(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-03-09
(45)【発行日】2023-03-17
(54)【発明の名称】ＨＰＫ１阻害剤およびそれを用いる方法
(51)【国際特許分類】
C07D 495/04 20060101AFI20230310BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20230310BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20230310BHJP
A61K 31/551 20060101ALI20230310BHJP
A61K 41/00 20200101ALI20230310BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230310BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230310BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230310BHJP
【ＦＩ】
C07D495/04 105A
C07D495/04 CSP
A61K31/497
A61K31/5377
A61K31/551
A61K41/00
A61K45/00
A61P35/00
A61P43/00 121
【請求項の数】
12
(21)【出願番号】P 2021097834
(22)【出願日】2021-06-11
(62)【分割の表示】P 2017566338の分割
【原出願日】2016-06-23
(65)【公開番号】P2021138754
(43)【公開日】2021-09-16
【審査請求日】2021-07-09
(31)【優先権主張番号】62/184,348
(32)【優先日】2015-06-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】507148294
【氏名又は名称】ユニバーシティー ヘルス ネットワーク
(74)【代理人】
【識別番号】100095832
【弁理士】
【氏名又は名称】細田 芳徳
(72)【発明者】
【氏名】サンプソン，ピーター ブレント
(72)【発明者】
【氏名】パテル，ナレンドラ クマール ビー．
(72)【発明者】
【氏名】ポールズ，ハインズ ダブリュ．
(72)【発明者】
【氏名】リー，セー－ワン
(72)【発明者】
【氏名】エン，グレース
(72)【発明者】
【氏名】ラウファー，ラドスロー
(72)【発明者】
【氏名】リウ，ヨン
(72)【発明者】
【氏名】ラン，ユンフイ
【審査官】早川 裕之
(56)【参考文献】
【文献】特許第６８９８８６８（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】特表２００４－５０７５４３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００３－５１２３５３（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２００１／０２１６１５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】Bioorg. Med. Chem. Lett.，2006年，１６，２２４７－２２５１
【文献】Bioorg. Med. Chem.，2014年，２２，４８８２－４８９２
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ４９５／０４
Ａ６１Ｋ ３１／４９７
Ａ６１Ｋ ３１／５３７７
Ａ６１Ｋ ３１／５５１
Ａ６１Ｋ ４１／００
Ａ６１Ｋ ４５／００
Ａ６１Ｐ ３５／００
Ａ６１Ｐ ４３／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：【化1】
［式中：
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１つがＳであり、他の２つはそれぞれ独立してＣＲであり、Ｒは、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）アルキル、－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）ハロアルキル、－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）アルコキシ、－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）アルキレン－ＯＨまたは－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）アルキル、－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）ハロアルキルもしくは－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）アルコキシから選択される１～３の基で任意に置換される４－７員単環ヘテロシクリルであり；
Ｙは、－ＣＨ２－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｒ１は－ＮＲａＲｂまたは－ＯＲａ１であり；
Ｒ ａ は、それぞれの存在について独立に、－Ｈ、－（Ｃ １ －Ｃ ６ ）アルキル、－（ＣＨ ２ ） ｎ －（Ｃ ３ －Ｃ ７ ）シクロアルキル、－（ＣＨ ２ ） ｎ －３－７員単環ヘテロシクリル、－（ＣＨ ２ ） ｎ －架橋（Ｃ ６ －Ｃ １２ ）シクロアルキル、－（ＣＨ ２ ） ｎ －５－１０員ヘテロアリール；または－（ＣＨ ２ ） ｎ －６－１２員架橋ヘテロシクリルであり、－（Ｃ １ －Ｃ ６ ）アルキル、－（ＣＨ ２ ） ｎ －（Ｃ ３ －Ｃ ７ ）シクロアルキル、－（ＣＨ ２ ） ｎ －３－７員単環ヘテロシクリル、－（ＣＨ ２ ） ｎ －架橋（Ｃ ６ －Ｃ １２ ）シクロアルキル、－（ＣＨ ２ ） ｎ －５－１０員ヘテロアリールまたは－（ＣＨ ２ ） ｎ －６－１２員架橋ヘテロシクリルは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－ＯＨ、オキソ、－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）アルキル、－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）ハロアルキル、－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）アルコキシ、－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）ハロアルコキシ、－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）アルキレン－ＯＨおよび－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）アルキレン－ＮＨ ２ から選択される１～３の基で任意に置換され；
Ｒｂは、それぞれの存在について独立に、－Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素と一緒に、－（Ｃ３－Ｃ１０）ヘテロシクリルを形成し；
Ｒａ１は、それぞれの存在について独立に、－Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、３－１０員ヘテロシクリル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、または３－１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ ２およびＲ３は、それぞれ独立に、－Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ ４ およびＲ ５ は、それらが結合する窒素と一緒に、４－７員単環ヘテロシクリルまたは６－１２員架橋ヘテロシクリルを形成し、４－７員単環ヘテロシクリルまたは６－１２員架橋ヘテロシクリルは－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－ＯＨ、オキソ、－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）アルキル、－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）ハロアルキル、－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）アルコキシ、－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）ハロアルコキシ、－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）アルキレン－ＯＨまたは－（Ｃ １ －Ｃ ４ ）アルキレン－ＮＨ ２ から選択される１～３の基で任意に置換され；
Ｒ６は、それぞれの存在について独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＯＨまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＮＨ２であり；
ｍは０、１、２または３であり；および
ｎは０、１または２である］、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項2】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒に－Ｎ－アルキル－ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、ピペラジニルまたはモルホリニルは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルまたは－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシから選択される１～２の基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項3】
Ｒａは、それぞれの存在について独立に－Ｈ、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－３－６員単環ヘテロシクリルであり、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｎ－３－６員単環ヘテロシクリルは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルまたは－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシから選択される１～３の基で任意に置換され；かつｎは０または１である、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項4】
Ｒは、Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシまたはＮ－ピペラジニルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項5】
ＲはＨである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項6】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒に、－Ｎ－メチル－ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それらのいずれもが１または２のメチルで任意に置換される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項7】
Ｒａは、それぞれの存在について独立に、－Ｈ；－ＯＨで任意に置換される－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル；－（ＣＨ２）ｎ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン；モルホリニル；－Ｆ、－ＯＨまたはメチルで任意に置換されるピペリジニル；またはテトラヒドロフラン；であり、かつｎは０または１である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項8】
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る担体または希釈剤を含む薬学的組成物。
【請求項9】
有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む、がんを有する対象を治療するための薬学的組成物。
【請求項10】
有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む、がんを有する対象を治療するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物が、有効な第二の抗がん治療と組み合わせて使用される、薬学的組成物。
【請求項11】
有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む、がんを有する対象を治療するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物が、有効量の、チェックポイント阻害剤などの免疫調節剤またはトリプトファン酸化阻害剤と組み合わせて使用される、薬学的組成物。
【請求項12】
該薬学的組成物が、有効量の、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせて使用される、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、２０１５年６月２５日に出願された、米国仮出願第６２／１８４，３４８号の利益を主張し、前述の出願の全ての教示は、参照により本明細書中に組み込まれる。
本出願は、２０１５年６月２５日に出願された、米国仮出願第６２／１８４，３４８号の利益を主張し、前述の出願の全ての教示は、参照により本明細書中に組み込まれる。
【0002】
本発明は、ＨＰＫ１阻害剤およびそれを用いる方法に関する。
【背景技術】
【0003】
背景
造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）は、造血細胞限定Ｓｔｅ２０セリン／トレオニンキナーゼである。ＨＰＫ１キナーゼ活性は、リガンド会合の際に、造血細胞に見出されるさまざまな異なる細胞表面受容体により生み出される活性化シグナルにより誘導され得る。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、Ｂ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）（非特許文献１）、形質転換成長因子β受容体（ＴＧＦ－βＲ）（非特許文献２；非特許文献３）、エリスロポエチン受容体（ＥＰＯＲ）（非特許文献４）およびＦａｓ（非特許文献５）のリガンド会合または抗体媒介性架橋は、ＨＰＫ１キナーゼ活性を誘導し得る。各受容体は、独特のしかし時折オーバーラップするシグナルメカニズムを利用して、ＨＰＫ１を活性化する。ＨＰＫ１は、ＡＰ－１、ＮＦＫＢ、Ｅｒｋ２およびＦｏｓパスウェイを介して、Ｔ細胞およびＢ細胞機能のダウンモジュレーターとして作用する；例えば、ＨＰＫ１は、Ｔ細胞受容体アダプタータンパク質ＳＬＰ－７６（非特許文献６）のリン酸化および活性化を介した、Ｔ細胞における、シグナル伝達のネガティブレギュレーターとして関係づけられており、それは、引き続くＡＰ－１およびＥｒｋ２パスウェイの下方制御を引き起こす。Ｂ細胞において、ＨＰＫ１は、ＳＬＰ－７６パラログＢＬＩＮＫ（非特許文献７）のリン酸化を介して、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナルを下方制御する。
従って、ＨＰＫ１は、可能性がある治療介入標的と現在みなされている。例えば、ＨＰＫ１は、がん免疫療法の、新規の標的である可能性があることが報告されている（非特許文献８）。特に、ＨＰＫ１対立遺伝子の標的破壊は、ＴＣＲ会合に応答して、高められたＴｈ１サイトカイン産生をＴ細胞に付与する。ＨＰＫ１（－／－）Ｔ細胞は、ハプロタイプ一致の野生型対応物より素早く増殖し、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ（２））媒介性抑制に対し耐性である。最も印象的には、ＨＰＫ１（－／－）Ｔ細胞の養子移入を受けたマウスは、肺腫瘍増殖に対し耐性になる。また、樹状細胞（ＤＣ）からのＨＰＫ１の損失は、それらに優れた抗原提示能力を賦与し、がんワクチンとして用いられる場合、ＨＰＫ１（－／－）ＤＣがより強力な抗腫瘍免疫応答を誘発することを可能とする。
ＨＰＫ１の低分子阻害剤が当該遺伝子の標的化破壊を有するマウス表現型を捕捉するかどうかを評価する場合、タンパク質の非触媒の役割を考慮することが重要である。特に、全長ＨＰＫ１は活性化されたＢ細胞の核内因子カッパー－軽鎖－エンハンサー（ＮＦ－κＢ）パスウェイのＴＣＲ媒介性活性化を促進することができるが、触媒的に不活性な切断生成物ＨＰＫ１－Ｃは、ＴＣＲ再刺激時のＮＦ－κＢ活性化を抑制することができ、活性化誘導細胞死（ＡＩＣＤ）につながる（非特許文献９）。
造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）は、造血細胞限定Ｓｔｅ２０セリン／トレオニンキナーゼである。ＨＰＫ１キナーゼ活性は、リガンド会合の際に、造血細胞に見出されるさまざまな異なる細胞表面受容体により生み出される活性化シグナルにより誘導され得る。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、Ｂ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）（非特許文献１）、形質転換成長因子β受容体（ＴＧＦ－βＲ）（非特許文献２；非特許文献３）、エリスロポエチン受容体（ＥＰＯＲ）（非特許文献４）およびＦａｓ（非特許文献５）のリガンド会合または抗体媒介性架橋は、ＨＰＫ１キナーゼ活性を誘導し得る。各受容体は、独特のしかし時折オーバーラップするシグナルメカニズムを利用して、ＨＰＫ１を活性化する。ＨＰＫ１は、ＡＰ－１、ＮＦＫＢ、Ｅｒｋ２およびＦｏｓパスウェイを介して、Ｔ細胞およびＢ細胞機能のダウンモジュレーターとして作用する；例えば、ＨＰＫ１は、Ｔ細胞受容体アダプタータンパク質ＳＬＰ－７６（非特許文献６）のリン酸化および活性化を介した、Ｔ細胞における、シグナル伝達のネガティブレギュレーターとして関係づけられており、それは、引き続くＡＰ－１およびＥｒｋ２パスウェイの下方制御を引き起こす。Ｂ細胞において、ＨＰＫ１は、ＳＬＰ－７６パラログＢＬＩＮＫ（非特許文献７）のリン酸化を介して、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナルを下方制御する。
従って、ＨＰＫ１は、可能性がある治療介入標的と現在みなされている。例えば、ＨＰＫ１は、がん免疫療法の、新規の標的である可能性があることが報告されている（非特許文献８）。特に、ＨＰＫ１対立遺伝子の標的破壊は、ＴＣＲ会合に応答して、高められたＴｈ１サイトカイン産生をＴ細胞に付与する。ＨＰＫ１（－／－）Ｔ細胞は、ハプロタイプ一致の野生型対応物より素早く増殖し、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ（２））媒介性抑制に対し耐性である。最も印象的には、ＨＰＫ１（－／－）Ｔ細胞の養子移入を受けたマウスは、肺腫瘍増殖に対し耐性になる。また、樹状細胞（ＤＣ）からのＨＰＫ１の損失は、それらに優れた抗原提示能力を賦与し、がんワクチンとして用いられる場合、ＨＰＫ１（－／－）ＤＣがより強力な抗腫瘍免疫応答を誘発することを可能とする。
ＨＰＫ１の低分子阻害剤が当該遺伝子の標的化破壊を有するマウス表現型を捕捉するかどうかを評価する場合、タンパク質の非触媒の役割を考慮することが重要である。特に、全長ＨＰＫ１は活性化されたＢ細胞の核内因子カッパー－軽鎖－エンハンサー（ＮＦ－κＢ）パスウェイのＴＣＲ媒介性活性化を促進することができるが、触媒的に不活性な切断生成物ＨＰＫ１－Ｃは、ＴＣＲ再刺激時のＮＦ－κＢ活性化を抑制することができ、活性化誘導細胞死（ＡＩＣＤ）につながる（非特許文献９）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【文献】Ｌｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １２：３９９
【文献】Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９７．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：２２７７１
【文献】Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１３１３３
【文献】Ｎａｇａｔａ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｂｌｏｏｄ ９３：３３４７
【文献】Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８：７３７０
【文献】Ｄｉ Ｂａｒｔｏｌｏ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０４：６８１
【文献】Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７：１１０３７
【文献】Ｓａｗａｓｄｉｋｏｓｏｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．２０１２ Ｄｅｃ；５４（１－３）：２６２－５
【文献】Ｂｒｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．２００５，２４：４２７９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
ＨＰＫ１の触媒作用および非触媒作用の役割をまとめると、低分子阻害剤を用いるＨＰＫ１キナーゼ活性妨害は、ＢおよびＴ細胞の活性化を促進して優れた抗腫瘍免疫につながり得る可能性があり、一方、ＡＩＣＤを亢進して末梢性の免疫寛容の維持を助け得る可能性もある。ＨＰＫ１阻害剤の正確な作用は、同系腫瘍異種移植片などの、がんのマウスモデルにおける試験することにより裏付けられるであろう。ＨＰＫ１は造血系外の主要臓器で発現されないことを考慮すると、ＨＰＫ１キナーゼ活性の阻害剤が重大な副作用を引き起こす可能性は低い。
上記の観点から、当技術分野において、ＨＰＫ１を阻害することができる新規化合物が必要とされている。
上記の観点から、当技術分野において、ＨＰＫ１を阻害することができる新規化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0006】
発明の概要
出願人は、現在、いくつかのチエノピリジノン化合物が、ＨＰＫ１阻害剤（実施例Ｂを参照のこと）であることを発見した。それらは、またＦＬＴ３およびＬＣＫ（実施例Ｃを参照のこと）に対する阻害活性を有する。さらに、いくつかのＨＰＫ１阻害剤単独として、および抗ＰＤ－１抗体と組合わせて、チエノピリジノン化合物は、いくつかのがん細胞タイプ（実施例Ｅを参照のこと）を有する前臨床モデルにおいて有効であることが実証されてきた。本明細書中、開示される特定の組合わせ療法は、有意な抗がん作用を有する驚くべき生物学的活性を実証する。特に、ＨＰＫ１阻害剤および抗ＰＤ－１抗体の組み合わせを用いて、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻止に次ぐ有意な応答がＣＴ２６．ＷＴ大腸癌において現在実証されてきた。これらの発見に基づいて、チエノピリジノン化合物、それらの薬学的組成物、およびそれを用いる方法が、本明細書中、開示される。
出願人は、現在、いくつかのチエノピリジノン化合物が、ＨＰＫ１阻害剤（実施例Ｂを参照のこと）であることを発見した。それらは、またＦＬＴ３およびＬＣＫ（実施例Ｃを参照のこと）に対する阻害活性を有する。さらに、いくつかのＨＰＫ１阻害剤単独として、および抗ＰＤ－１抗体と組合わせて、チエノピリジノン化合物は、いくつかのがん細胞タイプ（実施例Ｅを参照のこと）を有する前臨床モデルにおいて有効であることが実証されてきた。本明細書中、開示される特定の組合わせ療法は、有意な抗がん作用を有する驚くべき生物学的活性を実証する。特に、ＨＰＫ１阻害剤および抗ＰＤ－１抗体の組み合わせを用いて、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻止に次ぐ有意な応答がＣＴ２６．ＷＴ大腸癌において現在実証されてきた。これらの発見に基づいて、チエノピリジノン化合物、それらの薬学的組成物、およびそれを用いる方法が、本明細書中、開示される。
【0007】
本発明の一態様は、構造式（Ｉ）：
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩である。それぞれの変数についての値は、下記に提供される。
【化1】
【0008】
本発明の別の態様は、薬学的に許容し得る担体または希釈剤、および上記の構造式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む薬学的組成物である。
【0009】
本発明の別の態様は、有効量の構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を対象に投与することを含む、ＨＰＫ１により制御され得る疾患を有する対象を治療する方法である。
【0010】
本発明の別の態様は、有効量の構造式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、対象に投与することを含む、ＨＰＫ１活性の阻害を必要とする対象において、ＨＰＫ１活性を阻害する方法である。
【0011】
本発明の別の態様は、療法における使用のための、構造式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。いくつかの態様において、療法は、がんを有する対象を治療するためである。あるいは、療法は、ＨＰＫ１活性の阻害を必要とする対象において、ＨＰＫ１活性を阻害するためである。
【0012】
本発明の別の態様は、がんを有する対象の治療のための医薬の製造のための、構造式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用である。
【0013】
本発明の別の態様は、ＨＰＫ１活性の阻害を必要とする対象において、ＨＰＫ１活性を阻害する医薬の製造のための、構造式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用である。
【0014】
本発明は、また有効量のＨＰＫ１阻害剤（例、構造式（Ｉ）で表される化合物）またはその薬学的に許容し得る塩を対象に投与すること、および有効な第二の抗がん治療（例、化学療法剤、標的化治療剤、放射線または手術）を含む、がんを有する対象を治療する方法を対象とする。一例において、第二の抗がん治療は、ＰＤ－１阻害剤である。
【0015】
本発明は、有効量のＨＰＫ１阻害剤（例、構造式（Ｉ）で表される化合物）またはその薬学的に許容し得る塩、および有効量の、チェックポイント阻害剤（例、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）またはトリプトファン酸化の阻害剤（例、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２またはＴＤＯ２阻害剤）などの免疫調節剤を、対象に投与することを含む、がんを有する対象を治療する方法をまた対象とする。一例において、免疫調節剤は、抗ＰＤ－１抗体である。
【0016】
一態様において、本発明は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８ＣまたはＭＥＤＩ４７３６などのＰＤ－１阻害剤と組合わせて、がんを有する対象の治療のための医薬の製造のための、ＨＰＫ１阻害剤（例、構造式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩）の使用をさらに提供する、好ましくは、ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブである。あるいは、ＰＤ－１阻害剤は、ペンブロリズマブである。一態様において、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ１抗体である。
代替手段の一つにおいて、ＨＰＫ１阻害剤は、有効量の１以上の他の抗がん療法と投与され、好ましくはＰＤ－１阻害剤と組合わせて投与される。
代替手段の一つにおいて、ＨＰＫ１阻害剤は、有効量の１以上の他の抗がん療法と投与され、好ましくはＰＤ－１阻害剤と組合わせて投与される。
【0017】
即ち、本発明の要旨は、
［１］式（Ｉ）：
［式中：
