特許7258753ＭＲＩイメージング剤として好適なテトラアザビシクロ大員環系マンガンキレート化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-04-07
(45)【発行日】2023-04-17
(54)【発明の名称】ＭＲＩイメージング剤として好適なテトラアザビシクロ大員環系マンガンキレート化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 471/08 20060101AFI20230410BHJP
A61B 5/055 20060101ALI20230410BHJP
C07H 15/26 20060101ALI20230410BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20230410BHJP
A61K 49/10 20060101ALI20230410BHJP
A61K 49/14 20060101ALI20230410BHJP
【ＦＩ】
C07D471/08 CSP
A61B5/055 390
C07H15/26
C07D519/00 311
A61K49/10
A61K49/14
【請求項の数】
29
(21)【出願番号】P 2019533460
(86)(22)【出願日】2017-12-21
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-01-30
(86)【国際出願番号】 EP2017084148
(87)【国際公開番号】W WO2018115314
(87)【国際公開日】2018-06-28
【審査請求日】2020-11-25
(31)【優先権主張番号】62/437,082
(32)【優先日】2016-12-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】396019387
【氏名又は名称】ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100093676
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 純子
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100131990
【弁理士】
【氏名又は名称】大野 玲恵
(74)【代理人】
【識別番号】100104282
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 康仁
(72)【発明者】
【氏名】メイヤー，アンドレアス，リチャード
(72)【発明者】
【氏名】タニング，ミッケル，ジェイコブ
(72)【発明者】
【氏名】バルス，ブライアン，クリストファー
(72)【発明者】
【氏名】リシェル，マイケル，ジェームス
【審査官】高橋 直子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２００７／０４２５０６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１１／０７３３７１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１７／２２０６１０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】PAN, D et al.，Manganese-based MRI contrast agents: past, present and future，Tetrahedron，2011年，Vol. 67，pp. 8431-8444
【文献】GALE, EM et al.，A Manganese Alternative to Gadolinium for MRI Contrast，Journal of the American Chemical Society，2015年，Vol. 137，pp. 15548-15557
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ４７１／０８
Ａ６１Ｂ ５／０５５
Ｃ０７Ｈ １５／２６
Ｃ０７Ｄ ５１９／００
Ａ６１Ｋ ４９／１０
Ａ６１Ｋ ４９／１４
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ：【化1】
（式中：
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＯ、ＳまたはＱ－Ｒ３であり、ＱはＮまたはＣＨであり、Ｒ３はＣ１～２０ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルキルまたは水素からなる群から選択され；
ＺはＯ－Ｌ－Ｒ４、Ｓ－Ｌ－Ｒ４、またはＱ（Ｒ３）（Ｌ－Ｒ４）であり、ＱおよびＲ３は、Ｙに関して定義されるとおりであり、Ｌは任意のリンカーであって、Ｌが存在する場合、Ｌは、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヒドロキシアルキレンおよびＰＥＧリンカーからなる群から選択され、Ｒ４はＣ１～６アルキル－Ｒ５、Ｃ３～６アリール－Ｒ５、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｃ１～３アルキル－Ｒ５、メチルスルホニル、５～６員複素環、炭水化物部分、キレート部分、アミノ酸部分からなる群から選択され、Ｒ５はヒドロキシ、アミノ、オキソ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、スルホンアミドまたは－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１～６ヒドロキシアルキルから選択される１つまたは複数の任意選択の置換基を表し；またはＺ自体が、炭水化物部分または５～６員複素環の一部を形成し、前記炭水化物部分は、モノサッカライド、ジサッカライドおよびオリゴサッカライド残基からなる群より選択され、前記キレート部分は、金属キレート残基であり、前記アミノ酸部分は、１から３個の間のアミノ酸残基であり；
Ｒ１はＣ１～３アルキルまたは－（ＣＨ２）ｍ－Ｙ１－Ｃ（＝Ｘ１）－Ｚ１であり、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１は、Ｘ、ＹおよびＺに関して定義されるとおりであり、ｍは２～５の整数であり；
Ｒ２はヒドロキシ、ハロ、アミノ、アミド、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される０～３個の置換基を表し；
各ｎは０～１５の整数であり；
式Ｉの化合物は、少なくとも２つのヒドロキシ基を含み；
ただし、ＹがＱ－Ｒ３（ここでＱはＣＨである）である場合、ＺはＱ（Ｒ３）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＮである）ではない）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項2】
ＸがＯであり、ＹがＱ－Ｒ３（ここでＱはＮである）であり、ＺがＱ（Ｒ３）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＮである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
ＸがＳであり、ＹがＱ－Ｒ３（ここでＱはＮである）であり、ＺがＱ（Ｒ３）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＮである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
ＸがＯであり、ＹがＯであるか、ＺがＯ－Ｌ－Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ－Ｒ３（ここでＱはＮである）であり、ＺがＯ－Ｌ－Ｒ４ではない場合、ＺはＱ（Ｒ３）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＮである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項5】
ＸがＳであり、ＹがＯであるか、ＺがＯ－Ｌ－Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ－Ｒ３（ここでＱはＮである）であり、ＺがＯ－Ｌ－Ｒ４ではない場合、ＺはＱ（Ｒ３）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＮである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項6】
ＸがＯであり、ＹがＱ－Ｒ３であり、ＱはＮであり、ＺがＱ（Ｒ３）（Ｌ－Ｒ４）であり、ＱはＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項7】
ＸがＯであり、ＹがＯであるか、ＺがＯ－Ｌ－Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ－Ｒ３（ここでＱはＣＨである）であり、ＺがＯ－Ｌ－Ｒ４ではない場合、ＺはＱ（Ｒ３
）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＣＨである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項8】
各－Ｌ－Ｒ４が、Ｃ１～１２ヒドロキシアルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
各－Ｌ－Ｒ４が、【化2】
（式中、いずれの場合も、アスタリスクは、前記式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す）からなる群から独立して選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
各Ｒ４が、同じである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
各Ｒ３が、Ｃ１～３アルキルまたは水素からなる群から独立して選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
各Ｒ３が、Ｃ１～３アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項13】
各Ｒ３が、水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項14】
各Ｒ３が、同じである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
各ｎが、１～６の整数である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
ｍが、３である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
Ｒ１が、Ｃ１～３アルキルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項18】
Ｒ１が、－（ＣＨ２）ｍ－Ｙ
１
－Ｃ（＝Ｘ
１
）－Ｚ
１
であり、Ｘ
１
、Ｙ
１
、Ｚ
１
およびｍは、請求項１から１６のいずれか一項に記載のとおりである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項19】
Ｒ２が、０個の置換基を表す、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項20】
