特許 7246384 遅延放出デフェリプロン錠剤及びその使用法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-03-16

(45)【発行日】2023-03-27

(54)【発明の名称】遅延放出デフェリプロン錠剤及びその使用法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4412 20060101AFI20230317BHJP

   A61K 9/44 20060101ALI20230317BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20230317BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20230317BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20230317BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20230317BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20230317BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20230317BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20230317BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20230317BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20230317BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4412

A61K9/44

A61K47/38

A61K47/32

A61K47/02

A61K47/12

A61K47/14

A61K47/10

A61K47/44

A61K47/26

A61P7/00

【請求項の数】 22

(21)【出願番号】P 2020523267

(86)(22)【出願日】2018-10-25

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-01-07

(86)【国際出願番号】 IB2018058350

(87)【国際公開番号】W WO2019082128

(87)【国際公開日】2019-05-02

【審査請求日】2021-10-21

(31)【優先権主張番号】62/577,055

(32)【優先日】2017-10-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/596,043

(32)【優先日】2017-12-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】591201985

【氏名又は名称】キエージ・フアルマチエウテイチ・エツセ・ピ・ア

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】弁理士法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】シャーマン，バーナード・チャールズ

(72)【発明者】

【氏名】スピノ，マイケル

【審査官】松本 淳

(56)【参考文献】

【文献】特表２００８－５０９１４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表平１１－５０２２１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１０－５０１６０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１６－５１８３９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１４－５２８９２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５３６９７０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）治療有効量のデフェリプロン及びコアの１重量%から２０重量%の腸溶性ポリマーを含むコア、ならびに
（ｂ）腸溶性ポリマーを含む腸溶性コーティング
を含むヒト被験者の経口投与用の錠剤であって、
前記錠剤は、割線が入っており、その結果全錠剤又は半錠剤として投与することができ、
前記錠剤が、２つの半錠剤として投与されると、その２つの半錠剤は絶食状態及び摂食状態の両方において１つの全錠剤と生物学的に同等になる、
錠剤。

【請求項2】

前記コア中の腸溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）フタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１記載の錠剤。

【請求項3】

前記腸溶性コーティング中の腸溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ＨＰＭＣフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１又は２に記載の錠剤。

【請求項4】

前記コアが塩基性賦形剤及び流動促進剤をさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の錠剤。

【請求項5】

前記塩基性賦形剤が、メグルミン、金属酸化物、金属水酸化物、弱酸の塩基性塩、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４に記載の錠剤。

【請求項6】

前記流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項４に記載の錠剤。

【請求項7】

潤滑剤をさらに含む、請求項１～６のいずれか一項記載の錠剤。

【請求項8】

前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項７記載の錠剤。

【請求項9】

前記腸溶性コーティングが可塑剤及び粘着防止剤をさらに含む、請求項１～８のいずれか一項記載の錠剤。

【請求項10】

前記可塑剤が、クエン酸エステル、ジエチルフタレート、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、アセチル化クエン酸エステル、セバシン酸ジブチル、ヒマシ油、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９記載の錠剤。

【請求項11】

前記粘着防止剤がタルクである、請求項９に記載の錠剤。

【請求項12】

６００ｍｇ又は１０００mgのデフェリプロンを含む、請求項１～１１のいずれか一項記載の錠剤。

【請求項13】

前記コアが６００mg又は１０００mgのデフェリプロン、腸溶性ポリマー、ｐＨ調整剤、流動促進剤、及び潤滑剤を含み；そして
前記コーティングが、可塑剤、粘着防止剤、腸溶性ポリマー及び希釈剤を含む、
請求項１に記載の錠剤。

【請求項14】

前記コアが６００mg又は１０００mgのデフェリプロン、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ、酸化マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含み；そして
前記コーティングは、クエン酸トリエチル、タルク、メタクリル酸コポリマー分散物及びスクロースを含む、
請求項１３に記載の錠剤。

【請求項15】

デフェリプロンは、コア総重量の７５～９５%存在する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の錠剤。

【請求項16】

ヒト被験者における鉄過剰症を処置する方法に使用するための、請求項１～１５のいずれか一項記載の錠剤であって、前記錠剤が、経口投与される、錠剤。

【請求項17】

鉄過剰症を伴うヒト被験者が、サラセミア及び鎌状赤血球症から選択される疾患を患っている、請求項１６に記載の使用のための錠剤。

【請求項18】

前記鉄過剰症が輸血後鉄過剰症である、請求項１６に記載の使用のための錠剤。

【請求項19】

前記ヒト被験者のキレート治療が不十分である、請求項１８記載の使用のための錠剤。

【請求項20】

前記ヒト被験者が輸血後鉄過剰症を患っており、２０ミリ秒又はそれ以下の心臓ＭＲＩ Ｔ２^＊を有する、請求項１６に記載の使用のための錠剤。

【請求項21】

前記錠剤の半分が１日２回投与される、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の使用のための錠剤。

【請求項22】

請求項１～１５のいずれか一項に記載の錠剤を作製する方法であって、
（ａ）デフェリプロン及び１つ又は複数の賦形剤を混合すること；
（ｂ）（ａ）の混合物を錠剤コアに圧縮すること；及び
（ｃ）腸溶性コーティング懸濁液又は溶液を用いて前記錠剤コアをコーティングすることを含む、
方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の参照
本願は、２０１７年１０月２５日に出願された米国仮出願第６２／５７７，０５５号、及び２０１７年１２月７日に出願された第６２／５９６，０４３号に対する優先権を主張し、それらの各々を、その全体において参照により本明細書中に組み入れる。

【0002】

背景
デフェリプロンは鉄キレート剤であり、全身性の鉄過剰症の処置において、特に頻繁な輸血が鉄過剰症に導く状態、例えば、サラセミア（Renzo Galanello, Ther Clin Risk Manag. 2007 Oct;3(5):795-805）、鎌状赤血球症（Ware and Kwiatkowski, Pediatr Clin North Am. 2013 Dec;60(6):1393-406）、及び骨髄形成異常（Sheth, Curr Opin Hematol. 2014 May;21(3):179-85）（各々を、その全体において参照により本明細書中に組み入れる）などにおいて使用する。デフェリプロンはまた、全身性の鉄過剰症の非存在においてでさえ、例えば細胞性の鉄の誤処理が顕著な特徴である神経変性疾患（例、フリードライヒ運動失調症、パーキンソン病、パントテン酸キナーゼ関連神経変性（ＰＫＡＮ）及び脳の鉄蓄積を伴う他の形態の神経変性（ＮＢＩＡ）、多発性硬化症、加齢黄斑変性、ならびに脳表ヘモジデリン沈着症）などの、局所組織又は細胞性の鉄過剰症の状態でも使用される。Kakhlon et al., Can J Physiol Pharmacol. 2010 Mar;88(3):187-96；Cabantchik et al., Front Pharmacol. 2013 Dec;4:167；Cossu et al., Parkinsonism. Relat Disord., 2014 Jun;20(6):651-4；Weigel et al., ASN Neuro. 2014 Jan;6(1)；Song et al., Free Radic Biol Med. 2012 Jul;53(1):64-71;及びLevy and Llinas, Stroke. 2012 Jan;43(1):120-4を参照のこと（各々を、その全体において参照により本明細書中に組み入れる）。

【0003】

デフェリプロンは、米国及び他の場所で即時放出（ＩＲ）５００mg錠剤として、例えばFerriprox（登録商標）の商品名の下で販売されており、これは、一部の法域においてＩＲ １０００mg錠剤及び１００mg/mLの液体製剤としても入手可能である。

【0004】

簡単な概要
本開示の特定の態様は、ヒト被験者への経口投与用のデフェリプロンを含む遅延放出錠剤に関し、そこで、遅延放出錠剤の１日２回投与は、１日３回投与される、デフェリプロンを含む即時放出錠剤の同じ１日用量と定常状態において生物学的に同等である。

【0005】

別の態様では、本開示は、ヒト被験者への活性医薬成分（特に、デフェリプロン）の経口投与用の錠剤に関し、そこで、錠剤は、（ａ）治療有効量の活性医薬成分及び腸溶性ポリマーを含むコア、ならびに（ｂ）腸溶性コーティングを含み、そこで、錠剤は、それを全錠剤又は半錠剤として投与することができるように割線が入れられており、及び、そこで、錠剤を１つ又は複数の半錠剤として投与する場合、半錠剤は、例えば、単回用量試験中に、絶食状態、摂食状態、又はその両方において、全錠剤と生物学的に同等である。

【0006】

別の態様では、本開示は、（ａ）治療有効量の活性医薬成分及び腸溶性ポリマーを含むコア、ならびに（ｂ）腸溶性コーティングを含む、活性医薬成分の経口投与用の錠剤に関し、錠剤は、錠剤の半錠剤への破断を促進するために割線が入れられ、そこで、全錠剤及び半錠剤の両方が遅延放出溶解プロファイルを呈する。

【0007】

別の態様では、本開示は、（ａ）治療有効量のデフェリプロン及び腸溶性ポリマーを含むコア、ならびに（ｂ）腸溶性ポリマーを含む腸溶性コーティングを含む経口投与用の錠剤に関し、そこで、錠剤は１日２回の投薬のために適切である。

【0008】

別の態様では、本開示は、ヒト被験者への１日２回の経口投与用のデフェリプロンを含む錠剤に関し、そこで、錠剤の単回用量によって、絶食状態及び供給状態の両方において３．５時間～６．０時間の間の平均ＡＵＣ_∞／Ｃ_ｍａｘ比率が提供される。

【0009】

別の態様では、本開示は、（ａ）１０００mg又は６００mgのデフェリプロン、腸溶性ポリマー、ｐＨ調整剤、流動促進剤、及び潤滑剤を含むコア；ならびに（ｂ）可塑剤、希釈剤、粘着防止剤、及び腸溶性ポリマーを含む腸溶性コーティングを含む経口投与用の錠剤に関し、錠剤は、錠剤の半錠剤への破断を促進するために割線が入れられた全錠剤である。

【0010】

別の態様では、本開示は、鉄過剰症又は神経変性疾患（例、ハンチントン病又は筋萎縮性側索硬化症）を伴う被験者を処置するための方法に関し、本明細書中に開示するデフェリプロン錠剤（例、遅延放出錠剤）を、それを必要とする被験者に経口投与することを含む。

【0011】

特定の態様では、本開示は、デフェリプロンを含む組成物を被験者に投与することを含む、それを必要とする被験者においてハンチントン病を処置する方法に関する。

【0012】

特定の態様では、本開示は、デフェリプロンを含む組成物を被験者に投与することを含む、それを必要とする被験者において筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を処置する方法に関する。一部の実施形態は、ＡＬＳに関連付けられる障害の進行を低下させる又は遅らせる方法に関する。一部の実施形態では、被験者にリルゾールをさらに投与する。

【0013】

特定の態様では、本開示は、３０００mg/日のデフェリプロンを、それを必要とする被験者に経口投与することを含む、鉄過剰症を伴うヒト被験者を処置する方法に関し、そこで、被験者にデフェリプロンを１日当たり２回投与する。

【0014】

特定の態様では、本開示は、１２００mg/日のデフェリプロンを、それを必要とする被験者に経口投与することを含む、鉄過剰症を伴うヒト被験者を処置する方法に関し、そこで、被験者にデフェリプロンを１日当たり２回投与する。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】図１は、胃酸中への溶解を反映する、０．１N ＨＣｌ中での全及び半遅延放出（ＤＲ）錠剤の溶解を示す。

【図2】図２は、空腸及び回腸中での溶解を反映する、ｐＨ６．８中での全及び半ＤＲ錠剤の溶解を示す。

【図3】図３は、十二指腸中での溶解を反映する、ｐＨ４．５中での全及び半ＤＲ錠剤の溶解を示す。

【図4】図４は、デフェリプロンＤＲ錠剤及び即時放出（ＩＲ）錠剤の平均血清濃度プロファイルを示す。

【0016】

発明の説明
Ｉ．定義
本明細書中で使用するように、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、任意の記述又は列挙する構成要素の「１つ又は複数」を指すと理解すべきである。例えば、「錠剤」は１つ又は複数の錠剤を指す。

【0017】

また、本明細書中で使用するように、「及び／又は」は、１つ又は複数の関連付けられ、列挙される項目の任意の及び全ての可能な組み合わせ、ならびに代わりの（「又は」）において解釈される場合の組み合わせの欠如を指す及び包含する。

【0018】

用語「約」が数値又は範囲との組み合わせにおいて使用される場合、それによって、示された数値を上回り及び下回り境界を拡張することによりその値又は範囲が変更される。用語「約」は、本明細書中で、異なる変動が示されていない限り（例、±３０%、±２０%、±５%、±１%など）、１０%パーセント上又は下（より高い又はより低い）、即ち、±１０%の変動だけ提示する値を上回り及び下回り数値を変更するために使用する。

【0019】

態様が本明細書中で言語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を伴い記載される場合はどこでも、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び／又は「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」に関して記載される、他の点では類似の態様も提供する。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」が本明細書又は特許請求の範囲において使用される限り、それは、その用語が請求項において移行性の単語として用いられた場合に解釈されるように、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と同様の様式で包括的であることを意図する。

【0020】

本明細書中で使用する「デフェリプロン」は、デフェリプロン又はその医薬的に許容可能な塩を指す。

【0021】

所与の化合物の用語「医薬的に許容可能な塩」は、所与の化合物の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指し、それは生物学的に又は他の点で望ましくないものではない。「医薬的に許容可能な塩」は、例えば、無機酸との塩及び有機酸との塩を含む。デフェリプロンの塩は、医薬的に許容可能な塩、特に塩基との塩、例えば適したアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩、又はマグネシウム塩）、医薬的に許容可能な遷移金属塩、例えば亜鉛塩など、又は有機アミンとの塩、例えば環状アミンなど、例えばモノ、ジ、トリ低級アルキルアミンなど、例えばヒドロキシ低級アルキルアミンなど（例、モノ、ジ、もしくはトリヒドロキシ－低級アルキルアミン、ヒドロキシ－低級アルキル－低級アルキルアミン、又はポリヒドロキシ－低級アルキルアミン）を含むことができる。環状アミンは、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、又はピロリジンである。適切なモノ－低級アルキルアミンは、例えば、エチル－及びｔｅｒｔ－ブチルアミンである；ジ－低級アルキルアミンは、例えば、ジエチル及びジイソプロピルアミンである；ならびにトリ－低級アルキルアミンは、例えば、トリメチルアミン及びトリエチルアミンである。適したヒドロキシ－低級アルキルアミンは、例えば、モノ、ジ、及びトリエタノールアミンである；ヒドロキシ－低級アルキル－低級アルキルアミンは、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ－及びＮ，Ｎ－ジエチルアミノエタノールである；適切なポリヒドロキシ－低級アルキルアミンは、例えば、グルコサミンである。

【0022】

本明細書中で使用する「コア」又は「錠剤コア」は、コーティングされていない錠剤へと圧縮される活性成分（例、デフェリプロン）及び１つ又は複数の賦形剤を含む。コアは、種々のコーティング（腸溶性コーティングを含む）を用いてコーティングすることができる。

【0023】

本明細書中で使用する「遅延放出」又は「ＤＲ」は、活性成分（例、デフェリプロン）を酸性ｐＨ（例、少なくとも絶食状態における胃中）での迅速な放出から保護しながら、活性成分を、より高いｐＨ（例、腸中）でより速い速度で放出されることを可能にすることを指す。一部の実施形態では、ＤＲは、７５rpmでＵＳＰ装置２において試験した場合、溶解の程度が０．１N ＨＣｌ中の１時間目に２０%を下回り、溶解の速度が、０．１N ＨＣｌ中での溶解の速度よりも、ｐＨ６．８を伴うリン酸緩衝液中で実質的に高くなる（例、１時間において３０%を上回る、例えば４０%を上回る）ことを意味すると理解されるであろう。

【0024】

本明細書中で使用する「崩壊剤」は、水中で不溶性であるが、しかし、湿潤した場合に膨潤して錠剤の崩壊を起こす賦形剤を指す。

【0025】

本明細書中で使用する「溶解」は、溶質が溶媒中で溶液を形成する過程を指す。

【0026】

本明細書中で使用する「腸溶性コート」又は「腸溶性コーティング」は、腸溶性ポリマーを含むコーティングを指す。腸溶性コーティングは、胃環境における錠剤の溶解又は崩壊を防止又は遅延させるのに役立つことができる。

【0027】

「腸溶性コーティングされた錠剤」は、腸溶性コーティングを用いてコーティングされた、活性成分を含むコアを有する錠剤を意味する。

【0028】

本明細書中で使用する「腸溶性ポリマー」は、絶食時の胃の酸性ｐＨ（例、約ｐＨ１から約ｐＨ４）では比較的不溶性であるが、しかし、より高いｐＨ（例、約ｐＨ４．５から約ｐＨ８）では可溶性であるポリマーを意味すると理解され、そのより高いｐＨは、小腸又はその後における、特に十二指腸又は回腸におけるｐＨに対応する。

【0029】

本明細書中で使用する「絶食状態」は、食後の定められた期間（典型的には、食後の少なくとも数時間、例えば、４又は６時間）にわたる食物からの節制を指す。

【0030】

本明細書中で使用する「摂食状態」は、食事と一緒の投与、又は食事の直ぐ後（例、約１時間以内）を指す。

【0031】

本明細書中で使用する「胃部不快感」は、胃腸（ＧＩ）管の不快、例えば、疼痛、痙攣、膨満、嘔気、消化不良、胸やけ、及びガスの１つ又は複数を指す。

【0032】

本明細書中で使用する「半錠剤」は、錠剤を等しい又はほぼ等しい重量の２つの部分に分割することにより得られる錠剤の２つの部分のいずれかを意味する。一部の実施形態では、半錠剤は、半分が由来した全錠剤の約４０重量%から約６０重量%である。一部の実施形態では、各々の半錠剤のほぼ等しい重量は、全錠剤の総重量の約４５～５５%である。

