特許 7242548 ６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジノン誘導体及びその医薬用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-03-10

(45)【発行日】2023-03-20

(54)【発明の名称】６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジノン誘導体及びその医薬用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 519/00 20060101AFI20230313BHJP

【ＦＩ】

C07D519/00 311

C07D519/00 CSP

【請求項の数】 21

(21)【出願番号】P 2019555353

(86)(22)【出願日】2018-11-22

(86)【国際出願番号】 JP2018043094

(87)【国際公開番号】W WO2019103070

(87)【国際公開日】2019-05-31

【審査請求日】2021-11-19

(31)【優先権主張番号】P 2017225364

(32)【優先日】2017-11-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002912

【氏名又は名称】住友ファーマ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(72)【発明者】

【氏名】井熊 洋平

(72)【発明者】

【氏名】東條 健剛

(72)【発明者】

【氏名】深澤 亮

(72)【発明者】

【氏名】増本 秀治

【審査官】薄井 慎矢

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１４／１９５３１１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１６／０８７４８７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１６／０１６３８２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１７／０１８４７５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００９／０６２６７６（ＷＯ，Ａ２）

【文献】国際公開第２０１０／０６０５８９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２０２０－１９６７０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０２０－１９３１７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１９－１８２７８４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ Ａ６１Ｋ Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。

【化1】

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_１－４アルキル又はＣ_３－６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
あるいは、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－４飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
環Ａは、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドリジン、イミダゾピリジン、１，３－ベンゾジオキソール、クロマン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、又は１，３－ジヒドロイソベンゾフランを表し；
Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）ヒドロキシ、
（５）同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ _１－４ アルキル、
（６）同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ _１－４ アルコキシ、
（７）Ｃ _３－６ シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、Ｃ _１－４ アルキル及びハロゲン原子からなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、又は
（８）同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ _１－４ アルキルチオ
を表し；
Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｃ _１－４ アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ _１－４ アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ _１－４ アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ _１－４ アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、
（７）アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル（該アゼチジニル、該ピロリジニル、該ピペリジニル、該ピペラジニル、該モルホリニル、該オキセタニル、該テトラヒドロフラニル、及び該テトラヒドロピラニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ _１－４ アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、又は
（８）－ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ 、－ＮＲ ^ｄ －Ｃ（Ｏ）－Ｒ ^ｃ 、－ＮＲ ^ｄ －Ｃ（Ｏ）－ＯＲ ^ｃ 、－ＮＲ ^ｄ －Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ 、－ＮＲ ^ｄ －ＳＯ _２ －Ｒ ^ｃ 、－ＣＨ _２ －Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ^ｄ 、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ ^ｄ 、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ を表し；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、各々独立して、またＮＲ^ａＲ^ｂが複数ある場合のＲ^ａ又はＲ^ｂの各々は独立して、水素原子、Ｃ_１－４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３－６飽和炭素環基、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル（該飽和炭素環基、該アゼチジニル、該ピロリジニル、該ピペリジニル、該ピペラジニル、該モルホリニル、該オキセタニル、該テトラヒドロフラニル、及び該テトラヒドロピラニルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
あるいは、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル（該アゼチジニル、該ピロリジニル、該ピペリジニル、該ピペラジニル、及び該モルホリニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒ^ｃは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－６飽和炭素環基、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル（該アルキル、該飽和炭素環基、該アゼチジニル、該ピロリジニル、該ピペリジニル、該ピペラジニル、該モルホリニル、該オキセタニル、該テトラヒドロフラニル、及び該テトラヒドロピラニルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^ｄは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－６飽和炭素環基、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル（該アルキル、該飽和炭素環基、該アゼチジニル、該ピロリジニル、該ピペリジニル、該ピペラジニル、該モルホリニル、該オキセタニル、該テトラヒドロフラニル、及び該テトラヒドロピラニルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｘは窒素原子又は－ＣＲ^ｅ－を表し；
Ｒ^ｅは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_１－６アルキル又はＣ_１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である]

【請求項2】

Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立して、水素原子又はＣ_１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒ^１及びＲ^２がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成する、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、各々独立して、またＮＲ^ａＲ^ｂが複数ある場合のＲ^ａ又はＲ^ｂの各々は独立して、水素原子又はＣ_１-４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒ^ａ及びＲ^ｂがそれらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル（該アゼチジニル、該ピロリジニル、該ピペリジニル、該ピペラジニル、及び該モルホリニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）を形成する、
請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^ｃが、複数ある場合は各々独立して、Ｃ_１－４アルキル又はＣ_３－６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^ｄが、複数ある場合は各々独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ_１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、又は
（３）Ｃ_３－６飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^ｅが、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、又は
（３）同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルである、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立して、水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり、あるいは、Ｒ^１及びＲ^２がそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロパン環又はシクロブタン環を形成する、
請求項１、３から６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【請求項8】

環Ａが、ベンゼン、チオフェン、ピリジン、キノリン又は１，３－ベンゾジオキソールである、
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^３及びＲ^４が、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、又は
（５）同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシである、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^ｃが、複数ある場合は各々独立して、同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルである、
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^ｄが、複数ある場合は各々独立して、水素原子、又は同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルである、
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^５及びＲ^６が、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｃ_１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ_１－４アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、
（７）アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル（該アゼチジニル、該ピロリジニル、該ピペリジニル、該ピペラジニル、該モルホリニル、該オキセタニル、該テトラヒドロフラニル、及び該テトラヒドロピラニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、又は
（８）－ＮＲ^ａＲ^ｂである、
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、各々独立して、またＮＲ^ａＲ^ｂが複数ある場合のＲ^ａ又はＲ^ｂの各々は独立して、水素原子又はＣ_１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒ^ｅが、
（１）水素原子、
（２）フッ素原子、又は
（３）同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルである、
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、水素原子であり；
６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン部分の７位の立体配置がＳであり；
環Ａが、ベンゼンであり；
Ｒ^３及びＲ^４が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシであり；
Ｒ^５及びＲ^６が、各々独立して、水素原子又は－ＮＨ_２であり；
Ｘが、窒素原子又は－ＣＨ－である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【請求項16】

以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
（７Ｓ）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；
（７Ｓ）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；
（７Ｓ）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［３－クロロ－４－フルオロフェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；
（７Ｓ）－５－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；
（７Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；
（７Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；
（７Ｓ）－５－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；及び
（７Ｓ）－３－（３－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン。

【請求項17】

以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
（７Ｓ）－３－（３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；
（７Ｓ）－７－メチル－３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；
（７Ｓ）－３－（３－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；及び
（７Ｓ）－７－メチル－３－（３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン。

【請求項18】

（７Ｓ）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オンまたはその製薬学的に許容される塩。

【請求項19】

（７Ｓ）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［３－クロロ－４－フルオロフェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オンまたはその製薬学的に許容される塩。

【請求項20】

（７Ｓ）－３－（３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オンまたはその製薬学的に許容される塩。

【請求項21】

（７Ｓ）－７－メチル－３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オンまたはその製薬学的に許容される塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して負の調節作用（ｎｅｇａｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）を有する６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジノン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、ならびにそれらを有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の予防及び／又は治療剤に関する。

【背景技術】

【0002】

グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、イオンチャネル型受容体（すなわち、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、及びカイニン酸受容体）と、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）である代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ受容体）に作用する。ｍＧｌｕ受容体はＧＰＣＲのクラスＣに分類され、ＧＰＣＲが共通してもつ７回膜貫通部位（ＴＭＤ）に加え、細胞外に大きなオルソステリックなリガンド結合部位を有する。ｍＧｌｕ受容体のオルソステリックなリガンド結合部位の相同性は高いため、サブタイプ選択的なオルソステリックなリガンドの開発は困難とされてきた。一方、アロステリックモジュレーターはＴＭＤに結合することで、サブタイプ選択性を発揮する（非特許文献１から３）。
ｍＧｌｕ受容体は８つのサブタイプ１から８（ｍＧｌｕＲ１から８）が存在し、相同性と共役する情報伝達系及び薬理学的特徴に基づいてグループＩ（ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３）及びグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、ｍＧｌｕＲ８）に分類される。グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３）は主にプレシナプスに存在し、グルタミン酸の放出を抑制的に調節している。したがって、ｍＧｌｕ２／３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）は抗うつ薬（非特許文献４）、認知機能増強剤（非特許文献５）になる可能性が報告されている。

【0003】

最近、ｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭとして作用する化合物が、特許文献１から７等において報告されている。しかしながら、これらの特許文献には、本願に後述の式（１）に示す化合物に関してはなんら開示も示唆もない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【文献】ＷＯ２０１４／１９５３１１

【文献】ＷＯ２０１６／０１６３８０

【文献】ＷＯ２０１６／０１６３８１

【文献】ＷＯ２０１６／０１６３８２

【文献】ＷＯ２０１６／０１６３８３

【文献】ＷＯ２０１６／０１６３９５

【文献】ＷＯ２０１６／０８７４８７

【非特許文献】

【0005】

【文献】Ｈｅｍｓｔａｐａｔ ｅｔ ａｌ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００７，３２２，２５４－２６４

【文献】Ｌｕｎｇｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１，１６４，５２１－５３７

【文献】Ｄｏｒｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１１，５５７－５６２

【文献】Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１３，６６，４０－５２

【文献】Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００４，４６，９０７－９１７

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明が解決しようとする課題は、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する新規な化合物を見出し、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体（すなわち、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３））が関与する疾患の治療のために有用な予防及び／又は治療剤を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成させた。

【0008】

すなわち、本発明は、以下の態様を含む。

【0009】

［項１］
式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。

【化1】

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_１－４アルキル又はＣ_３－６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
あるいは、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－４飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
環Ａは、Ｃ_６－１０芳香族炭素環基、４～１０員の飽和複素環基又は５～１０員の芳香族複素環基を表し；
Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４アルキルチオ、Ｃ_２－４アルケニル、４～６員の飽和複素環基又は５又は６員の芳香族複素環基（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基及び該芳香族複素環基は、各々独立して、同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ_３－６飽和炭素環基、又はＣ_３－６シクロアルコキシ（該飽和炭素環基及び該シクロアルコキシは、各々独立して、ハロゲン原子及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、４～６員の飽和複素環基（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３－６シクロアルコキシ、Ｃ_３－６飽和炭素環基（該シクロアルコキシ及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル、及び同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ｄ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｄ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ｄ－ＳＯ_２－Ｒ^ｃ、－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ^ｄ、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂを表し；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、各々独立して、またＮＲ^ａＲ^ｂが複数ある場合のＲ^ａ又はＲ^ｂの各々は独立して、水素原子、Ｃ_１－４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３－６飽和炭素環基又は４～６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
あるいは、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって４～６員の含窒素飽和複素環基（該含窒素飽和複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒ^ｃは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－６飽和炭素環基又は４～６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^ｄは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－６飽和炭素環基又は４～６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｘは窒素原子又は－ＣＲ^ｅ－を表し；
Ｒ^ｅは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_１－６アルキル又はＣ_１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である]