Ｒ２が、２個のヒドロキシ基を表す、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項21】
前記ヒドロキシ基がピリジル環のメタ位にある、請求項２０に記載の化合物。
【請求項22】
少なくとも４個のヒドロキシ基を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項23】
前記金属キレート残基が、下記の構造を有する、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【化6】
【請求項24】
以下の化合物から選択される、化合物。【化5-1】
【化5-2-1】
【化5-3】
【化5-4】
【化5-5】
【化5-6】
【化5-7】
【請求項25】
ラセミ混合物か、ジアステレオ純粋かのいずれかである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項26】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を、生体適合性担体とともに、哺乳動物への投与に好適な形態で含む医薬組成物。
【請求項27】
１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項28】
前記薬学的に許容される賦形剤が、緩衝剤、安定化剤、抗酸化剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、過剰ケランド、および生理学的に耐容可能なイオンの弱い錯体から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項29】
請求項２６から２８のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物が、（ｉ）請求項２６から２８のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与すること；
（ｉｉ）前記化合物が分布した前記対象または前記対象の一部から磁気共鳴（ＭＲ）シグナルを検出すること；
（ｉｉｉ）前記検出されたシグナルからＭＲ画像および／またはＭＲスペクトルを作成することを含む方法に使用するためのものである、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、キレート化合物、および磁気共鳴手順における造影剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）は、身体領域を、選択された原子核、特に水素原子核を介して可視化する医療用イメージング技術である。ＭＲＩシグナルは、可視化された原子核周囲の環境およびそれらの縦緩和時間および横緩和時間であるＴ１およびＴ２に依存する。したがって、可視化された原子核がプロトンである場合には、ＭＲＩシグナル強度は、プロトン密度およびプロトン化学環境などの因子に依存することになる。造影剤は、イメージング造影を改善するためにＭＲＩにおいて使用することができる。これらは、Ｔ１、Ｔ２および／またはＴ２＊緩和時間に作用することによって機能し、その結果、イメージングにおける造影に影響を与える。
【0003】
Ｔ１、Ｔ２および／またはＴ２＊緩和時間は、構造修飾することによってキレート常磁性造影剤用に最適化できることは知られている。特に重要な点は、常磁性イオンへ結合した水分子の存在および滞留時間、ならびに造影剤の回転相関時間である。常磁性イオンへ結合した水分子の存在および滞留時間は、常磁性イオンおよびキレート部分を選択することで調節することができる。回転相関時間は、造影剤のサイズを変更することで調節することができる。
【0004】
常磁性イオンは、生物学的経路に干渉し、毒性を誘導する場合があることも知られており、したがって常磁性イオンは、可能な限りキレート内で保持されることが必要とされる。常磁性イオンを保持するためのキレートの能力は、以降、安定性として示すが、ケランド（cheland）部分の構造設計によって調節することができる特性でもある。特に興味深いものは、解離半減期として測定される動態安定性であり、これは変化した化学的環境（すなわち内因性イオン）に対する慣性の程度を示す。
【0005】
いくつかのタイプの造影剤がＭＲＩにおける使用で知られている。血液プールＭＲ造影剤、例えば超常磁性酸化鉄粒子は血管内に長時間保持される。これらは例えば肝臓における造影を強化するだけではなく、腫瘍血管新生の結果である、腫瘍における「漏出」毛細血管壁などの毛細血管透過性異常を検出するのに極めて有用であることが立証されている。
【0006】
これらは比較的高用量で患者に投与されるため、これらをＭＲＩ用造影剤として使用する場合に、常磁性キレートの水中での溶解度も重要な因子である。高水溶性の常磁性キレートは、少ない注射容量を必要とし、したがって、患者へ投与することが容易であり、不快感を低下させる。水溶性常磁性キレート、すなわちキレート剤および常磁性金属イオンの錯体、例えば市販のガドリニウムキレートＯｍｎｉｓｃａｎ（商標）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、Ｄｏｔａｒｅｍ（商標）（Ｇｕｅｒｂｅｔ）、Ｇａｄａｖｉｓｔ（商標）（Ｂａｙｅｒ）およびＭａｇｎｅｖｉｓｔ（商標）（Ｂａｙｅｒ）は周知である。それらは低分子量であるため、血管へ投与すると、細胞外空間（すなわち血液および間隙）中へ急速に分布する。これらはまた、身体から比較的急速に消失する。
【0007】
米国特許第８５４０９６６号明細書では、以下の一般構造：
【0008】
【化1】
【0009】
欧州特許第１９３１６７３号明細書では、以下の一般構造：
【0010】
【化2】
【0011】
【化3】
【0012】
例示した錯体は全て、４個の窒素および３個のカルボン酸基が錯体形成金属イオンへ配位しているために七座配位である。七座配位マンガンキレートの負の影響は、国際公開第２０１１０７３３７１号パンフレットに記載されている。欧州特許第１９３１６７３号明細書では、金属交換反応の不活性に対するヒドロキシアルキル部分の影響を一切記載していない。
【0013】
市販の薬剤および先行技術の焦点からわかるように、ガドリニウムは、ＭＲＩキレート用に最も広範に使用される常磁性金属イオンである。
【0014】
マンガン（ＩＩ）イオンは、高いスピン数および長い電子緩和時間を有する常磁性種であり、マンガン（ＩＩ）系高緩和能造影剤の可能性が文献で報告されている（Toth, E; Advances in Inorganic Chemistry, 2009, 61(09), 63-129）。しかし、マンガン（ＩＩ）キレートは、相当するガドリニウムキレートと比較してかなり安定性が低いことが証明されている。例えば、ＤＯＴＡのマンガンキレート（ＭｎＤＯＴＡ）は、対応するガドリニウム錯体（ＧｄＤＯＴＡ）と比較して安定性が数百倍低い（Drahos, B; Inorganic Chemistry, 2012(12), 1975-1986）。
【0015】
したがって、解決するための重要な課題は、高い安定性を示し、同時に有効な緩和特性を維持する新規なマンガンキレートを得ることである。
【0016】
特定の安定なマンガンキレートは、国際公開第２０１１０７３３７１号パンフレットに記載されている。その明細書に記載された分子設計は、高キレート安定性および高緩和能が有利である点が実証されている。この点より、これらの化合物がＭＲＩ造影剤として使用するのに非常に好適となる。国際公開第２０１１０７３３７１号パンフレットの例示的化合物は以下の構造を有する。
【0017】
【化4】
【0018】
しかし、安定性および緩和能の観点から依然として更に改善する余地がある。
【発明の概要】
【0019】
１つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【0020】
【化5】
（式中、
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＯ、ＳまたはＱ－Ｒ３であり、ＱはＮまたはＣＨであり、Ｒ３はＣ１～２０ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルキルまたは水素を含む群から選択され；
ＺはＯ－Ｌ－Ｒ４、Ｓ－Ｌ－Ｒ４またはＱ（Ｒ３ ）（Ｌ－Ｒ４）であり、ＱおよびＲ３は、Ｙに関して定義されるとおりであり、ＬはＣ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヒドロキシアルキレンおよびＰＥＧリンカーを含む群から選択される任意選択のリンカーであり、Ｒ４はＣ１～６アルキル－Ｒ５、Ｃ３～６アリール－Ｒ５、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｃ１～３アルキル－Ｒ５、スルホニル、５～６員複素環、炭水化物部分、キレート部分、アミノ酸部分を含む群から選択され、Ｒ５はヒドロキシ、アミノ、オキソ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、スルホンアミドまたは－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１～６ヒドロキシアルキルから選択される１つまたは複数の任意選択の置換基を表し；またはＺ自体が、炭水化物部分または５～６員複素環の一部を形成し；
Ｒ１はＣ１～３アルキルまたは－（ＣＨ２）ｍ－Ｙ１－Ｃ（＝Ｘ１）－Ｚ１であり、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１は、Ｘ、ＹおよびＺに関して定義されるとおりであり、ｍは２～５の整数であり；
Ｒ２はヒドロキシ、ハロ、アミノ、アミド、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６ヒドロキシアルキルを含む群から独立して選択される０～３個の置換基を表し；
各ｎは０～１５の整数であり；
式Ｉの化合物は、少なくとも２つのヒドロキシ基を含み；
ただし、ＹはＱ－Ｒ３ （ここでＱはＣＨである）である場合、ＺはＱ（Ｒ３ ）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＮである）ではない）
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物に関する。
【0021】
他の態様において、本発明は、本発明の式Ｉの化合物を、生体適合性担体とともに、哺乳動物への投与に好適な形態で含む医薬組成物に関する。
【0022】
他の態様において、本発明は、
（ｉ）本発明の式Ｉの化合物または本発明の医薬組成物を対象に投与すること；
（ｉｉ）前記化合物が分布した前記対象または前記対象の一部から磁気共鳴（ＭＲ）シグナルを検出すること；
（ｉｉｉ）前記検出されたシグナルからＭＲ画像および／またはＭＲスペクトルを作成すること
を含む方法に関する。
（ｉ）本発明の式Ｉの化合物または本発明の医薬組成物を対象に投与すること；
（ｉｉ）前記化合物が分布した前記対象または前記対象の一部から磁気共鳴（ＭＲ）シグナルを検出すること；
（ｉｉｉ）前記検出されたシグナルからＭＲ画像および／またはＭＲスペクトルを作成すること
を含む方法に関する。
【0023】
他の態様において、本発明は、本発明の方法において使用するための本発明の式Ｉの化合物を提供する。
【0024】
本発明のマンガン（ＩＩ）系キレートは、動態的に安定であり、有利な水交換反応速度を示し、ＭＲＩ造影剤として使用することができる。
【0025】
国際公開第２０１１０７３３７１号パンフレットに記載の化合物は、非常に安定である（すなわち金属交換反応に対する不活性レベルが高い）と特徴付けられているが、本発明者らは驚くことに、更に優れた安定性が付与されたマンガンキレートを得ることに成功した。金属交換反応に対するこの驚くべき不活性は、マンガンキレートを親水性遮蔽体内に埋め込むことによって得られる。親水性遮蔽体は、親水性アームをキレートカルボキシル官能基へグラフトすることによって構築される。緩和特性に関するポリヒドロキシル化キレートの有利な効果は、先行技術より既知であるが、本発明によって実証される解離速度に対する驚くべき効果はまだ記載されていない。