【0033】

本明細書中で使用する「パーセント」又は「%」は、他に指定されない限り、重量百分率（ｗ／ｗ）を指す。

【0034】

本明細書中で使用する「割線入り錠剤」は、錠剤の分割を促進させるために、例えば、半錠剤の投与を可能にするために、「割線」としても公知である１つ又は複数の線でデボス加工された錠剤を指す。一部の実施形態では、錠剤は、２、３、４、又はそれ以上の線で割線を入れることができる。

【0035】

本明細書中で使用する「錠剤」は、固体の経口医薬剤形を指す。一部の実施形態では、錠剤は圧縮錠剤である。

【0036】

「全錠剤」は、完全な錠剤（即ち、部分に破断又は分割されていない）を意味する。

【0037】

「処置する」又は「処置」又は「処置するために」又は「寛解する」又は「軽減する」又は「軽減するために」などの用語は、１）診断された病的状態又は障害を治癒させる、遅らせる、その症状を和らげる、その進行を逆転させる、及び／又は停止させる治療的対策、ならびに２）標的となる病的状態又は障害の発生を防止する、その発生率を低下させる、そのリスクを低下させる、及び／又は遅らせる予防的又は防止的対策の両方を指すことができる。このように、処置を必要とする者は、既に障害を有する者；障害を発生する傾向のある者；及び障害を防止すべき者を含む。有益な又は所望の臨床結果は、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化（即ち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延又は遅れ、疾患状態の寛解又は緩和、及び軽快（部分的又は全体的を問わず）を含むが（検出可能又は検出不能かを問わず）、これらに限定しない。「処置」はまた、処置を受けない場合に予想される生存と比較し、生存を延長させることを意味することもできる。処置を必要とする者は、既にその状態又は障害を有する者、ならびにその状態又は障害を発生する傾向がある者、あるいはその状態又は障害を防止すべき、又は発生率を低下させるべき者を含む。

【0038】

「被験者」又は「個人」又は「患者」は、診断、予後、処置、又は治療が望まれる任意のヒト被験者を意味する。

【0039】

「治療有効用量もしくは量」又は「有効量」は、投与された場合、処置されるべき被験者において疾患の処置又はそのリスクの低下に関してポジティブな治療反応をもたらす活性医薬成分（例、デフェリプロン）の量を意図する。

【0040】

本明細書中で「参照」又は「参照産物」として使用されるデフェリプロンＩＲ錠剤が、ＦＤＡにより承認され、米国において販売されているFerriprox（登録商標）ＩＲ錠剤（５００mg）であることが理解されるであろう。例えば、本明細書中の「参照」又は「参照産物」は、（１）５００mgのデフェリプロン、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含むコア；ならびに（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及び二酸化チタンを含むコーティングを伴うFerriprox（登録商標）ＩＲ錠剤でありうる。

【0041】

ＩＩ．錠剤
特定の態様では、本願は、そのコア中にデフェリプロンを含む遅延放出錠剤に関する。遅延放出、例えば、腸溶性コーティングにより提供される遅延放出は、錠剤コアからの活性成分（例、デフェリプロン）の溶解を遅延させるのに役立つ。一部の実施形態では、遅延放出は、絶食時の胃中に放出された場合に胃刺激を起こす医薬成分の場合において、及び／又は酸に不安定であり、したがって、絶食時の胃中に放出された場合に分解しうる医薬成分の場合において望ましい。

【0042】

経口投与用の一部の医薬錠剤は、腸溶性コートを用いてコーティングされて、遅延放出を提供する。経口投与用の一部の他の医薬錠剤は、割線でデボス加工されて、例えば、投薬の柔軟性のために、患者が錠剤を２つのほぼ等しい部分に分割することを簡単にし、半錠剤の投与を可能にする。しかし、両方の特色を１つの錠剤に組み合わせること；すなわち、腸溶性コーティングされているが、しかし、遅延放出の特色を破壊することなく２つの部分に破断することができる錠剤を産生することは困難である。これは、破断された錠剤の界面の表面がもはや腸溶性コーティングにより保護されていないためである。これは、少なくとも以下の問題を招く：（１）保護されていないコアが急速に崩壊及び／又は溶解する場合、胃酸中での破断された錠剤の溶解は全錠剤よりも速くなるため、胃刺激に対する保護が失われる；（２）あるいは、保護されていないコア錠剤が、腸溶性コーティングの保護を伴わなくても、胃刺激を防止するのに十分なだけゆっくりと崩壊及び／又は溶解する場合、腸における溶解及び吸収も比較的遅くなり、吸収の程度及び／又はピーク血清レベルの低下を起こしうる；ならびに（３）破断された錠剤は、破断されていない錠剤と同じ速度で、及び、恐らくは同じ程度ではもはや薬物を送達しない。これらの問題は、半錠剤が全錠剤と生物学的に同等ではないことに寄与しうる。例えば、イランの特許出願９０－０７－２７－７１９９６には、腸溶性コーティングされたデフェリプロンの製剤が開示されている。それには、デフェリプロン錠剤を腸溶性コーティングするためにメタクリル酸コポリマーを使用することによる胃不快感からの保護が開示されており、そこで、コーティングは錠剤の総重量の約７．４%である（５００mgのデフェリプロンを含む８００mgのコア錠剤）。イランの特許出願９０－０７－２７－７１９９６に開示されている腸溶性コーティングされた錠剤製剤は、錠剤が二等分又は半分にされた場合、腸溶性コーティングの利益を失う。イランの特許出願９０－０７－２７－７１９９６（Avicenna Lab）からのＥＣ錠剤は、５００mgのデフェリプロン、２９０mgの微結晶性セルロース、１mgのコロイド状二酸化ケイ素、及び９mgのステアリン酸マグネシウムのコア錠剤（８００mgのコア総重量）；ならびに３４．６８mgのメタクリル酸コポリマー、１５．５６mgのタルク、３．６１mgのＰＥＧ ６０００、４．３８mgの二酸化チタン、４．９３mgのヒプロメロース、６cmのＰｏａｚ、及び０．８２mgの重炭酸ナトリウムのコーティング（６３．９８mgのコーティングの総重量）を含んだ。コーティングの重量は、ＥＣ錠剤の総重量の約７．４%である。特定の実施形態では、本願の錠剤は、イランの特許出願９０－０７－２７－７１９９６からのＥＣ錠剤とは異なる。例えば、一部の実施形態では、本明細書中に開示するＤＲ錠剤は、２９０mgの微結晶性セルロース、１mgのコロイド状二酸化ケイ素、及び／又は９mgのステアリン酸マグネシウムを含まない（８００mgのコア総重量）；一部の実施形態では、本明細書中に開示するＤＲ錠剤のコーティングは、３４．６８mgのメタクリル酸コポリマー、１５．５６mgのタルク、３．６１mgのＰＥＧ ６０００、４．３８mgの二酸化チタン、４．９３mgのヒプロメロース、６cmのＰｏａｚ、及び／又は０．８２mgの重炭酸ナトリウムを含まない（６３．９８mgのコーティングの総重量）。さらに、特定の実施形態では、本明細書中に開示するＤＲ錠剤のコーティングの重量は、ＥＣ錠剤の総重量の約７．４%ではない。

【0043】

特定の態様では、本開示は、ヒト被験者への経口投与用のデフェリプロンを含む組成物（例、錠剤）に関する。一実施形態では、組成物は、（ａ）デフェリプロンを含むコア及び（ｂ）腸溶性コーティングを含む、経口投与用の錠剤である。好ましくは、錠剤は、胃腸（ＧＩ）管の胃後の部分においてデフェリプロンを放出するように設計されている。一部の実施形態では、錠剤は、胃中又は少なくとも絶食時の胃中で実質的に崩壊しない、即ち、錠剤は、錠剤が腸に達するまで実質的に溶解しない。一部の実施形態では、錠剤の少なくとも７５%、少なくとも８０%、少なくとも８５%、少なくとも９５%、少なくとも９９%、又は１００%が腸において崩壊する。

【0044】

一部の実施形態では、錠剤は全錠剤として投与する。一部の実施形態では、錠剤に、全錠剤の投与量の約半分の投与用に割線を入れる。一部の実施形態では、錠剤を半錠剤として投与する。一部の実施形態では、錠剤は、１つ又は複数の半錠剤との組み合わせで１つ又は複数の全錠剤として投与する。

【0045】

特定の態様では、本開示の錠剤は、絶食時の胃中での溶解が、仮にある場合でも比較的少ない（例、２０%未満）が、しかし、腸中ではより迅速に溶解するように製剤化されており、したがって、遅延放出組成物と称することができる。一部の実施形態では、本開示の錠剤は、溶解媒体のｐＨに非依存的に、半錠剤及び全錠剤と同様の溶解の速度を与える。一部の態様では、本開示の錠剤は、腸溶性コーティングされた錠剤の性状を包含し、その欠乏を伴うことがないので、錠剤を半分にし、全錠剤、半錠剤、又はそれらの任意の組み合わせを投与するための投薬の微調整を可能にすることができる。本開示の半錠剤は、全錠剤と同様に、絶食時の胃内容物を表す酸性媒体（０．１N ＨＣｌ）中での溶解に抵抗し；及び、小腸の内容物を表すより高いｐＨで、全錠剤と同様の溶解の速度も示す。

【0046】

一部の実施形態では、腸溶性コーティングは、錠剤の総重量の約１～２０%、１～１５%、１～１０%、約１～９%、約１～８%、約１～７%、約１～６%、約１～５%、約１～４%、約１～３%、約１～２%、約０．５～５%、又は約０．５～２%の間である。一部の実施形態では、コーティングは、錠剤の総重量の７%未満、６%未満、５%未満、４%未満、３%未満、２．５%未満、２．４%未満、２．３%未満、２．２%未満、２．１%未満、又は２%未満であり；及び／又はコーティングは、錠剤の総重量の１%を上回る。一部の実施形態では、コーティングは、錠剤の総重量の約１．０%、約１．１%、約１．２%、約１．３%、約１．４%、約１．５%、約１．６%、約１．７%、約１．８%、約１．９%、約２．０%、約２．１%、約２．２%、約２．３%、約２．４%、約２．５%、約２．６%、約２．７%、約２．８%、約２．９%、又は約３．０%、あるいは前述の値の任意の２つの間の範囲、例えば、１．０～１．８%、１．０～２．０%、１．０～２．４%、１．２～１．７%、１．５～２．０%、２．０～２．５%、２．２～２．７%、又は２．５～３．０%である。一部の実施形態では、コーティングは、錠剤の総重量の約１．５%である。他の実施形態では、コーティングは、錠剤の総重量の約２．５%である。

【0047】

ＩＩＩ．コア
本開示は、活性医薬成分（例、デフェリプロン）又は医薬的に許容可能なその塩を含むコアを含む組成物（例、遅延放出錠剤）に関する。

【0048】

一部の実施形態では、錠剤コアは、約１００mgから約１５００mgの間、約２５０mgから約１２５０mgの間、又は約９００mgから約１１００mgの間のデフェリプロンを含む。一部の実施形態では、錠剤は、約１００mg、約２００、約２５０mg、約３００mg、約４００mg、約５００mg、約６００mg、約７００mg、約７５０mg、約８００mg、約９００mg、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mg、又は約１５００mgのデフェリプロンを含む。特定の実施形態では、錠剤は、約１０００mgのデフェリプロンを含む。

【0049】

一部の実施形態では、活性医薬成分（例、デフェリプロン）は、コア総重量の約７５～９５%（例、８０～９５%又は８５～９５%）である。一部の実施形態では、活性薬剤（例、デフェリプロン）は、コア総重量の約８５%、約８６%、約８７%、約８８%、約８９%、約９０%、約９１%、約９２%、約９３%、約９４%、又は約９５%である。

【0050】

一部の実施形態では、１日１回、２回、又は３回投薬用の１つのＤＲ錠剤の錠剤コアは、少なくとも約２００mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約５００mg、又は少なくとも約６００mgのデフェリプロンを含む。一部の実施形態では、１日１回、２回、又は３回投薬用の１つのＤＲ錠剤の錠剤コアは、少なくとも約６００mgのデフェリプロンを含む。一部の実施形態では、１日１回、２回、又は３回投薬用の１つのＤＲ錠剤の錠剤コアは、少なくとも約５００mgのデフェリプロンを含む。一部の実施形態では、錠剤コアは、約２００mgから約１５００mg、約３００mgから約９００mg、約３００mgから約７００mg、約５００mgから約７００mg、約５００mgから１５００mg、約５００mgから７５０mg、約９００mgから約１１００mgの間、約３００mg、約４００mg、約５００mg、約６００mg、約７５０mg、約８００mg、約１０００mg、約１２００mg、約１２５０mg、又は約１５００mgのデフェリプロンを含む。一部の実施形態では、６００mg又は１０００mgのデフェリプロンを含む錠剤コアが好ましい。

【0051】

一部の実施形態では、１日１回、２回、又は３回投薬用の１つのＤＲ錠剤の錠剤コアは、少なくとも約２００mg、少なくとも約３００mg、又は少なくとも約４００mgのデフェリプロンを含む。一部の実施形態では、１日１回、２回、又は３回投薬用の１つのＤＲ錠剤の錠剤コアは、約２００mgから約５００mg、約２００mgから約４００mg、約２００mg、約３００mg、約４００mg、又は約５００mgのデフェリプロンを含む。一部の実施形態では、１日２回投薬用の１つのＤＲ錠剤の錠剤コアは、少なくとも約５００mgのデフェリプロンを含む。一部の実施形態では、錠剤コアは、約２００mgから約１５００mg、約３００mgから約９００mg、約３００mgから約６００mg、約３００mgから約５００mg、約５００mgから１５００mg、約５００mgから７５０mg、約９００mgから約１１００mgの間、約６００mg、約７５０mg、約８００mg、約１０００mg、約１２００mg、約１２５０mg、又は約１５００mgのデフェリプロンを含む。

【0052】

一部の実施形態では、錠剤コアは、賦形剤として腸溶性ポリマーを含む。本願より以前には、腸溶性コーティングされた錠剤が、例えば、割線で半分に破断された場合、例えば、２つの半分の破断された割線の界面での表面は、腸溶性コーティングによりもはや保護されていなかった。一部の実施形態では、コア中に腸溶性ポリマーを含めることによって、分割錠剤（例、半錠剤）について、０．１N ＨＣｌ中で比較的低い溶解速度が維持されるのに役立ち、したがって、絶食時の胃中での溶解を限定しながら、依然として腸のｐＨでのより速い溶解を可能にする。

【0053】

一部の実施形態では、腸溶性ポリマーは、コアの約１重量%から２０重量%、１重量%から１５重量%、１重量%から１０重量%、又は１重量%から５重量%の間である。一部の実施形態では、腸溶性ポリマーは、コアの約１重量%、約１．５重量%、約２重量%、約２．５重量%、約３重量%、約３．５重量%、約４重量%、約４．５重量%、約５重量%、約５．５重量%、約６重量%、約６．５重量%、又は約７重量%、あるいは前述の値の任意の２つの間の範囲、例えば、コアの約２～２．５重量%、２．５～３重量%、３～３．５重量%、３．５～４重量%、４～４．５重量%、又は４．５～５重量%である。一部の実施形態では、腸溶性ポリマーは、コアの約２．５重量%である。一部の実施形態では、腸溶性ポリマーは、コアの約４．５重量%である。

【0054】

一部の実施形態では、コア中の腸溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アセテートスクシネート（即ち、ＨＰＭＣＡＳ）、ＨＰＭＣフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、それらの誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択する。一部の実施形態では、コア中の腸溶性ポリマーはＨＰＭＣＡＳである。

【0055】

一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）の錠剤コアは、約９００mgから約１１００mgの間のデフェリプロン及び約１０mgから約８０mgの間、約２０mgから約８０mgの間、約２０mgから約６０mgの間、約２０mgから約５０mgの間、約２０mgから約４０mgの間、約２５mgから約３５mgの間の腸溶性ポリマー（例、ＨＰＭＣＡＳ）を含む。一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）の錠剤コアは、約５００mgから約７５０mgの間のデフェリプロン及び約１０mgから約８０mgの間、約２０mgから約８０mgの間、約２０mgから約６０mgの間、約２０mgから約５０mgの間、約２０mgから約４０mgの間、約２５mgから約３５mgの間の腸溶性ポリマー（例、ＨＰＭＣＡＳ）を含む。一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）の錠剤コアは、約４００mgから約８００mgの間のデフェリプロン（例、約６００mg）及び約１０mgから約８０mgの間、約２０mgから約８０mgの間、約２０mgから約６０mgの間、約２０mgから約５０mgの間、約２０mgから約４０mgの間、又は約２５mgから約３５mgの間の腸溶性ポリマー（例、ＨＰＭＣＡＳ）を含む。

【0056】

一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）の錠剤コアは、約２００mgから約５００mgの間のデフェリプロン及び約１０mgから約８０mgの間、約２０mgから約８０mgの間、約２０mgから約６０mgの間、約２０mgから約５０mgの間、約２０mgから約４０mgの間、約２５mgから約３５mgの間の腸溶性ポリマー（例、ＨＰＭＣＡＳ）を含む。

【0057】

一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）の錠剤コアは、約１０００mgのデフェリプロン及び約３０mgの腸溶性ポリマー（例、ＨＰＭＣＡＳ）を含む。特に、錠剤の錠剤コアは、１０００mgのデフェリプロン及び２８．５mgのＨＰＭＣＡＳを含む。

【0058】

一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）の錠剤コアは、約６００mgのデフェリプロン及び約３０mgの腸溶性ポリマー（例、ＨＰＭＣＡＳ）を含む。特に、錠剤の錠剤コアは、６００mgのデフェリプロン及び２９．５mgのＨＰＭＣＡＳを含む。

