7260677 ピロロベンゾジアゼピン－抗体複合体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-04-10

(45)【発行日】2023-04-18

(54)【発明の名称】ピロロベンゾジアゼピン－抗体複合体

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/68 20170101AFI20230411BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20230411BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230411BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230411BHJP

【ＦＩ】

A61K47/68

A61K31/551

A61K39/395 T ZNA

A61P35/00

【請求項の数】 17

(21)【出願番号】P 2021572333

(86)(22)【出願日】2020-06-04

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-05

(86)【国際出願番号】 EP2020065506

(87)【国際公開番号】W WO2020245283

(87)【国際公開日】2020-12-10

【審査請求日】2022-11-08

(31)【優先権主張番号】1908128.0

(32)【優先日】2019-06-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】517182365

【氏名又は名称】アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム

(73)【特許権者】

【識別番号】506042265

【氏名又は名称】メディミューン リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100107766

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東 忠重

(74)【代理人】

【識別番号】100070150

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東 忠彦

(74)【代理人】

【識別番号】100135079

【弁理士】

【氏名又は名称】宮崎 修

(72)【発明者】

【氏名】ファン ベルケル，パトリシウス ヘンドリクス コルネリス

【審査官】山村 祥子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／１４６１９９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／１９３１０５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ４７／６８

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｋ ３９／３９５

Ａ６１Ｋ ３１／５５１

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式ＣｏｎｊＥ：

【化1】

（式中、
Ａｂは、腎臓関連抗原１（ＫＡＡＧ１）に結合する抗体であり；
前記抗体は、アミノ酸配列が配列番号５で表されるＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列が配列番号６で表されるＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列が配列番号７で表されるＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインを含み、かつ、
薬物（Ｄ）の前記抗体（Ａｂ）への薬物積載量（ｐ）が１～８である）
で表される、複合体。

【請求項2】

前記抗体は、配列番号１で表される配列があるＶＨドメインを含む、請求項１に記載の複合体。

【請求項3】

前記抗体は、アミノ酸配列が配列番号８で表されるＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列が配列番号９で表されるＶＬ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列が配列番号１０で表されるＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬドメインを含む、請求項１に記載の複合体。

【請求項4】

前記抗体は配列が配列番号２で表されるＶＬドメインを含む、請求項１に記載の複合体。

【請求項5】

前記抗体は配列が配列番号３又は１１で表される重鎖を含む、請求項１に記載の複合体。

【請求項6】

前記抗体は、配列が配列番号４、配列番号１４、又は配列番号１６で表される軽鎖を含む、請求項１に記載の複合体。

【請求項7】

前記抗体は完全な抗体である、請求項１に記載の複合体。

【請求項8】

前記抗体は、ヒト化、脱免疫化、又は再表面化されている、請求項１に記載の複合体。

【請求項9】

前記抗体は、完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体である、請求項１に記載の複合体。

【請求項10】

前記抗体は、ＩｇＧ１、κである、請求項９に記載の複合体。

【請求項11】

薬物（Ｄ）の前記抗体（Ａｂ）への薬物積載量（ｐ）は１、２、３、又は４である、請求項１に記載の複合体。

【請求項12】

請求項１に記載の複合体と、薬学的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤とを含む、組成物。

【請求項13】

抗体－薬物複合体化合物の混合物を含み、ここで、前記抗体－薬物複合体化合物の混合物中の抗体当たりの平均薬物積載量（ｐ）は、約２～約５である、請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

さらに、治療有効量の化学治療薬を含む、請求項１２に記載の組成物。

【請求項15】

有効量の請求項１に記載の複合体を含む、腎臓関連抗原１（ＫＡＡＧ１）が過剰発現している患者のがんの治療のための医薬組成物。

【請求項16】

さらに、化学療法薬を、複合体と併用することを含む、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

がんは、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、又は腎臓がんである、請求項１５に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０１９年６月７日に提出された英国出願番号ＧＢ１９０８１２８．０号に基づく優先権を主張する。

【0002】

技術分野
本開示は、抗体に対するリンカーの形態において不安定なＣ２又はＮ１０保護基があるピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）に関する。

【背景技術】

【0003】

ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）の中には、ＤＮＡの特定配列を認識して結合する機能があるものがあり、好適な配列はＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、１９６５に発見された（非特許文献１及び２）。それ以来、天然に存在するＰＢＤがいくつか報告されており、多様な類似体を合成する１０を超える合成経路が開発されている（非特許文献３及び４）。このファミリーに属するものとして、アベイマイシン（非特許文献５）、チカマイシン（非特許文献６），ＤＣ－８１（特許文献１、非特許文献７及び８）、マゼトラマイシン（非特許文献９）、ネオトラマイシンＡ及びＢ（非特許文献１０）、ポロトラマイシン（非特許文献１１）、プロトラカルシン（非特許文献１２及び１３）、シバノマイシン（ＤＣ－１０２）（非特許文献１４及び１５）、シビロマイシン（非特許文献１６）、並びにトママイシン（非特許文献１７）があげられる。ＰＢＤは、以下の一般式：

【0004】

【化1】

で表される。

【0005】

ＰＢＤは、その芳香環Ａ及びピロロ環Ｃともに、置換基の個数、種類、及び位置が異なるとともに、環Ｃの飽和度も異なる。環Ｂでは、Ｎ１０－Ｃ１１の位置が、イミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ－ＣＨ（ＯＨ））、又はカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ－ＣＨ（ＯＭｅ））ｒａｍのいずれかであり、ここがＤＮＡアルキル化の原因となる求電子中心である。公知の天然産物は全て、キラルなＣ１１ａ位に（Ｓ）型配置があり、このため、ＰＢＤを環Ｃから環Ａに向かってみると、右巻きである。これにより、ＰＢＤでは、Ｂ型ＤＮＡの副溝との螺旋性一致（ｉｓｏｈｅｌｉｃｉｔｙ）（イソらせん性）に適した三次元的形状が得られ、結合部位にぴったりフィットするようになる（非特許文献１８及び１９）。副溝で付加体を形成するＰＢＤの機能により、ＰＢＤはＤＮＡプロセシングに干渉することができ、したがって、ＰＢＤを抗腫瘍剤として用いることができる。

【0006】

特に有利なピロロベンゾジアゼピン化合物は、非特許文献２０にて化合物１として、非特許文献２１にて化合物４ａとして記載されている。この化合物はＳＧ２０００としても知られており、以下に示す：