【発明を実施するための形態】
【0026】
特許請求する発明の主題をより明らかにかつ簡潔に記載および指示するために、定義および例示的な実施形態を、本明細書および特許請求の範囲にわたって使用される特定の用語に関して以下で提供する。本明細書における特定の用語のいずれの例示も、非限定的な例として考えられたい。
【0027】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、本出願を通してそれらの従来の意味を有し、薬剤または組成物が列挙された必須の特徴または構成成分を有していなければならないが、他のものも更に存在していてもよいことを示唆する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「から実質的になる」を好ましいサブセットとして含み、これは、組成物が、存在する他の特徴または構成成分以外の列挙された構成成分を有することを意味する。
【0028】
本発明による「塩」は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸由来のもの、ならびに有機酸、例えば、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、およびパラトルエンスルホン酸由来のものなどの生理学的に許容される酸付加塩を含む。
【0029】
本発明による好適な「溶媒和物」は、エタノール、水、生理食塩水、生理学的緩衝液およびグリコールから選択される。
【0030】
「アルキル」という用語は、単独でまたは組合せて、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１を有する直鎖または分岐状鎖アルキルラジカルを意味する。そのようなラジカルの例としては、メチル、エチル、およびイソプロピルがある。
【0031】
「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を指す。
【0032】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、上記で定義されたヒドロキシル置換基を含む、上記で定義されたアルキル基を指す。
【0033】
「アリール」という用語は、芳香環、通常は芳香族炭水化物由来の官能基または置換基を指し、その例としては、フェニルおよびピリジルがある。１つの実施形態において、本発明のアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０から３個の間のヘテロ原子を有する芳香族６員環である。
【0034】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される置換基を意味する。
【0035】
「炭水化物部分」という用語は、多価アルコールのアルデヒドまたはケトン誘導体を指し、これらとしては、モノサッカライド、ジサッカライドおよびオリゴサッカライド残基がある。非限定的な例としては、フルクトース、グルコースおよびスクロース残基がある。
【0036】
「アルキレン」という用語は、二価の基－（ＣＨ２）ｘ－（式中、ｘは１～６の整数である）を指す。「ヒドロキシアルキレン」という用語は、１つまたは複数のヒドロキシ置換基を含むアルキレンを指す。
【0037】
ＰＥＧリンカー
「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
【0038】
「スルホニル」という用語は、－ＳＯ２基を指す。
【0039】
「アミノ酸部分」という用語は、１から３個の間のアミノ酸を指す。
【0040】
「キレート部分」という用語は、金属キレートである置換基を指し、「金属キレート」という用語は、配位錯体を指し、金属イオンは、ケランドに含まれる分子または陰イオンの周囲配列へ結合している。「ケランド」は、２つ以上のドナー原子を介して常磁性金属イオンと配位結合を形成することができる有機化合物として本明細書で定義される。本発明の２～６、好ましくは２～４に好適な典型的なケランドにおいて、金属ドナー原子は、（炭素原子か非配位ヘテロ原子かのいずれかの非配位骨格を有し、金属ドナー原子へ結合することによって）５または６員環が生じるように配列する。金属イオンが常磁性金属イオンである好適なドナー原子タイプの例としては、アミン、チオール、アミド、オキシム、およびホスフィンがある。１つの実施形態において、金属イオンはマンガンである。
【0041】
「アミノ」という用語は、－ＮＲ’Ｒ”基を指し、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素またはアルキルである。
【0042】
「アミド」という用語は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’基（式中、Ｒ’およびＲ’’は、アミノの用語で定義されるとおりである）を指す。
【0043】
「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指す。
【0044】
「スルホンアミド」という用語は、－ＳＯ２－ＮＨ２基を指す。
【0045】
本発明の化合物の１つの実施形態において、ＸはＯであり、ＹはＱ－Ｒ３
（ここでＱはＮである）であり、ＺはＱ（Ｒ３
）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＮである）である。
【0046】
本発明の化合物の１つの実施形態において、ＸはＳであり、ＹはＱ－Ｒ３
（ここでＱはＮである）であり、ＺはＱ（Ｒ３
）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＮである）である。
【0047】
本発明の化合物の１つの実施形態において、ＸはＯであり、ＹはＯであるか、ＺはＯ－Ｌ－Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ－Ｒ３
（ここでＱはＮである）であり、ＺがＯ－Ｌ－Ｒ４ではない場合、ＺはＱ（Ｒ３
）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＮである）である。
【0048】
本発明の化合物の１つの実施形態において、ＸはＳであり、ＹはＯであるか、ＺはＯ－Ｌ－Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ－Ｒ３
（ここでＱはＮである）であり、ＺがＯ－Ｌ－Ｒ
４
ではない場合、ＺはＱ（Ｒ３
）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＮである）である。
【0049】
本発明の化合物の１つの実施形態において、ＸはＯであり、ＹはＱ－Ｒ３
（ここでＱはＮである）であり、ＺはＱ（Ｒ３
）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＣＨである）である。
【0050】
本発明の化合物の１つの実施形態において、ＸはＯであり、ＹはＯであるか、ＺはＯ－Ｌ－Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ－Ｒ３
（ここでＱはＣＨである）であり、ＺがＯ－Ｌ－Ｒ
４
ではない場合、ＺはＱ（Ｒ３
）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＣＨである）である。
【0051】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各－Ｌ－Ｒ４はＣ１～１２ヒドロキシアルキルである。
【0052】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各－Ｌ－Ｒ４はＣ３～６ヒドロキシアルキルである。
【0053】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各－Ｌ－Ｒ４はＣ６ヒドロキシアルキルである。
【0054】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各－Ｌ－Ｒ４は、
【0055】
【化6】
を含む群から独立して選択される。
【0056】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各Ｒ４は、
【0057】
【化7】
を含む群から独立して選択される。
【0058】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各Ｒ４はＣ３～６アリール－Ｒ５であり、Ｒ５はハロおよび－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１～６ヒドロキシアルキルから選択される。
【0059】
本発明の化合物の１つの実施形態において、前記ハロはヨードである。
【0060】
本発明の化合物の１つの実施形態において、前記Ｃ３～６アリールはフェニルである。
【0061】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各Ｒ４は三ヨウ素化フェニルである。
【0062】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各Ｒ４は、
【0063】
【化8】
である。
【0064】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各Ｒ４は同じである。
【0065】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各Ｒ３は、Ｃ１～３アルキルまたは水素を含む群から独立して選択される。
【0066】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各Ｒ３はＣ１～３アルキルである。
【0067】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各Ｒ３はメチルである。
【0068】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各Ｒ３は水素である。
【0069】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各Ｒ３は同じである。
【0070】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各ｎは１～６の整数である。
【0071】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各ｎは２である。
【0072】
本発明の化合物の１つの実施形態において、ｍは３である。
【0073】
本発明の化合物の１つの実施形態において、Ｒ１はＣ１～３アルキルである。
【0074】
本発明の化合物の１つの実施形態において、Ｒ１はメチル基である。
【0075】
本発明の化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は－（ＣＨ２）ｍ－Ｙ－Ｃ（＝Ｘ）－Ｚであり、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍは、本明細書で定義されるとおりである。
【0076】
本発明の化合物の１つの実施形態において、Ｒ２は０個の置換基を表す。
【0077】
本発明の化合物の１つの実施形態において、Ｒ２は２個のヒドロキシ基を表す。本発明の化合物の１つの実施形態において、前記ヒドロキシル基は、ピリジル環のメタ位にある。
