IP Force 特許公報掲載プロジェクト 2022.1.31 β版

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

▶ ヘキサファーマテック カンパニー リミテッドの特許一覧

特許7257115新規のスルホンアミド中間体およびそれを使用したシロドシンの製造方法
<>
< >
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-04-05
(45)【発行日】2023-04-13
(54)【発明の名称】新規のスルホンアミド中間体およびそれを使用したシロドシンの製造方法
(51)【国際特許分類】
   C07D 209/08 20060101AFI20230406BHJP
   B01J 27/08 20060101ALI20230406BHJP
   C07B 61/00 20060101ALN20230406BHJP
【FI】
C07D209/08
B01J27/08 Z
C07B61/00 300
【請求項の数】 21
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2018148865
(22)【出願日】2018-08-07
(65)【公開番号】P2019031488
(43)【公開日】2019-02-28
【審査請求日】2021-07-28
(31)【優先権主張番号】10-2017-0100106
(32)【優先日】2017-08-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(73)【特許権者】
【識別番号】515311291
【氏名又は名称】ヘキサファーマテック カンパニー リミテッド
【住所又は居所原語表記】#301,315,Banwol Hitech Village,278 Sandan-ro,Danwon-gu,Ansan-si,Gyeonggi-do,Republic of Korea
(74)【代理人】
【識別番号】100077012
【弁理士】
【氏名又は名称】岩谷 龍
(72)【発明者】
【氏名】ハン,シン
(72)【発明者】
【氏名】ホン,ユーファ
(72)【発明者】
【氏名】イ,シンヨン
【審査官】土橋 敬介
(56)【参考文献】
【文献】中国特許出願公開第106995399(CN,A)
【文献】特開2015-151395(JP,A)
【文献】国際公開第2015/119057(WO,A1)
【文献】中国特許出願公開第105254553(CN,A)
【文献】FUKUYAMA, Tohru et al.,Tetrahedron Letters,1995年,36(36),6373-6374
(58)【調査した分野】(Int.Cl.,DB名)
C07D 209/08
B01J 27/08
C07B 61/00
CAplus/REGISTRY(STN)
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
N-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-カルバモイル-インドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドまたはN-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-カルバモイル-インドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドおよびチオフェノールおよび1-ドデカンチオールからなる群から選択されるチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させることを含む、シロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
【請求項2】
前記チオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤が、N-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-カルバモイル-インドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドまたはN-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-カルバモイル-インドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドの1当量に対して、1ないし2当量比で使用されることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
【請求項3】
前記アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドが、KCO、NaCO、LiCO、KHCO、NaHCO、LiHCO、NaOMe、およびKOMeからなる群から1種以上選択されることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
【請求項4】
N-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-カルバモイル-インドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドが、下記工程を含む製造方法によって製造されることを特徴とする請求項1~3のいずれかに記載の製造方法:
(a)下記化学式6の化合物または下記化学式6の化合物の酒石酸塩を、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程;
(b)前記N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを、化学式8の化合物と反応させて、N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程;
(c)前記N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、N-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程;および
(d)前記N-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、N-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-カルバモイル-インドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程。
<化学式6>
<化学式8>
式中、Yは、メタンスルホニル、4-トルエンスルホニル、またはBrである。
【請求項5】
N-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-カルバモイル-インドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドが、下記工程を含む製造方法によって製造されることを特徴とする請求項1~3のいずれかに記載の製造方法:
(a)下記化学式6の化合物または下記化学式6の化合物の酒石酸塩を、4-ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程;
(b)前記N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドを、化学式8の化合物と反応させて、N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程;
(c)前記N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドを、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、N-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程;および
(d)前記N-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドを、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、N-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-カルバモイル-インドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程。
<化学式6>
<化学式8>
式中、Yは、メタンスルホニル、4-トルエンスルホニル、またはBrである。
【請求項6】
工程(a)の反応が、有機塩基または無機塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項4または請求項5に記載の製造方法。
【請求項7】
工程(b)の反応が、KCO、NaCO、LiCO、KHCO、NaHCO、およびLiHCOからなる群から1種以上選択された塩基の存在下で行われるか;あるいはKCO、NaCO、LiCO、KHCO、NaHCO、およびLiHCOからなる群から1種以上選択された塩基および触媒としてKIまたはNaIの存在下で行われることを特徴とする請求項4または請求項5に記載の製造方法。
