特許 7241792 向神経活性１９－アルコキシ－１７－置換ステロイド、そのプロドラッグおよびそれを使用する処置方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-03-09

(45)【発行日】2023-03-17

(54)【発明の名称】向神経活性１９－アルコキシ－１７－置換ステロイド、そのプロドラッグおよびそれを使用する処置方法

(51)【国際特許分類】

   C07J 1/00 20060101AFI20230310BHJP

   A61P 23/00 20060101ALI20230310BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20230310BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20230310BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20230310BHJP

   A61P 25/32 20060101ALI20230310BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230310BHJP

   C07J 21/00 20060101ALI20230310BHJP

   A61K 31/58 20060101ALI20230310BHJP

   C07J 3/00 20060101ALI20230310BHJP

   C07J 5/00 20060101ALI20230310BHJP

   A61K 31/5685 20060101ALI20230310BHJP

   A61K 31/57 20060101ALI20230310BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20230310BHJP

   A61K 31/568 20060101ALI20230310BHJP

   C07J 13/00 20060101ALI20230310BHJP

   C07J 41/00 20060101ALI20230310BHJP

【ＦＩ】

C07J1/00 CSP

A61P23/00

A61P25/20

A61P25/22

A61P25/08

A61P25/32

A61P43/00 105

C07J21/00

A61K31/58

C07J3/00

C07J5/00

A61K31/5685

A61K31/57

A61K31/573

A61K31/568

C07J13/00

C07J41/00

【請求項の数】 34

(21)【出願番号】P 2021038515

(22)【出願日】2021-03-10

(62)【分割の表示】P 2019109822の分割

【原出願日】2013-12-18

(65)【公開番号】P2021098739

(43)【公開日】2021-07-01

【審査請求日】2021-04-08

(31)【優先権主張番号】61/738,822

(32)【優先日】2012-12-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】597025806

【氏名又は名称】ワシントン・ユニバーシティ

【氏名又は名称原語表記】Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ

(73)【特許権者】

【識別番号】515167252

【氏名又は名称】セイジ・セラピューティクス・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＡＧＥ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山 信彦

(72)【発明者】

【氏名】ダグラス・コビー

(72)【発明者】

【氏名】アルベール・ジャン・ロビショー

【審査官】早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】特表２００７－５１２３４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許第４０２２７６９（ＵＳ，Ａ）

【文献】米国特許第４４９５１０２（ＵＳ，Ａ）

【文献】米国特許第４０８７５２４（ＵＳ，Ａ）

【文献】米国特許第４１３９６１７（ＵＳ，Ａ）

【文献】米国特許第４２３９６８１（ＵＳ，Ａ）

【文献】米国特許第４４２４１５９（ＵＳ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｊ

Ａ６１Ｐ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ－ａ）：

【化1】

（Ｉ－ａ）
〔式中、
Ｒ _１ は（Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキル）－Ｏ、スピロオキシラン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、（Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキル）Ｃ（Ｏ）、およびＨＯ（Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキル）Ｃ（Ｏ）から選択され；
Ｒ _２ は＝Ｏ、Ｈ、またはＯＲ _ａ であり、ここで、Ｒ _ａ はＨ、場合により置換されていてよいＣ _１ －Ｃ _４ アルキル、または場合により置換されていてよいアリールから選択され（ただし、Ｒ _２ が＝Ｏであるとき、Ｒ _８ は存在しない。）；
Ｒ _３ はＨ、場合により置換されていてよいＣ _１ －Ｃ _４ アルキル、場合により置換されていてよいＣ _２ －Ｃ _４ アルケニル、場合により置換されていてよいＣ _２ －Ｃ _４ アルキニル、または場合により置換されていてよいアリールであり；
Ｒ _ｂ はメチルであり；
Ｒ _７ はＨ、場合により置換されていてよいＣ _１ －Ｃ _４ アルコキシ、または場合により置換されていてよいモルホリニル環であり；
Ｒ _８ は、存在するとき、Ｈまたは場合により置換されていてよいＣ _１ －Ｃ _４ アルキルであり；
－－－はＣ _４ －Ｃ _５ またはＣ _５ －Ｃ _６ の間にＣ＝Ｃ結合を生じる任意の付加的Ｃ－Ｃ結合であり（ただし、存在するとき、Ｃ _５ －Ｈの水素原子は存在しない。）；そして
－－－はＣ _１６ －Ｃ _１７ の間にＣ＝Ｃ結合を生じる任意の付加的Ｃ－Ｃ結合であり（ただし、存在するとき、Ｒ _１ は＝Ｏまたはスピロオキシランではない。）；
ただし、Ｒ _７ がＨであり、Ｃ _４ －Ｃ _５ およびＣ _５ －Ｃ _６ の間の－－－のそれぞれが存在しない場合、Ｃ _５ －Ｈの水素原子はβ配位である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ _３ がＨ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ _７ がＨ、メトキシ、エトキシ、およびモルホリニル環からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ _７ がＨである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｃ _４ －Ｃ _５ およびＣ _５ －Ｃ _６ の間の－－－のそれぞれが存在せず、Ｃ _５ －Ｈの水素原子がα配位である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｃ _４ －Ｃ _５ およびＣ _５ －Ｃ _６ の間の－－－のそれぞれが存在せず、Ｃ _５ －Ｈの水素原子がβ配位である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｃ _１６ －Ｃ _１７ の間の－－－が存在せず、Ｒ _１ がβ配位である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ _２ が＝Ｏ、メトキシ、またはＨである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ _１ がβ－メトキシである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ _１ がβ－スピロオキシランである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ _１ がβ－シアノである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ _１ が＝Ｏである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ _１ がβ－ニトロである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒ _１ がβ－ＣＨ _３ Ｃ（Ｏ）－である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｒ _１ がβ－ＨＯＣＨ _２ Ｃ（Ｏ）－である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項17】

請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象に麻酔を導入するための医薬組成物。

【請求項18】

対象におけるＧＡＢＡ機能と関係する障害を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ－ａ）：

【化2】

（Ｉ－ａ）
〔式中、
Ｒ _１ は（Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキル）－Ｏ、スピロオキシラン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、（Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキル）Ｃ（Ｏ）、およびＨＯ（Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキル）Ｃ（Ｏ）から選択され；
Ｒ _２ は＝Ｏ、Ｈ、またはＯＲ _ａ であり、ここで、Ｒ _ａ はＨ、場合により置換されていてよいＣ _１ －Ｃ _４ アルキル、または場合により置換されていてよいアリールから選択され（ただし、Ｒ _２ が＝Ｏであるとき、Ｒ _８ は存在しない。）；
Ｒ _３ はＨ、場合により置換されていてよいＣ _１ －Ｃ _４ アルキル、場合により置換されていてよいＣ _２ －Ｃ _４ アルケニル、場合により置換されていてよいＣ _２ －Ｃ _４ アルキニル、または場合により置換されていてよいアリールであり；
Ｒ _ｂ はメチルであり；
Ｒ _７ はＨ、場合により置換されていてよいＣ _１ －Ｃ _４ アルコキシ、または場合により置換されていてよいモルホリニル環であり；
Ｒ _８ は、存在するとき、Ｈまたは場合により置換されていてよいＣ _１ －Ｃ _４ アルキルであり；
－－－はＣ _４ －Ｃ _５ またはＣ _５ －Ｃ _６ の間にＣ＝Ｃ結合を生じる任意の付加的Ｃ－Ｃ結合であり（ただし、存在するとき、Ｃ _５ －Ｈの水素原子は存在しない。）；そして
－－－はＣ _１６ －Ｃ _１７ の間にＣ＝Ｃ結合を生じる任意の付加的Ｃ－Ｃ結合である（ただし、存在するとき、Ｒ _１ は＝Ｏまたはスピロオキシランではない。）〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。

【請求項19】

式（Ｉ－ａ）の化合物が式（Ｉ－ｇ）：

【化3】

（Ｉ－ｇ）
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

Ｒ _３ がＨ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１８または１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

Ｒ _２ が＝Ｏ、メトキシ、またはＨである、請求項１８～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項22】

Ｒ _１ がβ－シアノである、請求項１８～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項23】

式（Ｉ－ａ）の化合物が

【化4】

またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項24】

式（Ｉ－ａ）の化合物が式：

【化5】

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項25】

式（Ｉ－ａ）の化合物が式：

【化6】

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項26】

式（Ｉ－ａ）の化合物が式：

【化7】

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項27】

式（Ｉ－ａ）の化合物が式：

【化8】

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項28】

式（Ｉ－ａ）の化合物が式：

【化9】

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項29】

式（Ｉ－ａ）の化合物が式：

【化10】

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項30】

障害が神経学障害、精神障害、炎症性障害、および麻酔適応症からなる群から選択される、請求項１８～２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項31】

障害が睡眠障害である、請求項１８～２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項32】

障害が精神障害である、請求項１８～２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項33】

障害が不安障害、統合失調症および統合失調感情障害、または双極性障害である、請求項１８～２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項34】

障害が不眠症、気分障害、けいれん性障害、不安障害、またはエタノール離脱の症状からなる群から選択される、請求項１８～２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

政府支援
本発明の対象は、米国国立衛生研究所によるNIH Grant #GM47969の政府支援の下に開発した。従って、政府は本発明の対象に一定の権限を有する。

【0002】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年１２月１８日出願の米国仮特許出願番号６１／７３８,８２２に基づく優先権を主張し、その内容全体を引用により本明細書に包含させる。

【0003】

発明の背景
本発明は、一般に麻酔剤としての有用性および／またはＧＡＢＡ機能および活性と関係する障害の処置における有用性を有する新規化合物に関する。より具体的に、本発明は、向神経活性であり、麻酔剤としての使用に適する１９－アルコキシ－１７－置換四環系構造を有するステロイド、その薬学的に許容される塩およびプロドラッグならびにそれらを含む医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0004】

ガンマ－アミノ酪酸(ＧＡＢＡ)は、中枢神経系の主要な抑制性神経伝達物質である。ＧＡＢＡはイオンチャネル型ＧＡＢＡ_Ａと代謝型ＧＡＢＡ_Ｂ受容体の２種の受容体を活性化する。ＧＡＢＡによりＧＡＢＡ_Ｂ受容体が活性化されると、過分極とその結果としての神経伝達物質遊離の阻害が起こる。ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプは神経細胞の興奮性および急速な気分変動、例えば不安、パニックおよびストレス反応を制御する。ＧＡＢＡ_Ａ受容体は塩素イオンチャネルであり、その結果、該受容体の活性化は内向き塩素イオン流動の増加を誘発し、膜過分極および神経性抑制に至る。ベンゾジアゼピンおよびバルビツール酸のようなＧＡＢＡ_Ａ受容体を刺激する薬物は、抗けいれん作用(神経細胞の興奮性を低下させ、発作閾値を上げることによる)ならびに抗不安および麻酔作用を有する。

【0005】

ＧＡＢＡ_Ａ受容体に対するある種のステロイドの効果は十分に確立されている。その結果、研究者らは麻酔剤として働き得る、および／またはＧＡＢＡ機能と関係する障害の処置を提供するために役立ち得る神経活性ステロイドの発見および合成を探求し続けている。例えば、静脈麻酔アルファキサロン(化合物Ａ、下記)が、脳内のＧＡＢＡ_Ａ受容体で作用するＧＡＢＡが介在する塩素電流をアロステリックに増加させることにより、ヒトにおける全身麻酔を生じることが、現在広く認識されている。しかしながら、この化合物が、このような方法で機能することを可能とする多様な構造特性は、今日まで完全には理解されていない。例えば、アルファキサロンと比較して、Δ^１６－アルファキサロン(化合物Ｂ、下記)は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体でのアロステリック活性が大きく減少していることが観察されており、ヒトにおける静脈全身麻酔剤として使用されない。

【化1】

【0006】

これら２種の化合物の作用の違いは、一部はＤ環における炭素－炭素二重結合の存在が原因とされていて、多くの研究者らの注目を集めている。事実、最近、麻酔活性に対してこの二重結合が有する効果が、Ｄ環上のＣ－１７に結合する基によることが判った(Bandyopadhyaya, A.K., et al., “Neurosteroid analogues. 15. A comparative study of the anesthetic and GABAergic actions of alphaxalone, Δ¹⁶-alphaxalone and their corresponding 17-carbonitrile analogues.” Bioorg. Med. Chem. Lett., 20: 6680-4 (2010)参照)

【0007】

麻酔特性に加えて、向神経活性ステロイドはＧＡＢＡ機能と関係する障害の処置に使用し得る。例えば、プロゲステロンのような向神経活性ステロイドは催眠鎮静剤として使用でき、ベンゾジアゼピン様作用を発揮し、徐波およびレム睡眠をわずに変えるのみで、睡眠潜時を減らし、ノンレム睡眠を増加させる。さらに、ＧＡＢＡ応答を増強させる薬物は、ヒトにおける不安の処置にしばしば使用される。それゆえに、ＧＡＢＡ増強ステロイドが抗不安作用を発揮するであろうことが期待される。向神経活性ステロイドはまた、大うつ病の患者のＧＡＢＡ作動性神経ステロイドのレベルが減少していることおよびうつ病のある種の処置がこれらのステロイドのレベルを変えることを示唆する証拠が蓄積していることを考えると、うつ病の処置にも使用できる。ＧＡＢＡがうつ病の生物学に重要な役割を有するとは通常は考えられないが、低ＧＡＢＡ作動性活性が気分障害の素因であり得るとの証拠がある。そして、ＮＭＤＡ受容体阻害およびＧＡＢＡ_Ａ受容体増強が神経系におけるエタノールの急性作用の介在に重要な役割を有すると考えられるが、関連試験は、ＧＡＢＡ作動性神経ステロイドがエタノールの薬理学的作用の一部に関与していて、向神経活性ステロイドがエタノール離脱の処置に有用であり得ることを示唆する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

以上から、神経ステロイドが有利に使用できる数多くの可能性が存在することが明らかである。その結果、新規向神経活性ステロイド、特に麻酔剤としての有用性および／またはＧＡＢＡ機能および活性と関係する障害の処置において有用性を有する新規向神経活性ステロイドをさらに合成し、理解する必要性が残っている。

【課題を解決するための手段】

【0009】

発明の要約
一つの面において、本発明は、式(Ｉ)

【化2】

〔式中、
Ｒ_１は(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)－Ｏ、スピロオキシラン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)Ｃ(Ｏ)およびＨＯ(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)Ｃ(Ｏ)から選択され、Ｒ_１は、＝Ｏ以外であるときはβ配位であるのが好ましくおよび／または１個以上の好ましい態様においてＣ_１－Ｃ_４アルキルはメチルであり、Ｒ_１はそれゆえにメトキシ、スピロオキシラン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、ＣＨ_３Ｃ(Ｏ)－およびＯＨＣＨ_２Ｃ(Ｏ)－から選択され；
Ｒ_２は＝Ｏ、ＨまたはＯＲ_ａであり、ここで、Ｒ_ａはＨ、場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルまたは場合により置換されていてよいアリールから選択され(ただし、Ｒ_２が＝Ｏであるとき、Ｒ_８は存在しない。)；
Ｒ_３はＨ、場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキル、場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_４アルケニル、場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_４アルキニルまたは場合により置換されていてよいアリールであり；
Ｒ_４は独立してＨおよび非置換Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択され；
Ｒ_５は置換Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_４アルキニルであり(特にアルコキシ－置換メチルまたはさらに具体的には－ＣＨ_２－ＯＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ｂはＣ_１－Ｃ_４アルキルであるかまたはさらに具体的には－ＣＨ_２－ＯＣＨ_３であり)；
Ｒ_６はＨ、場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルコキシであり；
Ｒ_７はＨ、場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルコキシまたは場合により置換されていてよいモルホリニル環であり；
Ｒ_８は、存在するとき、Ｈまたは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルであり；
---はＣ_４－Ｃ_５またはＣ_５－Ｃ_６の間にＣ＝Ｃ結合を生じる任意の付加的Ｃ－Ｃ結合であり(ただし、存在するとき、Ｒ_５－Ｈの水素は存在しない。)；そして
---はＣ_１６－Ｃ_１７の間にＣ＝Ｃ結合を生じる任意の付加的Ｃ－Ｃ結合である(ただし、存在するとき、Ｒ_１は＝Ｏ以外である。)。〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0010】

本発明は、さらに該化合物の薬学的に許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグに関する。一つの具体的態様において、本発明は、式(II)

【化3】

〔式中、
Ｒ_１は(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)－Ｏ、スピロオキシラン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)Ｃ(Ｏ)およびＨＯ(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)Ｃ(Ｏ)から選択され、Ｒ_１は、＝Ｏ以外であるときはβ配位であるのが好ましくおよび／または１個以上の好ましい態様においてＣ_１－Ｃ_４アルキルはメチルであり、Ｒ_１はそれゆえにメトキシ、スピロオキシラン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、ＣＨ_３Ｃ(Ｏ)－およびＯＨＣＨ_２Ｃ(Ｏ)－から選択され；
Ｒ_２は＝Ｏ、ＨまたはＯＲ_ａであり、ここで、Ｒ_ａはＨ、場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルまたは場合により置換されていてよいアリールから選択され(ただし、Ｒ_２が＝Ｏであるとき、Ｒ_８は存在しない。)；
Ｒ_ｘは＝ＯまたはＯＲ_ｄであり、ここで、Ｒ_ｄはＨまたはＣ(Ｏ)Ｒ_ｅであり、ここで、Ｒ_ｅは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_２２アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_２２アルケニルであり、Ｒ_ｘがＯＨであるときには、それはβ配位であり；
Ｒ_４は独立してＨおよび非置換Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択され；
Ｒ_５は置換Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_４アルキニルであり(特にアルコキシ－置換メチルまたはさらに具体的には－ＣＨ_２－ＯＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ｂはＣ_１－Ｃ_４アルキルであるかまたはさらに具体的には－ＣＨ_２－ＯＣＨ_３であり)；
Ｒ_６はＨ、場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルコキシであり；
Ｒ_７はＨ、場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルコキシまたは場合により置換されていてよいモルホリニル環であり；
Ｒ_８は、存在するとき、Ｈまたは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルであり；
---はＣ_４－Ｃ_５またはＣ_５－Ｃ_６の間にＣ＝Ｃ結合を生じる任意の付加的Ｃ－Ｃ結合であり(ただし、存在するとき、Ｃ_５－Ｈの水素は存在しない。)；そして
---はＣ_１６－Ｃ_１７の間にＣ＝Ｃ結合を生じる任意の付加的Ｃ－Ｃ結合である(ただし、存在するとき、Ｒ_１は＝Ｏ以外である。)。〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ただし、本化合物は次の構造

【化4】

を有するものではなく、あるいは、(ｉ)Ｒ_ｘが＝Ｏであり、Ｃ＝Ｃ結合がＣ_４－Ｃ_５の間に存在し、Ｒ_５がＣＨ_２ＯＣＨ_３であるならば、Ｒ_１はメトキシ、スピロオキシラン、シアノ、ニトロおよびＣＨ_３Ｃ(Ｏ)－から選択され；および／または(ii)Ｒ_ｘがβ－ＯＨであり、Ｃ＝Ｃ結合がＣ_５－Ｃ_６の間に存在し、Ｒ_５がＣＨ_２ＯＣＨ_３であるならば、Ｒ_１はメトキシ、スピロオキシラン、シアノ、ニトロおよびＨＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)－から選択される。

【0011】

本発明は、さらに上記ステロイド化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩の１個以上および所望により薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。本発明はまたステロイド、プロドラッグ、塩またはその医薬組成物を含むキットも提供する。

【0012】

本発明は、さらに麻酔を必要とする対象に導入する方法を提供し、該方法は、該対象に上記ステロイドまたはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の１個以上またはその医薬組成物を投与することを含む。

【0013】

本発明は、さらに処置を必要とする対象におけるＧＡＢＡ機能と関係する障害の処置方法を提供し、該方法は、該対象に上記ステロイドまたはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の１個以上またはその医薬組成物を投与することを含む。ある態様において、障害は不眠症、気分障害、けいれん性障害、不安またはエタノール離脱の症状からなる群から選択される。