【0078】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも４個のヒドロキシ基を含む。
【0079】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、４～１５個のヒドロキシ基を含む。
【0080】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、５～１０個のヒドロキシ基を含む。
【0081】
本発明の化合物の１つの実施形態において、前記Ｍｎは、５２Ｍｎおよび５４Ｍｎを含む群から選択されるＭｎの濃縮同位体である。
【0082】
本発明の式Ｉの特定の化合物の非限定的な例としては、以下の化合物がある。
【0083】
【化9-1】
【0084】
【化9-2】
【0085】
【化9-3】
【0086】
【化9-4】
【0087】
【化9-5】
【0088】
【化9-6】
【0089】
【化9-7】
【0090】
式Ｉの化合物において、カルボキシレートアームへ結合した炭素は、立体中心である。本発明の式Ｉの化合物は、ラセミ混合物としてまたは鏡像異性体的に富化された混合物として提供されていてもよく、またはラセミ混合物は、周知の技術を使用して分離してもよく、個々の鏡像異性体は単独で使用してもよい。１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ラセミ混合物か、ジアステレオ純粋かのいずれかである。
【0091】
本発明の化合物の親水性誘導体化は、アミド、尿素、チオ尿素、カルバメート、チオカルバメートまたはジチオカルバメートから選択される非配位結合基を介して達成される。非配位結合基は、マンガン配位に大きく関与するには、マンガンイオンからあまりにも距離があり、したがってマンガンが水と直接配位し、その後、造影を観察することを可能にする。式Ｉの非配位リンカーの長さは非常に重要であり、あまりにも短い場合（例えば式Ｉにおいてｍ＝１の場合）、それがマンガンイオンに配位することになり、したがって水分子の接近をブロックし、錯体の全体的な緩和能を著しく減少させるリスクがある。カルボキシメチルアーム（配位基）へ結合した非配位リンカーの長さは、同じ「アーム」が、２つの基が配位することを促進できないため（配位角度があまりにも歪むことになる）、短くてもよい（すなわち式Ｉにおいてｎ＝０）。
【0092】
式Ｉの化合物は、当業者に既知のいくつかの合成経路によって市販の出発材料から合成することができる。本発明の化合物を作製するときに、キレート取込み用マンガンの好適な原料としては、炭酸塩（ＭｎＣＯ３）、酸化物塩（ＭｎＯ）、酢酸塩（Ｍｎ（ＯＡｃ）２）、塩化物塩（ＭｎＣｌ２）、水酸化物塩（Ｍｎ（ＯＨ）２）、シュウ酸塩（ＭｎＣ２Ｏ４）、ギ酸塩（Ｍｎ（ＨＣＯ２）２）および硝酸塩（Ｍｎ（ＮＯ３）２がある。
【0093】
以下の一般的な手順を使用し、および／または直ちに適用し、式Ｉ
【0094】
【化10】
【0095】
要約すると：
Ａ：アミノエタノールをトシル化すると、アジリジンが得られる（Carrillo, Arkivoc, 2007）。
Ｂ：アミノブタン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈカタログ５６－１２－２）をアジリジン化する。１つの実施形態において、メチルアミンのアジリジン化は純粋アセトニトリル中で進行させる。このアミノ酸に関する１つの実施形態において、いくつかの塩基を使用し、アミンを活性化させる。任意選択で、酸官能性をエステルとして保護してもよい。
Ｃ：２，６－ビス（クロロメチル）－ピリジン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈカタログ３０９９－２８－３）を用いて環化する。１つの実施形態において、このステップは、塩基として炭酸カリウムと共に、アセトニトリル中で行われる。
Ｄ：１つの実施形態において、脱トシル化は濃硫酸を使用して行う。１つの実施形態において、このステップは定量的に進行させる。
Ｅ：文献（Henig, J., Toth, E., Engelmann, J., Gottschalk, S., & Mayer, H. a. (2010). Inorganic Chemistry, 49(13), 6124-38）に記載の方法に基づいて臭素化する。
Ｆ：ポリアミンをアルキル化し／金属を導入し、エステルを加水分解する。１つの実施形態において、このステップは水溶液中で行う。実施形態において、第二級ハロゲン化物が緩慢に反応する場合、ビス－エステル（Ｅ）を合成し、有機溶媒に切り替え、アルキル化率を改善することが可能である。アルキル化の後に、エステルを、塩基を用いて加水分解することができ、次いでｐＨを中和した後に、Ｍｎ（ＩＩ）イオンに、ＭｎＣｌ２を加えることができ、過剰なＭｎを、塩基を使用して沈殿させることができる。
Ｇ：カルボキシレートを活性化させ、Ｙｎ（式中、ｎは、本明細書において式Ｉに関して定義されるさまざまなＹ基Ｙ１～５を表す）とする。
Ｈ：さまざまな活性種を、求核剤および求電子剤とカップリングさせる：
・カルボキシレートは、ジフェニルホスホリルアジドを使用してイソシアネートへ活性化し（Gilman, J. W. and Otonari, Y. A (1993) Synthetic Communications 23(3) 335-341）、活性中間体Ｙ１を得ることができ、これはアミン（[a] Ranjan, A.; et.al. (2014) Organic Letters, 16(21), 5788-5791、[b]. Petersen, T. P. et. al. (2013) 19(28), 9343-9350）、アルコール（[a] Amamoto, Y. et. al. (2007) Journal of the American Chemical Society, 129(43), 13298、[b] Kim, I. et. al. (2004) Journal of Medicinal Chemistry 47(8), 2110-2122.）またはチオール（[a] Peters, K. (2001) Journal of Enzyme Inhibition, 16(4), 339-350、[b] Safavi-Sohi, R. (2016) ACS Applied Materials & Interfaces 8(35) 22808-22818）とＨにおいて更に反応させ、尿素、カルバメート、およびＳ－チオカルバメートをそれぞれ得ることができる。
・更に、イソシアネートＹ１を分解し、塩基と処理することによってアミンＹ２を生成することができる（Chavboun, I. et. al. (2015) Journal of Natural Products、78(5)、1026-1036）。
・アミン誘導体Ｙ２は、さまざまなカルボン酸、イソシアネート、イソチオシアネート、およびクロロホルメートと反応させ、アミド、尿素、チオ尿素、およびカルバメートをそれぞれ生成することができる。
・あるいは、アミンＹ２は、ＤＭＦ中でチオニルジイミダゾールを用いて処理することを含むがこれらに限定されないさまざまな条件下で処理することによって活性チオイソシアネートＹ３へ変換することができる。その後、活性チオイソシアネート求電子剤は、アミン、アルコール、またはチオールとカップリングさせ、チオ尿素、Ｏ－チオカルバメート、およびジチオカルバメートをそれぞれ得ることができる。
・更に、Ｙｎをアルコールとして活性化させ（ジオール３６の合成を参照のこと）、アルコール（Ｙ４）を得ることができる場合、そのアルコールを、イソシアネート、イソチオシアネートと反応させ、カルバメートおよびＯ－チオカルバメートをそれぞれ生成することができるいくつかの場合がある。
Ａ：アミノエタノールをトシル化すると、アジリジンが得られる（Carrillo, Arkivoc, 2007）。
Ｂ：アミノブタン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈカタログ５６－１２－２）をアジリジン化する。１つの実施形態において、メチルアミンのアジリジン化は純粋アセトニトリル中で進行させる。このアミノ酸に関する１つの実施形態において、いくつかの塩基を使用し、アミンを活性化させる。任意選択で、酸官能性をエステルとして保護してもよい。
Ｃ：２，６－ビス（クロロメチル）－ピリジン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈカタログ３０９９－２８－３）を用いて環化する。１つの実施形態において、このステップは、塩基として炭酸カリウムと共に、アセトニトリル中で行われる。
Ｄ：１つの実施形態において、脱トシル化は濃硫酸を使用して行う。１つの実施形態において、このステップは定量的に進行させる。
Ｅ：文献（Henig, J., Toth, E., Engelmann, J., Gottschalk, S., & Mayer, H. a. (2010). Inorganic Chemistry, 49(13), 6124-38）に記載の方法に基づいて臭素化する。
Ｆ：ポリアミンをアルキル化し／金属を導入し、エステルを加水分解する。１つの実施形態において、このステップは水溶液中で行う。実施形態において、第二級ハロゲン化物が緩慢に反応する場合、ビス－エステル（Ｅ）を合成し、有機溶媒に切り替え、アルキル化率を改善することが可能である。アルキル化の後に、エステルを、塩基を用いて加水分解することができ、次いでｐＨを中和した後に、Ｍｎ（ＩＩ）イオンに、ＭｎＣｌ２を加えることができ、過剰なＭｎを、塩基を使用して沈殿させることができる。
Ｇ：カルボキシレートを活性化させ、Ｙｎ（式中、ｎは、本明細書において式Ｉに関して定義されるさまざまなＹ基Ｙ１～５を表す）とする。
Ｈ：さまざまな活性種を、求核剤および求電子剤とカップリングさせる：
・カルボキシレートは、ジフェニルホスホリルアジドを使用してイソシアネートへ活性化し（Gilman, J. W. and Otonari, Y. A (1993) Synthetic Communications 23(3) 335-341）、活性中間体Ｙ１を得ることができ、これはアミン（[a] Ranjan, A.; et.al. (2014) Organic Letters, 16(21), 5788-5791、[b]. Petersen, T. P. et. al. (2013) 19(28), 9343-9350）、アルコール（[a] Amamoto, Y. et. al. (2007) Journal of the American Chemical Society, 129(43), 13298、[b] Kim, I. et. al. (2004) Journal of Medicinal Chemistry 47(8), 2110-2122.）またはチオール（[a] Peters, K. (2001) Journal of Enzyme Inhibition, 16(4), 339-350、[b] Safavi-Sohi, R. (2016) ACS Applied Materials & Interfaces 8(35) 22808-22818）とＨにおいて更に反応させ、尿素、カルバメート、およびＳ－チオカルバメートをそれぞれ得ることができる。
・更に、イソシアネートＹ１を分解し、塩基と処理することによってアミンＹ２を生成することができる（Chavboun, I. et. al. (2015) Journal of Natural Products、78(5)、1026-1036）。
・アミン誘導体Ｙ２は、さまざまなカルボン酸、イソシアネート、イソチオシアネート、およびクロロホルメートと反応させ、アミド、尿素、チオ尿素、およびカルバメートをそれぞれ生成することができる。