【0010】

[項２]
Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立して、水素原子又はＣ_１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒ^１及びＲ^２がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成する、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0011】

[項３]
環Ａが、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドリジン、イミダゾピリジン、１，３－ベンゾジオキソール、クロマン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン又は２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンである、
項１又は項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0012】

[項４]
Ｒ^３及びＲ^４が、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）ヒドロキシ、
（５）同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、
（６）同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシ、
（７）Ｃ_３－６シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、Ｃ_１－４アルキル及びハロゲン原子からなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、又は
（８）同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルチオである、
項１から項３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0013】

[項５]
Ｒ^５及びＲ^６が、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｃ_１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ_１－４アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、
（７）４～６員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、又は
（８）－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ｄ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｄ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＲ^ｄ－ＳＯ_２－Ｒ^ｃ、－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｄ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ^ｄ、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂである、
項１から項４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0014】

[項６]
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、各々独立して、またＮＲ^ａＲ^ｂが複数ある場合のＲ^ａ又はＲ^ｂの各々は独立して、水素原子又はＣ_１-４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒ^ａ及びＲ^ｂがそれらが結合する窒素原子と一緒になって４～６員の含窒素飽和複素環基（該含窒素飽和複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）を形成する、
項１から項５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0015】

[項７]
Ｒ^ｃが、複数ある場合は各々独立して、Ｃ_１－４アルキル又はＣ_３－６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１から項６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0016】

［項８］
Ｒ^ｄが、複数ある場合は各々独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ_１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、又は
（３）Ｃ_３－６飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１から項７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0017】

［項９］
Ｒ^ｅが、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、又は
（３）同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルである、
項１から項８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0018】

[項１０]
Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立して、水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり、あるいは、Ｒ^１及びＲ^２がそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロパン環又はシクロブタン環を形成する、
項１、項３から項９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0019】

[項１１]
環Ａが、ベンゼン、チオフェン、ピリジン、キノリン又は１，３－ベンゾジオキソールである、
項１から項１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0020】

[項１２]
Ｒ^３及びＲ^４が、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル、又は
（５）同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシである、
項１から項１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0021】

［項１３］
Ｒ^ｃが、複数ある場合は各々独立して、同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルである、
項１から項１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0022】

［項１４］
Ｒ^ｄが、複数ある場合は各々独立して、水素原子、又は同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルである、
項１から項１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0023】

[項１５]
Ｒ^５及びＲ^６が、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｃ_１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ_１－４アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、
（７）４～６員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、又は
（８）－ＮＲ^ａＲ^ｂである、
項１から項１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0024】

[項１６]
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、各々独立して、またＮＲ^ａＲ^ｂが複数ある場合のＲ^ａ又はＲ^ｂの各々は独立して、水素原子又はＣ_１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１から項１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0025】

［項１７］
Ｒ^ｅが、
（１）水素原子、
（２）フッ素原子、又は
（３）同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルである、
項１から項１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0026】

[項１８]
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、水素原子であり；
６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン部分の７位の立体配置がＳであり；
環Ａが、ベンゼンであり；
Ｒ^３及びＲ^４が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシであり；
Ｒ^５及びＲ^６が、各々独立して、水素原子又は－ＮＨ_２であり；
Ｘが、窒素原子又は－ＣＨ－である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0027】

［項１９］
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１：（７Ｓ）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；
実施例２：（７Ｓ）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；
実施例３：（７Ｓ）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［３－クロロ－４－フルオロフェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；
実施例４：（７Ｓ）－５－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；
実施例５：（７Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；
実施例６：（７Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；
実施例９：（７Ｓ）－５－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；及び
実施例１１：（７Ｓ）－３－（３－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン。

【0028】

［項２０］
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１３：（７Ｓ）－３－（３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；
実施例１４：（７Ｓ）－７－メチル－３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；
実施例１５：（７Ｓ）－３－（３－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；及び
実施例１６：（７Ｓ）－７－メチル－３－（３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン。

【0029】

［項２１］
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその塩酸塩もしくはリン酸塩：
実施例１：（７Ｓ）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；
実施例３：（７Ｓ）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［３－クロロ－４－フルオロフェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；
実施例１３：（７Ｓ）－３－（３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン；及び
実施例１４：（７Ｓ）－７－メチル－３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン。

【0030】

［項２２］
項１～項２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

【0031】

［項２３］
項１～項２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。

【0032】

［項２４］
グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体が代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）である、項２３に記載の治療剤及び／又は予防剤。

【0033】

［項２５］
グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体が関与する疾患が、精神疾患又は神経変性疾患である、項２３又は項２４に記載の治療剤及び／又は予防剤。

【0034】

［項２６］
精神疾患又は神経変性疾患が、うつ病性障害、抑うつ障害、双極性障害及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害である、項２５に記載の治療剤及び／又は予防剤。

【0035】

［項２７］
グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、項１～項２１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。

【0036】

［項２８］
グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体が関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、項１～項２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。

【0037】

［項２９］
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～項２１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体が関与する疾患を治療及び／又は予防するための方法。

【0038】

［項３０］
項１～項２１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬と、うつ病性障害、抑うつ障害、双極性障害及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。

【0039】

［項３１］
１種以上の抗精神病薬と併用して、精神疾患又は神経変性疾患を治療するための、項１～項２１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。

【0040】

［項３２］
式（１ａ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩：

【化2】

[式中、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、又はＣ_１－４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、又は－ＮＨ_２を表し、
Ｘは窒素原子又は－ＣＨ－を表す。]
の製造方法であって、下記の工程を含む製造方法：
（工程Ａ１）式（４ａ）で表される化合物：

【化3】

[式中、ＰＧは保護基（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等）を表す。]
と、式（３）で表される化合物：

【化4】

[式中、Ｒ^７はメチル又はエチルを表す。]
を、光延反応により、式（６ａ）で表される化合物：

【化5】

[式中、ＰＧ及びＲ^７は本項における前記定義と同義である。]
を製造する工程、
（工程Ａ２）式（６ａ）で表される化合物を、酸又は塩基存在下、環化反応させることにより、式（７ａ）で表される化合物：

【化6】

を製造する工程、
（工程Ａ３）式（７ａ）で表される化合物と式（８ａ）で表される化合物：

【化7】

[式中、Ｒ^３及びＲ^４は本項における前記定義と同義であり、Ｘ^１は、ヨウ素、臭素又は塩素を表す。]
を、遷移金属触媒存在下、カップリング反応させることにより、式（９ａ）で表される化合物：

【化8】

[式中、Ｒ^３及びＲ^４は本項における前記定義と同義である。]
を製造する工程、
（工程Ａ４）式（９ａ）で表される化合物を、ハロゲン化剤存在下、反応させることにより、式（１５ａ）で表される化合物：

【化9】

[式中、Ｒ^３、Ｒ^４及びＸ^１は本項における前記定義と同義である。]
を製造する工程、及び
（工程Ａ５）式（１５ａ）で表される化合物と式（１６）で表される化合物またはその塩：

【化10】

[式中、Ｒ^５、Ｒ^６及びＸは本項における前記定義と同義であり、Ｒ^Ａはボロン酸又はボロン酸エステルを表す。]
を、遷移金属触媒存在下、カップリング反応させることにより、式（１ａ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を製造する工程。

【0041】

［項３３］
式（１ａ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩：

【化11】

[式中、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、同一又は異なる１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、又は－ＮＨ_２を表し、
Ｘは窒素原子又は－ＣＨ－を表す。]
の製造方法であって、下記の工程を含む製造方法：
（工程Ｂ１）式（８ａ）で表される化合物：

【化12】

[式中、Ｒ^３及びＲ^４は本項における前記定義と同義であり、Ｘ^１は、ヨウ素、臭素又は塩素を表す。]
と、式（１２ａ）で表される化合物またはその塩：

【化13】

を遷移金属触媒存在下、カップリング反応させることにより、式（１３ａ）で表される化合物またはその塩：

【化14】

[式中、Ｒ^３及びＲ^４は本項における前記定義と同義である。]
を製造する工程、
（工程Ｂ２）式（１３ａ）で表される化合物またはその塩と式（２２）で表される化合物またはその塩：

【化15】

[式中、Ｘ^１は本項における前記定義と同義であり、Ｒ^７はメチル又はエチルを表す。]
を光延反応により、式（２３ａ）で表される化合物またはその塩：

【化16】

[式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７及びＸ^１は本項における前記定義と同義である。]
を製造する工程、
（工程Ｂ３）式（２３ａ）で表される化合物またはその塩を、酸又は塩基存在下、加水分解させることにより、式（２４ａ）で表される化合物またはその塩：

【化17】

[式中、Ｒ^３、Ｒ^４及びＸ^１は本項における前記定義と同義である。]
を製造する工程、
（工程Ｂ４）式（２４ａ）で表される化合物またはその塩を、酸又は塩基存在下、環化反応させることにより、式（１５ａ）で表される化合物：

【化18】

[式中、Ｒ^３、Ｒ^４及びＸ^１は本項における前記定義と同義である。]
を製造する工程、及び
（工程Ｂ５）式（１５ａ）で表される化合物と式（１６）で表される化合物またはその塩：

【化19】

[式中、Ｒ^５、Ｒ^６及びＸは本項における前記定義と同義であり、Ｒ^Ａはボロン酸又はボロン酸エステルを表す。]
を、遷移金属触媒存在下、カップリング反応させることにより、式（１ａ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を製造する工程
ここで、工程Ｂ３及びＢ４は以下の工程Ｂ６からなる一工程と置き換えてもよい：
（工程Ｂ６）式（２３ａ）で表される化合物またはその塩を、酸又は塩基存在下、環化反応させることにより、式（１５ａ）で表される化合物を製造する工程。

【0042】

［項３４］
粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして、４．５±０．２、８．５±０．２、８．９±０．２、１０．１±０．２、１３．４±０．２及び１６．９±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する（７Ｓ）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オンの結晶（Ｉ形晶）。

【0043】

［項３５］
粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして、５．７±０．２、８．７±０．２、９．５±０．２、１１．０±０．２、１１．３±０．２及び１５．３±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する（７Ｓ）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オンの塩酸塩の結晶（ＩＩ形晶）。

【0044】

［項３６］
粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして、６．１±０．２、８．９±０．２、９．８±０．２、１２．１±０．２、１３．４±０．２及び１３．７±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する（７Ｓ）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オンの２．５リン酸塩の結晶（ＩＩＩ形晶）。