【0007】

【化2】

特許文献２には、細胞結合剤、例えば抗体に連結するためのリンカー基がある二量体ＰＢＤ化合物の調製が記載されている。当該リンカーは、二量体の単量体ＰＢＤユニットを連結するブリッジ中に存在する。

【0008】

本発明者らは、特許文献３及び４に、抗体等の細胞結合剤に連結するためのリンカー基がある二量体ＰＢＤ化合物を記載した。当該化合物中のリンカーは、Ｃ２位置を介してＰＢＤコアに連結され、一般に、リンカー基上の酵素の作用により切断される。特許文献５では、当該化合物中のリンカーは、ＰＢＤコア上の利用可能なＮ１０位置の１つに連結し、一般に、リンカー基に対する酵素の作用によって切断される。

【0009】

抗体－薬物複合体
抗体療法は、がん、免疫学的及び血管新生疾患がある被験体の標的治療として確立されている（非特許文献２２）。抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）、すなわち免疫複合体を用いると、細胞毒性剤又は細胞増殖抑制剤、すなわち、がんの治療において腫瘍細胞を殺傷又は阻害する薬剤を局所的に送達し、薬物部分の腫瘍への送達及びそこでの細胞内蓄積を標的とするものの、当該非連結型薬物の全身投与は、正常細胞では許容できないレベルの毒性を生じうる（非特許文献２３～３１）。したがって、最小の毒性での最大効能が求められる。

【0010】

ＡＤＣを設計改良する研究は、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の選択性、並びに薬物作用機序、薬物結合、薬物／抗体比（積載量）、及び薬物放出特性に集中されてきた（非特許文献３２～３９；特許文献６～８）。薬物部分は、チューブリン結合、ＤＮＡ結合、プロテアソーム及び／又はトポイソメラーゼ阻害を含むメカニズムにより、それらの細胞毒性及び細胞増殖抑制効果を付与することができる。細胞毒性薬物の中には、大きな抗体又はタンパク質結合リガンドと結合すると、不活性になったり、活性が低下したりするものがある。
本発明者らは、特定のＰＢＤ二量体抗体複合体を開発した。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【文献】日本特許第５８－１８０４８７号

【文献】国際公開第２００７／０８５９３０号パンフレット

【文献】国際公開第２０１１／１３０６１３号パンフレット

【文献】国際公開第２０１１／１３０６１６号パンフレット

【文献】国際公開第２０１１／１３０５９８号パンフレット

【文献】米国第特許第７５２１５４１号

【文献】米国第特許第７７２３４８５号

【文献】国際公開第２００９／０５２２４９号パンフレット

【非特許文献】

【0012】

【文献】Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＡＭ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９３－５７９５（１９６５）

【文献】Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＡＭ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９１－５７９３（１９６５）

【文献】Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４，４３３－４６５（１９９４）

【文献】Ａｎｔｏｎｏｗ， Ｄ． ａｎｄ Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， Ｄ．Ｅ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．１１１（４），２８１５－２８６４

【文献】Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０，１４５－１４８（１９８７）

【文献】Ｋｏｎｉｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３７，２００－２０６（１９８４）

【文献】Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｒｉｔ．，２６，７６７－７７２（１９９０）

【文献】Ｂｏｓｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，７５１－７５８（１９９２）

【文献】Ｋｕｍｉｎｏｔｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３，６６５－６６７（１９８０）

【文献】Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，９３－９６（１９７６）

【文献】Ｔｓｕｎａｋａｗａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１３６６－１３７３（１９８８）

【文献】Ｓｈｉｍｉｚｕ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，２４９２－２５０３（１９８２）

【文献】Ｌａｎｇｌｅｙ ａｎｄ Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，９１－９７（１９８７）

【文献】Ｈａｒａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，７０２－７０４（１９８８）

【文献】Ｉｔｏｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１２８１－１２８４（１９８８）

【文献】Ｌｅｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＡＭ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，２９９２－２９９３（１９８８）

【文献】Ａｒｉｍａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２５，４３７－４４４（１９７２）

【文献】Ｋｏｈｎ，Ｉｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ＩＩＩ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３－１１（１９７５）

【文献】Ｈｕｒｌｅｙ ａｎｄ Ｎｅｅｄｈａｍ－ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９，２３０－２３７（１９８６）

【文献】Ｇｒｅｇｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９９， ７９７－７９８

【文献】Ｇｒｅｇｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００１， ４４， １１６１－１１７４

【文献】Ｃａｒｔｅｒ， Ｐ． （２００６） Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：３４３－３５７

【文献】Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．６（３）：２８１－２９１；

【文献】Ｋｏｖｔｕｎ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（６）：３２１４－３１２１；

【文献】Ｌａｗ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（４）：２３２８－２３３７；

【文献】Ｗｕ ｅｔ ａｌ（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（９）：１１３７－１１４５；

【文献】Ｌａｍｂｅｒｔ Ｊ．（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：５４３－５４９；

【文献】Ｈａｍａｎｎ Ｐ．（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ１５（９）：１０８７－１１０３；

【文献】Ｐａｙｎｅ，Ｇ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ３：２０７－２１２；

【文献】Ｔｒａｉｌ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：３２８－３３７；

【文献】Ｓｙｒｉｇｏｓ ａｎｄ Ｅｐｅｎｅｔｏｓ（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ１９：６０５－６１４

【文献】Ｊｕｎｕｔｕｌａ， ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２６（８）：９２５－９３２

【文献】Ｄｏｒｎａｎ ｅｔ ａｌ （２００９） Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１－２７２９

【文献】ＭｃＤｏｎａｇｈ （２００６） Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ． Ｄｅｓｉｇｎ ＆ Ｓｅｌ． １９（７）： ２９９－３０７

【文献】Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ （２００６） Ｂｉｏｃｏｎｊ． Ｃｈｅｍ． １７：１１４－１２４

【文献】Ｅｒｉｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ （２００６） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６６（８）：１－８

【文献】Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ （２００５） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １１：８４３－８５２

【文献】Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ （２００５） Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４８：１３４４－１３５８

【文献】Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ （２００４） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １０：７０６３－７０７０

【発明の概要】

【0013】

要約
本開示の第１の態様は、 式Ｌ－（Ｄ^Ｌ）ｐの複合体であり、ここで、Ｄ^Ｌは以下の式Ｉ又はＩＩ：

【0014】

【化3】

（式中、
Ｌは、ＫＡＡＧ１に連結する抗体（Ａｂ）である抗体であり；
Ｃ２’とＣ３’の間が二重結合である場合、Ｒ^１２は、以下の：
（ｉａ）場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ_１－７アルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクリル及びビス－オキシ－Ｃ_１－３アルキレンを含む群から選択される１又はそれ以上の置換基により置換される、Ｃ_５－１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ_１－５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ_３－６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）以下の：