【発明を実施するための形態】

【0014】

ある態様の詳細な説明
本発明によって、ある態様の１７－置換ステロイド構造、より具体的にある１９－アルコキシ－１７－置換ステロイド構造、さらに具体的にある態様の１９－メトキシ－１７－置換ステロイド構造を有する化合物が向神経活性であり、また麻酔剤としておよびＧＡＢＡ機能と関係する障害の処置おいて使用するのに適切であり、その薬学的に許容される塩およびプロドラッグも同様であることが判明した。本化合物は、例えば、非外科的処置(例えば、大腸内視鏡検査)のための有効な持続点滴鎮静剤として使用し得る。本化合物はまた、細菌汚染の低い可能性ならびに可溶化剤との関係改善のような、当分野で知られる麻酔剤を超える利益も提供する。

【0015】

１. ステロイド構造
一般的に言って、本発明のステロイドは、Ａ環のＣ_３位がα配位のヒドロキシル置換基を有し、Ｄ環のＣ_１７位に、メトキシ、スピロオキシラン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、ＣＨ_３Ｃ(Ｏ)－およびＨＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)－からなる群から選択される置換基が結合した(Ｒ_１は、＝Ｏ以外であるときはβ配位であるのが好ましい)、シクロペンタ[ａ]フェナントレン環系(これについては、後で詳細に説明する)のような四環系の縮合環構造を有する。

【0016】

より具体的に、本発明は、ある態様において、式(Ｉ)

【化5】

〔式中、
Ｒ_１は(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)－Ｏ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、スピロオキシラン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)Ｃ(Ｏ)(例えば、ＣＨ_３Ｃ(Ｏ)、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(Ｏ))およびＨＯ(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)Ｃ(Ｏ)(例えば、ＨＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(Ｏ))から選択され、Ｒ_１は、＝Ｏ以外であるときはβ配位であるのが好ましくおよび／または１個以上の好ましい態様においてＣ_１－Ｃ_４アルキルはメチルであり、Ｒ_１はそれゆえにメトキシ、スピロオキシラン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、ＣＨ_３Ｃ(Ｏ)－およびＯＨＣＨ_２Ｃ(Ｏ)－から選択され；
Ｒ_２は＝Ｏ、ＨまたはＯＲ_ａであり、ここで、Ｒ_ａはＨ、場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルまたは場合により置換されていてよいアリールから選択され(ただし、Ｒ_２が＝Ｏであるとき、Ｒ_８は存在しない。)；
Ｒ_３はＨ、場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキル、場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_４アルケニル、場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_４アルキニルまたは場合により置換されていてよいアリールであり；
Ｒ_４は独立してＨおよび非置換Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択され；
Ｒ_５は置換Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_４アルキニルであり(特にアルコキシ－置換メチルまたはさらに具体的には－ＣＨ_２－ＯＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ｂはＣ_１－Ｃ_４アルキルであるかまたはさらに具体的には－ＣＨ_２－ＯＣＨ_３であり)；
Ｒ_６はＨ、場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルコキシであり；
Ｒ_７はＨ、場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルコキシまたは場合により置換されていてよいモルホリニル環であり；
Ｒ_８は、存在するとき、Ｈまたは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルであり；
---はＣ_４－Ｃ_５またはＣ_５－Ｃ_６の間にＣ＝Ｃ結合を生じる任意の付加的Ｃ－Ｃ結合であり(ただし、存在するとき、Ｒ_５－Ｈの水素は存在しない。)；そして
---はＣ_１６－Ｃ_１７の間にＣ＝Ｃ結合を生じる任意の付加的Ｃ－Ｃ結合である(ただし、存在するとき、Ｒ_１は＝Ｏ以外である。)。〕
の構造を有するステロイドまたはその薬学的に許容される塩に関する。

【0017】

上に一般的に定義したとおり、Ｒ_１は(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)－Ｏ、スピロオキシラン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)Ｃ(Ｏ)およびＨＯ(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)Ｃ(Ｏ)から選択される。ある態様において、Ｒ_１は好ましくはβ配位である(＝Ｏ以外のときまたはＣ＝ＣがＣ_１６－Ｃ_１７の間に存在しないとき)。ある態様において、Ｒ_１は(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)－Ｏ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、スピロオキシラン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)Ｃ(Ｏ)(例えば、ＣＨ_３Ｃ(Ｏ)、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(Ｏ))およびＨＯ(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)Ｃ(Ｏ)(例えば、ＨＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(Ｏ))から選択される。ある態様において、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルはメチルであり、それゆえＲ_１はメトキシ、スピロオキシラン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、ＣＨ_３Ｃ(Ｏ)－およびＯＨＣＨ_２Ｃ(Ｏ)－から選択される。

【0018】

上に一般的に定義したとおり、Ｒ_２は＝Ｏ、ＨまたはＯＲ_ａであり、ここで、Ｒ_ａはＨ、場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルまたは場合により置換されていてよいアリールから選択されるが、Ｒ_２が＝Ｏであるとき、Ｒ_８は存在しない。ある態様において、Ｒ_２は＝Ｏであり、Ｒ_８は存在しない。ある態様において、Ｒ_２はＨである。ある態様において、Ｒ_２はＯＲ_ａである。ある態様において、Ｒ_２はＯＲ_ａであり、Ｒ_ａは場合により置換されていてよいＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３もしくはＣ_４アルキル(例えば、メチル、エチル)、場合により置換されていてよいベンジルまたはＯ－ベンジルのようなＯ－アリールで置換されているＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３もしくはＣ_４アルキルである。ある態様において、Ｒ_２はＯＲ_ａであり、Ｒ_ａは場合により置換されていてよいアリールである。ある態様において、Ｒ_２はＯＲ_ａであり、Ｒ_ａはＨである。

【0019】

上に一般的に定義したとおり、Ｒ_３はＨ、場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキル、場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_４アルケニル、場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_４アルキニルまたは場合により置換されていてよいアリールである。ある態様において、Ｒ_３はＨである。ある態様において、Ｒ_３は場合により置換されていてよいＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３またはＣ_４アルキル(例えば、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル)である。ある態様において、Ｒ_３はメチルである。ある態様において、Ｒ_３はトリフルオロメチルである。ある態様において、Ｒ_３は場合により置換されていてよいＣ_２、Ｃ_３またはＣ_４アルケニル(例えば、場合により置換されていてよいアリル)である。ある態様において、Ｒ_３は場合により置換されていてよいＣ_２、Ｃ_３またはＣ_４アルキニル(例えば、場合により置換されていてよいアセチレンまたは場合により置換されていてよいプロパルギル)である。ある態様において、Ｒ_３は場合により置換されていてよいアリール(例えば、場合により置換されていてよいフェニル、例えばＯＨ、メチルまたはＣＯＲ_ｃで置換されているフェニルであり、ここで、Ｒ_ｃは、例えば場合により置換されていてよいＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１またはＣ_２２アルキルまたはＣ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１またはＣ_２２アルケニルを含む場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_２２アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_２２アルケニルである)である。

【0020】

上に一般的に定義したとおり、Ｒ_４はＨまたは非置換Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。ある態様において、Ｒ_４はＨである。ある態様において、Ｒ_４は非置換Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３またはＣ_４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルまたはｎ－ブチル)である。

【0021】

上に一般的に定義したとおり、Ｒ_５は置換Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_４アルキニルである。ある態様において、Ｒ_５は置換Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、特にアルコキシ－置換Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。他の具体的態様において、Ｒ_５は置換メチル、より具体的にアルコキシ－置換メチル(またはさらに具体的には－ＣＨ_２－ＯＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ｂはＣ_１－Ｃ_４アルキルであるか、またはさらに具体的に－ＣＨ_２－ＯＣＨ_３である)である。他の態様において、Ｒ_５は場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_４アルケニルである。他の態様において、Ｒ_５は場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_４アルキニルである。

【0022】

上に一般的に定義したとおり、Ｒ_６はＨ、場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルコキシである。ある態様において、Ｒ_６はＨである。ある態様において、Ｒ_６は場合により置換されていてよいＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３またはＣ_４アルキル(例えば、メチル)である。ある態様において、Ｒ_６は場合により置換されていてよいＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３またはＣ_４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシまたはｎ－ブトキシ)である。ある態様において、Ｒ_６が非水素基であるとき、Ｒ_６はα(下向き)配位である。ある特定の好ましい態様において、しかしながら、Ｒ_６が非水素基であるとき、Ｒ_６はβ(上向き)配位である。

【0023】

上に一般的に定義したとおり、Ｒ_７はＨ、場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルコキシまたは場合により置換されていてよいモルホリニル環である。ある態様において、Ｒ_７はＨである。ある態様において、Ｒ_７は場合により置換されていてよいＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３またはＣ_４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシまたはｎ－ブトキシ)である。ある態様において、Ｒ_７は場合により置換されていてよいモルホリニル環である。ある態様において、Ｒ_７が非水素基であるとき、Ｒ_７はα(下向き)配位である。ある特定の好ましい態様において、しかしながら、Ｒ_７が非水素基であるとき、Ｒ_７はβ(上向き)配位である。

【0024】

上に一般的に定義したとおり、Ｒ_８は、存在するとき、Ｈまたは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。ある態様において、Ｒ_８はＨである。ある態様において、Ｒ_８は場合により置換されていてよいＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３またはＣ_４アルキル(例えば、メチル)である。ある態様において、Ｒ_８が場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルであるとき、Ｒ_８はα(下向き)配位である。ある態様において、Ｒ_８が場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルであるとき、Ｒ_８はβ(上向き)配位である。

【0025】

ある態様において、Ｒ_２およびＲ_８はいずれもＨである。ある態様において、Ｒ_２はＯＲ_ａであり、Ｒ_８はＨである。

【0026】

上に一般的に定義したとおり、---はＣ_４－Ｃ_５またはＣ_５－Ｃ_６の間にＣ＝Ｃ結合を生じる任意の付加的Ｃ－Ｃ結合であるが、存在するとき、Ｒ_５－Ｈの水素は存在しない。ある態様において、付加的Ｃ－Ｃ結合は存在せず、Ｃ_５の水素はα配位またはβ配位である。ある態様において、付加的Ｃ－Ｃ結合は存在せず、Ｃ_５の水素はα(下向き)配位である。ある態様において、付加的Ｃ－Ｃ結合は存在せず、Ｃ_５の水素はβ(上向き)配位である。ある態様において、---はＣ_４－Ｃ_５の間にＣ＝Ｃ結合を生じる任意の付加的Ｃ－Ｃ結合である。ある態様において、---はＣ_５－Ｃ_６の間にＣ＝Ｃ結合を生じる任意の付加的Ｃ－Ｃ結合である。

【0027】

上に一般的に定義したとおり、---はＣ_１６－Ｃ_１７の間にＣ＝Ｃ結合を生じる任意の付加的Ｃ－Ｃ結合であるが、存在するとき、Ｒ_１は＝Ｏ以外である。ある態様において、付加的Ｃ－Ｃ結合が存在せず(すなわち、Ｃ＝Ｃ結合ではない)、それゆえに、Ｒ_１はα配位またはβ配位であり得る。ある態様において、付加的Ｃ－Ｃ結合が存在せず、Ｒ_１はα(下向き)配位である。ある態様において、付加的Ｃ－Ｃ結合が存在せず、Ｒ_１はβ(上向き)配位である。

【0028】

本発明は、ここで可能な種々の組み合わせおよび並べ替え(すなわち、置換基選択肢、位置および立体化学的配位の組み合わせ)の全てを含むことを企図し、意図することは注意すべきである。

【0029】

例えば、種々の態様において、本発明の化合物は、とりわけ、Ｒ_２が＝Ｏである；あるいは、Ｒ_２がＨであってよく、Ｒ_８がＨである(例えば、それゆえに、Ｃ_１１がそれに結合する置換基として２個の水素原子を有する)、式(Ｉ)の構造に包含されるものから選択され得る。ある態様において、Ｒ_２はＯＲ_ａであってよく、ここで、Ｒ_ａはメチル、場合により置換されていてよいベンジルまたはＯ－ベンジルのようなＯ－アリールで置換されているＣ_１－Ｃ_４アルキルである。ある態様において、Ｒ_３はＨ、メチル、トリフルオロメチルまたは置換アリール(例えば、置換フェニルであり、これは、場合によりさらに例えば、ＯＨ、メチルまたはＣＯＲ_ｃで置換されていてよく、ここで、Ｒ_ｃはＣ_１－Ｃ_４アルキルである)であってよく；さらに、Ｒ_３がＨ以外の何かであるときＲ_３は好ましくはβ配位である。ある態様において、Ｒ_４およびＲ_６の各々は独立してＨおよびメチルから選択され、Ｒ_５はβ配位であり、Ｒ_６は場合によりα配位またはβ配位であり(例えば、Ｒ_６がメチルであるとき)、β配位が好ましい。ある態様において、Ｒ_７はＨ、メトキシ、エトキシおよび場合により置換されていてよいモルホリニル環から選択され、さらに、Ｒ_７がＨ以外の何かであるとき、Ｒ_７は好ましくはβ配位である。ある態様において、Ｒ_８は、存在するとき、Ｈまたは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルから選択される。ある態様において、Ｒ_８はメチル(例えば、α配位のメチル)である。

【0030】

ある態様において、Ｃ_５－Ｈはα配位であり、Ｒ_５はβ配位の置換メチル基(例えば、アルコキシ－置換メチルまたは特にメトキシ－置換メチル)である。ある態様において、Ｃ_５－Ｈはβ配位であり、Ｒ_５は、例えば、β配位の置換メチル(例えば、メトキシ－置換メチル)基である。ある態様において、Ｒ_６はＨである。ある態様において、Ｒ_４はメチルである。ある態様において、Ｒ_２は＝Ｏまたはメトキシである。

【0031】

従って、記載したとおり、式(Ｉ)のステロイドは、本発明により、多数の多様な構造を包含し得る。

【0032】

Ｒ_１が上に定義したとおりであり、Ｒ_３がβ配位であり、Ｒ_４がメチルであり、それゆえＲ_５がβ配位の置換メチルであり、Ｒ_６がＨである、ある態様において、式(Ｉ－ａ)

【化6】

〔式中、---、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８はここに定義したとおりであり、さらに、Ｒ_ｂは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、Ｃ_５－Ｃ_６およびＣ_６－Ｃ_７の間の---は共に存在せず、Ｃ_５－Ｈはα配位である。ある態様において、Ｃ_５－Ｃ_６およびＣ_６－Ｃ_７の間の---は共に存在せず、Ｃ_５－Ｈはβ配位である。ある態様において、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間の---は存在せず、Ｒ_１はβ配位である。

【0033】

Ｒ_２が＝Ｏであり、Ｒ_８が存在しない、式(Ｉ)のある態様において、式(Ｉ－ｂ)

【化7】

〔式中、---、Ｒ_３およびＲ_７はここに定義したとおりであり、さらに、Ｒ_ｂは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、Ｃ_５－Ｃ_６およびＣ_６－Ｃ_７の間の---は共に存在せず、Ｃ_５－Ｈはα配位である。ある態様において、Ｃ_５－Ｃ_６およびＣ_６－Ｃ_７の間の---は共に存在せず、Ｃ_５－Ｈはβ配位である。ある態様において、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間の---は存在せず、Ｒ_１はβ配位である。

【0034】

Ｒ_２およびＲ_８がＨである、式(Ｉ)のある態様において、式(Ｉ－ｃ)

【化8】

〔式中、---、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_７はここに定義したとおりであり、さらに、Ｒ_ｂは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、Ｃ_５－Ｃ_６およびＣ_６－Ｃ_７の間の---は共に存在せず、Ｃ_５－Ｈはα配位である。ある態様において、Ｃ_５－Ｃ_６およびＣ_６－Ｃ_７の間の---は共に存在せず、Ｃ_５－Ｈはβ配位である。ある態様において、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間の---は存在せず、Ｒ_１はβ配位である。

【0035】

Ｒ_２がＯＲ_ａであり、Ｒ_８がＨである、式(Ｉ)のある態様において、式(Ｉ－ｄ)

【化9】

〔式中、---、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_ａはここに定義したとおりであり、さらに、Ｒ_ｂは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、Ｃ_５－Ｃ_６およびＣ_６－Ｃ_７の間の---は共に存在せず、Ｃ_５－Ｈはα配位である。ある態様において、Ｃ_５－Ｃ_６およびＣ_６－Ｃ_７の間の---は共に存在せず、Ｃ_５－Ｈはβ配位である。ある態様において、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間の---は存在せず、Ｒ_１はβ配位である。

【0036】

Ｒ_７がＨである、式(Ｉ)のある態様において、式(Ｉ－ｅ)

【化10】

〔式中、---、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_８はここに定義したとおりであり、さらに、Ｒ_ｂは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、Ｃ_５－Ｃ_６およびＣ_６－Ｃ_７の間の---は共に存在せず、Ｃ_５－Ｈはα配位である。ある態様において、Ｃ_５－Ｃ_６およびＣ_６－Ｃ_７の間の---は共に存在せず、Ｃ_５－Ｈはβ配位である。ある態様において、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間の---は存在せず、Ｒ_１はβ配位である。

【0037】

Ｃ_５－Ｃ_６およびＣ_６－Ｃ_７の間の---が共に存在せず、Ｃ_５－Ｈがα配位である、式(Ｉ)のある態様において、式(Ｉ－ｆ)

【化11】

〔式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８はここに定義したとおりであり、さらに、Ｒ_ｂは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間の---は存在せず、Ｒ_１はβ配位である。

【0038】

Ｒ_７がＨである式(Ｉ)のある態様において、式(Ｉ－ｇ)

【化12】

〔式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_８はここに定義したとおりであり、さらに、Ｒ_ｂは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間の---は存在せず、Ｒ_１はβ配位である。

【0039】

Ｒ_２が＝Ｏである、式(Ｉ)のある態様において、式(Ｉ－ｈ)

【化13】

〔式中、Ｒ_３およびＲ_７はここに定義したとおりであり、さらに、Ｒ_ｂは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間の---は存在せず、Ｒ_１はβ配位である。

【0040】

Ｒ_２がＯＲ_ａである式(Ｉ)のある態様において、式(Ｉ－ｉ)

【化14】

〔式中、Ｒ_ａ、Ｒ_３およびＲ_７はここに定義したとおりであり、さらに、Ｒ_ｂは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間の---は存在せず、Ｒ_１はβ配位である。

【0041】

Ｃ_５－Ｃ_６およびＣ_６－Ｃ_７の間の---がＣ_４－Ｃ_５の間にＣ＝Ｃ結合を生じる付加的Ｃ－Ｃ結合である、式(Ｉ)のある態様において、式(Ｉ－ｊ)

【化15】

〔式中、Ｒ_３、Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８はここに定義したとおりであり、さらに、Ｒ_ｂは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間の---は存在せず、Ｒ_１はβ配位である。

【0042】

Ｃ_５－Ｃ_６およびＣ_６－Ｃ_７の間の---がＣ_５－Ｃ_６の間にＣ＝Ｃ結合を生じる付加的Ｃ－Ｃ結合である、式(Ｉ)のある態様において、式(Ｉ－ｋ)

【化16】

〔式中、Ｒ_３、Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８はここに定義したとおりであり、さらに、Ｒ_ｂは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間の---は存在せず、Ｒ_１はβ配位である。

【0043】

上に詳述した好ましい態様の一つ以上において、Ｒ_１は、特にメトキシ、またはより一般的には低級アルコキシ、例えば、－Ｏ－(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)から選択してよく、あるいはＣＨ_３Ｃ(Ｏ)－またはＨＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)－、またはより一般的には置換または非置換低級アルキル－カルボニル、例えば、(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)Ｃ(Ｏ)－から選択してよく、ここで、炭素原子の１個以上が例えば、ヒドロキシル基で場合により置換されていてよいことが留意されるべきである。あるいは、Ｒ_１はニトロまたはシアノから選択してよく、任意のＣ＝ＣはＣ_１６－Ｃ_１７の間に存在する。さらに別の態様において、Ｃ_１７はカルボニル炭素であってよく(すなわち、Ｒ_１が＝Ｏである)、またはＤ環と縮合したオキシラン環の一部であってよい(すなわち、Ｒ_１がスピロオキシラン置換基であり、ここで、Ｃ_１７が両環が共有する炭素原子である)。