【発明の効果】

【0045】

本発明の化合物は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して負の調節作用を示す。したがって、本発明の化合物は、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体（すなわち、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３））が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

【0046】

【図1】Ｉ形晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は回折角２θ（°）、縦軸はカウント数を示す（以下、図２及び図３について同様である）。

【図2】ＩＩ形晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【図3】ＩＩＩ形晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【発明を実施するための形態】

【0047】

本明細書における用語について以下に説明する。

【0048】

「基」なる用語は、１価基を意味する。また、本明細書において、「基」なる用語を省略する場合もある。

【0049】

「置換されていてもよい」又は「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はない。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。

【0050】

「Ｃ_１－４アルキル」とは、炭素原子数が１～４の脂肪族炭化水素基を意味し、「Ｃ_４アルキル」とは、炭素原子数が４の脂肪族炭化水素基を意味する。他の数字の場合も同様である。「Ｃ_１－４アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル、ｎ－ブチル、１，１－ジメチルエチル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル等が挙げられる。

【0051】

「Ｃ_１－６アルキル」とは、炭素原子数が１～６の脂肪族炭化水素基を意味する。「Ｃ_１－６アルキル」として、好ましくは「Ｃ_１－４アルキル」が挙げられる。「Ｃ_１－６アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１－４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、ｎ－ヘキシル等が挙げられる。

【0052】

「ハロゲン」とは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。好ましくはフッ素又は塩素である。

【0053】

「Ｃ_１－４アルコキシ」とは、前記「Ｃ_１－４アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ_１－４アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ、ｎ－ブトキシ、１，１－ジメチルエトキシ、１－メチルプロポキシ、２－メチルプロポキシが挙げられる。好ましくは、メトキシ又はエトキシが挙げられる。

【0054】

「Ｃ_１－６アルコキシ」とは、前記「Ｃ_１－６アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ_１－６アルコキシ」として、好ましくは「Ｃ_１－４アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ_１－６アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１－４アルコキシ」の具体例として挙げたものに加え、ｎ－ペンチロキシ、３－メチルブトキシ、２－メチルブトキシ、２，２－ジメチルプロポキシ、１－エチルプロポキシ、１，１－ジメチルプロポキシ、ｎ－ヘキシロキシ、４－メチルペンチロキシ、３－メチルペンチロキシ、２－メチルペンチロキシ、１－メチルペンチロキシ、３，３－ジメチルブトキシ、２，２－ジメチルブトキシ、１，１－ジメチルブトキシ、１，２－ジメチルブトキシ等が挙げられる。

【0055】

「Ｃ_３－６シクロアルコキシ」とは、炭素原子数が３～６の環状アルキルによって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ_３－６シクロアルコキシ」の具体例としては、例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチロキシ、シクロへキシロキシ等が挙げられる。好ましくは、シクロプロポキシ又はシクロブトキシが挙げられる。

【0056】

「Ｃ_１－４アルキルチオ」とは、前記「Ｃ_１－４アルキル」によって置換されたチオール基を意味する。「Ｃ_１－４アルキルチオ」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ－ブチルチオ、ｔ－ブチルチオ等が挙げられる。

【0057】

「Ｃ_１－６アルキルチオ」とは、前記「Ｃ_１－６アルキル」によって置換されたチオール基を意味する。「Ｃ_１－６アルキルチオ」として、好ましくは「Ｃ_１－４アルキルチオ」が挙げられる。「Ｃ_１－６アルキルチオ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１－４アルキルチオ」の具体例として挙げたものに加え、１－エチルプロピルチオ、ｎ－ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ等が挙げられる。

【0058】

「Ｃ_２－４アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、鎖中に含まれる炭素原子数が２～４の脂肪族炭化水素基を意味する。「Ｃ_２－４アルケニル」の具体例としては、例えば、ビニル、アリル、１－プロペニル、１－ブテニル等が挙げられる。

【0059】

「Ｃ_３－６飽和炭素環」とは、炭素原子数３から６の単環式の飽和又は部分不飽和の炭化水素環を意味する。「Ｃ_３－６飽和炭素環」として、好ましくは「Ｃ_３－４飽和炭素環」が挙げられる。「Ｃ_３－６飽和炭素環」の具体例としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。好ましくは、シクロプロパン又はシクロブタンが挙げられる。

【0060】

「Ｃ_３－４飽和炭素環基」とは、上記「Ｃ_３－６飽和炭素環」のうち、「Ｃ_３－４飽和炭素環」の１価基を意味する。

【0061】

「４～１０員の飽和複素環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される、同一又は異なる１又は２個のヘテロ原子を含む、４～１０個の原子で構成される単環式又は二環式の飽和複素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋された構造を有するもの及び一部スピロ化されたものを含む。二環式の飽和複素環には、単環式の飽和複素環とベンゼン又は単環式の５から６員の芳香族複素環とが縮環したものも含まれる。また、当該飽和複素環を構成するのに、１又は２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルを含んでいてもよく、例えば、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン、環状のイミド、環状のカルバメート、環状のチオカルバメート等の環状基も当該飽和複素環に含まれる。ここにおいて、カルボニル、スルフィニル及びスルホニルの酸素原子及びチオカルボニルの硫黄原子は、４～１０員の数（環の大きさ）及び環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「４～１０員の飽和複素環」として、好ましくは単環式又は二環式の「４～８員の飽和複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「４～６員の飽和複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「５又は６員の飽和複素環」が挙げられる。「４～１０員の飽和複素環」の具体例としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，３－ベンゾジオキソール、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン等が挙げられ、好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、１，３－ベンゾジオキソール、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン等が挙げられる。

【0062】

「４～６員の飽和複素環基」とは、上記「４～１０員の飽和複素環」のうち、「４～６員の飽和複素環」の１価基を意味する。好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。

【0063】

「４～６員の含窒素飽和複素環基」とは、上記「４～６員の飽和複素環」のうち、少なくとも１個の窒素原子を含む、１価の飽和複素環基を意味する。好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル等が挙げられる。

【0064】

「Ｃ_６－１０芳香族炭素環」とは、炭素原子数６～１０の単環式又は二環式の芳香族炭化水素環を意味する。「Ｃ_６－１０芳香族炭素環」の具体例としては、例えば、ベンゼン、１－ナフタレン、２－ナフタレン等が挙げられ、好ましくはベンゼンが挙げられる。

【0065】

「５～１０員の芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される、同一又は異なる１～３個のヘテロ原子を含む、５～１０個の原子からなる単環式又は二環式の芳香族複素環を意味する。「５～１０員の芳香族複素環」として、好ましくは単環式又は二環式の「５～９員の芳香族複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「５～８員の芳香族複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「５又は６員の芳香族複素環」が挙げられる。「５～１０員の芳香族複素環」の具体例としては、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、１Ｈ－インダゾール、２Ｈ－インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、インドリジン、ベンゾフラジン、チエノピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、チエノチオフェン、イミダゾチアゾール、クロマン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、１，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロピリジン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロピリジン－１－オン、１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロピリジン－３－オン、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾピラジン等が挙げられる。

【0066】

「５員の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられる。好ましくは、チオフェン、チアゾール又はイソチアゾールが挙げられる。

【0067】

「６員の芳香族複素環」としては、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等が挙げられる。好ましくはピリジンである。

【0068】

「５又は６員の芳香族複素環基」とは、上記「５員の芳香族複素環」又は「６員の芳香族複素環」の１価基を意味する。

【0069】

式（１）で表される本発明の化合物において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、環Ａ及びＸの好ましい態様は以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に示す好ましい態様に限定されるものではなく、これらは適宜組み合わせてもよい。

【0070】

Ｒ^１及びＲ^２として好ましくは、各々独立して、水素原子又はＣ_１－４アルキル（該アルキルはフッ素原子及びＣ_１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）である。より好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、水素原子、メチル、エチル、メトキシメチル又はトリフルオロメチルである。さらに好ましくは、水素原子又はメチルである。特に好ましくは、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２が水素原子である。

【0071】

Ｒ^３及びＲ^４として好ましくは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１－４アルキル又はＣ_１－４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは１～５個のフッ素原子で置換されていてもよい）である。より好ましくは、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである。さらに好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシである。

【0072】

Ｒ^５及びＲ^６として好ましくは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは１～５個のフッ素原子で置換されていてもよい）又は－ＮＲ^ａＲ^ｂである。より好ましくは、Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、プロピル、メトキシ又は－ＮＲ^ａＲ^ｂである。さらに好ましくは、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル又は－ＮＲ^ａＲ^ｂである。さらに好ましくは、水素原子、フッ素原子、メチル又は－ＮＨ_２である。特に好ましくは、水素原子又は－ＮＨ_２である。

【0073】

Ｒ^ａ及びＲ^ｂとして好ましくは、各々独立して、水素原子又はＣ_１－４アルキル（該アルキルは１～５個のフッ素原子で置換されていてもよい）である。より好ましくは、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、各々独立して、水素原子又はメチルである。さらに好ましくは、共に水素原子である。

【0074】

Ｒ^ｃとして好ましくは、Ｃ_１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、メチル又はエチルである。さらに好ましくは、メチルである。

【0075】

Ｒ^ｄとして好ましくは、水素原子又はＣ_１－４アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子又はメチルである。

【0076】

Ｒ^ｅとして好ましくは、水素原子、Ｃ_１－４アルキル又はハロゲン原子が挙げられる。より好ましくは、水素原子又はフッ素原子である。さらに好ましくは、水素原子である。

【0077】

Ｘとして好ましくは、窒素原子又は－ＣＨ－が挙げられる。さらに好ましくは、－ＣＨ－である。

【0078】

環Ａとして好ましくは、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、１，３－ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン又はキノリンが挙げられる。より好ましくは、ベンゼン、チオフェン、ピリジン又は１，３－ベンゾジオキソールである。さらに好ましくは、ベンゼン又はピリジンである。特に好ましくは、ベンゼンである。

【0079】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立して、水素原子又はメチルであり；
Ｒ^３及びＲ^４が、各々独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１－４アルキル又はＣ_１－４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは１～５個のフッ素原子で置換されていてもよい）であり；
Ｒ^５及びＲ^６が、各々独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、プロピル、メトキシ又は－ＮＲ^ａＲ^ｂであり；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、各々独立して、水素原子又はＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^ｅが、水素原子又はフッ素原子であり；
Ｘが、窒素原子又は－ＣＲ^ｅ－であり；
環Ａが、ベンゼン、チオフェン又はピリジンである、
式（１）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0080】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、水素原子であり；
Ｒ^３及びＲ^４が、各々独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシであり；
Ｒ^５及びＲ^６が、各々独立して、水素原子、フッ素原子、メチル又はＮＨ_２であり；
Ｘが、－ＣＨ－であり；
環Ａが、ベンゼン又はピリジンである、
式（１）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0081】