【0015】

【化4】

であって、ここで、Ｒ^２１、Ｒ^２２及びＲ^２３は各々、独立して、Ｈ、Ｃ_１－３飽和アルキル、Ｃ_２－３アルケニル、Ｃ_２－３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ^１２基の炭素原子の総数は５個以下であり；
（ｉｅ）以下の：

【0016】

【化5】

であって、ここで、Ｒ^２５ａ及びＲ^２５ｂの一方がＨであり、他方が、ハロ、メチル、メトキシ、ピリジル、及びチオフェニルから選択される基によって、場合によっては置換されるフェニルであり；かつ、
（ｉｆ）以下の：

【0017】

【化6】

であって、ここで、Ｒ^２４が、Ｈ；Ｃ_１－３飽和アルキル；Ｃ_２－３アルケニル；Ｃ_２－３アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシ、ピリジル、及びチオフェニルから選択される基によって、場合によっては置換されるフェニル；及びチオフェニルから選択され；
からなる群から選択され；
Ｃ２’とＣ３’の間に単結合がある場合、Ｒ^１２は、以下の：

【0018】

【化7】

であって、ここで、Ｒ^２６ａ及びＲ^２６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ_１－４飽和アルキル、Ｃ_２－３アルケニルから選択され、このアルキル及びアルケニル基は、場合によっては、Ｃ_１－４アルキルアミド及びＣ_１－４アルキルエステルから選択される基により置換され；又は、Ｒ^２６ａ及びＲ^２６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ_１－４アルキルエステルから選択され；
Ｒ^６及びＲ^９は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ_３Ｓｎ、及びハロから選択され；
ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して、場合によっては、置換された、Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル、及びＣ_５－２０アリール基から独立して選択され；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ_３Ｓｎ、及びハロから選択され；
Ｒ’’は、Ｃ_３－１２アルキレン基であり、鎖は、１又はそれ以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲ^Ｎ２（ここで、Ｒ^Ｎ２は、Ｈ又はＣ_１－４アルキルである）、及び／又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されてよく；
Ｙ、Ｙ’はＯ、Ｓ、ＮＨから選択され；
Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’は各々、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９と同じ基から選択され；
上記［式Ｉ］において、
Ｒ^Ｌ１’は抗体（Ａｂ）に連結するリンカーであり；
Ｒ^１１ａは、ＯＨ、ＯＲ^Ａ（式中、Ｒ^ＡはＣ_１－４アルキルである）、及びＳＯｚＭ（式中、ｚは２又は３であり、Ｍは薬学的に許容される一価のカチオンである）から選択され；
Ｒ^２０とＲ^２１は、結合している窒素原子と炭素原子の間に二重結合を形成するか、又は；
Ｒ^２０は、Ｈ及びＲ^Ｃから選択され、ここでＲ^Ｃはキャッピング基であり；
Ｒ^２１は、ＯＨ、ＯＲ^Ａ、ＳＯｚＭから選択され；
Ｃ^２とＣ^３との間に二重結合がある場合、Ｒ^２は、以下の：
（ｉａ）場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ_１－７アルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクリル及びビス－オキシ－Ｃ_１－３アルキレンを含む群から選択される１又はそれ以上の置換基により置換されてよい、Ｃ_５－１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ_１－５飽和脂肪族アルキル；
（ｃ）Ｃ_３－６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）以下の：

【0019】

【化8】

において、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は各々、独立して、Ｈ、Ｃ_１－３飽和アルキル、Ｃ_２－３アルケニル、Ｃ_２－３アルキニル、及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ^２基中の炭素原子の総数は５個以下であり；
（ｉｅ）以下の

【0020】

【化9】

において、Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂの一方がＨであり、他方が、場合によっては、ハロ、メチル、メトキシで置換されてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される基から選択され；かつ、
（ｉｆ）以下の

【0021】

【化10】

において、Ｒ^１４が、Ｈ；Ｃ_１－３飽和アルキル；Ｃ_２－３アルケニル；Ｃ_２－３アルキニル；シクロプロピル；場合によっては、ハロ、メチル、メトキシで選択される基によって置換され、フェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される；
からなる群から選択され：
Ｃ^２とＣ^３の間に単結合がある場合、
Ｒ^２は、以下の

【0022】

【化11】

であって、ここで、Ｒ^１６ａ及びＲ^１６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ_１－４飽和アルキル、Ｃ_２－３アルケニルから選択され、このアルキル及びアルケニル基は、場合によっては、Ｃ_１－４アルキルアミド及びＣ_１－４アルキルエステルから選択される基によって置換されてよく；又は、Ｒ^１６ａ及びＲ^１６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ_１－４アルキルエステルから選択され；
上記［式ＩＩ］の場合は、
Ｒ^２２は、以下の式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ又は式ＩＩＩｃ：
（ａ）式ＩＩＩａは以下の、

【0023】

【化12】

であって、ここで、ＡはＣ_５－７アリール基であり、以下の：
（ｉ）Ｑ^１は単結合であり、Ｑ^２は単結合及び－Ｚ－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択され、ここで、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは１～３であり；又は
（ｉｉ）Ｑ^１は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｑ^２は単結合であり；のいずれかであり；
（ｂ）式ＩＩＩｂは以下の、

【0024】

【化13】

であって、ここで、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３は、独立して、Ｈ及び非置換のＣ_１－２アルキルから選択され；
（ｃ）式ＩＩＩｃは以下の、

【0025】

【化14】

であって、ここで、ＱはＯ－Ｒ^Ｌ２’、Ｓ－Ｒ^Ｌ２’及びＮＲ^Ｎ－Ｒ^Ｌ２’から選択され、Ｒ^Ｎは、Ｈ、メチル及びエチルから選択される；であり、
Ｘは、Ｏ－Ｒ^Ｌ２’、Ｓ－Ｒ^Ｌ２’、ＣＯ_２－Ｒ^Ｌ２’、ＣＯ－Ｒ^Ｌ２’、ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^Ｌ２’、ＮＨＮＨ－Ｒ^Ｌ２’、ＣＯＮＨＮＨ－Ｒ^Ｌ２’、