【0044】

式(Ｉ)の化合物の例は、次のもの

【化17】

および薬学的に許容されるその塩を含むが、これらに限定されず、ここで、一つの好ましい態様において、Ｒ_ｂはＣＨ_３である。

【0045】

ある態様において、式(Ｉ)のステロイドは

【化18】

および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択され、ここで、Ｒ_３は上に定義したとおりであり、一つの特定の態様において、Ｈであり、さらにこの態様および他の好ましい態様において、Ｒ_ｂはＣＨ_３である。

【0046】

ある態様において、式(Ｉ)のステロイドは

【化19】

および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択され、ここで、Ｒ_３は上に定義したとおりであり、一つの特定の態様において、Ｈであり、さらにこの態様および他の好ましい態様において、Ｒ_ｂはＣＨ_３である。

【0047】

ある態様において、式(Ｉ)のステロイドは

【化20】

および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択され、ここで、Ｒ_３および／またはＲ_１は上に定義したとおりであり、一つの特定の態様において、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_１はメトキシであり、さらにこれらの態様または他の好ましい態様において、Ｒ_ｂはＣＨ_３である。

【0048】

ある態様において、式(Ｉ)のステロイドは

【化21】

および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択され、ここで、Ｒ_３は上に定義したとおりであり、一つの特定の態様において、Ｈであり、さらにこの態様および他の好ましい態様において、Ｒ_ｂはＣＨ_３である。

【0049】

ある態様において、式(Ｉ)のステロイドは

【化22】

および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択され、ここで、Ｒ_３は上に定義したとおりであり、一つの特定の態様において、Ｈであり、さらにこの態様および他の好ましい態様において、Ｒ_ｂはＣＨ_３である。

【0050】

この点に関して、上に示した構造は多様な例示的態様であることは注意すべきである。従って、これらを限定的観点で見てはならない。

【0051】

２. プロドラッグ構造
他の態様において、本発明は、一般に上に詳述した多様なステロイドのプロドラッグに関する。一般的に言って、ここで使用する“プロドラッグ”は、上に詳述したステロイド(および特に式(Ｉ)のステロイド)の不活性なまたは顕著に活性が低い形態をいい、これは、投与後インビボで式(Ｉ)のステロイドの活性代謝物の１個以上に代謝される。プロドラッグは、当分野で一般に知られる手段を使用して形成してよく、それゆえに、本質的に当業者に認識されるあらゆる形態をとってよい。本発明のプロドラッグは、有利に、上に詳述したステロイド(および特に式(Ｉ)のステロイド)の改善した吸収、分布、代謝および／または排泄最適化を提供し、同時に改善した経口バイオアベイラビリティを提供し得る。

【0052】

本発明の他の態様において、ここに開示するステロイドのプロドラッグは、式(II)

【化23】

〔式中、
Ｒ_１は(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)－Ｏ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、スピロオキシラン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)Ｃ(Ｏ)(例えば、ＣＨ_３Ｃ(Ｏ)、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(Ｏ))およびＨＯ(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)Ｃ(Ｏ)(例えば、ＨＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(Ｏ))から選択され、Ｒ_１は、＝Ｏ以外であるときはβ配位であるのが好ましくおよび／または１個以上の好ましい態様においてＣ_１－Ｃ_４アルキルはメチルであり、Ｒ_１はそれゆえにメトキシ、スピロオキシラン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、ＣＨ_３Ｃ(Ｏ)－およびＯＨＣＨ_２Ｃ(Ｏ)－から選択され；
Ｒ_２は＝Ｏ、ＨまたはＯＲ_ａであり、ここで、Ｒ_ａはＨ、場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルまたは場合により置換されていてよいアリールから選択され(ただし、Ｒ_２が＝Ｏであるとき、Ｒ_８は存在しない。)；
Ｒ_ｘは＝ＯまたはＯＲ_ｄであり、ここで、Ｒ_ｄはＨまたはＣ(Ｏ)Ｒ_ｅであり、ここで、Ｒ_ｅは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_２２アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_２２アルケニルであり、Ｒ_ｘがＯＨであるときには、それはβ配位であり；
Ｒ_４は独立してＨおよび非置換Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから選択され；
Ｒ_５は置換Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_４アルキニルであり(特にアルコキシ－置換メチルまたはさらに具体的には－ＣＨ_２－ＯＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ｂはＣ_１－Ｃ_４アルキルであるかまたはさらに具体的には－ＣＨ_２－ＯＣＨ_３であり)；
Ｒ_６はＨ、場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルコキシであり；
Ｒ_７はＨ、場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルコキシまたは場合により置換されていてよいモルホリニル環であり；
Ｒ_８は、存在するとき、Ｈまたは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルであり；
---はＣ_４－Ｃ_５またはＣ_５－Ｃ_６の間にＣ＝Ｃ結合を生じる任意の付加的Ｃ－Ｃ結合であり(ただし、存在するとき、Ｃ_５－Ｈの水素はは存在しない。)；そして
---はＣ_１６－Ｃ_１７の間にＣ＝Ｃ結合を生じる任意の付加的Ｃ－Ｃ結合である(ただし、存在するとき、Ｒ_１は＝Ｏではない。)。〕
の構造を有するものであるか、またはその薬学的に許容される塩である；
ただし、本化合物は次の構造

【化24】

を有するものではなく、あるいは、(ｉ)Ｒ_ｘが＝Ｏであり、Ｃ＝Ｃ結合がＣ_４－Ｃ_５の間に存在し、Ｒ_５がＣＨ_２ＯＣＨ_３であるならば、Ｒ_１はメトキシ、スピロオキシラン、シアノ、ニトロおよびＣＨ_３Ｃ(Ｏ)－から選択され；または(ii)Ｒ_ｘがβ－ＯＨであり、Ｃ＝Ｃ結合がＣ_５－Ｃ_６の間に存在し、Ｒ_５がＣＨ_２ＯＣＨ_３であるならば、Ｒ_１はメトキシ、スピロオキシラン、シアノ、ニトロおよびＨＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)－から選択される。

【0053】

この点に関し、本発明は、ここで可能な種々の組み合わせおよび並べ替え(すなわち、置換基選択肢、位置および立体化学的配置の組み合わせ)の全てを含むことを企図し、意図することは注意すべきである。

【0054】

上に一般的に定義したとおり、Ｒ_１は(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)－Ｏ、スピロオキシラン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)Ｃ(Ｏ)およびＨＯ(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)Ｃ(Ｏ)から選択される。ある態様において、Ｒ_１は好ましくはβ配位である(＝Ｏ以外のときまたはＣ＝ＣがＣ_１６－Ｃ_１７の間に存在しないとき)。ある態様において、Ｒ_１は(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)－Ｏ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、スピロオキシラン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)Ｃ(Ｏ)(例えば、ＣＨ_３Ｃ(Ｏ)、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(Ｏ))およびＨＯ(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)Ｃ(Ｏ)(例えば、ＨＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ(Ｏ))から選択される。ある態様において、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルはメチルであり、それゆえＲ_１はメトキシ、スピロオキシラン、シアノ、＝Ｏ、ニトロ、ＣＨ_３Ｃ(Ｏ)－およびＯＨＣＨ_２Ｃ(Ｏ)－から選択される。

【0055】

上に一般的に定義したとおり、Ｒ_ｘは＝ＯまたはＯＲ_ｄであり、ここで、Ｒ_ｄはＨまたはＣ(Ｏ)Ｒ_ｅであり、ここで、Ｒ_ｅは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_２２アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_２２アルケニル(例えば場合により置換されていてよいＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１またはＣ_２２アルキルまたはＣ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１またはＣ_２２アルケニルを含む)であるが、ただし、Ｒ_ｘがＯＨであるとき、それはβ(上向き)配位である。ある態様において、Ｒ_ｘは＝Ｏである。ある態様において、Ｒ_ｘはβ(上向き)配位のＯＨである。ある態様において、Ｒ_ｘはＯＲ_ｄ、Ｒ_ｄはＣ(Ｏ)Ｒ_ｅであり、Ｒ_ｅは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_２２アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_２２アルケニルであり、例えば、Ｃ(Ｏ)ＣＨ_３であり、このような場合、基Ｒ_ｘはαまたはβ配位のいずれかで提供される(β配位が好ましい)。ある態様において、Ｒ_ｘがＯＲ_ｄであり、Ｒ_ｄがＨであるならば、Ｒ_ｘはβ(上向き)配位のＯＨである。

【0056】

上に一般的に定義したとおり、Ｒ_２は＝Ｏ、ＨまたはＯＲ_ａであり、ここで、Ｒ_ａはＨ、場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルまたは場合により置換されていてよいアリールから選択される(ただし、Ｒ_２が＝Ｏであるとき、Ｒ_８は存在しない。)。ある態様において、Ｒ_２は＝Ｏであり、Ｒ_８は存在しない。ある態様において、Ｒ_２はＨである。ある態様において、Ｒ_２はＯＲ_ａである。ある態様において、Ｒ_２はＯＲ_ａであり、Ｒ_ａは場合により置換されていてよいＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３もしくはＣ_４アルキル(例えば、メチル、エチル)、場合により置換されていてよいベンジルまたはＯ－ベンジルのようなＯ－アリールで置換されているＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３もしくはＣ_４アルキルである。ある態様において、Ｒ_２はＯＲ_ａであり、Ｒ_ａは場合により置換されていてよいアリールである。ある態様において、Ｒ_２はＯＲ_ａであり、Ｒ_ａはＨである。

【0057】

上に一般的に定義したとおり、Ｒ_４はＨまたは非置換Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。ある態様において、Ｒ_４はＨである。ある態様において、Ｒ_４は非置換Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３またはＣ_４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルまたはｎ－ブチル)である。

【0058】

上に一般的に定義したとおり、Ｒ_５は置換Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_４アルキニルである。ある態様において、Ｒ_５は置換Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、特にアルコキシ－置換Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。他の具体的態様において、Ｒ_５は置換メチル、より具体的にアルコキシ－置換メチルである(またはさらに具体的には－ＣＨ_２－ＯＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ｂはＣ_１－Ｃ_４アルキルであるか、またはさらに具体的に－ＣＨ_２－ＯＣＨ_３)。他の態様において、Ｒ_５は場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_４アルケニルである。他の態様において、Ｒ_５は場合により置換されていてよいＣ_２－Ｃ_４アルキニルである。

【0059】

上に一般的に定義したとおり、Ｒ_６はＨ、場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルコキシである。ある態様において、Ｒ_６はＨである。ある態様において、Ｒ_６は場合により置換されていてよいＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３またはＣ_４アルキル(例えば、メチル)である。ある態様において、Ｒ_６は場合により置換されていてよいＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３またはＣ_４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシまたはｎ－ブトキシ)である。ある態様において、Ｒ_６が非水素基であるとき、Ｒ_６はα(下)配位である。ある特定の好ましい態様において、しかしながら、Ｒ_６が非水素基であるとき、Ｒ_６はβ(上)配位である。

【0060】

上に一般的に定義したとおり、Ｒ_７はＨ、場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルコキシまたは場合により置換されていてよいモルホリニル環である。ある態様において、Ｒ_７はＨである。ある態様において、Ｒ_７は場合により置換されていてよいＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３またはＣ_４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシまたはｎ－ブトキシ)である。ある態様において、Ｒ_７は場合により置換されていてよいモルホリニル環である。ある態様において、Ｒ_７が非水素基であるとき、Ｒ_７はα(下)配位である。ある特定の好ましい態様において、しかしながら、Ｒ_７が非水素基であるとき、Ｒ_７はβ(上)配位である。

【0061】

上に一般的に定義したとおり、Ｒ_８は、存在するとき、Ｈまたは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。ある態様において、Ｒ_８はＨである。ある態様において、Ｒ_８は場合により置換されていてよいＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３またはＣ_４アルキル(例えば、メチル)である。ある態様において、Ｒ_８が場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルであるとき、Ｒ_８はα(下)配位である。ある態様において、Ｒ_８が場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルであるとき、Ｒ_８はβ(上)配位である。

【0062】

ある態様において、Ｒ_２およびＲ_８はいずれもＨである。ある態様において、Ｒ_２はＯＲ_ａであり、Ｒ_８はＨである。

【0063】

上に一般的に定義したとおり、---はＣ_４－Ｃ_５またはＣ_５－Ｃ_６の間にＣ＝Ｃ結合を生じる任意の付加的Ｃ－Ｃ結合であるが、存在するとき、Ｒ_５－Ｈの水素は存在しない。ある態様において、付加的Ｃ－Ｃ結合は存在せず、Ｃ_５の水素はα配位またはβ配位である。ある態様において、付加的Ｃ－Ｃ結合は存在せず、Ｃ_５の水素はα(下)配位である。ある態様において、付加的Ｃ－Ｃ結合は存在せず、Ｃ_５の水素はβ(上)配位である。ある態様において、---はＣ_４－Ｃ_５の間にＣ＝Ｃ結合を生じる任意の付加的Ｃ－Ｃ結合である。ある態様において、---はＣ_５－Ｃ_６の間にＣ＝Ｃ結合を生じる任意の付加的Ｃ－Ｃ結合である。

【0064】

上に一般的に定義したとおり、---はＣ_１６－Ｃ_１７の間にＣ＝Ｃ結合を生じる任意の付加的Ｃ－Ｃ結合であるが、存在するとき、Ｒ_１は＝Ｏ以外である。ある態様において、付加的Ｃ－Ｃ結合が存在せず(すなわち、Ｃ＝Ｃ結合ではない)、それゆえに、Ｒ_１はα配位またはβ配位であり得る。ある態様において、付加的Ｃ－Ｃ結合が存在せず、Ｒ_１はα(下)配位である。ある態様において、付加的Ｃ－Ｃ結合が存在せず、Ｒ_１はβ(上)配位である。

【0065】

ある態様において、本発明のプロドラッグは、Ｒ_２が＝Ｏである、式(II)の構造により包含されるものから選択し得る。ある態様において、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_８はＨであり、例えば、Ｃ_１１はそれゆえに置換基としてそれに結合した２個の水素原子を有する。ある態様において、Ｒ_２はＯＲ_ａであってよく、ここで、Ｒ_ａはメチル、場合により置換されていてよいベンジルまたはＯ－ベンジルのようなＯ－アリールで置換されているＣ_１－Ｃ_４アルキルである。ある態様において、Ｒ_ｘは＝Ｏである。ある態様において、Ｒ_ｘはβ－ヒドロキシである。ある態様において、Ｒ_ｘはＯＲ_ｄであり、ここで、Ｒ_ｄはＨまたはＣ(Ｏ)Ｒ_ｅであり、ここで、Ｒ_ｅは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキル(例えば、メチル)である。ある態様において、Ｒ_４およびＲ_６の各々は独立してＨおよびメチルから選択される。ある態様において、Ｒ_６は、Ｃ_５－Ｃ_６の間の炭素－炭素二重結合が存在しないならば、所望によりα配位の、場合により置換されていてよいアルキル、例えば、メチルである。ある態様において、Ｒ_６は、Ｃ_５－Ｃ_６の間の炭素－炭素二重結合が存在しないならば、所望によりβ配位の、場合により置換されていてよいアルキル、例えば、メチルである。ある態様において、Ｒ_７はＨ、メトキシ、エトキシおよび場合により置換されていてよいモルホリニル環から選択される。ある態様において、Ｒ_７は非水素基であり、Ｒ_７はβ配位である。ある態様において、炭素－炭素二重結合(または不飽和結合)は、Ｃ_４－Ｃ_５またはＣ_５－Ｃ_６の炭素原子の間に存在し得る。ある態様において、Ｒ_８は、存在するとき、Ｈまたは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルから選択され、好ましくはメチル、より好ましくはα－メチルである。

【0066】

ある態様において、Ｒ_ｘはＯＨであり、β配位である。ある態様において、炭素－炭素二重結合がＣ_４－Ｃ_５炭素原子の間に存在する。ある態様において、炭素－炭素二重結合がＣ_５－Ｃ_６炭素原子の間に存在する。ある態様において、Ｒ_２は＝Ｏである。ある態様において、Ｒ_２はメトキシである。ある態様において、Ｒ_７はＨである。ある態様において、Ｒ_７はβ－メトキシである。ある態様において、Ｒ_７はβ－エトキシである。

【0067】

Ｒ_４がメチルであり、それゆえＲ_５がβ配位の置換メチルであり、Ｒ_６はＨである、ある態様において、式(II－ａ)

【化25】

〔式中、Ｒ_１、---、Ｒ_ｘ、Ｒ_２、Ｒ_７(好ましくはβ配位である)およびＲ_８(好ましくはβ配位である)はここに定義したとおりであり、さらに、Ｒ_ｂは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、Ｒ_ｘは＝Ｏである。ある態様において、Ｒ_ｘはβ(上)配位のＯＨである。ある態様において、Ｃ_５－Ｃ_６およびＣ_６－Ｃ_７の間の---は共に存在せず、Ｃ_５－Ｈはα配位である。ある態様において、Ｃ_５－Ｃ_６およびＣ_６－Ｃ_７の間の---は共に存在せず、Ｃ_５－Ｈはβ配位である。ある態様において、---は、Ｃ_４－Ｃ_５またはＣ_５－Ｃ_６の間のＣ＝Ｃ結合を生じる付加的Ｃ－Ｃ結合を表す。ある態様において、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間の---は存在せず、Ｒ_１はβ配位である。ある態様において、---は、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間のＣ＝Ｃ結合を生じる付加的Ｃ－Ｃ結合を表す。

【0068】

Ｒ_２が＝Ｏであり、Ｒ_８が存在しない、式(II)のある態様において、式(II－ｂ)

【化26】

〔式中、Ｒ_１、---、Ｒ_ｘおよびＲ_７(好ましくはβ配位である)はここに定義したとおりであり、さらに、Ｒ_ｂは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、Ｒ_ｘは＝Ｏである。ある態様において、Ｒ_ｘはβ(上)配位のＯＨである。ある態様において、Ｃ_５－Ｃ_６およびＣ_６－Ｃ_７の間の---は共に存在せず、Ｃ_５－Ｈはα配位である。ある態様において、Ｃ_５－Ｃ_６およびＣ_６－Ｃ_７の間の---は共に存在せず、Ｃ_５－Ｈはβ配位である。ある態様において、---は、Ｃ_４－Ｃ_５またはＣ_５－Ｃ_６の間のＣ＝Ｃ結合を生じる付加的Ｃ－Ｃ結合を表す。ある態様において、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間の---は存在せず、Ｒ_１はβ配位である。ある態様において、---は、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間のＣ＝Ｃ結合を生じる付加的Ｃ－Ｃ結合を表す。

【0069】

Ｒ_２がＨであり、Ｒ_８がＨである、式(II)のある態様において、式(II－ｃ)

【化27】

〔式中、Ｒ_１、---、Ｒ_ｘおよびＲ_７(好ましくはβ配位である)はここに定義したとおりであり、さらに、Ｒ_ｂは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、Ｒ_ｘは＝Ｏである。ある態様において、Ｒ_ｘはβ(上)配位のＯＨである。ある態様において、Ｃ_５－Ｃ_６およびＣ_６－Ｃ_７の間の---は共に存在せず、Ｃ_５－Ｈはα配位である。ある態様において、Ｃ_５－Ｃ_６およびＣ_６－Ｃ_７の間の---は共に存在せず、Ｃ_５－Ｈはβ配位である。ある態様において、---は、Ｃ_４－Ｃ_５またはＣ_５－Ｃ_６の間のＣ＝Ｃ結合を生じる付加的Ｃ－Ｃ結合を表す。ある態様において、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間の---は存在せず、Ｒ_１はβ配位である。ある態様において、---は、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間のＣ＝Ｃ結合を生じる付加的Ｃ－Ｃ結合を表す。

【0070】

Ｒ_２がＯＲ_ａであり、Ｒ_８がＨである、式(II)のある態様において、式(II－ｄ)

【化28】

〔式中、Ｒ_１、---、Ｒ_３、Ｒ_７(好ましくはβ配位である)およびＲ_ａはここに定義したとおりであり、さらに、Ｒ_ｂは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、---は何れも存在せず、Ｃ_５－Ｈはα配位である。ある態様において、---は何れも存在せず、Ｃ_５－Ｈはβ配位である。ある態様において、---は、Ｃ_４－Ｃ_５またはＣ_５－Ｃ_６の間のＣ＝Ｃ結合を生じる付加的Ｃ－Ｃ結合を表す。ある態様において、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間の---は存在せず、Ｒ_１はβ配位である。ある態様において、---は、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間のＣ＝Ｃ結合を生じる付加的Ｃ－Ｃ結合を表す。