【請求項8】
工程(c)で使用されるアルカリ金属水酸化物が、KOH、NaOH、およびLiOHからなる群から1種以上選択されることを特徴とする請求項4または請求項5に記載の製造方法。
【請求項9】
工程(d)で使用されるアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩が、KOH、NaOH、CsOH、LiOH、KCO、NaCO、LiCO、KHCO、NaHCO、およびLiHCOからなる群から1種以上選択されることを特徴とする請求項4または請求項5に記載の製造方法。
【請求項10】
工程(d)で使用される酸化剤が、H、NaClO、およびHSOからなる群から1種以上選択されることを特徴とする請求項4または請求項5に記載の製造方法。
【請求項11】
N-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-カルバモイル-インドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-カルバモイル-インドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド;
N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される化合物。
【請求項12】
(a)下記化学式6の化合物または下記化学式6の化合物の酒石酸塩を、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリドまたは4-ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドまたはN-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程;
(b)前記N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドまたはN-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドを、化学式8の化合物と反応させて、N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドまたはN-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程;
(c’)(i)前記N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドまたはN-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドおよびチオフェノールおよび1-ドデカンチオールからなる群から選択されるチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩の存在下で、反応させて、化学式3aの化合物を得た後、前記化学式3aの化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式2aの化合物を得るか、あるいは(ii)前記N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドまたはN-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドおよびチオフェノールおよび1-ドデカンチオールからなる群から選択されるチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させて、化学式2aの化合物を得る工程;および
(d’)前記化学式2aの化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、シロドシンを得る工程
を含む、シロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法:
<化学式2a>
<化学式3a>
<化学式6>
<化学式8>
式中、Yは、メタンスルホニル、4-トルエンスルホニル、またはBrである。
【請求項13】
(a)下記化学式6の化合物または下記化学式6の化合物の酒石酸塩を、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリドまたは4-ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドまたはN-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程;
(b)前記N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドまたはN-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドを、化学式8の化合物と反応させて、N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドまたはN-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程;
(c)前記N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドまたはN-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドを、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、N-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドまたはN-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドを得る工程;
(d’’)前記N-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドまたはN-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドおよびチオフェノールおよび1-ドデカンチオールからなる群から選択されるチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させて、化学式2aの化合物を得る工程;および
(e’’)前記化学式2aの化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、シロドシンを得る工程
を含む、シロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法:
<化学式2a>
<化学式6>
<化学式8>
式中、Yは、メタンスルホニル、4-トルエンスルホニル、またはBrである。
【請求項14】
工程(c’)で使用される前記チオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤が、前記N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドまたはN-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドの1当量に対して、1ないし2当量比で使用されることを特徴とする請求項12に記載の製造方法。
【請求項15】
工程(d’’)で使用される前記チオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤が、前記N-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドまたはN-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミドの1当量に対して、1ないし2当量比で使用されることを特徴とする請求項13に記載の製造方法。
【請求項16】
工程(c’)または工程(d’’)で使用される前記アルカリ金属炭酸塩が、KCO、NaCO、LiCO、KHCO、NaHCO、およびLiHCOからなる群から1種以上選択され、前記アルカリ金属アルコキシドが、NaOMeおよびKOMeからなる群から1種以上選択されることを特徴とする請求項12または請求項13に記載の製造方法。
【請求項17】
工程(a)の反応が、有機塩基または無機塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項12または請求項13に記載の製造方法。
【請求項18】
工程(b)の反応が、KCO、NaCO、LiCO、KHCO、NaHCO、およびLiHCOからなる群から1種以上選択された塩基の存在下で行われるか;あるいはKCO、NaCO、LiCO、KHCO、NaHCO、およびLiHCOからなる群から1種以上選択された塩基および触媒としてKIまたはNaIの存在下で行われることを特徴とする請求項12または請求項13に記載の製造方法。
【請求項19】
工程(d’)で使用されるアルカリ金属水酸化物が、KOH、NaOH、およびLiOHからなる群から1種以上選択されることを特徴とする請求項12に記載の製造方法。
