特許 7248214 非連続的な製造方法によるアルキル２－アセチル－５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４，８，１２－トリエノアート及び誘導体の合成

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-03-20

(45)【発行日】2023-03-29

(54)【発明の名称】非連続的な製造方法によるアルキル２－アセチル－５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４，８，１２－トリエノアート及び誘導体の合成

(51)【国際特許分類】

   C07C 67/343 20060101AFI20230322BHJP

   C07C 69/738 20060101ALI20230322BHJP

   C07C 49/203 20060101ALI20230322BHJP

   C07C 45/67 20060101ALI20230322BHJP

   C07C 45/62 20060101ALI20230322BHJP

   C07C 49/04 20060101ALI20230322BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20230322BHJP

【ＦＩ】

C07C67/343

C07C69/738 Z

C07C49/203 E

C07C45/67

C07C45/62

C07C49/04 E

C07B61/00 300

【請求項の数】 10

(21)【出願番号】P 2020529133

(86)(22)【出願日】2018-12-11

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-02-25

(86)【国際出願番号】 EP2018084270

(87)【国際公開番号】W WO2019121134

(87)【国際公開日】2019-06-27

【審査請求日】2021-07-29

(31)【優先権主張番号】17208961.7

(32)【優先日】2017-12-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】503220392

【氏名又は名称】ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ．

【氏名又は名称原語表記】ＤＳＭ ＩＰ ＡＳＳＥＴＳ Ｂ．Ｖ．

【住所又は居所原語表記】Ｈｅｔ Ｏｖｅｒｌｏｏｎ １， ＮＬ－６４１１ ＴＥ Ｈｅｅｒｌｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100128381

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 義憲

(74)【代理人】

【識別番号】100162352

【弁理士】

【氏名又は名称】酒巻 順一郎

(72)【発明者】

【氏名】ジョレー， マーセル

(72)【発明者】

【氏名】ステムラー， レネ トビアス

【審査官】早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】特開昭５７－０４５１１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１７／００４４０８４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１０５８５９５３４（ＣＮ，Ａ）

【文献】Bortoletto, M. H. et al.，Catalytic carbon-carbon coupling reaction inbiphasic liquid-liquid systems: Mechanistic aspects in vitamin E precursor synthesis，Applied Catalysis A: General，1997年，156(2)，pp. 347-357

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ６７／３４３

Ｃ０７Ｃ６９／７３８

Ｃ０７Ｃ４９／２０３

Ｃ０７Ｃ４５／６２－４５／６７

Ｃ０７Ｃ４９／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

の化合物を、式（ＩＩ）

【化2】

の化合物と、式（ＩＩＩ）

【化3】

の化合物とを非連続プロセスにおいて、
ｉ）ロジウム錯体及び式（ＩＶ－ａ）若しくは（ＩＶ－ｂ）の水溶性ホスフィン塩の混合物、又は
ｉｉ）ロジウム錯体及び式（ＩＶ－ａ）若しくは（ＩＶ－ｂ）の水溶性ホスフィン塩の反応から得られるロジウム錯体

【化4】

のいずれかの存在下且つ水並びにＣ_１～Ｃ_５アルコール、Ｃ_１～Ｃ_５アルコールのアルキルエーテル、Ｃ_２～Ｃ_６アルカンジオール、Ｃ_２～Ｃ_６アルカンジオールのモノアルキルエーテル、Ｃ_２～Ｃ_６アルカンジオールのジアルキルエーテル、Ｃ_１～Ｃ_５カルボン酸又はジカルボン酸のエステル、ラクトン及びラクタムからなる群から選択される有機溶媒の存在下で反応させることによって製造する方法であって、式中、
残基Ｒ^１は、Ｃ_１～１０－アルキル基を表し、
ｎは、１～４の値を表し、
Ｍ^ｎ＋は、電荷＋ｎの有機又は無機カチオンを表し、
式（Ｉ）中の点線は、２つの表示された位置の一方に位置する炭素－炭素二重結合を示す、方法。

【請求項2】

前記水溶性ホスフィン塩は、式（ＩＶ－ａ）のものであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ロジウム錯体は、配位子として２つのアルケン又はジエンを配位させるロジウム（Ｉ）錯体であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記ロジウム錯体は、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｘ］_２であり、式中、ＣＯＤは、シクロオクタ－１，５－ジエンを表し、及びＸは、ハロゲン化物であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項5】

前記ロジウム錯体及び式（ＩＶ－ａ）又は（ＩＶ－ｂ）の水溶性ホスフィン塩のモル比は、３～５０であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記式（ＩＩＩ）の化合物の前記式（ＩＩ）の化合物に対するモル比は、１～５であることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記ロジウム錯体のモル比は、前記式（ＩＩ）の化合物の量に対して０．０１～０．５モル％の濃度で使用されることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との前記反応は、５：１～１：１０の水対アルコールの体積比において水及びアルコールの存在下で実施されることを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