【0071】

Ｒ_７はＨである式(II)のある態様において、式(II－ｅ)

【化29】

〔式中、Ｒ_１、---、Ｒ_ｘ、Ｒ_２およびＲ_８(好ましくはβ配位である)はここに定義したとおりであり、さらに、Ｒ_ｂは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、Ｒ_ｘは＝Ｏである。ある態様において、Ｒ_ｘはβ(上)配位のＯＨである。ある態様において、---は何れも存在せず、Ｃ_５－Ｈはα配位である。ある態様において、---は何れも存在せず、Ｃ_５－Ｈはβ配位である。ある態様において、---は、Ｃ_４－Ｃ_５またはＣ_５－Ｃ_６の間のＣ＝Ｃ結合を生じる付加的Ｃ－Ｃ結合を表す。ある態様において、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間の---は存在せず、Ｒ_１はβ配位である。ある態様において、---は、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間のＣ＝Ｃ結合を生じる付加的Ｃ－Ｃ結合を表す。

【0072】

Ｃ_５－Ｃ_６およびＣ_６－Ｃ_７の間の---が存在せず、Ｃ_５－Ｈがα配位である、式(II)のある態様において、式(II－ｆ)

【化30】

〔式中、Ｒ_１、Ｒ_ｘ、Ｒ_２、Ｒ_７(好ましくはβ配位である)およびＲ_８(好ましくはβ配位である)はここに定義したとおりであり、さらに、Ｒ_ｂは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、Ｒ_ｘは＝Ｏである。ある態様において、Ｒ_ｘはβ(上)配位のＯＨである。ある態様において、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間の---は存在せず、Ｒ_１はβ配位である。ある態様において、---は、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間のＣ＝Ｃ結合を生じる付加的Ｃ－Ｃ結合を表す。

【0073】

Ｒ_７がＨである、式(II)のある態様において、式(II－ｇ)

【化31】

〔式中、Ｒ_１、Ｒ_ｘ、Ｒ_２およびＲ_８(好ましくはβ配位である)はここに定義したとおりであり、さらに、Ｒ_ｂは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、Ｒ_ｘは＝Ｏである。ある態様において、Ｒ_ｘはβ(上)配位のＯＨである。ある態様において、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間の---は存在せず、Ｒ_１はβ配位である。ある態様において、---は、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間のＣ＝Ｃ結合を生じる付加的Ｃ－Ｃ結合を表す。

【0074】

Ｒ_２が＝Ｏである、式(II)のある態様において、式(II－ｈ)

【化32】

〔式中、Ｒ_１、Ｒ_ｘおよびＲ_７(好ましくはβ配位である)はここに定義したとおりであり、さらに、Ｒ_ｂは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、Ｒ_ｘは＝Ｏである。ある態様において、Ｒ_ｘはβ(上)配位のＯＨである。ある態様において、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間の---は存在せず、Ｒ_１はβ配位である。ある態様において、---は、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間のＣ＝Ｃ結合を生じる付加的Ｃ－Ｃ結合を表す。

【0075】

Ｒ_２がＯＲ_ａである、式(II)のある態様において、式(II－ｉ)

【化33】

〔式中、Ｒ_１、Ｒ_ｘ、Ｒ_ａおよびＲ_７(好ましくはβ配位である)はここに定義したとおりであり、さらに、Ｒ_ｂは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、Ｒ_ｘは＝Ｏである。ある態様において、Ｒ_ｘはβ(上)配位のＯＨである。ある態様において、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間の---は存在せず、Ｒ_１はβ配位である。ある態様において、---は、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間のＣ＝Ｃ結合を生じる付加的Ｃ－Ｃ結合を表す_。

【0076】

---がＣ_４－Ｃ_５の間にＣ＝Ｃ結合を生じる付加的Ｃ－Ｃ結合である、式(II)のある態様において、式(II－ｊ)

【化34】

〔式中、Ｒ_１、Ｒ_ｘ、Ｒ_２、Ｒ_７(好ましくはβ配位である)およびＲ_８(好ましくはβ配位である)はここに定義したとおりであり、さらに、Ｒ_ｂは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、Ｒ_ｘは＝Ｏである。ある態様において、Ｒ_ｘはβ(上)配位のＯＨである。ある態様において、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間の---は存在せず、Ｒ_１はβ配位である。ある態様において、---は、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間のＣ＝Ｃ結合を生じる付加的Ｃ－Ｃ結合を表す_。

【0077】

---がＣ_５－Ｃ_６の間にＣ＝Ｃ結合を生じる付加的Ｃ－Ｃ結合である、式(II)のある態様において、式(II－ｋ)

【化35】

〔式中、Ｒ_１、Ｒ_ｘ、Ｒ_２、Ｒ_７(好ましくはβ配位である)およびＲ_８(好ましくはβ配位である)はここに定義したとおりであり、さらに、Ｒ_ｂは場合により置換されていてよいＣ_１－Ｃ_４アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、Ｒ_ｘは＝Ｏである。ある態様において、Ｒ_ｘはβ(上)配位のＯＨである。ある態様において、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間の---は存在せず、Ｒ_１はβ配位である。ある態様において、---は、Ｃ_１６－Ｃ_１７の間のＣ＝Ｃ結合を生じる付加的Ｃ－Ｃ結合を表す。

【0078】

上に詳述した好ましい態様の一つ以上において、Ｒ_１は、特にメトキシまたはより一般的には低級アルコキシ、例えば、－Ｏ－(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)から選択してよく、あるいはＣＨ_３Ｃ(Ｏ)－またはＨＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)－またはより一般的には置換または非置換低級アルキル－カルボニル、例えば、(Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)Ｃ(Ｏ)－から選択されてよく、ここで、炭素原子の１個以上が例えば、ヒドロキシル基で場合により置換されていてよいことが留意されるべきである。あるいは、Ｒ_１はニトロまたはシアノから選択してよく、任意のＣ＝ＣはＣ_１６－Ｃ_１７の間に存在する。さらに別の態様において、Ｃ_１７はカルボニル炭素であってよく(すなわち、Ｒ_１が＝Ｏである)、またはＤ環と縮合したオキシラン環の一部であってよい(すなわち、Ｒ_１がスピロオキシラン置換基であり、ここで、Ｃ_１７が両環が共有する炭素原子である)。

【0079】

式(II)の化合物の例は、次のもの

【化36】

および薬学的に許容されるその塩を含むが、これらに限定されず、ここで、一つの好ましい態様において、Ｒ_ｂはＣＨ_３である。

【0080】

この点に関して、上に示した構造は多様な例示的態様であることが留意されるべきである。従って、これらを限定的観点で見てはならない。

【0081】

３. 製造方法および医薬組成物
本発明の化合物であるステロイドまたはそのプロドラッグは、種々の態様において、当分野で一般に知られる手段により、製造され、使用され得ることが留意されるべきである。例えば、ある態様において、本発明のステロイドまたはプロドラッグは、例えば、Ｒ_７が場合により置換されていてよいモルホリニル環であるとき、薬学的に許容される塩形態で製造し、使用してよい。適切な塩形態は、例えば、クエン酸塩または塩酸塩形態を含む。

【0082】

本発明の種々の態様において、本発明は、ここに開示する式で表されるステロイド、プロドラッグまたはそれらの２以上の組み合わせを含み得る医薬組成物を開示する。本発明の化合物であるステロイド(またはそのプロドラッグ)ならびに種々の塩形態および他の薬学的に許容される形態、例えば、ここに記載する化合物の溶媒和物および／または水和物およびそれらを含む医薬組成物は、一般に当分野で知られる方法および／またはここに提供する実施例に記載される方法ならびに技術を使用して製造してよい。

【0083】

特定の理論に拘束れることは望まないが、本発明の化合物であるステロイドは、ＧＡＢＡ_Ａ受容体でのＧＡＢＡの増強に、それゆえに対象、例えば、ヒト対象における麻酔の導入にまたはＧＡＢＡ機能と関係する障害(例えば、不眠症、気分障害、けいれん性障害、不安障害またはエタノール離脱に伴う症状)の処置に有用であり、好ましくは有効量の本発明の化合物および所望により薬学的にまたは薬理学的に許容される担体を含む医薬組成物の形で投与する。

【0084】

一つの面において、麻酔を、これを必要とする対象に導入する方法が提供され、該方法は、該対象に上記ステロイドまたはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の１個以上またはその医薬組成物を投与することを含む。

【0085】

他の面において、処置を必要とする対象におけるＧＡＢＡ機能と関係する障害の処置方法が提供され、該方法は、該対象に上記ステロイドまたはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の１個以上またはその医薬組成物を投与することを含む。ある態様において、障害は不眠症、気分障害、けいれん性障害、不安またはエタノール離脱に伴う症状からなる群から選択される。

【0086】

本発明の一つの態様において、化合物の治療有効量は約５mg／kg～約２０mg／kg、約５mg／kg～約１８mg／kg、約５mg／kg～約１６mg／kg、約５mg／kg～約１４mg／kg、約５mg／kg～約１２mg／kg、約５mg／kg～約１０mg／kg、約６mg／kg～約１０mg／kg、約６mg／kg～約９mg／kg、約７mg／kg～約９mg／kgまたは約８mg／kg～約１６mg／kgである。ある態様において、化合物の治療有効量は約８mg／kgである。ここに記載する投与量範囲は、成人に提供される医薬組成物を投与するための指針を提供するものであることが理解されるべきである。例えば、小児または未成年者に投与すべき量は医師または当業者により決定でき、成人に投与する量より低用量であっても、同量であってもよい。

【0087】

有効量を達成するために必要な化合物の量は、例えば、対象の種、年齢および一般的身体状態、特定の化合物の特性、投与方法などによって、対象毎に異なる。所望の投与量を１日３回、１日２回、１日１回、隔日、３日毎、毎週、隔週、３週毎または４週毎に送達できる。ある態様において、所望の投与量を複数回投与を使用して送達してよい(例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回またはそれ以上の投与)。

【0088】

ここに記載する化合物または組成物を、１個以上の付加的治療活性剤と組み合わせて投与できることもまた認識される。本化合物または組成物を、バイオアベイラビリティの改善、代謝の低下および／または修飾、排泄の制限および／または体内分布の修飾のために付加的治療活性剤を組み合わせて投与することも可能である。

【0089】

本化合物または組成物は、１個以上の付加的治療活性剤と同時に、その前にまたはその後に投与することができる。一般に、各薬物を、その薬物について定められた投与量および／またはタイム・スケジュールで投与する。本組み合わせで使用する付加的治療活性剤を、単一組成物として合併投与しても、異なる組成物で個々に投与してもよいこともまた認識される。あるレジメンにおいて用いるための特定の組み合わせは、本発明の化合物と付加的治療活性剤の適合性および／または達成すべき所望の治療効果を考慮に入れる。一般に、組み合わせて使用する付加的治療活性剤は、個々に用いるときのレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。ある態様において、組み合わせで用いるレベルは、個々に用いられるレベルより低い。治療活性剤の例は、小有機分子、例えば医薬剤化合物(例えば、連邦規制基準(ＣＦＲ)の規定に基づいて米国食品医薬品局により承認された化合物)、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞を含む。

【0090】

本医薬組成物はまた少なくとも１種の薬学的に許容される担体と組み合わせ得る。当分野では賦形剤、媒体、補助剤、アジュバントまたは希釈剤としても知られる担体は、薬学的に不活性であり、組成物に適切な稠度または形を与え、化合物の治療効果を低下させないあらゆる物質をいう。担体は、哺乳動物またはヒトに、必要に応じて、投与したとき、不都合な、アレルギー性のまたは他の有害な反応を生じないならば、“薬学的にまたは薬理学的に許容される”。

【0091】

本発明の化合物であるステロイドを含む医薬組成物を、任意の慣用法で製剤してよい。適した製剤は、選択した投与経路による。ここに開示する組成物は、標的組織が利用可能である経路でさえあれば、あらゆる投与経路用に製剤してよい。適切な投与経路は、経口、非経腸(例えば、静脈内、動脈内、皮下、直腸、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、髄腔内、腹腔内または胸骨内)、局所(経鼻、経皮、眼内)、膀胱内、髄腔内、経腸、肺、リンパ内、体腔内、膣、経尿道、皮内、耳、乳房内、バッカル、同所性、気管内、病巣内、経皮、内視鏡的、経粘膜、舌下および腸管投与を含むが、これらに限定されない。ある態様において、投与経路は経口である。ある態様において、投与経路は非経腸である。ある態様において、投与経路は静脈内である。

【0092】

本発明の組成物において使用するための薬学的に許容される担体は当業者に周知であり、例えば、使用する特定の化合物およびその濃度、安定性および意図するバイオアベイラビリティ、本組成物で処置する疾患、障害または状態、対象、その年齢、身体サイズおよび一般的身体状態、および／または投与経路を含む多くの因子に基づき選択される。適切な担体は当業者により容易に決定され得る(例えば、J. G. Nairn, in: Remington's Pharmaceutical Science (A. Gennaro, ed.), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985), pp.1492-1517参照)。

【0093】

組成物は錠剤、分散可能粉末剤、丸剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤、カプレット剤、ゲル剤、リポソーム剤、顆粒剤、液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、トローチ剤、糖衣錠剤、ロゼンジ剤または経口で投与できる任意の他の投与形態として製剤してよい。本発明において有用な経口投与形態を製造するための技術および組成は次の参考文献の例に記載されている。7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); およびAnsel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2^nd Edition (1976).。

【0094】

経口投与のために設計された本発明の組成物は、薬学的に許容される担体中に有効量の本発明の化合物を含む。固形投与形態のための適切な担体は、糖、デンプンならびにラクトース、タルク、スクロース、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、寒天、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、カオリン、アルギン酸、アカシア、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、サッカリンナトリウム、炭酸マグネシウム、トラガカント、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を含む他の慣用の物質を含む。さらに、このような固形投与形態は、コーティングしなくても、既知技術によりコーティングしてもよい(例えば、崩壊および吸収を遅延させるため)。

【0095】

本発明の化合物であるステロイドおよびプロドラッグはまた非経腸投与のために製剤してもよい(例えば、静脈内、動脈内、皮下、直腸、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、髄腔内、腹腔内または胸骨内経路を介する注射のための製造)。非経腸投与のための本発明の組成物は、薬学的に許容される担体中に有効量の本化合物を含む。非経腸投与に適する投与形態は、溶液、懸濁液、分散剤、エマルジョンまたは非経腸的に投与できる任意の他の投与量形態を含む。非経腸投与形態を製造するための方法および組成は当分野で知られる。非経腸投与のための製剤は典型的に無菌であるかまたは投与前に滅菌する。

【0096】

経口または非経腸投与のための液体投与形態の製剤に適切な担体は、非水性の、薬学的に許容される極性溶媒、例えば、油、アルコール、アミド、エステル、エーテル、ケトン、炭化水素およびこれらの混合物ならびに水、食塩水溶液、デキストロース溶液(例えば、ＤＷ５)、電解質溶液または任意の他の水性の、薬学的に許容される液体を含む。

【0097】

適切な非水性で、薬学的に許容される極性溶媒は、アルコール(例えば、α－グリセロールホルマール、β－グリセロールホルマール、１,３－ブチレングリコール、２～３０個の炭素原子を有する脂肪族または芳香族アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ－ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、アミレン水和物、ベンジルアルコール、グリセリン(グリセロール)、グリコール、ヘキシレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコールまたはステアリルアルコール、脂肪アルコールの脂肪酸エステル、例えばポリアルキレングリコール(例えば、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、ソルビタン、スクロースおよびコレステロール)；アミド(例えば、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)、安息香酸ベンジルＤＭＡ、ジメチルホルムアミド、Ｎ－(β－ヒドロキシエチル)－ラクトアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、２－ピロリジノン、１－メチル－２－ピロリジノンまたはポリビニルピロリドン)；エステル(例えば、１－メチル－２－ピロリジノン、２－ピロリジノン、酢酸エステル、例えばモノアセチン、ジアセチンおよびトリアセチン、脂肪族または芳香族エステル、例えばカプリル酸エチルまたはオクタン酸エチル、オレイン酸アルキル、安息香酸ベンジル、酢酸ベンジル、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、グリセリンのエステル、例えばクエン酸または酒石酸のモノ、ジまたはトリグリセリル、安息香酸エチル、酢酸エチル、炭酸エチル、乳酸エチル、オレイン酸エチル、ソルビタンの脂肪酸エステル、脂肪酸由来ＰＥＧエステル、モノステアリン酸グリセリル、モノ、ジまたはトリグリセリドのようなグリセリドエステル、ミリスチン酸イソプロピルのような脂肪酸エステル、脂肪酸由来ＰＥＧエステル、例えばＰＥＧ－ヒドロキシオレアートおよびＰＥＧ－ヒドロキシステアレート、Ｎ－メチルピロリジノン、pluronic 60、ポリオキシエチレンソルビトールオレイックポリエステル、例えばポリ(エトキシル化)３０－６０ソルビトールポリ(オレアート)２－４、ポリ(オキシエチレン)１５－２０モノオレアート、ポリ(オキシエチレン)１５－２０モノ１２－ヒドロキシステアレートおよびポリ(オキシエチレン)１５－２０モノ－リシンオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンエステル(例えばポリオキシエチレン－ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレン－ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン－モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン－ソルビタンモノステアレートおよびICI Americas, Wilmington, Del.からのPolysorbate(登録商標)２０、４０、６０または８０)、ポリビニルピロリドン、アルキレンオキシ修飾脂肪酸エステル(例えばポリオキシル４０水素化ヒマシ油、シクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリン(例えば、β－ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン))、サッカライド脂肪酸エステル(すなわち、単糖(例えば、五炭糖、例えばリボース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソースおよびキシルロース、六炭糖、例えばグルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノースおよびソルボース、トリオース、四炭糖、七炭糖および八炭糖)、二糖(例えば、スクロース、マルトース、ラクトースおよびトレハロース)またはオリゴ糖またはこれらの混合物とＣ_４－Ｃ_２２脂肪酸(ｓ)(例えば、飽和脂肪酸、例えばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およびステアリン酸および不飽和脂肪酸、例えばパルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸およびリノール酸))またはステロイド性エステル)の縮合産物；２～３０個の炭素原子を有するアルキル、アリールまたは環状エーテル(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル)；グリコフロール(テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル)；３～３０個の炭素原子を有するケトン(例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン)；４～３０個の炭素原子を有する脂肪族、シクロ脂肪族または芳香族炭化水素(例えば、ベンゼン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジオキソラン、ヘキサン、ｎ－デカン、ｎ－ドデカン、ｎ－ヘキサン、スルホラン、テトラメチレンスルホン、テトラメチレンスルホキシド、トルエン、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)またはテトラメチレンスルホキシド)；鉱油、植物油、動物油、精油または合成起源の油(例えば、鉱油、例えば脂肪族または蝋ベースの炭化水素、芳香族炭化水素、混合脂肪族および芳香族ベースの炭化水素および精製パラフィン油、植物油、例えば亜麻仁油、桐油、紅花油、大豆油、ヒマシ油、綿実油、落花生油、菜種油、ココナツ油、ヤシ油、オリーブ油、トウモロコシ油、トウモロコシ胚芽油、ゴマ油、杏仁油およびピーナツ油およびグリセリド、例えばモノ、ジまたはトリグリセリド、動物油、例えば魚油、マリンオイル、マッコウクジラ油、肝油、ハリバ肝油、スクアレン、スクアランおよび鮫肝油、オレイン酸油およびポリオキシエチル化ヒマシ油)；１～３０個の炭素原子および場合により１個を超えるハロゲン置換基を有するアルキルまたはアリールハライド；塩化メチレン；モノエタノールアミン；石油ベンジン；トロラミン；オメガ－３多不飽和脂肪酸(例えば、α－リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン酸)；１２－ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールエステルおよびポリエチレングリコール(BASF, Ludwigshafen, GermanyのSolutol(登録商標)HS-15)；ポリオキシエチレングリセロール；ラウリン酸ナトリウム；オレイン酸ナトリウム；またはモノオレイン酸ソルビタンを含むが、これらに限定されない。

