(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-03-30
(45)【発行日】2023-04-07
(54)【発明の名称】結晶多形および医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/7056 20060101AFI20230331BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20230331BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230331BHJP
C07H 19/056 20060101ALN20230331BHJP
【ＦＩ】
A61K31/7056
A61P11/00
A61P43/00 105
C07H19/056
【請求項の数】
8
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2021142305
(22)【出願日】2021-09-01
(62)【分割の表示】P 2021062805の分割
【原出願日】2016-12-16
(65)【公開番号】P2021191777
(43)【公開日】2021-12-16
【審査請求日】2021-09-01
(31)【優先権主張番号】15201223.3
(32)【優先日】2015-12-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】514162852
【氏名又は名称】ガレクト・バイオテック・エイビイ
(74)【代理人】
【識別番号】100098394
【弁理士】
【氏名又は名称】山川 茂樹
(74)【代理人】
【識別番号】100153006
【弁理士】
【氏名又は名称】小池 勇三
(72)【発明者】
【氏名】グラヴェル，リーズ
(72)【発明者】
【氏名】ピーダスン，アナス
【審査官】神谷 昌克
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１５－５３５２３３（ＪＰ，Ａ）
【文献】平山令明編著，有機化合物結晶作製ハンドブック －原理とノウハウ－，2008年，p.17-23,37-40,45-51,57-65
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｈ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒトの肺線維症の治療用の医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物
【化1】
前記式（Ｉ）の化合物は、水和物としての３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドであり、下図のＸＲＰＤディフラクトグラムで確認される結晶多形の形態５を有する、医薬組成物。
【請求項2】
前記結晶多形は、呼吸可能な範囲の粒径を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
２０ｍｇの量の前記結晶多形は、７．７ｍｇのＦＰＤ（微粒子投与量）、６３％のＦＰＦ（微細粒子画分）、２．３μｍのＭＭＡＤ（平均質量空気動力学径）、および２．３μｍのＧＳＤ（幾何標準偏差）を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記結晶多形は、ヒトの肺組織の最狭部に到達可能な大きさに顕微溶液化されている、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
薬学的に許容可能な添加剤をさらに含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記医薬組成物が肺内投与用ネブライザーに使用される、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記結晶多形の形態５を、
ａ）３００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドの非晶形に２．５ｍＬの水を添加することによって得るか、または
ｂ）１００ｍｇの非晶形としての３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドに８００μＬの水を添加して、スラリーを作製し、前記スラリーに対して、室温と４０℃を４時間サイクルでくり返す温度サイクルを６～７日間実施し、前記スラリーをろ過し、周囲温度で乾燥し、次いで２～３時間、真空下で乾燥させることによって得る、
ことを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項8】
前記結晶多形を、逆溶媒として水を用いた顕微溶液化（湿式研磨）によって得ることを含む、請求項１～６のいずれかに一項に記載の医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドの結晶多形に関する。
【背景技術】
【0002】
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は世界的に健康に対する重大な負担となっている。これは原因不明の慢性疾患で、急性肺損傷をくり返すことで進行性線維症が引き起こされ、肺構造の破壊、肺機能の低下につながり、最終的に呼吸不全や死に至る。特発性肺線維症（ＩＰＦ）は肺の線維症の典型的かつ最も一般的な原因であるものの、数多くの呼吸器疾患が肺線維症に進行する可能性があり、肺線維症は通常、予後が悪い。診断から死亡までの期間の中央値は２．５年で、ＩＰＦの発症率と有病率は増え続けている。効果的な治療が存在しない数少ない呼吸器状態のひとつであり、また疾患の進行を予測する信頼できるバイオマーカーが存在しない。肺線維症に至る機序は不明だが、未知の原因による反復性上皮損傷の結果として生じる異常な創傷治癒が軸となっている。ＩＰＦは、形質転換増殖因子β１（ＴＧＦ－β１）などの線維形成サイトカインに高い活性化反応を示す、線維芽細胞／筋線維芽細胞を含む線維芽細胞の病巣を特徴とする。特発性肺線維症の治療薬に対しては、大きなアンメットニーズが存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【文献】米国特許出願公開第２０１４／０１２１１７９号明細書
【文献】国際公開第２０１４／０６７９８６号
【文献】米国特許第５，５０３，１４４号明細書
【文献】米国特許第５，４５８，１３５号明細書
【文献】米国特許第６，０６５，４７２号明細書
【文献】米国特許出願公開第２００４００８９２９５号明細書
【文献】米国特許出願公開第２００５００５６２７４号明細書
【文献】米国特許出願公開第２００６００５４１６６号明細書
【文献】米国特許出願公開第２００６００９７０６８号明細書
【文献】米国特許出願公開第２００６０１０２１７２号明細書
【文献】米国特許出願公開第２００８００６０６４０号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１１０１５５７６８号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１２０１６７８７７号明細書
