7244134 アミド反応用反応剤及びそれを用いたアミド化合物の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-03-13

(45)【発行日】2023-03-22

(54)【発明の名称】アミド反応用反応剤及びそれを用いたアミド化合物の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 231/02 20060101AFI20230314BHJP

   C07C 221/00 20060101ALI20230314BHJP

   C07C 233/05 20060101ALI20230314BHJP

   C07C 233/18 20060101ALI20230314BHJP

   C07C 233/22 20060101ALI20230314BHJP

   C07C 237/12 20060101ALI20230314BHJP

   C07C 237/20 20060101ALI20230314BHJP

   C07D 223/12 20060101ALI20230314BHJP

   C07F 7/04 20060101ALI20230314BHJP

   C07F 7/10 20060101ALI20230314BHJP

   C07K 1/02 20060101ALI20230314BHJP

   C07K 1/08 20060101ALI20230314BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20230314BHJP

【ＦＩ】

C07C231/02

C07C221/00

C07C233/05

C07C233/18

C07C233/22

C07C237/12

C07C237/20

C07D223/12 D

C07F7/04 H

C07F7/10 S

C07K1/02

C07K1/08

C07B61/00 300

【請求項の数】 18

(21)【出願番号】P 2021553744

(86)(22)【出願日】2020-10-30

(86)【国際出願番号】 JP2020040960

(87)【国際公開番号】W WO2021085636

(87)【国際公開日】2021-05-06

【審査請求日】2022-04-27

(31)【優先権主張番号】P 2019197786

(32)【優先日】2019-10-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(31)【優先権主張番号】P 2019197776

(32)【優先日】2019-10-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(31)【優先権主張番号】P 2020059087

(32)【優先日】2020-03-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】500433225

【氏名又は名称】学校法人中部大学

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100123593

【弁理士】

【氏名又は名称】関根 宣夫

(72)【発明者】

【氏名】山本 尚

(72)【発明者】

【氏名】村松 渉

(72)【発明者】

【氏名】服部 倫弘

【審査官】阿久津 江梨子

(56)【参考文献】

【文献】第５版 実験化学講座 １６，丸善株式会社，2005年，pp. 259-260, 268-269

【文献】SCHMIDT, Michael A. et al.，Development of a Two-Step, Enantioselective Synthesis of an Amino Alcohol Drug Candidate，Organic Process Research & Development，2015年，Vol. 19, No. 9，pp. 1317-1322，ISSN 1083-6160

【文献】MURAMATSU, Wataru et al.，Substrate-Directed Lewis-Acid Catalysis for Peptide Synthesis，Journal of the American Chemical Society，2019年07月16日，Vol. 141, No. 31，pp. 12288-12295，ISSN 1520-5126

【文献】MURAMATSU, Wataru et al.，Peptide bond-forming reaction via amino acid silyl esters: New catalytic reactivity of an aminosilan，ACS Catalysis，2020年，Vol. 10, No. 16，pp. 9594-9603

【文献】TOZAWA, Takashi et al.，An efficient method for the preparation of carboxamides by dehydration condensation using tetrakis(1，Chemistry Letters，2005年，Vol. 34, No. 12，pp. 1586-1587，ISSN 0366-7022

【文献】TOZAWA, Takashi et al.，A convenient method for preparations of 1-acylimidazoles and carboxamides by using novel imidazolyls，Chemistry Letters，2005年，Vol. 34, No. 5，pp. 734-735，ISSN 0366-7022

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｄ

Ｃ０７Ｆ

Ｃ０７Ｋ

Ｃ０７Ｂ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（１－１）により示される化合物と、一般式（１－２）により示される化合物とから、一般式（１－３）により示されるアミド化合物を製造する方法であって、
一般式（Ａ）により示される１種又は２種以上のシラン化合物の存在下、一般式（１－１）により示される化合物と、一般式（１－２）により示される化合物とを反応させる工程を含む、製造方法。

【化1】

（上記一般式（１－１）において、
Ｒ¹¹は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい多価の炭化水素基若しくは複素環式基が複数、任意により連結基を介して、連結されてなる一価の基を表す。）

【化2】

（上記一般式（１－２）において、
Ｒ¹²は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい多価の炭化水素基若しくは複素環式基が複数、任意により連結基を介して、連結されてなる一価の基を表し、
Ｒ¹³は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
ここで、Ｒ¹²とＲ¹³とが互いに結合して、Ｒ¹²及びＲ¹³が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよい。）

【化3】

（上記一般式（１－３）において、各符号はそれぞれ、上記一般式（１－１）及び（１－２）における定義と同様の定義を表す。）

【化4】

（上記一般式（Ａ）において、
Ｒ^a1は、１又は２以上のハロゲン原子で置換された一価の炭化水素基を表し、
Ｒ^a2は、水素、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、環構成原子として１個以上の窒素原子を含む５～７員の複素環式基を表し、
ｘは、３を表し、ここで、ｘ個のＲ^a1は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよく、
ｙは、１を表す。）

【請求項2】

一般式（２－１）により示される化合物から、一般式（２－２）により示されるアミド化合物を製造する方法であって、
一般式（Ａ）により示される１種又は２種以上のシラン化合物の存在下、一般式（２－１）により示される化合物を分子内反応させる工程を含む、製造方法。

【化5】

（上記一般式（２－１）において、
Ｒ²¹は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい二価の炭化水素基若しくは複素環式基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい多価の炭化水素基若しくは複素環式基が複数、任意により連結基を介して、連結されてなる二価の基を表し、
Ｒ²²は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
ここで、Ｒ²¹とＲ²²とが互いに結合して、Ｒ²¹及びＲ²²が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよい。）

【化6】

（上記一般式（２－２）において、各符号はそれぞれ、上記一般式（２－１）における定義と同様の定義を表す。）

【化7】

（上記一般式（Ａ）において、
Ｒ^a1は、１又は２以上のハロゲン原子で置換された一価の炭化水素基を表し、
Ｒ^a2は、水素、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、環構成原子として１個以上の窒素原子を含む５～７員の複素環式基を表し、
ｘは、３を表し、ここで、ｘ個のＲ^a1は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよく、
ｙは、１を表す。）

【請求項3】

一般式（３－１）により示される化合物と、一般式（３－２）により示される化合物とから、一般式（３－３）により示されるアミド化合物を製造する方法であって、
一般式（Ａ）により示されるシラン化合物及び一般式（Ｂ）により示されるシラン化合物からなる群より選択される１種又は２種以上のシラン化合物の存在下、一般式（３－１）により示される化合物と、一般式（３－２）により示される化合物とを反応させる工程を含む、製造方法。

【化8】

（上記一般式（３－１）において、
Ｒ³¹及びＲ³²は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して炭素原子に結合していてもよく、
Ｒ³³は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
ここで、Ｒ³¹とＲ³³とが互いに結合して、Ｒ³¹が結合する炭素原子及びＲ³³が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
Ａ¹及びＡ²は、それぞれ独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
Ｔ¹は、水素原子又は一価の置換基を表し、
ｐ１及びｐ２は、それぞれ独立に、０又は１を表し、
ｍは、１以上の整数であり、かつ、［ ］内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、ｍが２以上である場合は、［ ］内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。）

【化9】

（上記一般式（３－２）において、
Ｒ³⁴及びＲ³⁵は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して炭素原子に結合していてもよく、
Ｒ³⁶は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
ここで、Ｒ³⁴とＲ³⁶とが互いに結合して、Ｒ³⁴が結合する炭素原子及びＲ³⁶が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
Ａ³及びＡ⁴は、それぞれ独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
Ｔ²は、水素原子又は一価の置換基を表し、
ｐ３及びｐ４は、それぞれ独立に、０又は１を表し、
ｎは、１以上の整数であり、かつ、［ ］内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、ｎが２以上である場合は、［ ］内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。）

【化10】

（上記一般式（３－３）において、各符号はそれぞれ、上記一般式（３－１）及び（３－２）における定義と同様の定義を表す。）

【化11】

（上記一般式（Ａ）において、
Ｒ^a1は、１又は２以上のハロゲン原子で置換された一価の炭化水素基を表し、
Ｒ^a2は、水素、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、環構成原子として１個以上の窒素原子を含む５～７員の複素環式基を表し、
ｘは、３を表し、ここで、ｘ個のＲ^a1は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよく、
ｙは、１を表す。）

【化12】

（上記一般式（Ｂ）において、
Ｒ^b1及びＲ^b2は、それぞれ独立に、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、炭素数１～１０のアルキル基を表し、
Ｚ^b1及びＺ^b2は、それぞれ独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよいイミダゾール基を表す。）

【請求項4】

前記反応が、一般式（Ａ）により示されるシラン化合物に加えて、当該シラン化合物とは異なる第２のシラン化合物の共存下で行われる、請求項１～３の何れか一項に記載の製造方法。

【請求項5】

前記第２のシラン化合物が、一般式（Ｃ１）～（Ｃ４）により示される化合物からなる群より選択される１種以上のシラン化合物である、請求項４に記載の製造方法。

【化13】

【化14】

【化15】

【化16】

（上記一般式（Ｃ１）～（Ｃ４）において、
Ｒ^c1～Ｒ^c3は、それぞれ独立に、水素原子、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、炭素数１～１０の直鎖若しくは分枝鎖状のアルキル基若しくはアルコキシ基を表し、但しＲ^c1～Ｒ^c3のうち水素原子は０個又は１個であり、
Ｒ^c4及びＲ^c5は、それぞれ独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基又はアルコキシ基を表し、
Ｚ^cは、１又は２以上の置換基を有していてもよい、環構成原子として１以上の窒素原子を含む５～１０員の複素環式基を表し、
Ｙ^cは、水素原子又はハロゲン基を表し、
Ｒ^c6は、１又は２以上の置換基を有していてもよい、炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基、アルコキシ基、又はアルキルカルボニル基を表し、
ｓは、１又は２を表す。但しｓが２の場合、Ｒ^c6は存在しない。）

【請求項6】

前記反応が、アミノシラン触媒の存在下で行われる、請求項１～５の何れか一項に記載の製造方法。

【請求項7】

前記アミノシラン触媒が、一般式（Ｄ）により示される化合物からなる群より選択される１種以上のアミノシラン化合物である、請求項６に記載の製造方法。

【化17】

（上記一般式（Ｄ）において、
Ｒ^d1～Ｒ^d3は、それぞれ独立に、水素原子、又は、置換基を有していてもよい直鎖若しくは分枝鎖状のアルキル基若しくはアルコキシ基を表す。但し、Ｒ^c1～Ｒ^c3のうち水素原子の数は０個又は１個である。
Ｒ^d4及びＲ^d5は、それぞれ独立に、水素原子、又は、置換基を有していてもよい、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、若しくはアリールアルキル基を表す。但し、Ｒ^d4及びＲ^d5のうち水素原子の数は０個又は１個である。）

【請求項8】

前記反応が、ルイス酸触媒の存在下で行われる、請求項１～７の何れか一項に記載の製造方法。

【請求項9】

前記ルイス酸触媒が、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、及びニオブからなる群より選択される１種以上の金属を含む金属化合物である、請求項８に記載の製造方法。

【請求項10】

前記反応が、リン化合物の存在下で行われる、請求項１～９の何れか一項に記載の製造方法。

【請求項11】

前記リン化合物が、ホスフィン化合物又はホスフェート化合物である、請求項１０に記載の製造方法。

【請求項12】

前記反応が、バッチ反応又はフロー反応である、請求項１～１１の何れか一項に記載の製造方法。

【請求項13】

一般式（３－１）により示される化合物と、一般式（３－２）により示される化合物とから、一般式（３－３）により示されるアミド化合物を製造する方法であって、
一般式（Ｂ）により示される１種又は２種以上のシラン化合物の存在下、一般式（３－１）により示される化合物と、一般式（３－２）により示される化合物とを反応させる工程を含むと共に、
前記反応が、当該シラン化合物とは異なる第２のシラン化合物、アミノシラン触媒、ルイス酸触媒、及び／又は、リン化合物の共存下で行われる、製造方法。

【化18】

（上記一般式（３－１）において、
Ｒ ³¹ 及びＲ ³² は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して炭素原子に結合していてもよく、
Ｒ ³³ は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
ここで、Ｒ ³¹ とＲ ³³ とが互いに結合して、Ｒ ³¹ が結合する炭素原子及びＲ ³³ が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
Ａ ¹ 及びＡ ² は、それぞれ独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
Ｔ ¹ は、水素原子又は一価の置換基を表し、
ｐ１及びｐ２は、それぞれ独立に、０又は１を表し、
ｍは、１以上の整数であり、かつ、［ ］内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、ｍが２以上である場合は、［ ］内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。）

【化19】

（上記一般式（３－２）において、
Ｒ ³⁴ 及びＲ ³⁵ は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して炭素原子に結合していてもよく、
Ｒ ³⁶ は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
ここで、Ｒ ³⁴ とＲ ³⁶ とが互いに結合して、Ｒ ³⁴ が結合する炭素原子及びＲ ³⁶ が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
Ａ ³ 及びＡ ⁴ は、それぞれ独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
Ｔ ² は、水素原子又は一価の置換基を表し、
ｐ３及びｐ４は、それぞれ独立に、０又は１を表し、
ｎは、１以上の整数であり、かつ、［ ］内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、ｎが２以上である場合は、［ ］内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。）

【化20】

（上記一般式（３－３）において、各符号はそれぞれ、上記一般式（３－１）及び（３－２）における定義と同様の定義を表す。）

【化21】

（上記一般式（Ｂ）において、
Ｒ ^b1 及びＲ ^b2 は、それぞれ独立に、水素原子、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、炭素数１～１０のアルキル基若しくはアルコキシ基、若しくは、炭素数６～１２のアリール基、アラルキル基、アルキルアリール基、アリーロキシ基、アラルキロキシ基、若しくはアルキルアリーロキシ基を表し、
Ｚ ^b1 及びＺ ^b2 は、それぞれ独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、環構成原子として１以上の窒素原子を含む５～７員の複素環式基を表す。）

【請求項14】

前記第２のシラン化合物が、一般式（Ｃ１）～（Ｃ４）により示される化合物からなる群より選択される１種以上のシラン化合物である、請求項１３に記載の製造方法。

【化22】

【化23】

【化24】

【化25】

（上記一般式（Ｃ１）～（Ｃ４）において、
Ｒ ^c1 ～Ｒ ^c3 は、それぞれ独立に、水素原子、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、炭素数１～１０の直鎖若しくは分枝鎖状のアルキル基若しくはアルコキシ基を表し、但しＲ ^c1 ～Ｒ ^c3 のうち水素原子は０個又は１個であり、
Ｒ ^c4 及びＲ ^c5 は、それぞれ独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基又はアルコキシ基を表し、
Ｚ ^c は、１又は２以上の置換基を有していてもよい、環構成原子として１以上の窒素原子を含む５～１０員の複素環式基を表し、
Ｙ ^c は、水素原子又はハロゲン基を表し、
Ｒ ^c6 は、１又は２以上の置換基を有していてもよい、炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基、アルコキシ基、又はアルキルカルボニル基を表し、
ｓは、１又は２を表す。但しｓが２の場合、Ｒ ^c6 は存在しない。）

【請求項15】

前記アミノシラン触媒が、一般式（Ｄ）により示される化合物からなる群より選択される１種以上のアミノシラン化合物である、請求項１３又は１４に記載の製造方法。

【化26】

（上記一般式（Ｄ）において、
Ｒ ^d1 ～Ｒ ^d3 は、それぞれ独立に、水素原子、又は、置換基を有していてもよい直鎖若しくは分枝鎖状のアルキル基若しくはアルコキシ基を表す。但し、Ｒ ^c1 ～Ｒ ^c3 のうち水素原子の数は０個又は１個である。
Ｒ ^d4 及びＲ ^d5 は、それぞれ独立に、水素原子、又は、置換基を有していてもよい、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、若しくはアリールアルキル基を表す。但し、Ｒ ^d4 及びＲ ^d5 のうち水素原子の数は０個又は１個である。）

【請求項16】

前記ルイス酸触媒が、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、及びニオブからなる群より選択される１種以上の金属を含む金属化合物である、請求項１３～１５の何れか一項に記載の製造方法。

【請求項17】

前記リン化合物が、ホスフィン化合物又はホスフェート化合物である、請求項１３～１６の何れか一項に記載の製造方法。

【請求項18】

前記反応が、バッチ反応又はフロー反応である、請求項１３～１７の何れか一項に記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アミド反応用反応剤及びそれを用いたアミド化合物の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

従来、ペプチドに代表されるアミド化合物は、医薬品、化粧品、機能性食品をはじめ、幅広い分野で利用されており、その合成法の開発は、合成化学における重要な研究課題として精力的に実施されてきた（非特許文献１～６）。しかし、そのペプチド合成に最も重要であるアミド化にはカルボン酸活性化剤の他には、真に有効な触媒や反応剤が殆ど存在していない。そのため、大量の副生成物を生ずる反応様式を用いざるを得ず、しかも多段階の反応を繰り返すペプチド合成はアトム・エコノミー（原子収率）の観点から極めて非効率な合成であり、副生成物は膨大な量となり、また、有効な精製手段も少ない。その結果、副生成物の廃棄と精製にかかるコストがペプチド合成の殆どの必要経費を占め、この分野の発展における最大障壁の一つとなっている。

【0003】

アミノ酸又はその誘導体を原料とするペプチド合成では、高立体選択的にアミド化を行うことが求められる。高立体選択的なアミド化としては、生体内での酵素反応が挙げられる。例えば、生体内では、酵素と水素結合を巧みに利用して、極めて高立体選択的にペプチドを合成している。しかしながら、酵素反応は、大量生産には不向きであり、合成化学に適用すると、膨大な金銭的・時間的なコストが必要となる。

【0004】

合成化学においても、触媒を用いたアミド化が検討されているが、従来の手法では、主にカルボン酸を活性化する手法によりアミド結合を形成しているため、ラセミ化の進行が早く、高立体選択的且つ効率的にアミド化合物を合成することは困難である。

【0005】

また、従来の方法では、複数のアミノ酸又はその誘導体が連結されてなるペプチドに、更にアミノ酸又はその誘導体をアミド結合によりライゲーション（Chemical Ligation）することや、二以上のペプチドをアミド結合によりライゲーションすることは、極めて困難である。斯かるペプチドに対するライゲーションのためのアミド化法としては、硫黄原子を有するアミノ酸を用い、硫黄原子の高い反応性を利用してライゲーションを行う方法（非特許文献７）や、アミノ酸のヒドロキシアミンを合成し、ヒドロキシアミンの高い反応性を利用してライゲーションを行う方法（非特許文献８）が知られているが、前者は硫黄原子を有するアミノ酸の合成が難しく、後者は数工程に亘るヒドロキシアミン合成が別途必要となるため、何れも時間・費用がかかり、効率性の面で難がある。

【0006】

本発明者等は、β位にヒドロキシ基を有するカルボン酸／エステル化合物を特定の金属触媒の存在下でアミド化する方法（特許文献１）、アミノ酸前駆体としてヒドロキシアミノ／イミノ化合物を用い、これを特定の金属触媒の存在下でアミド化した後、特定の金属触媒の存在下で還元する方法（特許文献２）、カルボン酸／エステル化合物を特定の金属触媒の存在下でアミド化する方法（特許文献３）等により、高化学選択的にアミド化合物を合成する技術を開発している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【文献】国際公開第２０１７／２０４１４４号

【文献】国際公開第２０１８／１９９１４６号

【文献】国際公開第２０１８／１９９１４７号

【非特許文献】

【0008】

【文献】Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｓｔｒｕｃｔ．， ２００５， ３４， ９１－１１８

【文献】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ２００５， ６， １０８２７－１０８５２

【文献】Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．， ２００７， １０７， ５７５９－５８１２

【文献】Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．， ２０１１， １１１， ６５５７－ ６６０２

【文献】Ｏｒｇ． Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ． Ｄｅｖ．， ２０１６， ２０（２）， １４０－１７７

【文献】Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．， ２０１６， １１６， １２０２９－１２１２２

【文献】Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９２， ２５６， ２２１－２２５

【文献】Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．， ２００６， ４５， １２４８－１２５２

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

しかしながら、カルボキシル基とアミノ基とを有する種々の基質に対して、高立体選択的及び／又は高効率的にアミド化反応を生じさせ、アミド化合物を製造することが可能な新たな方法の開発が望まれている。

【0010】

即ち、本発明の目的の一つは、カルボキシル基とアミノ基とを有する種々の基質に対して、高立体選択的及び／又は高効率的にアミド化反応を生じさせ、アミド化合物を製造することが可能な新たな手段を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明者らは鋭意検討の結果、特定の構造を有するシラン化合物が、カルボキシル基とアミノ基とのアミド化反応を生じさせる作用を有すること、斯かるシラン化合物を反応剤として単独で、或いは任意により他の第２のシラン化合物、ルイス酸触媒、及び／又はリン化合物と組み合わせて用いることで、カルボキシル基とアミノ基とを有する種々の基質に対して、高立体選択的及び／又は高効率的にアミド化反応を生じさせ、アミド化合物を製造することが可能となることを見出し、本発明に到達した。

【0012】

すなわち、本発明の趣旨は、以下に存する。
・項［１］
カルボキシル基とアミノ基とのアミド反応の反応剤であって、一般式（Ａ）により示されるシラン化合物及び一般式（Ｂ）により示されるシラン化合物からなる群より選択される１種又は２種以上のシラン化合物を含む反応剤。

【化1】

（上記一般式（Ａ）において、
Ｒ^ａ1は、１又は２以上のハロゲン原子で置換された一価の炭化水素基を表し、
Ｒ^ａ2は、水素、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、環構成原子として１個以上の窒素原子含む５～７員の複素環式基を表し、
ｘは、３又は４の整数を表し、ここで、ｘ個のＲ^ａ１は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよく、
ｙは、１又は０の整数を表し、但しｘ＋ｙ＝４である。また、ｙが０の場合、Ｒ^ａ2は存在しない。）

【化2】

（上記一般式（Ｂ）において、
Ｒ^ｂ１及びＲ^ｂ２は、それぞれ独立に、水素原子、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、炭素数１～１０のアルキル基若しくはアルコキシ基、若しくは、炭素数６～１２のアリール基、アラルキル基、アルキルアリール基、アリーロキシ基、アラルキロキシ基、若しくはアルキルアリーロキシ基を表し、
Ｚ^ｂ１及びＺ^ｂ２は、それぞれ独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、環構成原子として１以上の窒素原子を含む５～７員の複素環式基を表す。）
・項［２］
一般式（１－１）により示される化合物と、一般式（１－２）により示される化合物とから、一般式（１－３）により示されるアミド化合物を製造する方法であって、
項［１］に記載のシラン化合物の存在下、一般式（１－１）により示される化合物と、一般式（１－２）により示される化合物とを反応させる工程を含む、製造方法。

【化3】

（上記一般式（１－１）において、
Ｒ^１１は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい多価の炭化水素基若しくは複素環式基が複数、任意により連結基を介して、連結されてなる一価の基を表す。）

【化4】

（上記一般式（１－２）において、
Ｒ^１２は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい多価の炭化水素基若しくは複素環式基が複数、任意により連結基を介して、連結されてなる一価の基を表し、
Ｒ^１３は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
ここで、Ｒ^１２とＲ^１３とが互いに結合して、Ｒ^１２及びＲ^１３が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよい。）

【化5】

（上記一般式（１－３）において、各符号はそれぞれ、上記一般式（１－１）及び（１－２）における定義と同様の定義を表す。）
・項［３］
一般式（２－１）により示される化合物から、一般式（２－２）により示されるアミド化合物を製造する方法であって、
項［１］に記載のシラン化合物の存在下、一般式（２－１）により示される化合物を分子内反応させる工程を含む、製造方法。

【化6】

（上記一般式（２－１）において、
Ｒ^２１は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい二価の炭化水素基若しくは複素環式基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい多価の炭化水素基若しくは複素環式基が複数、任意により連結基を介して、連結されてなる二価の基を表し、
Ｒ^２２は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
ここで、Ｒ^２１とＲ^２２とが互いに結合して、Ｒ^２１及びＲ^２２が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよい。）

【化7】

（上記一般式（２－２）において、各符号はそれぞれ、上記一般式（２－１）における定義と同様の定義を表す。）
・項［４］
一般式（３－１）により示される化合物と、一般式（３－２）により示される化合物とから、一般式（３－３）により示されるアミド化合物を製造する方法であって、
項［１］に記載のシラン化合物の存在下、一般式（３－１）により示される化合物と、一般式（３－２）により示される化合物とを反応させる工程を含む、製造方法。

【化8】

（上記一般式（３－１）において、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して炭素原子に結合していてもよく、
Ｒ^３３は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
ここで、Ｒ^３１とＲ^３３とが互いに結合して、Ｒ^３１が結合する炭素原子及びＲ^３３が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
Ａ^１及びＡ^２は、それぞれ独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
Ｔ^１は、水素原子又は一価の置換基を表し、
ｐ１及びｐ２は、それぞれ独立に、０又は１を表し、
ｍは、１以上の整数であり、かつ、［ ］内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、ｍが２以上である場合は、［ ］内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。）

