▶ アデプティオ ファーマシューティカルズ リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-03-08
(45)【発行日】2023-03-16
(54)【発明の名称】（＋）－αジヒドロテトラベナジンコハク酸塩
(51)【国際特許分類】
C07D 455/06 20060101AFI20230309BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230309BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20230309BHJP
A61K 31/4375 20060101ALI20230309BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20230309BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230309BHJP
C07C 55/10 20060101ALI20230309BHJP
【ＦＩ】
C07D455/06 CSP
A61K9/20
A61K9/48
A61K31/4375
A61P25/14
A61P43/00 111
C07C55/10
【請求項の数】
10
(21)【出願番号】P 2019553985
(86)(22)【出願日】2018-03-29
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-04-30
(86)【国際出願番号】 EP2018058109
(87)【国際公開番号】W WO2018178251
(87)【国際公開日】2018-10-04
【審査請求日】2021-03-01
(31)【優先権主張番号】1705303.4
(32)【優先日】2017-04-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(73)【特許権者】
【識別番号】519345759
【氏名又は名称】アデプティオ ファーマシューティカルズ リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ダッフィールド、アンドリュー ジョン
(72)【発明者】
【氏名】パーンディヤ、アナント
【審査官】阿久津 江梨子
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１１－５１７３１２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５２８５１６（ＪＰ，Ａ）
【文献】EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY，2011年，Vol. 46，pp. 1841-1848
【文献】長瀬博監訳，最新 創薬化学 下巻，株式会社テクノミック，1999年09月25日，pp. 347-365
【文献】高田則幸，創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択，PHARM STAGE，Vol.6, No.10，2007年01月15日，pp. 20-25
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
Ｃ０７Ｃ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩。
【請求項2】
結晶形態の、請求項１に記載の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩。
【請求項3】
１：１の塩比を有する、請求項１又は２に記載の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩。
【請求項4】
請求項１から３のいずれか一項に記載の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項5】
１ｍｇ～３０ｍｇの、請求項１から３のいずれか一項に記載の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記医薬組成物がカプセル剤または錠剤である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記医薬組成物が、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩に対して、ジヒドロテトラベナジンの任意の他の異性体を２０重量％以下含有する、請求項５または請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項8】
運動障害の治療のための、請求項４から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
ハンチントン病、ヘミバリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、ミオクローヌスおよびトゥレット症候群からなる群から選択される多動性運動障害の治療のための、請求項４から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
溶媒とともに（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基とコハク酸とを混合することと、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩が形成される時間を与えることと、コハク酸塩を単離することとを含む、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規なジヒドロテトラベナジン塩、それを含有する医薬組成物、それを製造する方法、および例えばトゥレット症候群などの多動性運動障害の治療でのその治療用途に関する。
【背景技術】
【0002】
運動障害は一般に、多動性運動障害（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）および運動低下性運動障害（ｈｙｐｏｋｉｎｅｔｉｃ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の２つのカテゴリーに分類することができる。多動性運動障害は、筋活動の増加によって引き起こされ、振戦、ジストニア、舞踏病、チック、ミオクローヌスおよび常同症をはじめとする異常および／または過剰な運動を引き起こすことがある。
【0003】
多動性運動障害は、多くの場合、本質的に心理的なものであり、大脳基底核のアミン神経伝達物質の不適切な調節によって生じる。
【0004】
トゥレット症候群は、複数の身体的チックおよび音声チックを特徴とする遺伝性の神経学的症状である。チックとは、通常、反復性であるがランダムな身体の運動または声帯の雑音である。音声チックには様々な形態があり、自分自身の言葉、他人の言葉、または他の音の反復を含むことがある。発症は通常小児に起こり、青年期および成人期を通じて続く。
【0005】
トゥレット症候群に随伴するチックは一時的に抑制することができるが、患者は通常短い期間に限りチックを抑制することができる。あらゆる患者のあらゆる種類のチックを対象とする有効な治療法はまだないが、チック抑制のためのある種の薬剤が開発されている。
【0006】
ドーパミン受容体拮抗薬はトゥレット症候群患者のチックを抑制する能力を示すことが知られており、現在、フルフェナジン、リスペリドン、ハロペリドールおよびピモジドなどの多くのドーパミン受容体拮抗薬がトゥレットのチックの抑制に使用されている。
【0007】
２型小胞モノアミン輸送体（ＶＭＡＴ２）は、細胞サイトゾルからシナプス小胞に向かうドーパミン、セロトニンおよびヒスタミンなどのモノアミン神経伝達物質の輸送に関与する膜タンパク質である。このタンパク質を阻害すると、シナプス前ニューロンがドーパミンを放出するのが妨げられ、その結果、脳内のドーパミン量が減少する。
【0008】
したがって、ＶＭＡＴ２阻害剤が、トゥレット症候群の症状に対する効果的な薬剤であり得ることが予測される。
【0009】
テトラベナジン（化学名：１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－２Ｈ－ベンゾ（ａ）キノリジン－２－オン）は、１９５０年代後半から医薬品として使用されている。当初、抗精神病薬として使用されていたテトラベナジンは、現在、ハンチントン病、ヘミバリズム、老人性舞踏病、チック、遅発性ジスキネジアおよびトゥレット症候群などの多動性運動障害の治療に使用されている。例えば、ＪａｎｋｏｖｉｃらによるＡｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．（１９９９）Ａｕｇ；１５６（８）：１２７９－８１およびＪａｎｋｏｖｉｃらによるＮｅｕｒｏｌｏｇｙ （１９９７）Ｆｅｂ；４８（２）：３５８－６２を参照されたい。
【0010】
テトラベナジンの主な薬理作用は、ヒト小胞モノアミン輸送体アイソフォーム２（ｈＶＭＡＴ２）を阻害することにより、中枢神経系に対するモノアミン（例えば、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリン）の供給を減少させることである。この薬物は、シナプス後ドーパミン受容体も遮断する。
【0011】
テトラベナジンは、様々な多動性運動障害の治療に効果的かつ安全な薬物であり、典型的な神経弛緩薬とは対照的に、遅発性ジスキネジアを引き起こすことは示されていない。それでもなお、テトラベナジンは、鬱病、パーキンソニズム、傾眠、神経過敏または不安、不眠症、およびまれにではあるが神経遮断薬悪性症候群を引き起こすなど、いくつかの用量関連の副作用を示す。
【0012】
テトラベナジンの中心的作用はレセルピンとよく似ているが、ＶＭＡＴ１輸送体での活性を欠く点でレセルピンとは異なる。ＶＭＡＴ１輸送体での活性の欠如とは、テトラベナジンがレセルピンよりも末梢活性が低く、その結果、低血圧症などのＶＭＡＴ１関連副作用を引き起こさないことを意味する。
【0013】
テトラベナジンの化学構造は以下の通りである。
【化1】
【0014】
この化合物は、３位および１１ｂ位の炭素原子にキラル中心を有するため、理論的には、以下に示すように合計４つの異性体型で存在し得る。
【化2】
【0015】
各異性体の立体化学は、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇによって開発された「ＲおよびＳ」命名法を使用して定義される。Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２， ｐａｇｅｓ １０９－１１４を参照されたい。この特許出願では、「Ｒ」または「Ｓ」の表示は、炭素原子の位置番号の順に示されている。したがって、例えば、ＲＳは３Ｒ、１１ｂＳの省略表記である。同様に、以下に説明するジヒドロテトラベナジンのように３つのキラル中心が存在する場合、「Ｒ」または「Ｓ」の表示は、炭素原子２、３および１１ｂの順に列挙される。したがって、２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＳ異性体は省略形ではＲＳＳと称される、などとなる。
【0016】
市販のテトラベナジンは、ＲＲ異性体とＳＳ異性体とのラセミ混合物であり、ＲＲ異性体およびＳＳ異性体は最も熱力学的に安定な異性体であることが分かる。
【0017】
テトラベナジンは、やや不十分で変動のあるバイオアベイラビリティを有する。テトラベナジンは初回通過代謝により大部分が代謝され、典型的には、尿中では未変性のテトラベナジンはほとんどまたはまったく検出されない。テトラベナジンの代謝物の少なくともいくつかは、テトラベナジンの２－ケト基の還元により形成されるジヒドロテトラベナジンであることが知られている。
【0018】
ジヒドロテトラベナジン（化学名：２－ヒドロキシ－３－（２－メチルプロピル）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－９，１０－ジメトキシ－ベンゾ（ａ）キノリジン）は３つのキラル中心を有するため、以下の８つの光学異性体型のいずれかで存在し得る。
【化3】
【0019】
８つのジヒドロテトラベナジン異性体すべての合成および特性評価は、Ｓｕｎら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１１），１８４１－１８４８）によって説明されている。
【0020】
８つのジヒドロテトラベナジン異性体のうち、４つの異性体が、親テトラベナジンの安定性の高いＲＲおよびＳＳ異性体、すなわちＲＲＲ、ＳＳＳ、ＳＲＲおよびＲＳＳ異性体に由来する。
【0021】
ＲＲＲおよびＳＳＳ異性体は一般に「アルファ（α）」ジヒドロテトラベナジンと呼ばれ、それぞれ（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンおよび（－）－α－ジヒドロテトラベナジンと個別に呼ばれることがある。α異性体は、２位および３位のヒドロキシルおよび２－メチルプロピル置換基のトランス相対配向を特徴とする。例えば、ＫｉｌｂｏｕｒｎらによるＣｈｉｒａｌｉｔｙ， ９：５９－６２（１９９７）およびＢｒｏｓｓｉらによるＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．， ｖｏｌ．ＸＬＩ， Ｎｏ． １９３， ｐｐ１７９３－１８０６（１９５８）を参照されたい。
【0022】
ＳＲＲおよびＲＳＳ異性体は、一般に「ベータ（β）」異性体と呼ばれ、それぞれ（＋）－β－ジヒドロテトラベナジンおよび（－）－β－ジヒドロテトラベナジンと個別に呼ばれることがある。β異性体は、２位および３位のヒドロキシルおよび２－メチルプロピル置換基のシス相対配向を特徴とする。
【0023】
ジヒドロテトラベナジンは主に薬物の活性を担うと考えられているが、ジヒドロテトラベナジンの様々な立体異性体のどれがその生物学的活性を担うのかを示す証拠を含む試験はこれまでに発表されていない。さらに具体的には、どの立体異性体がトゥレット症候群などの運動障害を治療するテトラベナジンの能力を担うのかを示す試験は発表されていない。
【0024】
Ｓｃｈｗａｒｔｚら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９６６），１５：６４５－６５５）は、ウサギ、イヌおよびヒトを対象に行われたテトラベナジンの代謝試験について説明している。Ｓｃｈｗａｒｔｚらは、９種類の代謝物を同定し、そのうち５種類は非抱合型、残りの４種類はグルクロン酸抱合型であった。５種類の非抱合代謝物は、α－およびβ－ジヒドロテトラベナジン、２－メチルプロピル側鎖にヒドロキシル基が導入されている２種類の酸化類似体、ならびに２－メチルプロピル側鎖にヒドロキシル基が導入されている酸化テトラベナジンであった。４種類の抱合代謝物はいずれも、９－メトキシ基が脱メチル化されて９－ヒドロキシ化合物となった化合物であった。様々な代謝物のキラリティーは試験されておらず、特に個々のα－およびβ－異性体のキラリティーの開示はなかった。
【0025】
Ｓｃｈｅｒｍａｎら（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８７）， ３３， ７２－７７は、ラセミ体α－およびβ－ジヒドロテトラベナジン間のＶＭＡＴ２結合の立体特異性を記載している。Ｓｃｈｅｒｍａｎらは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した場合、α－ジヒドロテトラベナジンが、クロマフィン顆粒モノアミン輸送体に対してβ－異性体の３～４倍の親和性を示したと報告した。しかし、Ｓｃｈｅｒｍａｎらは、α－およびβ－ジヒドロテトラベナジンの個々のエナンチオマーの分割または試験については開示していない。
【0026】
Ｍｅｈｖａｒら（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９８７）， ７６（６）， ４６１－４６５）は、テトラベナジンまたはジヒドロテトラベナジンの投与後のラットの脳内のテトラベナジンおよびジヒドロテトラベナジンの濃度の試験を報告した。この試験では、その比較的大きな極性にもかかわらず、ジヒドロテトラベナジンが血液脳関門を通過することができたことが示された。しかし、ジヒドロテトラベナジンの立体化学は開示されなかった。
【0027】
Ｍｅｈｖａｒら（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ（１９８７）， １５：２， ２５０－２５５）は、遅発性ジスキネジアに罹患した４例の患者にテトラベナジンを投与した後のテトラベナジンおよびジヒドロテトラベナジンの薬物動態の試験を記載している。テトラベナジンの経口投与では、テトラベナジンの血漿中濃度は低くなったが、ジヒドロテトラベナジンの濃度は比較的高くなった。しかし、ｉｎ ｖｉｖｏで形成されたジヒドロテトラベナジンの立体化学は報告されなかった。
【0028】
Ｒｏｂｅｒｔｓら（Ｅｕｒ． Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８６）， ２９：７０３－７０８）は、不随意運動障害（ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療を受けた患者のテトラベナジンおよびそのヒドロキシ代謝物の薬物動態を記載している。Ｒｏｂｅｒｔｓらは、テトラベナジンは経口投与後に大部分が代謝され、テトラベナジンの血漿中濃度は非常に低くなったが、ヒドロキシ代謝物の濃度ははるかに高くなったことを報告した。Ｒｏｂｅｒｔｓらは、ヒドロキシ代謝物の同定については記載しなかったが、ヒドロキシ代謝物の血漿中濃度が高いことが治療上重要である可能性があり（代謝物が薬理学的に活性であることが知られていたため）、Ｓｃｈｗａｒｔｚら（上記文献）の開示を考慮すると、シス異性体とトランス異性体との組合せ（すなわち、βおよびα異性体）が親薬物よりも治療上重要である可能性があることを示唆した。
【0029】
ミシガン大学医学部のＭｉｃｈａｅｌ Ｋｉｌｂｏｕｒｎと共同研究者らは、ジヒドロテトラベナジンの様々な異性体に関するいくつかの試験を発表している。Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９４）， ５：１１３－１２６では、Ｋｉｌｂｏｕｒｎらは、ＶＭＡＴ２結合試験のｉｎ ｖｉｖｏイメージング剤としての（＋／－）－α－［１１Ｃ］－ジヒドロテトラベナジンの使用について記載している。
【0030】
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９５）２７８， ２４９－２５２では、Ｋｉｌｂｏｕｒｎらは、［３Ｈ］－テトラベナジンを使用して、（＋）－、（－）－および（＋／－）－α－ＤＨＴＢＺのｉｎ ｖｉｔｒｏ結合親和性を試験する競合結合試験を報告した。結合アッセイでは、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンについて０．９７ｎＭのＫｉ値および（－）－α－ジヒドロテトラベナジンについて２．２μＭのＫｉ値が得られ、それにより、（＋）α異性体がＶＭＡＴ２受容体に対して（－）α異性体よりもはるかに大きな結合親和性を有することが示された。ただし、トゥレット症候群などの運動障害の治療に対するいずれかの異性体の有用性に関する試験は報告されず、結論も導き出されなかった。
【0031】
Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ（１９９７）９：５９－６２では、Ｋｉｌｂｏｕｒｎらは、上記の２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ配置を有するとの結論が下された（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの絶対配置を同定することを目的とした試験を記載した。Ｋｉｌｂｏｕｒｎらはまた、α－およびβ－ジヒドロテトラベナジンがヒトの脳内では薬理学的に活性な薬物である可能性が高いことを示している前述のＳｃｈｗａｒｔｚらおよびＭｅｈｖａｒらの論文に言及しているが、テトラベナジンの活性代謝物の正確な立体化学的同一性に関して明確な結論は導き出されなかった。
【0032】
Ｓｙｎａｐｓｅ（２００２）， ４３：１８８－１９４では、Ｋｉｌｂｏｕｒｎらは、「ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｔｏ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｍｅｔｈｏｄｓ」において、ＶＭＡＴ受容体の特異的なｉｎ ｖｉｖｏ結合を測定するために使用される薬剤としての（＋）－α－［１１Ｃ］－ジヒドロテトラベナジンの使用について記載した。Ｋｉｌｂｏｕｒｎらは、（－）－α－［１１Ｃ］－ジヒドロテトラベナジンが均一な脳分布を生成することを発見し、これは、このエナンチオマーが低いＶＭＡＴ親和性を有するという以前の観察と一致している。
【0033】
Ｓｕｎら（上記文献）は、８つのジヒドロテトラベナジン異性体すべてのＶＭＡＴ２結合親和性を検討した。Ｓｕｎらは、右旋性エナンチオマーがいずれも、対応する左旋性エナンチオマーよりも劇的に強力なＶＭＡＴ２結合活性を示したことを発見し、最も活性の高い（＋）－α－異性体が最も活性であることを発見した。ただし、Ｓｕｎらは、トゥレット症候群などの運動障害の治療に対する個々の異性体の相対的有効性は検討しなかった。
【0034】
国際公開第２０１５／１２０１１０号パンフレット（Ａｕｓｐｅｘ）は、テトラベナジンおよびジヒドロテトラベナジンをはじめとする多種多様な薬理学的薬剤のいずれかを含有することができる持続放出製剤を記載している。ただし、ジヒドロテトラベナジン製剤の実施例はなく、テトラベナジンを含有する製剤に限り実施例が存在する。
【0035】
国際公開第２０１１／１５３１５７号パンフレット（Ａｕｓｐｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ， Ｉｎｃ．）は、ジヒドロテトラベナジンの重水素化形態を記載している。ジヒドロテトラベナジンの多くの重水素化形態が示されているが、この出願は、少数の示された化合物を合成することを可能にするのに十分な情報しか提供していない。ｄ６－α－ジヒドロテトラベナジンおよびｄ６－β－ジヒドロテトラベナジンのラセミ混合物は開示されているが、これらの混合物は分割されておらず、個々の（＋）および（－）異性体の特性は試験されなかった。同様に、国際公開第２０１４／０４７１６７号パンフレット（Ａｕｓｐｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ， Ｉｎｃ．）は、テトラベナジンおよびその誘導体のいくつかの重水素化形態を記載している。ここでも、α－およびβ－ジヒドロテトラベナジンの重水素化形態の個々の（＋）および（－）異性体は分離も試験もされなかった。
【0036】
したがって、正確にどのジヒドロテトラベナジン異性体がテトラベナジンの投与に起因する治療特性を担うかについて、現在まで不明であることが分かる。
【0037】
また、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンが、上記のような望ましくない副作用を伴わずに、トゥレット症候群などの運動障害の治療に治療上有用な効果をもたらすかどうかについても、これまで幾分不明であった。一方で、例えば、国際公開第２０１６／１２７１３３号パンフレット（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）は、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンがテトラベナジンの活性代謝物であることを示すＣｈｉｒａｌｉｔｙ（上記文献）のＫｉｌｂｏｕｒｎらの論文に言及している。国際公開第２０１６／１２７１３３号パンフレットはまた、テトラベナジンがラットの脳内でシナプス前およびシナプス後ドーパミン受容体を阻害することを示すＬｏｇｉｎらによる（１９８２）， Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １２：２５７－６２およびＲｅｃｈｅｓらによるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９８３）， ２２５：５１５－５２１に報告されている試験にも言及している。国際公開第２０１６／１２７１３３号パンフレットでは、テトラベナジンのこの「オフターゲット」活性が、テトラベナジンの観察された副作用の一部の原因であり得ることが示唆されている。
【0038】