・あるいは、アミンＹ２は、ＤＭＦ中でチオニルジイミダゾールを用いて処理することを含むがこれらに限定されないさまざまな条件下で処理することによって活性チオイソシアネートＹ３へ変換することができる。その後、活性チオイソシアネート求電子剤は、アミン、アルコール、またはチオールとカップリングさせ、チオ尿素、Ｏ－チオカルバメート、およびジチオカルバメートをそれぞれ得ることができる。
・更に、Ｙｎをアルコールとして活性化させ（ジオール３６の合成を参照のこと）、アルコール（Ｙ４）を得ることができる場合、そのアルコールを、イソシアネート、イソチオシアネートと反応させ、カルバメートおよびＯ－チオカルバメートをそれぞれ生成することができるいくつかの場合がある。
【0096】
更にＹｎを、ジチオール４０の合成において図示するように、求核チオール（Ｙ５）として活性化することができる場合がある。その後のチオールのイソシアネートまたはイソチオシアネートとの反応によって、Ｓ－チオカルバメートおよびジチオカルバメートがそれぞれ形成されることになる。
【0097】
ステップＨにおいて、以下の式の化合物を使用して、複素環を付加することができる。
【0098】
【化11】
【0099】
【表1】
【0100】
得られた式Ｉの化合物は、式Ｉａの構造：
【0101】
【化12】
【0102】
【化13】
【0103】
以下の実験例において、特定の化合物の合成を、上述のものなどの反応スキームによるか、代替の反応スキームによるかのいずれかで提供する。これらの代替の反応スキームも、当業者であれば容易に適応し、式Ｉの他の化合物を得るであろう。
【0104】
本発明のＭｎキレート化合物の逆アミド化学構造によって、その化合物は、類似する従来のＭｎキレート化合物と区別される。本発明の化合物は、Ｍｎ保持に関してならびにｉｎ ｖｉｖｏ代謝に対して高い安定性を有すると考えられる。
【0105】
キレート安定性のｉｎ ｖｉｔｒｏ特性評価に好適な方法は、文献（Idee, J.-M. Journal of Magnetic Resonance Imaging: JMRI, 2009, 30(6), 1249-58およびBaranyai, Z. Chemistry - A European Journal, 2015, 21(12), 4789-4799）において見出すことができる。他の好適な方法としては、金属交換反応不活性をモニタリングするための生理学的媒体（すなわちヒト血清または血漿）のｉｎ ｖｉｔｒｏ研究がある。金属交換反応不活性を評価する他の好適な方法は、キレート金属を注射した後に、ｉｎ ｖｉｖｏでの金属イオンの保持を測定することであろう。完全なままのキレートは、非常に急速なクリアランス動態に通常従うことは既知である。
【0106】
本発明の１つの態様において、式Ｉの化合物は、医薬組成物として提供される。「医薬組成物」は、本発明の化合物を、生体適合性担体とともに、哺乳動物への投与に好適な形態で含む組成物である。「生体適合性担体」は、式Ｉの化合物を懸濁しまたは溶解し、得られた組成物を生理学的に耐容可能に、すなわち哺乳動物身体への毒性または過度の不快感を伴わずに投与できるようにする（これは、「哺乳動物への投与に好適な」という用語の定義であると理解することができる）流体、特に液体である。
【0107】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび非ヒト動物身体の磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）における磁気共鳴（ＭＲ）造影媒体としての使用に好適である。
【0108】
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。これらは当然のことながら、最終組成物の製造、貯蔵または使用を妨げることはない。
【0109】
好適な薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、緩衝剤、安定化剤、抗酸化剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、過剰ケランドおよび生理学的に耐容可能なイオンの弱い錯体がある。これらのおよび他の好適な賦形剤は、当業者であれば周知であり、例えば国際公開第１９９０００３８０４号パンフレット、欧州特許出願公開第０４６３６４４号明細書、欧州特許出願公開第０２５８６１６号明細書および米国特許第５８７６６９５号明細書において更に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。１つの実施形態における本発明の医薬組成物は、非経口投与、例えば注射に好適な形態である。したがって、本発明による医薬組成物は、生理学的に許容される賦形剤を使用した、当技術分野の完全な範囲内である方法での投与用に配合されていてもよい。例えば、式Ｉの化合物は、任意選択で、薬学的に許容される賦形剤を追加し、水性媒体中に懸濁または溶解し、次いで得られた溶液または懸濁液を滅菌してもよい。
【0110】
好適な緩衝剤の非限定的な例はトロメタミン塩酸塩である。
【0111】
「過剰ケランド」という用語は、欧州特許出願公開第２９８８７５６号明細書において記載されているように、遊離常磁性イオン（マンガン）を捕捉することができるが、本発明の錯体内に保持された常磁性体イオン（マンガン）は捕捉することができない任意の化合物として定義される。少量であればヒトの健康にとって必須であるが、遊離マンガンイオンに過剰に曝露されると、パーキンソン疾患と類似する症状を伴う、「マンガン中毒」として知られる神経変性障害が生じることがある。しかし、造影剤としてのＭｎならびに他の金属に関する基本的な問題は、それらのキレート化安定性である。キレート化安定性は、重要な特性であり、遊離金属イオンのｉｎ ｖｉｖｏでの潜在的な放出を反映する。常磁性体キレート配合剤における過剰ケランドの量と動物モデルに堆積した常磁性金属の量との間に相関があることは知られている（Sieber 2008 J Mag Res Imaging; 27(5): 955-62）。したがって、別の実施形態において、Ｍｎスカベンジャーとして作用することができる過剰ケランドの量が選択され、その結果、注射後に配合剤からＭｎが放出されることが減少するまたは阻止される。最適な量の遊離ケランドによって、好適な物理化学的特性（すなわち粘度、溶解度および浸透圧）を有する医薬組成物が得られることになり、遊離ケランドが過剰である場合に亜鉛枯渇などの毒性学的影響が回避される。米国特許第５８７６６９５号明細書では、特に過剰直鎖状キレート、特に遊離ＤＴＰＡが記載されており、これは本発明の医薬組成物における使用に好適な過剰ケランドの非限定的な例である。この配合戦略は、Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（商標）、Ｖａｓｏｖｉｓｔ（商標）またはＰｒｉｍｏｖｉｓｔ（商標）などの製品に使用される。国際公開第２００９１０３７４４号パンフレットでは、正確な量の遊離キレートを添加し、極めて少量の過剰前記キレートおよびゼロ濃度の遊離ランタニドを有するようにすることに基づいた類似の配合戦略が記載されている。
【0112】
１つの実施形態において、生理学的に耐容可能なイオンは、塩化カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムまたは乳酸カルシウムなどのカルシウムまたはナトリウム塩を含む生理学的に耐容可能なイオンから選択してもよい。
【0113】
非経口で投与可能な形態は、滅菌され、生理学的に許容されない薬剤を含まないべきであり、投与時の刺激または他の有害効果が最小限となるよう低浸透圧を有するべきであり、したがって、医薬組成物は等張またはわずかに高張でなくてはならない。好適なビヒクルの非限定的な例としては、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射、乳酸加リンゲル注射などの非経口溶液、ならびにRemington's Pharmaceutical Sciences, 22nd Edition (2006 Lippincott Williams & Wilkins)およびThe National Formulary (https://books.google.com/books?id=O3qixPEMwssC&q=THE+NATIONAL+FORMULARY&dq=THE+NATIONAL+FORMULARY&hl=en&sa=X&ved=0CC8Q6AEwAGoVChMImfPHrdTqyAIVJfNyCh1RJw_E)において記載されているような他の溶液を投与するために習慣的に使用される水性ビヒクルがある。
【0114】
非経口で、すなわち注射で投与するための本発明の医薬組成物に関しては、その製剤は更に有機溶媒を除去し、生体適合性緩衝液および賦形剤または緩衝液などのいずれかの任意選択の追加の成分を添加することを含むステップを含む。非経口投与するために、医薬組成物が滅菌性および非発熱性であることを確実にするようなステップも取り入れることが必要である。
【0115】
別の実施形態において、本発明は、ＭＲ画像および／またはＭＲスペクトルの作成において、本明細書で定義される式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【0116】
本発明の文脈において好適であると想定される投与方法および対象は、医薬組成物に関連して上記で述べている。式Ｉの化合物の投与は、好ましくは非経口で、最も好ましくは静脈内で行う。静脈内経路は、対象の身体の至る所へ化合物を送達する最も効率的な方法の典型である。更に、静脈内投与は、実質的な物理的介入または実質的な健康リスクを示すものではない。本発明の式Ｉの化合物は、上記で定義された本発明の医薬組成物として好ましくは投与される。本発明の方法は、本発明の化合物が予め投与された対象に行われるステップ（ｉｉ）～（ｉｉｉ）を含むと理解することもできる。１つの実施形態において、医薬組成物は、ＭＲ撮像法（ＭＲＩ）方法において造影を強化するのに好適な量で投与される。ＭＲＩ方法に関して更に詳述するために、例えばChapter 27 “Contrast Agents and Magnetic Resonance Imaging” in “Magnetic Resonance Imaging: Physical and Biological Principles”(4th Edition 2015 Elsevier, Stewart Carlyle Bushong & Geoffrey Clarke, Eds.)においてまたは“Contrast Agents I: Magnetic Resonance Imaging” (2002 Springer-Verlang, Werner Krause, Ed.)において教示されるような当技術分野において周知の一般的な知識を参照されたい。
【0117】
本発明の方法を使用し、生物学的マーカー、あるいは健常対象あるいは生物学的マーカーの異常発現と関連する病理学的状態を有することが既知のまたは疑われる対象における方法を研究してもよい。本方法が、病理学的状態を有することが既知のまたは疑われる対象をイメージングするために使用される場合、それは前記状態を診断するための方法において有用である。
【0118】
本発明の方法の「検出」ステップは、前記シグナルに対して感受性がある検出器を用い、式Ｉの化合物によって放出されたシグナルを検出することを含む。この検出ステップはシグナルデータの取得と理解することもできる。
【0119】
本発明の方法の「作成」ステップはコンピューターで行われ、このコンピューターが、取得されたシグナルデータへ再構成アルゴリズムを適用し、データセットが得られる。次いでこのデータセットを操作し、１つもしくは複数の画像、ならびに／またはシグナル位置および／もしくは量を示す１つもしくは複数のスペクトルを生成する。
【0120】