本発明の化合物の中でも、より好ましいものは、Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）ｍｅｃｈａｎｉｓｍ－ｂａｓｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）を示さない、又はわずかに示すものであり、薬物相互作用のみならず重篤な副作用（肝毒性等）のリスクが低い化合物である。

【0082】

「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩、塩基付加塩及びアミノ酸塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチルアミン等の有機塩基塩等が挙げられる。アミノ酸塩としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸とのアミノ酸塩が挙げられる。より好ましくは、塩酸塩、リン酸塩が挙げられ、さらに好ましくは、２．５リン酸塩である。

【0083】

原料化合物及び中間体の好適な塩及び医薬品原料として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩又はパラ－トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、当業者が適宜選択することができる。

【0084】

本発明の化合物の塩を取得したい場合、本発明の化合物が塩の形で得られるときには、当該塩をそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときには、当該遊離形態を適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。

【0085】

本発明には、式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩もしくは共結晶が含まれる。共結晶としては、例えば式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩と塩酸又はリン酸分子との共結晶（モル比１：１～２．５）が挙げられる。また、本発明の化合物は、水和物及び／又は各種溶媒との溶媒和物（例えばエタノール和物等）の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。

【0086】

本発明の化合物の中には、キラル中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じる軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体等が存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。さらに、本発明には、上記の異性体に加え、あらゆる様態の結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。

【0087】

特に光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体等の立体構造の異なる混合物として、又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。

【0088】

本発明の化合物は、上記の異性体に加え、式（１）で表される化合物のプロドラッグ、又はその製薬学的に許容される塩を包含する。さらに、本発明の化合物は、式（１）で表される化合物を構成する原子の一部又は全部を同位体に変換した化合物（例えば、水素を重水素化（^２Ｈ、^３Ｈ）した化合物や、^１２Ｃを^１４Ｃに変換した化合物）も包含する。

【0089】

本明細書における「式（１）で表される化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等との反応により式（１）の化合物に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（１）の化合物に変化する化合物、又は胃酸等によるｐＨ変化により加水分解を起こして式（１）の化合物に変化する化合物を意味する。

【0090】

本発明の化合物の製造方法
以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
本発明の化合物は、例えば、下記製造法１～１２に示す方法によって製造することができる。これらの製造方法は、有機合成化学に習熟している者の知識に基づき、適宜改良され得る。原料として用いられる化合物は、必要に応じてその塩、又は官能基が保護されたものを用いてもよい。

【0091】

下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外の何れかの官能基が反応条件で変化する場合、又は反応後の処理を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後又は一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることができる。保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、保護基の導入及び除去は有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）又はそれに準じた方法により行うことができる。具体的にはアミノの保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシの保護基としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれ挙げることができる。

【0092】

下記各製造法における出発原料及び中間体は、市販品として購入可能であるか、又は、市販化合物又は公知化合物から当業者が公知の方法、もしくはそれに準じた方法で合成することによっても入手できる。また、出発原料及び中間体は、必要に応じてそれらの塩、又は官能基が保護されたものを用いてもよい。

【0093】

下記製造法における中間体及び目的化合物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ、水酸基、カルボニル、ハロゲン等から種々の側鎖を伸張すること、及び、その際に必要に応じて上記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。官能基の変換及び側鎖の伸長は、通常行われる一般的方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）に記載されている方法等）又はそれに準じた方法により行うことができる。

【0094】

下記製造法における不活性溶媒とは、反応で用いる原料、試薬、塩基、酸、触媒、配位子等と反応しない溶媒を意味する。

【0095】

製造法１
化合物（３）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

【化20】

（式中、Ｒ^７はメチル又はエチルを表す）

【0096】

工程１：化合物（２）を公知の方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）等）と同様の方法でエステル化することにより化合物（３）を製造することができる。ここで化合物（２）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

【0097】

製造法２
化合物（６）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

【化21】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は項１と同義であり、Ｒ^７はメチル又はエチルを表し、ＰＧは保護基（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等）を表し、ＬＧは脱離基（ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等））を表す）

【0098】

工程２：化合物（６）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（３）と化合物（４）との光延反応により製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド等の光延反応試薬の共存下で行うか、あるいは、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて行うことができる。本工程の反応温度は通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（３）及び（４）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

【0099】

工程３：化合物（６）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（３）と化合物（５）とを適当な塩基存在下、反応させることによっても製造することができる。当該反応は、必要に応じて適当な相間移動触媒の存在下で行ってもよい。本工程の反応温度は、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（３）及び（５）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
本工程で用いられる相間移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；アセトン、メチルケトン等のケトン類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；水；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

【0100】

製造法３
化合物（９）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

【化22】

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は項１と同義であり、Ｒ^７はメチル又はエチルを表し、ＰＧは保護基（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等）を表し、Ｘ^１は、ヨウ素、臭素又は塩素を表す）

【0101】

工程４：化合物（７）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（６）のアミンの保護基ＰＧを当業者に公知である種々の方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）参照）を用いて除去した後、適当な塩基あるいは酸の存在下、環化反応させることにより製造することができる。本工程は、適当な不活性溶媒中で常法により適当な塩基あるいは酸の存在下、同じ系中にて、脱保護と環化反応を同時に行うこともできる。本工程の反応温度は、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基；カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸や、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；酢酸等の有機酸；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

【0102】

工程５：化合物（９）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（７）と化合物（８）とを、適当な遷移金属触媒及び塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて、適当な配位子の共存下で行ってもよい。本工程の反応温度は、通常室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（８）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、例えば、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

【0103】

製造法４
化合物（９）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。

【化23】

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は項１と同義であり、Ｒ^７及びＸ^１は前記と同義である）

【0104】

工程６：化合物（１３）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１０）と化合物（１１）とを反応させることにより製造することができる。当該反応は、必要に応じ適当な添加剤、塩基あるいは酸の存在下、さらには適当な相間移動触媒の存在下で行ってもよい。本工程の反応温度は、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から１０日間である。ここで化合物（１０）及び（１１）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
本工程で用いられる添加剤の具体例としては、例えば、臭化リチウム等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

【0105】

工程７：化合物（１３）は、適当な不活性溶媒中、又は無溶媒条件下、化合物（８）と化合物（１２）とを適当な遷移金属触媒及び塩基の存在下、カップリング反応させることによっても製造することができる。
本工程の反応温度は通常、－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（８）及び化合物（１２）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；水；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

【0106】

工程８：化合物（１４）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（３）と化合物（１３）との光延反応により製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド等の光延反応試薬の共存下行うか、あるいは、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて行うことができる。本工程の反応温度は、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（３）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

【0107】

工程９：化合物（９）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１４）を適当な塩基あるいは酸の存在下、環化反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基；カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸や、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

【0108】

製造法５
化合物（１５）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

【化24】

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は項１と同義であり、Ｘ^１は前記と同義である）

【0109】

工程１０：化合物（１５）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（９）と適当なハロゲン化剤とを反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて、適当な添加剤あるいは酸存在下で行ってもよい。本工程の反応温度は、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。
本工程で用いられるハロゲン化剤の具体例としては、例えば、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、Ｎ－クロロコハク酸イミド、ヨウ素、一塩化ヨウ素、臭素、１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントイン等が挙げられる。
本工程で用いられる添加剤の具体例として、例えば、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム、酢酸ナトリウム、鉄等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、塩酸、硫酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等の非プロトン性極性溶媒；酢酸等のプロトン性極性溶媒；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

【0110】

製造法６
化合物（１）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

【化25】

（式中、環Ａ、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は項１と同義であり、Ｘ^１は前記と同義であり、Ｒ^Ａはボロン酸又はボロン酸エステルを表す）

【0111】

工程１１：化合物（１）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１５）と化合物（１６）を、適当な遷移金属触媒及び塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存下で行うこともできる。本工程の反応温度は、通常室温から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは５０℃から１５０℃までである。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。本工程は、マイクロ波照射下で行ってもよい。ここで化合物（１６）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、ジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；水；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

【0112】

製造法７
化合物（１）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。

【化26】

（式中、環Ａ、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は項１と同義であり、Ｘ^１及びＲ^Ａは前記と同義である）

【0113】

工程１２：化合物（７）を用い、工程１０と同様の方法により化合物（１７）を製造することができる。

【0114】

工程１３：化合物（１７）と化合物（１６）を用い、工程１１と同様の方法により化合物（１８）を製造することができる。

【0115】

工程１４：化合物（８）と化合物（１８）を用い、工程５と同様の方法により化合物（１）を製造することができる。

【0116】

製造法８
化合物（１）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。

【化27】

（式中、環Ａ、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は項１と同義であり、Ｘ^１、Ｒ^Ａは前記と同義であり、Ｒ^８はＣ_１－４アルキルを表す）

【0117】

工程１５：化合物（２０）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１５）を適当な塩基存在下、化合物（１９）と反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常－７８℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは－７８℃から室温までである。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。ここで化合物（１９）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、イソプロピルマグネシウムクロライド－塩化リチウム錯体、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ｎ－ヘキサン、ｎ－へプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

【0118】

工程１６：化合物（２０）と化合物（２１）を用い、工程１１と同様の方法により化合物（１）を製造することができる。ここで化合物（２１）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

【0119】

製造法９
化合物（１５）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。

【化28】

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は項１と同義であり、Ｒ^７及びＸ^１は前記と同義である）

【0120】

工程１７：化合物（２３）は、化合物（１３）と化合物（２２）を用い、工程８と同様の方法により製造することができる。ここで化合物（２２）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

【0121】

工程１８：化合物（１５）は、化合物（２３）を用い、工程９と同様の方法により製造することができる。

【0122】

製造法１０
化合物（１５）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。

【化29】

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は項１と同義であり、Ｒ^７及びＸ^１は前記と同義である）

【0123】

工程１９：化合物（２４）は、適当な不活性溶媒中で常法により、化合物（２３）のエステル基を当業者に公知である種々の方法（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，"Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ"，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）に記載されている方法等）を用いて加水分解反応させることにより製造することができる。

【0124】

工程２０：化合物（１５）は、化合物（２４）を用い、工程９と同様の方法により製造することができる。

【0125】

製造法１１
化合物（２６）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。

【化30】

（式中、環Ａ、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^６は項１と同義であり、Ｘ^２はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表す）

【0126】

工程２１：化合物（２６）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（２５）とハロゲン化剤とを反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて添加剤あるいは酸存在下で行ってもよい。反応温度は通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。
ハロゲン化剤の具体例としては、例えば、１－フルオロ－４－メチル－１，４－ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）、１－フルオロピリジニウム トリフルオロメタンスルフォネート、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、Ｎ－クロロコハク酸イミド、ヨウ素、一塩化ヨウ素、臭素、１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントイン等が挙げられる。
添加剤の具体例としては、例えば、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム、酢酸ナトリウム、鉄等が挙げられる。
酸の具体例としては、塩酸、硫酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等の非プロトン性極性溶媒；酢酸等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