【化9】

（上記一般式（３－２）において、
Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して炭素原子に結合していてもよく、
Ｒ^３６は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
ここで、Ｒ^３４とＲ^３６とが互いに結合して、Ｒ^３４が結合する炭素原子及びＲ^３６が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
Ａ^３及びＡ^４は、それぞれ独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
Ｔ^２は、水素原子又は一価の置換基を表し、
ｐ３及びｐ４は、それぞれ独立に、０又は１を表し、
ｎは、１以上の整数であり、かつ、［ ］内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、ｎが２以上である場合は、［ ］内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。）

【化10】

（上記一般式（３－３）において、各符号はそれぞれ、上記一般式（３－１）及び（３－２）における定義と同様の定義を表す。）
・項［５］
前記反応が、一般式（Ａ）により示されるシラン化合物に加えて、当該シラン化合物とは異なる第２のシラン化合物の共存下で行われる、項［２］～［４］の何れか一項に記載の製造方法。
・項［６］
前記第２のシラン化合物が、一般式（Ｃ１）～（Ｃ４）により示される化合物からなる群より選択される１種以上のシラン化合物である、項［５］に記載の製造方法。

【化11】

【化12】

【化13】

【化14】

（上記一般式（Ｃ１）～（Ｃ４）において、
Ｒ^ｃ１～Ｒ^ｃ３は、それぞれ独立に、水素原子、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、炭素数１～１０の直鎖若しくは分枝鎖状のアルキル基若しくはアルコキシ基を表し、但しＲ^ｃ１～Ｒ^ｃ３のうち水素原子は０個又は１個であり、
Ｒ^ｃ４及びＲ^ｃ５は、それぞれ独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基又はアルコキシ基を表し、
Ｚ^ｃは、１又は２以上の置換基を有していてもよい、環構成原子として１以上の窒素原子を含む５～１０員の複素環式基を表し、
Ｙ^ｃは、水素原子又はハロゲン基を表し、
Ｒ^ｃ６は、１又は２以上の置換基を有していてもよい、炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基、アルコキシ基、又はアルキルカルボニル基を表し、
ｓは、１又は２を表す。但しｓが２の場合、Ｒ^ｃ６は存在しない。）
・項［７］
前記反応が、アミノシラン触媒の存在下で行われる、項［４］～［６］の何れか一項に記載の製造方法。
・項［８］
前記アミノシラン触媒が、一般式（Ｄ）により示される化合物からなる群より選択される１種以上のアミノシラン化合物である、項［７］に記載の製造方法。

【化15】

（上記一般式（Ｄ）において、
Ｒ^ｄ１～Ｒ^ｄ３は、それぞれ独立に、水素原子、又は、置換基を有していてもよい直鎖若しくは分枝鎖状のアルキル基若しくはアルコキシ基を表す。但し、Ｒ^ｃ１～Ｒ^ｃ３のうち水素原子の数は０個又は１個である。
Ｒ^ｄ４及びＲ^ｄ５は、それぞれ独立に、水素原子、又は、置換基を有していてもよい、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、若しくはアリールアルキル基を表す。但し、Ｒ^ｄ４及びＲ^ｄ５のうち水素原子の数は０個又は１個である。）
・項［９］
前記反応が、ルイス酸触媒の存在下で行われる、項［２］～［８］の何れか一項に記載の製造方法。
・項［１０］
前記ルイス酸触媒が、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、及びニオブからなる群より選択される１種以上の金属を含む金属化合物である、項［９］に記載の製造方法。
・項［１１］
前記反応が、リン化合物の存在下で行われる、項［２］～［１０］の何れか一項に記載の製造方法。
・項［１２］
前記リン化合物が、ホスフィン化合物又はホスフェート化合物である、項［１１］に記載の製造方法。
・項［１３］
前記反応が、バッチ反応又はフロー反応である、項［２］～［１２］の何れか一項に記載の製造方法。

【発明の効果】

【0013】

本発明の方法によれば、特定の構造を有するシラン化合物を、カルボキシル基とアミノ基とのアミド化反応を生じさせる反応剤として用いることで、カルボキシル基とアミノ基とを有する種々の基質に対して、高立体選択的及び／又は高効率的にアミド化反応を生じさせ、アミド化合物を製造することが可能となる。

【発明を実施するための形態】

【0014】

以下、本発明を具体的な実施の形態に即して詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施の形態に束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。

【0015】

なお、本開示で引用する特許公報、特許出願公開公報、及び非特許文献は、何れもその全体が援用により、あらゆる目的において本開示に組み込まれるものとする。

【0016】

・用語の定義：
本開示において「アミノ酸」とは、カルボキシル基及びアミノ基を有する化合物を意味する。別途明示しない限り、アミノ酸の種類は特に限定されない。例えば、光学異性の観点からは、Ｄ－アミノ酸でもＬ－アミノ酸でもよい。また、カルボキシル基とアミノ基との相対位置の観点からは、α－アミノ酸、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、δ－アミノ酸、ω－アミノ酸等の何れであってもよい。アミノ酸の例としては、これらに限定されるものではないが、タンパク質を構成する天然アミノ酸等が挙げられ、具体例としては、バリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、アルギニン、グルタミン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、システイン、トレオニン、メチオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン、グリシン、セリン等が挙げられる。

【0017】

本開示において「ペプチド」とは、複数のアミノ酸がペプチド結合を介して連結された化合物を意味する。別途明示しない限り、ペプチドを構成する複数のアミノ酸単位は、互いに同じ種類のアミノ酸単位であってもよく、二種類以上の異なるアミノ酸単位であってもよい。ペプチドを構成するアミノ酸の数は、２以上であれば特に制限されない。例としては、２（「ジペプチド」ともいう）、３（「トリペプチド」ともいう）、４（「テトラペプチド」ともいう）、５（「ペンタペプチド」ともいう）、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、１００、又はそれ以上が挙げられる。

【0018】

本開示において「ラクタム」とは、単一の分子が有するカルボキシル基とアミノ基とが分子内アミド化結合することにより環を形成した化合物を意味し、「環状ペプチド」とは、単一のペプチド分子内のカルボキシル基とアミノ基（例えば、これに限定されるものではないが、末端カルボキシル基と末端アミノ基）が分子内アミド化結合することにより環を形成したペプチドをいう。

【0019】

本開示において「アミノ基」とは、アンモニア、第一級アミン、又は第二級アミンから水素を除去して得られる、それぞれ式－ＮＨ_２、－ＮＲＨ、又は－ＮＲＲ’（但しＲ及びＲ’はそれぞれ置換基を意味する。）で表される官能基を意味する。

【0020】

本開示において、別途明示しない限り、炭化水素基は、脂肪族でも芳香族でもよい。脂肪族炭化水素基は鎖状でも環状でもよい。鎖状炭化水素基は直鎖状でも分岐鎖状でもよい。環状炭化水素基は、単環式でも橋かけ環式でもスピロ環式でもよい。炭化水素基は、飽和でもよいが、不飽和でもよく、言い換えれば、一又は二以上の炭素－炭素二重結合及び／又は三重結合を含んでいてもよい。即ち、炭化水素基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基等を含む概念である。なお、別途明示しない限り、炭化水素基の一又は二以上の水素原子が、任意の置換基で置換されていてもよく、炭化水素基の一又は二以上の炭素原子が、価数に応じた任意のヘテロ原子に置き換えられていてもよい。

【0021】

本開示において「炭化水素オキシ基」とは、前記定義の炭化水素基がオキシ基（－Ｏ－）の一方の結合手に連結された基を意味する。

【0022】

本開示において「炭化水素カルボニル基」とは、前記定義の炭化水素基がカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－）の一方の結合手に連結された基を意味する。

【0023】

本開示において「炭化水素スルホニル基」とは、前記定義の炭化水素基がスルホニル基（－Ｓ（＝Ｏ）_２－）の一方の結合手に連結された基を意味する。

【0024】

本開示において、複素環式基は、飽和でもよいが、不飽和でもよく、言い換えれば、一又は二以上の炭素－炭素二重結合及び／又は三重結合を含んでいてもよい。また、複素環式基は単環式でも橋かけ環式でもスピロ環式でもよい。また、複素環式基の複素環構成原子に含まれるヘテロ原子は制限されないが、例としては窒素、酸素、硫黄、リン、ケイ素等が挙げられる。

【0025】

本開示において「複素環オキシ基」とは、前記定義の複素環式基がオキシ基（－Ｏ－）の一方の結合手に連結された基を意味する。

【0026】

本開示において「複素環カルボニル基」とは、前記定義の複素環式基がカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－）の一方の結合手に連結された基を意味する。

【0027】

本開示において「複素環スルホニル基」とは、前記定義の複素環式基がスルホニル基（－Ｓ（＝Ｏ）_２－）の一方の結合手に連結された基を意味する。

【0028】

本開示において「置換基」とは、それぞれ独立に、別途明示しない限り、本発明の製造方法におけるアミド化工程が進行すれば特に制限されず、任意の置換基を意味する。例としては、これらに限定されるものではないが、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、スルホン酸基、アミノ基、アミド基、イミノ基、イミド基、炭化水素基、複素環式基、炭化水素オキシ基、炭化水素カルボニル基（アシル基）、炭化水素オキシカルボニル基、炭化水素カルボニルオキシ基、炭化水素置換アミノ基、炭化水素置換アミノカルボニル基、炭化水素カルボニル置換アミノ基、炭化水素置換チオール基、炭化水素スルホニル基、炭化水素オキシスルホニル基、炭化水素スルホニルオキシ基、複素環オキシ基、複素環カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、複素環カルボニルオキシ基、複素環アミノ基、複素環アミノカルボニル基、複素環カルボニル置換アミノ基、複素環置換チオール基、複素環スルホニル基、複素環オキシスルホニル基、複素環スルホニルオキシ基等が挙げられる。また、これらの官能基が、その価数及び物理化学的性質が許容する限りにおいて、更にこれらの官能基により置換された官能基も、本開示における「置換基」に含まれるものとする。なお、ある官能基が置換基を有する場合、その個数は、その価数及び物理化学的性質が許容する限りにおいて、特に限定されない。また、複数の置換基が存在する場合、これらの置換基は互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。

【0029】

本開示において、Ｍｅはメチル基を表し、Ｅｔはエチル基を表し、Ｐｒはプロピル基を表し、ｉ－Ｐｒはイソプロピル基を表し、Ｂｕはブチル基を表し、ｔ－ＢｕはＴｅｒｔ－ブチル基を表す。

【0030】

本開示において、Ａｃはアセチル基を表し、ａｃａｃはアセチルアセトナートを表し、Ｃｐはシクロペンタジエニルを表し、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルを表し、Ｔｒｔはトリチル基を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表す。

【0031】

本開示において、アミノ酸及びその残基は、当業者に周知の三文字略称で表す場合がある。主なアミノ酸の三文字略称を以下の表に示す。

【表A】

【0032】

本開示において、β－ホモアミノ酸及びその残基は、対応するα－アミノ酸の三文字略称の前に「Ｈｏ」を付して表す場合がある。

【0033】

本開示において、カルボキシル基とアミノ基とのアミド反応の「反応剤」とは、カルボキシル基とアミノ基との間にアミド反応を生じさせ、又はそのアミド反応を促進することが可能な剤を意味する。

【0034】

本開示において、化合物や置換基の名称の列記記載中、スラッシュ（「／」）で併記された文言は、別途明記する場合、及び、文脈から明らかに別のことを意味する場合を除き、それらの文言全てを単独で含む名称を全て列記することを意味する。例えば、「（２－／３－／４－）メチルイミダゾール基」という記載は、「２－メチルイミダゾール基、３－メチルイミダゾール基、及び４－メチルイミダゾール基」を意味し、「（モノ／ジ／トリ／テトラ／ペンタ／ヘキサ／ヘプタ／オクタ／ノナ）フルオロ（ブチル／ブトキシ）基」は、「モノフルオロブチル基、ジフルオロブチル基、トリフルオロブチル基、テトラフルオロブチル基、ペンタフルオロブチル基、ヘキサフルオロブチル基、ヘプタフルオロブチル基、オクタフルオロブチル基、ノナフルオロブチル基、モノフルオロブトキシ基、ジフルオロブトキシ基、トリフルオロブトキシ基、テトラフルオロブトキシ基、ペンタフルオロブトキシ基、ヘキサフルオロブトキシ基、ヘプタフルオロブトキシ基、オクタフルオロブトキシ基、及びノナフルオロブトキシ基」を意味する。

【0035】

・本発明の反応剤（シラン化合物（Ａ）及び／又はシラン化合物（Ｂ））：
本発明の一側面は、カルボキシル基とアミノ基とのアミド反応の反応剤であって、一般式（Ａ）により示されるシラン化合物（以降適宜「シラン化合物（Ａ）」と称する。）及び一般式（Ｂ）により示されるシラン化合物（以降適宜「シラン化合物（Ｂ）」と称する。）から選択される１又は２以上のシラン化合物を含む反応剤（以降適宜「本発明の反応剤」と称する。）に関する。

【0036】

【化16】

【0037】

一般式（Ａ）における各符号の定義は以下の通りである。

【0038】

Ｒ^ａ１は、水素、又は、１又は２以上のハロゲン原子で置換された一価の炭化水素基を表す。炭化水素基は、脂肪族でも芳香族でもよく、これらの組合せであってもよい。脂肪族炭化水素基の場合には、飽和でも不飽和でもよく、また、環状でも鎖状でもよい。鎖状脂肪族炭化水素基の場合には、直鎖状でも分岐鎖状でもよい。炭化水素基の骨格炭素数は制限されないが、通常は１～１０、中でも１～７、更には１～４であることが好ましい。

【0039】

Ｒ^ａ１の炭化水素基を置換するハロゲン原子の数も制限されず、１以上であればよいが、通常は１～２０、中でも１～１６、更には１～１２、とりわけ１～８であることが好ましい。ハロゲン原子の種類も制限されないが、通常はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素から選択されることが好ましく、中でもフッ素、塩素、又は臭素から選択されることが好ましく、更にはフッ素又は塩素から選択されることが好ましい。ハロゲン原子の数が２以上の場合、これらは互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。

【0040】

Ｒ^ａ１のハロゲン置換炭化水素基の好ましい例としては、これに制限されるものではないが、一般組成式－Ｃ_ｍＸ_ｎＨ_{（２ｍ＋１－ｎ）}（ここでｍは１以上の任意の整数を表し、ｎは１以上（２ｍ＋１）以下の任意の整数を表し、Ｘは任意のハロゲン原子を表す。但しｎが２以上の場合、複数のＸは同じでもよく、異なっていてもよい。）で表される（直鎖又は分岐鎖の）ハロアルキル基が挙げられる。斯かるハロアルキル基の具体例としては、これらに制限されるものではないが、１－フルオロエチル基、１－クロロエチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，１－ジクロロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、１，２－ジクロロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２－ジクロロエチル基、１，１，１－トリフルオロエチル基、１，１，１－トリクロロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、２，２，３，３－テトラフルオロｎ－プロピル基、２，２，３，３－テトラクロロｎ－プロピル基、３，２，２，３，３－ペンタフルオロｎ－プロピル基、３，２，２，３，３－ペンタクロロｎ－プロピル基、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロピル基、１，１，１，３，３，３－ヘキサクロロイソプロピル基等が挙げられる。

【0041】

Ｒ^ａ２は、水素原子、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、環構成原子として１個以上（好ましくは２～４個、更に好ましくは２個又は３個）の窒素原子を含む５～１０員（好ましくは５員、６員、又は１０員）の複素環式基を表す。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりであるが、中でもハロゲン原子が好ましく、塩素原子又はフッ素原子が好ましい。置換基の数の具体例は、例えば１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、又は０である。置換基の数が２以上の場合、これらは互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。

【0042】

Ｒ^ａ２が含窒素複素環式基である場合、その具体例としては、これらに制限されるものではないが、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基、トリアゾール基（１，２，３－トリアゾール基、１，２，４－トリアゾール基）、ピペリジル基、ピリジニル基、ピペラジニル基、テトラゾール基、インドール基、ベンズイミダゾール基等が挙げられる。中でもイミダゾール基、ピラゾール基、トリアゾール基等が好ましい。

【0043】

ｘは、３又は４の整数を表し、ｙは、１又は０の整数を表す。但し、ｘ＋ｙ＝４である。即ち、Ｒ^ａ１のハロゲン置換炭化水素基の数は、３又は４である。中でも、Ｒ^ａ１のハロゲン置換炭化水素基の数は、３である（即ち、ｘが３であり、ｙが１である）ことが好ましい。なお、ｘ個のＲ^ａ１は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。

【0044】

シラン化合物（Ａ）の好ましい具体例としては、これらに制限されるものではないが、トリス（１－フルオロエトキシ）シラン、トリス（１－クロロエトキシ）シラン、トリス（２－フルオロエトキシ）シラン、トリス（２－クロロエトキシ）シラン、トリス（１，１－ジフルオロエトキシ）シラン、トリス（１，１－ジクロロエトキシ）シラン、トリス（１，２－ジフルオロエトキシ）シラン、トリス（１，２－ジクロロエトキシ）シラン、トリス（２，２－ジフルオロエトキシ）シラン、トリス（２，２－ジクロロエトキシ）シラン、トリス（１，１，１－トリフルオロエトキシ）シラン、トリス（１，１，１－トリクロロエトキシ）シラン、トリス（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シラン、トリス（２，２，２－トリクロロエトキシ）シラン、トリス（２，２，３，３－テトラフルオロｎ－プロポキシ）シラン、トリス（２，２，３，３－テトラクロロｎ－プロポキシ）シラン、トリス（２，２，３，３，３－ペンタフルオロｎ－プロポキシ）シラン、トリス（２，２，３，３，３－ペンタクロロｎ－プロポキシ）シラン、トリス（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロポキシ）シラン、トリス（１，１，１，３，３，３－ヘキサクロロイソプロポキシ）シラン、テトラキス（１，１－ジフルオロエトキシ）シラン、テトラキス（１，１－ジクロロエトキシ）シラン、テトラキス（２，２－ジフルオロエトキシ）シラン、テトラキス（２，２－ジクロロエトキシ）シラン、テトラキス（１，１，１－トリフルオロエトキシ）シラン、テトラキス（１，１，１－トリクロロエトキシ）シラン、テトラキス（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シラン、テトラキス（２，２，２－トリクロロエトキシ）シラン、テトラキス（２，２，３，３－テトラフルオロｎ－プロポキシ）シラン、テトラキス（２，２，３，３－テトラクロロｎ－プロポキシ）シラン、テトラキス（２，２，３，３，３－ペンタフルオロｎ－プロポキシ）シラン、テトラキス（２，２，３，３，３－ペンタクロロｎ－プロポキシ）シラン、テトラキス（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロポキシ）シラン、テトラキス（１，１，１，３，３，３－ヘキサクロロイソプロポキシ）シラン等が挙げられる。

【0045】

中でも、シラン化合物（Ａ）としては、トリス（２，２，２－トリクロロエトキシ）シラン、トリス（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シラン、トリス（２，２，３，３－テトラフルオロｎ－プロポキシ）シラン、トリス（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロポキシ）シラン等がより好ましく、トリス（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シラン、トリス（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロポキシ）シラン等がとりわけ好ましい。

【0046】

前記のシラン化合物（Ａ）が、カルボキシル基及び／又はアミノ基を有する１又は２以上の基質化合物において、カルボキシル基とアミノ基との間にアミド化反応を生じさせる反応剤としての機能を有することは、従来知られていなかった新たな知見である。

【0047】

なお、前記シラン化合物（Ａ）のうち、特にＲ^ａ１のハロゲン置換炭化水素基を含む^Ｒａ１－Ｏ基の数が３である（即ち、ｘが３であり、ｙが１である）化合物は、従来知られていなかった新規の化合物であり、斯かる新規な化合物も本発明の一側面の対象となる。新規なシラン化合物（Ａ）の具体例としては、トリス（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロポキシ）シラン、トリス（２，２，３，３－テトラフルオロｎ－プロポキシ）シラン、トリス（２，２，２－トリクロロエトキシ）シラン、トリス（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シラン等が挙げられる。

【0048】

【化17】

【0049】

一般式（Ｂ）における各符号の定義は以下の通りである。

【0050】

Ｒ^ｂ１及びＲ^ｂ２は、それぞれ独立に、水素原子、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、炭素数１～１０のアルキル基若しくはアルコキシ基、若しくは、炭素数６～１２のアリール基、アラルキル基、アルキルアリール基、アリーロキシ基、アラルキロキシ基、若しくはアルキルアリーロキシ基を表す。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりであるが、中でもハロゲン原子が好ましく、塩素原子又はフッ素原子が好ましい。置換基の数の具体例は、例えば１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、又は０である。置換基の数が２以上の場合、これらは互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。

【0051】

Ｒ^ｂ１及びＲ^ｂ２が置換基を有していてもよいアルキル基の場合、その好ましい具体例としては、これらに制限されるものではないが、メチル基、エチル基、プロピル基（ｎ－プロピル基、イソプロピル基）、ブチル基（ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基）、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等、更にはこれらのアルキル基が１又は２以上の塩素原子及び／又はフッ素原子等の置換基で置換された基等が挙げられる。Ｒ^ｂ１及びＲ^ｂ２が置換基を有していてもよいアルコキシ基の具体例としては、これらに制限されるものではないが、前記の置換基を有していてもよいアルキル基の具体例とオキシ基（－Ｏ－）とを連結して得られる基等が挙げられる。

【0052】

Ｒ^ｂ１及びＲ^ｂ２が置換基を有していてもよいアリール基、アラルキル基、又はアルキルアリール基の場合、その好ましい具体例としては、これらに制限されるものではないが、フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、キシリル基等、更にはこれらのアリール／アラルキル／アルキルアリール基が１又は２以上の塩素原子及び／又はフッ素原子等の置換基で置換された基等が挙げられる。Ｒ^ｂ１及びＲ^ｂ２が置換基を有していてもよいアリーロキシ基、アラルキロキシ基、又はアルキルアリーロキシ基の具体例としては、これらに制限されるものではないが、前記の置換基を有していてもよいアリール／アラルキル／アルキルアリール基の具体例とオキシ基（－Ｏ－）とを連結して得られる基等が挙げられる。

【0053】

中でも、Ｒ^ｂ１及びＲ^ｂ２としては、メチル／メトキシ基、エチル／エトキシ基、プロピル／プロポキシ基、ブチル／ブトキシ基、（モノ／ジ／トリ）フルオロ（メチル／メトキシ）基、（モノ／ジ／トリ）クロロ（メチル／メトキシ）基、（モノ／ジ／トリ／テトラ／ペンタ）フルオロ（エチル／エトキシ）基、（モノ／ジ／トリ／テトラ／ペンタ）クロロ（エチル／エトキシ）基、（モノ／ジ／トリ／テトラ／ペンタ／ヘキサ／ヘプタ）フルオロ（プロピル／プロポキシ）基、（モノ／ジ／トリ／テトラ／ペンタ／ヘキサ／ヘプタ）クロロ（プロピル／プロポキシ）基、（モノ／ジ／トリ／テトラ／ペンタ／ヘキサ／ヘプタ／オクタ／ノナ）フルオロ（ブチル／ブトキシ）基、（モノ／ジ／トリ／テトラ／ペンタ／ヘキサ／ヘプタ／オクタ／ノナ）クロロ（ブチル／ブトキシ）基、フェニル／フェノキシ基等が好ましい。

【0054】

Ｚ^ｂ１及びＺ^ｂ２は、それぞれ独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、環構成原子として１個以上（好ましくは２～４個、更に好ましくは２個又は３個）の窒素原子を含む５～１０員（好ましくは５員、６員、又は１０員）の複素環式基を表す。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりであるが、中でもアルキル基（例えば炭素数１～１０個の直鎖又は分岐鎖のアルキル基。以下－Ｒと示す場合がある。）、アルコキシ基（－Ｏ－Ｒ）、アミノ基（－ＮＨ_２）、アルキルアミノ基（－ＮＨＲ）、ジアルキルアミノ基（－ＮＲ_２：二つのアルキル基Ｒは同一でも、異なっていてもよい。）、チオアルキル基（－ＳＲ）、並びにこれらの基が１又は２以上のハロゲン原子（例えば臭素又は塩素原子）で置換された基等が好ましい。置換基の数の具体例は、例えば１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、又は０である。置換基の数が２以上の場合、これらは互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。

【0055】

Ｚ^ｂ１及びＺ^ｂ２の含窒素複素環式基の具体例としては、これらに制限されるものではないが、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基、トリアゾール基（１，２，３－トリアゾール基、１，２，４－トリアゾール基）、ピペリジル基、ピリジニル基、ピペラジニル基、、テトラゾール基、インドール基、ベンズイミダゾール基等、更にはこれらの基が前述の置換基で置換されて得られる基、例えば（２－／３－／４－／５－）メチルイミダゾール基、（２，３－／２，４－／２，５－）ジメチルイミダゾール基等が挙げられる。中でもイミダゾール基、ピラゾール基、トリアゾール基、２－メチルイミダゾール基等が好ましい。