本発明の「対象」は、任意のヒトまたは動物対象とすることができる。１つの実施形態において、本発明の対象は哺乳動物である。１つの実施形態において、前記対象は、ｉｎ ｖｉｖｏで完全なままの哺乳動物身体である。別の実施形態において、本発明の対象はヒトである。
【0121】
この書面による説明は実施例を使用して、最良の形態を含む本発明を開示し、また当業者が、任意のデバイスまたはシステムを作製および使用し、任意の組み込まれた方法を行うことを含めて本発明を実施することを可能にする。本発明の特許を受けることができる範囲は、特許請求の範囲によって定められ、当業者であれば通常思いつく他の実施例を含んでいてもよい。このような他の実施例は、それらが特許請求の範囲の文言と異なることのない構造要素を有する場合、またはそれらが特許請求の範囲の文言と実質的ではない差があるが等価の構造要素を含む場合、特許請求の範囲内にあることを意図する。本文で述べた全ての特許および特許出願は、それらが個々に組み込まれたかのように、その全体が参照によってここに組み込まれるものとする。
【0122】
実施例の簡単な説明
以下の実施例は、本発明の化合物の非限定的な選択が得られ得る方法を記載する。化合物３～５、８～１０、１４～１７、１９～２２、２４～２６、２８、３０、３２、３４、３７、３８、４１、４２および５１は、本発明の化合物の実施例を表す。予測的である任意の実施例に関しては、調整には、試薬溶解度および反応性における変動を考慮する必要があり得、代替の溶媒、さまざまな反応時間、温度、もしくは濃度、または代替ではあるが等価な試薬系の使用が含まれる。いずれのそのような調整も、当業者にとって通常作業とみなされる。
以下の実施例は、本発明の化合物の非限定的な選択が得られ得る方法を記載する。化合物３～５、８～１０、１４～１７、１９～２２、２４～２６、２８、３０、３２、３４、３７、３８、４１、４２および５１は、本発明の化合物の実施例を表す。予測的である任意の実施例に関しては、調整には、試薬溶解度および反応性における変動を考慮する必要があり得、代替の溶媒、さまざまな反応時間、温度、もしくは濃度、または代替ではあるが等価な試薬系の使用が含まれる。いずれのそのような調整も、当業者にとって通常作業とみなされる。
【0123】
ビスイソシアネート２の合成
【0124】
【化14】
【0125】
共役体３の合成
【0126】
【化15】
【0127】
共役体４の合成
【0128】
【化16】
【0129】
共役体５の合成
【0130】
【化17】
【0131】
トリスイソシアネート７の合成
【0132】
【化18】
【0133】
共役体８の合成
【0134】
【化19】
【0135】
共役体９の合成
【0136】
【化20】
【0137】
共役体１０の合成
【0138】
【化21】
【0139】
アミン官能化キレート１１の合成
【0140】
【化22】
【0141】
アミン官能化キレート１１の代替合成
【0142】
【化23】
【0143】
共役体１４の合成
【0144】
【化24】
【0145】
共役体１５の合成
【0146】
【化25】
ＤＭＦ（２等量）中の（Ｓ）－４－（イソチオシアナトメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソランの溶液を、ＤＭＦ中のジアミン１１へ添加する。反応混合物を室温で数時間撹拌し、その進行を、分析用クロマトグラフィー技術を使用してモニタリングする。過剰な（Ｓ）－４－（イソチオシアナトメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソランを添加することが、反応を完了させるために必要な場合がある。完了すると同時に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を９：１ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ中に入れ、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ－８Ｘ樹脂を添加する。不均一な混合物を室温で撹拌し、反応の進行を分析用クロマトグラフィーで評価する。完了すると同時に、樹脂をろ過除去し、ろ液を減圧下で濃縮する。残留物を水中に入れ、混合物のｐＨを７．４へ調整する。追加のＭｎＣｌ２ｘＨ２Ｏ（１当量）を添加し、混合物を室温で撹拌する。追加のＮａＯＨ溶液を反応混合物へ添加し、反応混合物のｐＨを７．０から７．４の間で維持する。マンガン取込みの進行を分析用クロマトグラフィーでモニタリングし、完了すると同時に、反応物のｐＨを、ＮａＯＨ水溶液を添加することによって１２へ調整する。反応混合物を室温で１時間継続して撹拌し、次いで反応混合物をろ過し、固形物を除去し、ろ液を収集し、そのｐＨを、ＨＣｌ水溶液を添加することによって７．４へ調整する。所望の化合物１５を、Ｃ－１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して更に精製し、水－アセトニトリルまたは水－メタノール混合物で溶出する。
【0147】
共役体１６の合成
【0148】
【化26】
【0149】
共役体１７の合成
【0150】
【化27】
【0151】
アミン官能化キレート１８の合成
【0152】
【化28】
【0153】
共役体１９の合成
【0154】
【化29】
【0155】
共役体２０の合成
【0156】
【化30】
【0157】
共役体２１の合成
【0158】
【化31】
【0159】
共役体２２の合成
【0160】
【化32】
【0161】
ビスイソチオシアネート２３の合成
【0162】
【化33】
【0163】
ビスチオ尿素２４の合成
【0164】
【化34】
【0165】
共役体２５の合成
【0166】
【化35】
【0167】
共役体２６の合成
【0168】
【化36】
【0169】
トリスイソチオシアネート２７の合成
【0170】
【化37】
【0171】
共役体２８の合成
【0172】
【化38】
【0173】
カップリング対３２の合成
【0174】
【化39】
【0175】
共役体３０の合成
【0176】
【化40】
【0177】
共役体３２の合成
【0178】
【化41】
【0179】
共役体３４の合成
【0180】
【化42】
【0181】
ジオール３６の合成
【0182】
【化43】
【0183】
共役体３７の合成
【0184】
【化44】
【0185】
共役体３８の合成
【0186】
【化45】
【0187】
ジチオール４０の合成
【0188】
【化46】
【0189】
共役体４１の合成
【0190】
【化47】
【0191】
共役体４２の合成
【0192】
【化48】
【0193】
４１の代替合成
【0194】
【化49】
【0195】
４２の代替合成
【0196】
【化50】
【0197】
５１の合成
【0198】
【化51】
【0199】
メチル２－ブロモ－６－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキサノエート（４５）：化合物４４（２８．１ｇ）をメタノール（３５０ｍＬ）中へ溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸（０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、６５℃で一晩加熱した。この後、加熱を中止し、反応混合物を室温へ冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色油状物を得、その後それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇカラム、２００ｍＬ／分、ヘキサン中の酢酸エチルの混合物を用いて溶出）で精製した。勾配プログラムは以下のとおりであった：初期条件はヘキサン中の５％酢酸エチルであり、１カラム容積の間、ヘキサン中の５％酢酸エチルを保持し、次いで１２カラム容積にわたって、ヘキサン中の５０％酢酸エチルまで直線勾配を達成し、最後に更に２カラム体積の間、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを保持する。カラム溶出液を、２３０ｎｍおよび２５４ｎｍのＵＶでならびに気化光散乱でモニタリングした。所望の生成物をカラムより６．４から９カラム体積の間で溶出した。単離した生成物は無色油状物２０．３ｇ、６３ｍｍｏｌ）であった。
【0200】
【数1】
【0201】
、ＥＳＩ－ＭＳ３２２、３２０ｍ／ｚ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ、５９９．７９ＭＨｚ）δ７．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、δ４．３５（ｔ．，１Ｈ）、δ３．７３（ｓ．，３Ｈ）、δ３．２５（ｄｄ．，２Ｈ）、δ２．０８－２．０２（ｍ．，１Ｈ）、δ１．９９－１．９３（ｍ．，１Ｈ）、δ１．６１－１．５３（ｍ．，２Ｈ）、δ１．５１－１．４４（ｍ．，１Ｈ）、δ１．４０－１．３３（ｍ．，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ、１５０．８３ＭＨｚ）δ１７１．１８、１５７．８３（ｑ．，Ｊ＝３７．０Ｈｚ）、１１７．１７（ｑ．，Ｊ＝２８６．７Ｈｚ）、５３．５７、４６．９４、４０．０３、３５．０９、２８．５９、および２５．０１；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ、５６４．３２ＭＨｚ）δ－７６．６７。
【0202】
【化52】
【0203】
化合物（４７） メチルピラミン４６（５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬのフラスコへ、無水ＭｅＣＮ４５ｍＬ、続いてジイソプロピルエチルアミン９．３ｍＬ（５２．１ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、４５（１５．３ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）を反応混合物へ添加した。反応容器を油浴に入れ、６５℃を１８時間維持した。この後、追加のジイソプロピルエチルアミン１．９ｍＬ（１０．８ｍｍｏｌ）および４５ ３ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を、反応混合物へ添加した。反応物を６５℃の油浴で更に２４時間継続して撹拌した。割り当てられた時間の後に、反応混合物を室温へ冷却し、その後反応混合物を減圧下で濃縮し、赤色油状残留物を得た。単離した残留物を酢酸エチルと水との間で分割し、相を分離した。有機層を追加分の水で２回洗浄し、次いで合わせた水性洗浄物を、追加分の酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、赤色油状物を得、それを真空下で発砲させた。単離した油状物を、４０ｍＬのジエチルエーテルで１０分間、室温で２回摩砕し、次いでエーテル層をデカントし、廃棄した。残留物を（６０℃の水浴中で１０分間加熱した）水５０ｍＬで洗浄した。水懸濁液を３５℃未満へ冷却し、次いで混合物をジエチルエーテルの１５ｍＬの部分で２回抽出した。エーテル抽出物を廃棄した。水性層を等量のブラインで希釈し、酢酸エチルで完全に抽出した（抽出は、ＨＰＬＣによって水性層中の残留生成物がわずかになるまで、または全く無くなるまで継続した）（５×３０ｍＬ）。合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、ほぼ無色の泡状物１４．３ｇ（２０．５ｍｍｏｌ、９４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ６９９．７０（ｍ／ｚ）。
【0204】