【0059】

一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）の錠剤コアは、約４００mgのデフェリプロン及び約２０から約３０mgの腸溶性ポリマー（例、ＨＰＭＣＡＳ）を含む。一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）の錠剤コアは、約６００mgのデフェリプロン及び約２０mgから約３０mgの腸溶性ポリマー（例、ＨＰＭＣＡＳ）を含む。

【0060】

一部の実施形態では、コアは１つ又は複数の塩基性賦形剤を含む。一部の実施形態では、塩基性賦形剤は、メグルミン、金属酸化物、金属水酸化物、弱酸の塩基性塩、及びそれらの組み合わせからなる群より選択する。金属酸化物は、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、及び酸化亜鉛を含むが、これらに限定しない。金属水酸化物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、及び水酸化カルシウムを含むが、これらに限定しない。弱酸の塩基性塩は、炭酸塩、重炭酸塩、酢酸塩、及びクエン酸塩のナトリウム塩又はカリウム塩を含むが、これらに限定しない。特定の実施形態では、塩基性賦形剤は、酸化マグネシウム、メグルミン、又はそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、塩基性賦形剤は酸化マグネシウムである。

【0061】

一部の実施形態では、塩基性賦形剤は、コアの総重量の約１～１０%、約１～５%、約１～４%、約２～８%、約２～６%、約２～５%、約２～４%、約３～５%、約３～４%、又は約４～５%である。一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）の錠剤コアは、コアの総重量の約３%、約４%、又は約５%の量の酸化マグネシウムを含む。一部の実施形態では、塩基性賦形剤は、コアの総重量の約４．５%である。一部の実施形態では、塩基性賦形剤は、コアの総重量の約３．７%である。

【0062】

一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）の錠剤コアは、約５mg、１０mg、１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、３５mg、４０mg、４５mg、５０mg、５５mg、６０mg、６５mg、７０mg、７５mg、８０mg、９０mg、又は１００mgの塩基性賦形剤、あるいは前述の値の任意の２つの間の範囲、例えば、約５～１００mg、５～８０mg、１０～６０mg、４０～６０mg、又は２０～３０mgの塩基性賦形剤を含む。

【0063】

一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）の錠剤コアは、約１０００mgのデフェリプロン及び約５０mgの塩基性賦形剤（例、酸化マグネシウム）を含む。一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）の錠剤コアは、約６００mgのデフェリプロン及び約２５mgの塩基性賦形剤（例、酸化マグネシウム）を含む。一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）の錠剤コアは、約４００mgのデフェリプロン及び約１０から約２０mgの塩基性賦形剤（例、酸化マグネシウム）を含む。

【0064】

一部の実施形態では、錠剤コアは崩壊剤を含まない。

【0065】

一部の実施形態では、錠剤コアは、本明細書中に記載する腸溶性コーティングを用いてコーティングする。一部の実施形態では、コアは、コーティング中の腸溶性ポリマーと同じ又は異なる腸溶性ポリマーを含む。

【0066】

一部の実施形態では、コアは、錠剤の総重量の少なくとも９０%、少なくとも９１%、少なくとも９２%、少なくとも９３%、少なくとも９４%、少なくとも９５%、少なくとも９６%、少なくとも９７%、少なくとも９８%、又は少なくとも９９%である。

【0067】

一部の実施形態では、錠剤コア中に含まれる他の賦形剤は、充填剤、結合剤（例、錠剤の硬度を増加させるため）、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムなど（例、錠剤への圧縮の間での用具への付着を防止するため）、流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素など（例、錠剤化過程における流動を改善するため）、及びそれらの組み合わせより選択する。

【0068】

一部の実施形態では、コアは、流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素などを含む。一部の実施形態では、流動促進剤は、コアの約１重量%、０．５重量%、０．４５、０．４重量%、０．３５重量%、０．３重量%、０．２５重量%、０．２重量%、０．１重量%、あるいは前述の値の任意の２つの間の範囲、例えば、コアの約０．２～０．５重量%、０．２～０．４重量%、０．２～０．３重量%、０．３～０．５重量%、０．３～０．４重量%、又は０．４～０．５重量%である。一部の実施形態では、コアは、約０．４５重量%の流動促進剤（例、コロイド状二酸化ケイ素）を含む。一部の実施形態では、コアは、約０．３重量%の流動促進剤（例、コロイド状二酸化ケイ素）を含む。

【0069】

一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）の錠剤コアは、約１０００mgのデフェリプロン及び約５mgの流動促進剤（例、コロイド状二酸化ケイ素）を含む。一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）の錠剤コアは、約６００mgのデフェリプロン及び約２mgの流動促進剤（例、コロイド状二酸化ケイ素）を含む。一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）の錠剤コアは、約４００mgのデフェリプロン及び約１mgから約２mgの流動促進剤（例、コロイド状二酸化ケイ素）を含む。

【0070】

一部の実施形態では、コアは、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、又はタルクなどを含む。一部の実施形態では、コアは、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを含む。

【0071】

一部の実施形態では、潤滑剤は、コアの約０．５重量%、０．６重量%、０．７重量%、０．８重量%、０．９重量%、１重量%、１．１重量%、１．２重量%、１．３重量%、１．４重量%、１．５重量%、１．６重量%、１．７重量%、１．８重量%、１．９重量%、又は２重量%、あるいは前述の値の任意の２つの間の範囲、例えば、コアの０．５～１重量%、０．５～２重量%、０．６～２重量%、０．７～２重量%、１～１．５重量%、１．２～１．７重量%、又は１．５～２重量%である。一部の実施形態では、コアは、約０．６重量%の潤滑剤（例、ステアリン酸マグネシウム）を含む。一部の実施形態では、コアは、約１．５重量%の潤滑剤（例、ステアリン酸マグネシウム）を含む。

【0072】

一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）の錠剤コアは、約２mg、３mg、４mg、５mg、７mg、８mg、９mg、１０mg、１１mg、１２mg、１３mg、１４mg、１５mg、１６mg、１７mg、１８mg、１９mg、２１mg、２２mg、２３mg、２４mg、又は２５mgの潤滑剤、あるいは前述の値の任意の２つ間の範囲、例えば、約２～２５mg、２～１０mg、２～８mg、２～６mg、７～２０mg、１０～２０mg、又は１５～２０mgの潤滑剤を含む。

【0073】

一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）の錠剤コアは、約１０００mgのデフェリプロン及び約１７mgの潤滑剤（例、ステアリン酸マグネシウム）を含む。一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）の錠剤コアは、約６００mgのデフェリプロン及び約４mgの潤滑剤（例、ステアリン酸マグネシウム）を含む。一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）の錠剤コアは、約４００mgのデフェリプロン及び約１mgから約４mgの潤滑剤（例、ステアリン酸マグネシウム）を含む。

【0074】

一部の実施形態では、コアは、ＨＰＭＣアセテートスクシネート、酸化マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、及び約１０００mgのデフェリプロンを含む。

【0075】

一部の実施形態では、コアは、ＨＰＭＣアセテートスクシネート、酸化マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、及び約６００mgのデフェリプロンを含む。

【0076】

一部の実施形態では、コアは、ＨＰＭＣアセテートスクシネート、酸化マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、及び約４００mgのデフェリプロンを含む。

【0077】

ＩＶ．腸溶性コーティング
本開示の特定の態様では、組成物（例、錠剤）は、腸溶性コーティングを含むことができる。そのようなコーティングは、胃刺激を低下させるのに役立つことができる。腸溶性コーティングは、錠剤が腸に達するまで、錠剤コアからの溶解を遅らせることができる。本開示は、活性医薬成分（例、デフェリプロン）又はその医薬的に許容可能な塩を含むコア及び腸溶性コーティングを含む組成物（例、遅延放出錠剤）に関する。

【0078】

腸溶性コーティングのための適切な腸溶性ポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（また、ヒプロメロースアセテートスクシナート又はＨＰＭＣＡＳとも称される）、ＨＰＭＣフタレート（また、ヒプロメロースフタレートとも称される）、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、セラック、ゼイン、メタクリル酸コポリマー（例、メタクリル酸コポリマータイプＣ分散物３０%）、それらの誘導体、及びそれらの組み合わせを含む。

【0079】

一部の実施形態では、腸溶性コーティング中の好ましい腸溶性ポリマーは、ＨＰＭＣアセテートスクシネート及びメタクリル酸コポリマー水性分散物（例、メタクリル酸コポリマータイプＣ）である。

【0080】

一部の実施形態では、コーティング中の腸溶性ポリマーは、錠剤の約０．５重量%、０．６重量%、０．７重量%、０．８重量%、０．９重量%、１重量%、１．１重量%、１．２重量%、１．３重量%、１．４重量%、１．５重量%、１．６重量%、１．７重量%、１．８重量%、１．９重量%、２重量%、２．５重量%、３重量%、３．５重量%、又は４重量%、あるいは前述の値の任意の２つの間の範囲、例えば、錠剤の０．５～１重量%、０．５～２重量%、０．５～３重量%、０．５～４重量%、０．６～１重量%、０．６～２重量%、０．６～３重量%、０．６～４重量%、０．７～１重量%、０．７～２重量%、０．７～３重量%、０．７～４重量%、１～１．５重量%、１．１～１．７重量%、１～２重量%、１．５～２重量%、１～３重量%、１～３．５重量%、又は１～４重量%である。一部の実施形態では、コーティング中の腸溶性ポリマー（例、メタクリル酸コポリマー）は、錠剤の約０．８重量%である。一部の実施形態では、コーティング中の腸溶性ポリマー（例、メタクリル酸コポリマー）は、錠剤（例、メタクリル酸コポリマー）の約１．４重量%である。

【0081】

一部の実施形態では、腸溶性コーティングは、約５mg、５．５mg、６mg、６．５mg、７mg、７．５mg、８mg、８．５mg、９mg、９．５mg、１０mg、１１mg、１２mg、１３mg、１４mg、１５mg、１６mg、１７mg、１８mg、１９mg、２０mg、２５mg、又は３０mgの腸溶性ポリマー、あるいは前述の値の任意の２つの間の範囲、例えば、約５～２０mg、７～２０mg、７～３０mg、８～１５mg、又は８～１０mgの腸溶性ポリマーを含む。

【0082】

一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出ＤＲ錠剤）は、コーティング中に約１０００mgのデフェリプロン及び約９mgの腸溶性ポリマー、例えば、メタクリル酸コポリマー（約３１mgの分散物から）を含む。一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）の錠剤コアは、コーティング中に約６００mgのデフェリプロン及び約９mgの腸溶性ポリマー、例えば、メタクリル酸コポリマー（約３１mgの分散液から）を含む。一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）の錠剤コアは、コーティング中に約４００mgのデフェリプロン及び約９mgの腸溶性ポリマー、例えば、メタクリル酸コポリマー（約３１mgの分散液から）を含む。

【0083】

一部の実施形態では、腸溶性コーティングは、腸溶性ポリマーに加えて、他の賦形剤（例えば、可塑剤、潤滑剤、又は粘着防止剤、例えばタルク、乳白剤、着色剤、希釈剤、もしくはそれらの任意の組み合わせなどを含む）を含む。

【0084】

一部の実施形態では、腸溶性コーティング可塑剤は、ジエチルフタレート、クエン酸エステル（例、クエン酸トリエチル）、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、アセチル化クエン酸エステル、セバシン酸ジブチル、ヒマシ油、又はそれらの任意の組み合わせである。

【0085】

一部の実施形態では、腸溶性コーティングは、約０．５mg、０．６mg、０．７mg、０．８mg、０．９mg、１mg、１．１mg、１．２mg、１．３mg、１．４mg、１．５mg、２mg、２．５mg、３mg、３．５mg、４mg、４．５mg、又は５mgの可塑剤、あるいは前述の値の任意の２つの間の範囲、例えば、約０．５～５mg、０．７～２mg、又は０．８～１．２mgの可塑剤を含む。

【0086】

一部の実施形態では、腸溶性コーティングは、希釈剤（例、ラクトース、スクロース、フルクトース、マンニトールなど、又はそれらの組み合わせ）を含む。一部の実施形態では、腸溶性コーティングは、潤滑剤又は粘着防止剤としてタルクを含む。

【0087】

本願の特定の態様は、１０００mgのデフェリプロン、腸溶性ポリマー、ｐＨ調整剤、流動促進剤、及び潤滑剤を含むコア；ならびに、可塑剤、希釈剤、粘着防止剤、及び腸溶性ポリマーを含むコーティングを含む組成物（例、遅延放出錠剤）に関する。一部の実施形態では、コアは、１０００mgのデフェリプロン、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ、酸化マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムを含み；ならびに、コーティングは、クエン酸トリエチル、スクロース、タルク、及びメタクリル酸コポリマー分散物を含む。さらなる実施形態では、組成物（例、遅延放出錠剤）のコアは、１０００mgのデフェリプロン、２８mgのＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ、５０mgの酸化マグネシウム、４．８mg（２．６mg ＋ ２．２mg）のコロイド状二酸化ケイ素、１７．２mgのステアリン酸マグネシウムを含み；ならびに、コーティングは、１．０３mgのクエン酸トリエチル、３．０９mgのスクロース、３．０９mgのタルク、及び３１mgのメタクリル酸コポリマー分散物を含む。

【0088】

本願の特定の態様は、６００mgのデフェリプロン、腸溶性ポリマー、ｐＨ調整剤、流動促進剤、及び潤滑剤を含むコア；ならびに、可塑剤、希釈剤、粘着防止剤、及び腸溶性ポリマーを含むコーティングを含む組成物（例、遅延放出錠剤）に関する。一部の実施形態では、コアは、６００mgのデフェリプロン、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ、酸化マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含み；ならびに、コーティングは、クエン酸トリエチル、スクロース、タルク、及びメタクリル酸コポリマー分散物を含む。さらなる実施形態では、コアは、６００mgのデフェリプロン、２９．５mgのＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ、２４．５mgの酸化マグネシウム、２mg（１mg ＋ １mg）のコロイド状二酸化ケイ素、及び４mgのステアリン酸マグネシウムを含み；ならびに、コーティングは、１．０３mgのクエン酸トリエチル、３．０９mgのスクロース、３．０９mgのタルク、及び３１mgのメタクリル酸コポリマー分散物を含む。

【0089】

一部の実施形態では、コアは、６００mgのデフェリプロン、ヒプロメロースアセテートスクシナートＡＳ－ＬＦ、酸化マグネシウムライト、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含み；ならびに、コーティングは、クエン酸トリエチル、スクロース、タルク、メタクリル酸コポリマー分散物、及び二酸化チタンを含む。さらなる実施形態では、コアは、６００mgのデフェリプロン、２９．５mgのヒプロメロースアセテートスクシナートＡＳ－ＬＦ、２４．５mgの酸化マグネシウムライト、２mg（１mg ＋ １mg）のコロイド状二酸化ケイ素、及び４mgのステアリン酸マグネシウムを含み；ならびに、コーティングは、１．０３２mgのクエン酸トリエチル、３．０９mgのスクロース、２．０９mgのタルク、３０．９６mgのメタクリル酸コポリマー分散物、及び８．５mgの二酸化チタンを含む。

【0090】

一部の実施形態では、腸溶性コーティングは、錠剤の総重量の約１～２０%、１～１５%、１～１０%、約１～９%、約１～８%、約１～７%、約１～６%、約１～５%、約１～４%、約１～３%、約１～２%、約０．５～５%、又は約０．５～２%の間である。一部の実施形態では、コーティングは、錠剤の総重量の７%未満、６%未満、５%未満、４%未満、３%未満、又は２%未満である。一部の実施形態では、腸溶性コーティングは、錠剤の総重量の０．５%と５%の間である。一部の実施形態では、腸溶性コーティングは、錠剤の総重量の０．５%と３%の間である。一部の実施形態では、腸溶性コーティングは、錠剤の総重量の０．５%と２%の間である。一部の実施形態では、腸溶性コーティングは、錠剤の総重量の０．５%と１．５%の間である。一部の実施形態では、コーティングは、錠剤の総重量の約１%、約１．５%、約２%、約２．５%、約３%、約３．５%、約４%、約４．５%、約５%、約５．５%、又は約６%である。

【0091】

一部の実施形態では、コーティングは、錠剤の総重量の約１．５%である。一部の実施形態では、コーティングは、錠剤の総重量の約２．５%である。

【0092】

一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）は、約１０００mgのデフェリプロン及び錠剤の約１．５重量%の腸溶性コーティングを含む。一部の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤（例、遅延放出錠剤）は、約６００mgのデフェリプロン及び錠剤の約２．５重量%の腸溶性コーティングを含む。

【0093】

本開示の別の態様は、本開示の錠剤を被験者に投与することを含む、ヒト被験者におけるデフェリプロンの遅延放出のための方法に関し、そこで、錠剤は、本明細書中に開示するコア及び腸溶性コーティングを含み、全錠剤、半錠剤、又はそれらの組み合わせとして投与する。

【0094】

本開示の別の態様は、本開示の錠剤を被験者に投与することを含む、デフェリプロン処置を必要とするヒト被験者において胃不快感を低下させるための方法に関し、そこで、錠剤は、本明細書中に開示するコア及び腸溶性コーティングを含み、ならびに、錠剤は、全錠剤、半錠剤、又はそれらの組み合わせとして投与する。

【0095】

Ｖ．投薬
本開示は、本明細書中に記載する医薬組成物（例、遅延放出錠剤）を使用する方法のために有用な投薬レジメンを提供する。一部の実施形態では、本開示のデフェリプロン組成物は、それを必要とする被験者に１日１回、２回、又は３回投与する。特に、本開示のデフェリプロン組成物は、それを必要とする被験者に１日２回投与する。

