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特許7247241ＥＲ＋乳がんのラソフォキシフェン処置

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-03-17

(45)【発行日】2023-03-28

(54)【発明の名称】ＥＲ＋乳がんのラソフォキシフェン処置

(51)【国際特許分類】

A61K 31/40 20060101AFI20230320BHJP

A61K 31/506 20060101ALI20230320BHJP

A61K 31/519 20060101ALI20230320BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20230320BHJP

A61P 35/04 20060101ALI20230320BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20230320BHJP

【ＦＩ】

A61K31/40

A61K31/506

A61K31/519

A61P35/00

A61P35/04

A61P43/00 121

【請求項の数】 8

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2021022514

(22)【出願日】2021-02-16

(62)【分割の表示】P 2019540308の分割

【原出願日】2017-10-10

(65)【公開番号】P2021073316

(43)【公開日】2021-05-13

【審査請求日】2021-02-16

(31)【優先権主張番号】62/406,859

(32)【優先日】2016-10-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/502,299

(32)【優先日】2017-05-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/457,759

(32)【優先日】2017-02-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】507189666

【氏名又は名称】デュークユニバーシティ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ケイトリンアンドレアノ

(72)【発明者】

【氏名】チン－イーチャン

(72)【発明者】

【氏名】ドナルドピー．マクドネル

(72)【発明者】

【氏名】ステファニーエル．ゲイラード

【審査官】梅田隆志

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１５／１３６０１７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】LaCroix, A. Z. et al.，Breast cancer incidence in the randomized PEARL trial of lasofoxifene in postmenopausal osteoporotic，Journal of the National Cancer Institute，2010年，Vol.102, No.22，pp.1706-1715.

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ３１／４０

Ａ６１Ｋ３１／５０６

Ａ６１Ｋ３１／５１９

Ａ６１Ｐ３５／００

Ａ６１Ｐ３５／０４

Ａ６１Ｐ４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ラソフォキシフェンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、患者におけるエストロゲン受容体陽性（ＥＲ^＋）乳がんの進行を低減する方法における使用のための組成物であって、
該がんが、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異を有し、該方法が、該患者に該組成物を投与するステップを含み、
該方法が、パルボシクリブ、アベマシクリブ、およびリボシクリブからなる群から選択されるＣＤＫ４／６阻害薬の有効量を該患者に投与するステップをさらに含む、組成物。

【請求項2】

前記ラソフォキシフェンまたは薬学的に許容されるその塩および前記ＣＤＫ４／６阻害薬が、連続的に提供されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記ラソフォキシフェンまたは薬学的に許容されるその塩および前記ＣＤＫ４／６阻害薬が、同時に提供されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

前記ラソフォキシフェンまたは薬学的に許容されるその塩が、ラソフォキシフェン酒石酸塩である、請求項１に記載の組成物。

【請求項5】

前記ＣＤＫ４／６阻害薬がパルボシクリブである、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

前記ＣＤＫ４／６阻害薬がアベマシクリブである、請求項１に記載の組成物。

【請求項7】

前記ＣＤＫ４／６阻害薬がリボシクリブである、請求項１に記載の組成物。

【請求項8】

前記方法が、ｍＴＯＲ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＨＳＰ９０阻害薬、またはＨＤＡＣ阻害薬の有効量を前記患者に投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

１．関連出願への相互参照
この出願は、２０１７年５月５日に出願された米国仮出願第６２／５０２，２９９号；
２０１７年２月１０日に出願された同第６２／４５７，７５９号および２０１６年１０月
１１日に出願された同第６２／４０６，８５９号（これらの各々は、それらの全体が参考
として本明細書に援用される）の利益を主張する。

【0002】

２．配列表
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出され、その全体が参考として本明細書に援用さ
れる配列表を含む。このＡＳＣＩＩコピーは、２０１７年１０月９日に作成され、３３４
９８ＰＣＴ＿ＣＲＦ＿ｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔという名称であり、２，
１１９バイトのサイズである。

【背景技術】

【0003】

エストロゲン受容体陽性（ＥＲ^＋）乳がんは、エストロゲン受容体α（ＥＲα）を発現
する乳がんの群である。およそ７０％の乳がんがＥＲ^＋であり、したがって内分泌療法に
よって処置される。内分泌療法は、エストロゲンのレベルの低下またはエストロゲンシグ
ナル伝達の遮断によってＥＲ^＋乳がんを有する女性の転帰に著しい改善をもたらしてきた
。しかしながら、その有効性は内因性および後天性の内分泌耐性によって制限される。

【0004】

近年の研究は、ＥＲ^＋乳がんの進行中の内分泌耐性の潜在的駆動因子として機能的なエ
ストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子変異の時間的な選択に関する証拠を示した。Ｊｅ
ｓｅｌｓｏｈｎら、ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ２０巻（７号
）：１７５７～１７６７頁（２０１４年）参照。ＥＳＲ１、ＥＲαをコードする遺伝子の
変異は、ＥＲαタンパク質のコンフォメーションを変化させ、ＥＲαタンパク質とその活
性化補助因子との相互作用を増加させ、ホルモンの非存在下で受容体の活性型を促進し、
腫瘍細胞のホルモン処置回避を補助する。ＴｈｏｍａｓおよびＧｕｓｔａｆｓｓｏｎ、Ｔ
ｒｅｎｄｓｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ２６
巻（９号）：４６７～４７６頁（２０１５年）参照。

【0005】

したがって、ＥＳＲ１に変異を持つ腫瘍の処置に有効であり、したがって内分泌耐性を
発生したまたは内分泌耐性を発生するリスクがある乳がん患者を処置するのに使用され得
る新しい治療戦略を開発することが依然として必要とされている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【文献】Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら、ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ（２０１４年）２０巻（７号）：１７５７～１７６７頁

【文献】ＴｈｏｍａｓおよびＧｕｓｔａｆｓｓｏｎ、ＴｒｅｎｄｓｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２０１５年）２６巻（９号）：４６７～４７６頁

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、ＥＲαタンパク質のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に４つのＥＳＲ１
変異、Ｙ５３７Ｓ、Ｙ５３７Ｎ、Ｙ５３７ＣおよびＤ５３８Ｇを発現するＥＲα発現構築
物を作出し、これらの発現構築物を培養中の細胞に導入した。これらの変異は、内分泌療
法によって処置されたＥＲ^＋転移性乳がん患者で見出される。Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら、Ｎ
ａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ１２巻（１０号）
：５７３～５８３頁（２０１５年）；Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら、ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎ
ｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ２０巻（７号）：１７５７～１７６７頁（２０１４年）；Ｒ
ｏｂｉｎｓｏｎら、ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ４５巻（１２号）：１４４６～１４
５１頁（２０１３年）；ＴｈｏｍａｓおよびＧｕｓｔａｆｓｓｏｎ、Ｔｒｅｎｄｓｉｎ
ＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ２６巻（９号）：４６
７～４７６頁（２０１５年）；ならびにＴｏｙら、ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ４
５巻（１２号）：１４３９～１４４５頁（２０１３年）参照。

【0008】

エストロゲン受容体応答レポーター構築物を使用して、本発明者らは、卵巣細胞系およ
び乳がん細胞系において、野生型ＥＲαと比較して全ての変異体が構成的に活性であるこ
とを確認した。次いで、本発明者らは、細胞をラソフォキシフェン、選択的ＥＲ調節薬（
ＳＥＲＭ）によって処置し、ラソフォキシフェンが臨床的に達成可能な濃度で、用量応答
様式でＥＲα ＬＢＤ変異体の転写活性を有効に阻害することを見出した。

【0009】

実験の第２のシリーズにおいて、本発明者らは、ラソフォキシフェンが、臨床的に達成
可能な濃度で、Ｙ５３７ＳまたはＤ５３８ＧのいずれかのＥＳＲ１変異体受容体を安定に
トランスフェクトした乳がん細胞系ＭＣＦ７の生存度を低下させることができることを確
認した。

【0010】

したがって、第１の態様では、女性の局所進行性または転移性乳がんを処置する方法を
提示する。方法は、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ^＋）局所進行性または転移性乳がんと
診断された患者を処置のために選択するステップ、および選択された患者に有効量のラソ
フォキシフェン、薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグを投与するステッ
プを含む。

【0011】

様々な実施形態では、選択された患者は、１つまたは複数のラインの内分泌療法によっ
て以前に処置されている。ある特定の実施形態では、患者は、複数のラインの内分泌療法
によって以前に処置されている。

【0012】

一部の実施形態では、患者が以前に処置された内分泌療法は、選択的ＥＲ調節薬（ＳＥ
ＲＭ）である。特定の実施形態では、ＳＥＲＭは、タモキシフェン、ラロキシフェン、バ
ゼドキシフェン、トレミフェン、またはオスペミフェンである。

【0013】

一部の実施形態では、患者が以前に処置された内分泌療法は、選択的ＥＲ分解薬（ＳＥ
ＲＤ）である。ある特定の実施形態では、ＳＥＲＤは、フルベストラント、ＲＡＤ１９０
１、ＡＲＮ－８１０（ＧＤＣ－０８１０）、またはＡＺＤ９４９６である。

【0014】

一部の実施形態では、患者が以前に処置された内分泌療法は、アロマターゼ阻害薬であ
る。ある特定の実施形態では、アロマターゼ阻害薬は、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉ
ｎ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、またはアナストロゾー
ル（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））である。

【0015】

一部の実施形態では、患者は内分泌療法後に疾患進行を有する。一部の実施形態では、
患者は内分泌療法に対して耐性である。

【0016】

様々な実施形態では、患者のがんは、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガ
ンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異を有する。
一部の実施形態では、患者は、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガンド結合
ドメイン（ＬＢＤ）内に少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異を有することが以前
に決定されている。ある特定の実施形態では、方法は、患者がエストロゲン受容体１（Ｅ
ＳＲ１）遺伝子のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に少なくとも１つの機能獲得型ミス
センス変異を有することを決定する先行ステップをさらに含む。

【0017】

一部の実施形態では、少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異は、アミノ酸Ｄ５３
８、Ｙ５３７、Ｌ５３６、Ｐ５３５、Ｖ５３４、Ｓ４６３、Ｖ３９２、またはＥ３８０の
いずれか１つにある。

【0018】

ある特定の実施形態では、少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異は、アミノ酸Ｄ
５３８にある。一部の好ましい実施形態では、変異はＤ５３８Ｇである。

【0019】

ある特定の実施形態では、少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異は、アミノ酸Ｙ
５３７にある。一部の実施形態では、変異は、Ｙ５３７Ｓ、Ｙ５３７Ｎ、Ｙ５３７Ｃ、ま
たはＹ５３７Ｑである。一部の好ましい実施形態では、変異はＹ５３７Ｃである。

【0020】

ある特定の実施形態では、少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異は、アミノ酸Ｌ
５３６にある。一部の実施形態では、変異は、Ｌ５３６ＲまたはＬ５３６Ｑである。

【0021】

ある特定の実施形態では、少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異は、アミノ酸Ｐ
５３５にある。一部の実施形態では、変異はＰ５３５Ｈである。

【0022】

ある特定の実施形態では、少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異は、アミノ酸Ｖ
５３４にある。一部の実施形態では、変異はＶ５３４Ｅである。

【0023】

ある特定の実施形態では、少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異は、アミノ酸Ｓ
４６３にある。一部の実施形態では、変異はＳ４６３Ｐである。

【0024】

ある特定の実施形態では、少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異は、アミノ酸Ｖ
３９２にある。一部の実施形態では、変異はＶ３９２Ｉである。

【0025】

ある特定の実施形態では、少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異は、アミノ酸Ｅ
３８０にある。一部の実施形態では、変異はＥ３８０Ｑである。

【0026】

一部の実施形態では、患者の血清エストラジオールレベルは、少なくとも０．３５ｎｇ
／ｄＬである。一部の実施形態では、患者の血清エストラジオールレベルは、約０．３０
ｎｇ／ｄＬ～約０．３５ｎｇ／ｄＬである。一部の実施形態では、患者の血清エストラジ
オールレベルは、約０．２５ｎｇ／ｄＬ～約０．３０ｎｇ／ｄＬである。

【0027】

様々な実施形態では、ラソフォキシフェンは、選択されたＥＲ^＋局所進行性または転移
性乳がん患者にラソフォキシフェン酒石酸塩として投与される。様々な実施形態では、ラ
ソフォキシフェンは、経口、静脈内、経皮、膣局部、または膣リング（ｖａｇｉｎａｌ
ｒｉｎｇ）投与によって投与される。ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、
経口投与によって投与される。これらの実施形態の一部では、ラソフォキシフェンは、経
口（ｏｓ）（ｐ．ｏ．）で約０．５ｍｇ／日～経口で約１０ｍｇ／日で投与される。ある
特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口で約０．５ｍｇ／日～経口で約５ｍｇ
／日で投与される。ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口で約１ｍｇ／
日～経口で約５ｍｇ／日で投与される。ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは
、経口で約１ｍｇ／日で投与される。ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、
経口で約５ｍｇ／日で投与される。様々な実施形態では、ラソフォキシフェンは、１日に
１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週に１回、２週
間に１回、３週間に１回、または月に１回投与される。

【0028】

ある特定の実施形態では、方法は、少なくとも１つのさらなる内分泌療法によって患者
を処置するステップをさらに含む。一部の実施形態では、患者は、元々の用量でさらなる
内分泌療法によって処置される。一部の他の実施形態では、患者は、元々の用量より高い
用量でさらなる内分泌療法によって処置される。ある特定の実施形態では、さらなる内分
泌療法は、ラソフォキシフェン以外の選択的ＥＲ調節薬（ＳＥＲＭ）による処置である。
ある特定の実施形態では、さらなる内分泌療法は、選択的ＥＲ分解薬（ＳＥＲＤ）による
処置である。ある特定の実施形態では、さらなる内分泌療法は、アロマターゼ阻害薬によ
る処置である。

【0029】

様々な実施形態では、方法は、ＥＲ^＋局所進行性または転移性乳がん患者に有効量のサ
イクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害薬を投与するステップをさらに含む
。ある特定の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害薬は、パルボシクリブ、アベマシクリブ、
またはリボシクリブである。一部の実施形態では、方法は、患者に有効量のラパマイシン
の哺乳類標的（ｍＴＯＲ）阻害薬を投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態
では、ｍＴＯＲ阻害薬はエベロリムスである。一部の実施形態では、方法は、患者に有効
量のホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害薬または熱ショックタンパク質９０
（ＨＳＰ９０）阻害薬を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、
患者に有効量のヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）阻害薬を投与するステップをさら
に含む。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２阻害薬は、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔ
ｉｎ（登録商標））またはトラスツズマブエムタンシン（ａｄｏ－ｔｒａｓｔｕｚｕｍａ
ｂｅｍｔａｎｓｉｎｅ）（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））である。一部の実施形態では
、方法は、患者に有効量のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬を投与するステッ
プをさらに含む。これらの実施形態の一部では、ＨＤＡＣ阻害薬は、ボリノスタット（Ｚ
ｏｌｉｎｚａ（登録商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））、チダミド
（ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標））、パノビノスタット（Ｆａｒｙ
ｄａｋ（登録商標））、ベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、ＰＸＤ１０１
）、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標）、Ｄｅｐａｋｅｎｅ（登録商標）、Ｓｔ
ａｖｚｏｒ（登録商標））、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、アベキシノスタッ
ト（ＰＣＩ－２４７８１）、エンチノスタット（ＭＳ－２７５）、プラシノスタット（ｐ
ｒａｃｉｎｏｓｔａｔ）（ＳＢ９３９）、レスミノスタット（４ＳＣ－２０１）、ギビノ
スタット（ＩＴＦ２３５７）、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、ケベトリ
ン（ｋｅｖｅｔｒｉｎ）、ＣＵＤＣ－１０１、ＡＲ－４２、テフィノスタット（ＣＨＲ－
２８３５）、ＣＨＲ－３９９６、４ＳＣ２０２、ＣＧ２００７４５、ロシリノスタット（
ｒｏｃｉｌｉｎｏｓｔａｔ）（ＡＣＹ－１２１５）、またはスルホラファンである。一部
の実施形態では、方法は、患者に有効量のチェックポイント阻害薬を投与するステップを
さらに含む。これらの実施形態の一部では、チェックポイント阻害薬は、プログラム細胞
死タンパク質１（ＰＤ－１）、プログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、または細胞傷
害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）に特異的な抗体である。ある特定の実
施形態では、ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））また
はニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＣＴＬＡ
－４抗体はイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））である。一部の実施形態では、方
法は、患者に有効量のがんワクチンを投与するステップをさらに含む。

【0030】

一部の実施形態では、患者は閉経前である。ある特定の実施形態では、患者は、局所進
行性または転移性ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを有する。これらの実施形態の一部では、患
者は、非ステロイドアロマターゼ阻害薬（ＡＩ）、フルベストラント、ＣＤＫ４／６阻害
薬と組み合わせたＡＩ、またはＣＤＫ４／６阻害薬と組み合わせたフルベストラントの間
、第１のホルモン処置中に進行している。

【0031】

一部の実施形態では、患者は閉経前後である。ある特定の実施形態では、患者は、局所
進行性または転移性ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを有する。これらの実施形態の一部では、
患者は、非ステロイドアロマターゼ阻害薬（ＡＩ）、フルベストラント、ＣＤＫ４／６阻
害薬と組み合わせたＡＩ、またはＣＤＫ４／６阻害薬と組み合わせたフルベストラントの
間、第１のホルモン処置中に進行している。

【0032】

【0033】

別の態様では、女性の原発性乳がんを処置する方法を提示する。方法は、エストロゲン
受容体陽性（ＥＲ^＋）原発性乳がんと診断された患者を処置のために選択するステップ、
および選択された患者に有効量のラソフォキシフェン、薬学的に許容されるその塩、また
はそのプロドラッグを投与するステップを含む。

【0034】

様々な実施形態では、ラソフォキシフェンは、選択されたＥＲ^＋原発性乳がん患者にラ
ソフォキシフェン酒石酸塩として投与される。一部の実施形態では、ラソフォキシフェン
は、経口、静脈内、経皮、膣局部、または膣リング投与によって投与される。ある特定の
実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口投与によって投与される。これらの実施形態
の一部では、ラソフォキシフェンは、経口で約０．５ｍｇ／日～経口で約１０ｍｇ／日で
投与される。ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口で約０．５ｍｇ／日
～経口で約５ｍｇ／日で投与される。ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、
経口で約１ｍｇ／日～経口で約５ｍｇ／日で投与される。ある特定の実施形態では、ラソ
フォキシフェンは、経口で約１ｍｇ／日で投与される。ある特定の実施形態では、ラソフ
ォキシフェンは、経口で約５ｍｇ／日で投与される。様々な実施形態では、ラソフォキシ
フェンは、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回
、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または月に１回投与される。