式（Ｖ）

【化5】

の化合物を製造する方法であって、
ａ）請求項１～８のいずれか一項に記載の方法に従って式（Ｉ）の化合物を製造するステップと、
ｂ）ステップａ）で得られた前記式（Ｉ）の化合物を水の存在下で脱炭酸して、式（Ｖ）の化合物を生じさせるステップと
を含む方法において、式（Ｖ）中の点線は、２つの表示された位置の一方に位置する炭素－炭素二重結合を示すことを特徴とする方法。

【請求項10】

式（ＶＩ）

【化6】

の化合物を製造する方法であって、
ｃ）請求項９に記載の方法に従って式（Ｖ）の化合物を製造するステップと、
ｄ）ステップｃ）で得られた前記式（Ｖ）の化合物を水素化して、式（ＶＩ）の化合物を生じさせるステップと
を含む方法。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

［技術分野］
本発明は、アルキル２－アセチル－５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４，８，１２－トリエノアート及びアルキル２－アセチル－９，１３－ジメチル－５－メチレンテトラデカ－８，１２－ジエノアート並びに６，１０，１４－トリメチルペンタデカ－５，９，１３－トリエン－２－オン及び１０，１４－ジメチル－６－メチレンペンタデカ－９，１３－ジエン－２－オン及び６，１０，１４－トリメチルペンタデカン－２－オンの製造に関する。

【0002】

［発明の背景］
６，１０，１４－トリメチルペンタデカン－２－オン（＝ヘキサヒドロファルネシルアセトン）は、それぞれビタミンＥの合成のために重要な中間体又は出発材料である化合物である。

【0003】

６，１０，１４－トリメチルペンタデカン－２－オンを目的とする既知の経路は、６，１０，１４－トリメチルペンタデカ－５，９，１３－トリエン－２－オン（＝ファルネシルアセトン）及び／又はその二重結合位置異性体、例えば１０，１４－ジメチル－６－メチレンペンタデカ－９，１３－ジエン－２－オンの水素化からなる。

【0004】

６，１０，１４－トリメチルペンタデカ－５，９，１３－トリエン－２－オンの合成のためのいくつかの経路が存在する。これらの経路の１つは、ベータ－ファルネセンから出発する。ベータ－ファルネセンは、天然に存在する化合物である。ベータ－ファルネセンの生物工学的合成における最近の発展により、この経路への関心が高まっている。

【0005】

中国特許出願公開第１０５８５９５３４Ａ号明細書は、連続反応器内でロジウム錯体及びスルホン化トリフェニルホスフィンを用いてベータ－ファルネセンから６，１０，１４－トリメチルペンタデカ－５，９，１３－トリエン－２－オン及び１０，１４－ジメチル－６－メチレンペンタデカ－９，１３－ジエン－２－オンを合成するための連続プロセスを開示している。しかしながら、反応時間がかなり長く、非常に高い反応温度が使用される。より高い温度では、主にベータ－ファルネセンの二量体化反応に起因して、選択性が明らかに著しく低下することが観察されている。結果として、このようなプロセスは、工業的な大規模プロセスのために非常に限られた関心のみがもたれている。

【0006】

国際公開第２０１６／１６５９５９Ａ１号パンフレットは、ベータ－ファルネセンから出発し、トリス（３－スルホナトフェニル）ホスフィン三ナトリウム（＝ＴＰＰＴＳ）及びロジウム錯体を用いて６，１０，１４－トリメチルペンタデカ－５，９，１３－トリエン－２－オン及び１０，１４－ジメチル－６－メチレンペンタデカ－９，１３－ジエン－２－オンを合成するための、十分な乱流攪拌条件（レイノルズ数Ｒ_ｅが１０’０００を超える）での攪拌下の不連続プロセスを開示している。

【0007】

欧州特許出願公開第００４４７７１Ａ１号明細書は、同様に、ベータ－ファルネセンから出発してメチル－２－アセチル－９，１３－ジメチル－５－メチレンテトラデカ－８，１２－ジエノアート及びメチル－２－アセチル－５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４，８，１２－トリエノアートを合成するためのトリス（３－スルホナトフェニル）ホスフィン三ナトリウム（＝ＴＰＰＴＳ）及びロジウム錯体）の使用を開示している。

【0008】

あらゆるコスト面の重要性のために、産業界では、工業規模での製品の合成の改善に対して持続的な必要性及び関心が示されている。

【0009】

したがって、反応収率が高いにもかかわらず、高容量、低触媒負荷量及び反応時間短縮の可能性を含む、非常に費用効率の高い合成が必要とされている。

【0010】

［発明の概要］
したがって、本発明によって解決すべき問題は、ベータ－ファルネセンからのアルキル２－アセチル－５，９，１３－トリメチルテトラデカ－４，８，１２－トリエノアート及びアルキル２－アセチル－９，１３－ジメチル－５－メチレンテトラデカ－８，１２－ジエノアート並びに６，１０，１４－トリメチルペンタデカ－５，９，１３－トリエン－２－オン及び１０，１４－ジメチル－６－メチレンペンタデカ－９，１３－ジエン－２－オン及び６，１０，１４－トリメチルペンタデカン－２－オンの合成の魅力を高めることである。