【0056】

シラン化合物（Ｂ）の好ましい具体例としては、これらに制限されるものではないが、ジメチルジイミダゾールシラン、ジエチルジイミダゾールシラン、メチルエチルジイミダゾールシラン、ジプロピルジイミダゾールシラン、メチルプロピルジイミダゾールシラン、ジブチルジイミダゾールシラン、メチルブチルジイミダゾールシラン、ジメトキシジイミダゾールシラン、ジエトキシジイミダゾールシラン、ジメチルジピラゾールシラン、ジエチルジピラゾールシラン、ジメトキシジピラゾールシラン、ジメチルジトリアゾールシラン、ジエチルジトリアゾールシラン、ジメトキシジトリアゾールシラン等が挙げられる。中でも、ジメチルジイミダゾールシラン、ジメトキシジイミダゾールシラン等が好ましい。

【0057】

前記構造を有するシラン化合物（Ｂ）が、カルボキシル基及び／又はアミノ基を有する１又は２以上の基質化合物において、カルボキシル基とアミノ基との間にアミド化反応を生じさせる反応剤としての機能を有することも、従来知られていなかった新たな知見である。

【0058】

なお、本発明の製造方法では、反応剤として、１種又は２種以上のシラン化合物（Ａ）のみを使用してもよく、１種又は２種以上のシラン化合物（Ｂ）のみを使用してもよく、１種又は２種以上のシラン化合物（Ａ）と１種又は２種以上のシラン化合物（Ｂ）とを併用してもよい。更には、１種若しくは２種以上のシラン化合物（Ａ）、及び／又は、１種若しくは２種以上のシラン化合物（Ｂ）を、後述の第２のシラン化合物と併用してもよい。即ち、反応剤としてのシラン化合物の選択及び組み合わせは何ら制限されるものではなく、任意の選択及び組み合わせで使用することが可能である。

【0059】

・本発明の製造方法：
本発明の一側面は、前記のシラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）を反応剤として用い、カルボキシル基及び／又はアミノ基を有する１又は２以上の化合物を基質として、カルボキシル基とアミノ基との間にアミド化反応を生じさせることにより、アミド化合物を製造する方法（以降適宜「本発明の製造方法」と称する。）に関する。斯かる本発明の製造方法は、使用する基質化合物及びアミド化反応により製造される目的化合物の種類により、以下の態様に大別することが可能である。

【0060】

（１）前記のシラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）の存在下、カルボキシル基を有する第１の化合物と、アミノ基を有する第２の化合物とを基質として用い、第１の化合物のカルボキシル基と第２の化合物のアミノ基との間に分子間アミド化反応を生じさせることにより、アミド結合を介してこれらの化合物が連結されてなる第３の化合物（アミド化合物）を製造する方法（以降適宜「態様（１）」と称する。）。

【0061】

（２）前記のシラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）の存在下、カルボキシル基及びアミノ基を有する第１の化合物を基質として用い、第１の化合物のカルボキシル基とアミノ基との間に分子内アミド化反応（ラクタム化反応）を生じさせることにより、アミド結合を介して第１の化合物が環状化されてなる第２の化合物（ラクタム化合物）を製造する方法（以降適宜「態様（２）」と称する。）。

【0062】

また、態様（１）に含まれる態様ではあるが、特に興味深い態様として以下の態様が挙げられる。

【0063】

（３）前記のシラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）の存在下、カルボキシル基を有する第１の化合物及びアミノ基を有する第２の化合物としてそれぞれアミノ酸又はペプチドを使用することにより、これらのアミノ酸及び／又はペプチドをアミド結合により連結して、第３の化合物としてペプチドを製造する方法（以降適宜「態様（３）」と称する。）。

【0064】

また、態様（２）に含まれる一態様として、第１の化合物がペプチドであり、第２の化合物（ラクタム化合物）が環状ペプチドである態様も挙げられる。

【0065】

以下、これらの態様（１）～（３）における基質化合物及び目的化合物の組み合わせについて、個別に説明する。

【0066】

・態様（１）：
態様（１）は、前記のシラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）の存在下、下記式（１－１）で示されるカルボキシル基を有する化合物（以降適宜「化合物（１－１）」と称する。）と、下記式（１－２）で示されるアミノ基を有する化合物（以降適宜「化合物（１－２）」と称する。）とを基質として用い、化合物（１－１）のカルボキシル基と化合物（１－２）のアミノ基との間に分子間アミド化反応を生じさせることにより、下記式（１－３）で示されるアミド化合物（以降適宜「化合物（１－３）」と称する。）を製造する方法である。

【0067】

【化18】

【化19】

【化20】

【0068】

即ち、本態様では、異なる化合物（１－１）及び（１－２）が有するカルボキシル基とアミノ基とをアミド化反応させて両化合物（１－１）及び（１－２）を連結し、新たなアミド化合物（１－３）を製造する。

【0069】

上記一般式（１－１）、（１－２）、及び（１－３）において、各符号の定義は以下の通りである。

【0070】

Ｒ^１１及びＲ^１２は、各々独立に、（ｉ）１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基、又は、（ii）１若しくは２以上の置換基を有していてもよい多価の炭化水素基若しくは複素環式基が複数、任意により連結基を介して、連結されてなる一価の基を表す。なお、大まかにいえば、Ｒ^１１及び／又はＲ^１２が（ｉ）である場合、化合物（１－１）及び／又は（１－２）は単量体又は低分子化合物となり、Ｒ^１１及び／又はＲ^１２が（ii）である場合、化合物（１－１）及び／又は（１－２）は重合体又は高分子化合物となる。

【0071】

まず、Ｒ^１１及びＲ^１２が、各々独立に、（ｉ）１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基又は複素環式基である場合、その概要は以下の通りである。
Ｒ^１１及び／又はＲ^１２が、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基である場合、炭化水素基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子数は、特に限定はされないが、上限が例えば４０以下、３０以下、２０以下、１６以下、又は１２以下等である。下限は炭化水素基の種類によっても異なるが、アルキル基の場合は１以上、アルケニル基やアルキニル基の場合は２以上、シクロアルキル基の場合には３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、又は４０等である。

【0072】

Ｒ^１１及び／又はＲ^１２が、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の複素環式基である場合、複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、特に限定はされないが、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、又は４０等である。

【0073】

中でも、Ｒ^１１及びＲ^１２としては、それぞれ独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、アミノ基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリーロキシ基、アシル基、複素環式基、若しくは複素環オキシ基等であることが好ましい。

【0074】

Ｒ^１１及びＲ^１２の具体例としては、これらに限定されるものではないが、例えば以下が挙げられる。

【0075】

・メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、デシル基、ノニル基等のアルキル基；
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基；
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基；
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基；
・フラニルオキシ基、ピロリルオキシ基、インドリルオキシ基、キノリルオキシ基等の複素環オキシ基；等。

【0076】

なお、上記の基のうち、カルボキシル基を有する基は、保護基を有していてもよいが、いなくてもよい。反応に用いる化合物（１－１）と化合物（１－２）との反応性により異なるが、上記の基のうち、カルボキシル基を有する基が保護基を有する場合には、通常は化合物（１－１）の式中右側のカルボキシル基との反応選択性が、その他の置換基に存在するカルボキシル基との反応選択性よりも向上する。

【0077】

また、Ｒ^１１及びＲ^１２が、各々独立に、（ii）１又は２以上の置換基を有していてもよい多価の炭化水素基又は複素環式基が複数、任意により連結基を介して、連結されてなる一価の基である場合、その概要は以下の通りである。

【0078】

まず、多価の炭化水素基又は複素環式基としては、前述の一価の炭化水素基又は複素環式基から、更に１又は２以上の水素原子を取り除いて得られる多価（例えば、二価、三価、四価、五価、又はそれ以上）の炭化水素基又は複素環式基が挙げられる。これらの多価の炭化水素基又は複素環式基が複数個（例えば、２個、３個、４個、５個、又はそれ以上）連結される際には、直接結合により連結されていてもよいが、連結基が介在していてもよい。斯かる連結基は、限定されるものではないが、各々独立に、例えば以下に示す構造から選択される（なお、下記化学式中、Ａは各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。同一の基の中にＡが二つ存在する場合、それらは互いに同一でもよく、異なっていてもよい。）。

【0079】

【化21】

【0080】

なお、前述のように、Ｒ^１１及び／又はＲ^１２が（ii）１又は２以上の置換基を有していてもよい多価の炭化水素基又は複素環式基が複数、任意により連結基を介して、連結されてなる一価の基である場合、斯かる化合物（１－１）及び／又は（１－２）は概して、重合体又は高分子化合物となる。斯かる重合体・高分子化合物の例としては、これらに限定されるものではないが、例えば以下が挙げられる。

【0081】

・ペプチド・タンパク質（下記態様（３）において詳述する。）；
・核酸（ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）、ＲＮＡ（リボ核酸）等）；
・多糖類（セルロース、アミロース、デンプン、キチン、キトサン等）；
・複合多糖類（リポ多糖、糖タンパク質等）；
・脂質類（単純脂質、リン脂質、糖脂質等）；
・天然・合成樹脂（フェノール樹脂、シリコン樹脂、エポキシ樹脂、メラミン樹脂、尿素樹脂、不飽和ポリエステル樹脂、アルキド樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ酢酸ビニル、ポリ乳酸、ポリエステル、ポリウレタン、ポリアミド（ナイロン等）、アクリル・メタクリル樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、天然・合成ゴム等）。

【0082】

Ｒ^１３は、水素原子、カルボキシル基、若しくは水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表す。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。

【0083】

Ｒ^１３が、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基である場合は、斯かる炭化水素基又は複素環式基とそれが結合する窒素原子との間に、連結基が介在していてもよい。斯かる連結基は、限定されるものではないが、各々独立に、例えば以下に示す構造から選択される（なお、下記化学式中、Ａは各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。同一の基の中にＡが二つ存在する場合、それらは互いに同一でもよく、異なっていてもよい。）。

【0084】

【化22】

【0085】

炭化水素基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は炭化水素基の種類によっても異なるが、アルキル基の場合は１以上、アルケニル基やアルキニル基の場合は２以上、シクロアルキル基の場合には３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

【0086】

複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

【0087】

なお、Ｒ^１２とＲ^１３とが互いに結合して、Ｒ^１２が結合する炭素原子及びＲ^１３が結合する窒素原子と共に、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよい。置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。

【0088】

複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

【0089】

斯かる複素環の具体例としては、これらに限定されるものではないが、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基等が挙げられる。

【0090】

・態様（２）：
態様（２）は、前記のシラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）の存在下、下記式（２－１）で示されるカルボキシル基及びアミノ基を有する化合物（以降適宜「化合物（２－１）」と称する。）を基質として用い、化合物（２－１）のカルボキシル基とアミノ基との間に分子間アミド化反応（ラクタム化反応）を生じさせることにより、下記式（２－２）で示されるラクタム化合物（以降適宜「化合物（２－２）」と称する。）を製造する方法である。

【0091】

【化23】

【化24】

【0092】

即ち本態様では、同一の化合物（２－１）が有するカルボキシル基とアミノ基とを分子内アミド化反応（ラクタム化反応）させて本化合物（２－１）を環化し、新たなラクタム化合物（２－２）を製造する。

【0093】

上記一般式（２－１）及び（２－２）において、各符号の定義は以下の通りである。

【0094】

Ｒ^２１は、（ｉ）１若しくは２以上の置換基を有していてもよい二価の炭化水素基若しくは複素環式基、又は、（ii）１若しくは２以上の置換基を有していてもよい多価の炭化水素基若しくは複素環式基が複数、任意により連結基を介して、連結されてなる二価の基を表す。なお、大まかにいえば、Ｒ^２１が（ｉ）である場合、化合物（２－１）は単量体化合物となり、Ｒ^２１が（ii）である場合、化合物（２－１）は重合体又は高分子化合物となる。

【0095】

Ｒ^２１が、（ｉ）１又は２以上の置換基を有していてもよい二価の炭化水素基又は複素環式基である場合、その例としては、前記式（１－１）のＲ^１１及び前記式（１－２）のＲ^１２について説明した一価の炭化水素基又は複素環式基から、任意の水素原子を除いて得られる二価の炭化水素基又は複素環式基が挙げられる。その他の詳細は、前記式（１－１）のＲ^１１及び前記式（１－２）のＲ^１２について先に説明した詳細と同様である。

【0096】

一方、Ｒ^２１が、（ii）１又は２以上の置換基を有していてもよい多価の炭化水素基又は複素環式基が複数、任意により連結基を介して、連結されてなる二価の基である場合、その例としては、前記式（１－１）のＲ^１１及び前記式（１－２）のＲ^１２について説明した多価の炭化水素基又は複素環式基が複数連結されてなる一価の基から、任意の水素原子を除いて得られる二価の基が挙げられる。その他の詳細は、前記式（１－１）のＲ^１１及び前記式（１－２）のＲ^１２について先に説明した詳細と同様である。

【0097】

Ｒ^２２は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表す。Ｒ^２２の詳細は、前記式（１－２）のＲ^１３について先に説明した詳細と同様である。

【0098】

ここで、Ｒ^２１とＲ^２２とが互いに結合して、Ｒ^２１及びＲ^２２が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよい。斯かる複素環の詳細は、前記式（１－２）のＲ^１２とＲ^１３とが互いに結合して形成される複素環について先に説明した詳細と同様である。

【0099】

・態様（３）：
態様（３）は、前記のシラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）の存在下、下記式（３－１）で示されるアミノ酸又はペプチド（以降適宜「化合物（３－１）」と称する。）と、下記式（３－２）で示されるアミノ酸又はペプチド（以降適宜「化合物（３－２）」と称する。）とを基質として用い、化合物（３－１）の末端カルボキシル基と化合物（３－２）の末端アミノ基との間に分子間アミド化反応を生じさせることにより、下記式（１－３）で示されるペプチド（以降適宜「化合物（３－３）」と称する。）を製造する方法である。

【0100】

【化25】

【化26】

【化27】

【0101】

即ち本態様では、異なるアミノ酸又はペプチド（３－１）及び（３－２）が有するカルボキシル基とアミノ基とをアミド化反応させて、これらのアミノ酸又はペプチド（３－１）及び（３－２）を連結し、新たなペプチド（３－３）を製造する。

【0102】

上記一般式（３－１）、（３－２）、及び（３－３）において、各符号の定義は以下の通りである。

【0103】

Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３４、及びＲ^３６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはチオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表す。なお、これらの基が置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。

【0104】

また、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３４、及び／又はＲ^３６が、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基である場合は、斯かる炭化水素基又は複素環式基とそれが結合する炭素原子との間に、連結基が介在していてもよい。斯かる連結基は、限定されるものではないが、各々独立に、例えば以下に示す構造から選択される（なお、下記化学式中、Ａは各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。同一の基の中にＡが二つ存在する場合、それらは互いに同一でもよく、異なっていてもよい。）。

【0105】

【化28】

【0106】

炭化水素基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子数は、特に限定はされないが、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は炭化水素基の種類によっても異なるが、アルキル基の場合は１以上、アルケニル基やアルキニル基の場合は２以上、シクロアルキル基の場合には３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

【0107】

複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、特に限定はされないが、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

【0108】

中でも、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３４、及びＲ^３６としては、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、チオール基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはハロゲン原子、又は、１又は２以上の置換基を有していてもよい、アミノ基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリーロキシ基、アシル基、複素環式基、若しくは複素環オキシ基等であることが好ましい。

【0109】

Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３４、及びＲ^３６の具体例としては、これらに限定されるものではないが、例えば以下が挙げられる。

【0110】

・水素原子、水酸基、チオール基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基；
・フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；
・メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、デシル基、ノニル基等のアルキル基；
・エテニル基、プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、へプテニル基、オクテニル基等のアルケニル基；
・プロパルギル基等のアルキニル基；
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基；
・メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基等のアルコキシ基；
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基；
・フェニロキシ基、ベンジロキシ基、ナフチロキシ基等のアリーロキシ基；
・アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、パラメトキシベンゾイル基、シンナモイル基等のアシル基；
・無置換のアミノ基、及び、ジメチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフェニルメチルアミノ基等の置換アミノ基；
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基；
・フラニルオキシ基、ピロリルオキシ基、インドリルオキシ基、キノリルオキシ基等の複素環オキシ基；等。

【0111】

なお、上記の基のうち、カルボキシル基を有する基は、保護基を有していてもよいが、いなくてもよい。反応に用いる化合物（３－１）と化合物（３－２）との反応性により異なるが、上記の基のうち、カルボキシル基を有する基が保護基を有する場合には、通常は化合物（３－１）の式中右側のカルボキシル基との反応選択性が、その他の置換基に存在するカルボキシル基との反応選択性よりも向上する。

【0112】

Ｒ^３３及びＲ^３６は、それぞれ独立に、水素原子、カルボキシル基、若しくは水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表す。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。

【0113】

また、Ｒ^３３及び／又はＲ^３６が、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基である場合は、斯かる炭化水素基又は複素環式基とそれが結合する窒素原子との間に、連結基が介在していてもよい。斯かる連結基は、限定されるものではないが、各々独立に、例えば以下に示す構造から選択される（なお、下記化学式中、Ａは各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。同一の基の中にＡが二つ存在する場合、それらは互いに同一でもよく、異なっていてもよい。）。

【0114】

【化29】

【0115】

炭化水素基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は炭化水素基の種類によっても異なるが、アルキル基の場合は１以上、アルケニル基やアルキニル基の場合は２以上、シクロアルキル基の場合には３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

【0116】

複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

【0117】

中でも、Ｒ^３３及びＲ^３６としては、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、若しくはカルボキシル基、又は、１又は２以上の置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリーロキシ基、アシル基、複素環式基、若しくは複素環オキシ基等であることが好ましい。

【0118】

Ｒ^３３及びＲ^３６の具体例としては、これらに限定されるものではないが、例えば以下が挙げられる。

【0119】

・水素原子、水酸基、カルボキシル基；
・メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、デシル基、ノニル基等のアルキル基；
・エテニル基、プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、へプテニル基、オクテニル基等のアルケニル基；
・プロパルギル基等のアルキニル基；
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基；
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基；
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基；等。

【0120】

なお、Ｒ^３１とＲ^３３とが互いに結合して、Ｒ^３１が結合する炭素原子及びＲ^３３が結合する窒素原子と共に、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、Ｒ^３４とＲ^３６とが互いに結合して、Ｒ^３４が結合する炭素原子及びＲ^３６が結合する窒素原子と共に、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよい。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。

【0121】

複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

【0122】

斯かる複素環の具体例としては、これらに限定されるものではないが、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基等が挙げられる。

【0123】

Ａ^１～Ａ^４は、それぞれ独立に、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表す。具体例としては、これらに限定されるものではないが、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、及びイソプロピレン基等、並びにこれらの基が１又は２以上の前記の置換基で置換された基が挙げられる。置換基の数の具体例は、例えば３、２、１、又は０である。

【0124】

ｐ１～ｐ４は、それぞれ独立に、０又は１を表す。

【0125】

ｍ及びｎは、それぞれ独立に、［ ］内の構造で表される構成単位の数を表す、１以上の整数である。即ち、ｍは、一般式（３－１）の［ ］内のアミノ酸単位の数を表す。ｍが１の場合、化合物（３－１）はアミノ酸となり、ｍが２以上の場合、化合物（３－１）はペプチドとなる。同様に、ｎは、一般式（３－２）の［ ］内のアミノ酸単位の数を表す。ｎが１の場合、化合物（３－２）はアミノ酸となり、ｎが２以上の場合、化合物（３－２）はペプチドとなる。ｍ及びｎの上限は、アミノ化工程が進行する限りにおいて特に制限されないが、例えば１００以下、８０以下、６０以下、５０以下、４０以下、３０以下、２０以下、１５以下、１２以下、又は１０以下等である。ｍ及びｎの具体例は、それぞれ独立に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００等である。

【0126】

なお、言うまでもないことであるが、ｍが２以上である場合は、［ ］内の構造を規定するＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ^１、Ａ^２、ｐ１、ｐ２は、複数のアミノ酸単位の間で同一であってもよく、異なっていてもよい。同様に、ｎが２以上である場合は、［ ］内の構造を規定するＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^５、Ａ^３、Ａ^４、ｐ３、ｐ４は、複数のアミノ酸単位の間で同一であってもよく、異なっていてもよい。即ち、化合物（３－１）及び／又は化合物（３－２）がペプチドの場合には、当該ペプチドを構成する複数のアミノ酸単位は同一であってもよく、異なっていてもよい。

【0127】

Ｔ^１は、水素原子又は一価の置換基を表す。一価の置換基の場合、その種類は特に制限されるものではないが、Ｒ^３３及びＲ^３６として上述した各基の他、アミノ基の保護基（これを以下適宜ＰＧ^１とする）が挙げられる。アミノ基の保護基ＰＧ^１としては、アミド化工程において、当該アミノ基が反応しないように保護することができ、反応後にこれを脱保護してアミノ基に変換可能なものであれば、特に制限されない。

【0128】

アミノ基の保護基ＰＧ^１としては、公知の多種多様のものが知られている。例としては、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の複素環式基等が挙げられる。中でも、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基が好ましい。但し、斯かる炭化水素基又は複素環式基と、それが保護するアミノ基の窒素原子（式（３－１）中ＰＧ^１が結合する窒素原子）との間に、連結基が介在していてもよい。斯かる連結基は、限定されるものではないが、各々独立に、例えば以下に示す連結基から選択される（なお、下記化学式中、Ａは各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。同一の基の中にＡが二つ存在する場合、それらは互いに同一でもよく、異なっていてもよい。）。

【0129】

【化30】

【0130】

保護基ＰＧ^１の炭素数は、通常１以上、又は３以上、また、通常２０以下、又は１５以下が挙げられる。

【0131】

中でも、アミノ基の保護基ＰＧ^１は、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基、アシル基、炭化水素オキシカルボニル基、及び炭化水素スルホニル基、及びアミド基からなる群より選択される１種以上の基であることが好ましい。

【0132】

以下、アミノ基の保護基ＰＧ^１の具体例を列記する。なお、アミノ基の保護基の名称としては、アミノ基の窒素原子に結合している官能基の名称の他、窒素原子をも含めた名称も存在しており、以下の名称においても両者が含まれている。

【0133】

非置換又は置換の炭化水素基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基；エテニル基、プロペニル基、アリル基、等のアルケニル基；プロパルギル基等のアルキニル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；フェニル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリル基、トリフェニルメチル基（トロック基）等のアリール基；シアノメチル基等の置換炭化水素基等が挙げられる。炭素数は、通常１以上、又は３以上、また、通常２０以下、又は１５以下が挙げられる。

【0134】

非置換又は置換のアシル基の具体例としては、ベンゾイル基（Ｂｚ）、オルトメトキシベンゾイル基、２，６－ジメトキシベンゾイル基、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、シンナモイル基、フタロイル基（Ｐｈｔｈ）等が挙げられる。

【0135】

非置換又は置換の炭化水素オキシカルボニル基の具体例としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ又はＺ）、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２－トリメチルシリルエトキシカルボニル基、２－フェニルエトキシカルボニル基、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエトキシカルボニル基、１－（３，５－ジ－ｔ－ ブチルフェニル）－１－メチルエトキシカルボニル基、ビニロキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、２－（１，３－ジチアニル）メトキシカルボニル、ｍ－ニトロフェノキシカルボニル基、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）等が挙げられる。

【0136】

非置換又は置換の炭化水素スルホニル基の具体例としては、メタンスルホニル基（Ｍｓ）、トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、２－又は４－ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）基等が挙げられる。

【0137】

非置換又は置換のアミド基の具体例としては、アセトアミド、ｏ－（ベンゾイロキシメチル）ベンズアミド、２－［（ｔ－ブチルジフェニルシロキシ）メチル］ベンズアミド、２－トルエンスルホンアミド、４－トルエンスルホンアミド、２－ニトロベンゼンスルホンアミド、４－ニトロベンゼンスルホンアミド、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルアミド、４－トルエンスルホンアミド、２－（トリメチルシリル）エタンスルホンアミド、ベンジルスルホンアミド等が挙げられる。

【0138】

また、脱保護の手法の観点からは、水素化による脱保護、弱酸による脱保護、フッ素イオンによる脱保護、一電子酸化剤による脱保護、ヒドラジンによる脱保護、酸素による脱保護等のうち、少なくとも１種の手法により脱保護可能な保護基も、アミノ基の保護基ＰＧ^１の例として挙げられる。

【0139】

アミノ基の保護基ＰＧ^１の好ましい具体例としては、メシル基（Ｍｓ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジル基（Ｂｎ又はＢｚｌ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）、パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、２，４－ジニトロフェニル基（２，４－ＤＮＰ）、フタロイル基（Ｐｈｔｈ）、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、シンナモイル基、トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、２又は４－ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）、シアノメチル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）等が挙げられる。これらの保護基は、前記の通り、容易にアミノ基を保護でき、かつ比較的温和な条件で除去することができるためである。

