▶ プライムジーン（ベイジン）カンパニー リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-04-03
(45)【発行日】2023-04-11
(54)【発明の名称】ピラゾロピラジン誘導の化合物、医薬組成物およびその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20230404BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20230404BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20230404BHJP
A61P 17/14 20060101ALI20230404BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20230404BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20230404BHJP
A61P 19/08 20060101ALI20230404BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230404BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230404BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230404BHJP
A61K 31/4985 20060101ALI20230404BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20230404BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 141
C07D487/04 CSP
A61P1/04
A61P17/06
A61P17/14
A61P19/02
A61P27/02
A61P19/08
A61P29/00 101
A61P35/00
A61P35/02
A61K31/4985
C07D519/00 311
【請求項の数】
15
(21)【出願番号】P 2021559128
(86)(22)【出願日】2020-04-10
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-05-25
(86)【国際出願番号】 CN2020084243
(87)【国際公開番号】W WO2020207476
(87)【国際公開日】2020-10-15
【審査請求日】2021-10-26
(31)【優先権主張番号】201910294408.7
(32)【優先日】2019-04-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】520414952
【氏名又は名称】プライムジーン（ベイジン）カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000394
【氏名又は名称】弁理士法人岡田国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ダイ，リグァング
(72)【発明者】
【氏名】チュ，リー
(72)【発明者】
【氏名】ツァン，フゥイ
(72)【発明者】
【氏名】ウー，ウェイ
(72)【発明者】
【氏名】ヤン，ヤンキン
(72)【発明者】
【氏名】フー，ウェイ
【審査官】高森 ひとみ
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１９－５１０００３（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１９／０３４９７３（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｐ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体マーカーまたは立体異性体。（ここで、
ＷＲ１は、－（ＣＲ５Ｒ１）－または－（ＮＲ１）－を示し；
Ａは、－ＯＲ’’または
Ｒ’’は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルを示し；
Ｒは、ハロゲン、置換または非置換の－ＮＲ９Ｒ１０を示し；
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１’を示し、Ｒ１’は、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、Ｃ ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクリル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～２０ヘテロアリール、－ＮＲ９ＣＯＲ１０、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、－ＣＯＲ９、－ＳＯＲ９または－ＳＯ２Ｒ９を示し、ｎは、０～４の整数を示し；
Ｒ２～Ｒ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノを示し；
Ｒ８は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８’を示し、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、または－ＮＲ９Ｒ１０を示し、ｎは、０～４の整数を示し；
Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、Ｃ ３～８シクロアルキルまたはＣ３～８ヘテロシクリルを示し；
上記基の選択可能な置換基は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクリル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～２０ヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルエステル、Ｃ１～６アルカノイル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、アミド基またはシアノから選ばれる。）
【請求項2】
Ａは、Ｒは、置換または非置換の－ＮＲ９Ｒ１０を示し；
Ｒ ８は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８’を示し、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプトまたは－ＮＲ９Ｒ１０を示し、ｎは、０～４の整数を示し；
Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、置換または非置換のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、Ｃ ３～８シクロアルキルまたはＣ３～８ヘテロシクリルを示し；
上記基の選択可能な置換基は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクリル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～２０ヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルエステル、Ｃ１～６アルカノイル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、アミド基またはシアノから選ばれる、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体マーカーまたは立体異性体。
【請求項3】
前記Ａは、以下の基における１種を示す、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体マーカーまたは立体異性体。【請求項4】
前記Ａは、以下の基を示す、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体マーカーまたは立体異性体。【請求項5】
Ａは、－ＯＲ’’を示し、ここで、Ｒ’’は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルを示す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体マーカーまたは立体異性体。
【請求項6】
前記Ａは、以下の基を示す、請求項１または５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体マーカーまたは立体異性体。【請求項7】
前記Ｒは、－ＮＨ２を示す、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体マーカーまたは立体異性体。
【請求項8】
前記Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１’を示し、ｎは、０、１または２を示す、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体マーカーまたは立体異性体。
【請求項9】
前記Ｒ１’は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～５ヘテロアリール、－ＣＯＲ９または－ＳＯ２Ｒ９を示し、ここで、Ｒ９は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキルまたはＣ３～６シクロアルキルを示す、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体マーカーまたは立体異性体。
【請求項10】
以下の構造から選ばれる、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体マーカーまたは立体異性体。【請求項11】
請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体マーカーまたは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含む、薬物組成物。
【請求項12】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）媒介疾患の薬物の製造における、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体マーカーまたは立体異性体、および請求項１１に記載の薬物組成物の使用。
【請求項13】
前記ヤヌスキナーゼは、Ｔｙｋ２キナーゼである、請求項１２に記載の使用。
【請求項14】
前記ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）媒介疾患は、腫瘍または自己免疫疾患を含む、請求項１２に記載の使用。
【請求項15】
前記ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）媒介疾患は、白血病、非小細胞肺がん、大腸がん、リンパ腫、骨髄増殖性新生物、骨髄異形成症候群、関節リウマチ、乾癬性関節炎、移植片対宿主病、非感染性ぶどう膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、白斑、皮膚掻痒症、強皮症、円形脱毛、全頭脱毛症、汎発性脱毛症、男性型脱毛症、白皮症、ドライアイを含む、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬分野に関し、具体的にピラゾロピラジン誘導の化合物、医薬組成物およびその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
免疫および炎症は、薬物開発の重要な分野であり、一方、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）標的は、近１０年の研究のホットスポットである。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、サイトカインによって刺激され、細胞の増殖、分化、アポトーシスおよび免疫調節などの多くの重要な生物学的プロセスに関与するシグナル伝達経路である。ＪＡＫキナーゼは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴｙｋ２である４個のファミリーメンバーを含む。このシグナル伝達経路の活性化は、種々の炎症性疾患、リンパ腫、白血病、および固形腫瘍などを含む、種々の疾患の発症、進行に密接に関係している。
【0003】
現在、ＦＤＡは、ＩｎｃｙｔｅとＮｏｖａｒｔｉｓとの組み合わせで開発されたＲｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂが２０１１年１１月に得られた４つのＪＡＫ阻害剤が市場に出回っていることを承認しており、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）；２０１２年１１月にバッチでの関節リウマチ（ＲＡ）の治療のためのＰｆｉｚｅｒのＴｏｆａｃｉｔｎｉｂ、その後、乾癬性関節炎および潰瘍性大腸炎の治療について承認された；Ｉｎｃｙｔｅと礼が協力的に開発したＢａｒｉｃｉｔｉｎｉｂが２０１８年５月に関節リウマチの治療のバッチを入手した；さらに、Ｚｏｅｔｉｓにより開発された経口製剤Ｏｃｌａｃｉｔｉｎｉｂは、２０１３年５月にイヌのアトピー性皮膚炎の治療のために市販されている。
【0004】
ＪＡＫ阻害剤は、他の適応症、例えばアトピー性皮膚炎、乾癬、円形脱毛症などにおいてもよく進行している。乾癬の発症に関与する主要な要因は、Ｔ細胞、樹状細胞、ケラチノサイト、肥満細胞およびマクロファージの機能の変化であり、これらの細胞およびそれらに関連するサイトカイン、ケモカイン間の相互作用は、さらに、一連の炎症反応、表皮増殖、角化不全、有棘層肥大、血管の変化などを媒介し、それらに関連する主要な標的は、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）、ＪＡＫキナーゼおよびインターロイキンおよびその受容体（ＩＬ＆ＩＬＲ）などであることが、研究によって見出された。
【0005】
乾癬治療の標的としてのＩＬファミリーのＩＬ－１２、ＩＬ－１７およびＩＬ－２３は、ＩＬ－１２／２３下流エフェクター分子Ｔｙｋ２を標的とすることが非常に研究開発の方向である。樹状細胞におけるＴｙｋ２の発現は、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、およびＩＦＮ－γの産生およびＴｈ１細胞の分化誘導に必須であるため（Ｂｌｏｏｄ、２００７）、樹状細胞によって分泌されたＩＬ－２３は、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－２２などの炎症性媒体を分泌するＴｈ１７細胞を誘導することができる。これらの炎症性メディエーターは、表皮角化細胞（Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ，ＫＣ）の活性化および過剰増殖を促進するであろう。Ｔｈ１７とＫＣ細胞の相互作用により、活性化されたＫＣ細胞は炎症促進因子、ケモカイン、抗菌ペプチドなどの物質を産生し、これらは炎症性皮膚部位に免疫細胞を動員し、活性化することができる。これは、免疫応答の拡大をもたらし、最終的に乾癬関連の臨床症状に進行する。このようにＴｙｋ２は乾癬の発生、進行過程において重要な役割を果たしており、Ｔｙｋ２の標的化阻害は炎症の発生の初期段階に疾患を制御することが期待される。
【発明の概要】
【0006】
本発明の目的は、優れたＪＡＫ酵素阻害活性を有する新規のピラゾロピラジン誘導の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、多形体、同位体マーカー、異性体またはプロドラッグを提供することである。
【0007】
本発明の別の目的は、医薬組成物を提供することである。
【0008】
本発明の別の目的は、上記の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、多形体、同位体マーカー、異性体またはプロドラッグの使用を提供することである。
【0009】
本発明は、一般式（ＡＩ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、多形体、同位体マーカーまたは異性体を提供する。
ここで、
ＷＲ１は、－（ＣＲ５Ｒ１）－または－（ＮＲ１）－を示し；
Ａは、－ＯＲ’’または
を示し、Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－（ＣＯ）－、－（ＣＳ）－、－（ＣＲ６）＝、－（ＣＲ６Ｒ７）－、－Ｎ＝または－（ＮＲ６）－を示し、且つ形成された５員環が不飽和環であり；ここで、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ１～４アルキレンヒドロキシ、Ｃ１～４アルキレンメルカプト、Ｃ１～４アルキリデンアミノ、Ｃ１～４アルキレンシアノ、－ＮＲ９ＣＯＲ１０、－ＣＯＲ９または－ＣＯＮＲ９Ｒ１０を示し；
Ｒ’’は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルを示し；
Ｒは、ハロゲン、置換または非置換の－ＮＲ９Ｒ１０を示すか、あるいはＲ’がＲおよびそれらが結合された環の原子とともに、６員または５員の芳香族環またはヘテロ芳香族環を形成することを示し；
ＸＲ’は、－（Ｎ）－または－（ＣＲ’）－を示し、ここで、ＸＲ’が－（ＣＲ’）－を示す場合、Ｒ’がＲおよびそれらが結合された環の原子とともに、６員または５員の芳香族環またはヘテロ芳香族環を形成し；
ＹＲ３は、－（Ｎ）－または－（ＣＲ３）－を示し；
Ｚは、－Ｎ－または－ＣＲ３－を示し；
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１’を示し、Ｒ１’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクリル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～２０ヘテロアリール、－ＮＲ９ＣＯＲ１０、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、－ＣＯＲ９、－ＳＯＲ９または－ＳＯ２Ｒ９を示し、ｎは、０～４の整数を示し；
Ｒ２～Ｒ５は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはシアノを示し；
Ｒ８は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８’を示し、Ｒ８’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、または－ＮＲ９Ｒ１０を示し、ｎは、０～４の整数を示し；
Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ３～８シクロアルキル、またはＣ３～８ヘテロシクリルを示し；
上記基の選択可能な置換基は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクリル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～２０ヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルエステル、Ｃ１～６アルカノイル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、アミドまたはシアノから選ばれてもよい。
ここで、
ＷＲ１は、－（ＣＲ５Ｒ１）－または－（ＮＲ１）－を示し；
Ａは、－ＯＲ’’または
Ｒ’’は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルを示し；
Ｒは、ハロゲン、置換または非置換の－ＮＲ９Ｒ１０を示すか、あるいはＲ’がＲおよびそれらが結合された環の原子とともに、６員または５員の芳香族環またはヘテロ芳香族環を形成することを示し；
ＸＲ’は、－（Ｎ）－または－（ＣＲ’）－を示し、ここで、ＸＲ’が－（ＣＲ’）－を示す場合、Ｒ’がＲおよびそれらが結合された環の原子とともに、６員または５員の芳香族環またはヘテロ芳香族環を形成し；
ＹＲ３は、－（Ｎ）－または－（ＣＲ３）－を示し；
Ｚは、－Ｎ－または－ＣＲ３－を示し；
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１’を示し、Ｒ１’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクリル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～２０ヘテロアリール、－ＮＲ９ＣＯＲ１０、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、－ＣＯＲ９、－ＳＯＲ９または－ＳＯ２Ｒ９を示し、ｎは、０～４の整数を示し；
Ｒ２～Ｒ５は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはシアノを示し；
Ｒ８は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８’を示し、Ｒ８’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、または－ＮＲ９Ｒ１０を示し、ｎは、０～４の整数を示し；
Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ３～８シクロアルキル、またはＣ３～８ヘテロシクリルを示し；
上記基の選択可能な置換基は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクリル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～２０ヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルエステル、Ｃ１～６アルカノイル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、アミドまたはシアノから選ばれてもよい。
【0010】
本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、多形体、同位体マーカーまたは異性体を提供する。
ここで、
ＷＲ１は、－（ＣＲ５Ｒ１）－または－（ＮＲ１）－を示し；
Ａは、
を示し、Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－（ＣＯ）－、－（ＣＳ）－、－（ＣＲ６）＝、－（ＣＲ６Ｒ７）－、－Ｎ＝または－（ＮＲ６）－を示し、且つ形成された５員環が不飽和環であることを示し；ここで、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ１～４アルキレンヒドロキシ、Ｃ１～４アルキレンメルカプト、Ｃ１～４アルキリデンアミノ、Ｃ１～４アルキレンシアノ、－ＮＲ９ＣＯＲ１０、－ＣＯＲ９または－ＣＯＮＲ９Ｒ１０を示し；
Ｒは、置換または非置換－ＮＲ９Ｒ１０を示し；
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１’を示し、Ｒ１’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクリル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～２０ヘテロアリール、－ＮＲ９ＣＯＲ１０、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、－ＣＯＲ９、－ＳＯＲ９または－ＳＯ２Ｒ９を示し、ｎは、０～４の整数を示し；
Ｒ２～Ｒ５は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはシアノを示し；
Ｒ８は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８’を示し、Ｒ８’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、または－ＮＲ９Ｒ１０を示し、ｎは、０～４の整数を示し；
Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ３～８シクロアルキル、またはＣ３～８ヘテロシクリルを示し；
上記基の選択可能な置換基は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクリル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～２０ヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルエステル、Ｃ１～６アルカノイル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、アミドまたはシアノから選ばれてもよい。
ここで、
ＷＲ１は、－（ＣＲ５Ｒ１）－または－（ＮＲ１）－を示し；
Ａは、
Ｒは、置換または非置換－ＮＲ９Ｒ１０を示し；
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１’を示し、Ｒ１’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクリル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～２０ヘテロアリール、－ＮＲ９ＣＯＲ１０、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、－ＣＯＲ９、－ＳＯＲ９または－ＳＯ２Ｒ９を示し、ｎは、０～４の整数を示し；
