、１７０００４（２０１７年３月））、ＣＫ－３０１（Ｇｏｒｅｌｉｋ ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（ＡＡＣＲ）、２０１６年４月４日、抄録、４６０６）と称し、当技術分野でも公知の抗体、または特許公報である、ＵＳ７９４３７４３、ＵＳ８２１７１４９、ＵＳ９４０２８９９、ＵＳ９６２４２９８、ＵＳ９９３８３４５、ＷＯ２００７／００５８７４、ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＷＯ２０１３／１８１４５２、ＷＯ２０１３／１８１６３４、ＷＯ２０１６／１４９２０１、ＷＯ２０１７／０３４９１６もしくはＥＰ３１７７６４９で明示されている、他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体のうちのいずれかを含む。ＰＤ－Ｌ１抗体を同定する、前述の公報の一部または全部を、参照によって本明細書に組み入れる。

【0059】

医薬組成物および投与
本開示は、本明細書で開示されるＰＤ－１阻害剤を含む、治療用医薬組成物を提示する。このような医薬組成物は、適切な移入、送達、許容量耐性などをもたらす、適切な、薬学的に許容される担体、賦形剤、緩衝剤、および他の薬剤と共に製剤化することができる。全ての創薬化学者に公知の処方集：「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡでは、多数の適切な製剤を見出すことができる。これらの製剤は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、蝋、油、脂質、小胞を含有する脂質（カチオン性またはアニオン性）（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）のような）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油エマルジョンおよび油中水エマルジョン、エマルジョンであるＣａｒｂｏｗａｘ（多様な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、およびＣａｒｂｏｗａｘを含有する半固体混合物を含む。また、Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、ＰＤＡ、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ、５２：２３８～３１１（１９９８）も参照されたい。

【0060】

ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）の用量は、投与される対象の年齢および体格、標的の疾患、状態、投与経路などに応じて変動しうる。本開示のＰＤ－１阻害剤が、子宮頸がんの増殖を処置もしくは阻害するか、または子宮頸がん患者の全生存を改善するために使用される場合、ＰＤ－１阻害剤を、体重１ｋｇ当たり約０．１～約１００ｍｇの単回投与で投与することが有利でありうる。状態の重症度に応じて、処置の頻度および持続期間を調整することができる。ある特定の実施形態では、本開示のＰＤ－１阻害剤は、少なくとも約０．１ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１～約１０００ｍｇ、約３～約８００ｍｇ、約５～約５００ｍｇ、または約１０～約４００ｍｇの初回投与として投与することができる。ある特定の実施形態では、初回投与に続き、ＰＤ－１阻害剤の、２回目または後続する複数回の投与を、ほぼ初回投与の量以下の量で行うことができ、この場合、後続の投与は、少なくとも１日間～３日間；少なくとも１週間、少なくとも２週間；少なくとも３週間；少なくとも４週間；少なくとも５週間；少なくとも６週間；少なくとも７週間；少なくとも８週間；少なくとも９週間；少なくとも１０週間；少なくとも１２週間；または少なくとも１４週間隔てられる。

【0061】

多様な送達システム、例えば、リポソーム内、マイクロ粒子内、マイクロカプセル内の封入、突然変異体ウイルスを発現させることが可能な組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシス（例えば、Ｗｕら（１９８７）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６２：４４２９～４４３２を参照されたい）が公知であり、本開示の医薬組成物を投与するのに使用することができる。導入の方法は、皮内経路、経皮経路、筋内経路、腹腔内経路、静脈内経路、皮下経路、鼻腔内経路、硬膜外経路、および経口経路を含むがこれらに限定されない。組成物は、任意の好都合な経路により、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または皮膚粘膜の内膜（例えば、経口粘膜、直腸内粘膜、腸粘膜など）を介する吸収により投与することができ、他の生物学的に活性の薬剤と併せて投与することができる。医薬組成物はまた、小胞、特に、リポソームによっても送達することができる（例えば、Ｌａｎｇｅｒ（１９９０）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９：１５２７～１５３３を参照されたい）。

【0062】

本明細書では、本開示のＰＤ－１阻害剤を送達するための、ナノ粒子の使用もまた想定される。抗体コンジュゲートナノ粒子は、治療適用および診断的適用のいずれにも使用することができる。抗体コンジュゲートナノ粒子ならびに調製法および使用法については、Ａｒｒｕｅｂｏら、２００９、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｎａｎｏｍａｔ．、２００９巻、論文ＩＤ：４３９３８９、２４頁により、詳細に記載されている。ナノ粒子は、細胞をターゲティングするように開発し、医薬組成物中に含有される抗体へとコンジュゲートさせることができる。薬物送達のためのナノ粒子についてもまた、例えば、ＵＳ８２５７７４０またはＵＳ８２４６９９５において記載されている。

【0063】

ある特定の状況では、医薬組成物は、制御放出システムにより送達することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる。さらに別の実施形態では、制御放出システムは、組成物の標的の近傍に設置することができるので、全身用量のうちの一部しか要求しない。

【0064】

注射用調製物は、静脈内注射、皮下注射、頭蓋内注射、腹腔内注射、および筋内注射、点滴注入などのための剤形を含みうる。これらの注射用調製物は、一般に公知の方法により調製することができる。

【0065】

本開示の医薬組成物は、標準的な注射針およびシリンジにより、皮下送達することもでき、静脈内送達することもできる。加えて、皮下送達に関して、ペン型送達デバイスは、本開示の医薬組成物の送達において、たやすく適用される。このようなペン型送達デバイスは、再使用可能な場合もあり、ディスポーザブルの場合もある。再使用可能ペン型送達デバイスは、一般に、交換可能な医薬組成物を含有するカートリッジを利用する。カートリッジ内の医薬組成物の全てが投与され、カートリッジが空になったら、空のカートリッジは、たやすく廃棄し、医薬組成物を含有する、新たなカートリッジで交換することができる。次いで、ペン型送達デバイスを、再使用することができる。ディスポーザブルのペン型送達デバイスでは、交換可能なカートリッジが存在しない。そうではなく、ディスポーザブルのペン型送達デバイスは、デバイス内のレザバーに保持された医薬組成物をあらかじめ充填される。レザバーの医薬組成物が空になったら、全デバイスが廃棄される。

【0066】

上記で記載された経口使用または非経口使用のための医薬組成物は、有効成分の用量に適合するように、適切な単位用量の剤形へと調製されると有利である。単位用量にある、このような剤形は、例えば、錠剤、丸剤、カプセル、注射剤（アンプル）、坐剤などを含む。含有される抗体の量は、単位用量にある剤形に応じて、一般に、約５～約１５００ｍｇである。

【0067】

ある特定の実施形態では、本開示は、治療量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物または製剤を提示する。本開示の文脈で使用することができる抗ＰＤ－１抗体を含む医薬組成物の非限定例は、ＵＳ２０１９／００４０１３７において開示されている。

【0068】

本開示はまた、本明細書で記載される治療的使用のためのＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を含むキットも提示する。キットは、典型的に、キットの内容物の意図される使用を表示するラベルと、使用のための指示書とを含む。本明細書で使用される、「ラベル」という用語は、任意の書面、またはキット上で、キット内に、もしくはキットと共に供給されるか、もしくは他の形でキットに付随する記録素材を含む。したがって、本開示は、子宮頸がんに罹患した患者を処置するためのキットであって、（ａ）治療有効投与量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）と；（ｂ）本明細書で開示される方法のうちのいずれかにおいて、ＰＤ－１阻害剤を使用するための指示書とを含むキットを提示する。

【0069】

投与レジメン
ある特定の実施形態では、本明細書で開示される方法は、例えば、具体的な治療用投与レジメンの一部としての、それを必要とする対象の腫瘍への、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）の複数回投与を含む。例えば、治療用投与レジメンは、ＰＤ－１阻害剤の、対象への、およそ毎日１回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、毎週１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、５週間ごとに１回、６週間ごとに１回、８週間ごとに１回、１２週間ごとに１回、毎月１回、２カ月間ごとに１回、３カ月間ごとに１回、４カ月間ごとに１回、毎日２回、２日ごとに２回、３日ごとに２回、４日ごとに２回、５日ごとに２回、６日ごとに２回、毎週２回、２週間ごとに２回、３週間ごとに２回、４週間ごとに２回、５週間ごとに２回、６週間ごとに２回、８週間ごとに２回、１２週間ごとに２回、毎月２回、２カ月間ごとに２回、３カ月間ごとに２回、４カ月間ごとに２回、毎日３回、２日ごとに３回、３日ごとに３回、４日ごとに３回、５日ごとに３回、６日ごとに３回、毎週３回、２週間ごとに３回、３週間ごとに３回、４週間ごとに３回、５週間ごとに３回、６週間ごとに３回、８週間ごとに３回、１２週間ごとに３回、毎月３回、２カ月間ごとに３回、３カ月間ごとに３回、４カ月間ごとに３回の頻度、もしくはそれ未満の頻度、または治療応答が達成される限りで必要に応じた頻度における、１回またはそれ以上の回数の投与を含みうる。一実施形態では、本明細書で明示されるＰＤ－１阻害剤の、１回またはそれ以上の回数の投与は、３週間ごとに１回投与される。一実施形態では、本明細書で明示されるＰＤ－１阻害剤の、１回またはそれ以上の回数の投与は、６週間ごとに１回投与される。一実施形態では、本明細書で明示されるＰＤ－１阻害剤の、１回またはそれ以上の回数の投与が、３週間ごとに１回投与されるのに続き、１回またはそれ以上の回数の投与が、６週間ごとに１回投与される。

【0070】

一部の実施形態では、本明細書で明示されるＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物のような、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）の、１回またはそれ以上の回数の投与は、３週間ごとに１回、３５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、本明細書で明示されるＰＤ－１阻害剤の、１回またはそれ以上の回数の投与は、４週間ごとに１回、６００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、本明細書で明示されるＰＤ－１阻害剤の、１回またはそれ以上の回数の投与は、６週間ごとに１回、６００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、本明細書で明示されるＰＤ－１阻害剤の、１回またはそれ以上の回数の投与は、６週間ごとに１回、７００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、本明細書で明示されるＰＤ－１阻害剤の、１回またはそれ以上の回数の投与は、６週間ごとに１回、１０５０ｍｇの用量で投与される。

【0071】

ある特定の実施形態では、１回またはそれ以上の回数の投与は、少なくとも１つの処置サイクルで投与される。この態様に従う方法は、それを必要とする対象へと、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、またはそれ以上の回数の、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）の投与を含む、少なくとも１つの処置サイクルを投与する工程を含む。一実施形態では、処置サイクルは、１２回にわたるＰＤ－１阻害剤の投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、２４回にわたるＰＤ－１阻害剤の投与を含む。

【0072】

投与量
本明細書で開示される方法に従い、対象へと投与されるＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）の量は、一般に、治療有効量である。本明細書で使用される、「治療有効量」という用語は、（ａ）子宮頸がんの症状または徴候（例えば、腫瘍病変）の重症度の軽減または持続期間の短縮；（ｂ）腫瘍の増殖の阻害、または腫瘍壊死、腫瘍縮小、および／もしくは腫瘍消失の増大；（ｃ）腫瘍の増殖および発症の遅延；（ｄ）腫瘍転移の阻害；（ｅ）腫瘍増殖の再発の防止；（ｆ）がんを伴う対象の生存の延長；ならびに／または（ｇ）従来の抗がん治療の使用またはこれに対する必要（例えば、手術に対する必要の消失、または化学療法剤もしくは細胞傷害剤の使用の低減もしくは消失）の、非処置対象、または白金ベースの化学療法、もしくは本明細書で開示されるＳＯＣのような、他のＳＯＣで処置された対象と比較した低減のうちの１つまたはそれ以上を結果としてもたらす、ＰＤ－１阻害剤の量を意味する。