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１つがＳであり、他の２つはそれぞれ独立してＣＲであり、Ｒは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－３－７員単環ヘテロシクリル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎフェニル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－５－７員単環（ｍｏｎｏｃｙｌｉｃ）ヘテロアリール、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－架橋（Ｃ６－Ｃ１２）シクロアルキル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－６－１２員架橋ヘテロシクリル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－７－１２員二環ヘテロアリールまたは任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－７－１２員二環ヘテロアリールであり；
Ｙは、単結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｒ１は－ＮＲａＲｂまたは－ＯＲａ１であり；
Ｒａは、それぞれの存在について独立に、－Ｈ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－３－１０員ヘテロシクリル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－５－１０員ヘテロアリール、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－架橋（Ｃ６－Ｃ１２）シクロアルキルまたは任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－６－１２員架橋ヘテロシクリルであり；
Ｒｂは、それぞれの存在について独立に、－Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素と一緒に、任意に置換された－（Ｃ３－Ｃ１０）ヘテロシクリルを形成し；
Ｒａ１は、それぞれの存在について独立に、－Ｈ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、任意に置換された（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、任意に置換された３－１０員ヘテロシクリル、任意に置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、または任意に置換された３－１０員ヘテロアリールであり；または
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、－Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、－Ｈ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、任意に置換された（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、任意に置換された３－１０員ヘテロシクリル、任意に置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、任意に置換された５－１０員ヘテロアリール、任意に置換された架橋（Ｃ６－Ｃ１２）シクロアルキル、または任意に置換された６－１２員架橋ヘテロシクリルであり；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒に、任意に置換された４－１０員ヘテロシクリル、任意に置換された５－１０員ヘテロアリール、または任意に置換された６－１２員架橋ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、それぞれの存在について独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＯＨまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＮＨ２であり；
ｍは０、１、２または３であり；および
ｎは０、１または２である］、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、
［２］化合物が式（Ｉ－Ａ）：
で表される、［１］に記載の化合物、
［３］化合物は、式（Ｉ－Ｂ）：
で表される、［１］に記載の化合物、
［４］化合物は、式（Ｉ－Ｃ）：
で表される、［１］に記載の化合物、
［５］化合物は式（ＩＩ－Ａ）：
で表される、［１］に記載の化合物、
［６］化合物は式（ＩＩ－Ｂ）：
で表される、［１］に記載の化合物、
［７］化合物は、式（ＩＩ－Ｃ）：
で表される、［１］に記載の化合物、
［８］化合物は式（ＩＩＩ－Ａ１）または式（ＩＩＩ－Ａ２）：
で表される、［１］に記載の化合物、
［９］化合物は、式（ＩＩＩ－Ｂ）：
で表される、［１］に記載の化合物、
［１０］化合物は式（ＩＩＩ－Ｃ）：
で表される、［１］に記載の化合物、
［１１］Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒に、４－７員単環ヘテロシクリルまたは６－１２員架橋ヘテロシクリルを形成し、４－７員単環ヘテロシクリルまたは６－１２員架橋ヘテロシクリルは－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、オキソ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－ＯＨまたは－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－ＮＨ２から選択される１～３の基で任意に置換される、［１］～［１０］のいずれか一項に記載の化合物、
［１２］Ｒａは、それぞれの存在について独立に、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－４－７員単環ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎ－架橋（Ｃ６－Ｃ１２）シクロアルキル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－５－１０員ヘテロアリール；または－（ＣＨ２）ｎ－６－１２員架橋ヘテロシクリルであり、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－４－７員単環ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎ－架橋（Ｃ６－Ｃ１２）シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－５－１０員ヘテロアリールまたは－（ＣＨ２）ｎ－６－１２員架橋ヘテロシクリル、は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、オキソ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－ＯＨまたは－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－ＮＨ２から選択される１～３の基で任意に置換される、［１］～［１１］のいずれか一項に記載の化合物、
［１３］Ｒは、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－ＯＨまたは－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルもしくは－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシから選択される１～３の基で任意に置換された４－７員単環ヘテロシクリルである、［１］～［１２］のいずれか一項に記載の化合物、
［１４］Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒に－Ｎ－アルキル－ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、ピペラジニルまたはモルホリニルは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルまたは－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシから選択される１～２の基で任意に置換される、［１］～［１３］のいずれか一項に記載の化合物、
［１５］Ｒａは、それぞれの存在について独立に－Ｈ、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－３－６員ヘテロシクリルであり、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｎ－３－６員ヘテロシクリルは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルまたは－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシから選択される１～３の基で任意に置換され；かつｎは０または１である、［１］～［１４］のいずれか一項に記載の化合物、
［１６］Ｒは、Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、－ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで任意に置換されるＮ－ピペラジニルである、［１］～［１５］のいずれか一項に記載の化合物、
［１７］ＲはＨである、［１］～［１６］のいずれか一項に記載の化合物、
［１８］Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒に、－Ｎ－メチル－ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それらのいずれもが１または２のメチルで任意に置換される、［１］～［１７］のいずれか一項に記載の化合物、
［１９］Ｒａは、それぞれの存在について独立に、－Ｈ；－ＯＨで任意に置換された－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル；－（ＣＨ２）ｎ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン；モルホリニル；－Ｆ、－ＯＨまたはメチルで任意に置換されたピペリジニル；またはテトラヒドロフラン；であり、かつｎは０または１である、［１］～［１８］のいずれか一項に記載の化合物、
［２０］［１］～［１９］のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容し得る担体または希釈剤を含む薬学的組成物、
［２１］有効量の［１］～［１９］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を対象に投与することを含む、がんを有する対象を治療するための方法、
［２２］有効量の［１］～［１９］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を対象に投与すること、および有効な第二の抗がん治療（例、化学療法剤、標的化治療剤、放射線または手術）を含む、がんを有する対象を治療する方法、
［２３］有効量の［１］～［１９］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および有効量の、チェックポイント阻害剤（例、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）またはトリプトファン酸化阻害剤（例、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２またはＴＤＯ２阻害剤）などの免疫調節剤を対象に投与することを含む、がんを有する対象を治療する方法
に関する。
［１］式（Ｉ）：
【化A-1】
［式中：
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１つがＳであり、他の２つはそれぞれ独立してＣＲであり、Ｒは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－３－７員単環ヘテロシクリル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎフェニル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－５－７員単環（ｍｏｎｏｃｙｌｉｃ）ヘテロアリール、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－架橋（Ｃ６－Ｃ１２）シクロアルキル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－６－１２員架橋ヘテロシクリル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－７－１２員二環ヘテロアリールまたは任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－７－１２員二環ヘテロアリールであり；
Ｙは、単結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｒ１は－ＮＲａＲｂまたは－ＯＲａ１であり；
Ｒａは、それぞれの存在について独立に、－Ｈ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－３－１０員ヘテロシクリル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－５－１０員ヘテロアリール、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－架橋（Ｃ６－Ｃ１２）シクロアルキルまたは任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－６－１２員架橋ヘテロシクリルであり；
Ｒｂは、それぞれの存在について独立に、－Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素と一緒に、任意に置換された－（Ｃ３－Ｃ１０）ヘテロシクリルを形成し；
Ｒａ１は、それぞれの存在について独立に、－Ｈ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、任意に置換された（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、任意に置換された３－１０員ヘテロシクリル、任意に置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、または任意に置換された３－１０員ヘテロアリールであり；または
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、－Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、－Ｈ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、任意に置換された（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、任意に置換された３－１０員ヘテロシクリル、任意に置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、任意に置換された５－１０員ヘテロアリール、任意に置換された架橋（Ｃ６－Ｃ１２）シクロアルキル、または任意に置換された６－１２員架橋ヘテロシクリルであり；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒に、任意に置換された４－１０員ヘテロシクリル、任意に置換された５－１０員ヘテロアリール、または任意に置換された６－１２員架橋ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、それぞれの存在について独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＯＨまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＮＨ２であり；
ｍは０、１、２または３であり；および
ｎは０、１または２である］、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、
［２］化合物が式（Ｉ－Ａ）：
【化A-2】
で表される、［１］に記載の化合物、
［３］化合物は、式（Ｉ－Ｂ）：
【化A-3】
で表される、［１］に記載の化合物、
［４］化合物は、式（Ｉ－Ｃ）：
【化A-4】
で表される、［１］に記載の化合物、
［５］化合物は式（ＩＩ－Ａ）：
【化A-5】
で表される、［１］に記載の化合物、
［６］化合物は式（ＩＩ－Ｂ）：
【化A-6】
で表される、［１］に記載の化合物、
［７］化合物は、式（ＩＩ－Ｃ）：
【化A-7】
で表される、［１］に記載の化合物、
［８］化合物は式（ＩＩＩ－Ａ１）または式（ＩＩＩ－Ａ２）：
【化A-8】
で表される、［１］に記載の化合物、
［９］化合物は、式（ＩＩＩ－Ｂ）：
【化A-9】
で表される、［１］に記載の化合物、
［１０］化合物は式（ＩＩＩ－Ｃ）：
【化A-10】
で表される、［１］に記載の化合物、
［１１］Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒に、４－７員単環ヘテロシクリルまたは６－１２員架橋ヘテロシクリルを形成し、４－７員単環ヘテロシクリルまたは６－１２員架橋ヘテロシクリルは－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、オキソ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－ＯＨまたは－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－ＮＨ２から選択される１～３の基で任意に置換される、［１］～［１０］のいずれか一項に記載の化合物、
［１２］Ｒａは、それぞれの存在について独立に、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－４－７員単環ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎ－架橋（Ｃ６－Ｃ１２）シクロアルキル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－５－１０員ヘテロアリール；または－（ＣＨ２）ｎ－６－１２員架橋ヘテロシクリルであり、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－４－７員単環ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎ－架橋（Ｃ６－Ｃ１２）シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－５－１０員ヘテロアリールまたは－（ＣＨ２）ｎ－６－１２員架橋ヘテロシクリル、は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、オキソ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－ＯＨまたは－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－ＮＨ２から選択される１～３の基で任意に置換される、［１］～［１１］のいずれか一項に記載の化合物、
［１３］Ｒは、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－ＯＨまたは－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルもしくは－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシから選択される１～３の基で任意に置換された４－７員単環ヘテロシクリルである、［１］～［１２］のいずれか一項に記載の化合物、
［１４］Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒に－Ｎ－アルキル－ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、ピペラジニルまたはモルホリニルは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルまたは－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシから選択される１～２の基で任意に置換される、［１］～［１３］のいずれか一項に記載の化合物、
［１５］Ｒａは、それぞれの存在について独立に－Ｈ、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－３－６員ヘテロシクリルであり、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｎ－３－６員ヘテロシクリルは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルまたは－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシから選択される１～３の基で任意に置換され；かつｎは０または１である、［１］～［１４］のいずれか一項に記載の化合物、
［１６］Ｒは、Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、－ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで任意に置換されるＮ－ピペラジニルである、［１］～［１５］のいずれか一項に記載の化合物、
［１７］ＲはＨである、［１］～［１６］のいずれか一項に記載の化合物、
［１８］Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒に、－Ｎ－メチル－ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それらのいずれもが１または２のメチルで任意に置換される、［１］～［１７］のいずれか一項に記載の化合物、
［１９］Ｒａは、それぞれの存在について独立に、－Ｈ；－ＯＨで任意に置換された－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル；－（ＣＨ２）ｎ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン；モルホリニル；－Ｆ、－ＯＨまたはメチルで任意に置換されたピペリジニル；またはテトラヒドロフラン；であり、かつｎは０または１である、［１］～［１８］のいずれか一項に記載の化合物、
［２０］［１］～［１９］のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容し得る担体または希釈剤を含む薬学的組成物、
［２１］有効量の［１］～［１９］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を対象に投与することを含む、がんを有する対象を治療するための方法、
［２２］有効量の［１］～［１９］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を対象に投与すること、および有効な第二の抗がん治療（例、化学療法剤、標的化治療剤、放射線または手術）を含む、がんを有する対象を治療する方法、
［２３］有効量の［１］～［１９］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および有効量の、チェックポイント阻害剤（例、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）またはトリプトファン酸化阻害剤（例、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２またはＴＤＯ２阻害剤）などの免疫調節剤を対象に投与することを含む、がんを有する対象を治療する方法
に関する。
【発明の効果】
【0018】
本発明により、ＨＰＫ１阻害剤およびそれを用いる方法が提供され得る。
【図面の簡単な説明】
【0019】
図面の簡単な説明
【発明を実施するための形態】
【0020】
本発明の詳細な説明
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１つがＳであり、他の２つはそれぞれ独立してＣＲであり、Ｒは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－３－７員単環ヘテロシクリル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎフェニル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－５－７員単環ヘテロアリール、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－架橋（Ｃ６－Ｃ１２）シクロアルキル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－６－１２員架橋ヘテロシクリル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－７－１２員二環ヘテロアリールまたは任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－７－１２員二環ヘテロアリールであり；
Ｙは、単結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｒ１は、－ＮＲａＲｂまたは－ＯＲａ１であり；
Ｒａは、それぞれの存在について独立に、－Ｈ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－３－１０員ヘテロシクリル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－５－１０員ヘテロアリール、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－架橋（Ｃ６－Ｃ１２）シクロアルキルまたは任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－６－１２員架橋ヘテロシクリルであり；
Ｒｂは、それぞれの存在について独立に、－Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素と一緒に、任意に置換された－（Ｃ３－Ｃ１０）ヘテロシクリルを形成し；
Ｒａ１は、それぞれの存在について独立に、－Ｈ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、任意に置換された（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、任意に置換された３－１０員ヘテロシクリル、任意に置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたは任意に置換された３－１０員ヘテロアリールであり；または
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、－Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、－Ｈ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、任意に置換された（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、任意に置換された３－１０員ヘテロシクリル、任意に置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、任意に置換された５－１０員ヘテロアリール、任意に置換された架橋（Ｃ６－Ｃ１２）シクロアルキルまたは任意に置換された６－１２員架橋ヘテロシクリルであり；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒に、任意に置換された４－１０員ヘテロシクリル、任意に置換された５－１０員ヘテロアリールまたは任意に置換された６－１２員架橋ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、それぞれの存在について独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＯＨまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＮＨ２であり；
ｍは０、１、２または３であり；および
ｎは０、１または２である］
により表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩を対象とする。
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化2】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１つがＳであり、他の２つはそれぞれ独立してＣＲであり、Ｒは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－３－７員単環ヘテロシクリル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎフェニル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－５－７員単環ヘテロアリール、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－架橋（Ｃ６－Ｃ１２）シクロアルキル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－６－１２員架橋ヘテロシクリル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－７－１２員二環ヘテロアリールまたは任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－７－１２員二環ヘテロアリールであり；