【0035】

様々な実施形態では、ＥＲ^＋原発性乳がんを処置する方法は、少なくとも１つのさらな
る内分泌療法によって患者を処置するステップをさらに含む。一部の実施形態では、患者
は、元々の用量でさらなる内分泌療法によって処置される。一部の他の実施形態では、患
者は、元々の用量より高い用量でさらなる内分泌療法によって処置される。ある特定の実
施形態では、さらなる内分泌療法は、ラソフォキシフェン以外の選択的ＥＲ調節薬（ＳＥ
ＲＭ）による処置である。ある特定の実施形態では、さらなる内分泌療法は、選択的ＥＲ
分解薬（ＳＥＲＤ）による処置である。ある特定の実施形態では、さらなる内分泌療法は
、アロマターゼ阻害薬による処置である。

【0036】

様々な実施形態では、方法は、ＥＲ^＋原発性乳がん患者に有効量のサイクリン依存性キ
ナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害薬を投与するステップをさらに含む。ある特定の実施
形態では、ＣＤＫ４／６阻害薬は、パルボシクリブ、アベマシクリブ、またはリボシクリ
ブである。一部の実施形態では、方法は、患者に有効量のラパマイシンの哺乳類標的（ｍ
ＴＯＲ）阻害薬を投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻
害薬はエベロリムスである。一部の実施形態では、方法は、患者に有効量のホスホイノシ
チド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害薬または熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻
害薬を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、患者に有効量のヒ
ト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）阻害薬を投与するステップをさらに含む。ある特定
の実施形態では、ＨＥＲ２阻害薬は、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）
）またはトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））である。一部の実
施形態では、方法は、患者に有効量のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬を投与
するステップをさらに含む。これらの実施形態の一部では、ＨＤＡＣ阻害薬は、ボリノス
タット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））
、チダミド（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標））、パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録
商標））、ベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、ＰＸＤ１０１）、バルプロ
酸（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標）、Ｄｅｐａｋｅｎｅ（登録商標）、Ｓｔａｖｚｏｒ（
登録商標））、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、アベキシノスタット（ＰＣＩ－
２４７８１）、エンチノスタット（ＭＳ－２７５）、プラシノスタット（ＳＢ９３９）、
レスミノスタット（４ＳＣ－２０１）、ギビノスタット（ＩＴＦ２３５７）、キシノスタ
ット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、ケベトリン、ＣＵＤＣ－１０１、ＡＲ－４２、テフ
ィノスタット（ＣＨＲ－２８３５）、ＣＨＲ－３９９６、４ＳＣ２０２、ＣＧ２００７４
５、ロシリノスタット（ＡＣＹ－１２１５）、またはスルホラファンである。一部の実施
形態では、方法は、患者に有効量のチェックポイント阻害薬を投与するステップをさらに
含む。これらの実施形態の一部では、チェックポイント阻害薬は、プログラム細胞死タン
パク質１（ＰＤ－１）、プログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、または細胞傷害性Ｔ
リンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）に特異的な抗体である。ある特定の実施形態
では、ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはニボ
ルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＣＴＬＡ－４抗
体はイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））である。一部の実施形態では、方法は、
患者に有効量のがんワクチンを投与するステップをさらに含む。

【0037】

ある特定の実施形態では、患者は閉経前である。ある特定の実施形態では、患者は閉経
前後である。ある特定の実施形態では、患者は閉経後である。

【0038】

別の態様では、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんのアジュバント療法の方法を
提示する。方法は、ＥＲ＋乳がんの一次処置を受けた患者に有効量のラソフォキシフェン
、薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグをアロマターゼ阻害薬と組み合わ
せて投与するステップを含む。

【0039】

一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、アロマターゼ阻害薬の投与中に連続的に
投与される。一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、アロマターゼ阻害薬の投与中
に周期的に投与される。ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンの投薬レジメンは
、アロマターゼ阻害薬の投薬レジメンとは異なる。

【0040】

様々な実施形態では、ラソフォキシフェンは、ラソフォキシフェン酒石酸塩としてアロ
マターゼ阻害薬と組み合わせてアジュバント療法として投与される。一部の実施形態では
、アロマターゼ阻害薬は、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、レトロゾ
ール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、またはアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録
商標））である。一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口、静脈内、経皮、膣
局部、または膣リング投与によって投与される。ある特定の実施形態では、ラソフォキシ
フェンは、経口投与によって投与される。これらの実施形態の一部では、ラソフォキシフ
ェンは、経口で約０．５ｍｇ／日～経口で約１０ｍｇ／日で投与される。ある特定の実施
形態では、ラソフォキシフェンは、経口で約０．５ｍｇ／日～経口で約５ｍｇ／日で投与
される。ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口で約１ｍｇ／日～経口で
約５ｍｇ／日で投与される。ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口で約
１ｍｇ／日で投与される。ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口で約５
ｍｇ／日で投与される。様々な実施形態では、ラソフォキシフェンは、１日に１回、２日
に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週に１回、２週間に１回、
３週間に１回、または月に１回投与される。

【0041】

様々な実施形態では、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんのアジュバント療法の
方法は、少なくとも１つのさらなる内分泌療法によって患者を処置するステップをさらに
含む。ある特定の実施形態では、さらなる内分泌療法は、選択的ＥＲ分解薬（ＳＥＲＤ）
による処置である。

【0042】

様々な実施形態では、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんのアジュバント療法の
方法は、患者に有効量のサイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害薬を投与
するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害薬は、パルボシ
クリブ、アベマシクリブ、またはリボシクリブである。一部の実施形態では、方法は、患
者に有効量のラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）阻害薬を投与するステップをさらに
含む。ある特定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害薬はエベロリムスである。一部の実施形態
では、方法は、患者に有効量のホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害薬または
熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害薬を投与するステップをさらに含む。一部
の実施形態では、方法は、患者に有効量のヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）阻害薬
を投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２阻害薬は、トラス
ツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））またはトラスツズマブエムタンシン（Ｋａ
ｄｃｙｌａ（登録商標））である。一部の実施形態では、方法は、患者に有効量のヒスト
ンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬を投与するステップをさらに含む。これらの実施形
態の一部では、ＨＤＡＣ阻害薬は、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））、ロ
ミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））、チダミド（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標））
、パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標））、ベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａ
ｑ（登録商標）、ＰＸＤ１０１）、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標）、Ｄｅｐ
ａｋｅｎｅ（登録商標）、Ｓｔａｖｚｏｒ（登録商標））、モセチノスタット（ＭＧＣＤ
０１０３）、アベキシノスタット（ＰＣＩ－２４７８１）、エンチノスタット（ＭＳ－２
７５）、プラシノスタット（ＳＢ９３９）、レスミノスタット（４ＳＣ－２０１）、ギビ
ノスタット（ＩＴＦ２３５７）、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、ケベト
リン、ＣＵＤＣ－１０１、ＡＲ－４２、テフィノスタット（ＣＨＲ－２８３５）、ＣＨＲ
－３９９６、４ＳＣ２０２、ＣＧ２００７４５、ロシリノスタット（ＡＣＹ－１２１５）
、またはスルホラファンである。一部の実施形態では、方法は、患者に有効量のチェック
ポイント阻害薬を投与するステップをさらに含む。これらの実施形態の一部では、チェッ
クポイント阻害薬は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）、プログラム死－リガ
ンド１（ＰＤ－Ｌ１）、または細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）
に特異的な抗体である。ある特定の実施形態では、ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブ（
Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である
。ある特定の実施形態では、ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標
））である。一部の実施形態では、方法は、患者に有効量のがんワクチンを投与するステ
ップをさらに含む。

【0043】

一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、骨量（ｂｏｎｅｍａｓｓ）を改善する
のに十分な量およびスケジュールで投与される。一部の実施形態では、ラソフォキシフェ
ンは、ＶＶＡの症状を改善するのに十分な量およびスケジュールで投与される。

【0044】

【0045】

別の態様では、女性の乳がん以外のがんを処置する方法を提示する。方法は、乳がん以
外のエストロゲン受容体陽性（ＥＲ^＋）がんと診断され、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ
１）遺伝子に少なくとも１つの機能獲得型変異を有する患者を処置のために選択するステ
ップ、および選択された患者に有効量のラソフォキシフェン、薬学的に許容されるその塩
、またはそのプロドラッグを投与するステップを含む。一部の実施形態では、患者は、Ｅ
Ｒ^＋卵巣がんと診断されている。一部の他の実施形態では、患者は、ＥＲ^＋肺がんと診断
されている。

【0046】

様々な実施形態では、ラソフォキシフェンは、乳がん以外のＥＲ^＋がんを有する選択さ
れた患者にラソフォキシフェン酒石酸塩として投与される。一部の実施形態では、ラソフ
ォキシフェンは、経口、静脈内、経皮、膣局部、または膣リング投与によって投与される
。ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口投与によって投与される。これ
らの実施形態の一部では、ラソフォキシフェンは、経口で約０．５ｍｇ／日～経口で約１
０ｍｇ／日で投与される。ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口で約０
．５ｍｇ／日～経口で約５ｍｇ／日で投与される。ある特定の実施形態では、ラソフォキ
シフェンは、経口で約１ｍｇ／日～経口で約５ｍｇ／日で投与される。ある特定の実施形
態では、ラソフォキシフェンは、経口で約１ｍｇ／日で投与される。ある特定の実施形態
では、ラソフォキシフェンは、経口で約５ｍｇ／日で投与される。様々な実施形態では、
ラソフォキシフェンは、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回
、６日に１回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または月に１回投与される。

【0047】

様々な実施形態では、乳がん以外のＥＲ^＋がんを処置する方法は、少なくとも１つのさ
らなる内分泌療法によって患者を処置するステップをさらに含む。一部の実施形態では、
患者は、元々の用量でさらなる内分泌療法によって処置される。一部の他の実施形態では
、患者は、元々の用量より高い用量でさらなる内分泌療法によって処置される。ある特定
の実施形態では、さらなる内分泌療法は、ラソフォキシフェン以外の選択的ＥＲ調節薬（
ＳＥＲＭ）による処置である。ある特定の実施形態では、さらなる内分泌療法は、選択的
ＥＲ分解薬（ＳＥＲＤ）による処置である。ある特定の実施形態では、さらなる内分泌療
法は、アロマターゼ阻害薬による処置である。

【0048】

様々な実施形態では、方法は、乳がん以外のＥＲ^＋がんを有する患者に有効量のサイク
リン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害薬を投与するステップをさらに含む。あ
る特定の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害薬は、パルボシクリブ、アベマシクリブ、また
はリボシクリブである。一部の実施形態では、方法は、患者に有効量のラパマイシンの哺
乳類標的（ｍＴＯＲ）阻害薬を投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では
、ｍＴＯＲ阻害薬はエベロリムスである。一部の実施形態では、方法は、患者に有効量の
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害薬または熱ショックタンパク質９０（Ｈ
ＳＰ９０）阻害薬を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、患者
に有効量のヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）阻害薬を投与するステップをさらに含
む。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２阻害薬は、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ
（登録商標））またはトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））であ
る。一部の実施形態では、方法は、患者に有効量のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）
阻害薬を投与するステップをさらに含む。これらの実施形態の一部では、ＨＤＡＣ阻害薬
は、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（
登録商標））、チダミド（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標））、パノビノスタット（Ｆａｒｙ
ｄａｋ（登録商標））、ベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、ＰＸＤ１０１
）、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標）、Ｄｅｐａｋｅｎｅ（登録商標）、Ｓｔ
ａｖｚｏｒ（登録商標））、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、アベキシノスタッ
ト（ＰＣＩ－２４７８１）、エンチノスタット（ＭＳ－２７５）、プラシノスタット（Ｓ
Ｂ９３９）、レスミノスタット（４ＳＣ－２０１）、ギビノスタット（ＩＴＦ２３５７）
、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、ケベトリン、ＣＵＤＣ－１０１、ＡＲ
－４２、テフィノスタット（ＣＨＲ－２８３５）、ＣＨＲ－３９９６、４ＳＣ２０２、Ｃ
Ｇ２００７４５、ロシリノスタット（ＡＣＹ－１２１５）、またはスルホラファンである
。一部の実施形態では、方法は、患者に有効量のチェックポイント阻害薬を投与するステ
ップをさらに含む。これらの実施形態の一部では、チェックポイント阻害薬は、プログラ
ム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）、プログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、または
細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）に特異的な抗体である。ある特
定の実施形態では、ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）
）またはニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｃ
ＴＬＡ－４抗体はイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））である。一部の実施形態で
は、方法は、患者に有効量のがんワクチンを投与するステップをさらに含む。

【0049】

【0050】

別の態様では、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガンド結合ドメイン（Ｌ
ＢＤ）内に機能獲得型ミスセンス変異を獲得するリスクがある、乳がんを患っている女性
患者を処置する方法を提示する。方法は、女性患者に有効量のラソフォキシフェン、薬学
的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグを投与するステップを含む。

【0051】

別の態様では、内分泌療法に対する耐性を獲得するリスクがある、乳がんを患っている
女性患者を処置する方法を提示する。内分泌療法は、任意選択で、（ｉ）選択的ＥＲ調節
薬（ＳＥＲＭ）療法、（ｉｉ）選択的ＥＲ分解薬（ＳＥＲＤ）療法、（ｉｉｉ）アロマタ
ーゼ阻害薬（ＡＩ）療法、または（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）および／もしくは（ｉｉｉ）
の任意の組み合わせである。方法は、女性患者に有効量のラソフォキシフェン、薬学的に
許容されるその塩、またはそのプロドラッグを投与するステップを含む。

【0052】

一部の実施形態では、患者は原発性乳がんを有する。これらの実施形態の一部では、原
発性乳がんは局所進行性である。

【0053】

様々な実施形態では、患者は、内分泌療法によって処置されており、任意選択で、内分
泌療法は、（ｉ）選択的ＥＲ調節薬（ＳＥＲＭ）療法、（ｉｉ）選択的ＥＲ分解薬（ＳＥ
ＲＤ）療法、（ｉｉｉ）アロマターゼ阻害薬（ＡＩ）療法、または（ｉｖ）（ｉ）、（ｉ
ｉ）および／もしくは（ｉｉｉ）の任意の組み合わせである。

【0054】

別の態様では、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）原発性乳がんを患っている女性患者
を処置する方法を提示する。方法は、女性患者に有効量のラソフォキシフェン、薬学的に
許容されるその塩、またはそのプロドラッグを投与するステップを含む。

【0055】

一部の実施形態では、患者は、内分泌療法に対する耐性を獲得するリスクがあり、任意
選択で、内分泌療法は、（ｉ）選択的ＥＲ調節薬（ＳＥＲＭ）療法、（ｉｉ）選択的ＥＲ
分解薬（ＳＥＲＤ）療法、（ｉｉｉ）アロマターゼ阻害薬（ＡＩ）療法、または（ｉｖ）
（ｉ）、（ｉｉ）および／もしくは（ｉｉｉ）の任意の組み合わせである。

【0056】

ある特定の実施形態では、原発性乳がんは局所進行性である。

【0057】

一部の実施形態では、患者は、内分泌療法によって処置されており、任意選択で、内分
泌療法は、（ｉ）選択的ＥＲ調節薬（ＳＥＲＭ）療法、（ｉｉ）選択的ＥＲ分解薬（ＳＥ
ＲＤ）療法、（ｉｉｉ）アロマターゼ阻害薬（ＡＩ）療法、または（ｉｖ）（ｉ）、（ｉ
ｉ）および／もしくは（ｉｉｉ）の任意の組み合わせである。

【0058】

別の態様では、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）局所進行性または転移性乳がんを患
っている女性患者を処置する方法を提示する。方法は、女性患者に有効量のラソフォキシ
フェン、薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグを投与するステップを含む
。

【0059】

【0060】

一部の実施形態では、患者が以前に処置された内分泌療法は、選択的ＥＲ調節薬（ＳＥ
ＲＭ）である。ある特定の実施形態では、ＳＥＲＭは、タモキシフェン、ラロキシフェン
、バゼドキシフェン、トレミフェン、またはオスペミフェンである。

【0061】

【0062】

【0063】

一部の実施形態では、患者は内分泌療法後に疾患進行を有する。一部の実施形態では、
患者は内分泌療法に対して耐性である。

【0064】

【0065】

【0066】

【0067】

【0068】

【0069】

【0070】

【0071】

【0072】

【0073】

【0074】

様々な実施形態では、ラソフォキシフェンは、選択されたＥＲ^＋局所進行性または転移
性乳がん患者にラソフォキシフェン酒石酸塩として投与される。様々な実施形態では、ラ
ソフォキシフェンは、経口、静脈内、経皮、膣局部、または膣リング投与によって投与さ
れる。ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口投与によって投与される。
これらの実施形態の一部では、ラソフォキシフェンは、経口（ｐ．ｏ．）で約０．５ｍｇ
／日～経口で約１０ｍｇ／日で投与される。ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェ
ンは、経口で約０．５ｍｇ／日～経口で約５ｍｇ／日で投与される。ある特定の実施形態
では、ラソフォキシフェンは、経口で約１ｍｇ／日～経口で約５ｍｇ／日で投与される。
ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口で約１ｍｇ／日で投与される。あ
る特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口で約５ｍｇ／日で投与される。様々
な実施形態では、ラソフォキシフェンは、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に
１回、５日に１回、６日に１回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または月に１
回投与される。