【0098】

本発明で使用するための他の薬学的に許容される溶媒は当業者に周知であり、The Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., and The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968)、Modern Pharmaceutics (G. Banker et al., eds., 3d ed.) (Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1995)、The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing)、Pharmaceutical Dosage Forms (H. Lieberman et al., eds.,) (Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1980)、Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.) (Mack Publishing, Easton, Pa., 1995)、The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19 (National Publishing, Philadelphia, Pa., 2000), A. J. Spiegel et al.およびUse of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, J. of Pharm. Sciences, Vol. 52, No. 10, pp. 917-927 (1963)に示されている。

【0099】

好ましい溶媒はシクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリン(例えば、β－ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン)ならびにトリグリセリドに富む油、例えば、紅花由、大豆油またはこれらの混合物およびアルキレンオキシ修飾脂肪酸エステル、例えばポリオキシル４０水素化ヒマシ油を含む。市販のトリグリセリドは、Intralipid(登録商標)乳化大豆油(Kabi-Pharmacia Inc., Stockholm, Sweden)、Nutralipid(登録商標)エマルジョン(McGaw, Irvine, Calif.)、Liposyn(登録商標)II ２０％エマルジョン(溶液１mlあたり１００mg 紅花油、１００mg 大豆油、１２mg 卵フォスファチドおよび２５mg グリセリンを含む２０％脂肪エマルジョン溶液；Abbott Laboratories, Chicago, Ill.)、Liposyn(登録商標)III ２％エマルジョン(溶液１mlあたり１００mg 紅花由、１００mg 大豆油、１２mg 卵フォスファチドおよび２５mg グリセリンを含む２％脂肪エマルジョン溶液；Abbott Laboratories, Chicago, Ill.)、総脂肪酸含量に基づき、２５～１００重量％でドコサヘキサエノイル基を含む天然または合成グリセロール誘導体(Dhasco(登録商標)(Martek Biosciences Corp., Columbia, Md.)から、DHA Maguro(登録商標)(Daito Enterprises, Los Angeles, Calif.)、Soyacal(登録商標)およびTravemulsion(登録商標)を含む。

【0100】

医薬品業界で周知の多様な目的で、さらなる微量成分をここに開示する組成物に加えてよい。これらの成分は、大部分、化合物の投与部位への保持を延長する、組成物の安定性を保護する、ｐＨを調節する、化合物の医薬製剤への加工を容易にするなどの効果をもたらす特性を付与するものである。好ましくは、これらの成分の各々は、個々に、全組成物の約１５ｗｔ％未満、より好ましくは、全組成物の約５ｗｔ％未満、最も好ましくは約０.５ｗｔ％未満で存在する。充填剤または希釈剤のような一部の成分は、製剤分野で周知のように、全組成物の９０ｗｔ％までを構成し得る。このような添加剤は、低温析出防止剤、界面活性剤、湿潤剤または乳化剤(例えば、レシチン、Polysorbate-80、Tween(登録商標)80、Pluronic 60、ポリオキシエチレンステアレート)、防腐剤(例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル)、微生物防腐剤(例えば、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール、クロロブタノール、ソルビン酸、チメロサールおよびパラベン)、ｐＨ調節剤または緩衝剤(例えば、酸、塩基、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン)、浸透圧調節剤(例えば、グリセリン)、増粘剤(例えば、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸、セチルアルコール、ステアリルアルコール、グアーゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、トリステアリン、セチル蝋エステル、ポリエチレングリコール)、着色剤、染料、流動助剤、非揮発性シリコーン(例えば、シクロメチコン)、クレイ(例えば、ベントナイト)、接着剤、増量剤、風味剤、甘味剤、吸着剤、充填剤(例えば、糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロースまたはリン酸カルシウム)、希釈剤(例えば、水、食塩水、電解質溶液)、結合剤(例えば、デンプン、例えばメイズデンプン、小麦デンプン、コメデンプンまたはジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、糖、ポリマー、アカシア)、崩壊剤(例えば、デンプン、例えばメイズデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン)、滑沢剤(例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはポリエチレングリコール)、コーティング剤(例えば、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールまたは二酸化チタンを含む濃縮糖溶液)および抗酸化剤(例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、デキストロース、フェノールおよびチオフェノール)を含む。

【0101】

これらの経路による投与は、例えば、患者の生理状態、投与の目的が治療か予防かおよび技術を有する実施者に知られ、評価可能な他の因子を考慮して、連続的または間欠的に行われ得る。

【0102】

麻酔剤の投与に関して通常の技術を有するものは、本発明の医薬組成物の投与量および投与レジメンを容易に決定でき、または、不眠症、気分障害、けいれん性障害、不安またはエタノール離脱の症状の処置において使用するために有効な投与量をタイトレーションできる。本化合物の投与量は、受容者の年齢、性別、身体状態および体重、同時の処置が、あるならば、そのタイプ、処置の頻度および望む効果の性質によることが理解される。あらゆる投与方法に関して、ここに記載する有利な効果を達成するのに必要な、化合物の実際の送達量ならびに投与スケジュールは、一部、化合物のバイオアベイラビリティ、処置する障害、所望の治療量および当業者に明らかな他の因子にもよる。動物、特にヒトに投与する投与量は、本発明の状況において、合理的な期間にわたり、該動物に所望の治療反応を起こすのに十分でなければならない。好ましくは、経口で投与であれ、他の経路であれ、化合物の有効量は、その経路で投与したとき、所望の治療応答を生じる量である。投与量は投与スケジュールにより変わってよく、必要に応じて所望の治療効果を達成するために調節できる。最も好ましい投与量は、当業者が理解するように、過度の実験を要することなく、個々の対象に合わせて決定することができる。

【0103】

一つの態様において、経口投与用溶液を、溶液を製造するために化合物を溶解できる任意の薬学的に許容される溶媒(例えば、エタノールまたは塩化メチレン)に化合物を溶解する。該溶液に、適当な容量のβ－ヒドロキシプロピル－シクロデキストリンのような溶液である担体を撹拌しながら添加し、患者への経口投与用の薬学的に許容される溶液を調製する。所望により、一定濃度を超えて含む経口製剤を投与したとき有害な生理作用を起こすことが知られるエタノールを最少限に減らすか、または全く含まないように製剤することができる。

【0104】

他の態様において、経口投与のための散剤または錠剤を製造するために、化合物を溶解し得る任意の薬学的に許容される溶媒(例えば、エタノールまたは塩化メチレン)に溶解する。該溶媒を所望により蒸発させて、溶液を減圧下に乾燥させることができる。β－ヒドロキシプロピル－シクロデキストリンのようなさらなる担体を、乾燥前に溶液に添加できる。得られた溶液を減圧下乾燥して、ガラス状物質を形成する。次いで、本ガラス状物質を結合剤と混合して粉末を形成する。粉末を充填剤または他の慣用の打錠剤と混合し、圧縮して患者に経口投与するための錠剤を形成できる。該粉末を上記のいずれかの液体担体に添加して、経口投与のための溶液、エマルジョン、懸濁液なども形成できる。

【0105】

非経腸投与のためのエマルジョンを製造するために、化合物を溶解できる任意の薬学的に許容される溶媒(例えば、エタノールまたは塩化メチレン)に溶解する。Liposyn(登録商標)IIまたはLiposyn(登録商標)IIIエマルジョンのようなエマルジョンである担体の適当な容量を撹拌しながら溶液に添加して、患者に非経腸投与するための薬学的に許容されるエマルジョンを形成する。

【0106】

非経腸投与のための溶液を、化合物を溶解できる任意の薬学的に許容される溶媒(例えば、エタノールまたは塩化メチレン)に溶解することにより製造できる。β－ヒドロキシプロピル－シクロデキストリンのような溶液である担体の適当な容量を撹拌しながら溶液に添加して、患者に非経腸投与するための薬学的に許容される溶液を形成する。

【0107】

所望により、当業者に知られるとおり、上記の経口または非経腸投与のためのエマルジョンまたは溶液を、濃縮された形態でＩＶバッグ、バイアルまたは他の慣用の容器に包装し、使用前に許容される濃度となるように食塩水のような任意の薬学的に許容される液体で希釈できる。

【0108】

本発明に、さらに包含されるのはキット(例えば、医薬パック)である。提供されるキットは、ここに記載する化合物および容器(例えば、バイアル、アンプル、ビン、シリンジおよび／またはディスペンサーパッケージまたは他の適切な容器)を含み得る。ある態様において、提供されるキットは、所望によりさらに希釈用医薬担体または医薬組成物もしくは化合物の懸濁液を含む第二容器を含む。ある態様において、容器および第二容器に提供される医薬組成物または化合物は、１単位投与量形態を形成するために組み合わされる。

【0109】

所望により、本発明のこのようなキットに使用指示をさらに追加する。このような指示は、一般に、例えば、投与量および投与のための指示を提供する。他の態様において、指示は、投与のための特定の容器および／またはシステムについての特別な指示に関係するさらなる情報を提供する。また、指示は他の治療剤と併用および／または組み合わせて使用するための特別な指示を提供し得る。

【0110】

４. 定義
ここで使用する用語“ステロイド”は、その構造骨格にシクロペンタ[ａ]フェナントレン環系を含む有機化合物をいう。

【0111】

ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、妥当な医学的判断において、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などを生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な利益／危険比をもたらす塩をいう。薬学的に許容される塩は当分野で周知である。例えば、Berge et al.は、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19に薬学的に許容される塩を詳述する。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものを含む。薬学的に許容され、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸のような有機酸とまたはイオン交換のような当分野で使用される他の方法を使用して形成されたアミノ基の塩をいう。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適当な塩基由来の塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ^＋(Ｃ_１－４アルキル)_４塩を含む。代表的アルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらに薬学的に許容される塩は、適当であるならば、ハライド、ヒドロキシド、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩のようなカウンターイオンを使用して形成した非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンを含む。

【0112】

ここで使用する用語“プロドラッグ”は、低活性または不活性形態で投与される薬理学的物質をいう。投与後、プロドラッグは、インビボで、例えば、加水分解、酸化によって、または生物学的条件下(インビトロまたはインビボ)の反応で代謝されて、活性代謝物を生じる。例えば、Wu, Pharmaceuticals (2009) 2:77-81参照。ある態様において、プロドラッグは、親化合物よりも物理特性および／または送達特性が改善している。プロドラッグは、典型的に親化合物に基づく薬効および／または薬物動態の特性を増強するために設計される。プロドラッグの利点は、親化合物と比較して非経腸投与のために生理学的ｐＨで水溶性が高いまたは消化管または皮膚からの吸収が増強されているまたは長期保存のために薬物安定性が増強され得るようなその物理的特性に資する。

【0113】

ここで使用する、投与が企図される“対象”は、哺乳動物、例えば、ヒト(すなわち、あらゆる年齢層の男女、例えば、小児対象(例えば、小児、未成年者)または成人対象(例えば、若年成人、中年成人または老人))、他の霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザル)ならびにウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよび／またはイヌのような商業的価値に関係する哺乳動物を含むが、これらに限定されない。本発明の如何なる面および／または態様においても、対象はヒトである。

【0114】

ここで使用する化合物の“治療有効量”、“十分な量”または“十分量”は、所望の生物学的応答、例えば、鎮痛のために必要とされる化合物のレベル、量または濃度を意味する。

【0115】

ここで使用する用語“飽和”は、原子(特に炭素)の全ての利用可能な原子価結合が他の原子に結合している状態をいう。

【0116】

ここで使用する用語“不飽和”は、アルキル鎖に添った全ての利用可能な原子価結合が充足されているわけではない状態をいい、このような化合物においては、余分な結合は、通常(主として炭素間の)二重結合または三重結合を形成する。

【0117】

数値の範囲が記載されているとき、該範囲内の各数値および部分的範囲を包含することが意図される。例えば“Ｃ_１－４アルキル”は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－４、Ｃ_２－３およびＣ_３－４アルキルを含むことを意図し、“Ｃ_１－２２アルキル”は、例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４などならびにＣ_１－２１、Ｃ_１－２０、Ｃ_１－１５、Ｃ_１－１０、Ｃ_２－２０、Ｃ_２－１５、Ｃ_２－１０、Ｃ_３－１５、Ｃ_３－１０などのアルキルを含むことを意図する。

【0118】

ここで使用する“アルキル”は、ある態様において、１～４個の炭素原子(“Ｃ_１－４アルキル”)および他の態様において１～２２個の炭素原子(“Ｃ_１－２２アルキル”)を有する、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基のラジカルをいう。ある態様において、アルキル基は１～３個の炭素原子(“Ｃ_１－３アルキル”)を有する。ある態様において、アルキル基は１～２個の炭素原子(“Ｃ_１－２アルキル”)を有する。ある態様において、アルキル基は１個の炭素原子(“Ｃ_１アルキル”)を有する。ある態様において、アルキル基は２～４個の炭素原子(“Ｃ_２－４アルキル”)を有する。さらに他の態様において、アルキル基は１～２１個の炭素原子(“Ｃ_１－２１アルキル”)、１～２０個の炭素原子(“Ｃ_１－２０アルキル”)、１～１５個の炭素原子(“Ｃ_１－１５アルキル”)、１～１０個の炭素原子(“Ｃ_１－１０アルキル”)などを有する。このようなアルキル基の例は、メチル(Ｃ_１)、エチル(Ｃ_２)、ｎ－プロピル(Ｃ_３)、イソプロピル(Ｃ_３)、ｎ－ブチル(Ｃ_４)、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｃ_４)、ｓｅｃ－ブチル(Ｃ_４)、イソブチル(Ｃ_４)、ペンチル(Ｃ_５)などを含む。

【0119】

ここで使用する“アルケニル”または“アルケン”は、ある態様において、２～４個の炭素原子(“Ｃ_２－４アルケニル”)および他の態様において２～２２個の炭素原子(“Ｃ_２－２２アルケニル”)および１個以上の炭素－炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基のラジカルをいう。ある態様において、アルケニル基は２～３個の炭素原子(“Ｃ_２－３アルケニル”)を有する。ある態様において、アルケニル基は２個の炭素原子(“Ｃ_２アルケニル”)を有する。さらに他の態様において、アルケニル基は２～２１個の炭素原子(“Ｃ_２－２１アルケニル”)、２～２０個の炭素原子(“Ｃ_２－２０アルケニル”)、２～１５個の炭素原子(“Ｃ_２－１５アルケニル”)、２～１０個の炭素原子(“Ｃ_２－１０アルキル”)などを有する。１個以上の炭素－炭素二重結合は内部(例えば２－ブテニルにおける)でも末端(例えば１－ブテニルにおける)でもよい。このようなアルケニル基の例は、エテニル(Ｃ_２)、１－プロペニル(Ｃ_３)、２－プロペニル(Ｃ_３)、１－ブテニル(Ｃ_４)、２－ブテニル(Ｃ_４)、ブタジエニル(Ｃ_４)、１－ペンテニル(Ｃ_５)、２－ペンテニル(Ｃ_５)などを含む。

【0120】

ここで使用する“アルキニル”または“アルキン”は、２～４個の炭素原子および１個以上の炭素－炭素三重結合(“Ｃ_２－１０アルキニル”)を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基のラジカルをいう。ある態様において、アルキニル基は２～３個の炭素原子(“Ｃ_２－３アルキニル”)を有する。ある態様において、アルキニル基は２個の炭素原子(“Ｃ_２アルキニル”)を有する。１個以上の炭素－炭素三重結合は内部(例えば２－ブチニルにおける)でも末端(例えば１－ブチニルにおける)でもよい。Ｃ_２－４アルキニル基の例は、エチニル(Ｃ_２)、１－プロピニル(Ｃ_３)、２－プロピニル(Ｃ_３)、１－ブチニル(Ｃ_４)、２－ブチニル(Ｃ_４)などを含むが、これらに限定されない。

【0121】

ここで使用する“アリール”は、６～１４個の環炭素原子を有し、芳香環系にヘテロ原子が０個である(“Ｃ_６－_１４アリール”)、単環式または多環式(例えば、二環式または三環式)４ｎ＋２芳香環系(例えば、環中に６個、１０個または１４個の原子を有する)のラジカルをいう。ある態様において、アリール基は６個の環炭素原子(“Ｃ_６アリール”；例えば、フェニル)を有する。ある態様において、アリール基は１０個の環炭素原子(“Ｃ_１０アリール”；例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチルのようなナフチル)を有する。ある態様において、アリール基は１４個の環炭素原子(“Ｃ_１４アリール”；例えば、アントラシル)を有する。

【0122】

ここで使用する“アルコキシ”は、酸素ラジカルに結合した、ここに定義するアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をいう。

【0123】

ここで定義するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびアリール基は置換されているかまたは非置換であり、ここでは“場合により置換されていてよい”ともいう。一般に、用語“置換”は、用語“場合により”が前に付いていても付いていなくても、その基(例えば、炭素原子または窒素原子)に存在する少なくとも１個の水素が、許容できる置換基、例えば、置換により安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるような変異を自然には受けない化合物をもたらす置換基で置換される。特に断らない限り、“置換された”基は、該基の１カ所以上の置換可能な位置に置換基を有し、ある構造の一カ所以上が置換されているとき、該置換基は各位置で同一でも異なってもよい。用語“置換”は、有機化合物全ての許容できる置換基、安定な化合物の形成をもたらすここに記載する置換基のいずれかでの置換基を含むことを意図する。本発明は、安定な化合物に至るための、任意かつ全てのこのような組み合わせを企図する。本発明の目的で、窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を充足し、安定な基の形成をもたらす水素置換基および／またはここに記載する任意の適切な置換基を有し得る。

【0124】

置換基の例は、ヘテロ原子(例えば窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロゲン原子)、ハロゲン(例えば、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素)、ヘテロ環、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルを含む基を含む。

【0125】

処置方法
先の研究(例えば、Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)参照)により、ある特定の３α－ヒドロキシル化ステロイドが、ＧＡＢＡ受容体複合体(ＧＲＣ)のモジュレーターとして、他に報告されていたより(例えば、Majewska et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)参照)、数桁の差でより強力であることが示された。Majewska et al. およびHarrison et al. は、３β－ヒドロキシル－５－還元ステロイドは、はるかに低レベルの有効性しか示し得ないことを教示している。インビトロおよびインビボ実験データは、現在、これらのステロイドの高い有効性により、これらが、ＧＲＣを介する脳興奮性の調節に治療上有用であることを示す(例えば、Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987); Wieland et al., Psychopharmacology 118(l):65-71 (1995)参照)。

【0126】

種々の合成ステロイドがまた向神経活性ステロイドとして合成されている。例えば、治療に有益な方法で、うつ病のようなＧＲＣ活性剤で処置できる、ストレス、不安、不眠症、発作性障害および気分障害の処置に有用な向神経活性ステロイド化合物を開示する、米国特許５,２３２,９１７を参照。さらに、これらのステロイドが、ストレス、不安、睡眠、気分障害および発作性障害に対する治療に有益な作用が先に導き出されている場所(例えば、Gee, K.W. and Yamamura, H.I., “Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders,” in Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), pp. 123-147; Lloyd, K.G. and Morselli, P.L., “Psychopharmacology of GABAergic Drugs,” in Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y. (1987), pp. 183-195; およびGee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)参照)である、他の相互作用が知られる場所(例えば、バルビツール酸類、ベンゾジアゼピン類およびＧＡＢＡ)と異なる、ＧＲＣ上の独特な場所で相互作用する。これらの化合物は、その作用時間、効力および経口活性(他の投与形態と共に)のために好ましい。

【0127】

ここに記載する本発明の化合物は、一般にＧＡＢＡ機能を調節し、それゆえに、対象におけるＣＮＳと関係する状態の処置および予防のための向神経活性ステロイドとして作用するように設計される。ここで使用する調節は、ＧＡＢＡ受容体機能の阻害または増強をいう。従って、ここに提供する化合物および医薬組成物は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む哺乳動物におけるＣＮＳ状態の予防および／または処置のための治療剤としての用途が判明した。従って、そして、先に記載されたとおり、本発明は、挙げられた処置方法ならびにこのような方法のための化合物およびこのような方法に有用な医薬の製造のためのこのような化合物の使用を、その範囲内に含み、そこまで拡張される。