Ｒ２～Ｒ５は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはシアノを示し；
Ｒ８は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８’を示し、Ｒ８’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、または－ＮＲ９Ｒ１０を示し、ｎは、０～４の整数を示し；
Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ３～８シクロアルキル、またはＣ３～８ヘテロシクリルを示し；
上記基の選択可能な置換基は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクリル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～２０ヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルエステル、Ｃ１～６アルカノイル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、アミドまたはシアノから選ばれてもよい。
【0011】
本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、多形体、同位体マーカーまたは異性体を提供する。
ここで、
ＷＲ１は、－（ＣＲ５Ｒ１）－または－（ＮＲ１）－を示し；
Ａは、
を示し、Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立に－Ｏ－、－Ｓ－、－（ＣＯ）－、－（ＣＳ）－、－（ＣＲ６）＝、－（ＣＲ６Ｒ７）－、－Ｎ＝または－（ＮＲ６）－を示し、且つ形成された５員環が不飽和環であることを示し；Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ１～４アルキレンヒドロキシ、Ｃ１～４アルキレンメルカプト、Ｃ１～４アルキリデンアミノ、Ｃ１～４アルキレンシアノ、－ＮＲ９ＣＯＲ１０、－ＣＯＲ９または－ＣＯＮＲ９Ｒ１０を示し；
Ｒは、ハロゲンを示し；
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１’を示し、Ｒ１’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクリル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～２０ヘテロアリール、－ＮＲ９ＣＯＲ１０、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、－ＣＯＲ９、－ＳＯＲ９または－ＳＯ２Ｒ９を示し、ｎは、０～４の整数を示し；
Ｒ２～Ｒ５は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはシアノを示し；
Ｒ８は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８’を示し、Ｒ８’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、または－ＮＲ９Ｒ１０を示し、ｎは、０～４の整数を示し；
Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ３～８シクロアルキル、またはＣ３～８ヘテロシクリルを示し；
上記基の選択可能な置換基は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクリル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～２０ヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルエステル、Ｃ１～６アルカノイル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、アミドまたはシアノから選ばれてもよい。
ここで、
ＷＲ１は、－（ＣＲ５Ｒ１）－または－（ＮＲ１）－を示し；
Ａは、
Ｒは、ハロゲンを示し；
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１’を示し、Ｒ１’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクリル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～２０ヘテロアリール、－ＮＲ９ＣＯＲ１０、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、－ＣＯＲ９、－ＳＯＲ９または－ＳＯ２Ｒ９を示し、ｎは、０～４の整数を示し；
Ｒ２～Ｒ５は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはシアノを示し；
Ｒ８は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８’を示し、Ｒ８’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、または－ＮＲ９Ｒ１０を示し、ｎは、０～４の整数を示し；
Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ３～８シクロアルキル、またはＣ３～８ヘテロシクリルを示し；
上記基の選択可能な置換基は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクリル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～２０ヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルエステル、Ｃ１～６アルカノイル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、アミドまたはシアノから選ばれてもよい。
【0012】
本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、多形体、同位体マーカーまたは異性体も提供する。
ここで、
ＷＲ１は、－（ＣＲ５Ｒ１）－または－（ＮＲ１）－を示し；
Ａは、－ＯＲ’’を示し、ここで、Ｒ’’は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルを示し；
Ｒは、ハロゲン、置換または非置換－ＮＲ９Ｒ１０を示し；
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１’を示し、Ｒ１’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクリル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～２０ヘテロアリール、－ＮＲ９ＣＯＲ１０、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、－ＣＯＲ９、－ＳＯＲ９または－ＳＯ２Ｒ９を示し、ｎは、０～４の整数を示し；
Ｒ２～Ｒ５は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはシアノを示し；
Ｒ８は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８’を示し、Ｒ８’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、または－ＮＲ９Ｒ１０を示し、ｎは、０～４の整数を示し；
Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ３～８シクロアルキル、またはＣ３～８ヘテロシクリルを示し；
上記基の選択可能な置換基は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクリル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～２０ヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルエステル、Ｃ１～６アルカノイル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、アミドまたはシアノから選ばれてもよい。
ここで、
ＷＲ１は、－（ＣＲ５Ｒ１）－または－（ＮＲ１）－を示し；
Ａは、－ＯＲ’’を示し、ここで、Ｒ’’は、ヒドロキシ、メトキシまたはアミノで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルを示し；
Ｒは、ハロゲン、置換または非置換－ＮＲ９Ｒ１０を示し；
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１’を示し、Ｒ１’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクリル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～２０ヘテロアリール、－ＮＲ９ＣＯＲ１０、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、－ＣＯＲ９、－ＳＯＲ９または－ＳＯ２Ｒ９を示し、ｎは、０～４の整数を示し；
Ｒ２～Ｒ５は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはシアノを示し；
Ｒ８は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８’を示し、Ｒ８’は、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、または－ＮＲ９Ｒ１０を示し、ｎは、０～４の整数を示し；
Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立に、置換または非置換の水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ３～８シクロアルキル、またはＣ３～８ヘテロシクリルを示し；
上記基の選択可能な置換基は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクリル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～２０ヘテロアリール、Ｃ１～６アルキルエステル、Ｃ１～６アルカノイル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、アミドまたはシアノから選ばれてもよい。
【0013】
上記一般式（ＡＩ）および（Ｉ）において、Ｒ、Ｒ～Ｒ１０、Ｒ１’、Ｒ８’およびその選択可能な置換基で示される基は、以下のものを含むが、これらに限定されるものではない。
【0014】
水素は、－Ｈで示されてもよく、重水素、トリチウムなどの同位体によって置き換えられてもよい。
【0015】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を含んでもよい。
【0016】
Ｃ１－６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－ｌ－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－ｌ－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－ｌ－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－ｌ－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシルなどを含んでもよい。
【0017】
Ｃ１－６アルコキシは、－ＯＣ１－６アルキルで表されてもよく、ここで、Ｃ１－６アルキルが含む基は、前記に定義された通りである；例えば、Ｃ１～６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどを含んでもよい。
【0018】
Ｃ１－６アルキルチオは、－ＳＣ１－６アルキルで示されてもよく、ここで、Ｃ１～８アルキルが含む基は、前記に定義された通りである；例えば、Ｃ１～８アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオなどを含んでもよい。
【0019】
Ｃ１～６ハロアルキルは、Ｃ１～６アルキル中の任意の個数の水素原子がハロゲンで置換された基を示してもよく、ここで、Ｃ１～６アルキル、ハロゲンが含む基は、前記に定義された通りである；例えば、Ｃ１－６ハロアルキルは、－ＣＦ３などを含んでもよい。
【0020】
Ｃ１～６アルキレンは、２つの置換可能な結合を有する２価の官能基であり、直鎖のアルキレンおよび分岐鎖のアルキレンを含んでもよく、直鎖のアルキレンは、－（ＣＨ２）ｍ－で表されてもよく、ｍは、１～６を示し、例えば、メチレン、エチレンなどを含んでもよい。
【0021】
Ｃ３～８シクロアルキルは、単環式炭素環（１つの環を有する）および二環式炭素環（２つの環を有する）を含む非芳香族の飽和炭素環で示されてもよく、例えば、Ｃ３～８シクロアルキルは、
等などを含んでもよい。
【0022】
Ｃ３～８ヘテロシクリルは、Ｃ３～８シクロアルキル（ここで、Ｃ３～８シクロアルキルが含む基は、前記に定義された通りである）の任意の数の環原子がＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉなどのヘテロ原子で置換された基で示されてもよい。例えば、Ｃ３－８ヘテロシクリルは、オキシラニル、チイラニル、アジラニル、アゼチジニル、オキサジニル、チアジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラゾリル、ピロリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロチオピラニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザスピロ［３．３］ヘプチル等を含んでもよい。
【0023】
Ｃ６～２０アリールは、単環式アリール、二環式アリール、またはそれ以上の環式アリールを含んでもよく、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラセニル、アズレニルなどを含んでもよい。
【0024】
Ｃ３～２０ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ等のヘテロ原子を環原子として任意の個数含む不飽和基で示されてもよく、ヘテロアリール中の炭素原子数は３～２０個、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０個であってもよく、１０個以上であってもよい。例えば、ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリルなどを含んでもよい。
【0025】
ヒドロキシは、－ＯＨで示されてもよい。
【0026】
メルカプトは、－ＳＨで示されてもよい。
【0027】
ニトロは、－ＮＯ２で示されてもよい。
【0028】
シアノは、－ＣＮで示されてもよい。
【0029】
カルボキシルは、－ＣＯＯＨで示されてもよく、カルボキシルのＨは、置換基で置換されて対応するエステルを形成してもよく、－ＣＯＯＲａで示されてもよく、Ｒａは、一般式（ＡＩ）および（Ｉ）で述べた全ての置換基の定義であってよく、例えば、Ｃ１～６アルキル置換のエステルは、－ＣＯＯＣ１～６アルキル（ここで、Ｃ１～６アルキルは、前記で定義された基を含む）で示されてもよい。
【0030】
好ましくは、エステルは、Ｃ１～４アルキルエステルであり、Ｃ１～４アルキルは、前記「Ｃ１～６アルキル」の定義において炭素原子数１～４のものを全て含んでもよい。
【0031】
スルホニルは、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａで示されてもよく、Ｒａは、一般式（ＡＩ）および（Ｉ）で示される全ての置換基の定義が可能であり、例えばＣ１～６アルキル置換スルホニルは、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキルで示されてもよく、ここで、Ｃ１～６アルキルは、前記定義のものを含んでいてもよい。
【0032】
好ましくは、スルホニルはＣ１～４アルキルスルホニルであり、Ｃ１～４アルキルは、前記「Ｃ１～６アルキル」の定義における炭素原子数１～４の全てを含んでいてもよい。
【0033】
アシルは、－ＣＯＲａで示されてもよく、Ｒａの定義は、一般式（ＡＩ）および（Ｉ）に記載の全ての置換基の定義であってよく、例えば、Ｃ１～６アルキル置換アシルは、－ＣＯＣ１～６アルキルで示されてもよく、ここで、Ｃ１～６アルキルが含む基は、先に定義した通りである。
【0034】
好ましくは、アシルはＣ１～４アルカノイルアシルであり、Ｃ１～４アルキルは、前記「Ｃ１～６アルキル」の定義において炭素原子数１～４のものを全て含んでもよい。
【0035】
アミノは、－ＮＨ２、－ＮＨＲａ、または－Ｎ（Ｒａ）２で示されてもよく、Ｒａは、一般式（ＡＩ）および（Ｉ）において記述された全ての置換基、例えば、Ｃ１～６アルキル置換アミノの定義に従うことができ、－ＮＨＣ１～６アルキル、または－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２で示されてもよく、ここで、Ｃ１～６アルキルは、上記で定義されたものを包含する。
【0036】
好ましくは、アミノはＣ１～４アルキルアミノであり、Ｃ１～４アルキルは、前記「Ｃ１～６アルキル」の定義における炭素原子数１～４の全ての基を含んでいてもよい。
【0037】
アミドは、－ＣＯアミノで示されてもよく、アミノは、上記で定義された通りである。
【0038】
前記定義において、炭素原子数が変化する場合、上記定義は、基の種類の定義に影響を与えることなく、炭素原子数の変化のみによって変化する；例えば、「Ｃ１～４アルキル」は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなど、前記「Ｃ１～６アルキル」の定義における炭素原子数１～４のものを全て含んでもよい。
【0039】
前記定義において、各基中の原子、例えばＣ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓなどは、それぞれ独立に、その同位体に置き換えられてもよく、例えば、水素は、重水素、トリチウムなどに置き換えられてもよく、また、例えば、Ｃ１～６アルキルは、Ｃ１～６重水素化アルキルに置き換えられてもよく、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化ｎ－プロピル、重水素化イソプロピル、重水素化ｎ－ブチル、重水素化イソブチル、重水素化ｓｅｃ－ブチル、重水素化ｔｅｒｔ－ブチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【0040】
本発明による一実施形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚは、形成される５員環が不飽和環であるように選択され、その環は、１または２個の二重結合を含有してもよく、隣接する基は、原子価要件を満たす。
【0041】
本発明による一実施形態において、Ａは、以下の基における１種である。
【0042】
本発明による一実施形態において、Ａは、以下の基を示してもよい。
【0043】
本発明による一実施形態において、Ａは、以下の基を示してもよい。
【0044】
本発明の一実施形態において、Ｒは、－ＮＨ２を示してもよい。
【0045】
本発明による一実施形態において、Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１’を示し、ｎは、０または０以外の整数を示されてもよく；ｎが０を示す場合、Ｒ１’はＲ１であり；ｎが０以外の整数を示す場合、１、２、３または４であってもよく、－（ＣＨ２）ｎ－は直鎖または分岐鎖を含むアルキレンであり；好ましくは、ｎは１または２で示されてもよい。
【0046】
本発明による一実施形態において、Ｒ１’は、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－５ヘテロアリール、－ＣＯＲ９または－ＳＯ２Ｒ９をさらに示し；Ｒ９は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ３～６シクロアルキルを示す。好ましくは、Ｒ１’がＣ３～５ヘテロアリールを示す場合、Ｎ原子をヘテロ原子として含むヘテロアリールで示されてもよく、Ｎ原子の数は１、２または３個であってもよく；例えば、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、トリアジニル基などであってもよい。
【0047】
本発明による一実施形態において、前記化合物は、以下の構造から選ばれる。
【0048】
本発明は、上記の技術案のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、多形体、同位体マーカーまたは異性体、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物も提供する。
【0049】
本発明による医薬組成物の一実施形態において、医薬組成物は、経口投与剤形、注射剤形などの通常の任意の剤形であってもよい。例えば、経口投与剤形、非経口投与剤形、外用投与剤形、直腸投与剤形などを含んでもよい。例えば、前記医薬組成物は、経口用錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出剤、溶液および懸濁剤、非経口注射用無菌溶液、懸濁剤または乳剤、外用軟膏、クリーム剤、ゲル剤など、または直腸投与用坐剤であってもよい。
【0050】
本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）媒介疾患の薬物の製造における、上記化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、多形体、同位体マーカー、異性体またはプロドラッグ、および上記医薬組成物の使用も提供する。
【0051】
ここで、前記ＪＡＫ酵素媒介疾患は、腫瘍性疾患または自己免疫疾患を含む。
【0052】
さらに、前記ＪＡＫ酵素媒介疾患は、白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、リンパ腫、骨髄増殖性腫瘍、骨髄異形成症候群などの腫瘍性疾患；関節リウマチ、乾癬性関節炎、移植片対宿主病、非感染性ブドウ膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、自己免疫性皮膚疾患などの自己免疫疾患も含んでもよいが、これらに限定されるものではない。
【0053】
さらに、前記ＪＡＫ酵素媒介疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、白斑、そう痒症、強皮症、円形脱毛症、全脱毛症、プテロ脱毛症、アンドロゲン性脱毛症などの自己免疫性皮膚疾患を含んでもよいが、これらに限定されるものではない。
【0054】
具体的に、本発明に記載のリンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫（Ｂ細胞ｌｙｍｐｈｏｍａ）またはＴ細胞リンパ腫（Ｔ細胞ｌｙｍｐｈｏｍａ）を含む非ホジキンリンパ腫（Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）またはホジキンリンパ腫（Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）を含むが、これらに限定されるものではない。
【0055】
本発明に記載の白血病は、急性リンパ性白血病（Ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性リンパ性白血病（Ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性骨髄性白血病（Ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病（Ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）を含むが、これらに限定されるものではない。
【0056】
本発明において述べる骨髄異形成症候群および骨髄増殖性腫瘍（Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｎｅｏｐｌａｓｍ）には、骨髄線維症（Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ）、原発性骨髄線維症（Ｐｒｉｍａｒｙ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ）、本態性血小板血症骨髄線維症（Ｐｏｓｔ－ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ）、真性赤血球増加症骨髄線維症（Ｐｏｓｔ－ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ Ｖｅｒａ Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ）、本態性血小板血症（Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ）、真性赤血球増加症（Ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ Ｖｅｒａ）、多発性骨髄腫（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【0057】