【0075】

【0076】

様々な実施形態では、方法は、ＥＲ^＋局所進行性または転移性乳がん患者に有効量のサ
イクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害薬を投与するステップをさらに含む
。ある特定の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害薬は、パルボシクリブ、アベマシクリブ、
またはリボシクリブである。一部の実施形態では、方法は、患者に有効量のラパマイシン
の哺乳類標的（ｍＴＯＲ）阻害薬を投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態
では、ｍＴＯＲ阻害薬はエベロリムスである。一部の実施形態では、方法は、患者に有効
量のホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害薬または熱ショックタンパク質９０
（ＨＳＰ９０）阻害薬を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、
患者に有効量のヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）阻害薬を投与するステップをさら
に含む。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２阻害薬は、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔ
ｉｎ（登録商標））またはトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））
である。一部の実施形態では、方法は、患者に有効量のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡ
Ｃ）阻害薬を投与するステップをさらに含む。これらの実施形態の一部では、ＨＤＡＣ阻
害薬は、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａ
ｘ（登録商標））、チダミド（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標））、パノビノスタット（Ｆａ
ｒｙｄａｋ（登録商標））、ベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、ＰＸＤ１
０１）、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標）、Ｄｅｐａｋｅｎｅ（登録商標）、
Ｓｔａｖｚｏｒ（登録商標））、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、アベキシノス
タット（ＰＣＩ－２４７８１）、エンチノスタット（ＭＳ－２７５）、プラシノスタット
（ＳＢ９３９）、レスミノスタット（４ＳＣ－２０１）、ギビノスタット（ＩＴＦ２３５
７）、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、ケベトリン、ＣＵＤＣ－１０１、
ＡＲ－４２、テフィノスタット（ＣＨＲ－２８３５）、ＣＨＲ－３９９６、４ＳＣ２０２
、ＣＧ２００７４５、ロシリノスタット（ＡＣＹ－１２１５）、またはスルホラファンで
ある。一部の実施形態では、方法は、患者に有効量のチェックポイント阻害薬を投与する
ステップをさらに含む。これらの実施形態の一部では、チェックポイント阻害薬は、プロ
グラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）、プログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、ま
たは細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）に特異的な抗体である。あ
る特定の実施形態では、ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商
標））またはニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である。ある特定の実施形態では
、ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））である。一部の実施形
態では、方法は、患者に有効量のがんワクチンを投与するステップをさらに含む。

【0077】

【0078】

【0079】

一部の実施形態では、患者は閉経後である。ある特定の実施形態では、患者は、局所進
行性または転移性ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを有する。これらの実施形態の一部では、患
者は、非ステロイドアロマターゼ阻害薬（ＡＩ）、フルベストラント、ＣＤＫ４／６阻害
薬と組み合わせたＡＩ、またはＣＤＫ４／６阻害薬と組み合わせたフルベストラントの間
、第１のホルモン処置中に進行している。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
エストロゲン受容体陽性（ＥＲ^＋）乳がんを患っている女性患者を処置する方法であって、
女性患者に有効量のラソフォキシフェン、薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグを投与するステップを含む、方法。
（項目２）
エストロゲン受容体陽性（ＥＲ^＋）乳がんと診断された患者を処置のために選択するステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記患者にアロマターゼ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、ｍＴＯＲ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＨＳＰ９０阻害薬、ＨＥＲ２阻害薬、およびＨＤＡＣ阻害薬からなる群より選択される薬剤を投与するステップをさらに含む、項目１または項目２に記載の方法。
（項目４）
ラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが、アジュバント療法として投与される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記患者の乳がんが、内分泌療法に対して耐性である、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記患者のがんが、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異を有する、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記患者がエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異を有することが以前に決定されている、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記患者がエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異を有することを決定する先行ステップをさらに含む、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｄ５３８、Ｙ５３７、Ｌ５３６、Ｐ５３５、Ｖ５３４、Ｓ４６３、Ｖ３９２、およびＥ３８０のいずれか１つにある、項目６から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｄ５３８にある、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記変異がＤ５３８Ｇである、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｙ５３７にある、項目９に記載の方法。
（項目１３）
前記変異が、Ｙ５３７Ｓ、Ｙ５３７Ｎ、Ｙ５３７Ｃ、またはＹ５３７Ｑである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記変異がＹ５３７Ｃである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｌ５３６にある、項目
９に記載の方法。
（項目１６）
前記変異が、Ｌ５３６ＲまたはＬ５３６Ｑである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｐ５３５にある、項目９に記載の方法。
（項目１８）
前記変異がＰ５３５Ｈである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｖ５３４にある、項目９に記載の方法。
（項目２０）
前記変異がＶ５３４Ｅである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｓ４６３にある、項目９に記載の方法。
（項目２２）
前記変異がＳ４６３Ｐである、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｖ３９２にある、項目９に記載の方法。
（項目２４）
前記変異がＶ３９２Ｉである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｅ３８０にある、項目９に記載の方法。
（項目２６）
前記変異がＥ３８０Ｑである、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記患者が内分泌療法に対する耐性を獲得するリスクがあり、任意選択で、前記内分泌療法が、（ｉ）選択的ＥＲ調節薬（ＳＥＲＭ）療法、（ｉｉ）選択的ＥＲ分解薬（ＳＥＲＤ）療法、（ｉｉｉ）アロマターゼ阻害薬療法、または（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）および／もしくは（ｉｉｉ）の任意の組み合わせである、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記患者が、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に機能獲得型ミスセンス変異を獲得するリスクがある、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記患者が、１つまたは複数のラインの内分泌療法によって以前に処置されている、項目２７または２８に記載の方法。
（項目３０）
前記患者が、前記乳がんの一次療法またはアジュバント療法として以前のラインの内分泌療法を受けている、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記ＥＲ＋乳がんが原発性乳がんである、項目１から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記ＥＲ＋乳がんが局所進行性乳がんである、項目１から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記ＥＲ＋乳がんが転移性乳がんである、項目１から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
女性において乳がん以外のがんを処置する方法であって、
ａ）乳がん以外のエストロゲン受容体陽性（ＥＲ^＋）がんを有すると診断され、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子において少なくとも１つの機能獲得型変異を有する患者を処置のために選択するステップ、および
ｂ）選択された前記患者に有効量のラソフォキシフェン、薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグを投与するステップ
を含む、方法。

【0080】

本発明のこれらのならびに他の特色、態様、および利点は、以下の説明および添付の図
面に関してより理解されるようになる。

【図面の簡単な説明】

【0081】

【図1】図１Ａおよび図１Ｂは、Ｃａｏｖ２卵巣癌細胞におけるＥＳＲ１リガンド結合ドメイン（「ＬＢＤ」）変異へのラソフォキシフェンの効果を示し、図１Ａは、変異体受容体が構成的に活性であり、１７－βエストラジオール（「Ｅ２」）に応答しないことを実証し、図１Ｂは、ラソフォキシフェンが用量応答様式で変異体受容体活性を阻害することを実証する。

【0082】

【図2】図２Ａおよび図２Ｂは、ＳＫＢＲ３乳腺癌細胞におけるＥＳＲ１ＬＢＤ変異へのラソフォキシフェンの効果を示し、図２Ａは、変異体受容体が構成的に活性であり、１７－βエストラジオール（Ｅ２）に応答しないことを実証し、図２Ｂは、ラソフォキシフェンが用量応答様式で変異体受容体活性を阻害することを実証する。

【0083】

【図3】図３Ａおよび図３Ｂは、安定にトランスフェクトされたＭＣＦ７乳がん細胞におけるＥＳＲ１ＬＢＤ変異へのラソフォキシフェンの効果を示し、図３Ａは、ラソフォキシフェンが漸増用量滴定によりＹ５３７Ｓ変異体受容体活性を阻害することを実証し、図３Ｂは、ラソフォキシフェンが漸増用量滴定によりＤ５３８Ｇ変異体受容体活性を阻害することを実証する。

【発明を実施するための形態】

【0084】

内分泌療法は、ＥＲ^＋乳がんの処置および予防に使用されることが多い。異なる型の内
分泌療法は、選択的ＥＲ調節薬（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェン；選択的ＥＲ分解薬
（ＳＥＲＤ）、例えばフルベストラント；およびアロマターゼ阻害薬（ＡＩ）を含む。内
分泌療法は、ＥＲ^＋乳がんを有する女性の転帰に著しい改善をもたらすが、その有効性は
内因性および後天性の内分泌耐性によって制限される。内分泌耐性のメカニズムに関する
近年の研究は、いくつかの場合では、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子変異が、
構成的に活性な状態へとＥＲαタンパク質のコンフォメーション変化をもたらし、タモキ
シフェン、フルベストラント、およびエストロゲン欠乏に比較的耐性であるリガンド非依
存的活性を生じることを示している。Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら、ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎ
ｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ２０巻（７号）：１７５７～１７６７頁（２０１４年）参照
。

【0085】

ラソフォキシフェンは、非ステロイド性選択的ＥＲ調節薬（ＳＥＲＭ）である。それは
、エストロゲン受容体に高い結合親和性を有し、組織選択的エストロゲンアゴニストまた
はアンタゴニストとして作用する。二重盲検、プラセボ対照、無作為化のラソフォキシフ
ェンによる閉経後評価およびリスク低減（ＰＥＡＲＬ）試験において、ラソフォキシフェ
ンは骨粗鬆症のリスクを低減することが見出された。Ｃｕｍｍｉｎｇｓら、ＴｈｅＮｅ
ｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ３２６巻（８号）：６
８６～６９６頁（２０１０年）参照。ＰＥＡＲＬ試験において、ラソフォキシフェンは、
骨粗鬆症の閉経後の女性において、乳がんのリスクを低減することも見出された。ＬａＣ
ｒｏｉｘら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓ
ｔｉｔｕｔｅ１０２巻（２２号）：１７０６～１７１５頁（２０１０年）参照。しかし
ながら、乳がんの処置としてのラソフォキシフェンの効果、および内分泌耐性を有するが
んへのその効果は以前に決定されていない。

【0086】

ＥＳＲ１遺伝子に作出した変異を有する細胞系を使用して、本発明者らは、臨床的に達
成可能な濃度で、用量応答的様式でラソフォキシフェンが変異体受容体活性を阻害するこ
とを発見し、その有効性が内分泌耐性によって排除されないラソフォキシフェンを使用し
て、ＥＳＲ１変異を有するがんを含む、ＥＲ^＋局所進行性または転移性乳がん、ＥＲ^＋原
発性乳がん、および他のＥＲ^＋がんを処置する方法を新たに可能にした。

【0087】

６．１．処置の方法
したがって、第１の態様では、女性のがんを処置する方法であって、エストロゲン受容
体陽性（ＥＲ^＋）がんと診断された患者を処置のために選択するステップを含む方法を本
明細書において開示する。選択された患者は、有効量のラソフォキシフェン、薬学的に許
容されるその塩、またはそのプロドラッグによって処置される。

【0088】

６．１．１．ＥＲ^＋がんを有する患者
様々な実施形態では、患者のがんの試料に対して実施した免疫組織化学（ＩＨＣ）によ
って、患者はＥＲ^＋がんと診断されている。一部の実施形態では、患者は、局所進行性ま
たは転移性ＥＲ^＋乳がんと診断されている。一部の実施形態では、患者は、ＥＲ^＋原発性
乳がんと診断されている。一部の実施形態では、患者は、乳がん以外のＥＲ^＋がんと診断
されている。これらの実施形態の一部では、患者は、ＥＲ^＋卵巣がんと診断されている。
これらの実施形態の一部では、患者は、ＥＲ^＋肺がんと診断されている。

【0089】

一部の実施形態では、患者のがんの細胞は、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子
のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に機能獲得型ミスセンス変異を獲得している。

【0090】

一部の実施形態では、患者は、内分泌療法への耐性を獲得するリスクがある。特定の実
施形態では、患者は、エストロゲン受容体の発現の増加により内分泌療法への耐性を獲得
するリスクがある。特定の実施形態では、患者は、エストロゲン受容体の活性化補助因子
の発現の増加により内分泌療法への耐性を獲得するリスクがある。特定の実施形態では、
患者は、エストロゲン受容体およびその活性化補助因子のリン酸化レベルおよび活性の増
加により内分泌療法への耐性を獲得するリスクがある。特定の実施形態では、患者は、腫
瘍微小環境および他の宿主関連因子の変化により内分泌療法への耐性を獲得するリスクが
ある。一部の好ましい実施形態では、患者は、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子
における変異により内分泌療法への耐性を獲得するリスクがある。

【0091】

これらの実施形態の一部では、患者が耐性を獲得するリスクがある内分泌療法は、（ｉ
）選択的ＥＲ調節薬（ＳＥＲＭ）療法、（ｉｉ）選択的ＥＲ分解薬（ＳＥＲＤ）療法、（
ｉｉｉ）アロマターゼ阻害薬療法（ＡＩ）、または（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）および／も
しくは（ｉｉｉ）の任意の組み合わせである。

【0092】

６．１．２．内分泌療法による以前の処置
様々な実施形態では、ＥＲ^＋がん患者は、１つまたは複数のラインの内分泌療法によっ
て以前に処置されている。ある特定の実施形態では、患者は、１つのラインの内分泌療法
によって以前に処置されている。ある特定の他の実施形態では、患者は、複数のラインの
内分泌療法によって以前に処置されている。一部の実施形態では、患者は、２つのライン
の内分泌療法によって以前に処置されている。一部の実施形態では、患者は、３つのライ
ンの内分泌療法によって以前に処置されている。一部の実施形態では、患者は、４つまた
はそれよりも多くのラインの内分泌療法によって以前に処置されている。

【0093】

一部の実施形態では、患者が以前に処置された内分泌療法は、選択的ＥＲ調節薬（ＳＥ
ＲＭ）である。一部の実施形態では、選択的ＥＲ調節薬は、タモキシフェン、ラロキシフ
ェン、バゼドキシフェン、トレミフェン、またはオスペミフェンから選択される。ある特
定の実施形態では、選択的ＥＲ調節薬はタモキシフェンである。

【0094】

一部の実施形態では、患者が以前に処置された内分泌療法は、選択的ＥＲ分解薬（ＳＥ
ＲＤ）である。様々な実施形態では、選択的ＥＲ分解薬は、エストロゲン受容体に結合し
、受容体のプロテアソーム分解をもたらす。一部の実施形態では、選択的ＥＲ分解薬は、
フルベストラント、ＲＡＤ１９０１、ＡＲＮ－８１０（ＧＤＣ－０８１０）、およびＡＺ
Ｄ９４９６から選択される。ある特定の実施形態では、選択的ＥＲ分解薬はフルベストラ
ントである。

【0095】

一部の実施形態では、患者が以前に処置された内分泌療法は、アロマターゼ阻害薬（Ａ
Ｉ）である。様々な実施形態では、アロマターゼ阻害薬は、エストロゲンの産生を遮断す
る。一部の実施形態では、アロマターゼ阻害薬は、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（
登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、およびアナストロゾール（
Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））から選択される。

【0096】

一部の実施形態では、患者が以前に処置された内分泌療法は、卵巣機能抑制（ｏｖａｒ
ｉａｎｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）である。ある特定の実施形態では、卵巣機能抑制は卵
巣摘出によって達成される。ある特定の実施形態では、卵巣機能抑制は、ＧｎＲＨアンタ
ゴニストの投与によって達成される。

【0097】

ある特定の実施形態では、患者のがんは、以前の内分泌療法処置後に再発または進行し
ている。一部の実施形態では、患者のがんは、タモキシフェン処置後に再発または進行し
ている。一部の実施形態では、患者のがんは、フルベストラント処置後に再発または進行
している。一部の実施形態では、患者のがんは、アロマターゼ阻害薬処置後に再発または
進行している。これらの実施形態の一部では、患者のがんは、複数のラインの内分泌療法
処置後に再発または進行している。

【0098】

一部の実施形態では、ＥＲ^＋がん患者は、内分泌療法によって以前に処置されていない
。

【0099】

ある特定の実施形態では、患者は、ラソフォキシフェン以外の内分泌療法に対して耐性
である。一部の実施形態では、患者は、内因性の内分泌耐性を有する。一部の実施形態で
は、患者は、後天性の内分泌耐性を有する。特定の実施形態では、患者は、エストロゲン
受容体の発現の増加により内分泌療法に対して耐性である。特定の実施形態では、患者は
、エストロゲン受容体の活性化補助因子の発現の増加により内分泌療法に対して耐性であ
る。特定の実施形態では、患者は、エストロゲン受容体およびその活性化補助因子のリン
酸化レベルおよび活性の増加により内分泌療法に対して耐性である。特定の実施形態では
、患者は、腫瘍微小環境および他の宿主関連因子の変化により内分泌療法に対して耐性で
ある。一部の好ましい実施形態では、患者は、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子
における遺伝子変異により内分泌療法に対して耐性である。

【0100】

様々な実施形態では、患者は、ラソフォキシフェン以外の、臨床用量の１つまたは複数
のＳＥＲＭに耐性である。これらの実施形態の一部では、患者は、臨床用量のタモキシフ
ェンに耐性である。様々な実施形態では、患者は、臨床用量の１つまたは複数のＳＥＲＤ
に耐性である。これらの実施形態の一部では、患者は、臨床用量のフルベストラントに耐
性である。様々な実施形態では、患者は、臨床用量の１つまたは複数のアロマターゼ阻害
薬に耐性である。様々な実施形態では、患者は、ラソフォキシフェン以外の、臨床用量よ
り多い１つまたは複数のＳＥＲＭに耐性である。これらの実施形態の一部では、患者は、
臨床用量より多いタモキシフェンに耐性である。様々な実施形態では、患者は、臨床用量
より多い１つまたは複数のＳＥＲＤに耐性である。これらの実施形態の一部では、患者は
、臨床用量より多いフルベストラントに耐性である。様々な実施形態では、患者は、臨床
用量より多い１つまたは複数のアロマターゼ阻害薬に耐性である。

【0101】

ある特定の実施形態では、ＥＲ^＋がん患者は、内分泌耐性を有すると実証されていない
。これらの実施形態の一部では、患者は、検出方法の制限により、内分泌耐性を有すると
実証されていない。

【0102】

一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、がん処置の完了後に、ＥＲ^＋がん患者に
投与される。これらの実施形態の一部では、ラソフォキシフェンは、潜在性の微小転移を
処置するために患者に投与される。

【0103】

６．１．３．閉経状況
一部の実施形態では、ＥＲ^＋がん患者は閉経前である。具体的な実施形態では、患者は
閉経前であり、局所進行性または転移性ＥＲ^＋がんを有する。特定の実施形態では、患者
は閉経前であり、局所進行性または転移性ＥＲ^＋乳がんを有する。

【0104】

ある特定の実施形態では、ＥＲ^＋がん患者は閉経前後である。具体的な実施形態では、
患者は閉経前後であり、局所進行性または転移性ＥＲ^＋がんを有する。特定の実施形態で
は、患者は閉経前後であり、局所進行性または転移性ＥＲ^＋乳がんを有する。

【0105】

典型的な実施形態では、ＥＲ^＋がん患者は閉経後である。具体的な実施形態では、患者
は閉経後であり、局所進行性または転移性ＥＲ^＋がんを有する。特定の実施形態では、患
者は閉経後であり、局所進行性または転移性ＥＲ^＋乳がんを有する。