【非特許文献】
【0004】
【文献】Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｈｉｃｋｅｙ，Ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ ２０１１
【発明の概要】
【0005】
３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドは白色から灰色がかった白色の結晶性固体で、６つの結晶多形と１つの非晶形が確認されている。
【0006】
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物の結晶多形に関する。
【0007】
【化1】
【0008】
式（Ｉ）の化合物は３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドであり、ＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）ディフラクトグラムピークリストで確認される結晶多形の形態１を有する。
【0009】
【表1】
【0010】
さらに、３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドの結晶多形の形態１は図１または図２のＸＲＰＤディフラクトグラムで確認できる。
【0011】
本発明のさらなる態様において、３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドの結晶多形は特定の形態１であり、水和結晶形である。この水和物は化学量論的水和物でなく、むしろチャネル水和物である。形態１は合成時には乾燥しているが、のちに水分を取り込み、約３～５％の水分量で平衡化する。形態１は安定しており、時間の経過とともに他の形態に変化しない。加えて形態１は微粉化によってさらに処理を行うことができ、これは、肺、特に肺組織の最狭部、すなわち細気管支や肺胞への乾燥粉末送達に使用する組成物を調整する際に非常に役立つ。
【0012】
さらなる態様において、本発明は本発明の結晶多形と、任意選択で、薬学的に許容可能な添加剤とを含む医薬組成物に関する。
【0013】
またさらなる態様において、本発明は３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを有機溶媒に懸濁または溶解させるステップと、次いで温度サイクル、急速冷却、もしくは蒸発、またはその組み合わせによって形態１を作製するステップとを含む本発明の結晶多形を作製するプロセスに関する。
【0014】
さらなる態様において、本発明は、有機溶媒中の３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドの溶液を噴霧乾燥させるステップと、式（Ｉ）の非晶質化合物を回収するステップとを含む、式（Ｉ）
【0015】
【化2】
【0016】
の化合物の非晶形を調製するプロセスに関する。
【0017】
またさらなる態様において、本発明は、肺線維症の治療に効果的な本発明の結晶多形の一定量をヒトの肺組織の最狭部に投与するステップを含む、ヒトにおける肺線維症の治療方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1】形態１のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図2】形態１のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図3】形態２のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図4】形態３のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図5】形態４のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図6】形態５のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図7】形態６のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図8】微粉化した形態１のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図9】微粉化した形態１のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図10】微粉化した形態１のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【発明を実施するための形態】
【0019】
式（Ｉ）の化合物は３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドという化学名（ＩＵＰＡＣ）を有する。
【0020】
式（Ｉ）の化合物は、特許文献１または特許文献２に記載のように調製することができ、この場合、非晶質固体が生成される。
【0021】
本発明は次の式（Ｉ）の化合物の結晶多形に関する。
【0022】
【化3】
【0023】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドであり、ＸＲＰＤディフラクトグラムピークリストで確認される結晶多形の形態１を有する。
【0024】
【表2】
【0025】
式（Ｉ）の化合物は３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドであり、図１のＸＲＰＤディフラクトグラムで確認される結晶多形の形態１を有する。
【0026】
式（Ｉ）の化合物は３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドであり、図２のＸＲＰＤディフラクトグラムで確認される結晶多形の形態１を有する。
【0027】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は水和物としての３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドである。
【0028】
さらなる実施形態において、３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド水和物は３～５％の水分（重量％）を含む。
【0029】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、それぞれ図３～７のＸＲＰＤディフラクトグラムで確認される形態２、３、４、５、または６から選択される３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドである。形態５（図６）は、安定しており、肺内投与用ネブライザーに使用するのに好適であるため、とりわけ興味深い。
【0030】