Ｙは、単結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｒ１は、－ＮＲａＲｂまたは－ＯＲａ１であり；
Ｒａは、それぞれの存在について独立に、－Ｈ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－３－１０員ヘテロシクリル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－５－１０員ヘテロアリール、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－架橋（Ｃ６－Ｃ１２）シクロアルキルまたは任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－６－１２員架橋ヘテロシクリルであり；
Ｒｂは、それぞれの存在について独立に、－Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素と一緒に、任意に置換された－（Ｃ３－Ｃ１０）ヘテロシクリルを形成し；
Ｒａ１は、それぞれの存在について独立に、－Ｈ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、任意に置換された（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、任意に置換された３－１０員ヘテロシクリル、任意に置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたは任意に置換された３－１０員ヘテロアリールであり；または
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、－Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、－Ｈ、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、任意に置換された（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル、任意に置換された３－１０員ヘテロシクリル、任意に置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、任意に置換された５－１０員ヘテロアリール、任意に置換された架橋（Ｃ６－Ｃ１２）シクロアルキルまたは任意に置換された６－１２員架橋ヘテロシクリルであり；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒に、任意に置換された４－１０員ヘテロシクリル、任意に置換された５－１０員ヘテロアリールまたは任意に置換された６－１２員架橋ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、それぞれの存在について独立に、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＯＨまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン－ＮＨ２であり；
ｍは０、１、２または３であり；および
ｎは０、１または２である］
により表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩を対象とする。
【0021】
第二の態様において、本発明は、構造式（Ｉ－Ａ）－（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ａ）－（ＩＩ－Ｃ）または（ＩＩＩ－Ａ）－（ＩＩＩ－Ｃ）：
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。構造式（Ｉ－Ａ）－（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ａ）－（ＩＩ－Ｃ）および（ＩＩＩ－Ａ）－（ＩＩＩ－Ｃ）における変数についての値は、構造式（Ｉ）について記載されたとおりである。
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【0022】
第三の態様において、本発明は、構造式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）－（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ａ）－（ＩＩ－Ｃ）または（ＩＩＩ－Ａ）－（ＩＩＩ－Ｃ）で表される化合物を提供し、式中、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒に、４－７員単環ヘテロシクリルまたは６－１２員架橋ヘテロシクリルを形成し、４－７員単環ヘテロシクリルまたは６－１２員架橋ヘテロシクリルは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、オキソ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－ＯＨまたは－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－ＮＨ２から選択される１～３の基で任意に置換される。残りの変数の値は、構造式（Ｉ）について記載されたとおりである。
【0023】
第四の態様において、本発明は、構造式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）－（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ａ）－（ＩＩ－Ｃ）または（ＩＩＩ－Ａ）－（ＩＩＩ－Ｃ）で表される化合物を提供し、式中、Ｒａは、それぞれの存在について独立に、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－４－７員単環ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎ－架橋（Ｃ６－Ｃ１２）シクロアルキル、任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－５－１０員ヘテロアリール；または－（ＣＨ２）ｎ－６－１２員架橋ヘテロシクリルであり、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－４－７員単環ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎ－架橋（Ｃ６－Ｃ１２）シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－５－１０員ヘテロアリールまたは－（ＣＨ２）ｎ－６－１２員架橋ヘテロシクリルは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、オキソ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－ＯＨまたは－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－ＮＨ２から選択される１～３の基で任意に置換され、残りの変数の値は、構造式（Ｉ）または第三の態様について上に記載したとおりである。
【0024】
第五の態様において、本発明は、構造式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）－（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ａ）－（ＩＩ－Ｃ）または（ＩＩＩ－Ａ）－（ＩＩＩ－Ｃ）で表される化合物を提供し、式中、Ｒは、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－ＯＨまたは－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルもしくは－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシから選択される１～３の基で任意に置換された４－７員単環ヘテロシクリルであり、残りの変数の値は、構造式（Ｉ）または第三のもしくは第四の態様について上に記載したとおりである。
【0025】
第六の態様において、本発明は、構造式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）－（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ａ）－（ＩＩ－Ｃ）または（ＩＩＩ－Ａ）－（ＩＩＩ－Ｃ）で表される化合物を提供し、式中、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒に、－Ｎ－アルキル－ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、ピペラジニルまたはモルホリニルは－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルまたは－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシから選択される１～２の基で任意に置換され、残りの変数の値は、構造式（Ｉ）についてまたは第三の、第四のまたは第五の態様において、上に記載したとおりである。
【0026】
第七の態様において、本発明は、構造式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）－（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ａ）－（ＩＩ－Ｃ）または（ＩＩＩ－Ａ）－（ＩＩＩ－Ｃ）で表される化合物を提供し、式中、Ｒａは、それぞれの存在について独立に、－Ｈ、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－３－６員ヘテロシクリルであり、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｎ－３－６員ヘテロシクリルは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルまたは－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシから選択される１～３の基で任意に置換され；ｎは０または１であり、残りの変数の値は、構造式（Ｉ）についてまたは第三の、第四の、第五のまたは第六の態様において上に記載したとおりである。
【0027】
第八の態様において、本発明は、構造式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）－（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ａ）－（ＩＩ－Ｃ）または（ＩＩＩ－Ａ）－（ＩＩＩ－Ｃ）で表される化合物を提供し、式中、ＲはＨ、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、－ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルで任意に置換されたＮ－ピペラジニルであり、残りの変数の値は、構造式（Ｉ）についてまたは第三の、第四の、第五の、第六のまたは第七の態様において上に記載したとおりである。あるいは、ＲはＨである。
【0028】
第九の態様において、本発明は、構造式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）－（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ａ）－（ＩＩ－Ｃ）または（ＩＩＩ－Ａ）－（ＩＩＩ－Ｃ）で表される化合物を提供し、式中、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒に、－Ｎ－メチル－ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それらのいずれも、１または２のメチルで任意に置換され、残りの変数の値は、構造式（Ｉ）についてまたは第三の、第四の、第五の、第六の、第七のまたは第八の態様において上に記載したとおりである。
【0029】
第十の態様において、本発明は、構造式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）－（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ａ）－（ＩＩ－Ｃ）または（ＩＩＩ－Ａ）－（ＩＩＩ－Ｃ）で表される化合物を提供し、式中、Ｒａは、それぞれの存在について独立に、－Ｈ；－ＯＨで任意に置換された－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル；－（ＣＨ２）ｎ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン；モルホリニル；－Ｆ、－ＯＨまたはメチルで任意に置換されたピペリジニル；またはテトラヒドロフラン；およびｎは０または１であり、残りの変数の値は、構造式（Ｉ）についてまたは第三の、第四の、第五の、第六の、第七の、第八のもしくは第九の態様において上に記載したとおりである。
【0030】
本発明は、例証において構造により描写されるおよび／または名称により記載される、化合物もまた含む。本発明は、これらの化合物の中性形（フリーベース）、および薬学的に許容し得るそれらの塩のいずれもを含む。これらの化合物を用いた治療および／またはこれらの化合物の使用は、これらの化合物の中性形、および薬学的に許容し得るそれらの塩を含む。
【0031】
単独または「アルコキシ」または「ハロアルキル」などなどのより大きな部分の一部として使用される、用語「アルキル」は、飽和脂肪族直鎖のまたは分岐した一価の炭化水素ラジカルを意味する。他に指定されない限り、アルキル基は、典型的には、１～６の炭素原子を有し、すなわち（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。本明細書中使用されるように、「（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」基は、直線状または分岐した配置で、１～６の炭素原子を有するラジカルを意味する。例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピルなどが挙げられる。
【0032】
「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキルで表される、酸素結合原子を介して付着するアルキルラジカルを意味する。例えば、「（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシを含む。
用語「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、場合によっては、１以上のハロゲン原子で置換された、アルキルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。好ましくは、ハロアルキルまたはハロアルコキシにおけるハロゲンはＦである。
用語「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、場合によっては、１以上のハロゲン原子で置換された、アルキルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。好ましくは、ハロアルキルまたはハロアルコキシにおけるハロゲンはＦである。
【0033】
「アルケニル」は、少なくとも１の二重結合を含む、分岐したまたは直鎖の一価炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルは、モノまたはポリ不飽和であり得るし、ＥまたはＺ配置で存在し得る。他に指定されない限り、アルケニル基は、典型的には２～６の炭素原子を有し、すなわち（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルである。例えば、「（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル」は、直線状または分岐した配置で２～６の炭素原子を有するラジカルを意味する。
【0034】
「アルキニル」は、少なくとも１の三重結合を含む、分岐したまたは直鎖の一価炭化水素ラジカルを意味する。他に指定されない限り、アルキニル基は、典型的には２～６の炭素原子を有し、すなわち（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルである。例えば、「（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル」は、直線状または分岐した配置で２～６の炭素原子を有するラジカルを意味する。
【0035】
「シクロアルキル」は、飽和の脂肪族環式炭化水素ラジカルを意味し、典型的には３～８の環炭素原子を含み、すなわち、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである。（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含むがこれらに限定されない。
【0036】
本明細書中使用されるように、単独で、または「架橋シクロアルキル」または「架橋ヘテロシクリル」のようなより大きい部分の一部として使用される、用語「架橋」は、少なくとも３の隣り合う環原子を共有する２の環を含む環系をいう。架橋シクロアルキルは、典型的には６～１２の環炭素原子を含む。架橋ヘテロシクリルは、典型的には、炭素および少なくとも１の（典型的には１から４の、より典型的には１または２の）ヘテロ原子（例、酸素、窒素または硫黄）から選択される環原子を６～１２有する。
【0037】
単独で、または「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなより大きい部分の一部として、使用される用語「アリール」は、炭素環式芳香族環を意味する。それは、シクロアルキル基と融合したフェニル環もまた含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」「炭素環式芳香族環」、「アリール基」および「炭素環式芳香族基」と、互換的に使用され得る。アリール基は、典型的には６から１４の環原子を有する。例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。「置換されたアリール基」は、水素と結合した環炭素原子である、置換可能な環原子のいずれか１以上で置換される。
【0038】
用語「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、「ヘテロ芳香族環」および「ヘテロ芳香族基」は、本明細書中、互換的に用いられる。単独で、または「ヘテロアリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより大きい部分の一部として、使用される場合、「ヘテロアリール」は、炭素および少なくとも１の（典型的には１から４の、より典型的には１または２の）ヘテロ原子（例、酸素、窒素または硫黄）から選択される環原子を５から１４を有する芳香族環基をいう。「ヘテロアリール」は、それにおいて単環ヘテロ芳香族環が１以上の他のアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロ芳香族環に融合される、単環式環および多環式環を含む。そのようなものとして、「５～１４員ヘテロアリール」は、単環、二環または三環の環系を含む。
【0039】
単環５～６員ヘテロアリール基の例としては、フラニル（例、２－フラニル、３－フラニル）、イミダゾリル（例、Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、２－オキサジアゾリル、５－オキサジアゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、ピラゾリル（例、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、ピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル、トリアゾリル（例、２－トリアゾリル、５－トリアゾリル）、テトラゾリル（例、テトラゾリル）およびチエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）が挙げられる。多環式芳香族ヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニルまたはベンズイソキサゾリルが挙げられる。「置換されたヘテロアリール基」は、水素と結合している環炭素または環窒素原子である置換可能な環原子いずれか１以上で置換される。
「ヘテロシクリル」は、１以上の二重結合を任意に含む、飽和または不飽和の非芳香族３～１２員環ラジカルを意味する。それは、単環、二環、三環または融合であり得る。ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択され、同じまたは異なるものであり得る、１から４のヘテロ原子を含む。ヘテロシクリル環は、１以上の二重結合を任意に含むおよび／または１以上の芳香族環（例、フェニル環）と任意に融合される。用語「ヘテロシクリル」は、すべての可能性がある異性体を含むことを意図する。ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオピラニルが挙げられるがこれらに限定されない。多環式ヘテロシクロアルキル基の例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ジヒドロベンゾトリアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインダゾリル、ジヒドロアクリジニル、テトラヒドロアクリジニル、ジヒドロベンズイソキサゾリル、クロマン、クロメン、イソクロマンおよびイソクロメンが挙げられる。
「ヘテロシクリル」は、１以上の二重結合を任意に含む、飽和または不飽和の非芳香族３～１２員環ラジカルを意味する。それは、単環、二環、三環または融合であり得る。ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択され、同じまたは異なるものであり得る、１から４のヘテロ原子を含む。ヘテロシクリル環は、１以上の二重結合を任意に含むおよび／または１以上の芳香族環（例、フェニル環）と任意に融合される。用語「ヘテロシクリル」は、すべての可能性がある異性体を含むことを意図する。ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオピラニルが挙げられるがこれらに限定されない。多環式ヘテロシクロアルキル基の例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ジヒドロベンゾトリアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインダゾリル、ジヒドロアクリジニル、テトラヒドロアクリジニル、ジヒドロベンズイソキサゾリル、クロマン、クロメン、イソクロマンおよびイソクロメンが挙げられる。
【0040】
本明細書中に記載される化合物のいくつかは、さまざまな立体異性体または互変異性体形で存在し得る。立体異性体は、それらの空間配置のみにおいて異なる化合物である。開示された化合物が立体化学を示さずに名付けられるか構造により描写される場合、それは、当該名称または構造は、本質的に純粋な立体または幾何異性体およびそれらの組み合わせを含む、すべての可能性がある立体異性体、幾何異性体を包含すると理解される。
【0041】
いくつかの例において、下記に示す互変異性体構造などの、開示された化合物の互変異性体形が存在する：
本明細書中化合物が構造式で表されるか本明細書中化学名により指定される場合、化合物について存在し得るすべてのほかの互変異性体形は、構造式により包含されると理解されるべきである。
【化12】
【0042】
開示された化合物のいくつかは、さまざまな立体異性体形が存在し得る。立体異性体は、空間配置のみにおいて異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的には、それらは、キラル中心として作用する非対称的に置換された炭素原子を含むため、その鏡像を重ね合わせることができない立体異性体のペアである。「エナンチオマー」は、それは、互いの鏡像であり、重ね合わせることができない、分子の１のペアを意味する。ジアステレオマーは、２以上の非対称的に置換された炭素原子を含む立体異性体である。「幾何異性体」は、炭素－炭素二重結合、炭素環または架橋二環系との関係における置換原子の方向性において異なる立体異性体である。
【0043】
幾何異性体が名称または構造により描写される場合、名付けられたまたは描写される幾何異性体の幾何異性体純度は少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９重量％純度であると理解されるべきである。幾何異性体純度は、混合物中の、名付けられたまたは描写される幾何異性体の重量を、混合物中の全ての幾何異性体の総重量で割ることにより決定される。
【0044】
開示された化合物の立体化学が名付けられまたは構造により描写される場合、名付けられまたは描写される立体異性体は、他のすべての立体異性体に対して、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９重量％純度である。他のすべての立体異性体に対する重量パーセント純度は、他の立体異性体の重量に対する、一の立体異性体の重量の割合である。単一のエナンチオマーが名付けられまたは構造により描写される場合、当該描写されまたは名付けられるエナンチオマーは、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９重量％光学純度（「エナンチオマー的純度」ともいう）である。重量パーセント光学純度は、その光学異性体の重量に加えたエナンチオマーの重量に対する、エナンチオマーの重量の割合である。
【0045】
開示された化合物の立体化学が名付けられまたは構造により描写され、かつ当該名付けられまたは描写される構造が１より多くの立体異性体（例、ジアステレオマーペアなどの場合）を包含する場合、包含される立体異性体の１つまたは包含される立体異性体のいずれかの混合物が、含まれると理解されるべきである。他のすべての立体異性体に対して名付けられまたは描写される立体異性体の少なくとも立体異性体純度は６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９重量％純度であるとさらに理解されるべきである。この場合、立体異性体純度は、名称または構造により包含される立体異性体の混合物中の総重量を、すべての立体異性体の混合物における総重量で割ることにより決定される。
【0046】
開示された化合物が、立体化学を示さずに名付けられまたは構造により描写され、かつ当該化合物が１のキラル中心を有する場合、名称または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物の１のエナンチオマー、化合物のラセミ混合物およびその対応する光学異性体に対して１のエナンチオマーが濃縮した混合物を包含すると理解されるべきである。
【0047】
開示された化合物が、立体化学を示さずに名付けられまたは構造により描写されかつ、例えば、当該化合物が少なくとも２のキラル中心を有する場合、名称または構造は、他の立体異性体を含まない１の立体異性体、立体異性体の混合物、および、それにおいて１以上の立体異性体が他の立体異性体（複数可）に対して濃縮されている立体異性体の混合物を包含すると理解されるべきである。例えば、名称または構造は、他のジアステレオマーを含まない１の立体異性体、立体異性体の混合物、および１以上のジアステレオマーが他のジアステレオマー（複数可）に対して濃縮されている立体異性体の混合物を包含し得る。
【0048】
エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、当該化合物をキラル塩複合体として結晶化すること、またはキラル溶媒中で当該化合物を結晶化することなどの、周知の方法により、それらの構成要素エナンチオマーまたは立体異性体に分離され得る。エナンチオマーおよびジアステレオマーもまた、周知の不斉合成方法により、ジアステレオマー的またはエナンチオマー的純度中間物、試薬および触媒から得ることができる。
【0049】
本明細書中、開示される化合物の薬学的に許容し得る塩は、本教示に含まれる。開示された化合物は、塩基性アミン基を有し、そのため、薬学的に許容し得る酸（複数可）と、薬学的に許容し得る塩を形成し得る。適した本明細書中に記載される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸など）の塩および有機酸（酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびトリフルオロ酢酸酸など）の塩を含む。カルボン酸などの酸性基を有する本教示の化合物は、薬学的に許容し得る塩基（複数可）と、薬学的に許容し得る塩を形成することができる。適した薬学的に許容し得る塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩およびカルシウム塩など）を含む。第四級アンモニウム基を有する化合物も、クロライドイオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、酢酸イオン、過塩素酸イオンなどのカウンターアニオンを含む。かかる塩の他の例は、ヒドロクロライド、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホネート、硝酸塩、アセテート、コハク酸塩、ベンゾエート、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩を含む。
