特許 7257451 液状医薬組成物の体内動態を予測する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-04-05

(45)【発行日】2023-04-13

(54)【発明の名称】液状医薬組成物の体内動態を予測する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/29 20060101AFI20230406BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20230406BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20230406BHJP

   A61P 5/18 20060101ALN20230406BHJP

   A61K 47/20 20060101ALN20230406BHJP

   A61K 47/18 20170101ALN20230406BHJP

   G01N 33/15 20060101ALN20230406BHJP

【ＦＩ】

A61K38/29

A61K9/08

A61K47/02

A61P5/18

A61K47/20

A61K47/18

G01N33/15 Z

【請求項の数】 1

(21)【出願番号】P 2021111085

(22)【出願日】2021-07-02

(62)【分割の表示】P 2020068360の分割

【原出願日】2018-09-20

(65)【公開番号】P2021165296

(43)【公開日】2021-10-14

【審査請求日】2021-07-05

(31)【優先権主張番号】P 2017182639

(32)【優先日】2017-09-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】303046299

【氏名又は名称】旭化成ファーマ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100095832

【弁理士】

【氏名又は名称】細田 芳徳

(72)【発明者】

【氏名】宮部 康平

(72)【発明者】

【氏名】児玉 俊幸

【審査官】濱田 光浩

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１５－５０４０８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００１－５２５３７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１１／０３０７７４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２００４－５１３０６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１５／０３６６７５６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】Nippon Rinsho，2013年，Vol.71, Suppl2，p.308-326

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３８／２９

Ａ６１Ｋ ９／０８

Ａ６１Ｋ ４７／２６

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

テリパラチド酢酸塩を含有する、ｐＨが４．１～５．０の液状医薬組成物の製造工程において、塩化ナトリウムを添加する、製造される液状医薬組成物におけるテリパラチド酢酸塩のゼータ電位の低減方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、液状医薬組成物の体内動態を予測する方法等に関する。

【背景技術】

【0002】

ヒトにおける薬物の吸収は臨床試験において明らかになるが、薬物の探索段階において
ヒトでの薬物の吸収性が予測することができれば非常に有益である（非特許文献６など）
。また、生体分子ゼータ電位は、荷電表面との静電的相互作用の程度の１つの指標である
ことが知られている（非特許文献７）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【文献】特開平５－３０６２３５号公報

【文献】特開２００４－０１０５１１号公報

【文献】特開２００７－１８６４６６号公報

【文献】特表２００１－５２５３７２号公報

【文献】国際公開第２０１２／１６９４３５号

【文献】特表２０１２－５２２０５９号公報

【文献】特表２０１５－５０４０８７号公報

【文献】特開昭６３－５７５２７号公報

【文献】特開平２－９６５３３号公報

【文献】特表２００４－５１３０６９号公報

【文献】特開２００５－２１３１５８号公報

【文献】国際公開第２０１１／１３９８３８号

【文献】特表２０１４－５０７４８４号公報

【非特許文献】

【0004】

【文献】テリボン（登録商標）皮下注用５６．５μｇ添付文書（２０１５年１１月改訂（第６版 使用上の注意等の改訂））

【文献】フォルテオ（登録商標）皮下注キット６００μｇ添付文書（２０１４年７月改訂（第７版））

【文献】Sung et al., Journal of Biological Chemistry, (1991), Vol.266, No.5, pp.2831-2835

【文献】Takai et al., Peptide Chemistry 1979, (1980), pp.187-192

【文献】Merrifield, Advances In Enzymology, (1969), Vol.32, pp.221-296

【文献】「医薬品開発における薬物動態研究の重要性と今後の展開」、住友化学II（２６～３４）

【文献】Salgin et al., International Journal of Electrochemical Science, (2012), Vol.7, pp.12404-12414

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明の課題は、薬効成分（成分１）を含有する液状組成物を哺乳動物に皮下投与した
際に得られる成分１の体内動態を予測又は評価する方法を提供することである。また、成
分１を含有する液状組成物を哺乳動物に皮下投与した際に得られる薬物動態学的パラメー
タを良好にするための、液状組成物に対する処理や調製法を提供することである。さらに
、哺乳動物に皮下投与した際に優れた薬物動態学的パラメータを示す、成分１を含有する
液状組成物を提供することである。さらには、成分１を含有する液状組成物における成分
１のゼータ電位の絶対値を低下させる方法やゼータ電位の絶対値が低下した成分１を含む
液状組成物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明の一態様は、成分１を含有する１又は２種以上の液状組成物をイオン交換クロマ
トグラフィーに適用して得られる成分１の溶出結果に基づいて、当該各組成物を哺乳動物
に皮下投与して得られる成分１の薬物動態学的パラメータおよび／またはその優劣を予測
する方法である。本方法を実施することにより、実験動物を用いた試験や臨床試験など負
荷やコストの高い試験を実施することなく、同組成物が示す体内動態を予測し得る。

【0007】

本発明の一態様は、成分１を含有する１又は２種以上の液状組成物をイオン交換クロマ
トグラフィーに適用して得られる成分１の溶出結果に基づいて、当該各組成物を評価又は
スクリーニングする方法である。本方法は、実験動物を用いた試験や臨床試験などと比べ
て負荷やコストが低くかつ簡便に薬剤の候補品等を評価又は選抜等し得る。

【0008】

本発明の一態様は、成分１を含有する液状組成物における成分１が示す有効表面電荷を
減少させる工程を含む、同組成物の処理又は調製法である。また、本発明の一態様は、成
分１を含有する液状組成物に緩衝剤を含ませないことを特徴とする、同組成物の処理又は
調製法である。これらの方法を実施することにより、同組成物を哺乳動物に皮下投与して
得られる成分１の薬物動態学的パラメータを良好にし、又は、良好な組成物を調製するこ
とができる。

【0009】

本発明の一態様は、有効表面電荷が低減された成分１を含有する液状組成物である。さ
らに、本発明の一態様は、緩衝剤を含有せず、成分１を含有する、液状組成物である。こ
れらの組成物は、同組成物を哺乳動物に皮下投与して得られる成分１の薬物動態学的パラ
メータが優れている。

【0010】

本発明の一態様は、成分１を含有する液状組成物における成分１が示すゼータ電位の絶
対値を低下させる方法、ゼータ電位の絶対値が低下した液状組成物の調製法、及び、ゼー
タ電位の絶対値が低下した液状組成物である。本液状組成物は、例えば、溶液中の成分１
の吸収・分離プロセスに対してゼータ電位が与える影響評価などに関して重要な示唆を与
えると考えられる。