化合物（４８） 磁気撹拌子を取り付けた５０ｍＬの丸底フラスコへ、４７（２．０１８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（９ｍＬ）を添加した。ＫＯＨ（１．３０２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。ＨＰＬＣ－ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示される（ＥＳＩ－ＭＳ：４７９（Ｍ＋Ｈ＋）（ｍ／ｚ））。反応溶液のｐＨを、濃ＨＣｌを用いて１０．１へ調整し、更に精製せずに使用した。
【0205】
化合物（４９） ＭｎＣｌ２・４Ｈ２Ｏ（０．６３８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を、化合物５の合成で記載したｐＨ１０．１の溶液へ添加し、ｐＨを５．８へ低下させ、３．４Ｍ ＫＯＨ水溶液を用いて７．０へ調整した。次いで得られた溶液を９０℃で３時間加熱してから、室温へ冷却した。次いでｐＨを、ＫＯＨを用いて１０．０へ高め、得られた混濁茶色溶液を室温で１４．５時間撹拌した。０．４５μｍＰＴＦＥフィルターに通してろ過し、わずかに混濁したろ液を得、それを真空中で濃縮乾固した。得られた茶色残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で摩砕し、透明茶色溶液中の白色固形物を得た。固形物を０．４５μｍＰＴＦＥフィルターに通してろ過することによって除去し、透明茶色ろ液を真空中で濃縮乾固した。得られた茶色残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）中へ溶解し、Ｃ１８シリカ（水中の５％ＡｃＮ～水中の１０％ＡｃＮ）で精製し、所望の生成物１．４１ｇ（９２％）を淡黄色固形物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５３２（Ｍ＋Ｈ＋）（ｍ／ｚ）。
【0206】
化合物（５１） ５０の２０ｗｔ％水溶液（１．６５１ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子およびｐＨプローブを取り付けた２５ｍＬの二つ首フラスコへ添加した。グリセリン酸溶液のｐＨを３．４Ｍ ＫＯＨを用いて２．２～７．２へ調整した。４９（０．７０１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ－ＨＣｌ（０．６３４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０２８ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液のｐＨを、必要に応じて６Ｍ ＨＣｌおよび／または３．４Ｍ ＫＯＨを追加し、同時に室温で４．５時間攪拌しながら６から７の間で維持した。ＥＤＣＩ－ＨＣｌ（０．５３０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で更に１５．５時間撹拌した。全ての溶媒を真空中で除去し、ゴールデンイエロー色油状物を得、それをＣ１８シリカ（水中の２％ＡｃＮ～水中の２０％ＡｃＮ）で精製し、所望の生成物０．３１ｇ（３２％）をオフホワイト色固形物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：７０８（Ｍ＋Ｈ＋）（ｍ／ｚ）。
本発明は下記の態様も含む。
［１］
式Ｉ：
（式中：
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＯ、ＳまたはＱ－Ｒ３であり、ＱはＮまたはＣＨであり、Ｒ３はＣ１～２０ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルキルまたは水素を含む群から選択され；
ＺはＯ－Ｌ－Ｒ４、Ｓ－Ｌ－Ｒ４またはＱ（Ｒ３ ）（Ｌ－Ｒ４）であり、ＱおよびＲ３は、Ｙに関して定義されるとおりであり、ＬはＣ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヒドロキシアルキレンおよびＰＥＧリンカーを含む群から選択される任意選択のリンカーであり、Ｒ４はＣ１～６アルキル－Ｒ５、Ｃ３～６アリール－Ｒ５、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｃ１～３アルキル－Ｒ５、スルホニル、５～６員複素環、炭水化物部分、キレート部分、アミノ酸部分を含む群から選択され、Ｒ５はヒドロキシ、アミノ、オキソ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、スルホンアミドまたは－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１～６ヒドロキシアルキルから選択される１つまたは複数の任意選択の置換基を表し；またはＺ自体が、炭水化物部分または５～６員複素環の一部を形成し；
Ｒ１はＣ１～３アルキルまたは－（ＣＨ２）ｍ－Ｙ１－Ｃ（＝Ｘ１）－Ｚ１であり、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１は、Ｘ、ＹおよびＺに関して定義されるとおりであり、ｍは２～５の整数であり；
Ｒ２はヒドロキシ、ハロ、アミノ、アミド、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６ヒドロキシアルキルを含む群から独立して選択される０～３個の置換基を表し；
各ｎは０～１５の整数であり；
式Ｉの化合物は、少なくとも２つのヒドロキシ基を含み；
ただし、ＹはＱ－Ｒ３ （ここでＱはＣＨである）である場合、ＺはＱ（Ｒ３ ）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＮである）ではない）
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
［２］
ＸがＯであり、ＹがＱ－Ｒ３ （ここでＱはＮである）であり、ＺがＱ（Ｒ３ ）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＮである）である、［１］に記載の化合物。
［３］
ＸがＳであり、ＹがＱ－Ｒ３ （ここでＱはＮである）であり、ＺがＱ（Ｒ３ ）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＮである）である、［１］に記載の化合物。
［４］
ＸがＯであり、ＹがＯであるか、ＺがＯ－Ｌ－Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ－Ｒ３ （ここでＱはＮである）であり、ＺがＯ－Ｌ－Ｒ４ではない場合、ＺはＱ（Ｒ３ ）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＮである）である、［１］に記載の化合物。
［５］
ＸがＳであり、ＹがＯであるか、ＺがＯ－Ｌ－Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ－Ｒ３ （ここでＱはＮである）であり、ＺがＯ－Ｌ－Ｒ ４ ではない場合、ＺはＱ（Ｒ３ ）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＮである）である、［１］に記載の化合物。
［６］
ＸがＯであり、ＹがＱ－Ｒ３ （ここでＱはＮである）であり、ＺがＱ（Ｒ３ ）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＣＨである）である、［１］に記載の化合物。
［７］
ＸがＯであり、ＹがＯであるか、ＺがＯ－Ｌ－Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ－Ｒ３ （ここでＱはＣＨである）であり、ＺがＯ－Ｌ－Ｒ ４ ではない場合、ＺはＱ－Ｒ３－（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＣＨである）である、［１］に記載の化合物。
［８］
各－Ｌ－Ｒ４が、Ｃ１～１２ヒドロキシアルキルである、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物。
［９］
各－Ｌ－Ｒ４が、Ｃ３～６ヒドロキシアルキルである、［１］から［８］のいずれかに記載の化合物。
［１０］
各－Ｌ－Ｒ４が、Ｃ６ヒドロキシアルキルである、［１］から［９］のいずれかに記載の化合物。
［１１］
各－Ｌ－Ｒ４が、
（式中、いずれの場合も、アスタリスクは、前記式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す）
を含む群から独立して選択される、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物。
［１２］
各Ｒ４が、
（式中、いずれの場合も、アスタリスクは、前記式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す）
を含む群から独立して選択される、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物。
［１３］
各Ｒ４が、Ｃ３～６アリール－Ｒ５であり、Ｒ５はハロおよび－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１～６ヒドロキシアルキルから選択される、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物。
［１４］
前記ハロが、ヨードである、［１３］に記載の化合物。
［１５］
前記Ｃ３～６アリールが、フェニルである、［１３］または［１４］に記載の化合物。
［１６］
各Ｒ４が、三ヨウ素化フェニルである、［１３］から［１５］のいずれかに記載の化合物。
［１７］
各Ｒ４が、
（式中、アスタリスクは、前記式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す）
である、［１３］から［１６］のいずれかに記載の化合物。
［１８］
各Ｒ４が、同じである、［１］から［１７］のいずれかに記載の化合物。
［１９］
各Ｒ３が、Ｃ１～３アルキルまたは水素を含む群から独立して選択される、［１］から［１８］のいずれかに記載の化合物。
［２０］
各Ｒ３が、Ｃ１～３アルキルである、［１９］に記載の化合物。
［２１］
各Ｒ３が、メチルである、［２０］に記載の化合物。
［２２］
各Ｒ３が、水素である、［１９］に記載の化合物。
［２３］
各Ｒ３が、同じである、［１］から［２２］のいずれかに記載の化合物。
［２４］
各ｎが、１～６の整数である、［１］から［２３］のいずれかに記載の化合物。
［２５］
各ｎが、２である、［２２］に記載の化合物。
［２６］
ｍが、３である、［１］から［２５］のいずれかに記載の化合物。
［２７］
Ｒ１が、Ｃ１～３アルキルである、［１］から［２６］のいずれかに記載の化合物。
［２８］
Ｒ１が、メチル基である、［１］から［２７］のいずれかに記載の化合物。
［２９］
Ｒ１が、－（ＣＨ２）ｍ－Ｙ－Ｃ（＝Ｘ）－Ｚであり、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍは、［１から２６のいずれかに記載のとおりである、［１］から［２６］のいずれかに記載の化合物。
［３０］
Ｒ２が、０個の置換基を表す、［１］から［２９］のいずれかに記載の化合物。
［３１］
Ｒ２が、２個のヒドロキシ基を表す、［１］から［２９］のいずれかに記載の化合物。
［３２］
前記ヒドロキシ基がピリジル環のメタ位にある、［３１］に記載の化合物。
［３３］
少なくとも４個のヒドロキシ基を含む、［１］から［３２］のいずれかに記載の化合物。
［３４］
４～１５個のヒドロキシ基を含む、［３３］に記載の化合物。
［３５］
５～１０個のヒドロキシ基を含む、［３４］に記載の化合物。
［３６］