【0128】

ある態様において、ここに開示されるのは、ここに記載する化合物の有効量を対象に投与することにより、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節と関係する状態を処置する方法である。ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節と関係する状態の例は、(ａ)睡眠障害[例えば、不眠症およびレム睡眠行動障害]、てんかん[例えば、てんかん重積、てんかんの一遺伝子性形態(例えば、ドラベ症候群)、レノックス・ガストー症候群、小児攣縮、若年性ミオクローヌス性てんかん、急性反復性発作、熱性発作]、運動障害[例えば、ハンチントン病、パーキンソン病、小脳失調、フリードライヒ失調症、全身硬直症候群、ジストニア、トゥレット症候群、本態性振戦]、外傷性脳傷害、疼痛障害[例えば、神経障害性疼痛、傷害が原因の慢性疼痛、急性疼痛、片頭痛、片頭痛発作重積]、血管障害[例えば、卒中、虚血、血管奇形の続発症]、神経変性障害[例えば、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、前頭側頭骨性認知症、多系統萎縮症、多発梗塞性認知症]および耳鳴りを含む神経学障害；(ｂ)統合失調症および統合失調感情障害、気分障害[例えば、うつ病、気分変調性障害、双極性障害、不安障害(例えば、全般性不安障害、社会不安障害、恐怖症、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害)、ストレス]、認知障害[例えば、注意欠陥多動性障害]、人格障害[例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害]、自閉症スペクトラム障害[例えば、特発性自閉症、自閉症の一遺伝子性原因(例えば、レット症候群、結節性硬化症、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群)]および物質濫用障害[例えば、アヘン剤耽溺、刺激薬耽溺(例えば、コカイン耽溺)、アルコール耽溺]を含む精神障害；(ｃ)産後うつ病、産後不快性障害、多嚢胞性卵巣症候群、月経随伴性てんかん、早産、子癇前症、子癇、月経前および月経性片頭痛を含む女性の健康障害；(ｄ)多発性硬化症、喘息およびリウマチ性関節炎を含む炎症性障害；(ｅ)軽度鎮静／不安緩解、中度／処置鎮静、監視下鎮静管理、深鎮静、全身麻酔を含む鎮静の全スペクトラムを含む麻酔適応症を含むが、これらに限定されない。

【0129】

他の面において、提供されるのは、脳興奮性と関係する状態の素因があるまたは当該状態に苦しんでいる対象における脳興奮性を処置または予防する方法であって、該対象に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法である。

【0130】

さらに他の面において、提供されるのは、対象におけるストレスまたは不安を処置または予防する方法であって、該処置を必要とする対象に本発明の化合物またはその組成物の有効量を投与することを含む、方法である。

【0131】

さらに他の面において、提供されるのは、対象における発作活動を軽減するまたは予防する方法であって、このような処置を必要とする該対象に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、方法である。

【0132】

さらに他の面において、提供されるのは、対象における不眠症を軽減するまたは予防する方法であって、該処置を必要とする対象に本発明の化合物またはその組成物の有効量を投与することを含む、方法である。

【0133】

さらに他の面において、提供されるのは、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、実質的反跳性不眠症を誘発せずに、睡眠を誘発し、正常睡眠で見られるレム睡眠のレベルを実質的に維持する方法である。

【0134】

さらに他の面において、提供されるのは、対象におけるＰＭＳまたはＰＮＤを軽減するまたは予防する方法であって、このような処置を必要とする該対象に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、方法。

【0135】

さらに他の面において、提供されるのは、対象における気分障害を処置または予防する方法であって、このような処置を必要とする該対象に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、方法。ある態様において、気分障害はうつ病である。

【0136】

さらに他の面において、提供されるのは、対象に本発明の化合物の有効量を投与することを含む、対象において麻酔を導入する方法である。

【0137】

さらに他の面において、提供されるのは、対象に本発明の化合物の治療有効量を投与することによる、認知強化または記憶障害処置の方法である。ある態様において、障害はアルツハイマー病である。ある態様において、障害はレット症候群である。

【0138】

さらに他の面において、提供されるのは、対象に本発明の化合物の治療有効量を投与することによる、注意障害の処置方法である。ある態様において、注意障害はＡＤＨＤである。

【0139】

さらに他の面において、提供されるのは、本発明の化合物と他の薬理学的活性剤の組み合わせである。ここで提供される化合物を、唯一の活性剤として投与しても、他の薬剤と組み合わせて投与してもよい。組み合わせでの投与は、例えば、別々の、逐次の、同時のおよび交互の投与を含む、当業者に明らかな任意の方法により実施してよい。

【0140】

ある態様において、本化合物を対象に慢性的に投与する。ある態様において、本化合物を対象に経口で、皮下で、筋肉内にまたは静脈内に投与する。

【0141】

麻酔／鎮静
麻酔は、記憶喪失、鎮痛、応答性喪失、骨格筋反射喪失、ストレス反応低下またはこれら全てが同時に、薬理学的に誘発され、可逆性である状態である。これらの作用は、正しい作用の組み合わせを単独で提供する単一薬物から、または時々極めて特異な結果の組み合わせを達成するために複数薬物の組み合わせ(例えば、催眠剤、鎮静剤、麻痺剤、鎮痛剤)から得ることができる。麻酔により、患者は、麻酔をしなければ経験するであろう苦悩および疼痛がなく、手術および他の手技を受けることができる。

【0142】

鎮静は、一般に医療処置または診断手順を容易にするために、薬剤の投与により易刺激性または動揺を減少させることである。

【0143】

鎮静および鎮痛は、一連の最小限の鎮静(不安緩解)から全身麻酔に至る意識状態を含む。

【0144】

最小限の鎮静は不安緩解としても知られる。最小限の鎮静は、患者が通常言葉による指示に反応する間の薬剤が誘発する状態である。認知機能および協調は障害され得る。換気および心血管機能は影響を受けない。

【0145】

中度の鎮静／鎮痛(意識下鎮静)は、単独のまたは軽触覚刺激を伴う言葉による指示に、患者が目的を持って応答する間の、薬剤により誘発される意識状態の低下である。開存性気道を維持するための介入は必要ない。自発的換気で十分である。心血管機能は通常維持される。

【0146】

深鎮静／鎮痛は、患者は容易に覚醒しないが、反復性のまたは有痛性の刺激後に目的を持って(有痛性刺激からの反射的な逃避ではない)応答する間の、薬剤により誘発される意識状態の低下である。独立的換気機能は障害され得る。患者は、開存性気道を維持するための補助を必要とし得る。自発的換気は不十分であり得る。心血管機能は通常維持される。

【0147】

全身麻酔は、患者が有痛性刺激に対してさえ覚醒不可能である間の、薬剤により誘発される意識状態の喪失である。独立的換気機能を維持する能力はしばしば障害される。開存性気道の維持に、補助がしばしば必要である。自発換気低下または神経筋機能の薬剤誘発低下により、陽圧換気が必要とされ得る。心血管機能は障害され得る。

【0148】

集中治療室(ＩＣＵ)での鎮静により、患者の環境認識の抑圧と、外的刺激に対する応答減少が可能となる。これは危篤状態の患者の介護に中心的役割を有し、患者間で、および病気の経過により個々に変わる広汎な症状の管理を包含する。救命治療における重度の鎮静は、気管内チューブ耐容性および人工呼吸器同期化を容易にするために、しばしば神経筋遮断剤と共に使用されている。

【0149】

ある態様において、鎮静(例えば、長期鎮静、連続的鎮静)が導入され、ＩＣＵで長期間(例えば、１日、２日、３日、５日、１週、２週、３週、１ヶ月、２ヶ月)維持される。長期鎮静剤は、長い作用持続時間を有し得る。ＩＣＵにおける鎮静剤は、短排出半減期を有し得る。

【0150】

処置上の鎮静および鎮痛は、意識下鎮静とも呼ぶが、対象が、心肺機能を維持しながら、不快な手技に耐えることを可能にする状態を、鎮静剤または解離性薬剤を鎮痛剤と併用してまたは併用せずに投与することにより誘導する技術である。

【0151】

不安障害
不安障害は、異常なおよび病的な恐怖および不安のいくつかの異なる形態を含む漠然とした総称である。現在の精神診断基準は、広汎な不安障害を認識する。

【0152】

全般性不安障害は、何らかの一つの対象または状況に絞られない、長期の不安により特徴付けられる一般的慢性障害である。全般性不安に罹患する者は、不特定の永続性の恐怖および心配を経験し、日常のありきたりなことを過度に懸念し始める。全般性不安障害は、高齢者を襲う最も一般的不安障害である。

【0153】

パニック障害において、激しい恐怖および懸念の短い発作に罹患した人は、しばしば、振戦、身震い、混乱、めまい、悪心、呼吸困難を特徴とする。これらのパニック発作は、ＡＰＡにより、突然生じ、１０分以内にピークに達する恐怖または不快感と定義され、数時間続き得て、ストレス、恐怖または運動によってさえ、誘発され得るが、特定の原因が必ずしも明らかではない。予期しないパニック発作の再発に加えて、パニック障害の診断は、該発作が、発作の潜在的関連に対する心配、永続する将来の発作の恐怖または発作と関係する行動の顕著な変化のいずれかの慢性化を有することも必要とする。従って、パニック障害に罹患している者は、特定のパニックエピソード外でさえ、症状を経験する。しばしば、パニック患者は心拍の正常な変化を気遣い、心臓がどこか悪いのではと考え始めるかまたは他のパニック発作を起こす寸前となる。ある場合、パニック発作の間に、身体機能の認識の高まり(過覚醒)が起こり、何らかの認知された生理学的変化が命を脅かす可能性のある病気と解釈される(すなわち極度の心気症)。

【0154】

強迫性障害は、反復性の強迫観念(窮迫性、永続性および侵入性の思考または想像)および強迫衝動(特定の行動または儀式をしたいという衝動)により主に特徴付けられるタイプの不安障害である。ＯＣＤ思考パターンは、現実には存在しない因果関係の信念を含む限り、迷信とたとえ得る。しばしば、過程は、非論理的であり、例えば、ある特定のパターンの歩行の強迫衝動が、切迫した害の強迫観念を軽減するために用いられ得る。そして、多くの場合、強迫衝動は全く不可解であり、単に神経過敏により誘発される儀式を完了する衝動である。少ない事例において、ＯＣＤ患者は、明白な強迫衝動を伴わず、強迫観念のみを経験することがあり、はるかに少ない事例で患者は強迫衝動のみを経験する。

【0155】

不安障害の単一の最大カテゴリーは恐怖症であり、これは、恐怖および不安が特定の刺激または状況により引き金を引かれる全ての場合を含む。患者は、典型的に恐怖の対象への遭遇により恐ろしい帰結を予測し、該対象は動物から場所から体液まであらゆるものであり得る。

【0156】

外傷後ストレス障害、換言するとＰＴＳＤは、外傷的体験に起因する不安障害である。外傷後ストレスは、戦闘、強姦、人質事件またはさらにひどい事故のような極端な状態に起因し得る。これはまた、重度のストレス要因への長期暴露の結果でもあり得て、例えば、個々の戦闘には耐えるが、連続する戦闘には耐えられない兵士である。一般的症状は、フラッシュバック、回避行動およびうつ病を含む。

【0157】

神経変性疾患および障害
用語“神経変性疾患”は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失またはニューロンの死と関係する疾患および障害である。神経変性疾患および障害は、アルツハイマー病(軽度、中程度または重度認知機能障害が関係する症状を含む)；筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)；無酸素性および虚血性傷害；運動失調およびけいれん(統合失調感情障害が原因のまたは統合失調症の処置に使用する薬物が原因の発作の処置および予防を含む)；良性失念；脳浮腫；マクラウド神経有棘赤血球症症候群(ＭＬＳ)を含む小脳失調；閉鎖性頭部傷害；昏睡；打撲性傷害(例えば、脊髄傷害および頭部傷害)；多発梗塞性認知症および老人性認知症を含む認知症；意識障害；ダウン症候群；薬物性または薬剤誘発性パーキンソニズム(例えば神経遮断剤誘発急性アカシジア、急性ジストニア、パーキンソニズムまたは遅発性ジスキネジア、神経遮断薬悪性症候群または薬剤誘発性姿勢振戦)；てんかん；脆弱Ｘ症候群；ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群；頭部外傷；聴力障害および喪失；ハンチントン病；レノックス症候群；レボドパ誘発ジスキネジア；精神遅滞；無動および無動性(硬直)症候群(基底核石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、パーキンソニズム－ＡＬＳ認知症合併、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズムおよび進行性核上性麻痺を含む)を含む運動障害；舞踏病(例えば良性遺伝性舞踏病、薬物性舞踏病、片側バリズム、ハンチントン病、有棘赤血球舞踏病、シデナム舞踏病および症候性舞踏病)、ジスキネジア(複合体チック、単純性チックおよび症候性チックのようなチックを含む)、ミオクローヌス(全般性ミオクローヌスおよび限局性ミオクローヌスを含む)、振戦(例えば安静時振戦、姿勢振戦および企図振戦)およびジストニア(軸性ジストニア、ジストニア性書痙、片麻痺性ジストニア、発作性ジストニアおよび限局性ジストニア、例えば眼瞼けいれん、顎口腔ジストニアおよびけいれん性発声障害および斜頸)を含む、筋痙縮または衰弱と関係する筋攣縮および障害；眼の眼損傷、網膜症または黄斑変性症を含む神経細胞損傷；脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管攣縮、低血糖、記憶喪失、低酸素症、無酸素、周産期無酸素症および心停止後の神経毒性傷害；パーキンソン病；発作；てんかん重積；卒中；耳鳴り；管硬化およびウイルス感染誘発神経変性(例えば、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)および脳症が原因)を含むが、これらに限定されない。神経変性疾患はまた、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管攣縮、低血糖、記憶喪失、低酸素症、無酸素、周産期無酸素症および心停止後の神経毒性傷害も含む。神経変性疾患の処置または予防方法はまた、神経変性障害の特徴である神経細胞機能喪失の処置または予防も含む。

【0158】

てんかん
てんかんは、長期にわたり繰り返す発作により特徴付けられる脳障害である。てんかんのタイプは、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん、覚醒時大発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児の良性限局性てんかんを含み得るが、これらに限定されない。

【0159】

てんかん重積(ＳＥ)
てんかん重積(ＳＥ)は、例えば、けいれん性てんかん重積、例えば、早期てんかん重積、確立したてんかん重積、難治性てんかん重積、超難治性てんかん重積；非けいれん性てんかん重積、例えば、全般性てんかん重積、複合部分てんかん重積；全般性周期性てんかん様放電；および周期性一側性てんかん型放電を含み得る。けいれん性てんかん重積は、けいれん性てんかん重積発作の存在により特徴付けられ、早期てんかん重積、確立したてんかん重積、難治性てんかん重積および超難治性てんかん重積を含み得る。早期てんかん重積は、第一選択治療で処置する。確立したてんかん重積は、第一選択治療での処置にも係わらず持続し、二次選択治療を投与するてんかん重積発作により特徴付けられる。難治性てんかん重積は、第一選択治療での処置にも係わらず持続し、二次選択治療および全身麻酔剤を一般に投与するてんかん重積発作により特徴付けられる。超難治性てんかん重積は、第一選択治療、二次選択治療および全身麻酔剤での処置にも係わらず、２４時間以上持続するてんかん重積発作により特徴付けられる。

【0160】

非けいれん性てんかん重積は、例えば、限局性非けいれん性てんかん重積、例えば、複合部分非けいれん性てんかん重積、単純部分非けいれん性てんかん重積、微細非けいれん性てんかん重積；全般性非けいれん性てんかん重積、例えば、遅発型欠神非けいれん性てんかん重積、非定型欠神非けいれん性てんかん重積または定型欠神非けいれん性てんかん重積を含み得る。

【0161】

ここに記載する組成物は、発作の発症前に、ＣＮＳ障害、例えば、外傷性脳傷害、てんかん重積、例えば、けいれん性てんかん重積、例えば、早期てんかん重積、確立したてんかん重積、難治性てんかん重積、超難治性てんかん重積；非けいれん性てんかん重積、例えば、全般性てんかん重積、複合体部分てんかん重積；全般性周期性てんかん様放電；および周期性一側性てんかん型放電を有する対象に予防として投与してもよい。

【0162】

発作
発作は、脳における異常電気活動のエピソード後に起こる身体的所見または行動変化である。用語“発作”はしばしば“けいれん”と交換可能に使用される。けいれんは、人の体が急速に、そして制御不能に震える場合である。けいれん中、人の筋肉は収縮と弛緩を繰り返す。

【0163】

行動および脳活性のタイプに基づき、発作は、全般性および部分的(局所性または限局性ともいう)の二つの広いカテゴリーに分かれる。発作のタイプの分類は、医師が、患者がてんかんを有しているか否かを診断する助けとなる。

【0164】

全般性発作は脳全体のいたる所からの電気インパルスにより発生し、部分的発作は、(少なくとも最初は)脳の比較的小さい部分における電気インパルスにより発生する。発作を発生させる脳の部分を病巣と呼ぶことがある。

【0165】

全般性発作には６タイプある。最も一般的で劇的であり、それゆえに、最も良く知られているのは、大発作とも呼ばれる全般性けいれんである。このタイプの発作中、患者は意識を無くし、通常倒れる。意識の喪失後、３０～６０秒間の全般性身体硬化(発作の“強直”期と呼ばれる)、続いて３０～６０秒間の激烈けいれん(“間代”期)があり、その後、患者は深睡眠に入る(“発作後”期)。大発作中、咬舌および尿失禁のような傷害および事故が起こり得る。

【0166】

欠神発作は、わずかな症状を伴うか症状を伴わず、短い意識喪失(ほんの数秒)を起こす。患者は、ほとんどは小児であり、典型的に活動が中断され、ぼんやりと凝視する。これらの発作は突然始まり、突然終わり、１日数回起こり得る。患者は、“時間が飛んだ”ことに気づく可能性がある以外は、発作があったことに通常気づかない。

【0167】

ミオクローヌス性発作は、通常、体の両側の散発性けいれんからなる。患者は、時々、けいれんを短い電気ショックという。激しいとき、これらの発作により物を落としたり、無意識に投げたりすることがある。

【0168】

間代性発作は、同時に体の両側が巻き込まれる反復性の、律動的けいれんである。

【0169】

強直性発作は筋肉の硬化により特徴付けられる。脱力発作は、特に、腕および脚の筋緊張の突然かつ全面的な喪失からなり、しばしば転倒にいたる。

【0170】

自閉症
自閉症は、早期小児期に起こる神経行動学的発達性症候群であり、社会性障害、限られた言語および／または非言語コミュニケーションおよび限られた、繰り返しのおよび常同的な行動、興味または活動のパターンの組み合わせからなる。米国精神医学会精神疾患の分類と診断の手引(ＤＳＭＶ)により規定される自閉症スペクトラム障害は、自閉症、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害および他に特定されない広汎性発達障害(ＰＤＤ－ＮＯＳ)を包含する。

【0171】

自閉症は、３歳前に発症している。これは、正常発育期があり、その後に退行期があることを暗示する。

【0172】

アスペルガー症候群は、言語発達の遅れまたは認知の遅れのない、社会的障害および限られた、繰り返しのおよび定型的な興味からなる。

【0173】

小児期崩壊性障害は、３歳後に発症する自閉症的退行の軽症の形である。

【0174】

ＰＤＤ－ＮＯＳは、一つのドメイン(例えば、社会的障害)のみにおける、自閉症より軽度の症状により特徴付けられる。

【0175】

自閉症スペクトラム障害は特発性であり得る。しかしながら、高い割合の浸透率を伴う単一遺伝子変異を含む、自閉症の多くの遺伝的原因がある[例えば、レット症候群、結節性硬化症、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群]。ある場合、遺伝子変異のみを疾患の指称に使用する[例えば、２２ｑ１３.３欠損症候群]。

【実施例】

【0176】

次の実施例は、本発明の種々の態様を説明しまたは例証する。付随する特許請求の範囲の範囲内にある他の態様は、ここに記載する発明の詳細または実施を考慮して、当業者には明らかである。本明細書は、実施例と共に、例示としてのみ考慮されることが意図され、本発明の範囲および精神は実施例に続く特許請求の範囲に示されている。