【0140】

アミノ基の保護基ＰＧ^１のより好ましい具体例としては、メシル基（Ｍｓ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、ベンジル基（Ｂｎ）、パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）、シアノメチル基、シンナモイル基、２又は４－ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）、トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、フタロイル基（Ｐｈｔｈ）、２，４－ジニトロフェニル基（２，４－ＤＮＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）等が挙げられる。

【0141】

アミノ基の保護基ＰＧ^１の更に好ましい具体例としては、メシル基（Ｍｓ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、ベンジル基（Ｂｎ）、パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）、シアノメチル基、シンナモイル基等が挙げられる。

【0142】

Ｔ^２は、水素原子又は一価の置換基を表す。一価の置換基の場合、その種類は特に制限されるものではないが、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３４、及びＲ^３６として上述した各基の他、カルボキシル基の保護基（これを以下適宜ＰＧ^２とする）が挙げられる。カルボキシル基の保護基ＰＧ^２としては、アミド化工程において、当該カルボキシル基が反応しないように保護することができ、反応後にこれを脱保護してカルボキシル基に変換可能なものであれば、特に制限されない。

【0143】

カルボキシル基の保護基ＰＧ^２の例としては、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基等が挙げられる。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。

【0144】

炭化水素基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は炭化水素基の種類によっても異なるが、アルキル基の場合は１以上、アルケニル基やアルキニル基の場合は２以上、シクロアルキル基の場合には３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

【0145】

複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

【0146】

カルボキシル基の保護基ＰＧ^２の具体例としては、これらに限定されるものではないが、例えば以下が挙げられる。

【0147】

・メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、デシル基、ノニル基等のアルキル基；
・エテニル基、プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、へプテニル基、オクテニル基等のアルケニル基；
・プロパルギル基等のアルキニル基；
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基；
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基；
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基；
トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基、トリｔｅｒｔ－ブチルシリル（ＴＢＳ）基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基等のケイ素系保護基；等。

【0148】

なお、態様（３）では、後述のように反応手順を調節し、（ａ）まず第一のアミノ酸又はペプチド（３－１）とシラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）とを接触させ、（ｂ）次に（任意により用いる場合には）第２のシラン化合物を接触させ、（ｃ）続いて第二のアミノ酸又はペプチド（３－２）を接触させるという順序で反応させると、原料となる化合物（３－１）及び（３－２）中に存在する、アミド化反応の対象とすべきでないアミノ基（化合物（３－１）の式中左側のアミノ基）やカルボキシル基（化合物（３－２）の式中右側のカルボキシル基）を保護基ＰＧ^１やＰＧ^２で保護しなくとも、化合物（３－１）の式中右側の末端カルボキシル基と化合物（３－２）の式中左側の末端アミノ基との間に選択的にアミド結合を形成して両者を連結することが可能である。よって、このような反応手順を採用する場合には、Ｔ^１及びＴ^２は、少なくとも何れか一方が水素原子であることが好ましく、両方が水素原子であることがより好ましい。

【0149】

なお、化合物（３－２）において、一般式（３－２）の式中左側のアミノ基は、他の酸と塩を形成していてもよい。この場合、他の酸としては、これらに限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸等の炭素数１～５の脂肪族カルボン酸；トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、スルホン酸等が挙げられる。

【0150】

なお、態様（３）は、態様（１）の化合物（１－１）及び化合物（１－２）が共にアミノ酸又はペプチドであり、化合物（１－３）がペプチドである下位態様であると考えることもできる。ここで、態様（２）についても同様に、化合物（２－１）がアミノ酸又はペプチドであり、化合物（２－２）が環状ペプチドである下位態様を考えることもできる。こうした態様の詳細については、態様（２）及び（３）について前述した詳細を適宜勘案すれば、当業者には明らかであろう。

【0151】

また、何れの態様においても、基質となる化合物の一部又は全部が、何れかの置換基において基板や樹脂等の担体に連結・固定化されていてもよい。この場合、基板や樹脂等の担体の種類は限定されない。本発明の製造方法におけるアミド結合反応を実質的に阻害することなく、且つ、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、従来公知の任意の基板や樹脂等の担体を使用することが可能である。基質化合物と基板や樹脂等の担体との連結・固定化の態様も何ら限定されるものではないが、基質化合物が有する何れかの置換基と、基板や樹脂等の担体上に存在する置換基との間に、共有結合を形成することが好ましい。各置換基の種類や共有結合の形成方法についても何ら限定されない。本発明の製造方法におけるアミド結合反応を実質的に阻害することなく、且つ、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、従来公知の任意の種類の置換基及び共有結合の形成方法を使用することが可能である。なお、態様（３）等のように基質化合物がアミノ酸又はペプチドである場合、基質化合物が有する（アミド結合反応の形成対象となるカルボキシル基又はアミノ基以外の）カルボキシル基又はアミノ基を用いた共有結合により、基質化合物を基板や樹脂等の担体に連結・固定化してもよい。こうした態様は、基質化合物が有する（アミド結合反応の形成対象となるカルボキシル基又はアミノ基以外の）カルボキシル基又はアミノ基を、保護基を導入することにより保護した態様と同様に捉えることが可能である。

【0152】

・基質化合物の使用量：
本発明の製造方法に用いられる基質化合物の使用量は、本発明の製造方法の態様によって異なるが、以下の通りである。

【0153】

即ち、態様（１）の場合、化合物（１－１）と化合物（１－２）との量比は、特に制限されないが、化合物（１－１）１モルに対して、化合物（１－２）を通常０．１モル以上、例えば０．２モル以上、０．３モル以上、又は０．５モル以上、また、通常２０モル以下、例えば１０モル以下、８モル以下、６モル以下、５モル以下、又は２モル以下の範囲で用いることができる。また、化合物（１－１）を化合物（１－２）よりも多く用いることが、反応の効率が高くなる点で好ましい。具体的には、化合物（１－１）１モルに対して、化合物（１－２）のモル比が０．５以下となるように用いることができる。なお、当然ながら、製造対象となる化合物（１－３）の目標製造量に対し、基質となる化合物（１－１）及び化合物（１－２）をそれぞれ１モル以上用いる必要がある。

【0154】

態様（３）の場合も、化合物（３－１）と化合物（３－２）との量比は、態様（１）と同様である。即ち、特に制限されないが、化合物（３－１）１モルに対して、化合物（３－２）を通常０．１モル以上、例えば０．２モル以上、０．３モル以上、又は０．５モル以上、また、通常２０モル以下、例えば１０モル以下、８モル以下、６モル以下、５モル以下、又は２モル以下の範囲で用いることができる。また、化合物（３－１）を化合物（３－２）よりも多く用いることが、反応の効率が高くなる点で好ましい。具体的には、化合物（３－１）１モルに対して、化合物（３－２）のモル比が０．５以下となるように用いることができる。なお、当然ながら、製造対象となる化合物（３－３）の目標製造量に対し、基質となる化合物（３－１）及び化合物（３－２）をそれぞれ１モル以上用いる必要がある。

【0155】

一方、態様（２）の場合は、基質は一種類、即ち化合物（２－１）のみであるので、斯かる調整は不要である。なお、当然ながら、製造対象となる化合物（２－２）の目標製造量に対し、基質となる化合物（２－１）を１モル以上用いる必要がある。

【0156】

・シラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）（本発明の反応剤）の使用量：
本発明の反応剤であるシラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）の使用量は、本発明の製造方法の実施を通じて、所望のカルボキシル基とアミノ基とのアミド化反応を誘導しうる量であれば、特に制限されない。例えば、各基質化合物１モルに対して、シラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）を通常０．１モル以上、例えば０．２モル以上、０．３モル以上、０．５モル以上、又は１モル以上用いることができる。一方、シラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）の使用量の上限にも特に制限はないが、各基質化合物１モルに対して、シラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）を通常２０モル以下、例えば１０モル以下、８モル以下、６モル以下、又は５モル以下の範囲で用いることができ、反応効率の面からは２モル以下用いることができる。なお、２種類以上のシラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）を併用する場合には、２種類以上のシラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）の合計量が前記範囲を満たすようにすればよい。

【0157】

・第２のシラン化合物：
本発明の製造方法では、前記の基質化合物及びシラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）（本発明の反応剤）に加えて、第２のシラン化合物を使用してもよい。反応系に第２のシラン化合物を共存させて反応を実施することにより、種々の利点が得られる場合がある。例えば、前記態様（３）において、後述のように反応手順を調節し、（ａ）まず第一のアミノ酸又はペプチド（３－１）とシラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）とを接触させ、（ｂ）次に第２のシラン化合物、及び、第二のアミノ酸又はペプチド（３－２）を接触させるという順序で反応させると、原料となる化合物（３－１）及び（３－２）中に存在する、アミド化反応の対象とすべきでないアミノ基（化合物（３－１）の式中左側のアミノ基）やカルボキシル基（化合物（３－２）の式中右側のカルボキシル基）を保護基ＰＧ^１やＰＧ^２で保護しなくとも、化合物（３－１）の式中右側の末端カルボキシル基と化合物（３－２）の式中左側の末端アミノ基との間に選択的にアミド結合を形成して両者を連結することが可能となる。

【0158】

本発明の製造方法に第２のシラン化合物を使用する場合、その種類は制限されないが、一般式（Ｃ１）～（Ｃ４）により示される化合物からなる群から選択される１種以上のシラン化合物（以降適宜「シラン化合物（Ｃ）」と称する。）を用いることが好ましい。

【0159】

【化31】

【化32】

【化33】

【化34】

【0160】

前記一般式（Ｃ１）～（Ｃ４）において、各符号の定義は以下の通りである。

【0161】

Ｒ^ｃ１～Ｒ^ｃ３は、それぞれ独立に、水素原子、又は、置換基を有していてもよい、炭素数１～１０（好ましくは炭素数１～５、中でも１～３）の直鎖若しくは分枝鎖状のアルキル基又はアルコキシ基を表す。但し、Ｒ^ｃ１～Ｒ^ｃ３のうち少なくとも２つは、置換基を有していてもよいアルキル基又はアルコキシ基である。言い換えれば、Ｒ^ｃ１～Ｒ^ｃ３のうち水素原子は０個又は１個である。

【0162】

Ｒ^ｃ４及びＲ^ｃ５は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい、炭素数１～１０（好ましくは炭素数１～５、中でも１～３）の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基又はアルコキシ基を表す。

【0163】

なお、Ｒ^ｃ１～Ｒ^ｃ５が置換基を有するアルキル基又はアルコキシ基である場合、置換基の種類については先に記載したとおりであるが、中でもハロゲン原子が好ましい。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。

【0164】

Ｚ^ｃは、１又は２以上の置換基を有していてもよい、環構成原子として１個以上（好ましくは２～４個、更に好ましくは２個又は３個）の窒素原子を含む５～１０員（好ましくは５員、６員、又は１０員）の複素環式基を表す。なお、複素環式基が置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりであるが、中でもアルキル基（例えば炭素数１～１０個の直鎖又は分岐鎖のアルキル基。以下－Ｒと示す場合がある。）、アルコキシ基（－Ｏ－Ｒ）、アミノ基（－ＮＨ_２）、アルキルアミノ基（－ＮＨＲ）、ジアルキルアミノ基（－ＮＲ_２：二つのアルキル基Ｒは同一でも、異なっていてもよい。）、チオアルキル基（－ＳＲ）、並びにこれらの基が１又は２以上のハロゲン原子（例えば臭素又は塩素原子）で置換された基等が好ましい。置換基の数の具体例は、例えば１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、又は０である。置換基の数が２以上の場合、これらは互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。

【0165】

Ｚ^ｃの含窒素複素環式基の具体例としては、これらに制限されるものではないが、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基、トリアゾール基（１，２，３－トリアゾール基、１，２，４－トリアゾール基）、ピペリジル基、ピリジニル基、ピペラジニル基、テトラゾール基、インドール基、ベンズイミダゾール基等、更にはこれらの基が前述の置換基で置換されて得られる基、例えば（２－／３－／４－／５－）メチルイミダゾール基、（２，３－／２，４－／２，５－）ジメチルイミダゾール基等が挙げられる。中でもイミダゾール基、ピラゾール基、トリアゾール基、２－メチルイミダゾール基等が好ましい。

【0166】

Ｙ^ｃは、水素原子、又は、塩素原子、臭素原子等のハロゲン基を表す。

【0167】

Ｒ^ｃ６は、置換基を有していてもよい、炭素数１～１０（好ましくは炭素数１～５、中でも１～３）の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基、アルコキシ基、又はアルキルカルボニル基が挙げられる。なお、この基が置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりであるが、中でもハロゲン原子が好ましい。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。

【0168】

ｓは、１又は２を表す。ｓが２の場合、Ｒ^ｃ６は存在しない。

【0169】

一般式（Ｃ１）で示される化合物の例としては、１－（トリメチルシリル）イミダゾール（ＴＭＳＩＭ）、ジメチルエチルシリルイミダゾール（ＤＭＥＳＩ）、ジメチルイソプロピルシリルイミダゾール（ＤＭＩＰＳＩ）、１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）イミダゾール（ＴＢＳＩＭ）、１－（トリメチルシリル）トリアゾール、１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）トリアゾール、ジメチルシリルイミダゾール、ジメチルシリル（２－メチル）イミダゾール等が挙げられる。中でも、１－（トリメチルシリル）イミダゾール（ＴＭＳＩＭ）、１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）イミダゾール（ＴＢＳＩＭ）等が好ましい。

【0170】

一般式（Ｃ２）で示される化合物の例としては、トリメチルブロモシラン（ＴＭＢＳ）、トリメチルクロロシラン（ＴＭＣＳ）等が挙げられる。中でも、トリメチルブロモシラン（ＴＭＢＳ）等が好ましい。

【0171】

一般式（Ｃ３）で示される化合物の例としては、Ｎ－メチル－Ｎトリメチルシリルトリフルオロアセタミド（ＭＳＴＦＡ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセタミド（ＢＳＴＦＡ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセタミド（ＢＳＡ）等が挙げられる。中でも、Ｎ－メチル－Ｎ－トリメチルシリルトリフルオロアセタミド（ＭＳＴＦＡ）等が好ましい。

【0172】

一般式（Ｃ４）で示される化合物の例としては、Ｎ－（トリメチルシリル）ジメチルアミン（ＴＭＳＤＭＡ）、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－メチルトリフルオロアセトアミド（ＭＴＢＳＴＦＡ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）等が挙げられる。中でも、Ｎ－（トリメチルシリル）ジメチルアミン（ＴＭＳＤＭＡ）、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－メチルトリフルオロアセトアミド（ＭＴＢＳＴＦＡ）等が好ましい。

【0173】

また、何れか１種類のシラン化合物（Ｃ）を単独で用いてもよく、２種類以上のシラン化合物（Ｃ）を任意の組み合わせで併用してもよい。

【0174】

第２のシラン化合物の使用量は、本発明の製造方法の実施を通じて、所望のカルボキシル基とアミノ基とのアミド化反応を誘導しうる量であれば、特に制限されない。例えば、各基質化合物１モルに対して、第２のシラン化合物を通常０．１モル以上、例えば０．２モル以上、０．３モル以上、０．５モル以上、又は１モル以上用いることができる。一方、第２のシラン化合物の使用量の上限にも特に制限はないが、各基質化合物１モルに対して、第２のシラン化合物を通常２０モル以下、例えば１０モル以下、８モル以下、６モル以下、又は５モル以下の範囲で用いることができ、反応効率の面からは例えば２モル以下用いることができる。なお、２種類以上の第２のシラン化合物を併用する場合には、２種類以上の第２のシラン化合物の合計量が前記範囲を満たすようにすればよい。

【0175】

・アミノシラン触媒：
本発明の製造方法では、前記の基質化合物及びシラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）（本発明の反応剤）、並びに任意により用いられる第２のシラン化合物に加えて、特定の構造を有するアミノシラン化合物を触媒として加えてもよい。斯かるアミノシラン触媒を反応系に共存させて反応を実施することにより、反応速度の向上、基質化合物の使用量の低減、シラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）（本発明の反応剤）の使用量の低減等、種々の利点が得られる場合がある。

【0176】

本発明の製造方法にアミノシラン化合物を触媒として使用する場合、その種類は制限されないが、以下の式（Ｄ）で表される構造を有する化合物が好ましい。

【化35】

【0177】

式（Ｄ）中、Ｒ^ｄ１～Ｒ^ｄ３は、それぞれ独立に、水素原子、又は、置換基を有していてもよい直鎖若しくは分枝鎖状のアルキル基若しくはアルコキシ基を表す。但し、Ｒ^ｃ１～Ｒ^ｃ３のうち少なくとも２個（好ましくは３個）は、置換基を有していてもよいアルキル基又はアルコキシ基である。言い換えれば、Ｒ^ｄ１～Ｒ^ｄ３のうち水素原子は０個又は１個（好ましくは０個）である。Ｒ^ｄ１～Ｒ^ｄ３がアルキル基又はアルコキシ基の場合、その炭素数は制限されないが、通常は炭素数１～１０、中でも炭素数１～７、更には炭素数１～５であることが好ましい。また、アルキル基であってもアルコキシ基であってもよいが、アルコキシ基であることが好ましい。斯かるアルキル基又はアルコキシ基は置換基を有していてもよく、いなくてもよいが、置換基を有していることが好ましい。置換基の種類は特に制限されず、上記の任意の置換基を有していてよいが、少なくともハロゲン原子を置換基として有することが好ましい。各アルキル基又はアルコキシ基がハロゲン原子を置換基として有する場合、ハロゲン原子の数も制限されず、１以上であればよいが、通常は１～２０、中でも１～１６、更には１～１２、とりわけ１～８であることが好ましい。ハロゲン原子の種類も制限されないが、通常はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素から選択されることが好ましく、中でもフッ素、塩素、又は臭素から選択されることが好ましく、更にはフッ素又は塩素から選択されることが好ましい。ハロゲン原子の数が２以上の場合、これらは互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。即ち、Ｒ^ｄ１～Ｒ^ｄ３としては、何れもハロアルコキシ基であることが好ましいが、これに制限されるものではない。

【0178】

式（Ｄ）中、Ｒ^ｄ４及びＲ^ｄ５は、それぞれ独立に、水素原子、又は、置換基を有していてもよい、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、若しくはアリールアルキル基を表す。但し、Ｒ^ｄ４及びＲ^ｄ５のうち少なくとも１個は、置換基を有していてもよい、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、又はアリールアルキル基である。言い換えれば、Ｒ^ｄ４及びＲ^ｄ５のうち水素原子は０個又は１個である。Ｒ^ｄ４及びＲ^ｄ５がアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、又はアリールアルキル基の場合、その炭素数は制限されないが、アルキル基の場合、通常は炭素数１～１０、中でも炭素数１～７、更には炭素数１～５であることが好ましく、アリール基の場合、通常は炭素数６～１２、中でも炭素数６～１０であることが好ましく、アルキルアリール基又はアリールアルキル基の場合、通常は炭素数７～２０、中でも炭素数７～１６、更には炭素数７～１３であることが好ましい。また、アルキルアリール基又はアリールアルキル基を構成するアルキル基及びアリール基の数は、それぞれ１個でも２個以上でもよい。アルキルアリール基又はアリールアルキル基が２個以上のアルキル基及び／又はアリール基を含む場合、それらは互いに同一でもよく、異なっていてもよい。斯かるアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、又はアリールアルキル基は置換基を有していてもよく、いなくてもよい。置換基を有する場合、置換基の種類は特に制限されず、上記の任意の置換基を有していてよいが、少なくともハロゲン原子及び／又はアルコキシ基を置換基として有することが好ましい。前記のアルキル基・アリール基・アルキルアリール基・アリールアルキル基がハロゲン原子を置換基として有する場合、ハロゲン原子の数も制限されず、１以上であればよいが、通常は１～２０、中でも１～１６、更には１～１２、とりわけ１～８であることが好ましい。ハロゲン原子の種類も制限されないが、通常はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素から選択されることが好ましく、中でもフッ素、塩素、又は臭素から選択されることが好ましく、更にはフッ素又は塩素から選択されることが好ましい。ハロゲン原子の数が２以上の場合、これらは互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。前記のアルキル基・アリール基・アルキルアリール基・アリールアルキル基がアルコキシ基を置換基として有する場合、アルコキシ基の数も制限されず、１以上であればよいが、通常は１～１０、中でも１～５、更には１～３であることが好ましい。アルコキシ基の種類も制限されないが、通常は炭素数１～１０、中でも１～７、更には１～４のアルコキシ基が好ましい。アルコキシ基の数が２以上の場合、これらは互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。

【0179】

式（Ｄ）のアミノシラン化合物の具体例としては、これらに制限されるものではないが、後述の実施例群Ｆ及びＧにおいて触媒として使用した各種のアミノシラン化合物、具体的には以下の表に示すアミノシラン化合物が挙げられる。

【0180】

【表B1】

【0181】

【表B2】

【0182】

【表B3】

【0183】

以上のアミノシラン触媒は、何れか１種を単独で使用してもよく、２種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用してもよい。

【0184】

前記アミノシラン触媒の使用量は、本発明の製造方法の実施を通じて、所望のカルボキシル基とアミノ基とのアミド化反応を誘導しうる量であれば、特に制限されない。例えば、各基質化合物の使用量を１００ｍｏｌ％とした場合、通常０．１ｍｏｌ％以上、例えば０．２ｍｏｌ％以上、又は０．３ｍｏｌ％以上、また、通常３０ｍｏｌ％以下、例えば２０ｍｏｌ％以下、又は１５ｍｏｌ％以下のアミノシラン触媒を用いることが好ましい。なお、２種類以上のアミノシラン触媒を併用する場合には、２種類以上のアミノシラン触媒の合計量が前記範囲を満たすようにすればよい。

【0185】

・ルイス酸触媒：
本発明の製造方法では、前記の基質化合物及びシラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）（本発明の反応剤）、並びに任意により用いられる第２のシラン化合物及び／又はアミノシラン触媒に加えて、ルイス酸触媒を使用してもよい。反応系にルイス酸触媒を共存させて反応を実施することにより、反応収率の向上や立体選択性の向上等、種々の利点が得られる場合がある。但し一方で、ルイス酸触媒を使用した場合、反応生成物からルイス酸触媒を分離除去する作業が必要となる場合もある。よって、ルイス酸触媒の使用如何は、本発明の製造方法を使用する目的等を考慮して適宜決定することが好ましい。

【0186】

本発明の製造方法にルイス酸触媒を使用する場合、その種類は制限されないが、ルイス酸として機能する金属化合物であることが好ましい。

【0187】

金属化合物を構成する金属元素としては、元素周期律表の第２族から第１５族に属する種々の金属が挙げられる。金属元素の具体例としては、ホウ素、マグネシウム、アルミニウム、ガリウム、インジウム、珪素、カルシウム、鉛、ビスマス、水銀、遷移金属、ランタノイ系元素等が挙げられる。遷移金属の具体例としては、スカンジウム、チタン、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、イットリウム、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、テクネチウム、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、スズ、銀、カドミウム、ハフニウム、タンタル、タングステン、レニウム、オスミウム、イリジウム、プラチナ、金、タリウム等が挙げられる。ランタノイ系元素の具体例としては、ランタン、セリウム、ネオジム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム等が挙げられる。これらの中でも、優れた反応促進効果を発揮し、高立体選択的にアミド化合物を製造する観点からは、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、ニオブ、ホウ素、バナジウム、タングステン、ネオジム、鉄、鉛、コバルト、銅、銀、パラジウム、スズ、タリウム等から選択される１種又は２種以上が好ましく、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、ニオブ等から選択される１種又は２種以上が好ましい。なお、金属化合物に含まれる金属元素は１つでも２つ以上でもよい。金属化合物が２つ以上の金属元素を含む場合、これらはそれぞれ同じ種類の元素でもよく、２種類以上の異なる金属元素であってもよい。

【0188】

金属化合物を構成する配位子としては、金属の種類に応じて適宜選択される。配位子の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、トリフルオロエトキシ基、トリクロロエトキシ基等の、置換又は非置換の炭素数が１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；炭素数１～１０のアリロキシ基；アセチルアセトナート基（ａｃａｃ）、アセトキシ基（ＡｃＯ）、トリフルオロメタンスルホナート基（ＴｆＯ）；置換又は非置換の炭素数が１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基；フェニル基、酸素原子、硫黄原子、基－ＳＲ（ここでＲは置換基であり、置換基の例としては、置換又は非置換の炭素数が１～２０程度の炭化水素基が挙げられる。）、基－ＮＲＲ’（ここでＲ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基であり、置換基の例としては、置換又は非置換の炭素数が１～２０程度の炭化水素基が挙げられる。）、シクロペンタジエニル（Ｃｐ）基等が挙げられる。