【0073】

ある特定の実施形態では、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、セミプリマブまたはその生物学的同等物のような、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）は、約０．０５ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１ｍｇ～約８００ｍｇ、約５ｍｇ～約６００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約３００ｍｇの抗体でありうる。例えば、多様な実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１４９０ｍｇ、または約１５００ｍｇである。

【0074】

個々の投与内に含有されるＰＤ－１阻害剤の量は、対象の体重１キログラム当たりの抗体ミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）との関係で表すことができる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示される方法において使用されるＰＤ－１阻害剤は、対象へと、対象の体重１ｋｇ当たり約０．０００１～約１００ｍｇの用量で投与することができる。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～約２０ｍｇの用量で投与することができる。ある特定の実施形態では、本開示の方法は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）の、患者の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ～３ｍｇ、１ｍｇ～５ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇの用量における投与を含む。

【0075】

ある特定の実施形態では、患者へと投与される、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）の個々の投与量は、治療有効量未満、すなわち、治療量未満の用量でありうる。例えば、治療有効量のＰＤ－１阻害剤が、３ｍｇ／ｋｇを含む場合、治療量未満の用量は、３ｍｇ／ｋｇ未満、例えば、２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または０．３ｍｇ／ｋｇの量を含む。本明細書で規定される通り、「治療量未満の用量」とは、それ自体では、治療効果をもたらさない、ＰＤ－１阻害剤の量を指す。しかし、ある特定の実施形態では、治療量未満のＰＤ－１阻害剤の複数回投与は、まとめて、対象における治療効果を達成するように投与される。

【0076】

ある特定の実施形態では、各回の投与は、対象の体重１ｋｇ当たり０．１～１０ｍｇ（例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ）を含む。ある特定の他の実施形態では、各回の投与は、５～１５００ｍｇのＰＤ－１阻害剤（抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片のような）、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、または１５００ｍｇのＰＤ－１阻害剤を含む。

【0077】

ある特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）は、２～１００グレイ（Ｇｙ）の、１回またはそれ以上の回数の投与により施される放射線療法と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、放射線療法は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１５、２０、２３、２５、２７、３０、３５、４０、または４５Ｇｙを含む。ある特定の他の実施形態では、放射線療法は、５０～１００、６０～９０、または７０～８０Ｇｙを含む。ある特定の実施形態では、放射線療法は、分割（寡分割放射線療法）により投与される。寡分割放射線療法（ｈｆＲＴ）とは、放射線線量が、２つまたはそれ以上の分割線量に含まれる放射線療法を指す。多様な実施形態では、各分割線量は、２～２０Ｇｙを含む。例えば、５０Ｇｙの放射線線量は、各々が５Ｇｙずつを含む、１０の分割量へと分けることができる。ある特定の実施形態では、２つ、またはそれ以上の分割線量は、連日（ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅ ｄａｙｓまたはｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｄａｙｓ）投与される。ある特定の他の実施形態では、２つ、またはそれ以上の分割線量は、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、７日ごとに１回、３日ごとに２回、毎週２回、毎週３回、またはこれらの組合せを含む期間にわたり投与される。

【実施例】

【0078】

以下の実施例は、当業者に、本開示の方法および組成物を、どのようにして作り、使用するのかについての、完全な開示および記載を与えるために明示されるものであり、本発明者らが、それらの発明であると考えるものの範囲を限定することを意図するものではない。同様に、本開示は、本明細書で記載される、任意の特定の好ましい実施形態に限定されない。実際、本明細書を読めば、当業者には、実施形態の改変および変形形態が明らかな場合があり、その精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、これらを行うことができる。使用される数（例えば、量、温度など）に関して、精度を確認するように努めているが、一部の実験の誤差および偏差については、説明するものとする。そうでないことが指し示されない限りにおいて、部分比は、重量部であり、分子量は、平均分子量であり、温度は、摂氏度であり、室温は、約２５℃であり、圧力は、大気圧であるか、または大気圧近傍の圧力である。

【実施例1】

【0079】

子宮頸がんを伴う患者における、抗ＰＤ－１抗体についての臨床試験
本研究は、進行充実性腫瘍を伴う患者における、抗ＰＤ－１抗体（セミプリマブ）についての、フェーズＩ、オープンラベル、多施設研究であった。セミプリマブは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２との相互作用を強力に遮断する、ＰＤ－１受容体に対する、高アフィニティーの、ヒンジ安定化ＩｇＧ４ヒトモノクローナル抗体である。セミプリマブは、本明細書で記載される、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖；配列番号１／２を含む、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；ならびに配列番号３～８を含む、重鎖ＣＤＲ配列および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。また、ＵＳ９９８７５００も参照されたい。研究は、年齢を、≧１８歳とし、組織学的に、または細胞学的に確認された、再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんを伴い、白金およびタキサンの二重化学療法に対して耐性であるか、または忍容性でない患者を組み入れた。

【0080】

１つの患者群［寡分割放射線療法（ｈｆＲＴ）が計画されなかった、単剤療法コホート］に、２週間ごと（Ｑ２Ｗ）、４８週間にわたり、３ｍｇ／ｋｇのセミプリマブを、静脈内（ＩＶ）において施した。第２の患者群（緩和放射線療法が計画された、組合せ療法コホート）に、２週間ごと（Ｑ２Ｗ）、最長で４８週間にわたる、ＩＶにおける、３ｍｇ／ｋｇのセミプリマブ＋ｈｆＲＴ（セミプリマブの１日目の１週間後から始めて、１４日間のサイクルの８日目～１２日目において、単一の病変に対して、９Ｇｙ×３回で、１週間にわたる）を施した。組合せ療法コホートは、一部の徴候または症状を引き起こしつつあった病変に対して、緩和ｈｆＲＴが計画された患者を登録した。照射病変は、応答評価のための標的病変として追跡しなかった。セミプリマブは、２５または５０ｍｇ／ｍＬの濃度で供給した。セミプリマブの注入は、±１０分間の時間枠で、３０分間にわたり行った。

【0081】

さらなる適格性基準は、ＥＣＯＧ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）パフォーマンスステータススコアが０または１であることと、十分な臓器機能とを含んだ。患者は、少なくとも１つの、ＲＥＣＩＳＴ（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）ｖｅｒｓｉｏｎ １．１に従う、測定可能病変を有することを要求された（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、４５（２００９）２２８～４７）。組合せ療法コホート内では、照射病変に加えて、測定可能病変（複数可）が存在した。

【0082】

鍵となる除外基準は、全身の免疫抑制を要求する、進行中であるか、または最近の（５年間以内の）自己免疫疾患、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路を遮断する薬剤による先行処置、固形臓器移植、併発がん（無痛性または非致死性ではない場合）、または血液がんの履歴を含んだ。

【0083】

研究目的：本研究の１つの目的は、単剤療法としての、またはｈｆＲＴと組み合わせた、セミプリマブの安全性および忍容性を、再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんを伴う患者において特徴付けることであった。別の目的は、単剤療法としての、またはｈｆＲＴと組み合わせた、セミプリマブの抗腫瘍活性を、これらの患者において決定することであった。

【0084】

評価：腫瘍組織学は、研究登録の前の任意の時点において得られた、腫瘍サンプルについての局所病理報告に従い評価した。ＴＥＡＥ（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｅｍｅｒｇｅｎｔ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ）の重症度は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０３）に従い評定した。広範にわたる安全性査定を、研究を通して、スクリーニング時および各後続の処置サイクルの１日目に実施した。規定の安全性査定を、各セミプリマブ投与来院時に実施した。腫瘍応答評価は、各８週間の処置サイクルの終了時に、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従い、治験責任医師により実施された。組合せ療法コホート内では、ｈｆＲＴのために選択した病変は、ＲＥＣＩＳＴ １．１による評価に組み入れなかった。

【0085】

臨床データについての統計学的解析：安全性についての概括および解析を、安全性解析セットに対して実施した。データは、投与コホートごとに、記述統計量を、両側９５％信頼区間（ＣＩ）と共に使用してまとめた。連続変数は、平均値、中央値、標準偏差、最小値、および最大値によりまとめた。カテゴリー変数は、頻度および百分率によりまとめた。無進行生存（ＰＦＳ）およびＯＳについて、カプラン－マイヤー解析を実施した。

【0086】

独立の子宮頸がんサンプル中の、ＰＤ－Ｌ１のタンパク質およびｍＲＮＡの発現についての解析：合計１５５例の市販腫瘍ブロックを、腫瘍細胞内および免疫細胞内の両方における、腫瘍浸潤免疫細胞の存在、およびＰＤ－Ｌ１タンパク質の発現について査定したが；４３例のブロックは、腺癌腫瘍であり、１１２例のブロックは、扁平上皮癌腫瘍であった。これらの組織ブロックは、１２の異なる販売元から得た。上位５社の販売元からのブロックの数は、以下の通り：５８、３７、３６、１７、および８例である。１つの販売元による供給は、ブロックのうちの３５％を超えなかった。入手可能な、査定可能腫瘍素材は、フェーズＩ研究の子宮頸がん拡大コホートに登録された患者における、ＰＤ－Ｌ１バイオマーカー相関解析を支援するには不十分であった。子宮頸がん拡大コホート内の２０例の患者の中で、６例の患者は、処置前サンプルが提出されたが、１例の患者について、処置前サンプルの腫瘍細胞は、不十分であった。表１は、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ解析の結果、および残りの１３例の患者についての、最良の全奏効状態を一覧する。

【0087】

【表1】

【0088】

ＰＤ－Ｌ１免疫組織化学染色は、製造元による使用のための指示書に従い、Ｖｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）ウサギモノクローナル一次抗体（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ；ＡＺ）により行った。ＰＤ－Ｌ１評定は、バックグラウンドを上回る、任意の膜染色を伴う腫瘍細胞の百分率（ＴＣ％）、またはバックグラウンドを上回る、任意の強度の染色を伴う、腫瘍会合免疫細胞の百分率（ＩＣ％）として報告した。混合炎症状況下にあるが、壊死の一部ではない、任意の腫瘍会合免疫細胞を、腫瘍会合免疫細胞により占有された腫瘍面積のパーセント（免疫細胞の存在：ＩＣＰ）の計算に組み入れた。解析および解釈を容易とするために、分布を、不連続単位へと構造化することにより、ＰＤ－Ｌ１発現群および免疫細胞存在群に対するカットオフ値を決定した。

【0089】

ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡの発現を、がんゲノムアトラス（ＴＣＧＡ）内の、扁平上皮癌である子宮頸がん腫瘍、および扁平上皮癌以外の子宮頸がん腫瘍についてプロットした。ＯｍｉｃＳｏｆｔ ＡｒｒａｙＳｔｕｄｉｏソフトウェア、ｖｅｒｓｉｏｎ １０．０．１．５０を使用して、子宮頸部腫瘍についてのＴＰＭ（ｔａｎｓｃｒｉｐｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）をプロットした。ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡの発現結果は、全体において、ＴＣＧＡ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｔｃｇａ）により作成されたデータに基づく。

【0090】

結果
患者：１０例の患者を、各拡大コホートに登録した。年齢中央値は、単剤療法コホートおよび組合せ療法コホートにおいて、それぞれ、５５．０歳（範囲：３１．０～７６．０）および５１．５歳（範囲：２９．０～６５．０）であった。ベースラインの特徴は、２つのコホートにわたり同様であり、表２にまとめられる。１０例の患者は、扁平上皮癌の組織像を有し、８例の患者は、腺癌を有し、１例の患者は、腺扁平上皮癌の組織像を有し、１例の患者は、粘液性癌の組織像を有した。データカットオフ時に、セミプリマブ単剤療法を施される患者の中で、１例の患者は、計画された処置（４８週間）を完了し、９例の患者は、主に、疾患の進行または再発に起因して、処置を中断した（ｎ＝８）。セミプリマブ＋ｈｆＲＴを施される患者では、１０例全ての患者は、主に、疾患の進行または再発に起因して、処置を中断した（ｎ＝８）。