【0106】

ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、局所進行性または転移性ＥＲ^＋／Ｈ
ＥＲ２^－乳がんを有する閉経前の女性に投与される。ある特定の実施形態では、ラソフォ
キシフェンは、非ステロイドアロマターゼ阻害薬（ＡＩ）、フルベストラント、ＣＤＫ４
／６阻害薬と組み合わせたＡＩ、またはＣＤＫ４／６阻害薬と組み合わせたフルベストラ
ントによる第１のホルモン処置の間に進行した、局所進行性または転移性ＥＲ^＋／ＨＥＲ
２^－乳がんを有する閉経前の女性に投与される。

【0107】

ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、局所進行性または転移性ＥＲ^＋／Ｈ
ＥＲ２^－乳がんを有する閉経前後の女性に投与される。ある特定の実施形態では、ラソフ
ォキシフェンは、非ステロイドアロマターゼ阻害薬（ＡＩ）、フルベストラント、ＣＤＫ
４／６阻害薬と組み合わせたＡＩ、またはＣＤＫ４／６阻害薬と組み合わせたフルベスト
ラントによる第１のホルモン処置の間に進行した、局所進行性または転移性ＥＲ^＋／ＨＥ
Ｒ２^－乳がんを有する閉経前後の女性に投与される。

【0108】

ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、局所進行性または転移性ＥＲ^＋／Ｈ
ＥＲ２^－乳がんを有する閉経後の女性に投与される。ある特定の実施形態では、ラソフォ
キシフェンは、非ステロイドアロマターゼ阻害薬（ＡＩ）、フルベストラント、ＣＤＫ４
／６阻害薬と組み合わせたＡＩ、またはＣＤＫ４／６阻害薬と組み合わせたフルベストラ
ントによる第１のホルモン処置の間に進行した、局所進行性または転移性ＥＲ^＋／ＨＥＲ
２^－乳がんを有する閉経後の女性に投与される。

【0109】

６．１．４．ＥＳＲ１遺伝子の変異
様々な実施形態では、患者はＥＲ^＋がんを有し、その細胞は、エストロゲン受容体α（
ＥＲα）タンパク質をコードするエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子において少な
くとも１つの変異を有する。一部の実施形態では、変異は、エストロゲン受容体のリガン
ド非依存的活性をもたらす。一部の実施形態では、変異は、エストロゲン受容体のリガン
ド刺激活性の増強をもたらす。一部の実施形態では、変異は、内分泌療法への耐性をもた
らす。一部の実施形態では、変異は、腫瘍増殖を促進する。一部の実施形態では、変異は
、がんの転移活性を増強する。一部の好ましい実施形態では、変異は、ＥＲ^＋転移性乳が
んの転移活性を増強する。

【0110】

一部の実施形態では、変異は、まれで、検出不可能な既存のクローンから生じる。一部
の実施形態では、変異は、内分泌療法処置の経過中にｄｅｎｏｖｏで獲得される。一部
の好ましい実施形態では、変異は、乳がんの内分泌療法処置の経過中にｄｅｎｏｖｏで
獲得される。一部の実施形態では、変異は、複数のラインの内分泌療法処置後にｄｅｎ
ｏｖｏで獲得される。一部の実施形態では、変異は、転移性乳がんの複数のラインの内分
泌療法処置後にｄｅｎｏｖｏで獲得される。様々な実施形態では、変異体クローンは拡
大し、逐次的なラインの内分泌療法の経過にわたって、より優勢なクローンになる。

【0111】

一部の実施形態では、ＥＳＲ１遺伝子における変異はミスセンス点変異である。一部の
実施形態では、ＥＳＲ１遺伝子における変異は短縮型変異である。一部の実施形態では、
ＥＳＲ１遺伝子における変異は遺伝子増幅である。一部の実施形態では、ＥＳＲ１遺伝子
における変異はゲノム再編成である。

【0112】

一部の好ましい実施形態では、患者は、ＥＳＲ１遺伝子のリガンド結合ドメイン（ＬＢ
Ｄ）内に少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異を有するＥＲ^＋がんを有する。様々
な実施形態では、変異のうちの少なくとも１つは、Ｄ５３８、Ｙ５３７、Ｌ５３６、Ｐ５
３５、Ｖ５３４、Ｓ４６３、Ｖ３９２、およびＥ３８０から選択されるアミノ酸にある（
アミノ酸は、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿０００１１６．２のＥＳＲ１タンパク質によって番
号付けられる）。

【0113】

特定の実施形態では、変異は、ＥＲαタンパク質のＨｅｌｉｘ１２のアゴニストコンフ
ォメーションの安定性を増加させる。これらの実施形態の一部では、変異は、エストロゲ
ン受容体のその活性化補助因子への結合を増加させる。これらの実施形態の一部では、変
異は、エストロゲン受容体のホルモン非依存的活性をもたらす。これらの実施形態の一部
では、変異は、タモキシフェン、フルベストラント、および／またはアロマターゼ阻害薬
への耐性をもたらす。

【0114】

ある特定の実施形態では、変異は、アミノ酸Ｄ５３８にある。ある特定の好ましい実施
形態では、変異はＤ５３８Ｇである。

【0115】

ある特定の実施形態では、変異は、アミノ酸Ｙ５３７にある。これらの実施形態の一部
では、変異は、Ｙ５３７Ｓ、Ｙ５３７Ｎ、Ｙ５３７Ｃ、またはＹ５３７Ｑである。ある特
定の好ましい実施形態では、変異はＹ５３７Ｃである。

【0116】

一部の実施形態では、変異は、アミノ酸Ｌ５３６にある。ある特定の実施形態では、変
異は、Ｌ５３６ＲまたはＬ５３６Ｑである。

【0117】

一部の実施形態では、変異は、アミノ酸Ｐ５３５にある。ある特定の実施形態では、変
異はＰ５３５Ｈである。

【0118】

一部の実施形態では、変異は、アミノ酸Ｖ５３４にある。ある特定の実施形態では、変
異はＶ５３４Ｅである。

【0119】

一部の実施形態では、変異は、アミノ酸Ｓ４６３にある。ある特定の実施形態では、変
異はＳ４６３Ｐである。

【0120】

一部の実施形態では、変異は、アミノ酸Ｖ３９２にある。ある特定の実施形態では、変
異はＶ３９２Ｉである。

【0121】

一部の実施形態では、変異は、アミノ酸Ｅ３８０にある。ある特定の実施形態では、変
異はＥ３８０Ｑである。

【0122】

６．１．４．１．ＥＳＲ１遺伝子変異の検出
様々な実施形態では、患者は、ＥＳＲ１遺伝子において少なくとも１つの変異を有する
ことが以前に決定されている。本明細書に記載の方法の一部の実施形態は、ＥＳＲ１遺伝
子において変異を検出するステップをさらに含む。

【0123】

一部の実施形態では、大規模並列次世代配列決定（ＮＧＳ）が、患者のがんにおけるエ
ストロゲン受容体変異を検出するために使用される。ある特定の実施形態では、全ゲノム
が配列決定される。ある特定の実施形態では、がん関連遺伝子の選択された遺伝子パネル
が配列決定される。ある特定の実施形態では、所与のセットの遺伝子内の全てのコードエ
クソンが配列決定される。ある特定の実施形態では、所与のセットの遺伝子内の公知の「
ホットスポット」領域が配列決定される。しかしながら、現在の次世代配列決定技術の固
有のエラー率は最大１％であり、検出の感度および特異性を制限する。一部の実施形態で
は、標的化配列決定が、ＥＳＲ１変異の存在を検出するために使用される。標的化配列決
定は、より深い配列決定を可能にするが、これもまた現在１％のエラー率によって制限さ
れる。一部の実施形態では、配列決定エラー率を低減した方法が使用される。特定の実施
形態では、Ｓａｆｅ－ＳｅｑｕｅｎｃｉｎｇＳｙｓｔｅｍ（Ｓａｆｅ－ＳｅｑＳ）が使
用され、これは各鋳型分子にタグ付けし、まれなバリアントの確かな同定を可能にする。
Ｋｉｎｄｅら、ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅ
ｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ１０８巻（２３号）：９５３０～９５３５頁（２０１１年
）参照。特定の実施形態では、超高感度Ｄｕｐｌｅｘ配列決定が使用され、これはＤＮＡ
二本鎖の２つの鎖のそれぞれを独立してタグ付けおよび配列決定する。Ｓｃｈｍｉｔｔら
、ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ１０９巻（３６号）：１４５０８～１４５１３頁（２０１２年）参照
。一部の実施形態では、デジタルドロップレットＰＣＲが使用され、これはＤＮＡを数千
から数百万のドロップレットに乳化し、変異体特異的プライマーによって設計された単一
のＤＮＡ分子をカプセル化する。ＶｏｇｅｌｓｔｅｉｎおよびＫｉｎｚｌｅｒ、Ｐｒｏｃ
ｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎ
ｃｅｓ９６巻（１６号）：２３２２～２３２６頁（１９９９年）ならびにＨｕｇｇｅｔ
ｔら、ＣｌｉｎｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ６１巻（１号）：７９～８８頁（２０１
４年）参照。

【0124】

一部の実施形態では、ＥＳＲ１変異の検出は、最初の診断時に行う。一部の実施形態で
は、変異の検出は、疾患進行、再燃、または再発時に行う。一部の実施形態では、変異の
検出は、疾患進行時に行う。一部の実施形態では、変異の検出は、疾患が安定である時に
行う。

【0125】

一部の実施形態では、変異の検出のために１つまたは複数の組織標本を得る。ある特定
の実施形態では、組織標本は腫瘍生検材料である。ある特定の実施形態では、組織標本は
、腫瘍転移の生検材料である。一部の他の実施形態では、変異の検出のために液体生検材
料を得る。ある特定の実施形態では、液体生検材料は循環性腫瘍細胞（ＣＴＣ）である。
ある特定の他の実施形態では、液体生検材料は、血液試料からの無細胞ＤＮＡである。

【0126】

具体的な実施形態では、ＥＳＲ１変異は、循環性腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）分析によっ
てモニターされる。一部の実施形態では、ｃｔＤＮＡ分析は、処置の過程全体を通して実
施される。これらの実施形態の一部では、ｃｔＤＮＡは、患者の血液試料から抽出される
。ある特定の実施形態では、ｃｔＤＮＡは、ＥＳＲ１変異のデジタルＰＣＲ分析によって
評価される。

【0127】

６．１．５．エストラジオールレベル
様々な実施形態では、ＥＳＲ１遺伝子変異の存在に基づいて処置のために選択された患
者は、血清エストラジオールレベルに基づいてさらに選択される。

【0128】

ある特定の実施形態では、ＥＳＲ１遺伝子変異を有するＥＲ^＋がんを有する患者の血清
エストラジオールレベルは、少なくとも０．２０ｎｇ／ｄＬ、例えば少なくとも０．２５
ｎｇ／ｄＬ、少なくとも０．３０ｎｇ／ｄＬ、少なくとも０．３５ｎｇ／ｄＬ、少なくと
も０．４０ｎｇ／ｄＬ、少なくとも０．４５ｎｇ／ｄＬ、少なくとも０．５０ｎｇ／ｄＬ
、少なくとも０．５５ｎｇ／ｄＬ、少なくとも０．６０ｎｇ／ｄＬ、少なくとも０．６５
ｎｇ／ｄＬ、少なくとも０．７０ｎｇ／ｄＬ、少なくとも０．７５ｎｇ／ｄＬ、少なくと
も０．８０ｎｇ／ｄＬ、少なくとも０．８５ｎｇ／ｄＬ、少なくとも０．９０ｎｇ／ｄＬ
、少なくとも０．９５ｎｇ／ｄＬ、または少なくとも１．０ｎｇ／ｄＬである。

【0129】

ある特定の実施形態では、ＥＳＲ１遺伝子変異を有する患者の血清エストラジオールレ
ベルは、約０．２０ｎｇ／ｄＬ～約１．０ｎｇ／ｄＬ、例えば、約０．２０ｎｇ／ｄＬ～
約０．２５ｎｇ／ｄＬ、約０．２５ｎｇ／ｄＬ～約０．３０ｎｇ／ｄＬ、約０．３０ｎｇ
／ｄＬ～約０．３５ｎｇ／ｄＬ、約０．３５ｎｇ／ｄＬ～約０．４０ｎｇ／ｄＬ、約０．
４０ｎｇ／ｄＬ～約０．４５ｎｇ／ｄＬ、約０．４５ｎｇ／ｄＬ～約０．５０ｎｇ／ｄＬ
、約０．５０ｎｇ／ｄＬ～約０．５５ｎｇ／ｄＬ、約０．５５ｎｇ／ｄＬ～約０．６０ｎ
ｇ／ｄＬ、約０．６０ｎｇ／ｄＬ～約０．６５ｎｇ／ｄＬ、約０．６５ｎｇ／ｄＬ～約０
．７０ｎｇ／ｄＬ、約０．７０ｎｇ／ｄＬ～約０．７５ｎｇ／ｄＬ、約０．７５ｎｇ／ｄ
Ｌ～約０．８０ｎｇ／ｄＬ、約０．８０ｎｇ／ｄＬ～約０．８５ｎｇ／ｄＬ、約０．８５
ｎｇ／ｄＬ～約０．９０ｎｇ／ｄＬ、約０．９０ｎｇ／ｄＬ～約０．９５ｎｇ／ｄＬ、約
０．９５ｎｇ／ｄＬ～約１．０ｎｇ／ｄＬである。

【0130】

６．１．６．アジュバント処置
様々な実施形態では、ラソフォキシフェンは、患者にアジュバント処置として投与され
る。ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、患者に単独でアジュバント処置と
して投与される。ある特定の他の実施形態では、ラソフォキシフェンは、患者に他の内分
泌療法と組み合わせてアジュバント処置として投与される。一部の実施形態では、ラソフ
ォキシフェンは、一次処置後に患者に投与される。これらの実施形態の一部では、ラソフ
ォキシフェンは、がんの外科的除去または減量後に患者に投与される。

【0131】

一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、患者にアロマターゼ阻害薬（ＡＩ）と組
み合わせてアジュバント療法として投与される。様々な実施形態では、アロマターゼ阻害
薬は、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ
（登録商標））、またはアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））である。

【0132】

様々な実施形態では、アロマターゼ阻害薬は、患者を骨関連の毒性効果にかかりやすく
する。一部の実施形態では、アロマターゼ阻害薬は、患者を骨粗鬆症になりやすくする。
一部の実施形態では、アロマターゼ阻害薬は、患者を骨減少症（ｂｏｎｅｌｏｓｓ）に
なりやすくする。一部の実施形態では、アロマターゼ阻害薬は、患者を骨折しやすくする
。一部の実施形態では、アロマターゼ阻害薬は、患者を骨痛になりやすくする。

【0133】

様々な実施形態では、アロマターゼ阻害薬は、患者を外陰膣萎縮症（ｖｕｌｖｏｖａｇ
ｉｎａｌａｔｒｏｐｈｙ）（ＶＶＡ）になりやすくする。

【0134】

一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、アロマターゼ阻害薬の投与中に連続的に
投与される。一部の他の実施形態では、ラソフォキシフェンは、アロマターゼ阻害薬の投
与中に周期的に投与される。一部の実施形態では、ラソフォキシフェンおよびアロマター
ゼ阻害薬は、一緒に（同時に）投与される。一部の他の実施形態では、ラソフォキシフェ
ンおよびアロマターゼ阻害薬は、別々に（逐次的に）投与される。

【0135】

ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンの投薬レジメンは、アロマターゼ阻害薬
の投薬レジメンと異なる。これらの実施形態の一部では、ラソフォキシフェンの投薬量は
、アロマターゼ阻害薬の投薬量と異なる。一部の実施形態では、ラソフォキシフェンの投
薬スケジュールは、アロマターゼ阻害薬の投薬スケジュールと異なる。一部の実施形態で
は、ラソフォキシフェンの投与経路は、アロマターゼ阻害薬の投与経路と異なる。

【0136】

ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンの投薬レジメンは、アロマターゼ阻害薬
の投薬レジメンと同じである。一部の実施形態では、ラソフォキシフェンの投薬量は、ア
ロマターゼ阻害薬の投薬量と同じである。一部の実施形態では、ラソフォキシフェンの投
薬スケジュールは、アロマターゼ阻害薬の投薬スケジュールと同じである。一部の実施形
態では、ラソフォキシフェンの投与経路は、アロマターゼ阻害薬の投与経路と同じである
。

【0137】

一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、患者にアロマターゼ阻害薬と組み合わせ
てアジュバント療法として１年間投与される。一部の実施形態では、ラソフォキシフェン
は、患者にアロマターゼ阻害薬と組み合わせてアジュバント療法として２年間投与される
。一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、患者にアロマターゼ阻害薬と組み合わせ
てアジュバント療法として３年間投与される。一部の実施形態では、ラソフォキシフェン
は、患者にアロマターゼ阻害薬と組み合わせてアジュバント療法として４年間投与される
。一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、患者にアロマターゼ阻害薬と組み合わせ
てアジュバント療法として５年間投与される。一部の実施形態では、ラソフォキシフェン
は、患者にアロマターゼ阻害薬と組み合わせてアジュバント療法として６年間投与される
。一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、患者にアロマターゼ阻害薬と組み合わせ
てアジュバント療法として７年間投与される。一部の実施形態では、ラソフォキシフェン
は、患者にアロマターゼ阻害薬と組み合わせてアジュバント療法として８年間投与される
。一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、患者にアロマターゼ阻害薬と組み合わせ
てアジュバント療法として９年間投与される。一部の実施形態では、ラソフォキシフェン
は、患者にアロマターゼ阻害薬と組み合わせてアジュバント療法として１０年間投与され
る。一部の他の実施形態では、ラソフォキシフェンは、患者にアロマターゼ阻害薬と組み
合わせてアジュバント療法として１０年より長く投与される。ある特定の実施形態では、
ラソフォキシフェンは、アロマターゼ阻害薬と組み合わせてアジュバント療法として、療
法中に患者のがんが進行するまで投与される。

【0138】

一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、アロマターゼ阻害薬と組み合わせてアジ
ュバント療法として投与され、乳がん患者の無病生存を増加させる。一部の実施形態では
、ラソフォキシフェンは、アロマターゼ阻害薬と組み合わせてアジュバント療法として投
与され、反対側の乳がんの発生を減少させる。一部の実施形態では、ラソフォキシフェン
は、アロマターゼ阻害薬と組み合わせてアジュバント療法として投与され、がんの再発ま
たは進行を予防する。

