特許 7248256 ＪＡＫキナーゼ阻害剤及びその調製方法、並びにその医薬分野での使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-03-20

(45)【発行日】2023-03-29

(54)【発明の名称】ＪＡＫキナーゼ阻害剤及びその調製方法、並びにその医薬分野での使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20230322BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20230322BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20230322BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20230322BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20230322BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 31/22 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 27/04 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 11/04 20060101ALI20230322BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20230322BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20230322BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20230322BHJP

   A61K 47/16 20060101ALI20230322BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20230322BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20230322BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20230322BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20230322BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20230322BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20230322BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20230322BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20230322BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20230322BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20230322BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20230322BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 104Z

C07D471/04 CSP

C07D519/00 311

A61K31/437

A61K31/4545

A61K31/496

A61K45/00

A61P43/00 111

A61P37/06

A61P17/00

A61P25/00

A61P19/02

A61P29/00 101

A61P17/06

A61P17/04

A61P37/08

A61P1/16

A61P31/20

A61P31/14

A61P29/00

A61P31/22

A61P3/10

A61P25/28

A61P27/04

A61P19/08

A61P7/00

A61P35/02

A61P35/00

A61P13/08

A61P13/12

A61P1/04

A61P11/00

A61P15/00

A61P1/18

A61P1/02

A61P11/02

A61P11/04

A61P27/16

A61K47/26

A61K47/02

A61K47/16

A61K47/36

A61K47/38

A61K47/10

A61K47/42

A61K47/44

A61K47/32

A61K47/20

A61K47/14

A61K47/18

A61K47/12

A61K47/04

【請求項の数】 10

(21)【出願番号】P 2021555325

(86)(22)【出願日】2020-03-11

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-05-19

(86)【国際出願番号】 CN2020078826

(87)【国際公開番号】W WO2020182159

(87)【国際公開日】2020-09-17

【審査請求日】2021-09-13

(31)【優先権主張番号】201910193017.6

(32)【優先日】2019-03-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】518077525

【氏名又は名称】上海華匯拓医薬科技有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＳＹＮＥＲＧＹ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ ＣＯ．， ＬＴＤ

【住所又は居所原語表記】Ｚｈａｎｇ Ｈｅｎｇ Ｒｄ１９９９， Ｚｈａｎｇｊｉａｎｇ Ｈｉ－ｔｅｃｈ Ｐａｒｋ， Ｐｕｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３， Ｃｈｉｎａ

(73)【特許権者】

【識別番号】516172134

【氏名又は名称】浙江華海薬業股▲フン▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＺＨＥＪＩＡＮＧ ＨＵＡＨＡＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】Ｘｕｎｑｉａｏ，Ｌｉｎｈａｉ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ ３１７０２４ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100162352

【弁理士】

【氏名又は名称】酒巻 順一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100123995

【弁理士】

【氏名又は名称】野田 雅一

(72)【発明者】

【氏名】許 忻

(72)【発明者】

【氏名】陳 嘉

(72)【発明者】

【氏名】張 ▲ぜん▼

(72)【発明者】

【氏名】王 貫

(72)【発明者】

【氏名】張 林麗

(72)【発明者】

【氏名】李 強

(72)【発明者】

【氏名】奚 丞昊

(72)【発明者】

【氏名】瞿 敏凱

(72)【発明者】

【氏名】張 小娟

(72)【発明者】

【氏名】陳 春橋

(72)【発明者】

【氏名】楊 帆

(72)【発明者】

【氏名】夏 小二

(72)【発明者】

【氏名】王 藝瑾

(72)【発明者】

【氏名】李 云飛

(72)【発明者】

【氏名】葛 建

【審査官】松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１６－５３９１３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００９－５０１１３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５０６６５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００９－５２２２０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００６－５２５９９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００８／０８４８６１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１０８５７００４８（ＣＮ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式ＩＩ:

【化1】

〔式中、
Ｔは、－ＣＮまたは－ＣＦ_３であり、
Ｒ^０は、水素、または－Ｃ_１－６アルキル基であり、
Ｒ^１は、

【化2】

であり、
Ｒ^２は、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^４、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ^４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^４、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^４、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^６または－Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^５Ｒ^６であり、
Ｒ^３は、－Ｈ、－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_２－６アルケニル基、－Ｃ_２－６アルキニル基、－Ｃ_３－６シクロアルキル基、または－Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル基であり、前記－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_２－６アルケニル基、－Ｃ_２－６アルキニル基、－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル基が－ＯＨ、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－ＮＨ_２、ハロゲン、フェニル基、またはシアノ基で置換されてもよく、
Ｒ^４は、－Ｃ_１－５アルキル基、－Ｃ_３－６シクロアルキル基、４～６員ヘテロ環基、５～１０員ヘテロアリール基、フェニル基、－ヘテロ環基－Ｏ－Ｒ^ｅ、－ヘテロ環基－ＮＨ－Ｒ^ｅ、－ヘテロ環基－Ｒ^４ａ－Ｏ－Ｒ^ｅ、または－ヘテロ環基－Ｒ^４ａ－ＮＨ－Ｒ^ｅであり、前記－Ｃ_１－５アルキル基が－ＯＨ、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_５－６シクロアルキル基、４～６員ヘテロ環基、５～１０員ヘテロアリール基、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－ＮＨ_２、ハロゲン、－ＣＦ_３、フェニル基、またはシアノ基で置換されてもよく、
Ｒ^４ａは、－Ｃ_１－３アルキレン基であり、Ｒ^４に記載のシクロアルキル基、ヘテロ環基、ヘテロアリール基、フェニル基がＲ^ｅで置換されてもよく、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、または－Ｃ_１－６アルキル基であり、
Ｒ^６は、－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_２－４アルケニル基、－Ｃ_２－４アルキニル基、－Ｃ_３－６シクロアルキル基、４～６員ヘテロ環基、フェニル基、－ＣＨＦ_２、または－ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３であり、前記－Ｃ_１－４アルキル基が－ＯＨ、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_３－６シクロアルキル基、４～６員ヘテロ環基、５～１０員ヘテロアリール基、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－ＮＨ_２、ハロゲン、－ＣＦ_３、フェニル基、またはシアノ基で置換されてもよく、フェニル基がＲ^ｅ、Ｒ^ｇ、またはＲ^ｅとＲ^ｇで置換されてもよく、４～６員ヘテロ環基における水素原子がＲ^ｅで置換され且つヘテロ原子がＲ^ｆで置換されてもよく、
Ｒ^ｅ及びＲ^ｇは、それぞれ独立して、ハロゲン、－Ｃ_１－４アルキル基、アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－(ＣＨ_２)_ｎＮＲ^ｃＲ^ｄ、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＯＨ、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＦ_３、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＮ、または－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３であり、前記－Ｃ_１－４アルキル基、アルコキシ基及びシクロアルキル基がハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－ＣＦ_３、フェニル基、及びシアノ基からなる群より選ばれる一つまたは二つで置換されてもよく、
Ｒ^ｆは、－Ｃ_１－４アルキル基、または３～６員シクロアルキル基であり、前記－Ｃ_１－４アルキル基及びシクロアルキル基がハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－ＣＦ_３、フェニル基、またはシアノ基で置換されてもよく、
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、水素、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＣＦ_３、－Ｃ_２－４アルキレン基－ＯＣＨ_３、３～６員シクロアルキル基、または４～６員ヘテロ環基であり、
Ｒ^７は、ハロゲン、－Ｃ_１－４アルキル基、アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－(ＣＨ_２)_ｎＮＲ^ｃＲ^ｄ、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＯＨ、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＦ_３、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＮ、または－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３であり、前記－Ｃ_１－４アルキル基、アルコキシ基及びシクロアルキル基がハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－ＣＦ_３、フェニル基及びシアノ基からなる群より選ばれる一つまたは二つで置換されてもよく、
ｎは、０、１、２、３または４である。〕
で表される化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、アイソトープ誘導体。

【請求項2】

Ｒ^０は、－Ｈまたは－Ｃ_１－３アルキル基であり、
Ｒ^２は、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^４、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^４または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^６であり、
Ｒ^３は、－Ｈ、－Ｃ_１－４アルキル基、または－Ｃ_３－６シクロアルキル基であり、前記－Ｃ_１－４アルキル基が－ＯＨ、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－ＮＨ_２、ハロゲン、フェニル基、またはシアノ基で置換されてもよく、
Ｒ^４は、－Ｃ_１－５アルキル基、－Ｃ_３－６シクロアルキル基、４～６員ヘテロ環基、５～１０員ヘテロアリール基、フェニル基、－ヘテロ環基－Ｏ－Ｒ^ｅ、－ヘテロ環基－ＮＨ－Ｒ^ｅ、－ヘテロ環基－Ｒ^４ａ－Ｏ－Ｒ^ｅ、または－ヘテロ環基－Ｒ^４ａ－ＮＨ－Ｒ^ｅであり、前記－Ｃ_１－５アルキル基が－ＯＨ、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－ＮＨ_２、ハロゲン、－ＣＦ_３、フェニル基、またはシアノ基で置換されてもよく、
Ｒ^４ａは、－Ｃ_１－３アルキレン基であり、Ｒ^４に記載のシクロアルキル基、ヘテロ環基、ヘテロアリール基、フェニル基がＲ^ｅで置換されてもよく、
Ｒ^５は、－Ｈまたは－Ｃ_１－３アルキル基であり、
Ｒ^６は、－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_３－６シクロアルキル基、４～６員ヘテロ環基、フェニル基、４～６員ヘテロ環基、または

【化3】

であり、前記フェニル基がＲ^ｅ、Ｒ^ｇまたはＲ^ｅとＲ^ｇで置換されてもよく、４～６員ヘテロ環基における水素原子がＲ^ｅで置換され且つヘテロ原子がＲ^ｆで置換されてもよく、－Ｃ_１－４アルキル基が－ＯＨ、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_３－６シクロアルキル基、４～６員ヘテロ環基、５～１０員ヘテロアリール基、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－ＮＨ_２、ハロゲン、－ＣＦ_３、フェニル基、またはシアノ基で置換されてもよく、
Ｒ^ｅ及びＲ^ｇは、それぞれ独立して、ハロゲン、－Ｃ_１－４アルキル基、アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－(ＣＨ_２)_ｎＮＲ^ｃＲ^ｄ、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＯＨ、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＦ_３、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＮ、または－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３であり、前記－Ｃ_１－４アルキル基、アルコキシ基及びシクロアルキル基がハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－ＣＦ_３、フェニル基、及びシアノ基からなる群より選ばれる一つまたは二つで置換されてもよく、
Ｒ^ｆは、－Ｃ_１－４アルキル基、または３～６員シクロアルキル基であり、前記－Ｃ_１－４アルキル基及びシクロアルキル基がハロゲン、－ＯＨ、または－Ｃ_１－３アルキル基で置換されてもよく、
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、水素、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＣＦ_３、－Ｃ_２－４アルキレン基－ＯＣＨ_３、３～６員シクロアルキル基、または４～６員ヘテロ環基であり、
Ｒ^７は、ハロゲン、－Ｃ_１－４アルキル基、アルコキシ基、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＯＨ、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＦ_３、または－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＮであり、
ｎは、０、１、２、３または４である、
請求項１に記載の化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、アイソトープ誘導体。

【請求項3】

Ｒ^３は、－Ｈ、－Ｃ_１－４アルキル基、または－Ｃ_３－６シクロアルキル基であり、
Ｒ^６は、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＨ_２ＣＦ_３、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＦ_２ＣＦ_３、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＨ_２ＣＮ、４～６員ヘテロ環基、フェニル基、４～６員ヘテロ環基、または

【化4】

であり、前記フェニル基がＲ^ｅ、Ｒ^ｇまたはＲ^ｅとＲ^ｇで置換されてもよく、４～６員ヘテロ環基における水素原子がＲ^ｅで置換され且つヘテロ原子がＲ^ｆで置換されてもよく、
Ｒ^７は、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＯＨ、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＦ_３、または－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＮであり、
Ｒ^ｆは、－Ｃ_１－４アルキル基であり、前記－Ｃ_１－４アルキル基がハロゲンまたは－ＯＨで置換されてもよく、
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、水素、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＯＨ、または－Ｃ_２－４アルキレン基－ＯＣＨ_３である、
請求項１に記載の化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、アイソトープ誘導体。

【請求項4】

Ｒ^３は、－Ｈ、－ＣＨ _３ 、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または

【化5】

であり、
Ｒ^４は、メチル、エチル、プロピル、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＨ_２ＣＮ、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ(ＯＨ)－(ＣＨ_２)_ｎＣＨ_３、

【化6】

であり、
Ｒ^５は、－Ｈであり、
Ｒ^６は、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＨ_２ＣＦ_３、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＦ_２ＣＦ_３、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＨ_２ＣＮ、

【化7】

であり、
Ｒ^ｅ及びＲ^ｇは、それぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ(ＣＨ_３)－(ＣＨ_２)_ｎＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)_２、－ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ(ＣＨ_３)_２、－ＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_３、－Ｃ(ＣＨ_３)_２－(ＣＨ_２)_ｎＣＨ_３、－Ｏ－(ＣＨ_２)_ｎＣＨ_３、－Ｏ－(ＣＨ_２)_ｎＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－(ＣＨ_２)_ｎＯＣＨ_３、－Ｏ－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＨ_２－Ｃ(ＣＨ_３)_２－ＯＨ、－Ｏ－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＨ_２－Ｃ(ＣＨ_３)_２－ＮＨ_２、３～６員シクロアルキル基、－(ＣＨ_２)_ｎＮＲ^ｃＲ^ｄ、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＯＨ、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＦ_３、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＨＦ_２、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＮ、または－Ｃ(Ｏ)－Ｏ－ＣＨ_３であり、
Ｒ^ｆは、メチル、エチル、またはプロピルであり、
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、－Ｈ、メチル、エチル、またはプロピルであり、
ｎは、０または１である、
請求項３に記載の化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、アイソトープ誘導体。

【請求項5】

（シス）－４－({４－エチル－１－[(２，２，２－トリフルオロエチル)カルバモイル)]ピロリジン－３－イル}アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－({４－エチル－１－[(２，２，２－トリフルオロエチル)カルバモイル)]ピロリジン－３－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－{[４－エチル－１－(３，３，３－トリフルオロプロピオニル)ピロリジン－３－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－({４－メチル－１－[(２，２，２－トリフルオロエチル)カルバモイル)]ピロリジン－３－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－{[４－メチル－１－(２－シアノアセチル)ピロリジン－３－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ)－４－{[２－((２Ｓ)－２－ヒドロキシプロピオニル)－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(３－エチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－{[３－(３－トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－{[３－(３，３，３－トリフルオロプロパンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－{[(３Ｒ，４Ｒ)－１－(２－シアノアセチル)－４－メチルピペリジン－３－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－{[３－(３，３，３－トリフルオロプロパンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－{[３－(３－トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－{[３－(プロパンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－{[３－(３，３，３－トリフルオロプロパンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－{[３－(４－トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－{[３－(４－トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－{[３－(ベンゾ[ｃ][１，２，５]オキサジアゾール－４－スルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－{[３－(ベンゾ[ｃ][１，２，５]オキサジアゾール－４－スルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(３－ｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(２，２，２－トリフルオロエチル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ)－４－{[２－((２Ｓ)－２－ヒドロキシプロピオニル)－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－(メチル((３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－２－((３－(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－Ｎ－(４－クロロ－３－(トリフルオロメチル)フェニル)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－シクロプロピル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
４－(メチル((３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－２－((３，３，３－トリフルオロプロピル)スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－(((３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－２－((３－フルオロフェニル)スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル)(メチル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－１－(３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)シクロブチル)－３－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)尿素；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(３－イソプロピル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(１－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(３－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(３－ジメチルアミノ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－((１－((３－(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペリジン－４－イル)アミノ)－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－((１－((３－(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペリジン－４－イル)－メチル－アミノ)－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)ピロリジン－１－ホルムアミド；
３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)－メチル－アミノ)－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)ピロリジン－１－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－ヒドロキシル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
６－(５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)－３，６－ジアザビシクロ[３．２．０]ヘプタン－３－ホルムアミド；
(３Ｓ，４Ｓ)－４－({４－メチル－１－[(２，２，２－トリフルオロエチル)カルバモイル)]ピロリジン－３－イル}アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－(メチルアミノ)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－ヒドロキシメチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－メトキシ－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－(２－ヒドロキシル－２－メチル－プロポキシ)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－(２－アミノ－２－メチル－プロポキシ)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
（シス）－４－{[３－(プロパンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－エトキシ－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(５－エトキシ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－シクロプロピル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－(２－メトキシエトキシ)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－(２－メトキシエトキシ)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
５－((３ａＲ，５ｓ，６ａｓ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２－ホルムアミド)－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボン酸メチル；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－((ジメチルアミノ)メチル)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－((ジメチルアミノ)メチル)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－メトキシメチル)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－メトキシメチル)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
Ｎ－(－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチルシクロペンチル)ベンゾ[ｃ][１，２，５]オキサジアゾール－４－スルホンアミド；
Ｎ－(３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチルシクロペンチル)－４，４，４－トリフルオロブチルアミド；
Ｎ－(３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチルシクロペンチル)－３－(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
１－((３Ｓ，４Ｒ)－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチルシクロペンチル)－３－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)尿素；
４－((４－((((３－ヒドロキシル－３－メチルピロリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
トランス－４－(メチル((１ｒ，４ｒ)－４－(((４－メチルピペラジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－((トランス－４－(((３－イソブトキシピペリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－アセトニトリル；
４－((トランス－４－(((トランス－３－(ヒドロキシメチル)－４－メチルピロリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－(メチル－(トランス－４－(((３－((メチルアミノ)メチル)ピロリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－((トランス－４－(((３－(メトキシメチル)ピロリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－((シス－(３－(((３－(２－メトキシエトキシ)ピペリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロペンチル)(メチル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－((シス－３－(((３－(ヒドロキシメチル)ピロリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロペンチル)(メチル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(Ｒ)－７－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)－５－アザスピロ[２．４]ヘプタン－５－カルボキサミド；
（シス）－３－イソプロピル－４－(イミダゾ[４，５－ｄ]ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－１(６Ｈ)－イル)－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)ピロリジン－１－カルボキサミド；
（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－シクロプロピル－Ｎ－イソブチルピロリジン－１－ホルムアミド；
（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチル－Ｎ－イソプロピルピロリジン－１－ホルムアミド；
４－((（シス）－４－エチル－１－((３，３，３－トリフルオロプロピル)スルホニル)ピロリジン－３－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－((（シス）－４－エチル－１－(４，４，４－トリフルオロブチリル)ピロリジン－３－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－((４－エチル－１－(２－シアノアセチル)ピロリジン－３－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチル－Ｎ－イソブチルピロリジン－１－ホルムアミド；
４－((（シス）－４－エチル－１－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－アミノカルボニル)ピロリジン－３－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－((（シス）－１－(３－シアノプロピオニル)－４－エチルピロリジン－３－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチル－Ｎ－(シクロプロピルメチル)ピロリジン－１－ホルムアミド；
３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチル－Ｎ－(２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル)－ピロリジン－１－カルボキサミド；
（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－シクロプロピル－４－エチルピロリジン－１－ホルムアミド；
（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチル－Ｎ－(３－メチルブタン－２－イル)ピロリジン－１－ホルムアミド；
（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチル－Ｎ－ネオペンチル－ピロリジン－１－ホルムアミド；
３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(２，２－ジフルオロエチル)－４－エチルピロリジン－１－ホルムアミド；
４－((（シス）－１－(２－シアノエチル)－４－エチルピロリジン－３－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(２，２－ジフルオロプロピル)－４－エチルピロリジン－１－ホルムアミド；
７－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－２－カルボニトリル；
（シス）－３－シクロプロピル－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)－４－((５－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)ピロリジン－１－ホルムアミド；
（シス）－３－エチル－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)－４－((５－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)ピロリジン－１－ホルムアミド；または
（シス）－３－エチル－Ｎ－(シアノメチル)－４－((５－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)ピロリジン－１－ホルムアミドである、
化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、アイソトープ誘導体。

【請求項6】

前記薬学的に許容される塩は、酸付加塩、塩基付加塩、分子内塩、またはベタインである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、アイソトープ誘導体。

【請求項7】

請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、アイソトープ誘導体を調製する方法であって、
前記化合物が以下の案１または案２により調製され、
案１：

【化8】

案２：

【化9】

Ｐｇ^１は、脂肪族アミン保護基であり、具体的に、t-ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、Ａ１は、

【化10】

であり、Ｒ^２－Ｘは、Ｒ^２の活性形態であり、Ｘが塩素、臭素、フェノキシ基、ｐ－ニトロフェノキシ基からなる群より選ばれ、或いはＲ^２－Ｘは、Ｒ^２のイソシアネート形態であり、塩基１、塩基２及び塩基３は、それぞれ独立して、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムからなる群より選ばれる、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、アイソトープ誘導体を調製する方法。

【請求項8】

治療に有効な量の請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、アイソトープ誘導体と、薬学的に許容される担体及び賦形剤からなる群より選ばれる一種または複数種とを含み、
さらに、哺乳動物の免疫系を調節するその他の試薬、抗がん剤または抗炎症剤の一種または複数種を任意に含む、医薬組成物。

【請求項9】

請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、アイソトープ誘導体、若しくは請求項８に記載の医薬組成物の、ＪＡＫによって媒介される関連疾患を予防及び／または治療するための薬物の調製における使用。

【請求項10】

前記ＪＡＫによって媒介される関連疾患は、免疫系の疾患、自己免疫疾患、皮膚疾患、アレルギー性疾患、ウイルス性疾患、１型糖尿病及び糖尿病の合併症、アルツハイマー病、ドライアイ、骨髄線維症、血小板増加症、赤血球増加症または白血病、がん、炎症性腸疾患、骨髄異形成症、骨髄腫を含む、請求項９に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、２０１９年３月１４日に中国国家知的財産権局へ出願された、出願番号が２０１９１０１９３０１７．６であり、発明の名称が「ＪＡＫキナーゼ阻害剤及びその調製方法、並びにその医薬分野での使用」である中国特許出願の優先権を主張するものであり、その全内容を引用により本明細書に組み込む。

【0002】

本発明は、医薬化学分野に属し、新たなＪＡＫキナーゼ阻害剤及びその調製方法、並びにその炎症性疾患、自己免疫疾患などのようなＪａｎｕｓキナーゼ(ＪＡＫ)関連疾患の予防及び治療におけるの使用に関するものである。

【背景技術】

【0003】

タンパク質キナーゼ(Ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓ)は、タンパク質のリン酸化反応を触媒する酵素であり、アデノシン三リン酸(ＡＴＰ)におけるγ－リン酸を、タンパク質分子の例えばセリン、スレオニン、チロシン、ヒスチジンなどのアミノ酸残基に転移して、タンパク質の立体構造と活性を変えることができる。タンパク質のリン酸化は、多数のシグナル伝達プロセスに重要な役割を果たす。細胞内の重要な生命現象のほとんどは、タンパク質のリン酸化と切り離さない。タンパク質キナーゼは、主に、細胞の成長と生存と分化、器官形成と形態形成、血管新生、組織の修復と再生などのような様々な重要な生体プロセスを調節することを含む細胞内のシグナル伝達プロセスの制御に関与する。多くの疾患がタンパク質キナーゼの異常な調節による異常な細胞内応答に関連する。

【0004】

Ｊａｎｕｓキナーゼ(Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ，ＪＡＫ)は、一連の細胞内非受容体型チロシンキナーゼであり、ヒトのＪＡＫファミリーは、それぞれＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及び細胞内非受容体型チロシンキナーゼ２(ＴＹＫ２)の四つのメンバーを有し、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２が広く分布するが、ＪＡＫ３が骨髄およびリンパ系のみに分布する。ＪＡＫファミリーのメンバーは、分子量が約１２０～１４０ｋＤａであり、１０００個超のアミノ酸残基からなり(Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｗ．，Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｊ．Ｊ．，ＪＡＫＳ ａｎｄ ＳＴＡＴＳ：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８，１６，２９３－３２２．)、構造では、７つのＪＡＫホモロジードメイン(ＪＡＫ ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｄｏｍａｉｎ，ＪＨ)を有する。７つのＪＡＫホモロジードメインにおいて、Ｃ－端末に近くＪＨ１ドメインがキナーゼ領域である。ＪＨ１ドメインには、ＪＡＫの活性化に必要な特定のチロシンが含まれる。これらのチロシンがリン酸化されると、ＪＡＫタンパク質の立体構造が変化して、下流基質との結合に役立つ。ＪＨ２ドメインが「仮」キナーゼ領域であり、ＪＨ１の活性に対して調節作用を発揮する。ＪＨ４～ＪＨ７は、一つの四つのものが一つに合併したドメインを組成し、ＪＡＫとサイトカイン受容体との結合を調節する(Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ，Ｔ．，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ，Ｓ．，Ｂｒａｕｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．，Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ，Ｃ．Ｗ．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ＪＡＫ／ＳＴＡＴ ｐａｔｈｗａｙ，ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ．Ｇｅｎｅ．２００２，２８５(１－２)，１－２４．)。

【0005】

シグナル伝達兼転写活性化因子(ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ， ＳＴＡＴ)は、一群のターゲット遺伝子制御領域ＤＮＡと結合可能な細胞質タンパク質であり、ＪＡＫの下流基質である。ＳＴＡＴタンパク質ファミリーは、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５ａ、ＳＴＡＴ５ｂ及びＳＴＡＴ６などの７つのメンバーを含む。ＪＡＫとＳＴＡＴとの間の協同作用は、サイトカイン受容体シグナル経路に重要な作用を発揮する(Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｌ．Ａ．，Ｌｉｏｎｇｕｅ，Ｃ．，Ｌｅｗｉｓ，Ｒ．Ｓ．，Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ，Ｓ．Ｅ．Ｍ．，Ｗａｒｄ，Ａ．Ｃ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ Ｊａｋ Ｓｔａｔ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｏｌ．ｌｍｍｕｎｏｌ，２００７，４４ {１０)：２４９７－２５０６．)。サイトカインがそのターゲット細胞における特異的な受容体と結合した後、受容体のサブユニットは、二量体化または多量体化を発生し、各サブユニットに結合したＪＡＫが互いに近接するためリン酸化し、活化されたＪＡＫ触媒受容体自体のチロシン残基がリン酸化し、対応するＳＴＡＴと受容体複合体との結合する「ドッキングサイト」(ｄｏｃｋｉｎｇ ｓｉｔｅ)を形成する。ＳＴＡＴは、そのＳＨ２ドメインにより受容体分子におけるリン酸チロシン残基と結合して、ＪＡＫの作用でそのＣ－端末のチロシン残基のリン酸化を達成する。リン酸化されたＳＴＡＴは、協同作用して、ホモ/ヘテロダイマーを形成して細胞核に入り、対応する遺伝子のプロモーター領域と結合して、遺伝子伝達兼転写を制御する。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路は、他のシグナル伝達経路と相互作用する可能性があり、複数種の免疫及び造血細胞の発生、分化、成熟、アポトーシス、機能発現に関与し、生体の免疫応答、免疫細胞の分化の発生、及び炎症反応などの調節に重要な影響を与える。アレルギー、喘息、（同種異系）移植片拒絶、リューマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症などの自己免疫疾患；骨髄異形成、白血病及びリンパ腫などの血液系悪性腫瘍のような多くの異常な免疫応答の調節には、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル経路が関与する。

【0006】

ＪＡＫは、一連の非常に重要なドラッグターゲットであり、ＪＡＫ阻害剤について、現在、既に、いくつかの研究が行われ(例えば、Ｎｏｒｍａｎ，Ｐ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＪＡＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｆｏｒ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．ｌｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ，２０１４，２３，１０６７－１０７７)、ＪＡＫ阻害剤は、リューマチ性関節炎、真性赤血球増加症、乾癬、本態性血小板血症及び骨髄線維症などの疾患の治療に用いることができる。例えば、Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂは、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２の選択的阻害剤であり、２０１１年に米国ＦＤＡにより販売を許可し、骨髄線維症の治療に応用する。例えば、ＢａｒｉｃｉｔｉｎｉｂもＪＡＫ１及びＪＡＫ２の選択的阻害剤(ＣＮ１０２０２６９９９参照)であり、欧州ＥＭＡ及び日本厚生労働省によりその中等度から重度のリューマチ性関節炎の治療への応用を許可しているが、販売申請が米国ＦＤＡにより却下される。例えば、ＪＡＫ１選択的阻害剤であるＦｉｌｇｏｔｉｎｉｂ(ＣＮ１０２４８２２７３参照)及びＵｐａｄａｃｔｉｎｉｂ(ＡＢＴ－４９４，ＣＮ１０４３７０９０９参照)などは、リューマチ性関節炎などの多くの適応症に対して臨床第ＩＩＩ相試験を実施している。トファシチニブ(Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ)は、現在、ＦＤＡにより米国で販売を許可しているリューマチ性関節炎の治療に応用する唯一のＪＡＫ１及びＪＡＫ３選択的阻害剤であるが(Ｋｒｅｍｅｒ，Ｊ．Ｍ．等，“Ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆａ ＪＡＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｔｉｖｅ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ： Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｈａｓｅ Ｉｌａ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｄｏｓａｇｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＣＰ－６９０，５５０ ｖｅｒｓｕｓ ｐｌａｃｅｂｏ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ & Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２００９，６０(７)，１８９５－１９０５)、患者がトファシチニブを服用して、重度な感染症の可能性及びがんと心不全のリスクの増加のような副作用が生じることがある(ＦＤＡが重度な感染症と悪性腫瘍を黒枠の警告に記載している)。

【0007】

前記した幾つのＪＡＫ阻害剤以外、現在、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２０１１１１２６６２、ＷＯ２０１３０９１５３９、ＷＯ２０１４１２８５９１、ＷＯ２０１６０２７１９５などのような関連特許にもＪＡＫ阻害剤を開示した。

【0008】

現在、一連のＪＡＫ阻害剤が既に開示されているが、これらの発売されているまたは研究段階にあるＪＡＫ阻害剤は、有効性及び安全性に改善の余地があるため、よりよい薬効を提供するとともに患者の副反応を低減させるように、有効性及び安全性がよりよいＪＡＫ阻害剤を開発する必要がある。

【発明の概要】

【0009】

本発明は、一連の新たな小分子ＪＡＫ阻害剤に関し、式ＩＩで表される一連の化合物、または、その互変異性体、メソマー（ｍｅｓｏｍｅｒ）、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、アイソトープ誘導体、及び前記化合物を含む医薬組成物を提供し、ＪＡＫ関連適応症の予防または治療に用いられ、

【化1】

ここで、Ｔは、－ＣＮまたは－ＣＦ_３であり、
Ｒ^０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_２－６アルケニル基、または－Ｃ_２－６アルキニル基であり、Ｒ^０は、－Ｈまたは－Ｃ_１－３アルキル基であることがさらに好ましく、
Ｒ^１は、－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル基、－Ｃ_６－１０アリール基、－Ｃ_１－９ヘテロアリール基、－Ｃ_６－１２縮合二環基、または－Ｃ_５－１２縮合ヘテロ二環基であり、前記した－Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル基、－Ｃ_１－９ヘテロアリール基、－Ｃ_５－１２縮合ヘテロ二環基におけるヘテロ原子がＲ^２で置換されてもよく、－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル基、－Ｃ_６－１０アリール基、－Ｃ_１－９ヘテロアリール基、－Ｃ_６－１２縮合二環基、－Ｃ_５－１２縮合ヘテロ二環基における水素原子がＲ^３または－ＮＨＲ^２で置換されてもよく、芳香性を有する環における水素原子がＲ^７で置換されてもよく、Ｒ^１は、

【化2】

であることがさらに好ましく、
Ｒ^２は、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^４、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ^４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^４、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^４、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^６または－Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^２は、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^４、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^４または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^６であることがさらに好ましく、
Ｒ^３は、－Ｈ、－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_２－６アルケニル基、－Ｃ_２－６アルキニル基、－Ｃ_３－６シクロアルキル基、または－Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル基であり、前記した－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_２－６アルケニル基、－Ｃ_２－６アルキニル基、－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル基が－ＯＨ、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－ＮＨ_２、ハロゲン、フェニル基またはシアノ基で置換されてもよく、Ｒ^３は、－Ｈ、－Ｃ_１－４アルキル基または－Ｃ_３－６シクロアルキル基であることがさらに好ましく、前記－Ｃ_１－４アルキル基が－ＯＨ、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－ＮＨ_２、ハロゲン、フェニル基またはシアノ基で置換されてもよく、Ｒ^３は、－Ｈ、－Ｃ_１－４アルキル基または－Ｃ_３－６シクロアルキル基であることがさらに好ましく、Ｒ^３は、具体的に－Ｈ、－ＣＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または