本発明の腫瘍には、リンパ腫、白血病のほか、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝臓癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、胃癌、結腸癌、黒色腫、頭頸部癌などの固形腫瘍が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【0058】
本発明に記載の自己免疫疾患は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、若年性皮膚筋炎、アトピー性皮膚炎、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、川崎病などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アトピー性皮膚炎、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、川崎病、帯状疱疹、自己炎症性シンドローム性疾患自己炎症性症候群、強直性脊椎炎、Ａｉｃａｒｄｉ－Ｇｏｕｔｉｅｒｅｓ症候群、円形脱毛症、全身性脱毛症全身脱毛症、万能性脱毛症、男性型脱毛症、ベーチェット病／ベーチェット症候群（ＣＡＮＤＬＥ症候群）、脂肪異栄養症および体温上昇を伴う慢性非定型好中球性皮膚症、移植片対宿主病、糖尿病性腎臓病糖尿病性腎疾患、ドライアイ症候群、非感染性ぶどう膜炎、皮膚掻痒症、乾癬、プラーク乾癬、尋常性乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、小腸管型クローン病、瘻孔型クローン病、潰瘍性大腸炎、ＳｔｉｍｕｌａｔｏｒｏｆＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎＧｅｎｅｓ（ＳＴＩＮＧ）－。乳児期に発症した関連血管障害）、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症／強皮症、白斑全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、白斑、慢性ベリリウム病、掌蹠膿疱症、多発性硬化症。
【0059】
特に、本発明の使用はＴｙｋ２キナーゼ媒介疾患の治療用の薬物の製造のための使用である。
【0060】
本発明が提供するピラゾロピラジン誘導の化合物およびその医薬組成物は、顕著なＪＡＫキナーゼ阻害活性と優れた薬物動態特性を有し、特に高いＴｙｋ２酵素阻害活性とＪＡＫ２に対する選択性を備え、ＪＡＫ２阻害による毒性を低減できるため、非常に応用可能性を有する。
【0061】
特に、本発明は、本発明が提供するピラゾロピラジン誘導の化合物およびその医薬組成物の有効量を、治療を必要とする対象に投与することを含む、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）媒介疾患を治療する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【0062】
別段の定義がない限り、本明細書における全ての技術用語は、特許請求の範囲の主題が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に全体を通して引用される全ての特許、特許出願、刊行物は、特に明記しない限り、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書において商品名が記載されている場合、その対応する商品またはその活性成分を指すことが意図される。
【0063】
上記の簡潔な説明および以下の詳細な説明は、例示的なものであり、説明のためのものにすぎず、本発明の主題を限定するものではないことを理解されたい。本出願において、本明細書および特許請求の範囲で使用される単数形は、文脈上明らかに別の意味を示さない限り、複数形を含む。また、特に明記しない限り、「または（ｏｒ）」は、「および／または」を意味することにも留意されたい。さらに、「含む」という用語、ならびに「含む」、および「含有する」などの他の形態は、限定的なものではない。
【0064】
標準的な化学用語の定義は、文献著書に見出すことができ、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４ ｔｈ Ｅｄ，Ｖｏｌ Ａ（２０００）およびＢ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ」を含む。特に明記しない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学的方法など、当該技術分野の技術の範囲内の従来の方法が使用される。特定の定義が示されない限り、分析化学、有機合成化学、ならびに医学および薬物化学などの化学的な、本明細書における関連する命名法および実験室手順および技法は、当業者に公知である。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬物調製、製剤、送達、および患者の治療に使用され得る。標準的な技術は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織培養および形質転換（例えばエレクトロポレーション、脂質感染法）に使用され得る。例えば、反応および精製技術は、製造業者によって提供される説明書を添付のキットを使用して、または当技術分野において周知の方法に従って、または本明細書に記載される方法に従って実施され得る。一般に、前述の技術およびステップは、当技術分野において周知であり、本明細書において引用および議論される様々な一般文献またはより具体的な文献に記載される従来の方法によって実施され得る。
また、置換基を左から右に一般式のように記載した場合、右から左に一般式のように記載することで、化学的に等価な置換基も含まれる。例えば、ＣＨ２ＯはＯＣＨ２と同等である。
また、置換基を左から右に一般式のように記載した場合、右から左に一般式のように記載することで、化学的に等価な置換基も含まれる。例えば、ＣＨ２ＯはＯＣＨ２と同等である。
【0065】
「置換された」という用語は、特定の原子価が正常であり、且つ置換された化合物が安定である限り、特定の原子上の任意の１個以上の水素原子が置換基で置換されていることを意味する。置換基がオキソ基（すなわち＝Ｏ）である場合、２個の水素原子が置換されていることを意味し、オキソ基は芳香族基に結合しない。
【0066】
任意の可変基（例えば、Ｒ）が化合物の組成または構造において１回より多く現れる場合、その定義は、いずれの場合も独立している。したがって、例えば、１つの基が０～２個のＲで置換される場合、その基は、最大で２つのＲで任意に置換されてもよく、Ｒの各々は、独立して選ばれる。さらに、置換基および／またはその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【0067】
Ｃｍ～ｎは、本明細書において、この部分におけるｍ～ｎ個の炭素原子を指すために使用される。例として、「Ｃ１～６」基は、部分中に１～６個の炭素原子を有すること、すなわち、基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子……個の炭素原子を含むことを意味する。したがって、例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含有するアルキル、すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル……などから選ばれるアルキルを指す。本明細書において、例えば「１～６」などの数値範囲は、所与の範囲内のそれぞれの整数を指し、例えば「１～６個の炭素原子」は、基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子を有し得ることを指す。
【0068】
「員」とは、環を構成する骨格原子の数を意味する。例えば、ピリジンは６員環であり、ピロールは５員環である。
【0069】
用語「薬学的に許容される」は、妥当な利益／リスク比に見合った過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適した、信頼できる医学的判断の範囲内にあるそれらの化合物、材料、組成物および／または剤形に関する。
【0070】
用語「医薬組成物」は、任意選択で、安定剤、希釈剤、懸濁剤、増粘剤および／または賦形剤を含むが、これらに限定されるものではない、細胞または組織への化合物の導入を容易にする少なくとも１つの薬学的に許容される化学成分または薬剤、すなわち「担体」と混合された生物活性化合物を指す。
【0071】
用語「薬学的に許容される塩」は、特定の化合物の遊離酸および遊離塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的にまたは他の点で有害な影響を有さない塩を指す。本発明における塩としては、特に限定されるものではないが、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などを含んでもよい。金属塩の非限定的な例としては、アルカリ金属の塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属の塩；アルミニウム塩などを含んでもよい。有機塩基と形成される塩の非限定的な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどと形成される塩を含むが、これらに限定されるものではない。無機酸と形成される塩の非限定的な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などと形成される塩を含むが、これらに限定されるものではない。有機酸と形成される塩の非限定的な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、フマル酸、マンデル酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－メチルベンゼンスルホン酸などと形成される塩を含むが、これらに限定されるものではない。塩基性アミノ酸との塩の非限定的な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩を含むが、これらに限定されるものではない。酸性アミノ酸との塩の非限定的な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩を含むが、これらに限定されるものではない。
【0072】
薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって酸基または塩基を含有する親化合物から合成され得る。一般に、そのような塩は、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を、水もしくは有機溶媒または両者の混合物中で、化学量論的に適切な塩基または酸と反応させることによって調製される。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水媒体が好ましい。
【0073】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的凝集体を指し、この物理的凝集体は、異なる程度のイオンおよび共有結合、例えば水素結合を含む。この溶媒和物は、例えば、結晶の格子中に１種または複数の溶媒分子が混在する場合に、単離することができることが判明している。「溶媒和物」は、溶媒相と分離可能な溶媒和物の両方を含む。対応する溶媒和物の例は、エタノール溶媒和物、メタノール溶媒和物などを含む。「水和物」は、水（Ｈ２Ｏ）分子を溶媒とする溶媒和物である。本発明の化合物は、任意に溶媒和物として調製することができる。溶媒和物の調製は周知である。抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の調製、すなわち酢酸エチルおよび水を用いた調製は、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１－６１１（２００４）に記載されている。溶媒和物、水和物の同様の調製方法は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３－６０４（２００１）にも記載されている。代表的な非限定的な調製方法の１つは、本発明の化合物を、所望の量の所望の溶媒（有機溶媒または水またはそれらの混合溶媒）に、周囲温度より高い温度で溶解し、温度を下げ、沈殿を放置し、次いで、結晶を単離することによって、標準的な方法で行う。Ｉ．Ｒ．分光分析技術を用いて、溶媒和物（水和物）を形成する溶媒（水）の存在を結晶中に確認することができる。
【0074】
用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されると形成される、活性を有する化合物の誘導体を指す。
【0075】
用語「多形体」は、異なる結晶格子形態で存在する本発明の化合物を指す。
【0076】
「同位体マーカー」という用語は、同位体マーカーを有する本発明の化合物を指す。例えば、本発明の化合物における同位体は、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｆ、Ｓなどの元素、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｓなどの様々な同位体を含んでもよい。
【0077】
用語「異性体」は、分子中の原子の空間的配置の違いによって生じる異性体を指す。本発明の化合物は不斉中心またはキラル中心、二重結合等の構造を有するので、本発明の化合物は光学異性体、幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体等の多くの異性体形態を包含することができ、これらの異性体およびそれらの単一異性体、ラセミ体等は全て本発明の範囲に含まれる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体、並びにＤおよびＬ異性体は、キラル分割、キラル合成若しくはキラル試薬、または他の従来の技法によって調製され得る。例えば、それは、適切な光学活性物質（例えば、キラルアルコールまたはモキセリウムクロリド）との反応によってジアステレオマーに変換され、分離され、対応する単一の異性体に変換（例えば、加水分解）され得る。また、例えば、カラムにより分離することもできる。
【0078】
本明細書における「医薬組成物」は、医薬分野で周知の方法で調製することができ、局所または全身治療および治療される領域が必要かどうかに応じて、様々な経路で投与するかまたは投与することができる。局所（例えば、鼻腔内、膣内、および直腸内送達を含む経皮、皮膚、眼、および粘膜）、肺（例えば、吸入による、またはネブライザーによるものを含む吸入による粉末またはエアロゾルの吹送による）、気管内、鼻腔内）、経口または非経口投与が可能である。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入が含まれ；または頭蓋内、例えば髄腔内もしくは脳室内に投与することができる。単回投与用の形態で非経口的に投与されてもよく、または例えば連続灌流ポンプによって投与されてもよい。本明細書における医薬組成物としては、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル（固体または液体ビヒクル中）、軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液、および滅菌包装粉末などの形態を含むが、これらに限定されるものではない。
【0079】
本明細書の医薬組成物は、単位剤形で製剤化されてもよく、各用量は、約０．１～１０００ｍｇ、典型的には約５～１０００ｍｇ、より典型的には約１００～５００ｍｇの活性成分を含んでもよい。用語「単位剤形」は、ヒト患者および他の哺乳動物のための単回投与単位として好適な物理的に単離された単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を好適な薬学的担体との混合物で含有する。
【0080】
実施例
本発明の目的、発明、および利点をより明確にするために、本発明の例示的な実施形態の発明を以下にさらに記載する。
本発明の目的、発明、および利点をより明確にするために、本発明の例示的な実施形態の発明を以下にさらに記載する。
【0081】
本発明は、以下の方法によって本発明に記載の化合物を製造することができる。以下の方法および実施例は、これらの方法を説明するためのものである。これらのスキームおよび実施例は、いかなる方法でも本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書に記載の化合物はまた、当業者に公知の標準的な合成技術を用いて合成することもでき、または当業者に公知の方法と本明細書に記載の方法とを組み合わせて用いることもできる。
【0082】
本発明の実施形態の化学反応は、本発明の化学変化に適した適切な溶媒、ならびにそのために必要な試薬および材料中で行われる。本発明の化合物を得るために、合成工程または反応スキームを、既存の実施形態に基づいて、当業者によって修正または選択することが必要となる場合がある。
【0083】
任意の合成経路計画の当技術分野における重要な考慮事項は、反応性官能基（例えば、本発明のアミノ）のための適切な保護基を選択することである。ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１」は、訓練を受けた医師にとって、この点の信頼性である。本明細書に引用された全ての参考文献は、本発明にその全体が組み込まれる。
【0084】
本明細書に記載の反応は、当該技術分野で公知の任意の適切な方法に従ってモニターされ得る。たとえば、生成物形成は、核磁気共鳴スペクトル（たとえば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外スペクトル、分光光度法（たとえば、ＵＶ－可視）、質量分析などの広域分光法によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィーによって、モニターされ得る。
【0085】
中間体の製造
製造例１ ４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（化合物Ｉ１）
製造例１ ４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（化合物Ｉ１）
【0086】
ステップＡ：１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン
１－メチルピラゾール（１５．０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３４．０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）の混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（１．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を約２０℃で加えた。反応混合物を１５０℃で約３時間加熱した。室温に冷却後、氷水（０．５Ｌ）に注ぎ、２０％ ＮａＯＨ水溶液でｐＨを１０付近に調整し、ＤＣＭ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物の褐色油状物（１４．４ｇ、収率６３％）を得た。
１－メチルピラゾール（１５．０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３４．０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）の混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（１．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を約２０℃で加えた。反応混合物を１５０℃で約３時間加熱した。室温に冷却後、氷水（０．５Ｌ）に注ぎ、２０％ ＮａＯＨ水溶液でｐＨを１０付近に調整し、ＤＣＭ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物の褐色油状物（１４．４ｇ、収率６３％）を得た。
【0087】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【0088】
ｍ／ｚ＝１２５［Ｍ＋１］＋。
【0089】
ステップＢ：２－ブロモ－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン
ＤＣＭ（２００ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）に１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン（１４．４ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、ＰｙＨＢＲ３（３７ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を約１５℃で加えた。混合物を約１５℃で約１８時間撹拌した。反応終了後、水（２００ｍＬ）を添加して反応を停止し、層を分離し、水相をＤＣＭ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、溶媒の大部分を除去した。残渣を石油エーテルで希釈し、約１５℃で約３０分間撹拌し、混合物を濾過した。沈殿物を乾燥させて、表題化合物の黄色固体（２１．５ｇ、収率９２％）を得た。
ＤＣＭ（２００ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）に１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン（１４．４ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、ＰｙＨＢＲ３（３７ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を約１５℃で加えた。混合物を約１５℃で約１８時間撹拌した。反応終了後、水（２００ｍＬ）を添加して反応を停止し、層を分離し、水相をＤＣＭ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、溶媒の大部分を除去した。残渣を石油エーテルで希釈し、約１５℃で約３０分間撹拌し、混合物を濾過した。沈殿物を乾燥させて、表題化合物の黄色固体（２１．５ｇ、収率９２％）を得た。
【0090】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
【0091】
ｍ／ｚ＝２０３［Ｍ＋１］＋。
【0092】
ステップＣ：ジエチル１－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシレート
２－ブロモ－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン（２１．５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびジエチル１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシレート（２５．１ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を約２０℃で加えた。約２０℃で１８時間反応後、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物の黄色固体（３１．１ｇ、収率９３％）を得た。
２－ブロモ－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン（２１．５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびジエチル１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシレート（２５．１ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を約２０℃で加えた。約２０℃で１８時間反応後、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物の黄色固体（３１．１ｇ、収率９３％）を得た。
【0093】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．９６（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｑ，２Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）。
【0094】
ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋１］＋。
【0095】
ステップＤ：エチル４－ヒドロキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート
エタノール（３００ｍＬ）に１－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボン酸ジエチル（３１．１ｇ、９３ｍｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（３５．８ｇ、４６５ｍｍｏｌ）を約２０℃で加えた。混合物をオートクレーブ中で約１４０℃で約１５時間加熱した。反応混合物を約５０℃に冷却し、合わせ、濾過した。沈殿物を乾燥させて、表題化合物のオフホワイト色の固体（２６．７ｇ、収率１００％）を得た。
エタノール（３００ｍＬ）に１－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボン酸ジエチル（３１．１ｇ、９３ｍｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（３５．８ｇ、４６５ｍｍｏｌ）を約２０℃で加えた。混合物をオートクレーブ中で約１４０℃で約１５時間加熱した。反応混合物を約５０℃に冷却し、合わせ、濾過した。沈殿物を乾燥させて、表題化合物のオフホワイト色の固体（２６．７ｇ、収率１００％）を得た。
【0096】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）。
【0097】
ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋１］＋。
【0098】
ステップＥ：４－ヒドロキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）にエチル４－ヒドロキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（２６．７ｇ、９３ｍｍｏｌ）を加えて形成された懸濁液に、約２０℃で１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２８０ｍＬ）を加えた。約３０分後、懸濁液が上澄み液となり、約２０℃で約４時間撹拌し、上澄み液が懸濁液となって白色固体が多量に析出し、１４時間撹拌を続けた。反応混合物を１２Ｍ ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ＝２に調整し、濃縮してＭｅＯＨの大部分を除去した。残渣を濾過し、沈殿物を乾燥させて表題化合物のオフホワイト色の固体を得た（２２．５ｇ、収率９３％）。
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）にエチル４－ヒドロキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（２６．７ｇ、９３ｍｍｏｌ）を加えて形成された懸濁液に、約２０℃で１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２８０ｍＬ）を加えた。約３０分後、懸濁液が上澄み液となり、約２０℃で約４時間撹拌し、上澄み液が懸濁液となって白色固体が多量に析出し、１４時間撹拌を続けた。反応混合物を１２Ｍ ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ＝２に調整し、濃縮してＭｅＯＨの大部分を除去した。残渣を濾過し、沈殿物を乾燥させて表題化合物のオフホワイト色の固体を得た（２２．５ｇ、収率９３％）。
【0099】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．６７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【0100】
ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋１］＋。
【0101】
ステップＦ：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－オール
４－ヒドロキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（１１．５ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）のスルホラン（８０ｍＬ）混合物を、約２８０℃で約２時間撹拌し、約２５℃に冷却し、約１時間撹拌した。混合物を直接クロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル－ＥｔＯＡｃ（１０：１乃至０：１）でスルホラン溶媒を溶出して除去し、続いてＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、表題化合物の黄色固体を得た（７．５ｇ、収率７９％）。
４－ヒドロキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（１１．５ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）のスルホラン（８０ｍＬ）混合物を、約２８０℃で約２時間撹拌し、約２５℃に冷却し、約１時間撹拌した。混合物を直接クロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル－ＥｔＯＡｃ（１０：１乃至０：１）でスルホラン溶媒を溶出して除去し、続いてＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、表題化合物の黄色固体を得た（７．５ｇ、収率７９％）。
【0102】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【0103】
ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ＋１］＋。
【0104】
ステップＧ：４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（化合物Ｉ１）
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－オール（７．３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）に加えて形成された懸濁液に、約２５℃でＰＯＣｌ３（２８ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約９０℃で約１６時間加熱した。ＰＯＣｌ３の大部分を真空下で除去し、残留ＰＯＣｌ３を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで合わせたＤＣＭを乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（化合物Ｉ１）（６．０ｇ、収率７６％）を得た。
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－オール（７．３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）に加えて形成された懸濁液に、約２５℃でＰＯＣｌ３（２８ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約９０℃で約１６時間加熱した。ＰＯＣｌ３の大部分を真空下で除去し、残留ＰＯＣｌ３を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで合わせたＤＣＭを乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（化合物Ｉ１）（６．０ｇ、収率７６％）を得た。
【0105】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。
【0106】
ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋１］＋。
【0107】
製造例２ ４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニトリル（化合物Ｉ２）
【0108】
ステップＡ：ｐ－メトキシフェノールシアノエステル
ｐ－メトキシフェノール（１０．０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）とブロモシアン（８．５ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１２ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴下し、滴下過程中に反応系の温度を１０℃以下に保ちながら０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、水を加えて反応を停止し、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の白色発泡固体（９．７ｇ、収率８１％）を得た。
ｐ－メトキシフェノール（１０．０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）とブロモシアン（８．５ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１２ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴下し、滴下過程中に反応系の温度を１０℃以下に保ちながら０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、水を加えて反応を停止し、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の白色発泡固体（９．７ｇ、収率８１％）を得た。
【0109】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【0110】
ｍ／ｚ＝１５０［Ｍ＋１］＋。
【0111】
ステップＢ：４－クロロ－３－ヨード－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２．０ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、２０℃でＮＩＳ（４．６ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で３０分間撹拌し、５０℃で９０分間撹拌し、２０℃に冷却して一晩撹拌し、大量の白色固体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾過ケーキを酢酸エチルで再度叩解し、濾過し、真空乾燥して、表題化合物の白色固体（２．４ｇ、収率７８％）を得て、次のステップに直接使用した。
４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２．０ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、２０℃でＮＩＳ（４．６ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で３０分間撹拌し、５０℃で９０分間撹拌し、２０℃に冷却して一晩撹拌し、大量の白色固体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾過ケーキを酢酸エチルで再度叩解し、濾過し、真空乾燥して、表題化合物の白色固体（２．４ｇ、収率７８％）を得て、次のステップに直接使用した。
【0112】
ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋１］＋。
【0113】
ステップＣ：４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニトリル（化合物Ｉ２）
Ｎ２保護下で、４－クロロ－３－ヨード－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、－２５℃でＩ－ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、３．７ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、滴下過程中に反応系の温度を－２０℃より低く保ってこの温度で３０分間撹拌を継続した後、反応系にｐ－メトキシフェノールシアノエステル（１．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、滴下過程中に反応系の温度を－２０℃より低く保って、反応系を２５℃に昇温して５時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにて精製して４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニトリル（化合物Ｉ２）（１．２ｇ、収率６７％）を得た。
Ｎ２保護下で、４－クロロ－３－ヨード－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、－２５℃でＩ－ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、３．７ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、滴下過程中に反応系の温度を－２０℃より低く保ってこの温度で３０分間撹拌を継続した後、反応系にｐ－メトキシフェノールシアノエステル（１．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、滴下過程中に反応系の温度を－２０℃より低く保って、反応系を２５℃に昇温して５時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにて精製して４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニトリル（化合物Ｉ２）（１．２ｇ、収率６７％）を得た。
【0114】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【0115】
ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋１］＋。
【0116】
製造例３ ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物Ｉ３）
【0117】
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート
ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル３－（シアノメチレン）アゼチジン－１－カルボキシレート（５．３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（４．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５．７ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で１８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、カラムで精製して、表題化合物の白色固体を得た（８．７ｇ、収率９８％）。
ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル３－（シアノメチレン）アゼチジン－１－カルボキシレート（５．３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（４．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５．７ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で１８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、カラムで精製して、表題化合物の白色固体を得た（８．７ｇ、収率９８％）。
【0118】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４１（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋１］＋。
【0119】
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物Ｉ３）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ジボロン酸ピナコールエステル（１０．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（５．２ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（４８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、この時点で混合物を窒素で３分間バブリングし、窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を入れて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物Ｉ３）（７５０ｍｇ、収率１４％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ジボロン酸ピナコールエステル（１０．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（５．２ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（４８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、この時点で混合物を窒素で３分間バブリングし、窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を入れて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物Ｉ３）（７５０ｍｇ、収率１４％）を得た。
【0120】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）。
【0121】
ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋１］＋。
【0122】
製造例４ ２－（３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（化合物Ｉ４）
【0123】
ステップＡ：２－（３－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に２－（１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イリデン）アセトニトリル（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で１８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の白色固体を得た（１．９ｇ、収率８８％）。
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に２－（１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イリデン）アセトニトリル（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で１８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の白色固体を得た（１．９ｇ、収率８８％）。
【0124】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４２（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋１］＋。
【0125】
ステップＢ：２－（３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（化合物Ｉ４）
２５℃で、２－（３－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（１．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ピナコールジボロン酸塩（４．２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（２．２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この時点で混合物を窒素で３分間バブリングし、窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、２－（３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（化合物Ｉ４）（３２０ｍｇ、収率１５％）を得た。
２５℃で、２－（３－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（１．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ピナコールジボロン酸塩（４．２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（２．２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この時点で混合物を窒素で３分間バブリングし、窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、２－（３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（化合物Ｉ４）（３２０ｍｇ、収率１５％）を得た。
【0126】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【0127】
ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋１］＋。
【0128】
製造例５ ２－（３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（化合物Ｉ５）
【0129】
ステップＡ：２－（３－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に２－（１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イリデン）アセトニトリル（６．８ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（５．０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７．１ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で１８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、カラムで精製して、表題化合物の白色固体を得た（８．０ｇ、収率７１％）。
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に２－（１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イリデン）アセトニトリル（６．８ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（５．０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７．１ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で１８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、カラムで精製して、表題化合物の白色固体を得た（８．０ｇ、収率７１％）。
【0130】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４２（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【0131】
ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋１］＋。
【0132】
ステップＢ：２－（３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（化合物Ｉ５）
２５℃で、２－（３－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（８．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に、ピナコールジボロン酸塩（１６．９ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（８．７ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（８１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、この時点で混合物を窒素で３分間バブリングし、窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、２－（３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（化合物Ｉ５）（１．７４ｇ、収率１９％）を得た。