【0050】
本明細書中に記載される化合物は、ＨＰＫ１を阻害し得る。従って、一般に、本明細書中に記載される化合物は、かかるキナーゼと関連する疾患または状態の治療において有用である。
【0051】
一態様において、本明細書中に記載される化合物は、ＨＰＫ１阻害剤であり、かつ、かかるキナーゼ（複数可）と関連するがんなどの疾患を治療するために有用である。
【0052】
本教示の別の局面は、有効量の本明細書中に記載される化合物を、対象に投与することを含む、がんを有する対象を治療する方法に関連する。一態様において、本明細書中に記載される化合物は、腫瘍の増殖を阻害する。
【0053】
本教示の方法により、治療（再発の可能性の減少を含む）され得るがんは、乳がん、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、子宮がん、前立腺がん、白血病、リンパ腫、脳がん（多形神経膠芽腫および神経芽細胞腫を含む）、頭頸部がん、膵がん、黒色腫、肝細胞癌、腎がん、および軟部組織肉腫を含む。一態様において、がんは、乳がん、大腸がんおよび卵巣がんである。一態様において、がんは、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、脳がん、大腸がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、肝細胞癌、肺腺癌、転移性黒色腫、膵がん、前立腺がん、卵巣がんおよび腎がんから選択される。一態様において、がんは、肺がん、大腸がん、脳がん、神経芽細胞腫、前立腺がん、黒色腫、多形神経膠芽腫または卵巣がんである。別の態様において、がんは、肺がん、乳がん、大腸がん、脳がん、神経芽細胞腫、前立腺がん、黒色腫、多形神経膠芽腫または卵巣がんである。また別の態様において、がんは、乳がん、大腸がんおよび肺がんである。別の態様において、がんは、乳がんである。さらに別の態様において、がんは、基底サブタイプの乳がんまたはルミナルＢサブタイプの乳がんである。さらに別の態様において、がんは、基底サブタイプの乳がんである。さらに別の態様において、基底サブタイプの乳がんは、ＥＲ（エストロゲン受容体）、ＨＥＲ２およびＰＲ（プロゲステロン受容体）ネガティブの乳がんである。さらに別の態様において、がんは、軟部組織がんである。「軟部組織がん」は、体の任意の軟部組織に由来する腫瘍を包含する当該分野で認められる用語である。かかる軟部組織は、平滑筋、骨格筋、腱、線維組織、脂肪組織、血管およびリンパ管、血管周囲組織、神経、間葉系細胞および滑膜組織を含むがこれらに限定されない、体のさまざまな構造および器官をつなぐか、支持するかあるいは取り囲む。従って、軟部組織がんは、脂肪組織、筋肉組織、神経組織、関節組織、血管、リンパ管および線維組織のものであり得る。軟部組織がんは、良性または悪性であり得る。一般に、悪性軟部組織がんは、肉腫または軟部肉腫と呼ばれる。脂肪腫、脂肪芽細胞腫、褐色脂肪腫、脂肪肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、神経線維腫、シュワン腫（神経鞘腫）、神経腫、悪性シュワン腫、神経線維肉腫、神経原性肉腫、結節性腱鞘炎、滑膜肉腫、血管腫、グロムス腫瘍、血管外皮腫、血管内皮腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管腫、線維腫、弾性線維腫、表在性線維腫症、線維性組織球腫、線維肉腫、線維腫症、隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、粘液腫、顆粒細胞腫瘍、悪性間葉腫、胞状軟部肉腫、類上皮肉腫、明細胞肉腫、および線維形成性小細胞腫瘍を含む、多種の軟部組織腫瘍がある。特定の態様において、軟部組織がんは、線維肉腫、胃腸管肉腫、平滑筋肉腫、脱分化型脂肪肉腫、多形性脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、円形細胞肉腫、および滑膜肉腫からなる群より選択される肉腫である。
【0054】
本教示は、有効な免疫調節療法（免疫療法とも呼ばれる）と組合わせて、有効量の構造式（Ｉ）で表される化合物を対象に投与することを含む、疾患を有する対象を治療する方法も提供する。免疫療法は、免疫調節剤を用いて、免疫応答を誘導する、増強するまたは抑制することによる疾患の治療である。免疫応答を誘発するまたは増幅するよう設計される免疫療法は、活性化免疫療法として分類され、一方、減少させるまたは抑制する免疫療法は、抑制免疫療法として分類される。本明細書中に記載される疾患は、がんである。
単独でまたは組み合わせアプローチにおいて用いられる免疫調節療法は、ｉ）抗ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔ－リンパ球関連タンパク質４）抗体（例、イピリムマブ）、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２相互作用を妨害する剤、例、ニボルマブ（オプジーボ－Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（キイトルーダ、ＫＭ－３４７５、Ｍｅｒｃｋ）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１、Ｃｕｒｅ Ｔｅｃｈ）、ＢＭＳ ９３６５５９（ＢＭＳ）およびＭＰＤＬ３２８ＯＡ（Ｒｏｃｈｅ）を含むがこれらに限定されない、免疫チェックポイント阻止阻害剤；および他の免疫応答阻害受容体、例、抗ＣＤ４７；ｉｉ）樹状細胞療法（例、シプロイセルＴ（プロベンジ）および養子Ｔ細胞療法を含むがこれらに限定されない、細胞ベース療法、ｉｉｉ）ワクチン投与戦略；ｉｖ）養子Ｔ細胞療法；ｖ）インドールアミン２、３－ジオキシゲナーゼ（例、ＩＮＣＢ０２４３６０（Ｉｎｃｙｔｅ）、１－メチル－Ｄ－トリプトファン、インドキシモド（ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ））またはアルギナーゼの阻害剤を含む、免疫応答の代謝阻害を予防する剤、；ならびにｖｉ）サイトカインベースの療法、例、インターフェロン類（特にＩ型インターフェロン）およびインターロイキン類（例、インターロイキン－２）を含む。
単独でまたは組み合わせアプローチにおいて用いられる免疫調節療法は、ｉ）抗ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔ－リンパ球関連タンパク質４）抗体（例、イピリムマブ）、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２相互作用を妨害する剤、例、ニボルマブ（オプジーボ－Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（キイトルーダ、ＫＭ－３４７５、Ｍｅｒｃｋ）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１、Ｃｕｒｅ Ｔｅｃｈ）、ＢＭＳ ９３６５５９（ＢＭＳ）およびＭＰＤＬ３２８ＯＡ（Ｒｏｃｈｅ）を含むがこれらに限定されない、免疫チェックポイント阻止阻害剤；および他の免疫応答阻害受容体、例、抗ＣＤ４７；ｉｉ）樹状細胞療法（例、シプロイセルＴ（プロベンジ）および養子Ｔ細胞療法を含むがこれらに限定されない、細胞ベース療法、ｉｉｉ）ワクチン投与戦略；ｉｖ）養子Ｔ細胞療法；ｖ）インドールアミン２、３－ジオキシゲナーゼ（例、ＩＮＣＢ０２４３６０（Ｉｎｃｙｔｅ）、１－メチル－Ｄ－トリプトファン、インドキシモド（ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ））またはアルギナーゼの阻害剤を含む、免疫応答の代謝阻害を予防する剤、；ならびにｖｉ）サイトカインベースの療法、例、インターフェロン類（特にＩ型インターフェロン）およびインターロイキン類（例、インターロイキン－２）を含む。
【0055】
一態様において、免疫調節療法のために用いられる免疫調節剤は、ＰＤ－１阻害剤、例えば、抗ＰＤ１抗体である。
【0056】
ＰＤ－１およびＣＤ２７９（分化抗原群２７９）としても知られる、プログラム細胞死タンパク質１は、ヒトにおいては、ＰＤＣＤ１遺伝子によりコードされるタンパク質である。ＰＤ－１は、イムノグロブリンスーパーファミリーに属する細胞表面受容体であり、Ｔ細胞およびプロＢ細胞上で発現される。ＰＤ－１は、いずれもがＢ７ファミリーのメンバーである、２つのリガンドＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に結合する。
【0057】
ＰＤ－１およびそのリガンドは、Ｔ細胞の活性化を妨げ、それが次に自己免疫を減少させ、自己寛容を促進することにより、免疫系の下方制御において重要な役割を果たす。ＰＤ－１の阻害効果は、リンパ節中の抗原特異的Ｔ細胞におけるアポトーシス（プログラムされた細胞死）を促進し、一方で同時に調節性Ｔ細胞（抑制性Ｔ細胞）におけるアポトーシスを減少させる、二重のメカニズムを介して達成される。
【0058】
本発明において用いられるＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８ＣまたはＭＥＤＩ４７３６を含むがこれらに限定されない。それらの中で、ＢＭＳ ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８ＣおよびＭＥＤＩ４７３６は、リガンドＰＤ－Ｌ１に結合し、そのすべてが抗体である。ニボルマブおよびペンブロリズマブのいずれも、食品医薬品局により、他の薬にもはや反応しない、切除不能なまたは転移性黒色腫の治療用に承認されている。
【0059】
ワクチン投与戦略は、ワクチン接種を含む抗微生物免疫療法を含み、感染性因子に応答する免疫系を活性化することを含む。
【0060】
養子Ｔ細胞療法は、Ｔ細胞ベースの細胞傷害性応答を用いてがん細胞を攻撃する。患者のがんに対し、天然または遺伝子操作された反応性を有するＴ細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで生み出され、その後がん患者内に戻される。自己腫瘍浸潤性リンパ球を用いた１研究は、転移性黒色腫を有する患者のために有効な治療である。これは、患者の腫瘍と一緒に見出される、がん性細胞を攻撃するよう訓練されたＴ細胞をとることにより獲得することができる。これらのＴ細胞は、腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）と呼ばれ、その後、高濃度のＩＬ－２、抗ＣＤ３およびアロ反応性フィーダー細胞を用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで増殖させることが推奨される。これらのＴ細胞は、その後、ＩＬ－２の外因性投与と共に、患者の中に戻され、それらの抗がん活性をさらに引き上げる。
【0061】
本教示は、有効な抗がん療法と組合わせて、有効量の構造式（Ｉ）で表される化合物を対象に投与することを含む、がんを有する対象を治療する方法もまた提供する。一態様において、がんは、転移性がんである。「転移性がん」は、その原発部位から体の他の部分に広がった、がんである。
【0062】
本明細書中に記載される抗がん療法は、開示されたＨＰＫ－１阻害剤と共に有効量の第二の抗がん剤を共投与することを含む。「抗がん剤」は、有効量でがんを有する対象に投与された場合に部分的にまたは実質的に、以下の１以上を達成することができる化合物である：増殖を阻むこと、がんの範囲を減少させること（例、腫瘍のサイズを減少させること）、がんの増殖速度を阻害すること、およびがんと関連する臨床症状または指標（組織または血清構成要素など）を改善すること（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）もしくは改善すること（ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ）または対象の寿命を増加させること。
【0063】
本明細書中に記載される方法における使用のために適した抗がん剤は、がんの治療のために承認された任意の抗がん剤を含む。一態様において、抗がん剤は、標的化抗体、血管新生阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、タキサン、ポドフィロトキシン、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン抗腫瘍剤および他の抗腫瘍剤を含むがこれらに限定されない。一態様において、抗がん剤は、ＰＤ－１阻害剤、例えば、抗ＰＤ１抗体である。
【0064】
一態様において、本明細書中に記載される方法において使用され得る抗がん剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、５－フルオロウラシル、トラスツズマブ、ラパチニブ、ベバシズマブ、レトロゾール、ゴセレリン、タモキシフェン、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲムシタビン、カペシタビン、イリノテカン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シスプラチン、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、メトトレキサート、ビンブラスチン、ビンクリスチン、メルファラン、シタラビン、エトポシド、ダウノルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびアドリアマイシンならびにこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない。
【0065】
一態様において、抗がん剤および構造式（Ｉ）で表される化合物は、同時に投与される。同時に投与される場合、抗がん剤および化合物は、同一の製剤中であるいは異なる製剤中で投与され得る。あるいは、化合物および追加の抗がん剤は、異なる時に別々に投与される。
【0066】
本明細書中使用されるように、「がんを有する対象を治療すること」は、部分的にまたは実質的に、以下の１以上を達成することを含む：増殖を阻むこと、がんの範囲を減少させること（例、腫瘍のサイズを減少させること）、がんの増殖速度を阻害すること、がんと関連する臨床症状または指標（組織または血清構成要素など）を改善すること（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）もしくは改善すること（ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ）、または対象の寿命を増加させること；およびがんの再発の可能性を減少させること。
【0067】
用語「有効量」は、対象に投与される場合に、臨床的結果、例えば、対照と比較して対象においてがんを阻害する、抑制するまたは減少させる（例、臨床症状またはがん細胞の量により決定されるように）ことを含む、有益なまたは所望の結果をもたらす量を意味する。
【0068】
一般に、本明細書中で教示される、有効量の化合物は、所望の薬物または化合物、薬学的製剤、投与経路、疾患または障害の種類、治療される対象または宿主のアイデンティティなどのさまざまな因子に応じて変化するが、それにもかかわらず、当業者によって日常的に決定され得る。有効量の本教示の化合物は、当該技術分野で知られている日常的な方法によって当業者によって容易に決定され得る。
一態様において、本明細書中に教示される化合物の有効量は、約０．１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、あるいは約１から約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。別の態様において、本明細書中に教示される化合物の有効量は、約０．５から約５０００ｍｇ／ｍ２、あるいは約５から約２５００ｍｇ／ｍ２の範囲であり、別の代替手段において約５０から約１０００ｍｇ／ｍ２の範囲である。当業者は、いくつかの因子が、がんに罹患する対象を効果的に治療するあるいはがんの再発の可能性を減少させるために必要な投与量に影響を及ぼし得ることを理解するであろう。これらの因子は、疾患または障害の重症度、以前の治療、対象の一般的な健康および／または年齢、および存在する他の疾患を含むがこれらに限定されない。
一態様において、本明細書中に教示される化合物の有効量は、約０．１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、あるいは約１から約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。別の態様において、本明細書中に教示される化合物の有効量は、約０．５から約５０００ｍｇ／ｍ２、あるいは約５から約２５００ｍｇ／ｍ２の範囲であり、別の代替手段において約５０から約１０００ｍｇ／ｍ２の範囲である。当業者は、いくつかの因子が、がんに罹患する対象を効果的に治療するあるいはがんの再発の可能性を減少させるために必要な投与量に影響を及ぼし得ることを理解するであろう。これらの因子は、疾患または障害の重症度、以前の治療、対象の一般的な健康および／または年齢、および存在する他の疾患を含むがこれらに限定されない。
【0069】
「対象」は、哺乳動物であり、好ましくはヒトであるが、獣医治療を必要とする動物、例、愛玩動物（例、犬、猫、など）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）であってもよい。
【0070】
本明細書中に教示される化合物は、当業者には理解されるであろうように選択される投与経路に応じた様々な形態で、患者に投与され得る。本教示の化合物は、例えば、口腔、非経口、頬側、舌下、鼻、直腸、パッチ、ポンプまたは経皮投与により投与することができ、薬学的組成物は、それに応じて製剤化される。非経口投与は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸および局所投与様式を含む。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであり得る。
【0071】
本明細書中に教示される化合物は、対象への投与用の薬学的組成物に適切に製剤化され得る。本教示の薬学的組成物は、任意に、１以上の薬学的に許容し得る担体および／または希釈剤を含み、そのため、ラクトース、デンプン、セルロースおよびデキストロースなどを含む。香味剤；甘味料；およびメチル、エチル、プロピルおよびブチルパラベンなどの保存剤などの、他の賦形剤も含まれ得る。適切な賦形剤のより完全なリストは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第５版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２００５））に見ることができる。当業者は、さまざまな投与経路のタイプに適した製剤をどのように調製するのか知っている。適した製剤の選択および調製のための従来の手順および成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３－第２０版）および１９９９年に出版されたＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ２４ ＮＦ１９）に記載されている。担体、希釈剤および／または賦形剤は、薬学的組成物の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容し得る」。
【0072】
典型的には、経口治療投与のため、本教示の化合物は、賦形剤と組み込まれ、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハーなどの形態で使用されてもよい。
【0073】
典型的には、非経口投与のため、本教示の化合物の溶液は、一般に、水中でヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合して調製され得る。分散液はまた、アルコールを用いてあるいは用いずにグリセロール、液体ポリエチレングリコール類、ＤＭＳＯおよびそれらの混合物中で、また油中で調製され得る。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有する。
【0074】
典型的には、滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための本明細書中に記載の化合物の滅菌水溶液または分散液および滅菌粉末が注射可能な使用のために適している。
【0075】
経鼻投与のために、本教示の化合物は、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として製剤化することができる。
【0076】
エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容し得る水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧デバイスで使用するためのカートリッジまたは詰め替えの形態を取ることができる密封容器中で、滅菌形態の単回または複数回投与量で提供される。あるいは、密封容器は、単回投与鼻吸入器、または使用後の処分を意図した調量弁が付けられたエアロゾルディスペンサーのような、単一投与デバイスであってもよい。投与形態がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロハイドロカーボンなどの有機噴射剤であり得る噴射剤を含むであろう。エアロゾル投与形態は、ポンプ噴霧器の形態もとり得る。
【0077】
頬側または舌下投与のために、本教示の化合物は、糖、アカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンなどの、担体と共に、錠剤、ロゼンジまたはトローチとして製剤化され得る。
【0078】
直腸投与のために、本明細書中に記載される化合物は、ココアバターのような従来の坐剤基剤を含む坐剤の形態で製剤化され得る。
【0079】
本発明の化合物は、以下の一般的なスキームおよび手順によりおよび以下の調製実施例により説明されるように、当業者に知られる方法によって調製され得る。すべての出発材料は、商業的に入手可能であるか、あるいは当業者に知られる方法により、また以下に記載した手順により調製される。
【0080】
スキーム１および２に説明されるように、以下の例証において、クレーム化合物に対する一般的な合成アプローチが提供される。
【実施例】
【0081】
例証
実施例Ａ：合成
一般的方法
商業的に入手可能な出発材料、試薬、および溶媒は、受け取ったままで使用した。一般的に、無水反応は、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下で行った。ＰｏｒａＰａｋ（登録商標）Ｒｘｎ ＣＸは、Ｗａｔｅｒｓから入手可能な商業的陽イオン交換樹脂を指す。
実施例Ａ：合成
一般的方法
商業的に入手可能な出発材料、試薬、および溶媒は、受け取ったままで使用した。一般的に、無水反応は、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下で行った。ＰｏｒａＰａｋ（登録商標）Ｒｘｎ ＣＸは、Ｗａｔｅｒｓから入手可能な商業的陽イオン交換樹脂を指す。
【0082】
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロウェーブ反応器を用いて、マイクロウェーブ反応を行った。反応進行は、一般に、ＬＣＭＳ（Ｂｒｕｋｅｒ Ｅｘｑｕｉｒｅ ４０００またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム）により監視した。中間物または最終生成物のフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を、ＫＰ－ＳＩＬまたはＨＰ－ＳＩＬシリカカートリッジまたはＫＰ－ＮＨ塩基修飾シリカおよび対応するサンプルを有するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａを用いて行った。Ｖａｒｉａｎ Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍ １０μ Ｃ－１８逆相カラムを有するＶａｒｉａｎ ＰｒｅｐＳｔａｒモデルＳＤ－１ ＨＰＬＣシステム上で、Ｈ２Ｏ中、１０％ＭｅＯＨ／０．０５％ＴＦＡ－Ｈ２Ｏから９０％ＭｅＯＨ／０．０５％ＴＦＡの勾配を用いて、４０分の期間にわたり、４０ｍＬ／ｍｉｎの流速で、逆相ＨＰＬＣ精製を行った。逆相精製は、またＫＰ－Ｃ １８－Ｈカラムを備えたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａを用いて、Ｈ２Ｏ中１０～９５％ＭｅＯＨまたはＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡを用いて行った。プロトンＮＭＲを、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚスペクトロメーターで記録し、マススペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｅｓｑｕｉｒｅ ４０００スペクトロメーターまたはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムを用いて得た。
【0083】
化合物名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ－ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ’ｓ ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ｖｅｒｓｉｏｎ １２．０に組み込まれているソフトウェアにより作成した。
【0084】
略称：
ａｑ 水性
ａｎｈ 無水
Ａｒ アルゴン
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ｂｒ． ブロード
ｃａｌｃｄ 計算された
ｄ ダブレット（１Ｈ ＮＭＲスペクトル内で使用される場合のみ）
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｄｅ ジアステレオマー過剰
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｅｑｕｉｖ 等量
Ｆｌｔ３ ｆｍｓ－関連チロシンキナーゼ３
ｈ 時間
ＨＰＫ１ 造血前駆細胞キナーゼ１
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロパノール
ＫＨＭＤＳ カリウムヘキサメチルジシラジド
Ｌｃｋ リンパ球－特異的タンパク質チロシンキナーゼ
ＬＣ－ＭＳ 質量分析と結合した液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍｉｎ 分
ｍ マルチプレット
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭＳ ＥＳＩ マススペクトル、エレクトロスプレーイオン化
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｏ／Ｎ 一晩
ＰＭＢ パラ－メトキシベンジル
ｐｒｅｐ 調製
ｒｔ 室温
Ｒｔ 保持時間
ＲＰ 逆相
ｓ シングレット
ｓａｔｄ 飽和の
ｔ トリプレット
ｔｅｍｐ． 温度
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ａｑ 水性
ａｎｈ 無水
Ａｒ アルゴン
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ｂｒ． ブロード
ｃａｌｃｄ 計算された
ｄ ダブレット（１Ｈ ＮＭＲスペクトル内で使用される場合のみ）
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｄｅ ジアステレオマー過剰
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｅｑｕｉｖ 等量
Ｆｌｔ３ ｆｍｓ－関連チロシンキナーゼ３
ｈ 時間
ＨＰＫ１ 造血前駆細胞キナーゼ１
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロパノール
ＫＨＭＤＳ カリウムヘキサメチルジシラジド
Ｌｃｋ リンパ球－特異的タンパク質チロシンキナーゼ
ＬＣ－ＭＳ 質量分析と結合した液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍｉｎ 分
ｍ マルチプレット
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭＳ ＥＳＩ マススペクトル、エレクトロスプレーイオン化
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｏ／Ｎ 一晩
ＰＭＢ パラ－メトキシベンジル
ｐｒｅｐ 調製
ｒｔ 室温
Ｒｔ 保持時間
ＲＰ 逆相
ｓ シングレット
ｓａｔｄ 飽和の
ｔ トリプレット
ｔｅｍｐ． 温度
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【0085】