【0177】

Ａ. 化合物化学
次の方法および実施例によって、次の化合物を例証の目的で製造した。

【化37】

【0178】

スキーム１に従い、次の化合物を、当分野で一般的に知られ、下に概説する方法を使用して製造した。

【0179】

【化38】

１９－[[(１,１－ジメチル)ジメチルシリル]オキシ]－アンドロスタ－４－エン－３,１７－ジオン(１)
既知１９－ヒドロキシアンドロステンジオン(１ｇ、３.３１mmol)、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロライド(６０２mg、４mmol)、イミダゾール(３１５mg、４.６３mmol)、ＤＭＦ(５mL)および塩化メチレン(５mL)の混合物を室温で１５時間撹拌した。水(１００mL)を反応混合物に添加し、塩化メチレン(５０mL×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、白色固体を得た。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１０～２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、白色固体(１.３ｇ、９４％)を得た。mp 154-156℃; IR 2856, 2930, 1739, 1670, 1472, 1359, 1255, 1228 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.85 (s, 1H), 3.87 (dd, J = 12.9, 10.0 Hz, 2H), 2.65-0.95 (m), 0.89 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 220.0, 199.6, 167.2, 126.0, 65.8, 54.0, 51.3, 47.5, 43.5, 35.9, 35.6, 34.6, 33.5, 33.2, 31.7, 30.7, 25.7 (3×C), 21.6, 20.9, 18.0, 13.8, -5.76, -5.83

【0180】

【化39】

(５α)－１９－[[(ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]－アンドロスタン－３,１７－ジオン(２)
短く切断したのリチウムワイヤ(１４０mg、２０mmol)を、撹拌中の新たに凝縮させた液体アンモニア(２５０mL)(－７８℃)に添加し、混合物を１５分撹拌した。ステロイド１(１.２５ｇ、３mmol)のＴＨＦ(７５mL)溶液を得られた深青色溶液に添加し、撹拌を－７８℃で２時間続けた。固形塩化アンモニウム(５ｇ)を添加し、アンモニアを蒸発させた。水(２００mL)を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、油状物を得た。油状物を撹拌しているアセトン(５０mL)に溶解し、氷浴で冷却した。ジョーンズ試薬を、橙色が１時間持続するまで、撹拌している冷溶液に添加した。過剰のジョーンズ試薬を数滴のイソプロピルアルコールで還元した。アセトンを減圧下に除去し、得られた溶液を水(２００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(８０mL×３)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し、溶媒を除去して、白色固体を得て、これをクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、ステロイド２(８３０mg、６３％)を得た。mp 130-132℃; IR 3339, 2922, 2857, 1445, 1360 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 3.87 (dd, J = 21.2, 10.0 Hz, 2H), 2.60-0.70 (m), 0.87 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 220.6, 211.8, 60.9, 54.3, 51.6, 47.7, 46.1, 44.8, 39.4, 38.5, 35.7, 35.4, 33.9, 31.9, 30.5, 28.3, 25.7 (3×C), 21.7, 18.0, 13.8, -5.7, -5.9

【0181】

【化40】

(５α)－１９－[[(ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]－アンドロスタン－３,１７－ジオン、３－環状１,２－エタンジイルアセタール(３)
エチレングリコール(５mL)およびＰＰＴＳ(５００mg)を含む、ステロイド２(４.６ｇ、１１.０mmol)のベンゼン(～１００mL)溶液を還流下、ディーン・スターク装置で４時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、３,１７－ビスケタール(３.５ｇ)およびステロイド３を固化した泡状物(１.２５ｇ)として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 3.85-3.90 (m, 4H), 3.81 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.36-0.76 (m), 0.83 (s, 9H), 0.10 (d, J = 3.9 Hz, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 221.2, 109.1, 64.1, 60.3, 59.9, 54.5, 51.8, 47.8, 43.6, 39.2, 38.3, 35.7, 35.4, 32.0, 31.3, 30.7, 30.6, 27.8, 25.7, 21.7, 20.9, 17.0, 14.1, -5.7, -5.9;C₂₇H₄₆O₄Siの分析計算値: C, 70.08;H, 10.02. 実測値: C, 69.89;H, 10.0

【0182】

【化41】

(５α)－１９－ヒドロキシアンドロスタン－３,１７－ジオン、３－環状１,２－エタンジイルアセタール(４)
ステロイド３(１.０ｇ、２.４mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ＴＢＡＦ(６.０mmol、ＴＨＦ中１.０Ｍ、６.０mL)を室温で添加した。反応混合物を１６時間還流し、溶媒を減圧下に除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、ステロイド４を油状物(６３８mg、８４％)として得た。IR ν_max 3487, 1738 cm^-1-; ¹H NMR (CDCl₃) δ 3.90-3.85 (m, 4H), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.42-0.76 (m), 0.86 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 221.4, 108.9, 64.1, 64.0, 60.0, 54.4, 51.6, 47.8, 43.7, 39.2, 38.2, 35.7, 35.4, 31.9, 31.4, 30.6, 30.1, 27.7, 21.9, 21.7, 13.9

【0183】

【化42】

(５α,１７β)－１７,１９－ジヒドロキシアンドロスタン－３－オン、環状１,２－エタンジイルアセタール(５)
ステロイド４(６３５mg、１.８mmol)のエタノール(４０mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(１５２mg、４mmol)を室温で添加した。３時間後、混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL×３)で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(３５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、ステロイド５を油状物(６３８mg、１００％)として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 3.92-3.90 (m, 5H), 3.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.22-0.73 (m), 0.76 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 109.1, 81.8, 64.2, 64.1, 60.2, 54.4, 51.3, 43.8, 43.1, 39.3, 38.3, 37.2, 36.0, 31.6, 31.3, 30.4, 30.1, 27.9, 23.4, 22.5, 11.4

【0184】

【化43】

(５α,１７β)－１７,１９－ジメトキシアンドロスタン－３－オン、環状１,２－エタンジイルアセタール(６)
ステロイド５(６３５mg、１.８mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、水素化ナトリウム(４００mg、鉱油中６０％、６.０mmol)を添加した。添加後、混合物を１時間還流し、ヨードメタンを添加し、さらに３時間還流した。室温に冷却後、混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、ステロイド６(６２３mg、９２％)を得た。mp 102-104℃; IR ν_max 2922, 1448 cm^-1-; ¹H NMR (CDCl₃) δ 3.84 (m, 4H), 3.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.10-0.63 (m), 0.68 (3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 109.1, 90.6, 70.9, 64.0 (2×C), 58.9, 57.6, 54.2, 51.3, 43.7, 42.9, 38.8, 38.3, 38.2, 35.6, 31.4, 31.3, 30.9, 28.0, 27.5, 23.2, 21.9, 11.5^-

【0185】

【化44】

(５α,１７β)－１７,１９－ジメトキシアンドロスタン－３－オン(７、ＭＱ－８８)
ステロイド６(６２５mg、１.６５mmol)、ＰＴＳＡ(１００mg)、アセトン(３０ml)および水(３mL)の混合物を、１６時間室温で撹拌した。溶媒を減圧により除去し、ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、ステロイド７(４０８mg、７４％)を得た。mp 91-93℃; [α]_D ²⁰ = 18.4 (c = 0.37, CHCl₃); ν_max 2922, 1714 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 3.60 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.24 (s, 6H), 3.12 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.45-0.64 (m), 0.70 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 212.1, 90.4, 71.8, 59.0, 57.6, 54.0, 51.2, 46.3, 44.8, 42.8, 38.8, 38.7, 38.0, 35.5, 34.3, 31.0, 28.3, 27.5, 23.1, 21.8, 11.5. C₂₁H₃₄O₃の分析計算値: C, 75.41;H, 10.25. 実測値: C, 75.37;H, 10.13

【0186】

【化45】

【0187】

【化46】

(５α,１７β)－１７,１９－ジメトキシアンドロスタン－３－オール(８、ＭＱ－８９)
ステロイド７(２００mg、０.６０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、Ｋ－セレクトリド(登録商標)(１.０mmol、ＴＨＦ中１.０Ｍ、１.０mL)を－７８℃で添加した。２時間後、３Ｎ ＮａＯＨ(１０mL)およびＨ_２Ｏ_２(５mL)を－７８℃で添加し、反応物を１時間で室温に温めた。生成物をＥｔＯＡｃ(１００mL×２)で抽出し、塩水で洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、ステロイド８(１７２mg、８６％)を得た。mp 62-64℃; [α]_D ²⁰ = 1.1 (c = 0.26, CHCl₃); ν_max 3382, 1447 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 4.10-4.05 (m, 1H), 3.50 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.23 (t, J = 8.2, 1H), 2.01-0.80 (m), 0.76 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 90.9, 71.1, 66.4, 59.1, 57.8, 54.7, 51.6, 43.0, 39.6, 39.3, 38.5, 36.2, 35.8, 31.5, 29.5, 28.1, 27.7, 27.0, 23.3, 21.7, 11.7. C₂₁H₃₆O₃の分析計算値: C, 74.95;H, 10.78. 実測値: C, 75.19;H, 10.79

【0188】

【化47】

【0189】

【化48】

(５α)－１９－メトキシアンドロスタン－３,１７－ジオン、環状ビス－(１,２－エタンジイルアセタール)(９)
既知(５α)－１９－ヒドロキシアンドロスタン－３,１７－ジオン、環状ビス－(１,２－エタンジイル)アセタール(４３０mg、１.１mmol)、ＮａＨ(２００mg、５mmol)およびＴＨＦ(１０mL)の混合物を、Ｎ_２下、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ヨウ化メチル(２mL、３２mmol)を添加し、混合物を室温で１３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、過剰のＮａＨをＭｅＯＨ(２mL)の添加により注意深く消費させた。水(１００mL)を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ(８０mL×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、無色液体を得た。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１５～２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、生成物を無色液体(４４０mg、９９％)として得た。IR ν_max 2923, 1457, 1378, 1306, 1210 cm^-1; ¹H NMR δ 3.89 (s, 4H), 3.87-3.82 (m, 4H), 3.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.20-0.85 (m), 0.82 (s, 3H); ¹³C NMR δ 119.3, 109.2, 71.0, 65.0, 64.5, 64.0, 59.0, 54.0, 50.4, 46.0, 43.8, 38.9, 38.4, 36.2, 34.1, 31.5, 31.1, 31.0 (2×C), 29.6, 28.1, 22.6, 21.7, 14.4. C₂₄H₃₈O₅の分析計算値: C, 70.90%;H 9.42%. 実測値: C, 71.17%;H, 9.53%

【0190】

【化49】

(５α)－１９－メトキシアンドロスタン－３,１７－ジオン(１０)
ステロイド９(４００mg、０.９８mmol)、ＰＴＳＡ(１００mg)、アセトン(８mL)および水(０.５mL)の混合物を、室温で１４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応液を中和し、アセトンを減圧下に除去した。水(８０mL)を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ(６０mL×３)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し、濃縮して、白色固体を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(２０～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、生成物１０(２３０mg、７３％)を得た。mp 94-96℃; IR ν_max 2918, 1738, 1712, 1452, 1407, 1373, 1270, 1248, 1220, 1202, cm^-1; ¹H NMR δ 3.60 (d, J =11.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.50-0.74 (m), 0.82 (s, 3H); ¹³C NMR δ 220.5, 211.7, 71.7, 59.0, 53.9, 51.3, 47.6, 46.1, 44.7, 38.9, 38.5, 35.6, 35.3, 34.2, 31.5, 30.3, 28.1, 21.5, 21.3, 13.7. C₂₀H₃₀O₃のHRMS計算値: 318.2195. 実測値: 318.2180

【0191】

【化50】

(３α,５α)－３－ヒドロキシ－１９－メトキシアンドロスタン－１７－オン(１１、ＫＫ－１２５)
１Ｍ Ｋ－セレクトリド(登録商標)のＴＨＦ溶液(２mL、２mmol、３当量)を、ステロイド１０(２１０mg、０.６６mmol)のＴＨＦ(５mL)の冷溶液(－７８℃)に添加し、反応物を－７８℃で１.５時間撹拌した。数滴のアセトンの添加により反応停止させ、室温に温めた。３Ｎ ＮａＯＨ水溶液(１０mL)、続いて３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液(１０mL)を添加し、反応物を室温で１.５時間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃ(３×６０mL)で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、灰白色固体を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(２０～４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製した。生成物１１(１４２mg、６７％)は次の物性であった。mp 172-174℃; IR ν_max 3436, 2921, 1738, 1453, 1406, 1372, 1248, 1203 cm^-1; ¹H NMR δ 4.05 (b s, 1H), 3.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 19.3, 8.8 Hz, 1H), 2.2.10-0.70 (m), 0.84 (s, 3H); ¹³C NMR δ 221.5, 71.1, 66.1, 59.0, 54.6, 51.7, 47.8, 39.6, 39.2, 36.0, 35.7, 35.5, 31.8, 30.7, 29.2, 27.9, 27.1, 21.6, 21.1, 13.8. C₂₀H₃₂O₃の分析計算値: C, 74.96%;H, 10.06%. 実測値: C, 74.91%;H, 9.86%

【0192】

【化51】

(３α,５α,１７β)－１９－メトキシスピロ[アンドロスタン－１７,２’－オキシラン]－３－オール(１２、ＭＱ－９０)
ステロイド１１(１００mg、０.３mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、ヨウ化トリメチルスルホニウム(３０６mg、１.５mmol)およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(１６８mg、１.５mmol)を室温で添加した。２時間後、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止させた。混合物をジクロロメタン(１００mL×２)で抽出し、塩水で洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、ステロイド１２(７６mg、７５％)を得た。mp 168-170℃; [α]_D ²⁰ = -3.1 (c = 0.16, CHCl₃); ν_max 3420, 1445 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 4.10-4.05 (m, 1H), 3.51 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.00-0.77 (m), 0.89 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 71.0, 70.6, 66.4, 59.1, 54.6, 53.6, 53.1, 40.2, 39.6, 39.3, 36.2, 36.1, 34.3, 31.4, 29.4, 29.0, 28.1, 27.1, 23.5, 21.4, 14.4. C₂₁H₃₄O₃の分析計算値: C, 75.41;H, 10.25. 実測値: C, 75.44;H, 9.98

【0193】

【化52】

【0194】

【化53】

(３α,５α)－１９－メトキシ－３－(メトキシメトキシ)－アンドロスタン－１７－オン(１３)
ステロイド１１(８００mg、２.５mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、クロロメチルメチルエーテル(３０２mg、３.７５mmol)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(７７４mg、６mmol)を室温で添加した。１６時間後、混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(１００mL×２)で抽出し、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、生成物１３を油状物(９００mg、１００％)として得た。IR ν_max 2921, 1740 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 4.65 (q, J = 6.6, 10.9, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.52 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.44-0.83 (m), 0.86 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 221.4, 94.5, 71.3, 71.2, 59.1, 55.1, 54.6, 51.7, 47.9, 39.9, 39.4, 35.8, 35.5, 34.0, 31.9, 30.8, 28.0, 27.7, 26.5, 21.7, 21.2, 13.9

【0195】

【化54】

(３α,５α)－１９－メトキシ－３－(メトキシメトキシ)－アンドロスタ－１６－エン－１７－カルボニトリル(１４)
ステロイド１３(８００mg、２.５mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(３.０mmol、トルエン中０.５Ｍ、６.０mL)を－７８℃で添加した。３０分後、Ｎ－フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(１.０７ｇ、３.０mmol)のＴＨＦ溶液(５mL)を－７８℃で添加した。－７８℃で２時間後、混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(５０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、中間体エノールトリフラート(分離不可能な不純物を含み１.２１ｇ)。５０mL丸底フラスコ中のエノールトリフラート(１.２１ｇ)にシアン化ナトリウム(３００mg、６.０mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(１２０mg、０.６mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ_３)_４(６０mg)を室温で添加した。アセトニトリル(２５mL)を添加し、混合物を３時間還流した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(５０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、生成物１４を油状物(分離不可能な不純物を含み８８６mg)として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 6.54-6.53 (m, 1H), 4.62 (q, J = 7.0, 9.8 Hz, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.29-0.82 (m), 0.85 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 147.7, 127.3, 116.0, 94.4, 71.5, 71.3, 59.1, 56.2, 55.0, 54.8, 48.4, 39.9, 39.5, 34.3, 34.2, 33.8, 32.8, 31.6, 27.9, 27.4, 26.4, 21.5, 16.3。

【0196】

【化55】

(３α,５α)－３－ヒドロキシ－１９－メトキシアンドロスタ－１６－エン－１７－カルボニトリル(１５、ＭＱ－９１)
分離不可能な不純物を含むステロイド１４(８８６mg)のメタノール(２０mL)溶液に、６Ｎ ＨＣｌ(１５ml)を室温で添加した。１４時間後、混合物をジクロロメタン(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、生成物１５(４８０mg、ステロイド１３からの収率５８％)を得た。mp 167-169℃; [α]_D ²⁰ = 11.1 (c = 0.18, CHCl₃); IR ν_max 3337, 2212 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 6.59-6.55 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.53 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.37-0.89 (m), 0.91 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 147.2, 127.5, 115.9, 71.1, 66.1, 59.1, 56.2, 54.8, 48.3, 39.7, 39.3, 36.0, 34.4, 34.3, 32.8, 31.6, 29.3, 28.0, 26.9, 21.5, 16.3. C₂₁H₃₁NO₂の分析計算値: C, 76.55;H, 9.48, N, 4.25. 実測値: C, 76.59;H, 9.32;N, 4.06

【0197】

【化56】

(３α,５α,１７β)－３－ヒドロキシ－１９－メトキシアンドロスタン－１７－カルボニトリル(１６、ＭＱ－９２)
ステロイド１５(４３０mg、１.３mmol)のＥｔＯＡｃ(３０mL)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％、１００mg)を添加した。７気圧Ｈ_２雰囲気中で水素化を３時間室温で行った。混合物をセライトで濾取し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)で洗浄した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、生成物１６(４１５mg、９６％)を得た。mp 146-148℃; [α]_D ²⁰ = 42.1 (c = 0.29, CHCl₃); ν_max 3412, 2235 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 4.08-4.05 (m, 1H), 3.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.25 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.10-0.79 (m), 0.92 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 121.4, 70.9, 66.3, 59.1, 54.7, 54.3, 44.5, 40.2, 39.5, 39.2, 37.5, 36.4, 36.1, 31.9, 29.4, 28.0, 27.1, 26.5, 24.5, 21.6, 14.4. C₂₁H₃₃NO₂の分析計算値: C, 76.09;H, 10.03, N, 4.23. 実測値: C, 76.16;H, 9.90;N, 4.05

【0198】

【化57】

(３α,５α)－３－ヒドロキシ－１９－メトキシプレグナン－２０－オン(１７、ＭＱ－９３)
ステロイド１６(３６０mg、１.０９mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、臭化メチルマグネシウム(３.０Ｍ、２mL、６.０mmol)を室温で添加した。混合物を１６時間還流し、室温に冷却し、６Ｎ ＨＣｌの添加により反応停止させた。生成物をジクロロメタン(５０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物(３００mg、７９％)の^１Ｈ ＮＭＲは１７β(ステロイド１７)および１７αジアステレオマーを、各８対１の比で示した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、精製物１７(１３５mg)を得た。mp 160-162℃; [α]_D ²⁰ = 41.7 (c = 0.31, CHCl₃); IR ν_max 3407, 1703 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 4.07-4.05 (m, 1H), 3.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.50 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.17-0.78 (m), 2.08 (s, 3H), 0.59 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 209.8, 70.9, 66.3, 63.8, 59.0, 56.9, 54.4, 44.3, 39.5, 39.4, 39.2, 36.1, 35.9, 31.8, 31.4, 29.3, 28.1, 26.9, 24.3, 22.6, 22.0, 13.5. C₂₂H₃₆O₃の分析計算値: C, 75.82;H, 10.41; 実測値: C, 75.71;H, 10.29。