２５℃で、２－（３－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（８．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に、ピナコールジボロン酸塩（１６．９ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（８．７ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（８１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、この時点で混合物を窒素で３分間バブリングし、窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、２－（３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（化合物Ｉ５）（１．７４ｇ、収率１９％）を得た。
【0133】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５９（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）。
【0134】
ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋１］＋。
【0135】
製造例６ ２－（１－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）アセトニトリル（化合物Ｉ６、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ）
【0136】
ステップＡ：２－（１－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）アセトニトリル（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ）
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に２－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチルサブユニット）アセトニトリル（４．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（３．６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４．６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で１８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、カラムで精製して、表題化合物の白色固体（４．６ｇ、収率５６％）を得た。
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に２－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチルサブユニット）アセトニトリル（４．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（３．６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４．６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で１８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、カラムで精製して、表題化合物の白色固体（４．６ｇ、収率５６％）を得た。
【0137】
ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋１］＋。
【0138】
ステップＢ：２－（１－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）アセトニトリル（化合物Ｉ６、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ）
２５℃で、２－（１－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）アセトニトリル（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ）（４．６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、ピナコールジボロン酸塩（９．７ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（５．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５１２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、この時点で混合物を窒素で３分間バブリングし、窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、２－（１－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）アセトニトリル（化合物Ｉ６、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ）（４１２ｍｇ、収率８％）を得た。
２５℃で、２－（１－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）アセトニトリル（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ）（４．６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、ピナコールジボロン酸塩（９．７ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（５．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５１２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、この時点で混合物を窒素で３分間バブリングし、窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、２－（１－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）アセトニトリル（化合物Ｉ６、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ）（４１２ｍｇ、収率８％）を得た。
【0139】
ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋１］＋。
【0140】
製造例７ （１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（化合物Ｉ７）および（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（化合物Ｉ８）
【0141】
ステップＡ：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリルおよび１ｓ，３ｓ）－３－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル
ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）に３－（シアノメチレン）シクロブチル－１－カルボニトリル（５．０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、２５℃で、３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（７．９ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（９．７ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーカラムで精製して、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（６．１ｇ、収率５１％）を得た。
ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）に３－（シアノメチレン）シクロブチル－１－カルボニトリル（５．０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、２５℃で、３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（７．９ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（９．７ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーカラムで精製して、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（６．１ｇ、収率５１％）を得た。
【0142】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４４（ｓ，１Ｈ），４．０３－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．８８－２．７５（ｍ，２Ｈ）。
【0143】
および、（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（４．１ｇ，収率３４％）。
【0144】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋１］＋。
【0145】
ステップＢ：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（化合物Ｉ７）および（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（化合物Ｉ８）
２５℃で、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（６．１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、ジボロン酸ピナコールエステル（１４．１ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（７．３ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、この時点で混合物を窒素で３分間バブリングし、窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（化合物Ｉ７）（１．４ｇ、収率２０％）を得た。
２５℃で、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（６．１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、ジボロン酸ピナコールエステル（１４．１ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（７．３ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、この時点で混合物を窒素で３分間バブリングし、窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（化合物Ｉ７）（１．４ｇ、収率２０％）を得た。
【0146】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５９（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）。
【0147】
ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋１］＋。
【0148】
上記実験ステップ中の（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（４．１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を用いて、同じ実験手順により、（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（化合物Ｉ８）を得た（４５０ｍｇ、収率９％）。
【0149】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５９（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．９９－２．８６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【0150】
ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋１］＋。
【0151】
製造例８ （１ｒ，３ｒ）－３－（３－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（化合物Ｉ９）および（１ｓ，３ｓ）－３－（３－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（化合物Ｉ１０）
【0152】
ステップＡ：３－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に５－アザインドール（１１．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、臭化第一銅（６７．０ｇ、０．３ｍｏｌ）を０℃で加えた。緑色の反応混合物を室温に昇温し、原料がなくなるまで撹拌した。反応混合物の温度を氷浴で０℃まで下げ、反応系にアンモニアガスのメタノール溶液（７Ｎ）をゆっくりと滴下して反応を停止し、室温に上昇して０．５時間撹拌した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し（×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１０．０ｇ、収率５１％）を得た。
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に５－アザインドール（１１．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、臭化第一銅（６７．０ｇ、０．３ｍｏｌ）を０℃で加えた。緑色の反応混合物を室温に昇温し、原料がなくなるまで撹拌した。反応混合物の温度を氷浴で０℃まで下げ、反応系にアンモニアガスのメタノール溶液（７Ｎ）をゆっくりと滴下して反応を停止し、室温に上昇して０．５時間撹拌した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し（×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１０．０ｇ、収率５１％）を得た。
【0153】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９０（ｓ，１Ｈ），８．７８－８．３３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ）。
【0154】
ｍ／ｚ＝１９７［Ｍ＋１］＋。
【0155】
ステップＢ：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（化合物Ｉ９）および（１ｓ，３ｓ）－３－（３－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（化合物Ｉ１０）
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）に３－（シアノメチレン）シクロブチル－１－カルボニトリル（３．３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、３－ブロモ－１Ｈ－ピロール［３，２－ｃ］ピリジン（６．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で４８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水洗し（×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、（１ｓ，３ｓ）－３－（３－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（化合物Ｉ１０）（５７０ｍｇ、収率６％）を得た。
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）に３－（シアノメチレン）シクロブチル－１－カルボニトリル（３．３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、３－ブロモ－１Ｈ－ピロール［３，２－ｃ］ピリジン（６．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で４８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水洗し（×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、（１ｓ，３ｓ）－３－（３－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（化合物Ｉ１０）（５７０ｍｇ、収率６％）を得た。
【0156】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．１０－３．０３（ｍ，２Ｈ）。
【0157】
ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋１］＋。
【0158】
および、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（化合物Ｉ９）（２．７ｇ、収率２８％）を得た。
【0159】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ）。
【0160】
ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋１］＋。
【0161】
製造例９ （１ｒ，３ｒ）－３－（５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（シアノメチル）シクロブタン－１－カルボニトリル（化合物Ｉ１１）および（１ｓ，３ｓ）－３－（５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（シアノメチル）シクロブタン－１－カルボニトリル（化合物Ｉ１２）
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）に３－（シアノメチレン）シクロブチル－１－カルボニトリル（６．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、５－ブロモ－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７．７ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で４８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水洗し（×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、（１ｓ，３ｓ）－３－（５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（化合物Ｉ１２）（０．４８ｇ、収率６％）を得た。
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）に３－（シアノメチレン）シクロブチル－１－カルボニトリル（６．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、５－ブロモ－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７．７ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で４８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水洗し（×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、（１ｓ，３ｓ）－３－（５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（化合物Ｉ１２）（０．４８ｇ、収率６％）を得た。
【0162】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１０－３．０６（ｍ，２Ｈ）。
【0163】
ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋１］＋。
【0164】
および（１ｒ，３ｒ）－３－（５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（化合物Ｉ１１）（２．２ｇ、収率２８％）を得た。
【0165】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．２２－３．２０（ｍ，２Ｈ）。
【0166】
ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋１］＋。
【0167】
製造例１０ ６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－トリフルオロメタンスルホネート（化合物Ｉ１３）
【0168】
ステップＡ：４－メトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－Ａ］ピリジン
６－ブロモ－４－メトキシ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（６．６ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）および触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、窒素を３回置換し、窒素バブル保護下で８０℃で６時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を入れて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１．０ｇ、収率１００％）を得て、次の反応に直接使用した。
６－ブロモ－４－メトキシ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（６．６ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）および触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、窒素を３回置換し、窒素バブル保護下で８０℃で６時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を入れて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１．０ｇ、収率１００％）を得て、次の反応に直接使用した。
【0169】
ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋１］＋。
【0170】
ステップＢ：４－ヒドロキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
４－メトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に、三塩化アルミニウム（２．９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応混合物を窒素バブル保護下で８０℃で５時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物を氷水にゆっくりと注いで反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．９ｇ、収率９６％）得て、次の反応に直接使用した。
４－メトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に、三塩化アルミニウム（２．９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応混合物を窒素バブル保護下で８０℃で５時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物を氷水にゆっくりと注いで反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．９ｇ、収率９６％）得て、次の反応に直接使用した。
【0171】
ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋１］＋。
【0172】
ステップＣ：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－トリフルオロメタンスルホネート（化合物Ｉ１３）