上述のように、テトラベナジンは鬱病およびパーキンソニズムを引き起こすなど、いくつかの用量関連の副作用を示すことが知られている（国際公開第２０１６／１２７１３３号パンフレットを参照されたい）。これらの副作用はＶＭＡＴ２阻害によっても引き起こされる可能性があり、そのため、テトラベナジンおよびテトラベナジン由来化合物の治療効果と、これらの副作用とを分けることは困難であることが分かる（Ｍｕｌｌｅｒによる“Ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ ｇｒａｎｔｅｄ ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ ｄｒｕｇ ｓｔａｔｕｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｔａｒｄｉｖｅ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ”， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２０１５），２４（６）， ｐｐ． ７３７－７４２を参照されたい）。
【0039】
テトラベナジンに関連する副作用を回避または軽減するために、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンのバリンエステルプロドラッグが開発されており、これはそのＩＮＮ名バルベナジンによって知られている。バルベナジンの構造を以下に示す。
【化4】
【0040】
米国特許第８０３９６２７号明細書に開示されているように、バルベナジンは、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下で、ジクロロメタンおよび４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）中、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンとカルボベンジルオキシ－Ｌ－バリンとを反応させて、中間体２－ベンジルオキシカルボニルアミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イルエステルを得ることによって調製される。次いで、炭素上のパラジウムを用いて中間体を水素化して、ベンジルオキシカルボニル保護基を除去して、バルベナジンを得る。
【0041】
Ｍｕｌｌｅｒ（“Ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ ｇｒａｎｔｅｄ ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ ｄｒｕｇ ｓｔａｔｕｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｔａｒｄｉｖｅ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ”， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２０１５）， ２４（６）， ｐｐ．７３７－７４２）は、遅発性ジスキネジア患者を対象としたバルベナジンの第ＩＩｂ相臨床試験（「ＫＩＮＥＣＴ １」）を記載している。バルベナジンを１００ｍｇ／日の用量で投与し観察した際に症状のいくらかの軽減が見られたが、バルベナジンを５０ｍｇ／日の用量で投与した対象では、異常不随意運動評価尺度（ＡＩＭＳ）を用いてスコア化したところ、改善の有意な徴候は認められなかった。Ｍｕｌｌｅｒは、おそらくバルベナジンの投与量が少なかったために、この試験は事実上失敗したとの結論を下した。
【0042】
同じ論文に記載されているその後の試験（「ＫＩＮＥＣＴ ２」）では、当初２５ｍｇ／日の用量が対象に投与され、用量範囲は７５ｍｇ／日まで増加した。試験終了時までに、測定が行われた時点で、バルベナジンにより治療された対象３４例中２１例が７５ｍｇ／日の用量を投与されていた（Ｏ’Ｂｒｉｅｎらによる“Ｋｉｎｅｃｔ ２：ＮＢＩ－９８８５４ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ ｓｅｖｅｒｅ ｔａｒｄｉｖｅ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ” Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２０１４；２９（Ｓｕｐｐｌ １）：８２９）。この解析では、試験終了時までに７５ｍｇ／日の用量で治療されていた患者および試験終了時までに２５ｍｇ／日または５０ｍｇ／日の用量で治療されていた患者の異常不随意運動の減少の内訳は示されていない。
【0043】
Ｏ’Ｂｒｉｅｎらによって報告されたバルベナジンのその後の第ＩＩＩ相試験（“ＫＩＮＥＣＴ ３ Ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｐｈａｓｅ ３ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ（ＮＢＩ－９８８５４）ｆｏｒ Ｔａｒｄｉｖｅ Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ（ＰＬ０２．００３）”， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１６）， ８６（１６）， Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ＰＬ０２．００３）では、１日当たり４０ｍｇまたは８０ｍｇのバルベナジンを投与した場合の遅発性ジスキネジア患者の異常不随意運動の変化が検討された。８０ｍｇ／日のバルベナジンが異常不随意運動スコアを有意に改善したことが確認され、８０ｍｇ／日のバルベナジンが遅発性ジスキネジアを有意に改善するとの結論が下された。
【0044】
国際公開第２０１５／１７１８０２号パンフレット（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ．）は、約１５ｎｇ／ｍｌ～６０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび少なくとも１５ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎが８時間にわたって存在するような（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの血漿中濃度を生じる治療剤を投与することによって多動性疾患を治療する方法を記載している。国際公開第２０１５／１７１８０２号パンフレットでは、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン自体を投与することによってこれを達成することができることが示唆されているが、国際公開第２０１５／１７１８０２号パンフレットに記載されている実験からは、バルベナジンの投与後に達成される（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン濃度のデータのみが提供されている。国際公開第２０１５／１７１８０２号パンフレットの例１では、血漿中３０ｎｇ／ｍｌの濃度の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンが適切な目標であり、１５ｎｇ／ｍｌ未満の曝露は一般的な遅発性ジスキネジア（ＴＤ）集団全体に対して至適以下であるとの結論が下されている。国際公開第２０１５／１７１８０２号パンフレットの例２では、５０ｍｇの用量のバルベナジンが、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの必要な血漿中濃度を維持すると思われたことが開示されている。
【0045】
国際公開第２０１６／２１０１８０号パンフレット（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）は、様々な神経障害を治療するためのＶＭＡＴ２阻害剤の使用を開示している。（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンはＶＭＡＴ２阻害剤の例として言及されているが、国際公開第２０１６／２１０１８０号パンフレットで具体的に例示されているＶＭＡＴ２阻害化合物は、バルベナジンおよび［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル］メタノールである。
【0046】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンはテトラベナジンよりも高い溶解度を有するが、それでも比較的低い溶解度を有し、多形を形成する傾向も示す。したがって、改善された物理的性質を備えた（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの医薬組成物の必要性が存在する。
【発明の概要】
【0047】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン塩はＶＭＡＴ２の拮抗薬である。テトラベナジンは、脳内のＶＭＡＴ２を阻害し、シナプス前およびシナプス後の両ドーパミン受容体を阻害することにより、治療効果を発揮する。
【0048】
本出願の発明者らは、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩が、遊離塩基および他の一般的な酸付加塩と比較して予想外に良好な物理的性質を有することを発見した。特に、コハク酸塩は、遊離塩基および他の一般的な塩よりも、溶解度が高く、熱安定性が高く、多形を形成する傾向が少ない。
【0049】
これまでに実施された試験に基づいて、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンのコハク酸塩が、テトラベナジンが現在使用されているか提案されている疾患状態および症状の予防または治療に有用であると想定される。したがって、例として、限定するものではないが、本発明の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩は、ハンチントン病、ヘミバリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニアおよびトゥレット症候群などの多動性運動障害の治療に使用することができる。本発明のジヒドロテトラベナジンコハク酸塩が、鬱病の治療に有用であり得ることも想定される。
【0050】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンは、以下の式（Ｉ）に示す化学構造（Ｉ）を有すると考えられる。
【化5】
【0051】
したがって、本発明は、式（ＩＩ）に示される化学式を有する（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを提供する。
【化6】
【0052】
本出願では、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートは、便宜上および簡潔にするために、（＋）－α－ＤＨＴＢＺスクシナートもしくは（＋）－α－ＤＨＴＢＺコハク酸塩、または本発明のコハク酸塩と呼ばれ得る。
【0053】
本発明のコハク酸塩は、典型的には、約１：１の塩比（（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基と酸とのモル比）を有する。
【0054】
別の態様では、本発明は、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【0055】
本発明はまた以下を提供する。
・医薬品に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート。
・ＶＭＡＴ２受容体拮抗薬として使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート。
・運動障害（例えば、多動性運動障害）の治療に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート。
・それを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）の運動障害（例えば、多動性運動障害）の治療方法であって、治療有効量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む治療方法。
・運動障害（例えば、多動性運動障害）を治療するための薬剤を製造するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの使用。
・（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートおよび薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形（例えば、カプセルまたは錠剤）。
・医薬品に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート。
・ＶＭＡＴ２受容体拮抗薬として使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート。
・運動障害（例えば、多動性運動障害）の治療に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート。
・それを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）の運動障害（例えば、多動性運動障害）の治療方法であって、治療有効量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む治療方法。
・運動障害（例えば、多動性運動障害）を治療するための薬剤を製造するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの使用。
・（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートおよび薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形（例えば、カプセルまたは錠剤）。
【0056】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートは、ハンチントン病、ヘミバリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニアおよびトゥレット症候群などの多動性運動障害の治療に使用することができる。一実施形態では、多動性運動障害はトゥレット症候群である。
【0057】
本明細書に記載の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートは、典型的には６０％を超える異性体純度を有する。
【0058】
本文脈の用語「異性体純度」は、あらゆる異性体型のジヒドロテトラベナジンの総量または濃度に対する、コハク酸塩に存在する（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基の量を指す。例えば、組成物中に存在する総ジヒドロテトラベナジンの９０％が（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンである場合、異性体純度は９０％である。
【0059】
本発明の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン塩は、８２％超、８５％超、８７％超、９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、９９％超、９９．５％超または９９．９％超の異性体純度を有し得る。
【0060】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートは、一般に、そのような投与を必要とする対象、例えばヒトまたは動物の患者、好ましくはヒトに投与される。
【0061】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートは、典型的には、治療的または予防的に有用であり、一般に非毒性の量で投与される。しかし、特定の状況では、本発明のジヒドロテトラベナジン化合物を投与する利点が、毒性作用または副作用の欠点を上回る場合があり、その場合、ある程度の毒性をもたらす量で化合物を投与することが望ましいと考えられる可能性がある。
【0062】
本出願の発明者はまた、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンは、文献から（例えば、国際公開第２０１５／１７１８０２号パンフレットから）予測されたであろうよりもはるかに低い用量で運動障害（例えば、多動性運動障害）の治療に効果的であり、そのような低い用量で使用することにより、テトラベナジンに関連する望ましくない副作用を回避するか最小限に抑えることができることを発見した。
【0063】
さらに具体的には、本発明者らが実施した実験は、国際公開第２０１５／１７１８０２号パンフレットで必要とされるバルベナジンの用量よりもはるかに低い用量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン自体を投与することによって、トゥレット症候群などの運動障害を効果的に治療することができることを示している。
【0064】
別の態様では、本発明は、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【0065】
医薬組成物は、例えば、０．５ｍｇ～３０ｍｇ（例えば、０．５ｍｇ～２０ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形であり得る。
【0066】
単位剤形は、経口投与されるもの、例えばカプセルまたは錠剤であり得る。
【0067】
本発明の特定の実施形態では、以下が提供される。
・０．５ｍｇ～３０ｍｇ（例えば、０．５ｍｇ～３０ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・０．５ｍｇ～２５ｍｇ（例えば、０．５ｍｇ～２５ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば、０．５ｍｇ～２０ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・１ｍｇ～３０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～３０ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・１ｍｇ～２５ｍｇ（例えば、１ｍｇ～２５ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・１ｍｇ～２０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～２０ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・２ｍｇ～２０ｍｇ（例えば、２ｍｇ～２０ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・０．５ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、０．５ｍｇ～１０ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・０．５ｍｇ～７．５ｍｇ（例えば、０．５ｍｇ～７．５ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～１０ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・１ｍｇ～７．５ｍｇ（例えば、１ｍｇ～７．５ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・３ｍｇ～２０ｍｇ（例えば、３ｍｇ～２０ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・２ｍｇ～１５ｍｇ（例えば、２ｍｇ～１５ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・３ｍｇ～１５ｍｇ（例えば、３ｍｇ～１５ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・４ｍｇ～１５ｍｇ（例えば、４ｍｇ～１５ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・５ｍｇ～１５ｍｇ（例えば、５ｍｇ～１５ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約０．５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約１ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約２ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約３ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約４ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約７．５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約１０ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約１２．５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約１５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・０．５ｍｇ～３０ｍｇ（例えば、０．５ｍｇ～３０ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・０．５ｍｇ～２５ｍｇ（例えば、０．５ｍｇ～２５ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば、０．５ｍｇ～２０ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・１ｍｇ～３０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～３０ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・１ｍｇ～２５ｍｇ（例えば、１ｍｇ～２５ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・１ｍｇ～２０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～２０ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・２ｍｇ～２０ｍｇ（例えば、２ｍｇ～２０ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・０．５ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、０．５ｍｇ～１０ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・０．５ｍｇ～７．５ｍｇ（例えば、０．５ｍｇ～７．５ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、１ｍｇ～１０ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・１ｍｇ～７．５ｍｇ（例えば、１ｍｇ～７．５ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・３ｍｇ～２０ｍｇ（例えば、３ｍｇ～２０ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・２ｍｇ～１５ｍｇ（例えば、２ｍｇ～１５ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・３ｍｇ～１５ｍｇ（例えば、３ｍｇ～１５ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・４ｍｇ～１５ｍｇ（例えば、４ｍｇ～１５ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・５ｍｇ～１５ｍｇ（例えば、５ｍｇ～１５ｍｇ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約０．５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約１ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約２ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約３ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約４ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約７．５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約１０ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約１２．５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約１５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