【請求項20】
工程(c)および工程(e’’)で使用されるアルカリ金属水酸化物が、それぞれ独立的に、KOH、NaOH、およびLiOHからなる群から1種以上選択されることを特徴とする請求項13に記載の製造方法。
【請求項21】
工程(d’)または工程(e’’)で使用される酸化剤が、H、NaClO、およびHSOからなる群から1種以上選択されることを特徴とする請求項12または請求項13に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規のスルホンアミド中間体を使用したシロドシンの製造方法に関する。また、本発明は、シロドシンの合成に有用な前記新規のスルホンアミド中間体に関する。
【背景技術】
【0002】
シロドシン(silodosin)は、前立腺肥大症に伴う排尿障害などの治療薬として使用され、化学名は1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル]アミノ]プロピル]インドリン-7-カルボキサミドである。シロドシンの化学構造は、下記化学式1の通りである。
<化学式1>
【0003】
シロドシンを製造するための様々な方法が知られており、例えば、米国特許第5,387,603号、米国特許第7,834,193号などに開示されている。シロドシンを製造するための従来の製造方法は、下記反応式のように、化学式6のモノ酒石酸塩を自由塩基形態の化学式6の化合物に転換する工程、化学式6の化合物を化学式7’の化合物と反応させて化学式9の化合物を製造する工程、化学式9の化合物を加水分解して化学式10の化合物を製造する工程、および化学式10の化合物をさらに加水分解して化学式1の化合物(すなわち、シロドシン)を製造する工程を含む。
<反応式>
【0004】
前記反応式による製造方法において、化学式9の化合物を製造する工程で、下記化学式11の副生成物が生成され、例えば第WO2011/247404号および第WO2012/131710号は、カラムクロマトグラフィー工程を行って、前記副生成物(ジアルキル体)を除去することを開示している。
<化学式11>
【0005】
また、工業的製造方法に適合していない前記カラムクロマトグラフィー工程を回避するための方法として、韓国特許第10-1249865号は、化学式9の化合物をシュウ酸塩に転換して前記副生成物を除去することを開示し、第WO2012/147019号は、化学式9の化合物を酒石酸塩に転換して前記副生成物を除去することを開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明者らは、シロドシンの改善された製造方法を開発するために、様々な研究を行った。特に、ジアルキル体副生成物の生成を効果的に回避することができ、またジアルキル体副生成物を除去するための精製工程を回避することができる方法を開発するために、様々な研究を行った。その結果、本発明者らは、ジアルキル体副生成物の生成を根本的に回避することができる新規の合成経路、すなわちスルホンアミド中間体を経由する新規の合成経路を開発した。
【0007】
したがって、本発明の目的は、スルホンアミド中間体を使用したシロドシンの改善された製造方法を提供することである。
【0008】
また、本発明の別の目的は、前記スルホンアミド中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明の一態様によって、下記化学式2の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤(thiol group-containing agent for forming Meisenheimer complex)を、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させることを含む、シロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供される。
<化学式2>
【0010】
一実施形態において、前記化学式2の化合物は、下記工程を含む製造方法によって製造されてもよい:
(a)下記化学式6の化合物または下記化学式6の化合物の酒石酸塩を、下記化学式7の化合物と反応させて、化学式5の化合物を得る工程;
(b)前記化学式5の化合物を、化学式8の化合物と反応させて、化学式4の化合物を得る工程;
(c)前記化学式4の化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式3の化合物を得る工程;および
(d)前記化学式3の化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、化学式2の化合物を得る工程。
<化学式3>
<化学式4>
<化学式5>
<化学式6>
<化学式7>
<化学式8>
【0011】
式中、Xは、水素またはハロゲンであり、
Yは、メタンスルホニル、4-トルエンスルホニル、またはBrである。
【0012】
本発明の別の一態様によって、シロドシン合成のための新規の中間体、すなわち下記化学式2の化合物、化学式3の化合物、化学式4の化合物、および化学式5の化合物が提供される。
<化学式2>
<化学式3>
<化学式4>
<化学式5>
【0013】
本発明のさらに別の態様によって、(a)下記化学式6の化合物または下記化学式6の化合物の酒石酸塩を、下記化学式7の化合物と反応させて、化学式5の化合物を得る工程;(b)前記化学式5の化合物を、化学式8の化合物と反応させて、化学式4の化合物を得る工程;(c’)(i)前記化学式4の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩の存在下で、反応させて、化学式3aの化合物を得た後、前記化学式3aの化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式2aの化合物を得るか、あるいは(ii)前記化学式4の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させて、化学式2aの化合物を得る工程;および(d’)前記化学式2aの化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、シロドシンを得る工程を含む、シロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供される。
<化学式2a>
<化学式3a>
<化学式4>
<化学式5>
<化学式6>
<化学式7>
<化学式8>
【0014】
式中、Xは、水素またはハロゲンであり、
Yは、メタンスルホニル、4-トルエンスルホニル、またはBrである。
【0015】
本発明のさらに別の態様によって、(a)下記化学式6の化合物または下記化学式6の化合物の酒石酸塩を、下記化学式7の化合物と反応させて、化学式5の化合物を得る工程;(b)前記化学式5の化合物を、化学式8の化合物と反応させて、化学式4の化合物を得る工程;(c)前記化学式4の化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式3の化合物を得る工程;(d’’)前記化学式3の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させて、化学式2aの化合物を得る工程;および(e’’)前記化学式2aの化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、シロドシンを得る工程を含む、シロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供される。
<化学式2a>
<化学式3>
<化学式4>
<化学式5>
<化学式6>
<化学式7>
<化学式8>
【0016】
式中、Xは、水素またはハロゲンであり、
Yは、メタンスルホニル、4-トルエンスルホニル、またはBrである。
【発明の効果】
【0017】
本発明にしたがって、スルホンアミド中間体を使用してシロドシンを製造する場合、ジアルキル体副生成物の生成を根本的に遮断することができ、また、ジアルキル体副生成物を除去するためのカラムクロマトグラフィー工程および/または酸付加塩の形成工程を回避することができる。また、本発明の製造方法は、短時間に行われるので、産業規模の大量生産に適しており、中間体、およびそれから得られるシロドシンを高収率および高純度で提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【0018】
本発明は、新規の中間体を経由して、シロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩を製造する方法を提供する。すなわち、本発明は、下記化学式2の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤(thiol group-containing agent for forming Meisenheimer complex)を、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させることを含む、シロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する:
<化学式2>
【0019】