４－ヒドロキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（１．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応混合物を窒素バブル保護下で２時間室温で反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水をゆっくりと滴下して反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－トリフルオロメタンスルホネート（化合物Ｉ１３）（１．２ｇ、収率７０％）を得た。
４－ヒドロキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（１．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応混合物を窒素バブル保護下で２時間室温で反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水をゆっくりと滴下して反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－トリフルオロメタンスルホネート（化合物Ｉ１３）（１．２ｇ、収率７０％）を得た。
【0173】
ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋１］＋。
【0174】
製造例１１ ４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（化合物Ｉ１４）
【0175】
ステップＡ：エチル１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（１０ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２８．２ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を１０分間撹拌した後、ブロモアセトニトリル（９．５ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）を加え、１２時間３０℃で反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物を氷水にゆっくり注いで反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（６．３ｇ、収率４９％）を得て、次の反応に直接使用した。
１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（１０ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２８．２ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を１０分間撹拌した後、ブロモアセトニトリル（９．５ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）を加え、１２時間３０℃で反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物を氷水にゆっくり注いで反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（６．３ｇ、収率４９％）を得て、次の反応に直接使用した。
【0176】
ｍ／ｚ＝１８０［Ｍ＋１］＋。
【0177】
ステップＢ：エチル１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
エチル１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（６．３ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３０ｍＬ）溶液に、２５℃で、濃硫酸（１７．２ｇ，１７６．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。２５℃で２０時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、真空下でＴＦＡを除去し、残渣をゆっくりと氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（６．６ｇ、収率９５％）を得て、次の反応に直接使用した。
エチル１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（６．３ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３０ｍＬ）溶液に、２５℃で、濃硫酸（１７．２ｇ，１７６．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。２５℃で２０時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、真空下でＴＦＡを除去し、残渣をゆっくりと氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（６．６ｇ、収率９５％）を得て、次の反応に直接使用した。
【0178】
ｍ／ｚ＝１９８［Ｍ＋１］＋。
【0179】
ステップＣ：ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４，６（５Ｈ，７Ｈ）－ジオン
エチル１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（６．６ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、２５℃で、ナトリウムエトキシド（１０ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加えた。７０℃で１６時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、室温まで冷却し、濃塩酸でｐＨを６付近に調整して白色の固体を多量に析出させ、吸引濾過し、真空乾燥して表題化合物（４．８ｇ，収率９１％）を得て、次の反応に直接使用した。
エチル１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（６．６ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、２５℃で、ナトリウムエトキシド（１０ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加えた。７０℃で１６時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、室温まで冷却し、濃塩酸でｐＨを６付近に調整して白色の固体を多量に析出させ、吸引濾過し、真空乾燥して表題化合物（４．８ｇ，収率９１％）を得て、次の反応に直接使用した。
【0180】
ｍ／ｚ＝１５２［Ｍ＋１］＋。
【0181】
ステップＤ：４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（化合物Ｉ１４）
約２５℃で、ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４，６（５Ｈ，７Ｈ）－ジオン（４．８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１００ｍＬ）混合物を１２０℃で約１６時間加熱した。ＰＯＣｌ３の大部分を真空下で除去し、残留ＰＯＣｌ３を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで合わせたＤＣＭを乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（化合物Ｉ１４）（１．２ｇ、収率２０％）を得た。
約２５℃で、ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４，６（５Ｈ，７Ｈ）－ジオン（４．８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１００ｍＬ）混合物を１２０℃で約１６時間加熱した。ＰＯＣｌ３の大部分を真空下で除去し、残留ＰＯＣｌ３を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで合わせたＤＣＭを乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（化合物Ｉ１４）（１．２ｇ、収率２０％）を得た。
【0182】
ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋１］＋。
【0183】
実施例１ ２，２’－（３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１，３－ジイル）ジアセトニトリル
【0184】
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－Ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート
バイアルに、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２８８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（７４７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１．８５ｍＬ）水溶液および１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（１８３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、その時点で混合物を窒素で３分間バブリングした。窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで目的化合物の白色泡沫固体を得た（５０２ｍｇ，収率８６％）。
バイアルに、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２８８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（７４７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１．８５ｍＬ）水溶液および１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（１８３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、その時点で混合物を窒素で３分間バブリングした。窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで目的化合物の白色泡沫固体を得た（５０２ｍｇ，収率８６％）。
【0185】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【0186】
ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋１］＋。
【0187】
ステップＢ：２－（３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル
ＴＦＡ（３ｍＬ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（５０２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、約１０℃でゆっくりと滴下した。約９０分後、混合物を濃縮した。残留物をトルエンで２回濃縮し、次いで真空下で乾燥させて、表題化合物（３９６ｍｇ、収率１００％）を得て、それ以上精製せずに直接使用した。
ＴＦＡ（３ｍＬ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（５０２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、約１０℃でゆっくりと滴下した。約９０分後、混合物を濃縮した。残留物をトルエンで２回濃縮し、次いで真空下で乾燥させて、表題化合物（３９６ｍｇ、収率１００％）を得て、それ以上精製せずに直接使用した。
【0188】
ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋１］＋。
【0189】
ステップＣ：２，２’－（３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１，３－ジイル）ジアセトニトリル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）に２－（３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（３９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。約２５℃で、ブロモアセトニトリル（１５８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。約１８時間後、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の白色泡状固体を得た（１１８ｍｇ、収率２６％）。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）に２－（３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（３９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて形成された溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。約２５℃で、ブロモアセトニトリル（１５８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。約１８時間後、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の白色泡状固体を得た（１１８ｍｇ、収率２６％）。
【0190】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ）。
【0191】
ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋１］＋。
【0192】
実施例２ ２－（３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル
バイアルに、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１２６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２－（３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（３２０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．８ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、その時点で混合物を窒素で３分間バブリングした。窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物の白色発泡固体（５５ｍｇ，収率２２％）を得た。
バイアルに、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１２６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２－（３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（エチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（３２０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．８ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、その時点で混合物を窒素で３分間バブリングした。窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物の白色発泡固体（５５ｍｇ，収率２２％）を得た。
【0193】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【0194】
ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋１］＋。
【0195】
実施例３ ２－（３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル
バイアルに、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１９５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２－（３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（５１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．３ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（１１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、その時点で混合物を窒素で３分間バブリングした。窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物の白色発泡固体（２３３ｍｇ，収率５８％）を得た。
バイアルに、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１９５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２－（３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（５１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．３ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（１１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、その時点で混合物を窒素で３分間バブリングした。窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物の白色発泡固体（２３３ｍｇ，収率５８％）を得た。
【0196】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【0197】
ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋１］＋。
【0198】
実施例４ ４－（３－アミノ－１－（３－（シアノメチル）－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニトリル
バイアルに、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、２－（３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（４７５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．２ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（１１３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、その時点で混合物を窒素で３分間バブリングした。窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物の白色発泡固体を得た（４５６ｍｇ，収率９３％）。
バイアルに、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、２－（３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル（４７５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．２ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（１１３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、その時点で混合物を窒素で３分間バブリングした。窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物の白色発泡固体を得た（４５６ｍｇ，収率９３％）。
【0199】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【0200】
ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋１］＋。
【0201】
実施例５および６ ２－（（１ｒ，３ｓ）－１－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－ヒドロキシシクロブチル）アセトニトリル（ｔｒａｎｓ異性体）および２－（（１ｓ，３ｒ）－１－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－ヒドロキシシクロブチル）アセトニトリル（ｃｉｓ異性体）
【0202】
ステップＡ：２－（１－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－Ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）アセトニトリル
バイアルに、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２１３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、２－（１－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）アセトニトリル（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ）（４１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．４ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、その時点で混合物を窒素で３分間バブリングした。窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１７０ｍｇ、収率３９％）。
バイアルに、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２１３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、２－（１－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）アセトニトリル（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ）（４１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．４ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、その時点で混合物を窒素で３分間バブリングした。窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１７０ｍｇ、収率３９％）。
【0203】
ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋１］＋。
【0204】
ステップＢ：２－（（１ｒ，３ｓ）－１－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－ヒドロキシシクロブチル）アセトニトリル（ｔｒａｎｓ異性体）および２－（（１ｓ，３ｒ）－１－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－ヒドロキシシクロブチル）アセトニトリル（ｃｉｓ異性体）
真空乾燥したＮａＩ（５２４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、２－（１－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）アセトニトリル（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、約２０℃で数回ずつ添加し、次いでＴＭＳＣｌ（３８０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応化合物を約５０℃で１８時間撹拌する。反応系に、追加の１部のＮａＩおよびＴＭＳＣｌを加え、混合物を約５０℃で８時間撹拌し続け、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、冷却した混合物を、チオ硫酸ナトリウム五水和物を含有する氷冷ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注いで反応を停止し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（ｔｒａｎｓ ４５ｍｇ、ｃｉｓ ６０ｍｇ、合計収率７７％）を得た。