【化3】

であってもよく、
Ｒ^４は、－Ｃ_１－５アルキル基、－Ｃ_２－４アルケニル基、－Ｃ_２－５アルキニル基、－Ｃ_３－６シクロアルキル基、４～６員ヘテロ環基、５～１０員ヘテロアリール基、フェニル基、－ヘテロ環基－Ｏ－Ｒ^ｅ、－ヘテロ環基－ＮＨ－Ｒ^ｅ、－ヘテロ環基－Ｒ^４ａ－Ｏ－Ｒ^ｅ、または－ヘテロ環基－Ｒ^４ａ－ＮＨ－Ｒ^ｅであり、前記－Ｃ_１－５アルキル基が－ＯＨ、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_５－６シクロアルキル基、４～６員ヘテロ環基、５～１０員ヘテロアリール基、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－ＮＨ_２、ハロゲン、－ＣＦ_３、フェニル基またはシアノ基で置換されてもよく、Ｒ^４は、－Ｃ_１－５アルキル基、－Ｃ_２－４アルケニル基、－Ｃ_２－５アルキニル基、－Ｃ_３－６シクロアルキル基、４～６員ヘテロ環基、５～１０員ヘテロアリール基、フェニル基、－ヘテロ環基－Ｏ－Ｒ^ｅ、－ヘテロ環基－ＮＨ－Ｒ^ｅ、－ヘテロ環基－Ｒ^４ａ－Ｏ－Ｒ^ｅ、または－ヘテロ環基－Ｒ^４ａ－ＮＨ－Ｒ^ｅであることがさらに好ましく、前記－Ｃ_１－５アルキル基が－ＯＨ、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－ＮＨ_２、ハロゲン、－ＣＦ_３、フェニル基またはシアノ基で置換されてもよく、Ｒ^４は、具体的に、メチル、エチル、プロピル、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＨ_２ＣＮ、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ(ＯＨ)－(ＣＨ_２)_ｎＣＨ_３、

【化4】

であってもよく、
Ｒ^４ａは、－Ｃ_１－３アルキレン基であり、Ｒ^４に記載のシクロアルキル基、ヘテロ環基、ヘテロアリール基、フェニル基がＲ^ｅで置換されてもよく、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、または－Ｃ_１－６アルキル基であり、Ｒ^５は、－Ｈまたは－Ｃ_１－３アルキル基であることがさらに好ましく、Ｒ^５は、具体的に、－Ｈであってもよく、
Ｒ^６は、－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_２－４アルケニル基、－Ｃ_２－４アルキニル基、－Ｃ_３－６シクロアルキル基、４～６員ヘテロ環基、フェニル基、－ＣＨＦ_２、または－ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３であり、前記－Ｃ_１－４アルキル基が－ＯＨ、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_３－６シクロアルキル基、４～６員ヘテロ環基、５～１０員ヘテロアリール基、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－ＮＨ_２、ハロゲン、－ＣＦ_３、フェニル基またはシアノ基で置換されてもよく、フェニル基がＲ^ｅ、Ｒ^ｇまたはＲ^ｅとＲ^ｇで置換されてもよく、４～６員ヘテロ環基における水素原子がＲ^ｅで置換され且つヘテロ原子がＲ^ｆで置換されてもよく、Ｒ^６は、－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_３－６シクロアルキル基、４～６員ヘテロ環基、フェニル基、４～６員ヘテロ環基、または

【化5】

であることがさらに好ましく、前記フェニル基がＲ^ｅ、Ｒ^ｇまたはＲ^ｅとＲ^ｇで置換されてもよく、４～６員ヘテロ環基における水素原子がＲ^ｅで置換され且つヘテロ原子がＲ^ｆで置換されてもよく、－Ｃ_１－４アルキル基が－ＯＨ、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_３－６シクロアルキル基、４～６員ヘテロ環基、５～１０員ヘテロアリール基、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－ＮＨ_２、ハロゲン、－ＣＦ_３、フェニル基またはシアノ基で置換されてもよく、Ｒ^６は、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＨ_２ＣＦ_３、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＦ_２ＣＦ_３、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＨ_２ＣＮ、４～６員ヘテロ環基、フェニル基、４～６員ヘテロ環基、または

【化6】

であることがさらに好ましく、前記フェニル基がＲ^ｅ、Ｒ^ｇまたはＲ^ｅとＲ^ｇで置換されてもよく、４～６員ヘテロ環基における水素原子がＲ^ｅで置換され且つヘテロ原子がＲ^ｆで置換されてもよく、Ｒ^６は、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＨ_２ＣＦ_３、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＦ_２ＣＦ_３、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＨ_２ＣＮ、

【化7】

であることがさらに好ましく、
Ｒ^ｅ及びＲ^ｇは、それぞれ独立して、ハロゲン、－Ｃ_１－４アルキル基、アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－(ＣＨ_２)_ｎＮＲ^ｃＲ^ｄ、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＯＨ、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＦ_３、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＮ、または－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３であり、前記した－Ｃ_１－４アルキル基、アルコキシ基及びシクロアルキル基がハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－ＣＦ_３、フェニル基、及びシアノ基からなる群より選ばれる一つまたは二つで置換されてもよく、Ｒ^ｅ及びＲ^ｇは、具体的に、－Ｆ、－Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ(ＣＨ_３)－(ＣＨ_２)_ｎＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)_２、－ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ(ＣＨ_３)_２、－ＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_３、－Ｃ(ＣＨ_３)_２－(ＣＨ_２)_ｎＣＨ_３、－Ｏ－(ＣＨ_２)_ｎＣＨ_３、－Ｏ－(ＣＨ_２)_ｎＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－(ＣＨ_２)_ｎＯＣＨ_３、－Ｏ－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＨ_２－Ｃ(ＣＨ_３)_２－ＯＨ、－Ｏ－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＨ_２－Ｃ(ＣＨ_３)_２－ＮＨ_２、３～６員シクロアルキル基、－(ＣＨ_２)_ｎＮＲ^ｃＲ^ｄ、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＯＨ、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＦ_３、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＨＦ_２、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＮ、または－Ｃ(Ｏ)－Ｏ－ＣＨ_３であってもよく、
Ｒ^ｆは、－Ｃ_１－４アルキル基、または３～６員シクロアルキル基であり、前記した－Ｃ_１－４アルキル基及びシクロアルキル基がハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－ＣＦ_３、フェニル基またはシアノ基で置換されてもよく、Ｒ^ｆは、－Ｃ_１－４アルキル基であることがさらに好ましく、前記－Ｃ_１－４アルキル基がハロゲン、または－ＯＨで置換されてもよく、Ｒ^ｆは、具体的に、メチル、エチル、またはプロピルであってもよく、
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、水素、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＣＦ_３、－Ｃ_２－４アルキレン基－ＯＣＨ_３、３～６員シクロアルキル基、または４～６員ヘテロ環基であり、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、水素、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＯＨ、または－Ｃ_２－４アルキレン基－ＯＣＨ_３であることがさらに好ましく、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、具体的に、－Ｈ、メチル、エチル、またはプロピルであってもよく、
Ｒ^７は、ハロゲン、－Ｃ_１－４アルキル基、アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－(ＣＨ_２)_ｎＮＲ^ｃＲ^ｄ、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＯＨ、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＦ_３、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＮ、または－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３であり、前記した－Ｃ_１－４アルキル基、アルコキシ基及びシクロアルキル基がハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－ＣＦ_３、フェニル基及びシアノ基からなる群より選ばれる一つまたは二つで置換されてもよく、Ｒ^７は、ハロゲン、－Ｃ_１－４アルキル基、アルコキシ基、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＯＨ、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＦ_３、または－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＮであることがさらに好ましく、Ｒ^７は、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＯＨ、－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＦ_３、または－(ＣＨ_２)_ｎ－ＣＮであることがさらに好ましく、
ｎは、０、１、２、３または４である。

【0010】

本発明は、一般式ＩＩで表される化合物を調製する方法を提供し、前記一般式ＩＩで表される化合物が以下の案１または案２により調製され、
案１：

【化8】

案２：

【化9】

Ｐｇ^１は、脂肪族アミン保護基であり、具体的に、t-ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、Ａ１は、

【化10】

であり、Ｒ^２－Ｘは、Ｒ^２の活性形態であり、Ｘが塩素、臭素、フェノキシ基、ｐ－ニトロフェノキシ基からなる群より選ばれ、或いはＲ^２－Ｘは、Ｒ^２のイソシアネート形態であり、塩基１、塩基２及び塩基３は、それぞれ独立して、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムからなる群より選ばれる。

【0011】

本発明の一般式ＩＩで表される化合物及びその薬学的に許容される塩によれば、前記化合物は、具体的に、
（シス）－４－({４－エチル－１－[(２，２，２－トリフルオロエチル)カルバモイル)]ピロリジン－３－イル}アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－({４－エチル－１－[(２，２，２－トリフルオロエチル)カルバモイル)]ピロリジン－３－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－{[４－エチル－１－(３，３，３－トリフルオロプロピオニル)ピロリジン－３－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－({４－メチル－１－[(２，２，２－トリフルオロエチル)カルバモイル)]ピロリジン－３－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－{[４－メチル－１－(２－シアノアセチル)ピロリジン－３－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ)－４－{[２－((２Ｓ)－２－ヒドロキシプロピオニル)－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(３－エチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－{[３－(３－トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－{[３－(３，３，３－トリフルオロプロパンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－{[(３Ｒ，４Ｒ)－１－(２－シアノアセチル)－４－メチルピペリジン－３－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－{[３－(３，３，３－トリフルオロプロパンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－{[３－(３－トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－{[３－(プロパンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－{[３－(３，３，３－トリフルオロプロパンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－{[３－(４－トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－{[３－(４－トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－{[３－(ベンゾ[ｃ][１，２，５]オキサジアゾール－４－スルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－４－{[３－(ベンゾ[ｃ][１，２，５]オキサジアゾール－４－スルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(３－ｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(２，２，２－トリフルオロエチル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ)－４－{[２－((２Ｓ)－２－ヒドロキシプロピオニル)－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－(メチル((３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－２－((３－(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－Ｎ－(４－クロロ－３－(トリフルオロメチル)フェニル)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－シクロプロピル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
４－(メチル((３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－２－((３，３，３－トリフルオロプロピル)スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－(((３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－２－((３－フルオロフェニル)スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル)(メチル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－１－(３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)シクロブチル)－３－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)尿素；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(３－イソプロピル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(１－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(３－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(３－ジメチルアミノ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－((１－((３－(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペリジン－４－イル)アミノ)－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－((１－((３－(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペリジン－４－イル)－メチル－アミノ)－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)ピロリジン－１－ホルムアミド；
３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)－メチル－アミノ)－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)ピロリジン－１－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－ヒドロキシル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
６－(５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)－３，６－ジアザビシクロ[３．２．０]ヘプタン－３－ホルムアミド；
(３Ｓ，４Ｓ)－４－({４－メチル－１－[(２，２，２－トリフルオロエチル)カルバモイル)]ピロリジン－３－イル}アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－(メチルアミノ)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－ヒドロキシメチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－メトキシ－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－(２－ヒドロキシル－２－メチル－プロポキシ)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－(２－アミノ－２－メチル－プロポキシ)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
（シス）－４－{[３－(プロパンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－エトキシ－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(５－エトキシ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－シクロプロピル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－(２－メトキシエトキシ)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－(２－メトキシエトキシ)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
５－((３ａＲ，５ｓ，６ａｓ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２－ホルムアミド)－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボン酸メチル；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－((ジメチルアミノ)メチル)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－((ジメチルアミノ)メチル)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－メトキシメチル)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－メトキシメチル)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド；
Ｎ－(－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチルシクロペンチル)ベンゾ[ｃ][１，２，５]オキサジアゾール－４－スルホンアミド；
Ｎ－(３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチルシクロペンチル)－４，４，４－トリフルオロブチルアミド；
Ｎ－(３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチルシクロペンチル)－３－(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
１－((３Ｓ，４Ｒ)－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチルシクロペンチル)－３－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)尿素；
４－((４－((((３－ヒドロキシル－３－メチルピロリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
トランス－４－(メチル((１ｒ，４ｒ)－４－(((４－メチルピペラジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－((トランス－４－(((３－イソブトキシピペリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－アセトニトリル；
４－((トランス－４－(((トランス－３－(ヒドロキシメチル)－４－メチルピロリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－(メチル－(トランス－４－(((３－((メチルアミノ)メチル)ピロリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－((トランス－４－(((３－(メトキシメチル)ピロリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－((シス－(３－(((３－(２－メトキシエトキシ)ピペリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロペンチル)(メチル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－((シス－３－(((３－(ヒドロキシメチル)ピロリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロペンチル)(メチル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
(Ｒ)－７－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)－５－アザスピロ[２．４]ヘプタン－５－カルボキサミド；
（シス）－３－イソプロピル－４－(イミダゾ[４，５－ｄ]ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－１(６Ｈ)－イル)－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)ピロリジン－１－カルボキサミド；
（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－シクロプロピル－Ｎ－イソブチルピロリジン－１－ホルムアミド；
（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチル－Ｎ－イソプロピルピロリジン－１－ホルムアミド；
４－((（シス）－４－エチル－１－((３，３，３－トリフルオロプロピル)スルホニル)ピロリジン－３－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－((（シス）－４－エチル－１－(４，４，４－トリフルオロブチリル)ピロリジン－３－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－((４－エチル－１－(２－シアノアセチル)ピロリジン－３－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチル－Ｎ－イソブチルピロリジン－１－ホルムアミド；
４－((（シス）－４－エチル－１－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－アミノカルボニル)ピロリジン－３－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
４－((（シス）－１－(３－シアノプロピオニル)－４－エチルピロリジン－３－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチル－Ｎ－(シクロプロピルメチル)ピロリジン－１－ホルムアミド；
３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチル－Ｎ－(２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル)－ピロリジン－１－カルボキサミド；
（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－シクロプロピル－４－エチルピロリジン－１－ホルムアミド；
（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチル－Ｎ－(３－メチルブタン－２－イル)ピロリジン－１－ホルムアミド；
（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチル－Ｎ－ネオペンチル－ピロリジン－１－ホルムアミド；
３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(２，２－ジフルオロエチル)－４－エチルピロリジン－１－ホルムアミド；
４－((（シス）－１－(２－シアノエチル)－４－エチルピロリジン－３－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル；
（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(２，２－ジフルオロプロピル)－４－エチルピロリジン－１－ホルムアミド；
７－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－２－カルボニトリル；
（シス）－３－シクロプロピル－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)－４－((５－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)ピロリジン－１－ホルムアミド；
（シス）－３－エチル－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)－４－((５－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)ピロリジン－１－ホルムアミド；または
（シス）－３－エチル－Ｎ－(シアノメチル)－４－((５－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)ピロリジン－１－ホルムアミドである。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、その酸付加塩及び塩基付加塩を含む。

【0012】

適当な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸からなり、その実例は、塩酸塩、硫酸塩／硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩及びそれらと類似する塩を含むが、これらに限定されるものではない。

【0013】

適当な塩基付加塩は、無毒の塩を形成する塩基からなり、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、或いはアンモニウム塩として、それらの実例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、或いはアンモニアまたはエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンなどの有機アミン若しくはアミノ酸との塩を含むが、これらに限定されるものではない。

【0014】

適当な塩のまとめについて、Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．及びＷｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．の“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，２^ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”(Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， ２０１１)を参照する。

【0015】

式(ＩＩ)の化合物が分子内に酸性基と塩基性基との両方を含まれば、本発明は、言及した塩形態以外の分子内塩またはベタイン(双性イオン)をさらに含む。

【0016】

本発明の化合物の薬学的に許容される塩を調製するための方法は、当業者の既知のものである。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、溶媒または分散剤において当該化合物を有機または無機の酸或いは塩基と接触させることにより獲得するものであり、或いは、他の塩と陰イオン交換または陽イオン交換を行うことにより獲得するものである。

【0017】

式(ＩＩ)の化合物は、結晶形態またはアモルファス形態で存在してもよい。また、式(ＩＩ)の化合物の一部の結晶形態は、本発明の範囲内に含まれる多形の形態で存在してもよい。通常の分析技術を用いて化合物の多形を区別することができる。通常の分析技術は、単結晶X線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターン、赤外(ＩＲ)分光法、ラマン分光法、示差走査熱量分析(ＤＳＣ)、熱重量分析(ＴＧＡ)及び固体核磁気共鳴(ｓｓＮＭＲ)を含むが、これらに限定されるものではない

【0018】

本発明の化合物は、互変異性形態も含む。互変異性形態は、単結合とそれに隣接する二重結合との交換及びそれに伴うプロトンの移動により生じる。互変異性形態は、プロトン移動互変異性体を含む。プロトン移動互変異性体が同じ経験式及び全電荷を有する異性プロトン化状態である。プロトン移動互変異性体の実例は、ケト－エノールペアリング、アミド－イミド酸ペアリング、ラクタム－ラクチムペアリング、エナミン－イミンペアリング、及びプロトンがヘテロ系の二つまたは複数の位置に占拠し得る環状形態、例えば、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－及び４Ｈ－１，２，４トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、並びに１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールを含む。互変異性形態は、適切な置換によってバランスまたは空間的に一つの形態に固定してもよい。

【0019】

本発明は、一般式(ＩＩ)で表される化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらを含む医薬組成物の、ＪＡＫキナーゼを阻害する薬物の調製における使用にさらに関し、前記したＪＡＫキナーゼは、好ましくはＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３である。

【0020】

本発明は、一般式(ＩＩ)で表される化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらを含む医薬組成物の、ＪＡＫキナーゼを阻害する薬物の調製における使用にさらに関し、前記した薬物は、哺乳動物の免疫系を調節するその他の試薬、抗がん剤または抗炎症剤の一種または複数種を任意に含む。

【0021】

本発明は、一般式(ＩＩ)で表される化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらを含む医薬組成物の、ＪＡＫキナーゼを阻害する薬物の調製における使用にさらに関し、前記した薬物は、臓器移植拒絶反応(例えば同種異系移植片拒絶反応及び移植片対宿主病)などのような免疫系の疾患；狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫性甲状腺疾患などのような自己免疫疾患；乾癬、皮膚の発疹、アトピー性皮膚炎などのような皮膚疾患；喘息、鼻炎などのようなアレルギー性疾患；Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、水痘・帯状疱疹ウイルスなどのようなウイルス性疾患；1型糖尿病及び糖尿病の合併症；アルツハイマー病；ドライアイ；骨髄線維症；血小板増加症；赤血球増加症または白血病；固形腫瘍(例えば、前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、神経膠芽細胞腫、黒色腫など)、血液がん(例えば、リンパ腫、白血病など)、皮膚がん(例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫)などのようながんなどの障害または疾患の治療または予防に使用する。

【0022】

本発明は、一般式(ＩＩ)で表される化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらを含む医薬組成物の、ＪＡＫキナーゼを阻害する薬物の調製における使用にさらに関し、前記した薬物は、哺乳動物の免疫系を調節するその他の試薬、抗がん剤または抗炎症剤の一種または複数種を任意に含有し、かつ、臓器移植拒絶反応(例えば同種異系移植片拒絶反応及び移植片対宿主病)などのような免疫系の疾患；狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫性甲状腺疾患などのような自己免疫疾患；乾癬、皮膚の発疹、アトピー性皮膚炎などのような皮膚疾患；喘息、鼻炎などのようなアレルギー性疾患；Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、水痘・帯状疱疹ウイルスなどのようなウイルス性疾患；1型糖尿病及び糖尿病の合併症；アルツハイマー病；ドライアイ；骨髄線維症；血小板増加症；赤血球増加症または白血病；固形腫瘍(例えば、前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、神経膠芽細胞腫、黒色腫など)、血液がん(例えば、リンパ腫、白血病など)、皮膚がん(例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫)などのようながんなどの障害または疾患の治療または予防に使用する。前記した哺乳動物がヒトである。

【0023】

本発明は、一般式(ＩＩ)で表される化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらを含む医薬組成物にさらに関し、それは、ＪＡＫキナーゼを阻害する薬物とする。前記したＪＡＫキナーゼは、好ましくはＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３である。

【0024】

本発明は、一般式(ＩＩ)で表される化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらを含む医薬組成物にさらに関し、それは、さらに、哺乳動物の免疫系を調節するその他の試薬、抗がん剤または抗炎症剤の一種または複数種と組み合わせて使用する。

【0025】

本発明は、一般式(ＩＩ)で表される化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらを含む医薬組成物にさらに関し、それは、臓器移植拒絶反応(例えば同種異系移植片拒絶反応及び移植片対宿主病)などのような免疫系の疾患；狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫性甲状腺疾患などのような自己免疫疾患；乾癬、皮膚の発疹、アトピー性皮膚炎などのような皮膚疾患；喘息、鼻炎などのようなアレルギー性疾患；Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、水痘・帯状疱疹ウイルスなどのようなウイルス性疾患；1型糖尿病及び糖尿病の合併症；アルツハイマー病；ドライアイ；骨髄線維症；血小板増加症；赤血球増加症または白血病；固形腫瘍(例えば、前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、神経膠芽細胞腫、黒色腫など)、血液がん(例えば、リンパ腫、白血病など)、皮膚がん(例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫)などのようながんなどの障害または疾患の治療または予防に使用する。

【0026】

本発明は、一般式(ＩＩ)で表される化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらを含む医薬組成物にさらに関し、それは、さらに、哺乳動物の免疫系を調節するその他の試薬、抗がん剤または抗炎症剤の一種または複数種と組み合わせて使用し、かつ、臓器移植拒絶反応(例えば同種異系移植片拒絶反応及び移植片対宿主病)などのような免疫系の疾患；狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫性甲状腺疾患などのような自己免疫疾患；乾癬、皮膚の発疹、アトピー性皮膚炎などのような皮膚疾患；喘息、鼻炎などのようなアレルギー性疾患；Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、水痘・帯状疱疹ウイルスなどのようなウイルス性疾患；1型糖尿病及び糖尿病の合併症；アルツハイマー病；ドライアイ；骨髄線維症；血小板増加症；赤血球増加症または白血病；固形腫瘍(例えば、前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、神経膠芽細胞腫、黒色腫など)、血液がん(例えば、リンパ腫、白血病など)、皮膚がん(例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫)などのようながんなどの障害または疾患の治療または予防に使用する。

【0027】

言い換えると、本発明は、ＪＡＫキナーゼを阻害する方法に関し、それは、必要のある患者に治療に有効な量の一般式(ＩＩ)で表される化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらを含む医薬組成物を投与することを含む。さらに、一般式(ＩＩ)で表される化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらを含む医薬組成物は、哺乳動物の免疫系を調節するその他の試薬、抗がん剤または抗炎症剤の一種または複数種と組み合わせて使用する。

【0028】

本発明は、免疫系の障害または疾患を治療または予防する方法にさらに関し、それは、必要のある患者に治療に有効な量の一般式(ＩＩ)で表される化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらを含む医薬組成物を投与することを含み、前記した免疫系の障害または疾患は、臓器移植拒絶反応(例えば同種異系移植片拒絶反応及び移植片対宿主病)などのような免疫系の疾患；狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫性甲状腺疾患などのような自己免疫疾患；乾癬、皮膚の発疹、アトピー性皮膚炎などのような皮膚疾患；喘息、鼻炎などのようなアレルギー性疾患；Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、水痘・帯状疱疹ウイルスなどのようなウイルス性疾患；1型糖尿病及び糖尿病の合併症；アルツハイマー病；ドライアイ；骨髄線維症；血小板増加症；赤血球増加症または白血病；固形腫瘍(例えば、前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、神経膠芽細胞腫、黒色腫など)、血液がん(例えば、リンパ腫、白血病など)、皮膚がん(例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫)などのようながんなどからなる群より選ばれる。

【0029】

本発明は、免疫系の障害または疾患を治療または予防する方法にさらに関し、それは、必要のある患者に治療に有効な量の一般式(ＩＩ)で表される化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらを含む医薬組成物と、哺乳動物の免疫系を調節するその他の試薬、抗がん剤または抗炎症剤の一種または複数種とを投与することを含み、前記した免疫系の障害または疾患は、臓器移植拒絶反応(例えば同種異系移植片拒絶反応及び移植片対宿主病)などのような免疫系の疾患；狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫性甲状腺疾患などのような自己免疫疾患；乾癬、皮膚の発疹、アトピー性皮膚炎などのような皮膚疾患；喘息、鼻炎などのようなアレルギー性疾患；Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、水痘・帯状疱疹ウイルスなどのようなウイルス性疾患；1型糖尿病及び糖尿病の合併症；アルツハイマー病；ドライアイ；骨髄線維症；血小板増加症；赤血球増加症または白血病；固形腫瘍(例えば、前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、神経膠芽細胞腫、黒色腫など)、血液がん(例えば、リンパ腫、白血病など)、皮膚がん(例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫)などのようながんなどからなる群より選ばれる。

【0030】

本発明の組成物は、薬学的に許容される担体の一種または複数種を利用して通常の方式により調合されてもよい。このため、本発明の活性化合物は、経口、舌下投与、鼻腔内、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、または皮下)または直腸投与用の剤形、或いは吸入または吹送による投与に適用する剤形に調合されてもよい。本発明の化合物は、さらに徐放性剤形に調合されてもよい。

【0031】

治療目的によれば、医薬組成物を錠剤、丸剤、粉剤、液体、懸濁液、乳濁液、顆粒剤、カプセル、坐剤及び注射剤（溶液と懸濁液）、或いは吸入または吹送による投与に適用する剤形などのような様々な種類の投与単位剤形に調合してもよい。

【0032】

錠剤形態の医薬組成物を成形するために、本分野で知られており広く使用されている任意の賦形剤、例えば、ラクトース、白い砂糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶性セルロース及びケイ酸などのような担体；水、エタノール、プロパノール、通常のシロップ、グルコース溶液、澱粉溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロース及びリン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどのような接着剤；ドライ澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末及びケルプ粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリビニルソルビタンの脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉及びラクトースなどのような崩壊剤；白い砂糖、トリステアリン酸グリセリル、ヤシ油及び水素化油脂などのような崩壊阻害剤；第４級アンモニウムヒドロキシド及びラウリル硫酸ナトリウムなどのような吸着促進剤；グリセリン、澱粉などのような湿潤剤；澱粉、ラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などのような吸着剤；純粋なタルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末、ポリエチレングリコールなどのような潤滑剤、を使用することができる。必要に応じて、通常のコーティング材料を選択的に用いて糖衣錠、膠衣錠、腸溶錠、フィルムコート錠、二層錠及び多層錠を調合してもよい。

【0033】

丸剤形態の医薬組成物を成形するために、本分野で知られており広く使用されている任意の賦形剤、例えば、ラクトース、澱粉、ヤシ油、硬化植物油脂、カオリン及びタルカムパウダーなどのような担体；アラビアガム粉末、キバナオウギ樹脂粉末、ゼラチン及びエタノールなどのような接着剤；寒天粉末及びケルプ粉末などのような崩壊剤、を使用することができる。

【0034】

坐剤形態の医薬組成物を成形するために、本分野で知られており広く使用されている任意の賦形剤、例えば、ポリエチレングリコール、ヤシ油、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン及び半合成のグリセリドなど、を使用することができる。

【0035】

注射剤形態の医薬組成物を成形するために、溶液または懸濁液を消毒(適量の塩化ナトリウム、グルコースまたはグリセリンなどを加えることが好ましい)して、血液と同じ浸透圧を持つ注射剤を調製することができる。注射剤を調製する時、本分野でよく使用されている任意の担体、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール及びポリビニルソルビタンの脂肪酸エステルなど、を使用することができる。また、通常の溶解剤、緩衝剤及び鎮痛剤などを加えてもよい。

【0036】

鼻腔内投与または吸入による投与のために、本発明の活性化合物は、溶液または懸濁液の形で圧搾した又は吸引したポンプスプレー容器から放出され、或いはスプレーの形で加圧容器や噴霧器から放出されることが好ましい。その放出がジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適当なガスのような適切な推進剤を利用する。加圧スプレーの場合、薬量単位は、放出を計測する弁を提供することにより確定することができる。加圧容器または噴霧器は、活性化合物の溶液または懸濁液を含有してもよい。吸入器または吹送器内に用いるカプセルまたは薬莢(例えば、ゼラチンからなる)は、本発明化合物とラクトースまたは澱粉の粉末混合物のような適当な粉末基質とを含有するように調合されてもよい。

【0037】

本明細書および特許請求の範囲で使用されている用語は、特に断りのない限り、以下のような意味を持つ。

【0038】

用語「立体異性体」とは、少なくとも一つの不対称中心で形成する異性体を指す。一つまたは複数(例えば、一つ、二つ、三つまたは四つ)の不対称中心を有する化合物において、ラセミ体、ラセミ混合物、メソマー、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び独立のジアステレオマーが生じる。特定のある分子は、幾何異性体（シス/トランス）で存在してもよい。

【0039】

用語「溶媒和物」とは、通常、溶媒分解反応により溶媒と物理結合する化合物形態を指す。この物理結合は、水素結合を含む。通常の溶媒は、水、エタノール、メタノール、酢酸などを含む。式(ＩＩ)化合物は、結晶形態で調製してもよく、且つ溶媒和物形態(例えば、水和形態)としてもよい。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物(例えば、水和物)を含み、且つ化学計測溶媒和物及び非化学計測溶媒和物をさらに含む。ある状況で、例えば、一つまたは複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に入る場合、溶媒和物は、解離することができる。「溶媒和物」は、溶液相及び解離可能な溶媒和物を含む。典型的な溶媒和物は、水和物、エタノール和物及びメタノール和物などを含む。

【0040】

用語「プロドラッグ」とは、生理的条件下、酵素や胃酸などとともに生体内で、例えば、それぞれの酵素触媒による酸化、還元、加水分解などの反応により本発明化合物に変換する誘導体を指す。

【0041】

用語「代謝物」とは、細胞または有機体、好ましくはヒトにおいて本発明の任意化合物に由来する全ての分子を指す。

【0042】

ープ誘導体」とは、化合物を構成する一つまたは複数の原子において非天然割合でアイソトープを含有前記した化合物を指す。例えば、重水素(^２ＨまたはＤ)、三重水素(^３ＨまたはＴ)、炭素－１３(^１３Ｃ)、窒素－１５(^１５Ｎ)、酸素－１８(^１８Ｏ)などである。

【0043】

用語「医薬組成物」とは、一種または複数種の本発明に記載する化合物またはその生理学的／薬学的に許容される塩或いはプロドラッグとその他の化学成分とを含有する混合物を指し、その他の化学成分が例えば生理学／薬学的に許容される担体及び賦形剤である。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に役立って生体の活性を発揮することを目的とする。

【0044】

前記担体は、希釈剤、湿潤剤、充填剤、接着剤、滑沢剤、崩壊剤、吸収促進剤、界面活性剤、遅延剤、吸着剤、懸濁補助剤、凝集剤、抗凝集剤、乳化剤、共通基質、可溶化剤、溶解補助剤、共溶媒、防腐剤、風味調整剤、着色剤、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、金属イオン錯化剤、固化剤、増粘剤などのような薬学分野の全ての注射及び非注射投与の調合に用いられる薬物製剤を含む。

【発明を実施するための形態】

【0045】

以下、実施例を利用して本発明をさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定しない。本発明の実施例における、具体的な条件を明記しない実験方法は、通常、従来の条件に従い、或いは、原料または製品メーカーから提案した条件に従う。具体的な出所を明記しない試薬は、市場から購入した常規試薬である。

【0046】

本発明における略語は、以下の意味を有する。

【0047】

【表A】

【表B】

【0048】

化合物の構造は、核磁気共鳴(ＮＭＲ)または／及びマススペクトル(ＭＳ)により確定する。ＮＭＲの化学シフト(δ)は、１０^－６(ｐｐｍ)単位で表す。測定用溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ－ｄ_６)、重水素化クロロホルム(ＣＤＣｌ_３)、重水素化メタノール(ＣＤ_３ＯＤ)であり、内部標準物質は、テトラメチルシラン(ＴＭＳ)である。

【実施例】

【0049】

中間体の調製方法：
一、４－クロロ－１－ベンゼンスルホニル－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＩ－１の調製