【0011】

すなわち、本発明は以下に関する。
［１］
以下の工程を含む、薬効成分（成分１）を含有する液状組成物ａを哺乳動物に皮下投与
して得られる成分１の薬物動態学的パラメータを予測する方法；
（１）液状組成物ａをイオン交換樹脂と接触させ、その溶出液を回収する工程；
（２）緩衝液ｂをイオン交換樹脂と接触させ、その溶出液を回収する一連の工程を単位工
程として、単位工程を１回又は２回以上繰り返し実施する工程；
（３）回収された各溶出液における成分１を測定する工程；
（４）回収された各溶出液の中で成分１量が最大である溶出液を特定又は推定する、及び
／又は、成分１の溶出が最大となるまでに溶出した各溶出液の総量を特定又は推定する工
程。
［２］
薬物動態学的パラメータが、ＡＵＣ（血漿中濃度－時間曲線下面積）及び／又は絶対的
生物学的利用率である、前記［１］に記載の方法。
［３］
イオン交換樹脂が陽イオン交換樹脂である、前記［１］又は［２］に記載の方法。
［４］
（２）においてイオン交換樹脂に接触させる緩衝液ｂの容量が、（１）においてイオン
交換樹脂に接触させる液状組成物ａの容量と等量である、前記［１］～［３］のいずれか
に記載の方法。
［５］
哺乳動物がヒトである、前記［１］～［４］のいずれかに記載の方法。
［６］
薬効成分（成分１）がテリパラチド又はその塩である、前記［１］～［５］のいずれか
に記載の方法。
［７］
液状組成物ａが１回あたりの投与量として成分１を２８．２μｇ含有する液状組成物で
あり、哺乳動物がヒトであり、薬物動態学的パラメータがＡＵＣ（血漿中濃度－時間曲線
下面積）であり、さらに、（５）の工程を含む、前記［６］に記載の予測方法；
（５）（４）で推定された成分１の溶出が最大となるまでに溶出した溶出液量（成分１溶
出容量）が０．８～１．２（ｍＬ）の場合には、ＡＵＣは３９０～５６０（ｐｇ・ｈｒ／
ｍＬ）、その部分範囲、又はそれらの範囲における特定数値であると予測し、成分１溶出
容量が１．２（ｍＬ）の場合には、ＡＵＣは２３０～２８０（ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ）、その
部分範囲、又はそれらの範囲における特定数値であると予測し、成分１溶出容量が１．２
～１．６（ｍＬ）の場合には、ＡＵＣは１９０～３８０（ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ）、その部分
範囲、又はそれらの範囲における特定数値であると予測する工程。
［８］
液状組成物ａが１回あたりの投与量として成分１を２８．２μｇ含有する液状組成物で
あり、哺乳動物がヒトであり、薬物動態学的パラメータが絶対的生物学的利用率であり、
さらに、（５）の工程を含む、前記［６］に記載の予測方法；
（５）（４）で推定された成分１の溶出が最大となるまでに溶出した溶出液量（成分１溶
出容量）が０．８～１．２（ｍＬ）の場合には、絶対的生物学的利用率は１１０～１５０
（％）、その部分範囲、又はそれらの範囲における特定数値であると予測し、成分１溶出
容量が１．２（ｍＬ）の場合には、絶対的生物学的利用率は約７０（％）と予測し、成分
１溶出容量が１．２～１．６（ｍＬ）の場合には、絶対的生物学的利用率は６０～１００
（％）、その部分範囲、又はそれらの範囲における特定数値であると予測する工程。
［９］
以下の工程を含む、薬効成分（成分１）を含有する液状組成物１、液状組成物２、・・
・・・、液状組成物ｎ（ただし、ｎは２以上の整数）それぞれを哺乳動物に皮下投与して
得られる成分１の薬物動態学的パラメータの優劣を予測する方法；
（１）前記液状組成物それぞれをカラム法によるイオン交換クロマトグラフィーに適用し
、成分１溶出時間及び／又は成分１溶出液量を決定又は推定する工程；
（２）成分１溶出時間又は成分１溶出液量がより短い又は少ない液状組成物は、同組成物
を哺乳動物に皮下投与して得られる成分１の薬物動態学的パラメータがより優れている、
と予測する工程。
［１０］
以下の工程を含む、薬効成分（成分１）を含有する液状組成物１、液状組成物２、・・
・・・、液状組成物ｎ（ただし、ｎは２以上の整数）それぞれを哺乳動物に皮下投与して
得られる成分１の薬物動態学的パラメータの優劣を予測する方法；
（１）前記液状組成物それぞれをバッチ法によるイオン交換クロマトグラフィーに適用し
、成分１回収率（％）を算出する工程；
（２）成分１回収率（％）がより大きい液状組成物は、同組成物を哺乳動物に皮下投与し
て得られる成分１の薬物動態学的パラメータがより優れている、と予測する工程。
［１１］
薬物動態学的パラメータが、ＡＵＣ（血漿中濃度－時間曲線下面積）及び／又は絶対的
生物学的利用率である、前記［９］又は［１０］に記載の方法。
［１２］
イオン交換樹脂が陽イオン交換樹脂である、前記［９］～［１１］のいずれかに記載の
方法。
［１３］
哺乳動物がヒトである、前記［９］～［１２］のいずれかに記載の方法。
［１４］
薬効成分（成分１）がテリパラチド又はその塩である、前記［９］～［１３］のいずれ
かに記載の方法。
［１５］
以下の工程を含む、薬効成分（成分１）を含有する液状組成物ａを哺乳動物に皮下投与
して得られる成分１の薬物動態学的パラメータを予測する方法；
（１）液状組成物ａとイオン交換樹脂を懸濁させ、その上清を回収する工程；
（２）成分１の回収率（％）を算出する工程。
［１６］
薬物動態学的パラメータが、ＡＵＣ（血漿中濃度－時間曲線下面積）及び／又は絶対的
生物学的利用率である、前記［１５］に記載の方法。
［１７］
イオン交換樹脂が陽イオン交換樹脂である、前記［１５］又は［１６］に記載の方法。
［１８］
哺乳動物がヒトである、前記［１５］～［１７］のいずれかに記載の方法。
［１９］
薬効成分（成分１）がテリパラチド又はその塩である、前記［１５］～［１８］のいず
れかに記載の方法。
［２０］
液状組成物ａが１回あたりの投与量として成分１を２８．２μｇ含有する液状組成物で
あり、哺乳動物がヒトであり、薬物動態学的パラメータがＡＵＣ（血漿中濃度－時間曲線
下面積）であり、さらに、（３）の工程を含む、前記［１９］に記載の予測方法；
（３）回収率が８０％以上である場合、ＡＵＣは３９０～５６０（ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ）、
その部分範囲、又はそれらの範囲における特定数値であると予測し、回収率が４０～８０
％未満である場合、ＡＵＣは１９０～３８０（ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ）、その部分範囲、又は
それらの範囲における特定数値であると予測する工程。
［２１］
液状組成物ａが１回あたりの投与量として成分１を２８．２μｇ含有する液状組成物で
あり、哺乳動物がヒトであり、薬物動態学的パラメータが絶対的生物学的利用率であり、
さらに、（３）の工程を含む、前記［１９］に記載の予測方法；
（３）回収率が８０％以上である場合、絶対的生物学的利用率は１１０～１５０（％）、
その部分範囲、又はそれらの範囲における特定数値であると予測し、回収率が４０～８０
％未満である場合、絶対的生物学的利用率は６０～１００（％）、その部分範囲、又はそ
れらの範囲における特定数値であると予測する工程。
［２２］
テリパラチド又はその塩（成分１）を含有する液状組成物をヒトに皮下投与して得られ
る成分１の生物学的利用率及び／又はＡＵＣ（血漿中濃度－時間曲線下面積）を向上させ
る方法であって、同組成物における成分１が示す有効表面電荷を減少させる手段を含む方
法。
［２３］
テリパラチド又はその塩（成分１）を含有する液状組成物をヒトに皮下投与して得られ
る成分１の生物学的利用率及び／又はＡＵＣ（血漿中濃度－時間曲線下面積）を向上させ
る方法であって、同組成物に緩衝剤を含ませないことを特徴とする方法。
［２４］
テリパラチド又はその塩（成分１）を含有する皮下投与用液状組成物の調製方法であっ
て、前記［１］～［２３］のいずれかに記載の方法を実施する工程を含む、調製方法。
［２５］
テリパラチド又はその塩（成分１）を含有するヒト皮下投与用液状医薬組成物（ただし
、凍結乾燥組成物からの再構成されてなる液状医薬組成物は除く）であって、成分１の有
効表面電荷が、以下の条件１）～条件３）全てを満たすバッチ法による陽イオン交換クロ
マトグラフィーを適用した際に得られる成分１の回収率が５０％以上となるように調節さ
れていることを特徴とする、ヒト皮下投与用液状医薬組成物；
条件１）陽イオン交換クロマトグラフィーに用いる陽イオン交換樹脂が強酸性陽イオン交
換樹脂である；
条件２）陽イオン交換クロマトグラフィーに用いる陽イオン交換樹脂の洗浄及び／又は平
衡化に用いる緩衝液がＰＢＳ（ｐＨ７．４）である；
条件３）陽イオン交換クロマトグラフィーに用いる陽イオン交換樹脂と接触させるヒト皮
下投与用液状医薬組成物の容量比率が１：５０～１００である。
［２６］
ｐＨが４．２以上である、前記［２５］に記載のヒト皮下投与用液状医薬組成物。
［２７］
テリパラチド又はその塩（成分１）、及び、Ｌ－メチオニン、塩化ナトリウム、Ｌ－ア
ルギニン又はその塩、及び、シュークロースからなる群より選択される１以上の成分（成
分２）を含有する液状組成物であって、ｐＨが３．０～５．０である液状組成物。
［２８］
さらに、酢酸緩衝剤を含有する、前記［２７］に記載の液状組成物。
［２９］
成分１：成分２が１：０．５～５０（質量比）である、前記［２７］又は［２８］に記
載の液状組成物。
［３０］
ｐＨが３．０～５．０である条件下、テリパラチド又はその塩（成分１）を含有する液
状組成物において、Ｌ－メチオニン、塩化ナトリウム、Ｌ－アルギニン又はその塩、及び
、シュークロースからなる群より選択される１以上の成分（成分２）を含有せしめる工程
を含む、成分１のゼータ電位の絶対値を低下させる方法。

【発明の効果】

【0012】

本発明によれば、薬効成分を含有する良好な液状組成物を経済的に設計又は開発等する
ことができる。

【発明を実施するための形態】

【0013】

以下、本発明を具体的な実施の形態に即して詳細に説明する。但し、本発明は以下の実
施の形態に束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形
態で実施することが可能である。

【0014】

１．成分１、成分１を含有する液状組成物：
（１）薬効成分（成分１）
本発明において、薬効成分は特に限定されず、ヒトを含む哺乳動物などに対して、治療
、予防、診断等に有効な成分であることができる。薬効成分の構造も特に限定されず、低
分子化合物、ペプチド、抗体、核酸化合物、多糖類などであることができる。薬効成分と
して、ＰＴＨ（１－８４）、ＰＴＨ（１－８４）の部分ペプチド又は類縁体であってＰＴ
Ｈ（１－８４）の同等又は類似の生理活性を有する成分であることが好ましく、テリパラ
チド又はその塩であることがさらに好ましい。