本発明にしたがって、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、化学式2の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を反応させると、下記反応式1のように、マイゼンハイマー錯体(Meisenheimer complex)が形成され、前記錯体から、2-(または4-)ニトロベンゼンフェニル(またはアルキル)チオエーテルおよび二酸化硫黄(SO)ガスの形態で保護基が、そのままの状態(in situ)で除去される。酸を使用したシロドシンの単離過程(work-up process)において、シロドシンは水性媒質に移行されるのに対し、前記2-(または4-)ニトロベンゼンフェニル(またはアルキル)チオエーテルは有機層に移行され、容易に除去することができる。
<反応式1>
【0020】
前記チオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤は、チオフェノール、チオグリコール酸、2-メルカプトエタノール、1-デカンチオール、および1-ドデカンチオールからなる群から1種以上選択されてもよく、好ましくは1-デカンチオールおよび/または1-ドデカンチオールであってもよい。前記チオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤は、前記化学式2の化合物の1当量に対して、1ないし2当量比、好ましくは1.1ないし1.2当量比で使用されてもよい。また、前記化学式2の化合物とチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤との反応は、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、好ましく行われる。前記アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドは、KCO、NaCO、LiCO、KHCO、NaHCO、LiHCO、NaOMe、およびKOMeからなる群から1種以上選択されてもよく、好ましくはKCO、NaCO、またはNaOMeであってもよい。前記アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドは、前記化学式2の化合物の1当量に対して、1.5ないし2.4当量比で使用されてもよいが、これに限定はされない。また、前記化学式2の化合物とチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤との反応は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中で、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド中で好ましく行われてもよい。また、前記反応は、室温ないし100℃、好ましくは20ないし60℃、さらに好ましくは室温で行われてもよい。
【0021】
本発明の製造方法において、前記化学式2の化合物は、下記工程を含む、製造方法によって製造されてもよい:
(a)下記化学式6の化合物または下記化学式6の化合物の酒石酸塩を、下記化学式7の化合物と反応させて、化学式5の化合物を得る工程;
(b)前記化学式5の化合物を、化学式8の化合物と反応させて、化学式4の化合物を得る工程;
(c)前記化学式4の化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式3の化合物を得る工程;および
(d)前記化学式3の化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、化学式2の化合物を得る工程。
<化学式3>
<化学式4>
<化学式5>
<化学式6>
<化学式7>
<化学式8>
【0022】
式中、Xは、水素またはハロゲンであり、
Yは、メタンスルホニル、4-トルエンスルホニル、またはBrである。
【0023】
工程(a)の反応において、前記化学式7の化合物は、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリドまたは4-ニトロベンゼンスルホニルクロリドであってもよく、好ましくは2-ニトロベンゼンスルホニルクロリドであってもよい。前記化学式6の化合物またはその酒石酸塩と化学式7の化合物との反応は、有機塩基または無機塩基の存在下で、好ましく行われる。前記有機塩基または無機塩基の例は、トリエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene、DBU)、KCO、NaCO、LiOH、KOH、NaOHなどを含むが、これに限定はされない。例えば、前記塩基は、トリエチルアミンであってもよい。前記塩基は、前記化学式6の化合物またはその酒石酸塩の1当量に対して、1ないし6当量比で使用されてもよいが、これに限定はされない。また、前記反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水、アセトン、およびその混合溶媒から選択された溶媒中で行われてもよく、好ましくはジクロロメタン、酢酸エチル、ジクロロメタンと酢酸エチルとの混合溶媒、またはテトラヒドロフランと水との混合溶媒中で行われてもよい。前記反応は、例えば室温で4時間行われてもよいが、これに限定はされない。
【0024】
工程(b)の反応において、前記化学式8の化合物のYは、メタンスルホニル、4-トルエンスルホニル、またはBrであり、好ましくはメタンスルホニル(すなわち、2-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル メタンスルフォネート)である。化学式5の化合物と化学式8の化合物との反応は、二量体不純物(すなわち、上記した化学式11の不純物)の生成を回避することができるので、シュウ酸塩などの酸付加塩の形成工程を根本的に回避することができる。すなわち、本発明にしたがって工程(b)の反応を行う場合、化学式4の化合物を、二量体不純物の生成なしに、高収率および高純度に得ることができるので、酸付加塩の形成工程を必要としない。前記反応は、塩基の存在下で行われるか;あるいは反応時間を短縮するために、塩基および触媒の存在下で行われてもよい。前記塩基は、KCO、NaCO、LiCO、KHCO、NaHCO、およびLiHCOからなる群から1種以上選択されてもよく、好ましくはNaCOであってもよい。前記塩基は、前記化学式5の化合物の1当量に対して、1ないし6当量比で使用されてもよいが、これに限定はされない。また、前記触媒は、KIおよび/またはNaIを含む。前記触媒は、前記化学式5の化合物の1当量に対して、0.1ないし1.0当量比、好ましくは0.1ないし0.5当量比、さらに好ましくは0.1ないし0.3当量比で使用されてもよい。前記化学式5の化合物と化学式8の化合物との反応は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中で、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド中で行われてもよい。また、前記反応は、60ないし100℃で、好ましくは約110℃で行われてもよい。また、前記反応は、反応温度に応じて異なるが、6ないし12時間行われてもよい。
【0025】
工程(c)の反応、すなわち化学式4の化合物の加水分解は、アルカリ金属水酸化物を使用して行われてもよい。前記アルカリ金属水酸化物は、例えばKOH、NaOH、およびLiOHからなる群から1種以上選択されてもよい。工程(c)の加水分解は、水、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはその混合溶媒中で行ってもよく、好ましくはメタノール中で行われてもよい。また、工程(c)の加水分解は、例えば室温で約10時間行われてもよい。
【0026】
工程(d)の反応、すなわち化学式3の化合物の加水分解は、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩を使用して、酸化剤の存在下で、行われてもよい。前記アルカリ金属水酸化物は、例えばKOH、NaOH、CsOHおよびLiOHからなる群から1種以上選択されてもよい。前記アルカリ金属炭酸塩は、KCO、NaCO、LiCO、KHCO、NaHCO、およびLiHCOからなる群から1種以上選択されてもよい。また、前記酸化剤は、H、NaClO、およびHSOからなる群から1種以上選択されてもよい。工程(d)の加水分解は、ジメチルスルホキシドと水との混合溶媒中で行われてもよいが、これに限定はされない。
【0027】
本発明は、さらに上記した製造方法で使用される新規の中間体を提供する。すなわち、本発明の一態様によって、下記化学式2の化合物が提供される:
<化学式2>
本発明の別の態様によって、下記化学式3の化合物が提供される:
<化学式3>
本発明のさらに別の態様によって、下記化学式4の化合物が提供される:
<化学式4>
本発明のさらに別の態様によって、下記化学式5の化合物が提供される:
<化学式5>
上記した本発明の全体的な製造方法の一例を反応式で示すと、下記反応式2の通りである。
<反応式2>
【0028】