【0189】

中でも、金属化合物としては、チタン化合物、ジルコニウム化合物、ハフニウム化合物、タンタル化合物、又はニオブ化合物が好ましい。以下、それぞれの具体例を挙げる。

【0190】

チタン化合物の具体例としては、ＴｉＸ^１ _４（但し、４つのＸ^１は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。４つのＸ^１は同一の配位子でもよく、互いに異なっていてもよい。）で表されるチタン化合物が挙げられる。Ｘ^１がアルコキシ基の場合、好ましくは炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、中でも炭素数１～５の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、更には炭素数１～４の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基等が挙げられる。Ｘ^１がアリロキシ基の場合、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、中でも炭素数１～１５のアリロキシ基、更には炭素数１～１０のアリロキシ基等が挙げられる。これらの配位子は更に置換基を有していてもよい。Ｘ^１がハロゲン原子の場合、好ましくは塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらの中でも、例えばＴｉ（ＯＭｅ）_４、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４、Ｔｉ（ＯＰｒ）_４、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）_４、Ｔｉ（ＯＢｕ）_４、Ｔｉ（Ｏｔ－Ｂｕ）_４、Ｔｉ（ＯＣＨ_２ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ）_４、ＣｐＴｉＣｌ_３、Ｃｐ_２ＴｉＣｌ_２、Ｃｐ_２Ｔｉ（ＯＴｆ）_２、（ｉ－ＰｒＯ）_２ＴｉＣｌ_２、（ｉ－ＰｒＯ）_３ＴｉＣｌ等が好ましい。

【0191】

ジルコニウム化合物の具体例としては、ＺｒＸ^２ _４（但し、４つのＸ^２は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。４つのＸ^２は同一の配位子でもよく、互いに異なっていてもよい。）で表されるジルコニウム化合物が挙げられる。Ｘ^２がアルコキシ基の場合、好ましくは炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、中でも炭素数１～５の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、更には炭素数１～４の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基等が挙げられる。Ｘ^２がアリロキシ基の場合、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、中でも炭素数１～１５のアリロキシ基、更には炭素数１～１０のアリロキシ基等が挙げられる。これらの配位子は更に置換基を有していてもよい。Ｘ^２がハロゲン原子の場合、好ましくは塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらの中でも、例えばＺｒ（ＯＭｅ）_４、Ｚｒ（ＯＥｔ）_４、Ｚｒ（ＯＰｒ）_４、Ｚｒ（Ｏｉ－Ｐｒ）_４、Ｚｒ（ＯＢｕ）_４、Ｚｒ（Ｏｔ－Ｂｕ）_４、Ｚｒ（ＯＣＨ_２ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ）_４、ＣｐＺｒＣｌ_３、Ｃｐ_２ＺｒＣｌ_２、Ｃｐ_２Ｚｒ（ＯＴｆ）_２、（ｉ－ＰｒＯ）_２ＺｒＣｌ_２、（ｉ－ＰｒＯ）_３ＺｒＣｌ等が好ましい。

【0192】

ハフニウム化合物の具体例としては、ＨｆＸ^３ _４（但し、４つのＸ^３は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。４つのＸ^３は同一の配位子でもよく、互いに異なっていてもよい。）で表されるハフニウム化合物が挙げられる。Ｘ^３がアルコキシ基の場合、好ましくは炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、中でも炭素数１～５の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、更には炭素数１～４の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基等が挙げられる。Ｘ^３がアリロキシ基の場合、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、中でも炭素数１～１５のアリロキシ基、更には炭素数１～１０のアリロキシ基等が挙げられる。これらの配位子は更に置換基を有していてもよい。Ｘ^３がハロゲン原子の場合、好ましくは塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらの中でも、例えばＨｆＣｐ_２Ｃｌ_２、ＨｆＣｐＣｌ_３、ＨｆＣｌ_４等が好ましい。

【0193】

タンタル化合物の具体例としては、ＴａＸ^４ _５（但し、５つのＸ^４は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。５つのＸ^４は同一の配位子でもよく、互いに異なっていてもよい。）で表されるタンタル化合物が挙げられる。Ｘ^４がアルコキシ基の場合、好ましくは炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、中でも炭素数１～５の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、更には炭素数１～３の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基等が挙げられる。Ｘ^４がアリロキシ基の場合、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、中でも炭素数１～１５のアリロキシ基、更には炭素数１～１０のアリロキシ基等が挙げられる。これらの配位子は更に置換基を有していてもよい。Ｘ^４がハロゲン原子の場合、好ましくは塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらの中でも、タンタルアルコキシド化合物（例えばＸ^４がアルコキシ基の化合物）等であることが好ましく、例えばＴａ（ＯＭｅ）_５、Ｔａ（ＯＥｔ）_５、Ｔａ（ＯＢｕ）_５、Ｔａ（ＮＭｅ_２）_５、Ｔａ（ａｃａｃ）（ＯＥｔ）_４、ＴａＣｌ_５、ＴａＣｌ_４（ＴＨＦ）、ＴａＢｒ_５等が好ましい。また、Ｘ^４が酸素である化合物、即ちＴａ_２Ｏ_５も使用することができる。

【0194】

ニオブ化合物の具体例としては、ＮｂＸ^５ _５（但し、５つのＸ^５は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。５つのＸ^５は同一の配位子でもよく、互いに異なっていてもよい。）で表されるニオブ化合物が挙げられる。Ｘ^５がアルコキシ基の場合、好ましくは炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、中でも炭素数１～５の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、更には炭素数１～３の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基等が挙げられる。Ｘ^５がアリロキシ基の場合、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、中でも炭素数１～１５のアリロキシ基、更には炭素数１～１０のアリロキシ基等が挙げられる。これらの配位子は更に置換基を有していてもよい。Ｘ^５がハロゲン原子の場合、好ましくは塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらの中でも、ニオブアルコキシド化合物（例えばＸ^５がアルコキシ基の化合物）であることが好ましく、例えばＮｂＣｌ_４（ＴＨＦ）、ＮｂＣｌ_５、Ｎｂ（ＯＭｅ）_５、Ｎｂ（ＯＥｔ）_５等が好ましい。また、Ｘ^５が酸素である化合物、即ちＮｂ_２Ｏ_５も使用することができる。

【0195】

なお、本発明の製造方法におけるルイス酸触媒として好ましい金属化合物は、基質化合物の種類によっても異なる。

【0196】

例えば、態様（３）において、化合物（３－１）及び化合物（３－２）が何れもアミノ酸の場合（即ち、ｍ及びｎが共に１の場合）、ルイス酸触媒としては、タンタル化合物又はニオブ化合物が好ましい。

【0197】

一方、態様（３）において、化合物（３－１）及び化合物（３－２）のうち一方又は両方がペプチドの場合（即ち、ｍ及びｎのうち一方又は両方が２以上の場合）、ルイス酸触媒としては、チタン化合物、ジルコニウム化合物、又はハフニウム化合物が好ましく、特にチタン化合物が好ましい。その理由は定かではないが、チタン触媒はチタン金属の原子半径が小さいため、ペプチド結合を起点官能基とする７員環での活性化に適しており、ペプチド鎖の立体障害にも影響が少ないためであると推測される。

【0198】

また、何れか１種類のルイス酸触媒を単独で用いてもよく、２種類以上のルイス酸触媒を任意の組み合わせで併用してもよい。

【0199】

ルイス酸触媒の使用量は、本発明の製造方法の実施を通じて、所望のカルボキシル基とアミノ基とのアミド化反応を誘導しうる量であれば、特に制限されない。例えば、各基質化合物の使用量を１００ｍｏｌ％とした場合、通常０．１ｍｏｌ％以上、例えば０．２ｍｏｌ％以上、又は０．３ｍｏｌ％以上、また、通常３０ｍｏｌ％以下、例えば２０ｍｏｌ％以下、又は１５ｍｏｌ％以下のルイス酸触媒を用いることができる。

【0200】

なお、ルイス酸触媒は、担体に担持されていてもよい。ルイス酸触媒を担持する担体としては、特に制限されず、公知のものが使用できる。また、ルイス酸触媒を担体に担持させる方法としても、公知の方法が採用できる。

【0201】

・リン化合物：
本発明の製造方法では、前記の基質化合物及びシラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）（本発明の反応剤）、並びに任意により用いられる第２のシラン化合物及び／又はアミノシラン触媒及び／又はルイス酸触媒に加えて、リン化合物を使用してもよい。反応系にリン化合物を共存させて反応を実施することにより、反応収率の向上や立体選択性の向上等、種々の利点が得られる場合がある。

【0202】

本発明の製造方法にリン化合物を使用する場合、その種類は制限されないが、３価のリン化合物であることが好ましく、ホスフィン化合物又はホスフェート化合物であることがより好ましい。

【0203】

ホスフィン化合物としては、一般式Ｒ_３Ｐ又は（ＲＯ）_３Ｐで示される化合物等が好ましい（なお、Ｒは各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい脂肪族若しくは芳香族炭化水素基又は複素環式基を表す。好ましくは炭素数１～１０のアルキル基、又は、炭素数６～１２のアリール基である。置換基として好ましくは、各々独立に、炭素数１～５のアルキル基若しくはアルコキシ基、又は、ハロゲン原子である。）。斯かるホスフィン化合物の具体例としては、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリメチロキシホスフィン、トリエチロキシホスフィン、トリプロピロキシホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリナフチルホスフィン、トリフェニロキシホスフィン等、及びこれらの化合物が１又は２以上の置換基、例えばメチル基、メトキシ基、フルオロ基等で置換された化合物、例えばトリス（４－メチルフェニル）ホスフィン、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（４－フルオロフェニル）ホスフィン、トリス（４－メチルフェニロキシ）ホスフィン、トリス（４－メトキシフェニロキシ）ホスフィン、トリス（４－フルオロフェニロキシ）ホスフィン等が挙げられる。

【0204】

ホスフェート化合物としては、一般式（ＲＯ）_３ＰＯで示される化合物等が好ましい（なお、Ｒは各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい脂肪族若しくは芳香族炭化水素基又は複素環式基を表す。好ましくは炭素数１～１０のアルキル基、又は、炭素数６～１２のアリール基である。置換基として好ましくは、各々独立に、炭素数１～５のアルキル基若しくはアルコキシ基、又は、ハロゲン原子である。）。斯かるホスフィン化合物の具体例としては、トリメチルホスフェート、トリエチルホスフェート、トリプロピルホスフェート、トリメチロキシホスフェート、トリエチロキシホスフェート、トリプロピロキシホスフェート、トリフェニルホスフェート、トリナフチルホスフェート、トリフェニロキシホスフェート等、及びこれらの化合物が１又は２以上の置換基、例えばメチル基、メトキシ基、フルオロ基等で置換された化合物、例えばトリス（４－メチルフェニル）ホスフェート、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフェート、トリス（４－フルオロフェニル）ホスフェート、トリス（４－メチルフェニロキシ）ホスフェート、トリス（４－メトキシフェニロキシ）ホスフェート、トリス（４－フルオロフェニロキシ）ホスフェート等が挙げられる。

【0205】

また、これらのホスフィン化合物又はホスフェート化合物が２分子以上連結されてなる多価ホスフィン化合物又は多価ホスフェート化合物を用いてもよい。斯かる多価ホスフィン化合物・多価ホスフェート化合物の具体例としては、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、５，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（ＳＥＧＰＨＯＳ）等が挙げられる。

【0206】

本発明の製造方法にリン化合物を使用する場合、その使用量は特に制限されないが、各基質化合物を１００ｍｏｌ％とした場合に、リン化合物の量を例えば０．１ｍｏｌ％以上、また、例えば２０ｍｏｌ％以下、又は１０ｍｏｌ％以下の範囲とすることができる。

【0207】

・その他の成分：
本発明の製造方法によりアミド化を実施する際には、前述の基質化合物（態様（１）では化合物（１－１）及び（１－２）、態様（２）では化合物（２－１）、態様（３）では化合物（３－１）及び（３－２））及びシラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）、並びに任意により用いられる第２のシラン化合物、アミノシラン触媒、ルイス酸触媒、及び／又はリン化合物に加えて、他の成分を共存させてもよい。

【0208】

例えば、反応効率を高める観点から、アミド化反応の際に反応加速剤を共存させてもよい。反応加速剤としては、フッ化セシウムとイミダゾール又はその誘導体との組み合わせ剤や、各種の塩基、ホウ素化合物、トリエチルアミン、更にはＰｄ、Ｒｈ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｇ等の公知の各種金属触媒等を使用することができる。これらの反応加速剤はアミド化反応に必須ではないが、これらの反応加速剤をアミド化反応の際に共存させると、反応速度を顕著に加速できる場合がある。これらの反応加速剤は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用してもよい。

【0209】

反応加速剤としてフッ化セシウムとイミダゾールとの組み合わせを使用する場合、イミダゾールの使用量としては、特に制限されないが、各基質化合物を１００ｍｏｌ％とした場合、通常０．１ｍｏｌ％以上、例えば０．２ｍｏｌ％以上、又は０．３ｍｏｌ％以上、また、通常３０ｍｏｌ％以下、例えば２０ｍｏｌ％以下、又は１５ｍｏｌ％以下のイミダゾールを用いることができる。フッ化セシウムの使用量としては、特に制限されないが、各基質化合物を１００ｍｏｌ％とした場合、通常０．１ｍｏｌ％以上、例えば０．２ｍｏｌ％以上、又は０．３ｍｏｌ％以上、また、通常３０ｍｏｌ％以下、例えば２０ｍｏｌ％以下、又は１５ｍｏｌ％以下のフッ化セシウムを用いることができる。なお、斯かるイミダゾール及びフッ化セシウムの共存による反応加速効果は、シラン化合物（Ａ）を用いた反応でも、シラン化合物（Ｂ）を用いた反応でも有効であるが、特にシラン化合物（Ａ）を用いた反応に有効である。

【0210】

反応加速剤として塩基を使用する場合、塩基の種類としては、特に制限されないが、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）、ジイソプロピルアミン（ｉ－Ｐｒ_２ＮＨ）、ジイソプロピルエチルアミン（ｉ－Ｐｒ_２ＥｔＮ）等の炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を１～３個有するアミンなどが挙げられる。塩基の使用量としては、特に制限されないが、各基質化合物を１００ｍｏｌ％とした場合に、塩基の量を例えば０．１ｍｏｌ％以上、又は５ｍｏｌ％以上、また、例えば１２０ｍｏｌ％以下、又は１００ｍｏｌ％以下の範囲とすることができる。

【0211】

反応加速剤としてホウ素化合物を使用する場合、ホウ素化合物の種類としては特に制限されないが、例としては、炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基や、斯かるアルキル基が１～２０程度のハロゲン原子で置換されたハロアルキル基を、１～３個有するモノ／ジ／トリ｛（フルオロ）アルキル｝ボランなどが挙げられる。具体例としては、制限されるものではないが、トリスペンタフルオロボラン等が挙げられる。ホウ素化合物の使用量としては、特に制限されないが、各基質化合物を１００ｍｏｌ％とした場合に、ホウ素化合物の量を例えば０．０５ｍｏｌ％以上、又は０．１ｍｏｌ％以上、また、例えば１０ｍｏｌ％以下、又は３ｍｏｌ％以下の範囲とすることができる。

【0212】

これらの反応加速剤の作用機序としては、理論に束縛されるものではないが、以下のように推測される。即ち、シラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）、並びに任意により用いられる第２のシラン化合物が、反応系に共存する反応加速剤によって活性化され、結果としてアミド化反応の促進につながっている可能性がある。

【0213】

これらの反応加速剤の詳細については、種々の公知文献、例えばBlandez et al., Catalysis Science & Technology, 2015, Vol. 5, pp.2167-2173; Bonar-Law et al., Tetrahedron Letters, 1990, Vol.31, No.46, pp.6725-6728; Corru et al., Journal of Organometallic Chemistry, 1976, Vol.114, pp.135-144; Davis et al., Tetrahedron Letters, 1995, Vol.36, No.18, pp.3269-3272; Dunne et al., Journal of the American Chemical Society, 2011, Vol.133, No.42, pp.16782－16785;Horner et al., Journal of Organometallic Chemistry, 1985, Vol.282, pp.155-174等を参照することができる。

【0214】

・反応手順：
本発明の製造方法におけるアミド化は、前述の基質化合物及びシラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）、並びに任意により用いられる第２のシラン化合物、アミノシラン触媒、ルイス酸触媒、リン化合物、及び／又は他の成分を接触させればよい。接触順は特に限定されず、全てを同時に混合してもよく、任意の順序で逐次混合してもよい。具体例としては、これらに限定されるものではないが、以下の手順が挙げられる。

【0215】

例えば、所望のアミド化反応の対象となるカルボキシル基及びアミノ基以外のその他のカルボキシル基やアミノ基、更にはその他の反応性基が存在しない場合や、斯かるその他のカルボキシル基やアミノ基、更にはその他の反応性基を保護基で保護する場合には、接触順は特に限定されないものの、前述の基質化合物及びシラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）、並びに任意により用いられる第２のシラン化合物、アミノシラン触媒、ルイス酸触媒、リン化合物、及び／又は他の成分を同時に混合することが、反応効率の面からは好ましい。なお、その他のカルボキシル基やアミノ基等を保護基で保護する場合には、アミド化反応前に保護基を導入する保護工程を、アミド化反応後に保護基を除去する脱保護工程を、それぞれ実施する必要がある。

【0216】

一方、前記態様（３）のように、第一のアミノ酸又はペプチド（３－１）の末端カルボキシル基と、第二のアミノ酸又はペプチド（３－２）の末端アミノ基とを反応させる場合）、（ａ）まず第一のアミノ酸又はペプチド（３－１）とシラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）とを接触させ、（ｂ）次に任意により用いられる第２のシラン化合物を接触させ、（ｃ）続いて第二のアミノ酸又はペプチド（３－２）を接触させる、という順序で反応させることが好ましい。斯かる手順により、各基質化合物が有するアミド化反応の対象としないカルボキシル基やアミノ基を保護しなくとも、第一のアミノ酸又はペプチド（３－１）の末端カルボキシル基と、第二のアミノ酸又はペプチド（３－２）の末端アミノ基との間に選択的にアミド化反応を生じさせることができる。斯かる反応手順によれば、アミド化反応前に保護基を導入する保護工程や、アミド化反応後に保護基を除去する脱保護工程が不要となるため、効率性の観点から極めて好ましい。なお、斯かる反応手順の場合、任意により用いられるアミノシラン触媒、ルイス酸触媒、リン化合物、及び／又は他の成分を加えるタイミングは特に制限されず、任意の段階で加えればよい。

【0217】

なお、シラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）や、任意により用いられる第２のシラン化合物は、当該化合物を直接系内に加えてもよいが、当該化合物の原料となる化合物を系内で反応させることにより、当該化合物を系内発生させてもよい。例えば、第２のシラン化合物としてシリルイミダゾール系化合物（例えばジメチルシリル（２－メチル）イミダゾール）を用いる場合、対応するシリルハライド（例えばシリルクロイド）とイミダゾール化合物（例えば２－メチルイミダゾール）とをそれぞれ系内に添加して反応させることにより、所望のシリルイミダゾール系化合物を合成することができる。斯かる例の場合、シリルイミダゾール系化合物と当量のハロゲン化水素（例えば塩酸）が発生することになるため、シリルハライドに対して２当量以上のイミダゾール化合物を使用する必要がある。こうしたシラン化合物の系内合成法は、当業者であれば技術常識に基づき種々選択して実施することが可能である。

【0218】

なお、反応効率を高める観点からは、有機溶媒中でアミド化を行ってもよい。有機溶媒としては、特に制限されないが、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、石油エーテル、１－メチルテトラヒドロフラン（１－ＭｅＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル（ｉ－Ｐｒ_２Ｏ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）等のエーテル類、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）等のエステル類、酢酸等の有機酸などが挙げられる。有機溶媒は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。

【0219】

反応系中の各基質化合物の濃度としては、特に制限されないが、反応効率を高める観点からは、２体積％～７０体積％とすることができる。

【0220】

・反応条件：
本発明の製造方法におけるアミド化反応の各条件は、反応が進行する限りにおいて制限されないが、反応手順毎に例示すると以下のとおりである。

【0221】

まず、前述の基質化合物及びシラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）、並びに任意により用いられる第２のシラン化合物、アミノシラン触媒、ルイス酸触媒、リン化合物、及び／又は他の成分を同時に混合する場合、その反応条件は、反応が進行する限りにおいて制限されないが、例えば以下の通りである。

【0222】

反応温度は、反応が進行する限りにおいて制限されないが、通常０℃以上、中でも１０℃以上、特に２０℃以上であり、また、通常１００℃以下、中でも８０℃以下、特に６０℃以下であることができる。特に、本発明の製造方法では、例えば６０℃以下という穏和条件下でも十分にアミド化反応が進行する点で有利である。

【0223】

反応圧力も、反応が進行する限りにおいて制限されず、減圧下、常圧下、加圧下の何れで行ってもよいが、通常は常圧で実施することができる。

【0224】

反応雰囲気も、反応が進行する限りにおいて制限されないが、アルゴン、窒素等の不活性ガスの雰囲気下に行うことができる。

【0225】

反応時間も、反応が進行する限りにおいて制限されないが、反応を十分且つ効率的に進行させる観点からは、例えば１０分間以上、中でも２０分間以上、又は３０分間以上、また、例えば８０時間以内、中でも６０時間以内、又は５０時間以内とすることができる。なお、アミノシラン触媒を共存させた場合には、斯かる反応時間を顕著に低減することが可能となる。

【0226】

一方、態様（３）において保護工程・脱保護工程を不要とすべく、（ａ）まず第一のアミノ酸又はペプチド（３－１）とシラン化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）とを接触させ、（ｂ）次に任意により用いられる第２のシラン化合物を接触させ、（ｃ）続いて第二のアミノ酸又はペプチド（３－２）を接触させる、という順序で反応させる場合、各工程（ａ）～（ｃ）の反応条件は、反応が進行する限りにおいて制限されないが、例えば以下の通りである。

【0227】

まず、工程（ａ）の反応温度は、反応が進行する限りにおいて制限されないが、通常０℃以上、中でも１０℃以上、特に２０℃以上であり、また、通常１００℃以下、中でも８０℃以下、特に６０℃以下とすることができる。

【0228】

工程（ａ）の反応時間も、反応が進行する限りにおいて制限されないが、反応を十分且つ効率的に進行させる観点からは、例えば１０分間以上、中でも２０分間以上、又は３０分間以上、また、例えば１０時間以内、中でも５時間以内、又は３時間以内とすることができる。なお、本工程においてアミノシラン触媒を共存させた場合には、斯かる反応時間を顕著に低減することが可能となる。

【0229】

次ぎに、工程（ｂ）の反応温度は、反応が進行する限りにおいて制限されないが、通常０℃以上、中でも１０℃以上、特に２０℃以上であり、また、通常１００℃以下、中でも８０℃以下、特に６０℃以下とすることができる。

【0230】

工程（ｂ）の反応時間も、反応が進行する限りにおいて制限されないが、反応を十分且つ効率的に進行させる観点からは、例えば１０分間以上、中でも２０分間以上、又は３０分間以上、また、例えば１０時間以内、中でも５時間以内、又は３時間以内とすることができる。

【0231】

最後に、工程（ｃ）の反応温度は、反応が進行する限りにおいて制限されないが、通常０℃以上、中でも１０℃以上、特に２０℃以上であり、また、通常１００℃以下、中でも８０℃以下、特に６０℃以下とすることができる。

【0232】

工程（ｃ）の反応時間も、反応が進行する限りにおいて制限されないが、反応を十分且つ効率的に進行させる観点からは、例えば１０分間以上、中でも２０分間以上、又は３０分間以上、また、例えば８０時間以内、中でも６０時間以内、又は５０時間以内とすることができる。なお、本工程以前においてアミノシラン触媒を共存させた場合には、斯かる反応時間を顕著に低減することが可能となる。

【0233】

なお、工程（ａ）～（ｃ）の反応圧力及び反応雰囲気については、反応が進行する限りにおいて制限されないが、通常は常圧下に、且つ、アルゴンや窒素等の不活性ガスの雰囲気下に行うことができる。

【0234】

なお、何れの態様においても、本発明の製造方法（複数の工程を含む場合はその各工程）は、逐次法（バッチ法）にて実施してもよく、連続法（フロー法）にて実施してもよい。具体的な逐次法（バッチ法）及び連続法（フロー法）の実施手順の詳細は、本技術分野では公知である。

【0235】

・後処理等（精製・回収等）：
本発明の製造方法は、アミド化反応により生成されたアミド化合物に対して、更に種々の後処理を施してもよい。

【0236】

例えば、生成されたアミド化合物を、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の常法に従って単離・精製することができる。

【0237】

また、Ｔ^１が保護基ＰＧ^１である場合、及び／又は、Ｔ^２が保護基ＰＧ^２である場合には、生成されたアミド化合物に対して、任意により単離・精製を実施した後、前記ＰＧ^１により保護されたアミノ基、及び／又は、前記ＰＧ^２により保護されたカルボキシル基の脱保護を行うことができる。

【0238】

ＰＧ^１により保護されたアミノ基を脱保護する方法としては、特に制限されず、保護基ＰＧ^１の種類に応じて様々な方法を用いることができる。例としては、水素化による脱保護、弱酸による脱保護、フッ素イオンによる脱保護、一電子酸化剤による脱保護、ヒドラジンによる脱保護、酸素による脱保護などが挙げられる。水素化による脱保護の場合、（ａ）水素ガスの存在下に、還元触媒として、パラジウム、パラジウム－炭素、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム－炭素等のなどの金属触媒を用いて還元して脱保護する方法、（ｂ）パラジウム、パラジウム－炭素、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム－炭素等のなどの金属触媒の存在下、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、ジボラン等の水素化還元剤を用いて還元して脱保護する方法等が挙げられる。