【0015】

本発明において、ヒトＰＴＨ（１－３４）は、ヒト副甲状腺ホルモンであるヒトＰＴＨ
（１－８４）のアミノ酸配列において、Ｎ末端側からみて第１番目から第３４番目までの
アミノ酸残基からなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドである。

【0016】

本発明において、テリパラチドとは、フリー体のヒトＰＴＨ（１－３４）を意味する。
テリパラチドは塩の形態であることもできる。テリパラチド塩として、テリパラチドと１
種又は２種以上の揮発性有機酸とによって形成される任意の塩が挙げられる。テリパラチ
ドと揮発性有機酸とが塩を形成する際の両者の比率は、当該塩を形成する限りにおいて特
に限定されない。揮発性有機酸として、酢酸が好ましい。即ち、本発明におけるテリパラ
チドの塩としては、テリパラチド酢酸塩を好ましく例示できる。

【0017】

テリパラチド又はその塩は、ペプチドであることから、その等電点（ｐＩ）を有する。
ｐＩの測定は、自体公知の方法（例えばＨＰＬＣや電気泳動などを用いた方法）により実
施可能である。一般的に、テリパラチド又はその塩のｐＩは、８．３～８．４であること
が知られている。

【0018】

（２）成分１を含有する液状組成物：
液状組成物の溶媒は、水性溶媒でも非水性溶媒でもよいが、水性溶媒であることが好ま
しい。水性溶媒は、本発明の主旨を逸脱しない範囲において、無機塩・有機塩、緩衝剤、
添加剤等の各種の成分を含有していてもよい。このような成分として、例えば、二糖類（
例：ショ糖）、無機塩である塩酸塩又はナトリウム塩（例：塩化ナトリウム）、中性アミ
ノ酸（例：Ｌ－メチオニン）、及び、糖アルコール（例：Ｄ－マンニトール）を挙げるこ
とができる。水性溶媒として、注射用水や生理的食塩水を好ましく例示できる。

【0019】

液状組成物は、例えば、ヒトを含む哺乳動物に対する治療、予防、診断等に使用され得
る。

【0020】

液状組成物に含有される成分１の量は特に限定されない。成分１がＰＴＨ（１－８４）
、ＰＴＨ（１－８４）の部分ペプチド又は類縁体であってＰＴＨ（１－８４）と同等又は
類似の生理活性を有する成分（例：テリパラチド又はその塩）である場合、好適には以下
を例示できる。即ち、下限としては１０μｇ以上であることが好ましく、２０μｇ以上、
２５μｇ以上、２７μｇ以上、更には２８μｇ以上であることがより好ましい。また、上
限としては１００μｇ以下であることが好ましく、５０μｇ以下、４０μｇ以下、３５μ
ｇ以下、更には、３０μｇ以下であることがより好ましい。

【0021】

成分１がテリパラチド又はその塩である場合、テリパラチドとして、成分１の含有量は
、２８．２μｇ又は２９．２μｇであることが好ましい。成分１がテリパラチド酢酸塩の
場合は、酢酸量を加味した量が例示でき、テリパラチド五酢酸の場合は、テリパラチド酢
酸塩として、成分１の含有量は３０．３μｇ又は３１．３μｇであることが好ましい。

【0022】

液状組成物に含有される成分１の１回投与当たりの投与量は特に限定されない。成分１
がＰＴＨ（１－８４）、ＰＴＨ（１－８４）の部分ペプチド又は類縁体であってＰＴＨ（
１－８４）と同等又は類似の生理活性を有する成分（例：テリパラチド又はその塩）であ
る場合、好適には以下を例示できる。即ち、下限としては２５μｇ以上、２７μｇ以上、
更には２８μｇ以上であることがより好ましい。また、上限としては３５μｇ以下、３０
μｇ以下、更には２９μｇ以下であることがより好ましい。

【0023】

成分１がテリパラチド又はその塩である場合、成分１の１回投与当たりの投与量は、テ
リパラチドとして２８．２μｇであることが好ましい。成分１がテリパラチド酢酸塩の場
合は、酢酸量を加味した量が例示でき、テリパラチド五酢酸の場合は、テリパラチド酢酸
塩として、成分１の１回投与当たりの投与量は３０．３μｇであることが好ましい。

【0024】

液状組成物に含有される成分１の濃度は特に限定されない。成分１がテリパラチド又は
その塩である場合、好適には以下を例示できる。即ち、テリパラチド換算で、下限として
は５０μｇ／ｍＬ以上であることが好ましく、７０μｇ／ｍＬ以上、１００μｇ／ｍＬ以
上、１００μｇ／ｍＬ超、１１０μｇ／ｍＬ以上、更には１２０μｇ／ｍＬ以上であるこ
とがより好ましい。また、テリパラチド換算で、上限としては５００μｇ／ｍＬ以下であ
ることが好ましく、２５０μｇ／ｍＬ以下、２５０μｇ／ｍＬ未満、２００μｇ／ｍＬ以
下、１８０μｇ／ｍＬ以下、更には１６０μｇ／ｍＬ以下であることがより好ましい。中
でも、１４１μｇ／ｍＬを最も好ましく例示できる。

【0025】

テリパラチド又はその塩を含有する液状組成物は自体公知の方法により調製され得る（
例えば非特許文献３～５等に記載の方法）。

【0026】

液状組成物を液状医薬組成物とする場合、その投与経路や対象は特に限定されないが、
皮下投与用液状医薬組成物とすることが好ましく、ヒト皮下投与用液状医薬組成物とする
ことがさらに好ましい。液状医薬組成物の製造法は特に限定されないが、例えば、秤量し
た各原料を注射用水などに溶解させ、溶解液を濾過滅菌することにより製造することがで
きる。注射用水は、一般的に、発熱性物質（エンドトキシン）試験に適合した滅菌精製水
として理解され、蒸留法により製造された注射用水は、注射用蒸留水と称呼される場合も
ある。

【0027】

２．液状組成物に含まれる成分１の体内動態やその優劣を予測等する方法：
本発明は、一態様として、成分１を含む１又は２種以上の液状組成物をイオン交換クロ
マトグラフィーに適用して得られる成分１の溶出結果に基づいて、当該各組成物を哺乳動
物に皮下投与して得られる成分１の薬物動態学的パラメータおよび／またはその優劣を予
測する方法を提供する。
または、本発明は、一態様として、成分１を含有する１又は２種以上の液状組成物をイ
オン交換クロマトグラフィーに適用して得られる成分１の溶出結果に基づいて、当該各組
成物を評価又はスクリーニングする方法を提供する。

【0028】

（１）クロマトグラフィー：
本発明において、クロマトグラフィーの種類は特に限定されないが、カラム法やバッチ
法であることが好ましい。カラム法とは、イオン交換樹脂を充填したカラムに対して試料
を通じる方法であり、バッチ法とは、カラム充填されていないイオン交換樹脂に対して試
料を接触させ、次いで、溶液とイオン交換樹脂を分離する方法である。クロマトグラフィ
ーは、陽イオン交換クロマトグラフィーであってもよく、陰イオン交換クロマトグラフィ
ーであってもよいが、陽イオン交換クロマトグラフィーであることが好ましい。

【0029】

陽イオン交換クロマトグラフィーと陰イオン交換クロマトグラフィーの選択法は特に制
限されないが、例えば、成分１がペプチド又はタンパク質である場合において、陽イオン
交換クロマトグラフィーに用いる緩衝液のｐＨが皮下組織のｐＨを模倣する６～８である
ことが好ましいことを考慮して、用いる緩衝液のｐＨがそのｐＩより低い場合には陽イオ
ン交換クロマトグラフィーを選択することが好ましく、用いる緩衝液のｐＨがそのｐＩよ
り高い場合には陰イオン交換クロマトグラフィーを選択することが好ましい。

【0030】

また、例えば、成分１がペプチド又はタンパク質である場合において、成分１が安定し
ているｐＨ範囲を考慮して、成分１のｐＩがその安定なｐＨ範囲の上限より大きい場合に
は、陽イオン交換クロマトグラフィーを選択することが好ましく、成分１のｐＩがその安
定なｐＨ範囲の下限より小さい場合には、陰イオン交換クロマトグラフィーを選択するこ
とが好ましい。

【0031】

このように、成分１がペプチド又はタンパク質である場合、クロマトグラフィーに用い
る緩衝液、成分１のｐＩ、成分１の安定なｐＨ範囲などを考慮して、陽イオン交換体と陰
イオン交換体を適宜選択することができる。

【0032】

（２）イオン交換樹脂、カラム、及び、イオン交換樹脂のカラムへの充填：
陰イオン交換樹脂は、強塩基性陰イオン交換樹脂でも、弱塩基性陰イオン交換樹脂でも
よく、例えば、官能基として、トリメチルアンモニウム基、ジメチルエタノールアンモニ
ウム基、一～二級アミノ基等を有し、母体構造（担体）として、スチレン系やアクリル系
などを有する樹脂であることができる。陰イオン交換樹脂として、強塩基性陰イオン交換
樹脂を好ましく例示できる。