また、本発明は、下記反応式3のように、化学式4の化合物に対して、ニトロ-置換されたフェニルスルホニル部分(moiety)の除去工程を行った後、加水分解工程を順次に行って、シロドシンを製造する方法を含む。
<反応式3>
【0029】
前記反応式3の製造方法において、前記化学式4の化合物から化学式3aの化合物への転換は、上記した化学式2の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩の存在下で、反応させる工程と同一な方法で行われてもよい。また、前記化学式3aの化合物から化学式2aの化合物への転換は、上記した化学式4の化合物を、アルカリ金属水酸化物の存在下で、加水分解する工程と同一な方法で行われてもよい。また、前記化学式4の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させる場合、化学式2aの化合物に直接転換される。その時、ニトロベンゼンスルホン基は、マイゼンハイマー錯体を形成して除去され、ベンゾイル基は、エステル交換反応によってアルキル ベンゾアートとして除去される。また、前記化学式2aの化合物からシロドシンへの転換は、上記した化学式3の化合物をアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解する工程と同一な方法で行われてもよい。
【0030】
したがって、一態様で、本発明は下記工程を含む、シロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する:
(a)下記化学式6の化合物または下記化学式6の化合物の酒石酸塩を、下記化学式7の化合物と反応させて、化学式5の化合物を得る工程;
(b)前記化学式5の化合物を、化学式8の化合物と反応させて、化学式4の化合物を得る工程;
(c’)(i)前記化学式4の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩の存在下で、反応させて、化学式3aの化合物を得た後、前記化学式3aの化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式2aの化合物を得るか、あるいは(ii)前記化学式4の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させて、化学式2aの化合物を得る工程;および
(d’)前記化学式2aの化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、シロドシンを得る工程。
<化学式2a>
<化学式3a>
<化学式4>
<化学式5>
<化学式6>
<化学式7>
<化学式8>
【0031】
式中、Xは、水素またはハロゲンであり、
Yは、メタンスルホニル、4-トルエンスルホニル、またはBrである。
【0032】
また、本発明は、下記反応式4のように、化学式3の化合物に対して、ニトロ-置換されたフェニルスルホニル部分(moiety)の除去工程を行った後、加水分解工程を行って、シロドシンを製造方法を含む。
<反応式4>
【0033】
前記反応式4の製造方法において、前記化学式3の化合物から化学式2aの化合物への転換は、上記した化学式2の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤(thiol group-containing agent for forming Meisenheimer complex)を、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させる工程と同一な方法で行われてもよい。また、前記化学式2aの化合物からシロドシンへの転換は、上記した化学式3の化合物をアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解する工程と同一な方法で行われてもよい。
【0034】
したがって、別の態様で、本発明は、下記工程を含むシロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する:
(a)下記化学式6の化合物または下記化学式6の化合物の酒石酸塩を、下記化学式 7の化合物と反応させて、化学式5の化合物を得る工程;
(b)前記化学式5の化合物を、化学式8の化合物と反応させて、化学式4の化合物を得る工程;
(c)前記化学式4の化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式3の化合物を得る工程;
(d’’)前記化学式3の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させて、化学式2aの化合物を得る工程;および
(e’’)前記化学式2aの化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、シロドシンを得る工程。
<化学式2a>
<化学式3>
<化学式4>
<化学式5>
<化学式6>
<化学式7>
<化学式8>
【0035】
式中、Xは、水素またはハロゲンであり、
Yは、メタンスルホニル、4-トルエンスルホニル、またはBrである。
【0036】
以下、実施例により本発明についてさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲はそれらによって制限されるものではない。
【0037】
実施例1.N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式5の化合物)の製造
(R)-1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-5-(2-アミノプロピル)インドリン-7-カルボニトリル(1.415g、3.893mmol)をジクロロメタン10mLに溶解した後、トリエチルアミン(0.759mL、5.450mmol)を約10℃で徐々に加えた。2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(0.949g、4.282mmol)をジクロロメタン10mLで溶かした溶液を前記反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した後、精製水(10mL)を加え、ジクロロメタン(10mLX2)で抽出した。有機層を合わせ、無水MgSOを加え、30分間攪拌乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、標題化合物2.134gを得た。(収率:99.95%、HPLC純度:98.71%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、2.16 (m、2H)、2.60(dd、2H)、2.90(t、2H)、3.59(t、2H)、3.70(m、1H)、3.73(t、2H)、4.50(t、2H)、5.21(d、1H)、6.72-8.10(m、11H)
【0038】
実施例2.N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式5の化合物)の製造
(R)-1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-5-(2-アミノプロピル)インドリン-7-カルボニトリル酒石酸塩(32.9g、64mmol)を精製水(65mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(28.6mL、205mmol)を溶解した。反応混合物を5℃以下に冷却し、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(18g、81.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で10時間攪拌した後、ジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。有機層を合わせて、精製水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除去し、ろ液を濃縮した後、残渣を酢酸エチル(100mL)で再結晶して、標題化合物34.46gを得た。(収率:98.06%、HPLC純度:98.71%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、2.16 (m、2H)、2.60(dd、2H)、2.90(t、2H)、3.59 (t、2H)、3.70(m、1H)、3.73(t、2H)、4.50(t、2H)、5.21(d、1H)、6.72-8.10(m、11H)
【0039】
実施例3.N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式5の化合物)の製造