【0050】

【化11】

【0051】

第１ステップ：４－クロロ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－ホルムアミドＩ－１ｂの調製
反応フラスコに化合物４－クロロ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸Ｉ－１ａ(１．００ｇ，５．１０ｍｍｏｌ)と、ＤＭＦ(１０ｍＬ)とを加え、ＣＤＩ(０．９１ｇ，５．６１ｍｍｏｌ)を加え、室温で１時間攪拌し、氷水浴で冷却した後、０℃でＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ(１．１２ｍＬ)を加え、反応系を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、反応系を水に入れ、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併して水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ジクロロメタン／石油エーテル＝５ｍｌ／１ｍｌでスラリーにし、吸引濾過し、ロータリーエバポレータにて留去し、標記化合物Ｉ－１ｂ(０．６ｇ，３．０８ｍｍｏｌ)を得、収率が６０．３％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：１９６[Ｍ+Ｈ]⁺。^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，δｐｐｍ)：８．２９(ｓ，１Ｈ)，７．９１(ｓ，１Ｈ)，７．６５－７．５９(ｍ，２Ｈ)，７．２１(ｂｒｓ，１Ｈ)，６．５７－６．５６(ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ)。

【0052】

第２ステップ：４－クロロ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＩ－１ｃの調製
反応フラスコに化合物４－クロロ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－ホルムアミドＩ－１ｂ(３００ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ)と、トリエチルアミン(６ｍＬ)と、ジクロロメタン(６ｍＬ)とを加え、室温で無水トリフルオロ酢酸(３ｍＬ)を滴下し、反応系を室温で６時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、反応系を氷水に入れ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合併して水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、低温で濃縮した後、カラムにより精製(ｖ／ｖ，ジクロロメタン／メタノール＝１００：１～５０：１)し、標記化合物Ｉ－１ｃ(２００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ)を得、収率が７３．４％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：１７８[Ｍ+Ｈ]⁺。^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，δｐｐｍ)：１２．６９(ｂｒｓ，１Ｈ)，８．６７(ｓ，１Ｈ)，７．８３４－７．８２５(ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ)，６．７２－６．７１(ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ)。

【0053】

第３ステップ：４－クロロ－１－ベンゼンスルホニル－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＩ－１の調製
反応フラスコにＤＭＦ(５ｍＬ)を加えた後、化合物４－クロロ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＩ－１ｃ(１００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ)と、トリエチルアミン(１１４ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ)と、ベンゼンスルホニルクロリド(１５０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ)とをそれぞれ加え、室温で一晩間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、反応反応系を水に入れ、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併して水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラムにより精製し(ｖ／ｖ，石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～５：１)、標記化合物Ｉ－１(１２０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ)を得、収率が６７％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３１８[Ｍ+Ｈ]⁺。^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，δｐｐｍ)：８．８８(ｓ，１Ｈ)，８．２６－８．２５(ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ)，８．１７－８．１５(ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ)，７．８１－７．７７(ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．６９－７．６５(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)，７．０７－７．０６(ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ)。

【0054】

最終産物の調製方法の実施例：
実施例１
（シス）－４－({４－エチル－１－[(２，２，２－トリフルオロエチル)カルバモイル)]ピロリジン－３－イル}アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ０１の調製

【0055】

【化12】

【0056】

第１ステップ：（シス）－２－ペンテン酸エチル１ｂの調製
反応フラスコに化合物２－ペンチン酸エチル１ａ(１３０ｇ，１．０３ｍｏｌ)と、無水テトラヒドロフラン(１．３Ｌ)とを加えた後、キノリン(１３ｍＬ)と、リンドラー触媒(１３．０ｇ)とを加え、水素雰囲気で反応系を５時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、反応系を珪藻土で濾過し、濾液をロータリーエバポレータにて留去(１０～１５℃)して、粗生成物を得た後、カラムにより精製し(石油エーテル)、標記化合物１ｂ(７０ｇ，０．５５ｍｏｌ)を得、収率が５３％となった。^１ＨＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ)：６．２１－６．１６(ｍ，１Ｈ)，５．７５－５．７１(ｍ，１Ｈ)，４．１９－４．１４(ｍ，２Ｈ)，２．６７－２．６３(ｍ，２Ｈ)，１．３０－１．２６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)，１．０７－１．０３(ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ)。

【0057】

第２ステップ：（シス）－１－ベンジル－４－エチル－ピロリジン－３－ギ酸エチル１ｃの調製
反応フラスコにジクロロメタン(１．４Ｌ)を加えた後、化合物（シス）－２－ペンテン酸エチル１ｂ(７０．０ｇ，０．５４ｍｏｌ)と、Ｎ－（メトキシメチル）－Ｎ－（トリメチルシリル）ベンジルアミン(１３０ｇ，０．５４ｍｏｌ)とをそれぞれ加え、０℃まで降温し、トリフルオロ酢酸(６．２０ｇ，０．０５４ｍｏｌ)を徐々に滴下した後、氷水浴で２時間攪拌し、ＴＬＣにより反応完了までをモニターした。反応系を濃縮してロータリーエバポレータにて留去し、カラムにより精製し(ｖ／ｖ，石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１～５：１)、標記化合物１ｃ(７０．０ｇ，０．２７ｍｏｌ)を得、収率が４９％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２６２[Ｍ+Ｈ]⁺。^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ)：７．３５－７．２８(ｍ，５Ｈ)，４．１６－４．１０(ｍ，２Ｈ)，３．６５(ｓ，２Ｈ)，３．１２－３．０２(ｍ，３Ｈ)，２．７０－２．６４(ｍ，，１Ｈ)，２．４０－２．３５(ｍ，１Ｈ)，２．１１－２．０６(ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ)，１．４９－１．４３(ｍ，１Ｈ)，１．２９－１．２３(ｍ，１Ｈ)，１．２８－１．２４(ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ)，０．８７－０．８４(ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ)。

【0058】

第３ステップ：（シス）－１－ベンジル－４－エチル－ピロリジン－３－カルボン酸１ｄの調製
化合物（シス）－１－ベンジル－４－エチル－ピロリジン－３－ギ酸エチル１ｃ(７０．０ｇ，０．２７ｍｏｌ)を１，４－ジオキサン(７００ｍＬ)に溶解して、濃塩酸(７００ｍＬ)を加えた後、９０℃で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳにより反応完了までをモニターした。氷水浴で、６ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液で反応系をｐＨ＝９のように調節した後、酢酸エチルで抽出(７００ｍＬｘ２)した。水相を２ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ＝７のように調節した後、ロータリーエバポレータにて留去して、粗生成物を得た。粗生成物をエタノール(２００ｍＬ)でスラリーにし、濾過し、濾液をロータリーエバポレータにて留去し、標記化合物１ｄ(３５．０ｇ，０．１５ｍｏｌ)を得、収率が５６％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２３４[Ｍ+Ｈ]⁺。^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ)：７．６０－７．５８(ｍ，２Ｈ)，７．３９－７．３７(ｍ，３Ｈ)，４．４３－４．３４(ｍ，２Ｈ)，３．６６－３．６２(ｍ，１Ｈ)，３．４９－３．４２(ｍ，２Ｈ)，３．２６－３．２２(ｍ，１Ｈ)，３．０２－２．９７(ｍ，１Ｈ)，２．６２－２．５５(ｍ，１Ｈ)，１．６３－１．５６(ｍ，１Ｈ)，１．４１－１．３４(ｍ，１Ｈ)，０．９４－０．９０(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)。

【0059】

第４ステップ：（シス）－(１－ベンジル－４－エチル－ピロリジン－３－イル)カルバミン酸ｔ－ブチル１ｅの調製
化合物（シス）－１－ベンジル－４－エチル－ピロリジン－３－カルボン酸１ｄ(２．００ｇ，８．５８ｍｍｏｌ)と、トリエチルアミン(１．７３ｇ，１７．２ｍｍｏｌ)と、ジフェニルホスホリルアジド(３．５４ｇ，１２．９ｍｍｏｌ)とをt-ブタノール(２０ｍＬ)に加えた後、窒素雰囲気、室温で２時間攪拌して、９０℃で１６時間反応し、ＴＬＣにより反応完了までをモニターした。反応系を濃縮してロータリーエバポレータにて留去し、酢酸エチル及び水で抽出し、有機相を水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラムにより精製し(ｖ／ｖ，石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１～１０：１)、標記化合物１ｅ(０．５５ｇ，１．８１ｍｍｏｌ)を得、収率が２０％となった。^１ＨＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ)：７．３３－７．２３(ｍ，５Ｈ)，４．８１－４．７８(ｍ，１Ｈ)，４．２３－４．２１(ｍ，１Ｈ)，３．６６－３．５５(ｍ，２Ｈ)，２．８２－２．７８(ｍ，１Ｈ)，２．６７－２．６３(ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ)，２．４６－２．４３(ｍ，１Ｈ)，２．３２－２．２９(ｍ，１Ｈ)，２．１９－２．１４(ｍ，１Ｈ)，１．４８－１．４３(ｍ，１Ｈ)，１．４４(ｓ，９Ｈ)，１．２８－１．１８(ｍ，１Ｈ)，０．８９－０．８５(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)。

【0060】

第５ステップ：（シス）－(４－エチル－ピロリジン－３－イル)カルバミン酸ｔ－ブチル１ｆの調製
水素化ボトルに化合物（シス）－(１－ベンジル－４－エチル－ピロリジン－３－イル)カルバミン酸ｔ－ブチル１ｅ(１０．０ｇ，３２．９ｍｍｏｌ)と、メタノール(１００ｍＬ)と、Ｐｄ／Ｃ(１０．０ｇ)とを加え、５０ｐｓｉの水素ガス圧力下室温で６時間攪拌し、ＴＬＣにより反応完了までをモニターした。反応系を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮してロータリーエバポレータにて留去し、標記化合物１ｆ(６．００ｇ，２８．０ｍｍｏｌ)を得、収率が８５％となった。^１ＨＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ)：４．８２(ｂｒｓ，１Ｈ)，４．１６(ｂｒｓ，１Ｈ)，３．２１－３．１４(ｍ，２Ｈ)，２．８０－２．７７(ｍ，１Ｈ)，２．５５－２．４９(ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ)，２．３２－２．２６(ｍ，１Ｈ)，２．０５－２．０１(ｍ，１Ｈ)，１．５１－１．４５(ｍ，１Ｈ)，１．４４(ｓ，９Ｈ)，１．３１－１．２４(ｍ，１Ｈ)，０．９５－０．９２(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)。

【0061】

第６ステップ：（シス）－{４－エチル－１－[(２，２，２－トリフルオロエチル)カルバモイル]ピロリジン－３－イル}カルバミン酸ｔ－ブチル１ｇの調製
反応フラスコにジクロロメタン(６０ｍＬ)と、トリエチルアミン(５．６７ｇ，５６．１ｍｍｏｌ)と、トリフルオロエチルアミン(２．７８ｇ，２８．０ｍｍｏｌ)とを加えた後、０℃でトリホスゲン(３．３２ｇ，１１．２ｍｍｏｌ)を加え、０℃を維持して２時間攪拌した後、０℃で化合物（シス）－(４－エチル－ピロリジン－３－イル)カルバミン酸ｔ－ブチル１ｆ(６．００ｇ，２８．０ｍｍｏｌ)を加え、室温まで徐々に戻って６時間攪拌し、ＴＬＣにより反応完了までをモニターした。反応系を水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１～２：１)、標記化合物１ｇ(２．５０ｇ，７．３７ｍｍｏｌ)を得、収率が２６％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３６２[Ｍ+Ｎａ]⁺。^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，δｐｐｍ)：７．１１－７．０９(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．７３－６．７０(ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ)，４．０４(ｂｒｓ，１Ｈ)，３．８２－３．７３(ｍ，２Ｈ)，３．４１－３．３６(ｍ，２Ｈ)，３．２０－３．１７(ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ)，３．１０－３．０５(ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ)，２．１０(ｂｒｓ，１Ｈ)，１．３８(ｓ，９Ｈ)，１．３６－１．３４(ｍ，１Ｈ)，１．３０－１．２３(ｍ，１Ｈ)，０．８７－０．８３(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)。

【0062】

第７ステップ：（シス）－３－アミノ－４－エチル－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)ピロリジン－１－ホルムアミド１ｈの調製
０℃で化合物（シス）－{４－エチル－１－[(２，２，２－トリフルオロエチル)カルバモイル]ピロリジン－３－イル}カルバミン酸ｔ－ブチル１ｇ(２．５０ｇ，７．３７ｍｍｏｌ)を塩酸メタノール(２５ｍＬ，４．８ｍｏｌ／Ｌ)に溶解し、室温で２時間攪拌し、ＴＬＣにより反応完了までをモニターした。反応系を濃縮した後、水を加えて、水酸化ナトリウム溶液(２ｍｏｌ／Ｌ)でｐＨ＝９のように調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してロータリーエバポレータにて留去し、標記化合物１ｈ(１．５ｇ，６．２０ｍｍｏｌ)を得、収率が８５％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２４０[Ｍ+Ｈ]⁺。^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，δｐｐｍ)：４．５２(ｂｒｓ，１Ｈ)，３．９８－３．８５(ｍ，２Ｈ)，３．５５－３．５０(ｍ，３Ｈ)，３．３２－３．３０(ｍ，１Ｈ)，３．１５－３．１０(ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ)，２．１２－２．０７(ｍ，１Ｈ)，１．５７－１．４１(ｍ，２Ｈ)，１．２５(ｂｒｓ，２Ｈ)，１．００－０．９６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)。

【0063】

第８ステップ：（シス）－３－[(５－シアノ－１－ベンゼンスルホニル－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ]－４－エチル－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)ピロリジン－１－ホルムアミド１ｉの調製
反応フラスコにジオキサン(１２ｍＬ)を加えた後、化合物４－クロロ－１－ベンゼンスルホニル－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＩ－１(２４０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ)と、（シス）－３－アミノ－４－エチル－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)ピロリジン－１－ホルムアミド１ｈ(１９９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ)と、炭酸セシウム(７４０ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ)と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(１７５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)と、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(３３．９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ)とをそれぞれ加え、１００℃まで加熱して６時間攪拌し、ＴＬＣにより反応完了までをモニターした。反応系を室温まで降温して濾過し、反応系を水に入れ、ジクロロメタン及び水で３回抽出し、有機相を合併して水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、分取ＴＬＣにより精製し、粗生成物である標記化合物１ｉ(１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ)を得、収率が２５．４％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５２１[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0064】

第９ステップ：（シス）－４－({４－エチル－１－[(２，２，２－トリフルオロエチル)カルバモイル)]ピロリジン－３－イル}アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ０１の調製
反応フラスコにメタノール(１ｍＬ)を加えた後、化合物（シス）－３－[(５－シアノ－１－ベンゼンスルホニル－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ]－４－エチル－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)ピロリジン－１－ホルムアミド１ｉ(４０．０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ)と、水酸化ナトリウム溶液(０．１５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ／Ｌ)とをそれぞれ加え、反応系を室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、反応系を酢酸エチル及び水で３回抽出し、有機相を合併して水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、分取ＴＬＣにより精製し、標記化合物Ｈ０１(２６ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ)を得、収率が８３．３％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３８１[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．８７(ｓ，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．２７(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ)，６．９５－６．８０(ｍ，２Ｈ)，６．６３(ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ)，４．８９－４．７８(ｍ，１Ｈ)，３．８６－３．７３(ｍ，２Ｈ)，３．７１－３．６３(ｍ，１Ｈ)，３．６１－３．４６(ｍ，２Ｈ)，３．４０－３．３３(ｍ，１Ｈ)，２．４６－２．３６(ｍ，１Ｈ)，１．５６－１．４６(ｍ，１Ｈ)，１．４４－１．３４(ｍ，１Ｈ)，０．８４(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ)。

【0065】

実施例２
（シス）－４－({４－エチル－１－[(２，２，２－トリフルオロエチル)カルバモイル)]ピロリジン－３－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ０２の調製

【0066】

【化13】

【0067】

第１ステップ：（シス）－(４－エチル－ピロリジン－３－イル)カルバミン酸ｔ－ブチル２ａの調製
反応フラスコに化合物１ｅ(３．５ｇ，１１．５ｍｍｏｌ)とメタノール(５０ｍＬ)とを加えた後、パラジウム炭素(３００ｍｇ)を加え、反応系を水素雰囲気で５時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、反応系を珪藻土で濾過し、濾液をロータリーエバポレータにて留去(１０～１５℃)して、粗生成物を得た後、カラムにより精製し(石油エーテル)、標記化合物２ａ(２．１ｇ，９．８ｍｍｏｌ)を得、収率が８５．２％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２１５[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0068】

第２ステップ：（シス）－(１－ベンジルオキシカルボニル－４－エチル－ピロリジン－３－イル)カルバミン酸ｔ－ブチル２ｂの調製
反応フラスコに化合物２ａ(２．１ｇ，９．８ｍｍｏｌ)と、ジクロロメタン(３０ｍＬ)とを加えた後、トリエチルアミン(２．０ｇ，１９．６ｍｍｏｌ)と、クロロギ酸ベンジル(２．５ｇ，１４．７ｍｍｏｌ)とを加え、反応系を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、ジクロロメタン及び水で抽出し、有機相を水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，石油エーテル／酢酸エチル＝４：１～２：１)、標記化合物２ｂ(８２０ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ)を得、収率が２５．３％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３７１[Ｍ+Ｎａ]⁺。

【0069】

第３ステップ：（シス）－(１－ベンジルオキシカルボニル－４－エチル－ピロリジン－３－イル)－メチル－カルバミン酸ｔ－ブチル２ｃの調製
反応フラスコに化合物２ｂ(０．２ｇ，０．５７ｍｍｏｌ)と、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)とを加えた後、水素ナトリウム(４６ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，６０％)を加え、室温で１０ｍｉｎ攪拌した後、ヨードメタン(１２１ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ)を加え、反応系を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、酢酸エチル及び水で抽出し、有機相を水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標記化合物２ｃ(２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ)を得、粗収率が９６．５％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３６３[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0070】

第４ステップ：（シス）－(１－ベンジルオキシカルボニル－４－エチル－ピロリジン－３－イル)－メチル－アンモニア２ｄの調製
反応フラスコに化合物２ｃ(０．２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ)と、ジクロロメタン(５ｍＬ)とを加えた後、トリフルオロ酢酸(０．５ｍＬ)を入れ、室温で３０ｍｉｎ攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、濃縮し、ジクロロメタンを追加し、引き続き濃縮し、このステップを３回繰り返し、標記化合物２ｄのトリフルオロ酢酸塩(１６０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ)を得、粗収率が８１．８％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２６３[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0071】

第５ステップ：（シス）－３－[(５－シアノ－１－ベンゼンスルホニル－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)－メチル－アミノ]－４－エチル－ピロリジン－１－ギ酸ベンジル２ｅの調製
反応フラスコに化合物２ｄ(１６０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ)と、Ｎ－メチルピロリドン(２ｍＬ)とを加えた後、中間体Ｉ－１(１４３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ)と、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１１６ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ)とを加え、１７０^ｏＣで１ｈマイクロ波反応した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、酢酸エチル及び水で抽出し、有機相を水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，石油エーテル／酢酸エチル＝４：１～２：１)、標記化合物２ｅ(５０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ)を得、収率が２０．４％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５４４[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0072】

第６ステップ：（シス）－３－[(５－シアノ－１－ベンゼンスルホニル－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)－メチル－アミノ]－４－エチル－ピロリジン２ｆの調製
反応フラスコに化合物２ｅ(５０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ)と、メタノール(１０ｍＬ)とを加えた後、パラジウム炭素(３０ｍｇ)を加え、反応系を水素雰囲気で５時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、反応系を珪藻土で濾過し、濾液をロータリーエバポレータにて留去し(１０～１５℃)、標記化合物２ｆ(３６ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ)を得、収率が９５．７％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４１０[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0073】

第７ステップ：（シス）－３－[(５－シアノ－１－ベンゼンスルホニル－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)－メチル－アミノ]－４－エチル－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)ピロリジン－１－ホルムアミド２ｇの調製
反応フラスコにジクロロメタン(６０ｍＬ)と、トリエチルアミン(１８ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ)と、トリフルオロエチルアミン(９ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ)とを加えた後、０℃でトリホスゲン(１０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ)を加え、０℃を維持して２時間攪拌した後、０℃で化合物２ｆ(３６ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ)を加え、室温まで徐々に戻って６時間攪拌し、ＴＬＣにより反応完了までをモニターした。反応系を水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して薄層クロマトグラフィーし、標記化合物２ｇ(１０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ)を得、収率が２１．６％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５３５[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0074】

第８ステップ：（シス）－４－({４－エチル－１－[(２，２，２－トリフルオロエチル)カルバモイル)]ピロリジン－３－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ０２の調製
反応フラスコにメタノール(１ｍＬ)を加えた後、化合物２ｇ(１０．０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ)と水酸化ナトリウム溶液(０．１５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ／Ｌ)とをそれぞれ加え、反応系を室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、反応系を酢酸エチル及び水で３回抽出し、有機相を合併して水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、分取ＴＬＣにより精製し、標記化合物Ｈ０２(６ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ)を得、収率が７８．９％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３９５[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１２．０１(ｓ，１Ｈ)，８．２０(ｓ，１Ｈ)，７．４１－７．３６(ｍ，１Ｈ)，６．９８－６．９１(ｍ，１Ｈ)，６．６１－６．５６(ｍ，１Ｈ)，４．８１－４．７４(ｍ，１Ｈ)，３．８４－３．５７(ｍ，５Ｈ)，３．３３－３．３０(ｍ，１Ｈ)，３．１３(ｓ，３Ｈ)，２．４２－２．３２(ｍ，１Ｈ)，１．５５－１．３４(ｍ，２Ｈ)，０．７１(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ)。

【0075】

実施例３
（シス）－４－{[４－エチル－１－(３，３，３－トリフルオロプロピオニル)ピロリジン－３－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ０３の調製

【0076】

【化14】

【0077】

第１ステップ：（シス）－１－ベンゼンスルホニル－４－{[４－エチル－１－(３，３，３－トリフルオロプロピオニル)ピロリジン－３－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル３ａの調製
反応フラスコに化合物２ｆ(１００ｍｇ，０．２４ｍｏｌ)と、ジクロロメタン(３０ｍＬ)とを加えた後、トリエチルアミン(２４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)と、３，３，３－トリフルオロプロピオニルクロリド(３５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)とを加え、反応系を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、ジクロロメタン及び水で抽出し、有機相を水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラムにより精製し(ｖ／ｖ，石油エーテル／酢酸エチル＝４：１～２：１)、標記化合物３ａ(４０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ)を得、収率が３２．１％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５２０[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0078】

第２ステップ：（シス）－４－{[４－エチル－１－(３，３，３－トリフルオロプロピオニル)ピロリジン－３－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ０３の調製
反応フラスコにメタノール(１ｍＬ)を加えた後、化合物３ａ(４０．０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ)と、水酸化ナトリウム溶液(０．１５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ／Ｌ)とをそれぞれ加え、反応系を室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、反応系を酢酸エチル及び水で３回抽出し、有機相を合併して水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、分取ＴＬＣにより精製し、標記化合物Ｈ０３(２０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ)を得、収率が６８．８％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３８０[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0079】

実施例４
（シス）－４－({４－メチル－１－[(２，２，２－トリフルオロエチル)カルバモイル)]ピロリジン－３－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ０４の調製

【0080】

【化15】

【0081】

実施例２と同じ調製方法を用い、２－ブチン酸エチル４ａを原料として、化合物Ｈ０４を得ることができた。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３８１[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１２．０４(ｓ，１Ｈ)，８．２２(ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ)，７．４０(ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ)，６．９０(ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ)，６．６２(ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ)，４．６９(ｓ，１Ｈ)，３．８６－３．６９(ｍ，３Ｈ)，３．６５－３．５２(ｍ，２Ｈ)，３．１１(ｍ，４Ｈ)，２．６８－２．４９(ｍ，１Ｈ)，０．９８(ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ)

【0082】

実施例５
（シス）－４－{[４－メチル－１－(２－シアノアセチル)ピロリジン－３－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ０５の調製

【0083】

【化16】

【0084】

第１ステップ：（シス）－１－ベンゼンスルホニル－４－{[４－メチル－１－(２－シアノアセチル)ピロリジン－３－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル５ａの調製
反応フラスコに化合物４ｋ(９５ｍｇ，０．２４ｍｏｌ)と、ジクロロメタン(３０ｍＬ)とを加えた後、トリエチルアミン(２４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)と、シアノ酢酸(２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)と、ＨＡＴＵ(９１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)とを加え、反応系を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、ジクロロメタン及び水で抽出し、有機相を水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラムにより精製し(ｖ／ｖ，石油エーテル／酢酸エチル＝４：１～２：１)、標記化合物５ａ(５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ)を得、収率が４３．８％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４６３[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0085】

第２ステップ：（シス）－４－{[４－メチル－１－(２－シアノアセチル)ピロリジン－３－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ０５の調製
反応フラスコにメタノール(１ｍＬ)を加えた後、化合物５ａ(５０．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ)と、水酸化ナトリウム溶液(０．１５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ／Ｌ)とをそれぞれ加え、反応系を室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、反応系を酢酸エチル及び水で３回抽出し、有機相を合併して水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、分取ＴＬＣにより精製し、標記化合物Ｈ０５(３０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ)を得、収率が８４．５％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３２３[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0086】

実施例６
(３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ)－４－{[２－((２Ｓ)－２－ヒドロキシプロピオニル)－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ０６の調製

【0087】

【化17】

【0088】

第１ステップ：Ｎ－(２－Ｂｏｃ－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル)－メチルアミン６ｂの調製
化合物６ａ(２００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ)をメタノール５ｍｌに溶解し、３７％のメチルアミン－エタノール溶液２ｍＬと、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(５３２ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ)とを加え、４ｈ反応した。飽和塩化アンモニウム溶液１０ｍｌを滴下して反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物６ｂ(１０８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ)を得、収率が５３．６％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２４１[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0089】

第２ステップ：１－ベンゼンスルホニル－４－[(２－Ｂｏｃ－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル)－メチル－アミノ]－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル６ｃの調製
反応フラスコに化合物６ｂ(１０８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ)と、Ｎ－メチルピロリドン(２ｍＬ)とを加えた後、中間体Ｉ－１(１４３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ)と、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１１６ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ)とを加え、１７０^ｏＣで１ｈマイクロ波反応した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、酢酸エチル及び水で抽出し、有機相を水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラムにより精製し(ｖ／ｖ，石油エーテル／酢酸エチル＝４：１～２：１)、標記化合物６ｃ(５０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ)を得、収率が２１．３％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５２２[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0090】

第３ステップ：４－[(ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル)－メチル－アミノ]－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル６ｄの調製
反応フラスコに化合物６ｃ(５０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ)と、ジクロロメタン(５ｍＬ)とを加えた後、トリフルオロ酢酸(０．５ｍＬ)を加え、室温で３０ｍｉｎ攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、濃縮し、ジクロロメタンを追加し、引き続き濃縮し、このステップを３回繰り返し、標記化合物６ｄであるトリフルオロ酢酸塩(４０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ)を得、粗収率が８０．２％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４２２[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0091】

第４ステップ：１－ベンゼンスルホニル－４－{[２－((２Ｓ)－２－ヒドロキシプロピオニル)－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル６ｅの調製
反応フラスコに化合物６ｅ(４０ｍｇ，０．０７７ｍｏｌ)と、ジクロロメタン(３０ｍＬ)とを加えた後、トリエチルアミン(８ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ)と、Ｌ－乳酸ナトリウム(９ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ)と、ＨＡＴＵ(２９ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ)とを加え、反応系を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、ジクロロメタン及び水で抽出し、有機相を水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラムにより精製し(ｖ／ｖ，石油エーテル／酢酸エチル＝４：１～２：１)、標記化合物６ｅ(３０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ)を得、収率が７９．２％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４９４[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0092】

第５ステップ：４－{[２－((２Ｓ)－２－ヒドロキシプロピオニル)－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ０６の調製
反応フラスコにメタノール(１ｍＬ)を加えた後、化合物６ｅ(３０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ)と、水酸化ナトリウム溶液(０．１５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ／Ｌ)とをそれぞれ加え、反応系を室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、反応系を酢酸エチル及び水で３回抽出し、有機相を合併して水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、分取ＴＬＣにより精製し、標記化合物Ｈ０６(１５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ)を得、収率が６８．９％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５４[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．９５(ｓ，１Ｈ)，８．１７(ｓ，１Ｈ)，７．３６－７．３１(ｍ，１Ｈ)，６．６７(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．８５(ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．３０(ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．６１－３．５７(ｍ，１Ｈ)，３．５６－３．５１(ｍ，２Ｈ)，３．４７－３．４４(ｍ，１Ｈ)，３．１９(ｓ，３Ｈ)，２．７２－２．５５(ｍ，２Ｈ)，２．１７－２．０６(ｍ，２Ｈ)，１．７７－１．６２(ｍ，２Ｈ)，１．２３－１．１５(ｍ，３Ｈ)。

【0093】

実施例７
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ０７の調製

【0094】

【化18】

【0095】

第１ステップ：(３ａＲ，５ｒ，６ａＳ)－５－ヒドロキシルヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－カルボン酸ｔ－ブチル７ａの調製
反応フラスコに化合物６ａ(２．０ｇ，８．８９ｍｍｏｌ)と、メタノール(５０ｍＬ)とを加え、氷浴で、ＮａＢＨ_４(３３８ｍｇ，８．８９ｍｍｏｌ)を徐々に加えた後、反応系を室温で１ｈ攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、反応系を水で停止させ、シリカゲルに吸着させ、低温濃縮して、カラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物７ａ(２．０ｇ，８．８１ｍｍｏｌ)を得、収率が９９．１％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：２２８[Ｍ+Ｈ]+。

【0096】

第２ステップ：(３ａＲ，５ｒ，６ａＳ)－５－((メチルスルホニル)オキソ)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－カルボン酸ｔ－ブチル７ｂの調製
反応フラスコに化合物７ａ(２．０ｇ，８．８１ｍｍｏｌ)と、ＤＩＰＥＡ(２．３ｇ，１７．６２ｍｍｏｌ)と、ＤＣＭ(２０ｍＬ)とを加えた後、メタンスルホン酸無水物(１．８ｇ，１０．５７ｍｍｏｌ)を加えた。反応系を室温で４ｈ反応し、反応が完了した後、反応系を水に入れ、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併して水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、低温濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物７ｂ(２．０ｇ，６．５６ｍｍｏｌ)を得、収率が７４．５％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３０６[Ｍ+Ｈ]+。

【0097】

第３ステップ：(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－カルボン酸ｔ－ブチル７ｃの調製
反応フラスコに化合物７ｂ(１．０ｇ，３．２８ｍｍｏｌ)と、ンメタノールアミ溶液(１０ｍＬ)と、メタノール(２０ｍＬ)とを加え、タンクに置き、反応系を８０℃で８ｈ反応した。反応が完了した後、低温濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物７ｃ(７００ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ)を得、収率が８９．０％となった。

【0098】

第４ステップ：(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－カルボン酸ｔ－ブチル７ｄの調製
反応フラスコに化合物７ｃ(３８０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ)と、ＤＩＰＥＡ(４０８ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ)と、Ｉｎｔ－１(５００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ)と、ＮＭＰ(５ｍＬ)とを加え、反応系を１５０℃で１ｈマイクロ波反応した。反応が完了した後、反応系を水に入れ、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併して水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、低温濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物７ｄ(３００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ)を得、収率が３６．７％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５２２[Ｍ+Ｈ]+。

【0099】

第５ステップ：４－(メチル((３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル)アミノ)－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル７ｅの調製
反応フラスコに化合物７ｄ(３００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ)と、ＴＦＡ(２ｍＬ)と、ＤＣＭ(５ｍＬ)とを加え、反応系を室温で１ｈ反応した。反応が完了した後、直接的に濃縮し、化合物７ｅ(２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ)を得、収率が８２．３％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４２２[Ｍ+Ｈ]+。

【0100】

第６ステップ：(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)アミノギ酸フェニル７ｈの調製
反応フラスコに化合物７ｆ(１．２ｇ，７．６３ｍｍｏｌ)と、化合物７ｇ(１．０ｇ，７．６３ｍｍｏｌ)と、ＴＨＦ(２０ｍＬ)とを加えた後、トリエチルアミン(１．５ｇ，１５．２６ｍｍｏｌ)を徐々に滴下した。反応系を室温で１ｈ反応した。反応が完了した後、直接的に濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物７ｈ(９０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ)を得、収率が４．７％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：２５２[Ｍ+Ｈ]+。

【0101】

第７ステップ：(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド７ｉの調製
反応フラスコにを化合物７ｅ(５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ)と、化合物７ｈ(３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ)と、ＤＩＰＥＡ(３１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)と、ＴＨＦ(１０ｍＬ)とを加えた。反応系を６０℃で２ｈ反応した。反応が完了した後、直接的に濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物７ｉ(６０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)を得、収率が８３．３％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５７９[Ｍ+Ｈ]+。

【0102】

第８ステップ：(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ７の調製
反応フラスコに化合物７ｉ(６０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)と、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液(２ｍＬ)と、メタノール(５ｍＬ)とを加え、反応系を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、希塩酸でｐＨを８～１０に調節し、濃縮して、カラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物Ｈ７(２５ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ)を得、収率が５７．０％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４３９[Ｍ+Ｈ]+。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．９３(ｓ，１Ｈ)，１１．５７(ｓ，１Ｈ)，８．１５(ｓ，１Ｈ)，７．３１－７．２４(ｍ，１Ｈ)，６．６８－６．６１(ｍ，１Ｈ)，４．７９－４．６８(ｍ，１Ｈ)，３．８９(ｓ，３Ｈ)，３．７３－３．６０(ｍ，２Ｈ)，３．１９(ｓ，３Ｈ)，３．１７－３．１５(ｍ，２Ｈ)，２．９６－２．７９(ｍ，２Ｈ)，２．２１－２．０８(ｍ，２Ｈ)，１．９３－１．８０(ｍ，２Ｈ)。