【化13】
【化14】
【0086】
出発材料の調製
一般的方法Ａ１（ベンズイミダゾールエステルを用いた塩基誘導環化）
アリールオキサジン－２，４－ジオン（１ｅｑｕｉｖ）またはアミノアリールニトリルおよび置換された１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート（１～１．２ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ溶液を、ＫＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳまたはＬＤＡ（３～５ｅｑｕｉｖ）を用いて処理した。反応物を、４５℃で４～２４時間、撹拌した。反応物を、その後ｒｔに冷却し、ｓａｔｄ ａｑ ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチさせた。水層をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭで抽出し、組合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたはｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し所望の生成物を得た。
一般的方法Ａ１（ベンズイミダゾールエステルを用いた塩基誘導環化）
アリールオキサジン－２，４－ジオン（１ｅｑｕｉｖ）またはアミノアリールニトリルおよび置換された１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート（１～１．２ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ溶液を、ＫＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳまたはＬＤＡ（３～５ｅｑｕｉｖ）を用いて処理した。反応物を、４５℃で４～２４時間、撹拌した。反応物を、その後ｒｔに冷却し、ｓａｔｄ ａｑ ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチさせた。水層をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭで抽出し、組合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたはｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し所望の生成物を得た。
【0087】
一般的方法Ａ２（２段階、ベンズイミダゾールエステルを用いた塩基誘導環化）
アリールオキサジン－２，４－ジオン（１等量）またはアミノアリールニトリル、および置換された１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート（１～１．２等量）の溶液を、ＫＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＯＢｕｔまたはＬＤＡ（３～５等量）を用いて、４５℃で２～４時間、処理した。反応物をその後ｒｔに冷却し、ｓａｔｄ ａｑ ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチさせた。水層をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭで抽出し、組合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。非環化付加付加物を、カラムクロマトグラフィーにより分離した、ＴＨＦに溶解し、ＫＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳまたはＬＤＡ（３～５等量）を用いて処理した。反応物を４５℃で１～４時間、撹拌した。反応物を、その後ｒｔに冷却し、ｓａｔｄ ａｑ ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチさせた。水層をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭで抽出し、組合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたはｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し所望の生成物を得た。
アリールオキサジン－２，４－ジオン（１等量）またはアミノアリールニトリル、および置換された１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート（１～１．２等量）の溶液を、ＫＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＯＢｕｔまたはＬＤＡ（３～５等量）を用いて、４５℃で２～４時間、処理した。反応物をその後ｒｔに冷却し、ｓａｔｄ ａｑ ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチさせた。水層をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭで抽出し、組合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。非環化付加付加物を、カラムクロマトグラフィーにより分離した、ＴＨＦに溶解し、ＫＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳまたはＬＤＡ（３～５等量）を用いて処理した。反応物を４５℃で１～４時間、撹拌した。反応物を、その後ｒｔに冷却し、ｓａｔｄ ａｑ ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチさせた。水層をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭで抽出し、組合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたはｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し所望の生成物を得た。
【0088】
一般的方法Ａ３（２段階、ベンズイミダゾールエステルを用いた塩基誘導環化）
アミノアリールニトリルおよび置換された１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート（１等量）のＴＨＦ溶液を、ＬｉＨＭＤＳまたはＬＤＡ（５等量）（工程１）を用いて処理した。反応物を３５～４０℃で１～１．５時間、撹拌した。反応物をその後ｒｔに冷却し、ｓａｔｄ ａｑ ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチさせ、濃縮させた。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、中和された非環化中間物を得て、乾燥させ、ＬｉＨＭＤＳを用いて一般的方法Ａ１に記載された条件に供した（工程２）。
アミノアリールニトリルおよび置換された１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート（１等量）のＴＨＦ溶液を、ＬｉＨＭＤＳまたはＬＤＡ（５等量）（工程１）を用いて処理した。反応物を３５～４０℃で１～１．５時間、撹拌した。反応物をその後ｒｔに冷却し、ｓａｔｄ ａｑ ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチさせ、濃縮させた。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、中和された非環化中間物を得て、乾燥させ、ＬｉＨＭＤＳを用いて一般的方法Ａ１に記載された条件に供した（工程２）。
【0089】
一般的方法Ｂ（トリフラート形成）
ベンズイミダゾール－２－イルアリールピリジノン誘導体（１等量）およびピリジン（２０等量）のＤＣＭ溶液を、Ｔｆ２Ｏ（８等量）を用いて処理した。反応物を０℃で２～８時間、撹拌した。反応物をその後、ｓａｔｄ ａｑ ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、組合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、さらなる精製は行わずに、次の工程に用いた。
ベンズイミダゾール－２－イルアリールピリジノン誘導体（１等量）およびピリジン（２０等量）のＤＣＭ溶液を、Ｔｆ２Ｏ（８等量）を用いて処理した。反応物を０℃で２～８時間、撹拌した。反応物をその後、ｓａｔｄ ａｑ ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、組合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、さらなる精製は行わずに、次の工程に用いた。
【0090】
一般的方法Ｃ（アミン置換）
ベンゾイミダゾール－２－イルアリールピリジノンビストリフラート誘導体（１等量）のＭｅＣＮ、ＤＣＭまたはＤＭＦ溶液を、アミン（１．２～３等量）を用いて処理した。アミンが塩（例、ＨＣｌ）である場合、アミン塩をＭｅＯＨまたはＤＭＦに溶解し、ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸイオン交換カラムを通過させ、反応混合物に付加されたフリーベースが生じた。反応混合物を、ｒｔまたは最大４５℃までで１～４８時間、撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーまたはｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
ベンゾイミダゾール－２－イルアリールピリジノンビストリフラート誘導体（１等量）のＭｅＣＮ、ＤＣＭまたはＤＭＦ溶液を、アミン（１．２～３等量）を用いて処理した。アミンが塩（例、ＨＣｌ）である場合、アミン塩をＭｅＯＨまたはＤＭＦに溶解し、ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸイオン交換カラムを通過させ、反応混合物に付加されたフリーベースが生じた。反応混合物を、ｒｔまたは最大４５℃までで１～４８時間、撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーまたはｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【0091】
一般的方法Ｄ（グローバル脱保護）
保護されたベンゾイミダゾール－２－イルアリールピリジノン誘導体（１等量）のＴＦＡ／ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（７：１ｖ／ｖ）溶液８０～１００℃で３～２４時間加熱した。溶媒を除去し粗生成物をカラムクロマトグラフィー（フリーベース）またはｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ塩）により精製し所望の生成物を得た。所望の生成物をＨＣｌ塩として生み出すため、フリーベースをＭｅＯＨに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ－Ｅｔ２Ｏ（２～４等量）をｒｔで添加した。溶液を５分間撹拌し、ＭｅＯＨと２回共沸した。
保護されたベンゾイミダゾール－２－イルアリールピリジノン誘導体（１等量）のＴＦＡ／ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（７：１ｖ／ｖ）溶液８０～１００℃で３～２４時間加熱した。溶媒を除去し粗生成物をカラムクロマトグラフィー（フリーベース）またはｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ塩）により精製し所望の生成物を得た。所望の生成物をＨＣｌ塩として生み出すため、フリーベースをＭｅＯＨに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ－Ｅｔ２Ｏ（２～４等量）をｒｔで添加した。溶液を５分間撹拌し、ＭｅＯＨと２回共沸した。
【0092】
一般的方法Ｅ（ＰＭＢ－保護）
チアイサト酸無水物（１等量）、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１～１．２等量）、Ｋ２ＣＯ３（１～１．２等量）および／またはＫＩ（１～１．２等量）のＤＭＦ溶液をｒｔで４～２４時間、撹拌した。反応混合物をその後、Ｈ２Ｏにゆっくりと加え、沈殿を真空ろ過により集め所望のものを得た。
チアイサト酸無水物（１等量）、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１～１．２等量）、Ｋ２ＣＯ３（１～１．２等量）および／またはＫＩ（１～１．２等量）のＤＭＦ溶液をｒｔで４～２４時間、撹拌した。反応混合物をその後、Ｈ２Ｏにゆっくりと加え、沈殿を真空ろ過により集め所望のものを得た。
【0093】
中間物：
１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－ジオン
４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－チオフェン－３－カルボン酸（２．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（２５ｍＬ）溶液に、オキサリルクロライド（１．２９ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。反応混合物を徐々に９５℃に加熱し、９５℃で１時間、撹拌した。反応完了後、反応物をｒｔに冷却し、ろ過した。固体をヘキサン（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させクリーム色の固体（１．６１ｇ、９３％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋１７０．０，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ６Ｈ３ＮＯ３Ｓ＋Ｈ］＋１６９．９。
１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－ジオン
【化15】
【0094】
１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－ジオン
一般的方法Ｅにより、１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－ジオン（１．６ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）のａｎｈ ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に対し、Ｋ２ＣＯ３（１．５６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてｒｔで撹拌しながらＫＩ（０．６２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分にわたりＰＭＢＣｌ（１．５４ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をさらに２時間、撹拌した。反応完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ生成物を沈殿させ、ろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色の固体（２．３ｇ、８４％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋２９１．２，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ１４Ｈ１１ＮＯ４Ｓ＋Ｈ］＋２９０．０。
【化16】
【0095】
７－ヒドロキシ－４－（４－メトキシベンジル）－６－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン
一般的方法Ａ１により、１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－ジオン［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９９）５５ ６１６７－６１７４］（２．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、エチル２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００９），５２，２７８－２９２］（３．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を用いて、橙色の固体（２．６５ｇ、５１％）として、標題化合物を生み出した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋５０２．１，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ＋Ｈ］＋５０２．２。
【化17】
【0096】
４－ヒドロキシ－７－（４－メトキシベンジル）－５－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－６（７Ｈ）－オン
一般的方法Ａ２により、１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－ジオン（０．４０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、エチル２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート（０．４６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＬＤＡ（ＴＨＦ中１Ｍ、６．２ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を用いて茶色の固体（０．２２０ｇ、３２％）として標題化合物を生み出した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．５２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０３－６．６４（ｍ，５Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６５（ｍ，ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋５０２．３，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ＋Ｈ］＋５０２．２。
【化18】
【0097】
【表1】
【0098】
エチル３－（４－（（４－メトキシベンジル）アミノ）チオフェン－３－イル）－２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－オキソプロパノエート
エチル２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート（２．５８ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）および１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－ジオン（２．４６ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）のａｎｈ ＴＨＦ（４８ｍＬ）溶液に対し、１Ｍ ＬＤＡ（３４ｍＬ、ＴＨＦ／ヘキサン中１Ｍ、３４ｍｍｏｌ）をＡｒ下、４０℃で、滴下した。結果として生じる茶色の溶液を４０℃で１時間、撹拌し、その後、ａｑ ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を用いてｒｔでクエンチした。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。組合わせられた有機層を一度Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて粗エステルを得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～４０％、続いてＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～２５％）により精製して、明るい茶色の固体（３．０５ｇ、６５％）として標題化合物を得た。ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋５４８．２，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋５４８．２。
【化19】
【0099】
４－ヒドロキシ－１－（４－メトキシベンジル）－３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）チエノ［３，４－ｂ］ピリジン－２（１Ｈ）－オン
上記のエチル３－（４－（（４－メトキシベンジル）アミノ）チオフェン－３－イル）－２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－オキソプロパノエート（３．０５ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、をａｎｈ ＴＨＦ（３０ｍＬ）にｒｔでＡｒ下で溶解した。ＬＤＡ（１６．８ｍＬ、ＴＨＦ／ヘキサン中１Ｍ、１６．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で滴下した。結果として生じる茶色の溶液を４０℃で１時間、撹拌し、その後、ａｑ ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）を用いてｒｔでクエンチした。混合物を、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。組合わせられた有機層を一度Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～２０％）により精製し、明るい茶色の固体（１．８１ｇ、６５％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８－１３．２５（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．６０（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＯＨ基によるシグナルは容易に検出することができない。ＭＳ ＥＳＩ ５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ＋Ｈ］＋５０２．２。
【化20】
【0100】
７－（４－メトキシベンジル）－５－（５および／または６）－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－６－オキソ－６，７－ジヒドロチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート
４－ヒドロキシ－７－（４－メトキシベンジル）－５－（６－（４－メチルピペラ－アジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピ－リジン－６（７Ｈ）－オン（０．２２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｔｆ２Ｏ（０．６０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．７２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を用いて、一般的方法Ｂにより合成した。位置異性体の不確定混合物として得た標題化合物を、精製せずに、次の工程に用いた。ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋７６６．１，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２９Ｈ２５Ｆ６Ｎ５Ｏ７Ｓ３＋Ｈ］＋７６６．１。
【化21】
【0101】
１－（４－メトキシベンジル）－３－（５および／または６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］－イミダゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート
一般的方法Ｂにより、４－ヒドロキシ－１－（４－メトキシベンジル）－３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）チエノ［３，４－ｂ］ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびピリジン（７０８ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液にＴｆ２Ｏ（５５８ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を－５℃で加えた。反応物を－５から０℃の間で１時間、撹拌した。反応物をｓａｔｄ ａｑ ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、組合わせられた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮させて、濃い茶色の油状物を得た。さらなる精製は行わずに、位置異性体の不確定混合物として得られる粗生成物を直接次の工程に用いた。ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋７６６．０，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２９Ｈ２５Ｆ６Ｎ５Ｏ７Ｓ３＋Ｈ］＋７６６．１。
【化22】
【0102】
７－（４－メトキシベンジル）－５－（５および／または６－モルホリノ－１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－６－オキソ－６，７－ジヒドロチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート
一般的方法Ｂにより、４－ヒドロキシ－７－（４－メトキシベンジル）－５－（６－モルホリノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－６（７Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６６ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＴｆ２Ｏ（０．５５ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間、撹拌し、その後、ｓａｔｄ ａｑ ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。組合わせられた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて、茶色の油状物として粗標題化合物（２つの位置異性体の混合物）を得て、定量的な収率を考慮して、さらなる精製は行わずに、それを、直接、引き続く工程に用いた。ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋７５３．０，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２８Ｈ２２Ｆ６Ｎ４Ｏ８Ｓ３＋Ｈ］＋７５２．９。
【化23】
【0103】
５－メチル－１Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－ジオン
ＫＯＨ（０．４９ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液に対し、メチル２－アミノ－４－メチル－３－チオフェンカルボキシレート（１．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。結果として生じる反応物を２時間９０℃に加熱し、その後、０℃に冷却した。トリホスゲン（０．８６６ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（１２ｍＬ）溶液を１０分にわたり滴下した。結果として生じる溶液を徐々にｒｔに温め、２時間、撹拌した。結果として生じる固体をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて明るいピンク色の固体（０．６５ｇ、６１％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．６５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋１８４．０，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ７Ｈ５ＮＯ３Ｓ＋Ｈ］＋１８４．０。
【化24】
【0104】
１－（４－メトキシベンジル）－５－メチル－１Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－ジオン