【0091】

【表2】

【0092】

セミプリマブ単剤療法を施される患者について、セミプリマブの投与回数中央値は、４（範囲：２．０～２３．０）であり、曝露の持続期間中央値は、８．１週間（範囲：４．０～４８．４）であり、追跡の持続期間中央値は、５．６カ月間（範囲：０．８～１６．２）であった。セミプリマブ＋ｈｆＲＴを施される患者について、セミプリマブの投与回数中央値は、８（範囲：１．０～１７．０）であり、曝露の持続期間中央値は、１６．０週間（範囲：２．０～３４．１）であり、追跡の持続期間中央値は、３．７６カ月間（範囲：０．７～８．１）であった。

【0093】

効能：持続期間を、単剤療法コホートレスポンダーについて、１１．２カ月間、および組合せ療法コホートレスポンダーについて、６．４カ月間とした場合に、各コホート内、１例ずつの患者（１０％）が、部分奏効を経た。いずれのレスポンダーも、扁平上皮癌の組織像を有した。照射病変は、応答評価に組み入れなかった。８例の患者：単剤療法コホート内の３例の患者（３０％）、および組合せ療法コホート内の５例の患者（５０％）が、最良の応答である、安定（ＳＤ）を達成した（表３）。最良の応答をＳＤとする、これらの８例の患者のうち、４例は、扁平上皮癌の組織像を有した。≧１０５日間にわたり進行を伴わない患者の比率として規定される、持続的病勢コントロールは、セミプリマブ単剤療法を施される患者における２０．０％（９５％ ＣＩ：２．５～５５．６）、およびセミプリマブ＋ｈｆＲＴを施される患者における３０．０％（９５％ ＣＩ：６．７～６５．２）であった。腫瘍応答状態に関する、他の臨床活性結果を、表３にまとめる。部分奏効（ＰＲ）は、標的病変および新たな病変の測定値が、ベースラインの≦３０％である場合に決定する。進行（ＰＤ）は、標的病変および新たな病変の測定値が、最低測定値の≧２０％である場合に決定する。

【0094】

【表3】

【0095】

ＰＦＳ中央値についてのカプラン－マイヤー推定は、セミプリマブ単剤療法を施される患者において、１．９（９５％ ＣＩ：１．０～９．０）カ月間であり、セミプリマブ＋ｈｆＲＴを施される患者において、３．６（９５％ ＣＩ：０．６～５．７）カ月間であった。ＯＳ中央値についてのカプラン－マイヤー推定は、セミプリマブ単剤療法を施される患者において、１０．３（９５％ ＣＩ：２．１～評価不能［ＮＥ］）カ月間であり、セミプリマブ＋ｈｆＲＴを施される患者において、８．０（９５％ ＣＩ：１．７～ＮＥ）カ月間であった。

【0096】

安全性：処置属性にかかわらず、単剤療法コホートおよび組合せ療法コホートの、それぞれ、９および１０例の患者において、任意のグレードのＴＥＡＥが報告された。最も一般的なＴＥＡＥは、両方のコホートを組み合わせて、登録された患者のうちの、３５％（２０例中の７例）における下痢、２５％（２０例中の５例）における疲労、および２５％（２０例中の５例）における低カリウム血症であった。セミプリマブ単剤療法を施される患者のうち、４例（４％）の患者は、グレード≧３のＴＥＡＥを被った。セミプリマブ＋ｈｆＲＴを施される患者のうち、４例（４％）の患者は、グレード≧３のＴＥＡＥを被った。いずれのコホート内の患者も、ＴＥＡＥに起因して、処置を中断されることはなかった。

【0097】

肺炎に起因する、１例の死亡が、セミプリマブ＋ｈｆＲＴを施される患者において報告され、処置関連死であると考えられた。しかし、患者の転帰に対して、潜在的影響を及ぼす、他の併存疾患は、びまん性悪性肺病変の可能性、拡張期充満圧に潜在的に影響を及ぼす心膜腫瘍、ならびにタバコの使用および慢性閉塞性肺疾患のような既往歴要素を伴う、全般的健康状態の低下を含んだ。この患者において、緩和的放射線療法（ＲＴ）が選択された病変は、心膜上に存在した。肺炎による死亡時において、患者の全腫瘍応答は、部分奏効であった。別の患者もまた、グレード３の肺炎を被ったが、これは、ステロイドおよび経験的に選択される抗生剤を含む処置により消失した。ベースラインの疲労を伴う、１例の患者は、グレード３の免疫関連筋痛、ならびにグレード２および３の疲労と関連する、グレード２の免疫関連甲状腺機能低下症を被った。筋痛は、ステロイド処置により消失した。処置関連ＴＥＡＥ（≧グレード３）は、表４にまとめられる通り、単剤療法コホート内の１０％（１０例中１例）患者、および組合せ療法コホート内の３０％（１０例中３例）患者において生じた。

【0098】

【表4】

【0099】

子宮頸がんにおける、タンパク質およびＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡの発現：扁平上皮癌の組織像を伴う患者において、応答が生じたことの観察は、ＰＤ－Ｌ１の発現と、子宮頸がんにおける組織像との潜在的関連についての探索を促した。研究患者から入手可能なサンプルが不十分であるため、他の供給源に由来する、子宮頸がん検体のアーカイブを精査した。表５に示される通り、免疫組織化学により解析された１５５例の腫瘍サンプルの中で、腫瘍ＰＤ－Ｌ１の発現は、腺癌サンプルのうちの６９．８％（４３例中の３０例）、および扁平上皮癌サンプルのうちの４０％（１１２例中の４５例）において、検出不能（＜１％）であった。免疫細胞内のＰＤ－Ｌ１の発現は、扁平上皮癌における４．５％（１１２例中の５例）と対照的に、腺癌のうちの３０．２％（４３例中の１３例）において検出不能（＜１％）であった。エンリッチメント解析の組合せは、免疫細胞の存在、ならびに腫瘍細胞内および免疫細胞内のＰＤ－Ｌ１の発現のいずれも、腺癌腫瘍内より、扁平上皮癌腫瘍内で一般的であることを裏付けた。

【0100】

【表5】

【0101】

子宮頸がん内の、ＰＤ－Ｌ１の発現と、腫瘍組織像との潜在的関連はまた、ＴＣＧＡサンプル中のｍＲＮＡレベルでも探索した。ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡの発現は、扁平上皮の子宮頸がんサンプル中で、非扁平上皮子宮頸がんサンプル中と対比して大きかった。扁平上皮子宮頸部腫瘍（ｎ＝２５３）についての、ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡの、中央値および平均値のＴＰＭは、それぞれ、４．５および５．０であった。非扁平上皮子宮頸部腫瘍（ｎ＝５３）についての中央値および平均値は、それぞれ、１．３および１．２であった（図１）。選択された遺伝子（ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８Ａ）の発現についての、さらなるＴＣＧＡ解析は、子宮頸がんが、黒色腫、非小細胞肺がん、腎明細胞癌、および頭頸部扁平上皮癌のような、抗ＰＤ－１療法が、全生存（ＯＳ）を改善する、他の充実性腫瘍型と共にクラスターをなすことを示した。

【0102】

考察
これらの拡大コホートの臨床活性結果は、セミプリマブによる処置が、再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がん患者の間で、応答および臨床利益を誘導することを裏付ける。これは、３例中２例の子宮頸がん患者が、恒常的な応答を有した、セミプリマブＦＩＨ（ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎ）研究の用量漸増コホートにおいて観察された、臨床活性シグナルを裏書きする（Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２０１９年１２月）、Ｅｐｕｂ）。全合計は、フェーズＩ研究（２３例中４例：組合せにおける応答患者；３例中２例：用量漸増における応答患者＋２０例中２例：拡大コホートにおける応答患者）に登録された子宮頸がん患者中、１７％の目的奏効率に等しかった。全てのレスポンダーは、扁平上皮癌の組織像を有した。本研究で観察された安全性結果は、セミプリマブについての他の研究、およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の他の阻害剤において観察された安全性結果と符合する。セミプリマブ処置の開始後における、ｈｆＲＴの付加による、目的奏効率（ＯＲＲ）の明らかな改善は、見られなかった。実際、用量漸増におけるセミプリマブ＋ｈｆＲＴに対する目的の応答を示した、子宮頸部扁平上皮癌患者のうちの１例は、その後、計画された処置の完了の後に、疾患の再発を示し、セミプリマブ単剤療法による再処置に対して、完全奏効を経た。

【0103】

本発明者らによる、フェーズＩ試験と独立の、子宮頸がん検体についての解析では、ＰＤ－Ｌ１タンパク質の高発現および免疫細胞の存在の両方の組合せは、扁平上皮癌において、腺癌と比べてエンリッチされた。これらの結果は、異なる抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用し、扁平上皮癌の子宮頸がんサンプル内で、腺癌の子宮頸がんサンプル内より高度の発現を見出した、既往の報告を確認し、拡張する（Ｈｅｅｒｅｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ、３（２０１５）、４８～５８）。本実施例の研究は、ＴＣＧＡ子宮頸がんサンプル内の、ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡの発現が、扁平上皮癌サンプル内で、非扁平上皮癌サンプル内より大きいことを報告することにより、これらの観察を裏書きする。扁平上皮腫瘍中の、ＰＤ－Ｌ１の発現の、タンパク質レベルおよびｍＲＮＡレベルの両方における上昇は、免疫回避機構が、扁平上皮癌である子宮頸がんと、扁平上皮癌以外の子宮頸がんとの間で異なり、免疫療法に対する臨床応答に影響を及ぼしうることを指し示す。ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡの、非扁平上皮癌サンプルと対比した、扁平上皮癌サンプル中の発現レベルについては、かつて記載されなかった。

【0104】

扁平上皮子宮頸がんにおける、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の重要性はまた、他のＰＤ－１阻害剤を伴う研究によっても裏書きされる。マルチコホート研究である、ＫＥＹＮＯＴＥ－１５８では、子宮頸がんコホート内のＯＲＲは、ペムブロリズマブにより、１２．２％（９８例中１２例）であり、および応答が観察された１２中１１例は、扁平上皮癌の組織像を伴う患者においてのＯＲＲであった（Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２０１９年１２月）、Ｅｐｕｂ）。扁平上皮癌の組織像を伴う患者だけについての、フェーズＩ／ＩＩ研究である、ＣｈｅｃｋＭａｔｅ ３５８では、目的の奏効率は、ニボルマブを伴う子宮頸がんにおいて、２６．３％（１９例中５例）であった（Ｎａｕｍａｎｎら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ、３７（２０１９）、２８２５～２８３４）。患者集団の６０％が、扁平上皮癌の組織像を有する、別の研究もまた、ニボルマブに対する、４％の奏効率を報告した（Ｓａｎｔｉｎら、Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ、１５７（２０２０）、１６１～１６６）。これらの観察は、子宮頸がんにおけるＰＤ－１遮断の効能を、扁平上皮癌の組織像により区分しうるという仮説と、方向的には符合するが、小規模な交差研究における比較から、結論を引き出すことは可能ではない。本研究、および本研究で再検討された他の研究のデータは、扁平上皮癌以外の子宮頸がんを伴う一部の患者がまた、免疫療法からも利益を得る可能性を除外しない。

【0105】

大半の再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんを伴う患者は、ＰＤ－１遮断による目的の応答を経ないが、恒常的な応答（または恒常的な安定）に対する潜在的可能性は、有意味な生存利益をもたらしうるであろう。本研究は、ＯＳについての頑健な推定値を提示するには、小規模に過ぎる。