またさらなる実施形態において、結晶多形は微粉化結晶多形などの乾燥粉末である。これは例えば微粉化した形態１である。
【0031】
さらなる実施形態において、形態１などの結晶多形は、ヒトの肺組織の最狭部、例えば細気管支や肺胞に到達可能な大きさに微粉化されている。
【0032】
さらなる態様において、本発明はヒトの肺線維症の治療方法に使用する本発明の結晶多形に関する。好ましくは、肺線維症の治療に使用する結晶多形は形態１および５から選択され、通常は形態１である。
【0033】
またさらなる態様において、本発明は、本発明の結晶多形と、任意選択で、薬学的に許容可能な添加剤とを含む医薬組成物に関する。通常、化合物に用いられる結晶多形は、微粉化乾燥粉末などの乾燥粉末としての形態１のみ、またはラクトースなどの添加剤と混合した形態１である。
【0034】
さらなる態様において、本発明は、形態１などの本発明の結晶多形を含むＤＰＩに関する。ある実施形態において、形態１などの結晶多形は、ヒトの肺組織の最狭部、例えば細気管支や肺胞に到達可能な大きさに微粉化されている。さらなる実施形態において、ＤＰＩはヒトの肺線維症の治療方法に使用する形態１の結晶多形を含む。またさらなる実施形態において、ＤＰＩは単回投与または複数回投与のＤＰＩ吸入器である。特定の一実施形態において、乾燥粉末吸入器はＲＳ０１ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒ（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ）である。
【0035】
別の態様は、３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを有機溶媒に懸濁または溶解させるステップと、次いで温度サイクル、急速冷却、もしくは蒸発、またはその組み合わせによって形態１を作製するステップとを含む本発明の結晶多形の形態１を作製するプロセスに関する。出発物質として用いられる化合物３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドは、上記プロセスで形態１を生成するため、非晶形または任意の結晶形であってよい。さらなる実施形態において、有機溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ヘキサン、およびジイソプロピルエーテル、ならびにそれらの混合物から選択される。
【0036】
さらなる態様は、有機溶媒中の３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドの溶液を噴霧乾燥させるステップと式（Ｉ）の非晶質化合物を回収するステップとを含む、式（Ｉ）
【0037】
【化4】
【0038】
の化合物の非晶形を調製するプロセスに関する。出発物質として用いられる化合物３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドは、上記プロセスで溶解化合物から非晶形を生成するため、任意の結晶形であってよい。さらなる実施形態において、有機溶媒は、アセトン：水が５０：５０～８０：２０などのアセトンと水の混合物から選択される。またさらなる実施形態において、溶解化合物は、０．５～２０重量％の供給濃度、例えば１～１０重量％、例えば２～７重量％、例えば約３．５重量％の供給濃度で乾燥チャンバーに導入される。さらなる実施形態において、乾燥チャンバーの流入口の乾燥ガス温度は１２０～１６０℃、例えば１４０～１５０℃、例えば約１４４℃の乾燥ガスである。またさらなる実施形態において、乾燥チャンバーの流出口の乾燥ガス温度は６０～９０℃、例えば７０～８０℃、例えば約７５℃である。さらなる実施形態において、乾燥チャンバーでの乾燥時間は３０～１２０分間、例えば４５～７５分間、例えば約５０分間である。
【0039】
またさらなる態様において、本発明は、肺線維症の治療に効果的な本発明の結晶多形、例えば形態１または５の一定量をヒトの肺組織の最狭部に投与するステップを含む、ヒトにおける肺線維症の治療方法に関する。
【0040】
さらなる実施形態において、肺線維症は特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。
【0041】
さらなる実施形態において、投与は乾燥粉末吸入器によって行う。通常、単回投与または複数回投与のＤＰＩ吸入器を用いる。特定の一実施形態において、乾燥粉末吸入器はＲＳ０１ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒ（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ）である。
【0042】
式（Ｉ）の化合物の結晶多形、通常は形態１を乾燥粉末として製剤化する場合、これは０．１～２０μｍの平均質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）、例えば０．５～１０μｍ、例えば１～５μｍ、通常は２～３μｍのＭＭＡＤから選択される好適な粒径であってよい。選択された範囲は、これらの範囲外の粒径の存在を排除するものではないが、選択された範囲は、本明細書に記載の所望の効果をもたらす範囲となる。
【0043】
またさらなる実施形態において、肺組織の最狭部は細気管支や肺胞である。
【0044】
さらなる実施形態において、１日１回用量は０．１５～５０ｍｇ、例えば０．１５～０．５０ｍｇ、０．５０～０．７５ｍｇ、０．７５～１．２５ｍｇ、１．２５～１．５ｍｇ、１．５～１．７５ｍｇ、１．７５～２ｍｇ、２～２．２５ｍｇ、２．２５～２．５ｍｇ、２．５～２．７５ｍｇ、２．７５～３ｍｇ、３～５ｍｇ、５～７ｍｇ、７～８ｍｇ、８～１０ｍｇ、１０～２０ｍｇ、および２０～５０ｍｇである。１．５～２０ｍｇの１日１回用量であれば、ＢＡＬ（気管支肺胞洗浄）液もしくはマクロファージ、またはその両方における式（Ｉ）の活性化合物の濃度が１ｎＭ～５００μＭとなる。特に、１．５～２０ｍｇの１日１回用量であれば、ＢＡＬ（気管支肺胞洗浄）液もしくはマクロファージ、またはその両方における式（Ｉ）の活性化合物の濃度が１ｎＭ～１００μＭとなる。より好ましくは１０ｎＭ～１０μＭ、またはさらに好ましくは１００ｎＭ～１μＭの濃度であれば、１～１０ｍｇ、例えば１～３ｍｇまたは３～１０ｍｇ、例えば１～３ｍｇの１日１回用量で提供できる。これ以外にＢＡＬ液における式（Ｉ）の活性化合物の好ましい濃度は、１０ｎＭ～１０μＭ、例えば１００ｎＭ～１０μＭ、通常は５００ｎＭ～１０μＭ、例
えば最大４μＭである。これ以外にマクロファージにおける式（Ｉ）の活性化合物の好ましい濃度は、１～５００μＭ、例えば１０～２５０μＭ、通常は５０～２００μＭ、例えば最大１００μＭである。
えば最大４μＭである。これ以外にマクロファージにおける式（Ｉ）の活性化合物の好ましい濃度は、１～５００μＭ、例えば１０～２５０μＭ、通常は５０～２００μＭ、例えば最大１００μＭである。
【0045】
またさらなる実施形態において、治療は長期治療である。
【0046】