【0239】

ＰＧ^２により保護されたカルボキシル基を脱保護する方法としては、特に制限されず、保護基ＰＧ^２の種類に応じて様々な方法を用いることができる。例としては、水素化による脱保護、塩基による脱保護、弱酸による脱保護などが挙げられる。塩基による脱保護の場合、塩基として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基を用いて脱保護する方法等が挙げられる。

【0240】

また、本発明の製造方法によるアミド化反応の実施後、得られたアミド化合物を（必要に応じて脱保護した上で）、新たに基質化合物として再び本発明の製造方法に供し、他の化合物とアミド結合により連結することができる。

【0241】

例えば、態様（３）の場合、本発明の製造方法によるアミド化反応によって得られたペプチドの末端カルボキシル基又はアミノ基と、その他のアミノ酸又はペプチドの末端アミノ基又はカルボキシル基とを、本発明の製造方法によるアミド化反応によって連結することにより、新たなペプチドを生成することができる。こうして本発明の製造方法を逐次繰り返すことにより、原理的には任意のアミノ酸配列のペプチドを合成することが可能となる。

【0242】

なお、別法として、本発明の製造方法によるアミド化の実施後、得られたペプチドに対して、他の方法を用いて、更に別のアミノ酸を結合することもできる。他の方法の例としては、本発明者等による国際公開第２０１８／１９９１４７号（前記の特許文献３）に記載の方法等が挙げられる。国際公開第２０１８／１９９１４７号に記載の方法は、特定のタンタル化合物やニオブ化合物等の金属触媒の存在下で、第１のアミノ酸又はペプチドのカルボキシル基と、第２のアミノ酸のアミノ基との間にアミド結合を形成する方法である。具体的には、態様（３）の場合、予め前記化合物（３－２）のカルボキシル基の保護基ＰＧ^２を、国際公開第２０１８／１９９１４７号に記載の方法に使用される特定のタンタル化合物やニオブ化合物等の金属触媒の存在下で反応可能な保護基としておき、本発明の製造方法により化合物（３－３）を製造した上で、続いて国際公開第２０１８／１９９１４７号に記載の方法を用いて、この化合物（３－３）に別のアミノ酸を反応させ、アミド化により連結すればよい。

【実施例】

【0243】

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施例にも束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。

【0244】

以下の各実施例欄に記載の方法に従って、本発明の製造方法によるアミド化合物の製造を行った。

【0245】

なお、以下の実施例において、別途記載なき限り、ジアステレオマー比又はエナンチオマー比は、^１Ｈ－ＮＭＲ分析（測定機器：日本電子社製ＪＥＯＬ ４００ＳＳ、測定条件：４００ＭＨｚ、溶媒：ＣＤＣｌ_３）により決定した。

【0246】

合成例群：トリアルコキシシラン（シラン化合物（Ａ））の合成］

【0247】

・一般合成手順：

【化36】

【0248】

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥させた二口丸底フラスコに、撹拌子（サマリウム－コバルト）、還流冷却器、及び真空アダプターを装着した。フラスコを排気し、窒素（Ｎ_２）ガスで３回再充填した後、乾燥ジクロロメタン（１６ｍＬ）及びトリクロロシラン（ＨＳｉＣｌ_３、５．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を入れ、氷浴で０℃に冷却した。次に、合成対象のトリアルコキシシランのアルコキシ基に対応するアルコール（ＲＯＨ、３．３当量、１３２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１時間撹拌した後、５０℃に加熱して３時間還流した。反応完了後、溶媒及び未反応アルコールを除去し、減圧・窒素（Ｎ_２）ガス雰囲気下で蒸留することにより（７０～８０℃／３０ｍｍＨｇ）、所望のトリ（アルコキシシラン（ＨＳｉＲ_３）を得た。
なお、上記反応式中、Ｒは、ハロゲン置換アルキコキシ基を表す。

【0249】

・合成例１：トリス（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シランの合成

【化37】

【0250】

アルコールとして２，２，２－トリフルオロエタノール（ＣＦ_３ＣＨ_２ＯＨ）を用い、前記一般合成手順に従って、最後に７０℃／３０ｍｍＨｇで蒸留することにより、表題化合物トリス（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シラン（（ＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ）_３ＳｉＨ）を無色液体として単離した。収率は７５％であった。

【0251】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 4.48 (s, 1H), 4.14 (q, 6H, J = 8.3 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 123.6 (q, ¹J(C-F) = 276 Hz), 61.3 (q, ²J(C-F) = 37 Hz); ²⁹Si NMR (80 MHz, CDCl₃, 24 ℃): -59.0.

【0252】

・合成例２：トリス（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）オキシ）シランの合成

【化38】

【0253】

アルコールとして１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（（ＣＦ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ）を用い、前記一般合成手順に従って、最後に７０℃／３０ｍｍＨｇで蒸留することにより、表題化合物トリス（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）オキシ）シラン（（（ＣＦ_３）_２ＣＨ_２Ｏ）_３ＳｉＨ）を無色液体として単離した。収率は６０％であった。

【0254】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 4.76 (s, 1H), 4.63-4.60 (m, 3H); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 120.6 (q, ¹J(C-F) = 280 Hz), 70.3 (quin, ²J(C-F) = 35 Hz); ²⁹Si NMR (80 MHz, CDCl₃, 24 ℃): -62.8.

【0255】

・合成例３：トリス（２，２，２－トリクロロエトキシ）シランの合成

【化39】

【0256】

アルコールとして２，２，２－トリクロロエタノール（ＣＣｌ_３ＣＨ_２ＯＨ）を用い、前記一般合成手順に従って、蒸留を行うことなく、表題化合物トリス（２，２，２－トリクロロエトキシ）シラン（（ＣＣｌ_３ＣＨ_２Ｏ）_３ＳｉＨ）を無色液体として単離した。収率は９４％であった。

【0257】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 4.80 (s, 1H), 4.42 (s, 6H); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 97.6, 75.7; ²⁹Si NMR (80 MHz, CDCl₃, 24 ℃): -61.3.

【0258】

・合成例４：トリス（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）シランの合成

【化40】

【0259】

アルコールとして２，２，３，３－テトラフルオロ－１－プロパノール（ＣＦ_２ＨＣＦ_２ＣＨ_２ＯＨ）を用い、前記一般合成手順に従って、最後に１２０℃／３０ｍｍＨｇで蒸留することにより、表題化合物トリス（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）シラン（（ＣＦ_２ＨＣＦ_２ＣＨ_２Ｏ）_３ＳｉＨ）を無色液体として単離した。収率は７１％であった。

【0260】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 6.02-5.75 (m, 3H), 4.44 (s, 1H), 4.20-4.13 (m, 6H); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 114.7 (tt, ¹J(C-F) = 248 Hz, ²J(C-F) = 26.7 Hz), 109.4 (tt, ¹J(C-F) = 214 Hz, ²J(C-F) = 31.4 Hz), 60.5 (t, ²J(C-F) = 29.5 Hz); ²⁹Si NMR (80 MHz, CDCl₃, 24 ℃): -57.9.

【0261】

［実施例群Ａ：シラン化合物（Ａ）を用いたカルボン酸化合物とアミノ化合物とのアミド化反応］

【0262】

・実施例ａ１：Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロピオンアミドの合成

【化41】

【0263】

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥させた５．０ｍＬスクリューキャップバイアルに、撹拌子（サマリウム－コバルト）、プロパン酸（０．５ｍｍｏｌ、１当量）、及び４－メトキシベンジルアミン（０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この混合物に、ＨＳｉ［ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２］_３（０．６５ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え（水素ガスの発生が観察された。）、更に乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ、１Ｍ）を加えて溶解させ、バイアルを密封した。このバイアルをグローブボックスから取り出し、アルゴン雰囲気下、室温で６時間激しく撹拌した。ＴＬＣ分析で反応の進行をモニターした。反応の完了後、反応混合物をＣＨＣｌ_３（３．０ｍＬ）で希釈し、ピペットでシリカゲルカラムに移し、使用したバイアル及びピペットをＣＨＣｌ_３（５．０ｍＬ）で洗浄した。得られた反応物を、ヘキサン中０～４０％ＡｃＯＥｔを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロピオンアミドを白色固体として得た。収率は９３％であった。

【0264】

・実施例ａ２：Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチルプロピオンアミドの合成

【化42】

【0265】

実施例ａ１において、４－メトキシベンジルアミンの代わりにＮ－メチルベンジルアミン（０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いたほかは同様の手順により、Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチルプロピオンアミドを白色固体として得た。収率は９１％であった。

【0266】

［実施例群Ｂ：シラン化合物（Ａ）を用いたアミノカルボン酸化合物の分子内アミド化反応］

【0267】

・実施例ｂ１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソアゼパン－３－イル）カルバメートの合成

【化43】

【0268】

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥させた５．０ｍＬスクリューキャップバイアルに、撹拌子（サマリウム－コバルト）、Ｂｏｃ－Ｌｙｓ－ＯＨ（０．５ｍｍｏｌ、１当量）、及びＨＳｉ（ＯＣＨ_２ＣＦ_３）_３（０．５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、更に乾燥ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ、１Ｍ）を加えて溶解させ、バイアルを密封した。このバイアルをグローブボックスから取り出し、５０℃に温められた油浴内に設置した後、２４時間激しく撹拌した。ＴＬＣ分析で反応の進行をモニターした。反応の完了後、反応混合物をＣＨＣｌ_３（３．０ｍＬ）で希釈し、ピペットでシリカゲルカラムに移し、使用済みのバイアルとピペットをＣＨＣｌ_３（５．０ｍＬ）で洗浄した。得られた反応物を、ヘキサン中の０～４０％ＡｃＯＥｔを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソアゼパン－３－イル）カルバメートを白色固体として得た。収率は９５％であった。

【0269】

［実施例群Ｃ：シラン化合物（Ａ）を用いた２つのアミノ酸化合物のアミド化反応（保護基なし）］

【0270】

・実施例ｃ１：Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成（１）

【化44】

【0271】

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥させた５ミリリットル用スクリューバイアルに、撹拌子（サマリウム－コバルト）、Ｌ－フェニルアラニン（Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－ＯＨ、８２．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリスヘキサフルオロイソプロポキシシラン（ＨＳｉ（ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２）_３、５３０．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、クロロホルム（０．５ｍＬ）を加え、セプタム及びスクリューキャップで栓をした。この反応容器をグローブボックス外に取り出し、５０℃に温められた油浴内に設置した後、１時間激しく撹拌した。スクリューキャップを外し、セプタムの上からマイクロシリンジを用いてＮ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－Ｎ－メチルトリフルオロアセトアミド（ＭＴＢＳＴＦＡ、１２０．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、スクリューキャップで栓をした後、室温にて１時間激しく撹拌した。スクリューキャップを再度外し、セプタムの上からマイクロシリンジを用いてＬ－アラニン－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ、３６．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、スクリューキャップで栓をした後、３０℃に温められた油浴内にて２１時間激しく撹拌した。反応容器を油浴から取り出し、室温まで冷ました後、反応物を１％メタノール／クロロホルム混合液（３．０ｍＬ）で希釈し、パスツールピペットを用いて先に準備しておいたシリカゲルカラム（１％メタノール／クロロホルム混合液）に移した。この作業をさらに三度繰り返し、使用したスクリューキャップ、セプタム、パスツールピペットを同混合液で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１～５％メタノール／クロロホルム混合液）にて反応物を精製し、所望のジペプチド（Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ、６９．２ｍｇ、９５％、＞９９：１ｄｒ）を白色固体として得た。

【0272】

・実施例ｃ２：Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成（２）

【化45】

【0273】

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥させた５ミリリットル用スクリューバイアルに、撹拌子（サマリウム－コバルト）、Ｌ－フェニルアラニン（Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－ＯＨ、４１．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリスヘキサフルオロイソプロポキシシラン（ＨＳｉ（ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２）_３、２６５．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、クロロホルム（０．５ｍＬ）を加え、セプタム及びスクリューキャップで栓をした。この反応容器をグローブボックス外に取り出し、５０℃に温められた油浴内に設置した後、１時間激しく撹拌した。スクリューキャップを外し、セプタムの上からマイクロシリンジを用いてＮ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－Ｎ－メチルトリフルオロアセトアミド（ＭＴＢＳＴＦＡ、６０．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、スクリューキャップで栓をした後、室温にて１時間激しく撹拌した。スクリューキャップを再度外し、セプタムの上からマイクロシリンジを用いてＬ－アラニン－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ、７２．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、スクリューキャップで栓をした後、３０℃に温められた油浴内にて２１時間激しく撹拌した。反応容器を油浴から取り出し、室温まで冷ました後、反応物を１％メタノール／クロロホルム混合液（３．０ｍＬ）で希釈し、パスツールピペットを用いて先に準備しておいたシリカゲルカラム（１％メタノール／クロロホルム混合液）に移した。この作業をさらに三度繰り返し、使用したスクリューキャップ、セプタム、パスツールピペットを同混合液で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１～５％メタノール／クロロホルム混合液）にて反応物を精製し、所望のジペプチド（Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ、７２．７ｍｇ、９９％、＞９９：１ｄｒ）を白色固体として得た。

【0274】

・実施例ｃ３：Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ｓｅｒ（ｔ－Ｂｕ）－Ｏｔ－Ｂｕの合成

【化46】

【0275】

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥させた５ミリリットル用スクリューバイアルに、撹拌子（サマリウム－コバルト）、Ｌ－フェニルアラニン（Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－ＯＨ、８２．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリスヘキサフルオロイソプロポキシシラン（ＨＳｉ（ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２）_３、５３０．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、クロロホルム（０．５ｍＬ）を加え、セプタム及びスクリューキャップで栓をした。この反応容器をグローブボックス外に取り出し、５０℃に温められた油浴内に設置した後、１時間激しく撹拌した。スクリューキャップを外し、セプタムの上からマイクロシリンジを用いてＮ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－Ｎ－メチルトリフルオロアセトアミド（ＭＴＢＳＴＦＡ、１２０．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、スクリューキャップで栓をした後、室温にて１時間激しく撹拌した。スクリューキャップを再度外し、セプタムの上からマイクロシリンジを用いてＬ－セリン－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｈ－Ｌ－Ｓｅｒ（ｔ－Ｂｕ）－Ｏｔ－Ｂｕ、５４．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、スクリューキャップで栓をした後、３０℃に温められた油浴内にて２１時間激しく撹拌した。反応容器を油浴から取り出し、室温まで冷ました後、反応物を１％メタノール／クロロホルム混合液（３．０ｍＬ）で希釈し、パスツールピペットを用いて先に準備しておいたシリカゲルカラム（１％メタノール／クロロホルム混合液）に移した。この作業をさらに三度繰り返し、使用したスクリューキャップ、セプタム、パスツールピペットを同混合液で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１～５％メタノール／クロロホルム混合液）にて反応物を精製し、所望のジペプチド（Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ｓｅｒ（ｔ－Ｂｕ）－Ｏｔ－Ｂｕ、７３．６ｍｇ、８１％、＞９９：１ｄｒ）を無色のガム状化合物として得た。

【0276】

・実施例ｃ４：Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕの合成（１）

【化47】

【0277】

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥させた５ミリリットル用スクリューバイアルに、撹拌子（サマリウム－コバルト）、Ｌ－フェニルアラニン（Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－ＯＨ、８２．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリスヘキサフルオロイソプロポキシシラン（ＨＳｉ（ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２）_３、５３０．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、クロロホルム（０．５ｍＬ）を加え、セプタム及びスクリューキャップで栓をした。この反応容器をグローブボックス外に取り出し、５０℃に温められた油浴内に設置した後、１時間激しく撹拌した。スクリューキャップを外し、セプタムの上からマイクロシリンジを用いてＮ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－Ｎ－メチルトリフルオロアセトアミド（ＭＴＢＳＴＦＡ、１２０．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、スクリューキャップで栓をした後、室温にて１時間激しく撹拌した。スクリューキャップを再度外し、セプタムの上からマイクロシリンジを用いてＬ－バリン－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｈ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕ、４３．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、スクリューキャップで栓をした後、３０℃に温められた油浴内にて２１時間激しく撹拌した。反応容器を油浴から取り出し、室温まで冷ました後、反応物を１％メタノール／クロロホルム混合液（３．０ｍＬ）で希釈し、パスツールピペットを用いて先に準備しておいたシリカゲルカラム（１％メタノール／クロロホルム混合液）に移した。この作業をさらに三度繰り返し、使用したスクリューキャップ、セプタム、パスツールピペットを同混合液で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１～５％メタノール／クロロホルム混合液）にて反応物を精製し、所望のジペプチド（Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕ、２８．０ｍｇ、３５％、＞９９：１ｄｒ）を無色のガム状化合物として得た。

【0278】

・実施例ｃ５：Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕの合成（２）

【化48】

【0279】

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥させた５ミリリットル用スクリューバイアルに、撹拌子（サマリウム－コバルト）、Ｌ－フェニルアラニン（Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－ＯＨ、４１．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリスヘキサフルオロイソプロポキシシラン（ＨＳｉ（ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２）_３、２６５．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、クロロホルム（０．５ｍＬ）を加え、セプタム及びスクリューキャップで栓をした。この反応容器をグローブボックス外に取り出し、５０℃に温められた油浴内に設置した後、１時間激しく撹拌した。スクリューキャップを外し、セプタムの上からマイクロシリンジを用いてＮ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－Ｎ－メチルトリフルオロアセトアミド（ＭＴＢＳＴＦＡ、６０．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、スクリューキャップで栓をした後、室温にて１時間激しく撹拌した。スクリューキャップを再度外し、セプタムの上からマイクロシリンジを用いてＬ－バリン－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｈ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕ、８６．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、スクリューキャップで栓をした後、３０℃に温められた油浴内にて２１時間激しく撹拌した。反応容器を油浴から取り出し、室温まで冷ました後、反応物を１％メタノール／クロロホルム混合液（３．０ｍＬ）で希釈し、パスツールピペットを用いて先に準備しておいたシリカゲルカラム（１％メタノール／クロロホルム混合液）に移した。この作業をさらに三度繰り返し、使用したスクリューキャップ、セプタム、パスツールピペットを同混合液で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１～５％メタノール／クロロホルム混合液）にて反応物を精製し、所望のジペプチド（Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕ、６９．３ｍｇ、８７％、＞９９：１ｄｒ）を無色のガム状化合物として得た。

【0280】

・実施例ｃ６：Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成（１）

【化49】

【0281】

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥させた５ミリリットル用スクリューバイアルに、撹拌子（サマリウム－コバルト）、Ｌ－アラニン（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨ、４４．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリスヘキサフルオロイソプロポキシシラン（ＨＳｉ（ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２）_３、２６５．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、クロロホルム（０．５ｍＬ）を加え、セプタム及びスクリューキャップで栓をした。この反応容器をグローブボックス外に取り出し、５０℃に温められた油浴内に設置した後、１時間激しく撹拌した。スクリューキャップを外し、セプタムの上からマイクロシリンジを用いてＮ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－Ｎ－メチルトリフルオロアセトアミド（ＭＴＢＳＴＦＡ、１２０．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、スクリューキャップで栓をした後、室温にて１時間激しく撹拌した。スクリューキャップを再度外し、セプタムの上からマイクロシリンジを用いてＬ－アラニン－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ、３６．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、スクリューキャップで栓をした後、３０℃に温められた油浴内にて２１時間激しく撹拌した。反応容器を油浴から取り出し、室温まで冷ました後、反応物を１％メタノール／クロロホルム混合液（３．０ｍＬ）で希釈し、パスツールピペットを用いて先に準備しておいたシリカゲルカラム（１％メタノール／クロロホルム混合液）に移した。この作業をさらに三度繰り返し、使用したスクリューキャップ、セプタム、パスツールピペットを同混合液で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５～３０％メタノール／クロロホルム混合液）にて反応物を精製し、所望のジペプチド（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ、３０．０ｍｇ、５５％、＞９９：１ｄｒ）を無色のガム状化合物として得た。

【0282】

・実施例ｃ７：Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成（２）

【化50】

【0283】

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥させた５ミリリットル用スクリューバイアルに、撹拌子（サマリウム－コバルト）、Ｌ－アラニン（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨ、２２．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリスヘキサフルオロイソプロポキシシラン（ＨＳｉ（ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２）_３、２６５．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、セプタム及びスクリューキャップで栓をした。この反応容器をグローブボックス外に取り出し、５０℃に温められた油浴内に設置した後、１時間激しく撹拌した。スクリューキャップを外し、セプタムの上からマイクロシリンジを用いてＮ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－Ｎ－メチルトリフルオロアセトアミド（ＭＴＢＳＴＦＡ、６０．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、スクリューキャップで栓をした後、室温にて１時間激しく撹拌した。スクリューキャップを再度外し、セプタムの上からマイクロシリンジを用いてＬ－アラニン－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ、５４．５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、スクリューキャップで栓をした後、３０℃に温められた油浴内にて２１時間激しく撹拌した。反応容器を油浴から取り出し、室温まで冷ました後、反応物を１％メタノール／クロロホルム混合液（３．０ｍＬ）で希釈し、パスツールピペットを用いて先に準備しておいたシリカゲルカラム（１％メタノール／クロロホルム混合液）に移した。この作業をさらに三度繰り返し、使用したスクリューキャップ、セプタム、パスツールピペットを同混合液で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５～３０％メタノール／クロロホルム混合液）にて反応物を精製し、所望のジペプチド（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ、４２．１ｍｇ、７８％、＞９９：１ｄｒ）を無色のガム状化合物として得た。

【0284】

・実施例ｃ８：Ｈ－Ｌ－Ｉｌｅ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

【化51】

【0285】

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥させた５ミリリットル用スクリューバイアルに、撹拌子（サマリウム－コバルト）、Ｌ－イソロイシン（Ｈ－Ｌ－Ｉｌｅ－ＯＨ、６５．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリスヘキサフルオロイソプロポキシシラン（ＨＳｉ（ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２）_３、５３０．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、クロロホルム（０．５ｍＬ）を加え、セプタム及びスクリューキャップで栓をした。この反応容器をグローブボックス外に取り出し、５０℃に温められた油浴内に設置した後、１時間激しく撹拌した。スクリューキャップを外し、セプタムの上からマイクロシリンジを用いてＮ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－Ｎ－メチルトリフルオロアセトアミド（ＭＴＢＳＴＦＡ、１２０．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、スクリューキャップで栓をした後、室温にて１時間激しく撹拌した。スクリューキャップを再度外し、セプタムの上からマイクロシリンジを用いてＬ－アラニン－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ、３６．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、スクリューキャップで栓をした後、３０℃に温められた油浴内にて２１時間激しく撹拌した。反応容器を油浴から取り出し、室温まで冷ました後、反応物を１％メタノール／クロロホルム混合液（３．０ｍＬ）で希釈し、パスツールピペットを用いて先に準備しておいたシリカゲルカラム（１％メタノール／クロロホルム混合液）に移した。この作業をさらに三度繰り返し、使用したスクリューキャップ、セプタム、パスツールピペットを同混合液で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１～１０％メタノール／クロロホルム混合液）にて反応物を精製し、所望のジペプチド（Ｈ－Ｌ－Ｉｌｅ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ、２３．０ｍｇ、３６％、＞９９：１ｄｒ）を無色のガム状化合物として得た。

【0286】

・実施例ｃ９：Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成

【化52】

【0287】

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥させた５ミリリットル用スクリューバイアルに、撹拌子（サマリウム－コバルト）、Ｌ－フェニルアラニン（Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－ＯＨ、８２．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリストリフルオロエトキシシラン（ＨＳｉ（ＯＣＨ_２ＣＦ_３）_３、３５８．８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、クロロホルム（０．５ｍＬ）を加え、セプタム及びスクリューキャップで栓をした。この反応容器をグローブボックス外に取り出し、５０℃に温められた油浴内に設置した後、１時間激しく撹拌した．スクリューキャップを外し、セプタムの上からマイクロシリンジを用いてＮ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－Ｎ－メチルトリフルオロアセトアミド（ＭＴＢＳＴＦＡ、１２０．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、スクリューキャップで栓をした後、５０℃に温められた油浴内にて２時間激しく撹拌した．スクリューキャップを再度外し、セプタムの上からマイクロシリンジを用いてＬ－アラニン－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ、３６．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、スクリューキャップで栓をした後、室温にて２１時間激しく撹拌した。反応容器を油浴から取り出し、室温まで冷ました後、反応物を１％メタノール／クロロホルム混合液（３．０ｍＬ）で希釈し、パスツールピペットを用いて先に準備しておいたシリカゲルカラム（１％メタノール／クロロホルム混合液）に移した。この作業をさらに三度繰り返し、使用したスクリューキャップ、セプタム、パスツールピペットを同混合液で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１～５％メタノール／クロロホルム混合液）にて反応物を精製し、所望のジペプチド（Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ、２６．２ｍｇ、３６％、＞９９：１ｄｒ）を白色固体として得た。

【0288】

［実施例群Ｄ：シラン化合物（Ａ）を用いた２つのアミノ酸化合物のアミド化反応（保護基あり）］

【0289】

・一般合成手順：

【化53】

【0290】

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥させた５．０ｍＬスクリューキャップバイアルに、撹拌子（サマリウム－コバルト）、末端アミノ基が保護された第１のアミノ酸ＡＡ^１（０．５ｍｍｏｌ、１当量）、及び末端カルボキシル基がｔｅｒｔ－ブチル化された第２のアミノ酸ＡＡ^２（０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この混合物に、トリス（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロポキシ）シラン（ＨＳｉ［ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２］_３、０．６５ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え（水素ガスの発生が観察された。）、更に乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ、１Ｍ）を加えて溶解させ、バイアルを密封した。このバイアルをグローブボックスから取り出し、アルゴン雰囲気下、室温で６時間激しく撹拌した。ＴＬＣ分析でモニターした反応の完了後、反応混合物をＣＨＣｌ_３（３．０ｍＬ）で希釈し、ピペットでシリカゲルカラムに移し、使用したバイアルとピペットをＣＨＣｌ_３（５．０ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を、溶出液としてヘキサン中１０～１００％ＡｃＯＥｔ又はＣＨＣｌ_３中０～１０％ＭｅＯＨを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、分析的に純粋な生成物を得た。
なお、上記反応式中、Ｒ^ａａ１は、第１のアミノ酸ＡＡ^１の側鎖を表し、Ｒ^ａａ２は、第２のアミノ酸ＡＡ^２の側鎖を表し、ＰＧ^ａａは、第１のアミノ酸ＡＡ^１の末端アミノ基の保護基を表す。

【0291】

・実施例ｄ１：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化54】

【0292】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを無色液体として単離した。収率９７％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.48 (ヘキサン中40%AcOEt); [α]_D ²⁵ = -20.0 (c 1.40, CHCl₃).