【0106】

ＴＣＧＡ内の、選択された遺伝子（ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８Ａ）についての遺伝子発現データの解析は、子宮頸がんが、黒色腫、非小細胞肺がん、腎明細胞癌、および頭頸部扁平上皮癌のような、抗ＰＤ－１療法が、全生存（ＯＳ）を改善する、他の充実性腫瘍型（Ｔｒｉｖｅｄｉら、Ｃｌｉｎ Ａｄｖ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ、１３（２０１５）、８５８～８６８；Ｆｅｒｒｉｓら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、３７５（２０１６）、１８５６～１８６７；Ｌｅｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｊ、２２（２０１６）、９２～９５；Ｃｈａｍｏｔｏら、Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ（２０２０）；Ｇｅｌｌｒｉｃｈら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ、９（２０２０）、２２３；Ｃｈａｅら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ、６（２０１８）、３９）と共にクラスターをなすことを裏付ける。加えて、２１の腫瘍型における、３６の変数についてのＴＣＧＡ解析は、ＣＤ８＋ Ｔ細胞の存在度、ＰＤ－１遺伝子の発現、および腫瘍突然変異量が、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法に対する、目的の応答についての、最も予測能の高い３変数であることを見出した（Ｌｅｅら、ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ、５（２０１９）、１６１４～１６１８）。これらの変数のうちの２つ（ＣＤ８＋ Ｔ細胞の存在度、ＰＤ－１遺伝子の発現）は、子宮頸がんを、他の免疫療法応答性腫瘍と共にクラスター化する、本報告におけるＴＣＧＡ解析と符合する。第３の変数である、腫瘍突然変異量もまた、ＰＤ－１遮断の、一部の子宮頸がん患者に対する効能に寄与しうる。ペムブロリズマブ（ＫＥＹＮＯＴＥ－１５８）についてのフェーズＩＩ研究における、拡大コホートについての探索的解析では、子宮頸部扁平上皮癌は、高度の組織内腫瘍突然変異量（１メガ塩基当たり＞１０の突然変異として規定される）が、効能の増大と関連する腫瘍型の中にあった（Ｍａｒａｂｅｌｌｅら、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、３０（２０１９）、ｖ４７７～ｖ４７８）。したがって、本報告で提示されるＴＣＧＡ解析は、子宮頸がんの、セミプリマブ療法が、有益であるはずの腫瘍型としての同定をさらに裏書きする。

【0107】

第二選択以降の転移性子宮頸がん患者において、セミプリマブを、治験責任医師選定化学療法（ＮＣＴ０３２５７２６７）と対比して比較する、無作為化フェーズＩＩＩ試験が進行中である。ＯＳについての一次解析は、まず、扁平上皮癌の組織像を伴う患者について、次いで、全ての患者（扁平上皮癌、腺癌、または腺扁平上皮癌の組織像）についての、階層的な解析である。ＰＤ－Ｌ１の発現、効能、および組織像の間の関連を探索する。

【0108】

結論
白金およびタキサンの二重化学療法に対して耐性であるか、または忍容性でない、再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんを伴う患者において、セミプリマブは、他のＰＤ－１阻害剤について観察される臨床利益および安全性プロファイルと同様の、臨床利益および安全性プロファイルを裏付けた。他の抗ＰＤ－１剤によるデータと併せた、セミプリマブ試験による結果は、効能が、子宮頸がんにおける組織像と関連することを示唆する。さらに、組織像と、ＰＤ－１阻害の効能との潜在的関連は、ＰＤ－Ｌ１のタンパク質およびｍＲＮＡの発現が、扁平上皮癌の組織像において、扁平上皮癌以外の組織像より高度である他の供給源に由来する子宮頸がん検体についての解析により、間接的に裏書きされる。セミプリマブを、治験責任医師選定化学療法と対比する、フェーズＩＩＩ無作為化試験は、進行中であり、全生存についての階層的一次解析は、まず、扁平上皮癌の組織像を伴う患者においてなされる。

【実施例2】

【0109】

再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんにおける、化学療法と対比したセミプリマブについての臨床試験
本研究は、白金含有化学療法の後で、再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんが進行した患者における、治験責任医師選定（ＩＣ）化学療法と対比した、セミプリマブについての、オープンラベル、無作為化、フェーズ３試験である。

【0110】

研究目的
研究の主要目的は、セミプリマブまたは治験責任医師選定（ＩＣ）化学療法で処置された、再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんを伴う患者であって、扁平上皮癌（ＳＣＣ）の組織像を有する患者、および任意の適格な組織像を有する患者について、ＯＳを比較することである。ＳＣＣ患者、および全ての適格な組織像（ＳＣＣ、腺癌、または腺扁平上皮癌）の間で実施された研究の副次的目的は、（１）セミプリマブによる無進行生存（ＰＦＳ）を、ＩＣ化学療法と対比して比較すること；（２）ＲＥＣＩＳＴ（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）１．１に従う、セミプリマブによる目的の奏効率（ＯＲＲ）（部分奏効［ＰＲ］＋ＣＲ）を、ＩＣ化学療法と対比して比較すること；（３）セミプリマブによる応答持続期間（ＤＯＲ）を、ＩＣ化学療法と対比して比較すること；（４）有害事象（ＡＥ）について記載することにより、セミプリマブによる安全性プロファイルを、ＩＣ化学療法と対比して比較すること；および（５）ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－Ｃｏｒｅ ３０）を使用して、セミプリマブで処置された患者についての生活の質（ＱＯＬ）を、ＩＣ化学療法と対比して比較することを含む。

【0111】

研究集団
研究は、再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんを処置するのに施された白金含有化学療法の後で、再発性子宮頸がん、遷延性子宮頸がん、および／または転移性子宮頸がんが進行した、≧１８歳の女性を登録している。限局性疾患のための放射線療法と併用して、白金ベースの先行治療を施されたのに過ぎない患者は、適格ではない。

【0112】

患者集団についての根拠：本研究における患者は、白金含有化学療法の後で進行した、再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんを有する。先行研究は、白金＋パクリタキセル＋ベバシズマブのレジメンによる、再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんのための第一選択治療の効能を確立した（Ｔｅｗａｒｉら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、３７０（２０１４）、７３４～７４３）。第二選択状況下の標準治療レジメンは存在しない。この状況下で検討することができる薬剤は、本研究におけるＩＣ選択肢：ペメトレキセド、トポテカン、イリノテカン、ゲムシタビン、およびビノレルビンである。多様な化学療法選択肢の利用可能性にもかかわらず、子宮頸がんのために、これらの薬剤で処置される患者の生存期間中央値は、約７カ月間である。

【0113】

「白金不応性」疾患の概念については、子宮頸がんについての文献において記載されており、先行白金療法以来の時間と関連する（Ｎｉｓｈｉｎｏら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２０１６年８月；ＭｃＬａｃｈｌａｎら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２０１６年；Ｔａｎｉｏｋａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１１）、６８：３３７～３４２）。しかし、子宮頸がん患者を、白金ベースの化学療法で再処置することは、再発性疾患または転移性疾患の状況下で、既にそれを施されている場合、典型的な臨床慣行ではない。本研究の対照アームにおける化学療法レジメンは、再発性疾患または転移性疾患の状況下で、先行白金法を施された子宮頸がん患者のための、本処置選択肢を表す。先行白金療法（再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんのための）と、後続の進行との時間間隔にかかわらず、このような患者は、医療の必要を満たされておらず、臨床研究の検討に適切である。他の状況（例えば、治癒を意図する治療の一部としての放射線療法と共時的な状況、疾患の証拠を伴わない患者におけるアジュバント処置としての放射線［または化学放射線療法］の後の状況）において施される白金療法は、本研究における、先行白金療法に関する適格性要件を満たさない。

【0114】

「遷延性疾患」という用語は、場合によって、化学放射線療法の後で、完全消失の記録が存在しない疾患を指すように使用される。このような患者のために、第一選択治療は、再発性疾患または転移性疾患を伴う患者のための第一選択治療（すなわち、白金＋パクリタキセル±ベバシズマブ）と同じである。本研究における規定として述べると、本明細書でこの用語が使用される場合は常に、遷延性疾患を伴う患者は、「再発性疾患または転移性疾患」の類別に含まれるものとして検討される。

【0115】

研究集団は、先行パクリタキセルおよび先行ベバシズマブを施されたが、このような処置を拒絶したか、またはこのような処置に不適であった（または、ベバシズマブの場合、利用可能ではなかった）ものとする。先行パクリタキセルおよび／または先行ベバシズマブを施された患者について、先行パクリタキセルおよび／または先行ベバシズマブの後の任意の時点における疾患進行は、パクリタキセルおよび／またはベバシズマブの中断の、許容可能な理由である。

【0116】

研究デザインは、ＯＳを評価項目として、セミプリマブを、ＩＣ化学療法と対比する無作為化比較である。広く許容された標準治療が存在せず、プラセボアームまたは最良の支持療法アームへの無作為化が、非倫理的または実行不可能と考えられる患者集団について、評価項目であるＯＳに基づき、規制機関による承認をもたらした研究では、保健機関は、ＩＣを、対照薬として許容した（Ｄｏｎｏｇｈｕｅら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃ Ｒｅｓ、２０１２；１８：１４９６～１５０５；Ｆｅｒｒｉｓら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、２０１６年１０月、Ｅｐｕｂ）。盲検処理は、本研究では、スケジュールの差違、およびセミプリマブ選択肢と、ＩＣ選択肢とのＡＥプロファイルの差違（すなわち、セミプリマブによる免疫関連有害事象［ｉｒＡＥ］、および化学療法による白血球カウントの抑制）に起因して、実践的ではない。

【0117】

全生存は、臨床利益を直接測定するものであり、バイアス評価項目ではなく、サロゲート評価項目でもない。このように、ＯＳは、主要評価項目として選択されており、このオープンラベル研究は、再発性疾患状況または転移性疾患状況において施された、白金含有レジメンによる先行処置の後で進行した、子宮頸がんを伴う患者において、セミプリマブを、ＩＣ化学療法と対比して比較する。