【0103】

実施例０８
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(３－エチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ０８の調製

【0104】

【化19】

【0105】

実施例７と同じ調製方法を用い、３－エチル－５－アミノ－１，２，４－チアジアゾールを原料として、化合物Ｈ０８を得ることができた。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４３７[Ｍ+Ｈ]+。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．８９(ｓ，１Ｈ)，１１．４２(ｓ，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．２６－７．２０(ｍ，１Ｈ)，６．６４－６．５８(ｍ，１Ｈ)，４．７６－４．６５(ｍ，１Ｈ)，３．７３－３．５８(ｍ，２Ｈ)，３．３５－３．２９(ｍ，２Ｈ)，３．１６(ｓ，３Ｈ)，２．９２－２．７８(ｍ，２Ｈ)，２．６９(ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)，２．１８－２．０５(ｍ，２Ｈ)，１．８９－１．７８(ｍ，２Ｈ)，１．２０(ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ)。

【0106】

実施例０９
４－{[３－(３－トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ０９の調製

【0107】

【化20】

【0108】

(１)(３－((４－メトキシベンジル)アミノ)シクロブチル)カルバミン酸ｔ－ブチル９ｂの合成
反応フラスコに化合物(３－オキソシクロブチル)カルバミン酸ｔ－ブチル９ａ(１ｇ，５．４ｍｍｏｌ)と、p-メトキシベンジルアミン(０．７４ｇ，５．４ｍｍｏｌ)と、シアノ水素化ほう素ナトリウム(０．６８ｇ，１０．８ｍｍｏｌ)と、メタノール５０ｍＬとを加え、室温で攪拌して４時間反応し、濃縮して、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１)、白色固体化合物として９ｂ(３－((４－メトキシベンジル)アミノ)シクロブチル)カルバミン酸ｔ－ブチル(１．３ｇ)を得、収率が７７％となった。ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３０７[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0109】

(２)(３－((Ｎ－(４－メトキシベンジル)－３－(トリフルオロメチル)フェニル)スルホンアミド)シクロブチル)カルバミン酸ｔ－ブチル９ｃの合成
(３－((４－メトキシベンジル)アミノ)シクロブチル)カルバミン酸ｔ－ブチル９ｂ(２５０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ)と、ＤＩＰＥＡ(３１３ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ)とをＤＣＭに溶解し、室温で３－(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(２００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ)に滴下した。滴下が完了した後、この混合物を室温で引き続き４時間攪拌し、水で停止させ、ＤＣＭで抽出し、有機相を合併して飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ＰＥ：ＥＡ＝３：１)、無色油状物化合物として９ｃ(３－((Ｎ－(４－メトキシベンジル)－３－(トリフルオロメチル)フェニル)スルホンアミド)シクロブチル)カルバミン酸ｔ－ブチル２００ｍｇを得、収率が４８％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５１５[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0110】

(３)(３－((Ｎ－(４－メトキシベンジル)－３－(トリフルオロメチル)フェニル)スルホンアミド)シクロブチル)(メチル)カルバミン酸ｔ－ブチル９ｄの合成
水素化ナトリウム(７．４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ)を(３－((Ｎ－(４－メトキシベンジル)－３－(トリフルオロメチル)フェニル)スルホンアミド)シクロブチル)カルバミン酸ｔ－ブチル９ｃ(１１０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液に加え、室温で１時間攪拌した後、ヨードメタン(６０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ)に滴下し、この反応混合物を室温で６時間攪拌した。水で停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、無色油状物として粗生成物である(３－((Ｎ－(４－メトキシベンジル)－３－(トリフルオロメチル)フェニル)スルホンアミド)シクロブチル)(メチル)カルバミン酸ｔ－ブチル９ｄ(１００ｍｇ)を得、粗生成物を直接的に次の反応に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５５１[Ｍ+Ｎａ]。

【0111】

(４)Ｎ－(３－(メチルアミノ)シクロブチル)－３－(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド９ｅの合成
(３－((Ｎ－(４－メトキシベンジル)－３－(トリフルオロメチル)フェニル)スルホンアミド)シクロブチル)(メチル)カルバミン酸ｔ－ブチル９ｄ(１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ)をＴＨＦ２ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸(２ｍＬ)を加え、この混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、再びＤＣＭに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗化合物であるＮ－(３－(メチルアミノ)シクロブチル)－３－(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド９ｅ(５０ｍｇ)を得、直接的に次の反応に使用した。
Ｍ Ｓｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３０９[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0112】

(５)Ｎ－(３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)シクロブチル)－３－(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドＨ０９の合成
Ｎ－(３－(メチルアミノ)シクロブチル)－３－(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド９ｅ(５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ)と、４－クロロ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＩ－１(５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ)と、ＤＩＰＥＡ(６２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ)とをＮＭＰに溶解し、この混合物を１７０℃で２時間マイクロ波反応し、冷却して水で停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１)、Ｎ－(３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)シクロブチル)－３－(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドＨ０９(９．７ｍｇ)を得、収率が１３．５％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４５０[Ｍ+Ｈ]^+
１Ｈ－ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４)δ８．１２－８．０８(ｍ，３Ｈ)，７．９９－７．９０(ｍ，２Ｈ)，７．７７(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)，７．２２(ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ)，６．６１(ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ)，４．２７(ｔｔ，Ｊ＝９．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ)，３．６４－３．５３(ｍ，１Ｈ)，３．２４(ｓ，３Ｈ)，２．５３(ｄｔｄ，Ｊ＝９．８，７．１，２．９Ｈｚ，２Ｈ)，２．０７(ｑｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，２Ｈ)。

【0113】

実施例１０
４－{[３－(３，３，３－トリフルオロプロパンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ１０の調製

【0114】

【化21】

【0115】

実施例９と同じ調製方法を用い、３，３，３－トリフルオロプロパンスルホニルクロリドを原料として、化合物Ｈ１０を得ることができた。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３８８[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．９３(ｓ，１Ｈ)，８．１５(ｓ，１Ｈ)，７．７６(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ)，７．３２(ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ)，６．６４(ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．２４(ｐ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，３．５５(ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．２３(ｓ，３Ｈ)，３．２０(ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．８Ｈｚ，２Ｈ)，２．６４(ｄｔ，Ｊ＝１０．８，７．５Ｈｚ，４Ｈ)，２．２５(ｄｔ，Ｊ＝１１．０，８．６Ｈｚ，２Ｈ)。

【0116】

実施例１１
４－{[(３Ｒ，４Ｒ)－１－(２－シアノアセチル)－４－メチルピペリジン－３－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ１１の調製

【0117】

【化22】

【0118】

第１ステップ：１－ベンゼンスルホニル－４－[((３Ｒ，４Ｒ)－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル)－メチル－アミノ]－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル１１ｂの調製
反応フラスコに化合物１１ａ(２９３ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ)と、Ｎ－メチルピロリドン(２ｍＬ)とを加えた後、中間体Ｉ－１(４２９ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ)と、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(３４８ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ)とを加え、１７０^ｏＣで１ｈマイクロ波反応した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、酢酸エチル及び水で抽出し、有機相を水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，石油エーテル／酢酸エチル＝４：１～２：１)、標記化合物１１ｂ(１５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)を得、収率が２２．２％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５００[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0119】

第２ステップ：１－ベンゼンスルホニル－４－[((３Ｒ，４Ｒ)－４－メチルピペリジン－３－イル)－メチル－アミノ]－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル１１ｃの調製
反応フラスコに化合物１１ｂ(１５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)と、メタノール(１０ｍＬ)とを加えた後、パラジウム炭素(３０ｍｇ)を加え、反応系を水素雰囲気で５時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、反応系を珪藻土で濾過し、濾液をロータリーエバポレータにて留去し(１０～１５℃)、標記化合物１１ｃ(１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)を得、収率が８０．０％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４１０[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0120】

第３ステップ：１－ベンゼンスルホニル－４－{[(３Ｒ，４Ｒ)－１－(２－シアノアセチル)－４－メチルピペリジン－３－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル１１ｄの調製
反応フラスコに化合物１１ｃ(１００ｍｇ，０．２４ｍｏｌ)と、ジクロロメタン(３０ｍＬ)とを加えた後、トリエチルアミン(２４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)と、シアノ酢酸(２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)と、ＨＡＴＵ(９１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)とを加え、反応系を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、ジクロロメタン及び水で抽出し、有機相を水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラムにより精製し(ｖ／ｖ，石油エーテル／酢酸エチル＝４：１～２：１)、標記化合物１１ｄ(５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ)を得、収率が４３．８％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４７７[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0121】

第４ステップ：４－{[(３Ｒ，４Ｒ)－１－(２－シアノアセチル)－４－メチルピペリジン－３－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ１１の調製
反応フラスコにメタノール(１ｍＬ)を加えた後、化合物１１ｄ(５０．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ)と、水酸化ナトリウム溶液(０．１５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ／Ｌ)とをそれぞれ加え、反応系を室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、反応系を酢酸エチル及び水で３回抽出し、有機相を合併して水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、分取ＴＬＣにより精製し、標記化合物Ｈ１１(３０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ)を得、収率が８０．９％となった。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３３７[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．４０(ｓ，１Ｈ)，７．９１(ｓ，１Ｈ)，７．１０(ｓ，１Ｈ)，６．８３(ｓ，１Ｈ)，３．８８－３．７５(ｍ，１Ｈ)，３．６２－３．５０(ｍ，１Ｈ)，３．３５－３．３１(ｍ，１Ｈ)，３．２９(ｓ，３Ｈ)，３．２５－３．１９(ｍ，１Ｈ)，３．１４－３．０４(ｍ，１Ｈ)，２．６７(ｓ，２Ｈ)，１．５６－１．４６(ｍ，１Ｈ)，１．１９(ｓ，２Ｈ)，０．９７(ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ)。

【0122】

実施例１２
（シス）－４－{[３－(３，３，３－トリフルオロプロパンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ１２の調製

【0123】

【化23】

【0124】

第１ステップ：(３－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)シクロブチル)カルバミン酸ｔ－ブチル１２ｂの合成
シス－(３－アミノシクロブチル)カルバミン酸ｔ－ブチル１２ａ(２００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ)と、４－クロロ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＩ－１(３４０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ)と、ＤＩＰＥＡ(４１４ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ)とをＮＭＰに溶解し、この混合物を１００℃で２時間反応し、冷却して水で停止させ、灰褐色固体が析出し、濾過し、干燥し、化合物である(３－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)シクロブチル)カルバミン酸ｔ－ブチル１２ｂ(４００ｍｇ)を得、収率が８０％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４６８[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0125】

第２ステップ：４－((３－アミノシクロブチル)アミノ)－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル１２ｃの合成
(３－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)シクロブチル)カルバミン酸ｔ－ブチル１２ｂ(４００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ２ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸(２ｍＬ)を加え、この混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、再びＤＣＭに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物である４－((３－アミノシクロブチル)アミノ)－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル１２ｃ(２５０ｍｇ)を得て直接的に次の反応に使用した。収率が８０％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３６８[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0126】

第３ステップ：Ｎ－(３－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)シクロブチル)－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミド１２ｄの合成
４－((３－アミノシクロブチル)アミノ)－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル１２ｃ(１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ)と、ＤＩＰＥＡ(１０４ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ)とをＤＣＭに溶解し、室温で３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホニルクロリド(８０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ)を徐々に滴下し、滴下が完了した後、この混合物を室温で引き続き２時間攪拌し、水で停止させ、ＤＣＭで抽出し、有機相を合併して飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗化合物であるＮ－(３－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)シクロブチル)－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミド１２ｄ(１００ｍｇ)を得て直接的に次の反応に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５２８[Ｍ+Ｈ]⁺

【0127】

第４ステップ：Ｎ－(３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)シクロブチル)－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミドＨ１２の合成
Ｎ－(３－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)シクロブチル)－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミド１２ｄ(１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ)をメタノール(４ｍＬ)に溶解し、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬを加え、この混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１)、白色固体としてＮ－(３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)シクロブチル)－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミドＨ１２(３６ｍｇ)を得、収率が４８％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３８８[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．７７(ｓ，１Ｈ)，８．０３(ｓ，１Ｈ)，７．７５(ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ)，７．２１(ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ)，７．０９(ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ)，６．７６(ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ)，４．１９(ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．５９(ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)，３．２５－３．１６(ｍ，２Ｈ)，２．７７(ｔｔ，Ｊ＝８．８，４．７Ｈｚ，２Ｈ)，２．６９－２．５８(ｍ，２Ｈ)，２．１４(ｄｔ，Ｊ＝１１．０，８．４Ｈｚ，２Ｈ)。

【0128】

実施例１３
（シス）－４－{[３－(３－トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ１３の調製

【0129】

【化24】

【0130】

実施例１２と同じ調製方法を用い、３－トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドを原料として、化合物Ｈ１３を得ることができた。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４３６[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４)δ８．１６－８．１０(ｍ，２Ｈ)，８．００(ｓ，１Ｈ)，７．９５－７．９１(ｍ，１Ｈ)，７．８２－７．７５(ｍ，１Ｈ)，７．１４(ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ)，６．６６(ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ)，４．３６－４．２４(ｍ，１Ｈ)，３．６４(ｔｔ，Ｊ＝８．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ)，２．６９(ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．２，４．６，２．９Ｈｚ，２Ｈ)，１．９４(ｑｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，２Ｈ)。

【0131】

実施例１４
（シス）－４－{[３－(プロパンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ１４の調製

【0132】

【化25】

【0133】

実施例９と同じ調製方法を用い、プロパンスルホニルクロリドを原料として、化合物Ｈ１４を得ることができた。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３４８[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．９６(ｓ，１Ｈ)，８．１４(ｓ，１Ｈ)，７．４７(ｓ，１Ｈ)，７．３１(ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ)，６．６４(ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ)，４．２８－４．１８(ｍ，１Ｈ)，３．４８(ｓ，１Ｈ)，２．９３－２．８４(ｍ，２Ｈ)，２．６８－２．５８(ｍ，２Ｈ)，２．２４(ｑｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，２Ｈ)，１．６８－１．５６(ｍ，２Ｈ)，０．９４(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ)。

【0134】

実施例１５
（シス）－４－{[３－(３，３，３－トリフルオロプロパンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ１５の調製

【0135】

【化26】

【0136】

実施例９と同じ調製方法を用い、３，３，３－トリフルオロプロパンスルホニルクロリドを原料として、化合物Ｈ１５を得ることができた。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４０２[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．９３(ｓ，１Ｈ)，８．１５(ｓ，１Ｈ)，７．７６(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ)，７．３２(ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ)，６．６４(ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．２４(ｐ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，３．５５(ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．２３(ｓ，３Ｈ)，３．２０(ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．８Ｈｚ，２Ｈ)，２．６４(ｄｔ，Ｊ＝１０．８，７．５Ｈｚ，４Ｈ)，２．２５(ｄｔ，Ｊ＝１１．０，８．６Ｈｚ，２Ｈ)。

【0137】

実施例１６
（シス）－４－{[３－(４－トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ１６の調製

【0138】

【化27】

【0139】

実施例９と同じ調製方法を用い、４－トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドを原料として、化合物Ｈ１６を得ることができた。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４５０[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ７．３０(ｓ，１Ｈ)，７．２２(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)，７．０６(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ)，６．４１(ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ)，５．８１(ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．５０－３．４０(ｍ，１Ｈ)，２．７７(ｐ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，２．４４(ｓ，３Ｈ)，１．７３(ｄｔｄ，Ｊ＝９．９，７．２，３．０Ｈｚ，２Ｈ)，１．３３－１．２４(ｍ，２Ｈ)。

【0140】

実施例１７
（シス）－４－{[３－(４－トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ１７の調製

【0141】

【化28】

【0142】

実施例１２と同じ調製方法を用い、４－トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドを原料として、化合物Ｈ１７を得ることができた。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４３６[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４)δ８．０９－７．９７(ｍ，３Ｈ)，７．８８(ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，２Ｈ)，７．１３(ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ)，６．６６(ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ)，４．３４－４．２２(ｍ，１Ｈ)，３．６３(ｔｔ，Ｊ＝９．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ)，２．７５－２．６５(ｍ，２Ｈ)，１．９６(ｑｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，２Ｈ)。

【0143】

実施例１８
（シス）－４－{[３－(ベンゾ[ｃ][１，２，５]オキサジアゾール－４－スルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ１８の調製

【0144】

【化29】

【0145】

実施例９と同じ調製方法を用い、ベンゾ[ｃ][１，２，５]オキサジアゾール－４－スルホニルクロリドを原料として、化合物Ｈ１８を得ることができた。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４２４[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．９０(ｓ，１Ｈ)，８．６４(ｓ，１Ｈ)，８．３４(ｄｄ，Ｊ＝９．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ)，８．１２－８．０３(ｍ，２Ｈ)，７．７３(ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．２８(ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ)，６．５５(ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ)，４．１４(ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．６０(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ)，３．１３(ｓ，３Ｈ)，２．３７－２．２９(ｍ，２Ｈ)，２．１７－２．０１(ｍ，２Ｈ)。

【0146】

実施例１９
（シス）－４－{[３－(ベンゾ[ｃ][１，２，５]オキサジアゾール－４－スルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ１９の調製

【0147】

【化30】

【0148】

実施例１２と同じ調製方法を用い、ベンゾ[ｃ][１，２，５]オキサジアゾール－４－スルホニルクロリドを原料として、化合物Ｈ１９を得ることができた。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４１０[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４)δ８．１８(ｄｄ，Ｊ＝９．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ)，８．１０(ｄｄ，Ｊ＝６．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．９９(ｓ，１Ｈ)，７．６６(ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．１３(ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ)，６．６４(ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ)，４．２７(ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)，３．８５－３．７４(ｍ，１Ｈ)，２．６７(ｄｔｄ，Ｊ＝１０．０，７．３，３．０Ｈｚ，２Ｈ)，１．９７(ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，２Ｈ)。

【0149】

実施例２０
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ２０の調製

【0150】

【化31】

【0151】

第１ステップ：(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－(ベンジルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－カルボン酸ｔ－ブチル２０ｂの調製
反応フラスコに化合物７ｂ(５００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ)と、化合物２０ａ(０．５ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ)とを加え、無溶媒の条件で８０℃まで加熱して反応した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、カラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物２０ｂ(４００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ)を得、収率が７７．２％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３１７[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0152】

第２ステップ：(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－カルボン酸ｔ－ブチル２０ｃの調製
反応フラスコに化合物２０ｂ(３５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ)と、ギ酸アンモニウム(１．４ｇ，２２．１ｍｍｏｌ)と、Ｐｄ／Ｃ(０．７ｇ)とを加えてエタノール溶媒(１５ｍＬ)に溶解し、８０℃で反応した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、カラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物２０ｃ(１５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ)を得、収率が５９．９％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：２２７[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0153】

第３ステップ：(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－カルボン酸ｔ－ブチル２０ｄの調製
反応フラスコに化合物２０ｃ(１５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ)と、ＤＩＰＥＡ(１．１ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ)と、Ｉ－１(４２１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ)と、ＮＭＰ(５ｍＬ)とを加え、反応系を１４０℃で還流して１．５ｈ反応した。反応が完了した後、反応系を水に入れ、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併して水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、低温濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＰＥ／ＴＨＦ＝１００：１～５０：１)、化合物２０ｄ(８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ)を得、収率が２３．８％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５０８[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0154】

第４ステップ：４－(((３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル)アミノ)－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル２０ｅの調製
反応フラスコに化合物２０ｄ(８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ)と、ＴＦＡ(０．１ｍＬ)と、ＤＣＭ(５ｍＬ)とを加え、反応系を室温で１ｈ反応した。反応が完了した後、直接的に濃縮し、化合物２０ｅ(１１０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ)を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４０８[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0155】

第５ステップ：(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド２０ｆの調製
反応フラスコに化合物２０ｅ(１１０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ)と、化合物７ｈ(６８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ)と、ＤＩＰＥＡ(３．０ｍＬ)と、ＴＨＦ(５ｍＬ)とを加えた。反応系を６０℃で２ｈ反応した。反応が完了した後、直接的に濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＰＥ／ＴＨＦ＝１００：１～５０：１)、化合物２０ｆ(４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ)を得、収率が２６．２％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５６６[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0156】

第６ステップ：(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ２０の調製
反応フラスコに化合物２０ｆ(４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ)と、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液(２ｍＬ)と、メタノール(５ｍＬ)とを加え、反応系を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、希塩酸でｐＨを８～１０に調節し、濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物Ｈ２０(１２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ)を得、収率が３９．９％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４２５[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．７８(ｓ，１Ｈ)，１１．５８(ｓ，１Ｈ)，８．０６(ｓ，１Ｈ)，７．２６－７．１７(ｍ，１Ｈ)，６．８８－６．７０(ｍ，２Ｈ)，４．７５(ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ)，３．９０(ｓ，３Ｈ)，３．６９(ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ)，３．３１－３．３５(ｍ，２Ｈ)，２．９１(ｍ，２Ｈ)，１．９９(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ)。

【0157】

実施例２１
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(３－ｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ２１の調製

【0158】

【化32】

【0159】

実施例７と同じ調製方法を用い、３－ｔ－ブチル－５－アミノ－１，２，４－チアジアゾールを原料として、化合物Ｈ２１を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４６５[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．９３(ｓ，１Ｈ)，１１．４４(ｓ，１Ｈ)，８．１５(ｓ，１Ｈ)，７．２５(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ)，６．６４(ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．７３(ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ)，３．６７(ｍ，２Ｈ)，３．１９(ｓ，３Ｈ)，２．８７(ｍ，２Ｈ)，２．２０－２．１０(ｍ，２Ｈ)，１．９２－１．８２(ｍ，２Ｈ)，１．３１(ｓ，９Ｈ)。

【0160】

実施例２２
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(２，２，２－トリフルオロエチル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ２２の調製

【0161】

【化33】

【0162】

実施例７と同じ調製方法を用い、２，２，２－トリフルオロエチルアミンを原料として、化合物Ｈ２２を得ることができた。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４０７[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．９０(ｓ，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．３０－７．２５(ｍ，１Ｈ)，６．８０－６．７３(ｍ，１Ｈ)，６．６３－６．５８(ｍ，１Ｈ)，４．７５－４．６１(ｍ，１Ｈ)，３．８０－３．６７(ｍ，２Ｈ)，３．５４－３．４４(ｍ，２Ｈ)，３．１５(ｓ，３Ｈ)，３．０９－３．０１(ｍ，２Ｈ)，２．８３－２．７２(ｍ，２Ｈ)，２．１５－２．０２(ｍ，２Ｈ)，１．８４－１．７４(ｍ，２Ｈ)。

【0163】

実施例２３
(３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ)－４－{[２－((２Ｓ)－２－ヒドロキシプロピオニル)－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル]－メチル－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ２３の調製

【0164】

【化34】

【0165】

実施例６と同じ調製方法を用い、７ｅを原料として、化合物Ｈ２３を得ることができた。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５４[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．９１(ｓ，１Ｈ)，８．１３(ｓ，１Ｈ)，７．２９(ｓ，１Ｈ)，６．６２(ｓ，１Ｈ)，４．７４(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ)，４．７０－４．６０(ｍ，１Ｈ)，４．２６－４．１７(ｍ，１Ｈ)，３．８０－３．４８(ｍ，２Ｈ)，３．２８－３．１９(ｍ，１Ｈ)，３．１６(ｓ，３Ｈ)，２．９１－２．６７(ｍ，２Ｈ)，２．１６－２．０２(ｍ，２Ｈ)，１．８８－１．７３(ｍ，２Ｈ)，１．１７－１．０３(ｍ，３Ｈ)。

【0166】

実施例２４
４－(メチル((３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－２－((３－(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ２４の調製

【0167】

【化35】

【0168】

第１ステップ：４－(メチル((３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－２－((３－(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル)アミノ)－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル２４ｂの調製
反応フラスコに化合物７ｅ(５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ)と、化合物２４ａ(３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ)と、ＤＩＰＥＡ(３１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)と、ＤＣＭ(１０ｍＬ)とを加えた。反応系を室温で２ｈ反応した。反応が完了した後、直接的に濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物２４ｂ(６０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ)を得、収率が７９．５％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６３０[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0169】

第２ステップ：４－(メチル((３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－２－((３－(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ２４の調製
反応フラスコに化合物２４ｂ(６０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ)と、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液(２ｍＬ)と、メタノール(５ｍＬ)とを加え、反応系を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、希塩酸でｐＨを８～１０に調節し、濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物Ｈ２４(２５ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ)を得、収率が５３．８％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４９０[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．９２(ｓ，１Ｈ)，８．１６－８．０３(ｍ，３Ｈ)，７．９４(ｓ，１Ｈ)，７．９０－７．８２(ｍ，１Ｈ)，７．３０－７．２４(ｍ，１Ｈ)，６．５５(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．４２－４．３２(ｍ，１Ｈ)，３．２８－３．２２(ｍ，２Ｈ)，３．０９(ｓ，３Ｈ)，２．９０－２．７９(ｍ，２Ｈ)，２．７１－２．６２(ｍ，２Ｈ)，２．０５－１．９４(ｍ，２Ｈ)，１．７０－１．５７(ｍ，２Ｈ)。

【0170】

実施例２５
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－Ｎ－(４－クロロ－３－(トリフルオロメチル)フェニル)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ２５の調製

【0171】

【化36】

【0172】

第１ステップ：(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－Ｎ－(４－クロロ－３－(トリフルオロメチル)フェニル)－５－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド２５ｂの調製
反応フラスコに化合物７ｅ(５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ)と、化合物２５ａ(２７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ)と、ＤＩＰＥＡ(３１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)と、ＤＣＭ(１０ｍＬ)とを加えた。反応系を室温で２ｈ反応した。反応が完了した後、直接的に濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物２４ｂ(５０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ)を得、収率が６４．８％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６４３[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0173】

第２ステップ：(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－Ｎ－(４－クロロ－３－(トリフルオロメチル)フェニル)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ２５の調製
反応フラスコに化合物２５ｂ(５０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ)と、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液(２ｍＬ)と、メタノール(５ｍＬ)とを加え、反応系を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、希塩酸でｐＨを８～１０に調節し、濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物Ｈ２５(２０ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ)を得、収率が５１．１％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５０３[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．９０(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｓ，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，８．０８(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．８３－７．７７(ｍ，１Ｈ)，７．５２(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ)，７．２８－７．２２(ｍ，１Ｈ)，６．６８－６．６０(ｍ，１Ｈ)，４．７７－４．６８(ｍ，１Ｈ)，３．６８－３．５７(ｍ，２Ｈ)，３．２６－３．２１(ｍ，２Ｈ)，３．１７(ｓ，３Ｈ)，２．８９－２．７７(ｍ，２Ｈ)，２．１７－２．０８(ｍ，２Ｈ)，１．８９－１．８０(ｍ，２Ｈ)。

【0174】

実施例２６
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－シクロプロピル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ２６の調製

【0175】

【化37】

【0176】

実施例７と同じ調製方法を用い、３－シクロプロピル－５－アミノ－１，２，４－チアジアゾールを原料として、化合物Ｈ２６を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４４９[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．９５(ｓ，１Ｈ)，１１．４５(ｓ，１Ｈ)，８．１５(ｓ，１Ｈ)，７．３１－７．２４(ｍ，１Ｈ)，６．６４(ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．７８－４．６８(ｍ，１Ｈ)，３．７４－３．６１(ｍ，２Ｈ)，３．３４－３．２８(ｍ，２Ｈ)，３．１９(ｓ，３Ｈ)，２．９５－２．７８(ｍ，２Ｈ)，２．２０－２．０５(ｍ，３Ｈ)，１．９１－１．８１(ｍ，２Ｈ)，１．００－０．８５(ｍ，４Ｈ)。

【0177】

実施例２７
４－(メチル((３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－２－((３，３，３－トリフルオロプロピル)スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ２７の調製

【0178】

【化38】

【0179】

実施例２４と同じ調製方法を用い、３，３，３－トリフルオロプロパンスルホニルクロリドを原料として、化合物Ｈ２７を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４４２[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．９２(ｓ，１Ｈ)，８．１３(ｓ，１Ｈ)，７．３３－７．２６(ｍ，１Ｈ)，６．６５(ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．７０－４．６１(ｍ，１Ｈ)，３．５０－３．４２(ｍ，２Ｈ)，３．３６－３．３０(ｍ，２Ｈ)，３．１５(ｓ，３Ｈ)，３．０９－３．０２(ｍ，２Ｈ)，２．８８－２．７９(ｍ，２Ｈ)，２．７２－２．６２(ｍ，２Ｈ)，２．１５－２．０２(ｍ，２Ｈ)，１．８３－１．７２(ｍ，２Ｈ)。

【0180】

実施例２８
４－(((３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－２－((３－フルオロフェニル)スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル)(メチル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ２８の調製

【0181】

【化39】

【0182】

実施例２４と同じ調製方法を用い、３－フルオロベンゼンスルホニルクロリドを原料として、化合物Ｈ２８を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４４０[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．９２(ｓ，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．７１－７．６２(ｍ，１Ｈ)，７．６２－７．５０(ｍ，３Ｈ)，７．３２－７．２５(ｍ，１Ｈ)，６．５４(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．４２－４．３２(ｍ，１Ｈ)，３．２８－３．２２(ｍ，２Ｈ)，３．０９(ｓ，３Ｈ)，２．８７－２．７５(ｍ，２Ｈ)，２．７２－２．６０(ｍ，２Ｈ)，２．０６－１．９２(ｍ，２Ｈ)，１．６８－１．５４(ｍ，２Ｈ)。

【0183】

実施例２９
（シス）－１－(３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)シクロブチル)－３－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)尿素Ｈ２９の合成

【0184】

【化40】

【0185】

第１ステップ：(３－(メチルアミノ)シクロブチル)カルバミン酸ｔ－ブチル２９ａの合成
(３－オキソシクロブチル)カルバミン酸ｔ－ブチル９ａ(１ｇ，５．４ｍｍｏｌ)と、メチルアミン塩酸塩(０．５５ｇ，８．１ｍｍｏｌ)とを酢酸に溶解した後、水素化ホウ素ナトリウム(０．４ｇ，１０．８ｍｍｏｌ)をさらに加えた。この混合物を室温で一晩間攪拌し、水で停止させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ＤＣＭで５回抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１)、(３－(メチルアミノ)シクロブチル)カルバミン酸ｔ－ブチル２９ａ(４００ｍｇ)を得、収率が３７％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：２０１[Ｍ+Ｈ]⁺

【0186】

第２ステップ：(３－(メチルアミノ)シクロブチル)カルバミン酸ｔ－ブチル２９ｂの合成
(３－(メチルアミノ)シクロブチル)カルバミン酸ｔ－ブチル２９ａ(３００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ)と、４－クロロ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＩ－１(４７５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ)と、ＤＩＰＥＡ(５８０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ)とをＮＭＰに溶解し、この混合物を１７０℃で２時間攪拌し、冷却し、水で停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ＰＥ：ＥＡ＝１：１)、橙色固体として(３－(メチルアミノ)シクロブチル)カルバミン酸ｔ－ブチル２９ｂ(４００ｍｇ)を得、収率が５５％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４８２[Ｍ+Ｈ]⁺

【0187】

第３ステップ：４－((３－アミノシクロブチル)(メチル)アミノ)－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル２９ｃの合成
(３－(メチルアミノ)シクロブチル)カルバミン酸ｔ－ブチル２９ｂ(４００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ)をＤＣＭ２ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸(２ｍＬ)を加え、この混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、再びＤＣＭに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物である４－((３－アミノシクロブチル)(メチル)アミノ)－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル２９ｃ(２００ｍｇ)を得て直接的に次の反応に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３８２[Ｍ+Ｈ]⁺

【0188】

第４ステップ：１－(３－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)シクロブチル)－３－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)尿素２９ｄの合成
４－((３－アミノシクロブチル)(メチル)アミノ)－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル２９ｃ(１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ)と、(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)カルバミン酸フェニル７ｈ(１００ｍｇ，０．３９ｍｏｌ)と、ＤＩＰＥＡ(１５０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ)とをＴＨＦに溶解し、この混合物を６０℃で１時間攪拌し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１)、１－(３－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)シクロブチル)－３－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)尿素２９ｄ(１００ｍｇ)を得、収率が４７％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５３９(Ｍ+Ｈ)⁺。

【0189】

第５ステップ：１－(３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)シクロブチル)－３－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)尿素Ｈ２９の合成
１－(３－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)シクロブチル)－３－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)尿素２９ｄ(１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ)をメタノール(４ｍＬ)に溶解し、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬを加え、この混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１)、１－(３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)シクロブチル)－３－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)尿素Ｈ２９(１５ｍｇ)を得、収率が２１％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３９９(Ｍ+Ｈ)⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．９２(ｓ，１Ｈ)，１１．３９(ｓ，１Ｈ)，８．１５(ｓ，１Ｈ)，７．４１－７．２４(ｍ，２Ｈ)，６．６５(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．２８(ｐ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，３．９４－３．８７(ｍ，１Ｈ)，３．２７(ｓ，３Ｈ)，２．５８(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ)，２．３２(ｄｔ，Ｊ＝１１．９，９．１Ｈｚ，２Ｈ)。