本明細書で使用する「治療」および「治療すること」は、疾患または障害などの状態と闘うことを目的とした患者の管理およびケアを意味する。この用語は、患者が苦しんでいる特定の状態に対するあらゆる種類の治療、例えば、症状もしくは合併症を軽減するため、疾患、障害、もしくは状態の進行を遅延させるため、症状および合併症を軽減もしくは緩和するため、ならびに／または疾患、障害、もしくは状態を癒すもしくは排除するため、ならびに状態を予防するための活性化合物の投与を含むものであり、予防は、疾患、状態、または障害と闘うことを目的とした患者の管理およびケアとして理解され、症状または合併症の発症を予防するための活性化合物の投与を含むことを意図する。治療は長期的に行われる。治療対象は、肺線維症などの肺の線維症と診断されたヒトである。
【0047】
本明細書で使用する本発明の式（Ｉ）の化合物の「肺線維症の治療に効果的な一定量」という用語は、肺線維症およびその合併症の臨床症状を癒す、軽減する、または部分的に抑止するのに十分な量を意味する。各目的に対する効果的な量は、疾患または損傷の重症度、および対象者の体重や全身状態によって異なる。適切な投与量の決定は、値のマトリックスを作成し、マトリックス中の異なる点を試験することにより、日常的な実験を用いて実現でき、これはすべて、訓練を受けた医師または獣医師の通常の技能の範囲内であることが理解されよう。
【0048】
本明細書で使用する「薬学的に許容可能な添加剤」は、当業者が本発明の化合物を製剤化して医薬組成物を形成する際に使用することを検討するであろう担体、賦形剤、希釈剤、補助剤、着色料、香料、防腐剤などを含むことを意図するがこれに限定されない。
【0049】
本発明の組成物中で使用できる補助剤、希釈剤、賦形剤、および／または担体は、式（Ｉ）の化合物および医薬組成物の他の成分と適合性があるという意味において薬学的に許容可能であり、その受領者にとって有害でないはずである。好ましくは、組成物はアレルギー反応などの有害反応を引き起こす可能性のある物質を含有しないものとする。本発明の医薬組成物に使用できる補助剤、希釈剤、賦形剤、および担体は当業者に周知である。
【0050】
上述のように、本明細書で開示する組成物、特に医薬組成物は、本明細書で開示する化合物に加え、少なくとも１つの薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤、賦形剤、および／または担体をさらに含む。一実施形態において、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物のみを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、上記少なくとも１つの薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤、賦形剤、および／または担体を１～９９重量％と、本明細書で開示する式（Ｉ）の化合物１～９９重量％とを含む。活性成分と薬学的に許容可能な補助剤、希
釈剤、賦形剤、および／または担体とを合わせた量は、組成物、特に医薬組成物の１００重量％（１００ｗ／ｗ％）を超えることはできない。本発明に従って、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物のみ（すなわち式（Ｉ）の化合物が１００ｗ／ｗ％）で構成されるか、または式（Ｉ）の化合物の１～９０ｗ／ｗ％、例えば２～２０ｗ／ｗ％、例えば３ｗ／ｗ％混合物、もしくは式（Ｉ）の化合物の１０ｗ／ｗ％混合物を含んでよい。通常、３ｗ／ｗ％混合物は、３ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物と９７ｗ／ｗ％のラクトース担体を含む医薬組成物である。通常、１０ｗ／ｗ％混合物は、１０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物と９０ｗ／ｗ％のラクトース担体を含む医薬組成物である。
釈剤、賦形剤、および／または担体とを合わせた量は、組成物、特に医薬組成物の１００重量％（１００ｗ／ｗ％）を超えることはできない。本発明に従って、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物のみ（すなわち式（Ｉ）の化合物が１００ｗ／ｗ％）で構成されるか、または式（Ｉ）の化合物の１～９０ｗ／ｗ％、例えば２～２０ｗ／ｗ％、例えば３ｗ／ｗ％混合物、もしくは式（Ｉ）の化合物の１０ｗ／ｗ％混合物を含んでよい。通常、３ｗ／ｗ％混合物は、３ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物と９７ｗ／ｗ％のラクトース担体を含む医薬組成物である。通常、１０ｗ／ｗ％混合物は、１０ｗ／ｗ％の式（Ｉ）の化合物と９０ｗ／ｗ％のラクトース担体を含む医薬組成物である。
【0051】
平均質量空気動力学径（ＭＭＡＤ）が０．１～２０μｍ（マイクロメートル）である粒子は末端気管支や肺胞領域に付着する可能性が高いことが、当業者には周知である。この粒径範囲は、物質の一部分が上気道にも付着するため、多くの適応症で肺への薬物送達に理想的である（非特許文献１第１３章参照）。
【0052】
非特許文献１、特に第１３、１４、および１５章によれば、式（Ｉ）の化合物などの化合物を肺への薬物送達用に製剤化する方法は当業者に周知である。
【0053】
乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は患者の肺に投薬するものとして周知である。本発明で使用するのに好ましいＤＰＩはＰｌａｓｔｉａｐｅ（本社：イタリア・オズナーゴ）製単回投与乾燥粉末吸入器、具体的にはＲＳ０１ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒである。
【0054】
現在のＤＰＩデザインには事前計量式吸入器と装置計量式吸入器があり、いずれも、患者の吸気のみによって、または何らかの動力補助によって駆動できる。事前計量式ＤＰＩは、事前に計量した用量または何らかのユニット（例えば、ブリスターやカプセルなどの空洞に入った単回または複数回分）の用量分画を含み、これを後から製造中に、または使用前に患者が装置に挿入する。その後、患者は事前計量されたユニットからその用量を直接吸入しても、またはチャンバーに移してから吸入してもよい。装置計量式ＤＰＩは、複数回投与に十分な製剤を収容する内部リザーバーを有し、患者が作動させると装置自体が計量する。ＤＰＩデザインは多様で、その多くがデザインに特有の特徴を有しており、使用を助ける情報を作成するうえで課題がある。ＤＰＩデザインにかかわらず最も重要な特性は、用量の再現性と粒径分布である。使用期限までこうした品質を維持し、患者使用条件下での使用期間を通じて装置の機能性を保証することは、おそらく最も大変な課題であろう。
【0055】
加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）は本発明の式（Ｉ）の化合物を送達するのに好適な装置である可能性もあり、非特許文献１の第８章に記載されている。
【0056】