５－メチル－１Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－ジオン（０．６２５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のａｎｈ ＤＭＦ（９ｍＬ）溶液に対し、Ｋ２ＣＯ３（０．５６６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＫＩ（０．１４２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をｒｔで撹拌しながら加えた。ＰＭＢ－Ｃｌ（０．５６ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を反応物に１０分にわたり滴下し、さらに２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、生成物を沈殿させ、それをろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、明るい茶色の固体（０．９３５ｇ、９１％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋３０４．２，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ４Ｓ＋Ｈ］＋３０４．１。
【化25】
【0105】
４－ヒドロキシ－７－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－５－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－６（７Ｈ）－オン
ＬＤＡ（３４ｍＬ、ＴＨＦ／ヘキサン中１Ｍ、３４ｍｍｏｌ）の溶液を、エチル２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート（９２２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）および１－（４－メトキシベンジル）－５－メチル－１Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－ジオン（９２５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のａｎｈ ＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液に、Ａｒ下、４０℃で滴下した。結果として生じる茶色の溶液を、４０℃で、２時間、撹拌し、その後、ａｑ，ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）を用いてｒｔでクエンチした。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組合わせられた有機層を、Ｈ２Ｏを用いて一度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて、生成物および非環化エステルの混合物を得た。粗塊をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ０～４０％、続いてＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～２５％）により精製して、生成物および非環化エステルの混合物を得た（９００ｍｇ）。
上記の生成物および非環化エステルの混合物（９００ｍｇ）を、ｒｔで、Ａｒ下、ａｎｈ ＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解した。ＬＤＡ（５ｍＬ、ＴＨＦ／ヘキサン中１Ｍ）の溶液を４０℃で滴下した。結果として生じる茶色の溶液を４０℃で、１時間、撹拌し、上記のとおり作り上げ、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～２０％）により精製し、クリーム色の固体（３２５ｍｇ、２１％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．５４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．６１（ｍ，６Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）；ＯＨ基によるシグナルは、容易に検出することができない。ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋５１６．２，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓ＋Ｈ］＋５１６．２。
【化26】
上記の生成物および非環化エステルの混合物（９００ｍｇ）を、ｒｔで、Ａｒ下、ａｎｈ ＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解した。ＬＤＡ（５ｍＬ、ＴＨＦ／ヘキサン中１Ｍ）の溶液を４０℃で滴下した。結果として生じる茶色の溶液を４０℃で、１時間、撹拌し、上記のとおり作り上げ、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～２０％）により精製し、クリーム色の固体（３２５ｍｇ、２１％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．５４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．６１（ｍ，６Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）；ＯＨ基によるシグナルは、容易に検出することができない。ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋５１６．２，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓ＋Ｈ］＋５１６．２。
【0106】
７－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－５－（５および／または６）－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－６－オキソ－６，７－ジヒドロチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中、４－ヒドロキシ－７－（４－メトキシ－ベンジル）－３－メチル－５－（６－（４－メチルピペラ－アジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－６（７Ｈ）－オン（３２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）、Ｔｆ２Ｏ（０．８３３ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を利用して濃い茶色の油状物を得ることにより、標題化合物を一般的方法Ｂにより調製した。２つの位置異性体の不確定混合物として得られる粗生成物を、さらなる精製は行わずに、直接、次の工程に用いた。ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋７８０．０，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ３０Ｈ２７Ｆ６Ｎ５Ｏ７Ｓ３＋Ｈ］＋７８０．１。
【化27】
【0107】
エチル２－（６－（（３ｒ，５ｓ）－ｒｅｌ－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート
Ａ．２－ニトロ－５－（（３ｒ，５ｓ）－ｒｅｌ－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン
５－クロロ－２－ニトロアニリン（１．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（３ｒ，５ｓ）－ｒｅｌ－１，２，６－トリメチルピペラジン（１．４１ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロウェーブ中、１４０℃で、４時間、照射した。その後、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を撹拌しながら加え、吸引ろ過し、Ｈ２Ｏを用いてすすぎ、乾燥させて、茶色の固体（２．４７ｇ、９４％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．３，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋２６５．２。
Ａ．２－ニトロ－５－（（３ｒ，５ｓ）－ｒｅｌ－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン
【化28】
【0108】
Ｂ．４－（（３ｒ，５ｓ）－ｒｅｌ－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン
２－ニトロ－５－（（３ｒ，５ｓ）－ｒｅｌ－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）アニリン（２．４７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）懸濁液に対し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２４７ｍｇ、１０％ｗｔ．）を加えた。結果として生じる混合物をＨ２バルーン下で、Ｏ／Ｎで、水素化した。追加の１０％Ｐｄ／Ｃ（１２４ｍｇ、５％ｗｔ．）を加えた後、それをＨ２バルーン下で、Ｏ／Ｎで、水素化し、ろ過し、濃縮させ、乾燥させて、濃い茶色の固体（２．２５ｇ、定量的）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋２３５．３，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ１３Ｈ２２Ｎ４＋Ｈ］＋２３５．２。
【化29】
【0109】
Ｃ．エチル２－（６－（（３ｒ，５ｓ）－ｒｅｌ－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート
４－（（３ｒ，５ｓ）－ｒｅｌ－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン（２．２５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に対し、エチル３－エトキシ－３－イミノプロピオネートヒドロクロライド（２．９３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、８０℃で２時間、加熱した。溶媒の除去後、それをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔｄ ａｑ ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で塩基性化し、分離した。水層をＤＣＭ（６０ｍＬｘ２）で抽出し、組合わせられた抽出物を、濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ ＥｔＯＡｃ、その後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～２０％）により精製し、濃い橙色の固体（２．３２ｇ、７３％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５３－６．８８（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋３３１．３，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋３３１．２。
【化30】
【0110】
７－ヒドロキシ－４－（４－メトキシベンジル）－６－（６－（（３ｒ，５ｓ）－ｒｅｌ－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－チエノ［３，２－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－ジオン（１．１６ｇ、４ｍｍｏｌ）およびエチル２－（６－（（３ｒ，５ｓ）－ｒｅｌ－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート（９９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ｈｅｘ中１．０Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をｒｔで滴下した。添加後、結果として生じる混合物を４０℃で、１時間、撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ｓａｔｄ ａｑ ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチさせ、ＤＣＭで抽出した。組合わせられた抽出物を濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：２０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、その後ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ３）／ＤＣＭ ０～２０％）により精製し、茶色の泡状物（１．１０ｇ）として、環化および非環化生成物の混合物を得た。混合物を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に再溶解し、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ｈｅｘ中１．０Ｍ、６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）をｒｔで、滴下した。過程およびワークアップは、いずれも上記と同じであった。橙色の固体（６３０ｍｇ、４０％）として、標題化合物を得た。ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋５３０．３，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓ＋Ｈ］＋５３０．２。
【化31】
【0111】
４－（４－メトキシベンジル）－５－オキソ－６－（１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－（５および／または６）－（（３ｒ，５ｓ）－ｒｅｌ－３，４，５－トリメチル－ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，５－ジヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イルトリフルオロメタンスルホネート
一般的方法Ｂにより、０℃の、７－ヒドロキシ－４－（４－メトキシベンジル）－６－（６－（（３ｒ，５ｓ）－ｒｅｌ－３，４，５－トリメチル－ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン（１０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．３２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴｆ２Ｏ（０．２７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を０℃で、１時間、撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔｄ ａｑ ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を用いてクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出し、濃縮させて、茶色の油状物として粗標題化合物（２の位置異性体の不確定混合物）を得て、それを引き続く工程に直接用いた。ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋７９４．１，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ３１Ｈ２９Ｆ６Ｎ５Ｏ７Ｓ３＋Ｈ］＋７９４．１１。
【化32】
【0112】
２－アミノ－４－エトキシチオフェン－３－カルボニトリルの合成
ＭｅＣ（ＯＭｅ）３（２．２６ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２（ＣＮ）２（０．７８ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔへの冷却前に、６５℃で、３時間、撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）および硫黄（３９５ｍｇ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（１．７２ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。結果として生じる反応混合物を６０℃で１５分間撹拌し、減圧下で濃縮させた。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。ＤＣＭと共に残渣を粉砕し、ろ過して、茶色の固体（１．２３ｇ、６０％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ５．２７（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋１６９．０，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ７Ｈ８Ｎ２ＯＳ＋Ｈ］＋１６９．０。
【化33】
【0113】
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－４－シアノチオフェン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＭｅＣ（ＯＭｅ）３（１．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２（ＣＮ）２（０．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、閉まっているバイアル中、８０℃で１７時間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．７９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃で５時間、撹拌しながら、加熱を続けた。その後、反応混合物を、真空中で濃縮させた。Ｓ８（０．３４ｇ）およびａｎｈ ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。懸濁液を撹拌しながら、４０℃で加熱した。Ｅｔ３Ｎ（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴下した。オイルバス温度を６０℃に増加させ、撹拌を１１時間続けた。その後、反応物を減圧下で濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ５～５０％）により精製し、明るい橙色の固体（０．７１ｇ、２３％）として、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－４－シアノチオフェン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１２（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋３０９．３，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋３０９．１。
【化34】
【0114】
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－５－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－６－オキソ－６，７－ジヒドロチエノ－［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、エチル２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート（０．１７０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－４－シアノチオフェン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１７５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のａｎｈ ＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌懸濁液に、Ａｒ下、ｒｔで滴下した。反応物をｒｔでさらに５分間撹拌し、その後、オイルバス中、４０℃で１時間、加熱した。反応物をｒｔに冷却し、ｓａｔｄ ａｑ ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチさせ、減圧下で濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～２０％）により精製して明るい淡褐色固体（８３ｍｇ、２６％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．６２－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．１８（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋５６５．３，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２８Ｈ３６Ｎ８Ｏ３Ｓ＋Ｈ］＋５６５．４。
【化35】
【0115】
エチル２－（６－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート
Ａ．（３，４－ジニトロフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン
３，４－ジニトロ安息香酸（１．２３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のａｎｈ ＤＣＭ（２０ｍＬ）懸濁液に対し、ｒｔで、オキサリルクロライド（１．０ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてａｎｈ ＤＭＦ（２滴）を滴下した。反応物を一晩撹拌し、その後、ｒｔで濃縮させた。残渣を、０℃で、Ａｒ下、ａｎｈ ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。１－メチルピペラジン（１．３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を滴下した（粘度のある白色の懸濁液を断続的に振とうさせながら撹拌した）。添加後、冷却バスを除去する前に、１０分間、冷却を続けた。反応物をｒｔで３時間撹拌後、Ｈ２Ｏを加えた。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性残渣を抽出した（ＣＨ２Ｃｌ２；ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ．２ｘ）。組合わせられた有機抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、明るい橙色の固体（１．７７ｇ、定量）として、（３，４－ジニトロフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２４－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋２９５．２，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ５＋Ｈ］＋２９５．１。
Ａ．（３，４－ジニトロフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン
【化36】
【0116】
Ｂ．（３，４－ジアミノフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン
（３，４－ジニトロフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（０．５３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液をＮ２を用いて脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１９１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＨ２（１気圧）下で一晩、ｒｔで撹拌した。その後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅを介してろ過し、減圧下で濃縮させ、紫色の固体（０．４４ｇ、定量）として（３，４－ジアミノフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．６１－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４７－６．４５（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋２３５．１，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ１２Ｈ１８Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋２３５．１。
【化37】
【0117】
Ｃ．エチル２－（６－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート
ａｎｈ ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の、（３，４－ジアミノフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（０．４４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および３－エトキシ－３－イミノプロパン酸ヒドロクロライド（１．０７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下、撹拌しながら、一晩、６５℃で加熱した。その後、反応混合物を、減圧下で濃縮させた。残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）にとり、１０％ ａｑ Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出し、（塩水）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、０～５０％ ＭｅＯＨ）により精製し、黄色の泡状物（０．３１ｇ、５２％）として、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７１－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１－３．４０（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＣＨ２－エステルによるシグナルはＣＤ３ＯＤ中で存在しない。ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋３３１．２，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋３３１．２。
【化38】
【0118】
エチル２－（６－（モルホリン－４－カルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート
Ａ．（３，４－ジニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン
３，４－ジニトロ安息香酸（１．３０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のａｎｈ ＤＣＭ（５０ｍＬ）懸濁液に対し、ｒｔで、（ＣＯＣｌ）２（１．０ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてａｎｈ ＤＭＦ（２滴）を滴下した。反応物を一晩撹拌し、その後、ｒｔで濃縮させた。残渣をａｎｈ ＴＨＦ（２４ｍＬ）に０℃で、Ａｒ下、溶解した。モルホリン（１．０ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を滴下した（粘度のある白色の懸濁液を断続的に振とうさせながら、撹拌した）。添加後、冷却バスを取り除く前に、冷却を１０分間続けた。反応物をｒｔで３時間撹拌後、Ｈ２Ｏを加えた。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性残渣を抽出した（ＣＨ２Ｃｌ２．２ｘ）。組合わせられた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮させて、明るい橙色の固体（１．８ｇ、定量）として（３，４－ジニトロフェニル）（モルホリノ）メタノンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２８－８．３１（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．８０（ｍ，８Ｈ）。