【0127】

製造法１２
化合物（１）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。

【化31】

（式中、環Ａ、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は項１と同義であり、Ｘ^２は前記と同義であり、Ｒ^９はビニル又はアリルを表す）

【0128】

工程２２：化合物（１）は、適当な不活性溶媒中で常法により、化合物（２６）とボロン酸試薬またはアルキル亜鉛試薬を、適当な遷移金属触媒の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な塩基および／または適当な配位子の共存下で行うこともできる。本工程の反応温度は、通常室温から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは５０℃から１５０℃までである。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。本工程は、マイクロ波照射下で行ってもよい。
本工程で用いられるボロン酸の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メチルボロン酸、エチルボロン酸、トリメチルボロキシン等が挙げられる。
本工程で用いられるアルキル亜鉛試薬の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メチルジンククロライド、エチルジンククロライド等が挙げられる。
本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、ジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）、ビス－（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；水；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

【0129】

工程２３：化合物（２７）は、適当な不活性溶媒中で常法により、化合物（２６）とボロン酸試薬を、適当な遷移金属触媒と適当な塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存下で行うこともできる。本工程の反応温度は、通常室温から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは５０℃から１５０℃までである。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。本工程は、マイクロ波照射下で行ってもよい。
本工程で用いられるボロン酸の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン、シス－プロペニルボロン酸、トランス－プロペニルボロン酸、アリルボロン酸ピナコールエステル等が挙げられる。
本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、ジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；水；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

【0130】

工程２４：化合物（１）は、適当な不活性溶媒中で常法により、化合物（２７）の不飽和炭素結合を当業者に公知である種々の方法（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，"Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ"，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）に記載されている方法等）を用いて水素添加反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。

【0131】

上記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類；水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。

【0132】

上記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；アセトン、メチルケトンのようなケトン類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンのようなエーテル類；トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドンのようなアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独又は２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。

【0133】

上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）等によって単離精製することができる。再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；ヘキサン等の炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒；水；又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載された方法等を用いることができる。また、本発明の化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法等の分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。

【0134】

本発明の化合物には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明の化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、光学異性体分離用カラムを用いたＨＰＬＣが挙げられる。また、式（１）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン系溶媒；又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ－ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸；酒石酸、ｏ－ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸；カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。本発明の化合物又はその中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１－フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。

【0135】

塩を形成させる温度としては、－５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５～約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲である。必要に応じて結晶を不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン系溶媒；又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。

【0136】

本発明の化合物は、ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）活性を有するため、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体（すなわち、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）、好ましくはｍＧｌｕＲ２）が関与する疾患の新規な治療剤及び／又は予防剤となりえる。グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体が関与する疾患としては、精神疾患及び神経変性疾患が挙げられ、具体例としては、うつ病性障害、抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性障害及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。
これらの精神疾患及び神経変性疾患の中でも、好ましい対象疾患は、うつ病性障害、抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性障害及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害である。

【0137】

本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状及び年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、成人に対して、１日当たり約０．０１～１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１～５００ｍｇを１～数回に分けて投与することができる。

【0138】

本発明の化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接投与するか、又は適当な剤形を用いて製剤化し投与することができる。剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。

【0139】

本発明の化合物は、本明細書に記載の１種以上の精神疾患又は神経変性疾患を治療するために、１種以上の抗精神病薬と組み合わせて用いてもよい。抗精神病薬としては、例えば、うつ病性障害、抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性障害及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤が挙げられる。本発明の化合物及びこれらの治療剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物とこれらの治療剤を含む合剤としてもよい。これらの治療剤の投与量は、臨床上用いられる用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物とこれらの治療剤との配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、及びこれらの組み合わせ等により適宜選択することができる。

【0140】

本発明の化合物を医薬の活性成分として使用する場合、ヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物（ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等）にも使用することが可能である。

【0141】

以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。また、記載の簡略化のために略語を使用することもある。

【実施例】

【0142】

化合物の同定はプロトン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ－ＮＭＲ）、ＬＣ－ＭＳ等を用いて行った。核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。

【0143】

参考例及び実施例におけるカラムクロマトグラフィー及びアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラム及びアミノカラムを用いた。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（ＦｕｊｉＳｉｌｙｓｉａ）を使用した。

【0144】

参考例及び実施例では以下の反応装置を用いた。参考例及び実施例に記載の各種データは以下の機器で取得した。
マイクロウェーブ反応装置：Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ
ＮＭＲスペクトル：［^１Ｈ－ＮＭＲ］４００ＭＨｚ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ－ＡＬシリーズＡＬ４００
ＬＣ－ＭＳスペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）：Ｓｈｉｍａｚｕ ＬＣ－２０
粉末Ｘ線回折：スペクトリス Ｐｏｗｅｒ Ｘ－ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ Ｅｍｐｙｒｉａｎ
ＣＨＮ元素分析装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製 ＦｌａｓＨ ２０００
イオン分析装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製 ＩＣＳ－５０００＋
参考例及び実施例中の化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０，Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）により命名した。

【0145】

参考例及び実施例中のＬＣ－ＭＳのデータは、以下に示す条件で測定した値を用いた。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］^＋で示す。
測定条件
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×３０ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ
溶媒：Ａ液：０．０５% ＨＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ_３ＣＮ
グラジエント条件：
０．０－１．３分；Ａ／Ｂ＝９０／１０～５／９５（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．３－１．５分；Ａ／Ｂ＝９０／１０
流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ， ２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃

【0146】

参考例及び実施例中の高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）のデータは、以下に示す条件で測定した値を用いた。保持時間をRt（分）で示す。
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ Ｃ１８（７５×３．０ｍｍ）
溶媒：Ａ液：０．０３５％ ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：０．０３５％ ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ
グラジエント条件：
０．０分；Ａ／Ｂ＝９９／１
０．０－５．７０分；Ａ／Ｂ＝９９／１～１／９９
（Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）
５．７０－８．００分；Ａ／Ｂ＝１／９９
流速：０．９０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ， ２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃

【0147】

参考例及び実施例中の粉末Ｘ線回折測定は、以下に示す条件で測定した値を用いた。
Ｘ線管球：ＣｕＫα（波長：１．５４オングストローム）
管電圧：４５ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
測定範囲：４～４０度（２θ）
ステップ幅：０．０１３度
積算時間：１００秒／ステップ
得られた回折パターン（ＸＲＤスペクトル）を図１～図３に示す。
結晶形の特定にあたっては、図１～図３の回折図に示される各結晶の特徴的回折ピークを元に判断すればよい。
図１～図３の回折パターンから特定した主要回折ピークおよび特徴的回折ピークを、それぞれ以下に挙げる。なお、以下の実施例に記載した回折角２θ（°）における回折ピーク値は、測定機器により、もしくは測定条件等により、多少の測定誤差が生じることがある。具体的には、測定誤差は±０．２、好ましくは±０．１の範囲内であってもよい。

【0148】

参考例及び実施例中のＣＨＮ元素分析は、以下に示す条件で測定した値を用いた。
燃焼炉温度：１０００℃
還元炉温度：７００℃
恒温槽温度：５５℃
分析時間：６００秒
ヘリウムガス流量：１１０ｍＬ／ｍｉｎ
酸素ガス注入量：７５ｍＬ／ｍｉｎ

【0149】

参考例及び実施例中のイオン分析は、以下に示す条件で測定した値を用いた。
試料前処理用カートリッジ：ＴＯＹＯ ＩＣ－ＳＰ Ｍ
検出器：電気伝導度検出器
ガードカラム：ＩｏｎＰａｃ ＡＧ１１－ＨＣ（０．４ｍｍ ｉ．ｄ．×５０ｍｍ， Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
カラム：ＩｏｎＰａｃ ＡＳ１１－ＨＣ（０．４ｍｍ ｉ．ｄ．×２５０ｍｍ， Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
サプレッサ：ＡＣＥＳ－３００（４ｍｍ ｉ．ｄ．， Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
カラム恒温槽：３０℃
流量：０．０１５ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：０．４μＬ
分析時間：１８ｍｉｎ
溶離液：溶離液ジェネレータＥＧＣ ＫＯＨ（キャピラリー）を用いて製造した水酸化カリウム溶液
グラジエント条件（溶離液濃度）
０－５分；１０ｍＭ
５－１０分；１０－３０ｍＭ（Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）
１０－１８分；３０ｍＭ

【0150】

参考例及び実施例において以下の略語を使用することがある。
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＣＤ_３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ－ｄ_６：重ジメチルスルホキシド
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｍ：多重線
ｂｒ：幅広い
ｄｄ：二重の二重線
ｔｄ：三重の二重線
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ｍｉｎ：分
ａｔｍ：気圧
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフ
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＨＢＴＵ：Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
Ｘ－ｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
Ｓ－ｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル
Ｎ．Ｄ．：Ｎｏｔ Ｄｅｔｅｃｔｅｄ
ＲＬＵ：Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｕｎｉｔ

【0151】

参考例１：１－｛（２Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ－５－カルボン酸エチル

【化32】

Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８．３ｇ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液に室温でエチル １Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１６．１ｇ）、トリフェニルホスフィン（３０．２ｇ）を加えた後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６０．６ｍＬ，１．９ｍｏｌ／Ｌ トルエン溶液）を３０分かけて滴下した。さらに室温で２時間撹拌した後、水（１３０ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン：ジエチルエーテル（１：１、２００ｍＬ）を加え、生じた固体をろ別し、ろ液を減圧濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（２６．５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.58-5.48 (1H, m), 4.88 (1H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66-3.49 (2H, m), 1.47-1.33 (15H, m).

【0152】

参考例２：（７Ｓ）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化33】

参考例１の化合物（２６．５ｇ）のトルエン（９０ｍＬ）溶液に氷浴下、ＴＦＡ（２７．８ｍＬ）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３７．９ｍＬ）を室温にて滴下した。反応混合物を７時間加熱還流した後、水（３００ｍＬ）を加え、さらに１０分間撹拌した。混合物をクロロホルム：メタノール（４：１）で１４回抽出した後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え撹拌し、生じた固体をろ取した（６．５１ｇ）。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え撹拌し、生じた固体をろ取した（２．５１ｇ）。得られた固体を合わせることで表題の化合物（８．６６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88-6.82 (1H, m), 4.60-4.50 (1H, m), 3.80 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 3.6 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 10.4, 7.6, 2.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.1 Hz).