(R)-1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-5-(2-アミノプロピル)インドリン-7-カルボニトリル酒石酸塩(32.9g、64mmol)を精製水(65mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(28.6mL、205mmol)を溶解した。反応混合物を5℃以下に冷却し、4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(18g、81.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で10時間攪拌した後、ジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。有機層を合わせて、精製水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除去し、ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、泡(foam)形態の標題化合物34.54gを得た。(収率:98.3%、HPLC純度:98.72%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、2.16 (m、2H)、2.2(dd、2H)、2.87(m、2H)、3.53(m、1H)、3.58(t、2H)、3.73(m、2H)、4.46(d、1H)、4.49(t、2H)、6.74-8.29(m、11H)
【0040】
実施例4.N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式4の化合物)の製造
実施例1で製造したN-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式5の化合物)(0.40g、0.729mmol)をジメチルホルムアミド(4mL)に溶解した後、炭酸カリウム(0.302g、2.187mmol)とヨウ化ナトリウム(0.033g、0.218mmol)とを加えた。反応混合物に2-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル メタンスルフォネート(0.275g、0.875mmol)を加えた後、約80℃に加温し、同一な温度で10時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタン(5mL)および精製水(10mL)を加え、有機層を分離した。残っている水層をジクロロメタン(10mLX2)で抽出した。有機層を合わせて、無水MgSOを加えて30分間攪拌して乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、標題化合物0.532gを得た。(収率:95.2%、HPLC純度:98.86%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、2.18 (m、2H)、2.71(dd、2H)、2.93 (t、2H)、3.59 (t、2H)、3.73-3.86 (m、4H)、4.06 (m、1H)、4.23 (t、2H)、4.41 (dd、2H)、4.49 (t、2H)、6.80-8.10 (m、15H)
【0041】
実施例5.N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式4の化合物)の製造
実施例2で製造したN-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式5の化合物)(32g、58.3mmol)をジメチルホルムアミド(150mL)に溶解した後、炭酸カリウム(9.7g、1.2当量)を加えた。反応混合物に2-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル メタンスルフォネート(22g、1.2当量)を加えた後、約110℃に加温し、同一な温度で10時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物に精製水(300mL)を加え、ジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄し、無水MgSOで30分間乾燥した後、濾過した。ろ液を濃縮し、残渣をMeOH(100mL)で再結晶して、標題化合物42.13gを得た。(収率:94.2%、HPLC純度:98.86%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、2.18 (m、2H)、2.71 (dd、2H)、2.93 (t、2H)、3.59 (t、2H)、3.73-3.86 (m、4H)、4.06 (m、1H)、4.23 (t、2H)、4.41 (dd、2H)、4.49 (t、2H)、6.80-8.10 (m、15H)
【0042】
実施例6.N-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式4の化合物)の製造
実施例3で製造した泡(foam)形態のN-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式5の化合物)(32g、58.3mmol)をジメチルホルムアミド(150mL)に溶解した後、炭酸カリウム(9.7g、1.2当量)を加えた。反応混合物に2-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル メタンスルフォネート(22g、1.2当量)を加えた後、約110℃に加温し、同一な温度で10時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物に精製水(300mL)を加え、ジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄し、無水MgSOで30分間乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、泡(foam)形態の標題化合物43.53gを得た。(収率:97.3%、HPLC純度:96.71%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.18 (d、3H)、2.17 (m、2H)、2.71 (dd、2H)、2.94 (t、2H)、3.60(t、2H)、3.68(t、2H)、3.75(t、2H)、4.09(m、1H)、4.24(t、2H)、4.37(dd、2H)、4.49(t、2H)、6.85-8.23(m、15H)
【0043】
実施例7.N-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式3の化合物)の製造
実施例5で製造したN-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式4の化合物)(40g、52.16mmol)を、水酸化ナトリウム(2.5g、1.2当量)をメタノール400mLに溶解した溶液に加えた。反応混合物を約50℃まで徐々に加温した後、同一な温度で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して半分に減らし、エタノール(100mL)を加え、0℃で2時間攪拌した。生成した黄色結晶を濾過分離し、真空乾燥して、標題化合物29.63gを得た。(収率:85.73%、HPLC純度:98.93%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、1.94 (m、2H)、2.75 (dd、2H)、2.94 (t、2H)、3.59 (t、2H)、3.68 (t、2H)、3.72-3.87 (m、2H)、3.86 (t、2H)、4.07 (m、1H)、4.23 (t、2H)、4.40 (dd、2H)、6.70-8.04 (m、10H)
【0044】
実施例8.N-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式3の化合物)の製造
実施例6で製造した泡(foam)形態のN-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式4の化合物)(40g、52.16mmol)を、水酸化ナトリウム(2.5g、1.2当量)をメタノール400mLに溶解した溶液に加えた。反応混合物を約50℃まで徐々に加温した後、同一な温度で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧濃縮し、ジクロロメタン(300mL)を加えて溶解した。反応混合物を精製水および飽和食塩水で洗浄し、MgSOを加えて乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、泡(foam)形態の標題化合物32.04gを得た。(収率:92.71%、HPLC純度:96.68%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.19 (d、3H)、1.94 (m、2H)、2.71 (dd、2H)、2.92 (t、2H)、3.59 (t、2H)、3.68 (t、2H)、3.69 (t、2H)、3.83 (t、2H)、4.09 (m、1H)、4.24 (t、2H)、4.37 (dd、2H)、6.85-8.23 (m、15H)
【0045】
実施例9.N-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-カルバモイル-インドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式2の化合物)の製造