【0096】

一部の実施形態では、それを必要とする被験者は、鉄過剰症（例、例えば、サラセミア、骨髄形成異常、又は鎌状赤血球症を患う被験者における輸血後鉄過剰症）を患っている。一部の実施形態では、それを必要とする被験者は、神経変性疾患（例、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、フリートライヒ運動失調、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症（ＰＫＡＮ）、又は脳鉄蓄積を伴う神経変性（ＮＢＩＡ））を患っている。

【0097】

一部の実施形態では、それを必要とする被験者は、輸血後鉄過剰症である鉄過剰症を患っている。特定の態様では、被験者は輸血後鉄過剰症を患っており、以前のキレート治療は不十分である。特定の態様では、被験者は、輸血後鉄過剰症を患っており、２０ミリ秒又はそれ以下（例、１０ミリ秒）の心臓ＭＲＩ Ｔ２^＊を有する。

【0098】

一部の実施形態では、医薬組成物は経口送達用である（例、本開示の錠剤）。

【0099】

一部の態様では、本開示のＤＲデフェリプロン組成物（特に、錠剤組成物）は、１日２回投与する。ＩＲデフェリプロン錠剤は患者に不便である。なぜなら、それらは、１日３回の投薬（ＴＩＤ投薬）を要求するためである。患者は一般的に、１日２回（ＢＩＤ）又は１日１回の投薬のレジメンを好む。ＴＩＤ投薬が要求されてきた１つの理由は、デフェリプロンの排出半減期がわずか約２時間であることである。デフェリプロンＩＲ錠剤が摂取された後、デフェリプロン含量は胃腸管の上部から迅速に吸収され、経口投与の５～１０分以内に血液中に出現する。ピーク血清濃度は、絶食時の健常被験者及び患者において単回用量後の約１時間に、摂食状態においては単回用量後の２時間までに生じる。排泄半減期が短いため、血清濃度は、投薬がＴＩＤよりも低頻度である場合、次の用量の十分に前に治療有効レベルを下回るまで低下する。

【0100】

ＩＲデフェリプロンに関連付けられる別の問題は、急性の胃不快感であり、それは数日又はそれより長く持続しうる。これは、相当な数の患者、例えば、胃不快感の結果として最初の数日中に医薬の服用を中止し、したがって、デフェリプロンの利益を諦める患者についての限定的な有害事象である。

【0101】

持続放出（ＥＲ）剤形は、一部の薬物について１日２回又は１日１回の投薬を可能にするために開発された。そのような剤形は、長期間、通常は、１日２回の投薬が意図された剤形については約５～１０時間、及び１日１回の投薬が意図された剤形については約８～２０時間にわたり徐々に活性薬物含量を放出するように設計されている。これは一般的には、回腸及び十二指腸を通して吸収される薬物についてだけ行うことができ、吸収の程度が、剤形が腸を通過する際に徐放により損なわれないようにする。

【0102】

ＥＲ剤形での問題は、最大（又はピーク）血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）に関連する。吸収期間を延ばすことにより（例えば、持続放出製剤の使用により）、Ｃ_ｍａｘは、ＩＲ錠剤よりも最後はずっと低くなる。これは、特定の薬物（例えば鉄キレート剤など）の望ましい効果を達成する際に問題になりうるが、ここで、Ｃ_ｍａｘ及び血清濃度対時間グラフ下の面積（ＡＵＣ）の両方が有効性に影響を及ぼしうる。

【0103】

本開示の特定の態様は、同じ総１日投与量を使用したＴＩＤ投薬用のＩＲ錠剤と定常状態において生物学的に同等である、１日２回（ＢＩＤ）投薬用のデフェリプロン錠剤に関する。特定の実施形態では、ＢＩＤは、定常状態において生物学的に同等であり、そこで、少なくとも３日間の投薬後、ＡＵＣの平均比率（２４時間にわたる）及び、ＴＩＤ用のＩＲ錠剤と比べたＢＩＤ投薬用の錠剤についてのＣ_ｍａｘの平均比率は８０%から１２５%以内である。１日２回投薬用の錠剤は次に、被験者にＩＲ錠剤と同じキレート利益を提供するが、しかし、１日２回投薬の特定の利点を伴う。ＢＩＤ投薬の利便性に加えて、このレジメンによって、患者、例えば、学校又は職場にそれらの日中の用量を持ち込まないことを選び、したがって、全１日用量のデフェリプロンの利益を失う患者においてコンプライアンスが増強される。

【0104】

特定の態様では、開示する製剤は、特定の血清濃度時間プロファイルを標的とし、本明細書中に開示する、改善された特性を達成するために利用する。

【0105】

本開示の特定の態様は、同じ総１日投与量を有するＴＩＤ投与されたＩＲ錠剤と比較した場合に以下の両方を提供する１日２回投与用の錠剤を提供することにより、Ｃ_ｍａｘを達成することの利益を犠牲にすることなく、ＴＩＤ投薬に関連付けられる問題を克服することに関する：
ｉ．ＩＲ錠剤と同様の吸収の程度、及び、したがって、同様の平均血清濃度；ならびに
ｉｉ．同様のピーク血清濃度（しかし、１日３回の代わりに１日２回生じるピークを伴う）。

【0106】

本開示の特定の態様は、同じ総１日投与量を有するＴＩＤ投与されたＩＲ錠剤と比較した場合に以下の両方を提供する１日２回投与用の錠剤を提供することにより、Ｃ_ｍａｘを達成することの利益を犠牲にすることなく、ＴＩＤ投薬に関連付けられる問題を克服することに関する：
ｉ．ＩＲ錠剤と同等の吸収の程度、及び、したがって、同様の平均血清濃度；ならびに
ｉｉ．同等のピーク血清濃度（しかし、１日３回の代わりに１日２回生じるピークを伴う）。

【0107】

本開示の別の態様は、放出の開始の遅延ならびに放出の持続時間の延長を示すが、しかし、終末半減期に影響を及ぼすことなく、したがって、血清中でのピーク及びトラフの達成を可能にする、１日２回投与用のデフェリプロンを含む錠剤製剤を提供することである。この利点は、全錠剤と半錠剤の両方に適用される。なぜなら、半錠剤の溶解速度が、全ての関連するｐＨで全錠剤の溶解速度と同様であるためであり、半錠剤が、単回用量の生物学的同等性試験において、絶食状態及び摂食状態の両方において全錠剤と生物学的に同等になる。

【0108】

本明細書中に示す結果はまた、定常状態において、本開示の遅延放出錠剤が、ＢＩＤ投与された場合、ＩＲ錠剤が１日当たり３回与えられた場合、Ferriprox（登録商標）のＩＲ錠剤と同じ最大ピーク濃度（Ｃ_ｍａｘ）を達成することができたこと、及び総吸収量（ＡＵＣ）が、２４時間にわたって両方の産物について同じであったことを実証する。このように、１日２回投薬の特定の利点、及び一部の例において、より少ない胃腸不快感が、有効性を損なうことなく得られる。

【0109】

「生物学的同等性」は、時間の経過にわたる、同じ用量で、及び同じ条件下で２つの医薬的薬物産物（例、テスト産物及び参照産物）の間のバイオアベイラビリティ、即ち、吸収の程度及びピーク濃度の間での有意差の非存在を指す。

【0110】

テスト産物が参照産物と生物学的に同等であるか否かの決定は、試験（生物学的同等性試験又は比較バイオアベイラビリティ試験と称される）を被験者の群（通常は約１８～３６人の被験者又はそれ以上）において制御された条件下で実施することにより決定する。

【0111】

試験は「クロスオーバー」計画において行うことができ、それは、試験が、薬物の半減期に部分的に依存して、２又はそれ以上の相（通常は少なくとも１週間離して）行われることを意味する。第１相では、半分の被験者が無作為に割り当てられ、テスト産物を最初に摂取し、他の半分は参照産物を最初に摂取する。第２相では、各々の被験者は代替産物を摂取する。

【0112】

各々の相において、血液サンプルは、テスト産物の摂取後、予め決定されたスケジュールで、各々の被験者から採取する。血液サンプルを次に分析し、各々の時点での薬物（テスト産物、例、デフェリプロン）の血清濃度を決定する。各々の被験者についての結果を次に、テスト産物及び参照産物の両方について収集し、以下を決定する：
・ＡＵＣ－摂取後の選ばれた期間、例えば、２４時間にわたる血清濃度に対する時間の曲線下の面積として定義する。
・ＡＵＣＴ又はＡＵＣ_Ｔ－血清濃度に対する摂取の時間から最後のサンプリング時間までの時間の曲線下の面積として定義する。
・ＡＵＣＩ又はＡＵＣ_Ｉ－血清濃度に対する摂取の時間から無限の時間までの時間の曲線下の面積として定義する（それは、ＡＵＣ_Ｔ及び終末排出速度を使用して推定する）。
・Ｃ_ｍａｘ－ピーク血清濃度として定義する。
・ＡＵＣ比率－各々の被験者について算出された、テスト産物からのＡＵＣと参照産物からのＡＵＣの比率として定義する。
・Ｃ_ｍａｘ比率－また、各々の被験者について算出された、テスト産物からのＣ_ｍａｘと参照産物からのＣ_ｍａｘの比率として定義する。
・平均ＡＵＣ比率－全ての被験者についてのＡＵＣ比率の対数の平均の真数として定義する。
・平均Ｃ_ｍａｘ比率－全ての被験者についてのＣ_ｍａｘ比率の対数の平均の真数として定義する。

【0113】

「同等の吸収の程度」は、通常は１８又はそれ以上の被験者において行われた試験において、参照産物に対するテスト産物について算出された８０%と１２５%の間の平均ＡＵＣ比率として定義する。

【0114】

「同等のピーク濃度」は、通常は１８又はそれ以上の被験者において行われた試験において、参照産物に対するテスト産物について算出された８０%と１２５%の間の平均Ｃ_ｍａｘ比率として定義する。

【0115】

同等の吸収の程度及び同等のピーク濃度の両方の達成は、生物学的に同等と見なされなければならない。

【0116】

任意のバイオアベイラビリティーパラメーターについて、テスト産物において測定されたパラメーターと参照産物において測定されたパラメーターの「真の」平均比率を、無限の数の被験者における試験で見出されうる平均比率として定義する。試験を無限の数の被験者において行うことはできないため、任意の試験において決定された平均比率は、真の平均比率の推定だけである。試験における被験者者の数が増加するにつれて、平均比率の結果は一般的に、真の平均比率のより良好な推定になる。本明細書中で他に明記しない限り、参照産物のパラメーターに対する特定のパラメーターの比率を有する産物への言及は、少なくとも１８人の被験者における試験で決定された平均値を意味すると理解されるであろう。

【0117】

生物学的同等性試験は、絶食状態又は摂食状態のいずれかで、単回用量試験として行うことができる。絶食状態で行われた試験では、産物は、食物と一緒にではなく、通常は少なくとも食事の数時間前又は後に摂取される。試験が摂食状態で行われる場合、産物は、食事と一緒に、又は食事の直ぐ後に摂取される。一部の実施形態では、生物学的同等性試験は、単回用量又は定常状態でありうる。単回用量試験では、各々の被験者は、各々の相において摂取されている産物の１用量だけを受けるが、その用量は、試験されている用量のサイズに依存し、１を上回る錠剤を含みうる。定常状態試験では、被験者は、テストされている投薬スケジュールレジメン（例えば、１日２回又は３回）での用量を、定常状態に達するまで少なくとも数用量摂取し、次に、血液サンプルを、予め決定された期間にわたり、通常は１日にわたり採取する。改変放出製剤の評価については、遅延放出又は持続放出を問わず、食品の存在において、定常状態を達成するための数用量（慢性投薬の間の効果をシミュレートするため）に続く試験がしばしば行われる。

【0118】

最近食事を摂取した患者への錠剤の投与によって、吸収の速度及び程度が変わりうるが、医薬を、食事と一緒に服用する場合、食品と一緒のＩＲ錠剤と比較して、食事と一緒の遅延放出錠剤の吸収の速度及び程度を特徴付けることが重要になりうる。

【0119】

生物学的同等性試験はまた、少なくとも数日間の投薬にわたり行い、２つの産物が、数日間の投薬後に「定常状態」において生物学的に同等か否かを決定する複数用量試験として行うことができる。本明細書中で使用する「定常状態」は、薬物投入の速度が薬物排泄の速度に等しい場合に達成され、反復用量の投与に続く被験者における薬物濃度におけるさらなる増加がないにより決定される。「定常状態における生物学的に同等な」は、テスト産物の少なくとも３日間の投薬後、ＡＵＣの平均比率（２４時間にわたる）及びＣ_ｍａｘの平均比率が、参照産物についてのそれらの８０%から１２５%内であることを意味すると理解されるであろう。

【0120】

一部の実施形態では、本開示は、例えば、以下の実施例において例証するように、１日３回服用されたＩＲ錠剤の同じ１日用量と定常状態において生物学的に同等である１日２回投薬用の組成物（例、遅延放出錠剤）を提供する。

【0121】

本開示の特定の態様は、１日２回の投与によって、ＩＲ錠剤と同じ１日３回投与される総１日投与量と比較した場合、少なくとも定常状態の試験において、同等の程度の吸収が提供されるデフェリプロンを含む経口投与用の錠剤に関する。

【0122】

本開示の特定の態様は、１日２回の投与によって、ＩＲ錠剤と同じ１日３回投与される総１日投与量と比較した場合、少なくとも定常状態の試験において、同等のピーク血清濃度が提供されるデフェリプロンを含む経口投与用の錠剤に関する。

【0123】

本開示の特定の態様は、前述のように、同等の吸収の程度及び／又は吸収の速度の特徴が、全錠剤だけでなく、半錠剤についても満たされ、半錠剤を用いた投薬を可能にするデフェリプロンを含むＢＩＤ経口投与用の錠剤に関する。一部の実施形態では、錠剤は、好ましくは、半錠剤への破砕を促進するために、割線を用いてデボス加工されている。例えば、全錠剤が約１０００mgのデフェリプロンを含み、半錠剤が約５００mgのデフェリプロンを含む場合、約１５００mgの用量は、１つの全錠剤に加えて１つの半錠剤として服用することができ、及び総１日用量の３０００mgを、ＢＩＤ投薬を用いて達成することができる。

【0124】

一部の実施形態では、所望の吸収の特徴を達成するために、本開示の錠剤は、インビトロ溶解テストにより示されるような所望の溶解速度を示すように製剤化する。本明細書中の溶解テストへの言及は、他に示さない限り、９００mLの媒体（即ち、０．１N塩酸（ＨＣｌ）、０．５Mリン酸緩衝液（ｐＨ４．５）、及び０．５Mリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中の７５rpmでのＵＳＰ装置２におけるテストを意味すると理解することができる。明記する溶解結果は、６又はそれ以上の錠剤での平均結果を意味すると理解される。

【0125】

本開示の特定の態様は、ｐＨ４．５中の６０分での溶解が、約５５%と約９０%の間、約６０%と約９０%の間、又は約６５%と約８５%の間である、デフェリプロンを含むコアを含むヒト被験者への経口投与用の半錠剤又は全錠剤に関する。

【0126】

本開示の特定の態様は、ｐＨ６．８中の６０分での溶解が、約５５%と約９０%の間、約６０%と約９０%の間、又は約６５%と約８５%の間である、デフェリプロンを含むコアを含むヒト被験者への経口投与用の半錠剤又は全錠剤に関する。

【0127】

一部の態様では、デフェリプロンの約１００%が、ＵＳＰ装置タイプＩＩパドル方法により９００mL（ｐＨ６．８又は４．５）中７５rpmで測定した場合、約９０分以内に放出される。一部の態様では、デフェリプロンの約５０%が、ＵＳＰ装置タイプＩＩパドル方法により９００mL（ｐＨ６．８又は４．５）中７５rpmで測定した場合、約３０分以内に放出される。

【0128】

また、本開示の特定の態様は、０．１N ＨＣｌ中の６０分での溶解が２０%を下回る又は１０%を下回る、デフェリプロンを含むコアを含むヒト被験者への経口投与用の半錠剤又は全錠剤に関する。

【0129】

一部の実施形態では、本開示の錠剤の単回用量によって、錠剤がヒト被験者に投与される場合、絶食状態において３．５時間と６．０時間の間の平均ＡＵＣ_∞／Ｃ_ｍａｘ比率が提供される。

【0130】

一部の実施形態では、本開示の錠剤の単回用量によって、錠剤がヒト被験者に投与される場合、摂食状態において３．５時間と６．０時間の間の平均ＡＵＣ_∞／Ｃ_ｍａｘ比率が提供される。一部の実施形態では、錠剤は１０００mgのデフェリプロンを含む。一部の実施形態では、錠剤は６００mgのデフェリプロンを含む。一部の実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、錠剤がヒト被験者に投与される場合、２．６７０μg/mLと１３．２３２μg/mLの間である。一部の実施形態では、Ｔ_ｍａｘの中央値は、錠剤がヒト被験者に投与される場合、１．３３時間と４．００時間の間である。一部の実施形態では、Ｔ_ｍａｘの中央値は、錠剤がヒト被験者に投与される場合、２．００時間と８．００時間の間である。一部の実施形態では、Ｔ_ｍａｘの中央値は、錠剤がヒト被験者に投与される場合、１．３３時間と６．０３時間の間である。一部の実施形態では、ＡＵＣ_Ｉ／Ｃ_ｍａｘの比率は、錠剤がヒト被験者に投与される場合、２．８５８時間と６．５９６時間の間である。一部の実施形態では、ＡＵＣ_Ｉ／Ｃ_ｍａｘの比率は、錠剤がヒト被験者に投与される場合、３．２２５時間と８．５０６時間の間である。