【0153】

参考例３：（７Ｓ）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化34】

１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（６０．６ｇ）、参考例２の化合物（３３．９２ｇ）、炭酸カリウム（６２ｇ）のトルエン（７４６ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（１１．８７ｇ）、ヨウ化銅（８．５５ｇ）を加え、６時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、１４％アンモニア水（７５０ｍＬ）と酢酸エチル（７５０ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌した。混合物を分液後、有機層を１４％アンモニア水（７５０ｍＬ）、飽和食塩水（４００ｍＬ）の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。残渣にイソプロパノール（７６０ｍＬ）、活性炭（７．６ｇ）、シリカゲル（２４ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合物をセライトろ過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回洗浄した後、濾液を減圧濃縮することにより表題の化合物（７１．８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.75-4.67 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).

【0154】

参考例４：（７Ｓ）－３－ヨード－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化35】

参考例３の化合物（１０４．９ｇ）と１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントイン（８８ｇ）の酢酸（６６２ｍＬ）懸濁液を１００℃で１時間撹拌した。反応懸濁液を室温まで放冷後、水（３３０ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応混合物にヘキサン（２００ｍＬ）と水（９９０ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した。生じた固体をろ取し、ヘキサン（１５０ｍＬ）で３回洗浄することにより粗生成物（１４６ｇ）を得た。得られた粗生成物にイソプロパノール（４３８ｍＬ）を加え７５℃で撹拌後、５５℃まで徐々に放冷し、水（６５７ｍＬ）を滴下した。混合物を１時間撹拌後、３時間かけ１５℃まで冷却した。生じた固体をろ取し、イソプロパノール：水（１：２）で２回洗浄し、減圧乾燥することにより表題の化合物（１３３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.68-7.66 (3H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.75-4.71 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 1.67 (3H, d, J = 6.1 Hz).

【0155】

参考例５：（７Ｓ）－３－ヨード－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化36】

参考例２の化合物（５．１５ｇ）の酢酸（８５ｍＬ）溶液に１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントイン（１０．３５ｇ）を加えた。反応溶液を１００℃で４時間撹拌した後、室温まで放冷し飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をクロロホルム：エタノール（４：１）で２回抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物（１１．０６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.93 (1H, s), 4.54-4.47 (1H, m), 3.66-3.61 (1H, m), 3.33-3.29 (1H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２７８［Ｍ＋Ｈ］^＋ 保持時間；０．５６７ｍｉｎ

【0156】

参考例６：イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルボロン酸

【化37】

ビス（ピナコレート）ジボロン（３．７４ｇ）、６－ブロモイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン（２．２３ｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロライド（０．９２４ｇ）、酢酸カリウム（２．７８ｇ）のトルエン（１６ｍＬ）混合物を２時間加熱還流下撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することで掲題の化合物の粗生成物を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；１６３［Ｍ＋Ｈ］^＋ 保持時間；０．２４３ｍｉｎ

【0157】

参考例７：（７Ｓ）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化38】

参考例５の化合物（２．４１ｇ）、参考例６の化合物（１．８３ｇ），酢酸パラジウム（１９５ｍｇ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（８３０ｍｇ）、炭酸カリウム（２．４１ｇ）の１，２－ジメトキシエタン（１６ｍＬ）／水（８ｍＬ）混合物を加熱還流下４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈しセライトろ過を行い、ろ液に水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製することで表題の化合物（６９３．９ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２６８［Ｍ＋Ｈ］^＋ 保持時間；０．３７６ｍｉｎ

【0158】

参考例８：｛（７Ｓ）－７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝ボロン酸

【化39】

参考例４の化合物（１０．００ｇ）、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキザボロラン（９．６０ｍL）のＴＨＦ（１００ｍL）溶液に－２５℃でイソプロピルマグネシウムクロライド－塩化リチウム錯体（４２．７ｍL）を滴下した。反応混合物を－２５℃で３０分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（９．１２ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３４０［Ｍ＋Ｈ］^＋ 保持時間；０．８６５ｍｉｎ

【0159】

参考例９：（２Ｒ）－１－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン－２－オール

【化40】

１－ヨード－４－(トリフルオロメチル)ベンゼン（１６８ｇ）、（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オール（１１６ｇ）およびメタノール（１６８ｍＬ）の混合物に２０℃攪拌下、水酸化カリウム（６９．３ｇ）を加え、攪拌した。発熱を２０℃に冷却し、塩化銅（Ｉ）（６．１１ｇ）を加え、３０℃に昇温して３時間攪拌後、２０℃で１５時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、残渣に水（８８０ｍＬ）、２８％アンモニア水（２２０ｍＬ）およびトルエン（８８０ｍＬ）を加えて３０分攪拌後、分液した。トルエン層を水（８８０ｍＬ）で洗った後、減圧濃縮し、表題化合物（１３０ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.39 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H, J = 3.0, 12.8 Hz), 3.03 (dd, 1H, J = 7.9, 12.8 Hz), 1.27 (d, 3H, J = 6.7 Hz) .

【0160】

参考例１０：メチル ４－ブロモ－１－｛（２Ｓ）－１－［４－（トリフルオロメチル）アニリノ］プロパン－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート

【化41】

参考例９の化合物（３．０３ｇ）、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（２．９３ｇ）、メチル ４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（２．８３ｇ）およびテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）の混合物に氷冷攪拌下、トリフェニルホスフィン（３．８１ｇ）を加え、氷冷で１．５時間、２０℃で２２時間攪拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ＝ ８／１から５／１）により精製し，表題化合物（２．３８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.55 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.52 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.57-5.52 (m, 1H), 4.26 (br, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 1.53 (d, 3H, J = 6.7 Hz) .

【0161】

参考例１１：４－ブロモ－１－｛（２Ｓ）－１－［４－（トリフルオロメチル）アニリノ］プロパン－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸

【化42】

参考例１０の化合物（４０６ｍｇ）とメタノール（２ｍＬ）の混合物に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を氷冷し、５％硫酸水素カリウム水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（３９２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 13.84 (brs, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.64 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.44 (br, 1H), 5.52-5.44 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 1.43 (d, 3H, J = 6.7 Hz)．

【0162】

参考例１２：（７Ｓ）－３－ブロモ－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化43】

合成法－１：参考例１１の化合物（３９２ｍｇ）とトルエン（３ｍＬ）の混合物にｐ－トルエンスルホン酸１水和物（１６ｍｇ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてトルエンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（３５６ｍｇ）を得た。
合成法－２：参考例１０の化合物（４０６ｍｇ）とトルエン（３ｍＬ）の混合物にｐ－トルエンスルホン酸１水和物（１６ｍｇ）を加え、１００℃で８時間攪拌した。液体クロマトグラフィーの面積百分率によると、目的物／原料 ＝ １５／８２であった。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.67 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.20 (dd, 1H, J = 4.3, 12.8 Hz), 3.95 (dd, 1H, J = 7.3, 12.8 Hz), 1.67 (d, 3H, J = 6.7 Hz)．

【0163】

参考例１３：（７Ｓ）－３－（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化44】

実施例１の化合物（３８６ｍｇ）と１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントイン（１７８ｍｇ）の酢酸（４ｍＬ）溶液を室温で５時間撹拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（４０３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 9.02 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.14 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.70-7.59 (5H, m), 4.85-4.83 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.12-4.07 (1H, m), 1.60 (3H, d, J = 6.7 Hz).

【0164】

参考例１４：（７Ｓ）－３－（３－エテニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化45】

参考例１３の化合物（２１９ｍｇ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１４ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７．１ｍｇ）、炭酸カリウム（１３０ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物を加熱還流下４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈しセライトろ過を行い、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（８７．８ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４３８［Ｍ＋Ｈ］^＋ 保持時間；０．８０５ｍｉｎ

【0165】

参考例１５：（７Ｓ）－７－メチル－３－｛３－［（１Ｚ）－プロプ－１－エン－１－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化46】

参考例１４と同様の手法により、参考例１３の化合物（２１０ｍｇ）とシス―プロペニルボロン酸（６７．１ｍｇ）から表題化合物（１１４．１ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４５２［Ｍ＋Ｈ］^＋ 保持時間；０．８０５ｍｉｎ

【0166】

参考例１６：（７Ｓ）－５－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化47】

参考例３と同様の手法により、参考例２の化合物（１．０５ｇ）と４－ブロモ－１－フルオロ―２－メチルベンゼン（１．５８ｇ）から表題化合物（１．８０ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 6.7, 3.1 Hz), 7.11-7.07 (1H, m), 7.04-7.02 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.70-4.62 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.27 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.66 (3H, d, J = 6.7 Hz).

【0167】

参考例１７：（７Ｓ）－５－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－ヨード－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化48】

参考例４と同様の手法により、参考例１６の化合物（１．７０ｇ）から表題化合物（２．００ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.62 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.10-7.06 (1H, m), 7.03-7.01 (1H, m), 4.72-4.64 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.27 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.64 (3H, d, J = 6.1 Hz).

【0168】

参考例１８：（７Ｓ）－５－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化49】

参考例１３と同様の手法により、実施例１７の化合物（４０．０ｍｇ）から表題化合物（３９．４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.59-8.59 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.54-7.53 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 6.9, 2.7 Hz), 7.12-7.08 (1H, m), 7.04-6.99 (1H, m), 4.77-4.74 (1H, m), 4.20 (1H, dd, J = 12.8, 4.1 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 12.8, 7.1 Hz), 2.26 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.4 Hz).

【0169】

参考例１９：

【化50】

６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５１．７２ｇ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（２３５ｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライドジクロロメタン付加物（６２．９ｇ）、酢酸カリウム（１８９ｇ）の１，２－ジメトキシエタン（１．５９Ｌ）混合物を４．５時間加熱還流下撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、１，２－ジメトキシエタン（２００ｍｌ）で洗浄した。得られた固体に水（５００ｍｌ）、ヘキサン（５００ｍｌ）を加え、室温で、３０分、懸濁撹拌した。固体をろ取し、１，２－ジメトキシエタン（４００ｍｌ）で３回洗浄することで表題化合物（１４５．１ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.55 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.62-7.56 (3H, m), 7.44 (1H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 1.35 (13H, s).