【0011】

特に、本発明は、費用効率の高いプロセスを可能にすることが示された。これは、特に、一方では非連続プロセスを使用し、且つ他方では式（ＩＶ－ａ）又は（ＩＶ－ｂ）のモノ又はジスルホン化トリフェニルホスフィンの水溶性ホスフィン塩を使用することによって達成することができる。驚くべきことに、これらの水溶性ホスフィン塩の使用により、従来技術の文献で使用されるそれぞれのトリスルホン化トリフェニルホスフィン塩と比べて、高収率にもかかわらず、著しく速い反応を達成可能であることが見出された。

【0012】

本発明のさらなる態様は、さらなる独立請求項の主題である。特に好ましい実施形態は、従属請求項の主題である。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】ＴＰＰＭＳを用いる反応は、ＴＰＰＴＳを用いる場合よりも著しく速い（転化率がより高い）ことを示す。

【図2】連続反応において、高転化率及び低選択性又は低転化率及び高選択性のいずれかが達成可能であることを示す。

【図3】連続反応において、高転化率及び低選択性又は低転化率及び高選択性のいずれかが達成可能であることを示す。

【0014】

［発明の詳細な説明］
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）

【化1】

の化合物を、式（ＩＩ）

【化2】

の化合物と、式（ＩＩＩ）

【化3】

の化合物とを非連続プロセスにおいて、
ｉ）ロジウム錯体及び式（ＩＶ－ａ）若しくは（ＩＶ－ｂ）の水溶性ホスフィン塩の混合物、又は
ｉｉ）ロジウム錯体及び式（ＩＶ－ａ）若しくは（ＩＶ－ｂ）の水溶性ホスフィン塩の反応から得られるロジウム錯体

【化4】

のいずれかの存在下且つ水並びにＣ_１～Ｃ_５アルコール、Ｃ_１～Ｃ_５アルコールのアルキルエーテル、Ｃ_２～Ｃ_６アルカンジオール、Ｃ_２～Ｃ_６アルカンジオールのモノアルキルエーテル、Ｃ_２～Ｃ_６アルカンジオールのジアルキルエーテル、Ｃ_１～Ｃ_５カルボン酸又はジカルボン酸のエステル、ラクトン及びラクタムからなる群から選択される有機溶媒の存在下で反応させることによって製造する方法であって、式中、
残基Ｒ^１は、Ｃ_１～１０－アルキル基、好ましくはＣ_１～５－アルキル基、より好ましくはメチル基を表し、
ｎは、１～４の値、好ましくは１を表し、
Ｍ^ｎ＋は、電荷＋ｎの有機又は無機カチオン、好ましくはアルカリ金属イオン、最も好ましくはＮａ^＋を表し、
式（Ｉ）中の点線は、２つの表示された位置の一方に位置する炭素－炭素二重結合を示す、方法に関する。

【0015】

明確にするために、本明細書で使用されるいくつかの用語は、以下のように定義される。

【0016】

本明細書において、「Ｃ_ｘ～ｙ－アルキル」基は、ｘ～ｙ個の炭素原子を含むアルキル基であり、すなわち、例えば、Ｃ_１～３－アルキル基は、１～３個の炭素原子を含むアルキル基である。アルキル基は、線状又は分枝状であり得る。例えば、－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＨ_２－ＣＨ_３は、Ｃ_４－アルキル基であると考えられる。

【0017】

「Ｃ_ｘ～ｙ－アルキレン」基は、ｘ～ｙ個の炭素原子を含むアルキレン基であり、すなわち、例えば、Ｃ_１～３－アルキレン基は、１～３個の炭素原子を含むアルキレン基である。アルキレン基は、線状又は分枝状であり得る。例えば、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－及び－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＨ_２－及び－Ｃ（ＣＨ_２－ＣＨ_３）－及び－Ｃ（ＣＨ_３）_２－は、全てＣ_３－アルキレン基であると考えられる。

【0018】

本明細書において、いくつかの式中に記号又は基の同一のラベルが存在する場合、１つの特定の式との関連でなされる前記基又は記号の定義は、同じ前記ラベルを含む他の式にも当てはまる。

【0019】

上記の反応が非連続プロセスであることは、本発明の鍵である。これは、プロセスがバッチ式又は半バッチ式のいずれかで実施されることを意味する。出発材料が連続的に添加され、生成物が反応容器から連続的に取り出される連続プロセスとは対照的に、バッチ式プロセスは、反応器に反応パートナーを添加することを含み、反応が生じた後にのみ、反応器から全部の反応混合物が取り出される。半バッチ式プロセスでは、１つ又は複数の試薬は、時間をかけて反応容器に添加され、反応が生じた後にのみ、反応器から全部の反応混合物が取り出される。

【0020】

バッチ式プロセス及び半バッチ式プロセスは、高い費用効率で且つ標準の実用的な設備を用いて大量の式（Ｉ）の化合物を製造可能であるという利点を有する。反応時間は、重要な要素の１つであるため、低コストの大量製造のために反応速度が速いことが重要である。本発明の方法は、この利点を正確に示していることが分かった。