【0068】
単位剤形は経口投与されてもよく、カプセルまたは錠剤であってもよい。
【0069】
上記で定義および説明されている単位剤形は、典型的には、ハンチントン病、ヘミバリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニアおよびトゥレット症候群などの多動性運動障害の治療に使用するためのものである。
【0070】
本発明はまた以下を提供する。
・運動障害（例えば、多動性運動障害）の治療方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートであって、治療が、１日当たり１ｍｇ～３０ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート。
・それを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）の運動障害（例えば、多動性運動障害）の治療方法であって、この治療が、１日当たり１ｍｇ～３０ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む治療方法。
・運動障害（例えば、多動性運動障害）を治療するための薬剤を製造するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの使用であって、この治療が、１日当たり１ｍｇ～３０ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む使用。
・治療が、１日当たり２ｍｇ～３０ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、１日当たり３ｍｇ～３０ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、１日当たり２ｍｇ～２０ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、１日当たり３ｍｇ～２０ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、１日当たり５ｍｇ～２０ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、１日当たり約７．５ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、１日当たり約１０ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、１日当たり約１２．５ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、１日当たり約１５ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、１日当たり約２０ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・運動障害（例えば、多動性運動障害）の治療方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートであって、治療が、１日当たり１ｍｇ～３０ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート。
・それを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）の運動障害（例えば、多動性運動障害）の治療方法であって、この治療が、１日当たり１ｍｇ～３０ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む治療方法。
・運動障害（例えば、多動性運動障害）を治療するための薬剤を製造するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの使用であって、この治療が、１日当たり１ｍｇ～３０ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む使用。
・治療が、１日当たり２ｍｇ～３０ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、１日当たり３ｍｇ～３０ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、１日当たり２ｍｇ～２０ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、１日当たり３ｍｇ～２０ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、１日当たり５ｍｇ～２０ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、１日当たり約７．５ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、１日当たり約１０ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、１日当たり約１２．５ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、１日当たり約１５ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、１日当たり約２０ｍｇの量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
【0071】
いずれの場合も、指定された（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの量は、１日１回または１日数回（例えば２回）投与されてもよい。
【0072】
いくつかの実施形態では、指定された（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの量は、１日１回投与される。
【0073】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの投与は、典型的には、慢性治療レジメンの一部を形成する。したがって、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートは、少なくとも１週間、さらに通常は少なくとも２週間、または少なくとも１カ月、典型的には１カ月超の治療期間にわたって患者に投与され得る。患者が治療によく応答することが示された場合、治療期間は６カ月よりも長くすることができ、数年間に及んでもよい。
【0074】
慢性治療レジメンは（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの連日投与を含んでもよいか、治療レジメンは（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを投与しない日を含んでもよい。
【0075】
対象に投与される投与量は、治療期間中に変化してもよい。例えば、初回投与量は、治療に対する対象の応答に応じて増減されてもよい。例えば、対象に初回低用量を投与して、対象の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートに対する耐容性を試験し、その後、必要に応じて１日最大摂取量３０ｍｇまで投与量を増やしてもよい。あるいは、推定された所望の程度のＶＭＡＴ２遮断をもたらすように、患者に投与される初回１日投与量が選択されてもよく、その後、治療期間の残りの間、比較的低用量の維持用量が投与され、治療に対する対象の応答が増加が必要であることを示す場合、場合により投与量を増加してもよい。
【0076】
したがって、本発明はまた、それを必要とする対象の運動障害を治療する方法、およびこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを提供し、
この治療は、
（ａ）（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの初回１日投与量を対象に投与する工程と、ここで初回１日投与量は、０．５ｍｇ～５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの量であり、
（ｂ）治療から生じる効果および副作用について対象の臨床評価を実施する工程と、
（ｃ）臨床評価（ｂ）により（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの１日投与量を増加することが望ましいと確認された場合、０．５ｍｇ～５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、その（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの増量分だけ初回１日投与量よりも多い増加した１日投与量を投与するか、臨床評価により１日投与量を増加することが望ましくないと確認された場合、初回１日投与量を維持するか、投与量を減らすか、治療を中止する工程と、
（ｄ）増加した１日投与量が投与された場合、増加した１日投与量による治療から生じる効果および副作用について対象の追加の臨床評価を実施する工程と、
（ｅ）追加の臨床評価（ｄ）により（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの１日投与量をさらに増加することが望ましいと確認された場合、０．５ｍｇ～５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの増量分だけ直前の１日投与量よりも多いさらに増加した１日投与量を投与するか、臨床評価により１日投与量をさらに増加することが望ましくないと確認された場合、直前の１日投与量を維持するか、直前の投与量を減らすか、治療を中止する工程と、
（ｆ）場合により、至適１日投与量に達するまで、工程（ｄ）および（ｅ）を所望する回数繰り返す工程とを含む。
この治療は、
（ａ）（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの初回１日投与量を対象に投与する工程と、ここで初回１日投与量は、０．５ｍｇ～５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの量であり、
（ｂ）治療から生じる効果および副作用について対象の臨床評価を実施する工程と、
（ｃ）臨床評価（ｂ）により（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの１日投与量を増加することが望ましいと確認された場合、０．５ｍｇ～５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、その（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの増量分だけ初回１日投与量よりも多い増加した１日投与量を投与するか、臨床評価により１日投与量を増加することが望ましくないと確認された場合、初回１日投与量を維持するか、投与量を減らすか、治療を中止する工程と、
（ｄ）増加した１日投与量が投与された場合、増加した１日投与量による治療から生じる効果および副作用について対象の追加の臨床評価を実施する工程と、
（ｅ）追加の臨床評価（ｄ）により（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの１日投与量をさらに増加することが望ましいと確認された場合、０．５ｍｇ～５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの増量分だけ直前の１日投与量よりも多いさらに増加した１日投与量を投与するか、臨床評価により１日投与量をさらに増加することが望ましくないと確認された場合、直前の１日投与量を維持するか、直前の投与量を減らすか、治療を中止する工程と、
（ｆ）場合により、至適１日投与量に達するまで、工程（ｄ）および（ｅ）を所望する回数繰り返す工程とを含む。
【0077】
前述の方法の特定の実施形態では、以下が提供される。
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの初回１日投与量が、０．５ｍｇ～３ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの初回１日投与量が、０．５ｍｇ～３ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0078】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの初回１日投与量が、０．５ｍｇ～２ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0079】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの初回１日投与量が、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇまたは２ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0080】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの初回１日投与量が、０．５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0081】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの初回１日投与量が、１ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0082】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの初回１日投与量が、１．５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0083】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの初回１日投与量が、２ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0084】
工程（ｃ）の増加した１日投与量が、０．５ｍｇ～３ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの増量分だけ初回１日投与量よりも多い量である方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0085】
工程（ｃ）の増加した１日投与量が、０．５ｍｇ～２ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの増量分だけ初回１日投与量よりも多い量である方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0086】
工程（ｃ）の増加した１日投与量が、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇまたは２ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの増量分だけ初回１日投与量よりも多い量である方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0087】
工程（ｃ）の増加した１日投与量が、０．５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの増量分だけ初回１日投与量よりも多い量である方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0088】
工程（ｃ）の増加した１日投与量が、１ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの増量分だけ初回１日投与量よりも多い量である方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0089】
工程（ｃ）の増加した１日投与量が、１．５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの増量分だけ初回１日投与量よりも多い量である方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0090】
工程（ｃ）の増加した１日投与量が、２ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの増量分だけ初回１日投与量よりも多い量である方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0091】
工程（ｅ）のさらに増加した１日投与量が、０．５ｍｇ～３ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの増量分だけ直前の１日投与量よりも多い方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0092】
工程（ｅ）のさらに増加した１日投与量が、０．５ｍｇ～２ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの増量分だけ直前の１日投与量よりも多い方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0093】
工程（ｅ）のさらに増加した１日投与量が、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇまたは２ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの増量分だけ直前の１日投与量よりも多い方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0094】
工程（ｅ）のさらに増加した１日投与量が、０．５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの増量分だけ直前の１日投与量よりも多い方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0095】
工程（ｅ）のさらに増加した１日投与量が、１ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの増量分だけ直前の１日投与量よりも多い方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0096】
工程（ｅ）のさらに増加した１日投与量が、１．５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの増量分だけ直前の１日投与量よりも多い方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0097】
工程（ｅ）のさらに増加した１日投与量が、２ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの増量分だけ直前の１日投与量よりも多い方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0098】
治療が、２０ｍｇ以下の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの投与を含む方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0099】
治療が、１７．５ｍｇ以下の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの投与を含む方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0100】
治療が、１５ｍｇ以下の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの投与を含む方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0101】
治療が、１２．５ｍｇ以下の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの投与を含む方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0102】
治療が、１０ｍｇ以下の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの投与を含む方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0103】
治療が、９ｍｇ以下の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの投与を含む方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0104】
治療が、８ｍｇ以下の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの投与を含む方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0105】
治療が、７．５ｍｇ以下の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの投与を含む方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0106】
治療が、７ｍｇ以下の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの投与を含む方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0107】
治療が、６ｍｇ以下の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの投与を含む方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0108】
治療が、５ｍｇ以下の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの投与を含む方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0109】
治療が、４ｍｇ以下の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの投与を含む方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0110】
治療が、３ｍｇ以下の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの投与を含む方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0111】
治療が、２．５ｍｇ以下の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大（例えば、至適化された）１日投与量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの投与を含む方法（またはこの方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート）。
【0112】