【0139】

６．２．ラソフォキシフェン
様々な実施形態では、選択された患者は、有効量のラソフォキシフェン、薬学的に許容
されるその塩、またはそのプロドラッグによって処置される。一部の好ましい実施形態で
は、ラソフォキシフェンは、選択された患者にラソフォキシフェン酒石酸塩として投与さ
れる。

【0140】

用語「薬学的に許容される塩」は、非毒性の薬学的に許容される塩を指す。Ｇｏｕｌｄ
、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ
３３巻：２０１～２１７頁（１９８６年）およびＢｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ
ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ６６巻（１号）：１～１９頁（１
９７７年）参照。しかしながら、当業者に周知の他の塩を使用することができる。代表的
な有機または無機酸としては、限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過
塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マ
レイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスル
ホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２－ナ
フタレンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチ
ル酸、サッカリン酸（ｓａｃｃｈａｒｉｎｉｃａｃｉｄ）、またはトリフルオロ酢酸が
挙げられる。代表的な有機または無機塩基としては、限定はされないが、塩基性塩または
カチオン塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチ
レンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネ
シウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が挙げられる、

【0141】

実施形態は、本明細書に開示の化合物のプロドラッグも含む。一般に、そのようなプロ
ドラッグは、ｉｎｖｉｖｏで必要な化合物へと容易に変換できる化合物の機能誘導体で
ある。したがって、本発明の処置の方法では、用語「投与すること」は、具体的に開示さ
れた化合物によって、または具体的に開示できないが被験体への投与後にｉｎｖｉｖｏ
で特定の化合物へと変換する化合物によって、記載された様々な障害の処置を包含するも
のとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製の従来の手順は、例えば、「Ｄｅ
ｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、
１９８５年に記載される。

【0142】

化合物の結晶形態の一部は、多形として、および本発明に含まれることを意図するもの
として存在し得る。さらに、化合物の一部は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）また
は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得、そのような溶媒和物は一部の実施形態によ
って包含されることが意図される。

【0143】

本明細書に開示の化合物の調製のプロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これら
の異性体は、分取クロマトグラフィーなど従来の技術によって分離され得る。化合物は、
ラセミ形態で、または立体特異的合成または分割のいずれかによって個々のエナンチオマ
ーもしくはジアステレオマーとして調製され得る。例えば、化合物は、標準的な技術、例
えば、光学的に活性な塩基を用いる塩形成による立体異性体対の形成、続いて分別結晶化
および遊離酸の再生によってそれらの構成成分のエナンチオマーまたはジアステレオマー
に分割され得る。化合物は、立体異性体エステルまたはアミドの形成、続いてクロマトグ
ラフ分離およびキラル補助剤の除去によっても分割され得る。あるいは、化合物は、キラ
ルＨＰＬＣカラムを使用して分割され得る。全ての立体異性体、ラセミ混合物、ジアステ
レオマー、シス－トランス異性体、およびそれらのエナンチオマーが、一部の実施形態に
包含されることを理解されたい。

【0144】

６．３．医薬組成物
エストロゲン受容体陽性（ＥＲ^＋）がんの処置のための方法は、治療有効量のラソフォ
キシフェン、薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグを投与するステップを
含む。本発明のラソフォキシフェン、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグは、医
薬組成物に製剤化され得る。ラソフォキシフェン、薬学的に許容されるその塩、またはそ
のプロドラッグに加えて、組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝液、安定剤
または当業者に周知の他の材料をさらに含む。そのような材料は、非毒性であるべきであ
り、活性成分の効力を妨げるべきではない。担体または他の材料の正確な性質は、投与経
路、例えば、経口、静脈内、経皮、膣局部、または膣リングに依存し得る。

【0145】

経口投与のための医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤または液体の形態であってよ
い。錠剤は、固体担体、例えばゼラチンまたはアジュバントを含み得る。液体医薬組成物
は、通常、液体担体、例えば水、石油、動物油、植物油、鉱油または合成油を含む。生理
食塩溶液、デキストロースもしくは他の糖溶液、またはグリコール、例えばエチレングリ
コール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールもまた含まれ得る。

【0146】

非経口投与のため、ラソフォキシフェンは、パイロジェンフリーであり、好適なｐＨ、
等張性および安定性を有する非経口的に許容可能な水溶液の形態である。当業者は、例え
ば、塩化ナトリウム注射液、リンガー液、乳酸加リンガー液など等張性ビヒクルを使用し
て好適な溶液を十分調製することができる。保存剤、安定剤、緩衝液、抗酸化剤および／
または他の添加剤が、必要に応じて含まれ得る。

【0147】

膣局部投与のための医薬組成物は、軟膏、クリーム剤、ゲル剤またはローション剤の形
態であり得る。膣局部投与のための医薬組成物は、水、アルコール、動物油、植物油、鉱
油または合成油を含むことが多い。炭化水素（パラフィン）、羊毛脂、みつろう、マクロ
ゴール、乳化ろうまたはセトリミドも含まれ得る。

【0148】

組成物は、処置される状態に応じて、単独でまたは同時にもしくは逐次的に他の処置と
組み合わせて投与され得る。

【0149】

６．４．処置レジメン
ＥＲ^＋がんの処置のため、上記のように医薬組成物の形態で有効量のラソフォキシフェ
ンを投与する方法では、用語「処置」、「処置すること」などが本明細書において使用さ
れ、一般に、所望の薬理的および／または生理的効果を得ることを意味する。疾患、状態
、もしくはその症状を完全にもしくは部分的に予防することに関して、効果は予防的であ
ってよく、ならびに／または疾患もしくは状態および／もしくは症状などの疾患もしくは
状態に起因する有害効果の部分的もしくは完全な治癒に関して治療的であってよい。本明
細書で使用する場合、「処置」は、哺乳動物、特にヒトの疾患または状態の任意の処置を
網羅し、（ａ）疾患もしくは状態になりやすい場合があるが、それを有するとはまだ診断
されていない被験体での、疾患もしくは状態の発症を予防すること；（ｂ）疾患もしくは
状態を阻害すること（例えば、その発生を停止すること）；または（ｃ）疾患もしくは状
態を緩和すること（例えば、疾患または状態の退縮を引き起こし、１つまたは複数の症状
の改善をもたらすこと）を含む。任意の状態の改善は、標準的な方法および当技術分野で
公知の技術に従って容易に評価され得る。方法によって処置される疾患の被験体の集団は
、望ましくない状態または疾患を患っている被験体、ならびに状態または疾患の発生のリ
スクがある被験体を含む。

【0150】

用語「有効量」は、投与される場合所望の効果を産生する用量を意味する。正確な用量
は、処置の目的に依存し、公知の技術を使用して当業者によって確認できる。Ｌｌｏｙｄ
、ＴｈｅＡｒｔ，ＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙｏｆＰｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９年）参照。

【0151】

６．４．１．投与経路
様々な実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口、静脈内、経皮、膣局部、または膣
リング投与によって投与される。

【0152】

一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口投与によって患者に投与される。あ
る特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口で約０．５ｍｇ／日～経口で約１０
ｍｇ／日、例えば、経口で約０．５ｍｇ／日～経口で約５ｍｇ／日、経口で約０．５ｍｇ
／日～経口で約５ｍｇ／日、経口で約１ｍｇ／日～経口で約５ｍｇ／日、経口で約２ｍｇ
／日～経口で約５ｍｇ／日、経口で約３ｍｇ／日～経口で約５ｍｇ／日、経口で約４ｍｇ
／日～経口で約５ｍｇ／日、経口で約０．５ｍｇ／日～経口で約４ｍｇ／日、経口で約１
ｍｇ／日～経口で約４ｍｇ／日、経口で約２ｍｇ／日～経口で約４ｍｇ／日、経口で約３
ｍｇ／日～経口で約４ｍｇ／日、経口で約０．５ｍｇ／日～経口で約３ｍｇ／日、経口で
約１ｍｇ／日～経口で約３ｍｇ／日、経口で約２ｍｇ／日～経口で約３ｍｇ／日、経口で
約０．５ｍｇ／日～経口で約２ｍｇ／日、経口で約１ｍｇ／日～経口で約２ｍｇ／日、ま
たは経口で約０．５ｍｇ／日～経口で約１ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、
ラソフォキシフェンは、経口で約０．５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ラ
ソフォキシフェンは、経口で約１ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ラソフォ
キシフェンは、経口で約１．５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ラソフォキ
シフェンは、経口で約２ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ラソフォキシフェ
ンは、経口で約２．５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ラソフォキシフェン
は、経口で約３ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経
口で約３．５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口
で約４ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口で約４
．５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口で約５ｍ
ｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口で約６ｍｇ／日
で投与される。一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口で約７ｍｇ／日で投与
される。一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口で約８ｍｇ／日で投与される
。一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口で約９ｍｇ／日で投与される。一部
の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口で約１０ｍｇ／日で投与される。一部の他
の実施形態では、ラソフォキシフェンは、経口で１０ｍｇ／日より多く投与される。

【0153】

ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンが、内分泌耐性を獲得していないがんの
患者に投与される場合、ラソフォキシフェンは、内分泌耐性の予防のため、経口で０．５
ｍｇ／日より少なく投与され得る。ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンがアジ
ュバント処置としてがん患者に投与される場合、ラソフォキシフェンは、内分泌耐性の予
防のため、経口で０．５ｍｇ／日より少なく投与され得る。

【0154】

ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、１日に１回投与される。ある特定の
実施形態では、ラソフォキシフェンは、２日に１回投与される。ある特定の実施形態では
、ラソフォキシフェンは、３日に１回投与される。ある特定の実施形態では、ラソフォキ
シフェンは、４日に１回投与される。ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、
５日に１回投与される。ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、６日に１回投
与される。ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、週に１回投与される。ある
特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、２週間に１回投与される。ある特定の実施
形態では、ラソフォキシフェンは、３週間に１回投与される。ある特定の実施形態では、
ラソフォキシフェンは、月に１回投与される。

【0155】

一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、膣リング投与によって患者に投与される
。これらの実施形態の一部では、ラソフォキシフェンは、２週間に１回投与される。これ
らの実施形態の一部では、ラソフォキシフェンは、３週間に１回投与される。これらの実
施形態の一部では、ラソフォキシフェンは、月に１回投与される。これらの実施形態の一
部では、ラソフォキシフェンは、２ヵ月に１回投与される。これらの実施形態の一部では
、ラソフォキシフェンは、３ヵ月に１回投与される。これらの実施形態の一部では、ラソ
フォキシフェンは、４ヵ月に１回投与される。

【0156】

一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、１年間ＥＲ^＋がん患者に投与される。一
部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、２年間患者に投与される。一部の実施形態で
は、ラソフォキシフェンは、３年間患者に投与される。一部の実施形態では、ラソフォキ
シフェンは、４年間患者に投与される。一部の実施形態では、ラソフォキシフェンは、５
年間患者に投与される。一部の他の実施形態では、ラソフォキシフェンは、５年より長く
患者に投与される。ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、患者のがんが療法
中に進行するまで患者に投与される。

【0157】

６．４．２．組み合わせ療法
様々な実施形態では、ラソフォキシフェンは、単独でまたは他の療法と組み合わせての
いずれかで投与される。ある特定の実施形態では、ラソフォキシフェンは、少なくとも１
つの他の療法と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、ラソフォキシフェンおよ
び他の療法は、一緒に（同時に）投与される。一部の他の実施形態では、ラソフォキシフ
ェンおよび他の療法は、異なる時間で（逐次的に）投与される。

【0158】

特定の実施形態では、患者が処置されるさらなる療法は、内分泌療法である。様々な実
施形態では、患者は、少なくとも１つのラインのさらなる内分泌療法によって処置される
。一部の他の実施形態では、患者は、１つのラインのさらなる内分泌療法によって処置さ
れる。一部の他の実施形態では、患者は、複数のラインのさらなる内分泌療法によって処
置される。

【0159】

一部の実施形態では、患者は、元々の用量でさらなる内分泌療法によって処置される。
一部の他の実施形態では、患者は、元々の用量よりも高い用量でさらなる内分泌療法によ
って処置される。ある特定の実施形態では、患者は、元々の用量よりも低い用量でさらな
る内分泌療法によって処置される。

【0160】

ある特定の実施形態では、さらなる内分泌療法は、ラソフォキシフェン以外の選択的Ｅ
Ｒ調節薬（ＳＥＲＭ）による処置である。これらの実施形態の一部では、選択的ＥＲ調節
薬は、タモキシフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、トレミフェン、およびオス
ペミフェン（ｏｓｐｅｒｍｉｆｅｎｅ）から選択される。ある特定の実施形態では、選択
的ＥＲ調節薬はタモキシフェンである。

【0161】

ある特定の実施形態では、さらなる内分泌療法は、選択的ＥＲ分解薬（ＳＥＲＤ）によ
る処置である。これらの実施形態の一部では、選択的ＥＲ分解薬は、フルベストラント、
ＲＡＤ１９０１、ＡＲＮ－８１０（ＧＤＣ－０８１０）、およびＡＺＤ９４９６から選択
される。ある特定の実施形態では、選択的ＥＲ分解薬はフルベストラントである。

【0162】

ある特定の実施形態では、さらなる内分泌療法は、アロマターゼ阻害薬による処置であ
る。これらの実施形態の一部では、アロマターゼ阻害薬は、エキセメスタン（Ａｒｏｍａ
ｓｉｎ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、およびアナストロ
ゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））から選択される。

【0163】

様々な実施形態では、さらなる療法は、患者への有効量の細胞周期阻害薬の投与である
。ある特定の実施形態では、さらなる療法は、有効量のサイクリン依存性キナーゼ４／６
（ＣＤＫ４／６）阻害薬の投与である。一部の実施形態では、さらなる療法は、パルボシ
クリブ、アベマシクリブ、およびリボシクリブの群より選択されるＣＤＫ４／６阻害薬で
ある。

【0164】

一部の実施形態では、さらなる療法は、患者への、ＥＲ転写活性とクロストークするお
よびそれを活性化する経路の阻害薬の投与である。ある特定の実施形態では、さらなる療
法は、ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）阻害薬である。具体的な実施形態では、ｍ
ＴＯＲ阻害薬はエベロリムスである。これらの実施形態の一部では、エベロリムスと組み
合わせたラソフォキシフェンは、単独療法としてまたはＣＤＫ４／６阻害薬との組み合わ
せでのいずれかで非ステロイド性ＡＩおよび／またはフルベストラント中に進行した局所
進行性または転移性乳がんを有する閉経後の女性に投与される。様々な実施形態では、さ
らなる療法は、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害薬または熱ショックタン
パク質９０（ＨＳＰ９０）阻害薬である。

【0165】

様々な実施形態では、さらなる療法は、患者への有効量の増殖因子阻害薬の投与である
。ある特定の実施形態では、さらなる療法は、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）阻
害薬である。一部の実施形態では、ＨＥＲ２阻害薬はトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉ
ｎ（登録商標））である。一部の他の実施形態では、ＨＥＲ２阻害薬はトラスツズマブエ
ムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））である。

【0166】

一部の実施形態では、さらなる療法は、患者に有効量のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤ
ＡＣ）阻害薬を投与することである。様々な実施形態では、ＨＤＡＣ阻害薬は、ボリノス
タット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））
、チダミド（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標））、パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録
商標））、ベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、ＰＸＤ１０１）、バルプロ
酸（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標）、Ｄｅｐａｋｅｎｅ（登録商標）、Ｓｔａｖｚｏｒ（
登録商標））、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、アベキシノスタット（ＰＣＩ－
２４７８１）、エンチノスタット（ＭＳ－２７５）、プラシノスタット（ＳＢ９３９）、
レスミノスタット（４ＳＣ－２０１）、ギビノスタット（ＩＴＦ２３５７）、キシノスタ
ット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、ケベトリン、ＣＵＤＣ－１０１、ＡＲ－４２、テフ
ィノスタット（ＣＨＲ－２８３５）、ＣＨＲ－３９９６、４ＳＣ２０２、ＣＧ２００７４
５、ロシリノスタット（ＡＣＹ－１２１５）、またはスルホラファンである。ある特定の
実施形態では、患者がＨＥＲ２阻害薬によって処置されていない条件で、ＨＤＡＣ阻害薬
は、エンチノスタット（ＭＳ－２７５）である。ある特定の他の実施形態では、ＨＤＡＣ
阻害薬はボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））である。さらにある特定の他の
実施形態では、ＨＤＡＣ阻害薬はロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））である。

【0167】

一部の実施形態では、さらなる療法は、患者に有効量のチェックポイント阻害薬を投与
することである。ある特定の実施形態では、チェックポイント阻害薬は抗体である。これ
らの実施形態の一部では、チェックポイント阻害薬は、プログラム細胞死タンパク質１（
ＰＤ－１）、プログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、または細胞傷害性Ｔリンパ球関
連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）に特異的な抗体である。一部の実施形態では、ＰＤ－１
抗体は、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはニボルマブ（Ｏｐｄ
ｉｖｏ（登録商標））である。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブ（
Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））である。

【0168】

ある特定の実施形態では、さらなる療法は、患者に有効量のがんワクチンを投与するこ
とである。

【0169】

一部の実施形態では、さらなる療法は、患者に有効量のデノスマブを投与することであ
る。

【0170】

一部の実施形態では、さらなる療法は、患者に有効量のセロトニン－ノルエピネフリン
再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、また
はガバペンチンを投与することである。ある特定の実施形態では、ＳＮＲＩはベンラファ
キシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））である。

【0171】

６．４．３．臨床エンドポイント
６．４．３．１．一次臨床エンドポイント
様々な実施形態では、方法は、ＥＲ^＋がん患者の無病生存を増加するのに有効な量のラ
ソフォキシフェンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、ＥＲ^＋がん
の再発を低減するのに有効な量でラソフォキシフェンを投与するステップを含む。一部の
実施形態では、方法は、ＥＲ^＋がんの再発までの時間を増加させるのに有効な量でラソフ
ォキシフェンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、ＥＲ^＋がんの転
移を低減するのに有効な量でラソフォキシフェンを投与するステップを含む。一部の実施
形態では、方法は、ＥＲ^＋がん患者の無増悪生存の期間を増加させるのに有効な量でラソ
フォキシフェンを投与するステップを含む。