真空乾燥したＮａＩ（５２４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、２－（１－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）アセトニトリル（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、約２０℃で数回ずつ添加し、次いでＴＭＳＣｌ（３８０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応化合物を約５０℃で１８時間撹拌する。反応系に、追加の１部のＮａＩおよびＴＭＳＣｌを加え、混合物を約５０℃で８時間撹拌し続け、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、冷却した混合物を、チオ硫酸ナトリウム五水和物を含有する氷冷ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注いで反応を停止し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（ｔｒａｎｓ ４５ｍｇ、ｃｉｓ ６０ｍｇ、合計収率７７％）を得た。
【0205】
ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋１］＋。
【0206】
実施例７および８ ２－（（１ｒ，３ｓ）－１－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メトキシシクロブチル）アセトニトリル（ｔｒａｎｓ異性体）および２－（（１ｓ，３ｒ）－１－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メトキシシクロブチル）アセトニトリル（ｃｉｓ異性体）
２－（１－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－ヒドロキシシクロブチル）アセトニトリル（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ）（１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で封管中で少量のＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムブロミド（２６１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）およびジメチル硫酸（１７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を反応系に加えた。反応瓶を密閉し、２０℃で約１時間激しく撹拌し、追加の硫酸ジメチル（１７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（２６１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約２０℃で約２時間激しく撹拌し続け、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、２－（（１ｒ，３ｓ）－１－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メトキシシクロブチル）アセトニトリル（ｔｒａｎｓ）（２８ｍｇ、収率２６％）および２－（（１ｓ，３ｒ）－１－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メトキシシクロブチル）アセトニトリル（ｃｉｓ）（４０ｍｇ、収率３７％）を得た。
２－（１－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－ヒドロキシシクロブチル）アセトニトリル（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ）（１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で封管中で少量のＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムブロミド（２６１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）およびジメチル硫酸（１７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を反応系に加えた。反応瓶を密閉し、２０℃で約１時間激しく撹拌し、追加の硫酸ジメチル（１７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（２６１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約２０℃で約２時間激しく撹拌し続け、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、２－（（１ｒ，３ｓ）－１－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メトキシシクロブチル）アセトニトリル（ｔｒａｎｓ）（２８ｍｇ、収率２６％）および２－（（１ｓ，３ｒ）－１－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メトキシシクロブチル）アセトニトリル（ｃｉｓ）（４０ｍｇ、収率３７％）を得た。
【0207】
ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋１］＋。
【0208】
実施例９および１０ （１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリルおよび（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル
バイアルに、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（３５９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、その時点で混合物を窒素で３分間バブリングした。窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（１３０ｍｇ、収率３３％）を得た。
バイアルに、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（３５９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、その時点で混合物を窒素で３分間バブリングした。窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（１３０ｍｇ、収率３３％）を得た。
【0209】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．２９－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７５（ｍ，２Ｈ）。
【0210】
ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋１］＋。
【0211】
上記実験ステップの（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリルの代わりに（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリルを用い、同様の実験手順により（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリルを得た（１８８ｍｇ、収率３８％）。
【0212】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１８－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７３（ｍ，２Ｈ）。
【0213】
ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋１］＋。
【0214】
以下の表中の実施例の化合物を、上記の中間体および実施例の合成方法を参照して以下のように合成した。
【0215】
実施例３８ （１ｒ，３ｒ）－３－（シアノメチル）－３－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－３－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
２５℃で、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、メチルボロン酸（２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および酢酸銅（６８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１１０℃で４時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（８ｍｇ、収率１６％）を得た。
２５℃で、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、メチルボロン酸（２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および酢酸銅（６８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１１０℃で４時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（８ｍｇ、収率１６％）を得た。
【0216】
ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋１］＋。
【0217】
実施例３９ （１ｒ，３ｒ）－３－（シアノメチル）－３－（３－（ジメチルアミノ）－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）混合物に、２５℃で溶解に役立つようにＤＣＭ（３ｍＬ）を加えて、反応混合物にホルムアルデヒド水溶液（３７％）（７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および１小匙１０％パラジウム炭素を加え、水素バルブ下で室温で一晩反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２０ｍｇ、収率３６％）を得た。
（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）混合物に、２５℃で溶解に役立つようにＤＣＭ（３ｍＬ）を加えて、反応混合物にホルムアルデヒド水溶液（３７％）（７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および１小匙１０％パラジウム炭素を加え、水素バルブ下で室温で一晩反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２０ｍｇ、収率３６％）を得た。
【0218】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９７（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．８７－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ）。
【0219】
ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋１］＋。
【0220】
実施例４０ Ｎ－（１－（（１ｒ，３ｒ）－３－シアノ－１－（シアノメチル）シクロブチル）－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド
（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（２０５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、窒素保護下で室温で２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（４８ｍｇ、収率８７％）を得た。
（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（２０５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、窒素保護下で室温で２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（４８ｍｇ、収率８７％）を得た。
【0221】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３２－１．９２（ｍ，３Ｈ）。
【0222】
ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋１］＋。
【0223】
実施例４１ （１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブタン－１－カルボニトリル
【0224】
ステップＡ：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－Ａ］ピラジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブタン－１－カルボニトリル
６，８－ジブロモ－［１，２，４］トリアザゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（２８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１．１ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）および触媒量の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、窒素置換を３回行い、窒素バブル保護下で室温で６時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１４０ｍｇ、収率４９％）を得て、次のステップに直接使用した。
６，８－ジブロモ－［１，２，４］トリアザゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（２８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１．１ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）および触媒量の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、窒素置換を３回行い、窒素バブル保護下で室温で６時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１４０ｍｇ、収率４９％）を得て、次のステップに直接使用した。
【0225】
ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋１］＋。
【0226】
ステップＢ：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブタン－１－カルボニトリル
（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブタン－１－カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）と触媒量の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、窒素置換を３回行い、窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物を得た（６０ｍｇ、収率４３％）。
（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブタン－１－カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）と触媒量の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、窒素置換を３回行い、窒素バブル保護下で１１０℃で２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物を得た（６０ｍｇ、収率４３％）。
【0227】
ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋１］＋。
【0228】
実施例４２ （１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブタン－１－カルボニトリル
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－トリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（１ｒ，３ｒ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）および触媒量の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、窒素で３回置換し、窒素バブル保護下で９０℃で４時間反応させ、反応混合物に水を加えて反応を停止し、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（４３ｍｇ、収率３７％）を得た。
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－トリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（１ｒ，３ｒ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）および触媒量の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、窒素で３回置換し、窒素バブル保護下で９０℃で４時間反応させ、反応混合物に水を加えて反応を停止し、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（４３ｍｇ、収率３７％）を得た。
【0229】
ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋１］＋。
【0230】
実施例４３ （１ｓ，３ｓ）－３－（３－アミノ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブタン－１－カルボニトリル
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－トリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）および触媒量の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、窒素で３回置換し、窒素バブル保護下で９０℃で４時間反応を行い、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（５７ｍｇ、収率５０％）を得た。
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－トリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）および触媒量の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、窒素で３回置換し、窒素バブル保護下で９０℃で４時間反応を行い、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（５７ｍｇ、収率５０％）を得た。
【0231】
ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋１］＋。
【0232】
実施例４４ （１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブタン－１－カルボニトリル
【0233】
ステップＡ：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（６－クロロピラゾロ［１，５－Ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブタン－１－カルボニトリル
４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（４００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（８３８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３．２ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）および触媒量の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、窒素で３回置換し、窒素バブル保護下で室温で６時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３１６ｍｇ、収率４２％）を得て、次のステップに直接使用した。
４，６－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（４００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（８３８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３．２ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）および触媒量の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、窒素で３回置換し、窒素バブル保護下で室温で６時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３１６ｍｇ、収率４２％）を得て、次のステップに直接使用した。
【0234】
ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋１］＋。
【0235】
ステップＢ：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブタン－１－カルボニトリル
封管に（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブタン－１－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロピレンオキシド（２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を２５℃で加え、６０℃で１２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３４ｍｇ、収率３０％）を得た。
封管に（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（６－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブタン－１－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロピレンオキシド（２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を２５℃で加え、６０℃で１２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３４ｍｇ、収率３０％）を得た。
【0236】
ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋１］＋。
【0237】
実施例４５ （１ｒ，３ｒ）－３－（シアノメチル）－３－（３－フルオロ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
実施例９の合成試験ステップを参照して、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリルの代わりに、原料である（１ｒ，３ｒ）－３－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリルを用いた。
実施例９の合成試験ステップを参照して、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリルの代わりに、原料である（１ｒ，３ｒ）－３－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリルを用いた。
【0238】
ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋１］＋。
【0239】
実施例４６ （１ｓ，３ｓ）－３－（シアノメチル）－３－（３－フルオロ－４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