【0021】

この反応のための連続プロセス、特に微小流反応器を使用するプロセスでは、転化率を増大させるために温度を上昇させることが必要であると示されている。しかしながら、そうすることにより、反応の選択性、すなわち式（Ｉ）の化合物の特異的な形成が著しく低下する。この選択性の低下の結果として、反応生成物中により多量の二量体化生成物が見出され得る。これに反して、本発明は、非常に低い温度において非常に高い転化率と同時に非常に高い選択性を有する、式（Ｉ）の化合物の合成を可能にする。特に、二量体化生成物の量が最小限である。

【0022】

上記の方法において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物と反応される。

【化5】

【0023】

ベータ－ファルネセンとしても知られている式（ＩＩ）の化合物は、天然に存在する化合物であり、市販されている。

【0024】

式（ＩＩＩ）の化合物は、ベータ－ケトエステルである。適切なベータ－ケトエステルは、当業者に知られている方法によって合成することができ、また市販もされている。

【0025】

式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物と、非連続プロセスにおいて、
ｉ）ロジウム錯体及び式（ＩＶ－ａ）若しくは（ＩＶ－ｂ）の水溶性ホスフィン塩の混合物、又は
ｉｉ）ロジウム錯体及び式（ＩＶ－ａ）若しくは（ＩＶ－ｂ）の水溶性ホスフィン塩の反応から得られるロジウム錯体

【化6】

のいずれかの存在下且つ水並びにＣ_１～Ｃ_５アルコール、Ｃ_１～Ｃ_５アルコールのアルキルエーテル、Ｃ_２～Ｃ_６アルカンジオール、Ｃ_２～Ｃ_６アルカンジオールのモノアルキルエーテル、Ｃ_２～Ｃ_６アルカンジオールのジアルキルエーテル、Ｃ_１～Ｃ_５カルボン酸又はジカルボン酸のエステル、ラクトン及びラクタムからなる群から選択される有機溶媒の存在下で反応される。

【0026】

この反応のためにロジウム錯体が必要である。このロジウム錯体は、その場で形成する（上記の変形ｉ）を参照されたい）か、又は事前に調製して、それ自体を添加することができる（上記の変形ｉｉ）を参照されたい）。

【0027】

ロジウム錯体及び式（ＩＶ－ａ）又は（ＩＶ－ｂ）の水溶性ホスフィン塩並びにその合成の詳細は、欧州特許出願公開第００４４７７１Ａ１号明細書、欧州特許出願公開第０４４１７０８Ａ１号明細書及び米国特許第４，６２１，１６５号明細書から分かる。

【0028】

好ましいロジウム錯体は、配位子として２つのアルケン又はジエン、特にシクロオクタ－１，５－ジエン又はノルボルナジエンを配位させるロジウム（Ｉ）錯体である。

【0029】

ロジウム錯体［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｘ］_２は、本発明の目的に特に適していることが示されており、式中、ＣＯＤは、シクロオクタ－１，５－ジエンを表し、及びＸは、ハロゲン化物、好ましくはＣｌである。最も好ましいロジウム錯体は、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］_２である。

【0030】

式（ＩＶ－ａ）又は（ＩＶ－ｂ）の水溶性ホスフィン塩は、欧州特許出願公開第０１０７００６Ａ１号明細書で示される方法に従って合成することができる。

【0031】

式（ＩＶ－ａ）の水溶性ホスフィン塩は、（ｍ－スルホナトフェニル）－ジフェニルホスフィン塩であり、式（ＩＶ－ｂ）の水溶性ホスフィン塩は、ビス（ｍ－スルホナトフェニル）フェニルホスフィン塩である。したがって、このホスフィン塩は、１つ又は２つのスルホナト（ＳＯ_３ ^－）基を有する。換言すると、従来技術の文献で分かるように、例えばトリス（３－スルホフェニル）ホスフィン三ナトリウム塩（＝トリス（３－スルホナトフェニル）－ホスフィン三ナトリウム＝ＴＰＰＴＳ）の場合のように、トリフェニルホスフィンの３つのフェニル環の全てがスルホン化されるわけではない。

【0032】

Ｍ^ｎ＋は、電荷＋ｎの有機又は無機カチオン、好ましくはアルカリ金属イオン、最も好ましくはＮａ^＋を表す。

【0033】

したがって、式（ＩＶ－ａ）の好ましい水溶性ホスフィン塩は、（ｍ－スルホナトフェニル）ジフェニルホスフィンナトリウム（＝トリフェニルホスフィン－モノスルホン酸ナトリウム＝ＴＰＰＭＳ）であり、式（ＩＶ－ｂ）の好ましい水溶性ホスフィン塩は、ビス（３－スルホナトフェニル）フェニルホスフィン二ナトリウム（＝トリフェニルホスフィンジスルホン酸二ナトリウム＝ＴＰＰＤＳ）である。

【0034】

本発明者らは、式（ＩＶ－ａ）の化合物、特にＴＰＰＭＳ及び式（ＩＶ－ｂ）の化合物、特にＴＰＰＤＳがそれぞれの水溶性トリスルホン化ホスフィン塩（例えば、ＴＰＰＴＳ）と比べて著しく速い反応を示すことを見出した。それにもかかわらず、高い収率及び選択性が維持される。これらの利点は、式（ＩＶ－ａ）の水溶性ホスフィン塩、好ましくはＴＰＰＭＳが使用される場合に特に明白であることが示された。