【0131】

一部の実施形態では、投薬は、鉄過剰症（例、輸血後鉄過剰症、例、サラセミア、骨髄形成異常、又は鎌状赤血球症を患う被験者における輸血後鉄過剰症）を患う被験者を処置するためである。本開示の特定の態様は、本明細書中に記載するような鉄過剰症を処置する方法のために有用な投与レジメンに関する。鉄過剰症を処置するための方法の一部の実施形態では、１日当たりに投与されるデフェリプロンの総量は、約１mg/kg/日から約２００mg/kg/日、約１mg/kg/日から約１５０mg/kg/日、約２０mg/kg/日から約１５０mg/kg/日、約５０mg/kg/日から約１２５mg/kg/日、又は約５０mg/kg/日から約１００mg/kg/日である。一部の実施形態では、投与は１日１回、２回、又は３回である。一部の実施形態では、鉄過剰症の処置のための投薬は、約１mg/kgから約１５０mg/kg、約２０mg/kgから約１５０mg/kg、２５mg/kgから約１２５mg/kg、又は約５０mg/kgから約１００mg/kgの１日２回（ＢＩＤ）である。

【0132】

一部の実施形態では、投薬は、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、フリートライヒ運動失調、パントテン酸キナーゼ関連神経変性（ＰＫＡＮ）、又は脳の鉄蓄積を伴う神経変性（ＮＢＩＡ）を患う被験者を処置するためである。一部の実施形態では、本開示のデフェリプロン組成物（ＩＲ又はＤＲ組成物）は、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、ＡＬＳ、ハンチントン病、フリードライヒ運動失調症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性（ＰＫＡＮ）、又は脳の鉄蓄積を伴う神経変性（ＮＢＩＡ）を患う被験者に１日１回、２回、又は３回投与される。一部の実施形態では、被験者はＡＬＳを患っている。一部の実施形態では、被験者はハンチントン病を患っている。一部の実施形態では、被験者はパーキンソン病を患っている。

【0133】

本開示の特定の態様は、本明細書中に記載する神経変性疾患を処置する方法のために有用な投薬レジメンに関する。神経変性疾患を処置するための方法の一部の実施形態では、１日当たりに投与されるデフェリプロンの総量は、約１mg/kg/日から約２００mg/kg/日、約１mg/kg/日から約１５０mg/kg/日、約１mg/kg/日から約１００mg/kg/日、約１mg/kg/日から約５０mg/kg/日、約１mg/kg/日から約４０mg/kg/日、約１mg/kg/日から約３０mg/kg/日、約１mg/kg/日から約２０mg/kg/日、約１mg/kg/日から約１５mg/kg/日、約１mg/kg/日から約１０mg/kg/日、又は約１mg/kg/日から５mg/kg/日である。一部の実施形態では、投与は１日１回、２回、又は３回である。一部の実施形態では、神経変性疾患の処置のための投薬は、約１mg/kgから約１００mg/kg、約１mg/kgから約５０mg/kg、１mg/kgから約４０mg/kg、約１mg/kgから約２５mg/kg、又は約１mg/kgから約２０mg/kgの１日２回（ＢＩＤ）である。

【0134】

本方法の一部の実施形態では、組成物（例、錠剤）中のデフェリプロンの量は、約１００mgから約１５００mg、約２００mgから約１５００mg、約４００mgから約１５００mg、約６００mgから約１５００mg、約８００mgから約１５００mg、約１２００mgから約１５００mg、約２００mgから約１２００mg、約４００mgから約１２００mg、約６００mgから約１２００mg、約８００mgから約１２００mg、約２００mgから約１０００mg、約４００mgから約１０００mg、約６００mgから約１０００mg、約８００mgから約１０００mg、約２００mgから約８００mg、約４００mgから約８００mg、約６００mgから約８００mg、約２００mgから約６００mg、約４００mgから約６００mg、又は約２００mgから約４００mgである。本方法の一部の実施形態では、組成物（例、錠剤）中のデフェリプロンの量は、約１００mg、約２００mg、約３００mg、約４００mg、約５００mg、約６００mg、約８００mg、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mg、約１５００mg、又はそれらの値の任意の範囲である。特に、組成物（例、錠剤）中のデフェリプロンの量は、６００mg又は１０００mgのデフェリプロンである。一部の実施形態では、錠剤中のデフェリプロンの量は、１０００mgのデフェリプロンである。一部の実施形態では、錠剤中のデフェリプロンの量は、６００mgのデフェリプロンである。

【0135】

本方法の一部の実施形態では、デフェリプロンの総１日用量は、約１００mg/日から約３０００mg/日、約２００mg/日から約３０００mg/日、約４００mg/日から約２４００mg/日、約６００mg/日から約２４００mg/日、約８００mg/日から約２４００mg/日、約１２００mg/日から約２４００mg/日、約１６００mg/日から約２４００mg/日、約１８００mg/日から約２４００mg/日、約２０００mg/日から約２４００mg/日、約４００mg/日から約２０００mg/日、約６００mg/日から約２０００mg/日、約８００mg/日から約２０００mg/日、約１２００mg/日から約２０００mg/日、約１６００mg/日から約２０００mg/日、約１８００mg/日から約２０００mg/日、約４００mg/日から約１８００mg/日、約６００mg/日から約１８００mg/日、約８００mg/日から約１８００mg/日、約１２００mg/日から約１８００mg/日、約１６００mg/日から約１８００mg/日、約４００mg/日から約１６００mg/日、約６００mg/日から約１６００mg/日、約８００mg/日から約１６００mg/日、約１２００mg/日から約１６００mg/日、約４００mg/日から約１２００mg/日、約６００mg/日から約１２００mg/日、約８００mg/日から約１２００mg/日、約４００mg/日から約８００mg/日、約６００mg/日から約８００mg/日、又は約４００mg/日から約６００mg/日である。本方法の一部の実施形態では、デフェリプロンの総１日用量は、約２００mg/日、約４００mg/日、約６００mg/日、約８００mg/日、約１０００mg/日、約１２００mg/日、約１４００mg/日、約１６００mg/日、約１８００mg/日、約２０００mg/日、約２２００mg/日、約２４００mg/日、約２６００mg/日、約２８００mg/日、約３０００mg/日、又はそれらの値の範囲である。

【0136】

本方法の一部の実施形態では、組成物（例、錠剤）は、１日に１回、２回、又は３回投与する。一部の実施形態では、組成物（例、錠剤）は、約１００mg、約２００mg、約４００mg、約６００mg、約８００mg、約１０００mg、約１２００mg、約１６００mg、約１８００mg、約２０００mg、約２２００mg、又は約２４００mgのデフェリプロンを含み、及び１日１回、２回、又は３回投与する。一部の実施形態では、組成物（例、錠剤）は、約６００mgのデフェリプロンを含み、及び１日１回又は２回投与する。

【0137】

一部の実施形態では、組成物（例、錠剤）は、約１００、２００、３００、又は４００mgのデフェリプロンを含み、及び１日１回、２回、又は３回投与する。一部の実施形態では、組成物（例、錠剤）は、約４００mgのデフェリプロンを含み、及び１日１回、２回、又は３回投与する。一部の実施形態では、組成物（例、錠剤）は、約５００mgのデフェリプロンを含み、及び１日１回、２回、又は３回投与する。一部の実施形態では、組成物（例、錠剤）は、約１０００mgのデフェリプロンを含み、及び１日１回、２回、又は３回投与する。

【0138】

本明細書中に開示するそのような実施形態は、胃不快感のリスクを回避する、もしくは低下させる、及び／又は被験者（例、サラセミア、骨髄形成異常、又は鎌状赤血球症を患う）における鉄過剰症、もしくは神経変性疾患（例、筋萎縮性側索硬化症）を処置するために使用することができる。

【0139】

ＶＩ．作製の方法
一部の実施形態では、医薬組成物を経口送達用に調製する。一部の態様では、本開示は、本明細書中に開示する遅延放出デフェリプロン錠剤を作製することに関する。

【0140】

一部の実施形態では、遅延放出デフェリプロン錠剤を作製する方法は、（ａ）デフェリプロン及び１つ又は複数の賦形剤を混合すること；（ｂ）（ａ）の混合物を錠剤コアに圧縮すること；及び（ｃ）腸溶性コーティング懸濁液又は溶液を用いて錠剤コアをコーティングすることを含む。この方法は、（ｄ）錠剤コアに割線を入れることをさらに含みうる。

【0141】

一部の実施形態では、腸溶性コーティング溶液又は懸濁液を用いてコアをコーティングするための方法は、スプレーコーティングを含む。スプレーコーティングによるコーティングの場合において、操作は、一般的なコーティング方法に従って実施することができ、例えば、錠剤コアを、例えば、流動床コーティング方法、パンコーティング方法などに従って腸溶性コーティング溶液又は懸濁液を用いてスプレーコーティングする。

【0142】

一部の実施形態では、腸溶性コーティング溶液又は懸濁液は、腸溶性ポリマーを含む。一部の実施形態では、腸溶性ポリマーは、腸溶性コーティング溶液又は懸濁液の約１～５０%、約１～４０%、約５～４０%、又は約５～３０%である。一部の実施形態では、腸溶性ポリマーは、コーティングが乾燥した場合、腸溶性コーティングの約２０～８０%、約２５～７５%、又は約３０～７０%である。一部の実施形態では、腸溶性ポリマーは、コーティングが乾燥した場合、腸溶性コーティングの約５０～６０重量%である。一部の実施形態では、腸溶性ポリマーは、コーティングが乾燥した場合、腸溶性コーティングの約５５重量%である。

【0143】

一部の実施形態では、腸溶性コーティング懸濁液又は溶液は、可塑剤、例えばジエチルフタレート、クエン酸エステル（例、クエン酸トリエチル）、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、グリセリン脂肪酸エステル、セチルアルコール、ステアリルアルコール、アセチル化クエン酸エステル、セバシン酸ジブチル、ヒマシ油、又はそれらの組み合わせなどを含む。

【0144】

一部の実施形態では、可塑剤は、腸溶性コーティング懸濁液又は溶液の約０．１～１０%、約０．１～５%、約０．５～５%、又は約０．５～２%である。一部の実施形態では、可塑剤は、コーティングが乾燥した場合、腸溶性コーティングの約１～１０重量%又は約４～８重量%である。一部の実施形態では、可塑剤は、コーティングが乾燥した場合、腸溶性コーティングの約６重量%である。

【0145】

一部の実施形態では、腸溶性コーティング懸濁液又は溶液は、潤滑剤又は粘着防止剤（例、タルク）を含む。

【0146】

一部の実施形態では、潤滑剤又は粘着防止剤は、腸溶性コーティング懸濁液又は溶液の約０．５～１０%、約０．５～８%、約０．５～５%、又は約１～５%である。一部の実施形態では、潤滑剤又は粘着防止剤は、コーティングが乾燥した場合、腸溶性コーティングの約１０～３０重量%又は約１５～２５重量%である。一部の実施形態では、潤滑剤又は粘着防止剤は、コーティングが乾燥した場合、腸溶性コーティングの約２０重量%である。

【0147】

一部の実施形態では、腸溶性コーティング懸濁液又は溶液は、希釈剤、例えば、糖（例、ラクトース、スクロース、フルクトース、マンニトール、及びそれらの混合物）をさらに含むことができる。

【0148】

一部の実施形態では、希釈剤は、腸溶性コーティング懸濁液又は溶液の約０．５～１０%、約０．５～８%、約０．５～５%、又は約１～５%である。一部の実施形態では、希釈剤は、コーティングが乾燥した場合、腸溶性コーティングの約１０～３０重量%又は約１５～２５重量%である。一部の実施形態では、希釈剤は、コーティングが乾燥した場合、腸溶性コーティングの約２０重量%である。

【0149】

一部の実施形態では、腸溶性コーティングは、有機溶媒もしくは水性溶媒又はそれらの混合物中の溶液又はラテックス懸濁液として適用することができる。溶媒、例えば水、低級アルコール、低級塩素化炭化水素、ケトン、又はそれらの混合物などを使用することができる。

【0150】

一部の実施形態では、溶媒は、腸溶性コーティング溶液又は懸濁液の約２０～８０%、約３０～８０%、約４０～８０%、又は約５０～７５%である。

【0151】

一部の実施形態では、少なくとも１つのイオン性、非イオン性、又はポリマー界面活性剤を、腸溶性コーティング懸濁液又は溶液に安定剤として加えることができる。界面活性剤の適切な例は、ジエタノールアミン、脂肪酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、モノエタノールアミン、ノノキシノール、オクトキシノール、オレイン酸、ポロキサマー、ポリオキシエチレン５０ステアレート、ポリオキシ脂肪酸、ポリオキシル炭化水素エーテル、ポリソルベート（例、ポリソルベート８０など）、ポビドン、脂肪酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、トロラミンなどを含むが、しかし、これらに限定しない。

【0152】

一部の実施形態では、腸溶性コーティング溶液又は懸濁液は、可塑剤、希釈剤、潤滑剤又は粘着防止剤、及び腸溶性ポリマーを含む。

【0153】

コーティング後、一部の実施形態では、帯電防止剤（例えばタルクなど）も使用することができる。

【0154】

本明細書中に開示する方法を使用し、本明細書中に開示する錠剤コアを、コーティング層を用いてコーティングすることにより、経口投与後の初期段階の間での胃の近傍における溶解に対応する酸性ｐＨ（例、ｐＨ１～４）での腸溶性顆粒からの生理活性物質の即時溶解が抑制され、小腸における、及びその後、特に十二指腸から回腸における溶解に対応する弱酸性から弱アルカリ性のｐＨ（例、ｐＨ４．５から８）での生理活性物質のその後の溶解が促進される。特に、投与後の初期段階の間での溶解をより厳密に制御することが可能である。

【0155】

ＶＩＩ．使用の方法
本開示は、本明細書中に開示する医薬組成物を使用する方法を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は経口送達用である。好ましくは、医薬組成物は経口送達用の錠剤である。一部の実施形態では、医薬組成物は錠剤（例、本明細書中に開示する遅延放出錠剤）である。

【0156】

例えば、デフェリプロンの即時放出錠剤（Ferriprox（登録商標））に伴う最も一般的な有害事象は、それによって著しい胃不快感が起こることである。そのような不快によって、患者が医薬を服用することを控え、患者の状態の悪化に導きうる。また、ＧＩ不快感によって、健康関連の生活の質が損なわれ、身体的、精神的、社会的な不快感に導きうる。Spiegel, Am J Gastroenterol. 2011 Mar;106(3):380-5を、参照によりその全体において本明細書中に組み入れる。一部の実施形態では、本開示の組成物（例、遅延放出錠剤）を、胃不快感（デフェリプロンを用いた治療を開始する患者の約１５～３０%において生じる問題）を低下させるように製剤化する。一部の実施形態では、本明細書中に開示する組成物（例、遅延放出錠剤）は、胃中での無視できる溶解性を有し、胃不快感を最小限にし、しかし、腸において十分な迅速溶解を達成し、腸における所望の放出速度を可能にする。一部の実施形態では、本明細書中に開示する組成物（例、遅延放出錠剤）は、胃中での無視できる溶解性を有し、胃不快感を最小限にし、しかし、デフェリプロンの即時放出錠剤と同様の、しかし同一ではない（約１時間の遅延時間の追加を伴う）血清濃度時間プロファイルをインビボで達成する。

【0157】

本開示の特定の実施形態は、本明細書中に開示する錠剤（例、割線が入れられた遅延放出デフェリプロン錠剤）（例、全錠剤、半錠剤、又はそれらの組み合わせ）を投与することを含む、デフェリプロン処置を必要とするヒト被験者における胃不快感を低下させるための方法に関する。

【0158】

本開示の特定の実施形態は、本明細書中に開示する錠剤（例、全錠剤、半錠剤、又はそれらの組み合わせ）を投与することを含む、ヒト被験者におけるデフェリプロンの遅延放出のための方法に関する。本開示の特定の実施形態は、本明細書中に開示する錠剤（例、割線が入れられた遅延放出デフェリプロン錠剤）（例、全錠剤、半錠剤、又はそれらの組み合わせ）を投与することを含む、ヒト被験者（例えば、デフェリプロンが望まれる場合）において医学的状態を処置する方法に関する。

【0159】

本開示の組成物（例、遅延放出錠剤）は、生存（例えばヘモグロビン異常症など、サラセミア及び鎌状赤血球症を含む）のために輸血を要求する患者、又は赤血球形成能の二次破壊を有する患者（例えば骨髄形成異常を伴う患者など）において特に有用でありうる。

【0160】

デフェリプロン即時放出錠剤（Ferriprox（登録商標））は現在、身体、組織、又は細胞における高濃度の鉄の毒性を最小限にするために使用されている。サラセミアは、ヘモグロビンの異常な形成により特徴付けられる遺伝性の常染色体劣性血液障害の一種である。異常なヘモグロビンは、不十分な酸素輸送及び赤血球の破壊の加速を招く。サラセミアを伴う人々は、通常よりも少ないヘモグロビンを作り、より少ない循環赤血球を有し、それは中等度から重度の貧血を招く。患者は、彼らのサラセミアを処置するために、典型的には２～４週間毎に生涯にわたる輸血を要求し、各々の輸血が、身体中への鉄の増加（６ヵ月にわたって腸において食物から通常吸収される量と同等）を招く。鉄についての排泄経路はないため、この過剰は、特に肝臓及び他のより感受性のある組織中で鉄過剰症を起こし、結果としての内分泌障害及び鉄誘発性の心臓血管疾患を伴う。

【0161】

鉄過剰症は、定期的なキレート治療を要求する鎌状赤血球症（ＳＣＤ）患者において生じる。Voskaridou et al., Ann Hematol. 2005 Jul; 84(7): 434-40を、参照によりその全体において本明細書中に組み入れる。鎌状赤血球症は異なるヘモグロビン異常症であるが、生存するために輸血を要求する鎌状赤血球症を伴う患者はまた、鉄毒性を患う。これはまた、反復輸血を要求する骨髄形成異常を伴う患者における場合である。