実施例１０の合成試験ステップを参照して、（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリルの代わりに、原料である（１ｓ，３ｓ）－３－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリルを用いた。
実施例１０の合成試験ステップを参照して、（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリルの代わりに、原料である（１ｓ，３ｓ）－３－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリルを用いた。
【0240】
ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋１］＋。
【0241】
実施例４７ （１ｓ，３ｓ）－３－（シアノメチル）－３－（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
【0242】
ステップＡ：（１ｓ，３ｓ）－３－（シアノメチル）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
（１ｓ，３ｓ）－３－（３－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（０．５７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、２５℃でピナコールジボロン酸塩（０．９４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（０．５３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、この時点で混合物を窒素で３分間バブリングし、窒素バブル保護下で９５℃で１２時間反応させ、１１０℃で２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、次の反応に直接使用した。
（１ｓ，３ｓ）－３－（３－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（０．５７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、２５℃でピナコールジボロン酸塩（０．９４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（０．５３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、この時点で混合物を窒素で３分間バブリングし、窒素バブル保護下で９５℃で１２時間反応させ、１１０℃で２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、次の反応に直接使用した。
【0243】
ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋１］＋。
【0244】
ステップＢ：（１ｓ，３ｓ）－３－（シアノメチル）－３－（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
前記実験ステップＡ中の反応混合物を室温に冷却し、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－Ａ］ピラジン（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．３ｍＬ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応系に投入し、窒素を３分間バブリングし、窒素バブル保護下で９５℃で２時間反応させ、１１０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて原料の消失をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１９６ｍｇ，収率４２％）を得た。
前記実験ステップＡ中の反応混合物を室温に冷却し、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－Ａ］ピラジン（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．３ｍＬ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応系に投入し、窒素を３分間バブリングし、窒素バブル保護下で９５℃で２時間反応させ、１１０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて原料の消失をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１９６ｍｇ，収率４２％）を得た。
【0245】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，２Ｈ）。
【0246】
ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋１］＋。
【0247】
実施例４８ （１ｒ，３ｒ）－３－（シアノメチル）－３－（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
【0248】
ステップＡ：（１ｒ，３ｒ）－３－（シアノメチル）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
２５℃で、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ピナコールジボレート（２．４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（０．７５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２７８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、この時点で混合物を窒素で３分間バブリングし、窒素バブル保護下で９５℃で１２時間反応させ、１１０℃で２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、次の反応に直接使用した。
２５℃で、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ピナコールジボレート（２．４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（０．７５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２７８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、この時点で混合物を窒素で３分間バブリングし、窒素バブル保護下で９５℃で１２時間反応させ、１１０℃で２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、次の反応に直接使用した。
【0249】
ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋１］＋。
【0250】
ステップＢ：（１ｒ，３ｒ）－３－（シアノメチル）－３－（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
前記実験ステップＡ中の反応混合物を室温に冷却し、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－Ａ］ピラジン（３５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．３ｍＬ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応系に投入し、窒素を３分間バブリングし、窒素バブル保護下で９５℃で２時間反応させ、１１０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて原料の消失をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈して、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２００ｍｇ、収率３０％）を得た。
前記実験ステップＡ中の反応混合物を室温に冷却し、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－Ａ］ピラジン（３５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．３ｍＬ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応系に投入し、窒素を３分間バブリングし、窒素バブル保護下で９５℃で２時間反応させ、１１０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて原料の消失をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈して、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２００ｍｇ、収率３０％）を得た。
【0251】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．３１－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１９（ｍ，２Ｈ）。
【0252】
ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋１］＋。
【0253】
実施例４９ （１ｓ，３ｓ）－３－（シアノメチル）－３－（５－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
【0254】
ステップＡ：（１ｓ，３ｓ）－３－（シアノメチル）－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
（１ｓ，３ｓ）－３－（５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（０．４８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、２５℃でピナコールジボロン酸塩（０．７７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（０．４５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム二塩化物（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、この時点で混合物を窒素で３分間バブリングし、窒素バブル保護下で９５℃で１２時間反応させ、１１０℃で２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、次の反応に直接使用した。
（１ｓ，３ｓ）－３－（５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（０．４８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、２５℃でピナコールジボロン酸塩（０．７７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（０．４５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム二塩化物（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、この時点で混合物を窒素で３分間バブリングし、窒素バブル保護下で９５℃で１２時間反応させ、１１０℃で２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、次の反応に直接使用した。
【0255】
ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋１］＋。
【0256】
ステップＢ：（１ｓ，３ｓ）－３－（シアノメチル）－３－（５－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
前記実験ステップＡ中の反応混合物を室温に冷却し、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－Ａ］ピラジン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．９ｍＬ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応系に投入し、窒素を３分間バブリングし、窒素バブル保護下で９５℃で２時間反応させ、１１０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて原料の消失をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率４０％）を得た。
前記実験ステップＡ中の反応混合物を室温に冷却し、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－Ａ］ピラジン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．９ｍＬ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応系に投入し、窒素を３分間バブリングし、窒素バブル保護下で９５℃で２時間反応させ、１１０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて原料の消失をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率４０％）を得た。
【0257】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．９１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．０７－３．０３（ｍ，２Ｈ）。
【0258】
ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋１］＋。
【0259】
実施例５０ （１ｒ，３ｒ）－３－（シアノメチル）－３－（５－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
【0260】
ステップＡ：（１ｒ，３ｒ）－３－（シアノメチル）－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
２５℃で、（１ｒ，３ｒ）－３－（５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、ピナコールジボロン酸塩（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（１．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、この時点で混合物を窒素で３分間バブリングし、窒素バブル保護下で９５℃で１２時間反応させ、１１０℃で２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、次の反応に直接使用した。
２５℃で、（１ｒ，３ｒ）－３－（５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（シアノメチル）シクロブチル－１－カルボニトリル（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、ピナコールジボロン酸塩（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（１．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で３分間バブリングし、混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、この時点で混合物を窒素で３分間バブリングし、窒素バブル保護下で９５℃で１２時間反応させ、１１０℃で２時間反応させ、ＴＬＣにて反応終了をモニターし、次の反応に直接使用した。
【0261】
ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋１］＋。
【0262】
ステップＢ：（１ｒ，３ｒ）－３－（シアノメチル）－３－（５－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
前記実験ステップＡ中の反応混合物を室温に冷却し、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－Ａ］ピラジン（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．３ｍＬ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応系に投入し、窒素を３分間バブリングし、窒素バブル保護下で９５℃で２時間させ、１１０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて原料の消失をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（４００ｍｇ，収率５４％）を得た。
前記実験ステップＡ中の反応混合物を室温に冷却し、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－Ａ］ピラジン（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．３ｍＬ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応系に投入し、窒素を３分間バブリングし、窒素バブル保護下で９５℃で２時間させ、１１０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて原料の消失をモニターし、反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（４００ｍｇ，収率５４％）を得た。
【0263】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．９０（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７１－．６４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，２Ｈ）。
【0264】
ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋１］＋。
【0265】
効果評価
化合物ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／Ｔｙｋ２酵素阻害活性（ＩＣ５０）の検出
化合物のスクリーニングは、Ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｓｈｉｆｔ ａｓｓａｙを利用してＪＡＫファミリーの各キナーゼに対して行った。該スクリーニングプラットフォームのコアは、キャピラリー電気泳動の基本的な考えをマイクロ流体環境に適用するマイクロ流体チップ技術に基づくＭＳＡである。実験用基質は、蛍光標識を有するポリペプチドであり、反応系において酵素の触媒作用により生成物に変換され、その電荷もそれに応じて変化する。ＭＳＡは、基質と生成物の帯電の違いを利用して、両者を分離し、それぞれを検出するものである。
化合物ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／Ｔｙｋ２酵素阻害活性（ＩＣ５０）の検出
化合物のスクリーニングは、Ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｓｈｉｆｔ ａｓｓａｙを利用してＪＡＫファミリーの各キナーゼに対して行った。該スクリーニングプラットフォームのコアは、キャピラリー電気泳動の基本的な考えをマイクロ流体環境に適用するマイクロ流体チップ技術に基づくＭＳＡである。実験用基質は、蛍光標識を有するポリペプチドであり、反応系において酵素の触媒作用により生成物に変換され、その電荷もそれに応じて変化する。ＭＳＡは、基質と生成物の帯電の違いを利用して、両者を分離し、それぞれを検出するものである。
【0266】
操作方法を簡単に説明すると以下の通りである：
化合物粉末を１００％ ＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭ原液とした。化合物は、１０，０００ｎＭまたは１０００ｎＭの初期試験濃度、３倍または４倍の段階希釈、１０回の濃度、再多孔で試験した。Ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ，Ｃａｔ．Ｓ２８５１）を陽性対照化合物とした。勾配希釈された化合物と最終濃度５ｎＭ／０．１２５ｎＭ／０．５ｎＭ／２．５ｎＭのＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／Ｔｙｋ２キナーゼ（Ｃａｒｎａ，Ｃａｔ．０８－１４４／０８－０４５／０８－０４６／０８－１４７）とを、Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ－３８４Ｆウェルプレートで混合後、室温で１０分間インキュベートした。その後、終濃度１ｍＭのＡＴＰおよび３μＭのＫｉｎａｓｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ３０（ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｃａｔ．１１７８８５）を加えて混練し、室温で２０分間反応させた。終検液を添加して酵素反応を停止した後、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩを用いて転化率を読み取った。
化合物粉末を１００％ ＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭ原液とした。化合物は、１０，０００ｎＭまたは１０００ｎＭの初期試験濃度、３倍または４倍の段階希釈、１０回の濃度、再多孔で試験した。Ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ，Ｃａｔ．Ｓ２８５１）を陽性対照化合物とした。勾配希釈された化合物と最終濃度５ｎＭ／０．１２５ｎＭ／０．５ｎＭ／２．５ｎＭのＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／Ｔｙｋ２キナーゼ（Ｃａｒｎａ，Ｃａｔ．０８－１４４／０８－０４５／０８－０４６／０８－１４７）とを、Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ－３８４Ｆウェルプレートで混合後、室温で１０分間インキュベートした。その後、終濃度１ｍＭのＡＴＰおよび３μＭのＫｉｎａｓｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ３０（ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｃａｔ．１１７８８５）を加えて混練し、室温で２０分間反応させた。終検液を添加して酵素反応を停止した後、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩを用いて転化率を読み取った。
【0267】
データ分析：
ここで、Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ％＿ｓａｍｐｌｅは、試料の変換率の読み取り値であり；Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ％＿ｍｉｎ：陰性対照ウェルの平均値は、酵素活性のないウェルの変換率の読み取り値を示し；Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ％＿ｍａｘ：陽性対照ウェルの比率平均値は、化合物阻害のないウェルの変換率の読み取り値を示す。
ここで、Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ％＿ｓａｍｐｌｅは、試料の変換率の読み取り値であり；Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ％＿ｍｉｎ：陰性対照ウェルの平均値は、酵素活性のないウェルの変換率の読み取り値を示し；Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ％＿ｍａｘ：陽性対照ウェルの比率平均値は、化合物阻害のないウェルの変換率の読み取り値を示す。
【0268】
フィットした定量的効力曲線：濃度のｌｏｇ値をＸ軸、阻害率のパーセントをＹ軸として、解析ソフトＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５のｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅを用いて定量的効力曲線をフィットさせ、酵素活性阻害に対する各化合物のＩＣ５０値を求めた。
【0269】
表１．化合物のＴｙｋ２酵素の阻害活性
【0270】
本発明を説明するために、本発明の好ましい実施形態を開示したが、本技術分野の当業者であれば、特許請求の範囲に限定された本発明の思想および範囲から逸脱することなく、本発明に多様な変形、追加および置換が可能であることを理解すべきである。