【0033】

陽イオン交換樹脂は、強酸性陽イオン交換樹脂でも、弱酸性陽イオン交換樹脂でもよく
、例えば、官能基として、－ＳＯ_３ ^－、－ＣＯＯ^－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯ^－）_２等を有し
、母体構造（担体）として、スチレン系やアガロース系などを有する樹脂であることがで
きる。陽イオン交換樹脂として、強酸性陽イオン交換樹脂を好ましく挙げることができる
。

【0034】

陽イオン交換樹脂が、官能基として－ＳＯ_３ ^－（スルホン酸）を有する場合、母体構造
（担体）に導入される具体的な官能基として、スルホメチル基（－ＣＨ_２－ＳＯ_３ ^－）や
スルホプロピル基（－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＳＯ_３ ^－）を好ましく例示できる。スチ
レン系の母体構造（担体）として、スチレン及びジビニルベンゼンの共重合体で形成され
る粒状ポリマーを好ましく例示できる。

【0035】

イオン交換樹脂の平均粒子径も特に制限されないが、下限としては、例えば３μｍ以上
を例示でき、中でも３０μｍ以上が好ましい。上限としては、例えば２００μｍ以下を例
示でき、中でも１５０μｍ以下が好ましい。平均粒子径としてとりわけ６５μｍが好まし
い。イオン交換樹脂の平均細孔径も特に制限されないが、１～２００ｎｍが好ましく、１
００ｎｍがさらに好ましい。イオン交換樹脂は多孔性であっても非孔性であってもよい。
陽イオン交換樹脂として、例えば、TOYOPEARL^{（登録商標）} SP-650M（東ソー株式会社製
）を好ましく例示できる。

【0036】

カラム法において、使用するカラムは特に限定されない。イオン交換樹脂をカラムに充
填する方法も特に限定されず、例えば、イオン交換樹脂を洗浄・活性化した後、スラリー
状態でカラムに充填するなどの手順で、カラムにイオン交換樹脂を充填することができる
。あるいは、プレカラムパックと称されるイオン交換樹脂充填済みのカラムを購入して利
用することもできる。

【0037】

イオン交換樹脂の必要用量は、クロマトグラフィーに供される成分１含有液状組成物の
組成や用量及びイオン交換樹脂の有効交換量等に応じて適宜決めることができる。カラム
法において、使用するカラムのサイズは、イオン交換樹脂の量などに基づいて、適宜に決
め得る。

【0038】

（３）クロマトグラフィーに供される成分１含有液状組成物：
クロマトグラフィーに供される成分１含有液状組成物（試料）は、１又は２種類以上の
成分１含有液状組成物であることができる。例えば、成分１の濃度、ｐＨ、各種添加剤な
どが互いに異なる複数種類の成分１含有液状医薬組成物をクロマトグラフィーに供し得る
。クロマトグラフィーに２種類以上の成分１含有液状組成物を供する場合には、それぞれ
の組成物を分けてクロマトグラフィーに供することが好ましい。

【0039】

（４）クロマトグラフィーへの適用：
前述の通り、クロマトグラフィーは、例えば、カラムクロマトグラフィー（カラム法に
よるクロマトグラフィー）であってもよく、バッチクロマトグラフィー（バッチ法による
クロマトグラフィー）であってもよい。

【0040】

イオン交換樹脂と成分１含有液状組成物を接触又は懸濁させる前に、イオン交換樹脂を
緩衝液等によって洗浄及び／又は平衡化しておくことが好ましい。洗浄及び／又は平衡化
に用いる緩衝液は特に限定されないが、皮下組織内を模倣するｐＨとして、同緩衝液のｐ
Ｈは６～８程度であることが好ましい。緩衝液として、例えば、リン酸緩衝生理食塩水（
Phosphate buffered saline；ＰＢＳ）、リン酸緩衝液、ＨＥＰＥＳ（4-(2-hydroxyethyl
) -1-piperazineethanesulfonic acid）緩衝液、トリス緩衝生理食塩水（Tris-buffered
saline；ＴＢＳ）などを利用し得る。緩衝液の濃度は特に限定されないが、１０～２００
ｍＭの範囲であることができる。

【0041】

（４－１）カラムクロマトグラフィーへの適用：
カラムクロマトグラフィーに成分１含有液状組成物を適用する場合の工程として、例え
ば、１）イオン交換樹脂の緩衝液による平衡化、２）イオン交換樹脂と成分１含有液状組
成物の接触、３）溶出、４）成分１量の測定、５）成分１溶出時間／成分１溶出液量の決
定又は推定、といった手順を例示することができる。

【0042】

（４－１－１）イオン交換樹脂の緩衝液による平衡化：
前述の方法により緩衝液を用いてイオン交換樹脂を平衡化し得る。

【0043】

（４－１－２）イオン交換樹脂と成分１含有液状組成物の接触：
イオン交換樹脂と成分１含有液状組成物の接触前に、成分１含有液状組成物をイオン交
換樹脂の平衡化に用いた緩衝液で透析等して組成物中の成分１以外の成分や溶媒を緩衝液
で置き換えることも可能である。ただし、前述のように、成分１の濃度、ｐＨ、各種添加
剤などが互いに異なる複数種類の成分１含有液状医薬組成物をクロマトグラフィーに供す
る場合には、このような置き換え処理を実施しないことが好ましい。接触させる樹脂と組
成物の容量比率は特に限定されないが、樹脂容量：組成物容量＝１：０．１～１００であ
ることができ、１：０．５～５０、１：０．８～８、１：０．９～３であることが好まし
く、あるいは、１：０．５～１（すなわち、接触させる組成物の液量を樹脂容量の半量か
ら同量とする。）こともでき、中でも、１：０．５、すなわち接触させる組成物の液量を
樹脂容量の半量とすることが最も好ましい。

【0044】

（４－１－３）溶出：
イオン交換樹脂と成分１含有液状組成物の接触後に成分１を含有する又は含有しない溶
液が溶出し得る。その溶出前に又は後に溶出用緩衝液をイオン交換樹脂と接触させ、その
後に、成分１を含有する又は含有しない溶液が溶出し得る。ここでの溶出は、このような
全ての溶出態様を包含し得る。

【0045】

溶出用緩衝液は、イオン交換樹脂の平衡化に用いた緩衝液と同一組成の或いは異なる組
成の緩衝液であることができる。溶出の過程において、徐々に（グラジエント法）もしく
は段階的に（ステップワイズ法）溶出用緩衝液の組成やｐＨを変化させ得る。溶出用緩衝
液は、手動でイオン交換樹脂に添加することもでき、送液ポンプを用いてイオン交換樹脂
に添加し得る。

【0046】

溶出用緩衝液を連続的にイオン交換樹脂に添加することもでき、所定液量の溶出用緩衝
液をイオン交換樹脂と接触させ、その溶出液を回収するといった一連の工程を１回又は２
回以上繰り返して溶出を行い得る。

【0047】

ここで溶出用緩衝液に係る所定液量の数値は特に限定されないが、０．１～１０ｍｌ程
度であることができる。イオン交換樹脂容量と溶出用緩衝液に係る所定液量の比率は特に
限定されないが、１：０．１～１００であることができ、１：０．５～５０、１：０．８
～８、１：０．９～３であることが好ましく、あるいは、１：０．５～１（すなわち、接
触させる溶出用緩衝液の液量を樹脂容量の半量から同量とする。）こともでき、中でも、
１：０．５、すなわち接触させる溶出用緩衝液に係る所定液量をイオン交換樹脂容量の半
量とすることが最も好ましい。

【0048】

溶出用緩衝液の液量は、イオン交換樹脂と接触させた成分１含有液状組成物（試料）の
容量と同一数値であっても異なる数値であってもよい。前記のとおり、所定液量の溶出用
緩衝液をイオン交換樹脂と接触させ、その溶出液を回収するといった一連の工程を１回又
は２回以上繰り返して溶出を行う場合、その所定液量の溶出用緩衝液の容量は成分１含有
液状組成物（試料）の容量と同等であることが好ましい。

【0049】

溶出液は、例えば、フラクションコレクターを用いて複数の容器に分画して回収するこ
とができる。

【0050】

（４－１－４）成分１の測定：
回収した各溶出液に含まれる成分１量／濃度を測定する方法は特に限定されず、生理活
性測定法、吸光光度法、免疫学的測定法など自体公知の方法をもって測定することができ
る。

【0051】

（４－１－５）成分１溶出時間／成分１溶出液量（成分１の溶出結果）の決定又は推定：
成分１溶出時間は、カラムを素通りした溶出液の溶出時間をゼロとし、成分１のピーク
（最大量／最大濃度）が溶出するまでに経過した時間であることができる。例えば、緩衝
液の送液用ポンプ、成分１含有液状組成物である試料を注入するインジェクタ、イオン交
換樹脂が充填されているカラム、及び、カラムから溶出した成分を検出する検出器からな
るシステムを本発明において利用することによって、成分１溶出時間を決定又は推定し得
る。