したがって、非エアロゾルの呼吸作動式乾燥粉末吸入器が何種類か提供されている。例えば、Ｂａｃｏｎの特許文献３は呼吸作動式乾燥粉末吸入器を提示している。この装置は、乾燥粉末薬剤を収容するための乾燥粉末リザーバーと、リザーバーから個別の量で粉末薬剤を取り出すための計量チャンバーと、患者が吸入した時に、取り出した粉末薬剤をマウスピースを介して同伴する吸入口とを含む。
【0057】
特許文献４は、患者が連続的に吸入する薬剤のエアロゾル化用量を製造する方法および装置を開示している。この方法は、まず、あらかじめ選択した量の薬剤を所定量のガス、通常は空気中に分散させるステップを含む。分散は液体または乾燥粉末を用いて行うことができる。方法は、実質的にエアロゾル化用量全体をチャンバーに流入させるやり方であり、このチャンバーは最初に空気で満されており、マウスピースを介して周囲に開放されている。エアロゾル化薬剤がチャンバーに移った後に、患者は１回の呼吸で用量全体を吸入する。
【0058】
特許文献５は、薬理学的に活性な化合物を収容するハウジングと、ハウジングに延びる流出口を有し、使用者が吸入して気流を生成できる導管と、化合物の用量を導管に送達する投与ユニットと、上記気流に同伴される粉末凝集体の分散を助ける上記導管内に配置されたバッフルとを備える粉体吸入装置を開示している。
【0059】
使用する吸入器がエアロゾルか非エアロゾルかにかかわらず、投与した乾燥粉末薬剤の粒子が、吸入時に患者の肺の気管支領域に薬剤が適切に浸透できるよう十分に小さいことが最も重要である。しかしながら、乾燥粉末薬剤は非常に小さな粒子からなり、ラクトースなどの担体を含む組成物に含有させることが多いため、投与する前に、薬剤の規定外の凝集体または凝塊が無作為に生じる。そのため、好ましくは、呼吸作動式乾燥粉末吸入器に、薬剤の吸入前に薬剤または薬剤および担体の凝集体を崩壊させる手段を提供することが見いだされている。
【0060】
Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社は１９９７年に、ソフトミスト吸入器型の機械式ネブライザーであるＲｅｓｐｉｍａｔという名称の新技術を提供した。この機械式ネブライザーはガス噴霧剤も電力も不要で、手で操作する。もうひとつの機械式ネブライザーは、マーケット大学（Ｍａｒｑｕｅｔｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）のチームが開発した人力ネブライザーである。このネブライザーは、電気コンプレッサーで作動させることができるが、患者の肺にミストを供給する単純な機械式ポンプにも適している。電動式のこの他のネブライザーに、とりわけＰＡＲＩ社、Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ社、オムロン社、Ｂｅｕｒｅｒ社、Ａｅｒｏｇｅｎ社が開発した振動メッシュ技術に基づく超音波式ネブライザー、またはとりわけオムロン社およびＢｅｕｒｅｒ社が開発した高周波超音波を発生する電子発振器に基づく超音波式ネブライザーがある。その他の電動として、噴霧器としても知られるジェットネブライザーがある。
【0061】
さらなる実施形態において、ネブライザーは、機械式ネブライザー、例えばソフトミスト吸入器または人力ネブライザーから選択される。別の実施形態において、ネブライザーは、電動式ネブライザー、例えば超音波振動メッシュ技術に基づくネブライザー、ジェットネブライザー、または超音波式ネブライザーから選択される。特に好適なネブライザーは、振動メッシュ技術に基づくネブライザー、例えばＰＡＲＩ社製のｅＦｌｏｗである。
肺線維症、特にＩＰＦを治療する際、細気管支や肺胞などの肺組織の最狭部において、治療薬の十分に高い局所濃度を得ることが重要である。さらに、治療薬が肺組織の作用部位において適切な滞留時間を得ることが重要である。とはいえ、肺線維症、特にＩＰＦの患者にとって咳は主要な症状であり、この症状は刺激物が肺に入り込むと悪化しやすい。しかしながら、電動式ネブライザーなどのネブライザーを用いて化合物を送達すると、肺にいかなる刺激も与えることなく、肺の最小区画に化合物を送達できるため、特に有益である。これらのような関連するネブライザーシステムは、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、および特許文献１３に記載されており、これらはすべて参照により本明細書に援用される。その他の好適なネブライザーは、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社製Ｔｙｖａｓｏ吸入システム、Ｇｉｌｅａｄ社製Ａｌｌｅｒａネブライザーシステム、Ｐｈａｒｍａｘｉｓ社製Ｂｒｏｎｃｈｉｔｏｌ吸入器、ＧＳＫ社製Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ、Ａｃｔｅｌｉｏｎ社製およびＰｒｏｆｉｌｅ Ｐｈａｍａ社製のジェットネブライザーおよび超音波式ネブライザーである。
肺線維症、特にＩＰＦを治療する際、細気管支や肺胞などの肺組織の最狭部において、治療薬の十分に高い局所濃度を得ることが重要である。さらに、治療薬が肺組織の作用部位において適切な滞留時間を得ることが重要である。とはいえ、肺線維症、特にＩＰＦの患者にとって咳は主要な症状であり、この症状は刺激物が肺に入り込むと悪化しやすい。しかしながら、電動式ネブライザーなどのネブライザーを用いて化合物を送達すると、肺にいかなる刺激も与えることなく、肺の最小区画に化合物を送達できるため、特に有益である。これらのような関連するネブライザーシステムは、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、および特許文献１３に記載されており、これらはすべて参照により本明細書に援用される。その他の好適なネブライザーは、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社製Ｔｙｖａｓｏ吸入システム、Ｇｉｌｅａｄ社製Ａｌｌｅｒａネブライザーシステム、Ｐｈａｒｍａｘｉｓ社製Ｂｒｏｎｃｈｉｔｏｌ吸入器、ＧＳＫ社製Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ、Ａｃｔｅｌｉｏｎ社製およびＰｒｏｆｉｌｅ Ｐｈａｍａ社製のジェットネブライザーおよび超音波式ネブライザーである。
【0062】
プロセスのさらなる実施形態を、本明細書の実験の項で説明する。個々のプロセスおよび各出発物質は実施形態を構成し、これら実施形態は実施形態の一部を形成し得る。
【0063】
上記実施形態は、本明細書に記載する態様のいずれか１つ（例えば、「治療方法」、「医薬組成物」、「薬剤として使用する化合物」、または「方法で使用する化合物」）、および本明細書に記載する実施形態のいずれか１つを指すものとして理解されるが、ある実施形態が本発明の１つまたは複数の特定の態様に関するものであることが明記されていない場合はこの限りではない。
【0064】
本明細書に引用する刊行物、特許出願、および特許を含むすべての引用文献は、各引用文献が参照によって本明細書に個別にかつ具体的に援用されており、なおかつ本明細書にその全体が記載されている場合と同程度に、参照によって本明細書に援用されるものとする。
【0065】