【0026】

【化15】

、ＮＲ^ＮＲ^Ｌ２’を含む群から選択され、ここで、Ｒ^Ｎは、Ｈ及びＣ_１－４アルキルを含む群から選択され；
Ｒ^Ｌ２’は、抗体（Ａｂ）に連結するリンカーであり；
Ｒ^１０とＲ^１１はともに、結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか；又は
Ｒ^１０はＨであり、Ｒ^１１はＯＨ、ＯＲ^Ａ及びＳＯｚＭから選択され；
Ｒ^３０及びＲ^３１は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、又は；
Ｒ^３０はＨであり、Ｒ^３１はＯＨ、ＯＲ^Ａ及びＳＯｚＭから選択される）
で表される、複合体である。

【0027】

ある実施形態では、当該複合体は、以下の：

【0028】

【化16】

又は

【0029】

【化17】

で表される複合体ではない。

【0030】

他の実施形態では、複合体が式ＣｏｎｊＡ、ＣｏｎｊＢ、ＣｏｎｊＣ、ＣｏｎｊＤ及びＣｏｎｊＥの複合体から選択されることが好ましい場合がある。

【0031】

式Ｉの添え字ｐは１～２０の整数である。従って、複合体は、リンカーユニットによって少なくとも１つの薬物ユニットに共有結合的に連結された以下に定義される抗体（Ａｂ）を含む。以下により詳細に記載されるリガンドユニットは、標的部分に結合する標的化剤である。従って、本開示はまた、例えば、様々ながん及び自己免疫疾患の治療方法を提供する。薬物積載量は、抗体あたりの薬物分子数ｐで表される。薬物積載量は、１抗体あたり１～２０薬物単位（ＤＬ）である。組成物については、ｐは、組成物中の複合体の平均薬物積載量を表し、ｐは１～２０の範囲である。

【0032】

本開示の第２の態様は、以下の式ＩＬ又はＩＩＬ：

【0033】

【化18】

で表される化合物を以下に定義される抗体（Ａｂ）と複合体化することを含む、本開示の第１の態様による複合体の製造方法を提供し、ここで、
Ｒ^Ｌ１は、抗体（Ａｂ）への連結に適したリンカーであり；
Ｒ^２２Ｌは、以下の式ＩＩＩａＬ、式ＩＩＩｂＬ又は式ＩＩＩｃＬ：

【0034】

【化19】

（式中、
Ｑ^ＬはＯ－Ｒ^Ｌ２、Ｓ－Ｒ^Ｌ２及びＮＲ^Ｎ－Ｒ^Ｌ２から選択され、Ｒ^ＮはＨ、メチル及びエチルから選択され；
Ｘ^Ｌは、Ｏ－Ｒ^Ｌ２、Ｓ－Ｒ^Ｌ２、ＣＯ_２－Ｒ^Ｌ２、ＣＯ－Ｒ^Ｌ２、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ－Ｒ^Ｌ２、ＮＨＮＨ－Ｒ^Ｌ２、ＣＯＮＨＮＨ－Ｒ^Ｌ２、

【0035】

【化20】

ＮＲ^ＮＲ^Ｌを含む群から選択され、ここでＲ^Ｎは、Ｈ及びＣ_１－４アルキルを含む群から選択され；
Ｒ^Ｌ２は抗体（Ａｂ）への連結に適するリンカーであり；
残りの全ての基は、第一の態様で定義されているとおりである）
である。

【0036】

つまり、第二の態様では、好ましくは、本開示は、で表される、ＣｏｎｊＡ、ＣｏｎｊＢ、ＣｏｎｊＣ、ＣｏｎｊＤ及びＣｏｎｊＥからなる群から選択される複合体を作製する方法であって、以下のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ：

【0037】

【化21】

【0038】

【化22】

から各々選択される化合物を以下に定義される抗体と複合させて複合体することを含む方法を提供する。

【0039】

国際公開第２０１１／１３０６１５号パンフレットには、以下の化合物２６：

【0040】

【化23】

が記載されているが、これは、化合物Ａの親化合物である。化合物Ａは、細胞結合剤に連結するリンカーを備える、このＰＢＤを含む。当該細胞結合剤は、多数のエチレングリコール部分を提供して、複合体の合成に有用な溶解度を提供する。

【0041】

国際公開第２０１０／０４３３８０号パンフレット及び特許文献３は以下の化合物３０：

【0042】

【化24】

を開示する。
特許文献３も以下の化合物５１：

【0043】

【化25】

を開示する。

【0044】

化合物Ｂは、ＰＢＤ部分の間に、放出されたＰＢＤ二量体の親油性を低下させる（ＣＨ_２）_５テザーではなく、（ＣＨ_２）_３テザーがある点で化合物３０と異なる。連結基はメタ位ではなくパラ位のＣ２－フェニル基に連結する。

【0045】

特許文献３は以下の化合物９３：

【0046】

【化26】

を開示する。

【0047】

化合物（Ｃ）はこれと２つの点で異なっている。細胞結合剤は、増加した数のエチレングリコール部分を提供して、複合体の合成に有用な溶解度を提供し、フェニル置換基は、溶解度を促進する酸素原子を１つでなく、２つ提供する。化合物Ｃの構造はまた、それが副溝内でより強く結合することを意味することができる。

【0048】

化合物（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）は、各Ｃ環に２つのｓｐ２中心があり、各Ｃ環に１つのｓｐ２中心しかない化合物よりも、ＤＮＡの副溝に強く結合できるようになっている。

【0049】

特許文献５は以下の化合物８０：

【0050】

【化27】

を開示する。

【0051】

化合物Ｄは、細胞結合剤に結合するためのヨードアセトアミド基を含む点でこれと異なる。この基は、細胞結合剤（下記参照）に結合した場合の安定性が、化合物８０を超えるという利点を提供することができる。化合物８０のオレイミド基は、細胞結合剤から非抱合型になる逆Ｍｉｃｈａｅｌ反応を受けることができ、従って、アルブミン及びグルタチオン等の生体分子を含む他のチオールによるスカベンジングがおこらない。当該脱共役は化合物（Ａ）とは起こらず、ヨードアセトアミド基は他の望ましくない副反応を回避できる。

【0052】

化合物Ｅは、より小さい、親油性の低いＣ２置換基、例えば４Ｆ－フェニル、プロピレンがあるため、Ｃ_２－３末端二重結合がある薬物リンカーがある、公知のＰＢＤ二量体とは異なる。したがって、化合物Ｂ（後述）の複合体は、いったん合成されると凝集しにくい。当該複合体の凝集は、サイズ排除クロマトグラフィーにより測定することができる。