【0035】

したがって、式（ＩＶ－ａ）の化合物、好ましくはＴＰＰＭＳは、本発明において好ましい水溶性ホスフィン塩である。

【0036】

式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物の上記反応は、水並びにＣ_１～Ｃ_５アルコール、Ｃ_１～Ｃ_５アルコールのアルキルエーテル、Ｃ_２～Ｃ_６アルカンジオール、Ｃ_２～Ｃ_６アルカンジオールのモノアルキルエーテル、Ｃ_２～Ｃ_６アルカンジオールのジアルキルエーテル、Ｃ_１～Ｃ_５カルボン酸又はジカルボン酸のエステル、ラクトン及びラクタムからなる群から選択される有機溶媒の存在下で実施される。

【0037】

Ｃ_２～Ｃ_６アルカンジオールとして特に適しているのは、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ－２００又はＰＥＧ－６００及びポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）である。

【0038】

Ｃ_２～Ｃ_６アルカンジオールのモノアルキルエーテルとして特に適しているのは、特に、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ－２００又はＰＥＧ－６００及びポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）のモノ－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルエーテルである。

【0039】

Ｃ_２～Ｃ_６アルカンジオールのジアルキルエーテルとして特に適しているのは、特に、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ－２００又はＰＥＧ－６００及びポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）のジ－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルエーテルである。

【0040】

ロジウム錯体及び式（ＩＶ－ａ）又は（ＩＶ－ｂ）の水溶性ホスフィン塩のモル比は、３～５０、好ましくは５～４０、より好ましくは１０～２５であることが好ましい。

【0041】

さらに、式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物に対するモル比は、１～５、好ましくは１．２～３、最も好ましくは１．７～２．５であることが好ましい。

【0042】

ロジウム錯体のモル比は、好ましくは、式（ＩＩ）の化合物の量に対して０．０１～０．５モル％、好ましくは０．０１～０．０５モル％の濃度で使用される。

【0043】

式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物の反応は、好ましくは、５：１～１：１０、特に２：１～１：４、好ましくは１．５：１～１：２の水対アルコールの体積比において水及びアルコール、特にエタノールの存在下で実行される。

【0044】

上記の方法は、式（Ｉ）

【化7】

の化合物を生じさせる。

【0045】

式（Ｉ）中の点線は、２つの表示された位置の一方に位置する炭素－炭素二重結合を示す。

【0046】

換言すると、上で示されるこの化合物の式（Ｉ）は、以下の２つの式（Ｉ－ａ）及び（Ｉ－ｂ）の概略図である。

【化8】

【0047】

通常、本製造方法は、式（Ｉ－ａ）及び（Ｉ－ｂ）の化合物の混合物を生じさせる。このような混合物を式（Ｉ－ａ）及び（Ｉ－ｂ）の個々の異性体に分離することは、通常、適切な分離技術を使用することによって可能であるが、達成するのが非常に困難である。しかしながら、本明細書において後に記載されるように、式（Ｉ）の化合物が式（Ｖ）の化合物に変換可能であり、式（Ｖ）の化合物が、次に、好ましくはステップｄ）において水素化されて、式（ＶＩ）の化合物になることを考慮すれば、対象の炭素－炭素二重結合は、水素化され、両方の異性体は、水素化されると同じ生成物、すなわち式（ＶＩ）の化合物を生じるため、２つの異性体、すなわち式（Ｉ－ａ）及び（Ｉ－ｂ）の単離は必要でない。

【化9】

【0048】

さらなる態様では、本発明は、式（Ｖ）

【化10】

の化合物を製造する方法であって、
ａ）上記で非常に詳細に記載された方法に従って式（Ｉ）の化合物を製造するステップと、
ｂ）ステップａ）で得られた式（Ｉ）の化合物を水の存在下で脱炭酸して、式（Ｖ）の化合物を生じさせるステップと
を含む方法に関する。

【0049】

式（Ｉ）の化合物は、ステップａ）後に単離するか、又はステップｂ）によって式（Ｖ）の化合物に直接変換することができる。

【0050】

脱炭酸ステップｂ）は、塩基を用いて又は用いずに実行することができる。

【0051】

脱炭酸ステップｂ）を塩基の存在下で実施する場合、適切な塩基は、特に、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸水素塩、アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩又はＣ_１～Ｃ_６－アルカノールのアルカリ金属アルカノラートである。塩基として、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、Ｎａ_３ＰＯ_４若しくはＫ_３ＰＯ_４などのアルカリ金属リン酸塩又はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド若しくはカリウムブトキシドなどのアルカリ金属アルカノラートを使用することが好ましい。

【0052】

炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及びリン酸ナトリウムを使用することが特に好ましい。炭酸ナトリウムを使用することが非常に特に好ましい。