【0190】

実施例３０
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(３－イソプロピル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ３０の調製

【0191】

【化41】

【0192】

実施例７と同じ調製方法を用い、３－イソプロピル－５－アミノ－１，２，４－チアジアゾールを原料として、化合物Ｈ３０を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４５１[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．９０(ｓ，１Ｈ)，１１．４４(ｓ，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．２８－７．１５(ｍ，１Ｈ)，６．６１(ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．７０(ｍ，１Ｈ)，３．６３(ｍ，２Ｈ)，３．３１(ｍ，２Ｈ)，３．１６(ｓ，３Ｈ)，２．９８(ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ)，２．８４(ｓ，２Ｈ)，２．２２－２．０１(ｍ，２Ｈ)，１．８３(ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ)，１．２１(ｄ，６Ｈ)。

【0193】

実施例３１
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(１－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ３１の調製

【0194】

【化42】

【0195】

実施例７と同じ調製方法を用い、１－エチル－３－アミノ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを原料として、化合物Ｈ３１を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４２０[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．９５(ｓ，１Ｈ)，８．５８(ｓ，１Ｈ)，８．２８(ｓ，１Ｈ)，８．１６(ｓ，１Ｈ)，７．３７－７．３０(ｍ，１Ｈ)，６．６７(ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ)，４．８１－４．７０(ｍ，１Ｈ)，４．０８(ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ)，３．６５－３．５４(ｍ，２Ｈ)，３．１９(ｓ，３Ｈ)，３．１９－３．１３(ｍ，２Ｈ)，２．９１－２．７５(ｍ，２Ｈ)，２．２１－２．０７(ｍ，２Ｈ)，１．９１－１．７７(ｍ，２Ｈ)，１．３５(ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ)。

【0196】

実施例３２
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(３－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ３２の調製

【0197】

【化43】

【0198】

実施例７と同じ調製方法を用い、３－シクロプロピル－５－アミノ－１，２，４－オキサジアゾールを原料として、化合物Ｈ３２を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４３３[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．９１(ｓ，１Ｈ)，１０．６８(ｓ，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．３０－７．２２(ｍ，１Ｈ)，６．６６－６．５７(ｍ，１Ｈ)，４．７５－４．６３(ｍ，１Ｈ)，３．６９－３．４９(ｍ，２Ｈ)，３．２９－３．２０(ｍ，２Ｈ)，３．１５(ｓ，３Ｈ)，２．８８－２．７１(ｍ，２Ｈ)，２．１７－２．０３(ｍ，２Ｈ)，２．０１－１．８９(ｍ，１Ｈ)，１．８７－１．７１(ｍ，２Ｈ)，１．０２－０．８６(ｍ，２Ｈ)，０．８５－０．７２(ｍ，２Ｈ)。

【0199】

実施例３３
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－４－({２－[(３－ジメチルアミノ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)－カルバモイル]－ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル}－メチル－アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ３３の調製

【0200】

【化44】

【0201】

実施例７と同じ調製方法を用い、３－(Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)－５－アミノ－１，２，４－チアジアゾールを原料として、化合物Ｈ３３を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４５２[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．９２(ｓ，１Ｈ)，１１．２２(ｓ，１Ｈ)，８．１５(ｓ，１Ｈ)，７．３２－７．２６(ｍ，１Ｈ)，６．６９－６．６３(ｍ，１Ｈ)，４．７７－４．７０(ｍ，１Ｈ)，３．７２－３．５９(ｍ，２Ｈ)，３．２９(ｓ，３Ｈ)，３．１９(ｓ，３Ｈ)，３．０１(ｓ，３Ｈ)，２．９３－２．８１(ｍ，２Ｈ)，２．２０－２．０９(ｍ，２Ｈ)，２．０７－１．９３(ｍ，２Ｈ)，１．９２－１．７９(ｍ，２Ｈ)。

【0202】

実施例３４
４－((１－((３－(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペリジン－４－イル)アミノ)－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ３４の合成

【0203】

【化45】

【0204】

第１ステップ：４－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル３４ｂの合成
４－クロロ－１－(ベンゼンスルホニル)－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＩ－１(５００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ)と、４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル３４ａ(０．９６ｇ，４．８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ)とをＮＭＰ(５ｍｌ)に入れ、ＤＩＰＥＡ(０．５３ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ)を加え、１００℃で１ｈマイクロ波反応した。室温まで冷却し、水(２０ｍｌ)で希釈し、酢酸エチル(５０ｍｌ)で抽出し、有機層をｂｒｉｎｅ(１０ｍｌ)により洗い、濃縮し、ｆａｌｓｈカラムにより精製し(ＰＥ～ＰＥ／ＥＡ＝２：１)、白色固体３４ｂ(７５０ｍｇ)を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４８２[Ｍ+１]⁺

【0205】

第２ステップ：１－(ベンゼンスルホニル)－４－(ピペリジン－４－イルアミノ)－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル３４ｃの合成
化合物３４ｂ(７５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ)を２Ｎ ＨＣｌ／ＥＡ(３０ｍｌ)に入れ、室温で一晩間反応し、濾過し、真空乾燥し、白色固体３４ｃ(６００ｍｇ)を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３８２[Ｍ+１]⁺

【0206】

第３ステップ：１－(ベンゼンスルホニル)－４－((１－((３－(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペリジン－４－イル)アミノ)－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル３４ｄの合成
化合物３４ｃ(１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ)と、ＴＥＡ(５３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ)とを無水ＤＣＭ(１０ｍｌ)に溶解し、氷水浴で冷却して３－トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(６４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ)のＤＣＭ溶液(５ｍｌ)を滴下した後、室温で１ｈ反応した。水(１０ｍｌ)で停止させ、分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ｆｌａｓｈカラムにより精製し、白色固体３４ｄ(１６０ｍｇ)を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５９０[Ｍ+１]⁺

【0207】

第４ステップ：４－((１－((３－(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペリジン－４－イル)アミノ)－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ３４の合成
化合物３４ｄ(１６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ)をメタノール(３ｍｌ)とＴＨＦ(３ｍｌ)との混合溶媒に溶解し、２ＮのＮａＯＨ(０．７ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ)を加え、室温で２ｈ反応した。反応液をシリカゲルに吸着させ、ｆｌａｓｈカラムにより精製し(ＤＣＭ～ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１)、白色固体Ｈ３４(５６ｍｇ)を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４５０[Ｍ+１]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．８０(ｓ，１Ｈ)，８．１８－８．０８(ｍ，２Ｈ)，８．０４(ｓ，１Ｈ)，８．０１－７．９１(ｍ，２Ｈ)，７．２１(ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ)，６．７５－６．６５(ｍ，２Ｈ)，４．０７(ｓ，１Ｈ)，３．７６(ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ)，２．５４(ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ)，２．０５(ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ)，１．７５(ｑｄ，Ｊ＝１２．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ)。

【0208】

実施例３５
４－((１－((３－(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペリジン－４－イル)－メチル－アミノ)－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ３５の合成

【0209】

【化46】

【0210】

実施例３４と同じ調製方法を用い、４－(メチルアミノ)－ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルを原料として、化合物Ｈ３５を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４６４[Ｍ+１]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ８．１３(ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ)，８．００(ｓ，１Ｈ)，７．９３(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)，７．３２(ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ)，６．６１－６．５５(ｍ，１Ｈ)，３．９０(ｄｄ，Ｊ＝４４．８，１１．８Ｈｚ，３Ｈ)，３．１４(ｓ，３Ｈ)，２．４５(ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ)，２．０３(ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ)，１．８５(ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ)。

【0211】

実施例３６
３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)ピロリジン－１－ホルムアミドＨ３６の合成

【0212】

【化47】

【0213】

第１ステップ：３－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)ピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル３６ｂ
４－クロロ－１－(ベンゼンスルホニル)－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＩ－１(３５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ)と、３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル３６ａ(０．２０ｇ，１．１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ)とをＮＭＰ(５ｍｌ)に入れ、ＤＩＰＥＡ(０．２８ｍｌ，２．２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ)を加え、１００℃で５ｈ反応した。室温まで冷却し、水(２０ｍｌ)で希釈し、酢酸エチル(５０ｍｌ)で抽出し、有機層をｂｒｉｎｅ(１０ｍｌ)により洗い、濃縮し、ｆａｌｓｈカラムにより精製し(ＰＥ～ＰＥ／ＥＡ＝１：１)、白色固体３６ｂ(３３０ｍｇ)を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４６８[Ｍ+１]⁺

【0214】

第２ステップ：１－(ベンゼンスルホニル)－４－(ピロリジン－３－イルアミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル３６ｃの合成
化合物３６ｂ(１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ)を２ＮのＨＣｌ／ＥＡ(１０ｍｌ)に入れ、室温で一晩間反応し、濾過し、真空干燥し、白色固体３６ｃ(１２０ｍｇ)を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３６８[Ｍ+１]⁺

【0215】

第３ステップ：３－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)ピロリジン－１－ホルムアミド３６ｄ
トリフルオロエチルアミン(６３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ)を無水ＴＨＦ(１０ｍｌ)に溶解し、ＣＤＩ(０．１０ｇ，０．６４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ)を加え、室温４ｈ反応した。化合物３６ｃ(１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ)と、ＴＥＡ(９７ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ)とを無水ＴＨＦ(５ｍｌ)に溶解して、この溶液を上記反応液へ一括転移し、２ｈ還流反応した。溶媒を減圧蒸発し、酢酸エチル(３０ｍｌ)を加え、水(１０ｍｌ)とｂｒｉｎｅ(１０ｍｌ)とをこの順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ｆｌａｓｈカラムにより精製し(ＤＣＭ～ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１)、白色固体３６ｄ(１５０ｍｇ)を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４９３[Ｍ+１]⁺

【0216】

第４ステップ：３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)ピロリジン－１－ホルムアミドＨ３６
化合物３６ｄ(１５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ)をＭｅＯＨ／ＴＨＦ(５ｍｌ／５ｍｌ)混合溶媒に溶解し、２ＮのＮａＯＨ(０．８ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ)を加え、室温で４ｈ反応した。濃縮し、ＦＬＡＳＨカラムにより精製し(ＤＣＭ～ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１)、白色固体Ｈ３６(４０ｍｇ)を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３５３[Ｍ+１]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．８５(ｓ，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．２６(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．０３(ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ)，６．８９(ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ)，６．８０(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．８２(ｓ，１Ｈ)，３．８６－３．７２(ｍ，２Ｈ)，３．６６(ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ)，３．５６－３．３６(ｍ，３Ｈ)，２．３０－２．０５(ｍ，２Ｈ)。

【0217】

実施例３７
３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)－メチル－アミノ)－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)ピロリジン－１－ホルムアミドＨ３７の合成

【0218】

【化48】

【0219】

第１ステップ：３－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)ピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル３７ａ
化合物３６ｂ(１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ)と、炭酸セシウム(０．２１ｇ，０．６４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ)とをＤＭＦ(１０ｍｌ)に入れ、ＣＨ_３Ｉ(１０８ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ)を滴下し、室温で一晩間反応した。水(５０ｍｌ)で希釈し、酢酸エチル(３０ｍｌ×２)で抽出し、有機層を合併してｂｒｉｎｅ(２５ｍｌ×３)により洗い、濃縮し、ｆｌａｓｈカラムにより精製し(ＤＣＭ～ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１)、白色発泡状固体として３７ａ(１２０ｍｇ)を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４８２[Ｍ+１]⁺。

【0220】

第２ステップ：４－(メチル(ピロリジン－３－イル)アミノ)－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル３７ｂの合成
化合物３７ａ(１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ)を２ＮのＨＣｌ／ＥＡ(２０ｍｌ)に入れ、室温で一晩間反応し、濾過し、真空干燥し、白色固体３７ｂ(９０ｍｇ)を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３８２[Ｍ+１]⁺。

【0221】

第３ステップ：３－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)ピロリジン－１－ホルムアミド３７ｃ
トリフルオロエチルアミン(５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ)を無水ＴＨＦ(１０ｍｌ)に溶解し、ＣＤＩ(８１ｇ，０．５０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ)を加え、室温で４ｈ反応した。化合物３７ｂ(９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ)と、ＴＥＡ(７６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ)とを無水ＴＨＦ(５ｍｌ)に溶解して、この溶液を上記反応液へ一括転移し、２ｈ還流反応した。溶媒を減圧蒸発し、酢酸エチル(３０ｍｌ)を加え、水(１０ｍｌ)とｂｒｉｎｅ(１０ｍｌ)とをこの順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ｆｌａｓｈカラムにより精製し(ＤＣＭ～ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１)、白色固体３７ｃ(１１０ｍｇ)を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５０７[Ｍ+１]⁺

【0222】

第４ステップ：３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)ピロリジン－１－ホルムアミドＨ３７
化合物３７ｃ(１１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ)をＭｅＯＨ／ＴＨＦ(５ｍｌ／５ｍｌ)混合溶媒に溶解し、２ＮのＮａＯＨ(０．６ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ)を加え、室温で４ｈ反応した。濃縮し、ＦＬＡＳＨカラムにより精製し(ＤＣＭ～ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１)、白色固体Ｈ３７(４７ｍｇ)を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３６７[Ｍ+１]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１２．０４(ｓ，１Ｈ)，８．２３(ｓ，１Ｈ)，７．４０(ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ)，６．９２(ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ)，６．６９(ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．７６(ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．９０－３．７２(ｍ，２Ｈ)，３．６７(ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ)，３．６０－３．４０(ｍ，２Ｈ)，３．３１－３．２４(ｍ，１Ｈ)，３．２１(ｓ，３Ｈ)，２．１９(ｍ，２Ｈ)。

【0223】

実施例３８
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－ヒドロキシル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ３８

【0224】

【化49】

【0225】

反応フラスコに化合物Ｈ０７(１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ)と、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ溶液(５ｍＬ)とを加え、８０^ｏＣで１ｈ攪拌し、反応系を水に入れ、弱いアルカリ性まで中和し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併して水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、低温濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物Ｈ３８(１０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ)を得、収率が１０．４％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４２５[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１２．１２(ｂｒｓ，１Ｈ)，１１．９１(ｓ，１Ｈ)，９．１９(ｂｒｓ，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．２９－７．２１(ｍ，１Ｈ)，６．６４－６．５６(ｍ，１Ｈ)，４．７４－４．６５(ｍ，１Ｈ)，３．７８－３．５６(ｍ，２Ｈ)，３．１６(ｓ，５Ｈ)，２．８７－２．７６(ｍ，２Ｈ)，２．１４－２．０５(ｍ，２Ｈ)，１．８６－１．７８(ｍ，２Ｈ)。

【0226】

実施例３９
６－(５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)－３，６－ジアザビシクロ[３．２．０]ヘプタン－３－ホルムアミドＨ３９の合成

【0227】

【化50】

【0228】

第１ステップ：３－ベンジル－６－(ｔ－ブチル)３，６－ジアザビシクロ[３．２．０]ヘプタン－３，６－ジカルボン酸エステル３９ｂ
反応フラスコに化合物３９ａ(３００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ)と、ジクロロメタン(２０ｍＬ)とを加え、トリエチルアミン(３０３ｍｇ，３ｍｍｏｌ)と、クロロギ酸ベンジル(３０６ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ)とをこの順に加え、反応液を常温で２時間攪拌し、反応液を水で洗い、有機相を乾燥してロータリーエバポレータにて留去し、シリカゲルに吸着させ、低温濃縮してカラムにより精製し、化合物３９ｂ(４７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ)を得、収率が９４％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３５５[Ｍ+２３]⁺

【0229】

第２ステップ：ベンジル３，６－ジアザビシクロ[３．２．０]ヘプタン－３－カルボン酸エステル３９ｃ
反応フラスコに化合物３９ｂ(４７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ)を加えてジクロロメタン(５ｍＬ)に溶解し、トリフルオロ酢酸(１ｍＬ)を加え、反応液を室温で２時間攪拌した後、濃縮してロータリーエバポレータにて留去し、化合物３９ｃ(３２８ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ)を得、収率が１００％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：２３３[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0230】

第３ステップ：ベンジル６－(５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)－３，６－ジアザビシクロ[３．２．０]ヘプタン－３－カルボン酸エステル３９ｄ
反応フラスコに化合物Ｉ－１(２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ)と、化合物３９ｃ(１４６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ)と、ＤＩＰＥＡ(１６２ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ)と、ＮＭＰ(５ｍＬ)とを加え、反応系を１７０^ｏＣで２ｈマイクロ波反応した。反応が完了した後、反応系を水に入れ、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併して水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、低温濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物３９ｄ(２００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ)を得、収率が６２％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５１４[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0231】

第４ステップ：４－(３，６－ジアザビシクロ[３．２．０]ヘプタン－６－イル)－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル３９ｅ
反応フラスコに化合物１ｅ(１８０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ)と、４０％の臭化水素酸－酢酸溶液(３ｍＬ)とを加え、反応液を室温で２０分間攪拌した後、濃縮してロータリーエバポレータにて留去し、化合物３９ｅ(１３３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ)を得、収率が１００％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３８０[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0232】

第５ステップ：６－(５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)－３，６－ジアザビシクロ[３．２．０]ヘプタン－３－ホルムアミド３９ｆ
反応フラスコに化合物３９ｅ(１３３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ)と、Ｎ－(３，３，３－トリフルオロエチル)カルバミン酸フェニル(７７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ)と、ＤＩＰＥＡ(９０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ)と、ＴＨＦ(１０ｍＬ)とを加えた。反応系を６０^ｏＣで２ｈ反応した。反応が完了した後、直接的に濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物３９ｆ(１３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ)を得、収率が７４％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５０５[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0233】

第６ステップ：６－(５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)－３，６－ジアザビシクロ[３．２．０]ヘプタン－３－ホルムアミドＨ３９
反応フラスコに化合物３９ｆ(１３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ)と、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液(２ｍＬ)と、メタノール(５ｍＬ)とを加え、反応系を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、希塩酸でｐＨを８～１０に調節し、濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物Ｈ３９(１０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ)を得、収率が１１％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３６５[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．８５(ｓ，１Ｈ)，８．０１(ｓ，１Ｈ)，７．２６－７．１１(ｍ，２Ｈ)，６．４５(ｓ，１Ｈ)，５．３７(ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ)，４．５９(ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ)，４．１９(ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ)，４．０４(ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ)，３．８７－３．６３(ｍ，３Ｈ)，３．１９(ｄｄｄ，Ｊ＝２３．２，１１．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ)，１．９６(ｑ，Ｊ＝７．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ)。

【0234】

実施例４０
(３Ｓ，４Ｓ)－４－({４－メチル－１－[(２，２，２－トリフルオロエチル)カルバモイル)]ピロリジン－３－イル}アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ４０の調製

【0235】

【化51】

【0236】

実施例１と同じ調製方法を用い、(３Ｓ，４Ｓ)－(４－メチル－ピロリジン－３－イル)カルバミン酸ｔ－ブチルを原料として、化合物Ｈ４０を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３６７[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．８６(ｓ，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．２８(ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ)，６．９４－６．８０(ｍ，２Ｈ)，６．７０(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．８７(ｄｑ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ)，３．８１(ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，６．３，２．８Ｈｚ，２Ｈ)，３．７１(ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．６０－３．４８(ｍ，２Ｈ)，３．２６(ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ)，２．６１(ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ)，０．９８(ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ)。

【0237】

実施例４１
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－(メチルアミノ)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ４１の調製

【0238】

【化52】

【0239】

第１ステップ：(３－((４－メトキシフェニル基)(メチル)アミノ)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)カルバミン酸フェニル４１ｂ
反応フラスコに化合物４１ａ(２６７ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ)と、化合物９２ａ(３８８ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ)と、ＤＣＭ(２０ｍＬ)とを加え、氷浴でトリエチルアミン(３１３ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ)を徐々に滴下した。反応系をこの温度で２ｈ反応した。反応が完了した後、水を入れ、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物４１ｂ(４５０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ)を得、収率が７８．７％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３７１[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0240】

第２ステップ：(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－((４－メトキシフェニル)(メチル)アミノ)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド４１ｃ
反応フラスコに化合物７ｅ(５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ)と、化合物４１ｂ(４４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ)と、ＤＩＰＥＡ(３１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)と、ＴＨＦ(１０ｍＬ)とを加えた。反応系を６０℃で２ｈ反応した。反応が完了した後、直接的に濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物４１ｃ(５６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ)を得、収率が６６．７％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６９８[Ｍ+Ｈ]+。

【0241】

第３ステップ：(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－(メチルアミノ)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド４１ｄ
反応フラスコに化合物４１ｃ(５６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ)と、ＴＦＡ(２ｍＬ)と、ＤＣＭ(１０ｍＬ)とを加えた。反応系を室温で０．５ｈ反応した。反応が完了した後、直接的に濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物４１ｄ(４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ)を得、収率が８６．７％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５７８[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0242】

第４ステップ：(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－(メチルアミノ)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ４１
反応フラスコに化合物４１ｄ(４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ)と、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液(２ｍＬ)と、メタノール(５ｍＬ)とを加え、反応系を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、希塩酸でｐＨを８～１０に調節し、濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物Ｈ４１(１０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ)を得、収率が３２．９０％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４３８[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．９０(ｓ，１Ｈ)，１１．１３(ｓ，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．２８－７．１９(ｍ，１Ｈ)，６．６５－６．５９(ｍ，１Ｈ)，６．５６－６．４４(ｍ，１Ｈ)，４．７３－４．６４(ｍ，１Ｈ)，３．６７－３．５６(ｍ，２Ｈ)，３．２９－３．２３(ｍ，２Ｈ)，３．１６(ｓ，３Ｈ)，２．８８－２．７７(ｍ，２Ｈ)，２．７１(ｓ，３Ｈ)，２．１６－２．０５(ｍ，２Ｈ)，１．８８－１．７８(ｍ，２Ｈ)。

【0243】

実施例４２
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－ヒドロキシメチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ４２

【0244】

【化53】

【0245】

第１ステップ：５－アミノ－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボン酸メチル４２ｂ
反応フラスコに化合物４２ａ(１．０ｇ，９．７９ｍｍｏｌ)と、チオイソシアン酸カリウム(１．０ｇ，１０．３ｍｍｏｌ)と、メタノール(２０ｍＬ)とを加え、－５℃まで冷却した後、ナトリウムメトキシド(１．０ｇ，１８．５ｍｍｏｌ)を徐々に加えた。反応系を－５℃で３ｈ反応して室温まで徐々に昇温した。反応が完了した後、直接的に濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１)、化合物４２ｂ(３００ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ)を得、収率が１９．３％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：１６０．１[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0246】

第２ステップ：５－((フェノキシホルミル)アミノ)－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボン酸メチル４２ｃ
反応フラスコに化合物４２ｂ(２００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ)と、化合物７ｆ(３００ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ)と、ジクロロメタン(１０ｍＬ)とを加えた後、トリエチルアミン(３００ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ)を徐々に滴下した。反応系を室温で１ｈ反応した。反応が完了した後、直接的に濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１)、化合物４２ｃ(１３０ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ)を得、収率が３６．９％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：２８０．１[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0247】

第３ステップ：５－((３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２－ホルムアミド)－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボン酸メチル４２ｄ
反応フラスコに化合物４２ｃ(１００ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ)と、化合物７ｅ(８０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ)と、ＤＩＰＥＡ(１００ｍｇ，０．７７４ｍｍｏｌ)と、ＴＨＦ(１０ｍＬ)とを加えた。反応系を６０^ｏＣで２ｈ反応した。反応が完了した後、直接的に濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１)、化合物４２ｄ(１００ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ)を得、収率が８７．５％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６０７．４[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0248】

第４ステップ：(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－ヒドロキシメチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド４２ｅ
反応フラスコに化合物４２ｄ(９０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ)と、水素化ホウ素ナトリウム(２００ｍｇ，５．２９ｍｍｏｌ)と、メタノール(１０ｍＬ)とを加えた。反応系を室温で２ｈ反応した。反応が完了した後、直接的に濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１－５：１)、化合物４２ｅ(６０ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ)を得、収率が６２．７％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５７９．３[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0249】

第５ステップ：(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－ヒドロキシメチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ４２
反応フラスコに化合物４２ｅ(６０ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ)と、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液(２ｍＬ)と、メタノール(５ｍＬ)とを加え、反応系を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、希塩酸でｐＨを８～１０に調節し、濃縮した後、カラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５：１)、化合物Ｈ４２(２５ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ)を得、収率が５６．４％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４３９．３[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．９２(ｓ，１Ｈ)，１１．５５(ｓ，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．２５－７．２１(ｍ，１Ｈ)，６．６３－６．５９(ｍ，１Ｈ)，５．５１－５．２２(ｍ，１Ｈ)，４．７５－４．６４(ｍ，１Ｈ)，４．４５(ｓ，２Ｈ)，３．７１－３．５９(ｍ，２Ｈ)，３．３２－３．２４(ｍ，２Ｈ)，３．１６(ｓ，３Ｈ)，２．９２－２．７７(ｍ，２Ｈ)，２．１７－２．０５(ｍ，２Ｈ)，１．８８－１．７９(ｍ，２Ｈ)。

【0250】

実施例４３
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－メトキシ－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ４３

【0251】

【化54】

【0252】

実施例７と同じ調製方法を用い、３－メトキシ－５－アミノ－１Ｈ－１，２，４－オキサジアゾールを原料として、化合物Ｈ４３を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４２３[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0253】

実施例４４
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－(２－アミノ－２－メチル－プロポキシ)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ４４

【0254】

【化55】

【0255】

実施例７と同じ調製方法を用い、３－(２－アミノ－２－メチル－プロポキシ)－５－アミノ－１Ｈ－１，２，４－チアジアゾールを原料として、化合物Ｈ４４を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４９６[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0256】

実施例４５
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－(２－ヒドロキシル－２－メチル－プロポキシ)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ４５

【0257】

【化56】

【0258】

実施例７と同じ調製方法を用い、３－(２－ヒドロキシル－２－メチル－プロポキシ)－５－アミノ－１Ｈ－１，２，４－チアジアゾールを原料として、化合物Ｈ４５を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４９７[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0259】

実施例４６
（シス）－４－{[３－(プロパンスルホンアミド)－シクロブチル－１－イル]－アミノ}－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ４６の調製

【0260】

【化57】

【0261】

実施例１２と同じ調製方法を用い、プロパンスルホニルクロリドを原料として、化合物Ｈ４６を得ることができた。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３３４[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．７６(ｓ，１Ｈ)，８．０３(ｓ，１Ｈ)，７．４２(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)，７．２０(ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．０６(ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ)，６．７７(ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ)，４．２５－４．１２(ｍ，１Ｈ)，３．５２(ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，２．９５－２．８３(ｍ，２Ｈ)，２．７５(ｄｔｄ，Ｊ＝９．８，７．２，２．９Ｈｚ，２Ｈ)，２．１２(ｑｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，２Ｈ)，１．７０－１．５３(ｍ，２Ｈ)，０．９４(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ)。

【0262】

実施例４７
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－エトキシ－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ４７

【0263】

【化58】

【0264】

実施例７と同じ調製方法を用い、３－エトキシ－５－アミノ－１Ｈ－１，２，４－オキサジアゾールを原料として、化合物Ｈ４７を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４３７[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．９５(ｓ，１Ｈ)，１０．７８(ｓ，１Ｈ)，８．１６(ｓ，１Ｈ)，７．３１(ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ)，６．６６(ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ)，４．７３(ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ)，４．２４(ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ)，３．６１(ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ)，３．２９(ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ)，３．１９(ｓ，３Ｈ)，２．９１－２．７９(ｍ，２Ｈ)，２．２１－２．０９(ｍ，２Ｈ)，１．８５(ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．６Ｈｚ，２Ｈ)，１．３３(ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)。

【0265】

実施例４８
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(５－エトキシ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ４８

【0266】

【化59】

【0267】

実施例７と同じ調製方法を用い、５－エトキシ－３－アミノ－１Ｈ－１，２，４－オキサジアゾールを原料として、化合物Ｈ４８を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４３７[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．９３(ｓ，１Ｈ)，１０．３２(ｓ，１Ｈ)，８．１６(ｓ，１Ｈ)，７．３１(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ)，６．６５(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．８３－４．６３(ｍ，１Ｈ)，４．０９(ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ)，３．７０(ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．９Ｈｚ，２Ｈ)，３．３５(ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ)，３．２０(ｓ，３Ｈ)，２．９６(ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ)，２．１７(ｄｔ，Ｊ＝１２．７，８．２Ｈｚ，２Ｈ)，１．９１(ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ)，１．２０(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ)。

【0268】

実施例４９
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－シクロプロピル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ４９

【0269】

【化60】

【0270】

実施例２０と同じ調製方法を用い、３－シクロプロピル－５－アミノ－１Ｈ－１，２，４－チアジアゾールを原料として、化合物Ｈ４９を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４３５[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．７４(ｓ，１Ｈ)，１１．４１(ｓ，１Ｈ)，８．０２(ｓ，１Ｈ)，７．１７－７．１３(ｍ，１Ｈ)，６．７９(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．７１(ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．７５－４．６６(ｍ，１Ｈ)，３．６５－３．５５(ｍ，２Ｈ)，３．３７－３．３１(ｍ，２Ｈ)，２．９２－２．８０(ｍ，２Ｈ)，２．１０－２．０３(ｍ，１Ｈ)，１．９９－１．８７(ｍ，４Ｈ)，０．９５－０．８６(ｍ，４Ｈ)。

【0271】

実施例５０
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ５０の調製

【0272】

【化61】

【0273】

第１ステップ：４－クロロ－１－(ベンゼンスルホニル)－５－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン５０ｂ
反応フラスコに化合物５０ａ(１．０ｇ，４．５５ｍｍｏｌ)と、ＴＥＡ(９１９ｍｇ，９．１０ｍｍｏｌ)と、ＤＭＦ(１０ｍＬ)とを加え、氷浴でベンゼンスルホニルクロリド(８００ｍｇ，４．５５ｍｍｏｌ)を徐々に滴下した。反応系をこの温度で２ｈ反応した。反応が完了した後、水を入れ、ＥＡで抽出し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物５０ｂ(１．４ｇ，３．８９ｍｍｏｌ)を得、収率が８５．５％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３６１[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0274】

第２ステップ：(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((１－(ベンゼンスルホニル)－５－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－カルボン酸ｔ－ブチル５０ｃ
反応フラスコに化合物５０ｂ(２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ)と、化合物２０ｃ(１２７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ)と、ＤＩＰＥＡ(１４４ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ)と、ＮＭＰ(１０ｍＬ)とを加えた。反応系を１６０^ｏＣで１．５ｈマイクロ波反応した。反応が完了した後、直接的に濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物５０ｃ(８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ)を得、収率が２６．８％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５５１[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0275】

第３ステップ：Ｎ－((３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ)－オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル)－１－(ベンゼンスルホニル)－５－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－アミン５０ｄ
反応フラスコに化合物５０ｃ(８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ)と、ＴＦＡ(２ｍＬ)と、ＤＣＭ(１０ｍＬ)とを加えた。反応系を室温で０．５ｈ反応した。反応が完了した後、直接的に濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物５０ｄ(６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ)を得、収率が８６．７％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４５１[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0276】

第４ステップ：(３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ)－Ｎ－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)－５－((１－(ベンゼンスルホニル)－５－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ピロール[２，１３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド５０ｅ
反応フラスコに化合物５０ｄ(６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ)と、化合物７ｈ(３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ)と、ＤＩＰＥＡ(３１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)と、ＴＨＦ(１０ｍＬ)とを加えた。反応系を６０^ｏＣで２ｈ反応した。反応が完了した後、直接的に濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物５０ｅ(４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ)を得、収率が５３．８％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６０８[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0277】

第５ステップ：(３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ)－Ｎ－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)－５－((５－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジンピペリジン－４－イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ５０
反応フラスコに化合物５０ｅ(４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ)と、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液(２ｍＬ)と、メタノール(５ｍＬ)とを加え、反応系を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、希塩酸でｐＨを８～１０に調節し、濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物Ｈ５０(２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ)を得、収率が５７．１０％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４６８[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．６６(ｓ，１Ｈ)，１１．５６(ｓ，１Ｈ)，８．０４(ｓ，１Ｈ)，７．２２－７．１６(ｍ，１Ｈ)，６．６０(ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ)，５．３１(ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ)，４．７０－４．６２(ｍ，１Ｈ)，３．８６(ｓ，３Ｈ)，３．６１(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ)，３．４１－３．３４(ｍ，２Ｈ)，２．８８－２．７５(ｍ，２Ｈ)，２．０３－１．８３(ｍ，４Ｈ)。

【0278】

実施例５１
(３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－(２－メトキシエトキシ)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ５１

【0279】

【化62】

【0280】

実施例７と同じ調製方法を用い、３－(２－メトキシエトキシ)－５－アミノ－１，２，４－チアジアゾールを原料として、化合物Ｈ５１を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４８３[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．９０(ｓ，１Ｈ)，１１．５２(ｓ，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．２７－７．２２(ｍ，１Ｈ)，６．６２(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．７５－４．６６(ｍ，１Ｈ)，４．３６－４．２６(ｍ，２Ｈ)，３．７１－３．５２(ｍ，４Ｈ)，３．３５－３．２７(ｍ，２Ｈ)，３．２５(ｓ，３Ｈ)，３．１６(ｓ，３Ｈ)，２．９１－２．７７(ｍ，２Ｈ)，２．１８－２．０７(ｍ，２Ｈ)，１．９０－１．７７(ｍ，２Ｈ)。