【0118】

組入れ基準：患者は、研究への組入れに適格であるためには、以下の基準を満たさなければならない：（１）治癒を意図する選択肢（化学療法を伴うか、またはこれを伴わない、手術または放射線療法）が存在しない、扁平上皮癌の組織像を伴う、再発性子宮頸がん、遷延性子宮頸がん、および／または転移性子宮頸がん（注：腺癌および腺扁平上皮癌の組織像を伴う患者もまた、元のプロトコールに従い登録された）；（２）白金療法（転移性子宮頸がん、遷延性子宮頸がん、または再発性子宮頸がんを処置するのに使用しなければならなかった）による処置の後における、腫瘍の進行または再発；（３）患者は、ＲＥＣＩＳＴ １．１により規定される、測定可能な疾患を有さなければならない。測定可能な疾患は、少なくとも１つの寸法（記録される、最長の寸法）により、正確に測定しうる、少なくとも１つの病変として規定される。各病変は、コンピュータ断層法（ＣＴ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、または臨床検査によるキャリパー測定により測定される場合に、≧１０ｍｍであるか、または胸部ｘ線により測定される場合に、≧２０ｍｍでなければならい。リンパ節は、ＣＴまたはＭＲＩにより測定される場合に、短軸が＞１５ｍｍでなければならない；（４）ＥＣＯＧ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）パフォーマンスステータスが、≦１であること；（５）≧１８歳であること；（６）肝機能：総ビリルビン≦正常上限（ＵＬＮ）の１．５倍（肝転移の場合：≦ＵＬＮの３倍）；トランスアミナーゼ≦ＵＬＮの３倍（または≦ＵＬＮの５．０倍：肝転移の場合）；アルカリホスファターゼ≦ＵＬＮの２．５倍（または≦ＵＬＮの５．０倍：肝転移または骨転移の場合）；（７）腎機能：血清クレアチニン≦ＵＬＮの１．５倍または推定されたクレアチニンクリアランス＞４５ｍＬ／分；（８）骨髄機能：１ｄＬ当たりのヘモグロビン≧９．０ｇ；１Ｌ当たりの絶対好中球カウント（ＡＮＣ）≧１．５×１０^９個；１Ｌ当たりの血小板カウント≧７５×１０^９個；（９）予測平均余命＞１２週間；（１０）診療所への来院および研究関連手順の遵守を行う意思があり、これが可能であること；（１１）説明同意文書を提出すること；（１２）研究関連問診票を理解し、記入できること；（１３）患者は、先行ベバシズマブ療法に関する以下の基準のうちの少なくとも１つを満たさなければならない：（ａ）疾患の進行に起因して中断されたが、先行ベバシズマブ含有療法を施されたこと；（ｂ）毒性に起因して中断されたが、先行ベバシズマブ含有療法を施されたこと；（ｃ）以下の理由のうちの１つについて、先行ベバシズマブ療法に不適であると見なされたこと：（ｉ）瘻孔形成の危険性が許容不可能であること、（ｉｉ）高血圧症のコントロール不良、（ｉｉｉ）Ｍｏｏｒｅ基準（Ｔｅｗａｒｉら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、２０１５、２１（２４））に従う、「低危険性」疾患であること；（ｄ）先行ベバシズマブ療法の拒否；（ｅ）運輸上の理由のために、ベバシズマブ療法へのアクセスを有さなかった（例えば、ベバシズマブが、子宮頸がんを伴う患者に市販されていない地域に在住するか、またはベバシズマブに対する保険適用を有さなかった）こと；（１４）患者は、先行パクリタキセル療法に関する以下の基準のうちの少なくとも１つを満たさなければならない：（ａ）疾患の進行に起因して中断されたが、先行パクリタキセル含有療法を施されたこと；（ｂ）毒性に起因して中断されたが、先行パクリタキセル含有療法を施されたこと（ｃ）以下の理由のうちの１つについて、先行パクリタキセル療法に不適であると見なされたこと：（ｉ）神経障害（ｉｉ）パクリタキセルまたはその成分に対するアレルギー；（ｄ）先行パクリタキセル療法の拒否。

【0119】

除外基準：以下の基準のうちのいずれかを満たす患者は、研究から除外しなければならない：（１）重度のｉｒＡＥに対する高危険性を示唆しうる、全身免疫抑制剤処置を伴う処置を要求した、進行中または最近の（５年間以内の）、著明な自己免疫疾患の証拠。以下は、除外基準ではない：白斑、消失した小児喘息、１型糖尿病、ホルモン置換法だけを要求した、甲状腺機能低下症の遺存、または全身処置を要求しない乾癬；（２）ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路を遮断する薬剤による先行処置；（３）（ａ）登録日の４週間（２８日間）より短い期間以内であるか、または（ｂ）登録の９０日前以内における、任意のグレードのｉｒＡＥと関連するか、または（ｃ）免疫調節剤の中断を結果としてもたらす毒性と関連した、他の全身免疫調節剤による先行処置。免疫調節の例は、治療用ワクチン、サイトカイン処置（顆粒球コロニー刺激因子またはエリスロポエチン以外の処置）、または細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＰＩ３－Ｋ－デルタ、ＬＡＧ３、またはＯＸ－４０をターゲティングする薬剤；（４）活動性であると考えられる（スクリーニングにおける脳のイメージングは、臨床において、脳転移が疑われない限り、要求されない）脳転移（複数可）の、既知の履歴を含む。病変が安定であり（スクリーニング期間中に得られるイメージングにおいて、少なくとも６週間にわたり、進行の証拠を伴わない）、新たな脳転移または脳転移の拡大の証拠が見られず、患者は、研究薬（セミプリマブまたはＩＣ化学療法）の初回の投与から４週間以内に、脳転移の管理のために、任意の免疫抑制用量の、全身コルチコステロイドを要求しないことを条件として、脳転移が既に処置された患者は、参加しうる；（５）研究薬（セミプリマブまたはＩＣ化学療法）の初回の投与から４週間以内における、免疫抑制用量の、コルチコステロイド（毎日＞１０ｍｇのプレドニゾンまたは同等物）；（６）治療を要求する、活動性の細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、またはマイコバクテリア感染であって、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の既知の感染、またはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）もしくはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による活動性の感染を含む感染；（７）最近５年間以内における、肺炎の既往歴；（８）研究薬（セミプリマブまたはＩＣ化学療法）の初回投与、または研究期間中に行うように計画された研究薬の投与から３０日間以内における、任意の抗がん処置（化学療法、ターゲティング全身療法、光力学療法）、治験治療、または標準治療（ビスホスホネートまたはデノスマブを施される患者は、除外されない）；（９）抗体処置に帰せられる、アレルギー反応または急性過敏反応の記録の履歴；（１０）処置が十分な、皮膚（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）扁平上皮癌または皮膚（ｓｋｉｎ）基底細胞癌または非浸潤性乳管癌のような、転移または死の危険性が無視できる腫瘍を除き、研究薬（セミプリマブまたはＩＣ化学療法）の初回計画投与日から３年以内における、子宮頸がん以外の悪性腫瘍の併発、および／または子宮頸がん以外の悪性腫瘍の既往歴。血液学的悪性腫瘍（例えば、慢性リンパ性白血病）を伴う患者は、除外される；（１１）治験責任医師の考えでは、患者を、参加に不適格とする、任意の急性または慢性の精神科問題；（１２）固形臓器移植の既往歴を伴う患者（先行角膜移植（複数可）を伴う患者は、診療モニターとの討議および診療モニターからの承認の後で、登録を許容することができる）;（１３）治験責任医師の考えでは、安全性についての高危険性および／または研究結果についての解釈に影響を及ぼす潜在的可能性のために、患者の臨床試験への参加を不適とする、任意の医学的併存疾患、身体診察所見、もしくは代謝機能不全、または臨床検査値異常；（１４）妊婦または授乳中の女性；（１５）初回の研究薬処置の前、研究中、および最終回投与後、少なくとも６カ月間にわたり、有効性の高い避妊法を実施する意思がない、出産の潜在的可能性がある女性。有効性の高い避妊措置は、スクリーニングの２周期またはそれ以上の月経周期前における排卵の阻害と関連する、ホルモンによる避妊（経口、膣内、経皮）の組合せ（エストロゲンおよびプロゲストゲンを含有する）、またはプロゲストゲンだけによるホルモン避妊（経口、注射、植込み）の安定使用；子宮内デバイス；子宮内ホルモン放出システム；両側卵管結紮；配偶者の精管切除；および／または性的禁欲を含む；（１６）司法機関または行政機関により発出された命令により、施設に収容されている患者は、本研究から除外される；（１７）イデラリシブによる先行処置；（１８）研究薬（セミプリマブまたはＩＣ化学療法）の初回投与から３０日間以内における、生ワクチンによる先行処置。患者は、研究中、および研究薬の最終回投与の５半減期後まで、生ワクチンによる処置を受けてはならない；（１９）研究薬の初回投与から３０日以内に、任意の臨床試験において、先行処置がなされた患者。介入を伴わない観察的試験は、許容可能である。

【0120】

研究変数
本研究の主要評価項目は、無作為化～死亡日の時間として規定されるＯＳである。死亡していない患者は、わかっている最終接触日に打ち切る。

【0121】

副次的評価項目は、無進行生存（ＰＦＳ）および全奏効率（ＯＲＲ）を含む。ＰＦＳは、無作為化～ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用する、最初の腫瘍進行記録日、または任意の原因による死の時間として規定される。ＯＲＲは、最良の全応答として、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）が確認された患者数を、有効性解析セット内の患者数で除した数として規定される。最良の全応答は、無作為化日～客観的に記録された最初の進行日または後続の抗がん治療日のいずれか早い方の日の間の、最良の全応答として規定される。

【0122】

以下の定義は、標的病変に適用される：完全奏効（ＣＲ）は、全ての標的病変の消失として規定され；任意の病理学的リンパ節（標的であれ、非標的であれ）は、短軸が、＜１０ｍｍ（＜１ｃｍ）へと低減されなければならない。部分奏効（ＰＲ）は、ベースラインの合計の直径を、参照としたときの、標的病変の直径の合計の、少なくとも３０％の減少として規定される。進行（ＰＤ）は、研究時の最小の合計を参照としたときの、標的病変の直径の合計（これは、研究時に最小である場合、ベースラインの合計を含む）の、少なくとも２０％の増大として規定される。２０％の相対増大に加えて、合計はまた、少なくとも５ｍｍ（０．５ｃｍ）絶対増大も裏付けなければならない。安定（ＳＤ）は、研究時の最小の合計直径を参照としたときに、ＰＲにふさわしい、十分な縮小でもなく、ＰＤにふさわしい、十分な増大でもないと規定される。

【0123】

研究の、他の副次的評価項目は、応答持続期間（ＤＯＲ）および生活の質（ＱＯＬ）を含む。ＤＯＲは、最初の応答（ＣＲまたはＰＲ）日～最初の腫瘍進行記録（ＲＥＣＩＳＴ １．１に従う）日または任意の原因による死の間の時間と規定される。ＱＯＬは、ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０により測定される。さらなる副次的評価項目は、セミプリマブの安全性および忍容性を含む。セミプリマブまたはＩＣ化学療法の安全性および忍容性について査定するために、ＡＥ、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、死、および検査値異常の発生率について評価した。

【0124】

研究デザイン
本研究では、約５３４例の患者（これらのうち、４３６例は、扁平上皮癌（ＳＣＣ）の組織像を有する）を、被験セミプリマブ処置アーム、または化学療法対照処置アームであるＩＣアームへと無作為化する。４３６例のＳＣＣ患者を、１：１（２１８が、処置アームに従う）に無作為化する。被験群では、セミプリマブを、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）、３５０ｍｇのフラット用量として投与する。対照群では、ＩＣ化学療法選択肢は、４つのクラス：（１）抗葉酸剤であるペメトレキセド、（２）トポイソメラーゼ１阻害剤（トポテカンまたはイリノテカン）、（３）ヌクレオシド類似体（ゲムシタビン）、および（４）ビンカアルカロイド（ビノレルビン）にある。対照アームでは、ＩＣ選択肢として列挙される、５つの薬物のうちのいずれかの化学療法処置だけが許容される。本研究では、これらのクラス内の他の薬剤は許容されない。図２は、本研究デザインの概略を提示する。

【0125】

研究は、３つの期間：スクリーニング期間、処置期間、および追跡期間を含む。スクリーニング期間は、説明同意書式（ＩＣＦ）の署名により始まる。スクリーニング期間は、患者が、研究に完全に適格であると確認され、無作為化される場合、または患者が、不適格であり、スクリーニング失格であることの確認と共に終わる。処置期間は、処置アームのうちの１つへの無作為化から、５日間以内に始まる。サイクルの長さは、６週間であり、腫瘍イメージングは、サイクル１～４、６、８、１０、１２、１４、および１６の４２日目（±７日間）に行われるように計画される。計画処置は、最長で９６週間にわたる。患者が研究治療を中断すると、処置フェーズは終わる。本研究では、クロスオーバーは行わない。処置期間が完了した後、患者は、追跡期間に入る。追跡期間の後、患者は、生存について追跡される。研究終了手順は、扁平上皮癌患者において、３３１例目のＯＳ事象が報告された後に実行される。