【0162】

一部の実施形態では、本開示の組成物（例、遅延放出錠剤）により処置される医学的状態は、鉄過剰症である。一部の態様では、組成物（例、遅延放出錠剤）により処置される医学的状態は、以前のキレート治療が不十分である被験者における輸血後鉄過剰症である。一部の態様では、組成物（例、遅延放出錠剤）により処置される医学的状態は、２０ミリ秒又はそれ以下（例、１０ミリ秒）の心臓ＭＲＩ Ｔ２^＊を有する被験者における輸血後鉄過剰症である。一部の実施形態では、本開示の組成物（例、遅延放出錠剤）により処置される医学的状態は、サラセミアを伴う輸血患者におけるものである。一部の実施形態では、本開示の組成物（例、遅延放出錠剤）は、鎌状赤血球症を伴う患者の輸血後鉄過剰症を処置するために使用する。一部の実施形態では、本開示の錠剤（例、割線が入れられた遅延放出デフェリプロン錠剤）は、骨髄形成異常を伴う患者における輸血後鉄過剰症を処置するために使用する。

【0163】

本開示の組成物（例、遅延放出錠剤）はまた、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、又はハンチントン病などを伴う患者において特に有用でありうる。なぜなら、錠剤が胃中では溶解せず、したがって、一部の例において、デフェリプロンを開始する患者において顕著である嘔気及び嘔吐を伴う胃不快感を最小限にするからである。等しく重要なこととして、本開示のＤＲ錠剤は、ＩＲ錠剤及び他の公知のデフェリプロン錠剤ほどには迅速に吸収されず、ＧＩ不快感に寄与しうる嘔気及び嘔吐をより少なく導く。しかし、本開示のＤＲ錠剤は十二指腸に達した後に十分に迅速に吸収され、脳中への容易な浸透を可能にし、それによりデフェリプロンがパーキンソン病、ＡＬＳ、ハンチントン病、及び他の神経変性疾患（そこで、鉄の局所的な蓄積が疾患の病理に寄与する）においてその有益な効果を示すことを可能にする。

【0164】

パーキンソン病は中枢神経系の変性疾患である。パーキンソン病の運動症状は、黒質（中脳の領域）におけるドーパミン生成細胞の死に起因する。疾患の経過における初期に、最も明白な症状は、運動関連であり、例えば、振戦、硬直、動作緩慢、ならびに歩行及び足取りの困難である。疾患の経過における後期に、思考及び行動の問題が生じうるが、疾患の進行段階において一般に生じる認知症を伴い、うつ病が最も一般的な精神症状である。他の症状は、感覚、睡眠、及び感情的な問題を含む。パーキンソン病は高齢の人々においてより一般的であり、大半の症例は５０歳以降に生じる。

【0165】

パーキンソン病の病理は、中脳の部分内の特定のニューロンにおいて産生されるドーパミンの不十分な形成及び活動とともに、ニューロンにおけるレビー小体と呼ばれる封入体中へのアルファ－シヌクレインと呼ばれるタンパク質の蓄積により特徴付けられる。レビー小体の解剖学的分布は、しばしば、各々の個人の臨床症状の発現及び程度に直接的に関連する。典型的な症例の診断は、主に症状に基づき、検査（例えば神経画像など）が確認のために使用される。

【0166】

疾患の初期の運動症状は、一般的には、Ｌ－ドーパ及びドーパミン作動薬を用いた処置を通じて管理される。疾患が進行し、ドーパミン作動性ニューロンが失われ続けるにつれて、これらの薬物は最終的に症状の処置に無効となり、同時にジスキネジア（不随意のライジング運動により特徴づけられる）と呼ばれる合併症を産生する。食事及び運動ならびにある種のリハビリテーションは、症状を軽減する際にいくらかの有効性を示した。手術及び脳深部刺激が、薬物が無効である重症例における最後の手段として、運動症状を低下させるために使用されてきた。パーキンソン病についての治癒法はない。

【0167】

ハンチントン病は、ハンチンチンと呼ばれるタンパク質をコードする第４染色体上の欠損遺伝子（ＨＴＴ）により起こされる進行性の脳障害である。欠損は、脳中の細胞を損傷する、ハンチンチンをコードする遺伝子におけるＣＡＧ（シトシン－アデニン－グアニン）トリプレットリピートの伸長を起こす。欠損したハンチンチン遺伝子についての診断的遺伝子検査が利用可能である。

【0168】

ハンチントン病の症状は、通常は、３０歳から５０歳の間に発生し、腕、脚、頭、顔、及び上半身の制御されない運動を含む。ハンチントン病はまた、思考力及び推論力（記憶力、集中力、判断力、ならびに計画及び組織立てる能力を含む）における減退を起こす。ハンチントン病の脳の変化は、強迫性の思考及び行動ならびに気分における変化（例えばうつ病、不安、怒り、及び易怒性など）に導く。

【0169】

ハンチントン病についての治癒法はなく、処置はハンチントン病の症状を管理することに焦点が置かれている。例えば、抗精神病薬（例えばオランザピンなど）は舞踏病（不随意運動）を処置するために使用され、抗精神病薬又は選択的セロトニン再取り込み阻害薬は易怒性を処置するために使用され、及び選択的セロトニン再取り込み阻害薬は強迫性の思考又は行動を処置するために使用される。

【0170】

筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、随意筋を制御するニューロンの死を起こす疾患である。ＡＬＳはまた、ルーゲーリック病又は運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）として公知である。ＡＬＳは、筋肉の硬直、筋肉の痙攣、及び筋肉サイズの減少に起因する筋肉の段階的な衰弱により特徴付けられる。これは、会話、嚥下、及び最終的には呼吸の困難を招く。原因は、ＡＬＳ症例の９０～９５%において公知ではなく、ＡＬＳ症例の約５～１０%は遺伝的に受け継がれる。ＡＬＳ診断は、人の徴候及び症状に基づき、テストは他の潜在的な原因を除外するために行われる。

【0171】

ＡＬＳについての治癒法はない。非侵襲的換気によって、生活の質及び長さが改善されうる。リルゾール（ナトリウムチャネル遮断薬）によって、人工呼吸器依存症又は気管切開術の開始を遅延させることができ、生存期間が約２～３ヵ月だけ増加されうる。しかし、発症から死亡までの平均生存期間は典型的には２～４年である。

【0172】

一部の実施形態では、本明細書中に開示する組成物、例えば、錠剤（例、割線が入れられた遅延放出デフェリプロン錠剤）により処置される医学的状態は、神経変性疾患である。一部の実施形態では、神経変性疾患は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、パントテン酸キナーゼ関連神経変性、又はフリードライヒ運動失調である。

【0173】

したがって、本開示の特定の実施形態は、本明細書中に記載する組成物を含む、神経変性疾患を処置するための方法に関する。一部の実施形態では、神経変性疾患は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、フリードライヒ運動失調症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性（ＰＫＡＮ）、又は脳鉄蓄積を伴う神経変性（ＮＢＩＡ）である。一部の実施形態は、ＡＬＳに関連付けられる障害の進行を低下させる又は遅らせる方法に関する。一部の実施形態では、被験者にリルゾールをさらに投与する。一部の実施形態では、デフェリプロンは、リルゾールを被験者に投与する前に、後に、又は同時に投与する。一部の実施形態では、リルゾールの総１日用量は約２０mg/日～約５００mg/日である。

【0174】

一部の実施形態では、組成物は、錠剤、遅延放出錠剤、割線が入れられた遅延放出錠剤、全錠剤、半錠剤、又はそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、組成物は、本明細書中に記載する投与レジメンにより投与する。一部の実施形態では、組成物は、絶食状態又は摂食状態において投与する。

【0175】

本開示の特定の態様は、３０００mg/日又は１２００mg/日のデフェリプロンを、それを必要とする被験者に経口投与することを含む、鉄過剰症を伴うヒト被験者を処置するための方法に関し、それにおいて、被験者にデフェリプロンを１日当たり２回投与する。一部の実施形態では、被験者は、サラセミア又は骨髄形成異常を患っている。一部の実施形態では、被験者は神経原性疾患を患っている。一部の実施形態では、３０００mg/日のデフェリプロンを１５００mgの用量で１日２回投与する（例、１つ及び半分の１０００mgのＤＲ錠剤；又は３つの１０００mgのＤＲ半錠剤）。一部の実施形態では、被験者は、定常状態で４８．５～１０．５μg/mLのＣ_ｍａｘを示す。一部の実施形態では、被験者は、定常状態で７５～９５μg・時間/mLのＡＵＣ_{（０－２４）}を示す。一部の実施形態では、１２００mg/日のデフェリプロンを、６００mgの用量で１日２回投与する。一部の実施形態では、１２００mg/日のデフェリプロンを、１２００mgの用量で１日当たり１回投与する。一部の実施形態では、被験者は、摂食状態において６００mgのデフェリプロンの投与後に４．００から１３．５５８μg/mLのＣ_ｍａｘを示す。一部の実施形態では、被験者は、絶食状態において６００mgのデフェリプロンの後に５．８８０から１３．６９０μg/mLのＣ_ｍａｘを示す。一部の実施形態では、被験者は、１２００mgのデフェリプロンの投与後に１．３３３から８．０００時間のＴ_ｍａｘを示す。一部の実施形態では、被験者は、１２００mgのデフェリプロンの投与後に３．２６５から６．７６５時間のＡＵＣ_Ｉ／Ｃ_ｍａｘを示す。

【0176】

これらの方法の一部の実施形態では、被験者はパーキンソン病を患っている。これらの方法の一部の実施形態では、被験者はハンチントン病を患っている。これらの方法の一部の実施形態では、被験者は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を患っている。

【0177】

ＶＩＩＩ．バイオアベイラビリティ
薬物動態（ＰＫ）パラメーター（例、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣＴ、ＡＵＣＩ、Ｋ_ｅｌ、Ｔ_１／２）を、本明細書中に開示する錠剤を投与された被験者について評価することができる。一部の実施形態では、ＰＫパラメーターを単回用量試験により決定する。一部の実施形態では、ＰＫパラメーターを、複数用量又は定常状態試験において決定する。

【0178】

特定の実施形態では、本明細書中に開示する錠剤によって、錠剤が全錠剤として投与される場合、及び半錠剤として投与される場合の絶食状態及び摂食状態の両方における単回用量生物学的同等性試験において３．５時間と６．０時間の間の平均ＡＵＣ_∞／Ｃ_ｍａｘ比率が提供される。

【0179】

本願は、その実施形態の記載により例証しており、実施形態を詳細に記載しているが、添付の特許請求の範囲をそのような詳細に制限することも、何らかの方法で限定することも、出願人の意図ではない。追加の利点及び改変は、本願の利益を有する当業者には容易に明らかであろう。従って、本願は、そのより広範な態様では、特定の詳細、示す例証的な実施例、又は言及する任意の装置に限定しない。逸脱は、一般的な発明概念の精神又は範囲から逸脱することなく、そのような詳細、実施例、及び装置からなされうる。

【0180】

実施例
本発明の作業は、以下の実施例からより良く理解されるであろうが、それらは、例証的であることを意図し、本発明の範囲を限定しない。
実施例１：腸溶性コーティング遅延放出錠剤の調製

【表1】

【0181】

錠剤コアを調製するために、デフェリプロン、ＨＰＭＣＡＳ、酸化マグネシウム、及びコロイド状二酸化ケイ素（部分１）を一緒に混合し、その混合物を圧縮して顆粒へと粉砕した。ステアリン酸マグネシウム及びコロイド状二酸化ケイ素（部分２）を加えて顆粒と混合し、結果として得られた混合物を、両側で二分されたカプセル形状金型で約１１００mg又は約６６０mgの重さのコア錠剤へと圧縮した。

【0182】

腸溶性コーティング懸濁液を、サイドベントコーティングパン中のデフェリプロンコア錠剤上に、錠剤が、１０００mg錠剤については約１．５%及び６００mg錠剤については約２．５%の目標重量増加を有するまで噴霧した。結果として得られた遅延放出錠剤は、胃不快感を防止するために、胃中では無視できる溶解性を有するが、しかし、十二指腸中では迅速に溶解するように設計した。これらの特性を全錠剤及び半錠剤に適用する。

【0183】

実施例２：遅延デフェリプロン（全及び半）錠剤の溶解の特徴
実施例１において調製した１０００mg遅延放出デフェリプロン錠剤の溶解の特徴を、全錠剤及び半錠剤の両方を使用してインビトロでテストした。

【0184】

溶解テストを、ＵＳＰ装置２において７５rpmで、９００mLの０．１N塩酸（ＨＣｌ）、０．５Mリン酸緩衝液（ｐＨ４．５）、及び０．５Mリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中で実施した。実施例１の１０００mgの錠剤は、全錠剤及び半錠剤の両方について以下の溶解の特徴を示した：

【0185】

溶解は、０．１N ＨＣｌ中で、１８０分で２０%を下回った［図１］。

【0186】

溶解は、ｐＨ６．８中で、６０分で６０%を上回った［図２］。

【0187】

溶解は、ｐＨ４．５中で、６０分で８０%を上回った［図３］。

【0188】

実施例３：遅延放出に対する腸溶性コーティングのデフェリプロン錠剤の溶解速度の比較
実施例１において調製した遅延放出１０００mg全及び半錠剤の溶解プロファイルを、腸溶性コーティング（ＥＣ）全及び半錠剤（Avicenna Lab、イラン特許出願番号９０－０７－２７－７１９９６）についての溶解プロファイルと比較した。

【0189】

比較のために使用したＥＣ錠剤（Avicenna Lab）は、５００mgのデフェリプロン、２９０mgの微結晶性セルロース、１mgのコロイド状二酸化ケイ素、及び９mgのステアリン酸マグネシウムのコア錠剤を含んだ（８００mgのコア総重量）。ＥＣ錠剤（Avicenna Lab）はまた、３４．６８mgのメタクリル酸コポリマー、１５．５６mgのタルク、３．６１mgのＰＥＧ ６０００、４．３８mgの二酸化チタン、４．９３mgのヒプロメロース、６ｃｍ Ｐｏａｚ、及び０．８２mgの重炭酸ナトリウムのコーティングを含んだ（６３．９８mgの総重量のコーティング）。コーティングの重量は、ＥＣ錠剤の総重量の約７．４%である。

【0190】

溶解テストを、ＵＳＰ装置ＩＩにおいて７５rpmで、９００mLの０．１N ＨＣｌを使用して１８０分間にわたり行った。サンプルを５分間隔で収集し、錠剤の溶解プロファイルを特徴付けた。

【0191】

要するに、実施例１からの遅延放出デフェリプロン全及び半錠剤は、０．１N ＨＣｌ（胃のｐＨを表す）中で６０、９０、１２０、１５０、及び１８０分で２０%を下回る溶解を有した。０．１N ＨＣｌ中での溶解は、ＥＣ全錠剤（Avicenna Lab）については観察されなかったが、しかし、迅速で完全な溶解が緩衝液中では観察された：９５%が、ｐＨ４．５溶液中で、３０分で溶解した；９４%が、ｐＨ６．０溶液中で、３０分で溶解した；及び８８%が、ｐＨ６．８溶液中で、３０分で溶解した。しかし、ＥＣ半錠（Avicenna Lab）は迅速に溶解し、したがって、それらの腸溶性コーティング特性を失う。

【0192】

したがって、実施例１の遅延放出製剤では、デフェリプロンの他の腸溶性コーティング錠剤を上回る利点を有することが実証された。特に、実施例１の１０００mgの遅延放出錠剤は、胃酸のｐＨを表す環境において遅延放出を示すが、しかし、腸溶性コーティングにより提供されるものを超える属性を有する。具体的には、本発明の新たな遅延放出錠剤によって、溶解媒体のｐＨに非依存的に、半錠剤及び全錠剤を用いて同様の溶解速度が与えられる。すなわち、遅延放出錠剤は、腸溶性コーティングされた錠剤の特定の属性を、その欠乏を伴わず包含し、それによって錠剤を半分にし、半錠剤を投与するための投薬の微調整を可能にすることができる。

【0193】

実施例４～５：２４時間の生物学的同等性試験
実施例４～５は、実施例１におけるデフェリプロンの１０００mg遅延放出錠剤及びFerriprox（登録商標）ＩＲ錠剤を使用した、ヒト被験者における生物学的同等性試験に関する。

【0194】

第１の試験（実施例４）は単回用量試験であり、それは、ＤＲ錠剤の吸収において遅延（しかし、終末半減期における増加ではない）を示し、及びまた、半錠剤は、それらが食物と共に投与されたか否かを問わず、全錠剤と同様の吸収の速度及び程度を有した。

【0195】

第２の試験（実施例５）は、ＤＲ錠剤及びＩＲ錠剤の同等の１日用量での複数用量試験であった。この試験では、定常状態では、ＤＲ錠剤が定常状態においてＩＲ錠剤と生物学的に同等であることが示された。

【0196】

実施例４：健常ボランティアにおける絶食及び摂食条件下でのデフェリプロン遅延放出錠剤に対する摂食条件下でのFerriprox（登録商標）即時放出錠剤の単回用量薬物動態試験
これは、健常な男性及び女性のボランティアにおける無作為化単回用量非盲検４期間４シーケンスクロスオーバー試験であった。被験者を、薬剤投与の間に７日間の休薬期間を伴う、異なるシーケンスにおいて以下の処置の単回用量を受けるように無作為化した：