前記Ｍｎが、５２Ｍｎおよび５４Ｍｎを含む群から選択されるＭｎの濃縮同位体である、［１］から［３４］のいずれかに記載の化合物。
［３７］
以下の化合物から選択される、［１］に記載の化合物。
［３８］
ラセミ混合物か、ジアステレオ純粋かのいずれかである、［１］から［３７］のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
［３９］
［１］から［３８］のいずれかに記載の式Ｉの化合物を、生体適合性担体とともに、哺乳動物への投与に好適な形態で含む医薬組成物。
［４０］
１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、［３９］に記載の医薬組成物。
［４１］
前記薬学的に許容される賦形剤が、緩衝剤、安定化剤、抗酸化剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、過剰ケランド、および生理学的に耐容可能なイオンの弱い錯体から選択される、［４０］に記載の医薬組成物。
［４２］
（ｉ）［１］から［３８］のいずれかに記載の式Ｉの化合物または［３９］から［４１］のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与すること；
（ｉｉ）前記化合物が分布した前記対象または前記対象の一部から磁気共鳴（ＭＲ）シグナルを検出すること；
（ｉｉｉ）前記検出されたシグナルからＭＲ画像および／またはＭＲスペクトルを作成すること
を含む方法。
［４３］
［４２］に記載の方法において使用するための、［１］から［３８］のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
本発明は下記の態様も含む。
［１］
式Ｉ：
【化101】
（式中：
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＯ、ＳまたはＱ－Ｒ３であり、ＱはＮまたはＣＨであり、Ｒ３はＣ１～２０ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルキルまたは水素を含む群から選択され；
ＺはＯ－Ｌ－Ｒ４、Ｓ－Ｌ－Ｒ４またはＱ（Ｒ３ ）（Ｌ－Ｒ４）であり、ＱおよびＲ３は、Ｙに関して定義されるとおりであり、ＬはＣ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヒドロキシアルキレンおよびＰＥＧリンカーを含む群から選択される任意選択のリンカーであり、Ｒ４はＣ１～６アルキル－Ｒ５、Ｃ３～６アリール－Ｒ５、ヒドロキシ、－Ｏ－Ｃ１～３アルキル－Ｒ５、スルホニル、５～６員複素環、炭水化物部分、キレート部分、アミノ酸部分を含む群から選択され、Ｒ５はヒドロキシ、アミノ、オキソ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、スルホンアミドまたは－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１～６ヒドロキシアルキルから選択される１つまたは複数の任意選択の置換基を表し；またはＺ自体が、炭水化物部分または５～６員複素環の一部を形成し；
Ｒ１はＣ１～３アルキルまたは－（ＣＨ２）ｍ－Ｙ１－Ｃ（＝Ｘ１）－Ｚ１であり、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１は、Ｘ、ＹおよびＺに関して定義されるとおりであり、ｍは２～５の整数であり；
Ｒ２はヒドロキシ、ハロ、アミノ、アミド、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６ヒドロキシアルキルを含む群から独立して選択される０～３個の置換基を表し；
各ｎは０～１５の整数であり；
式Ｉの化合物は、少なくとも２つのヒドロキシ基を含み；
ただし、ＹはＱ－Ｒ３ （ここでＱはＣＨである）である場合、ＺはＱ（Ｒ３ ）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＮである）ではない）
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
［２］
ＸがＯであり、ＹがＱ－Ｒ３ （ここでＱはＮである）であり、ＺがＱ（Ｒ３ ）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＮである）である、［１］に記載の化合物。
［３］
ＸがＳであり、ＹがＱ－Ｒ３ （ここでＱはＮである）であり、ＺがＱ（Ｒ３ ）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＮである）である、［１］に記載の化合物。
［４］
ＸがＯであり、ＹがＯであるか、ＺがＯ－Ｌ－Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ－Ｒ３ （ここでＱはＮである）であり、ＺがＯ－Ｌ－Ｒ４ではない場合、ＺはＱ（Ｒ３ ）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＮである）である、［１］に記載の化合物。
［５］
ＸがＳであり、ＹがＯであるか、ＺがＯ－Ｌ－Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ－Ｒ３ （ここでＱはＮである）であり、ＺがＯ－Ｌ－Ｒ ４ ではない場合、ＺはＱ（Ｒ３ ）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＮである）である、［１］に記載の化合物。
［６］
ＸがＯであり、ＹがＱ－Ｒ３ （ここでＱはＮである）であり、ＺがＱ（Ｒ３ ）（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＣＨである）である、［１］に記載の化合物。
［７］
ＸがＯであり、ＹがＯであるか、ＺがＯ－Ｌ－Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ－Ｒ３ （ここでＱはＣＨである）であり、ＺがＯ－Ｌ－Ｒ ４ ではない場合、ＺはＱ－Ｒ３－（Ｌ－Ｒ４）（ここでＱはＣＨである）である、［１］に記載の化合物。
［８］
各－Ｌ－Ｒ４が、Ｃ１～１２ヒドロキシアルキルである、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物。
［９］
各－Ｌ－Ｒ４が、Ｃ３～６ヒドロキシアルキルである、［１］から［８］のいずれかに記載の化合物。
［１０］
各－Ｌ－Ｒ４が、Ｃ６ヒドロキシアルキルである、［１］から［９］のいずれかに記載の化合物。
［１１］
各－Ｌ－Ｒ４が、
【化102】
（式中、いずれの場合も、アスタリスクは、前記式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す）
を含む群から独立して選択される、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物。
［１２］
各Ｒ４が、
【化103】
（式中、いずれの場合も、アスタリスクは、前記式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す）
を含む群から独立して選択される、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物。
［１３］
各Ｒ４が、Ｃ３～６アリール－Ｒ５であり、Ｒ５はハロおよび－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１～６ヒドロキシアルキルから選択される、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物。
［１４］
前記ハロが、ヨードである、［１３］に記載の化合物。
［１５］
前記Ｃ３～６アリールが、フェニルである、［１３］または［１４］に記載の化合物。
［１６］
各Ｒ４が、三ヨウ素化フェニルである、［１３］から［１５］のいずれかに記載の化合物。
［１７］
各Ｒ４が、
【化104】
（式中、アスタリスクは、前記式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す）
である、［１３］から［１６］のいずれかに記載の化合物。
［１８］
各Ｒ４が、同じである、［１］から［１７］のいずれかに記載の化合物。
［１９］
各Ｒ３が、Ｃ１～３アルキルまたは水素を含む群から独立して選択される、［１］から［１８］のいずれかに記載の化合物。
［２０］
各Ｒ３が、Ｃ１～３アルキルである、［１９］に記載の化合物。
［２１］
各Ｒ３が、メチルである、［２０］に記載の化合物。
［２２］
各Ｒ３が、水素である、［１９］に記載の化合物。
［２３］
各Ｒ３が、同じである、［１］から［２２］のいずれかに記載の化合物。
［２４］
各ｎが、１～６の整数である、［１］から［２３］のいずれかに記載の化合物。
［２５］
各ｎが、２である、［２２］に記載の化合物。
［２６］
ｍが、３である、［１］から［２５］のいずれかに記載の化合物。
［２７］
Ｒ１が、Ｃ１～３アルキルである、［１］から［２６］のいずれかに記載の化合物。
［２８］
Ｒ１が、メチル基である、［１］から［２７］のいずれかに記載の化合物。
［２９］
Ｒ１が、－（ＣＨ２）ｍ－Ｙ－Ｃ（＝Ｘ）－Ｚであり、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍは、［１から２６のいずれかに記載のとおりである、［１］から［２６］のいずれかに記載の化合物。
［３０］
Ｒ２が、０個の置換基を表す、［１］から［２９］のいずれかに記載の化合物。
［３１］
Ｒ２が、２個のヒドロキシ基を表す、［１］から［２９］のいずれかに記載の化合物。
［３２］
前記ヒドロキシ基がピリジル環のメタ位にある、［３１］に記載の化合物。
［３３］
少なくとも４個のヒドロキシ基を含む、［１］から［３２］のいずれかに記載の化合物。
［３４］
４～１５個のヒドロキシ基を含む、［３３］に記載の化合物。
［３５］
５～１０個のヒドロキシ基を含む、［３４］に記載の化合物。
［３６］
前記Ｍｎが、５２Ｍｎおよび５４Ｍｎを含む群から選択されるＭｎの濃縮同位体である、［１］から［３４］のいずれかに記載の化合物。
［３７］
以下の化合物から選択される、［１］に記載の化合物。
【化105-1】
【化105-2-1】
【化105-3】
【化105-4】
【化105-5】
【化105-6】
【化105-7】
［３８］
ラセミ混合物か、ジアステレオ純粋かのいずれかである、［１］から［３７］のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
［３９］
［１］から［３８］のいずれかに記載の式Ｉの化合物を、生体適合性担体とともに、哺乳動物への投与に好適な形態で含む医薬組成物。
［４０］
１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、［３９］に記載の医薬組成物。
［４１］
前記薬学的に許容される賦形剤が、緩衝剤、安定化剤、抗酸化剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、過剰ケランド、および生理学的に耐容可能なイオンの弱い錯体から選択される、［４０］に記載の医薬組成物。
［４２］
（ｉ）［１］から［３８］のいずれかに記載の式Ｉの化合物または［３９］から［４１］のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与すること；
（ｉｉ）前記化合物が分布した前記対象または前記対象の一部から磁気共鳴（ＭＲ）シグナルを検出すること；
（ｉｉｉ）前記検出されたシグナルからＭＲ画像および／またはＭＲスペクトルを作成すること
を含む方法。
［４３］
［４２］に記載の方法において使用するための、［１］から［３８］のいずれかに記載の式Ｉの化合物。