【0052】

成分１溶出液量は、成分１のピーク（最大量／最大濃度）が溶出するまでに溶出した溶
出液の総量として特定又は推定し得る。例えば、成分１のピーク（最大量／最大濃度）が
溶出するまでに、カラムに添加した成分１含有液状組成物の液量と溶出用緩衝液の液量の
合計量として特定又は推定することができる。

【0053】

例えば、イオン交換樹脂を充填したカラムをＰＢＳで平衡化し、その後、同カラムに対
して成分１含有液状組成物である試料１ｍＬを添加し、その溶出液を回収し（１番目の回
収液を回収）、さらに、ＰＢＳ１ｍＬを同カラムに滴下して溶出液を回収する一連の工程
を５回繰り返して実施した（２～６番目の回収液を回収）結果、各溶出液の中で成分１量
が最大である溶出液が３番目の回収液であると決定又は推定した際、成分１溶出液量を３
ｍＬと決定又は推定することができる。

【0054】

あるいは、前述の例において、試料及びＰＢＳの１回添加当たりの容量を０．５ｍｌに
減量した場合に、回収されるであろう各溶出液の中で成分１量が最大である溶出液が６～
８番目となり得ると判断される場合には、成分１溶出容量を３ｍＬとせずに、３～４ｍＬ
と一定の幅をもたせて決定又は推定することもできる。

【0055】

（４－２）バッチクロマトグラフィーへの適用：
バッチクロマトグラフィーに成分１含有液状組成物を適用する場合の工程として、例え
ば、１）陽イオン交換樹脂の緩衝液による平衡化、２）イオン交換樹脂と成分１含有液状
組成物（試料）の懸濁、３）上清の回収、４）成分１量の測定、５）成分１回収率の算出
、といった手順を例示することができる。

【0056】

（４－２－１）イオン交換樹脂の緩衝液による平衡化：
前述の方法によりイオン交換樹脂を平衡化することができる。

【0057】

（４－２－２）イオン交換樹脂と成分１含有液状組成物の懸濁：
懸濁の方法は特に限定されないが、一定時間（１分～３０分程度）手やシェーカーなど
で撹拌させて懸濁させ得る。懸濁させる樹脂と組成物の容量比率は特に限定されないが、
樹脂用量：組成物用量＝１：１～２００であることができ、１：２０～１５０、１：３０
～１２０、１：４０～１１０、１：５０～１００、又は、１：６０～７０であることが好
ましい。

【0058】

（４－２－３）上清の回収：
前記懸濁液が樹脂と溶液に概ね分離するまで待って、上清を回収することができる。あ
るいは、懸濁液を濾過して樹脂と溶液を分離させ得る。

【0059】

（４－２－４）回収液中の成分１量（成分１の溶出結果）の測定：
前述の成分１量測定法により回収液中の成分１量（成分１の溶出結果）を測定すること
ができる。

【0060】

（４－２－５）成分１回収率（成分１の溶出結果）の算出：
成分１回収率は、クロマトグラフィーに適用された成分１含有液状組成物（すなわち、
イオン交換樹脂と懸濁させた成分１含有液状組成物の試料）に含まれる成分１の量をａと
し、回収液に含まれる成分１の含有量をｂとすると、（ｂ／ａ）×１００（％）として、
算出され得る。

【0061】

（５）成分１の溶出結果に基づく、予測、評価、又はスクリーニング：
１又は２種以上の成分１含有液状組成物をそれぞれクロマトグラフィーに適用して得ら
れた成分１の溶出結果に基づいて、当該各組成物を哺乳動物に皮下投与して得られる成分
１の薬物動態学的パラメータおよび／またはその優劣を予測し得る。または、同溶出結果
に基づいて、当該各組成物を評価又はスクリーニングし得る。

【0062】

成分１含有液状組成物をクロマトグラフィーに適用して得られた成分１の溶出結果とし
て、前述の成分１溶出時間、成分１溶出液量、及び、成分１回収率が挙げられる。

【0063】

薬物動態学的パラメータは特に限定されないが、最高血漿中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）
、最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）、血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、及び生物学的
利用率（％）などが例示される。ＡＵＣとしては、特に限定されるものではないが、例え
ばＡＵＣ_inf（無限大時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積）、ＡＵＣ_last（最終観察
時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積）、及び反復投与時の１投与間隔で得られるＡＵ
Ｃτ（時間ゼロから投与間隔時間τまでの血漿中濃度－時間曲線下面積）等が挙げられる
。

【0064】

哺乳動物は特に限定されず、ラット、サル、ヒトなどを例示することができるが、中で
もヒトが最も好ましく挙げられる。

【0065】

薬物動態学的パラメータやその優劣を予測する具体的な方法は特に限定されないが、こ
こでは、本願実施例で示された成分１の溶出結果に基づく予測方法の例を説明する。なお
、実施例の試験結果を下記表１～３に示す。

【0066】

【表1】

【0067】

【表2】

【0068】

【表3】

【0069】

予測の際に表１～３を参酌する場合、例えば、以下の例のような薬物動態学的パラメー
タ予測を行い得る。

【0070】

（５－１）予測例１：
成分１溶出液量が０．８～１．２（ｍＬ）である場合、ＡＵＣは３９０～５６０（ｐｇ
・ｈｒ／ｍＬ）、その部分範囲、又はそれらの範囲における特定数値であると予測し、成
分１溶出液量が１．２（ｍＬ）である場合、ＡＵＣは２３０～２８０（ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ
）、その部分範囲、又はそれらの範囲における特定数値であると予測し、及び、成分１溶
出液量が１．２～１．６（ｍＬ）である場合、ＡＵＣは１９０～３８０（ｐｇ・ｈｒ／ｍ
Ｌ）、その部分範囲、又はそれらの範囲における特定数値であると予測する。

【0071】

（５－２）予測例２：
成分１溶出液量が０．８～１．２（ｍＬ）である場合、絶対的生物学的利用率は１１０
～１５０（％）、その部分範囲、又はそれらの範囲における特定数値であると予測し、成
分１溶出液量が１．２（ｍＬ）である場合、絶対的生物学的利用率は約７０％であると予
測し、成分１溶出液量が１．２～１．６（ｍＬ）である場合、絶対的生物学的利用率は６
０～１００％、その部分範囲、又はそれらの範囲における特定数値であると予測する。

【0072】

（５－３）予測例３：
成分１回収率が８０％以上である場合、ＡＵＣは３９０～５６０（ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ）
、その部分範囲、又はそれらの範囲における特定数値であると予測し、成分１回収率が４
０～８０％未満である場合、ＡＵＣは１９０～３８０ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ）、その部分範囲
、又はそれらの範囲における特定数値であると予測する。

【0073】

（５－４）予測例４：
成分１回収率が８０％以上である場合、絶対的生物学的利用率は１１０～１５０（％）
、その部分範囲、又はそれらの範囲における特定数値であると予測し、成分１回収率が４
０～８０％未満である場合、絶対的生物学的利用率は６０～１００％、その部分範囲、又
はそれらの範囲における特定数値であると予測する。

【0074】

また、複数種類の成分１含有液状組成物（液状組成物１、液状組成物２、・・・・・、
液状組成物ｎ（ｎは２以上の整数））を哺乳動物に皮下投与して得られる成分１の薬物動
態学的パラメータの優劣を、各組成物をクロマトグラフィーに適用して得られた成分１の
溶出結果に基づいて、予測し得る。

【0075】

例えば、成分１溶出時間がより短い液状組成物は、同組成物を哺乳動物に皮下投与して
得られる成分１の薬物動態学的パラメータが、（成分１溶出時間がより長い液状組成物を
哺乳動物に皮下投与して得られる成分１の薬物動態学的パラメータと比較して）より優れ
ていると予測し得る。

【0076】

あるいは、例えば、成分１溶出液量がより小さい液状組成物は、同組成物を哺乳動物に
皮下投与して得られる成分１の薬物動態学的パラメータが、（成分１溶出液量がより大き
い液状組成物を哺乳動物に皮下投与して得られる成分１の薬物動態学的パラメータと比較
して）より優れていると予測し得る。

【0077】

あるいは、例えば、成分１回収率がより大きい液状組成物は、同組成物を哺乳動物に皮
下投与して得られる成分１の薬物動態学的パラメータが、（成分１回収率がより小さい液
状組成物を哺乳動物に皮下投与して得られる成分１の薬物動態学的パラメータと比較して
）より優れていると予測し得る。

【0078】

薬物動態学的パラメータが成分１の絶対的生物学的利用率（％）である場合、その数値
がより大きい組成物はその数値がより小さい組成物と比べて、絶対的生物学的利用率（％
）の観点で優れている。薬物動態学的パラメータがＡＵＣである場合、その数値がより大
きい組成物はその数値がより小さい組成物と比べて、ＡＵＣの観点で優れている。このよ
うな予測の結果、複数の成分１含有液状組成物（液状組成物１、液状組成物２、・・・・
・、液状組成物ｎ（ｎは２以上の整数））に対して、最も薬物動態学的パラメータが優れ
ているであろうと予測される液状組成物、その次に薬物動態学的パラメータが優れている
であろうと予測される液状組成物、・・・・、最も薬物動態学的パラメータが劣っている
であろうと予測される液状組成物というように、ｎ種類の液状組成物間で予測される薬物
動態学的パラメータの優劣を決定し得る。