【0199】

【0200】

【化58】

(３α,５α)－３－(アセチルオキシ)－１９－メトキシプレグナン－２０－オン(１８)
ステロイド１７(１００mg、０.２９mmol)のピリジン(５mL)溶液に、酢酸無水物(５１mg、０.５mmol)およびＤＭＡＰ(５mg)を室温で添加した。２時間後、反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、生成物１８を油状物(１１２mg、１００％)として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 5.01-4.98 (m, 1H), 3.46 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.47 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.22-0.79 (m), 2.06 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 0.57 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 209.4, 170.5, 70.9, 69.9, 63.7, 59.0, 56.8, 54.2, 44.2, 40.1, 39.3, 39.1, 35.8, 33.1, 31.7, 31.4, 27.8, 27.7, 26.3, 24.2, 22.6, 21.9, 21.4, 13.4

【0201】

【化59】

(３α,５α)－３,２１－ビス(アセチルオキシ)－１９－メトキシｌプレグナン－２０－オン(１９)
ベンゼン(１０mL)およびメタノール(０.５mL)中のステロイド１８(１１２mg、０.２９mmol)の溶液に、四酢酸鉛(５１３mg、１.１５mmol)および三フッ化ホウ素エーテル錯体(１mL)を室温で添加した。３時間後、水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、生成物１９を泡状物(８２mg、６３％)として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 5.03-5.01 (m, 1H), 4.70 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.47 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.20-0.80 (m), 2.14 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 0.65 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 203.8, 170.6, 170.2, 70.9, 69.9, 69.1, 59.4, 59.0, 57.1, 54.2, 45.0, 40.1, 39.2, 39.1, 35.9, 33.2, 31.8, 27.9, 27.8, 26.4, 24.4, 22.7, 22.0, 21.5, 20.4, 13.3

【0202】

【化60】

(３α,５α)－３,２１－ジヒドロキシ－１９－メトキシプレグナン－２０－オン(２０、ＭＱ－９８)
ステロイド１９(８２mg、０.１８mmol)のメタノール溶液に、重炭酸カリウム(２８０mg、２.０mmol)を室温で添加した。混合物を５時間還流した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、生成物２０(２２mg、３７％)を得た。mp 88-90℃; [α]_D ²⁰ = 50.0 (c = 0.13, CHCl₃); IR ν_max 3415, 1708 cm^-1-; ¹H NMR (CDCl₃) δ 4.20-4.10 (m, 3H), 3.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.47 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.22-0.80 (m), 0.65 (J = 1.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 210.4, 70.9, 69.4, 66.4, 59.4, 59.1, 57.1, 54.3, 45.1, 39.5, 39.2, 39.1, 36.1, 36.0, 31.9, 29.4, 28.1, 27.0, 24.5, 22.9, 22.0, 13.6. C₂₂H₃₆O₄の分析計算値: C, 72.49;H, 9.95; 実測値: C, 72.77;H, 10.10

【0203】

【化61】

【0204】

【化62】

１９－ヒドロキシアンドロスタ－５－エン－３,１７－ジオン、３－環状１,２－エタンジイルアセタール(２１)
既知１９－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３,１７－ジオン(１.０ｇ、３.３mmol)のベンゼン(１００mL)溶液に、エチレングリコール(２６７mg、４.３mmol)およびＰＰＴＳ(１００mg)を添加した。混合物をディーン・スターク・トラップを備えたフラスコ中で還流した。４時間後、混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧により除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、既知１９－ヒドロキシアンドロスタ－５－エン－３,１７－ジオン、３,１７－ビス(環状１,２－エタンジイルアセタール)(２６０mg、２０％)および生成物２１(４５０mg、３９％)を得た。mp 190-192℃; IR ν_max 3468, 1735 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.67-5.65 (m, 1H), 3.93-3.3.77 (m, 5H), 3.58-3.55 (m, 1H), 2.48-0.96 (m), 0.87 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 221.2, 135.4, 126.4, 109.0, 64.4, 64.2, 62.5, 52.4, 50.0, 47.8, 41.8, 41.6, 35.7, 32.8, 32.4, 31.6, 31.3, 30.0, 21.7, 20.9, 13.9

【0205】

【化63】

(１７β)－１７,１９－ジヒドロキシアンドロスタ－５－エン－３－オン、３－環状１,２－エタンジイルアセタール(２２)
ステロイド２１(４５０mg、１.２９mmol)のエタノール(５０mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(１５２mg、４mmol)を室温で添加した。３時間後、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ(５０mL×３)で溶出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(３５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、生成物２２(３７４mg、８３％)を得た。mp 208-210℃; IR ν_max 3440 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.74-5.70 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 4H), 3.85 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70-3.62 (m, 2H), 2.22-0.84 (m), 0.82 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 135.1, 127.3, 109.1, 81.8, 64.5, 64.3, 62.6, 52.1, 50.0, 42.9, 41.9, 41.8, 36.8, 33.4, 32.4, 31.4, 30.6, 30.5, 23.3, 21.3, 11.3

【0206】

【化64】

(１７β)－１７,１９－ジメトキシアンドロスタ－５－エン－３－オン、３－環状１,２－エタンジイルアセタール(２３)
ステロイド２２(３７４mg、０.７２mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、水素化ナトリウム(４００mg、鉱油中６０％、６.０mmol)を添加した。添加後、混合物を１時間還流し、ヨードメタン(２.１３ｇ、１５mmol)を添加し、還流を３時間続けた。室温に冷却後、水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、生成物２２(４０２mg、１００％)を得た。mp 97-99℃; IR ν_max 2918, 1450, 1105 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.52-5.50 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 4H), 3.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.27 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.56-0.78 (m), 0.73 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 136.1, 124.8, 109.1, 90.6, 73.6, 64.2, 64.0, 58.8, 57.6, 51.9, 49.9, 42.6, 42.0, 40.6, 38.0, 32.6, 32.5, 31.3, 30.8, 27.5, 23.1, 21.2, 11.3

【0207】

【化65】

(１７β)－１７,１９－ジメトキシアンドロスタ－４－エン－３－オン(２４、ＭＱ－９９)
ステロイド２３(４０２mg、１.０７mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、３Ｎ ＨＣｌ(１０mL)を室温で添加した。混合物を２時間撹拌し、生成物をジクロロメタン(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、生成物２４(３５５mg、１００％)を得た。IR ν_max 1671 cm^-1;mp 93-95℃; [α]_D ²⁰ = 124.7 (c = 0.32, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.80 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.27-0.90 (m), 0.74 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 199.9, 167.5, 125.5, 90.2, 76.0, 59.2, 57.7, 54.1, 50.9, 42.8, 42.7, 37.8, 35.9, 34.8, 33.6, 33.4, 31.6, 27.4, 23.0, 21.2, 11.5. C₂₁H₃₂NO₃の分析計算値: C, 75.86, H, 9.70. 実測値: C, 76.00, H, 9.98

【0208】

【化66】

【0209】

【化67】

(３α,１７β)－１７,１９－ジメトキシアンドロスタ－５－エン－３－オール(２５、ＭＱ－１０１)および(３β,１７β)－１７,１９－ジメトキシアンドロスタ－５－エン－３－オール(２６、ＭＱ－１００)
ステロイド２４(３５５mg、１.０７mmol)の酢酸無水物(１０mL)溶液に、ヨウ化ナトリウム(６００mg、４mmol)およびＴＭＳＣｌ(４３５mg、４mmol)を０℃で添加した。添加後、混合物を１時間室温に温めた。薄層クロマトグラフィーで残存出発物質は示されなかった。ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ(５０mL×３)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をエタノール(２０mL)に溶解し、ＮａＢＨ_４(２００mg)を添加した。１６時間後、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ(５０mL×３)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、生成物２５(３０mg、８％)および生成物２６(２４８mg、６９％)を得た。

【0210】

生成物２５の物性。mp 132--134℃; [α]_D ²⁰ = -64.0 (c = 0.10, CHCl₃); IR ν_max 3337, 1446 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.67-5.65 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.60 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.17-0.85 (m), 0.80 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 134.8, 126.9, 90.8, 73.7, 66.9, 59.1, 57.9, 52.1, 50.8, 42.8, 41.5, 40.0, 38.2, 32.9, 31.1, 30.2, 29.3, 27.7, 23.3, 21.1, 11.5. C₂₁H₃₄O₃の分析計算値: C, 75.41, H, 10.25. 実測値: C, 75.31, H, 10.41

【0211】

生成物２６の物性。mp 160-162℃; [α]_D ²⁰ = -76.7 (c = 0.45, CHCl₃); IR ν_max 3408 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.53-5.50 (m, 1H), 3.54 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.65 (s, br, 1H), 2.32-0.76 (m), 0.73 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 136.9, 124.4, 90.7, 73.8, 71.1, 58.8, 57.7, 51.9, 50.4, 42.6, 42.2, 40.5, 38.0, 33.6, 32.6, 31.6, 30.7, 27.5, 23.1, 21.2, 11.3. C₂₁H₃₄O₃の分析計算値: C, 75.41, H, 10.25. 実測値: C, 75.51, H, 10.30

【0212】

【化68】

【0213】

【化69】

(３α,５α)－３－[[(ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]－１９－メトキシアンドロスタン－１７－オン(２７)
ステロイド１１(１５０mg、０.４７mmol)のＤＭＦ(５ml)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロライド(１５０mg、１.０mmol)およびイミダゾール(１３２mg、２.０mmol)を室温で添加した。１６時間後、水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、生成物２７を油状物(１９８mg、９９％)として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 4.00-3.95 (m, 1H), 3.51 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.44-0.80 (m), 0.89 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (d, J = 1.6 Hz, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 221.6, 71.3, 66.6, 59.1, 54.7, 51.7, 47.9, 39.6, 39.2, 37.0, 35.8, 35.5, 31.8, 30.9, 29.9. 28.1, 27.2, 25.8 (3×C), 25.6, 21.7, 21.2, 13.9, -4.90, -4.92

【0214】

【化70】

(３α,５α)－３－[[(ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]－１９－メトキシアンドロスタン－１７－オン、オキシム(２８)
ステロイド２７(１９５mg、０.４５mmol)のピリジン(１０mL)溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩(１４０mg、２.０mmol)を室温で添加した。１４時間後、水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、生成物２８を油状物(２０２mg、１００％)として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 9.05 (s, br, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.50 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.50-0.82 (m), 0.91 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.11 (d, J = 1.9 Hz, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 171.1, 71.4, 66.7, 59.1, 54.7, 54.1, 44.2, 39.6, 39.2, 37.1, 35.2, 34.3, 31.5, 30.0, 28.2, 27.1, 25.8 (3×C), 25.0, 23.1, 21.5, 18.1, 17.2, -4.85, -4.89

【0215】

【化71】

(３α,５α,１７β)－１９－メトキシ－１７－ニトロアンドロスタン－３－オール(２９、ＭＱ－９７)
ＮＢＳ(２３１mg、１.３mmol)のジオキサン(４mL)溶液に、ＫＨＣＯ_３水溶液(２６０mg、２.６mmol、４mL)を室温で添加し。混合物を３０分、室温で撹拌し、オキシム(２０２mg、０.４５mmol)のジオキサン(１０ml)溶液を添加した。反応物を、開放フラスコ中、１４時間、室温で撹拌した。ＮａＢＨ_４(２００mg)を５回で添加し、反応物を３時間、室温で撹拌した。６Ｎ ＨＣｌ(１０ml)をゆっくり添加し、室温での撹拌を１時間続けた。生成物をジクロロメタン(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、生成物２９(７９mg、５０％)を得た。mp 52-54℃; [α]_D ²⁰ = 25.8 (c = 0.21, CHCl₃); IR ν_max 3307, 1541, 1370 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 4.38 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.55-0.79 (m), 0.74 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 94.5, 71.0, 66.3, 59.1, 54.2, 53.4, 46.0, 39.5, 39.1, 37.6, 36.0, 31.5, 29.3, 28.0, 27.1, 24.7, 23.6, 21.7, 12.2. C₂₀H₃₃NO₄の分析計算値: C, 68.34, H, 9.46. 実測値: C, 68.40, H, 9.45

【0216】

【化72】

【0217】

【化73】

(３α,５β)－３－ヒドロキシ－１９－メトキシアンドロスタン－１７－オン(３０、ＭＱ－９４)
ステロイド１０(２９５mg、０.９３mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、水素化リチウムアルミニウムトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシド(２.０mmol、ＴＨＦ中１.０Ｍ、２.０mL)を－４０℃で添加した。２時間後、混合物を３Ｎ ＨＣｌにより－４０℃で反応停止させ、反応物を１時間で室温に温めた。生成物をジクロロメタン(１００mL×２)で抽出し、塩水で洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、生成物３０(２３９mg、８１％)を得た。mp 208-210℃; IR ν_max 3428, 1737, 1642 cm^-1; [α]_D ²⁰ = 81.3 (c = 0.31, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃) δ 3.65-3.58 (m, 1H), 3.52 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.44-0.65 (m), 0.85 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 221.4, 71.5, 70.8, 59.1, 54.6, 51.6, 47.9, 44.9, 39.0, 38.3, 35.8, 35.5, 32.0, 31.8, 31.6, 30.8, 28.0, 21.7, 21.6, 13.8. C₂₀H₃₂O₃の分析計算値: C, 74.96;H, 10.06. 実測値: C, 75.10;H, 9.95

【0218】

【化74】

【0219】

【化75】

(３β,５α,１７β)－１７,１９－ジメトキシアンドロスタン－３－オール(３１、ＭＱ－９６)
ステロイド７(６５mg、０.２０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、水素化リチウムアルミニウムトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシド(１.０mmol、ＴＨＦ中１.０Ｍ、１.０mL)を－４０℃で添加した。２時間後、混合物を３Ｎ ＨＣｌにより－４０℃で反応停止させ、反応物を１時間で室温に温めた。生成物をジクロロメタン(５０mL×２)で抽出し、塩水で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲル)で精製して、生成物３１(５５mg、８５％)を得た。mp 164-166℃; IR ν_max 3370 cm^-1-; [α]_D ²⁰ = 1.0 (c = 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃) δ 3.65-3.57 (m, 1H), 3.51 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.22 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.24-0.60 (m), 0.76 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 90.8, 71.5, 71.0, 59.1, 57.8, 54.7, 51.5, 45.0, 43.0, 38.9, 38.5, 38.4, 35.8, 32.0, 31.8, 31.6, 28.2, 27.7, 23.2, 22.2, 11.7. C₂₁H₃₆O₃の分析計算値: C, 74.95;H, 10.78. 実測値: C, 74.91;H, 10.82

【0220】

￥
Ｂ. [ ^３５ Ｓ]－ＴＢＰＳ置換
ＧＡＢＡ_Ａ受容体上のピクロトキシン結合部位からの[^３５Ｓ]－ＴＢＰＳの非競合的置換剤のＩＣ_５０値を表１に示す。

【表1】

【0221】

^ａここに示す結果は、３回行った実験のうち２回からのものである。誤差限界は平均の標準誤差として計算する。使用する方法は文献で知られる(Jiang, X., et al., Neurosteroid analogues. 9. Conformationally constrained pregnanes: structure-activity studies of 13,24-cyclo-18,21-dinorcholane analogues of the GABA modulatory and anesthetic steroids (3α,5α)- and (3α,5α)-3-hydroxypregnan-20-one. J. Med. Chem., 46: 5334-48 (2003)参照 － この内容をその全体を引用により本明細書に包含させる)。

【0222】

Ｃ. 電気生理学結果
本発明の化合物を、ツメガエル卵母細胞で発現させたラットα_１β_２γ_２ＬタイプＧＡＢＡ_Ａ受容体で、２μM ＧＡＢＡが介在する塩素電流を増強する能力について評価し、結果を表２に示す。

【表2】

【0223】

^ａ応答の制御のために使用したＧＡＢＡ濃度は２mMであった。各化合物を少なくとも４個の異なる卵母細胞で、記載した濃度で試験し、示す結果は添加化合物存在下／非存在下で測定した電流の比である。ゲート開閉は、ＧＡＢＡの非存在下で１０mM 化合物によりゲート開閉される直流を表し、この電流を化合物のみの電流／２mM ＧＡＢＡ電流の比として示す。誤差限界は平均の標準誤差として計算する(Ｎ≧４)。使用する方法は文献で知られる(Jiang, X., et al.参照)。

【0224】

Ｄ. オタマジャクシの正向および泳ぎの喪失
表３は本発明の化合物の麻酔作用を開示する。特に、本発明の化合物の正向反射喪失(ＬＲＲ)および泳ぎ反射喪失(ＬＳＲ)に関する麻酔作用。

【表3】

【0225】

使用する方法は文献で知られる(Jiang, X., et al.参照)。誤差限界は平均の標準誤差として計算する(５個以上の濃度の各々でＮ＝１０以上の動物)。

【0226】

Ｅ. ラット正向反射喪失
血漿薬物動態および鎮静の定性的評価を、次の方法に従い雄Sprague Dawleyラットで行った。ラットに、適当な媒体中５～１５mg／kgの範囲の投与量で足背静脈から静脈内ボーラス投与(６０秒)した。鎮静を評価するために、ラットを、投与のために手で穏やかに側臥位に拘束した。投与中に筋緊張の低下が観察されたら、拘束を徐々に緩めた。動物が正立位に戻れないならば、正向反射喪失(ＬＲＲ)の発生として時間を記録した。最終的に投与中にＬＲＲが生じなかったならば、動物を仰臥位で置くことにより、その後５分間隔で評価した。３０秒インターバル内で２回連続遅鈍なまたは不完全な正向を正向反射喪失と認定した。ＬＲＲ発生後、動物を５分毎に同じ方法で評価した。正向反射の回復を、仰臥位に置かれたラットが２０秒以内に完全に正しい姿勢になる能力として定義する。ＬＲＲの持続時間を、ＬＲＲと正向反射回復の間の時間間隔として定義する。

【表4】

Ａ ＜１０分；Ｂ １０～２０分；Ｃ ＞２０分

【0227】

Ｆ. イヌ側横臥位喪失
血漿薬物動態および鎮静の定性的評価を、次の方法に従い雄ビーグル犬で得た。イヌに、橈側皮静脈を介して、適当な媒体中５mg／kg投与量で静脈内ボーラス投与(６０秒)した。鎮静を評価するために、イヌを、投与のために穏やかに拘束した。投与中に筋緊張低下、肢衰弱または頭部墜落が観察されたならば、側横臥位の発生を記録した。最終的に投与中に側横臥位が生じなかったならば、動物を、その後側横臥位に置くことにより５分間隔で評価した。腹ばい姿勢への遅鈍なまたは不完全な正向を側横臥位と認定した。側横臥位の発生後、動物を５分毎に同じ方法で評価した。側横臥位の持続時間を、側横臥位と腹ばい姿勢回復の間の時間間隔として記録した。

【表5】

Ａ ＜１０分；Ｂ １０～２０分；Ｃ ＞２０分

【0228】

一般法
本発明で記載した化合物を、本明細書の何処かに記載した方法および次の方法により製造した。

【0229】

溶媒は、購入したものをそのまま、または標準法で乾燥し、精製して使用した。抽出溶媒を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過後、ロータリーエバポレーターで除去した。フラッシュクロマトグラフィーを、Scientific Adsorbents(Atlanta, GA)から購入したシリカゲル(３２～６３μm)を使用して行った。融点をKofler micro hot stageで測定し、未補正である。ＦＴ－ＩＲスペクトルを、ＮａＣｌプレート上のフィルムとして記録した。ＮＭＲスペクトルを、環境温度で３００MHz(^１Ｈ)または７４MHz(^１３Ｃ)でＣＤＣｌ_３中で記録した。純度を、Analtech(Newark, DE)の２５０μM厚Uniplates^TM上のＴＬＣにより測定した。全ての純粋な化合物(純度＞９５％)は、ＴＬＣで単一スポットとなった。元素分析は、M-H-W Laboratories(Phoenix, AZ)により行った。

【0230】

同等物および範囲
上記の観点から、本発明のいくつかの利点が達成され、他の有利な結果に到達したことを見ることができる。本開示の範囲から逸脱することなく上記の方法および組成を種々変えることができるため、上の記載に含まれ、添付する図面に示す全ての事項は説明的であると解釈され、限定的意図はないことが意図される。

【0231】

本発明またはその多様な型、態様または面の要素を導入するとき、単数形は、該要素の１個またはそれ以上であることを意味することが意図される。用語“含む”、“包含する”、“有する”または“含有する”は、開放性であり、付加的要素または工程の包含が可能であることが意図される。