所望の治療効果を達成するために必要な（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの量は、治療される対象の体重に依存し得る。対象に投与される（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの量は、ｍｇ／ｋｇの数として表すことができ、「ｍｇ」は活性化合物（すなわち、塩の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基成分）の重量を指し、「ｋｇ」は治療される対象の体重を指す。そのため、適切な投与量は、ｍｇ／ｋｇ量に治療される対象の体重を掛けることによって計算することができる。したがって、本発明はまた以下を提供する。
・運動障害の治療方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートであって、１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が１ｍｇ～３０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～０．５ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩を対象に投与することを含む（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート。
・それを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）の運動障害の治療方法であって、１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が１ｍｇ～３０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、この治療が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～０．５ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む治療方法。
・運動障害を治療するための薬剤を製造するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの使用であって、１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が１ｍｇ～３０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、この治療が、０．０１ｍｇ／ｋｇ～０．５ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む使用。
・運動障害の治療方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートであって、１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が１ｍｇ～３０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～０．５ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩を対象に投与することを含む（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート。
・それを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）の運動障害の治療方法であって、１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が１ｍｇ～３０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、この治療が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～０．５ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む治療方法。
・運動障害を治療するための薬剤を製造するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの使用であって、１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が１ｍｇ～３０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、この治療が、０．０１ｍｇ／ｋｇ～０．５ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む使用。
【0113】
さらなる実施形態では、以下が提供される。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０３ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０４ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０５ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～０．２ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０３ｍｇ／ｋｇ～０．２ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０４ｍｇ／ｋｇ～０．２ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基の総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０５ｍｇ／ｋｇ～０．２ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～０．１ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０３ｍｇ／ｋｇ～０．１ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０４ｍｇ／ｋｇ～０．１ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０５ｍｇ／ｋｇ～０．１ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・使用または方法が、有効量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含み、
（ｉ）対象が３０ｋｇ～５０ｋｇの体重を有する場合、上記有効量が、２ｍｇ～７．５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の１日量であり、
（ｉｉ）対象が５０ｋｇ～７５ｋｇの体重を有する場合、上記有効量が、５ｍｇ～１０ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の１日量であり、
（ｉｉｉ）対象が７５ｋｇ～９５ｋｇの体重を有する場合、上記有効量が、７．５ｍｇ～１５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の１日量であり、または
（ｉｖ）対象が９５ｋｇを超える体重を有する場合、上記有効量が、１５ｍｇ～２０ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の１日量であり、１日当たりに投与される（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの量が１５ｍｇ～２０ｍｇである、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０３ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０４ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０５ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～０．２ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０３ｍｇ／ｋｇ～０．２ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０４ｍｇ／ｋｇ～０．２ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基の総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０５ｍｇ／ｋｇ～０．２ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～０．１ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０３ｍｇ／ｋｇ～０．１ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０４ｍｇ／ｋｇ～０．１ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・１日当たりの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が０．５ｍｇ～２０ｍｇ（例えば１ｍｇ～２０ｍｇ）の範囲内である場合、治療が、０．０５ｍｇ／ｋｇ～０．１ｍｇ／ｋｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・使用または方法が、有効量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含み、
（ｉ）対象が３０ｋｇ～５０ｋｇの体重を有する場合、上記有効量が、２ｍｇ～７．５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の１日量であり、
（ｉｉ）対象が５０ｋｇ～７５ｋｇの体重を有する場合、上記有効量が、５ｍｇ～１０ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の１日量であり、
（ｉｉｉ）対象が７５ｋｇ～９５ｋｇの体重を有する場合、上記有効量が、７．５ｍｇ～１５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の１日量であり、または
（ｉｖ）対象が９５ｋｇを超える体重を有する場合、上記有効量が、１５ｍｇ～２０ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の１日量であり、１日当たりに投与される（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの量が１５ｍｇ～２０ｍｇである、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
【0114】
本発明者らは、多動性運動障害の効果的な治療に必要な（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの血漿中濃度が、国際公開第２０１５／１７１８０２号パンフレットに記載されているバルベナジンの投与により達成される血漿中濃度よりもかなり低くなり得ることを見出した。
【0115】
したがって、さらなる態様では、本発明は以下を提供する。
・運動障害の治療方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートもしくはその薬学的に許容される塩、または
・それを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）の運動障害の治療方法、または
・運動障害を治療するための薬剤を製造するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの使用
治療は、３時間にわたって測定した場合、２ｎｇ／ｍｌ～１５ｎｇ／ｍｌの範囲の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基の平均血漿中Ｃａｖｇ濃度を達成するのに十分な量で治療有効量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む。
・運動障害の治療方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートもしくはその薬学的に許容される塩、または
・それを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）の運動障害の治療方法、または
・運動障害を治療するための薬剤を製造するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの使用
治療は、３時間にわたって測定した場合、２ｎｇ／ｍｌ～１５ｎｇ／ｍｌの範囲の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基の平均血漿中Ｃａｖｇ濃度を達成するのに十分な量で治療有効量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む。
【0116】
一実施形態では、本発明は以下を提供する。
・運動障害の治療方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、または
・それを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）の運動障害の治療方法、または
・運動障害を治療するための薬剤を製造するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの使用
治療は、３時間にわたって測定した場合、３ｎｇ／ｍｌ～１５ｎｇ／ｍｌの範囲の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基の平均血漿中Ｃａｖｇ濃度を達成するのに十分な量で治療有効量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む。
・運動障害の治療方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、または
・それを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）の運動障害の治療方法、または
・運動障害を治療するための薬剤を製造するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの使用
治療は、３時間にわたって測定した場合、３ｎｇ／ｍｌ～１５ｎｇ／ｍｌの範囲の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基の平均血漿中Ｃａｖｇ濃度を達成するのに十分な量で治療有効量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む。
【0117】
ＶＭＡＴ２タンパク質の完全な遮断は、パーキンソニズムなどの望ましくない副作用をもたらす可能性があるため、望ましくないと考えられる。本発明は、運動障害の効果的な治療を提供するのに十分であるが、パーキンソニズムおよび類似の副作用をもたらす程度までＶＭＡＴ２タンパク質を遮断しない（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの血漿中濃度をもたらす。ＶＭＡＴ２の遮断レベルは、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）を用いた競合的結合試験によって決定することができる。様々な濃度で放射性リガンドと目的の化合物とを同時投与することによって、占有される結合部位の割合を決定することができる（例えば、Ｍａｔｔｈｅｗｓらによる“Ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”， Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ７３：２， １７５－１８６を参照されたい）。したがって、本発明はまた以下を提供する。
・運動障害の治療方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートであって、治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の最大９０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート。
・それを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）の運動障害の治療方法であって、この治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の最大９０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む治療方法。
・運動障害を治療するための薬剤を製造するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの使用であって、この治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の最大９０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む使用。
・運動障害の治療方法に使用するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートであって、治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の最大９０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート。
・それを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）の運動障害の治療方法であって、この治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の最大９０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む治療方法。
・運動障害を治療するための薬剤を製造するための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートの使用であって、この治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の最大９０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む使用。
【0118】
さらなる実施形態では、以下が提供される。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の最大８５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の最大８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の最大７５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の最大７０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の２５％～８５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の３０％～８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の３５％～７５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の３５％～７０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の４０％～７５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の４５％～７５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の３５％～８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の４０％～８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の４５％～８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の５０％～８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の５０％～８５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の５５％～８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対して３０％～７０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して３０％～６５％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して３０％～６０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して４０％～８０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して４０％～７５％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して４０％～７０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して４０％～６５％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して４０％～６０％のＶＭＡＴ２の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の最大８５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の最大８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の最大７５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の最大７０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の２５％～８５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の３０％～８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の３５％～７５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の３５％～７０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の４０％～７５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の４５％～７５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の３５％～８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の４０％～８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の４５％～８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の５０％～８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の５０％～８５％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してＶＭＡＴ２タンパク質の５５％～８０％の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対して３０％～７０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して３０％～６５％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して３０％～６０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して４０％～８０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して４０％～７５％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して４０％～７０％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して４０％～６５％のＶＭＡＴ２タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して４０％～６０％のＶＭＡＴ２の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