【0053】

化合物ＤもＥも、各々Ｃ環に２つのｓｐ２中心があり、各Ｃ環に１つのｓｐ２中心しかない化合物よりも、ＤＮＡの副溝に強く結合することができる。

【0054】

国際公開第２０１０／０４３８８０号パンフレットや特許文献３～５に開示されている薬物リンカーは、本開示では用いることができ、参照により本明細書に援用される。本明細書に記載される薬物リンカーは、当該開示に記載されるように合成されることができる。

【0055】

好適な実施例
好ましい実施形態は、以下の構造：

【0056】

【化28】

（式中、抗体は、（ｉ）
配列番号１の配列で表されるＶＨドメイン、及び（ｉｉ）アミノ酸配列が配列番号２の配列で表される
ＶＬドメインを含む）
がある複合体である。
抗体は、（ｉ）配列番号３の配列で表されるＶＨドメイン、及び（ｉｉ）配列番号４の配列で表されるＶＬドメインを含んでよい。

【図面の簡単な説明】

【0057】

【図1】本明細書に記載された複合体の生体外細胞毒性を示すグラフである。

【図2】ＴＮＢＣ ＭＤＡ－ＭＢ－２３１異種移植モデルにおける生体内効能試験の結果を示すグラフである。

【図3】ＳＮ１２Ｃ腎がん異種移植モデルにおける生体内効能試験の結果を示すグラフである。

【図4】卵巣がんＰＤＸモデルＣＴＧ－０７０３の生体内効能試験の結果を示すグラフである。

【図5】各々、５Ａ） 卵巣がんＰＤＸモデルＣＴＧ－０２５２の生体内効能試験；５Ｂ） 卵巣がんＰＤＸモデルＣＴＧ－１０８６の生体内効能試験；５Ｃ） 卵巣がんＰＤＸモデルＣＴＧ－０７１１の生体内効能試験；５Ｄ） 卵巣がんＰＤＸモデルＣＴＧ－１４２３の生体内効能試験の結果を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0058】

本開示は、被験体の好ましい部位にＰＢＤ化合物を提供するのに用いるのに適する。
当該複合体により、リンカーのいかなる部分も保持していない活性ＰＢＤ化合物が放出される。ＰＢＤ化合物の反応性に影響を及ぼすスタブは存在しない。こうして、ＣｏｎｊＡは以下の化合物ＲｅｌＡ：

【0059】

【化29】

を放出する。
ＣｏｎｊＢは以下の化合物ＲｅｌＢ：

【0060】

【化30】

を放出する。
ＣｏｎｊＣは以下の化合物ＲｅｌＣを放出する：

【0061】

【化31】

を放出する。
ＣｏｎｊＤは以下の化合物ＲｅｌＤ：

【0062】

【化32】

を放出する。
ＣｏｎｊＥは以下の化合物ＲｅｌＥを放出する：

【0063】

【化33】

を放出する。

【0064】

本開示では、ＰＢＤ二量体と抗体との間の特定の連結は、好ましくは、細胞外で安定である。細胞への輸送又は送達の前に、抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）は、好ましくは安定であり、完全（インタクト）であり、すなわち、抗体は薬物部分に連結したままである。このリンカーは、標的細胞外で安定であり、細胞内である効率的速度で切断されることができる。有効なリンカーは、（ｉ）抗体の特異的結合特性を維持し；（ｉｉ）複合体又は薬物部分の細胞内送達を可能にし；（ｉｉｉ）複合体がその標的部位に送達又は輸送されるまで、安定であり、すなわち切断されず；及び（ｉｖ）ＰＢＤ薬物部分の細胞毒性、細胞死滅効果又は細胞静止効果を維持する。上記ＡＤＣの安定性は、標準的な分析技術（例えば、質量分析法、ＨＰＬＣ、及び分離／分析技術ＬＣ／ＭＳ）により測定されることができる。

【0065】

式ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ＲｅｌＣ、ＲｅｌＤ又はＲｅｌＥの化合物の送達は、連結基、特にバリン－アラニンジペプチド部分に対するカテプシン等の酵素の作用によって、式ＣｏｎｊＡ、ＣｏｎｊＢ、ＣｏｎｊＣ、ＣｏｎｊＤ又はＣｏｎｊＥの複合体の所望の活性化部位において達成される。

【0066】

抗体
一態様では、抗体は、ＫＡＡＧ１に結合する抗体である。

【0067】

抗体３Ａ４
ある実施形態では、抗体は、アミノ酸配列が配列番号７であるＶＨ ＣＤＲ３があるＶＨドメインを含む。ある実施形態では、ＶＨドメインは、アミノ酸配列が配列番号６であるＶＨ ＣＤＲ２、及び／又はアミノ酸配列が配列番号５であるＶＨ ＣＤＲ１をさらに含む。ある実施形態では、抗体は、アミノ酸配列が配列番号５であるＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列が配列番号６であるＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列が配列番号７であるＶＨ ＣＤＲ３があるＶＨドメインを含む。好ましい態様では、抗体は、アミノ酸配列が配列番号１によるＶＨドメインを含む。

【0068】

抗体はさらにＶＬドメインを含んでよい。ある実施形態では、抗体は、アミノ酸配列が配列番号１０であるＶＬ ＣＤＲ３があるＶＬドメインを含む。ある実施形態では、ＶＬドメインは、アミノ酸配列が配列番号９であるＶＬ ＣＤＲ２、及び／又はアミノ酸配列が配列番号８であるＶＬ ＣＤＲ１をさらに含む。ある実施形態では、抗体は、アミノ酸配列が配列番号８であるＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列が配列番号９であるＶＬ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列が配列番号１０であるＶＬ ＣＤＲ３があるＶＬドメインを含む。好ましい実施形態では、抗体は、配列番号２、配列番号１３、又は配列番号１５の配列があるＶＬドメインを含む。

【0069】

好ましい実施形態では、抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含む。好ましくは、ＶＨは配列番号１の配列を含み、ＶＬドメインは配列番号２、配列番号１３、又は配列番号１５の配列を含む。

【0070】

ＶＨ及びＶＬドメインは、ＫＡＡＧ１に連結する抗体抗原結合部位を形成するように対合してよい。

【0071】

ある実施形態では、抗体は、ＶＬドメインと対合したＶＨドメインを含み、ＶＨ及びＶＬドメインは、配列番号２、配列番号１３、若しくは配列番号１５と対合した配列がある完全抗体である。