【0281】

実施例５２
(３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－(２－メトキシエトキシ)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ５２

【0282】

【化63】

【0283】

実施例２０と同じ調製方法を用い、３－(２－メトキシエトキシ)－５－アミノ－１，２，４－チアジアゾールを原料として、化合物Ｈ５２を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４６９[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．７４(ｓ，１Ｈ)，１１．５３(ｓ，１Ｈ)，８．０２(ｓ，１Ｈ)，７．１８－７．１３(ｍ，１Ｈ)，６．７９(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ)，６．７２(ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．７６－４．６７(ｍ，１Ｈ)，４．３６－４．２９(ｍ，２Ｈ)，３．７１－３．５６(ｍ，４Ｈ)，３．３６－３．２９(ｍ，２Ｈ)，３．２６(ｓ，３Ｈ)，２．９３－２．８１(ｍ，２Ｈ)，２．０１－１．９０(ｍ，４Ｈ)。

【0284】

実施例５３
５－((３ａＲ，５ｓ，６ａｓ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２－ホルムアミド)－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボン酸メチルＨ５３

【0285】

【化64】

【0286】

実施例７と同じ調製方法を用い、５－アミノ－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボン酸メチルを原料として、化合物Ｈ５３を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４６７(Ｍ+Ｈ)⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１２．０３(ｓ，１Ｈ)，１１．８９(ｓ，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．２３(ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ)，６．６２(ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．７１(ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，３．８２(ｓ，３Ｈ)，３．７２－３．６０(ｍ，２Ｈ)，３．４０－３．３０(ｍ，２Ｈ)，３．１６(ｓ，３Ｈ)，２．９０－２．７５(ｍ，２Ｈ)，２．１２(ｄｔ，Ｊ＝１２．８，８．３Ｈｚ，２Ｈ)，１．９０－１．７８(ｍ，２Ｈ)。

【0287】

実施例５４
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－((ジメチルアミノ)メチル)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ５４

【0288】

【化65】

【0289】

第１ステップ：(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－(ヒドロキシメチル)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド５４ａ
化合物５３ｅ(４００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２０ｍＬ)に分散し、水素化ホウ素ナトリウム(３７６ｍｇ，９．９ｍｍｏｌ)を分割添加し、この混合物を室温で６時間攪拌し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１)、灰色固体化合物として５４ａ(２５０ｍｇ)を得、収率が６５％。

【0290】

第２ステップ：(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－ホルミル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド５４ｂ
化合物５４ａ(２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ)と、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ(２９３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ)とをＤＣＭ(１４ｍＬ)に分散し、この混合物を室温で２時間攪拌し、反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を洗い、Ｎａ_２ＳＯ_３溶液で洗い、有機相を乾燥し、濃縮し、粗生成物５４ｂを直接的に次の反応に使用した。

【0291】

第３ステップ：(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－((ジメチルアミノ)メチル)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミド５４ｃ
化合物５４ｂ(１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ)と、ジメチルアミンの塩酸塩(２８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ)とをＴＨＦ(１０ｍＬ)に分散し、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(７２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ)を分割添加し、この混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１)、白色固体として５４ｃ(３０ｍｇ)を得た。収率が２９％となった。

【0292】

第４ステップ：((３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－((ジメチルアミノ)メチル)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ５４
５４ｃ(３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ)をメタノール(５ｍＬ)に溶解し、炭酸カリウム(３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を室温で２時間攪拌し、濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてＨ５４(３．５ｍｇ)を得、収率が１５％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４６６(Ｍ+Ｈ)⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４)δ８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．１８(ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ)，６．６９(ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ)，４．９０(ｓ，２Ｈ)，３．７３(ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．１Ｈｚ，２Ｈ)，３．５９(ｓ，２Ｈ)，３．４９－３．４０(ｍ，３Ｈ)，３．０１(ｓ，３Ｈ)，２．３１(ｓ，６Ｈ)，２．２７(ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ)，２．００(ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．７Ｈｚ，３Ｈ)。

【0293】

実施例５５
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－((ジメチルアミノ)メチル)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ５５

【0294】

【化66】

【0295】

実施例５４と同じ調製方法を用い、２０ｅを原料として、化合物Ｈ５５を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４５２(Ｍ+Ｈ)⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４)δ８．０３(ｓ，１Ｈ)，７．１３(ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ)，６．７０(ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ)，４．９０－４．７５(ｍ，１Ｈ)，３．７５(ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．１Ｈｚ，２Ｈ)，３．６０(ｓ，２Ｈ)，３．５０－３．４５(ｍ，２Ｈ)，３．０４(ｓ，２Ｈ)，２．３２(ｓ，６Ｈ)，２．２０－２．０６(ｍ，４Ｈ)。

【0296】

実施例５６
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)－Ｎ－(３－メトキシメチル)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ５６

【0297】

【化67】

【0298】

実施例７と同じ調製方法を用い、３－(メトキシメチル)－５－アミノ－１，２，４－チアジアゾールを原料として、化合物Ｈ５６を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４５３(Ｍ+Ｈ)^+
１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．９０(ｓ，１Ｈ)，１１．６１(ｓ，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．２３(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ)，６．６２(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．７１(ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．４１(ｓ，２Ｈ)，３．６５(ｍ，２Ｈ)，３．３７(ｍ，２Ｈ)，３．２８(ｓ，３Ｈ)，３．１７(ｓ，３Ｈ)，２．８５(ｓ，２Ｈ)，２．１２(ｄｔ，Ｊ＝１３．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ)，１．８４(ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ)。

【0299】

実施例５７
(３ａＲ，５ｓ，６ａＳ)－５－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－メトキシメチル)－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－ホルムアミドＨ５７

【0300】

【化68】

【0301】

実施例２０と同じ調製方法を用い、３－(メトキシメチル)－５－アミノ－１，２，４－チアジアゾールを原料として、化合物Ｈ５７を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４３９(Ｍ+Ｈ)⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．７４(ｓ，１Ｈ)，１１．６３(ｓ，１Ｈ)，８．０２(ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ)，７．２１－７．１３(ｍ，１Ｈ)，６．７９(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．７２(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．７２(ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．４１(ｓ，２Ｈ)，３．７０－３．６４(ｍ，２Ｈ)，３．３８－３．３０(ｍ，２Ｈ)，３．２８(ｓ，３Ｈ)，２．９２－２．８５(ｍ，２Ｈ)，１．９９－１．９２(ｍ，４Ｈ)。

【0302】

実施例５８
Ｎ－(－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチルシクロペンチル)ベンゾ[ｃ][１，２，５]オキサジアゾール－４－スルホンアミドＨ５８

【0303】

【化69】

【0304】

第１ステップ：シクロペンタ－３－エン－１－イルカルバミン酸ベンジル５８ｂ
化合物５８ａ(５ｇ，４１．６ｍｍｏｌ)と、トリエチルアミン(１２．６ｇ，１２４．８ｍｍｏｌ)とをＤＣＭに溶解し、氷浴でＣＢＺ－Ｃｌ(７．８ｇ，４５．８ｍｍｏｌ)を徐々に加え、この混合物を室温で２時間攪拌し、水で停止させ、ＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗い、乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ＰＥ：ＥＡ＝３：１)、白色固体化合物として５８ｂ(４ｇ)を得、収率が４４％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：２１８(Ｍ+Ｈ)⁺。

【0305】

第２ステップ：(６－オキサビシクロ[３．１．０]ヘキサン－３－イル)カルバミン酸ベンジル５８ｃ
化合物５８ｂ(２ｇ，９．２ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(６０ｍＬ)に溶解し、室温でｍ－ＣＰＢＡ(２．３ｇ，１３．８ｍｍｏｌ)を分割添加し、この混合物を室温で２時間攪拌し、濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗い、有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出し、有機相を合併し、乾燥し、濃縮し、粗生成物５８ｃを直接的に次の反応に使用した。

【0306】

第３ステップ：((３Ｒ，４Ｒ)－３－エチル－４－ヒドロキシシクロペンチル)カルバミン酸ベンジル５８ｄ
化合物５８ｃ(２ｇ，８．５ｍｍｏｌ)と、ＣｕＢｒ－ＤＭＳ(１７ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ)とを無水ＴＨＦに溶解し、－６０℃、窒素雰囲気で臭化エチルマグネシウム(２１ｍｌ，４２．５ｍｍｏｌ)を徐々に滴下し、反応温度を－５０℃未満のように維持して２時間攪拌した。冷たい反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に加えて停止させた。ＥＡで抽出し、有機相を水で洗い、乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ＰＥ：ＥＡ＝２：１)、淡黄色固体として５８ｄ(１．９ｇ)を得た。収率が８４％となった。

【0307】

第４ステップ：((３Ｓ，４Ｒ)－３－(１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル)－４－エチルシクロペンチル)カルバミン酸ベンジル５８ｅ
化合物５８ｄ(１．９ｇ，７．２ｍｍｏｌ)と、フタルイミド(１．２７ｇ，８．６ｍｍｏｌ)と、トリフェニルホスフィン(２．２５ｇ，８．６ｍｍｏｌ)とを無水ＴＨＦに溶解し、氷浴でＤＩＡＤ(１．７ｇ，８．６ｍｍｏｌ)を徐々に加えた後、室温まで昇温して引き続き４時間攪拌し、水で停止させ、ＥＡで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ＰＥ：ＥＡ＝１：１)、白色固体として５８ｅ(２．８ｇ)を得た。収率が９８％となった。

【0308】

第５ステップ：((３Ｓ，４Ｒ)－３－アミノ－４－エチルシクロペンチル)カルバミン酸ベンジル５８ｆ
化合物５８ｅ(３ｇ，７．６ｍｍｏｌ)をメタノールに溶解し、ヒドラジン水和物(２．４ｇ，７６ｍｍｏｌ)を加え、この反応混合物を還流して２時間攪拌し、冷却し、濾過し、濾液濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１)、無色油状物として５８ｆ(１ｇ)を得た。収率が５０％となった。

【0309】

第６ステップ：((３Ｓ，４Ｒ)－３－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチルシクロペンチル)カルバミン酸ベンジル５８ｇ
５８ｆ(１ｇ，２．８ｍｍｏｌ)と、Ｉ－１(０．９６ｇ，３ｍｍｏｌ)とをＮＭＰに溶解し、ＤＩＰＥＡ(１．５ｇ，１１．４ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を７５^ｏＣで２時間攪拌し、冷却して水に入れ、ＥＡで抽出し、有機相を３回水洗し、乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ＰＥ：ＥＡ＝１：１)、淡黄色固体として５８ｇ(１．２ｇ)を得、収率が７３％となった。

【0310】

第７ステップ：４－(((１Ｓ，２Ｒ)－４－アミノ－２－エチルシクロペンチル)アミノ)－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル５８ｈ
化合物５８ｇ(１．２ｇ，２．２ｍｍｏｌ)をＨＢｒの酢酸溶液に溶解し、この混合物を室温で２時間攪拌し、混合物を濃縮し、粗生成物５８ｈを直接的に次の反応に使用した。

【0311】

第８ステップ：Ｎ－((３Ｓ，４Ｒ)－３－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチルシクロペンチル)ベンゾ[ｃ][１，２，５]オキサジアゾール－４－スルホンアミド５８ｉ
５８ｈ(１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)と、トリエチルアミン(７２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)とをＴＨＦに溶解し、ベンゾ[ｃ][１，２，５]オキサジアゾール－４－スルホニルクロリド(６４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ)を徐々に加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、水で停止させ、ＥＡで抽出し、有機相を水洗い、乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体として５８ｉ(４０ｍｇ)を得、収率が２８％となった。

【0312】

第９ステップ：Ｎ－((３Ｓ，４Ｒ)－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチルシクロペンチル)ベンゾ[ｃ][１，２，５]オキサジアゾール－４－スルホンアミドＨ５８
５８ｉ(４０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ)と、炭酸カリウム(４１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)とをメタノールに溶解し、室温で１時間攪拌し、濾過し、濾液濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１)、淡黄色固体としてＨ５８(１８．３ｍｇ)を得、収率が６７％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４５２(Ｍ+Ｈ)⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．７５(ｓ，１Ｈ)，８．４４(ｓ，１Ｈ)，８．３２(ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ)，８．０６(ｄｄ，Ｊ＝６．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ)，８．００(ｓ，１Ｈ)，７．７３(ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．１９(ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ)，６．６９(ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ)，６．３７(ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ)，４．６７(ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ)，３．９４(ｓ，１Ｈ)，２．１０－１．９６(ｍ，２Ｈ)，１．８７－１．７６(ｍ，１Ｈ)，１．６５－１．５６(ｍ，２Ｈ)，１．３２－１．１４(ｍ，１Ｈ)，１．１０－１．０２(ｍ，１Ｈ)，０．６３(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ)。

【0313】

実施例５９
Ｎ－(３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチルシクロペンチル)－４，４，４－トリフルオロブチルアミドＨ５９

【0314】

【化70】

【0315】

実施例５８と同じ調製方法を用い、４，４，４－トリフルオロブチリルクロリドを原料として、化合物Ｈ５９を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３９４(Ｍ+Ｈ)⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．７７(ｓ，１Ｈ)，８．１１(ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ)，８．０３(ｓ，１Ｈ)，７．２３－７．１７(ｍ，１Ｈ)，６．７９(ｓ，１Ｈ)，６．４７(ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ)，４．８１－４．７１(ｍ，１Ｈ)，４．２５－４．１５(ｍ，１Ｈ)，２．４８－２．３０(ｍ，４Ｈ)，２．１６(ｄｔ，Ｊ＝１３．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ)，１．８６(ｄｄｔ，Ｊ＝３８．３，１５．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ)，１．６７(ｄｑ，Ｊ＝１２．１，６．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ)，１．３７(ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ)，１．２０(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，０．７７(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ)。

【0316】

実施例６０
Ｎ－(３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチルシクロペンチル)－３－(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドＨ６０

【0317】

【化71】

【0318】

実施例５８と同じ調製方法を用い、３－トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドを原料として、化合物Ｈ６０を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４７８(Ｍ+Ｈ)⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．７５(ｓ，１Ｈ)，８．１３－８．０５(ｍ，３Ｈ)，８．０２(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ)，７．８４(ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．１９(ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ)，６．７１(ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ)，６．４３(ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ)，４．６９(ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．７３(ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ)，２．１２(ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，１．９９(ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ)，１．８９－１．７７(ｍ，１Ｈ)，１．６４－１．５５(ｍ，２Ｈ)，１．３３－１．１９(ｍ，１Ｈ)，１．０７(ｍ，１Ｈ)，０．６５(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ)。

【0319】

実施例６１
１－((３Ｓ，４Ｒ)－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチルシクロペンチル)－３－(３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル)尿素Ｈ６１

【0320】

【化72】

【0321】

実施例５８と同じ調製方法を用い、７ｈを原料として、化合物Ｈ６１を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４２７(Ｍ+Ｈ)⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．７８(ｓ，１Ｈ)，１１．０５(ｓ，１Ｈ)，８．０４(ｓ，１Ｈ)，７．２１(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．０６(ｓ，１Ｈ)，６．７９(ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，６．５１(ｓ，１Ｈ)，４．７８(ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ)，４．２４－４．１５(ｍ，１Ｈ)，３．８４(ｓ，３Ｈ)，２．２２(ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，２Ｈ)，１．９９(ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ)，１．８８(ｄｔ，Ｊ＝１３．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ)，１．７４(ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ)，１．４４－１．２９(ｍ，１Ｈ)，１．２５－１．１２(ｍ，１Ｈ)，０．７８(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ)。

【0322】

実施例６２
４－((４－((((３－ヒドロキシル－３－メチルピロリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ６２

【0323】

【化73】

【0324】

第１ステップ：(トランス－４－(メチルアミノ)シクロヘキシル)メタノール６２ｂ
化合物６２ａ(１．０ｇ，４．３６ｍｍｏｌ)をＬｉＡｌＨ_４(１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ，５ｍｌ)に分割添加し、反応液を７５^ｏＣまで徐々に昇温して維持し、５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、氷浴で反応液に酢酸エチル(２００ｍｌ)を加えて反応液を希釈した。ＮａＯＨ(１０％ｗ，５ｍｌ)を上記反応液に滴下し、濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル(１００ｍｌ*２)で２回洗った。有機相を濃縮し、乾燥した後、白色固体化合物として６２ｂ（７００ｍｇ）を得、収率が７０％となった。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ)δ３．４２(ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ)，２．４０(ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ)，２．２８(ｔｔ，Ｊ＝１０．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ)，１．９７(ｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ)，１．８４－１．７０(ｍ，４Ｈ)，１．４４(ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．２，５．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ)，１．０８－０．９４(ｍ，４Ｈ)。

【0325】

第２ステップ：トランス－４－(((４－(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル６２ｃ
６２ｂ(３１０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ)と、Ｉｎｔ－１(４５０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ)と、ＤＩＰＥＡ(５５０ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ)と、ＤＭＦ(５ｍｌ)とをこの順に５０ｍｌのシングルポートフラスコに加え、窒素雰囲気でだんだん９０℃まで昇温して５時間反応した。ＴＬＣ(ＰＥ／ＥＡ＝３：１)により少量の原料が完全に反応しないことを示した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル(１００ｍｌ)と水(５０ｍｌ)とを反応液に加え、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液をロータリーエバポレータにて留去し、黄色油状物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(ＰＥ／ＥＡ＝１０：１－１：１)により分離し、黄色固体化合物として６２ｃ（４２０ｍｇ）を得、収率が７０％となった。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４２５．２(Ｍ+Ｈ⁺)。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ)δ８．３１(ｓ，１Ｈ)，８．１９－８．１３(ｍ，２Ｈ)，７．６２－７．５６(ｍ，２Ｈ)，７．４９(ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ)，６．６３(ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ)，３．９４(ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ)，３．４８(ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ)，３．２０(ｓ，３Ｈ)，１．９５(ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４Ｈ)，１．７４(ｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ)，１．５３－１．４４(ｍ，１Ｈ)，１．１５(ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ)。

【0326】

第３ステップ：トランス－(４－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)４－メチルベンゼンスルホン酸メチル６２ｄ
室温で、化合物６２ｃ(４２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)と、トリエチルアミン(１５０ｍｍｏｌ，１．５ｍｍｏｌ)と、ジクロロメタン(１０ｍｌ)と、ＴｏｓＣｌ(２８０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ)とをこの順に２５ｍｌのシングルポートフラスコに加え、一晩間攪拌して反応した。ＴＬＣ(ＰＥ／ＥＡ＝３：１)で、原料を完全に反応させる。反応液に酢酸エチル(１００ｍｌ)と水(５０ｍｌ)とを加え、有機相を飽和塩化カトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液をロータリーエバポレータにて留去し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ(ＰＥ／ＥＡ＝２：１)により分離し、白色固体化合物として６２ｄ（５００ｍｇ）を得、収率が８６％となった。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３９６．２(Ｍ+Ｈ⁺)。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ)δ８．２９(ｓ，１Ｈ)，８．１８－８．１３(ｍ，２Ｈ)，７．７８－７．７３(ｍ，２Ｈ)，７．５９(ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．８Ｈｚ，２Ｈ)，７．４９(ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ)，７．３３(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)，６．６０(ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ)，３．８８(ｓ，１Ｈ)，３．８１(ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ)，３．１６(ｓ，３Ｈ)，２．４４(ｓ，３Ｈ)，１．９０(ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，４Ｈ)，１．６７(ｓ，３Ｈ)，１．１７－１．０５(ｍ，２Ｈ)。

【0327】

第４ステップ：トランス－((４－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)チオグリコール酸エステル６２ｅ
化合物６２ｄ(５００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ)と、チオ酢酸カリウム(２００ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ)と、ＤＭＦ(５ｍｌ)とをこの順に５０ｍｌのシングルポートフラスコに加え、反応液をだんだん６０℃まで昇温して２時間攪拌した。ＴＬＣ(ＰＥ／ＥＡ＝３：１)により原料が完全に反応したことを示した。反応液に酢酸エチル(１００ｍｌ)と水(５０ｍｌ)とを加え、有機相を飽和塩化カトリウム溶液で一回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を濃縮し、白色固体化合物として６２ｅ(３５０ｍｇ)を得、収率が８４％となった。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ－ＭＳ)ｍ／ｚ：４８３．３(Ｍ+Ｈ⁺)。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ)δ８．３０(ｓ，１Ｈ)，８．１６(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ)，７．５９(ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ)，７．４９(ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ)，６．６１(ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ)，３．９２(ｓ，１Ｈ)，３．１６(ｓ，３Ｈ)，２．７９(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ)，２．３２(ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ)，１．９４(ｔ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，４Ｈ)，１．６８(ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ)，１．１６(ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ)。

【0328】

第５ステップ：トランス－(４－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)メタンスルホン酸６２ｆ
氷浴で、化合物６２ｅ(２５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ)をギ酸(３．０ｍｌ)に溶解し。過酸化水素溶液(３０％ａｑ，０．５ｍｌ)を上記反応液に滴下した。反応液を室温で維持し、一晩間攪拌して反応した。ＬＣＭＳにより少量の原料が残ることを示した。氷浴で、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(２０ｍｌ)を反応液に徐々に滴下して反応を停止させた。澱粉ＫＩ試験紙により過酸化水素が完全に停止されたことを測定した。ジクロロメタンとメタノールと(ジクロロメタン：メタノール＝１０：１，５０ｍｌ*４)を反応液に入れ、有機相を液体のないように濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムにより分離し(ジクロロメタン：メタノール＝２０：１－８：１)、白色固体化合物として６２ｆ（２００ｍｇ）を得、収率が８０％となった。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４８９．２(Ｍ+Ｈ⁺)。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ８．２４(ｓ，１Ｈ)，８．０８－８．０１(ｍ，２Ｈ)，７．７６－７．６７(ｍ，２Ｈ)，７．６４－７．５７(ｍ，２Ｈ)，６．８６(ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ)，３．８９－３．７９(ｍ，１Ｈ)，３．１３(ｓ，３Ｈ)，２．２８(ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ)，２．０３(ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ)，１．７２(ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，５Ｈ)，１．０７－０．９４(ｍ，２Ｈ)。

【0329】

第６ステップ：トランス－(４－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)メタンスルホニルクロリド６２ｇ
化合物６２ｆ(２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(３０ｍｌ)に分散し、塩化チオニル(１．０ｍｌ，１３．４ｍｍｏｌ)を上記反応液に加え、一滴のＤＭＦをさらに滴下した。反応液を窒素雰囲気で還流して２時間反応した。ＬＣＭＳにより反応がほぼ完全でしたことを示した。反応液を精製しなく直接的に氷浴で飽和炭酸水素ナトリウム溶液によりＰＨ＝８のように調節し、粗生成物６２ｇを得て直接的に次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ－ＭＳ)ｍ／ｚ：５０７．２(Ｍ+Ｈ⁺)。

【0330】

第７ステップ：トランス－４－((４－((((３－ヒドロキシル－３－メチルピロリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル６２ｈ
氷浴で、化合物Ｉｎｔ－２(２０２．２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液にＥｔ_３Ｎ(３０３．３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ)を加えた後、６２ｇ(０．４ｍｍｏｌ)を滴下した。反応液を氷浴で維持して１ｈ反応した。ＬＣＭＳにより原料が完全に反応したことを示した。反応液にジクロロメタン(５０ｍｌ)と水(２０ｍｌ)とを加え、有機相を乾燥して濃縮し、黄色の化合物として６２ｈ（１００ｍｇ）を得、収率が４４％となった。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ－ＭＳ)ｍ／ｚ：５７２．３(Ｍ+Ｈ⁺)

【0331】

第８ステップ：４－((トランス－４－((((３－ヒドロキシル－３－メチルピロリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ６２
化合物６２ｈ(１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)をメタノール(３ｍｌ)に溶解し、ＮａＯＨ(２００μＬ，０．６ｍｍｏｌ，４Ｍ ｉｎ ｗａｔｅｒ)をさらに加え、反応液を室温で維持して２時間攪拌した。ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１)シリカゲル分取薄層により分離し、白色固体化合物としてＨ６２(２１ｍｇ)を得、収率が２４％となった。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４３２．３(Ｍ+Ｈ⁺)。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．８８(ｓ，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．２８(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ)，６．５６(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．８３(ｓ，１Ｈ)，３．９３(ｑ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ)，δ３．３４(ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．２９－３．２４(ｍ，１Ｈ)，３．２０－３．０３(ｍ，５Ｈ)，３．００－２．８５(ｍ，２Ｈ)，２．０６－１．９０(ｍ，３Ｈ)，１．８８－１．６８(ｍ，８Ｈ)，１．２４(ｓ，３Ｈ)。

【0332】

実施例６３
トランス－４－(メチル((１ｒ，４ｒ)－４－(((４－メチルピペラジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ６３

【0333】

【化74】

【0334】

実施例６２と同じ調製方法を用い、Ｎ－メチルピペラジンを原料として、化合物Ｈ６３を得ることができた。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４３１．３(Ｍ+Ｈ⁺)。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．９８(ｓ，１Ｈ)，８．２０(ｓ，１Ｈ)，７．３８(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ)，６．６６(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．０６－３．９６(ｍ，１Ｈ)，３．２６(ｓ，３Ｈ)，３．２０(ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ)，３．０１(ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ)，２．４４(ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ)，２．２７(ｓ，３Ｈ)，２．１０(ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ)，１．９９－１．８７(ｍ，５Ｈ)，１．３９－１．２４(ｍ，２Ｈ)。

【0335】

実施例６４
トランス－４－((４－(((３－(２－メトキシエトキシ)ピペリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ６４

【0336】

【化75】

【0337】

実施例６２と同じ調製方法を用い、３－(２－メトキシエトキシ)ピペリジンを原料として、化合物Ｈ６４を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４９０[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．８８(ｓ，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．３２－７．２５(ｍ，１Ｈ)，６．５６(ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，３．９５－３．８７(ｍ，１Ｈ)，３．５７－３．１６(ｍ，１３Ｈ)，３．１０－２．８５(ｍ，４Ｈ)，２．０６－１．９７(ｍ，２Ｈ)，１．８９－１．７４(ｍ，６Ｈ)，１．７２－１．６５(ｍ，１Ｈ)，１．４３－１．３４(ｍ，２Ｈ)，１．２７－１．２０(ｍ，２Ｈ)。

【0338】

実施例６５
４－((トランス－４－(((３－イソブトキシピペリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－アセトニトリルＨ６５

【0339】

【化76】

【0340】

実施例６２と同じ調製方法を用い、３－(２－メチルプロポキシ)ピペリジンを原料として、化合物Ｈ６５を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４８８[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．８８(ｓ，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．３１－７．２５(ｍ，１Ｈ)，６．５９－６．５２(ｍ，１Ｈ)，３．９５－３．８７(ｍ，１Ｈ)，３．４５－３．３８(ｍ，１Ｈ)，３．３４－３．２９(ｍ，１Ｈ)，３．２７－３．１８(ｍ，２Ｈ)，３．１８－３．１１(ｍ，４Ｈ)，２．９９－２．８０(ｍ，４Ｈ)，２．０４－１．９６(ｍ，２Ｈ)，１．９１－１．７４(ｍ，６Ｈ)，１．７５－１．６６(ｍ，２Ｈ)，１．４４－１．３３(ｍ，２Ｈ)，１．２７－１．２０(ｍ，２Ｈ)，０．８２(ｓ，６Ｈ)。

【0341】

実施例６６
４－((トランス－４－(((トランス－３－(ヒドロキシメチル)－４－メチルピロリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ６６

【0342】

【化77】

【0343】

実施例６２と同じ調製方法を用い、トランス－３－(ヒドロキシルメチル)－４－メチルピロリジンを原料として、化合物Ｈ６６を得ることができた。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４４６(Ｍ+Ｈ)⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．８８(ｓ，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．２８(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ)，６．５６(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．６４(ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)，３．９５－３．８７(ｍ，１Ｈ)，３．４９－３．４０(ｍ，２Ｈ)，３．４０－３．３０(ｍ，２Ｈ)，３．１６(ｓ，３Ｈ)，３．０３(ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ)，２．９４(ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ)，２．７８(ｄｄ，Ｊ＝９．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ)，２．０６－１．９５(ｍ，３Ｈ)，１．８９－１．７３(ｍ，６Ｈ)，１．２９－１．２０(ｍ，２Ｈ)，０．９５(ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ)。

【0344】

実施例６７
４－(メチル－(トランス－４－(((３－((メチルアミノ)メチル)ピロリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ６７

【0345】

【化78】

【0346】

第１ステップ：４－(メチル(トランス－４－(((３－((Ｎ－Ｂｏｃ－メチルアミノ)メチル)ピロリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)アミノ)－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル６７ａ
氷浴で、化合物３－((Ｎ－Ｂｏｃ－メチルアミノ)メチル)ピロリジン(２１４．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液にＤＩＥＡ(３８７．９ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ)を加えた後、６２ａ(０．４ｍｍｏｌ)を滴下した。室温まで自然に昇温して一晩間反応した。ＬＣＭＳにより原料が完全に反応したことを示した。反応液にジクロロメタン(５０ｍｌ)と水(２０ｍｌ)とを加え、有機相を乾燥して濃縮し、黄色の化合物として６７ａ（２００ｍｇ）を得、収率が７３％となった。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：６８５．４(Ｍ+Ｈ⁺)。

【0347】

第２ステップ：４－(メチル(トランス－４－(((３－((メチルアミノ)メチル)ピロリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)アミノ)－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル６７ｂ
化合物６７ａ(２００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(３ｍｌ)に溶解し、ＴＦＡ(１００μＬ，１．２ｍｍｏ)をさらに加え、反応液を室温で維持して１時間反応した。直接的に濃縮し、化合物６７ｂの粗生成物１５０ｍｇを得、直接的に次の反応を行い、収率が８６％となった。

【0348】

第３ステップ：４－(メチル(トランス－４－(((３－((メチルアミノ)メチル)ピロリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ６７
化合物６７ｂ(１５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)をメタノール(３ｍｌ)に溶解し、ＮａＯＨ(２００μＬ，０．６ｍｍｏｌ，４Ｍ ｉｎ ｗａｔｅｒ)をさらに加え、反応液を室温で維持して２時間攪拌した。ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１)シリカゲル分取薄層により分離し、白色固体化合物としてＨ６７(３０ｍｇ)を得、収率が３４％となった。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４４５．３(Ｍ+Ｈ⁺)。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．８９(ｓ，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．２８(ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ)，６．５６(ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ)，４．０２－３．７９(ｍ，１Ｈ)，３．３５－３．１６(ｍ，７Ｈ)，２．９８－２．９３(ｍ，２Ｈ)，２．６０－２．５０(ｍ，２Ｈ)，２．３５(ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ)，２．３０(ｓ，３Ｈ)，２．０６－１．９８(ｍ，２Ｈ)，１．９７－１．９０(ｍ，１Ｈ)，１．８７－１．７３(ｍ，５Ｈ)，１．５６(ｄｑ，Ｊ＝１２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ)，１．２１(ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，３Ｈ)。

【0349】

実施例６８
４－((トランス－４－(((３－(メトキシメチル)ピロリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ６８

【0350】

【化79】

【0351】

実施例６２と同じ調製方法を用い、３－(メトキシメチル)ピロリジンを原料として、化合物Ｈ６８を得ることができた。
ＭＳ(ＥＳＩ－ＭＳ)ｍ／ｚ：４４６(Ｍ+Ｈ⁺)。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．８８(ｓ，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．３８－７．２１(ｍ，１Ｈ)，６．５６(ｓ，１Ｈ)，３．９２(ｓ，１Ｈ)，３．５１－３．１０(ｍ，１２Ｈ)，２．９３(ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ)，２．４６(ｓ，２Ｈ)，２．１１－１．７１(ｍ，６Ｈ)，１．５７(ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ)，１．３２－１．２０(ｍ，３Ｈ)。

【0352】

実施例６９
４－((トランス－４－(((３－(ヒドロキシルメチル)ピロリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ６９

【0353】

【化80】

【0354】

実施例６２と同じ調製方法を用い、３－(ヒドロキシルメチル)ピロリジンを原料として、化合物Ｈ６９を得ることができた。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４３２(Ｍ+Ｈ⁺)。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．９３(ｓ，１Ｈ)，８．１４(ｓ，１Ｈ)，７．３２(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ)，６．６０(ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．７３(ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)，３．９５(ｄｔ，Ｊ＝１０．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ)，３．４４－３．２１(ｍ，８Ｈ)，３．０８－２．９１(ｍ，３Ｈ)，２．３２(ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ)，２．１４－１．９８(ｍ，２Ｈ)，１．８８(ｄｄｄｄ，Ｊ＝２４．３，１０．４，７．５，２．８Ｈｚ，５Ｈ)，１．６３(ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ)，１．４６－１．０９(ｍ，３Ｈ)。

【0355】

実施例７０
４－((シス－(３－(((３－(２－メトキシエトキシ)ピペリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロペンチル)(メチル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ７０