【0119】
本発明の前述の態様および実施形態のそれぞれでは、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートは、典型的には、治療有効量のアマンタジンと組み合わせて投与されない。さらに具体的には、本発明の前述の態様および実施形態のそれぞれでは、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンまたはその薬学的に許容される塩は、典型的には、いかなる量のアマンタジンと組み合わせても投与されない。
【0120】
運動障害は、ハンチントン病、ヘミバリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、ミオクローヌスおよびトゥレット症候群などの多動性運動障害であり得る。一実施形態では、運動障害はトゥレット症候群である。別の実施形態では、運動障害は遅発性ジスキネジアである。別の実施形態では、運動障害はハンチントン病である。
【0121】
用語「治療」は、症状または障害を治療する文脈で本明細書で使用される場合、一般に、いくつかの所望の治療効果、例えば、症状の進行の抑制が達成される治療および療法に関係し、進行速度の低下、進行速度の停止、症状の改善、治療中の症状に関連するか、それによって引き起こされる少なくとも１つの症状の軽減または緩和、および症状の治癒を含む。治療中の多動性運動障害がトゥレット症候群である場合、障害の治療はチックの発生率または重症度の低下に関係し得る。
【0122】
同位体
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートは１つ以上の同位体置換を含有し得、特定の元素への言及は、その範囲内にその元素のあらゆる同位体を含む。例えば、水素への言及は、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素への言及は、それらの範囲内にそれぞれ１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、ならびに１６Ｏおよび１８Ｏを含む。
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートは１つ以上の同位体置換を含有し得、特定の元素への言及は、その範囲内にその元素のあらゆる同位体を含む。例えば、水素への言及は、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素への言及は、それらの範囲内にそれぞれ１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、ならびに１６Ｏおよび１８Ｏを含む。
【0123】
典型的には、本発明の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートは、それらの天然の存在量よりも多い量の同位体（１１Ｃまたは３Ｈなど）を含有しない。
【0124】
一実施形態では、重水素原子である、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナート中の総水素原子の割合は、２％未満、さらに典型的には１％未満、さらに通常は０．１％未満、好ましくは０．０５％未満、最も好ましくは０．０２％以下である。
【0125】
同様に、特定の官能基への言及もまた、文脈がそうでないことを示さない限り、その範囲内に同位体変化を含む。
【0126】
同位体は放射性でも非放射性でもよい。本発明の一実施形態では、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートは放射性同位体を含有しない。そのような化合物は治療用途に好ましい。しかし、別の実施形態では、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートは１つ以上の放射性同位体を含有してもよい。そのような放射性同位体を含有する化合物は、診断の状況に有用であり得る。
【0127】
溶媒和物
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートは溶媒和物を形成し得る。
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートは溶媒和物を形成し得る。
【0128】
溶媒和物の例は、本発明の化合物の固体状態構造（例えば、結晶構造）に、非毒性の薬学的に許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒（ｓｏｌｖａｔｉｎｇ ｓｏｌｖｅｎｔ）と呼ぶ）の分子を組み込むことにより形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例には、水、アルコール（エタノール、イソプロパノールおよびブタノールなど）およびジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒和溶媒を含有する溶媒または溶媒の混合物を用いて本発明の化合物を再結晶化することにより調製することができる。溶媒和物が所与の場合に形成されたかどうかは、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線結晶解析などの周知の標準的な技術を用いて、化合物の結晶を分析することによって決定することができる。
【0129】
溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的溶媒和物であり得る。
【0130】
特定の溶媒和物は水和物であり、水和物の特定の例には、半水和物、一水和物および二水和物が挙げられる。
【0131】
溶媒和物ならびにそれらの製造および特性評価に使用される方法のさらに詳細な考察については、ＢｒｙｎらによるＳｏｌｉｄ－Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ＳＳＣＩ， Ｉｎｃ ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ， ＩＮ， ＵＳＡ， １９９９， ＩＳＢＮ ０－９６７－０６７１０－３を参照されたい。
【0132】
あるいは、本発明の（＋）α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートは、水和物として存在するのではなく、無水であってよい。したがって、別の実施形態では、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートは無水形態である。
【0133】
ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩の調製方法
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン（式（Ｉ）の化合物）は、スキーム１に示す合成経路に従ってテトラベナジンから調製することができる。
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン（式（Ｉ）の化合物）は、スキーム１に示す合成経路に従ってテトラベナジンから調製することができる。
【化7】
【0134】
水素化ホウ素ナトリウムを用いて、テトラベナジンのＲＲおよびＳＳ異性体を含有するラセミ体テトラベナジン（３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１，ａ］イソキノリン－２－オン）を還元すると、４つのジヒドロテトラベナジン異性体の混合物が得られ、そのうちのα－ジヒドロテトラベナジンのラセミ混合物（ＲＲＲおよびＳＳＳ異性体）が主生成物を構成し、β－ジヒドロテトラベナジンのラセミ混合物（ＳＲＲおよびＲＳＳ異性体）が副生成物を構成する。β－ジヒドロテトラベナジンは、例えば、クロマトグラフィーまたは再結晶化による初期精製手順中に除去することができ、次いで、ラセミ体α－ジヒドロテトラベナジンを分割して（例えば、ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸もしくは（Ｒ）－（－）－カンファースルホン酸による再結晶により、またはキラルクロマトグラフィーにより）、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン（Ｉ）（（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１，ａ］イソキノリン－２－オール）を得ることができる。
【0135】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンはまた、Ｙａｏらによる“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ａｎｄ ａｌｌ ｅｉｇｈｔ ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ ａｓ ＶＭＡＴ２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，（２０１１）， ４６， ｐｐ． １８４１－１８４８に従って調製することができる。
【0136】
次いで、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ遊離塩基とコハク酸とを反応させることによって、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩を調製することができる。反応は、典型的には溶媒の存在下で行われる。
【0137】
したがって、本発明のさらなる態様では、本発明の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩を調製する方法が提供され、この方法は、溶媒とともに式（Ｉ）の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基と
コハク酸とを混合することと、塩の形成を可能にすることと、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩を単離することとを含む。
【化8】
コハク酸とを混合することと、塩の形成を可能にすることと、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩を単離することとを含む。
【0138】
一実施形態では、（＋）－α－ＤＨＴＢＺコハク酸塩を調製する方法は、溶媒とともに式（ＩＩ）の（＋）－α－ＤＨＴＢＺ遊離塩基とコハク酸とを反応させて反応混合物を形成することと、次いで、少なくとも１時間、さらに典型的には少なくとも２時間、または少なくとも４時間、または少なくとも１２時間、例えば少なくとも１日かけて反応混合物を撹拌することとを含む。
【0139】
溶媒は単一の溶媒であってもよく、溶媒の混合物を含んでもよい。一般に、溶媒は、少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒からなるか、それを含有し、例にはアセトンおよび酢酸エチルが挙げられる。
【0140】
一実施形態では、溶媒は、アセトン、酢酸エチルおよびそれらの混合物から選択される。
【0141】
特定の実施形態では、溶媒はアセトンである。
【0142】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩の好ましい調製方法は、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン、コハク酸（例えば室温で）および非水性溶媒からスラリーを形成することと、コハク酸塩の形成を可能にするのに十分な時間にわたりスラリーを撹拌することとを含む。時間は典型的には、少なくとも４時間、さらに通常は少なくとも６時間、または少なくとも１２時間、特に少なくとも１８時間である。この方法で使用する特定の非水性溶媒はアセトンである。
【0143】
医薬製剤および治療方法
本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、気管支内投与、眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に適した任意の形態であり得る。組成物が非経口投与を目的としたものである場合、それらは、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に、または注射、注入もしくは他の送達手段による標的器官もしくは組織への直接送達用に製剤化することができる。
本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、気管支内投与、眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に適した任意の形態であり得る。組成物が非経口投与を目的としたものである場合、それらは、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に、または注射、注入もしくは他の送達手段による標的器官もしくは組織への直接送達用に製剤化することができる。
【0144】
経口投与に適した医薬剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、トローチ剤、シロップ、溶液、スプレー、粉末、顆粒、エリキシルおよび懸濁液、舌下錠、スプレー、カシェ剤またはパッチおよびバッカルパッチが挙げられる。
【0145】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンスクシナートを含有する医薬組成物は、既知の技術に従って製剤化することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， ＵＳＡを参照されたい。
【0146】
したがって、錠剤組成物は、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば；ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、タルク、炭酸カルシウム、またはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えば、コーンスターチとともに、単位用量の活性化合物を含有することができる。錠剤はまた、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、膨潤性架橋ポリマー、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース）、滑沢剤（例えば、ステアラート）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、および発泡剤、例えば、シトラート／バイカーボナート混合物を含有してもよい。そのような賦形剤は周知であり、ここで詳細に考察する必要はない。
【0147】
カプセル製剤は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体または液体形態の活性成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の等価物から形成することができる。
【0148】
固体剤形（例えば、錠剤、カプセルなど）はコーティングされていてもコーティングされていなくてもよいが、典型的にはコーティング、例えば保護フィルムコーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを有する。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）型のポリマー）は、消化管内の所望の位置で活性成分を放出するように設計することができる。したがって、コーティングは、消化管内の特定のｐＨ条件下で分解し、それにより胃または回腸または十二指腸内で化合物を選択的に放出するように選択することができる。
【0149】
コーティングの代わりに、またはコーティングに加えて、消化管内で酸度またはアルカリ度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するように適合され得る放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含む固体マトリックス中に薬物が提供されてもよい。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、剤形が消化管を通過するにつれて実質的に連続的に浸食される浸食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。
【0150】
局所使用のための組成物には、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴および挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。そのような組成物は、既知の方法に従って製剤化することができる。
【0151】
非経口投与用の組成物は、典型的には、滅菌水溶液または油性溶液または微細懸濁液として提供されるか、注射用滅菌水を用いて即座に構成するための微粉化滅菌粉末形態で提供され得る。
【0152】
直腸投与または膣内投与用の製剤の例には、例えば、活性化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成され得るペッサリーおよび坐薬が挙げられる。
【0153】
吸入による投与のための組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアロゾル分注装置を用いた標準的な形態で投与することができる。そのような装置は周知である。吸入による投与の場合、粉末製剤は、典型的には、ラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに活性化合物を含む。
【0154】
吸入による投与のための組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアロゾル分注装置を用いた標準的な形態で投与することができる。そのような装置は周知である。吸入による投与の場合、粉末製剤は、典型的には、ラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに活性化合物を含む。
【0155】
本発明の特定の医薬組成物は、以下から選択される組成物である。
・舌下組成物；
・鼻腔内組成物；
・活性化合物のゼロ次放出に対応する放出動態を提供するように製剤化されたペレットまたは錠剤；
・活性化合物の最初の迅速な放出とそれに続く一定速度の放出（ゼロ次）とを提供するように製剤化されたペレットまたは錠剤；
・活性化合物の一次放出とゼロ次放出との混合を提供するように製剤化されたペレットまたは錠剤；ならびに
・活性化合物のゼロ次放出と一次放出との組合せ、および場合により、第２、第３および第４の放出順序およびそれらの組合せから選択される活性化合物の追加の放出順序を提供するように製剤化されたペレットまたは錠剤。
・舌下組成物；
・鼻腔内組成物；
・活性化合物のゼロ次放出に対応する放出動態を提供するように製剤化されたペレットまたは錠剤；
・活性化合物の最初の迅速な放出とそれに続く一定速度の放出（ゼロ次）とを提供するように製剤化されたペレットまたは錠剤；
・活性化合物の一次放出とゼロ次放出との混合を提供するように製剤化されたペレットまたは錠剤；ならびに
・活性化合物のゼロ次放出と一次放出との組合せ、および場合により、第２、第３および第４の放出順序およびそれらの組合せから選択される活性化合物の追加の放出順序を提供するように製剤化されたペレットまたは錠剤。
【0156】
上記で定義されたタイプの放出動態を提供するように製剤化されたペレットおよび錠剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（上記文献）および“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ － Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００６， ＩＳＢＮ ０－７８１７－４６７３－６に記載されているような当業者に周知の方法に従って調製することができる。
【0157】
本発明の化合物は、一般に、単位剤形で提供され、したがって、典型的には、所望の程度の生物学的活性を提供するのに十分な量の化合物を含有する。そのような量は上述されている。
【0158】
上記のように、活性化合物は、それを必要とする対象（患者）（例えば、ヒトまたは動物の患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与される。
【図面の簡単な説明】
【0159】
【図1】コハク酸のＸＲＰＤパターンおよびコハク酸塩を生成する試みが失敗して得られた固体のＸＲＰＤパターンとともに、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩の様々なバッチのＸＲＰＤパターンを示すスタックプロットである。
【図2】（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（溶媒としてＤＭＳＯを使用して記録された）を示す。
【図3】（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図4】（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図5】（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩の吸湿プロットである。
【図6】以下の例４、試験１に記載されているように、ビヒクル（アンフェタミン誘発有りまたは無し）と、０．５、１、１．５および２ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンと、１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンとを用いて、アンフェタミン誘発ラットを処置した場合のラットの平均総移動距離を示す。
【図7】以下の例４、試験１に記載されているように、ビヒクル（アンフェタミン誘発有りまたは無し）と、０．５、１、１．５および２ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンと、１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンとを用いて、アンフェタミン誘発ラットを処置した場合のラットの平均総常動行動を示す。
【図8】以下の例４、試験２に記載されているように、ビヒクル（アンフェタミン誘発有りまたは無し）と、０．１ｍｇ／ｋｇおよび０．２５ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンと、１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンとを用いて、アンフェタミン誘発ラットを処置した場合のラットの平均総移動距離を示す。
【図9】以下の例４、試験２に記載されているように、ビヒクル（アンフェタミン誘発有りまたは無し）と、０．１ｍｇ／ｋｇおよび０．２５ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンと、１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンとを用いて、アンフェタミン誘発ラットを処置した場合のラットの平均総常動行動を示す。
【図10】以下の例４、試験３に記載されているように、ビヒクルと、２．５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンと、１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンとを用いて、アンフェタミン誘発を実施しなかったラットを処置した場合のラットの平均総移動距離を示す。
【図11】以下の例４、試験３に記載されているように、ビヒクルと、２．５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンと、１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンとを用いて、アンフェタミン誘発を実施しなかったラットを処置した場合のラットの平均総常動行動を示す。