【0126】

処置は、研究において、表６に示されたスケジュールに従い、患者へと施される。

【0127】

【表6】

【0128】

「治験薬」（研究薬）という用語は、被験処置であるセミプリマブと、ＩＣ化学療法処置とを含む。本研究では、治験薬は、セミプリマブ（被験群）；抗葉酸剤：ペメトレキセド（対照群内のＩＣ選択肢）；トポイソメラーゼ阻害剤：トポテカンまたはイリノテカン（対照群内のＩＣ選択肢）；ヌクレオシド類似体：ゲムシタビン（対照群内のＩＣ選択肢）；およびビンカアルカロイド：ビノレルビン（対照群内のＩＣ選択肢）である。対照アームでは、上記で、ＩＣ選択肢として列挙された、５つの薬物のうちのいずれかの化学療法処置だけが許容される。本研究では、これらのクラス内の他の薬剤は許容されない。

【0129】

被験群処置（セミプリマブ）：オープンラベルのセミプリマブは、滅菌、単回使用バイアル内の液体として供給される。各バイアルは、５０ｍｇ／ｍＬの濃度で、セミプリマブを含有する。セミプリマブを、外来状況において、３０分間にわたるＩＶ注入として投与する。各患者の用量を、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）、３５０ｍｇのフラット用量として投与する。準備された注入バッグは、室温で、６時間以下、または２℃～８℃で、２４時間以下にわたり保持するものとする。

【0130】

コントロール群処置（治験責任医師選定）：対照アームへと割り当てられた患者は、以下の、治験責任医師選定の化学療法選択肢：抗葉酸剤：最長で９６週間の処置にわたり、２１日ごと、ＩＶにおける、５００ｍｇ／ｍ^２のペメトレキセド。ペメトレキセドによる標準治療に従い、ビタミンＢ_１２および葉酸による支持剤を施す；トポイソメラーゼ１阻害剤：最長で９６週間の処置にわたり、２１日ごと、５日間にわたり毎日、ＩＶにおける、１ｍｇ／ｍ^２のトポテカン；または最長で９６週間の処置にわたり、毎週４回、ＩＶにおける、１００ｍｇ／ｍ^２のイリノテカンに続く、１０～１４日間の休薬；ヌクレオシド類似体：最長で９６週間の処置にわたり、１および８日目、ならびに２１日ごと、ＩＶにおいて、１０００ｍｇ／ｍ^２のゲムシタビン；ビンカアルカロイド：最長で９６週間の処置にわたり、１および８日目、ならびに２１日ごと、ＩＶにおいて、３０ｍｇ／ｍ^２のビノレルビンのうちの１つを施される。ＩＣ選択肢について、用量は、体重ベースである。サイクル１／１日目のために、治験責任医師は、スクリーニング時の身長および体重を使用して、用量を計算するが、サイクル１／１日目の体重はまた、治験責任医師の裁量に従い使用することも許容される。体重は、各サイクルの開始時に測定する。体重の変化が≧１０％である場合は、ＩＣ化学療法の用量を計算し直すべきである。

【0131】

手順および評価
腫瘍イメージング（コンピュータ断層法［ＣＴ］または磁気共鳴イメージング［ＭＲＩ］）を実施して、腫瘍量を測定し、応答基準を使用して、研究処置の効能プロファイルを特徴付けた。任意の理由で、研究から離脱しているが、生存情報の収集に対する同意は取り下げていない患者を含む、全ての患者についての生存データを収集するために、あらゆる努力を払う。

【0132】

身体診察、検査室検査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、出産の潜在的可能性がある女性についての妊娠検査、ならびにＡＥおよび併用薬についての記録を実施して、患者の安全性を確認し、研究処置の安全性プロファイルを特徴付けた。

【0133】

他の評価は、薬物動態（ＰＫ）のための血液サンプル；抗セミプリマブ抗体について評価するための血液サンプル；バイオマーカー（血清、血漿、腫瘍組織）；末梢血単核細胞；および生活の質の評価を含む。

【0134】

スクリーニング来院時に実施される手順：研究適格性を決定するか、またはベースライン集団を特徴付けることだけを目的として、以下の手順を実施する：血清β－ＨＣＧ（結果は、初回投与前≦７２時間のものでなければならない）；ＨＢＶ、ＨＣＶ、およびＨＩＶのスクリーニング：Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎陽性ＲＮＡ（Ｃ型肝炎抗体試験陽性は、活動性の感染を除外するように、Ｃ型肝炎ＲＮＡ試験を要求する）、ＨＩＶ－１血清抗体、またはＨＩＶ－２血清抗体；子宮頸がん（扁平上皮癌の組織像だけ）の病理学的確認の記録；および病理学的素材（提出された病理報告からの、ホルマリン固定、パラフィン包埋された［ＦＦＰＥ］ブロック、または２０例のスライドサンプル）。

【0135】

有効性手順：全ての患者について、疾患は、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準に従い、Ｘ線により測定される。腫瘍の評価のためのＣＴまたはＭＲＩを、スクリーニング時、処置中、および追跡中に実施する。処置期間中、腫瘍応答評価は、サイクル１～４、６、８、１０、１２、１４、および１６の終了時に実施する。追跡中、腫瘍応答評価は、追跡来院１および２において実施する。イメージングが、ＣＴによるのか、ＭＲＩによるのかの選定は、治験責任医師の決定である。ＣＴスキャンまたはＭＲＩの選定がなされたら、後続の評価も、可能な場合はいつでも、同じモダリティーを使用して行うべきである。ベースライン評価時に、全身（胸部／腹部／骨盤）イメージングを実施するが、各応答評価時にも、強く推奨される。頸部への転移を伴う患者では、頸部のＣＴまたはＭＲＩを実施すべきである。少なくとも、Ｘ線により測定可能な全ての標的病変（ＲＥＣＩＳＴ １．１）は、各応答評価時にイメージングすべきである。各応答評価時に、同じＸ線イメージングモダリティーを使用すべきである。脳転移の履歴を伴う患者、または臨床において、脳転移が疑われる患者には、スクリーニング期間中に、脳のイメージング（ガドリニウムによる脳ＭＲＩ（または造影剤による脳ＣＴ：ＭＲＩが実行できない場合））を実施する。「活動性ではない」脳転移を伴うが、研究に登録されている患者は、各応答評価時に、または臨床において脳転移の悪化が疑われる場合は、より早期の処置時に、脳イメージングを受けるべきである。

【0136】

生活の質についての問診票：患者報告転帰は、バリデーションされた、患者自己記入式のＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０問診票を使用して測定する。患者は、研究来院（研究／処置中期間および追跡期間）時の、任意の研究手順が実施される前に、これらの問診票に記入するように求められる。

【0137】

併用薬および手順
説明同意時～最終研究処置の９０日後までに投与される、抗がん治療以外の、任意の処置は、併用処置と考えられる。これは、投与が、研究の前に始まり、研究中に持続する、薬物および他の治療の他、研究薬関連ＡＥを処置するために、追跡期間中に始まった、任意の治療を含む。

【0138】

禁止薬および手順：本研究に参加する間、患者は、無作為化時に割り当てられた処置：セミプリマブまたはＩＣ化学療法以外の抗がん処置を施されないものとする。患者は、研究中、および研究薬の最終回投与後５半減期まで、生ワクチンを施されないものとする。患者の福利に必要であると考えられ、割り当てられた処置（セミプリマブまたはＩＣ化学療法）についての査定に干渉しないと予測される、他の任意の薬は、治験責任医師の裁量で施すことができる。コルチコステロイドの補充以外の目的で、任意の免疫抑制用量の、全身コルチコステロイド（毎日＞１０ｍｇのプレドニゾンまたは同等物）を使用する患者は、研究に適格ではない。セミプリマブアームの患者について、患者が、致死性救急症例、および／またはｉｒＡＥを処置する場合を除き、研究を通して、いかなる時点においても、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン（Ｓｏｌｕ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標））、またはデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））のような全身コルチコステロイドを施されることは推奨されない。

【0139】

許容薬および手順：全身コルチコステロイドの生理的補充投与は、＞１０ｍｇ／日のプレドニゾン同等物であってもなお許容される。予防（例えば、対比色素アレルギー）または非自己免疫状態の処置（例えば、接触アレルゲンにより引き起こされる遅延型過敏反応）のための、短いコルチコステロイドコースは許容される。

【0140】

放射線療法は、被験群内または対照群内の研究レジメンの一部ではない。放射線療法が計画される患者は、適格ではない。研究の経過中に、患者が、治験責任医師により、緩和的放射線療法が適切であると見なされる、症候的病変を発症する場合、これはＰＤと見なされ、一般に、患者は、研究から除外されるであろう。緩和的放射線療法は、患者が、少なくとも２４週間にわたり、研究に参加している、ある特定の状況下で許容することができる。本研究では、緩和的放射線は、非標的病変に対してだけ許容される。

【0141】

結果
セミプリマブの投与は、ＳＣＣの組織像を伴う、子宮頸がんを伴う患者における、腫瘍退縮の増強をもたらすことが予測される。このような患者は、部分奏効および完全奏効の増大の他、全生存および全奏効率の著明な増大を呈することが予測される。また、このような利益は、ＳＣＣの組織像を伴う子宮頸がん患者において、腺癌の組織像を伴う子宮頸がん患者において観察される利益と比較して、より大きな程度で達成されることも予測される。

【実施例3】

【0142】

第二選択（２Ｌ）以降の子宮頸がんにおける、化学療法と対比したセミプリマブについての、フェーズ３研究の結果
本実施例は、実施例２に記載した臨床試験から得られる結果を提示する。本実施例において記載される研究は、ＥＣＯＧ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）パフォーマンスステータスが、０または１である、白金ベースの化学療法に対して耐性である、合計６０８例の転移性子宮頸がん患者（扁平上皮癌（ＳＣＣ）を伴う４７７例；腺癌（ＡＣ）を伴う１３１例）を含む。本研究の主要評価項目は、全生存（ＯＳ）であった。副次的評価項目は、無進行生存（ＰＦＳ）、全奏効率（ＯＲＲ）／応答持続期間（ＤＯＲ）、安全性、および生活の質を含んだ。

【0143】

患者を、（ｉ）３週間ごと（Ｑ３Ｗ）、ＩＶにおける、３５０ｍｇのセミプリマブ、または（ｉｉ）ペメトレキセド、ゲムシタビン、トポテカン（またはイリノテカン）、もし
くはビノレルビンから選択される、治験責任医師選定（ＩＣ）化学療法で処置した。これは、検出力９０％の研究であった。ＯＳ中央値は、セミプリマブで処置された患者について、１２カ月間であり、化学療法で処置された患者について、８．５カ月間であった。統計学的デザインに従うハザード比（ＨＲ）は、０．７０であった。最終回の解析における統計学的有意性のための、最小のＨＲは、０．８０であった。２回目である中間解析（事象の８５％）における統計学的有意性のための、最小のＨＲは、０．７７であった。

【0144】

人口学的特徴は、表７にまとめる通り、全集団について集計したが、これは、ＳＣＣおよびＳＣＣ以外の組織像を伴う患者についての、人口学的特徴およびベースラインの特徴（全解析セット）を提示する。本研究の全患者集団の年齢中央値５１．０は、現実世界の子宮頸がん患者の年齢を表す。患者は、ＰＤ－Ｌ１の発現状態にかかわらず、登録を許容された。

【0145】

【表7】

【0146】

全ての患者について、処置曝露の持続期間は、約２０週間であった。結果は、特に、ＳＣＣの組織像およびＳＣＣ以外の組織像を伴う子宮頸がん患者を含む、子宮頸がん患者の全生存（表８）に関して、セミプリマブによりもたらされる、化学療法と比較した、実質的な利点（表８～１０）を示す。