【0356】

【化81】

【0357】

実施例６４と同じ調製方法を用い、シス－３－(メチルアミノ)－シクロペンチル－メタノールを原料として、化合物Ｈ７０を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４７６[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．９１(ｓ，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．３３－７．２７(ｍ，１Ｈ)，６．６７－６．６０(ｍ，１Ｈ)，４．６５－４．４９(ｍ，１Ｈ)，３．５８－３．１５(ｍ，１５Ｈ)，２．９９－２．８２(ｍ，２Ｈ)，２．３０－２．１０(ｍ，２Ｈ)，２．０１－１．７６(ｍ，４Ｈ)，１．７６－１．５９(ｍ，２Ｈ)，１．５９－１．３３(ｍ，３Ｈ)。

【0358】

実施例７１
４－((シス－３－(((３－(ヒドロキシメチル)ピロリジン－１－イル)スルホニル)メチル)シクロペンチル)(メチル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ７１

【0359】

【化82】

【0360】

実施例７０と同じ調製方法を用い、３－(ヒドロキシルメチル)ピロリジンを原料として、化合物Ｈ７１を得ることができた。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４１８[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．９０(ｓ，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．３０(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．６４(ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．６９(ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)，４．５７(ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．４１－３．１７(ｍ，１０Ｈ)，２．９７(ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ)，２．２９－２．１７(ｍ，３Ｈ)，１．９８－１．７８(ｍ，３Ｈ)，１．７４－１．４４(ｍ，３Ｈ)。

【0361】

実施例７２
(Ｒ)－７－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)－５－アザスピロ[２．４]ヘプタン－５－カルボキサミドＨ７２

【0362】

【化83】

【0363】

実施例２と同じ調製方法を用い、(Ｒ)－(５－アザスピロ[２．４]ヘプタン－７－イル)カルバミン酸ｔ－ブチルを原料として、化合物Ｈ７２を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３７９[Ｍ+１]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．８５(ｓ，１Ｈ)，８．０９(ｓ，１Ｈ)，７．２７(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ)，６．８９(ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ)，６．８２(ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，６．７１(ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ)，４．４５(ｓ，１Ｈ)，３．８４－３．６８(ｍ，４Ｈ)，３．６３(ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ)，３．２１(ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ)，０．８７(ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ)，０．７７(ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ)，０．６９(ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ)。

【0364】

実施例７３
（シス）－３－イソプロピル－４－(イミダゾ[４，５－ｄ]ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－１(６Ｈ)－イル)－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)ピロリジン－１－カルボキサミドＨ７３

【0365】

【化84】

【0366】

第１ステップ：６－オキサ－３－アザビシクロ[３．１．０]ヘキサン－３－カルボン酸ベンジル７３ｂ
７３ａ(１７ｇ，８３．６ｍｍｏｌ)をジクロロメタン１２０ｍＬに溶解し、氷浴でｍ－ＣＰＢＡ(２９．４ｇ，１６７．２ｍｍｏｌ)を分割添加し、室温で一晩間反応した。反応が完了した後、濾過し、濾液を回収し、濾液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、３０分間攪拌し、ＥＡで抽出し、カラムクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥＡ＝１０：１)により分離し、７３ｂ（１０ｇ）を得、収率が５６％となった。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２４２(Ｍ+Ｎａ⁺)。

【0367】

第２ステップ：(トランス)－３－イソプロピル－４－ヒドロキシルピロリジン－１－カルボン酸ベンジル７３ｃ
７３ｂ(２．１９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ)を無水ＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、ＣｕＢｒ(１５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)を加え、水素ガスで３回置換した後、酢酸エチルドライアイス浴でイソプロピルマグネシウムブロミド(３０ｍＬ，９０ｍｍｏｌ，３Ｍ ｉｎ ＴＨＦ)を滴下し、室温まで自然に昇温して一晩間反応した。反応が完了した後、塩化アンモニウム水溶液で停止させ、ＥＡで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離し、７３ｃ（１．６ｇ）を得、収率が６０％となった。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２６４(Ｍ+Ｈ⁺)。

【0368】

第３ステップ：（シス）－３－イソプロピル－４－(１，３－ジオキソイソインドール－２－イル)ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル７３ｄ
化合物７３ｃ(１．６ｇ，６．０８ｍｍｏｌ)を無水テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、ＰＰｈ_３(１．９１ｇ，７．３ｍｍｏｌ)とフタルイミド(１．０７ｇ，７．３ｍｍｏｌ)とを加え、窒素ガスで３回置換し、氷浴でＤＩＡＤ(１．９１ｇ，７．３ｍｍｏｌ)を滴下し、室温まで自然に昇温して一晩間反応した。反応が完了した後、水を入れ、ＥＡで抽出し、有機相を回収し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離し、粗生成物である７３ｄ（３．０ｇ）を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ－ＭＳ)ｍ／ｚ：３９３(Ｍ+Ｈ⁺)。

【0369】

第４ステップ：（シス）－３－アミノ－４－イソプロピルピロリジン－１－カルボン酸ベンジル７３ｅ
７３ｄ(３．０ｇ，粗生成物)をエタノール１０ｍＬに溶解し、ヒドラジン水和物(９７９．２ｍｇ，３０．６ｍｍｏｌ)を加え、８０^ｏＣまで加熱して２時間反応した。反応が完了した後、飽和ＮａＣｌ水溶液を加え、ＤＣＭで抽出し、有機相を回収し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）により分離し、７３ｅ（１．２ｇ）を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２６３(Ｍ+Ｈ⁺)。

【0370】

第５ステップ：（シス）－３－イソプロピル－４－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)ピロリジン－１－ギ酸ベンジル７３ｆ
７３ｅ(４９６ｇ，１．８９ｍｍｏｌ)をＮＭＰ５ｍＬに溶解し、Ｉｎｔ－１(３００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ)とＤＩＥＡ(３６４ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ)とを加え、１３０^ｏＣまで３時間加熱した。反応が完了した後、水を入れてＮＭＰを洗い、ＤＣＭで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）により粗生成物である７３ｆ（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５４４(Ｍ+Ｈ⁺)。

【0371】

第６ステップ：４－((（シス）－４－イソプロピルピロリジン－３－イル)アミノ)－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル７３ｇ
７３ｆ(１００ｍｇ，粗生成物)をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、臭化水素の氷酢酸溶液(１ｍｌ)を加え、室温で攪拌して２時間反応した。反応が完了した後、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により油状物として７３ｇ（５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４１０(Ｍ+Ｈ⁺)。

【0372】

第７ステップ：（シス）－３－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－イソプロピル－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)ピロリジン－１－ホルムアミド７３ｈ
７３ｇ(５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ)をＴＨＦに溶解し、(２，２，２－トリフルオロエチル)カルバミン酸フェニル(５０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ)と、炭酸カリウム(２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ)とを加え、還流して４時間反応し、反応が完了した後、直接的に次のステップに使用した。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５３５(Ｍ+Ｈ⁺)。

【0373】

第８ステップ：（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－イソプロピル－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)ピロリジン－１－ホルムアミドＨ７３
７３ｈ(５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ)をメタノール２ｍＬに溶解し、２Ｎの水酸化ナトリウム(２ｍＬ)を加え、室温で１時間反応した。反応が完了した後、ＥＡで抽出し、有機相をロータリーエバポレータにて留去し、濃縮し、分取ＴＬＣ(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１)により、Ｈ７３(２０ｍｇ)を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３９５(Ｍ+Ｈ⁺)。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４)δ８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．２３(ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ)，６．７３(ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ)，３．８７－３．６６(ｍ，５Ｈ)，３．４２(ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ)，３．３３(ｓ，１Ｈ)，２．３０(ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ，１Ｈ)，１．９４－１．８１(ｍ，１Ｈ)，１．０３(ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ)，０．９３(ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ)。

【0374】

実施例７４
（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－シクロプロピル－Ｎ－イソブチルピロリジン－１－ホルムアミドＨ７４

【0375】

【化85】

【0376】

実施例７３と同じ調製方法を用い、シクロプロピルマグネシウムブロマイドを原料として、化合物Ｈ７４を得ることができた。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３９３(Ｍ+Ｈ⁺)。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．８３(ｓ，１Ｈ)，８．０９(ｓ，１Ｈ)，７．２５(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．８９－６．７９(ｍ，２Ｈ)，６．６２(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)，４．８７(ｑ，Ｊ＝６．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ)，３．８２－３．６５(ｍ，３Ｈ)，３．５４－３．４２(ｍ，３Ｈ)，１．８０(ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ)，０．８１(ｔｑ，Ｊ＝９．５，５．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ)，０．３８(ｄｄｔ，Ｊ＝２２．２，８．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ)，０．１８－０．０４(ｍ，２Ｈ)。

【0377】

実施例７５
（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチル－Ｎ－イソプロピルピロリジン－１－ホルムアミドＨ７５

【0378】

【化86】

【0379】

第１ステップ：（シス）－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－４－エチルピロリジン－３－アミノ７５ａ
２ｂ(１８４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ)をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、ＴＦＡ２ｍＬを添加した。添加が完了した後、室温で３０分間攪拌し、反応が完了した後、溶媒をロータリーエバポレータにて留去し、７５ａの粗生成物を得、直接的に次のステップに使用した。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２４９(Ｍ+Ｈ⁺)。

【0380】

第２ステップ：（シス）－３－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチルピロリジン－１－ギ酸ベンジル７５ｂ
７５ａ(０．５３ｍｍｏｌ)をＮＭＰ５ｍＬに溶解し、Ｉ－１(１６８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ)を添加した。添加が完了した後、１００℃で２時間攪拌し、ＬＣＭＳにより反応をモニターした。反応が完了した後、ＤＣＭ／Ｈ_２Ｏを分離し、ＤＣＭ層を回収し、乾燥し、濾過し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により分離した。白色固体として目的化合物７５ｂ(１７５ｍｇ)を得、二つのステップをした後の収率が６３％となった。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５３０(Ｍ+Ｈ⁺)。

【0381】

第３ステップ：（シス）－４－((４－エチルピロリジン－３－イル)－アミノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル７５ｃ
化合物７５ｂ(１７５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ)をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、ＨＢｒ(酢酸中)５ｍＬを添加した。添加が完了した後、室温で３０分間攪拌し、反応が完了した後、溶媒をロータリーエバポレータにて留去し、アセトニトリル－水を入れて凍結乾燥し、７５ｃを得、直接的に次のステップに使用した。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３９６(Ｍ+Ｈ⁺)。

【0382】

第４ステップ：（シス）－４－((４－エチルピロリジン－３－イル)－アミノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル７５ｄ
７５ｃ(８０ｍｇ)を１，４－ジオキサン５ｍＬに溶解し、イソプロピルイソシアネート(２０ｍｇ)と、ＤＩＰＥＡ０．５ｍＬとを加え、１００℃で１時間反応した。反応が完了した後、溶媒をロータリーエバポレータにて留去し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により分離し、無色ゼリーとして目的化合物７５ｄ(６０ｍｇ)を得、収率が６２％となった。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ－ＭＳ)ｍ／ｚ：４８１．３(Ｍ+Ｈ⁺)。

【0383】

第５ステップ：（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチル－Ｎ－イソプロピルピロリジン－１－ホルムアミドＨ７５
７５ｄ(６０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ)をメタノール５ｍＬに溶解し、２ｍＬ水酸化ナトリウム溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、ジクロロメタンと水とを分離し、ジクロロメタン層を乾燥した後、溶媒をロータリーエバポレータにて留去し、分取ＴＬＣにより分離し、白色固体として目的化合物Ｈ７５(３８ｍｇ)を得、収率が６２％となった。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３４１(Ｍ+Ｈ⁺)。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ)δ＝１１．８２(ｓ，１Ｈ)，８．０８(ｓ，１Ｈ)，７．２４(ｓ，１Ｈ)，８．８２(ｓ，１Ｈ)，６．４９－６．５１(ｍ，１Ｈ)，５．８０－５．８２(ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ)，４．７７－４．７９(ｍ，１Ｈ)，３．６７－３．７６(ｍ，１Ｈ)，３．５９－３．５２(ｍ，３Ｈ)，３．２２－３．２７(ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ)，２．３２－２．３７(ｍ，１Ｈ)，１．４４－１．５０(ｍ，１Ｈ)，１．３０－１．３８(ｍ，１Ｈ)，１．０２(ｓ，３Ｈ)，１．０１(ｓ，３Ｈ)，０．８０－０．８３(ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ)。

【0384】

実施例７６
４－((（シス）－４－エチル－１－((３，３，３－トリフルオロプロピル)スルホニル)ピロリジン－３－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ７６

【0385】

【化87】

【0386】

実施例７５と同じ調製方法を用い、３，３，３－トリフルオロプロパンスルホニルクロリドを原料として、化合物Ｈ７６を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４１６[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．９０(ｓ，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．２８－７．１９(ｍ，１Ｈ)，６．６５－６．５９(ｍ，１Ｈ)，６．５６－６．４４(ｍ，１Ｈ)，４．７３－４．６４(ｍ，１Ｈ)，３．６７－３．２３(ｍ，６Ｈ)，２．７２－２．６０(ｍ，２Ｈ)，２．５１－２．３７(ｍ，１Ｈ)，１．６０－１．２２(ｍ，２Ｈ)，０．８８－０．７８(ｔ，３Ｈ)。

【0387】

実施例７７
４－((（シス）－４－エチル－１－(４，４，４－トリフルオロブチリル)ピロリジン－３－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ７７

【0388】

【化88】

【0389】

第１ステップ：４－((（シス）－４－エチル－１－(４，４，４－トリフルオロブチリル)ピロリジン－３－イル)アミノ)－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－アセトニトリル７７ａ
反応フラスコに化合物７５ｃ(１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ)と、化合物４，４，４－トリフルオロ酪酸(３６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ)と、ＥＤＣＩ(４８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ)と、ＨＯＢＴ(３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ)と、ＤＩＰＥＡ(６５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ)と、ＤＣＭ(２０ｍＬ)とを加えた。反応系を室温で２ｈ反応した。反応が完了した後、直接的に濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物７７ａ(１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ)を得、収率が７６．０％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５２０[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0390】

第２ステップ：４－（（（シス）－４－エチル－１－(４，４，４－トリフルオロブチリル)ピロリジン－３－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－アセトニトリルＨ７７
反応フラスコに化合物７５ａ(１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ)と、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液(２ｍＬ)と、メタノール(５ｍＬ)とを加え、反応系を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了をモニターした後、希塩酸でｐＨを８～１０に調節し、濃縮してカラムにより精製し(ｖ／ｖ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１)、化合物Ｈ７７(５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ)を得、収率が６８．４％となった。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３８０[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．８７(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ)，８．１２(ｓ，１Ｈ)，７．３１－７．２４(ｍ，１Ｈ)，６．８３(ｄ，Ｊ＝２６．２Ｈｚ，１Ｈ)，６．５７(ｄｄ，Ｊ＝７４．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ)，４．９９－４．７６(ｍ，１Ｈ)，３．９２－３．３８(ｍ，４Ｈ)，２．６４－２．３０(ｍ，５Ｈ)，１．５８－１．２５(ｍ，２Ｈ)，０．８３(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ)。

【0391】

実施例７８
４－((４－エチル－１－(２－シアノアセチル)ピロリジン－３－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ７８

【0392】

【化89】

【0393】

実施例７７と同じ調製方法を用い、２－シアノ酢酸を原料として、化合物Ｈ７８を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３２３[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．９１－１１．７９(ｍ，１Ｈ)，８．０８(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．２８－７．２２(ｍ，１Ｈ)，６．８４－６．７５(ｍ，１Ｈ)，６．６６－６．５０(ｍ，１Ｈ)，４．９４－４．７７(ｍ，１Ｈ)，４．０１－３．８３(ｍ，２Ｈ)，３．６８－３．５６(ｍ，２Ｈ)，３．４９－３．３０(ｍ，２Ｈ)，２．４９－２．３１(ｍ，１Ｈ)，１．６４－１．２３(ｍ，２Ｈ)，０．９０－０．７６(ｍ，３Ｈ)。

【0394】

実施例７９
（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチル－Ｎ－イソブチルピロリジン－１－ホルムアミドＨ７９

【0395】

【化90】

【0396】

実施例７５と同じ調製方法を用い、イソブチルイソシアネートを原料として、化合物Ｈ７９を得ることができた。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ－ＭＳ)ｍ／ｚ：５０２．１(Ｍ+Ｈ⁺)。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．８２(ｓ，１Ｈ)，８．０７(ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．２３(ｔｄ，Ｊ＝３．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ)，６．９２－６．７５(ｍ，２Ｈ)，６．１４(ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．４４(ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．７６(ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ)，３．６４－３．５４(ｍ，１Ｈ)，３．５４－３．４２(ｍ，１Ｈ)，３．３１－３．１２(ｍ，１Ｈ)，２．９５(ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ)，２．７９(ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ)，２．３０(ｓ，１Ｈ)，１．７２－１．４０(ｍ，２Ｈ)，１．４０－１．１８(ｍ，１Ｈ)，０．９１－０．７５(ｍ，９Ｈ)。

【0397】

実施例８０
４－（（（シス）－４－エチル－１－（３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－アミノカルボニル）ピロリジン－３－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリルＨ８０

【0398】

【化91】

【0399】

実施例７５と同じ調製方法を用い、７ｈを原料として、化合物Ｈ８０を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４１３[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．８４(ｓ，１Ｈ)，１１．６３(ｓ，１Ｈ)，８．０８(ｓ，１Ｈ)，７．２９－７．２１(ｍ，１Ｈ)，６．８５－６．７８(ｍ，１Ｈ)，６．７７－６．６７(ｍ，１Ｈ)，４．９９－４．８２(ｍ，１Ｈ)，３．８６(ｓ，３Ｈ)，３．７７－３．６１(ｍ，２Ｈ)，３．５８－３．３０(ｍ，２Ｈ)，２．４１－２．２７(ｍ，１Ｈ)，１．６２－１．２６(ｍ，２Ｈ)，０．８２(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ)。

【0400】

実施例８１
４－（（（シス）－１－（３－シアノプロピオニル）－４－エチルピロリジン－３－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリルＨ８１

【0401】

【化92】

【0402】

実施例７７と同じ調製方法を用い、３－シアノプロピオン酸を原料として、化合物Ｈ８１を得ることができた。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３３７[Ｍ+１]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．８４(ｓ，１Ｈ)，８．０９(ｓ，１Ｈ)，７．２５(ｑｄ，Ｊ＝３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．８０(ｄｄｔ，Ｊ＝１５．９，４．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ)，６．５９(ｄｄ，Ｊ＝４８．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．８５－４．７５(ｍ，１Ｈ)，３．７５－３．５１(ｍ，３Ｈ)，２．７５－２．２５(ｍ，４Ｈ)，１．５９－１．２７(ｍ，２Ｈ)，０．８４(ｄｄｔ，Ｊ＝１７．６，１０．２，７．４Ｈｚ，３Ｈ)。

【0403】

実施例８２
３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチル－Ｎ－(シクロプロピルメチル)ピロリジン－１－ホルムアミドＨ８２

【0404】

【化93】

【0405】

実施例７５と同じ調製方法を用い、シクロプロピルメチルイソシアネートを原料として、化合物Ｈ８２を得ることができた。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５３(Ｍ+Ｈ)⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．８３(ｓ，１Ｈ)，８．０７(ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ)，７．２３(ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ)，６．４７－６．９２(ｍ，２Ｈ)，６．２２(ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ)，４．８３－４．３７(ｍ，１Ｈ)，３．８５－３．３９(ｍ，３Ｈ)，３．２７－３．１３(ｍ，１Ｈ)，２．９９－２．８２(ｍ，２Ｈ)，２．４１－２．２７(ｍ，１Ｈ)，１．６１－１．４２(ｍ，１Ｈ)，１．４０－１．２６(ｍ，１Ｈ)，１．２０(ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ)，０．８８(ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)，０．８２(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ)，０．４１－０．２４(ｍ，２Ｈ)，０．２１－０．０４(ｍ，２Ｈ)。

【0406】

実施例８３
３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチル－Ｎ－(２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル)－ピロリジン－１－カルボキサミドＨ８３

【0407】

【化94】

【0408】

第１ステップ：２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピルカルバミン酸フェニル８３ｂ
氷浴で、クロロギ酸フェニル(１．５ｇ，９．６ｍｍｏｌ)を２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピルアミン(１ｇ，６．７ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(２ｇ，２０ｍｍｏｌ)とのＤＣＭ(２０ｍＬ)にだんだん滴下し、室温で一時間攪拌した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離し、８３ｂ（１．３ｇ）を得、収率が７２．０％となった。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ７．５０－７．４１(ｍ，１Ｈ)，７．３８－７．２８(ｍ，２Ｈ)，７．２６－７．１６(ｍ，２Ｈ)，７．１０－７．０４(ｍ，１Ｈ)，３．４２－３．３２(ｍ，１Ｈ)，３．２７(ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ)。

【0409】

第２ステップ：３－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチル－Ｎ－(２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル)－ピロリジン－１－カルボキサミド８３ｃ
７５ｃ(２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ)をＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、８３ｂ(１．４ｇ，１．４９ｍｍｏｌ)と、ＤＩＥＡ(３００ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ)とを加え、６０^ｏＣまで加熱して４時間反応した。反応が完了した後、濃縮し、分取ＴＬＣにより分離し、８３ｃ（１２０ｍｇ）を得、収率が４１．６％となった。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５７１(Ｍ+Ｈ)⁺。

【0410】

第３ステップ：３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチル－Ｎ－(２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル)－ピロリジン－１－ホルムアミドＨ８３
８３ｃ(１２０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ)をエタノール５ｍＬに溶解し、ＮａＯＨ(２ｍＬ，６Ｍ ｉｎ ｗａｔｅｒ)を加え、室温で１時間反応した。反応が完了した後、水(３０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(１０ｍＬ*３)で抽出し、有機相を合併し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣにより分離し、Ｈ８３（３５ｍｇ）を得、収率が３８．７％となった。
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４３１(Ｍ+Ｈ)⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．８３(ｓ，１Ｈ)，８．０８(ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．２４(ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．５５－６．７７(ｍ，３Ｈ)，４．４２－４．８５(ｍ，１Ｈ)，３．９０－３．７５(ｍ，２Ｈ)，３．６４(ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．５８－３．４６(ｍ，１Ｈ)，２．９２－３．４２(ｍ，２Ｈ)，２．２７－２．４３(ｍ，１Ｈ)，１．６１－１．４９(ｍ，１Ｈ)，１．２１－１．４６(ｍ，１Ｈ)，０．８４(ｄｔ，Ｊ＝２０．１，７．４Ｈｚ，３Ｈ)。

【0411】

実施例８４
（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－シクロプロピル－４－エチルピロリジン－１－ホルムアミドＨ８４

【0412】

【化95】

【0413】

実施例８３と同じ調製方法を用い、シクロプロピルアミンを原料として、化合物Ｈ８４を得ることができた。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ－ＭＳ)ｍ／ｚ：３３９．２(Ｍ+Ｈ⁺)。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．８４(ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ)，８．０８(ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ)，７．２３(ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ)，６．８１(ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，６．５３(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．２５(ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ)，４．７８(ｄｔｄ，Ｊ＝８．８，５．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ)，４．４２(ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．６２－３．５１(ｍ，１Ｈ)，３．５１－３．４０(ｍ，１Ｈ)，３．２７－３．１０(ｍ，１Ｈ)，２．９３(ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ)，２．４０－２．１９(ｍ，１Ｈ)，１．６１－１．４１(ｍ，１Ｈ)，１．３８－１．２４(ｍ，１Ｈ)，０．８３(ｄｔ，Ｊ＝２０．５，７．４Ｈｚ，３Ｈ)，０．４８(ｄｔ，Ｊ＝６．７，３．３Ｈｚ，２Ｈ)，０．３８－０．３０(ｍ，２Ｈ)。

【0414】

実施例８５
（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチル－Ｎ－(３－メチルブタン－２－イル)ピロリジン－１－ホルムアミドＨ８５

【0415】

【化96】

【0416】

実施例８３と同じ調製方法を用い、３－メチルブタン－２－イルアミンを原料として、化合物Ｈ８５を得ることができた。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ－ＭＳ)ｍ／ｚ：３６９(Ｍ+Ｈ⁺)。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．８２(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ)，８．０７(ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ)，７．２３(ｔｄ，Ｊ＝３．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．９６－６．７７(ｍ，１Ｈ)，６．４９(ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ)，５．７０(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ)，４．７９(ｓ，１Ｈ)，３．５８(ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．５２－３．３８(ｍ，２Ｈ)，３．２１(ｓ，１Ｈ)，２．９５(ｄｄｄ，Ｊ＝２１．９，１０．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ)，２．４０－２．２１(ｍ，１Ｈ)，１．６８－１．５３(ｍ，１Ｈ)，１．５２－１．４２(ｍ，１Ｈ)，１．４１－１．２６(ｍ，１Ｈ)，０．９９－０．９２(ｍ，３Ｈ)，０．９０－０．７３(ｍ，９Ｈ)。

【0417】

実施例８６
（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－４－エチル－Ｎ－ネオペンチル－ピロリジン－１－ホルムアミドＨ８６

【0418】

【化97】

【0419】

実施例８３と同じ調製方法を用い、ネオペンチルアミンを原料として、化合物Ｈ８６を得ることができた。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ－ＭＳ)ｍ／ｚ：３６９．３(Ｍ+Ｈ⁺)。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．８３(ｓ，１Ｈ)，８．０８(ｓ，１Ｈ)，７．２４(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．８２(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，６．４６(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)，５．９６(ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ)，４．８０(ｄｔ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ)，３．６１(ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ)，３．５０(ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，９．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ)，３．３０－３．２２(ｍ，２Ｈ)，２．９３－２．７６(ｍ，２Ｈ)，２．４３－２．２６(ｍ，１Ｈ)，１．５４－１．４１(ｍ，１Ｈ)，１．４０－１．２６(ｍ，１Ｈ)，０．８２(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ)，０．７７(ｓ，９Ｈ)。

【0420】

実施例８７
３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(２，２－ジフルオロエチル)－４－エチルピロリジン－１－ホルムアミドＨ８７

【0421】

【化98】

【0422】

実施例８３と同じ調製方法を用い、２，２－ジフルオロエチルアミンを原料として、化合物Ｈ８７を得ることができた。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ－ＭＳ)ｍ／ｚ：３６３．２(Ｍ+Ｈ⁺)。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．８３(ｓ，１Ｈ)，８．０８(ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．２４(ｑ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ)，６．９６－６．７１(ｍ，１Ｈ)，６．７０－６．４５(ｍ，２Ｈ)，６．２５－５．５３(ｍ，１Ｈ)，４．８１(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，４．５２－３．７３(ｍ，１Ｈ)，３．６２(ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，６．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ)，３．５５－３．４４(ｍ，１Ｈ)，３．３７(ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，１１．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ)，３．１０(ｄｄｄ，Ｊ＝８５．１，１０．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ)，２．３５(ｄｄｔ，Ｊ＝２２．３，１４．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ)，１．６３－１．４２(ｍ，１Ｈ)，１．４０－１．２０(ｍ，１Ｈ)，０．８４(ｄｔ，Ｊ＝２０．８，７．４Ｈｚ，３Ｈ)。

【0423】

実施例８８
４－((（シス）－１－(２－シアノエチル)－４－エチルピロリジン－３－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ８８

【0424】

【化99】

【0425】

第１ステップ：４－((（シス）－１－(２－シアノエチル)－４－エチルピロリジン－３－イル)アミノ)－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル８８ａ
化合物７５ｃ(１１０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ)と、アクリロニトリル(４５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ)と、ＤＩＰＥＡ(０．１１ｇ，０．８４ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ)とを無水ＭｅＯＨ(１０ｍｌ)に入れ、室温で２ｈ反応した。濃縮し、ｆｌａｓｈカラムにより精製し、无色油状物として８８ａ(９９ｍｇ)を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４４９[Ｍ+１]⁺。

【0426】

第２ステップ：４－((（シス）１－(２－シアノエチル)－４－エチルピロリジン－３－イル)アミノ)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルＨ８８
化合物８８ａ(９９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ)をメタノール(４ｍｌ)とＴＨＦ(４ｍｌ)との混合溶媒に溶解し、２ＮのＮａＯＨ(０．５５ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ)を加え、室温で２ｈ反応した。反応液をシリカゲルに吸着させ、ｆｌａｓｈカラムにより精製し(ＤＣＭ～ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１)、白色固体としてＨ８８(３６ｍｇ)を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３０９[Ｍ+１]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．７８(ｓ，１Ｈ)，８．０４(ｓ，１Ｈ)，７．２０(ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．７９－６．７３(ｍ，１Ｈ)，６．５８(ｓ，１Ｈ)，４．７７(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)，３．２０(ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ)，３．０４(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)，２．６７(ｍ，４Ｈ)，２．５６－２．４９(ｍ，１Ｈ)，２．２８(ｐ，Ｊ＝７．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ)，２．１８(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)，１．３６－１．２２(ｍ，２Ｈ)，０．７６(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ)。

【0427】

実施例８９
（シス）－３－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(２，２－ジフルオロプロピル)－４－エチルピロリジン－１－ホルムアミドＨ８９

【0428】

【化100】

【0429】

実施例８３と同じ調製方法を用い、２，２－ジフルオロプロピルアミンを原料として、化合物Ｈ８９を得ることができた。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ－ＭＳ)ｍ／ｚ：３７７．２(Ｍ+Ｈ⁺)。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．８６(ｓ，１Ｈ)，８．１１(ｓ，１Ｈ)，７．２７(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．８５(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，６．５８(ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ)，４．８４(ｄｑ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ)，３．６６－３．３２(ｍ，６Ｈ)，２．４０(ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ)，１．５３(ｍ，４Ｈ)，１．３８(ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ)，０．８５(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ)。

【0430】

実施例９０
７－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－２－カルボニトリルＨ９０

【0431】

【化101】

【0432】

第１ステップ：７－((５－シアノ－１－(ベンゼンスルホニル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－２－カルボニトリル９０ｂ
化合物９０ａ(２９０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ)と、化合物Ｉ－１(０．５７ｇ，１．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ)とをＮＭＰ(５ｍｌ)に溶解し、ＤＩＰＥＡ(１．２ｇ，９．０ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ)を加え、１１０℃で４ｈ反応し、酢酸エチル(３０ｍｌ)を入れて希釈し、ｂｒｉｎｅ(２０ｍｌ×４)で洗い、濃縮し、ｆｌａｓｈカラムにより精製し(ＤＣＭ～ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１)、黄色固体として９０ｂ(２０ｍｇ)を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４４４[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0433】

第２ステップ：７－((５－シアノ－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－２－カルボニトリルＨ９０
化合物９０ｂ(２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ)をメタノール(５ｍｌ)とＴＨＦ(５ｍｌ)との混合溶媒に溶解し、２ＮのＮａＯＨ(０．１３ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ)を加え、室温で１ｈ反応した。減圧蒸発し、分取ＴＬＣにより精製し(ＤＣＭ～ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１)、白色固体としてＨ９０(５ｍｇ)を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３０４[Ｍ+Ｈ]⁺。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．８４(ｓ，１Ｈ)，８．０５(ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，２Ｈ)，７．２４(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．９９(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．７４(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ)，４．７６－４．６２(ｍ，１Ｈ)，４．２３－４．０２(ｍ，２Ｈ)，３．２３－２．９８(ｍ，２Ｈ)，２．３４－２．０１(ｍ，２Ｈ)。

【0434】

実施例９１
（シス）－３－シクロプロピル－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)－４－((５－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)ピロリジン－１－ホルムアミドＨ９１

【0435】

【化102】

【0436】

第１ステップ：（シス）－３－シクロプロピル－４－((１－(ベンゼンスルホニル)－５－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)ピロリジン－１－ギ酸ベンジル９１ａ
７４ｃ(５４６．６ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ)を１，４－ジオキサン３ｍＬに溶解し、１－ベンゼンスルホニル－４－クロロ－５－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン(５００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ)と、Ｃｓ_２ＣＯ_３(１．３ｇ，４．２ｍｍｏｌ)と、Ｘ－ＰｈＯＳ(１６２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ)とを加え、窒素ガスで３回置換し、酢酸パラジウム(６２．９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ)をさらに加え、加熱還流して３時間反応した。反応完了した後、水を加え、ＥＡで抽出し、有機相を回収し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により９１ａ（４６０ｍｇ）を得、収率が５６％となった。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ－ＭＳ)ｍ／ｚ：５８５．３(Ｍ+Ｈ⁺)。

【0437】

第２ステップ：Ｎ－(（シス）－４－シクロプロピルピロリジン－３－イル)－１－(ベンゼンスルホニル)－５－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－アミン９１ｂ
９１ａ(４６０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ)をジクロロメタン２ｍＬに溶解し、ＨＢｒ(１ｍＬ)を加え、室温で１時間反応した。反応が完了した後、濃縮し、直接的に凍結乾燥し、９１ｂの粗生成物３００ｍｇを得、収率が８３％となった。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ－ＭＳ)ｍ／ｚ：４５１．２(Ｍ+Ｈ⁺)。