【0160】
例
以下の非限定的な例は、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの塩の合成および特性を説明するものである。
以下の非限定的な例は、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの塩の合成および特性を説明するものである。
【0161】
材料および方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）試験は、ＣｕｂｉＸ－Ｐｒｏ装置を使用して行った。「そのままの状態」の試料に対してＸＲＰＤ分析を行った。各試料をＳｉゼロリターンウルトラマイクロサンプルホルダー（Ｓｉ ｚｅｒｏ－ｒｅｔｕｒｎ ｕｌｔｒａ－ｍｉｃｒｏ ｓａｍｐｌｅ ｈｏｌｄｅｒ）に置いた。１０ｍｍの照射幅を使用して分析を行い、ハードウェア／ソフトウェア内に以下のパラメーターを設定した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）試験は、ＣｕｂｉＸ－Ｐｒｏ装置を使用して行った。「そのままの状態」の試料に対してＸＲＰＤ分析を行った。各試料をＳｉゼロリターンウルトラマイクロサンプルホルダー（Ｓｉ ｚｅｒｏ－ｒｅｔｕｒｎ ｕｌｔｒａ－ｍｉｃｒｏ ｓａｍｐｌｅ ｈｏｌｄｅｒ）に置いた。１０ｍｍの照射幅を使用して分析を行い、ハードウェア／ソフトウェア内に以下のパラメーターを設定した。
【表1】
【0162】
１Ｈ ＮＭＲ試験は、Ｂｒｕｋｅｒ ５００ ＭＨｚ ＡＶＡＮＣＥ装置を使用して行った。内部標準として０．０５％テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて、試料をＤＭＳＯ－ｄ６に溶解した。５５ｍｍブロードバンド（１Ｈ－Ｘ）Ｚ勾配プローブを使用して、５００ＭＨｚで１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。スペクトルの取得には、２０ｐｐｍのスペクトル幅、１．０秒の繰り返し率、および３２の過渡電流を有する３０度のパルスを使用した。
【0163】
Ｍｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ１装置を使用して、「そのままの状態」の試料に対して示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を行った。試料をアルミニウム鍋に秤量し、穿孔した蓋で覆い、次いでクリンプし、３０～３００°Ｃ、１０°Ｃ／分で分析した。
【0164】
Ｍｅｔｔｌｅｒ ８５１ｅ ＴＧＡ装置を使用して、「そのままの状態」の試料に対して熱重量分析を行った。試料をアルミナるつぼに秤量し、３０～３００℃、１０℃／分で分析した。
【0165】
Ｈｉｄｅｎ ＩＧＡ Ｓｏｒｐ吸湿分析器を使用して、吸湿分析を行った。分析は、平衡重量に達するまで、または最大４時間にわたり、相対湿度４０％および２５°Ｃで試料を最初に保持することによって行った。次いで、１０％の段階で、相対湿度４０～９０％の等温（２５°Ｃ）吸着走査（ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｓｃａｎ）に試料を供した。試料は、最大４時間にわたり各点で、漸近的重量に平衡化させた。吸着後、相対湿度８５～５％（２５°Ｃ）の脱離走査を１０％の段階で行い、再度、最大４時間にわたり漸近的重量に平衡化させた。次いで、１０％の段階で、相対湿度０～４０％で吸着走査を行った。試料を６０℃および相対湿度０％で２時間乾燥させ、得られた固体をＸＲＰＤによって分析した。
【0166】
塩の水溶解度は平衡法によって測定し、平衡法では、磁気撹拌棒を備えた２ｍｌバイアルに一定量の塩を量り入れ、水を加えた。完全な溶解が観察された場合、試料を使い果たすまでさらに材料を加えた。次いで、スラリーを７日間撹拌した後、遠心濾過により固体を単離した。固体をＸＲＰＤによって分析し、濾液をＨＰＬＣによって分析して、溶液中の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン塩の量を決定した。溶解度は、既知の濃度の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン試料に対して確立された検量線に対して計算した。
【0167】
使用したＨＰＬＣシステムは以下の通りであった。
【表2】
【0168】
例１
２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ－ジヒドロテトラベナジンの塩形成能に関する研究
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンが様々な鉱酸および有機酸から酸付加塩を形成する能力を評価するために実験を行った。さらに具体的には、塩酸、硫酸、リン酸、Ｌ－酒石酸、クエン酸、Ｌ－リンゴ酸、アジピン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ベンゼンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸との（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの塩の調製を試みた。第１の実験では、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン（３２ｍｇ／ｍｌ）の酢酸エチル溶液またはアセトン溶液を調製し、１ｍｌのアリコートに分割し、各アリコートを撹拌棒を備えた４ｍｌガラスバイアルに導入し、Ｊ－ＫＥＭ加熱ブロックを用いて溶液の温度を５０°Ｃに維持した。次いで、ジオキサンまたは水性ジオキサンに溶解した酸（１．０５モル当量）を滴下した。酸を加えた後、得られた混合物を２０°Ｃ／時の冷却速度で室温まで徐々に冷却した。冷却後、溶液を一晩撹拌した。この時間の後に形成された固体を遠心濾過によって分離した。透明なままの溶液を蒸発させて残渣を得た。ほとんどの場合、残渣は油であった。ＸＲＰＤを使用して、濾過または溶媒の蒸発により得られた固体の結晶性を調べた。この実験では、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの酢酸エチル溶液およびアセトン溶液の両方から結晶性塩酸塩が得られ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺの酢酸エチル溶液から結晶性ベンゼンスルホン酸塩が得られた。酢酸エチル溶液およびアセトン溶液の両方から非晶質リン酸塩が得られた。コハク酸含有バイアルは固体を堆積させ、これを濾過し、ＸＲＰＤによって分析したところ、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンのコハク酸塩ではなくコハク酸であることが判明した。
２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ－ジヒドロテトラベナジンの塩形成能に関する研究
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンが様々な鉱酸および有機酸から酸付加塩を形成する能力を評価するために実験を行った。さらに具体的には、塩酸、硫酸、リン酸、Ｌ－酒石酸、クエン酸、Ｌ－リンゴ酸、アジピン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ベンゼンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸との（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの塩の調製を試みた。第１の実験では、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン（３２ｍｇ／ｍｌ）の酢酸エチル溶液またはアセトン溶液を調製し、１ｍｌのアリコートに分割し、各アリコートを撹拌棒を備えた４ｍｌガラスバイアルに導入し、Ｊ－ＫＥＭ加熱ブロックを用いて溶液の温度を５０°Ｃに維持した。次いで、ジオキサンまたは水性ジオキサンに溶解した酸（１．０５モル当量）を滴下した。酸を加えた後、得られた混合物を２０°Ｃ／時の冷却速度で室温まで徐々に冷却した。冷却後、溶液を一晩撹拌した。この時間の後に形成された固体を遠心濾過によって分離した。透明なままの溶液を蒸発させて残渣を得た。ほとんどの場合、残渣は油であった。ＸＲＰＤを使用して、濾過または溶媒の蒸発により得られた固体の結晶性を調べた。この実験では、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの酢酸エチル溶液およびアセトン溶液の両方から結晶性塩酸塩が得られ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺの酢酸エチル溶液から結晶性ベンゼンスルホン酸塩が得られた。酢酸エチル溶液およびアセトン溶液の両方から非晶質リン酸塩が得られた。コハク酸含有バイアルは固体を堆積させ、これを濾過し、ＸＲＰＤによって分析したところ、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンのコハク酸塩ではなくコハク酸であることが判明した。
【0169】
第２の実験では、第１の実験で得られた油および非晶質固体と０．５ｍｌのアセトニトリルとを混合し、室温で３日間撹拌した後、固体を濾過するか、透明溶液を蒸発させて、固体または油の残渣を得た。この第２の実験で得られたあらゆる固体の結晶性をＸＲＰＤにより試験した。
【0170】
この第２の実験では、結晶性硫酸塩および部分的に結晶性のナフタレン－２－スルホン酸塩が、大部分が非晶質のリン酸塩とともに得られた。第１の実験と同様に、コハク酸含有バイアルは固体を堆積させ、これを濾過し、ＸＲＰＤによって分析したところ（図１、プロットＺＥＮ－Ｅ－６－７ａを参照）、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンのコハク酸塩ではなくコハク酸（図１、コハク酸のプロットを参照）であることが示された。
【0171】
第３の実験では、Ｌ－酒石酸、コハク酸、クエン酸、Ｌ－リンゴ酸、アジピン酸およびメタンスルホン酸を含有する第２の実験のバイアルの各々に、０．５ｍｌの酢酸エチルを加え、得られた混合物を室温で１０日間撹拌した。この期間の最後に、スラリーを濾過するかデカンティングし、透明溶液を穏やかな窒素流下で蒸発乾固させた。この実験では、結晶性の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩が得られ、これを濾過し、真空乾燥し、次いで、ＸＲＰＤ分析に供して、その結晶性を確認した（図１、プロットＺＥＮ－Ｅ－６－７ｂを参照）。
【0172】
上記の実験は、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの酸付加塩を形成することの困難さを示している。したがって、試験した遊離塩基／酸の組合せのうち、コハク酸、塩酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸およびナフタレン－２－スルホン酸のみが（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンと結晶塩を形成した。ただし、ナフタレン－２－スルホン酸塩は、ゴム状で、茶色であり、取り扱いがやや困難であった。リン酸との反応により固体物質が得られたが、これは非晶質であった。
【0173】
例２
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン塩の追加の特性評価
例１に記載された試験に基づいて、追加の特性評価のために、コハク酸塩、塩酸塩、硫酸塩およびベンゼンスルホン酸塩を選択した。
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン塩の追加の特性評価
例１に記載された試験に基づいて、追加の特性評価のために、コハク酸塩、塩酸塩、硫酸塩およびベンゼンスルホン酸塩を選択した。
【0174】
２Ａ．塩酸塩形態Ａ
５０°Ｃで８ｍｌバイアル中で（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基（３０ｍｇ）をアセトン（１ｍｌ）に溶解し、水または１：７ジオキサン：水混合物中の０．５Ｍ塩酸溶液０．２２５ｍｌ（遊離塩基に対して１．１モル当量に相当）を撹拌しながらバイアルに滴下した。バイアルを周囲温度までゆっくりと冷却し、一晩撹拌した。次いで、得られた溶液を穏やかな窒素流下で蒸発乾固させた。アセトニトリル（０．５ｍｌ）を加え、混合物を撹拌してスラリーを形成した。３日間撹拌した後、得られた固体を遠心濾過により単離し、減圧下、周囲温度で乾燥させて（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン塩酸塩結晶形態Ａを得、その結晶性をＸＲＰＤ分析により確認した。
５０°Ｃで８ｍｌバイアル中で（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基（３０ｍｇ）をアセトン（１ｍｌ）に溶解し、水または１：７ジオキサン：水混合物中の０．５Ｍ塩酸溶液０．２２５ｍｌ（遊離塩基に対して１．１モル当量に相当）を撹拌しながらバイアルに滴下した。バイアルを周囲温度までゆっくりと冷却し、一晩撹拌した。次いで、得られた溶液を穏やかな窒素流下で蒸発乾固させた。アセトニトリル（０．５ｍｌ）を加え、混合物を撹拌してスラリーを形成した。３日間撹拌した後、得られた固体を遠心濾過により単離し、減圧下、周囲温度で乾燥させて（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン塩酸塩結晶形態Ａを得、その結晶性をＸＲＰＤ分析により確認した。
【0175】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン塩酸塩結晶形態Ａの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、遊離塩基の１Ｈ ＮＭＲスペクトルと一致している。塩比は０．９５：１であることが確認された。結晶性ＨＣｌ塩形態ＡをＤＳＣ分析に供したところ、２４５°Ｃおよび２８３°Ｃで吸熱を示した。ＴＧＡ分析では重量損失は観察されなかった。したがって、ＨＣｌ塩形態Ａは良好な熱安定性を有する。
【0176】
ＨＣｌ塩形態Ａの平衡溶解度は、ＨＰＬＣによって決定し、２０３ｍｇ／モルであることが確認された。
【0177】
２Ｂ．塩酸塩形態Ｂ
ＨＣｌ塩形態Ａを水性スラリー中で１週間撹拌したところ、異なる（ＸＲＰＤによる）結晶形態（塩形態Ｂ）への変換が起こった。塩形態Ｂは、０．８３：１の塩比を有することが確認された。ＤＳＣ分析では、９６°Ｃ、１１４°Ｃおよび２４６°Ｃでの吸熱と、１６５°Ｃでの単一発熱とが示された。ＴＧＡ分析では、１．２％の重量損失が示された。データは、塩形態Ｂが水和物であることを示した。この塩形態は、その望ましくない熱的挙動のため、それ以上特性評価しなかった。
ＨＣｌ塩形態Ａを水性スラリー中で１週間撹拌したところ、異なる（ＸＲＰＤによる）結晶形態（塩形態Ｂ）への変換が起こった。塩形態Ｂは、０．８３：１の塩比を有することが確認された。ＤＳＣ分析では、９６°Ｃ、１１４°Ｃおよび２４６°Ｃでの吸熱と、１６５°Ｃでの単一発熱とが示された。ＴＧＡ分析では、１．２％の重量損失が示された。データは、塩形態Ｂが水和物であることを示した。この塩形態は、その望ましくない熱的挙動のため、それ以上特性評価しなかった。
【0178】
２Ｃ．硫酸塩
酢酸エチル（１０ｍｌ）に（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基（３００ｍｇ）を５０°Ｃで溶解し、３：１ジオキサン：水中の０．５０Ｍ硫酸溶液２．１９０ｍｌ（１．１モル当量に相当）を撹拌しながら遊離塩基の溶液に滴下した。次いで、溶液を室温までゆっくりと（１時間当たり２０℃の速度で）冷却し、一晩撹拌した。次いで、透明溶液を穏やかな窒素流下で蒸発乾固させた。アセトニトリル（５ｍｌ）を残渣に加え、得られたスラリーを３日間撹拌した。次いで、遠心濾過により固体を単離し、減圧下、周囲温度で乾燥させて結晶性固体として硫酸塩を得、その結晶性をＸＲＰＤにより確認した。
酢酸エチル（１０ｍｌ）に（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基（３００ｍｇ）を５０°Ｃで溶解し、３：１ジオキサン：水中の０．５０Ｍ硫酸溶液２．１９０ｍｌ（１．１モル当量に相当）を撹拌しながら遊離塩基の溶液に滴下した。次いで、溶液を室温までゆっくりと（１時間当たり２０℃の速度で）冷却し、一晩撹拌した。次いで、透明溶液を穏やかな窒素流下で蒸発乾固させた。アセトニトリル（５ｍｌ）を残渣に加え、得られたスラリーを３日間撹拌した。次いで、遠心濾過により固体を単離し、減圧下、周囲温度で乾燥させて結晶性固体として硫酸塩を得、その結晶性をＸＲＰＤにより確認した。
【0179】
硫酸塩のＤＳＣ分析では、２０９℃および２７９℃での吸熱と、２２３℃での単一発熱とが示された。ＴＧＡ分析では、３．７％の重量損失が示された。
【0180】
硫酸塩の塩比は、バッチごとに異なることが確認された。あるバッチでは０．６７：１の塩比が得られたが、別のバッチでは塩は０．２７：１の塩比しか有しなかった。塩比の変動のため、硫酸塩はそれ以上特性評価しなかった。
【0181】
２Ｄ．ベンゼンスルホン酸塩
アセトン（１０ｍｌ）に（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基（３００ｍｇ）を５０°Ｃで溶解し、ジオキサン中の０．５０Ｍベンゼンスルホン酸溶液２．１０ｍｌ（１．１モル当量に相当）を撹拌しながら遊離塩基の溶液に滴下した。次いで、溶液を室温までゆっくりと（１時間当たり２０℃の速度で）冷却し、一晩撹拌した。次いで、得られた固体を遠心濾過により単離し、減圧下、周囲温度で乾燥させて、結晶性固体としてベンゼンスルホン酸塩を得、その結晶性をＸＲＰＤにより確認した。
アセトン（１０ｍｌ）に（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基（３００ｍｇ）を５０°Ｃで溶解し、ジオキサン中の０．５０Ｍベンゼンスルホン酸溶液２．１０ｍｌ（１．１モル当量に相当）を撹拌しながら遊離塩基の溶液に滴下した。次いで、溶液を室温までゆっくりと（１時間当たり２０℃の速度で）冷却し、一晩撹拌した。次いで、得られた固体を遠心濾過により単離し、減圧下、周囲温度で乾燥させて、結晶性固体としてベンゼンスルホン酸塩を得、その結晶性をＸＲＰＤにより確認した。
【0182】
ＮＭＲにより塩比を分析し、１Ｈ ＮＭＲスペクトルが１．１：１であることが確認された。ＤＳＣ分析では、２４９℃で単一吸熱が示された。ＴＧＡ分析では重量損失は観察されなかった。重量吸湿試験では、塩はわずかに吸湿性であることが観察され、０．２重量％の吸湿が相対湿度６０％で観察され、１．７重量％の吸湿が相対湿度９０％で観察された。
【0183】
ベンゼンスルホン酸塩は、水、エタノールおよび酢酸エチルのスラリー中で一週間撹拌した後も変化しなかった（ＸＲＰＤ分析による）。
【0184】
ベンゼンスルホン酸塩の平衡溶解度は、ＨＰＬＣ試験により２．２０ｍｇ／ｍｌであることが確認された。
【0185】
２Ｅ．（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩の調製
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基（３１３ｍｇ）およびコハク酸（１１６ｍｇ、１．０モル当量）を固体状態で、磁気撹拌棒を備えた２０ｍＬバイアルに導入した。アセトン（１．０ｍｌ）を加え、得られたスラリーを室温で４日間撹拌した後、濾過して（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩を得た。
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基（３１３ｍｇ）およびコハク酸（１１６ｍｇ、１．０モル当量）を固体状態で、磁気撹拌棒を備えた２０ｍＬバイアルに導入した。アセトン（１．０ｍｌ）を加え、得られたスラリーを室温で４日間撹拌した後、濾過して（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩を得た。
【0186】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、１Ｈ ＮＭＲ、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）によって、コハク酸塩を特性評価した。
【0187】
塩のＸＲＰＤパターンを図１に示す（プロットＳＵＮ－Ａ－Ｊ－１６３（２）を参照）。ＸＲＰＤパターンは、塩が結晶性であることを示している。
【0188】
塩の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（溶媒としてＤＭＳＯを使用して記録された）を図２に示す。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにより、塩比が１．０：１であることが確認される。すなわち、塩は、コハク酸の各モルに対して１モルの遊離塩基を含有する。
【0189】
塩のＤＳＣサーモグラムを図３に示す。サーモグラムは、１５０℃、２０２℃および２６４℃での吸熱を示している。
【0190】
塩のＴＧＡサーモグラムを図４に示す。１５０°Ｃ未満では重量損失は観察されなかった。
【0191】
吸湿分析を行ったところ、塩はわずかに吸湿性であることが確認された。吸湿プロットを図５に示す。相対湿度６０％で０．６重量％の吸湿が観察され、相対湿度９０％で１．３重量％の吸湿が観察された。吸湿試験の完了後、塩を６０℃、相対湿度０％で乾燥させ、ＸＲＰＤパターンを再度取得した（図１、ＳＵＮ－Ａ－Ｊ－１６３（２）を参照）。元のＸＲＰＤパターンからの変化は観察されなかった。
【0192】
上記の分析データは、コハク酸塩が無水物であることと一致している。
【0193】
また、遊離塩基の酢酸エチル溶液を、５０°Ｃの４：１ジオキサン：水中で０．５５モル当量のコハク酸と混合し、混合物を２０°Ｃ／時間の速度で室温まで冷却し、次いで一晩撹拌することにより、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンのヘミコハク酸塩を形成する試みを行った。得られた溶液を蒸発させて油を形成した。次いで、酢酸エチルを油に加え、混合物を室温で４日間撹拌した。得られたスラリーを遠心濾過により濾過し、単離された固体を室温で一晩減圧乾燥した。乾燥させた固体を１Ｈ ＮＭＲおよびＸＲＰＤにより分析し、ヘミ塩（ｈｅｍｉ－ｓａｌｔ）ではなく単塩であると特定した。ＸＲＰＤパターンを図１に示す（プロットＬＹＯ－Ｆ－４（３）を参照）。
【0194】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン塩の形成－結論
上記の実験は、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの塩の調製が簡単でないことを示している。実際、他の薬理学的に活性な化合物と安定な酸付加塩を形成することが知られている多くの酸は、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンと結晶塩を形成することができないか、困難を伴って形成するにとどまる。
上記の実験は、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの塩の調製が簡単でないことを示している。実際、他の薬理学的に活性な化合物と安定な酸付加塩を形成することが知られている多くの酸は、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンと結晶塩を形成することができないか、困難を伴って形成するにとどまる。
【0195】
調製されたこれらの結晶塩のうち、最も水溶性の塩は、３５０ｍｇ／ｍｌを超える水への溶解度（ＨＰＬＣにより測定）を有するコハク酸塩であった。また、コハク酸塩は良好な熱安定性を有し、多形性の証拠は確認されなかった。コハク酸塩は単塩であった（すなわち、遊離塩基：酸の比が１：１である）。０．５５モル当量の酸を用いてヘミ塩を作る試みは失敗し、単塩の形成をもたらした。
【0196】
塩酸塩も良好な水溶解度（２０３ｍｇ／ｍｌ）を有したが、望ましくない多形性を示し、安定の高い「Ａ」結晶形態は、水性スラリー中に放置されると、熱的に安定性の低い「Ｂ」結晶形態に転換する。
【0197】
硫酸塩は、塩比の変動を受け、行われた試験のいずれにおいても、得られた１：１塩またはヘミ塩のいずれかに特徴的な塩比ではなかった。
【0198】
最後に、ベンゼンスルホン酸塩は良好な熱安定性を示し、明らかな多形性を示さないが、望ましくない低溶解度（遊離塩基の０．１２７ｍｇ／ｍｌと比較して２．２０ｍｇ／ｍｌ）を有した。