【0053】

特定の実施形態では、ステップｂ）は、炭酸ナトリウムの存在下で実行される。

【0054】

さらなる態様では、本発明は、式（ＶＩ）

【化11】

の化合物を製造する方法であって、
ｃ）上記で非常に詳細に記載された方法に従って式（Ｖ）の化合物を製造するステップと、
ｄ）ステップｃ）で得られた式（ＶＩ）の化合物を水素化して、式（ＶＩ）の化合物を生じさせるステップと
を含む方法に関する。

【0055】

換言すると、上記方法は、
ａ）上記で非常に詳細に記載された方法に従って式（Ｉ）の化合物を製造するステップと、
ｂ）ステップａ）で得られた式（Ｉ）の化合物を水の存在下で脱炭酸して、式（Ｖ）の化合物を生じさせるステップと、
ｄ）ステップｃ）で得られた式（ＶＩ）の化合物を水素化して、式（ＶＩ）の化合物を生じさせるステップと
を含む。

【0056】

式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物に水素化するステップｄ）は、通常、水素化触媒の存在下での分子水素との反応によって実施される。水素化触媒は、好ましくは、貴金属触媒である。

【0057】

適切な水素化触媒は、担持パラジウム触媒である。適切な担体は、多数の材料、例えば酸化アルミニウム、セラミック担持材料又は炭素若しくは黒鉛を含む。これらの触媒のための担持材料は、当業者に知られており、一般に微粉化形態（任意選択的に押圧してペレットにすることができる）で使用される。担持材料として炭素、特に活性炭を使用することが特に好ましい。担持材料として酸化アルミニウムを使用することも同様に好ましい。パラジウム炭素を使用することが非常に特に好ましい。

【0058】

特に好ましいのは、パラジウム炭素、シリカ（ＳｉＯ_２）上のパラジウム、ＴｉＯ_２上のパラジウム及び酸化アルミニウム（Ａｌ_２Ｏ_３）上のパラジウムからなる群から選択される水素化触媒である。

【0059】

ステップｄ）における水素化は、好ましくは、加圧下、特に１～２０ｂａｒ、より好ましくは１～６ｂａｒの圧力下で実行される。

【0060】

前記反応は、良好な収率、転化率及び選択性で所望の化合物、すなわち式（ＶＩ）の化合物を提供する。式（ＶＩ）の化合物は、必要に応じて、水素化ステップｄ）後、抽出、クロマトグラフィ、蒸留及び当業者に知られている他の技術によって反応混合物から単離及び精製することができる。

【0061】

この反応は、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ特許の米国特許第４，４６０，７８６号明細書及び米国特許第４，６２１，１６５号明細書（その全内容が参照によって本明細書に援用される）に記載される方法に従って有利に実施される。

【0062】

［実施例］
本発明は、以下の実験によってさらに説明される。

【0063】

非連続プロセスにおける式（Ｉ－Ｍｅ）の化合物の合成

【化12】

アルゴン入口、マグネチックスターラー、オイルバス及び温度計を備えた３５０ｍＬの四ツ口フラスコに、表１に示されるような各モル量の（ｍ－スルホナトフェニル）ジフェニルホスフィンナトリウム（＝トリフェニルホスフィン－モノスルホン酸ナトリウム＝ＴＰＰＭＳ）又はビス（３－スルホナトフェニル）フェニルホスフィン二ナトリウム（＝トリフェニルホスフィンジスルホン酸二ナトリウム＝ＴＰＰＤＳ）又はトリス（３－スルホフェニル）ホスフィン三ナトリウム塩（＝トリス（３－スルホナトフェニル）ホスフィン三ナトリウム＝ＴＰＰＴＳ）（比較用）を入れ、それをアルゴン雰囲気下で表１に示される溶媒系（２０ｍＬ）に溶解させた。次に、表１に示されるような各量のクロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体及び炭酸ナトリウム（０．３ｍｏｌ％）を添加し、均一な黄～オレンジ色の溶液を形成した。続いて、アセト酢酸メチル（ＭＡＡ）（ＢＦＮに対して２．５当量）及びトランス－β－ファルネセン（ＢＦＮ、４８．２ｍｍｏｌ、ｄ＝０．８３ｇ／ｍＬ、ＧＣにより９８．２％、１．０当量）を添加した。２相反応混合物を攪拌し、表１に示される時間にわたって加熱還流させた（溶媒系に応じて７７～８７℃の内部温度；例えば、Ｒｅｆ．６（水のみ）の内部温度は、８０℃に保持した）。次に、混合物を２３℃まで冷却した。

【0064】

表１の水を含まない例（Ｒｅｆ．４、Ｒｅｆ．５、Ｒｅｆ．７）では、ヘキサン（８０ｍＬ）及び水２０ｍＬ）を添加し、上側のヘキサン相を分離し、水相をヘキサン（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた上側の単極性相を真空で濃縮し（４０℃、１５０～４０ｍｂａｒ）、式（Ｉ－Ｍｅ）の粗化合物を得た。転化率、選択性及び収率は、表１に示される。