【0170】

実施例１：（７Ｓ）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化51】

合成法－１：参考例４の化合物（１．１５ｇ）、参考例６の化合物（６６１ｍｇ）、酢酸パラジウム（６１．１ｍｇ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（２５９ｍｇ）、炭酸カリウム（７５２ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（６ｍL）／水（３ｍL）混合物を加熱還流下３時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈しセライトろ過を行い、ろ液に水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（５５１．５ｍｇ）を得た。
合成法－２：参考例１２の化合物（１７７ｍｇ）、参考例６の化合物（９２ｍｇ）、炭酸カリウム（１９６ｍｇ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（２７ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１．９ｍＬ）および水（０．４７ｍＬ）の混合物を９０℃で３時間半攪拌した。２０℃まで冷却し、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（約１．５ｍＬ）中で室温下撹拌し、固体をろ取した。固体を酢酸エチル（約０．５ｍＬ）で洗い、表題化合物（１０２ｍｇ）を得た。
合成法－３：参考例４の化合物（１１６ｇ）、参考例６の化合物（６７．０ｇ）、酢酸パラジウム（６．２０ｇ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（２６．３ｇ）、炭酸カリウム（７６ｇ）の１，２－ジメトキシエタン（７００ｍＬ）／水（３５０ｍＬ）混合物を加熱還流下３時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチル（５００ｍＬ）と２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０００ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄後、ろ液を分液した。有機層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５００ｍＬ）で２回洗浄し、合わせた水層に１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ９とした。水層をクロロホルム（５００ｍＬ）で３回抽出した後に、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。残渣（１２５．３ｇ）にエタノール（１２５３ｍＬ）を加え、加熱還流下、３０分間撹拌した。混合物に水（６２６ｍＬ）を加え、さらに加熱還流下撹拌した。室温まで放冷後、固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体（４４．４ｇ）に酢酸エチル（６６６ｍＬ）を加え、加熱還流下、３０分間撹拌した。室温まで放冷後、固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥することにより表題の化合物（３９．７７ｇ）を得た。
合成法－４：参考例４の化合物（２８．５ｇ）、参考例１９の化合物（３３．５ｇ）、酢酸パラジウム（１．５１９ｇ）、Ｓ－ｐｈｏｓ（５．５６ｇ）、炭酸カリウム（１８．７０ｇ）の１，２－ジメトキシエタン（１００ｍＬ）／水（５０ｍＬ）混合物を加熱還流下３時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、クロロホルム（１８０ｍＬ）／メタノール（２０ｍＬ）で希釈しセライトろ過し、クロロホルム（４５０ｍＬ）／メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製することで固体を得た。得られた固体（２１．２３ｇ）を酢酸エチル（２１０ｍｌ）で洗浄し、固体をろ取した。ろ取した固体（１３．６５ｇ）のクロロホルム（１１７ｍＬ）／メタノール（１３ｍＬ）溶液に、活性炭（商品名「強力白鷺」）（６．５ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。その後、溶液にＡｒｇｏｒｅｇｉｎ ＭＰ－ＴＭＴ（６．５ｇ）を加え、室温にてさらに１時間撹拌した。得られた溶液をセライトろ過し、クロロホルム（７２０ｍＬ）／メタノール（８０ｍＬ）で洗浄した後、ろ液を減圧濃縮することにより表題の化合物（１２．０３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.89 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.80 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59-7.55 (3H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 4.80-4.75 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.5, 7.3 Hz), 1.74 (3H, d, J = 6.1 Hz).
［Ｉ形晶］
主要回折ピーク：２θ（°）＝４．５、８．５、８．９、１０．１、１３．４、１６．９、１８．２、１８．６、２２．７、２３．８
特徴的回折ピーク：２θ（°）＝４．５、８．５、８．９、１０．１、１３．４、１６．９

【0171】

実施例１の化合物の塩酸塩製造
実施例１の化合物（１０．８ｇ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸－酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え室温で５分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣にエタノール（１００ｍＬ）を加え、加熱還流下３０分間撹拌した。混合物にヘキサン（５０ｍＬ）を加え、さらに加熱還流下、１時間撹拌した。混合物を室温まで放冷後、固体をろ取し、エタノール／ヘキサン（１／２）で洗浄、減圧乾燥することにより実施例１の化合物の塩酸塩（１０．０ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.37 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 9.4, 1.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.12 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.89-4.87 (1H, m), 4.40 (1H, dd, J = 12.8, 6.4 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.61 (3H, d, J = 6.1 Hz).
［ＩＩ形晶］
主要回折ピーク：２θ（°）＝５．７、８．７、９．５、１１．０、１１．３、１２．７、１３．６、１５．３、１５．５、１６．６、２１．５
特徴的回折ピーク：２θ（°）＝５．７、８．７、９．５、１１．０、１１．３、１５．３

【0172】

実施例１の化合物のリン酸塩製造
実施例１の化合物（８．８０ｇ）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）懸濁液にリン酸（４．３８ｍＬ）を加え、加熱還流下、１時間撹拌した。混合物を室温まで放冷後、固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄、減圧乾燥することにより実施例１の化合物の２．５リン酸塩（１４．１８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.05 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.62-7.58 (3H, m), 4.85-4.82 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.59 (3H, d, J = 6.1 Hz).
［ＩＩＩ形晶］
主要回折ピーク：２θ（°）＝６．１、６．９、８．９、９．８、１２．１、１３．４、１３．７、１８．０、１８．２、２０．６
特徴的回折ピーク：２θ（°）＝６．１、８．９、９．８、１２．１、１３．４、１３．７
ＣＨＮ元素分析：Ｃ_２１Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・２．５Ｈ_３ＰＯ_４の理論値：Ｃ，３８．４３％；Ｈ，３．６１％；Ｎ，１０．６７％、実測値：Ｃ，３８．２９％；Ｈ，３．５９％；Ｎ，１０．５４％．
イオン分析：Ｃ_２１Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・２．５Ｈ_３ＰＯ_４のリン酸イオン（ＰＯ_４ ^３－）理論値：３６．１３％、実測値：３５．９４％、３５．９０％．

【0173】

実施例２：（７Ｓ）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化52】

実施例１と同様の手法により、参考例４の化合物（８４８ｍｇ）とイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イルボロン酸（４９２ｍｇ）から表題化合物（４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.71 (1H, s), 9.09 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.76-7.74 (3H, m), 7.66 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.82-4.80 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.2, 6.7 Hz), 1.75 (3H, d, J = 6.1 Hz).

【0174】

実施例３：（７Ｓ）－５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化53】

参考例７の化合物（３００ｍｇ）、４－ブロモ－２－クロロ－１－フルオロベンゼン（０．２０４ｍＬ）、ヨウ化銅（６４．１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．１０９ｍＬ）、炭酸カリウム（３１０ｍｇ）のトルエン（２．５ｍＬ）混合物を加熱還流下５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、２８％アンモニア水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（２６３．３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.38 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 9.5, 1.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.12 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.55-7.46 (2H, m), 4.88-4.83 (1H, m), 4.32 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.60 (3H, d, J = 6.1 Hz).

【0175】

実施例４～９
対応する参考例の化合物より、実施例３記載方法に準じ、下表に示す実施例４～９の化合物を合成した。

【0176】

【表1】

【0177】

以下に実施例４～９の化合物名を記載する。
実施例４： （７Ｓ）－５－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例５： （７Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例６： （７Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例７： （７Ｓ）－５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例８： （７Ｓ）－５－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例９： （７Ｓ）－５－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【0178】

実施例１０：（７Ｓ）－３－（２－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化54】

６－ブロモイミダゾ［１，２－a］ピリジン－２－アミン（２９９ｍｇ）、参考例８の化合物（３１８．９ｍｇ）、酢酸パラジウム（２１．１ｍｇ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（９０．０ｍｇ）、炭酸カリウム（２６０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍL）混合物を１０５℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈しセライトろ過を行い、ろ液に水を加え分液した。有機層を水で２回、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（５．１０ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４２７［Ｍ＋Ｈ］^＋ 保持時間；０．６７５ｍｉｎ
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝４．４３８ｍｉｎ

【0179】

実施例１１：（７Ｓ）－３－（３－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化55】

実施例１０と同様の手法により、参考例８の化合物（３７２ｍｇ）と６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－アミン（３０２ｍｇ）から表題化合物（８７．５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49-7.46 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.16 (1H, s), 4.79-4.73 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 3.25 (2H, brs), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz).

【0180】

実施例１２：（７Ｓ）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化56】

２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（３４５ｍｇ）、参考例７の化合物（３３９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４７ｍｇ）、炭酸セシウム（８２６ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１４７ｍｇ）の１，４－ジオキサン（３ｍL）混合物を加熱還流下、５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈しセライトろ過を行い、ろ液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（４１４．９ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４２７［Ｍ＋Ｈ］^＋ 保持時間；０．６７５ｍｉｎ
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.71 (2H, dd, J = 11.0, 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.77 (1H, s), 7.63-7.60 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 4.76-4.69 (2H, m), 4.39-4.34 (1H, m), 1.72 (3H, d, J = 6.7 Hz).

【0181】

実施例１３：（７Ｓ）－３－（３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化57】

実施例１の化合物（５４４ｍｇ）と１－フルオロ－４－メチル－１，４－ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（６３４ｍｇ）のアセトニトリル（６ｍＬ）混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（２１．８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.85 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.52-7.51 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.85-4.83 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.59 (3H, d, J = 6.1 Hz).

【0182】

実施例１４：（７Ｓ）－７－メチル－３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化58】

参考例１３の化合物（２１９ｍｇ）、メチルボロン酸（７３．２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７．１ｍｇ）、水酸化ナトリウム（４８．９ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物を加熱還流下４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、クロロホルムで希釈しセライトろ過を行い、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（２０．３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.75 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.54-7.52 (2H, m), 7.35 (1H, s), 4.84-4.83 (1H, m), 4.39-4.38 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J = 12.2, 7.9 Hz), 2.43 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.1 Hz).

【0183】

実施例１５：（７Ｓ）－３－（３－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化59】

参考例１４の化合物（８７ｍｇ）と１０％パラジウム－炭素（１６６ｍｇ）のメタノール（７ｍＬ）混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（４６．９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.81 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.56-7.50 (2H, m), 7.36 (1H, s), 4.84-4.82 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.83 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.59 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz).

【0184】

実施例１６：（７Ｓ）－７－メチル－３－（３－プロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化60】

実施例１５と同様の手法により、参考例１５の化合物（１１４．１ｍｇ）から表題化合物（６６．７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.81 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, s), 7.36 (1H, s), 4.85-4.81 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 13.1, 4.0 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 13.1, 7.6 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.74-1.66 (2H, m), 1.59 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【0185】

実施例１７：（７Ｓ）－５－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化61】

参考例１７の化合物（１６１．８ｍｇ）、参考例６の化合物（１０９ｍｇ）、酢酸パラジウム（９．４ｍｇ）、Ｓ－ｐｈｏｓ（３４．５ｍｇ）、炭酸カリウム（１１６ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（１．４ｍL）／水（０．７ｍL）混合物を加熱還流下２時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈しセライトろ過を行い、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（１０９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.01 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.62-7.57 (3H, m), 7.46 (1H, dd, J = 9.6, 1.4 Hz), 7.17-7.16 (1H, m), 7.10-7.07 (2H, m), 4.77-4.73 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J = 12.8, 4.1 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.28 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.72 (3H, d, J = 6.4 Hz).

【0186】

実施例１８：（７Ｓ）－３－（３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化62】

実施例１３と同様の手法により、実施例１７の化合物（８１．４ｍｇ）から表題化合物（４．２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.01 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.11-7.00 (3H, m), 4.75-4.74 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 12.8, 7.0 Hz), 2.24 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.70 (3H, d, J = 6.1 Hz).