【0199】
したがって、安定性および溶解度の両方の観点から、最も有望な塩はコハク酸塩であった。この塩は、遊離塩基および酸のスラリーをアセトン中で長期間撹拌するだけで、良好な収率で形成することができた。
【0200】
生物学的特性
以下の例３、４および５には、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンおよび（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩の生物学的特性が記載されている。
以下の例３、４および５には、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンおよび（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩の生物学的特性が記載されている。
【0201】
例３
５例のヒトボランティアに、ある量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンを経口投与した。４例のボランティアに対しては、薬物投与の３０、６０、１２０および１８０分後に血液試料を採取した。５例目のボランティアからは血液試料は採取しなかった。薬物投与６０分後にＰＥＴスキャンを開始し、薬物投与１２０分後に停止した。
５例のヒトボランティアに、ある量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンを経口投与した。４例のボランティアに対しては、薬物投与の３０、６０、１２０および１８０分後に血液試料を採取した。５例目のボランティアからは血液試料は採取しなかった。薬物投与６０分後にＰＥＴスキャンを開始し、薬物投与１２０分後に停止した。
【0202】
７．５ｍｇ、１５ｍｇおよび２２．５ｍｇの投与量で実験を実施した。
【0203】
結果
表１は、７．５ｍｇ、１５ｍｇおよび２２．５ｍｇの投与から０．５、１、１．５、２および３時間後の４例のヒト対象の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンのナノグラム／ｍｌ単位の血漿中濃度を示している。表２は、５例の対象全例に７．５ｍｇ、１５ｍｇおよび２２．５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンを投与した後のＶＭＡＴ２遮断（％）を示している。
表１は、７．５ｍｇ、１５ｍｇおよび２２．５ｍｇの投与から０．５、１、１．５、２および３時間後の４例のヒト対象の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンのナノグラム／ｍｌ単位の血漿中濃度を示している。表２は、５例の対象全例に７．５ｍｇ、１５ｍｇおよび２２．５ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンを投与した後のＶＭＡＴ２遮断（％）を示している。
【表3】
【表4】
【0204】
低体重の対象では所与の用量で高い（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン血漿中濃度が観察されたが、体重の重い個体であっても７．５ｍｇという低用量で少なくとも５０％のＶＭＡＴ２遮断（％）が観察され、体重の軽い個体では顕著に高いＶＭＡＴ２結合（％）が観察されたことが分かる。また、ＰＥＴスキャンの期間中、１５ｎｇ／ｍｌ未満の平均血漿中濃度によって、少なくとも５０％のＶＭＡＴ２結合（％）が生じることが観察された。
【0205】
データは、１５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿中濃度をもたらす非常に低用量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンが、なお高レベルのＶＭＡＴ２遮断をもたらすことができることを示している。
【0206】
例４－アンフェタミン誘発過運動に対するジヒドロテトラベナジンおよびリスペリドンの効果の比較
トゥレット症候群のドーパミン作動性モデルでは、アンフェタミンなどのドーパミン作動薬の全身投与または局所投与が使用される。アンフェタミンを注射すると、試験動物は常動行動を発現する。特に、トゥレット症候群の野生型マウスおよびラットに関与するドーパミン作動系の関与は、アンフェタミンにより刺激することができ、その結果生じる多動および常同症は、リスペリドンおよびハロペリドールなどのドーパミン拮抗薬を用いて回復させることができる（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ － Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ， Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ， Ｆｉｎｌａｎｄ）。
トゥレット症候群のドーパミン作動性モデルでは、アンフェタミンなどのドーパミン作動薬の全身投与または局所投与が使用される。アンフェタミンを注射すると、試験動物は常動行動を発現する。特に、トゥレット症候群の野生型マウスおよびラットに関与するドーパミン作動系の関与は、アンフェタミンにより刺激することができ、その結果生じる多動および常同症は、リスペリドンおよびハロペリドールなどのドーパミン拮抗薬を用いて回復させることができる（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ － Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ， Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ， Ｆｉｎｌａｎｄ）。
【0207】
アンフェタミンは、ラットおよび他の種に対して、脳内ドーパミンの細胞外濃度の上昇と、それに付随する行動発現とを引き起こした。比較的低用量（１．２ｎｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）では、アンフェタミンは自発運動行動を増加させ、運動を停止させ、高度に反復性の急速な頭部運動を伴う静止姿勢に移行させる。刺激のこの後者の非自発運動段階は、集中型常同症（ｆｏｃｕｓｅｄ ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｙ）と呼ばれる。常同症は１時間以上続くことがあり、通常はこれに運動刺激期間が続く（Ｓｃｈｉｏｒｒｉｎｇ １９７１）。
【0208】
ドーパミン作動薬（アンフェタミンなど）の投与は、行動常同症（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｉｅｓ）、および感覚運動ゲーティングの混乱を誘発することが知られている。また、ドーパミン作動性モデル、コリン作動性（ＴＡＮ）モデルおよびＨＤＣモデル（ストレスおよび／またはアンフェタミン注射後）では、常動行動の増加が示されることが知られている（Ｙａｏｌら、２０１６）。
【0209】
アンフェタミン誘発常動行動は、運動障害の症状である遅発性ジスキネジアのモデルとしても評価されている（Ｒｕｂｏｖｉｔｉｓら、（１９７２）を参照されたい）。
【0210】
非定型抗精神病薬リスペリドンは、トゥレット症候群の治療に一般的に使用され、チック抑制にはおそらく最も優れた非定型抗精神病薬であり、ハロペリドールおよびフルフェナジンよりも運動性副作用のリスクが低い可能性があると説明されている（Ｊ．Ｄ．Ｗａｌｋｕｐ， Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｔｏｕｒｅｔｔｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｐｕｂｌ．２００８， Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｏｕｒｅｔｔｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， Ｉｎｃ．）。
【0211】
上記の理由により、自発運動試験がトゥレット症候群および他の運動障害の有用なモデルであることに基づいて、３件の試験を実施して、ラットのアンフェタミン誘発過運動および非アンフェタミン誘発過運動に対するジヒドロテトラベナジンおよびリスペリドンの効果を比較した。
【0212】
材料および方法
装置
オープンフィールドアリーナ、Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．
プラスチック注射器１ｍｌ、Ｔｅｒｕｍｏ 参照番号：ＳＳ－０１Ｔ１
動物用経口ゾンデ１５Ｇ、Ｉｎｓｔｅｃｈ Ｓｏｌｏｍｏｎ、カタログ番号：７２－４４４６
Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ Ｍｅｃｈａｔｒｏｎｉｃｓ Ｓｃａｌｅ Ａ２２１０１、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ Ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｇｅｒｍａｎｙ
注射針２７Ｇ Ｔｅｒｕｍｏ Ｍｙｊｅｃｔｏｒ、０．５ｍｌ、参照番号：８３０００１０４６３
プラスチック注射器３ｍｌ、Ｓｏｆｔ－Ｊｅｃｔ、参照番号：８３００００５７６１
ＢＤ Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ Ｋ２ＥＤＴＡチューブ 参照番号：３６５９７５
Ｍａｔｒｉｘ ０．７５ｍｌ、Ａｌｐｈａｎｕｍ Ｔｕｂｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、参照番号：４２７４
マイクロプレート装置、ユニプレート２４ウェル、１０ｍｌ、参照番号：７３４－１２１７
Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐ．Ｈｅｒａｅｕｓ Ｆｒｅｓｃｏ １７、冷蔵遠心分離機
装置
オープンフィールドアリーナ、Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．
プラスチック注射器１ｍｌ、Ｔｅｒｕｍｏ 参照番号：ＳＳ－０１Ｔ１
動物用経口ゾンデ１５Ｇ、Ｉｎｓｔｅｃｈ Ｓｏｌｏｍｏｎ、カタログ番号：７２－４４４６
Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ Ｍｅｃｈａｔｒｏｎｉｃｓ Ｓｃａｌｅ Ａ２２１０１、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ Ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｇｅｒｍａｎｙ
注射針２７Ｇ Ｔｅｒｕｍｏ Ｍｙｊｅｃｔｏｒ、０．５ｍｌ、参照番号：８３０００１０４６３
プラスチック注射器３ｍｌ、Ｓｏｆｔ－Ｊｅｃｔ、参照番号：８３００００５７６１
ＢＤ Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ Ｋ２ＥＤＴＡチューブ 参照番号：３６５９７５
Ｍａｔｒｉｘ ０．７５ｍｌ、Ａｌｐｈａｎｕｍ Ｔｕｂｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、参照番号：４２７４
マイクロプレート装置、ユニプレート２４ウェル、１０ｍｌ、参照番号：７３４－１２１７
Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐ．Ｈｅｒａｅｕｓ Ｆｒｅｓｃｏ １７、冷蔵遠心分離機
【0213】
試験動物
動物実験はいずれも、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）の実験動物の管理および使用に関するガイドラインに従って実施され、フィンランドの国立動物実験委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ Ｂｏａｒｄ）によって承認された。実験には、体重範囲２００～２５０ｇ（到着時１６５～２００ｇ）の雄のＣＤ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用した。動物は、光制御環境（午前７時から午後８時まで点灯）下で標準温度（２２±１°Ｃ）で収容し、食物および水を自由に摂取させた。
動物実験はいずれも、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）の実験動物の管理および使用に関するガイドラインに従って実施され、フィンランドの国立動物実験委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ Ｂｏａｒｄ）によって承認された。実験には、体重範囲２００～２５０ｇ（到着時１６５～２００ｇ）の雄のＣＤ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用した。動物は、光制御環境（午前７時から午後８時まで点灯）下で標準温度（２２±１°Ｃ）で収容し、食物および水を自由に摂取させた。
【0214】
方法
オープンフィールドアリーナでラットの自発運動を試験した。オープンフィールド試験は、ラットの光サイクル中に、試験チャンバーに均一に分散させた通常の照明下で実施した。活動モニター（Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．）によってラットの経路を記録した。
オープンフィールドアリーナでラットの自発運動を試験した。オープンフィールド試験は、ラットの光サイクル中に、試験チャンバーに均一に分散させた通常の照明下で実施した。活動モニター（Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．）によってラットの経路を記録した。
【0215】
ＬＭＡ試験の前に、ビヒクル、ビヒクル－アンフェタミン、（＋）－α－ＤＨＴＢＺまたはリスペリドンの投与を行った。ラットをアリーナの中央に置き、経路を６０分間記録した。
【0216】
エンドポイント、血液試料および組織処理
試験終了後１０分以内に、ＣＯ２の過量投与により動物を安楽死させた。心臓穿刺により、ビヒクルラットを除く各群のすべての化合物処置ラットから最終血液試料を採取した。１８Ｇの注射針に取り付けられた注射器を用いて０．５ｍｌの血液を採取し、予冷したＫ２－ＥＤＴＡマイクロチューブに移した。ＥＤＴＡマイクロチューブを数回反転させて、ＥＤＴＡと血液とを混合した。次いで、チューブを直ちに湿った氷の上に置き、採取の１０～１５分以内に遠心分離し（Ｈｅｒａｅｕｓ Ｆｒｅｓｃｏ １７）（９．６ｘ１０００Ｇ／１０ｘ１０００ＲＰＭ、＋４°Ｃ、２分間）、試料マップに従って、ドライアイス上の９６チューブプレート（Ｍａｔｒｉｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＳｃｒｅｅｎＭａｔｅｓ ０．７５ｍｌ Ａｌｐｈａｎｕｍｅｒｉｃ Ｒｏｕｎｄ－Ｂｏｔｔｏｍ Ｓｔｏｒａｇｅチューブ、ＰＰ）に２００μｌの血漿を収集した。
試験終了後１０分以内に、ＣＯ２の過量投与により動物を安楽死させた。心臓穿刺により、ビヒクルラットを除く各群のすべての化合物処置ラットから最終血液試料を採取した。１８Ｇの注射針に取り付けられた注射器を用いて０．５ｍｌの血液を採取し、予冷したＫ２－ＥＤＴＡマイクロチューブに移した。ＥＤＴＡマイクロチューブを数回反転させて、ＥＤＴＡと血液とを混合した。次いで、チューブを直ちに湿った氷の上に置き、採取の１０～１５分以内に遠心分離し（Ｈｅｒａｅｕｓ Ｆｒｅｓｃｏ １７）（９．６ｘ１０００Ｇ／１０ｘ１０００ＲＰＭ、＋４°Ｃ、２分間）、試料マップに従って、ドライアイス上の９６チューブプレート（Ｍａｔｒｉｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＳｃｒｅｅｎＭａｔｅｓ ０．７５ｍｌ Ａｌｐｈａｎｕｍｅｒｉｃ Ｒｏｕｎｄ－Ｂｏｔｔｏｍ Ｓｔｏｒａｇｅチューブ、ＰＰ）に２００μｌの血漿を収集した。
【0217】
採血後、頭蓋底で頚部を外した。脳を採取し、秤量した。脳の重量を記録し、２４ウェルプレート上のドライアイス上で脳を凍結した。
【0218】
血漿および脳の試料は、分析のために送られるか破棄されるまで、－８０℃で保存した。
【0219】
試験１
０．５ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン、ならびに１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンを投与した後のラットの常動行動および移動距離に対する効果を試験した。
０．５ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン、ならびに１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンを投与した後のラットの常動行動および移動距離に対する効果を試験した。
【0220】
動物を以下のように割り付けた。
・第１群：ビヒクル（ｔ＝０分）およびビヒクル（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第２群：ビヒクル（ｔ＝０分）およびアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第３群：（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．５ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）およびアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第４群：（＋）－α－ＤＨＴＢＺ １ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）およびアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第５群：（＋）－α－ＤＨＴＢＺ １．５ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）およびアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第６群：（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ２ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）およびアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第７群：リスペリドン１ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）およびアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第１群：ビヒクル（ｔ＝０分）およびビヒクル（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第２群：ビヒクル（ｔ＝０分）およびアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第３群：（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．５ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）およびアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第４群：（＋）－α－ＤＨＴＢＺ １ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）およびアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第５群：（＋）－α－ＤＨＴＢＺ １．５ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）およびアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第６群：（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ２ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）およびアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第７群：リスペリドン１ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）およびアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
【0221】
結果
１．移動距離
ビヒクル、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ １ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ １．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ２ｍｇ／ｋｇまたはリスペリドン１ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与したラットを、最初に３０分間ＬＭＡ試験に供し、次いでビヒクルまたはアンフェタミン誘発後に６０分間ＬＭＡ試験に供した。結果として生じる自発運動を、３分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総移動距離を図１に示す。
１．移動距離
ビヒクル、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ １ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ １．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ２ｍｇ／ｋｇまたはリスペリドン１ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与したラットを、最初に３０分間ＬＭＡ試験に供し、次いでビヒクルまたはアンフェタミン誘発後に６０分間ＬＭＡ試験に供した。結果として生じる自発運動を、３分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総移動距離を図１に示す。
【0222】
ビヒクル－ビヒクル群と比較して、ビヒクル－アンフェタミンは有意に異なっていた。ビヒクル－アンフェタミン群と比較して、ビヒクル－ビヒクル、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ １ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ １．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ２ｍｇ／ｋｇおよびリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは有意に異なっていた。
【0223】
２．常動行動
ビヒクル、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ １ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ １．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ２ｍｇ／ｋｇまたはリスペリドン１ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与したラットを、最初に３０分間ＬＭＡ試験に供し、次いでビヒクルまたはアンフェタミン誘発後に６０分間ＬＭＡ試験に供した。結果として生じる常同活動を、３分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常動行動を図２に示す。
ビヒクル、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ １ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ １．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ２ｍｇ／ｋｇまたはリスペリドン１ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与したラットを、最初に３０分間ＬＭＡ試験に供し、次いでビヒクルまたはアンフェタミン誘発後に６０分間ＬＭＡ試験に供した。結果として生じる常同活動を、３分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常動行動を図２に示す。