【0065】

表１の他の全ての例では、ヘキサン（５０ｍＬ）を添加した。２分間攪拌した後、相を分離し、下側の極性Ｈ_２Ｏ／アルコール相をヘキサン（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた上側の無極性相を真空で濃縮し（４０℃、１５０～４０ｍｂａｒ）、式（Ｉ－Ｍｅ）の粗化合物を得た。転化率、選択性及び収率は、表１に示される。

【0066】

式（Ｉ－Ｍｅ）の化合物（両方の異性体の混合物（点線を参照されたい））の同一性は、^１ＨＮＭＲ及び^１３ＣＮＭＲ分光法によって検証された。

【0067】

^１ＨＮＭＲ（異性体の混合物，比率約５５：４５，３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．５１（ｂｒｓ，１．３Ｈ），１．５２（ｂｒｓ，４．７Ｈ），１．５６（ｓ，１．３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８５－２．０９（ｍ，９．１Ｈ），２．１４（ｓ，１．３Ｈ），２．１５（ｓ，１．７Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．９Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．６４，（ｓ，１．３Ｈ），３．６６（ｓ，１．７Ｈ），４．６６（ｂｒｓ，０．５５Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，０．５５Ｈ），４．９３－５．０７（ｍ，２．４５Ｈ）ｐｐｍ。

【0068】

^１３ＣＮＭＲ（異性体比約５５：４５の混合物，７５ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１５．８６，１５．８９，１５．９５，１７．５５，２５．５５，２６．０３，２６．０９，２６．３７，２６．５９，２６．６４，２６．８５，２８．８８，２９．０３，３３．５４，３５．５７，３９．５７，３９．５９，５２．１４，５２．２０，５８．７２，５９．４６，１１０．１９，１１９．５１，１２３．６７，１２３．７４，１２４．２２，１３１．０９，１３５．０３，１３５．２０，１３８．４０，１４７．７３，１６９．８８，１７０．０７，２０２．７２，２０２．７４ｐｐｍ。

【0069】

【表1】

【0070】

Ｒｅｆ．１～Ｒｅｆ．３及び１～４の表１の結果を比較すると、ＴＰＰＭＳを用いる反応は、ＴＰＰＴＳを用いる場合よりも著しく速い（転化率がより高い）ことが示される。これは、図１によっても可視化することができる。実施例５及び６は、ＴＰＰＭＳ及びＴＰＰＤＳが非常に効率的であり、ホスフィン塩の濃度が半分でも、ＴＰＰＴＳ（Ｒｅｆ．３）と比べて反応が２３時間後により高い転化率を示すことを示す。反応は、非常に高い選択性で起こる。実施例７～１０は、水と種々のアルコール（メタノール、エタノール、イソ－プロパノール及び１－ブタノール）との混合物が同様に速い反応（及び高い転化率）をもたらすことを示す。アルコールが別の溶媒と組み合わせて使用される場合（Ｒｅｆ．４）又はアルコールのみ（Ｒｅｆ．５）若しくは水のみ（Ｒｅｆ．６）が使用される場合、反応は、著しく遅くなり（転化率がより低い）、所望の生成物に対する選択性は、低くなる。

【0071】

実施例１１の結果と、Ｒｅｆ．７及びＲｅｆ．８の結果とを比較すると、アルコール又は水のいずれかを単独で使用すると、反応は、著しく遅くなることが示される。最後に、実施例１２及び１３の比較は、アルコール／水の体積比＝１：１が１０：１の各体積比よりも速い転化率を有することを示す。

【0072】

式（Ｖ）の化合物の合成
アルゴン入口、マグネチックスターラー、オイルバス、短路リービッヒ冷却器及び温度計を備えた５００ｍＬのフラスコに式（Ｉ－Ｍｅ）の粗化合物（上記で合成）（２７１．８ｇ、６７０ｍｍｏｌ、ｑＮＭＲによる純度約７９．０ｗｔ．％、いくらかのＭＡＡを含有）を入れた。８５℃（オイルバス温度）及び１５～１ｍｂａｒで６時間かけて混合物からＭＡＡを留去した。蒸留残渣は、無色の油としての２３４ｇの式（Ｉ－Ｍｅ）の濃縮粗化合物で構成された（６６０ｍｍｏｌ、ｑＮＭＲにより９０．４ｗｔ．％、収率９８．５％）。

【0073】

アルゴン入口、マグネチックスターラー、オイルバス、温度計シリンジポンプ、セプタム及びディーンスタークトラップを備えた５００ｍＬの四ツ口丸底フラスコに２２９ｇのこの式（Ｉ－Ｍｅ）の濃縮粗化合物（６４６ｍｍｏｌ）を入れ、内部温度１８０℃（オイルバス１９０℃）に加熱した。続いて、脱イオン水（１８．１ｍＬ、１．０１ｍｏｌ、１．５６当量）を基材表面より下側でシリンジポンプにより６．５時間かけて投与した。反応の進行をＧＣでモニターした。添加完了の１時間後、反応を室温まで冷却した。反応混合物を分液漏斗に移し、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を脱イオン水（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水相をヘキサン（５０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空で濃縮し（４５℃／２００～４０ｍｂａｒ）、式（Ｖ）の粗化合物を透明な薄黄色の油として得た［１８４．９ｇ、６４１ｍｍｏｌ、異性体の合計としてｑＮＭＲによる純度９１．０％、式（Ｉ－Ｍｅ）の化合物からの収率９７．８％］。式（Ｖ）の化合物（両方の異性体の混合物（点線を参照されたい））の同一性は、^１ＨＮＭＲによって検証された。