【0172】

様々な実施形態では、方法は、ＥＲ^＋乳がん患者の無病生存を増加させる。ある特定の
実施形態では、方法は、ＥＲ^＋乳がんの再発を低減する。ある特定の実施形態では、方法
は、ＥＲ^＋乳がんの再発までの時間を増加させる。ある特定の実施形態では、方法は、Ｅ
Ｒ^＋乳がんの骨への転移を低減する。ある特定の実施形態では、方法は、ＥＲ^＋乳がんの
骨以外の組織への転移を低減する。ある特定の実施形態では、方法は、ＥＲ^＋乳がん患者
の無増悪生存の期間を増加させる。

【0173】

様々な実施形態では、方法は、内分泌耐性を有するＥＲ^＋がん患者の無病生存を増加さ
せる。一部の実施形態では、方法は、内分泌耐性を有する患者のがんの再発を低減する。
一部の実施形態では、方法は、内分泌耐性を有する患者のがんの再発までの時間を増加さ
せる。一部の実施形態では、方法は、内分泌耐性を有する患者のがんの転移を低減する。
一部の実施形態では、方法は、内分泌耐性を有するＥＲ^＋がん患者の無増悪生存の期間を
増加させる。

【0174】

一部の好ましい実施形態では、方法は、内分泌耐性を発生したＥＲ^＋局所進行性または
転移性乳がんを有する患者の無病生存を増加させ、再発を低減し、再発までの時間を増加
させ、転移を低減し、および／または無増悪生存の期間を増加させる。特定の実施形態で
は、乳がんは、本明細書で論じたＥＳＲ１変異のうちの１つまたは複数の獲得によって内
分泌耐性を発生している。一部の実施形態では、方法は、選択圧を低減し、処置の間のＥ
Ｒ^＋局所進行性または転移性乳がんにおいて内分泌耐性クローンの拡大を予防する。

【0175】

６．４．３．２．二次臨床エンドポイント
一部の実施形態では、方法は、骨粗鬆症を引き起こすまたは骨粗鬆症になりやすくする
１つまたは複数の薬物によって同時に処置されている女性において、骨折および骨減少症
の予防に有効である。

【0176】

一部の実施形態では、方法は、外陰膣萎縮症（ＶＶＡ）を引き起こすまたは外陰膣萎縮
症（ＶＶＡ）になりやすくする１つまたは複数の薬物によって同時に処置されている女性
において、膣ｐＨの減少、膣潤滑の増加、および／または膣細胞成熟指数の改善に有効で
ある。

【0177】

一部の実施形態では、方法は、性機能不全を引き起こすまたは性機能不全になりやすく
する１つまたは複数の薬物によって同時に処置されている女性において、性機能不全の１
つまたは複数の症状を低減する。