Ａ．（３，４－ジニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン
【化39】
【0119】
Ｂ．エチル２－（６－（モルホリン－４－カルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート
（３，４－ジニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン（０．８３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液を、Ｎ２を用いて脱気した。Ｐｄ／Ｃ（０．３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＨ２（１気圧）下で、一晩、ｒｔで撹拌した。その後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅを介してろ過し、減圧下で濃縮させ、紫色の泡状物として（３，４－ジアミノフェニル）（モルホリノ）メタノンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋２２２．１；ｆｏｕｎｄ ２２２．２。ａｎｈ ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中、当該材料およびエチル３－エトキシ－３－イミノプロパノエートヒドロクロライド（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下、撹拌しながら、一晩、６５℃で加熱した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０～２０％ＭｅＯＨ）により精製し、淡い赤色の泡状物（０．４３ｇ、４７％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５２－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，１．５１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ），４．００－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）；ＣＨ２－エステルによるシグナルは、ＣＤ３ＯＤ中で存在しない；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．２，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋３１８．１。
【化40】
【0120】
エチル２－（５－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート
Ａ．４－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロアニリン
５－クロロ－４－メチル－２－ニトロアニリン（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（１．５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、密封したチューブ中、８０℃で３０分間加熱し、続いて１０５℃で１日間、１２０℃で２日間、加熱した。反応物を、後で冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ろ過した。集めた固体を、Ｈ２Ｏを用いてすすぎ、真空中で乾燥させ、黄色の固体（０．３６ｇ、８４％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ ４Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ１２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋２５１．１；ｆｏｕｎｄ ２３５．３。
Ａ．４－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロアニリン
【化41】
【0121】
Ｂ．エチル２－（５－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロアニリン（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、８１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２を用いて脱気し、その後、Ｈ２（１気圧）下で、５日間、撹拌した。反応ミックスを、Ｃｅｌｉｔｅを介してろ過し、パッドを、ＥｔＯＨを用いてすすいだ。ろ過物を減圧下で濃縮させて、黄淡褐色固体（０．３５ｇ、定量）として、４－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゼン－１，２－ジアミンを得た。ａｎｈ ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中、当該材料（０．３５ｇ）およびエチル３－エトキシ－３－イミノプロパノエートヒドロクロライド（０．８１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下、撹拌しながら、一晩、６５℃で加熱した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮させ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）にとり、２Ｍ ａｑ Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ９に塩基性化した。混合物をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した；有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０～３０％ ＭｅＯＨ）により精製し、黄色泡状物（０．３６ｇ、８２％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），２．９５－３．０３（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）；ＣＨ２－エステルによるシグナルはＣＤ３ＯＤ中で存在しない；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋３１７．２；ｆｏｕｎｄ ３１７．３。
【化42】
【0122】
エチル２－（５－フルオロ－６－モルホリノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート
Ａ．４－フルオロ－５－モルホリノ－２－ニトロアニリン
５－クロロ－４－フルオロ－２－ニトロアニリン（１．０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．３７ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）の混合物を、オイルバス中、１４０℃で３時間、加熱した。その後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を、８０℃で、撹拌しながら加えて生成物を沈殿させ、懸濁液をｒｔにさせ、吸引ろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、黄色の固体（１．２５ｇ、９４％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋２４２．１，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ３Ｏ３＋Ｈ］＋２４２．１。
Ａ．４－フルオロ－５－モルホリノ－２－ニトロアニリン
【化43】
【0123】
Ｂ．４－フルオロ－５－モルホリノベンゼン－１，２－ジアミン
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｒｔでＡｒブランケット下、４－フルオロ－５－モルホリノ－２－ニトロアニリン（１．２３ｇ）およびＭｅＯＨ（３７ｍＬ）を入れた。Ｒａｎｅｙ Ｎｉｃｋｅｌ（０．１２３ｇ）を、ｒｔで撹拌しながら慎重に加えた。反応塊をゆっくりと６０～６５度に加熱し、ヒドラジン水和物（０．８６ｍＬ）を、反応塊に、約５分、滴下した。反応物を、６５～７０℃で２時間、撹拌した。反応完了後、それをｒｔに冷却し、Ａｒ下、触媒をＣｅｌｉｔｅパッドを介してろ過し、ＣｅｌｉｔｅパッドをＭｅＯＨ（５ｍＬ＊２）を用いて洗浄した。組合わせられたろ過物を濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～２５％）により精製して、明るい茶色の固体（０．６１５ｇ、５７％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．５１－６．４７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋２１２．０，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ１０Ｈ１４ＦＮ３Ｏ＋Ｈ］＋２１２．１。
【化44】
【0124】
Ｃ．エチル２－（５－フルオロ－６－モルホリノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート
４－フルオロ－５－モルホリノベンゼン－１，２－ジアミン（０．６１５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に対し、６５℃で、エチル３－エトキシ－３－イミノプロピオネートヒドロクロライド（１．１４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を、各５分間隔で２等分して加えた。その後、反応塊を６５℃で２時間、撹拌した。反応完了後、反応塊を減圧下で濃縮して、粘度のある茶色の油状物を残す。結果として生じる油状物に対し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、２Ｍ ａｑ Ｎａ２ＣＯ３を用いて、ＰＨを～１０に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、組合わせられた抽出物を濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ０～４０％、その後ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～２０％）により精製して、茶色の固体（０．７８６ｇ、８８％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋３０８．１．０，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３＋Ｈ］＋３０８．１。
【化45】
【0125】
エチル２－（６－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート
Ａ．５－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－２－ニトロアニリン
５－クロロ－２－ニトロアニリン（８．６３ｇ、５０ｍｍｏｌ）、１－メチル－１，４－ジアゼパン（６．８５ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．２８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２０時間、加熱した。Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈後、それをＥｔＯＡｃ（６０ｍＬｘ３）で抽出し、濃縮させ、乾燥させて、濃い赤色の油状物（１２．５０ｇ）として粗５－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－２－ニトロアニリンを得た。ＮＭＲは、生成物および５－クロロ－２－ニトロアニリンの混合物（２：１）を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋２５１．３，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ１２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋２５１．１５。
Ａ．５－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－２－ニトロアニリン
【化46】
【0126】
Ｂ．４－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン
粗５－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－２－ニトロアニリン（１２．５０ｇ）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉｃｋｅｌ（１．２５ｇ）の混合物に対し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中、６５℃で、１０分にわたり、Ｎ２Ｈ４－Ｈ２Ｏ（１２．０ｍＬ）を加えた後、結果として生じる混合物を７０℃で３０分間、撹拌した。ｒｔに冷却する際に、それをＣｅｌｉｔｅを介してろ過し、ＭｅＯＨを用いてすすいだ。ろ過物を濃縮させ、乾燥させて、濃赤茶色の油状物（１０．５７ｇ）として粗４－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ベンゼン－１，２－ジアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，２Ｈ）。
【化47】
【0127】
Ｃ．エチル２－（６－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中、粗４－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン（１０．５７ｇ）およびエチル３－エトキシ－３－イミノプロピオネートヒドロクロライド（１９．５０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間、加熱した。溶媒の除去後、それをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ａｑ Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（６０ｍＬｘ３）で抽出した。組合わせられた抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～２５％）により精製して、濃茶色の油状物（７．３１ｇ、３工程にわたり４６％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７７（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋３１７．３，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋３１７．２０。
【化48】
【0128】
代表的な例：
Ａ１：４－アミノ－５－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－６（７Ｈ）－オン
エチル２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート（２．４２ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）および２－アミノチオフェン－３－カルボニトリル（１．０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のａｎｈ ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に対し、４０℃で、ＬＤＡ（４０ｍＬ、ＴＨＦ／ヘキサン中１Ｍ、４０ｍｍｏｌ）を１５分にわたり、Ａｒ下で滴下した。結果として生じる茶色の溶液を４０℃で２時間、撹拌し、その後、ａｑ ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を用いてｒｔでクエンチした。混合物をＨ２Ｏ（１２５ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。組合わせられた有機層をＨ２Ｏで一度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて、粗生成物を得た。ＤＣＭ（２０ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（２５ｍＬ）と共に粗生成物を粉砕し、明茶色の固体（１．９５ｇ、６４％）として標題化合物を得た。
Ａ１：４－アミノ－５－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－６（７Ｈ）－オン
【化49】
【0129】
フリーベース（１．９５ｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁し、１Ｍ ＨＣｌ－Ｅｔ２Ｏ（１３ｍＬ）をｒｔで加えた。懸濁液を１５分間、ｒｔで撹拌し、真空下で濃縮させ、ＭｅＯＨ（２ｘ２５ｍＬ）と共沸して、濃茶色の固体（２．２８ｇ、６２％）として、ＨＣｌ塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋３８１．２，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ１９Ｈ２０ Ｎ６ＯＳ＋Ｈ］＋３８１．１。
【0130】
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【表2-4】
【表2-5】
【表2-6】
【表2-7】
【表2-8】
【表2-9】
【表3-1】
【表3-2】
【表3-3】
【表4-1】
【表4-2】
【表4-3】
【表4-4】
【表4-5】
【表4-6】
【表4-7】
【表4-8】
【表4-9】
【表4-10】
【表4-11】
【表5-1】
【表5-2】
【表5-3】
【0131】
一般的方法Ａ３により、以下の化合物を調製した。
Ａ６０：４－アミノ－５－（５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）チエノ［２，３－ｂ］－ピリジン－６（７Ｈ）－オン
ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘキサン中１．０Ｍ、２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、撹拌されたエチル２－（６－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセテート（０．１５０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２－アミノチオフェン－３－カルボニトリル（０．０５６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のａｎｈ．ＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、Ａｒ下、１５分にわたり、ｒｔで滴下した。添加は、初めにｒｔで行い、５分後、３５℃で行った。反応混合物をｒｔに冷却する前に、３５℃で１時間、加熱を続け、ａｑ ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、減圧下で濃縮させた。ＲＰ ＨＰＬＣによる精製により、明茶色の固体（８２ｍｇ、３５％）としてＮ－（３－シアノチオフェン－２－イル）－２－（５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセトアミド＊ＴＦＡを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．１４（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．８１（ｍ，８Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）。
Ａ６０：４－アミノ－５－（５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）チエノ［２，３－ｂ］－ピリジン－６（７Ｈ）－オン
【化50】
【0132】
工程２．前の反応の生成物をＰｏｒａＰａｋ（２ｇ、ＭｅＯＨを用いて、その後、ＭｅＯＨ中、２Ｍ ＮＨ３を用いる）を介してろ過し、乾燥させた。当該材料（０．０５５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のａｎｈ ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を、Ａｒ下、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を用いてｒｔで３分にわたり処理し、１０分間撹拌し、４５℃で９５分間加熱した。その後反応物をｒｔに冷却し、ａｑ ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、減圧下で濃縮させ、ｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製した。ＰｏｒａＰａｋ（２ｇ）を介したろ過およびＣＨ２Ｃｌ２を用いた粉砕により、明黄色の固体３．６ｍｇ（３％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５８－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．９２（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋４０９．２，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋４０９．２。
【0133】
【表6】
【0134】
Ａ６３：７－（シクロプロピルアミノ）－６－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］－ピリジン－５（４Ｈ）－オン２，２，２－トリフルロアセアテート（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅａｔａｔｅ）
７－ヒドロキシ－６－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５（４Ｈ）－オン（５８ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１ｍＬ）懸濁液にＴｆ２Ｏ（０．５５ｍＬ、０．９１６ｍｍｏｌ）をｒｔで滴下した。結果として生じる反応混合物を、シクロプロパンアミン（１００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の０℃での滴下前に、ｒｔで一晩撹拌した。結果として生じる反応混合物を４０℃で一晩、撹拌し、ＤＣＭで希釈し、続いてｓａｔｄ ＮａＨＣＯ３を用いて洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＰｏｒａＰａｋを通過させ、続いて減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、ｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体（５ｍｇ、６％収率）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．０４－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．８９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．２ ，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６ＯＳ＋Ｈ］＋４２１．２。
【化51】
【0135】
Ａ６４：４－アミノ－５－（６－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－６（７Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中、５－クロロ－２－ニトロアニリン（２．５ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．２４ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．０ｇ、２８．９６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３日間、撹拌した。その後、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を撹拌しながら加え、吸引ろ過し、Ｈ２Ｏを用いてすすぎ、乾燥させて、茶色の固体（２．６ｇ、５７％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．６６，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１－６．１１（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋３２３．２，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４Ｏ４＋Ｈ］＋３２３．２。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
【化52】
【0136】
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジアミノフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．６ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）懸濁液に対し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ、５％ｗｔ．）を加えた。結果として生じる混合物を、Ｈ２バルーン下、Ｏ／Ｎで水素化した。結果として生じる反応混合物をろ過し、濃縮させ、乾燥させて、濃茶色の固体（２．２９ｇ、９７％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６６（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，２．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．２３（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋２９３．１，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋２９３．２。
【化53】
【0137】
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジアミノフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に対し、エチル３－エトキシ－３－イミノプロピオネートヒドロクロライド（１９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、６０℃で３時間、加熱した。溶媒の除去後、それをＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔｄ ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ～８に調整し、分離した。水性をＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）で抽出し、組合わせられた抽出物をＮａＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ ＥｔＯＡｃ、その後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～２０％）により精製して、濃橙色の固体（１１６ｍｇ、８７％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．１１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．２，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ４＋Ｈ］＋３８９．２。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジアミノフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に対し、エチル３－エトキシ－３－イミノプロピオネートヒドロクロライド（１９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、６０℃で３時間、加熱した。溶媒の除去後、それをＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔｄ ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ～８に調整し、分離した。水性をＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）で抽出し、組合わせられた抽出物をＮａＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ ＥｔＯＡｃ、その後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～２０％）により精製して、濃橙色の固体（１１６ｍｇ、８７％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．１１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．２，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ４＋Ｈ］＋３８９．２。