【0074】

^１ＨＮＭＲ（異性体の混合物，比率約５６：４４，３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１．６０（ｂｒｓ，６Ｈ），１．５７－１．６３（ｍ，１Ｈ）による重なり，１．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６７－１．７９（ｍ，１．２Ｈ）による重なり，１．９１－２．１４（ｍ，１０Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）による重なり，２．１９－２．３２（ｍ，０．９Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．４Ｈ），４．６９－４．７７（ｍ，１．１Ｈ），５．０３－５．２１（ｍ，２．４Ｈ）ｐｐｍ。

【0075】

式（ＶＩ）の化合物の合成
１Ｌの鋼オートクレーブに式（Ｖ）の化合物（１５０ｇ、ｑＮＭＲにより８９．５％、５１２ｍｍｏｌ）を入れ、ヘプタン（１５０ｇ）中に溶解させた。Ｐｄ触媒（木炭上に５％、１．０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．１ｍｏｌ％）を添加した。不活性化後、攪拌した懸濁液を周囲圧力で６０℃に加熱した。続いて、１０ｂａｒＨ_２に加圧することにより反応を開始させた。１０時間後、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物をろ過し、フィルターを少量のヘプタンで洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、粗６，１０，１４－トリメチルペンタデカン－２－オン（式（ＶＩ）の化合物）（１５１．９ｇ）を得た。

【0076】

ビグリューカラム（１５ｃｍ）を備えた蒸留装置を用いて、１４６．８ｇの粗６，１０，１４－トリメチルペンタデカン－２－オンを精製した。１０８℃／０．２６ｍｂａｒ（ポンプで測定される真空）において主要画分を集め、精製された６，１０，１４－トリメチルペンタデカン－２－オン（１２９．４ｇ、ｑＮＭＲにより９８．４％、４７４ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。式（ＶＩ）の化合物の同一性は、^１ＨＮＭＲによって検証された。

【0077】

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ０．８４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）による重なり，０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）による重なり，０．９８－１．６８（ｍ，１９Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。

【0078】

連続プロセスにおける式（Ｉ－Ｍｅ）の化合物の合成（比較）
更なる一連の実験では、水溶性ホスフィン塩としてＴＰＰＴＳ又はＴＰＰＭＳを用いる反応を微小流反応器において使用した。

【0079】

Ｓｙｒｒｉｓ Ａｓｉａ マイクロリアクター装置を使用し、それぞれ２５０μＬ及び１０００μＬのフローセルを用いた流れにおいて反応を実行した。２つの入力の流れを適用した：β－ファルネセン（純）並びにＭｅＯＨ／水の混合物中の［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］_２、ホスフィン配位子、アセト酢酸メチル及び炭酸ナトリウムの溶液。

【0080】

ＴＰＰＴＳ
第１の一連の連続反応実験では、ホスフィン塩としてＴＰＰＴＳを用いて、種々の温度及び滞留時間（表２に表示される）において反応を実施した。

【0081】

以下の条件を使用した：Ｓｙｒｒｉｓ Ａｓｉａ ２５０μＬフローセル、ＭｅＯＨ／水１：５（ｖ／ｖ、４０ｍＬ）、１５ｂａｒ、ＭＡＡ／ＢＦＮモル比＝２．３、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］_２（０．４ｍｏｌ％）、ＴＰＰＴＳ／Ｒｈ比２０：１、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２５ｍｏｌ％）。

【0082】

【表2】

【0083】

ＴＰＰＭＳ
第２の一連の連続反応実験では、ホスフィン塩としてＴＰＰＭＳを用いて、種々の温度及び滞留時間（表３に表示される）において反応を実施した。

【0084】

以下の条件を使用した：Ｓｙｒｒｉｓ Ａｓｉａ １０００μＬフローセル、ＭｅＯＨ／水７．５：２．５（ｖ／ｖ、４０ｍＬ）、１９ｂａｒ、ＭＡＡ／ＢＦＮモル比＝１．７、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］_２（０．６ｍｏｌ％）、ＴＰＰＭＳ／Ｒｈ比１０：１、Ｎａ_２ＣＯ_３（１ｍｏｌ％）。

【0085】

【表3】

【0086】

表２及び表３の結果は、図２及び図３において可視化されるように、連続反応において、高転化率及び低選択性又は低転化率及び高選択性のいずれかが達成可能であることを示す。

【0087】

表１からのデータとの比較により、非連続プロセスを用いると、９０％よりも高い、さらに９５％よりも高い転化率と、９０％よりも高い、さらに９２％よりも高い、特に９５％よりも高い選択性との両方を容易に達成可能であることが明白である。

【0088】

さらに、表２及び表３のデータは、連続プロセスにおける反応の場合にも、水溶性ホスフィン塩ＴＰＰＭＳがＴＰＰＴＳより有利であることも示す。

【図1】

【図2】

【図3】