【0293】

・実施例ｄ２：Ｂｚｏ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化55】

【0294】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｚｏ－Ｌ－Ａｌａ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｚｏ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率９８％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.60 (ヘキサン中70%AcOEt).

【0295】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 7.81-7.79 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.02 (br d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.84 (br d, 1H, J = 5.9 Hz), 4.77 (quin, 1H, J = 7.1 Hz), 4.44 (quin, 1H, J = 7.1 Hz), 1.51 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.47 (s, 9H), 1.37 (d, 3H, J = 7.1 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 172.0, 171.8, 167.0, 133.9, 13.7, 128.6, 127.2, 82.0, 49.5, 48.9, 28.0, 19.2, 18.3.

【0296】

・実施例ｄ３：Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化56】

【0297】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｇｌｙ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを無色液体として単離した。収率は９９％、ジアスレテオマー比はｅｒ＞９９：１であった。

【0298】

・実施例ｄ４：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化57】

【0299】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は８０％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.68 (ヘキサン中40%AcOEt); [α]_D ²⁵ = -12.8 (c 1.01, CHCl₃).

【0300】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 6.40 (br s, 1H), 7.66 (br d, 1H, J = 6.4 Hz), 4.44 (quin, 1H, J = 7.1 Hz), 3.92 (br t, 1H, J = 7.8 Hz), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.36 (d, 3 H, J = 7.1 Hz), 0.96 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.8 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 172.0, 170.9, 155.9, 82.1, 79.9, 59.9, 48.7, 31.2, 28.4, 28.0, 19.3, 18.7, 17.7

【0301】

・実施例ｄ５：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｉｌｅ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化58】

【0302】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ｉｌｅ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｉｌｅ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は７７％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.57 (ヘキサン中40%AcOEt); [α]_D ²⁵ = -12.6 (c 1.03, CHCl₃).

【0303】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 6.45 (br s, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.42 (quin, 1H, J = 7.1 Hz), 3.94 (br t, 1H, J = 7.1 Hz), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.17-1.06 (m, 1H), 0.92 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 7.5 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 171.9, 171.0, 155.8, 82.0, 79.9, 59.3, 48.7, 37.5, 28.4, 28.0, 24.8, 18.6, 15.6, 11.6.

【0304】

・実施例ｄ６：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｌｅｕ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化59】

【0305】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ｌｅｕ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｌｅｕ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は７９％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.66 (ヘキサン中50%AcOEt); [α]_D ²⁵ = +92.4 (c 1.06, CHCl₃).

【0306】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 7.36-7.30 (m, 5H), 6.31 (br d, 1H, J = 6.6 Hz), 5.74 (br s, 1H), 5.12 (br s, 1H), 4.38 (quin, 1H, J = 7.1 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (d, 3H, J = 7.5 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 171.5, 169.4, 155.2, 138.2, 129.1, 128.4, 27.3, 82.2, 80.1, 58.7, 49.1, 28.4, 27.9, 18.6.

【0307】

・実施例ｄ７：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化60】

【0308】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９６％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.68 (ヘキサン中50%AcOEt); [α]_D ²⁵ = +17.7 (c 1.07, CHCl₃).

【0309】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 7.28-7.18 (m, 5H), 6.44 (br d, 1H, J = 6.4 Hz), 4.99 (br s, 1H), 4.40-4.33 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.31 (d, 3H, J = 7.1 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 171.7, 170.6, 155.4, 136.6, 129.5, 128.7, 127.0, 82.1, 80.2, 55.7, 48.8, 38.6, 28.3, 28.0, 18.7.

【0310】

・実施例ｄ８：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｔｙｒ（ ^ｔ Ｂｕ）－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化61】

【0311】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ｔｙｒ（^ｔＢｕ）、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｔｙｒ（^ｔＢｕ）－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９３％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.65 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0312】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 7.08 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.44 (br d, 1H, J = 6.4 Hz), 4.95 (br s, 1H), 4.39-4.31 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.31 (s, 9H), 1.30 (d, 3H, J = 7.7 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 171.7, 170.7, 155.4, 154.4, 131.4, 129.9, 124.3, 82.0, 80.1, 78.4, 55.7, 48.8, 37.8, 28.9, 28.3, 28.0, 18.6.

【0313】

・実施例ｄ９：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｓｅｒ（ ^ｔ Ｂｕ）－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化62】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ｓｅｒ（^ｔＢｕ）、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｓｅｒ（^ｔＢｕ）－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９９％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.66 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0314】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 7.28 (br s, 1H), 5.43 (br s, 1H), 4.41 (quin, 1H, J = 7.1 Hz), 4.15 (br s, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.19 (s, 9H); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 171.9, 170.1, 155.5, 81.8, 80.0, 74.0, 61.9, 54.3, 48.9, 28.4, 28.0, 27.4, 18.8.

【0315】

・実施例ｄ１０：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｔｈｒ（ ^ｔ Ｂｕ）－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化63】

【0316】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ｔｈｒ（^ｔＢｕ）、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｔｈｒ（^ｔＢｕ）－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は８８％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.58 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0317】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 7.52 (br d, 1H, J = 6.0 Hz), 5.57 (br d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.23 (s, 9H), 1.08 (d, 3H, J = 6.2 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 171.8, 169.7, 155.7, 81.8, 79.7, 75.1, 67.0, 58.6, 49.0, 28.46, 28.42, 28.0, 18.5, 17.7.

【0318】

・実施例ｄ１１：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化64】

【0319】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９２％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.64 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0320】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 7.35-7.21 (m, 5H), 6.91 (br d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.36 (br s, 1H), 4.42 (quin, 1H, J = 7.1 Hz), 4.27 (br s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.87 (dd, 1H, J = 14.2, 5.8 Hz), 2.74 (dd, 1H, J = 14.0, 6.6 Hz), 1.45 (s, 18H), 1.37 (d, 3H, J = 7.1 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 171.6, 170.0, 155.3, 137.9, 129.1, 128.6, 127.2, 82.1, 80.3, 53.7, 49.0, 36.5, 33.8, 28.3, 28.0, 18.6.

【0321】

・実施例ｄ１２：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｍｅｔ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化65】

【0322】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ｍｅｔ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｍｅｔ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９３％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.76 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0323】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 6.63 (br d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.20 (br d, 1H, J = 7.1 Hz), 4.42 (quin, 1H, J = 7.1 Hz), 4.27 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 2.58 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.11 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.36 (d, 3H, J = 7.1 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 171.8, 170.9, 155.5, 82.0, 80.0, 53.3, 48.8, 32.0, 30.1, 28.4, 28.0, 18.4, 15.2.

【0324】

・実施例ｄ１３：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｓｐ（ ^ｔ Ｂｕ）－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化66】

【0325】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｓｐ（^ｔＢｕ）、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｓｐ（^ｔＢｕ）－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は８７％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.60 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0326】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 7.02 (br d, 1H, J = 6.0 Hz), 5.67 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.43 (br s, 1H), 4.36 (quin, 1H, J = 7.1 Hz), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.56 (dd, 1H, J = 17.0, 6.0 Hz), 1.427 (s, 9H), 1.423 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.32 (d, 3H, J = 7.1 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 171.7, 171.3, 170.3, 155.5, 81.9, 81.7, 80.3, 50.7, 48.9, 37.5, 28.3, 28.1, 28.0, 18.5.

【0327】

・実施例ｄ１４：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｇｌｕ（ ^ｔ Ｂｕ）－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化67】

【0328】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ｇｌｕ（^ｔＢｕ）、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｇｌｕ（^ｔＢｕ）－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９６％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.40 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0329】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 6.81(br s, 1H), 5.35 (br d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.37 (quin, 1H, J = 7.1 Hz), 4.12-4.06 (m, 1H), 2.39-2.25 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.30 (d, 3H, J = 7.3 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 172.7, 171.8, 171.1, 155.6, 81.9, 80.8, 79.9, 53.8, 48.8, 31.8, 28.3, 28.1, 28.07, 28.00, 18.4.

【0330】

・実施例ｄ１５：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｓｎ（ｔｒｔ）－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化68】

【0331】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｓｎ（ｔｒｔ）、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｓｎ（ｔｒｔ）－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は７４％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.55 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0332】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 7.28-7.16 (m, 15H), 6.91 (br s, 1H), 6.19 (br d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.33 (quin, 1H, J = 7.1 Hz), 3.09 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 2.69 (dd, 1H, J = 15.5, 4.8 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.27 (d, 3H, J = 7.1 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 171.5, 170.8, 170.6, 155.8, 144.4, 128.7, 128.0, 127.1, 81.8, 80.2, 70.8, 51.3, 49.1, 38.0, 28.4, 28.0, 18.3.

【0333】

・実施例ｄ１６：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化69】

【0334】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は７７％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.23 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0335】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 7.31-7.22 (m, 15H), 6.56 (br d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.42 (br d, 1H, J = 5.7 Hz), 4.32 (quin, 1H, J = 7.3 Hz), 4.02 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 2.48 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.06-1.91 (m, 2H), 1.43 (s, 18H), 1.28 (d, 3H, J = 7.1 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 171.9, 171.1, 155.8, 144.7, 128.8, 128.0, 127.0, 81.9, 79.9, 70.6, 53.4, 48.8, 33.6, 29.8, 28.4, 28.0, 18.0.

【0336】

・実施例ｄ１７：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｚ）－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化70】

【0337】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｚ）、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｚ）－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９３％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.31 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0338】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 7.34-7.28 (m, 5H), 6.57 (br s, 1H), 5.18 (br s, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.01 (br s, 1H), 4.41 (quin, 1H, J = 7.1 Hz), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.17 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.38-1.36 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J = 7.1 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 172.0, 171.5, 156.7, 136.7, 128.6, 128.2, 128.1, 82.1, 80.0, 66.7, 54.2, 48.7, 40.5, 32.2, 29.4, 28.4, 28.0, 22.4, 18.5.

【0339】

・実施例ｄ１８：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｒｇ（Ｚ） _２ －Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化71】

【0340】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｒｇ（Ｚ）_２、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｒｇ（Ｚ）_２－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は６９％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.42 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0341】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 9.43 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H), 7.41-7.26 (m, 10H), 6.76 (br d, 1H, J = 7.1 Hz), 5.48 (br d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.24 (s, 2H), 5.02-5.09 (m, 2H), 4.33 (quin, 1H, J = 7.1 Hz), 4.24-4.22 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 1.81-1.57 (m, 4H), 1.42 (s, 18H), 1.19 (d, 3H, J = 7.1 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 171.7, 171.4, 163.8, 160.8, 155.9, 155.6, 136.9, 134.7, 128.98, 128.94, 128.5, 128.4, 127.94, 127.90, 81.7, 79.8, 69.0, 67.0, 53.9, 48.7, 44.2, 28.4, 28.0, 24.8, 18.1.

【0342】

・実施例ｄ１９：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｈｉｓ（Ｂｚｌ）－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化72】

【0343】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ｈｉｓ（Ｂｚｌ）、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｈｉｓ（Ｂｚｌ）－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９１％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.42 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0344】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 7.42 (br s, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.17-7.12 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.18 (br s, 1H), 5.06-4.97 (m, 2H), 4.37-4.32 (m, 2H), 3.08 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 2.90 (dd, 1H, J = 14.6, 6.0 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.27 (d, 3H, J = 7.1 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 171.9, 171.1, 155.8, 138.6, 136.7, 136.0, 129.1, 128.4, 127.5, 117.3, 81.7, 79.8, 54.7, 51.0, 48.7, 30.3, 28.4, 28.0, 18.5.

【0345】

・実施例ｄ２０：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化73】

【0346】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ｔｒｐ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９９％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.46 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0347】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 8.30 (br d, 1H, J = 17.1 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.05 (br s, 1H), 6.45 (br s, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.44 (br s, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.30 (br s, 1H), 3.18 (dd, 1H, J = 14.4, 6.8 Hz), 1.40 (s, 18H), 1.24 (d, 3H, J = 7.1 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 171.7, 171.1, 155.5, 136.3, 127.6, 123.3, 122.3, 119.7, 119.0, 111.2, 110.6, 82.0, 80.1, 55.2, 48.8, 28.3, 28.0, 18.6.

【0348】

・実施例ｄ２１：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｐｒｏ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化74】

【0349】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ｐｒｏ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｐｒｏ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９９％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.33 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0350】

・実施例ｄ２２：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｇｌｙ－ＯｔＢｕの合成

【化75】

【0351】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ｇｌｙ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｇｌｙ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は８６％、ジアスレテオマー比はｅｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.21 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0352】

・実施例ｄ２３：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯｔＢｕの合成

【化76】

【0353】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ｖａｌ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は８６％、ジアスレテオマー比はｅｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.65 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0354】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 6.55 (br d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.00 (br s, 1H), 4.42-3.39 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.43 (s, 9 H), 1.35 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.91 (d, 3 H, J = 6.8 Hz), 0.89 (d, 3 H, J = 6.8 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 172.5, 170.9, 155.5, 82.0, 80.1, 57.4, 50.2, 31.5, 28.4, 28.1, 18.9, 18.0, 17.5.

【0355】

・実施例ｄ２４：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｉｌｅ－ＯｔＢｕの合成

【化77】

【0356】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ｉｌｅ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｉｌｅ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９８％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.62 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0357】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 6.58 (br d, 1H, J = 7.7 Hz), 5.0 (br d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.44 (dd, 1H, J = 8.6, 4.7 Hz), 4.16-4.08 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9 H), 1.34 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.29-1.36 (m, 2 H), 0.93-0.97 (m, 6 H); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 172.2, 170.8, 155.5, 81.9, 80.0, 56.8, 50.1, 38.2, 28.4, 28.1, 25.2, 18.1, 15.4, 11.8.

【0358】

・実施例ｄ２５：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｌｅｕ－ＯｔＢｕの合成

【化78】

【0359】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ｌｅｕ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｌｅｕ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９９％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.57 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0360】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 6.55 (br s, 1H), 5.13 (br d, 1H, J = 6.2 Hz), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.16-4.5 (m, 1H), 1.60-1.44 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.40 (s, 9 H), 1.32 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.89 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 172.3, 172.0, 155.5, 81.8, 80.0, 51.4, 49.9, 41.8, 28.3, 28.0, 24.9, 22.9, 22.0, 18.3.

【0361】

・実施例ｄ２６：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｐｈｇ－ＯｔＢｕの合成

【化79】

【0362】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ｐｈｇ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｐｈｇ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９５％、ジアスレテオマー比はｄｒ＝９３．１：６．９であった。
R_f = 0.63 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0363】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 7.32-7.27 (m, 5 H), 7.18 (br s, 1H), 5.41 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.00 (br s, 1H), 4.22 (br s, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.34 (d, 3 H, J = 7.1 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 171.8, 169.7, 155.5, 137.2, 128.8, 128.2, 127.0, 82.7, 80.2, 57.0, 50.0, 28.3, 27.9, 18.1.

【0364】

・実施例ｄ２７：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｐｈｅ－ＯｔＢｕの合成

【化80】

【0365】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ｐｈｅ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｐｈｅ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９９％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.48 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0366】

・実施例ｄ２８：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｔｙｒ（ ^ｔ Ｂｕ）－ＯｔＢｕの合成

【化81】

【0367】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ｔｙｒ（^ｔＢｕ）－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｔｙｒ（^ｔＢｕ）－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９４％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.48 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0368】

・実施例ｄ２９：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｓｅｒ（ ^ｔ Ｂｕ）－ＯｔＢｕの合成

【化82】

【0369】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ｓｅｒ（^ｔＢｕ）－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｓｅｒ（^ｔＢｕ）－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９７％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.57 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0370】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 6.60 (br d, 1 H, J = 6.4 Hz), 5.11 (br s, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.19 (br s, 1H), 3.76 (dd, 1H, J = 8.7, 3.0 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 8.7, 2.7 Hz), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 9 H), 1.37 (d, 3 H, J = 7.0 Hz), 1.12 (s, 9 H); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 172.3, 169.3, 155.2, 81.9, 79.8, 73.1, 62.1, 53.2, 50.1, 28.4, 28.1, 27.4, 19.1.

【0371】

・実施例ｄ３０：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｔｈｒ（ ^ｔ Ｂｕ）－ＯｔＢｕの合成

【化83】

【0372】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ｔｈｒ（^ｔＢｕ）－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｔｈｒ（^ｔＢｕ）－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９５％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.63 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0373】

・実施例ｄ３１：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｃｙｓ（ｔｒｔ）－ＯｔＢｕの合成

【化84】

【0374】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ｃｙｓ（ｔｒｔ）－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｃｙｓ（ｔｒｔ）－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９９％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.77 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0375】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 7.39-7.36 (m, 6H, J = 6.4 Hz), 7.28-7.24 (m, 6H), 7.22-7.18 (m, 3H), 6.45 (br d, 1H, J = 6.1 Hz), 5.02 (br s, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 2.60 (dd, 1H, J = 12.1, 5.5 Hz), 2.53 (dd, 1H, J = 12.0, 4.5 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.41 (s, 9 H), 1.33 (d, 3 H, J = 7.1 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 172.1, 169.1, 155.3, 144.4, 129.6, 128.1, 126.9, 82.7, 80.1, 66.6, 51.7, 50.1, 34.0, 28.4, 28.0, 18.8.

【0376】

・実施例ｄ３２：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｍｅｔ－ＯｔＢｕの合成

【化85】

【0377】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ｍｅｔ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｍｅｔ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９９％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.54 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0378】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 6.70 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.00 (br s, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 2.54-2.41 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.35 (d, 3H, J = 7.1 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 172.4, 170.8, 155.5, 82.5, 80.2, 52.2, 50.2, 32.1, 29.9, 28.4, 28.1, 18.3, 155.5.

【0379】

・実施例ｄ３３：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｓｐ（ ^ｔ Ｂｕ）－ＯｔＢｕの合成

【化86】

【0380】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｓｐ（^ｔＢｕ）－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｓｐ（^ｔＢｕ）－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９６％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.75 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0381】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 6.83 (br d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.08 (br s, 1H), 4.65 (q, 1H, J = 4.1 Hz), 4.17 (br s, 1H), 2.88 (dd, 1H, J = 17.1, 4.3 Hz), 2.69 (dd, 1H, J = 17.1, 4.3 Hz), 1.44 (s, 9H), 1.434 (s, 9H), 1.431 (s, 9H), 1.37 (d, 3H, J = 7.1 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 172.4, 170.4, 169.6, 155.2, 82.4, 81.7, 80.0, 50.2, 49.1, 37.4, 28.4, 28.1, 28.0, 19.1.

【0382】

・実施例ｄ３４：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｇｌｕ（ ^ｔ Ｂｕ）－ＯｔＢｕの合成

【化87】

【0383】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ｇｌｕ（^ｔＢｕ）－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｇｌｕ（^ｔＢｕ）－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９９％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.67 (ヘキサン中40%AcOEt).

【0384】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 6.84 (br s, 1H), 5.24 (br d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.38 (td, 1H, J = 8.2, 4.8 Hz), 4.12 (br s, 1H), 2.37-2.13 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 1.28 (d, 3H, J = 7.1 Hz); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 172.5, 172.1, 170.8, 155.4, 82.1, 80.6, 79.8, 52.1, 50.0, 31.3, 28.3, 28.0, 27.9, 27.5, 18.4.

【0385】

・実施例ｄ３５：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｓｎ－ＯｔＢｕの合成

【化88】

【0386】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ａｓｎ－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｓｎ－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９９％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.25 (CHCl₃中5%MeOH).

【0387】

・実施例ｄ３６：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｚ）－ＯｔＢｕの合成

【化89】

【0388】

第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ、第２のアミノ酸ＡＡ^２としてＬ－Ｌｙｓ（Ｚ）－ＯｔＢｕを用い、前記一般合成手順に従って、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｚ）－ＯｔＢｕを白色固体として単離した。収率は９６％、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。
R_f = 0.72 (ヘキサン中70%AcOEt).

【0389】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 7.34-7.28 (m, 5H), 6.69 (br s, 1H), 5.11 (br s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.38-1.24 (m, 5H); ¹³C{¹H} NMR (100 MHz, CDCl₃, 24 ℃): δ 172.8, 171.2, 156.6, 155.6, 136.6, 128.5, 128.2, 128.1, 127.9, 82.0, 80.0, 66.6, 52.4, 50.0, 40.6, 32.0, 29.1, 28.4, 28.0, 22.1, 18.3.