【0187】

実施例１９：（７Ｓ）－５－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－メチル－３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン

【化63】

参考例１８の化合物（３０．０ｍｇ）とビス－（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（６．１２ｍｇ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）混合物にメチルジンククロライド（５９．８μＬ、２．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（１６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.14 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.83 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.11-7.00 (3H, m), 4.76-4.74 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 12.8, 4.1 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 12.8, 7.1 Hz), 2.52 (3H, s), 2.24 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.70 (3H, d, J = 6.4 Hz).

【0188】

試験例
以下に、本発明の化合物についての薬理試験方法及びその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。

【0189】

試験例１：ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を用いた検討
（１）ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ（Ｋ１０２０－０１， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）にヒトｍＧｌｕ２受容体遺伝子を挿入し、ＴＲ発現ヒト腎臓由来ＨＥＫ細胞（ｃａｔ＃ＣＣＬ－８２．２， ＡＴＣＣ， ＵＳＡ）に導入した。その後Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（ｃａｔ＃１０１３１－０２７， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）による選別を行い、ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を得た。
培地には１０％ Ｄｉａｌｙｓｅｄ－ＦＢＳ（ｃａｔ＃２６４００－０４４， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）， ５０μｇ／ｍＬ Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ Ｓ（ｃａｔ＃ＡＮＴ－ＢＬ－１， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）、２ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８（ｃａｔ＃１６５１３－８４， ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ， Ｋｙｏｔｏ， Ｊａｐａｎ）を含むＨｉｇｈ ｇｌｕｃｏｓｅ－ＤＭＥＭ培地（ｃａｔ＃１１９９５－０６５， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）を用い、細胞培養用フラスコ（ｃａｔ＃３１３３－１５０， ＡＧＣ Ｔｈｅｃｈｎｏ Ｇｌａｓｓ， Ｓｈｉｚｕｏｋａ， Ｊａｐａｎ）にて培養を行った。培養中、３～４日毎にＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ（ｃａｔ＃１２６０４－０１３， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から３～４日後、約８０％コンフルエントな状態でＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ処理にて細胞を回収し、０．１％ ＢＳＡ（ｃａｔ＃１２６０４－０１３， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）， ０．１μｇ／ｍＬ Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ（ｃａｔ＃３３０３１－６４， ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ， Ｋｙｏｔｏ， Ｊａｐａｎ）含有のＨａｎｋｓ（ｃａｔ＃１４０６５－０５６， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）／２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ（ｃａｔ＃１５６３０－０８０， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）培地下で、Ｇα１６， ａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、その後に３８４ｗｅｌｌプレート（ｃａｔ＃７８１０９０， Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ－ｏｎｅ， Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ, Ｇｅｒｍａｎｙ）に１，５００ｃｅｌｌｓ／３０μＬ／ｗｅｌｌとなるように播種した。
播種翌日、Ｃｏｅｌｅｎｔｅｔｒａｚｉｎｅ ｈ（ｃａｔ＃Ｓ２０１１， Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ， ＵＳＡ）を終濃度１μｍｏｌ／Ｌとなるように添加し（１０μｌ／ｗｅｌｌ）、遠心後、室温で４時間以上静置した。
（２）試験化合物の調製
試験化合物はＤＭＳＯを用いて評価濃度の１０００倍濃度になるように溶解した。このＤＭＳＯ溶液を、培地（Ｈａｎｋｓ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、０．１％ ＢＳＡ）にて評価濃度の６倍濃度になるように希釈した。ＧｌｕｔａｍａｔｅはＨａｎｋｓ／２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ／０．１％ ＢＳＡ培地にてＥＣ_８０濃度の６倍濃度になるように希釈した。
（３）ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性評価
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。ｍＧｌｕ２受容体刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調製の化合物溶液を添加した（１０μｌ／ｗｅｌｌ）。添加１２０秒後ＥＣ_８０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有溶液を添加し（１０μｌ／ｗｅｌｌ）、添加後３００秒間発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲＬＵ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を算出した。化合物のｍＧｌｕ２受容体のネガティブアロステリックモジュレーター活性は、（１００－１００×（各化合物の各濃度のＲＬＵ／ＤＭＳＯ群のＲＬＵ））にて算出した。
本発明の化合物を上述の生物学試験で評価したところ、ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性を示す化合物を見出した。各化合物のｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性（ＩＣ_５０値（ｎｍｏｌ／Ｌ））を下表に示す。

【表2】

（４）時間依存的なｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性評価
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供する。ｍＧｌｕ２受容体刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いる。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記（２）で調製した試験化合物溶液を添加する（１０μｌ／ｗｅｌｌ）。添加２分後、１５分後、３０分後、６０分後及び１２０分後にそれぞれＥＣ_８０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有溶液を添加し（１０μｌ／ｗｅｌｌ）、添加後３００秒間発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲＬＵ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を算出する。化合物各添加時間のｍＧｌｕ２受容体のネガティブアロステリックモジュレーター活性は、（１００－１００×（各化合物の各濃度のＲＬＵ／ＤＭＳＯ群のＲＬＵ））にて算出する。

【0190】

試験例２：ラット強制水泳試験
ラット強制水泳試験において、既存の抗うつ薬（三環系抗うつ薬やセロトニン再取込阻害剤など）は、無動時間を短縮させることが知られている。そこで本試験系を用い、無動時間を指標に本発明の化合物の抗うつ作用を検討する。
７週齢雄性Ｗｉｓｔａｒラットを用いて、ラット強制水泳試験を行う。すなわち水道水（水温２５±１℃）５．８Ｌを満たした水槽に動物を入れた後、１５分間泳がせる（水泳訓練）。水泳訓練終了後、速やかに動物に付着している水滴を拭い取りホームケージに戻す。水泳訓練の翌日、水泳試験は動物を水泳訓練と同様の操作で５分間水泳させることによって実施する。各個体の水泳行動は水槽の側面からビデオカメラで撮影する。水泳試験終了後、速やかに動物に付着している水滴を拭い取りホームケージに戻した。被験化合物、陽性対照であるｉｍｉｐｒａｍｉｎｅは、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し経口投与する。媒体及び被験化合物の投与は、水泳訓練終了１５分後及び水泳試験の２時間前に行う。Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅの投与は、水泳訓練終了１５分後及び水泳試験の１時間前に行う。動物が水槽中で前肢及び胴体を動かさずに浮遊している状態を無動と定義し、５分間の水泳試験における無動を示した時間の累積値を、その個体の無動時間として計測する。統計学的処理にはスチューデントのｔ検定及びＤｕｎｎｅｔ型多重比較を用いる。

【0191】

試験例３：ラット皮質脳波γ周波数帯パワー増強作用
皮質脳波におけるγ周波数帯パワー変化は、皮質活動の指標と考えられており、ｍＧｌｕＲ２のアンタゴニストやＮＡＭ、あるいはＮＭＤＡ受容体の拮抗薬（Ｋｅｔａｍｉｎｅなど）では、γ周波数帯パワーを増強させることが知られている。本発明の化合物においてもγ周波数帯増強作用を示すかどうかについて検討する。
脳波測定電極留置手術を施した雄性Ｗｉｓｔａｒラットを用いて、暗期に試験を行う。化合物は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、経口投与する。脳波測定及び周波数解析はＰｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ－Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６３ （２０１５） ６－１３に記載の方法に従う。脳波は０．５から８０Ｈｚの間で周波数解析を行い、３０から８０Ｈｚの周波数帯をγ周波数帯として、パワー値を算出する。投与前値を１００％として投与後２時間までのパワー変化を１時間毎に集計する。統計学的処理は繰り返し測定を考慮した二元配置分散分析後、Ｄｕｎｎｅｔ型多重比較を行う。

【0192】

試験例４：ＣＹＰ３Ａ４ ＭＢＩ及び酵素不活性化クリアランス評価
チトクロームＰ４５０（以下ＣＹＰ）は薬物代謝に関わる最も重要な酵素群で、薬物動態学的な相互作用の多くはこれらＣＹＰ活性の阻害に基づく。ＣＹＰには複数の分子種が存在し、特にＣＹＰ３Ａ４はＣＹＰによる酸化反応では医薬品の代謝に関与する割合が最も大きく、また、肝臓に存在するＣＹＰのうちの大部分を占める。
ＣＹＰ阻害様式には「可逆的阻害」と「不可逆的阻害（ｍｅｃｈａｎｉｓｍ－ｂａｓｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ＭＢＩ）」の大きく２種類があり、特にＭＢＩに基づくＣＹＰ阻害は薬物相互作用のみならず重篤な副作用（肝毒性等）を引き起こす可能性が知られている（Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｄｅｖｅｌ． ２０１０ Ｊａｎｕａｒｙ， １３（１）， ６６－７７，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ， ２００５，１（１）， ３－１３）。
本実施例化合物を用いて、ＣＹＰ３Ａ４のＭＢＩ及び酵素不活性化クリアランスを評価した。
酵素源としてヒト肝ミクロソーム、基質はミダゾラム又はテストステロンを用い、ＣＹＰ３Ａ４に対する試験化合物の阻害効果ならびに阻害様式を評価した。３７℃、３０分の代謝反応後の試験化合物添加群（４濃度）の基質由来代謝生成物と非添加群の基質由来代謝生成物をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにて測定し、その比から阻害率を計算した。また、濃度プロットからＩＣ_５０値を算出した。試験化合物にＭＢＩ作用が認められる場合、ＮＡＤＰＨ（補因子）存在下でのプレインキュベーション後に基質を添加し反応を開始することにより、ＩＣ_５０が低下することが知られていることから（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，２００９，３９（２），９９－１１２）、プレインキュベーションによるＩＣ_５０値の変動が２倍以上の場合ＭＢＩ作用ありと判定した。
ＭＢＩ作用が認められた場合は、ｋ_{ｉｎａｃｔ}（最大酵素不活性化速度定数）及びＫ_Ｉ（最大酵素不活性化速度の５０％の速度をもたらす阻害薬の濃度）を非線形最小二乗法により算出した。さらに、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，２０１１，３９（７），１２４７－１２５４に記載の方法に準じ、酵素不活性化クリアランスを算出した（ＣＬ_{ｉｎｔ ＝} ｋ_{ｉｎａｃｔ}／Ｋ_Ｉ（ｍｌ／ｍｉｎ／ｍｍｏｌ）×ＣＹＰ ｃｏｎｔｅｎｔｓ（ｐｍｏｌ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ））。
各実施例化合物のＣＹＰ３Ａ４のＭＢＩ及び酵素不活性化クリアランスを下表に示す。

【表3】

【産業上の利用可能性】

【0193】

以上で説明したように、本発明の化合物はグループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して負の調節作用を示す。したがって、本発明の化合物は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。

【図1】

【図2】

【図3】