【0072】

ある実施形態では、抗体は、配列番号４、配列番号１４、若しくは配列番号１６の配列がある軽鎖と対合した配列番号３の配列がある重鎖を含む。ある実施形態では、抗体は、配列番号３の配列がある２つの重鎖を含み、各々が配列番号４、配列番号１４、若しくは配列番号１６の配列がある軽鎖と対合している完全抗体である。

【0073】

ある実施形態では、抗体は、配列番号４、配列番号１４、若しくは配列番号１６の配列がある軽鎖と対合した配列番号１１の配列がある重鎖を含む。ある実施形態では、抗体は、配列番号１１の配列がある２つの重鎖を含み、各々が配列番号４、配列番号１４、若しくは配列番号１６の配列がある軽鎖と対合している完全抗体である。

【0074】

１つの態様では、抗体は、以下に記載されるように修飾（又はさらなる修飾）された本明細書に記載されるような抗体である。ある実施形態では、抗体は、本明細書に開示された抗体はヒト化、脱免疫化、又は再表面化されている。

【0075】

用語
本明細書中の用語「抗体」は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異的抗体（例えば、二重特異的抗体）、完全抗体（「全長」抗体とも記載される）及び抗体断片を、それらが所望の生物学的活性、例えば、ＫＡＡＧ１への結合能を示す限り、最も広い意味で用いられ、かつ、特異的に包含する。（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｊｏｕｒ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４－４８６１）。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、又は他の種由来であってよい。抗体は、特異的抗原を認識し、それに結合しうる免疫系により生成されるタンパク質である。（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ）。標的抗原には、一般に、エピトープともいう、多数の結合部位があり、複数の抗体上の相補性決定領域（ＣＤＲ）により認識される。異なるエピトープ特異的に結合する抗体の構造は異なる。すなわち、１つの抗原には、対応する抗体が１を超える。抗体は、全長免疫グロブリン分子又は全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、関連する標的の抗原に免疫特異的に結合する抗原結合部位又はその部分を含む分子を含んでよく、当該標的としては、がん細胞又は自己免疫疾患と関連する自己免疫抗体を産生する細胞があげられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子のいかなる系（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）若しくはサブクラス、又はアロタイプ（例えば、ヒトＧ１ｍ１、Ｇ１ｍ２、Ｇ１ｍ３、非Ｇ１ｍ１［すなわち、Ｇ１ｍ１以外のいかなるアロタイプ］、Ｇ１ｍ１７、Ｇ２ｍ２３、Ｇ３ｍ２１、Ｇ３ｍ２８、Ｇ３ｍ１１、Ｇ３ｍ５、Ｇ３ｍ１３、Ｇ３ｍ１４、Ｇ３ｍ１０、Ｇ３ｍ１５、Ｇ３ｍ１６、Ｇ３ｍ６、Ｇ３ｍ２４、Ｇ３ｍ２６、Ｇ３ｍ２７、Ａ２ｍ１、Ａ２ｍ２、Ｋｍ１、Ｋｍ２、Ｋｍ２、及びＫｍ３）でありえる。
当該免疫グロブリンは、ヒト、マウス、又はウサギ由来を含む、いかなる種に由来しうる。

【0076】

本明細書で用いる「ＫＡＡＧ１に結合する」とは、抗体が、ウシ血清アルブミン等の非特異的パートナー（ＢＳＡ，Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＡ７６８４７第ＣＡＡ７６８４７．１ ＧＩ：３３３６８４２版；記録更新日２０１１年１月７日、０２：３０ ＰＭ）よりも高い親和性でＫＡＡＧ１に結合することを意味する。

【0077】

ある実施形態では、抗体は、生理学的条件で測定した場合、ＢＳＡに対する抗体の会合定数より少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０^４、１０^５又は１０^６倍高い会合定数（Ｋａ）で、ＫＡＡＧ１と結合する。本開示の抗体は、高親和性でＫＡＡＧ１に結合しうる。例えば、いくつかの実施形態では、当該抗体は、１×１０^－６、１０^－７、１０^－８、１０^－９、１０^－１０、１０^－１１、１０^－１２、１０^－１３又は１０^－１４の１以下の、約１０^－６Ｍと等しいか又はそれ未満のＫ_ＤでＫＡＡＧ１と結合しうる。

【0078】

ＫＡＡＧ１（腎関連抗原１）は、精巣及び腎臓に発現し、低濃度では膀胱及び肝臓に発現する。黒色腫、肉腫、大腸がん等、様々な組織型の腫瘍の比率が高い。ある実施形態では、ＫＡＡＧ１ポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＡＦ２３６１３第ＡＡＦ２３６１３．１版に対応する。一実施形態では、ＫＡＡＧ１ポリペプチドをコードする核酸はＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ１８１７２２第ＡＦ１８１７２２．１版に対応する。ある実施形態では、ＫＡＡＧ１ポリペプチドの配列は、配列番号１２である。

【0079】

「抗体断片」とは、全長抗体の部分、一般的には、その抗原結合領域若しくは可変領域を包含する。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びｓｃＦｖ断片；二重抗体；直鎖抗体；Ｆａｂ発現ライブラリー、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、及びがん細胞抗原、ウイルス抗原又は微生物抗原、単鎖抗体分子に免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合断片によって産生される断片；及び抗体断片から形成される多重特異的抗体があげられる。

【0080】

本明細書で用いられる用語「モノクローナル抗体」とは、本明細書中で用いられる場合、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体をいい、すなわち、集団を含む個々の抗体は、少量で存在しうる可能性のある天然に生じる突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、非常に特異的であり、１つの抗原性エピトープに対する。さらに、異なる決定因子（エピトープ）に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定因子に対するものである。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが他の抗体によって汚染せずに合成できる点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体の集団から得られるという抗体の特徴を示しており、いかなる特定の方法による抗体の生産が必要であるとは解釈されない。例えば、本開示より用いられるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製することができ、あるいは組換えＤＮＡ法（米国特許第４８１６５６７号参照）によって作製しうる。モノクローナル抗体はまた、Ｃｌａｃｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８；Ｍａｒｋｓら（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７に記載された技術を用いてファージ抗体ライブラリーから単離しうるか、又は完全ヒト免疫グロブリン系（Ｌｏｎｂｅｒｇ（２００８）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎｉｏｎ２０（４）：４５０－４５９）があるトランスジェニックマウス由来である。