【0178】

一部の実施形態では、方法は、のぼせを引き起こすまたはのぼせになりやすくする１つ
または複数の薬物によって同時に処置されている女性においてのぼせを処置する。

【0179】

一部の実施形態では、方法は、関節痛、泌尿生殖器症状、骨減少症、および骨折から選
択される１つまたは複数の生活の質の尺度を増加させる。

【0180】

６．５．さらなる実施形態
さらなる実施形態を、以下の番号付けした実施形態において提供する。
１．女性の局所進行性または転移性乳がんを処置する方法であって、
ａ）エストロゲン受容体陽性（ＥＲ^＋）局所進行性または転移性乳がんと診断された患
者を処置のために選択するステップ；および
ｂ）選択された患者に有効量のラソフォキシフェン、薬学的に許容されるその塩、また
はそのプロドラッグを投与するステップ
を含む、方法。
２．患者が、１つまたは複数のラインの内分泌療法によって以前に処置されている、実施
形態１に記載の方法。
３．患者が、複数のラインの内分泌療法によって以前に処置されている、実施形態２に記
載の方法。
４．患者が以前に処置された内分泌療法が、選択的ＥＲ調節薬（ＳＥＲＭ）である、実施
形態２または実施形態３に記載の方法。
５．ＳＥＲＭが、タモキシフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、トレミフェン、
またはオスペミフェンである、実施形態４に記載の方法。
６．患者が以前に処置された内分泌療法が、選択的ＥＲ分解薬（ＳＥＲＤ）である、実施
形態２または実施形態３に記載の方法。
７．ＳＥＲＤが、フルベストラント、ＲＡＤ１９０１、ＡＲＮ－８１０（ＧＤＣ－０８１
０）、またはＡＺＤ９４９６である、実施形態６に記載の方法。
８．患者が以前に処置された内分泌療法が、アロマターゼ阻害薬である、実施形態２また
は実施形態３に記載の方法。
９．アロマターゼ阻害薬が、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、レトロ
ゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、またはアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登
録商標））である、実施形態８に記載の方法。
１０．患者が内分泌療法後に疾患進行を有する、実施形態２から９のいずれか１つに記載
の方法。
１１．患者の局所進行性または転移性がんが、ラソフォキシフェン以外の内分泌療法に対
して耐性である、実施形態１から１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．患者の局所進行性または転移性がんが、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子
のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異を有
する、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．患者が、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガンド結合ドメイン（ＬＢ
Ｄ）内に少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異を有することが以前に決定されてい
る、実施形態１２に記載の方法。
１４．患者がエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ
）内に少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異を有することを決定する先行ステップ
をさらに含む、実施形態１３に記載の方法。
１５．少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｄ５３８、Ｙ５３７、Ｌ
５３６、Ｐ５３５、Ｖ５３４、Ｓ４６３、Ｖ３９２、およびＥ３８０のいずれか１つにあ
る、実施形態１２から１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｄ５３８にある、実施形
態１５に記載の方法。
１７．変異がＤ５３８Ｇである、実施形態１６に記載の方法。
１８．少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｙ５３７にある、実施形
態１５に記載の方法。
１９．変異が、Ｙ５３７Ｓ、Ｙ５３７Ｎ、Ｙ５３７Ｃ、またはＹ５３７Ｑである、実施形
態１８に記載の方法。
２０．変異がＹ５３７Ｃである、実施形態１９に記載の方法。
２１．少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｌ５３６にある、実施形
態１５に記載の方法。
２２．変異が、Ｌ５３６ＲまたはＬ５３６Ｑである、実施形態２１に記載の方法。
２３．少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｐ５３５にある、実施形
態１５に記載の方法。
２４．変異がＰ５３５Ｈである、実施形態２３に記載の方法。
２５．少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｖ５３４にある、実施形
態１５に記載の方法。
２６．変異がＶ５３４Ｅである、実施形態２５に記載の方法。
２７．少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｓ４６３にある、実施形
態１５に記載の方法。
２８．変異がＳ４６３Ｐである、実施形態２７に記載の方法。
２９．少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｖ３９２にある、実施形
態１５に記載の方法。
３０．変異がＶ３９２Ｉである、実施形態２９に記載の方法。
３１．少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｅ３８０にある、実施形
態１５に記載の方法。
３２．変異がＥ３８０Ｑである、実施形態３１に記載の方法。
３３．患者の血清エストラジオールレベルが、少なくとも０．３５ｎｇ／ｄＬである、実
施形態１２から３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．患者の血清エストラジオールレベルが、約０．３０ｎｇ／ｄＬ～約０．３５ｎｇ／
ｄＬである、実施形態１２から３２のいずれか１つに記載の方法。
３５．患者の血清エストラジオールレベルが、約０．２５ｎｇ／ｄＬ～約０．３０ｎｇ／
ｄＬである、実施形態１２から３２のいずれか１つに記載の方法。
３６．ラソフォキシフェンが、ラソフォキシフェン酒石酸塩として投与される、実施形態
１から３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．ラソフォキシフェンが、経口、静脈内、経皮、膣局部、または膣リング投与によっ
て投与される、実施形態１から３６のいずれか１つに記載の方法。
３８．ラソフォキシフェンが、経口投与によって投与される、実施形態３７に記載の方法
。
３９．ラソフォキシフェンが、経口で約０．５ｍｇ／日～経口で約１０ｍｇ／日で投与さ
れる、実施形態３８に記載の方法。
４０．ラソフォキシフェンが、経口で約０．５ｍｇ／日～経口で約５ｍｇ／日で投与され
る、実施形態３９に記載の方法。
４１．ラソフォキシフェンが、経口で約１ｍｇ／日～経口で約５ｍｇ／日で投与される、
実施形態４０に記載の方法。
４２．ラソフォキシフェンが、経口で１ｍｇ／日で投与される、実施形態４０に記載の方
法。
４３．ラソフォキシフェンが、経口で５ｍｇ／日で投与される、実施形態４０に記載の方
法。
４４．ラソフォキシフェンが、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日
に１回、６日に１回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または月に１回投与され
る、実施形態１から４３のいずれか１つに記載の方法。
４５．少なくとも１つのさらなる内分泌療法によって上記患者を処置するステップをさら
に含む、実施形態１から４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．上記患者が、元々の用量でさらなる内分泌療法によって処置される、実施形態４５
に記載の方法。
４７．上記患者が、元々の用量より高い用量でさらなる内分泌療法によって処置される、
実施形態４５に記載の方法。
４８．さらなる内分泌療法が、ラソフォキシフェン以外の選択的ＥＲ調節薬（ＳＥＲＭ）
による処置である、実施形態４５から４７のいずれか１つに記載の方法。
４９．さらなる内分泌療法が、選択的ＥＲ分解薬（ＳＥＲＤ）による処置である、実施形
態４５から４７のいずれか１つに記載の方法。
５０．さらなる内分泌療法が、アロマターゼ阻害薬による処置である、実施形態４５から
４７のいずれか１つに記載の方法。
５１．上記患者に有効量のサイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害薬を投
与するステップをさらに含む、実施形態１から４４のいずれか１つに記載の方法。
５２．上記ＣＤＫ４／６阻害薬が、パルボシクリブ、アベマシクリブ、またはリボシクリ
ブである、実施形態５１に記載の方法。
５３．上記患者に有効量のラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）阻害薬を投与するステ
ップをさらに含む、実施形態１から４４のいずれか１つに記載の方法。
５４．上記ｍＴＯＲ阻害薬がエベロリムスである、実施形態５３に記載の方法。
５５．上記患者に有効量のホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害薬または熱シ
ョックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害薬を投与するステップをさらに含む、実施形態
１から４４のいずれか１つに記載の方法。
５６．上記患者に有効量のヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）阻害薬を投与するステ
ップをさらに含む、実施形態１から４４のいずれか１つに記載の方法。
５７．上記ＨＥＲ２阻害薬が、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））また
はトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））である、実施形態５６に
記載の方法。
５８．上記患者に有効量のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬を投与するステッ
プをさらに含む、実施形態１から４４のいずれか１つに記載の方法。
５９．上記ＨＤＡＣ阻害薬が、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））、ロミデ
プシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））、チダミド（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標））、パ
ノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標））、ベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（
登録商標）、ＰＸＤ１０１）、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標）、Ｄｅｐａｋ
ｅｎｅ（登録商標）、Ｓｔａｖｚｏｒ（登録商標））、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１
０３）、アベキシノスタット（ＰＣＩ－２４７８１）、エンチノスタット（ＭＳ－２７５
）、プラシノスタット（ＳＢ９３９）、レスミノスタット（４ＳＣ－２０１）、ギビノス
タット（ＩＴＦ２３５７）、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、ケベトリン
、ＣＵＤＣ－１０１、ＡＲ－４２、テフィノスタット（ＣＨＲ－２８３５）、ＣＨＲ－３
９９６、４ＳＣ２０２、ＣＧ２００７４５、ロシリノスタット（ＡＣＹ－１２１５）、ま
たはスルホラファンである、実施形態５８に記載の方法。
６０．上記患者に有効量のチェックポイント阻害薬を投与するステップをさらに含む、実
施形態１から４４のいずれか１つに記載の方法。
６１．上記チェックポイント阻害薬が、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）、プ
ログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、または細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４
（ＣＴＬＡ－４）に特異的な抗体である、実施形態６０に記載の方法。
６２．上記ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））または
ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である、実施形態６１に記載の方法。
６３．上記ＣＴＬＡ－４抗体がイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））である、実施
形態６１に記載の方法。
６４．上記患者に有効量のがんワクチンを投与するステップをさらに含む、実施形態１か
ら４４のいずれか１つに記載の方法。
６５．患者が閉経前である、実施形態１から６４のいずれか１つに記載の方法。
６６．患者が、局所進行性または転移性ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを有する、実施形態６
５に記載の方法。
６７．患者が、非ステロイドアロマターゼ阻害薬（ＡＩ）、フルベストラント、ＣＤＫ４
／６阻害薬と組み合わせたＡＩ、またはＣＤＫ４／６阻害薬と組み合わせたフルベストラ
ントの間、第１のホルモン処置中に進行している、実施形態６５に記載の方法。
６８．患者が閉経前後である、実施形態１から６４のいずれか１つに記載の方法。
６９．患者が局所進行性または転移性ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを有する、実施形態６８
に記載の方法。
７０．患者が、非ステロイドアロマターゼ阻害薬（ＡＩ）、フルベストラント、ＣＤＫ４
／６阻害薬と組み合わせたＡＩ、またはＣＤＫ４／６阻害薬と組み合わせたフルベストラ
ントの間、第１のホルモン処置中に進行している、実施形態６９に記載の方法。
７１．患者が閉経後である、実施形態１から６４のいずれか１つに記載の方法。
７２．患者が、局所進行性または転移性ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを有する、実施形態７
１に記載の方法。
７３．患者が、非ステロイドアロマターゼ阻害薬（ＡＩ）、フルベストラント、ＣＤＫ４
／６阻害薬と組み合わせたＡＩ、またはＣＤＫ４／６阻害薬と組み合わせたフルベストラ
ントの間、第１のホルモン処置中に進行している、実施形態７２に記載の方法。
７４．女性の原発性乳がんを処置する方法であって、
ａ）エストロゲン受容体陽性（ＥＲ^＋）原発性乳がんと診断された患者を処置のために
選択するステップ；および
ｂ）選択された患者に有効量のラソフォキシフェン、薬学的に許容されるその塩、また
はそのプロドラッグを投与するステップ
を含む、方法。
７５．ラソフォキシフェンが、ラソフォキシフェン酒石酸塩として投与される、実施形態
７４に記載の方法。
７６．ラソフォキシフェンが、経口、静脈内、経皮、膣局部、または膣リング投与によっ
て投与される、実施形態７４または実施形態７５に記載の方法。
７７．ラソフォキシフェンが、経口投与によって投与される、実施形態７６に記載の方法
。
７８．ラソフォキシフェンが、経口で約０．５ｍｇ／日～経口で約１０ｍｇ／日で投与さ
れる、実施形態７７に記載の方法。
７９．ラソフォキシフェンが、経口で約０．５ｍｇ／日～経口で約５ｍｇ／日で投与され
る、実施形態７８に記載の方法。
８０．ラソフォキシフェンが、経口で約１ｍｇ／日～経口で約５ｍｇ／日で投与される、
実施形態７９に記載の方法。
８１．ラソフォキシフェンが、経口で１ｍｇ／日で投与される、実施形態７９に記載の方
法。
８２．ラソフォキシフェンが、経口で５ｍｇ／日で投与される、実施形態７９に記載の方
法。
８３．ラソフォキシフェンが、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日
に１回、６日に１回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または月に１回投与され
る、実施形態７４から８２のいずれか１つに記載の方法。
８４．少なくとも１つのさらなる内分泌療法によって上記患者を処置するステップをさら
に含む、実施形態７４から８３のいずれか１つに記載の方法。
８５．上記患者が、元々の用量でさらなる内分泌療法によって処置される、実施形態８４
に記載の方法。
８６．上記患者が、元々の用量より高い用量でさらなる内分泌療法によって処置される、
実施形態８４に記載の方法。
８７．さらなる内分泌療法が、ラソフォキシフェン以外の選択的ＥＲ調節薬（ＳＥＲＭ）
による処置である、実施形態８４から８６のいずれか１つに記載の方法。
８８．さらなる内分泌療法が、選択的ＥＲ分解薬（ＳＥＲＤ）による処置である、実施形
態８４から８６のいずれか１つに記載の方法。
８９．さらなる内分泌療法が、アロマターゼ阻害薬による処置である、実施形態８４から
８６のいずれかに１つに記載の方法。
９０．上記患者に有効量のサイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害薬を投
与するステップをさらに含む、実施形態７４から８３のいずれかに１つに記載の方法。
９１．上記ＣＤＫ４／６阻害薬が、パルボシクリブ、アベマシクリブ、またはリボシクリ
ブである、実施形態９０に記載の方法。
９２．上記患者に有効量のラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）阻害薬を投与するステ
ップをさらに含む、実施形態７４から８３のいずれかに１つに記載の方法。
９３．上記ｍＴＯＲ阻害薬がエベロリムスである、実施形態９２に記載の方法。
９４．上記患者に有効量のホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害薬または熱シ
ョックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害薬を投与するステップをさらに含む、実施形態
７４から８３のいずれかに１つに記載の方法。
９５．上記患者に有効量のヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）阻害薬を投与するステ
ップをさらに含む、実施形態７４から８３のいずれかに１つに記載の方法。
９６．上記ＨＥＲ２阻害薬が、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））また
はトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））である、実施形態９５に
記載の方法。
９７．上記患者に有効量のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬を投与するステッ
プをさらに含む、実施形態７４から８３のいずれかに１つに記載の方法。
９８．上記ＨＤＡＣ阻害薬が、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））、ロミデ
プシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））、チダミド（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標））、パ
ノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標））、ベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（
登録商標）、ＰＸＤ１０１）、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標）、Ｄｅｐａｋ
ｅｎｅ（登録商標）、Ｓｔａｖｚｏｒ（登録商標））、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１
０３）、アベキシノスタット（ＰＣＩ－２４７８１）、エンチノスタット（ＭＳ－２７５
）、プラシノスタット（ＳＢ９３９）、レスミノスタット（４ＳＣ－２０１）、ギビノス
タット（ＩＴＦ２３５７）、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、ケベトリン
、ＣＵＤＣ－１０１、ＡＲ－４２、テフィノスタット（ＣＨＲ－２８３５）、ＣＨＲ－３
９９６、４ＳＣ２０２、ＣＧ２００７４５、ロシリノスタット（ＡＣＹ－１２１５）、ま
たはスルホラファンである、実施形態９７に記載の方法。
９９．上記患者に有効量のチェックポイント阻害薬を投与するステップをさらに含む、実
施形態７４から８３のいずれか１つに記載の方法。
１００．上記チェックポイント阻害薬が、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）、
プログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、または細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質
４（ＣＴＬＡ－４）に特異的な抗体である、実施形態９９に記載の方法。
１０１．上記ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））また
はニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である、実施形態１００に記載の方法。
１０２．上記ＣＴＬＡ－４抗体がイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））である、実
施形態１００に記載の方法。
１０３．上記患者に有効量のがんワクチンを投与するステップをさらに含む、実施形態７
４から８３のいずれか１つに記載の方法。
１０４．患者が閉経前である、実施形態７４から１０３のいずれか１つに記載の方法。
１０５．患者が閉経前後である、実施形態７４から１０３のいずれか１つに記載の方法。
１０６．患者が閉経後である、実施形態７４から１０３のいずれか１つに記載の方法。
１０７．エストロゲン受容体陽性（ＥＲ^＋）乳がんのアジュバント療法の方法であって、
ＥＲ^＋乳がんの一次処置を受けた患者に有効量のラソフォキシフェン、薬学的に許容さ
れるその塩、またはそのプロドラッグをアロマターゼ阻害薬と組み合わせて投与するステ
ップ
を含む、方法。
１０８．ラソフォキシフェンが、アロマターゼ阻害薬の投与中に連続的に投与される、実
施形態１０７に記載の方法。
１０９．ラソフォキシフェンが、アロマターゼ阻害薬の投与中に周期的に投与される、実
施形態１０７に記載の方法。
１１０．ラソフォキシフェンの投薬レジメンが、アロマターゼ阻害薬の投薬レジメンとは
異なる、実施形態１０７から１０９のいずれか１つに記載の方法。
１１１．ラソフォキシフェンが、ラソフォキシフェン酒石酸塩として投与される、実施形
態１０７から１１０のいずれか１つに記載の方法。
１１２．アロマターゼ阻害薬が、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、レ
トロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、またはアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ
（登録商標））である、実施形態１０７から１１１のいずれか１つに記載の方法。
１１３．ラソフォキシフェンが、経口、静脈内、経皮、膣局部、または膣リング投与によ
って投与される、実施形態１０７から１１２のいずれか１つに記載の方法。
１１４．ラソフォキシフェンが、経口投与によって投与される、実施形態１１３に記載の
方法。
１１５．ラソフォキシフェンが、経口で約０．５ｍｇ／日～経口で約１０ｍｇ／日で投与
される、実施形態１１４に記載の方法。
１１６．ラソフォキシフェンが、経口で約０．５ｍｇ／日～経口で約５ｍｇ／日で投与さ
れる、実施形態１１５に記載の方法。
１１７．ラソフォキシフェンが、経口で約１ｍｇ／日～経口で約５ｍｇ／日で投与される
、実施形態１１６に記載の方法。
１１８．ラソフォキシフェンが、経口で１ｍｇ／日で投与される、実施形態１１６に記載
の方法。
１１９．ラソフォキシフェンが、経口で５ｍｇ／日で投与される、実施形態１１６に記載
の方法。
１２０．ラソフォキシフェンが、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５
日に１回、６日に１回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または月に１回投与さ
れる、実施形態１０７から１１９のいずれか１つに記載の方法。
１２１．さらなる内分泌療法によって上記患者を処置するステップをさらに含む、実施形
態１０７から１２０のいずれか１つに記載の方法。
１２２．さらなる内分泌療法が、選択的ＥＲ分解薬（ＳＥＲＤ）による処置である、実施
形態１２１に記載の方法。
１２３．上記患者に有効量のサイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害薬を
投与するステップをさらに含む、実施形態１０７から１２０のいずれか１つに記載の方法
。
１２４．上記ＣＤＫ４／６阻害薬が、パルボシクリブ、アベマシクリブ、またはリボシク
リブである、実施形態１２３に記載の方法。
１２５．上記患者に有効量のラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）阻害薬を投与するス
テップをさらに含む、実施形態１０７から１２０のいずれか１つに記載の方法。
１２６．上記ｍＴＯＲ阻害薬がエベロリムスである、実施形態１２５に記載の方法。
１２７．上記患者に有効量のホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害薬または熱
ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害薬を投与するステップをさらに含む、実施形
態１０７から１２０のいずれか１つに記載の方法。
１２８．上記患者に有効量のヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）阻害薬を投与するス
テップをさらに含む、実施形態１０７から１２０のいずれか１つに記載の方法。
１２９．上記ＨＥＲ２阻害薬が、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））ま
たはトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））である、実施形態１２
８に記載の方法。
１３０．上記患者に有効量のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬を投与するステ
ップをさらに含む、実施形態１０７から１２０のいずれか１つに記載の方法。
１３１．上記ＨＤＡＣ阻害薬が、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））、ロミ
デプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））、チダミド（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標））、
パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標））、ベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ
（登録商標）、ＰＸＤ１０１）、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標）、Ｄｅｐａ
ｋｅｎｅ（登録商標）、Ｓｔａｖｚｏｒ（登録商標））、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０
１０３）、アベキシノスタット（ＰＣＩ－２４７８１）、エンチノスタット（ＭＳ－２７
５）、プラシノスタット（ＳＢ９３９）、レスミノスタット（４ＳＣ－２０１）、ギビノ
スタット（ＩＴＦ２３５７）、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、ケベトリ
ン、ＣＵＤＣ－１０１、ＡＲ－４２、テフィノスタット（ＣＨＲ－２８３５）、ＣＨＲ－
３９９６、４ＳＣ２０２、ＣＧ２００７４５、ロシリノスタット（ＡＣＹ－１２１５）、
またはスルホラファンである、実施形態１３０に記載の方法。
１３２．上記患者に有効量のチェックポイント阻害薬を投与するステップをさらに含む、
実施形態１０７から１２０のいずれか１つに記載の方法。
１３３．上記チェックポイント阻害薬が、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）、
プログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、または細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質
４（ＣＴＬＡ－４）に特異的な抗体である、実施形態１３２に記載の方法。
１３４．上記ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））また
はニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である、実施形態１３３に記載の方法。
１３５．上記ＣＴＬＡ－４抗体がイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））である、実
施形態１３３に記載の方法。
１３６．上記患者に有効量のがんワクチンを投与するステップをさらに含む、実施形態１
０７から１２０のいずれか１つに記載の方法。
１３７．ラソフォキシフェンが、骨量を改善するのに十分な量およびスケジュールで投与
される、実施形態１０７から１３６のいずれか１つに記載の方法。
１３８．ラソフォキシフェンが、ＶＶＡの症状を改善するのに十分な量およびスケジュー
ルで投与される、実施形態１０７から１３６のいずれか１つに記載の方法。
１３９．患者が閉経前である、実施形態１０７から１３８のいずれか１つに記載の方法。
１４０．患者が閉経前後である、実施形態１０７から１３８のいずれか１つに記載の方法
。
１４１．患者が閉経後である、実施形態１０７から１３８のいずれか１つに記載の方法。
１４２．女性の乳がん以外のがんを処置する方法であって、
ａ）乳がん以外のエストロゲン受容体陽性（ＥＲ^＋）がんと診断され、エストロゲン受
容体１（ＥＳＲ１）遺伝子に少なくとも１つの機能獲得型変異を有する患者を処置のため
に選択するステップ；および
ｂ）選択された患者に有効量のラソフォキシフェン、薬学的に許容されるその塩、また
はそのプロドラッグを投与するステップ
を含む、方法。
１４３．患者が、ＥＲ^＋卵巣がんと診断されている、実施形態１４２に記載の方法。
１４４．患者が、ＥＲ^＋肺がんと診断されている、実施形態１４２に記載の方法。
１４５．ラソフォキシフェンが、ラソフォキシフェン酒石酸塩として投与される、実施形
態１４２から１４４のいずれか１つに記載の方法。
１４６．ラソフォキシフェンが、経口、静脈内、経皮、膣局部、または膣リング投与によ
って投与される、実施形態１４２から１４５のいずれか１つに記載の方法。
１４７．ラソフォキシフェンが、経口投与によって投与される、実施形態１４６に記載の
方法。
１４８．ラソフォキシフェンが、経口で約０．５ｍｇ／日～経口で約１０ｍｇ／日で投与
される、実施形態１４７に記載の方法。
１４９．ラソフォキシフェンが、経口で約０．５ｍｇ／日～経口で約５ｍｇ／日で投与さ
れる、実施形態１４８に記載の方法。
１５０．ラソフォキシフェンが、経口で約１ｍｇ／日～経口で約５ｍｇ／日で投与される
、実施形態１４９に記載の方法。
１５１．ラソフォキシフェンが、経口で１ｍｇ／日で投与される、実施形態１４９に記載
の方法。
１５２．ラソフォキシフェンが、経口で５ｍｇ／日で投与される、実施形態１４９に記載
の方法。
１５３．ラソフォキシフェンが、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５
日に１回、６日に１回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または月に１回投与さ
れる、実施形態１４２から１５２のいずれか１つに記載の方法。
１５４．少なくとも１つのさらなる内分泌療法によって上記患者を処置するステップをさ
らに含む、実施形態１４２から１５３のいずれか１つに記載の方法。
１５５．上記患者が、元々の用量でさらなる内分泌療法によって処置される、実施形態１
５４に記載の方法。
１５６．上記患者が、元々の用量より高い用量でさらなる内分泌療法によって処置される
、実施形態１５４に記載の方法。
１５７．さらなる内分泌療法が、ラソフォキシフェン以外の選択的ＥＲ調節薬（ＳＥＲＭ
）による処置である、実施形態１５４から１５６のいずれか１つに記載の方法。
１５８．さらなる内分泌療法が、選択的ＥＲ分解薬（ＳＥＲＤ）による処置である、実施
形態１５４から１５６のいずれか１つに記載の方法。
１５９．さらなる内分泌療法が、アロマターゼ阻害薬による処置である、実施形態１５４
から１５６のいずれか１つに記載の方法。
１６０．上記患者に有効量のサイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害薬を
投与するステップをさらに含む、実施形態１４２から１５３のいずれか１つに記載の方法
。
１６１．上記ＣＤＫ４／６阻害薬が、パルボシクリブ、アベマシクリブ、またはリボシク
リブである、実施形態１６０に記載の方法。
１６２．上記患者に有効量のラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）阻害薬を投与するス
テップをさらに含む、実施形態１４２から１５３のいずれか１つに記載の方法。
１６３．上記ｍＴＯＲ阻害薬がエベロリムスである、実施形態１６２に記載の方法。
１６４．上記患者に有効量のホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害薬または熱
ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害薬を投与するステップをさらに含む、実施形
態１４２から１５３のいずれか１つに記載の方法。
１６５．上記患者に有効量のヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）阻害薬を投与するス
テップをさらに含む、実施形態１４２から１５３のいずれか１つに記載の方法。
１６６．上記ＨＥＲ２阻害薬が、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））ま
たはトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））である、実施形態１６
５に記載の方法。
１６７．上記患者に有効量のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬を投与するステ
ップをさらに含む、実施形態１４２から１５３のいずれか１つに記載の方法。
１６８．上記ＨＤＡＣ阻害薬が、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））、ロミ
デプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））、チダミド（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標））、
パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標））、ベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ
（登録商標）、ＰＸＤ１０１）、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標）、Ｄｅｐａ
ｋｅｎｅ（登録商標）、Ｓｔａｖｚｏｒ（登録商標））、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０
１０３）、アベキシノスタット（ＰＣＩ－２４７８１）、エンチノスタット（ＭＳ－２７
５）、プラシノスタット（ＳＢ９３９）、レスミノスタット（４ＳＣ－２０１）、ギビノ
スタット（ＩＴＦ２３５７）、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、ケベトリ
ン、ＣＵＤＣ－１０１、ＡＲ－４２、テフィノスタット（ＣＨＲ－２８３５）、ＣＨＲ－
３９９６、４ＳＣ２０２、ＣＧ２００７４５、ロシリノスタット（ＡＣＹ－１２１５）、
またはスルホラファンである、実施形態１６７に記載の方法。
１６９．上記患者に有効量のチェックポイント阻害薬を投与するステップをさらに含む、
実施形態１４２から１５３のいずれか１つに記載の方法。
１７０．上記チェックポイント阻害薬が、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）、
プログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、または細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質
４（ＣＴＬＡ－４）に特異的な抗体である、実施形態１６９に記載の方法。
１７１．上記ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））また
はニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である、実施形態１７０に記載の方法。
１７２．上記ＣＴＬＡ－４抗体がイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））である、実
施形態１７０に記載の方法。
１７３．上記患者に有効量のがんワクチンを投与するステップをさらに含む、実施形態１
４２から１７３のいずれか１つに記載の方法。
１７４．患者が閉経前である、実施形態１４２から１７３のいずれか１つに記載の方法。
１７５．患者が閉経前後である、実施形態１４２から１７３のいずれか１つに記載の方法
。
１７６．患者が閉経後である、実施形態１４２から１７３のいずれか１つに記載の方法。
１７７．エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内
に機能獲得型ミスセンス変異を獲得するリスクがある、乳がんを患っている女性患者を処
置する方法であって、女性患者に、有効量のラソフォキシフェン、薬学的に許容されるそ
の塩、またはそのプロドラッグを投与するステップを含む、方法。
１７８．内分泌療法に対する耐性を獲得するリスクがある、乳がんを患っている女性患者
を処置する方法であって、任意選択で、内分泌療法が、（ｉ）選択的ＥＲ調節薬（ＳＥＲ
Ｍ）療法、（ｉｉ）選択的ＥＲ分解薬（ＳＥＲＤ）療法、（ｉｉｉ）アロマターゼ阻害薬
（ＡＩ）療法、または（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）および／もしくは（ｉｉｉ）の任意の組
み合わせであり、女性患者に有効量のラソフォキシフェン、薬学的に許容されるその塩、
またはそのプロドラッグを投与するステップを含む、方法。
１７９．患者が原発性乳がんを有する、実施形態１７７または実施形態１７８に記載の方
法。
１８０．原発性乳がんが局所進行性である、実施形態１７９に記載の方法。
１８１．患者が内分泌療法によって処置されており、任意選択で、内分泌療法が、（ｉ）
選択的ＥＲ調節薬（ＳＥＲＭ）療法、（ｉｉ）選択的ＥＲ分解薬（ＳＥＲＤ）療法、（ｉ
ｉｉ）アロマターゼ阻害薬（ＡＩ）療法、または（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）および／もし
くは（ｉｉｉ）の任意の組み合わせである、実施形態１７７から１８０のいずれか１つに
記載の方法。
１８２．エストロゲン受容体陽性（ＥＲ^＋）原発性乳がんを患っている女性患者を処置す
る方法であって、女性患者に有効量のラソフォキシフェン、薬学的に許容されるその塩、
またはそのプロドラッグを投与するステップを含む、方法。
１８３．患者が内分泌療法に対する耐性を獲得するリスクがあり、任意選択で、内分泌療
法が、（ｉ）選択的ＥＲ調節薬（ＳＥＲＭ）療法、（ｉｉ）選択的ＥＲ分解薬（ＳＥＲＤ
）療法、（ｉｉｉ）アロマターゼ阻害薬（ＡＩ）療法、または（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）
および／もしくは（ｉｉｉ）の任意の組み合わせである、実施形態１８２に記載の方法。
１８４．原発性乳がんが局所進行性である、実施形態１８２または実施形態１８３に記載
の方法。
１８５．患者が内分泌療法によって処置されており、任意選択で、内分泌療法が、（ｉ）
選択的ＥＲ調節薬（ＳＥＲＭ）療法、（ｉｉ）選択的ＥＲ分解薬（ＳＥＲＤ）療法、（ｉ
ｉｉ）アロマターゼ阻害薬（ＡＩ）療法、または（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）および／もし
くは（ｉｉｉ）の任意の組み合わせである、実施形態１８２から１８４のいずれか１つに
記載の方法。
１８６．エストロゲン受容体陽性（ＥＲ^＋）局所進行性または転移性乳がんを患っている
女性患者を処置する方法であって、女性患者に有効量のラソフォキシフェン、薬学的に許
容されるその塩、またはそのプロドラッグを投与するステップを含む、方法。
１８７．患者が、１つまたは複数のラインの内分泌療法によって以前に処置されている、
実施形態１８６に記載の方法。
１８８．患者が、複数のラインの内分泌療法によって以前に処置されている、実施形態１
８６に記載の方法。
１８９．患者が内分泌療法後に疾患進行を有する、実施形態１８６から１８８のいずれか
１つに記載の方法。
１９０．患者が以前に処置された内分泌療法が、選択的ＥＲ調節薬（ＳＥＲＭ）である、
実施形態１８６から１８８のいずれか１つに記載の方法。
１９１．ＳＥＲＭが、タモキシフェン、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、トレミフェ
ン、またはオスペミフェンである、実施形態１９０に記載の方法。
１９２．患者が以前に処置された内分泌療法が、選択的ＥＲ分解薬（ＳＥＲＤ）である、
実施形態１８６から１８８のいずれか１つに記載の方法。
１９３．ＳＥＲＤが、フルベストラント、ＲＡＤ１９０１、ＡＲＮ－８１０（ＧＤＣ－０
８１０）、またはＡＺＤ９４９６である、実施形態１９２に記載の方法。
１９４．患者が以前に処置された内分泌療法が、アロマターゼ阻害薬である、実施形態１
８６から１８８のいずれか１つに記載の方法。
１９５．アロマターゼ阻害薬が、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、レ
トロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、またはアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ
（登録商標））である、実施形態１９４に記載の方法。
１９６．患者が内分泌療法後に疾患進行を有する、実施形態１８７から１９５のいずれか
１つに記載の方法。
１９７．患者の局所進行性または転移性がんが、ラソフォキシフェン以外の内分泌療法に
対して耐性である、実施形態１８６から１９６のいずれか１つに記載の方法。
１９８．患者が、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガンド結合ドメイン（Ｌ
ＢＤ）内に少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異を有するがん細胞を有する、実施
形態１８６から１９７のいずれか１つに記載の方法。
１９９．患者が、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガンド結合ドメイン（Ｌ
ＢＤ）内に少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異を有することが以前に決定されて
いる、実施形態１９８に記載の方法。
２００．患者がエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガンド結合ドメイン（ＬＢ
Ｄ）内に少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異を有することを決定する先行ステッ
プ
をさらに含む、実施形態１９７に記載の方法。
２０１．少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｄ５３８、Ｙ５３７、
Ｌ５３６、Ｐ５３５、Ｖ５３４、Ｓ４６３、Ｖ３９２、およびＥ３８０のいずれか１つに
ある、実施形態１９８から１９８のいずれか１つに記載の方法。
２０２．少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｄ５３８にある、実施
形態２０１に記載の方法。
２０３．変異がＤ５３８Ｇである、実施形態２０２に記載の方法。
２０４．少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｙ５３７にある、実施
形態２０１に記載の方法。
２０５．変異が、Ｙ５３７Ｓ、Ｙ５３７Ｎ、Ｙ５３７Ｃ、またはＹ５３７Ｑである、実施
形態２０４に記載の方法。
２０６．変異がＹ５３７Ｃである、実施形態２０５に記載の方法。
２０７．少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｌ５３６にある、実施
形態２０１に記載の方法。
２０８．変異が、Ｌ５３６ＲまたはＬ５３６Ｑである、実施形態２０７に記載の方法。
２０９．少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｐ５３５にある、実施
形態２０１に記載の方法。
２１０．変異がＰ５３５Ｈである、実施形態２０９に記載の方法。
２１１．少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｖ５３４にある、実施
形態２０１に記載の方法。
２１２．変異がＶ５３４Ｅである。実施形態２１１に記載の方法。
２１３．少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｓ４６３にある、実施
形態２０１に記載の方法。
２１４．変異がＳ４６３Ｐである、実施形態２１３に記載の方法。
２１５．少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｖ３９２にある、実施
形態２０１に記載の方法。
２１６．変異がＶ３９２Ｉである、実施形態２１５に記載の方法。
２１７．少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｅ３８０にある、実施
形態２０１に記載の方法。
２１８．変異がＥ３８０Ｑである、実施形態２１７に記載の方法。
２１９．ラソフォキシフェンが、ラソフォキシフェン酒石酸塩として投与される、実施形
態１７７から２１８のいずれか１つに記載の方法。
２２０．ラソフォキシフェンが、経口、静脈内、経皮、膣局部、または膣リング投与によ
って投与される、実施形態１７７から２１９のいずれか１つに記載の方法。
２２１．ラソフォキシフェンが、経口投与によって投与される、実施形態２２０に記載の
方法。
２２２．ラソフォキシフェンが、経口で約０．５ｍｇ／日～経口で約１０ｍｇ／日で投与
される、実施形態２２１に記載の方法。
２２３．ラソフォキシフェンが、経口で約０．５ｍｇ／日～経口で約５ｍｇ／日で投与さ
れる、実施形態２２２に記載の方法。
２２４．ラソフォキシフェンが、経口で約１ｍｇ／日～経口で約５ｍｇ／日で投与される
、実施形態２２３に記載の方法。
２２５．ラソフォキシフェンが、経口で１ｍｇ／日で投与される、実施形態２２３に記載
の方法。
２２６．ラソフォキシフェンが、経口で５ｍｇ／日で投与される、実施形態２２３に記載
の方法。
２２７．ラソフォキシフェンが、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５
日に１回、６日に１回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または月に１回投与さ
れる、実施形態１７７から２２６のいずれか１つに記載の方法。
２２８．少なくとも１つのさらなる内分泌療法によって上記患者を処置するステップをさ
らに含む、実施形態１７７から２２７のいずれか１つに記載の方法。
２２９．上記患者が、元々の用量でさらなる内分泌療法によって処置される、実施形態２
２８に記載の方法。
２３０．上記患者が、元々の用量より高い用量でさらなる内分泌療法によって処置される
、実施形態２２８に記載の方法。
２３１．さらなる内分泌療法が、ラソフォキシフェン以外の選択的ＥＲ調節薬（ＳＥＲＭ
）による処置である、実施形態２２８から２３０のいずれか１つに記載の方法。
２３２．さらなる内分泌療法が、選択的ＥＲ分解薬（ＳＥＲＤ）による処置である、実施
形態２２８から２３０のいずれか１つに記載の方法。
２３３．さらなる内分泌療法が、アロマターゼ阻害薬による処置である、実施形態２２８
から２３０のいずれか１つに記載の方法。
２３４．上記患者に有効量のサイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害薬を
投与するステップをさらに含む、実施形態１７７から２２７のいずれか１つに記載の方法
。
２３５．上記ＣＤＫ４／６阻害薬が、パルボシクリブ、アベマシクリブ、またはリボシク
リブである、実施形態２３４に記載の方法。
２３６．上記患者に有効量のラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）阻害薬を投与するス
テップをさらに含む、実施形態１７７から２２７のいずれか１つに記載の方法。
２３７．上記ｍＴＯＲ阻害薬がエベロリムスである、実施形態２３６に記載の方法。
２３８．上記患者に有効量のホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害薬または熱
ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害薬を投与するステップをさらに含む、実施形
態１７７から２２７のいずれか１つに記載の方法。
２３９．上記患者に有効量のヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）阻害薬を投与するス
テップをさらに含む、実施形態１７７から２２７のいずれか１つに記載の方法。
２４０．上記ＨＥＲ２阻害薬が、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））ま
たはトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））である、実施形態２３
９に記載の方法。
２４１．上記患者に有効量のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬を投与するステ
ップをさらに含む、実施形態１７７から２２７のいずれか１つに記載の方法。
２４２．上記ＨＤＡＣ阻害薬が、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））、ロミ
デプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））、チダミド（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標））、
パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標））、ベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ
（登録商標）、ＰＸＤ１０１）、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標）、Ｄｅｐａ
ｋｅｎｅ（登録商標）、Ｓｔａｖｚｏｒ（登録商標））、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０
１０３）、アベキシノスタット（ＰＣＩ－２４７８１）、エンチノスタット（ＭＳ－２７
５）、プラシノスタット（ＳＢ９３９）、レスミノスタット（４ＳＣ－２０１）、ギビノ
スタット（ＩＴＦ２３５７）、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、ケベトリ
ン、ＣＵＤＣ－１０１、ＡＲ－４２、テフィノスタット（ＣＨＲ－２８３５）、ＣＨＲ－
３９９６、４ＳＣ２０２、ＣＧ２００７４５、ロシリノスタット（ＡＣＹ－１２１５）、
またはスルホラファンである、実施形態２４１に記載の方法。
２４３．上記患者に有効量のチェックポイント阻害薬を投与するステップをさらに含む、
実施形態１７７から２２７のいずれか１つに記載の方法。
２４４．上記チェックポイント阻害薬が、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）、
プログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、または細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質
４（ＣＴＬＡ－４）に特異的な抗体である、実施形態２４３に記載の方法。
２４５．上記ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））また
はニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である、実施形態２４４に記載の方法。
２４６．上記ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））である、
実施形態２４４に記載の方法。
２４７．上記患者に有効量のがんワクチンを投与するステップをさらに含む、実施形態１
７７から２２７のいずれか１つに記載の方法。
２４８．患者が閉経前である、実施形態１７７から２４７のいずれか１つに記載の方法。
２４９．患者が局所進行性または転移性ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを有する、実施形態２
４８に記載の方法。
２５０．患者が、非ステロイドアロマターゼ阻害薬（ＡＩ）、フルベストラント、ＣＤＫ
４／６阻害薬と組み合わせたＡＩ、またはＣＤＫ４／６阻害薬と組み合わせたフルベスト
ラントの間、第１のホルモン処置中に進行している、実施形態２４９に記載の方法。
２５１．患者が閉経前後である、実施形態１７７から２４７のいずれか１つに記載の方法
。
２５２．患者が、局所進行性または転移性ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを有する、実施形態
２５１に記載の方法。
２５３．患者が、非ステロイドアロマターゼ阻害薬（ＡＩ）、フルベストラント、ＣＤＫ
４／６阻害薬と組み合わせたＡＩ、またはＣＤＫ４／６阻害薬と組み合わせたフルベスト
ラントの間、第１のホルモン処置中に進行している、実施形態２５２に記載の方法。
２５４．患者が閉経後である、実施形態１７７から２４７のいずれか１つに記載の方法。
２５５．患者が、局所進行性または転移性ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを有する、実施形態
２５４に記載の方法。
２５６．患者が、非ステロイドアロマターゼ阻害薬（ＡＩ）、フルベストラント、ＣＤＫ
４／６阻害薬と組み合わせたＡＩ、またはＣＤＫ４／６阻害薬と組み合わせたフルベスト
ラントの間、第１のホルモン処置中に進行している、実施形態２５５に記載の方法。