本明細書で使用するすべての見出しおよび小見出しは、便宜的に本明細書で使用しているにすぎず、いかなる形でも本発明を限定するものとして解釈してはならない。
【0066】
あらゆる可能なバリエーションでの上記要素のいかなる組み合わせも、本明細書に別途記載がない限り、または文脈から別途明らかに否定されない限り、本発明に包含される。
【0067】
本発明を説明する文脈で使用する用語「ある（ａ、ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および同様の指示対象は、本明細書に別途記載がない限り、または文脈から明らかに否定されない限り、単数と複数の両方を包含するものと解釈されるものとする。
【0068】
本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書に別途記載がない限り、その範囲に入る別個の値について個々に言及するのを簡略化した方法として用いており、別個の値は、本明細書に個々に列挙するのと同じように、本明細書に援用される。別途記載がない限り、本明細書で提供するすべての正確な値は、対応する近似値を表す（例えば、特定の因子または測定に対して与えられたすべての正確な例示的値は、必要に応じて、「約（ａｂｏｕｔ）」で修飾された対応する近似値も提供するとみなし得る）。
【0069】
本明細書に記載するすべての方法は、本明細書に別途記載がない限り、または文脈から別途明らかに否定されない限り、任意の好適な順序で実施できる。
【0070】
本明細書におけるあらゆる例示、または例示を意味する語句（例えば「～など（ｓｕｃｈ ａｓ）」の使用は、単に本発明をより明瞭にすることを意図しており、別途記載がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。明細書中のいかなる語句も、明示的に述べられていない限り、本発明の実施にいずれかの要素が必須であることを示すものと解釈してはならない。
【0071】
本明細書における特許文献の引用および援用は、便宜的に行っているにすぎず、そうした特許文献の有効性、特許性、および／または執行力に対するいかなる見解も反映していない。
【0072】
１つまたは複数の要素に関して「備える、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を使用する、本発明の任意の態様または実施形態に関する本明細書における説明は、別途記載がない限り、または文脈から明らかに否定されない限り、上記特定の１つまたは複数の要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「を実質的に備える（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」発明の同様の態様または実施形態のための土台を提供することを意図している（例えば、特定の要素を含むと本明細書に説明されている組成物は、別途記載がない限り、または文脈から明らかに否定されない限り、上記要素からなる組成物も説明していると理解されるものとする）。
【0073】
本発明は、適用法で許容される最大限の範囲で、本明細書に提示する態様または請求項に列挙する主題のすべての改変および均等物を含む。
【0074】
以下に、実施例によって本発明をさらに説明するが、これらの実施例は保護の範囲を限定すると解釈してはならない。前述の説明および以下の実施例に開示する特徴は、別々におよびそれらの任意の組み合わせの両方で、その多様な形態で本発明を実現するための材料となり得る。
【0075】
実験
３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドの結晶多形の形態１を製造する現在のプロセスは、エタノールから形態１を生成する粉砕または結晶化を伴う最終精製ステップを含む。
３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドの結晶多形の形態１を製造する現在のプロセスは、エタノールから形態１を生成する粉砕または結晶化を伴う最終精製ステップを含む。
【0076】
３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドの形態１は、次のステップの後に粉砕によって調製できる。
・結晶質または非晶質の３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドをエタノール（３．６ｖｏｌ）に懸濁させる。
・懸濁液を７０±５℃に加熱する。
・混合物を３０分間、７０±５℃で撹拌する。
・混合物を２０±５℃に冷却する。
・８部のエタノール（８×０．７５ｖｏｌ）をろ過し、すすぐ。
・ろ過ケーキを最低１５分間空気吸引する。
・ろ過ケーキを真空、７０℃で空気ブリードを用いて乾燥させ、精製３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを得る。
・結晶質または非晶質の３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドをエタノール（３．６ｖｏｌ）に懸濁させる。
・懸濁液を７０±５℃に加熱する。
・混合物を３０分間、７０±５℃で撹拌する。
・混合物を２０±５℃に冷却する。
・８部のエタノール（８×０．７５ｖｏｌ）をろ過し、すすぐ。
・ろ過ケーキを最低１５分間空気吸引する。
・ろ過ケーキを真空、７０℃で空気ブリードを用いて乾燥させ、精製３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを得る。
【0077】
３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドの形態１は、次のステップの後に結晶化によって調製できる。・結晶質または非晶質の３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドをエタノール（３．５ｖｏｌ）および水（１．５ｖｏｌ）と混合する。
・混合物を６０～９０分間かけて４５～５０℃に加熱する。
・１μｍのフィルターを通して１８～２３℃で混合物を浄化する。
・温度を３０～４０℃（目標３８℃）に調節し、減圧下で混合物を約５ｖｏｌに濃縮する。
・３０～４０℃（目標３８℃）で混合物にエタノール（１０ｖｏｌ）を添加する。
・混合物を約５ｖｏｌに再濃縮する。
・混合物を６５～７５℃（目標７０℃）に加熱し、３０～４０分間撹拌する。
・少なくとも９０分間かけて、混合物を１８～２３℃（目標２０℃）に冷却する。
・混合物を少なくとも４５分間、１８～２３℃（目標２０℃）で撹拌する。
・ろ過ケーキをエタノールで、１８～２３℃（目標２０℃）でろ過し、洗浄する。
・ろ過ケーキを１８～２３℃で乾燥させ、精製３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを得る。
・混合物を６０～９０分間かけて４５～５０℃に加熱する。
・１μｍのフィルターを通して１８～２３℃で混合物を浄化する。
・温度を３０～４０℃（目標３８℃）に調節し、減圧下で混合物を約５ｖｏｌに濃縮する。