【0081】

本明細書中のモノクローナル抗体は、具体的には、重鎖及び／又は軽鎖の部分が、特定の種に由来する、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であるか又はそれと相同であるが、鎖の残部は、それらが所望の生物学的活性を示す限り、他種に由来する、又は他の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であるか又はそれと相同である「キメラ」抗体、並びに当該抗体の断片を含む（米国特許第４８１６５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎら（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５）キメラ抗体は、非ヒト霊長類（例えば、旧世界サル又は猿人類）に由来する可変ドメイン抗原結合配列及びヒト定常領域配列を含む「霊長類化」抗体を含む。

【0082】

本明細書において、「完全抗体」とは、ＶＬドメイン及びＶＨドメイン、並びに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及び重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３）を含む。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列改変体であってよい。完全抗体は、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列改変体Ｆｃ領域）に起因する生物学的活性をいう、１又はそれ以上の「エフェクター機能」を備えてよい。当該抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞傷害性；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性；食作用；及びＢ細胞受容体及びＢＣＲ等の細胞表面受容体の下方制御があげられる。

【0083】

完全抗体は、重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列により、異なる「クラス」に割り当てることができる。完全抗体には、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭの５つの主要なクラスがあり、これらのいくつかは、さらに、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２等の「サブクラス」（アイソタイプ）に分類しうる。様々なクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμという。様々なクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び３次元構造は、周知である。

【0084】

抗体の修飾
本明細書に開示された抗体は、修飾されてよい。例えば、ヒト被験体に対する免疫原性を低下させるように、修飾されてよい。これは、当業者には公知の多くの技術のいかなる技術を用いて達成することができる。当該技術のいくつかは、以下により詳細に説明される。

【0085】

ヒト化
非ヒト抗体又は抗体断片の生体内免疫原性を低下させる技術には、「ヒト化」が含まれる。

【0086】

「ヒト化抗体」は、ヒト抗体の修飾された可変領域の少なくとも一部分を含むポリペプチドを示し、この可変領域の一部分、好ましくは完全なヒト可変ドメインより実質的に小さい部分が、非ヒト種由来の相当する配列で置換されており、かつこの修飾された可変領域は、他のタンパク質の少なくとも他の部分、好ましくはヒト抗体の定常領域と連結している。「ヒト化抗体」という表現は、１つ以上の相補性決定領域（「ＣＤＲ」）アミノ酸残基及び／又は１つ以上のフレームワーク領域（「ＦＷ」又は「ＦＲ」）アミノ酸残基が齧歯類又は他の非ヒト抗体の類似部位由来アミノ酸残基で置換されているヒト抗体を含む。「ヒト化抗体」という表現は、実質的にヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列があるＦＲ及び実質的に非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列があるＣＤＲを含む免疫グロブリンアミノ酸配列変異型又はその断片も含む。

【0087】

「ヒト化」型の非ヒト（例えば、マウス）抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含有するキメラ抗体である。すなわち、見方を変えると、ヒト化抗体とは、ヒト配列の代わりに非ヒト（例えばマウス）抗体から選択された配列も含有するヒト抗体である。ヒト化抗体は、保存的アミノ酸置換、すなわち抗体の結合及び／又は生物学的活性を大きく変えることのない同種又は異なる種由来の非天然の残基を含むことができる。そのような抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含有するキメラ抗体である。

【0088】

様々なヒト化技法が存在し、そのような技法として、「ＣＤＲグラフト法」、「選択誘導法」、「脱免疫化」、「表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）（「ベニアリング」としても知られる）、「複合抗体」、「ヒトストリング含有量最適化（Ｈｕｍａｎ Ｓｔｒｉｎｇ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｏｐｔｉｍｉｓａｔｉｏｎ）」、及びフレームワーク混合があげられる。

【0089】

ＣＤＲグラフト法
この技法では、ヒト化抗体は、レシピエント抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）由来の残基が、所望の性質がある、マウス、ラット、ラクダ、ウシ、ヤギ、又はウサギ等の非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲ由来の残基で置換されているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である（実際には、非ヒトＣＤＲが、ヒトフレームワークに「移植」されている）。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基が、相当する非ヒト残基で置換されている（これは、例えば、特定のＦＲ残基が抗原結合に対して大きな効果がある場合があげらえる）。

【0090】

そのうえさらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、導入されるＣＤＲ又はフレームワーク配列にも見られない残基を含むことができる。こうした修飾を行うことで、抗体の性能をさらに洗練させて最大化することができる。したがって、一般に、ヒト化抗体は、全部で少なくとも１つ、及び１つの態様において２つの可変領域を含むことになり、この抗体において、全て又は全ての超可変ループは非ヒト免疫グロブリンのものに相当し、及び全て又は実質的に全てのＦＲ領域はヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、随意に、ヒト免疫グロブリンの、免疫グロブリン定常部（Ｆｃ）の少なくとも一部分又は全部を含むことができる。

【0091】

選択誘導法
この方法は、特定のエピトープに対して特異的な所定の非ヒト抗体のＶ_Ｈ又はＶ_ＬドメインをヒトＶ_Ｈ又はＶ_Ｌライブラリーと組み合わせることからなり、特異的ヒトＶドメインは、注目している抗原に対して選択される。次いで、この選択されたヒトＶＨを、ＶＬライブラリーと組み合わせて、完全なヒトＶＨ×ＶＬの組み合わせを作成する。この方法は、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｎ．Ｙ．）１２，（１９９４）８９９－９０３に記載されている。

【0092】

複合抗体
この方法では、ヒト抗体由来のアミノ酸配列の２つ以上のセグメントを、最終抗体分子内で連結させる。最終抗体分子は、複数のヒトＶＨ及びＶＬ配列セグメントを、ヒトＴ細胞エピトープを制限又は回避する組み合わせで、最終複合抗体Ｖ領域内で連結させることにより、構築される。必要な場合、Ｔ細胞エピトープに寄与する又はこれをコードするＶ領域を、Ｔ細胞エピトープを回避する代替セグメントで交換することにより、Ｔ細胞エピトープを制限又は回避する。この方法は、米国特許出願公開第２００８／０２０６２３９号に記載される。