【実施例】

【0181】

６．６．実施例
以下は本発明を実行する具体的な実施形態の実施例である。実施例は、例示の目的のみ
のために提供され、いかなる場合も本発明の範囲を制限することを意図しない。使用した
数字（例えば、量、温度等）に関して正確さを確実にする努力がなされたが、一部の実験
的なエラーおよび誤差は当然許容される。

【0182】

本発明の実施は、他に特に示さない限り、当該分野の技量内の分子生物学、細胞生物学
、生化学、遺伝学、がん生物学および薬理学の従来の方法を用いる。そのような技術は文
献に完全に説明されている。

【0183】

６．６．１．
（実施例１：ＥＳＲ１ＬＢＤ変異へのラソフォキシフェンの効力）
６．６．１．１．方法
６．６．１．１．１．部位特異的変異誘発
ＥｘＳｉｔｅ変異誘発を、Ｐｆｕウルトラｔａｑポリメラーゼを使用してｐＥＮＴＲ２
ＢＥＲα ＷＴ構築物に対して、以下の表１に要約したように対応するプライマーを使
用して実施した。プライマーをＰＮＫリン酸化した。ＰＣＲ増幅後、産物を３７℃で１時
間、ＤｐｎＩで消化し、続いて１６℃で終夜ライゲーションした。ライゲーションした産
物をＤＨ５α細菌細胞に形質転換し、カナマイシン耐性プレート上で増殖させた。ｐＥＮ
ＴＲクローンを配列決定によって検証し、次いで発現分析のため、Ｇａｔｅｗａｙシステ
ム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してｐｃＤＮＡ－ＤＥＳＴベクターに交換した。

【表1】

【0184】

６．６．１．１．２．細胞培養
Ｃａｏｖ２卵巣癌細胞は、８％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ピルビン酸ナトリウム（Ｎａ
Ｐｙｒ）および非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）を補足したＲＰＭＩ－１６４０培地（Ｇｉｂ
ｃｏ）中で増殖させ、２～３日ごとに継代した。ＳＫＢＲ３乳腺癌細胞は、８％ウシ胎仔
血清（ＦＢＳ）、ピルビン酸ナトリウム（ＮａＰｙｒ）および非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ
）を補足したＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ）中で増殖させ、２～３日ごとに継代した。細胞
は、実験のための播種の１日前に８％チャコール処理済みウシ胎仔血清（ＣＦＳ）、Ｎａ
Ｐｙｒ、およびＮＥＡＡを補足したフェノールレッド不含ＲＰＭＩ－１６４０培地に置き
換えた。次いで、細胞をトランスフェクションの前日に実験用９６ウェルプレートのフェ
ノールレッド不含培地中に播種した。

【0185】

６．６．１．１．３．レポーター遺伝子アッセイ
Ｃａｏｖ２細胞に、７Ｘ－ＴＫ－ＥＲＥ－ＴＡＴＡルシフェラーゼレポーター遺伝子（
Ｎａｇｅｌら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１４２巻（１１号）：４７２１～４７２８
頁（２００１年））および野生型または変異体受容体のいずれかの発現構築物を、Ｆｕｇ
ｅｎｅトランスフェクション試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してコトランスフェクトした
。ＳＫＢＲ３細胞に、３Ｘ－ＴＫ－ＥＲＥ－ＴＡＴＡルシフェラーゼレポーター遺伝子を
同じ条件でコトランスフェクトした。ｐＣＭＶ－βｇａｌをトランスフェクション効率の
対照として使用し、ｐｃＤＮＡを３連の群あたり最終ＤＮＡ濃度７５ｎｇで添加した。細
胞を指定したリガンドとともにトランスフェクション後５時間処置した。処置の２４時間
後、細胞を溶解し、先に記載されたようにルシフェラーゼおよびβ－ｇａｌアッセイを実
施し（Ｎｏｒｒｉｓら、ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ２７０巻（３９号）：２２７７７～２
２７８２頁（１９９５年））、プレートをＦｕｓｉｏｎ α－ＦＰＨＴプレートリーダ
ー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）上で読み取った。

【0186】

６．６．１．２．結果
ＥＲα発現構築物を作出し、転移性乳がん患者において見出される４つの異なるＥＳＲ
１ＬＢＤ変異、Ｙ５３７Ｓ、Ｙ５３７Ｎ、Ｙ５３７Ｃ、およびＤ５３８Ｇのうち１つを
発現させた。Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣｌｉｎｉｃａｌ
Ｏｎｃｏｌｏｇｙ１２巻（１０号）：５７３～５８３頁（２０１５年）；Ｊｅｓｅｌ
ｓｏｈｎら、ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ２０巻（７号）：１
７５７～１７６７頁（２０１４年）；Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉ
ｃｓ４５巻（１２号）：１４４６～１４５１頁（２０１３年）；ＴｈｏｍａｓおよびＧ
ｕｓｔａｆｓｓｏｎ、ＴｒｅｎｄｓｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄＭｅ
ｔａｂｏｌｉｓｍ２６巻（９号）：４６７～４７６頁（２０１５年）；ならびにＴｏｙ
ら、ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ４５巻（１２号）：１４３９～１４４５頁（２０
１３年）参照。これらの変異体の活性を、Ｃａｏｖ２卵巣癌細胞およびＳＫＢＲ３乳腺癌
細胞において再構成したエストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）－ルシフェラーゼレポー
ターアッセイで評価した。データの正規化は、野生型受容体の「０」データポイント（リ
ガンド無し）に対して行った。先に報告されたように（Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら、２０１４
年；Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、２０１３年；Ｔｏｙら、２０１３年）、研究した全ての変異体
が、そのリガンド：１７－βエストラジオール（Ｅ２）の非存在下で野生型（ＷＴ）ＥＲ
αの活性と比較した場合に、実質的な構成的活性を示した。ＷＴＥＲαは用量応答様式
でＥ２に応答するが、変異体の転写活性はＥ２活性化に応答しない（図１Ａおよび図２Ａ
）。

【0187】

ＥＲα変異体の転写活性を阻害するラソフォキシフェンの能力を次に同じ条件下で評価
した。全ての阻害曲線は、１０^－９（１ｎＭ）１７－βエストラジオールの存在下で行っ
た。データの正規化は、それぞれ個々の受容体の「０」データポイント（ラソフォキシフ
ェン無し）に対して行った。プロットは、５回の独立した実験からのデータを含み、各値
は各実験からの３連の平均である。特に、ラソフォキシフェンは、用量応答様式で全ての
試験したＥＲα ＬＢＤ変異体の転写活性を有効に阻害した（図１Ｂおよび図２Ｂ）。

【0188】

ラソフォキシフェンの転写ＩＣ９０値も、Ｃａｏｖ２卵巣癌細胞およびＳＫＢＲ３乳腺
癌細胞において、同じ条件下で評価した。Ｍａｘｉｍｏｖら、ＣｕｒｒｅｎｔＣｌｉｎ
ｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ８巻（２号）：１３５～１５５頁（２０１３年）
参照。評価したラソフォキシフェンの転写ＩＣ９０値を、以前の臨床試験で使用し、ヨー
ロッパで認可された用量で血液中のこれらの化合物のＣｍａｘと比較した。Ａｓｓｅｓｓ
ｍｅｎｔＲｅｐｏｒｔｆｏｒＦａｂｌｙｎ、２００９年（ＥＭＡ）参照。計算は、
０．５ｍｇおよび１ｍｇの理論用量でのラソフォキシフェンのＣｍａｘを含んだ。より高
い濃度でのラソフォキシフェンの可能な臨床効力を評価するために、さらなる用量（１ｍ
ｇ）のラソフォキシフェンを含めた。Ｇａｒｄｎｅｒら、ＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃ
ｏｌ４６巻（１号）：５２～５８頁（２００６年）参照。Ｃａｏｖ２卵巣癌細胞および
ＳＫＢＲ３乳腺癌細胞からの結果を表２に要約する。

【表2-1】

【表2-2】

【0189】

予想通り、ＷＴ受容体は抗エストロゲン処置に最も応答性であり、変異体のそれぞれは
ラソフォキシフェンの阻害作用に低減した応答を示した。重要なことに、変異体のそれぞ
れの薬理学は異なり、これは患者を最も適切な薬物と適合させる必要性を強調する。デー
タは、腫瘍が卵巣および乳がん設定の両方において変異を発現する患者に、１ｍｇの用量
のラソフォキシフェンが最も有効であることを示している。

【0190】

６．６．２．
（実施例２：安定なトランスフェクタントにおけるＥＳＲ１ＬＢＤ変異Ｙ５３７Ｓお
よびＤ５３８Ｇへのラソフォキシフェンの効力）
ＭＣＦ７エストロゲン受容体アルファ陽性（ＥＲ^＋）乳がん細胞を作出し、ドキシサイ
クリン（ＤＯＸ）誘導性のヘマグルチニン（ＨＡ）タグ付き、リガンド結合ドメイン変異
Ｙ３５７ＳおよびＤ５３８Ｇを有する全長ＥＲを安定に発現させた。変異体の導入および
発現は、サンガー配列決定、ＲＮＡ配列決定、およびウェスタンブロットによって確認し
た。

【0191】

完全培地条件で、用量応答研究を実施した。細胞を、ＨＡタグ付き変異ＥＲの誘導のた
めにＤＯＸにより、または対照としてビヒクルにより処置し、３連で播種した。その後、
５日目に、有核の生存細胞を検出するためにヘキスト色素染色、および死細胞を定量する
ためにヨウ化プロピジウムを用いて、Ｃｅｌｉｇｏ装置を使用して細胞計数を実施した。
処置は、ビヒクルおよび１０^－１２Ｍから開始して１０倍の増分で最大１０^－６Ｍまでの
漸増用量のラソフォキシフェンを含んだ。処置の効力は、細胞数と反比例する。

【0192】

実施例１で同定されたＥＲ変異Ｙ５３７ＳおよびＤ５３８Ｇの乳がんモデルにおけるラ
ソフォキシフェンの抗エストロゲン活性は、漸増用量滴定により耐性を克服し、そして安
定にトランスフェクトされた細胞を死滅させるラソフォキシフェンの能力によって確認し
た（図３Ａおよび図３Ｂ）。

【0193】

ＰＲＩＳＭを使用してＩＣ５０値を計算した。結果は表３に要約する。

【表3】