・３０～４０℃（目標３８℃）で混合物にエタノール（１０ｖｏｌ）を添加する。
・混合物を約５ｖｏｌに再濃縮する。
・混合物を６５～７５℃（目標７０℃）に加熱し、３０～４０分間撹拌する。
・少なくとも９０分間かけて、混合物を１８～２３℃（目標２０℃）に冷却する。
・混合物を少なくとも４５分間、１８～２３℃（目標２０℃）で撹拌する。
・ろ過ケーキをエタノールで、１８～２３℃（目標２０℃）でろ過し、洗浄する。
・ろ過ケーキを１８～２３℃で乾燥させ、精製３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを得る。
【0078】
最終精製ステップとして粉砕によって生成した形態１材料を用いて多形スクリーンを実施した。多形スクリーンの結果から、３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドについて６つの潜在的な結晶多形があることが示された。各結晶多形（形態１～６）を生成した条件を表２に示す。
【0079】
【表3】
【0080】
・形態１は水和物形態であり、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ヘキサン、およびジイソプロピルエーテルを含む８種類の溶媒で、温度サイクル、急速冷却、および蒸発の実験から作製できる。
【0081】
・形態２はチャネル水和物または吸湿性形態であり、アセトン、アセトン：水（２０％）、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、およびジメチルアセトアミドを含む７種類の溶媒で、温度サイクル、急速冷却、貧溶媒添加、および蒸発実験から作製できる。
【0082】
・形態３は溶媒和物であり、ジクロロメタン、ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトン：水（２０％）、およびジメチルアセトアミド含む９種類の溶媒で、温度サイクル、貧溶媒添加、および蒸発から作製できる。
【0083】
・形態４は溶媒和物であり、２－プロパノールで温度サイクルから作製できる。
【0084】
・形態５は水和物であり、ジメチルスルホキシド、水、水：プロピレングリコール（７５：２５）、および水：ＰＥＧ４００：エタノール（６５：２５：１０）で温度サイクルから作製できる。
【0085】
・形態６は水和物／溶媒和物であり、ジメチルホルムアミドおよびＮ－メチル－２－ピロリドンで、温度サイクルおよび蒸発実験から作製できる。
【0086】
３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドの形態５も、貧溶媒として水を用いて顕微溶液化（湿式研磨）で調製した。
【0087】
３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドの非晶形は、アセトン：水の溶液から噴霧乾燥で調製した。
【0088】
吸入製品で使用するさまざまな形態のｉｎ ｖｉｔｒｏ性能を比較するために、顕微溶液化によって作製した形態５材料と噴霧乾燥によって作製した非晶形について、Ｎｅｗ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）を用いて空気動力学的粒径分布測定（ＡＰＳＤ）を行った。これらを、微粉化した形態１材料から得たＡＰＳＤと比較した。
各ＡＰＳＤ試験のために、２０ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを３号のＨＰＭＣカプセルに充填し、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ社製Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器を用いて作動させた。ＮＧＩの結果を表３に示す。ここから、３つの形態（形態１、形態５、および非晶質）のすべてが、６０％を上回る微細粒子画分（ＦＰＦ）と呼吸可能な範囲のＭＭＡＤ値とを有する許容可能なｉｎ ｖｉｔｒｏエアロゾル性能を有することがわかる。
各ＡＰＳＤ試験のために、２０ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを３号のＨＰＭＣカプセルに充填し、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ社製Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器を用いて作動させた。ＮＧＩの結果を表３に示す。ここから、３つの形態（形態１、形態５、および非晶質）のすべてが、６０％を上回る微細粒子画分（ＦＰＦ）と呼吸可能な範囲のＭＭＡＤ値とを有する許容可能なｉｎ ｖｉｔｒｏエアロゾル性能を有することがわかる。
【0089】
【表4】
【0090】
微粉化した形態１はＩＣＨ条件下で安定しており、表３Ａの結果は、形態１が化学的に
も物理的にも安定していることを示している。不純物の増加はなく、粒径も結晶形も変化
がない。
も物理的にも安定していることを示している。不純物の増加はなく、粒径も結晶形も変化
がない。
【0091】
【表5】
【0092】
【0093】
実施例
形態１の調製
３ｍＬのメタノールを３００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加、または代わりに９００μＬのメタノールを１００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加し、スラリーを作製した。スラリーは室温と４０℃を４時間サイクルでくり返す温度サイクルを約６日間または７日間実施した。試料はろ過し、周囲温度で乾燥させ、次いで約２時間、真空下で乾燥させた。
形態１の調製
３ｍＬのメタノールを３００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加、または代わりに９００μＬのメタノールを１００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加し、スラリーを作製した。スラリーは室温と４０℃を４時間サイクルでくり返す温度サイクルを約６日間または７日間実施した。試料はろ過し、周囲温度で乾燥させ、次いで約２時間、真空下で乾燥させた。
【0094】
形態１は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）での使用が妥当であることを示す好適な特性を有
することがわかった。
することがわかった。
【0095】
形態２の調製
３ｍＬのアセトン：水（２０％）を３００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加、または代わりに３００μＬのアセトン：水（２０％）を１００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加し、スラリーを作製した。スラリーは室温と４０℃を４時間サイクルでくり返す温度サイクルを約６～７日間実施した。試料はろ過し、周囲温度で乾燥させ、次いで約２時間、真空下で乾燥させた。