【0147】

【表8】

【0148】

【表9】

【0149】

【表10】

【0150】

ＴＥＡＥ（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｅｍｅｒｇｅｎｔ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ）は、公知の安全性プロファイルセミプリマブと符合し、表１１および１２（ＳＣＣの組織像およびＳＣＣ以外の組織像を伴う患者についての安全性解析セット）にまとめられる通り、化学療法の安全性プロファイルより優れていた。新たな安全性シグナルは、観察されなかった。

【0151】

【表11】

【0152】

【表12】

【0153】

前出の結果は、セミプリマブが、第二選択再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんを伴う患者における死の危険性を、化学療法と比較して、実質的に低減したことを示す。これは、進行性子宮頸がんにおいて行われた、最大の無作為化フェーズ３臨床試験である。セミプリマブは、フェーズ３試験において、白金ベースの化学療法時の進行後に、再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんを伴う女性における全生存の利益を裏付ける、最初の薬である。

【0154】

化学療法と比較して、セミプリマブは、死の危険性を、３１％低下させた（ＨＲ＝０．６９；ＣＩ：０．５６～０．８４、ｐ＝０．００３）。生存中央値は、化学療法を施される患者（ｎ＝３０４）について、８．５カ月間と比較して、セミプリマブを施される患者（ｎ＝３０４）について、１２カ月間であった。セミプリマブについての新たな安全性シグナルは、観察されなかった。

【0155】

再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんは、処置が困難なことで悪名が高く、第一選択の化学療法の後に、標準治療を有さない。この試験は、セミプリマブが、患者のＰＤ－Ｌ１状態にかかわらず、再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんを伴う患者が、化学療法が奏効しなかった後で、長生きする一助となることを示した。

【実施例4】

【0156】

再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんにおける、化学療法と対比したセミプリマブについての、フェーズ３研究の結果
本実施例は、実施例３に示された結果の全体にわたり更新された結果を提示するが、これらは、実施例２で記載された臨床試験から得られた。本実施例において記載される研究は、第一選択の白金ベースの化学療法の後で進行した、再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんを伴う、合計６０８例の女性を含む。患者を、ＰＤ－Ｌ１の発現状態にかかわらず登録し、９６週間後まで、３週間ごとに、３５０ｍｇのセミプリマブを、静脈内に施すか、または治験責任医師選定（ＩＣ）化学療法を施した。ＩＣ化学療法の選択肢は、ペメトレキセド、ビノレルビン、ゲムシタビン、イリノテカン、またはトポテカンであった。患者を、組織像（扁平上皮癌（ＳＣＣ）／腺癌、または腺扁平上皮癌（ＡＣ））により層別化した。患者の人口学的特徴を、表１３に示す。

【0157】

【表13-1】

【表13-2】

【0158】

研究の主要目的は、全生存（ＯＳ）を、扁平上皮癌（ＳＣＣ）の組織像を有する患者集団について、次いで、任意の適格の組織像（ＳＣＣまたは腺癌／腺扁平上皮癌［ＡＣ］）を有する全集団について、セミプリマブと、ＩＣ化学療法との間で比較することであった。ＳＣＣ患者および全集団（ＳＣＣおよびＡＣ）の間で実施された研究の副次的目的は、ＳＣＣにおける無進行生存（ＰＦＳ）、生活の質（ＱｏＬ）、ＳＣＣにおける目的の奏効率（ＯＲＲ）、全集団におけるＰＦＳおよびＯＲＲ、ならびに安全性プロファイルを、セミプリマブと、ＩＣ化学療法との間で比較することであった。中間解析は、ＳＣＣ患者の間で、事象のうちの約８５％が生じた場合にスケジューリングされた。

【0159】

結果：６０８例の患者：年齢中央値：５１歳［範囲：２２～８７］；組織像：４７７例のＳＣＣ、１３１例のＡＣ；ＥＣＯＧパフォーマンススコア：０［４６．５％］、１［５３．５％］を無作為化した。セミプリマブ曝露中央値は、１５週間（範囲：１．４～１００．７）であった。中間解析において、セミプリマブについての、ＩＣ化学療法（ｎ＝３０４）と対比した、全集団（ｎ＝３０４）におけるＯＳ中央値は、それぞれ、８．５カ月間と対比した１２．０カ月間であり；死についてのハザード比（ＨＲ）は、０．６９であり；９５％信頼区間（ＣＩ）は、０．５６～０．８４であり；ｐ＜０．００１であった。

【0160】

ＳＣＣ集団では、ＯＳは、セミプリマブアームにおいて、化学療法アームより有意に長かった。具体的に、セミプリマブ（ｎ＝２３９）についての、ＩＣ化学療法（ｎ＝２３８）と対比したＯＳ中央値は、８．８カ月間と対比した１１．１カ月間であり；死についてのＨＲは、０．７３であり；９５％ ＣＩは、０．５８～０．９１であり；ｐ＝０．００３であった。ＳＣＣ集団内のＰＦＳは、セミプリマブアーム内で、化学療法アーム内より有意に優れていた：ハザード比＝０．７１（９５％ ＣＩ：０．５８，０．８６）；片側ｐ＝０．０００２６であった。推定ＰＦＳ中央値は、化学療法アーム内の２．９カ月間と対比した、セミプリマブアーム内の２．８カ月間であった。ＳＣＣ内の、Ｇｌｏｂａｌ Ｈｅａｔｈ Ｓｔａｔｕｓ／生活の質（ＧＨＳ／ＱｏＬ）の、ベースラインからの全平均値変化：ベースラインからの平均値変化の推定差（セミプリマブ－化学療法）は、８．４９（９５％ ＣＩ：３．７７，１３．２１）；片側ｐ＝０．０００２５であり；統計学的に有意であり、化学療法より、セミプリマブが優位であった。全集団内の、ＧＨＳ／ＱｏＬの、ベースラインからの平均値変化を、図３に例示する。全集団内で、セミプリマブを、化学療法より優位とする、名目的な有意差が見られた。セミプリマブを施される患者は、ＧＨＳ／ＱｏＬを、ベースラインから改善するか、または維持した。化学療法を施される患者は、一般に、これらのスコアの増悪を示した。

【0161】

ＳＣＣ内の、身体機能の、ベースラインからの全平均値変化：ベースラインからの平均値変化の推定差（セミプリマブ－化学療法）は、８．３５（９５％ ＣＩ：４．０８，１２．６２）；片側ｐ＝０．００００８であり；統計学的に有意であり、化学療法より、セミプリマブが優位であった。ＳＣＣ内のＯＲＲ：ＯＲＲは、セミプリマブアーム内で、化学療法アーム内より有意に大きかった：６．７％（９５％ ＣＩ：３．９～１０．７）と対比した、１７．６％（９５％ ＣＩ：１３．０～２３．０）、片側ｐ＝０．０００１４であった。

【0162】

ＡＣ集団内では、ＩＣ化学療法（ｎ＝６６）と対比した、セミプリマブ（ｎ＝６５）についてのＯＳ中央値は、７．０カ月間と対比した１３．３カ月間であり；ＨＲ：０．５６；９５％ ＣＩ：０．３６～０．８５；ｐ＜０．００５（名目的ｐ値）であった。全集団内およびＳＣＣ集団内のＰＦＳおよびＯＲＲ、ならびにＳＣＣ内の、生活の質の、ベースラインからの平均値変化は、セミプリマブが優位であった。ＡＣ内のＰＦＳ：ＨＲ＝０．９１（９５％ ＣＩ：０．６２，１．３４）であった。ＰＦＳ中央値は、化学療法アーム内の２．８カ月間と対比した、セミプリマブアーム内の２．７カ月間であった。ＡＣ内のＯＲＲ：ＯＲＲは、化学療法アーム内の４．５％（９５％ ＣＩ：０．９～１２．７）と対比した、セミプリマブアーム内の１２．３％（９５％ ＣＩ：５．５～２２．８）であった。

【0163】

セミプリマブについての、ＩＣ化学療法と対比した、任意のグレードの、最も一般的なＴＥＡＥ（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｅｍｅｒｇｅｎｔ ＡＥ）は、貧血（４５％と対比した２５％）、悪心（３３％と対比した１８％）、および嘔吐（２３％と対比した１６％）であった。ＡＥに起因する中断は、セミプリマブ患者のうちの８％、およびＩＣ化学療法患者のうちの５％において生じた。安全性の概要を、表１４～１５に提示する。

【0164】

【表14】

【0165】

【表15】

【0166】

ＯＳに関する全集団では、有効性解析は、いずれの処置アーム内にも、３０４例ずつの患者を含んだ。追跡期間中央値（無作為化日～データカットオフ日）は、化学療法アーム内の１８．３カ月間と対比した、セミプリマブアーム内の１７．９カ月間であった。ＯＳは、セミプリマブアームにおいて、化学療法アームより有意に長かった：ハザード比＝０．６９（９５％ ＣＩ：０．５６，０．８４）；片側ｐ＝０．０００１１であった。推定ＯＳ中央値は、化学療法アーム内の８．５カ月間と対比した、セミプリマブアーム内の１２．０カ月間であった。全集団内のＰＦＳは、セミプリマブアーム内で、化学療法アーム内より有意に優れていた：ハザード比＝０．７５（９５％ ＣＩ：０．６３，０．８９）；片側ｐ＝０．０００４８であった。推定ＰＦＳ中央値は、化学療法アーム内の２．９カ月間と対比した、セミプリマブアーム内の２．８カ月間であった。全集団内のＯＲＲ：ＯＲＲは、セミプリマブアーム内で、化学療法アーム内より有意に大きかった：６．３％と対比した、１６．４％、片側ｐ＝０．００００４であった。

【0167】

統計学的方法：主要評価項目であるＯＳは、カプラン－マイヤー生存曲線を使用してまとめ、ＳＣＣ集団内およびＡＣ集団内では、地理的地域（北米対アジア対その他の地域）の無作為化層別化因子により層別化され、全集団内では、組織像（ＳＣＣ対ＡＣ）および地理的地域の無作為化層別化因子により層別化されるログランク検定を使用して、２つの処置群間で比較した。両側９５％信頼区間を伴うハザード比は、層別化ログランク検定で使用された層別化因子と同じ層別化因子を伴う、層別化Ｃｏｘ比例ハザードモデルに由来した。ＰＦＳは、ＳＣＣ集団、腺癌集団、および全集団に関するＯＳの一次解析について記載された統計学法と同じ統計学法を使用して解析した。ＯＲＲは、ＳＣＣ集団、ＡＣ集団、および全集団に関するＯＳ解析で使用された層別化因子と同じ層別化因子により層別化された、コクラン－マンテル－ヘンツェル検定を使用して解析した。ＯＲＲおよび対応する９５％の正確なＣＩは、クロッペル－ピアソン法により、各処置群について計算した。

【0168】

ＱｏＬ：ＧＨＳ／ＱｏＬ尺度および身体機能尺度の、各患者報告転帰評価時における、ベースラインからの長期的変化は、ＭＭＲＭ（ｍｉｘｅｄ ｍｏｄｅｌ ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ）を使用して解析した。これらの尺度における高スコアは、良好な健康状態／機能を指し示す。各来院に、等しい重みを与える、全補正平均推定値と、サイクル２における補正平均推定値との、対応のある比較を、ＩＣ化学療法と対比したセミプリマブについて行った。モデルは、各患者報告転帰評価時における、ベースラインからの平均値変化について、最小二乗（ＬＳ）平均値による推定値、標準誤差、９５％ ＣＩ、およびｐ値（該当する場合）を生成した。