【0138】
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－６－オキソ－６，７－ジヒドロチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
一般的方法Ａにより、２－アミノ－４－エトキシチオフェン－３－カルボニトリル（６４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．０ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）．）を使用し、明茶色の固体（８８ｍｇ、３５％）として標題化合物が生じた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７２－１２．６１（ｍ，１Ｈ），１２．１３－１２．０２（ｍ，１Ｈ），１０．７２－１０．５５（ｍ，１Ｈ），８．０１－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．０７－３．００（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．４０（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋４６７．２，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ＋Ｈ］＋４６７．２。
【化54】
【0139】
４－アミノ－５－（６－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－６（７Ｈ）－オン
ＴＦＡ（１ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－６－オキソ－６，７－ジヒドロチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の混合物を、濃縮させる前に、ｒｔで２時間、撹拌した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＰｏｒａＰａｋを通過させ、その後、濃縮させて、黄色の固体（４５ｍｇ、６９％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６５－１２．５８（ｍ，１Ｈ），１０．７７－１０．６１（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８６（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，４Ｈ）；ＮＨ２によるシグナルは容易に検出することができない。ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．２，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６ＯＳ＋Ｈ］＋３６７．１。
【化55】
【0140】
Ａ６５：４－アミノ－５－（６－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－６（７Ｈ）－オン
４－アミノ－５－（６－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－６（７Ｈ）－オン（４５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（８．８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＥ（２ｍＬ）中、ｒｔで一晩撹拌し、その後、ろ過した。ろ過物を濃縮させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製し、黄色の固体（５０ｍｇ、７６％）として、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８７（ｍ，４Ｈ），４．５４－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４０（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋４２３．２，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋４２３．２。
【化56】
【0141】
【表7-1】
【表7-2】
【表7-3】
【表7-4】
【表7-5】
【0142】
実施例Ｂ：ＨＰＫ１阻害アッセイ
活性化ＨＰＫ１（ＭＡＰ４Ｋ１）を、ヒトＨＰＫ１（ａａ１－３４６）Ｎ末端ＧＳＴ融合物としてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（ｃａｔ＃ＰＶ６３５５）から購入した。間接的ＥＬＩＳＡ検出系を用いて、ＨＰＫ１活性を測定した。１２μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ ｃａｔ＃Ａ７６９９）、５ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、２．５ｍＭ β－グリセロール－リン酸、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．４ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０５ｍＭ ＤＴＴの存在下、０．５μｇ／ウエル ウシミエリン塩基性蛋白質（ＭＢＰ）（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ｃａｔ＃１３－１１０）であらかじめコートした９６ウエルマイクロタイタープレート中、ＧＳＴ－ＨＰＫ１（０．６ｎＭ）をインキュベーションした。反応を３０分間、進行させ、続いてプレートを洗浄バッファー（０．２％Ｔｗｅｅｎ２０を添加したリン酸緩衝生理食塩水）を用いて５回洗浄し、１：３０００希釈の抗リン酸化トレオニンウサギポリクローナル抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃａｔ＃９３８１）を用いて、３０分間、インキュベーションした。プレートを洗浄バッファーを用いて５回洗浄し、ヤギ抗ウサギセイヨウワサビペルオキシダーゼコンジュゲート（ＢｉｏＲａｄ ｃａｔ＃１７２１０１９、１：３０００濃度）の存在下、３０分間、インキュベーションし、洗浄バッファーを用いてさらに５回洗浄し、ＴＭＢ基質（Ｓｉｇｍａ ｃａｔ＃Ｔ０４４０）の存在下、インキュベーションした。比色分析反応を５分間続け、続いて停止溶液（０．５Ｎ Ｈ２ＳＯ４）を加え、単色性プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍ５）を用いた４５０ｎｍでの検出により定量化した。
活性化ＨＰＫ１（ＭＡＰ４Ｋ１）を、ヒトＨＰＫ１（ａａ１－３４６）Ｎ末端ＧＳＴ融合物としてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（ｃａｔ＃ＰＶ６３５５）から購入した。間接的ＥＬＩＳＡ検出系を用いて、ＨＰＫ１活性を測定した。１２μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ ｃａｔ＃Ａ７６９９）、５ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、２．５ｍＭ β－グリセロール－リン酸、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．４ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０５ｍＭ ＤＴＴの存在下、０．５μｇ／ウエル ウシミエリン塩基性蛋白質（ＭＢＰ）（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ｃａｔ＃１３－１１０）であらかじめコートした９６ウエルマイクロタイタープレート中、ＧＳＴ－ＨＰＫ１（０．６ｎＭ）をインキュベーションした。反応を３０分間、進行させ、続いてプレートを洗浄バッファー（０．２％Ｔｗｅｅｎ２０を添加したリン酸緩衝生理食塩水）を用いて５回洗浄し、１：３０００希釈の抗リン酸化トレオニンウサギポリクローナル抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃａｔ＃９３８１）を用いて、３０分間、インキュベーションした。プレートを洗浄バッファーを用いて５回洗浄し、ヤギ抗ウサギセイヨウワサビペルオキシダーゼコンジュゲート（ＢｉｏＲａｄ ｃａｔ＃１７２１０１９、１：３０００濃度）の存在下、３０分間、インキュベーションし、洗浄バッファーを用いてさらに５回洗浄し、ＴＭＢ基質（Ｓｉｇｍａ ｃａｔ＃Ｔ０４４０）の存在下、インキュベーションした。比色分析反応を５分間続け、続いて停止溶液（０．５Ｎ Ｈ２ＳＯ４）を加え、単色性プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍ５）を用いた４５０ｎｍでの検出により定量化した。
【0143】
固定濃度（１０μＭ）または可変阻害剤濃度（典型的には、１０点用量応答滴定で、５０μＭから０．１μＭ）のいずれかで化合物阻害を決定した。ＡＴＰの添加の前に、化合物をあらかじめ、酵素の存在下で、１５分間インキュベーションした。上記の活性アッセイを用いて、残存活性を定量化し、化合物の％阻害を、以下の式を用いて決定した；％阻害＝１００ｘ（１－（実験値－バックグラウンド値）／（高活性対照－バックグラウンド値））。式；（Ａ＋（Ｂ／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））、式中、Ａ＝バックグラウンド値、Ｂ＝レンジ、Ｃ＝変曲点、Ｄ＝曲線フィットパラメーターを用いる、非線形４点ロジスティック曲線フィット（ＸＬｆｉｔ４、ＩＤＢＳ）を用いてＩＣ５０値を決定した。
【0144】
実施例Ｃ：ＦＬＴ３阻害アッセイ
基質としてチロシン２ペプチドを用いるＦＲＥＴベースＺ’－ＬＹＴＥキナーゼアッセイキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ｃａｔ＃ＰＶ３１９１）を用いて、ＦＬＴ３およびＬＣＫ化合物阻害を決定した。製造元の推奨仕様書に従い、９４０μＭのＡＴＰ濃度および１ｎＭ ＦＬＴ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ｃａｔ＃ＰＶ３１８２）を用いてＦＬＴ３キナーゼアッセイを行い、１８０μＭ ＡＴＰおよび２５ｎＭ ＬＣＫ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ｃａｔ＃Ｐ３０４３）を用いてＬＣＫキナーゼ反応を行った。製造元の指示に従い、％阻害値を決定し、非線形４点ロジスティック曲線フィット（ＸＬｆｉｔ４、ＩＤＢＳ）を用いて、ＩＣ５０値を得た。
基質としてチロシン２ペプチドを用いるＦＲＥＴベースＺ’－ＬＹＴＥキナーゼアッセイキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ｃａｔ＃ＰＶ３１９１）を用いて、ＦＬＴ３およびＬＣＫ化合物阻害を決定した。製造元の推奨仕様書に従い、９４０μＭのＡＴＰ濃度および１ｎＭ ＦＬＴ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ｃａｔ＃ＰＶ３１８２）を用いてＦＬＴ３キナーゼアッセイを行い、１８０μＭ ＡＴＰおよび２５ｎＭ ＬＣＫ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ｃａｔ＃Ｐ３０４３）を用いてＬＣＫキナーゼ反応を行った。製造元の指示に従い、％阻害値を決定し、非線形４点ロジスティック曲線フィット（ＸＬｆｉｔ４、ＩＤＢＳ）を用いて、ＩＣ５０値を得た。
【0145】
下記表１において、例示化合物についてのＩＣ５０値レンジを与える。ＩＣ５０レンジは、０．０５μＭ以下の値；０．０５μＭより大きく０．５μＭ以下の値；および０．５μＭより大きい値を、それぞれ「Ａ」「Ｂ」および「Ｃ」として示す。
【表8-1】
【表8-2】
【0146】
実施例Ｄ：Ｉｎ ｖｉｔｒｏリン酸化アッセイ
Ｊｕｒｋａｔ Ｅ６．１細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、マナサス、ＶＡ）から得て、供給者の指示に従い、維持した。細胞を３回洗浄し、０．５％ウシ胎仔血清を添加したＲＰＭＩ １６４０培地中で、１８時間、３７℃で、枯渇させた。１０μｇ／ｍｌ α－ＣＤ３抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，Ｉｎｃ、サンディエゴ、ＣＡ）を用いて１０分間３７℃で刺激する前に、血清枯渇細胞を、表示した濃度の阻害剤を用いてあらかじめ４時間処理した。細胞を１０ｍｍピロリン酸ナトリウム、１０ｍｍフッ化ナトリウム、１０ｍｍＥＤＴＡおよび１ｍｍオルトバナジウム酸ナトリウムを含むリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中で一度洗浄した。タンパク質溶解物を氷冷放射性免疫沈降法アッセイ（ＲＩＰＡ）リシスバッファーを用いて調製した。サイズ参照としてのフルレンジ分子量マーカーと共に、合計で１００μｇの細胞溶解物をＢｉｓ－Ｔｒｉｓゲル（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カールスバッド、ＣＡ）にロードし、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ電気泳動により分離した。タンパク質をＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ビレリカ、ＭＡ）に移し、ブロッキングし、リン酸化ＳＬＰ－７６（Ｓｅｒ３７６）（ウサギポリクローナル＃１３１７７；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ、ダンバース、ＭＡ）、ＳＬＰ－７６（ウサギポリクローナル＃４９５８；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ、ダンバース、ＭＡ）、リン酸化ＥＲＫ（マウスモノクローナルｓｃ－７３８３；Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ、サンタクルズ、ＣＡ）およびＥＲＫ１／２（ウサギポリクローナル０６－１８２；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ビレリカ、ＭＡ）用抗体でプローブした。二次抗体を１５，０００分の１に希釈し、１時間ｒｔでインキュベーションした。タンパク質バンドを可視化し、Ｏｄｙｓｓｅｙ近赤外撮像装置（ＬＩ－ＣＯＲ、リンカーン、ＮＥ）を用いて定量化した。
Ｊｕｒｋａｔ Ｅ６．１細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、マナサス、ＶＡ）から得て、供給者の指示に従い、維持した。細胞を３回洗浄し、０．５％ウシ胎仔血清を添加したＲＰＭＩ １６４０培地中で、１８時間、３７℃で、枯渇させた。１０μｇ／ｍｌ α－ＣＤ３抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，Ｉｎｃ、サンディエゴ、ＣＡ）を用いて１０分間３７℃で刺激する前に、血清枯渇細胞を、表示した濃度の阻害剤を用いてあらかじめ４時間処理した。細胞を１０ｍｍピロリン酸ナトリウム、１０ｍｍフッ化ナトリウム、１０ｍｍＥＤＴＡおよび１ｍｍオルトバナジウム酸ナトリウムを含むリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中で一度洗浄した。タンパク質溶解物を氷冷放射性免疫沈降法アッセイ（ＲＩＰＡ）リシスバッファーを用いて調製した。サイズ参照としてのフルレンジ分子量マーカーと共に、合計で１００μｇの細胞溶解物をＢｉｓ－Ｔｒｉｓゲル（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カールスバッド、ＣＡ）にロードし、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ電気泳動により分離した。タンパク質をＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ビレリカ、ＭＡ）に移し、ブロッキングし、リン酸化ＳＬＰ－７６（Ｓｅｒ３７６）（ウサギポリクローナル＃１３１７７；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ、ダンバース、ＭＡ）、ＳＬＰ－７６（ウサギポリクローナル＃４９５８；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ、ダンバース、ＭＡ）、リン酸化ＥＲＫ（マウスモノクローナルｓｃ－７３８３；Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ、サンタクルズ、ＣＡ）およびＥＲＫ１／２（ウサギポリクローナル０６－１８２；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ビレリカ、ＭＡ）用抗体でプローブした。二次抗体を１５，０００分の１に希釈し、１時間ｒｔでインキュベーションした。タンパク質バンドを可視化し、Ｏｄｙｓｓｅｙ近赤外撮像装置（ＬＩ－ＣＯＲ、リンカーン、ＮＥ）を用いて定量化した。
【0147】
下記表２は、α－ＣＤ３刺激を受けたＪｕｒｋａｔ Ｅ６．１細胞における、ＳＬＰ－７６セリン３７６リン酸化およびＥＲＫ１／２ Ｔ２０２／Ｙ２０４リン酸化に対する、代表的な本発明化合物の作用を掲載する。
*免疫ブロット分析により推定される>75 % 阻害
【表9】
【0148】
実施例Ｅ：ＣＴ２６細胞系同系異種移植モデル
Ｎ－ニトロソ－Ｎ－メチルウレタン－（ＮＮＭＵ）誘導、マウス－由来、未分化大腸癌細胞系である、ＣＴ２６ＷＴ細胞系を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－２６３８、マナサス、ＶＡ、ＤＣ、米国）から入手した。４．５ｇ／Ｌ グルコース、０．１１ｇ／Ｌ ピルビン酸ナトリウム、１．５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム、Ｌ－グルタミンおよび２．３８５ｇ／Ｌ １０％ウシ胎仔血清を加えたＨＥＰＥＳを含む、一般にＲＰＭＩ １６４０培地と呼ばれるロズウェルパーク記念研究所培地中で、細胞を増殖させた。６から８週齢雌ＢＡＬＢ／ｃマウスをジャクソン研究所（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から購入し、受け取って、実験開始前に１週間、ＭａＲＳ－ＴＭＤＴ動物資源センターで慣れさせた。マウスは、オートクレーブした水、および１９％粗タンパク質、５％粗脂肪および５％粗繊維からなるげっ歯類ラボダイエット（Ｒｏｄｅｎｔ Ｌａｂ Ｄｉｅｔ）（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ ＬＭ－４８５）を自由に摂取させた。マウスは、マイクロアイソレータケージ中で飼い、１２ｈ光サイクル、２０～２２℃および４０～６０％湿度を伴う環境を維持した。移植の日、ＣＴ２６細胞を採取し、１ｘ１０７／ｍＬの濃度で無血清ＲＰＭＩ１６４０に再懸濁し、各マウスに１ｘ１０６ＣＴ２６細胞を含む０．１ｍＬの量を、脇腹右側面に皮下に注射した。６日後、～６５ｍｍ３の平均体積（式：腫瘍堆積＝幅２ｘ長さ／２を用いて計算された）を有する触診可能な腫瘍が形成した。この時、動物を各群が同様の平均サイズの腫瘍をもつ動物を含むように１群あたり８匹の５つの群に分け、治療を開始した。それぞれ７５ｍｇ／ｋｇおよび１５０ｍｇ／ｋｇ投与量の投与のため、例Ａ１を７．５ｍｇ／ｍＬまたは１５ｍｇ／ｍＬの濃度で水に溶解させた。陽性対照として、かつ例Ａ１の組み合わせ活性を調査するため、ラットＩｇＧ２ｂ抗ＰＤ１抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌ（ＮＨ、ＵＳＡ））を投与し使用した。５群は、：ｉ）２１日間、ＱＤで経口強制飼養（ＰＯ）により投与される１０ｍＬ／ｋｇ水と、０、３、６および１０日目に腹腔内（ＩＰ）注射により投与される１５０μｇラットＩｇＧ２ｂアイソタイプ対照抗体（対照アーム）；ｉｉ）０、３、６および１０日目に腹腔内（ＩＰ）注射により投与される１５０μｇ抗ＰＤ－１抗体；ｉｉｉ）２１日間、ＱＤでＰＯ投与される７５ｍｇ／ｋｇ 例Ａ１；ｉｖ）２１日間、ＱＤでＰＯ投与される１５０ｍｇ／ｋｇ 例Ａ１ ｖ）２１日間、ＱＤでＰＯ投与される１５０ｍｇ／ｋｇ 例Ａ１と、０、３、６および１０日目に腹腔内（ＩＰ）注射により投与される１５０μｇ抗ＰＤ－１抗体、を用いて処理した。毒性を体重測定および臨床的観察により評価した。腫瘍測定および体重を１週間あたり、３回行った。パーセント腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を式：
により計算した。
２１日における、腫瘍増殖阻害を図２に示す。７５ｍｇ／ｋｇおよび１５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤが、それぞれ、腫瘍増殖を４４％および６４％阻害する、例Ａ１を用いた治療に応答する用量依存的作用を観察した。抗ＰＤ－１抗体単独では３４％の平均ＴＧＩをもたらしたが、１５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの例Ａ１と組み合わせた場合、ＴＧＩは８６％に増加した。
Ｎ－ニトロソ－Ｎ－メチルウレタン－（ＮＮＭＵ）誘導、マウス－由来、未分化大腸癌細胞系である、ＣＴ２６ＷＴ細胞系を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－２６３８、マナサス、ＶＡ、ＤＣ、米国）から入手した。４．５ｇ／Ｌ グルコース、０．１１ｇ／Ｌ ピルビン酸ナトリウム、１．５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム、Ｌ－グルタミンおよび２．３８５ｇ／Ｌ １０％ウシ胎仔血清を加えたＨＥＰＥＳを含む、一般にＲＰＭＩ １６４０培地と呼ばれるロズウェルパーク記念研究所培地中で、細胞を増殖させた。６から８週齢雌ＢＡＬＢ／ｃマウスをジャクソン研究所（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から購入し、受け取って、実験開始前に１週間、ＭａＲＳ－ＴＭＤＴ動物資源センターで慣れさせた。マウスは、オートクレーブした水、および１９％粗タンパク質、５％粗脂肪および５％粗繊維からなるげっ歯類ラボダイエット（Ｒｏｄｅｎｔ Ｌａｂ Ｄｉｅｔ）（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ ＬＭ－４８５）を自由に摂取させた。マウスは、マイクロアイソレータケージ中で飼い、１２ｈ光サイクル、２０～２２℃および４０～６０％湿度を伴う環境を維持した。移植の日、ＣＴ２６細胞を採取し、１ｘ１０７／ｍＬの濃度で無血清ＲＰＭＩ１６４０に再懸濁し、各マウスに１ｘ１０６ＣＴ２６細胞を含む０．１ｍＬの量を、脇腹右側面に皮下に注射した。６日後、～６５ｍｍ３の平均体積（式：腫瘍堆積＝幅２ｘ長さ／２を用いて計算された）を有する触診可能な腫瘍が形成した。この時、動物を各群が同様の平均サイズの腫瘍をもつ動物を含むように１群あたり８匹の５つの群に分け、治療を開始した。それぞれ７５ｍｇ／ｋｇおよび１５０ｍｇ／ｋｇ投与量の投与のため、例Ａ１を７．５ｍｇ／ｍＬまたは１５ｍｇ／ｍＬの濃度で水に溶解させた。陽性対照として、かつ例Ａ１の組み合わせ活性を調査するため、ラットＩｇＧ２ｂ抗ＰＤ１抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌ（ＮＨ、ＵＳＡ））を投与し使用した。５群は、：ｉ）２１日間、ＱＤで経口強制飼養（ＰＯ）により投与される１０ｍＬ／ｋｇ水と、０、３、６および１０日目に腹腔内（ＩＰ）注射により投与される１５０μｇラットＩｇＧ２ｂアイソタイプ対照抗体（対照アーム）；ｉｉ）０、３、６および１０日目に腹腔内（ＩＰ）注射により投与される１５０μｇ抗ＰＤ－１抗体；ｉｉｉ）２１日間、ＱＤでＰＯ投与される７５ｍｇ／ｋｇ 例Ａ１；ｉｖ）２１日間、ＱＤでＰＯ投与される１５０ｍｇ／ｋｇ 例Ａ１ ｖ）２１日間、ＱＤでＰＯ投与される１５０ｍｇ／ｋｇ 例Ａ１と、０、３、６および１０日目に腹腔内（ＩＰ）注射により投与される１５０μｇ抗ＰＤ－１抗体、を用いて処理した。毒性を体重測定および臨床的観察により評価した。腫瘍測定および体重を１週間あたり、３回行った。パーセント腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を式：
【数1】
２１日における、腫瘍増殖阻害を図２に示す。７５ｍｇ／ｋｇおよび１５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤが、それぞれ、腫瘍増殖を４４％および６４％阻害する、例Ａ１を用いた治療に応答する用量依存的作用を観察した。抗ＰＤ－１抗体単独では３４％の平均ＴＧＩをもたらしたが、１５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの例Ａ１と組み合わせた場合、ＴＧＩは８６％に増加した。
【0149】
ユニバーシティ・ヘルス・ネットワーク（ＵＨＮ）の動物使用プロトコル（ＡＵＰｓ）によれば、腫瘍サイズが１５００ｍｍ３を超える場合、または動物の体重が減少した場合、または動物が人道的理由で終了を必要とする臨床的徴候を示している場合、作用実験のマウスを屠殺にすべきである。本研究において、化合物は十分に耐容性であり、すべての動物が研究の過程で体重を増加させ、臨床徴候のために終了する動物はいなかった。２１日目において、＜１５００ｍｍ３の腫瘍サイズが、生存を表すカットオフとして用いられた。このカットオフを用いて、２１日目に、対照アームにおいて生存した動物はおらず、抗ＰＤ－１アームにおいて８匹中１匹の動物（１２．５％）が生存し、８匹中２匹の動物（２５％）が７５ｍｇ／ｋｇ／日 例Ａ１アームにおいて生存し、８匹中３匹の動物（３７．５％）が１５０ｍｇ／ｋｇ／日 例Ａ１アームにおいて生存し、８匹中７匹の動物（８７．５％）が１５０ｍｇ／ｋｇ／日 例Ａ１および抗ＰＤ－１アームにおいて生存した。これらの結果は、化合物Ａ１に例示されるような本発明の化合物が、ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を有し、効果的に他の免疫調節アプローチと組合わせることができることを実証する。
【0150】
実施例Ｆ：ＥＡＥ疾患進行モデル
Ｃ５７／ＢＬ６マウスをジャクソン研究所（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から入手した。ユニバーシティ・ヘルス・ネットワークの、制度上の動物のケアと使用委員会は、すべての動物手続きを承認した。マウスに、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを添加したフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）に乳化したＭＯＧ３５－５５ペプチドを、皮下に（ＳＣ）免疫した。免疫後０日目および２日目に、マウスに、百日咳毒素を、腹腔内（ＩＰ）注射した。ＥＡＥの臨床的兆候を、以下の基準に従い、毎日監視した：０、病気でない；１、尾のトーン減少；２、後肢衰弱または部分的まひ；３、完全後肢まひ；４、前および後肢まひ；５、死または瀕死状態のため屠殺。ＥＡＥ誘導の間、化合物を用いた治療のために、マウスに５０ｍｇ／ｋｇ Ａ３０（ｎ＝４）または水（ビヒクル対照；ｎ＝５）を毎日経口投与（ＰＯ）した（ＱＤ）。データは、平均スコア±ＳＥＭである。試験結果を図３に示す。
Ｃ５７／ＢＬ６マウスをジャクソン研究所（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から入手した。ユニバーシティ・ヘルス・ネットワークの、制度上の動物のケアと使用委員会は、すべての動物手続きを承認した。マウスに、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを添加したフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）に乳化したＭＯＧ３５－５５ペプチドを、皮下に（ＳＣ）免疫した。免疫後０日目および２日目に、マウスに、百日咳毒素を、腹腔内（ＩＰ）注射した。ＥＡＥの臨床的兆候を、以下の基準に従い、毎日監視した：０、病気でない；１、尾のトーン減少；２、後肢衰弱または部分的まひ；３、完全後肢まひ；４、前および後肢まひ；５、死または瀕死状態のため屠殺。ＥＡＥ誘導の間、化合物を用いた治療のために、マウスに５０ｍｇ／ｋｇ Ａ３０（ｎ＝４）または水（ビヒクル対照；ｎ＝５）を毎日経口投与（ＰＯ）した（ＱＤ）。データは、平均スコア±ＳＥＭである。試験結果を図３に示す。
【図1】
【図2】
【図3】