【0438】

第３ステップ：（シス）－３－シクロプロピル－４－((１－(ベンゼンスルホニル)－５－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)ピロリジン－１－カルボキサミド９１ｃ
９１ｂ(３００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ)をＴＨＦ５ｍＬに溶解し、Ｉｎｔ－２(２６３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ)と、Ｎａ_２ＣＯ_３(１９１ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ)とを加え、７０℃まで加熱して３時間反応した。反応が完了した後、濃縮し、分取ＴＬＣにより分離し、９１ｃ（１５０ｍｇ）を得、収率が４３％となった。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ－ＭＳ)ｍ／ｚ：５７６．３(Ｍ+Ｈ⁺)。

【0439】

第４ステップ：（シス）－３－シクロプロピル－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)－４－((５－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)ピロリジン－１－ホルムアミドＨ９１
９１ｃ(１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ)をメタノール２ｍＬに溶解し、ＮａＯＨ(１ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ，４Ｍ ｉｎｗａｔｅｒ)を加え、室温で１時間反応した。反応が完了した後、水を加え、ＤＣＭで抽出し、濃縮し、分取ＴＬＣにより分離し、Ｈ９１（２３ｍｇ）を得、収率が２０％となった。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ－ＭＳ)ｍ／ｚ：４３６．３(Ｍ+Ｈ⁺)。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．７７(ｓ，１Ｈ)，８．１０(ｓ，１Ｈ)，７．３２(ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．８４(ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ)，６．７１(ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ)，５．５１(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)，４．８２(ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ)，３．８５－３．６３(ｍ，３Ｈ)，３．５４(ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ)，３．３７－３．３１(ｍ，２Ｈ)，１．８５(ｓ，１Ｈ)，０．７９(ｄｔ，Ｊ＝１３．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ)，０．４８(ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ)，０．２８－０．０１(ｍ，２Ｈ)。

【0440】

実施例９２
（シス）－３－エチル－Ｎ－(２，２，２－トリフルオロエチル)－４－((５－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)ピロリジン－１－ホルムアミドＨ９２

【0441】

【化103】

【0442】

実施例９１と同じ調製方法を用い、臭化エチルマグネシウムを原料として、化合物Ｈ９２を得ることができた。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ－ＭＳ)ｍ／ｚ：４８１．３(Ｍ+Ｈ⁺)。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．７９(ｓ，１Ｈ)，８．０９(ｓ，１Ｈ)，７．３２(ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ)，６．８４(ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ)，６．６５(ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ)，５．０６－４．９８(ｍ，１Ｈ)，４．７６(ｓ，１Ｈ)，３．７９－３．５６(ｍ，４Ｈ)，３．４８(ｍ，１Ｈ)，３．０７(ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ)，２．４２(ｍ，１Ｈ)，１．４７－１．３４(ｍ，２Ｈ)，０．８６(ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ)。

【0443】

実施例９３
（シス）－３－エチル－Ｎ－(シアノメチル)－４－((５－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ピロロ[２，３－ｂ]ピリジン－４－イル)アミノ)ピロリジン－１－ホルムアミドＨ９３

【0444】

【化104】

【0445】

実施例９２と同じ調製方法を用い、Ｎ－(シアノメチル)カルバミン酸フェニルを原料として、化合物Ｈ９３を得ることができた。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ－ＭＳ)ｍ／ｚ：４８１．３(Ｍ+Ｈ⁺)。
^１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６)δ１１．８０(ｓ，１Ｈ)，８．０９(ｓ，１Ｈ)，７．３２(ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ)，６．９３(ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ)，６．６５(ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ)，５．０５(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)，４．７７(ｓ，１Ｈ)，３．９５(ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ)，３．６６－３．５６(ｍ，２Ｈ)，３．４４(ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ)，３．０６(ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ)，２．４３－２．４０(ｍ，１Ｈ)，１．４６－１．３５(ｍ，２Ｈ)，０．８５(ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ)。

【0446】

生物学的実験の実施例：
実施例１、本発明化合物のＪＡＫキナーゼに対する阻害の測定
１．実験の目的
以下の方法により体外ＪＡＫ１～３キナーゼ活性の阻害の測定を行った。

【0447】

１．１試薬キット及び検出液
ＪＡＫ１ ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ試験方法、ＪＡＫ２ ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ試験方法、ＪＡＫ３ ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ試験方法をそれぞれ用いて測定した。前記した試薬キットの何れもパーキンエルマーから由来するものであった。

【0448】

ＪＡＫ１ ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ試験酵素反応系は、２ｎＭ ＪＡＫ１(インビトロゲン，ＰＶ４７７５)、５０ｎＭ ＵＬｉｇｈｔ ＴＭ－ＪＡＫ－１ペプチド(基質，パーキンエルマー，ＴＲＦ０１２１－Ｍ)及び３８μＭ ＡＴＰ(シグマ，Ａ７６９９)を含んだ。ＪＡＫ２ ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ試験酵素反応系は、０．０３ｎＭ ＪＡＫ２(インビトロゲン，ＰＶ４２８８)、５０ｎＭ ＵＬｉｇｈｔ ＴＭ－ＪＡＫ－１ペプチド(基質，パーキンエルマー，ＴＲＦ０１２１－Ｍ)及び１２μＭ ＡＴＰ(シグマ，Ａ７６９９)を含んだ。ＪＡＫ３ ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ試験酵素反応系は、０．０８ｎＭＪＡＫ３(インビトロゲン，ＰＶ４０８０)、５０ｎＭ ＵＬｉｇｈｔＴＭ－ＪＡＫ－１ペプチド(基質，パーキンエルマー，ＴＲＦ０１２１－Ｍ)及び４μＭＡＴＰ(シグマ，Ａ７６９９)を含んだ。

【0449】

酵素反応緩衝液は、５０ｍＭ ４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ｐＨ７．５）（インビトロゲン，１５６３０１３０）、１０ｍＭの塩化マグネシウム（シグマ，６３０２０）、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（インビトロゲン，１８４２Ｃ５０５）、２ｍＭのジチオスレイトール（シグマ，４３８１５）、０．０１％のＢＲＩＪ－３５（シグマ，Ｂ４１８４）であった。ＪＡＫ１キナーゼ、ＪＡＫ２キナーゼ、ＪＡＫ３キナーゼ、ＡＴＰ、及び基質は、いずれも、緩衝液で溶解し希釈した。

【0450】

検出液は、２ｎＭ Ｅｕ－Ｗ１０２４抗リン酸化チロシン(パーキンエルマー，ＡＤ００６９)であった。停止液は、１０ｍＭ エチレンジアミン四酢酸(インビトロゲン，１８４２Ｃ５０５)１０ｍＭであった。

【0451】

１．２ 化合物の調合
測定化合物Ｈ０１～Ｈ９３を、３倍希釈で、０．０１７ｎＭから１μＭまでの１１個の勾配濃度になるように、ジメチルスルホキシドにそれぞれ溶解した。

【0452】

１．３ 実験過程
３８４ウェルプレートに８倍濃度の化合物溶液２．５μlと、４倍濃度のＪＡＫ１またはＪＡＫ２またはＪＡＫ３キナーゼ溶液５μlとをそれぞれ加え、室温で１０分間反応した。８倍濃度のＵＬｉｇｈｔ ＴＭ－ＪＡＫ－１ペプチド／ＡＴＰ溶液２．５μlを加え、室温で９０分間反応した。最後に、４倍濃度のエチレンジアミン四酢酸停止液５μl及び４倍濃度のＥｕ－Ｗ１０２４抗リン酸化チロシン検出液５μlを加え、引き続き６０分間インキュベートし、エンヴィジョンマルチモードプレートリーダー(ＰＥ，２１０５－００１０)で発光値を読み取った。

【0453】

１．４ 実験結果
公式：阻害率百分比＝(最大値－転換値)／(最大値－最小値)×１００により各化合物の異なる濃度の阻害率を計算した。中でも、最大値がウェルプレートにジメチルスルホキシドを加えた対照値であり、最小値がブランク値であり、転換値が各化合物ウェルから得られた値であった。さらに、ｅｘｃｅｌでのＸＬＦｉｔマッピングツールによりマッピングを行い、対応する化合物のＩＣ_５０を得た。

【0454】

２． 実験結果及び結論
本発明化合物のＪＡＫ１～３キナーゼに対する活性阻害のＩＣ_５０は、以下の表に示した通りである。データから分かるように、本発明化合物は、ＪＡＫ１～３キナーゼに対して異なる阻害作用を有し、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３と比べて、本発明化合物がＪＡＫ１に対してよりよい阻害活性を示し、ＪＡＫファミリーに対してよい選択性を示し、本発明化合物は、ターゲット特異性がよく、薬効が強く、同じファミリーの他のターゲットによる副反応が少ない。

【0455】

表１ 本発明化合物のＪＡＫ１～３キナーゼに対する活性阻害のＩＣ_５０

【表1】

【0456】

実施例２、本発明化合物の細胞増殖に対する阻害の測定
１． 実験の目的及び方法
以下の方法により本発明化合物のＢｌａｓｔ Ｔ細胞及びＴＦ－１細胞(アメリカ培養細胞系統保存機関)増殖に対する阻害の測定を行った。

【0457】

１．１ 化合物の調合
測定化合物Ｈ０１、Ｈ０２、Ｈ０３、Ｈ０７、Ｈ０８、Ｈ０９、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１８、Ｈ１９、Ｈ２２、Ｈ２５、Ｈ２６、Ｈ２９、Ｈ３０、Ｈ３３、Ｈ３４、Ｈ３９、Ｈ４０、Ｈ４１、Ｈ４３、Ｈ４４、Ｈ５０、Ｈ５８、Ｈ６２、Ｈ７０、Ｈ８５、Ｈ９２を、４倍希釈で、濃度が０．０００６μＭから１０μＭまでの勾配濃度になるように、ジメチルスルホキシドに溶解した。

【0458】

１．２ ＩＬ－２で刺激されたＢｌａｓｔ Ｔ細胞増殖実験
培地は、ＲＰＭＩ １６４０培地(Ｇｒａｎｄ Ｔｕｒｋ Ｉｓｌａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社ＴＭ，１１８７５０９３)、１０％のウシ胎児血清(オスビナ，０９８６１８０)、２－メルカプトエタノール５５μＭ、１％のペニシリン－ストレプトマイシン(ＧｒａｎｄＴｕｒｋ Ｉｓｌａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社，１９０２４２２)、ＮｕｎｃＴＭ Ｅｄｇｅ ２．０９６－ウェルプレート(Ｃａｔ．Ｎｏ．１６７４２５)を含んだ。

【0459】

健康なヒト由来(健康なヒトの血液を採取する)のＰＢＭＣ細胞を分離し、ＥａｓｙＳｅｐ^ＴＭヒトＣＤ４ Ｔ細胞分離試薬キット(Ｓｔｅｍｃｅｌｌ，１９０５２)でＣＤ４⁺Ｔ細胞を分離した。１０μｇ／ｍｌのポリヒドロキシ脂肪酸エステルを加えて刺激し、密度が２ｘ１０^６／ｍＬである細胞を得、引き続き３日間培養した。リン酸塩緩衝液で３回洗い、ＩＬ－２(１００ｕ／ｍｌ)を加えて１週間刺激した。培地で細胞を懸濁させて５ｘ１０^４の細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに接種し、前記した調合された４倍体積で希釈して得られた０．０００６から１０μＭまでの勾配濃度のような異なる濃度の測定待ち化合物またはジメチルスルホキシド対照を加えて、１時間インキュベートした。２０ｕ／ｍｌのＩＬ－２(５０μｌ／ウェル，対照ウェルに添加しない)を加え、７２時間インキュベートし、ＣｅｌｌｔｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）試薬(Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｇ７５７１)を加えて５分間均一に混合し、室温で３０分間インキュベートし、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘＬ(モレキュラーデバイス)で発光値を読み取った。公式：阻害率＝１－(数値－最小値)／(最大値－最小値)により各濃度の阻害率を計算した。中でも、数値が各ウェルの発光値であり、最大値がジメチルスルホキシドの対照ウェルの数値であり、最小値がＩＬ－２刺激なしの数値であった。さらに、ｅｘｃｅｌでのＸＬＦｉｔマッピングツールによりマッピングを行い、対応する化合物のＩＣ_５０を得た。

【0460】

１．３ ＴＦ－１細胞増殖実験
培地は、ＲＰＭＩ １６４０培地(Ｇｒａｎｄ Ｔｕｒｋ Ｉｓｌａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社ＴＭ－１１８７５０９３)、１０％のウシ胎児血清(オスビナ，０９８６１８０)、１％のペニシリン－ストレプトマイシン(Ｇｒａｎｄ Ｔｕｒｋ ＩｓｌａｎｄＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社，１９０２４２２)を含んだ。

【0461】

２ｎｇ／ｍＬのヒトか粒球マクロファージコロニー刺激因子を含む培地でＴＦ－１細胞を培養し、密度４．０ｘ１０^５ ｃｅｌｌｓ／ｍＬを達成した後、ヒトか粒球マクロファージコロニー刺激因子を含まない培地で２４時間飢餓し、細胞を１０００ＲＰＭで５分間遠心した後、さらに２ｎｇ／ｍＬのヒトか粒球マクロファージコロニー刺激因子を含む培地で細胞を懸濁させて、５０００個の細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに接種し、前記した１．１で調合された異なる濃度の測定待ち化合物またはジメチルスルホキシド対照を加えて、７２時間インキュベートし、ＣｅｌｌｔｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）試薬(Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｇ７５７１)を加え、マイクロプレートリーダー(モレキュラーデバイス)で発光値を読み取った。公式：阻害率＝１－(数値－最小値)／(最大値－最小値)により各濃度の阻害率を計算した。中でも、数値が各ウェルの発光値であり、最大値がジメチルスルホキシドの対照ウェルの数値であり、最小値がＩＬ－２刺激なしの数値であった。さらに、ｅｘｃｅｌでのＸＬＦｉｔマッピングツールによりマッピングを行い、対応する化合物のＩＣ_５０を得た。

【0462】

２． 実験結果及び結論
本発明化合物のＢｌａｓｔ Ｔ細胞及びＴＦ－１細胞に対する増殖阻害のＩＣ_５０は、以下の表に示した通りである。データから分かるように、本発明化合物は、Ｔ細胞増殖に対するＩＣ_５０値が１３～５０ｎＭであり、ＴＦ－１細胞増殖に対するＩＣ_５０値が７０～２５００ｎＭであった。よって、本発明化合物は、Ｔ細胞に対してよい阻害増殖の作用を有し、ＴＦ－１に対して増殖阻害の作用が弱く、本発明化合物は、ＪＡＫ１に対して活性が強く、ＪＡＫ２に対して活性が弱く、よい選択性を有することが分かる。本発明化合物は、動物薬効がよりよく、副反応がより少ない。

【0463】

表２ 本発明化合物のＴ細胞及びＴＦ－１細胞に対する増殖阻害のＩＣ_５０

【表2】

【0464】

実施例３、本発明化合物のマウス足浮腫に対する薬効学の測定
１．要旨
８週齢の体重２２～２４ｇの雄性ＩＣＲマウス(上海西普爾－必凱実験動物社)を実験動物として、胃内投与した後、Ｈ０１、Ｈ０７、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ２２、Ｈ２５、Ｈ２９、Ｈ３０、Ｈ３３、Ｈ３９、Ｈ４４化合物のマウス足浮腫に対する阻害効果を測定した。本発明化合物の抗炎症薬効学特徴を検討した。

【0465】

２．実験スキーム
２．１ 実験用化合物
Ｈ０１、Ｈ０７、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ２２、Ｈ２５、Ｈ２９、Ｈ３０、Ｈ３３、Ｈ３９、Ｈ４４化合物。

【0466】

２．２ 化合物の調合
一定量の化合物を量って、４％ツイン８０／０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に溶解した。マウス胃内投与体積は、１０ｍｌ／ｋｇであった。

【0467】

２．３ 操作
以下の表に示している薬量に従い、マウスに１０ｍｇ／ｋｇのＨ０１、Ｈ０７、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ２２、Ｈ２５、Ｈ２９、Ｈ３０、Ｈ３３、Ｈ３９、Ｈ４４化合物及び陽性薬インドメタシン(ダイヤモンド試薬社，中国)を胃内投与し、３０分後、足底に１％(Ｗ／Ｖ)のカラギーナン２０μＬを皮下注射した。モデリングの前およびモデリングの後の異なる時刻(０．５時間、１時間、２時間)にそれぞれ足蹠浮腫測定装置により足体積を測定し、公式：足浮腫率＝(投与後の足体積－基礎足体積)／基礎足体積×１００により化合物の足体積に対する阻害効果を計算した。基礎足体積は、投与前の足体積であった。

【0468】

３． 実験結果及び結論
以下の表に示しているデータから分かるように、１０ｍｇ／ｋｇの本発明化合物は、特に投与後の１～２時間内、カラギーナンによるマウス足浮腫率を改善することができる。本発明化合物は、ある程度の抗急性炎症の効果を有し、且つ、インドメタシンと比べて、よりよい足浮腫阻害効果を有することが分かる。

【0469】

表３ 本発明化合物のマウス足浮腫に対する薬効

【表3】

【0470】

実施例４、本発明化合物のラット足浮腫に対する効果の測定
１．要旨
６～７週齢の体重１６０～１８０ｇの雄性スプラーグ－ドーリー(ＳＤ)ラット(上海西普爾－必凱実験動物社)を実験動物として、胃内投与した後、Ｈ１３化合物、Ｈ１４化合物、Ｈ０９化合物、Ｈ１１化合物、Ｈ１２化合物のラット足浮腫に対する阻害効果を測定した。本発明化合物の抗炎症薬効学特徴を検討した。

【0471】

２．実験スキーム
２．１ 実験用化合物
Ｈ０１、Ｈ０７、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ２２、Ｈ２５、Ｈ２９、Ｈ３０、Ｈ３３、Ｈ３９、Ｈ４４化合物。

【0472】

２．２ 化合物の調合
一定量の化合物を量って、４％ツイン８０／０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に溶解した。

【0473】

２．３ 操作
以下の表に示している薬量に従い、ラットにＨ０１、Ｈ０７、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ２２、Ｈ２５、Ｈ２９、Ｈ３０、Ｈ３３、Ｈ３９、Ｈ４４化合物及び陽性薬インドメタシン(ダイヤモンド試薬社，中国)を胃内投与し、３０分後、足底に０．０３％(Ｗ／Ｖ)のコンカナバリン０．１ｍｌを皮下注射した。モデリングの前およびモデリングの後の１時間、２時間、４時間、６時間にそれぞれ足蹠浮腫測定装置により足体積を測定し、公式：足浮腫率＝(投与後の足体積－基礎足体積)／基礎足体積×１００により化合物の効果を計算した。基礎足体積は、投与前の足体積であった。

【0474】

３．実験結果及び結論
以下の表に示しているデータから分かるように、１０ｍｇ／ｋｇの本発明化合物は、コンカナバリンによるラット足浮腫を改善させることができる。本発明化合物は、ある程度の抗急性炎症の効果を有し、そして、一部の化合物の４時間後の抗急性炎症の薬効は、インドメタシンと比べて、優れている。

【0475】

表４ 本発明化合物のラット足浮腫に対する薬効

【表4】

【0476】

実施例５、本発明化合物のラットリューマチ性関節炎に対する効果の測定
１．要旨
５～６週齢の実験時体重１６０ｇのルイス(Ｌｅｗｉｓ)雌性ラット(北京維通利華実験動物技術社)を実験動物として、長期投与した後、Ｈ０７、Ｈ１２、Ｈ１４、Ｈ２５、Ｈ３０、Ｈ３９、Ｈ４４化合物のラットリューマチ性関節炎に対する効果を測定した。本発明化合物の抗炎症薬効学特徴を検討した。

【0477】

２．実験スキーム
２．１ 実験用化合物
Ｈ０７化合物、Ｈ１２化合物、Ｈ１４化合物、Ｈ２５化合物、Ｈ３０化合物、Ｈ３９化合物、Ｈ４４化合物。

【0478】

２．２ 化合物の調合
一定量の化合物を量って、４％ツイン８０／０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に溶解した。ラット胃内投与体積は、１０ｍｌ／ｋｇである。

【0479】

２．３ 操作
ＩＩ型コラーゲンを０．１Ｍの酢酸に溶解し、４°Ｃの冷蔵庫で一晩を放置し、コラーゲン濃度が４ｍｇ／ｍＬであった。実験注射の前、コラーゲン溶液に等しい体積のフロイント不完全アジュバント(シグマ，米国)を加え、高速ホモジナイザー(３００００ｒｐｍ)でコラーゲンを乳化し、コラーゲンエマルジョンとなり、この過程が氷の上で操作された。

【0480】

第１日及び第７日に２回に分けてラットにコラーゲンエマルジョンを予防注射してモデリングし(モデリングの前日が第０日である)、以上のように調製されたコラーゲンエマルジョンを用いて、尾根部に０．１ｍｌ皮内単点注射し、背部に０．２ｍｌずつ皮内二点注射した。モデリングの後、第１０日～第１４日に動物に対して臨床評価及び足体積測定を行った。モデリング(平均臨床評価≧３分／動物)した動物を各投与群にランダムに分配し、各群に動物１０匹を有し、第２７日まで１０ｍｇ／ｋｇの薬量で前記した化合物または溶媒を毎日２回胃内投与し、メトトレキサート(２ｍｇ／ｋｇ，シグマ，米国)を毎３日１回胃内投与した。実験期間に毎週２回評価し、足体積を２回測定し、体重を２回量った。

【0481】

病変の異なる程度(赤い腫れ、関節変形)によれば、０～４分の標準で評価し、各肢体の最高評価が４分であり、各動物の最高評価が１６分である。評価標準は以下の通りである。０：赤い腫れなし;１：中足(足根骨)または足関節での軽度の赤い腫れ;２：足関節～中足(足根骨)での軽度の赤い腫れ;３：足関節～中足(足根骨)での中度の赤い腫れ;４：趾または指～足関節または手関節での重度の赤い腫れ。

【0482】

３．実験結果及び結論
以下の表に示しているデータから分かるように、１０ｍｇ／ｋｇの薬量の本発明化合物を１週間胃内投与することにより、ラット関節炎臨床評価を低減させ、足趾浮腫体積を低減させることができ、２週間胃内投与することにより、動物が普通に歩けるようになり、関節炎の進展を顕著的に改善させ、臨床用薬物であるメトトレキサートと比べて優れている。

【0483】

表５ 本発明化合物のリューマチ性関節炎モデルに対する評価効果

【表5】

【0484】

実施例６、本発明化合物の薬物動態学の測定
１．要旨
７～８週齢の体重１８０～２２０ｇの雄性スプラーグ－ドーリー(ＳＤ)ラットを実験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法でＨ０１、Ｈ０７、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ２２、Ｈ２５、Ｈ２９、Ｈ３０、Ｈ３３、Ｈ３９、Ｈ４４を胃内投与した後の異なる時刻の血漿中の薬物濃度を測定した。本発明化合物のラット体内の薬物動態学行為を研究して、その薬物動態学特徴を評価した。

【0485】

２．実験スキーム
２．１ 実験用化合物
Ｈ０１、Ｈ０７、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ２２、Ｈ２５、Ｈ２９、Ｈ３０、Ｈ３３、Ｈ３９、Ｈ４４。

【0486】

２．２ 化合物の調合
一定量の化合物を量って、５０％ＰＥＧ４００／水に溶解し、均一な溶液を調合した。

【0487】

２．３ 操作
５ｍｇ／ｋｇの薬量でラットに前記化合物を胃内投与し、投与前及び投与後の０．０８３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１２．０、２４．０時間に眼窩から０．２ｍｌ採血し、エチレングリコールジエチルエーテルジアミン四酢酸ジカリウムを含有する抗凝固チューブに置き、４℃、６０００ｒｐｍで１０分間遠心して血漿を分離し、－８０℃で保存した。

【0488】

前記した異なる時刻の血漿を５０μＬ取り、内標であるトルブタミド(シグマ，米国)を含有するアセトニトリル溶液１５０μＬを加えて、混合し、５分間シェーキングアウトし、１２０００ｒｐｍ、５分間遠心した後、上清１００μＬを取って、２００μＬの水と混合し、サンプルインジェクションして分析した。

【0489】

２．４ 液体クロマトグラフィー条件及び分析ソフトウェア
液体クロマトグラフィーシステムは、ＬＣ－２０ＡＤ ＵＦＬＣ高速液体クロマトグラフィーシステムである。質量分析システムは、エレクトロスプレーイオン源(ＥＳＩ)を装着したＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ４０００トリプル四重極型質量分析計(アプライドバイオシステムズ社，カナダ)である。液体クロマトグラフ質量分析計および定量分析を制御するためのソフトウェアは、アナリスト１．６(アプライドバイオシステムズ社，カナダ)であり、薬物動態学パラメーターは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ(ｖｅｒｓｉｏｎ ５．２，Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，加拿大)ノンコンパートメントモデルを用いて解析した。

【0490】

２．５ 標準及び品質保証溶液の準備
測定待ち化合物をジメチルスルホキシドに溶解して濃度が１ｍｇ／ｍＬである貯蔵液を調合し、５０％アセトニトリルで希釈して一連の濃度が１０、３、１、０．３、０．１、０．０３及び０．０１μｇ／ｍＬである希釈標準溶液、及び一連の品質保証標準溶液(８、０．５及び０．０３μｇ／ｍＬ)を得た。標準溶液５μＬとブランク血漿基質４５μＬとを均一に混合し、標準曲線の各濃度ポイントの標準溶液(１０００、５００、２００、１００、１０、５、２及び１ｎｇ／ｍＬ)及び品質保証標準溶液(血漿サンプル８００、５０及び３ｎｇ／ｍＬ)を得た。

【0491】

内標であるトルブタミド固体粉末をジメチルスルホキシドに溶解して１ｍｇ／ｍＬの貯蔵液を調合した。貯蔵液を１００％アセトニトリルで希釈し、タンパク質沈殿剤として２００ｎｇ／ｍＬの溶液を得た。

【0492】

３．実験結果
表６ 本発明化合物の薬物動態学パラメータ結果

【表6】

【0493】

以上の表に示しているデータから、本発明化合物は、薬物動態吸収のよい薬物動態学特徴を有することが分かる。

【0494】

実施例７、化合物のｈＥＲＧカリウムチャネル電流に対する阻害効果の測定
１．要旨
電気生理マニュアルパッチクランプを用いてＨ０７、Ｈ１２、Ｈ１４、Ｈ２５、Ｈ３０、Ｈ３９、Ｈ４４化合物のｈＥＲＧカリウムチャネルに対する作用を検出し、本発明化合物の初歩的な心臓安全性を研究した。

【0495】

２．実験スキーム
２．１ 化合物の調合
測定化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、１０、３．３、１．１、０．３７ｍＭの母液を配置した。次に、細胞外液を用いて二次希釈し、最終の測定溶液濃度が３０、１０、３．３、１．１、０．３７μＭであった。

【0496】

２．２ 試薬の準備
細胞外液：塩化ナトリウム１３０ｍＭ、塩化カリウム４ｍＭ、塩化カルシウム１．８ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、グルコース１０ｍＭ、４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸(ｐＨ７．４)１０ｍＭ
細胞内液：塩化カリウム１３０ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、エチレングリコールジエチルエーテルジアミン四酢酸５ｍＭ、アデノシン三リン酸５ｍＭ及び４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸(ｐＨ７．２)１０ｍＭ
細胞培地組成：ダルベッコ培養液(Ｇｒａｎｄ Ｔｕｒｋ Ｉｓｌａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社，１１３３００３２)、１５％のウシ胎児血清(シグマ，Ａ１５－１０１，米国)、１％のペニシリン－ストレプトマイシン(Ｂｉｏｗｅｓｔ社，Ｌ００２２－１００)

【0497】

２．３ 電気生理マニュアルパッチクランプシステムの実験スキーム
ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルを過剰発現するＨＥＫ２９３細胞(ニューヨーク大学医学部ＭｏｈａｍｅｄＢｏｕｔｊｄｉｒ博士ラボ－南通科瑞斯から由来する)をダルベッコ培養液／１５％のウシ胎児血清／１％のペニシリン－ストレプトマイシンからなる培地を使用して３７℃、５％ＣＯ２培養ボックスに培養した。実験中、細胞を倒立顕微鏡用ステージに組み込んだ細胞浴槽に移し、細胞外液を灌流して５分間安定させ、細胞を沈殿させてから実験を開始した。ＨＥＫＡＥＰＣ－１０パッチクランプ放大器及びＰＡＴＣＨＭＡＳＴＥＲ収集システム(ＨＥＫＡ，Ｄ－６７４６６ Ｌａｍｂｒｃｈｔ，ファルツ，ドイツ)を用いて膜電流を記録した。すべての実験は、室温(２２～２４°Ｃ)で完成した。実験中、Ｐ－９７マイクロピペットプラー(Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，ノバト，カナダ９４９４９)を用いてキャピラリー(ＢＦ１５０－１１０－１０)を引っ張った。キャピラリーの内径は、１～１．５ｍｍであり、内液を満たした後の水力抵抗が２～４ＭΩであった。

【0498】

実験は、全細胞レコーディングモデルにより行い、以下の電気生理刺激スキームを従い、電流値を記録した。まず、膜電圧を－８０ｍＶにクランプし、細胞に+２０ｍＶ電圧刺激を２秒間与え、ｈＥＲＧカリウムチャネルを活性化し、－５０ｍＶまで５秒間再分極し、外向きテール電流が生じ、刺激頻度が１５秒ごとに１回であった。電流値は、テール電流のピーク値であった。実験中、全細胞レコーディングモデルによりチャネル電流を記録した。まず、細胞外液(約２ｍｌ毎分)を灌流して引き続き記録し、電流安定(５分間内電流減衰(稼動－低減)が５％より小さい)を待ち、この時、テール電流のピーク値が対照電流値であった。次に、測定待ち薬物を含む細胞外液を灌流して、薬物のｈＥＲＧ電流に対する阻害作用が安定状態となるまで引き続き記録し、この時、テール電流のピーク値が薬物添加後の電流値であった。安定状態となった後、細胞外液で灌流して洗った後にｈＥＲＧ電流が回復すれば、他の濃度または薬物を引き続き灌流して測定してもよい。測定待ち薬物を含む溶液を用いて、濃度の低いものから高いものの順に灌流して電流値を記録した。ＰＡＴＣＨＭＡＳＴＥＲＶ２Ｘ６０(ＨＥＫＡ，Ｄ－６７４６６ Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ，ファルツ，ドイツ)を用いてデータ収集を行い、奧閏捷８．５(奧閏捷實驗室社，ノーサンプトン，英国)ソフトウェアを用いて解析及び統計を行った。

【0499】

３． 結果
本発明化合物のｈＥＲＧに対する電流阻害のＩＣ_５０は、以下の表７に示す。表に示しているデータから分かるように、本発明化合物は、ｈＥＲＧに対する電流阻害作用が弱く、安全性がよい。

【0500】

表７ 本発明化合物のｈＥＲＧに対する電流阻害効果

【表7】

【0501】

実施例８、本発明化合物の急性毒性試験
1. 要旨
２０～２２ｇの８週齢の半分ずつの雄性と雌性ＩＣＲマウス(北京維通利華実験動物技術社)を実験動物として、実施例Ｈ０７化合物、実施例Ｈ１２化合物、実施例Ｈ１４化合物、実施例Ｈ２５化合物、実施例Ｈ３０化合物、実施例Ｈ３９化合物、実施例Ｈ３４化合物を１回経口投与し、１４日間連続的に観察し、かご周りの状態観察、毎日の体重量り及びエンドポイントでの病理検査を含んだ。

【0502】

２．実験スキーム
２．１ 実験用化合物
実施例Ｈ０７化合物、実施例Ｈ１２化合物、実施例Ｈ１４化合物、実施例Ｈ２５化合物、実施例Ｈ３０化合物、実施例Ｈ３９化合物、実施例Ｈ３４化合物。

【0503】

２．２ 化合物の調製
一定量の化合物を量って、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースに溶解し、均一的な溶液を調製した。

【0504】

２．３ 操作
上げ下げ法でマウスが実施例化合物を１回経口投与した後の急性毒性を観察し、各薬量群に１０匹のマウスを有した。投与薬量は、１００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇであり、投与体積は、１０ｍｌ／ｋｇであった。

【0505】

２．４ 実験統計
各薬量の動物の死亡率により、ブリスソフトウェアでＬＤ_５０を計算した。

【0506】

２．５ 実験結果
投与した後、１４日間連続的に観察し、全ての投与群の動物は、生存し、体重が正常に増加し、異常状態がなかった。１４日間の観察期間が完了した後、全ての動物を安楽死にして肉眼解剖検査を行い、体表に明らかな異常がなく、胸腔、腹腔、骨盤腔、頭蓋腔に目に見える病変がなかった。

【0507】

本実験条件で、本発明化合物は、マウスの経口投与後のＬＤ_５０>１０００ｍｇ／ｋｇであり、安全性がよい。

【0508】

以上に述べたのは単なる本発明のよりよい実施例にすぎず、本発明を制限するものではなく、本発明の旨と原則の範囲内で行ったいずれの変更、同等の交換、改良などはいずれも本発明の保護請求する範囲内にある。