【0169】

ＯＳ結果を、表１６～１９および図４～６に示す。

【0170】

【表16】

【0171】

【表17】

【0172】

【表18】

【0173】

【表19】

【0174】

ＰＦＳ結果を、表２０～２２および図７～９に示す。

【0175】

【表20】

【0176】

【表21】

【0177】

【表22】

【0178】

ＯＲＲ結果を、表２３～２５に示す。

【0179】

【表23】

【0180】

【表24】

【0181】

【表25】

【0182】

生活の質／身体機能結果を、表２６～２９に示す。

【0183】

【表26】

【0184】

【表27】

【0185】

【表28】

【0186】

【表29】

【0187】

各処置サイクル（最大で１６サイクル）のベースラインおよび１日目において、患者を、ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０にかけた。ＭＭＲＭ（ｍｉｘｅｄ ｍｏｄｅｌ ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ）モデルは、全ての尺度にわたり、ベースラインからの、最小二乗（ＬＳ）平均値による変化を推定した。レスポンダー解析は、ＱＬＱ－Ｃ３０上で、臨床的に有意味な（１０ポイントの閾値を使用する）改善もしくは増悪、または安定を伴う比率を決定した。結果を、統計学的階層に従い、ＳＣＣおよび全集団について報告し；事後解析を、ＡＣコホートについて提示する。

【0188】

ベースラインスコアは、中程度～高度の機能および低～中程度の症状負荷を示し、処置群間の差違は最小限であった。セミプリマブを優位とする、ＬＳ平均値変化の有意差が、ＱＬＱ－Ｃ３０ ＧＨＳ／ＱｏＬ尺度、ＱＬＱ－Ｃ３０身体機能尺度、および他の機能／症状尺度について観察された（表３０）。役割機能、疼痛、および食欲不振についての推定処置効果は、臨床的に有意味な閾値を超えた。セミプリマブを施される患者は、ＧＨＳ／ＱｏＬ尺度、機能尺度、および大半の症状尺度にわたり、臨床的に有意味な改善／維持を経る患者が多かった。再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんを伴う患者では、セミプリマブは、ＧＨＳ／ＱｏＬ尺度、身体機能尺度、および大半の症状尺度の維持／改善において、化学療法と対比して、著明な利益をもたらした。

【0189】

【表30】

【0190】

全集団内では、セミプリマブで処置された患者（ｎ＝３０４）は、ＯＳ、ＰＦＳ、およびＯＲＲの、化学療法（ｎ＝３０４）と比較して有意な改善であって、（ｉ）死の危険性の３１％の低減（［ＨＲ：０．６９；９５％ ＣＩ：０．５６～０．８４；片側：ｐ＝０．００１１）；（ｉｉ）疾患進行の危険性の２５％の低減（ＨＲ＝０．７５；９５％ ＣＩ：０．６３～０．８９；片側：ｐ＝０．０００４８）；および（ｉｉｉ）化学療法についての６％（１９例の患者）と比較した、１６％のＯＲＲ（５０例の患者；９５％ ＣＩ：１３～２１％；片側：ｐ＝０．００００４）であって、応答持続期間中央値は、カプラン－マイヤー推定値に従い、セミプリマブについての１６カ月間（９５％ ＣＩ：１２カ月間～未査定）、および化学療法についての７カ月間（９５％ ＣＩ：５～８カ月間）であったＯＲＲを含む改善を経た。

【0191】

本研究では、患者のうちの７８％は、ＳＣＣとして分類される、進行性子宮頸がんを有した。この亜集団でもまた、セミプリマブ（ｎ＝２３９）について、化学療法と（ｎ＝２３８）比較した、有意な改善であって、（ｉ）死の危険性の２７％の低減（ＨＲ：０．７３；９５％ ＣＩ：０．５８～０．９１；片側：ｐ＝０．００３０６）；（ｉｉ）疾患進行の危険性の２９％の低減（ＨＲ＝０．７１；９５％ ＣＩ：０．５８～０．８６；片側：ｐ＝０．０００２６）；および（ｉｉｉ）化学療法についての７％（１６例の患者；９５％ ＣＩ：６～２３％）と比較した、１８％のＯＲＲ（４２例の患者；９５％ ＣＩ：１３～２３％）を含む改善が見られた。

【0192】

腺癌についての評価は、所定の評価項目ではなかったが、事後解析は、セミプリマブ処置患者（ｎ＝６５）について、化学療法（ｎ＝６６）と比較した、以下の転帰であって、（ｉ）死の危険性の４４％の低減（ＨＲ：０．５６；９５％ ＣＩ：０．３６～０．８５；名目的片側ｐ＜０．００５）；（ｉｉ）疾患進行の危険性の９％の低減（ＨＲ＝０．９１；９５％ ＣＩ：０．６２～１．３４）；および（ｉｉｉ）化学療法についての５％（３例の患者；９５％ ＣＩ：１～１３％）と比較した、１２％のＯＲＲ（８例の患者；９５％ ＣＩ：６～２３％）を含む転帰を裏付けた。

【0193】

加えて、ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０に従い、セミプリマブ処置患者が、それらのベースラインのＧＨＳ／ＱＯＬを改善または維持することが、一般に可能であったのに対し、化学療法で処置された患者は、サイクル８までに、臨床的に有意味となる増悪を被った（全推定結果［標準誤差］：セミプリマブについて、１．０１［１．５４］の改善、化学療法について、－６．８１［２．１２］の悪化；差違：７．８１；片側名目的Ｐ＝０．０００４０）。

【0194】

セミプリマブについての新たな安全性シグナルは、観察されなかった。安全性は、少なくとも１回の研究処置を施された患者：セミプリマブ群内の３００例の患者（曝露の持続期間中央値：１５週間；範囲：１～１０１週間）、および化学療法群内の２９０例の患者（曝露の持続期間中央値：１０週間；範囲：１～８２週間）において評価した。ＡＥは、セミプリマブ患者のうちの８８％、および化学療法患者のうちの９１％において観察され、１５％またはそれ以上のセミプリマブ患者において生じるＡＥは、貧血（２５％：セミプリマブ、４５％：化学療法）、悪心（１８％：セミプリマブ、３３％：化学療法）、疲労（１７％：セミプリマブ、１６％：化学療法）、嘔吐（１６％：セミプリマブ、２３％：化学療法）、食欲減退（１５％：セミプリマブ、１６％：化学療法）、および便秘（１５％：セミプリマブ、２０％：化学療法）であった。グレード３またはそれ以上のＡＥは、セミプリマブ患者のうちの４５％、および化学療法患者のうちの５３％において生じた。１５％またはそれ以上の患者におけるＡＥの中で、セミプリマブ群において、より高頻度で生じた、グレード３またはそれ以上のＡＥは、無力症（２％：セミプリマブ、１％：化学療法）および発熱（１％未満：セミプリマブ、０％：化学療法）を含んだ。免疫関連ＡＥは、セミプリマブ患者のうちの１６％、および化学療法患者のうちの１％未満において観察され、それぞれ、６％および１％未満が、グレード３またはそれ以上であった。ＡＥに起因する中断は、セミプリマブ患者のうちの９％、および化学療法患者のうちの５％において生じた。

【0195】

結論：セミプリマブ単剤療法は、全集団、ならびに白金含有化学療法の後で、再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんが進行した、≧２Ｌ状況にある患者のうちの、ＳＣＣ亜集団およびＡＣ亜集団の両方において、ＯＳ、ＰＦＳ、およびＯＲＲの、治験責任医師選定化学療法に対する、統計学的に有意な改善をもたらした。扁平上皮癌の組織像を伴う患者では、Ｇｌｏｂａｌ Ｈｅａｔｈ Ｓｔａｔｕｓ／生活の質および身体機能の、ベースラインからの全平均値変化の統計学的有意差は、セミプリマブが、治験責任医師選定化学療法に対して優位であった。加えて、全集団（名目的Ｐ＜０．００１）およびＳＣＣ患者（Ｐ＜０．００１）における、ＧＨＳ／ＱｏＬの、ベースラインからの全平均値変化も、セミプリマブが優位であった。セミプリマブについての毒性プロファイルは、化学療法についての毒性プロファイルと比較して優位であり（任意のグレードおよび≧グレード３のＴＥＡＥが少ない）、セミプリマブについて公知の安全性プロファイルと符合した。

【0196】

まとめると、ＰＤ－Ｌ１の発現状態にかかわらず、患者を登録した、本研究は、セミプリマブが、第二選択進行性子宮頸がんを伴う女性であって、予後不良、および限定的な処置選択肢に直面する女性のために、高度に有効な処置であることを示す。セミプリマブは、化学療法時における進行の後で、進行性子宮頸がんを伴う女性におけるＯＳの、有意な改善を裏付け、全集団内で、死の危険性を、化学療法と比較して、３１％軽減した。さらに、セミプリマブは、ＰＤ－Ｌ１状態または組織像（ＳＣＣ、ＡＣ）にかかわらず、白金ベースの１Ｌ治療の後で、再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんを伴う患者について、単剤化学療法より有意に長いＯＳを結果としてもたらし；新たな安全性シグナルは、観察されなかった。セミプリマブは、再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんにおいて、ＯＳ利益を裏付ける、最初の免疫療法であり、この予後不良集団のための、新たな標準治療の処置選択肢をもたらす。

【実施例5】

【0197】

再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんについてのフェーズ３試験の結果；セミプリマブについての、治験責任医師選定化学療法と対比した、サブグループ有効性解析
本実施例は、第一選択の白金ベースの処置の後で進行した、再発性子宮頸がんまたは転移性子宮頸がんにおいて、抗ＰＤ－１セミプリマブを、治験責任医師選定（ＩＣ）単剤化学療法と対比する、オープンラベル、無作為化（１：１）、多施設、フェーズ３臨床試験である、実施例２に記載した臨床試験から得られる結果を提示する。治験責任医師により選択された単剤化学療法は、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ビノレルビン、トポテカン、またはイリノテカンを含んだ。成人女性（年齢≧１８歳）を、ＰＤ－Ｌ１の発現にかかわらず登録し、最長で９６週間にわたり、３週間ごと、３５０ｍｇのセミプリマブを、静脈内に施すか、またはＩＣ化学療法を施し、組織像（扁平上皮癌［ＳＣＣ］／腺癌、または腺扁平上皮癌［ＡＣ］）、地理的地域（北米／アジア／その他の地域）、先行ベバシズマブ、およびＥＣＯＧパフォーマンスステータス（０／１）により層別化した。主要評価項目は、ＯＳであった。さらなる評価項目は、無進行生存（ＰＦＳ）、目的の奏効率（ＯＲＲ）、応答持続期間、生活の質、および安全性を含んだ。

【0198】

合計６０８例の患者を無作為化した：地理的地域および組織像にわたり、３０４例を、セミプリマブへと無作為化し、３０４例を、ＩＣ化学療法（ゲムシタビン、ｎ＝１２１；ペメトレキセド、ｎ＝１１１；ビノレルビン、ｎ＝３２；トポテカン、ｎ＝２１；イリノテカン、ｎ＝１９）へと無作為化した。研究追跡の持続期間中央値（範囲）は、全集団について、４．８カ月間（０．０～２５．９）であった。２回目である中間解析において、効能のために、試験を早期に中止した。ＯＳ、ＰＦＳ、およびＯＲＲ（表３１）は、セミプリマブによる、各ＩＣ化学療法処置と対比した改善であって、セミプリマブにより観察される、プールされたＩＣ化学療法と対比した改善と同様の改善を裏付けた。全体として、セミプリマブによる、ＯＳ、ＰＦＳ、およびＯＲＲの改善は、ＩＣ化学療法薬にかかわらず、全集団についての結果と符合する傾向を示した。

【0199】

【表31】

【0200】

参考文献
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【0201】

本開示は、本明細書で記載される、具体的な実施形態により、範囲を限定されない。実際、当業者には、前出の記載および任意の付属の図面から、本明細書で記載される実施形態に加えて、本発明の多様な改変が明らかとなろう。このような改変は、付属の特許請求の範囲の範囲内に収まることが意図される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【配列表】

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