【0390】

［実施例群Ｅ：シラン化合物（Ａ）を用いたアミド化反応によるＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｓｎ－ＯｔＢｕの合成］

【0391】

・一般合成手順：

【化90】

【0392】

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥させた５．０ｍＬスクリューキャップバイアルに、撹拌子（サマリウム－コバルト）、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ（０．５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを加えた。この混合物に、シラン化合物（０．５ｍｍｏｌ、１当量）を加え（水素ガスの発生が観察された。）、更に乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ、１Ｍ）を加えて溶解させ、バイアルを密封した。このバイアルをグローブボックスから取り出し、アルゴン雰囲気下、室温で２４時間激しく撹拌した。ＴＬＣ分析でモニターした反応の完了後、反応混合物をＣＨＣｌ_３（３．０ｍＬ）で希釈し、ピペットでシリカゲルカラムに移し、使用したバイアルとピペットをＣＨＣｌ_３（５．０ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を、溶出液としてヘキサン中１０～１００％ＡｃＯＥｔ又はＣＨＣｌ_３中０～１０％ＭｅＯＨを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを得た。

【0393】

・実施例ｅ１：Ｓｉ［ＯＣＨ _２ ＣＦ _３ ］ _４ を用いた合成
前記一般合成手順において、Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを１当量（０．５ｍｍｏｌ）用い、シラン化合物としてトリス（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロポキシ）シラン（ＨＳｉ［ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２］_３）を用いた他は、同様の手順により、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを得た。収率７８％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞９９：１であった。

【0394】

・実施例ｅ２：ＨＳｉ［ＯＣＨ _２ ＣＦ _２ ＣＨＦ _２ ］ _３ を用いた合成
前記一般合成手順において、Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを１当量（０．５ｍｍｏｌ）用い、シラン化合物としてトリス（３，３，２，２－テトラフルオロｎ－プロポキシ）シラン（ＨＳｉ［ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２］_３）を用いた他は、同様の手順により、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを得た。収率５３％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞９９：１であった。

【0395】

・実施例ｅ３：ＨＳｉ［ＯＣＨ _２ ＣＣｌ _３ ］ _３ を用いた合成
前記一般合成手順において、Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを１当量（０．５ｍｍｏｌ）用い、シラン化合物としてトリス（２，２，２－トリクロロエトキシ）シラン（ＨＳｉ［ＯＣＨ_２ＣＣｌ_３］_３）を用いた他は、同様の手順により、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを得た。収率５３％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞９９：１であった。

【0396】

・実施例ｅ４：ＨＳｉ［ＯＣＨ _２ ＣＦ _３ ］ _３ を用いた合成
前記一般合成手順において、Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを２当量（０．５ｍｍｏｌ）用い、シラン化合物としてトリス（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シラン（ＨＳｉ［ＯＣＨ_２ＣＦ_３］_３）を用いた他は、同様の手順により、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを得た。収率５３％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞９９：１であった。

【0397】

・実施例ｅ５：Ｓｉ［ＯＣＨ _２ ＣＦ _３ ］ _４ を用いた合成
前記一般合成手順において、Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを２当量（０．５ｍｍｏｌ）用い、シラン化合物としてテトラキス（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シラン（Ｓｉ［ＯＣＨ_２ＣＦ_３］_４）を用いた他は、同様の手順により、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを得た。収率６６％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞９９：１であった。

【0398】

・実施例ｅ６：Ｓｉ［ＯＣＨ（ＣＦ _３ ） _２ ］ _４ を用いた合成
前記一般合成手順において、Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを２当量（０．５ｍｍｏｌ）用い、シラン化合物としてテトラキス（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロポキシ）シラン（Ｓｉ［ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２］_４）を用いた他は、同様の手順により、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを得た。収率８５％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞９９：１であった。

【0399】

［実施例群Ｆ：シラン化合物（Ａ）を用いたトリス（ハロアルコキシ）アミノシラン触媒併用下でのアミド化反応１］

【0400】

・実施例ｆ１：アミド化反応によるＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成１

【化91】

【0401】

グローブボックス内で、加熱乾燥した５．０ｍＬ容スクリューキャップバイアルに磁気攪拌棒（Ｓｍ－Ｃｏ）、ベンジルアミン（５３．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）、及びＨＳｉ［ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２］_３（２６５．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を入れ、バイアルを密閉してグローブボックスから取り出した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で４時間激しく撹拌することにより、ＢｎＮＨＳｉ［ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２］_３を含む触媒溶液を調製した。グローブボックス内で、火炎乾燥した５．０ｍＬスクリューキャップバイアルに、前記ＢｎＮＨＳｉ［ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２］_３を含む触媒溶液（０．０１５ｍＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨ（９４．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）、ＨＳｉ［ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２］_３（２６５．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ（７２．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を入れ、バイアルを密閉してグローブボックスから取り出した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で６時間激しく撹拌した後、反応混合物をＣＨＣｌ_３（３．０ｍＬ）で希釈し、ピペットでＳｉＯ_２カラムに移し、使用したバイアルとピペットをＣＨＣｌ_３（１２ｍＬ）で洗浄した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～１００％ＡｃＯＥｔ）で精製することにより、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを無色の液体として単離した。収率は９９％（１５６．９ｍｇ）、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。

【0402】

・実施例ｆ２：アミド化反応によるＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成２

【化92】

【0403】

グローブボックス内で、加熱乾燥した５．０ｍＬ容スクリューキャップバイアルに磁気攪拌棒（Ｓｍ－Ｃｏ）、ベンジルアミン（５３．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ （０．５０ｍＬ）、及びＨＳｉ［ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２］_３（２６５．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を入れ、バイアルを密閉してグローブボックスから取り出した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で４時間激しく撹拌することにより、ＢｎＮＨＳｉ［ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２］_３を含む触媒溶液を調製した。火炎乾燥した５．０ｍＬスクリューキャップバイアルに、ＥＴＦＥセプター、磁気攪拌バー（Ｓｍ－Ｃｏ）、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨ（９４．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を入れた。バイアル内の空気を窒素で置き換えた後、Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ （７２．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）、ＨＳｉ［ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２］_３（２６５．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及び前記ＢｎＮＨＳｉ［ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２］_３を含む触媒溶液（０．０１５ｍＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、マイクロシリンジを使ってバイアルに入れ、をスクリューキャップで密封した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で６時間激しく撹拌した後、反応混合物をＣＨＣｌ_３（３．０ｍＬ）で希釈し、ピペットでＳｉＯ_２カラムに移し、使用したバイアルとピペットをＣＨＣｌ_３（１２ｍＬ）で洗浄した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～１００％ＡｃＯＥｔ）で精製することにより、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを無色液体として得た。収率は９８％（１５５．０ｍｇ）、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。

【0404】

・実施例ｆ３：アミド化反応によるＢｏｃ－Ｌ－Ｍｅｔ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化93】

【0405】

実施例ｆ１の手順において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｌ－Ｍｅｔ－ＯＨ（１２４．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用い、反応液の混合条件を４０℃で１２ｈに変更した他は、同様の手順によりＢｏｃ－Ｌ－Ｍｅｔ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを無色液体として得た。収率は９４％（１７６．５ｍｇ）、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。

【0406】

・実施例ｆ４：アミド化反応によるＢｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成

【化94】

【0407】

実施例ｆ１の手順において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯＨ（１０８．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用い、ＤＣＭの使用量を１．０ｍＬに変更し、反応液の混合条件を４０℃で１２ｈに変更した他は、同様の手順によりＢｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを白色固体として得た。収率は８０％（１３７．１ｍｇ）、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。

【0408】

・実施例ｆ５：アミド化反応によるＦｍｏｃ－Ｌ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＢｎの合成

【化95】

【0409】

実施例ｆ１の手順において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｌ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１９１．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用い、ＤＣＭの使用量を１．０ｍＬに変更し、Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの代わりにＬ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＢｎ（１６８．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用い、反応液の混合を４０℃で１２ｈに変更した他は、同様の手順によりＦｍｏｃ－Ｌ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＢｎを白色固体として得た。収率は８４％（２９５．８ｍｇ）、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。

【0410】

・実施例ｆ６：アミド化反応によるＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯｔＢｕの合成

【化96】

【0411】

実施例ｆ１の手順において、Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの代わりにＬ－Ｖａｌ－ＯｔＢｕ（８６．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用い、反応液の混合を４０℃で１２ｈに変更した他は、同様の手順によりＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯｔＢｕを白色固体として得た。収率は９４％（１６２．２ｍｇ）、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。

【0412】

・実施例ｆ７：アミド化反応によるＦｍｏｃ－Ｌ－Ａｒｇ（Ｂｏｃ） _２ －Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯｔＢｕの合成

【化97】

【0413】

実施例ｆ１の手順において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｌ－Ａｒｇ（Ｂｏｃ）_２－ＯＨ（２９８．３ｍｇ（ＨＰＬＣ純度９２．４％）、約０．４７ｍｍｏｌ。主な副生物はＦｍｏｃ－Ｌ－Ａｒｇ（Ｂｏｃ）－ＯＨ。渡辺化学工業（株）から購入。）を用い、ＤＣＭの使用量を１．０ｍＬに変更し、Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの代わりにＬ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯｔＢｕ（１１５．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用い、反応液の混合を４０℃で１２ｈに変更した他は、同様の手順によりＦｍｏｃ－Ｌ－Ａｒｇ（Ｂｏｃ）_２－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯｔＢｕを白色固体として得た。収率は約８１％（３０７．７ｍｇ）、ジアスレテオマー比はｄｒ＞９９：１であった。

【0414】

［実施例群Ｇ：シラン化合物（Ａ）を用いたトリス（ハロアルコキシ）アミノシラン触媒併用下でのアミド化反応２］

【化98】

【0415】

グローブボックス内で、火炎乾燥した５．０ｍＬスクリューキャップバイアルに、下記表１～表３に示す各種アミノシラン触媒（上記反応式及び下記表１～表３中「Ｃａｔａｌｙｓｔ」と表記）の１ＭＤＣＭ溶液（０．０１５ｍＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＨＳｉ［ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２］_３（２６５．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯＨ（１０８．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｌ－Ｖａｌ－ＯｔＢｕ（８６．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１．０ｍＬ）の混合物を入れ、バイアルを密閉してグローブボックスから取り出した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で６時間激しく撹拌した後、反応混合物をＣＨＣｌ_３（３．０ｍＬ）で希釈し、ピペットでＳｉＯ_２カラムに移し、使用したバイアルとピペットをＣＨＣｌ_３（１２ｍＬ）で洗浄した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～１００％ＡｃＯＥｔ）で精製することにより、目的化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯｔＢｕを得た。使用した各種アミノシラン触媒毎に得られた目的化合物の収率及びジアスレテオマー比を下記表１～表３に示す。

【0416】

【表1】

【0417】

【表2】

【0418】

【表3】

【0419】

［実施例群Ｈ：シラン化合物（Ａ）とフッ化セシウム及びイミダゾールの併用下でのアミド化反応（保護基なし）］

【0420】

・実施例ｈ１：Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成（フッ化セシウム及びイミダゾールの共存下）

【化99】

【0421】

アルゴン雰囲気下、グローブボックス内にて加熱乾燥させた５ミリリットル用スクリューバイアルに、撹拌子（サマリウム－コバルト）、Ｌ－フェニルアラニン（Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－ＯＨ、１６５．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリスヘキサフルオロイソプロポキシシラン（ＨＳｉ（ＯＣＨ（ＣＦ_３）_２）_３、５３０．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ、１０ｍｏｌ％）、イミダゾール（１０ｍｏｌ％）、及びクロロホルム（０．５ｍＬ）を加え、セプタム及びスクリューキャップで栓をした。この反応容器をグローブボックス外に取り出し、３０℃に温められた油浴内に設置した後、１時間激しく撹拌した。スクリューキャップを外し、セプタムの上からマイクロシリンジを用いてＮ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－Ｎ－メチルトリフルオロアセトアミド（ＭＴＢＳＴＦＡ、１２０．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、スクリューキャップで栓をした後、３０℃に温められた油浴内にて１時間激しく撹拌した。スクリューキャップを再度外し、セプタムの上からマイクロシリンジを用いてＬ－アラニン－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ、１４５．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、スクリューキャップで栓をした後、３０℃に温められた油浴内にて６時間激しく撹拌した。反応容器を油浴から取り出し、室温まで冷ました後、反応物を１％メタノール／クロロホルム混合液（３．０ｍＬ）で希釈し、パスツールピペットを用いて先に準備しておいたシリカゲルカラム（１％メタノール／クロロホルム混合液）に移した。この作業をさらに三度繰り返し、使用したスクリューキャップ、セプタム、パスツールピペットを同混合液で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１～５％メタノール／クロロホルム混合液）にて反応物を精製し、所望のジペプチド（Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ、９７％、＞９９：１ｄｒ）を白色固体として得た。

【0422】

・参考例ｈ１：Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成（フッ化セシウム及びイミダゾールの不在下）

【化100】

【0423】

実施例ｈ１において、フッ化セシウム及びイミダゾールを使用せず、また、Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ添加後の撹拌下加温時間を６時間から１２時間に変更した他は、同様の手順で合成を行い、所望のジペプチド（Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ、９９％、＞９９：１ｄｒ）を白色固体として得た。

【0424】

・実施例ｈ２：Ｈ－Ｌ－Ｌｅｕ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成（フッ化セシウム及びイミダゾールの共存下）

【化101】

【0425】

実施例ｈ１において、Ｌ－フェニルアラニンの代わりにＬ－ロイシン（Ｈ－Ｌ－Ｌｅｕ－ＯＨ、１．０ｍｍｏｌ）を使用した他は同様の手順で合成を行い、所望のジペプチド（Ｈ－Ｌ－Ｌｅｕ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ、９５％、＞９９：１ｄｒ）を白色固体として得た。

【0426】

・参考例ｈ２：Ｈ－Ｌ－Ｌｅｕ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成（フッ化セシウム及びイミダゾールの不在下）

【化102】

【0427】

実施例ｈ２において、フッ化セシウム及びイミダゾールを使用せず、また、Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ添加後の撹拌下加温時間を６時間から１２時間に変更した他は、同様の手順で合成を行い、所望のジペプチド（Ｈ－Ｌ－Ｌｅｕ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ、９９％、＞９９：１ｄｒ）を白色固体として得た。

【0428】

・実施例ｈ３：Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成（フッ化セシウム及びイミダゾールの共存下）

【化103】

【0429】

実施例ｈ１において、Ｌ－フェニルアラニンの代わりにＬ－アラニン（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨ、１．０ｍｍｏｌ）を使用し、初回１時間攪拌下加温温度を３０℃から５０℃に変更し、また、Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ添加後の撹拌下加温時間を６時間から１２時間に変更した他は、同様の手順で合成を行い、所望のジペプチド（Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ、９９％、＞９９：１ｄｒ）を白色固体として得た。

【0430】

・実施例ｈ４：Ｈ－Ｌ－Ｍｅｔ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成（フッ化セシウム及びイミダゾールの共存下）

【化104】

【0431】

実施例ｈ１において、Ｌ－フェニルアラニンの代わりにＬ－メチオニン（Ｈ－Ｌ－Ｍｅｔ－ＯＨ、１．０ｍｍｏｌ）を使用し、また、Ｈ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ添加後の撹拌下加温時間を６時間から１２時間に変更した他は、同様の手順で合成を行い、所望のジペプチド（Ｈ－Ｌ－Ｍｅｔ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ、９９％、＞９９：１ｄｒ）を白色固体として得た。

【0432】

［実施例群Ｉ：シラン化合物（Ｂ）を用いたアミド化反応（１）］
以下の各実施例欄に記載の方法に従って、本発明の製造方法によるアミド化合物の製造を行った。

【0433】

なお、以下の実施例において、別途記載なき限り、ジアステレオマー比又はエナンチオマー比は、^１Ｈ－ＮＭＲ分析（測定機器：日本電子社製ＪＥＯＬ ４００ＳＳ、測定条件：４００ＭＨｚ、溶媒：ＣＤＣｌ_３）により決定した。

【0434】

・実施例ｉ１：Ｈ－Ｐｈｅ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成１

【化105】

【0435】

内容量１２ｍＬの試験管中、フェニルアラニン（Ｈ－Ｐｈｅ－ＯＨ、０．２５ｍｍｏｌ、４１．３ｍｇ）、ジメチルシリルジイミダゾール（ＤＭＳＤＩＭ、０．２７５ｍｍｏｌ、５２．８ｍｇ）をグローブボックス内でジクロロメタン（ＤＣＭ、１ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。１時間後、グローブボックス内でＴａ（ＯＭｅ）_５（１２．５μｍｏｌ、４．２ｍｇ）、トリメチルシリルイミダゾール（ＴＭＳＩＭ、０．５０ｍｍｏｌ、７３．４μＬ）及びアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（０．７５ｍｍｏｌ、１０８．８ｍｇ）を添加し、室温で２４時間攪拌した。クロロホルム（５ｍＬ）で希釈後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製することにより、表題ジペプチドＨ－Ｐｈｅ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを得た。収量は６７．２ｍｇ、収率は９２％、ジアステレオマー比はｄｒ＞９９：１であった。なお、ごく微量のトリペプチドＨ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの副生が見られた。

【0436】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.78 (br d, J =7.6 Hz, 1H, NH), 7.33-7.21 (m, 5H, PhH), 4.50-4.42 (quin, J =7.4 Hz, 1H, CHCH₃), 3.62 (dd, J =3.9 Hz, 9.2 Hz, 1H, CH₂PH), 3.22 (dd, J =3.9 Hz, 9.2 Hz, 1H, CH₂PH), 2.72 (m, 1H, CHCH₂), 1.59 (br s, 2H, NH₂CHPh), 1.45 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1.36 (d, J =7.1 Hz, 3H, CHCH3). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.8, 172.2, 137.7, 129.3, 128.6, 126.7, 81.8, 56.2, 48.2, 40.9, 27.9, 18.6.

【0437】

・実施例ｉ２：Ｈ－Ｐｈｅ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成２

【化106】

【0438】

内容量１２ｍＬの試験管中、フェニルアラニン（Ｈ－Ｐｈｅ－ＯＨ、０．５０ｍｍｏｌ、８２．６ｍｇ）、ジメチルシリルジイミダゾール（ＤＭＳＤＩＭ、０．５５ｍｍｏｌ、１０５．６ｍｇ）をグローブボックス内でジクロロメタン（ＤＣＭ、１ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。１時間後、グローブボックス内で２，２’－ビピリジン－６，６’－ジオール（２５μｍｏｌ、４．７ｍｇ）、トリメチルシリルイミダゾール（ＴＭＳＩＭ、０．５０ｍｍｏｌ、７３．４μＬ）及びアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｈ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ、０．２５ｍｍｏｌ、３６．３ｍｇ）を添加し、室温で２４時間攪拌した。クロロホルム（５ｍＬ）で希釈後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製することにより、表題ジペプチドＨ－Ｐｈｅ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを得た。収量は６２．８ｍｇ、収率は８６％、ジアステレオマー比はｄｒ９６：４であった。なお、ごく微量のトリペプチドＨ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの副生が見られた。

【0439】

・実施例ｉ３：Ｈ－Ｐｈｅ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成３

【化107】

【0440】

内容量５ｍＬのバイヤル瓶中、フェニルアラニン（Ｈ－Ｐｈｅ－ＯＨ、０．５０ｍｍｏｌ、８２．６ｍｇ）、ジメチルシリルジイミダゾール（ＤＭＳＤＩＭ、０．５５ｍｍｏｌ、１０５．６ｍｇ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（ｔＢｕＭｅ_２ＳｉＨ、０．５０ｍｍｏｌ、８２．１μＬ）をグローブボックス内でジクロロメタン（ＤＣＭ、０．１ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。１時間後、グローブボックス内でアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｈ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ、０．２５ｍｍｏｌ、３６．３ｍｇ）を添加し、室温で２４時間攪拌した。クロロホルム（５ｍＬ）で希釈後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製することにより、表題ジペプチドＨ－Ｐｈｅ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを得た。収量は５４．１ｍｇ、収率は７４％、ジアステレオマー比はｄｒ＞９９：１であった。なお、ごく微量のトリペプチドＨ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの副生が見られた。

【0441】

・実施例ｉ４：Ｈ－Ｐｈｅ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの合成４

【化108】

【0442】

内容量５ｍＬのバイヤル瓶中、フェニルアラニン（Ｈ－Ｐｈｅ－ＯＨ、０．５０ｍｍｏｌ、８２．６ｍｇ）、ジメチルシリルジイミダゾール（ＤＭＳＤＩＭ、０．５５ｍｍｏｌ、１０５．６ｍｇ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（ｔＢｕＭｅ_２ＳｉＨ、０．５０ｍｍｏｌ、８２．１μＬ）をグローブボックス内でジクロロメタン（ＤＣＭ、０．１ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。１時間後、グローブボックス内で２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、１２．５μｍｏｌ、７．８ｍｇ）及びアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｈ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ、０．２５ｍｍｏｌ、３６．３ｍｇ）を添加し、室温で２４時間攪拌した。クロロホルム（５ｍＬ）で希釈後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製することにより、表題ジペプチドＨ－Ｐｈｅ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを得た。収量は５２．６ｍｇ、収率は７２％、ジアステレオマー比はｄｒ＞９９：１であった。なお、ごく微量のトリペプチドＨ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの副生が見られた。

【0443】

［実施例群Ｊ：シラン化合物（Ｂ）を用いたアミド化反応（２）］
・一般合成手順：

【化109】

【0444】

内容量１２ｍＬの試験管中、第１のアミノ酸ＡＡ^１（０．５ｍｍｏｌ、１当量）及びジメチルシリルジイミダゾール（ＤＭＳＤＩＭ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）をグローブボックス内でジクロロメタン（ＤＣＭ、１ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。１時間後、グローブボックス内でＴａ（ＯＥｔ）_５（１０ｍｏｌ％）、トリメチルシリルイミダゾール（ＴＭＳＩＭ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）、及びＬ－Ａｌａ－ＯｔＢｕ（１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で２４時間攪拌した。クロロホルム（５ｍＬ）で希釈後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製することにより、分析的に純粋な生成物を得た。なお、上記反応式中、Ｒ^１は、第１のアミノ酸ＡＡ^１の側鎖を表す。

【0445】

・実施例ｊ１：Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成
前記一般合成手順において、第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＬ－フェニルアラニン（Ｌ－Ｐｈｅ）を用いた他は、同様の手順により、表題化合物Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを得た。収率９５％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞２０：１であった。

【化110】

【0446】

・実施例ｊ２：Ｌ－Ｖａｌ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成
前記一般合成手順において、第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＬ－バリン（Ｌ－Ｖａｌ）を用い、反応温度を５０℃として実施した他は、同様の手順により、表題化合物Ｌ－Ｖａｌ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを得た。収率７２％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞２０：１であった。

【化111】

【0447】

・実施例ｊ３：Ｌ－Ｉｌｅ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成
前記一般合成手順において、第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＬ－イソロイシン（Ｌ－Ｉｌｅ）を用い、反応温度を５０℃として実施した他は、同様の手順により、表題化合物Ｌ－Ｉｌｅ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを得た。収率７８％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞２０：１であった。

【化112】

【0448】

・実施例ｊ４：Ｌ－Ｌｅｕ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成
前記一般合成手順において、第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＬ－ロイシン（Ｌ－Ｌｅｕ）を用い、反応温度を５０℃として実施した他は、同様の手順により、表題化合物Ｌ－Ｌｅｕ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを得た。収率８９％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞２０：１であった。

【化113】

【0449】

・実施例ｊ５：Ｌ－Ｍｅｔ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成
前記一般合成手順において、第１のアミノ酸ＡＡ^１としてＬ－メチオニン（Ｌ－Ｍｅｔ）を用いた他は、同様の手順により、表題化合物Ｌ－Ｍｅｔ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを得た。収率８６％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞２０：１であった。

【化114】

【0450】

・実施例ｊ６：Ｂｎ－Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成
前記一般合成手順において、第１のアミノ酸ＡＡ^１としてベンジル－Ｌ－システイン（Ｂｎ－Ｌ－Ｃｙｓ）を用いた他は、同様の手順により、表題化合物Ｂｎ－Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを得た。収率５６％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞２０：１であった。

【化115】

【0451】

・実施例ｊ７：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成
前記一般合成手順において、第１のアミノ酸ＡＡ^１として側鎖のアミノ基がＢｏｃ基で保護されたＬ－トリプトファン（Ｂｏｃ－Ｌ－Ｔｒｐ）を用いた他は、同様の手順により、表題化合物Ｂｏｃ－Ｌ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを得た。収率９１％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞２０：１であった。

【化116】

【0452】

・実施例ｊ８：ｔＢｕＯ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成
前記一般合成手順において、第１のアミノ酸ＡＡ^１として側鎖の水酸基がｔ－ブチル基で保護されたＬ－チロシン（ｔＢｕＯ－Ｌ－Ｔｙｒ）を用いた他は、同様の手順により、表題化合物ｔＢｕＯ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを得た。収率９０％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞２０：１であった。

【化117】

【0453】

・実施例ｊ９：ｔＢｕＯ－Ｌ－Ｓｅｒ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成
前記一般合成手順において、第１のアミノ酸ＡＡ^１として側鎖の水酸基がｔ－ブチル基で保護されたＬ－セリン（ｔＢｕＯ－Ｌ－Ｓｅｒ）を用いた他は、同様の手順により、表題化合物ｔＢｕＯ－Ｌ－Ｓｅｒ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを得た。収率７１％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞２０：１であった。

【化118】

【0454】

・実施例ｊ１０：ｔＢｕＯ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成
前記一般合成手順において、第１のアミノ酸ＡＡ^１として側鎖の水酸基がｔ－ブチル基で保護されたＬ－スレオニン（ｔＢｕＯ－Ｌ－Ｔｈｒ）を用いた他は、同様の手順により、表題化合物ｔＢｕＯ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを得た。収率９５％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞２０：１であった。

【化119】

【0455】

・実施例ｊ１１：ＰＧ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成
前記一般合成手順において、第１のアミノ酸ＡＡ^１として側鎖のアミノ基が保護基ＰＧで保護されたＬ－リシン（ＰＧ－Ｌ－Ｌｙｓ）を用いた他は、同様の手順により、表題化合物ＰＧ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを得た。なお、保護基ＰＧとしては、Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基、及びＴｒｔ基を用いた。Ｂｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕは、収率５３％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞２０：１、Ｃｂｚ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕは、収率５５％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞２０：１、Ｔｒｔ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕは、収率７１％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞２０：１であった。

【化120】

【0456】

・実施例ｊ１２：ｔＢｕＯ－Ｌ－Ｇｌｕ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成
前記一般合成手順において、第１のアミノ酸ＡＡ^１として側鎖のカルボン酸基がｔ－ブチル基で保護されたＬ－グルタミン酸（ｔＢｕＯ－Ｌ－Ｇｌｕ）を用いた他は、同様の手順により、表題化合物ｔＢｕＯ－Ｌ－Ｇｌｕ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを得た。収率８８％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞２０：１であった。

【化121】

【0457】

・実施例ｊ１３：ｔＢｕＯ－Ｌ－Ａｓｐ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成
前記一般合成手順において、第１のアミノ酸ＡＡ^１として側鎖のカルボン酸基がｔ－ブチル基で保護されたＬ－アスパラギン酸（ｔＢｕＯ－Ｌ－Ａｓｐ）を用いた他は、同様の手順により、表題化合物ｔＢｕＯ－Ｌ－Ａｓｐ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを得た。収率９０％、ジアスレテオマー比ｄｒ＞２０：１であった。

【化122】

【0458】

・実施例ｊ１４：β－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕの合成
前記一般合成手順において、第１のアミノ酸ＡＡ^１としてβ－アラニン（β－Ａｌａ）を用いた他は、同様の手順により、表題化合物β－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－ＯｔＢｕを得た。収率５３％であった。

【化123】

【産業上の利用可能性】

【0459】

本発明は、種々の産業分野におけるアミド化合物の合成に広く利用でき、その利用価値は高い。