【0079】

３．体内動態性を良好化するための組成物に対する処理・組成物の調製：
本発明の一態様は、成分１を含有する液状組成物における成分１が示す有効表面電荷を
減少させる工程を含む、同組成物の処理又は調製法を提供する。

【0080】

また、本発明の一態様は、成分１を含有する液状組成物に緩衝剤を含ませないことを特
徴とする、同組成物の処理又は調製法である。

【0081】

これらの方法を実施することにより、同組成物を哺乳動物に皮下投与して得られる成分
１の薬物動態学的パラメータを良好にし、又は、良好な組成物を調製することができる。

【0082】

さらに、本発明の一態様は、有効表面電荷が低減された、成分１を含有する液状組成物
である。また、本発明の一態様は、緩衝剤を含有しない、成分１を含有する液状医薬組成
物である。これらの組成物は、それを哺乳動物に皮下投与して得られる成分１の薬物動態
学的パラメータが優れている。組成物に緩衝剤を含有させないことで、組成物中の成分１
の皮下投与による体内動態が良好となる仕組みは定かではないが、その非含有によって、
例えば、成分１の有効表面電荷又は成分１と皮下組織の静電的相互作用のいずれか或いは
両方が小さくなることによって動態が良好化するといったメカニズムを考え得る。

【0083】

（１）成分１が示す有効表面電荷：
成分１は、多種類のイオン性のアミノ酸残基を含み、正の電荷と負の電荷の両方を分子
表面に持ち得る。成分１が示す有効表面電荷は、このような分子表面に存在する電荷の総
和として理解され得る。アミノ酸の荷電状態はｐＨによって変化することから、成分１の
有効表面電荷もｐＨによって変動する。

【0084】

成分１の有効表面電荷は、例えば、イオン交換クロマトグラフィーや電気泳動法によっ
て計測され得る。

【0085】

（２）成分１が示す有効表面電荷を減少させる手段：
成分１が示す有効表面電荷を減少させる手段は特に限定されないが、例えば、成分１を
含有するｐＨを大きくすることによって有効表面電荷は減少する。ｐＨの範囲は特に限定
されないが、ｐＨを４．２以上、４．５以上、又は、４．６以上とする手段であることが
でき、８．０以下、７．０以下、６．０以下、５．０以下、又は、４．７以下とする手段
であることができる。

【0086】

（３）緩衝剤を含ませない：
ここで緩衝剤の種類は特に問わないが、例えば、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、ホウ
酸、リン酸、炭酸及びその塩を挙げることができる。なお、緩衝剤が液状医薬組成物に微
量含まれていたとしても、成分１の分解などに起因する経時的なｐＨ変動を抑制できない
場合には、緩衝剤は液状医薬組成物に含まれていないと見做し得る。

【0087】

（４）液状医薬組成物の態様例：
本発明に係る液状医薬組成物として、成分１を含有するヒト皮下投与用液状医薬組成物
であって、成分１の有効表面電荷が、バッチ法による陽イオン交換クロマトグラフィーを
適用した際に得られる成分１の回収率が５０％以上、より好ましくは７０％以上、最も好
ましくは８０％以上となるように調節されていることを特徴とする、ヒト皮下投与用液状
医薬組成物を挙げることができる。ここで、成分１の回収率の上限は、特に限定されない
が、理論上は、１００％となる。

【0088】

本発明の液状医薬組成物は、凍結乾燥組成物から再構成されてなる液状医薬組成物の態
様を含んでもよく、凍結乾燥組成物から再構成されてなる液状医薬組成物ではなくてもよ
い。すなわち、成分１を含有する凍結乾燥組成物を用時に生理的食塩水等に溶解（再溶解
）させて調製させて液状医薬組成物であってもよく、凍結乾燥製剤を経ない組成物（予め
液剤化された組成物）であってもよい。

【0089】

成分１は、前述の通りであるが、ここでは、テリパラチド又はその塩であることが好ま
しい。陽イオン交換クロマトグラフィーに用いる樹脂も前述の通りであるが、ここでは、
強酸性陽イオン交換樹脂であることが好ましい。イオン交換樹脂の洗浄及び／又は平衡化
に用いる緩衝液も前述の通りであるが、ここでは、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であ
ることが好ましく、そのｐＨは７．４であることが好ましい。イオン交換樹脂と成分１含
有液状医薬製剤の接触比率（容量比率）は、１：５０～１００であることが好ましい。

【0090】

４．ゼータ電位の絶対値を低下させる方法等：
ゼータ電位とは、溶液中に存在する微粒子の表面電荷として理解されており、より正確
には、溶液中に存在する微粒子のまわりに形成される電気二重層中のすべり面の電位とし
て定義される。また、一般的には、高いゼータ電位（負又は正）を有するコロイドは電気
的に安定化されており、低いゼータ電位を有するコロイドは互いの反発力が弱くその結果
凝集する傾向が高い。

【0091】

本発明の一態様は、成分１を含有する液状組成物における成分１が示すゼータ電位の絶
対値を低下させる方法である。本方法によって、ゼータ電位の絶対値が低下した液状組成
物を調製することが可能となる。そして、本液状組成物は、例えば、溶液中の成分１の吸
収・分離プロセスに対してゼータ電位が与える影響評価などに関して重要な示唆を与える
と考えられる。

【0092】

ゼータ電位は、当該技術分野において自体公知の方法や装置を用いて測定することがで
き、例えば、光散乱電気泳動法（ＥＬＳ）によって溶液中の粒子の電気泳動移動度を測定
し、その移動度をゼータ電位に変換することによって、ゼータ電位を得ることができる（
特許文献６など）。このような装置として、例えば、マルバーン社のゼータサイザーシリ
ーズを挙げることできる。

【0093】

具体的には、本方法は、ｐＨが酸性～中性である条件下、成分１を含有する液状組成物
において、単糖類、二糖類、糖アルコール、アミノ酸又はその塩、無機塩、のうちすくな
くとも１の成分（成分２）を含有せしめる工程を含む方法であり得る。成分２として、例
えば、二糖類および無機塩の組み合わせを好ましく例示できる。

【0094】

ここで酸性とは、ｐＨ３．０未満の状態（ｐＨ）を意味し、中性とは、６．０～８．０
である状態（ｐＨ）を意味する。ｐＨが酸性～中性である条件下はこの限りにおいて特に
限定されないが、ｐＨの下限としては、２．０以上、３．０以上、４．０以上、５．０以
上であることができ、中でも４．０以上であることが好ましい。ｐＨの上限としては、８
．０以下、７．０以下、６．０以下、５．０以下、４．５以下、４．０以下であることが
でき、中でも、５．０以下であることが好ましく、４．５以下であることがさらに好まし
い。

【0095】

成分２のうち、単糖類として、グルコース、フルクトース、ガラクトースを例示でき、
二糖類として、シュークロース（ショ糖）、マルトース、ラクトースを例示できる。アミ
ノ酸又は塩は特に限定されないが、中性アミノ酸、塩基性アミノ酸、又はこれらの塩が好
ましく例示される。中性アミノ酸の中でも、含硫アミノ酸がさらに好ましく、メチオニン
（好ましくはＬ－メチオニン）が最も好ましい。塩基性アミノ酸の中でもアルギニン（好
ましくはＬ－アルギニン）が好ましく例示され得る。アミノ酸の塩も特に限定されないが
、塩基性アミノ酸の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、亜硫酸水素酸塩、酢酸塩、クエ
ン酸塩、又は、炭酸塩であることができ、塩酸塩が最も好ましい。無機塩は特に限定され
ないが、塩酸塩又はナトリウム塩であることが好ましく、塩化ナトリウムが最も好ましい
。糖アルコールは特に限定されないが、例えば、マンにトールを例示できる。

【0096】

本発明の一態様として、成分１を含有する液状組成物であって、単糖類、二糖類、アミ
ノ酸又はその塩、無機塩、糖アルコールのうち少なくとも１の成分（成分２）を含有し、
ｐＨが酸性～中性（例えばｐＨ３．０～５．０）である液状組成物を挙げることができる
。斯かる組成物における成分１と成分２との比率は特に制限されないが、成分１：成分２
の質量比が通常１：０．５～５０であることが好ましい。また、斯かる組成物は、更に酢
酸緩衝剤を含有することが好ましい。成分２として糖アルコールを用いる場合、成分１量
に対して成分２量は、８倍量又はそれ以下、好ましくは５倍量又はそれ以下、最も好まし
くは３倍量又はそれ以下、であることができる。

【実施例】

【0097】

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施例にも
束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施す
ることが可能である。