【0224】
ビヒクル－ビヒクル群と比較して、ビヒクル－アンフェタミン、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．５ｍｇ／ｋｇおよび（＋）－α－ＤＨＴＢＺ １．５ｍｇ／ｋｇは有意に異なっていた。ビヒクル－アンフェタミン群と比較して、ビヒクル－ビヒクル、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ １ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ １．５ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ２ｍｇ／ｋｇおよびリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは有意に異なっていた。
【0225】
結論
この試験では、雄のＣＤラットのアンフェタミン誘発自発運動に対する０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺならびに１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンの効果を評価した。
この試験では、雄のＣＤラットのアンフェタミン誘発自発運動に対する０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺならびに１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンの効果を評価した。
【0226】
（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺの全試験用量およびリスペリドン１ｍｇ／ｋｇでは、ビヒクル－アンフェタミン群と比較して自発運動が低下した。（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺの全試験用量およびリスペリドン１ｍｇ／ｋｇでは、ビヒクル－アンフェタミン群と比較して常動行動が減少した。測定された両パラメーターは、（＋）－α－ＤＨＴＢＺがリスペリドンと同等の鎮静効果を有することを示唆している。
【0227】
試験２
０．１ｍｇ／ｋｇ～０．２５ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン、ならびに１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンを投与した後のラットの常動行動および移動距離に対する効果を試験した。
０．１ｍｇ／ｋｇ～０．２５ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン、ならびに１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンを投与した後のラットの常動行動および移動距離に対する効果を試験した。
【0228】
動物を以下のように割り付けた。
・第１群：ビヒクル（ｔ＝０分）およびビヒクル（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第２群：ビヒクル（ｔ＝０分）およびアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第３群：（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．１ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）およびアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第４群：（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．２５ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）およびアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第５群：リスペリドン１ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）およびアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第１群：ビヒクル（ｔ＝０分）およびビヒクル（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第２群：ビヒクル（ｔ＝０分）およびアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第３群：（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．１ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）およびアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第４群：（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．２５ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）およびアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
・第５群：リスペリドン１ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０分）およびアンフェタミン（ｔ＝３０分）を用いて処置したラット１０匹
【0229】
結果
１ 移動距離
ビヒクル、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．１ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．２５ｍｇ／ｋｇまたはリスペリドン１ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与したラットを、最初に３０分間ＬＭＡ試験に供し、次いでビヒクルまたはアンフェタミン誘発後に６０分間ＬＭＡ試験に供した。結果として生じる自発運動を、３分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総移動距離を図３に示す。
１ 移動距離
ビヒクル、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．１ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．２５ｍｇ／ｋｇまたはリスペリドン１ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与したラットを、最初に３０分間ＬＭＡ試験に供し、次いでビヒクルまたはアンフェタミン誘発後に６０分間ＬＭＡ試験に供した。結果として生じる自発運動を、３分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総移動距離を図３に示す。
【0230】
ビヒクル－アンフェタミン群と比較して、ビヒクル－ビヒクル、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．２５ｍｇ／ｋｇおよびリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは有意に異なっていた。
【0231】
２ 常動行動
ビヒクル、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．１ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．２５ｍｇ／ｋｇまたはリスペリドン１ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与したラットを、最初に３０分間ＬＭＡ試験に供し、次いでビヒクルまたはアンフェタミン誘発後に６０分間ＬＭＡ試験に供した。結果として生じる常同活動を、３分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常動行動を図４に示す。
ビヒクル、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．１ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．２５ｍｇ／ｋｇまたはリスペリドン１ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与したラットを、最初に３０分間ＬＭＡ試験に供し、次いでビヒクルまたはアンフェタミン誘発後に６０分間ＬＭＡ試験に供した。結果として生じる常同活動を、３分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常動行動を図４に示す。
【0232】
ビヒクル－アンフェタミン群と比較して、ビヒクル－ビヒクル、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．１ｍｇ／ｋｇ、（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ０．２５ｍｇ／ｋｇおよびリスペリドン１ｍｇ／ｋｇは有意に異なっていた。
【0233】
結論
この試験では、雄のＣＤラットのアンフェタミン誘発自発運動に対する０．１ｍｇ／ｋｇおよび０．２５ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺならびに１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンの効果を評価した。
この試験では、雄のＣＤラットのアンフェタミン誘発自発運動に対する０．１ｍｇ／ｋｇおよび０．２５ｍｇ／ｋｇの用量の（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺならびに１ｍｇ／ｋｇの用量のリスペリドンの効果を評価した。
【0234】
（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺ ０．２５ｍｇ／ｋｇおよびリスペリドン１ｍｇ／ｋｇでは、ビヒクル－アンフェタミン群と比較して自発運動が低下した。（＋）‐α‐ＤＨＴＢＺの両試験用量およびリスペリドン１ｍｇ／ｋｇでは、ビヒクル－アンフェタミン群と比較して常動行動が減少した。
【0235】
試験３
非アンフェタミン誘発ラットに対する（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンおよびリスペリドンの効果を試験した。動物を以下のように割り付けた。
・第１群：ビヒクルを用いて処置したラット１０匹
・第２群：（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ２．５ｍｇ／ｋｇを用いて処置したラット１０匹
・第３群：（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ５ｍｇ／ｋｇを用いて処置したラット１０匹
・第４群：リスペリドン１ｍｇ／ｋｇを用いて処置したラット１０匹
非アンフェタミン誘発ラットに対する（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンおよびリスペリドンの効果を試験した。動物を以下のように割り付けた。
・第１群：ビヒクルを用いて処置したラット１０匹
・第２群：（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ２．５ｍｇ／ｋｇを用いて処置したラット１０匹
・第３群：（＋）－α－ＤＨＴＢＺ ５ｍｇ／ｋｇを用いて処置したラット１０匹
・第４群：リスペリドン１ｍｇ／ｋｇを用いて処置したラット１０匹
【0236】
結果
非誘発ラットでは、ビヒクルを用いて処置したラットの総運動および常動行動は、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンとほぼ同じであった。しかし、リスペリドンを用いて処置したラットでは、総運動が減少し、総常動行動が減少した。
非誘発ラットでは、ビヒクルを用いて処置したラットの総運動および常動行動は、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンとほぼ同じであった。しかし、リスペリドンを用いて処置したラットでは、総運動が減少し、総常動行動が減少した。
【0237】
注釈
例４の試験１および２は、アンフェタミン誘発ラットの運動の減少に対する０．１ｍｇ／ｋｇという低用量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの効果を示している。したがって、そのような低用量レジメンが、ヒトの多動性運動障害の治療にも有用であり得ることが予測される。
例４の試験１および２は、アンフェタミン誘発ラットの運動の減少に対する０．１ｍｇ／ｋｇという低用量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの効果を示している。したがって、そのような低用量レジメンが、ヒトの多動性運動障害の治療にも有用であり得ることが予測される。
【0238】
例４の試験３は、低用量の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの投与後、運動障害に見られる種類の異常な運動がこの薬物によって軽減または抑制されるが、正常な運動はそうではないことを示唆している。これは、運動障害によく使用される治療法であり、その投与によって正常な運動および異常な運動の両方の程度を低減させる可能性があるリスペリドンとは対照的である。
【0239】
例５
この試験の目的は、３匹の雄の非ナイーブビーグル犬（ＨｓｄＲｃｃ：ＤＯＢＥ系統）に対して１．５０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンおよびそのコハク酸塩を経口投与した後の（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの薬物動態学的パラメーターを決定するために、血漿試料を提供することであった。
この試験の目的は、３匹の雄の非ナイーブビーグル犬（ＨｓｄＲｃｃ：ＤＯＢＥ系統）に対して１．５０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンおよびそのコハク酸塩を経口投与した後の（＋）‐α‐ジヒドロテトラベナジンの薬物動態学的パラメーターを決定するために、血漿試料を提供することであった。
【0240】
各イヌの体重は約９．０～１２．０ｋｇであり、投与１日目では約１６～１８カ月齢であった。消すことのできない刺青の番号によって、各イヌを一意に識別した。
【0241】
このイヌがこの前に使用されたのは、この試験の投与の約１～６カ月前であった。Ｅｎｖｉｇｏ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ， Ｈｉｌｌｃｒｅｓｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｔａｔｉｏｎ， Ｂｅｌｔｏｎ， Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈで、従来の集学的生物医学研究のために、イヌを特定の目的で交配し、社会化し、ワクチン接種した。
【0242】
各投与セッションの開始前に、試験への適合性について、適格な獣医外科医が各イヌを検査した。各動物の健康状態および体重記録のコピーを試験ファイルに保存した。投与５日前にイヌを試験に割り付け、試験ユニットで順応させた。
【0243】
順応期間および試験期間中、目的に合わせて設計され、木材の削り屑によって裏打ちされた滑らかなコンクリート床を有する、亜鉛メッキ鋼から構築された畜舎に、２匹ずつイヌを収容した（試験ファイルに保存されている分析証明書）。畜舎領域を１４～２６°Ｃの目標温度範囲に維持し、蛍光灯に１２時間（８：００～２０：００）曝露した後、１日当たり１２時間暗所とした。
【0244】
順応と実験期間とを通して、環境読み取り値（温湿度）を毎日記録した。
【0245】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩の投与
投与の前日に、９３．７ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩（６８．９ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基当量）を正確に秤量し、好適なサイズの容器に入れた。投与の朝、９１．８７ｍＬのメチルセルロース溶液（０．５％ａｑ．ｗ／ｖ）を（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩に加え、次いで周囲温度で約５分間超音波処理した後、室温で約１５分間撹拌した。最終用量では、０．７５ｍｇ／ｍＬのジヒドロテトラベナジン遊離塩基当量の目標濃度で（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩を含有する透明溶液が得られた。
投与の前日に、９３．７ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩（６８．９ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基当量）を正確に秤量し、好適なサイズの容器に入れた。投与の朝、９１．８７ｍＬのメチルセルロース溶液（０．５％ａｑ．ｗ／ｖ）を（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩に加え、次いで周囲温度で約５分間超音波処理した後、室温で約１５分間撹拌した。最終用量では、０．７５ｍｇ／ｍＬのジヒドロテトラベナジン遊離塩基当量の目標濃度で（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩を含有する透明溶液が得られた。
【0246】
強制胃内投与により２．００ｍＬ／ｋｇの用量を経口投与し、１．５０ｍｇ／ｋｇの目標用量レベルが得られた。投与後、１０ｍＬの水道水を胃管に流し、用量全体が確実に投与されるようにした。
【0247】
被検物質の１つをそれぞれ４回を超えて投与した後、頸静脈から連続全血試料（約１．３ｍＬ）を採取し、投与前、ならびに投与の０．２５、０．５０、１、２、３、４、６、１２および２４時間後にＫ２ ＥＤＴＡ処理済みチューブに入れた。
【0248】
血液試料を直ちに冷却ブロック上に置いた後、３，０００×ｇ、１０分、４°Ｃで１５分以内に遠心分離し、得られた血漿を抜き取った。
【0249】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの投与
投与の前日、７２．９ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンを正確に秤量し、好適なサイズの容器に入れた。投与の朝、９７．２３ｍＬのメチルセルロース溶液（０．５％ａｑ．ｗ／ｖ）を被検物質に加え、次いで周囲温度で約５分間超音波処理した後、室温で約１０分間撹拌した。最終用量では、０．７５ｍｇ／ｍＬの目標濃度で（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンを含有する非常に微細な均質懸濁液が得られ、これは、投与期間を通して絶えず撹拌された。
投与の前日、７２．９ｍｇの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンを正確に秤量し、好適なサイズの容器に入れた。投与の朝、９７．２３ｍＬのメチルセルロース溶液（０．５％ａｑ．ｗ／ｖ）を被検物質に加え、次いで周囲温度で約５分間超音波処理した後、室温で約１０分間撹拌した。最終用量では、０．７５ｍｇ／ｍＬの目標濃度で（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンを含有する非常に微細な均質懸濁液が得られ、これは、投与期間を通して絶えず撹拌された。
【0250】
強制胃内投与により２．００ｍＬ／ｋｇの用量を経口投与し、１．５０ｍｇ／ｋｇの目標用量レベルが得られた。投与後、１０ｍＬの水道水を胃管に流し、用量全体が確実に投与されるようにした。
【0251】
被検物質の１つをそれぞれ４回を超えて投与した後、頸静脈から連続全血試料（約１．３ｍＬ）を採取し、投与前、ならびに投与の０．２５、０．５０、１、２、３、４、６、１２および２４時間後にＫ２ ＥＤＴＡ処理済みチューブに入れた。
【0252】
血液試料を直ちに冷却ブロック上に置いた後、３，０００×ｇ、１０分、４°Ｃで１５分以内に遠心分離し、得られた血漿を抜き取った。
【0253】
結果
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの血漿中濃度を以下の表３および表４に示す。
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの血漿中濃度を以下の表３および表４に示す。
【0254】
表３は、１．５０ｍｇ／ｋｇ（ジヒドロテトラベナジン遊離塩基当量）の用量レベルで（＋）α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩を経口投与した後の雄のビーグル犬の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの血漿中濃度を示している。
【表5】
【0255】
表４は、１．５０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンを経口投与した後の雄のビーグル犬の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの血漿中濃度を示している。
【表6】
【0256】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩の投与後、６４．３３ｎｇ／ｍＬの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンの平均Ｃｍａｘ血漿中濃度が投与の平均０．３３時間後に観察され、対応する曝露は７１．８７８２ｎｇ．ｈ．ｍＬであった。
【0257】
（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンは（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩と同等の結果をもたらし、５８．７ｎｇ／ｍＬの（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンＣｍａｘが投与の０．２５時間後に観察され、平均曝露は６４．２６ｎｇ．ｈ．ｍＬであった。
【0258】
注釈
これらの試験は、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩がｉｎ ｖｉｖｏで（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンに変換され得、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基を投与した場合に得られるものと同等の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン血漿中濃度をもたらすことを示す。
これらの試験は、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩がｉｎ ｖｉｖｏで（＋）－α－ジヒドロテトラベナジンに変換され得、（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン遊離塩基を投与した場合に得られるものと同等の（＋）－α－ジヒドロテトラベナジン血漿中濃度をもたらすことを示す。
【0259】
均等物
本発明の基礎にある原理から逸脱することなく、上記の本発明の特定の実施形態に対して、多くの修正および変更を加えることができることが容易に分かるであろう。このような修正および変更はいずれも本出願に包含されるものとする。
本発明の基礎にある原理から逸脱することなく、上記の本発明の特定の実施形態に対して、多くの修正および変更を加えることができることが容易に分かるであろう。このような修正および変更はいずれも本出願に包含されるものとする。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