３ｍＬのアセトン：水（２０％）を３００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加、または代わりに３００μＬのアセトン：水（２０％）を１００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加し、スラリーを作製した。スラリーは室温と４０℃を４時間サイクルでくり返す温度サイクルを約６～７日間実施した。試料はろ過し、周囲温度で乾燥させ、次いで約２時間、真空下で乾燥させた。
【0096】
形態３の調製
２．５ｍＬのメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を３００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加、または代わりに９００μＬのＭＩＢＫを１００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加し、スラリーを作製した。スラリーは室温と４０℃を４時間サイクルでくり返す温度サイクルを約６～７日間実施した。試料はろ過し、周囲温度で乾燥させ、次いで約２～３時間、真空下で乾燥させた。
２．５ｍＬのメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を３００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加、または代わりに９００μＬのＭＩＢＫを１００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加し、スラリーを作製した。スラリーは室温と４０℃を４時間サイクルでくり返す温度サイクルを約６～７日間実施した。試料はろ過し、周囲温度で乾燥させ、次いで約２～３時間、真空下で乾燥させた。
【0097】
形態４の調製
２ｍＬの２－プロパノールを３００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加、または代わりに５００μＬの２－プロパノールを１００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加し、スラリーを作製した。スラリーは室温と４０℃を４時間サイクルでくり返す温度サイクルを約６～７日間実施した。試料はろ過し、周囲温度で乾燥させ、次いで約２～３時間、真空下で乾燥させた。
２ｍＬの２－プロパノールを３００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加、または代わりに５００μＬの２－プロパノールを１００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加し、スラリーを作製した。スラリーは室温と４０℃を４時間サイクルでくり返す温度サイクルを約６～７日間実施した。試料はろ過し、周囲温度で乾燥させ、次いで約２～３時間、真空下で乾燥させた。
【0098】
形態５の調製
２．５ｍＬの水を３００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加、または代わりに８００μＬの水を１００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加し、スラリーを作製した。スラリーは室温と４０℃を４時間サイクルでくり返す温度サイクルを約６～７日間実施した。試料はろ過し、周囲温度で乾燥させ、次いで約２～３時間、真空下で乾燥させた。
２．５ｍＬの水を３００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加、または代わりに８００μＬの水を１００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加し、スラリーを作製した。スラリーは室温と４０℃を４時間サイクルでくり返す温度サイクルを約６～７日間実施した。試料はろ過し、周囲温度で乾燥させ、次いで約２～３時間、真空下で乾燥させた。
【0099】
形態５は、顕微溶液化によって調製し、呼吸可能な範囲の粒径を有する材料を作製することもできる。１０ｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）を１９０ｇの水に懸濁した。懸濁液は、２００μｍの補助処理モジュールと１００μｍの相互作用チャンバーとを備えたＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ社製の高圧ホモジナイザーを用いて処理した。ユニットを約７５０ｂａｒの圧力で操作した。最終ステップとして、材料を噴霧乾燥して、乾燥した形態５材料を単離した。
【0100】
形態５は安定しており、ネブライザーによる投与に特に好適である。
【0101】
形態６の調製
１ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を３００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加、または代わりに２００μＬのＤＭＦを１００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加し、スラリーを作製した。スラリーは室温と４０℃を４時間サイクルでくり返す温度サイクルを約０．５～１日間実施した。溶液となった試料を蒸発させた。試料は真空下で約２時間乾燥させた。あるいは、蒸発ステップ中に沈殿が認められた場合、さらに約１日間温度サイクルを実施し、真空下で約１日間乾燥させた。
１ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を３００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加、または代わりに２００μＬのＤＭＦを１００ｍｇの３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（例えば非晶形）に添加し、スラリーを作製した。スラリーは室温と４０℃を４時間サイクルでくり返す温度サイクルを約０．５～１日間実施した。溶液となった試料を蒸発させた。試料は真空下で約２時間乾燥させた。あるいは、蒸発ステップ中に沈殿が認められた場合、さらに約１日間温度サイクルを実施し、真空下で約１日間乾燥させた。
【0102】
非結晶質の調製
非晶質の３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを調製するのに用いた噴霧乾燥条件の試料を表４に示す。あるいは、噴霧乾燥溶媒は５０：５０～８０：２０の別の比率でアセトン：水を含むことができる。
非晶質の３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを調製するのに用いた噴霧乾燥条件の試料を表４に示す。あるいは、噴霧乾燥溶媒は５０：５０～８０：２０の別の比率でアセトン：水を含むことができる。
【0103】
【表6】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】