実施例7で製造したN-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式3の化合物)(0.30g、0.452mmol)をジメチルスルホキシド3mlに溶解した後、5M水酸化ナトリウム水溶液(0.21mL、1.05mmol)を徐々に加えた後、30%過酸化水素(0.126mL、1.233mmol)を徐々に加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した後、亜硫酸ナトリウム(0.105g、0.833mmol)を水に溶解して得られた溶液を徐々に加えた。反応混合物を酢酸エチル(6ml)で3回抽出した。得られた抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで30分間乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、標題化合物0.259gを得た。(収率:84.36%、HPLC純度:97.11%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、1.84 (m、2H)、2.81 (dd、2H)、2.93 (t、2H)、3.23 (t、2H)、3.43 (t、2H)、3.79 (t、4H)、4.15 (m、1H)、4.20 (t、2H)、4.40 (dd、2H)、6.90-8.00 (m、10H)
【0046】
実施例10.N-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-カルバモイル-インドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式2の化合物)の製造
実施例7で製造したN-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式3の化合物)(23g、34.7mmol)をジメチルスルホキシド50mlに溶解した後、20℃以下に冷却した。反応混合物に30%過酸化水素(12mL、2当量)を徐々に加えた。同一な温度で水酸化セシウム(2g、0.2当量)を加え、徐々に室温にして、2時間攪拌した。5%亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)を加え、ジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、泡(foam)形態の標題化合物23.31gを得た。(収率:98.7%、HPLC純度:97.11%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、1.84 (m、2H)、2.81 (dd、2H)、2.93 (t、2H)、3.23 (t、2H)、3.43 (t、2H)、3.79 (t、4H)、4.15 (m、1H)、4.20 (t、2H)、4.40 (dd、2H)、6.90-8.00 (m、10H)
【0047】
実施例11.N-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-カルバモイル-インドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式2の化合物)の製造
実施例8で製造した泡(foam)形態のN-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式3の化合物)(23g、34.7mmol)をジメチルスルホキシド50mlに溶解した後、20℃以下に冷却した。反応混合物に30%過酸化水素(12mL、2当量)を々に添加した。同一な温度で水酸化セシウム(2g、0.2当量)を加え、徐々に室温にして、2時間攪拌した。5%亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)を加え、ジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、泡(foam)形態の標題化合物23.22gを得た。(収率:98.3%、HPLC純度:95.11%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.21(d、3H)、1.83 (m、2H)、2.75 (dd、2H)、2.95 (t、2H)、3.23 (t、2H)、3.52 (t、2H)、3.63 (t、2H)、3.62-3.72 (m、1H)、4.15 (m、4H)、4.34 (dd、2H)、6.85-8.22 (m、15H)
【0048】
実施例12.1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル]アミノ]プロピル]インドリン-7-カルボキサミド(化学式1の化合物、シロドシン)の製造
実施例10で製造したN-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-カルバモイル-インドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式2の化合物)(23.3g、34.2mmol)をジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、窒素気流下で1-ドデカンチオール(6.83mL、1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、30%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(9.63mL、1.5当量)を徐々に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、精製水(50mL)を徐々に加え、ジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を1N-HCl(30mLX2)で抽出し、合わせた水層をジクロロメタン(50mLX2)で洗浄した。1N炭酸カリウム水溶液を加えて水層のpHをpH9以上に調節し、ジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。抽出液を合わせて、精製水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて30分間乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで再結晶し、真空乾燥して、標題化合物16.21gを得た。(収率:95.57%、HPLC純度:99.95%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.09 (d、3H)、1.82 (m、2H)、2.61 (dd、2H)、2.90-3.10 (m、6H)、3.20 (t、2H,)、3.43 (t、4H)、3.70 (t、2H)、4.06-4.16 (m、2H)、4.31 (dd、2H)、6.68 (br、3H)、6.90-7.18 (m、6H)
【0049】
実施例13.1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル]アミノ]プロピル]インドリン-7-カルボキサミド(化学式1の化合物、シロドシン)の製造
実施例11で製造した泡(foam)形態のN-[(2R)-1-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-カルバモイル-インドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式2の化合物)(23.3g、34.2mmol)をジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、窒素気流下で1-ドデカンチオール(6.83mL、1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、30%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(9.63mL、1.5当量)を徐々に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、精製水(50mL)を徐々に加え、ジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を1N-HCl(30mLX2)で抽出し、合わせた水層をジクロロメタン(50mLX2)で洗浄した。1N炭酸カリウム水溶液を加えて水層のpHをpH9以上に調節し、ジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。抽出液を合わせて、精製水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて30分間乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで再結晶し、真空乾燥して、標題化合物16.10gを得た。(収率:94.92%、HPLC純度:99.91%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.09(d、3H)、1.82(m、2H)、2.61(dd、2H)、2.90-3.10(m、6H)、3.20(t、2H,)、3.43 (t、4H)、3.70(t、2H)、4.06-4.16(m、2H)、4.31(dd、2H)、6.68(br、3H)、6.90-7.18(m、6H)