【0098】

なお、以下の実施例において、「処方」を本発明の「液状医薬組成物」に相当する文言
として表記する場合もある。

【0099】

実施例１（液状医薬組成物の調製）：
（１）処方１～８：
下記表４に従って処方１～８を調製した。

【0100】

具体的な処方各調製法については次の通りである。まず表中「添加剤」欄に記載の各添
加剤を注射用水と共に混合し、全量３０００ｍＬの溶液ａを調製した。１６００ｍＬの溶
液ａに対してテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして２８２ｍｇ）を溶解させて薬液ａ
を調製した。その後、薬液ａに対して希釈した塩酸を添加することで表中「ｐＨ」欄に記
載のｐＨに調整後、前記の溶液ａを用いて全量２０００ｍＬの処方を調製した。

【0101】

各処方を濾過滅菌処理した後に、２ｍＬのアンプルに２ｍＬずつ充填して、各処方が充
填されたアンプル（処方アンプル製剤）を製造した。
各処方の組成は表中「最終含有量」欄に記載の通りである。

【0102】

【表4】

【0103】

（２）処方９：
市販のテリパラチド製剤（「テリボン皮下注用５６．５μｇ」旭化成ファーマ社製；非
特許文献１）に日局生理食塩液０．４５ｍＬを加え溶解して得られる薬液をシリンジで０
．２ｍＬ取り、処方９を調製し、処方９を充填したシリンジを処方９製剤として利用した
。なお、処方９は、その容量が０．２ｍＬであり、１回当たりの投与量としてテリパラチ
ド酢酸塩をテリパラチド換算で２８．２μｇ含有する処方である。

【0104】

（３）処方１０：
市販のテリパラチド製剤（「テリボン皮下注用５６．５μｇ」旭化成ファーマ社製；非
特許文献１）に日局生理食塩液１．０ｍＬを加え溶解して得られる処方１０を調製し、処
方１０を充填したシリンジを処方１０製剤として利用した。なお、処方１０は、その容量
が０．８９ｍＬであり、１回当たりの投与量としてテリパラチド酢酸塩をテリパラチド換
算で６３．５μｇ含有する処方である。

【0105】

（４）処方１１：
下記表５に従って、処方１１を調製した。

【0106】

具体的な処方各調製法については次の通りである。まず表中「添加剤」欄に記載の各添
加剤を注射用水と共に混合し、全量３０００ｇの溶液ａを調製した。２４８０ｇの溶液ａ
に対してテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして３５２．５ｍｇ）を溶解し、溶液ａを
用いて全量を２５００ｇとし、処方１１を調製した。

【0107】

処方１１を濾過滅菌した後に、プラスチック製シリンジに０．２ｍＬずつ充填し、処方
１１を充填したシリンジを処方１１製剤として利用した。

【0108】

【表5】

【0109】

（５）処方１２～１５：
下記表６に従って、処方１２～１５を調製した。

【0110】

各処方の具体的調製法は次の通りである。まず表中「添加剤」欄に記載の各添加剤溶液
と注射用水を混合し、その混合液に「テリパラチド添加量」欄に記載の用量のテリパラチ
ド酢酸塩溶液（テリパラチドとして２８２０μｇ／ｍＬ）を添加し、約１９ｍＬの薬液ａ
を調製した。ここで、各添加剤溶液及びテリパラチド酢酸塩溶液それぞれの溶媒を注射用
水とした。さらに、その薬液ａに対して、表中「ｐＨ調整剤」欄に記載のｐＨ調整剤を添
加することで表中「ｐＨ」欄に記載のｐＨに調整し、２０ｍＬの各処方を調製した。

【0111】

各処方を濾過滅菌処理した後に、プラスチック製バイアルに５ｍＬずつ充填することに
よって、各処方が充填されたプラスチック製バイアルを製造し、ラット薬物動態試験に供
した。
各処方の組成は表中「最終含有量」欄に記載の通りである。

【0112】

【表6】

【0113】

（６）処方１６～２３：
下記表７に従って、処方１６～２３を調製した。

【0114】

各処方の具体的調製法は次の通りである。まず表中「添加剤溶液」欄に記載の各添加剤
溶液を注射用水を用いて調製した。４．５ｍＬの添加剤溶液に対してテリパラチド酢酸塩
（テリパラチドとして９１．７６９ｍｇ）を溶解させて薬液ａを調製した。その後、薬液
ａに対して塩酸を添加することで表中「ｐＨ」欄に記載のｐＨに調製後、注射用水を用い
て全量５ｍＬの処方を調製した。

【0115】

各処方の組成は表中「最終含有量」欄に記載の通りである。

【表7】

【0116】

（７）処方２４～３０：
下記表８に従って処方２４～３０を調製した。

【0117】

各処方の具体的調製法は次の通りである。表中「薬液ａ」欄および「薬液ｂ」欄に記載
の薬液をそれぞれ調製し、塩酸または水酸化ナトリウムを用いてそのｐＨを４．１に調整
した。その後、２．５ｍＬの薬液ａと２．５ｍＬの薬液ｂを混合することで各処方を作製
した。

【0118】

各処方の組成は表中「最終含有量」欄に記載の通りである。

【表8】

【0119】

（８）処方３１～３２：
下記表９に従って、処方３１～３２を調製した。
各処方の具体的調製法は次の通りである。

【0120】

処方３１は、表中「テリパラチド」欄に記載のテリパラチドを秤量し、表中「添加剤」
欄に記載の各添加剤溶液および注射用水を用いてそのテリパラチドを溶解した後、その溶
解液を注射用水で１０００μＬにメスアップすることで調製した。

【0121】

処方３２は、表中「テリパラチド」欄に記載のテリパラチドを秤量し、「添加剤」欄に
記載の各添加剤溶液および注射用水４４０μＬを用いてそのテリパラチドを溶解した後、
その溶解液に表中「ｐＨ調節剤」及び「ｐＨ」欄の記載に沿ってｐＨ調整を実施後、注射
用水で１０００μＬにメスアップすることで調製した。

【0122】

各処方の組成は表中「最終含有量」欄に記載の通りである。

【表9】

【0123】

（９）処方３３～４０：
下記表１０に従って処方３３～４０を調製した。

【0124】

具体的な処方各調製法については次の通りである。まず表中「添加剤」欄に記載の各添
加剤（ただし、Ｌ－メチオニンは、予備溶解されてなるＬ－メチオニン溶液）を注射用水
と共に混合し、テリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして１４２５．６ｍｇ）を加え、全
量９．５ｋｇの薬液ａを調製した。その後、薬液ａに対して希釈した塩酸を添加すること
で表中「ｐＨ」欄に記載のｐＨに調整後、注射用水を用いて全量１０．１０ｋｇの処方を
調製した。

【0125】

各処方を濾過滅菌処理した後に、アンプルに２ｍＬずつ充填することによって、各処方
が充填されたアンプル（処方製剤）を製造し、ヒト薬物動態試験に供した。処方製剤は、
その処方容量が０．２ｍＬであり、１回当たりの投与量としてテリパラチド酢酸塩をテリ
パラチド換算で２８．２μｇ含有する処方が充填された製剤である。

【0126】

各処方の組成は表中「最終含有量」欄に記載の通りである。

【表10】

【0127】

実施例２（カラム法による陽イオン交換クロマトグラフィー試験）：
（１）試験１：
（１－１）方法：
アニオン樹脂であるTOYOPEARL^{（登録商標）}SP-650Mを約０．８ｍＬ採取し、０．８ｍＬ
のエンプティスピンカラムに充填した。その後、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）にて樹脂の平衡化
を実施した。そして、前述の処方１２～１５、処方９、及び処方１１それぞれを０．８ｍ
Ｌ滴下し、溶出液を回収した。そして、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を０．８ｍＬずつ滴下して
は回収する作業を繰り返した。回収した各薬液に含まれるテリパラチド含量をＨＰＬＣに
より測定した。

【0128】

（１－２）結果：
試験結果を下記の表１１に記す。

【表11】

【0129】

計６処方のうち、酢酸緩衝剤を含む処方（処方１３～１５及び処方１１の計４処方）と
比較し、酢酸緩衝剤を含まない処方（処方１２及び処方９の計２処方）は、上記の分離系
において早く溶出する（テリパラチドの溶出ピーク時間が短い）ことが分かった。

【0130】

（２）試験２：
（２－１）方法：
アニオン樹脂であるTOYOPEARL^{（登録商標）}SP-650Mを約０．８ｍＬ採取し、０．８ｍＬ
のエンプティスピンカラムに充填した。その後、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）にて樹脂の平衡化
を実施した。そして、前述の処方１～８、処方９、及び処方１１それぞれを０．４ｍＬ滴
下し、溶出液を回収した。そして、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を０．４ｍＬずつ滴下しては回
収する作業を繰り返した。回収した各薬液に含まれるテリパラチド含量をＨＰＬＣにより
測定した。