【0197】

絶食条件下でのデフェリプロンＤＲの１つのインタクトな１０００mg錠剤（ｎ＝２３）；

【0198】

摂食条件下でのデフェリプロンＤＲの１つのインタクトな１０００mg錠剤（ｎ＝２１）；

【0199】

摂食条件下でのデフェリプロンＤＲの２つの半錠剤（合計１０００mg）（ｎ＝２６）；及び

【0200】

摂食条件下でのFerriprox（登録商標）ＩＲ製剤の２つの５００mg錠剤（ｎ＝２４）。

【0201】

試験の目的は、デフェリプロンＤＲの単回用量のＰＫプロファイルに対する食物の効果を評価し、半錠剤のＰＫプロファイルをインタクトな錠剤のＰＫプロファイルと比較し、デフェリプロンＤＲのＰＫプロファイルをFerriprox（登録商標）ＩＲのＰＫプロファイルと比較し、ならびにデフェリプロンＤＲの単回用量の安全性及び忍容性を評価することであった。

【0202】

この試験の主なＰＫパラメーターを表２中に示し、相対的なバイオアベイラビリティを表３中に示す。摂食条件下で、デフェリプロンの最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）に達する時間（Ｔ_ｍａｘ）は、ＩＲ製剤（１．３３時間）と比較し、ＤＲ製剤（３．００時間）でより長かった。ＤＲ製剤についてのＣ_ｍａｘは、ＩＲ製剤についてのＣ_ｍａｘの約６５%であった。吸収後の血清薬物レベルは同様の速度で減退し、両方の製剤について約１．８時間の半減期を伴った。さらに、２つの製剤間で、薬物への曝露の程度（ＡＵＣ）において有意差はなかった。

【0203】

ＤＲ錠剤を半錠剤として投与した場合、Ｃ_ｍａｘもＡＵＣも全錠剤の値と有意差はなかった。食物の影響に関して、ＤＲ製剤のバイオアベイラビリティは、それが絶食条件又は摂食条件下で投与されたかを問わず同じであった。同じ総用量をＤＲ錠剤及びＩＲ錠剤について与えたため、Ｃ_ｍａｘはＩＲ錠剤についてより高いと予想された。しかし、これらの結果によって、ＤＲ錠剤中で５０%多いデフェリプロンを、ＩＲ錠剤と同じＣ_ｍａｘを達成するために投与することができるという証拠が提供された。

【0204】

薬物動態試験の各々の被験者について、Ｃ_ｍａｘに対するＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}の比率を算出した（表４）。結果として得られた比率は、比率の自然対数を決定することにより変換した。試験における被験者にわたる対数変換比率の平均値を算出し、平均対数値をその後、平均値の真数を決定することにより、通常のスケールに逆変換した。

【表2】

【表3】

【表4】

【0205】

実施例５：健常なボランティアにおける定常状態でのデフェリプロン遅延放出（ＤＲ）錠剤に対する即時放出（ＩＲ）錠剤の試験での定常状態比較バイオアベイラビリティ
２期間のクロスオーバー試験を行い、３５名の健常なボランティアにおける定常状態での１０００mgデフェリプロンＤＲ錠剤（実施例１中に示す）及びデフェリプロン（Ferriprox（登録商標））ＩＲ錠剤の比較バイオアベイラビリティを評価した。被験者は、以下の２つの処置（５日間の休薬により分けた）を受けるように無作為化した：

【0206】

処置Ａ：３日間にわたり１２時間毎（ＢＩＤ）に摂食条件下で投与したデフェリプロンＤＲ、１５００mg（１及び半分の１０００mg錠剤）（合計３０００mg/日）；及び

【0207】

処置Ｂ：３日間にわたり８時間毎（ＴＩＤ）に摂食条件下で投与したFerriprox（登録商標）ＩＲ、１０００mg（２つの５００mg錠剤）（合計３０００mg/日）。

【0208】

適したスクリーニングとベースラインテストの後、被験者には、１～３日目にデフェリプロンＢＩＤ又はＴＩＤ（該当する場合）を投与した。休薬期間に続き、彼らは８日目の夜に施設に戻り、９～１１日にわたり他の処置を受け、１２日目の朝にチェックアウトした。

【0209】

各々の期間について、薬物動態（ＰＫ）評価用の血液サンプルを、投薬の最初の２日間（１～２日目及び９～１０日目）のその日の最初の投与前、及び次に、３日目（３日目及び１１日目）の２４時間の期間にわたる投与後の指定された時間点で採取した。

【0210】

デフェリプロンＤＲとFerriprox（登録商標）ＩＲの間でのＰＫ比較は、定常状態で行った（即ち、各々の処置について３日目の０～２４時間間隔についてのデータを使用）。

【0211】

ＡＵＣ_{０－２４ｈｒ－ｓｓ}、Ｃ_{ｍａｘ－ｓｓ}、Ｃ_{ｍｉｎ－ｓｓ}、Ｃ_{２４－ｓｓ}、Ｔ_{ｍａｘ－ｓｓ}の統計分析は、ＡＮＯＶＡモデルに基づく。処置間の差の両側９０%信頼区間を、各々のパラメーターについて算出した。ＡＵＣ_{０－２４ｈｒ－ｓｓ}、Ｃ_{ｍａｘ－ｓｓ}、Ｃ_{ｍｉｎ－ｓｓ}、及びＣ_{２４－ｓｓ}のデータを、ＡＮＯＶＡの前に対数変換した。

【0212】

定常状態における生物学的同等性についての基準を、ＡＵＣ_{０－２４ｈｒ－ｓｓ}及びＣ_{ｍａｘ－ｓｓ}についての９０%信頼区間により確立し、それは８０～１２５%以内である必要があった。

【0213】

定常状態での被験者におけるＤＲデフェリプロン錠剤ＢＩＤ及びＩＲ錠剤ＴＩＤについての試験結果の概要を表５及び６、ならびに図４中に示す。

【表5】

【表6】

【0214】

結果によって、２４時間にわたり、ＤＲ錠剤が１日２回与えられた場合、１日３回与えられた場合でのＩＲ錠剤と同じ最大ピーク濃度（Ｃ_ｍａｘ）を達成することができたこと、及び、吸収された総量（ＡＵＣ）が、総１日用量が同じである場合、２４時間にわたり、両方の産物について本質的に同じであったことが実証される。

【0215】

実施例６：健常ボランティアにおけるデフェリプロン遅延放出（ＤＲ）６００mg錠剤に対する経口溶液のバイオアベイラビリティ
この試験では、健常被験者を、以下の４つの処置を異なる順序で受けるように無作為化し、処置の間での７日間の休薬期間を伴った：

【0216】

処置Ａ：摂食条件下でのデフェリプロンＤＲ、１２００mg（２つの６００mg錠剤）単回用量（ｎ＝１８）；

【0217】

処置Ｂ：絶食条件下でのデフェリプロンＤＲ、１２００mg（２つの６００mg錠剤）単回用量（ｎ＝１７）；

【0218】

処置Ｃ：摂食条件下でのデフェリプロンＤＲ、１２００mg（４つの半錠剤）単回用量（ｎ＝１８）；及び

【0219】

処置Ｄ：絶食条件下での経口溶液（Ferriprox（登録商標）、１２００mg（１００mg/mL）単回用量（ｎ＝１７）。

【0220】

血液サンプルを投与前、及び投与後２４時間の間隔にわたり収集した。ＰＫパラメーター（Ｃ_ｍａｘ及びＴ_ｍａｘ）を表７中に示す。Ｃ_ｍａｘに対するＡＵＣＩの比率を表８中に示す。これらの結果は、６００mg ＤＲ錠剤についてのＣ_ｍａｘが、経口溶液のＣ_ｍａｘの約半分であること、及び６００mg ＤＲ錠剤についてのＡＵＣＩ／Ｃ_ｍａｘが、経口溶液についての比率の約２倍であることを示す。

【表7】

【表8】

実施例７：腸溶性コーティングされた遅延放出錠剤の調製

【表9】

【0221】

錠剤コアを調製するために、デフェリプロン、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ＮＦ）ＡＳ－ＬＦ、酸化マグネシウムライトＵＳＰ／ＥＰ、及びコロイド状二酸化ケイ素（部分１）を一緒に混合し、混合物を圧縮して顆粒へと粉砕した。ステアリン酸マグネシウム及びコロイド状二酸化ケイ素（部分２）を加え、顆粒とブレンドした。結果として得られた混合物をコア錠剤へと圧縮した。錠剤を次にコーティングした。

【0222】

本明細書中に記載する種々の実施形態に加えて、本開示は、Ｅ１からＥ１３２と番号付けした以下の実施形態を含む。この実施形態のリストは、例示的なリストとして提示し、その適用はこれらの実施形態に限定しない。

【0223】

Ｅ１．ヒト被験者への経口投与用のデフェリプロンを含む遅延放出錠剤であって、その１日２回投与が、１日３回投与されるデフェリプロンを含む即時放出錠剤の同じ１日用量と定常状態において生物学的に同等である、遅延放出錠剤。

【0224】

Ｅ２．半錠剤への破断を促進にするために割線が入れられた全錠剤である、Ｅ１に係る錠剤。

【0225】

Ｅ３．半錠剤が絶食状態又は摂食状態のいずれかにおいて全錠剤と生物学的に同等である、Ｅ２に係る錠剤。

【0226】

Ｅ４．半錠剤が絶食状態及び摂食状態の両方において全錠剤と生物学的に同等である、Ｅ３に係る錠剤。

【0227】

Ｅ５．（ａ）治療有効量のデフェリプロンを含むコア及び（ｂ）腸溶性コーティングからなる、Ｅ１～Ｅ４のいずれか１つに係る錠剤。

【0228】

Ｅ６．コアが腸溶性ポリマーをさらに含む、Ｅ５に係る錠剤。

【0229】

Ｅ７．コア中の腸溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）アセテートスクシネート、ＨＰＭＣフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、それらの誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、Ｅ６に係る錠剤。

【0230】

Ｅ８．腸溶性ポリマーがコアの約１重量%～約２０重量%の量で存在する、Ｅ７に係る錠剤。

【0231】

Ｅ９．ヒト被験者に投与される場合、その単回用量によって、絶食状態において３．５時間～６．０時間の間の平均ＡＵＣ_∞／Ｃ_ｍａｘ比率が提供される、Ｅ１～Ｅ８のいずれか１つに係る錠剤。

【0232】

Ｅ１０．錠剤の単回用量によって、錠剤がヒト被験者に投与される場合、摂食状態において３．５時間～６．０時間の間の平均ＡＵＣ_∞／Ｃ_ｍａｘ比率が提供される、Ｅ１～Ｅ８のいずれか１つに係る錠剤。

【0233】

Ｅ１１．１０００mgのデフェリプロンを含む、Ｅ９又はＥ１０に係る錠剤。

【0234】

Ｅ１２．６００mgのデフェリプロンを含む、Ｅ９又はＥ１０に係る錠剤。

【0235】

Ｅ１３．平均Ｃ_ｍａｘが、錠剤がヒト被験者に投与される場合、２．６７０～１３．２３２μg/mLの間である、Ｅ１１に係る錠剤。

【0236】

Ｅ１４．Ｔ_ｍａｘの中央値が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、１．３３～４．００時間の間である、Ｅ１１に係る錠剤。

【0237】

Ｅ１５．Ｔ_ｍａｘの中央値が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、２．００～８．００時間の間である、Ｅ１１に係る錠剤。

【0238】

Ｅ１６．Ｔ_ｍａｘの中央値が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、１．３３～６．０３時間の間である、Ｅ１１に係る錠剤。

【0239】

Ｅ１７．ＡＵＣＩ／Ｃ_ｍａｘの比率が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、２．８５８～６．５９６時間の間である、Ｅ１１に係る錠剤。

【0240】

Ｅ１８．ＡＵＣＩ／Ｃ_ｍａｘの比率が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、３．２２５～８．５０６時間の間である、Ｅ１１に係る錠剤。

【0241】

Ｅ１９．ヒト被験者への活性医薬成分の経口投与用の錠剤であって、ここで、錠剤は（ａ）治療有効量の活性医薬成分及び腸溶性ポリマーを含むコアならびに（ｂ）腸溶性コーティングを含み、ここで、錠剤は全錠剤又は半錠剤として投与することができるように割線が入れられており、及び、ここで、錠剤が１つ又は複数の半錠剤として投与される場合、半錠剤が絶食状態又は摂食状態のいずれかにおいて全錠剤と生物学的に同等である、錠剤。

【0242】

Ｅ２０．コア中の腸溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ＨＰＭＣフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、それらの誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、Ｅ１９の錠剤。

【0243】

Ｅ２１．腸溶性ポリマーがコアの約１重量%～約２０重量%の量で存在する、Ｅ２０の錠剤。

【0244】

Ｅ２２．活性医薬成分がデフェリプロンである、Ｅ１９～Ｅ２１のいずれか１つに係る錠剤。

【0245】

Ｅ２３．錠剤の１日２回投与が、１日３回投与される、デフェリプロンを含む即時放出（Ferriprox（登録商標））錠剤の同じ１日用量と定常状態において生物学的に同等である、Ｅ１９～Ｅ２２のいずれか１つに係る錠剤。

【0246】

Ｅ２４．錠剤の単回用量によって、錠剤がヒト被験者に投与される場合、絶食状態において３．５時間～６．０時間の間の平均ＡＵＣ_∞／Ｃ_ｍａｘ比率が提供される、Ｅ１９～Ｅ２３のいずれか１つに係る錠剤。

【0247】

Ｅ２５．錠剤の単回用量によって、錠剤がヒト被験者に投与される場合、摂食状態において３．５時間～６．０時間の間の平均ＡＵＣ_∞／Ｃ_ｍａｘ比率が提供される、Ｅ１９～Ｅ２３のいずれか１つに係る錠剤。

【0248】

Ｅ２６．１０００mgのデフェリプロンを含む、Ｅ２４又はＥ２５に係る錠剤。

【0249】

Ｅ２７．６００mgのデフェリプロンを含む、Ｅ２４又はＥ２５に係る錠剤。

【0250】

Ｅ２８．平均Ｃ_ｍａｘが、錠剤がヒト被験者に投与される場合、２．６７０～１３．２３２μg/mLの間である、Ｅ２６に係る錠剤。

【0251】

Ｅ２９．Ｔ_ｍａｘの中央値が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、１．３３～４．００時間の間である、Ｅ２６に係る錠剤。

【0252】

Ｅ３０．Ｔ_ｍａｘの中央値が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、２．００～８．００時間の間である、Ｅ２６に係る錠剤。

【0253】

Ｅ３１．Ｔ_ｍａｘの中央値が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、１．３３～６．０３時間の間である、Ｅ２６に係る錠剤。

【0254】

Ｅ３２．ＡＵＣＩ／Ｃ_ｍａｘの比率が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、２．８５８～６．５９６時間の間である、Ｅ２６に係る錠剤。

【0255】

Ｅ３３．ＡＵＣＩ／Ｃ_ｍａｘの比率が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、３．２２５～８．５０６時間の間である、Ｅ２６に係る錠剤。

【0256】

Ｅ３４．（ａ）治療有効量の活性医薬成分及び腸溶性ポリマーを含むコアならびに（ｂ）腸溶性コーティングを含む活性医薬成分の経口投与用の錠剤であって、錠剤が、半錠剤への錠剤の破断を促進するために割線が入れられている全錠剤であり、ここで、全錠剤及び半錠剤の両方が遅延放出溶解プロファイルを呈する、錠剤。

【0257】

Ｅ３５．半錠剤が絶食状態又は摂食状態のいずれかにおいて全錠剤と生物学的に同等である、Ｅ３４に係る錠剤。

【0258】

Ｅ３６．コア中の腸溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ＨＰＭＣフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、それらの誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、Ｅ３５に係る錠剤。

【0259】

Ｅ３７．腸溶性ポリマーがコアの約１重量%～約２０重量%の量で存在する、Ｅ３６に係る錠剤。

【0260】

Ｅ３８．活性医薬成分がデフェリプロンである、Ｅ３４～Ｅ３７のいずれか１つに係る錠剤。

【0261】

Ｅ３９．全錠剤及び半錠剤の両方が、０．１N ＨＣｌ中で、６０分で２０%を下回る溶解を示す、Ｅ３４～Ｅ３８のいずれか１つに係る錠剤。

【0262】

Ｅ４０．錠剤の単回用量によって、錠剤がヒト被験者に投与される場合、絶食状態において３．５時間～６．０時間の間の平均ＡＵＣ_∞／Ｃ_ｍａｘ比率が提供される、Ｅ３４～Ｅ３９のいずれか１つに係る錠剤。

【0263】

Ｅ４１．錠剤の単回用量によって、錠剤がヒト被験者に投与される場合、摂食状態において３．５時間～６．０時間の間の平均ＡＵＣ_∞／Ｃ_ｍａｘ比率が提供される、Ｅ３４～Ｅ３９のいずれか１つに係る錠剤。

【0264】

Ｅ４２．１０００mgのデフェリプロンを含む、Ｅ４０又はＥ４１に係る錠剤。

【0265】

Ｅ４３．６００mgのデフェリプロンを含む、Ｅ４０又はＥ４１に係る錠剤。

【0266】

Ｅ４４．平均Ｃ_ｍａｘが、錠剤がヒト被験者に投与される場合、２．６７０～１３．２３２μg/mLの間である、Ｅ４２に係る錠剤。

【0267】

Ｅ４５．Ｔ_ｍａｘの中央値が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、１．３３～４．００時間の間である、Ｅ４２に係る錠剤。

【0268】

Ｅ４６．Ｔ_ｍａｘの中央値が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、２．００～８．００時間の間である、Ｅ４２に係る錠剤。

【0269】

Ｅ４７．Ｔ_ｍａｘの中央値が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、１．３３～６．０３時間の間である、Ｅ４２に係る錠剤。

【0270】

Ｅ４８．ＡＵＣＩ／Ｃ_ｍａｘの比率が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、２．８５８～６．５９６時間の間である、Ｅ４２に係る錠剤。