【0050】
実施例14.1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル]アミノプロピル]インドリン-7-カルボニトリル(化学式3aの化合物) シュウ酸塩の製造
実施例5で製造したN-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式4の化合物)(1.0g、1.304mmol)をジメチルホルムアミド3mLに溶解した。反応混合物に炭酸カリウム(0.54g、3.912mmol)とチオフェノール(0.16ml、1.565mmol)とを加えて、室温で7.5時間攪拌した。反応混合物に精製水(8.0ml)を加え、ジクロロメタン(10mLX2)で抽出した。合わせた有機層を精製水および飽和食塩水で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、濾過した。ろ液にシュウ酸(120mg、1当量)および酢酸エチル(10mL)を加え、ジクロロメタンを減圧濃縮して徐々に除去した。生成した白色固体を濾過して分離し、真空乾燥して、標題化合物0.589gを得た。(収率:67.28%、純度:96.814%)
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 0.90 (d、3H)、2.06 (m、2H)、2.45(dd、2H)、2.77-2.94(m、5H)、3.55(t、2H)、3.67(t、2H)、4.01(t、2H) 4.38(t、2H)、4.65(dd、2H)、6.88-8.01(m、15H)
【0051】
実施例15.1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル]アミノプロピル]インドリン-7-カルボニトリル(化学式3aの化合物)シュウ酸塩の製造
実施例6で製造した泡(foam)形態のN-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式4の化合物)(1.0g、1.304mmol)を、ジメチルホルムアミド3mLに溶解した。反応混合物に炭酸カリウム(0.54g、3.912mmol)とチオフェノール(0.16ml、1.565mmol)とを加えて、室温で7.5時間攪拌した。反応混合物に精製水(8.0ml)を加え、ジクロロメタン(10mLX2)で抽出した。合わせた有機層を、精製水および飽和食塩水で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、濾過した。ろ液にシュウ酸(120mg、1当量)および酢酸エチル(10mL)を加え、ジクロロメタンを減圧濃縮して徐々に除去した。生成した白色固体を、濾過して分離し、真空乾燥して、泡(foam)形態の標題化合物0.571gを得た。(収率:65.22%、純度:95.216%)
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 0.90 (d、3H)、2.06 (m、2H)、2.45(dd、2H)、2.77-2.94(m、5H)、3.55(t、2H)、3.67(t、2H)、4.01(t、2H) 4.38(t、2H)、4.65(dd、2H)、6.88-8.01(m、15H)
【0052】
実施例16.1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル]アミノプロピル]インドリン-7-カルボニトリル(化学式2aの化合物) シュウ酸塩の製造
実施例14で製造した1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル]アミノプロピル]インドリン-7-カルボニトリル シュウ酸塩(0.5g、0.744mmol)を精製水10mLに懸濁し、KCO溶液を加えてpH9以上に調節した後、ジクロロメタン(10mLX2)で抽出した。合わせた有機層をMgSOを加えて乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥した。水酸化ナトリウム(35mg、1.2当量)をメタノール10mLに溶解した溶液に加えた後、反応混合物を約50℃まで徐々に加温して、1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して半分に減らし、エタノール(1mL)を加え、0℃で2時間攪拌した後、生成した固体を濾過分離し、減圧乾燥して、標題化合物0.255gを得た。(収率:60.55%、純度:93.332%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.10(d、3H)、1.95(m、2H)、2.63(dd、2H)、2.90-3.09(m、5H)、3.59(t、2H)、3.69(t、2H)、3.83(t、2H)、4.14(m、2H)、4.34(dd、2H)、6.92-7.08(m、6H)
【0053】
実施例17.1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル]アミノプロピル]インドリン-7-カルボニトリル(化学式2aの化合物)シュウ酸塩の製造
実施例5で製造したN-[(2R)-1-[1-(3-ベンゾイルオキシプロピル)-7-シアノインドリン-5-イル]プロパン-2-イル]-N-[2-[2-[2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式4の化合物)(38.4g、50mmol)を窒素気流下でN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、1-ドデカンチオール(14.4mL、1.2当量)を加えた後、5℃以下に冷却した。反応混合物に30%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(14.4mL、1.5当量)を徐々に加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を精製水(500mL)に徐々に加え、ジクロロメタン(300mLX2)で抽出した。合わせた有機層を精製水および飽和食塩水で洗浄した。反応混合物に硫酸マグネシウム(10g)を加えて30分間乾燥した後、濾過した。ろ液にシュウ酸(4.5g、1当量)および酢酸エチル(100mL)を加え、徐々に減圧濃縮してジクロロメタンを除去した。生成した白色固体を濾過分離し、真空乾燥して、標題化合物27.05gを得た。(収率:95.33%、純度:99.216%)
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 1.22 (d、3H)、1.74 (m、2H)、2.51 (dd、2H)、2.91-2.98 (m、5H)、3.39-3.59 (m、6H)、4.25 (t、2H)、4.72 (dd、2H)、6.97-7.15 (m、6H)
【0054】
実施例18.1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル]アミノ]プロピル]インドリン-7-カルボキサミド(化学式1の化合物、シロドシン)の製造
実施例17で製造した1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル]アミノプロピル]インドリン-7-カルボニトリル(化学式2aの化合物) シュウ酸塩(25g、44mmol)を精製水(100mL)に懸濁し、1N KCO溶液を加えてpH9以上に調節した。反応混合物をジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。合わせた有機層にMgSOを加えて乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥した。
【0055】
得られた生成物をジメチルスルホキシド60mlに溶解した後、20℃以下に冷却した後、30%過酸化水素(15.2mL、2当量)を徐々に加えた。同一な温度で水酸化セシウム(12.7g、1当量)を加え、徐々に室温にして、2時間激しく攪拌した。5%亜硫酸ナトリウム水溶液(120mL)を加え、ジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で十分に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥し、残渣を酢酸エチル(120mL)で再結晶した後、真空乾燥して、標題化合物21gを得た。(収率:96.24%、HPLC純度:99.95%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.09(d、3H)、1.82(m、2H)、2.61(dd、2H)、2.90-3.10(m、6H)、3.20(t、2H)、3.43 (t、4H)、3.70(t、2H)、4.06-4.16(m、2H)、4.31(dd、2H)、6.68(br、3H)、6.90-7.18(m、6H)