【0131】

（２－２）結果：
試験結果を下記の表１２に記す。

【表12】

【0132】

処方１～８のうち、ヒト薬物動態試験において、薬物動態の観点でより好ましいと認め
られた処方群とほぼ同一の処方群（処方１、２、５、６、８）は、残りの処方群とほぼ同
一の処方群（処方３、４、７）と比べて、テリパラチドの溶出時間（テリパラチドピーク
時間）がより短いことが分かった。

【0133】

実施例３（バッチ法による陽イオン交換クロマトグラフィー試験（陽イオン交換樹脂吸着
回収試験））：
（１）方法：
アニオン樹脂であるＴＯＹＯＰＥＡＲＬ^{（登録商標）}ＳＰ－６５０Ｍを約０．０１５ｍ
Ｌマイクロチューブに採取し、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）にて樹脂の洗浄を行った。その後、
処方１～９、及び１１をそれぞれ１ｍＬマイクロチューブに添加し、樹脂と懸濁させた後
に、上清のみを回収し、ＨＰＬＣによりテリパラチドの回収率を測定した。

【0134】

（２）結果：
試験結果を下記の表１３に記す。

【表13】

【0135】

処方１～８のうち、ヒト薬物動態試験において、薬物動態の観点でより好ましいと認め
られた処方群とほぼ同一の処方群（処方１、２、５、６、８）は試験対象とした場合には
、テリパラチド回収率が８０％以上となり、残りの処方群とほぼ同一の処方群（処方３、
４、７）を試験対象とした場合には、テリパラチド回収率が４０～８０％未満（より具体
的には、５０％未満）となった。

【0136】

同様に、ヒト薬物動態試験において薬物動態の観点で比較において好ましいと認められ
なかった処方１１を試験対象とした場合には、テリパラチド回収率が４０～８０％未満（
より具体的には、５０％未満）となった。

【0137】

実施例４（ゼータ電位測定試験）：
（１）試験１：
（１－１）方法：
前述の処方２４～３２それぞれを用いてゼータ電位評価試験を実施した。

【0138】

具体的には、自体公知の電気泳動光散乱測定法によって各処方に分散する帯電粒子のゼ
ータ電位を測定した。測定装置として、動的光散乱測定装置（Zetasizer Nano ZS，Malve
rn Instruments Ltd）を用いた。

【0139】

（１－２）結果：
試験結果を下記の表１４に記す。

【表14】

【0140】

各処方に分散する帯電粒子は実質的に＋に荷電したテリパラチドと考えられ、添加剤を
加えていない処方（処方２４）における帯電粒子（テリパラチド）の滑り面の電位である
ゼータ電位は３２．２ｍＶであること、及び、所定の添加剤の処方への添加によってゼー
タ電位の絶対値を低下させ得ることが分かった。

【0141】

（２）試験２：
（２－１）方法：
前述の処方１６～２３を用いてゼータ電位評価試験を実施した。具体的には、自体公知
の電気泳動光散乱測定法によって各処方に分散する帯電粒子のゼータ電位を測定した。測
定装置として、動的光散乱測定装置（Zetasizer Nano ZS，Malvern Instruments Ltd）を
用いた。

【0142】

（２－２）結果：
試験結果を下記の表１５に記す。

【表15】

【0143】

実施例５（ヒト薬物動態試験）：
（１）ヒト薬物動態試験（１）：
（１－１）方法：
前述の処方１０～１１製剤を用いてヒト薬物動態試験（１）を実施した。

【0144】

具体的には、非盲検下で健康閉経後女性１２例における薬物動態試験を実施し、処方１
０を腹部に単回皮下投与したときの薬物動態パラメータを、処方１１を上腕部に皮下投与
したときと比較した。

【0145】

血漿中テリパラチド濃度は、処方投与前、投与５、１５、３０、４５分後、１、１．５
、２、３、４、６時間後に採取した血液試料で測定した。血漿中テリパラチド濃度から、
モデルによらない方法により薬物動態パラメータＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆおよびＣ
_ｍａｘを被験者ごとに算出した。

【0146】

ＡＵＣ_ｌａｓｔ ＝ 線形台形法 (linear trapezoidal rule) による最終観測時間までの
血漿中濃度－時間曲線下面積
（ヒト薬物動態試験 試験（２）におけるＡＵＣ_ｌａｓｔも同一定義）
ＡＵＣ_ｉｎｆ ＝ 線形台形法 (linear trapezoidal rule) による無限大時間までの血漿
中濃度-時間曲線下面積
（ヒト薬物動態試験 試験（２）におけるＡＵＣ_ｉｎｆも同一定義）
Ｃ_ｍａｘ ＝ 最高血漿中濃度
（ヒト薬物動態試験 試験（２）におけるＣ_ｍａｘも同一定義）

【0147】

算出したＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆおよびＣ_ｍａｘについて、処方１０に対する処
方１１の比と９５％信頼区間を以下の手法で算出した。対数変換したＡＵＣ_ｌａｓｔ、Ａ
ＵＣ_ｉｎｆおよびＣ_ｍａｘについて、被験者（順序群内）を変量効果とし、順序群、製剤
（処方１０～１１製剤）を固定効果とおいて、混合効果モデルによる分散分析法を用いて
解析した。推定した製剤の差と９５％信頼区間を指数変換し、各処方の比と信頼区間の形
で示した。

【0148】

（１－２）結果：
試験結果を下記の表１６に記す。

【表16】

【0149】

（２）ヒト薬物動態試験（２）：
（２－１）方法：
前述の処方３３～４０、及び、処方１０それぞれを用いてヒト薬物動態試験（２）を実
施した。

【0150】

被験者は、健康閉経後女性２４名であった。試験は、非盲検下、処方３３～４０を腹部
に単回皮下投与して得られた薬物動態パラメータを、処方１０を上腕部に皮下投与して得
られた薬物動態パラメータと比較することにより、実施した。

【0151】

本試験は２つのコホートで行い、I、II、III、IV群をコホート１、V、VI、VII、VIII群
をコホート２とした。コホートごとに、１２例を無作為に、３例ずつ４群に割り付けた。
下記表１７で示される投与計画に従って、処方３３～４０及び処方１０を被験者に投与し
た。

【0152】

下記表１７において「－」は、処方３３～４０及び処方１０のいずれもが投与されなか
った事実を意味する。各期に１回投与され、各期の日数は本試験の目的に沿って適切に設
定された。

【0153】

【表17】

【0154】

血漿中テリパラチド濃度は、処方投与前、投与１５、３０、４５分後、１、１．５、２
、３、４、６時間後に採取した血液試料を用いて測定された。血漿中テリパラチド濃度か
ら、モデルによらない方法により薬物動態パラメータＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆおよ
びＣ_ｍａｘを被験者ごとに算出した。

【0155】

算出したＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆおよびＣ_ｍａｘについて、処方１０する処方３
３～４０の比と９５％信頼区間を以下の手法で算出した。まず、算出したＡＵＣ_ｌａｓｔ
、ＡＵＣ_ｉｎｆおよびＣ_ｍａｘを対数変換し、次に、対数変換したＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵ
Ｃ_ｉｎｆおよびＣ_ｍａｘについて、被験者（順序群内）を変量効果とし、順序群、処方を
固定効果とおいて、混合効果モデルによる分散分析法を用いて解析した。推定した各処方
の差と９５％信頼区間を指数変換し、各処方の比と信頼区間の形で示した。

【0156】

さらに、処方３３～４０とは異なるテリパラチド製剤を用いた別のヒト薬物動態試験を
実施して得られたＡＵＣ_ｉｎｆ（１１．４ｎｇ・ｍｉｎ／ｍＬ）、及び、前述の処方３３
～４０で算出されたＡＵＣ_ｉｎｆを用いて、血漿中テリパラチドの絶対的生物学的利用率
（％）を下記数１に従って推算した。

【0157】

【数1】

【0158】

（２－２）結果：
試験結果を下記の表１８及び１９に記す。

【表18】

【0159】

【表19】

【0160】

実施例６（ラット薬物動態試験）：
（１）方法：
前述の処方１２～１５それぞれを用いてラット薬物動態試験を実施した。

【0161】

８週齢の雄性ＳＤラット（日本エス・エル・シー）に、処方１２～１５それぞれを２８
．２μｇ／頭の用量で皮下投与し、投与後５、１５、３０、６０、１２０、１８０分、あ
るいは、投与後５、１５、３０、４５、６０、９０分の時点において鎖骨下静脈より採血
した。ＰＫ試験は、５試験（試験１～５）に分けて実施した。動物は各試験で２～５匹用
いた。

【0162】

これらの採血により得られた血液から、遠心分離により血漿を採取し、血漿中のテリパ
ラチド濃度をＥＬＩＳＡ法（High Sensitivity Human PTH(1-34) ELISA kit、Immutopics
Inc.）により測定した。測定により得られた血漿中テリパラチド濃度に基づき、血漿中
濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。

【0163】

（２）結果：
試験結果を下記の表２０に記す。

【表20】

【産業上の利用可能性】

【0164】

本発明の各方法によれば、薬効成分を含有する良好な液状組成物を経済的に設計又は開
発等することができる。本発明は医薬品産業において極めて有用である。