【0271】

Ｅ４９．ＡＵＣＩ／Ｃ_ｍａｘの比率が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、３．２２５～８．５０６時間の間である、Ｅ４２に係る錠剤。

【0272】

Ｅ５０．（ａ）治療有効量のデフェリプロン及び腸溶性ポリマーを含むコアならびに（ｂ）腸溶性ポリマーを含む腸溶性コーティングを含む経口投与用の錠剤であって、１日２回の投薬のために適切である錠剤。

【0273】

Ｅ５１．半錠剤への錠剤の破断を促進するために割線が入れられている、Ｅ５０の錠剤。

【0274】

Ｅ５２．１つもしくは複数の全錠剤、１つもしくは複数の半錠剤、又はそれらの組み合わせとして投与することができる、Ｅ５１の錠剤。

【0275】

Ｅ５３．コア中の腸溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ＨＰＭＣフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、それらの誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、Ｅ５０～Ｅ５２のいずれか１つに係る錠剤。

【0276】

Ｅ５４．腸溶性ポリマーがコアの約１重量%～約２０重量%の量で存在する、Ｅ５３に係る錠剤。

【0277】

Ｅ５５．腸溶性コーティング中の腸溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ＨＰＭＣフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、それらの誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、Ｅ５０～Ｅ５４のいずれか１つに係る錠剤。

【0278】

Ｅ５６．コアが塩基性賦形剤及び流動促進剤をさらに含む、Ｅ５０～Ｅ５５のいずれか１つに係る錠剤。

【0279】

Ｅ５７．塩基性賦形剤が、メグルミン、金属酸化物、金属水酸化物、弱酸の塩基性塩、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、Ｅ５６に係る錠剤。

【0280】

Ｅ５８．流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素である、Ｅ５６又はＥ５７に係る錠剤。

【0281】

Ｅ５９．潤滑剤をさらに含む、Ｅ５６～Ｅ５８のいずれか１つに係る錠剤。

【0282】

Ｅ６０．潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、Ｅ５９に係る錠剤。

【0283】

Ｅ６１．腸溶性コーティングが可塑剤及び粘着防止剤をさらに含む、Ｅ５４～Ｅ６０のいずれか１つに係る錠剤。

【0284】

Ｅ６２．可塑剤が、クエン酸エステル、ジエチルフタレート、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、アセチル化クエン酸エステル、セバシン酸ジブチル、ヒマシ油、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、Ｅ６１に係る錠剤。

【0285】

Ｅ６３．スクロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される希釈剤をさらに含む、Ｅ６１又はＥ６２に係る錠剤。

【0286】

Ｅ６４．粘着防止剤がタルクである、Ｅ６１又はＥ６２に係る錠剤。

【0287】

Ｅ６５．錠剤の単回用量によって、錠剤がヒト被験者に投与される場合、絶食状態において３．５時間～６．０時間の間の平均ＡＵＣ_∞／Ｃ_ｍａｘ比率が提供される、Ｅ５０～Ｅ６４のいずれか１つに係る錠剤。

【0288】

Ｅ６６．錠剤の単回用量によって、錠剤がヒト被験者に投与される場合、摂食状態において３．５時間～６．０時間の間の平均ＡＵＣ_∞／Ｃ_ｍａｘ比率が提供される、Ｅ５０～Ｅ６４のいずれか１つに係る錠剤。

【0289】

Ｅ６７．１０００mgのデフェリプロンを含む、Ｅ６５又はＥ６６に係る錠剤。

【0290】

Ｅ６８．６００mgのデフェリプロンを含む、Ｅ６５又は６６に係る錠剤。

【0291】

Ｅ６９．平均Ｃ_ｍａｘが、錠剤がヒト被験者に投与される場合、２．６７０～１３．２３２μg/mLの間である、Ｅ６７に係る錠剤。

【0292】

Ｅ７０．Ｔ_ｍａｘの中央値が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、１．３３～４．００時間の間である、Ｅ６７に係る錠剤。

【0293】

Ｅ７１．Ｔ_ｍａｘの中央値が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、２．００～８．００時間の間である、Ｅ６７に係る錠剤。

【0294】

Ｅ７２．Ｔ_ｍａｘの中央値が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、１．３３～６．０３時間の間である、Ｅ６７に係る錠剤。

【0295】

Ｅ７３．ＡＵＣＩ／Ｃ_ｍａｘの比率が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、２．８５８～６．５９６時間の間である、Ｅ６７に係る錠剤。

【0296】

Ｅ７４．ＡＵＣＩ／Ｃ_ｍａｘの比率が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、３．２２５～８．５０６時間の間である、Ｅ６７に係る錠剤。

【0297】

Ｅ７５．１日２回の経口投与用のデフェリプロンを含む錠剤であって、ここで、錠剤が全錠剤として投与された場合、及び半錠剤としてヒト被験者に投与された場合、その錠剤の単回用量の投与によって、絶食状態及び摂食状態の両方において３．５時間～６．０時間の間の平均ＡＵＣ_∞／Ｃ_ｍａｘ比率が提供される、錠剤。

【0298】

Ｅ７６．平均ＡＵＣ_∞／Ｃ_ｍａｘ比率が約４．０時間～約５．５時間である、Ｅ７５に係る錠剤。

【0299】

Ｅ７７．活性医薬成分又はデフェリプロンが錠剤当たり約１００mg～約１５００mgの量である、Ｅ７５又はＥ７６に係る錠剤。

【0300】

Ｅ７８．医薬有効成分又はデフェリプロンの総１日用量が、約１００mg/日、約２００mg/日、約３００mg/日、約４００mg/日、約５００mg/日、約６００mg/日、約７００mg/日、約８００mg/日、約９００mg/日、約１０００mg/日、約１２００mg/日、約１５００mg/日、約１８００mg/日、約２０００mg/日、約２１００mg/日、約２４００mg/日、約２５００mg/日、約２７００mg/日、約３０００mg/日、約３３００mg/日、約３５００mg/日、約４０００mg/日、約４５００mg/日、約５０００mg/日、約５５００mg/日、約６０００mg/日、約６５００mg/日、約７０００mg/日、約７５００mg/日、約８０００mg/日、約８５００mg/日、約９０００mg/日、約９５００mg/日、又は約１０，０００mg/日である、Ｅ７５～Ｅ７７のいずれか１つに係る錠剤。

【0301】

Ｅ７９．活性医薬成分又はデフェリプロンが、錠剤当たり約１００mg、約２００mg、約２５０mg、約３００mg、約４００mg、約５００mg、約６００mg、約７００mg、約８００mg、約９００mg、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mg、又は約１５００mgの量である、Ｅ７４～Ｅ７８のいずれかに係る錠剤。

【0302】

Ｅ８０．約１０００mg又は約６００mgのデフェリプロン、約２０mg～約８０mgの腸溶性ポリマー、及び約５mg～約１００mgの塩基性賦形剤を含むコアを含む、Ｅ７９に係る錠剤。

【0303】

Ｅ８１．約７mg～約２０mgの量の潤滑剤をさらに含む、Ｅ８０に係る錠剤。

【0304】

Ｅ８２．約７mg～約２０mgの腸溶性ポリマー、及び約０．５mg～約５mgの可塑剤を含む腸溶性コーティングを含む、Ｅ８０又はＥ８１に係る錠剤。

【0305】

Ｅ８３．約６００mgのデフェリプロン、約２０mg～約８０mgの腸溶性ポリマー、及び約５mg～約１００mgの塩基性賦形剤を含むコアを含む、Ｅ７９に係る錠剤。

【0306】

Ｅ８４．約２mg～約１０mgの量の潤滑剤をさらに含む、Ｅ８３に係る錠剤。

【0307】

Ｅ８５．約５mg～約２０mgの腸溶性ポリマー、及び約０．５mg～約５mgの可塑剤を含む腸溶性コーティングを含む、Ｅ８３又はＥ８４に係る錠剤。

【0308】

Ｅ８６．１０００mgのデフェリプロンを含む、Ｅ７５～Ｅ８５のいずれか１つに係る錠剤。

【0309】

Ｅ８７．６００mgのデフェリプロンを含む、Ｅ７５～Ｅ８５のいずれか１つに係る錠剤。

【0310】

Ｅ８８．平均Ｃ_ｍａｘが、錠剤がヒト被験者に投与される場合、２．６７０～１３．２３２μg/mLの間である、Ｅ８６に係る錠剤。

【0311】

Ｅ８９．Ｔ_ｍａｘの中央値が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、１．３３～４．００時間の間である、Ｅ８６に係る錠剤。

【0312】

Ｅ９０．Ｔ_ｍａｘの中央値が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、２．００～８．００時間の間である、Ｅ８６に係る錠剤。

【0313】

Ｅ９１．Ｔ_ｍａｘの中央値が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、１．３３～６．０３時間の間である、Ｅ８６に係る錠剤。

【0314】

Ｅ９２．ＡＵＣＩ／Ｃ_ｍａｘの比率が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、２．８５８～６．５９６時間の間である、Ｅ８６に係る錠剤。

【0315】

Ｅ９３．ＡＵＣＩ／Ｃ_ｍａｘの比率が、錠剤がヒト被験者に投与される場合、３．２２５～８．５０６時間の間である、Ｅ８６に係る錠剤。

【0316】

Ｅ９４．半錠剤への錠剤の破断を促進するために割線が入れられ、１つもしくは複数の全錠剤、１つもしくは複数の半錠剤、又はそれらの任意の組み合わせとしてヒト被験者に投与することができる、Ｅ１～Ｅ９３のいずれか１つに係る錠剤。

【0317】

Ｅ９５．３７±０．５℃の９００mLの水中で、７５rpmでＵＳＰ装置タイプＩＩパドル方法により測定した場合、６０分以内にデフェリプロンの約８０%未満を放出する、Ｅ１～Ｅ９４のいずれか１つに係る錠剤。

【0318】

Ｅ９６．デフェリプロンの約１００%が、ｐＨ６．８又は４．５の９００mL中で、７５rpmでＵＳＰ装置タイプＩＩパドル方法により測定した場合、約９０分以内に放出される、Ｅ９５に係る錠剤。

【0319】

Ｅ９７．デフェリプロンの約５０%が、ｐＨ６．８又は４．５の９００mL中で、７５rpmでＵＳＰ装置タイプＩＩパドル方法により測定した場合、約３０分以内に放出される、Ｅ９６に係る錠剤。

【0320】

Ｅ９８．Ｅ１～Ｅ９７のいずれか１つの錠剤を、それを必要とする被験者に経口投与することを含む、鉄過剰症を伴う被験者を処置するための方法。

【0321】

Ｅ９９．被験者がサラセミア又は骨髄形成異常を患っている、Ｅ９８に係る方法。

【0322】

Ｅ１００．被験者が輸血後鉄過剰症を患っており、以前のキレート治療が不十分である、Ｅ９８に係る方法。

【0323】

Ｅ１０１．被験者が輸血後鉄過剰症を患っており、２０ミリ秒又はそれ以下の心臓ＭＲＩ Ｔ２^＊を有する、Ｅ９８に係る方法。

【0324】

Ｅ１０２．Ｅ１～Ｅ９７のいずれか１つの錠剤を、それを必要とする被験者に経口投与することを含む、神経変性疾患を伴う被験者を処置するための方法。

【0325】

Ｅ１０３．被験者がパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、フリートライヒ運動失調症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性（ＰＫＡＮ）、又は脳の鉄蓄積を伴う神経変性（ＮＢＩＡ）を患っている、Ｅ１０２の方法。

【0326】

Ｅ１０４．１日１回又は１日２回の投薬（ＢＩＤ）のレジメンを含む、Ｅ９８～Ｅ１０３のいずれか１つに係る方法。

【0327】

Ｅ１０５．錠剤を、１つもしくは複数の全錠剤、１つもしくは複数の半錠剤、又はそれらの組合せとして被験者に投与する、Ｅ９８～Ｅ１０４のいずれか１つに係る方法。

【0328】

Ｅ１０６．錠剤を絶食状態又は摂食状態において被験者に投与する、Ｅ９８～Ｅ１０５のいずれか１つに係る方法。

【0329】

Ｅ１０７．デフェリプロンが錠剤当たり約１００mg～約８００mgの量である、Ｅ９８～Ｅ１０６のいずれか１つに係る方法。

【0330】

Ｅ１０８．デフェリプロンが錠剤当たり約４００mgの量である、Ｅ９８～Ｅ１０７のいずれか１つに係る方法。

【0331】

Ｅ１０９．デフェリプロンの総１日用量が約２００mg/日～約２４００mg/日である、Ｅ９８～Ｅ１０８のいずれか１つに係る方法。

【0332】

Ｅ１１０．デフェリプロンの総１日用量が約４００mg/日～約１２００mg/日である、Ｅ９８～Ｅ１０９のいずれかに係る方法。

【0333】

Ｅ１１１．錠剤を１日１回又は２回投与する、Ｅ９８～Ｅ１１０のいずれか１つに係る方法。

【0334】

Ｅ１１２．１つ、２つ又は３つの錠剤を１日１回又は２回投与する、Ｅ９８～Ｅ１１１のいずれか１つに係る方法。

【0335】

Ｅ１１３．１つ、２つ、又は３つの錠剤を１日１回、２回、又は３回投与する、Ｅ９８～Ｅ１１２のいずれか１つに係る方法。

【0336】

Ｅ１１３．被験者が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を患っている、Ｅ１０３～Ｅ１１２のいずれか１つに係る方法。

【0337】

Ｅ１１４．処置によって、被験者におけるＡＬＳに関連付けられる障害の進行が低下する又は遅れる、Ｅ１０３～Ｅ１１３のいずれか１つに係る方法。

【0338】

Ｅ１１５．被験者にリルゾールを投与することをさらに含む、Ｅ１１３又はＥ１１４に係る方法。

【0339】

Ｅ１１６．３０００mg/日のデフェリプロンを、それを必要とする被験者に経口投与することを含む鉄過剰症を伴うヒト被験者を処置するための方法であって、被験者にデフェリプロンを１日当たり２回投与する方法。

【0340】

Ｅ１１７．被験者がサラセミア又は骨髄形成異常を患っている、Ｅ１１６に係る方法。

【0341】

Ｅ１１８．３０００mg/日のデフェリプロンを１５００mgの用量で１日２回投与する、Ｅ１１６又はＥ１１７に係る方法。

【0342】

Ｅ１１９．被験者が定常状態で４８．５～１０．５μg/mLのＣ_ｍａｘを示す、Ｅ１１６～Ｅ１１８のいずれか１つに係る方法。

【0343】

Ｅ１２０．被験体が定常状態で７５～９５μg・時間/mLのＡＵＣ_{（０－２４）}を示す、Ｅ１１６～Ｅ１１９のいずれか１つに係る方法。

【0344】

Ｅ１２１．被験者にＥ１～Ｅ９７のいずれか１つの錠剤を投与する、Ｅ９８～Ｅ１２０のいずれか１つに係る方法。

【0345】

Ｅ１２２．１２００mg/日のデフェリプロンを、それを必要とする被験者に経口投与することを含む鉄過剰症を伴うヒト被験者を処置するための方法であって、被験者にデフェリプロンを１日当たり２回投与する方法。

【0346】

Ｅ１２３．被験者が神経原性疾患を患っている、Ｅ１２２に係る方法。

【0347】

Ｅ１２４．１２００mg/日のデフェリプロンを６００mgの用量で１日２回投与する、Ｅ１２２又はＥ１２３に係る方法。

【0348】

Ｅ１２５．１２００mg/日のデフェリプロンを１２００mgの用量で１日当たり１回投与する、Ｅ１２２又はＥ１２４のいずれか１つに係る方法。

【0349】

Ｅ１２６．被験者が、摂食状態における６００mgのデフェリプロンの投与後に４．００～１３．５５８μg/mLのＣ_ｍａｘを示す、Ｅ１２２～Ｅ１２５のいずれか１つに係る方法。

【0350】

Ｅ１２７．被験者が絶食状態における６００mgのデフェリプロンの投与後に５．８８０～１３．６９０μg/mLのＣ_ｍａｘを示す、Ｅ１２２～Ｅ１２６のいずれか１つに係る方法。

【0351】

Ｅ１２８．被験体が、１２００mgのデフェリプロンの投与後に１．３３３～８．０００時間のＴ_ｍａｘを示す、Ｅ１２２～Ｅ１２７のいずれか１つに係る方法。

【0352】

Ｅ１２９．被検者が、１２００mgのデフェリプロンの投与後に、３．２６５～６．７６５時間のＡＵＣＩ／Ｃ_ｍａｘを示す、Ｅ１２２～Ｅ１２８のいずれか１つに係る方法。

【0353】

Ｅ１３０．被験者が輸血後鉄過剰症を患っており、以前のキレート治療が不十分である、Ｅ１２２～Ｅ１２９のいずれか１つに係る方法。

【0354】

Ｅ１３１．被験者が輸血後鉄過剰症を患っており、２０ミリ秒又はそれ以下の心臓ＭＲＩ Ｔ２^＊を有する、Ｅ１２２～Ｅ１２９のいずれか１つに係る方法。

【0355】

Ｅ１３２．被験者にＥ１～Ｅ９７のいずれか１つの錠剤を投与する、Ｅ１２２～Ｅ１３１のいずれか１つに係る方法。

【0356】

Ｅ１３３．（ａ）１０００mg又は６００mgのデフェリプロン、腸溶性ポリマー、ｐＨ調整剤、流動促進剤、及び潤滑剤を含むコア；ならびに（ｂ）可塑剤、希釈剤、粘着防止剤、及び腸溶性ポリマーを含む腸溶性コーティングを含む経口投与用の錠剤であって、ここで、錠剤は１日２回の投薬のために適切であり、錠剤は半錠剤への錠剤の破断を促進するために割線が入れられた全錠剤である、錠剤。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】