【0093】

脱免疫化
この方法は、ヒト（又は他の二次種）Ｔ細胞エピトープを、治療用抗体（又は他の分子）のＶ領域から除去することを含む。治療用抗体Ｖ領域配列を、例えば、ＭＨＣ結合モチーフのデータベース（ｗｗｗ．ｗｅｈｉ．ｅｄｕ．ａｕがホストである「モチーフ」データベース等）と比較することで、ＭＨＣクラスＩＩ結合モチーフの存在について分析する。あるいは、ＭＨＣクラスＩＩ結合モチーフは、Ａｌｔｕｖｉａらにより記載される方法（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４９ ２４４－２５０（１９９５））等のコンピューターによるスレッド化法を用いて同定することができる。これらの方法では、Ｖ領域配列由来の連続重複ペプチドを、それらのＭＨＣクラスＩＩタンパク質との結合エネルギーについて試験する。次いで、このデータを、連続して存在するペプチドと関連する他の配列特性についての情報（両親媒性、ロスバードモチーフ（Ｒｏｔｈｂａｒｄ ｍｏｔｉｆ）、ならびにカテプシンＢ及び他のプロセシング酵素による切断部位等）とまとめることができる。

【0094】

いったん可能性のある二次種（例えばヒト）Ｔ細胞エピトープが同定されたら、１つ以上のアミノ酸を変更することで、それらを除去する。修飾されるアミノ酸は、通常、Ｔ細胞エピトープ自体内にあるが、タンパク質の一次又は二次構造に関してエピトープと隣接するものでよい（したがって、一次構造では隣接していなくてよい）。最も典型的には、変更は、置換によるものであるが、状況によっては、アミノ酸の付加又は欠失の方が適切なこともある。

【0095】

全ての変更は、十分に確立された方法（部位特異的突然変異誘発等）を用いて、組換え宿主で発現させることにより、最終分子を調製することができるように、組換えＤＮＡ技法により達成することができる。しかしながら、タンパク質化学反応又は任意の他の分子変更手段の利用も可能である。

【0096】

表面再構成
この方法は、以下を含む：
（ａ）非ヒト（例えば齧歯類）抗体（又はその断片）の可変領域の三次元モデルを構築することにより、非ヒト抗体可変領域の高次立体構造を決定する、
（ｂ）十分な数の非ヒト及びヒト抗体の可変領域重鎖及び軽鎖でのＸ線結晶構造解析に基づく構造から、相対的到達性分布を用いて、配列アラインメントを作成して、重鎖及び軽鎖のフレームワーク位置の組を得る（この組において、アラインメント位置は、十分な数の非ヒト抗体重鎖及び軽鎖の９８％において同一である）、
（ｃ）ステップ（ｂ）で作成したフレームワーク位置の組を用いて、ヒト化しようとする非ヒト抗体について、重鎖及び軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を定義する、
（ｄ）ヒト抗体アミノ酸配列から、ステップ（ｃ）で定義した表面露出アミノ酸残基の組との相同性が最も高い重鎖及び軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を同定する（この場合、ヒト抗体由来の重鎖及び軽鎖は、天然に対をなす又はなさない）、
（ｅ）ヒト化しようとする非ヒト抗体のアミノ酸配列において、ステップ（ｃ）で定義した表面露出アミノ酸残基の組を、ステップ（ｄ）で同定した重鎖及び軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組と置換する、
（ｆ）ステップ（ｅ）で指定される置換により得られる非ヒト抗体の可変領域の三次元モデルを構築する、
（ｇ）ステップ（ａ）及びステップ（ｆ）で構築した三次元モデルを比較することにより、ヒト化しようとする非ヒト抗体の相補性決定領域のいずれかの残基のいずれかの原子から５オングストローム内にあるいずれかのアミノ酸残基を、ステップ（ｃ）又はステップ（ｄ）で同定した組から同定する、及び
（ｈ）ステップ（ｇ）で同定したいずれかの残基を、ヒトアミノ酸残基から元々の非ヒトアミノ酸残基に交換し、それにより、表面露出アミノ酸残基の非ヒト抗体ヒト化の組を確定させる、ただし、ステップ（ａ）は、必ずしも最初に行う必要はないが、ステップ（ｇ）の前に行わなければならない。

【0097】

超ヒト化
この方法は、非ヒト配列を、機能的ヒト生殖系列遺伝子レパートリーと比較する。これらのヒト遺伝子の中から、非ヒト配列と同一又は密接に関連する正準構造をコードするものを選択する。選択したこれらのヒト遺伝子の中から、ＣＤＲ内で最も高い相同性を持つものをＦＲドナーとして選択する。最後に、非ヒトＣＤＲをこれらのヒトＦＲに移植する。この方法は、国際公開第２００５／０７９４７９号パンフレットに記載されている。

【0098】

ヒトストリング含有量最適化
この方法は、非ヒト（例えばマウス）配列を、ヒト生殖系列遺伝子のレパートリーと比較し、差異を、ヒトストリング含有量（ＨＳＣ）として点数付けする。ＨＳＣは、潜在的ＭＨＣ／Ｔ細胞エピトープのレベルで配列を定量する。次いで、標的配列を、全体的な相同性尺度を用いるのではなく、標的配列のＨＳＣを最大にするようにヒト化することで、複数の多様なヒト化変異型を作成する（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４４，（２００７）１９８６－１９９８に記載されている）。

【0099】

フレームワークシャフリング
非ヒト抗体のＣＤＲを、全ての既知の重鎖及び軽鎖のヒト生殖系列遺伝子フレームワークを包含するｃＤＮＡプールと、インフレームで融合させる。次いで、ヒト化抗体を、例えば、ファージ提示型抗体ライブラリーをパニングすることで選択する。この方法は、Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６，４３－６０（２００５）に記載されている。

【0100】

定義
医薬として許容されるカチオン
薬学的に許容される一価カチオン及び二価カチオンの例は、Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１－１９（１９７７）に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
薬学的に許容されるカチオンは、無機又は有機であってよい。
薬学的に許容される一価の無機カチオンの例は、限定されるものではないが、Ｎａ^＋及びＫ^＋等のアルカリ金属イオンを含む。薬学的に許容される二価の無機カチオンの例としては、Ｃａ^２＋及びＭｇ^２＋等のアルカリ土類カチオンがあげられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ^４＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ^２＋、ＮＨＲ^３＋、ＮＲ^４＋）があげられるが、これらに限定されない。いくつかの適当な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにリジン及びアルギニン等のアミノ酸から誘導されるものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ_３）^４＋である。

【0101】

置換基
本明細書で用いられる語句「場合によっては、置換された」は、非置換であってよい、又は置換されてよい親基に関する。
他に特定されていない限り、本明細書で用いられる用語「置換されている」は、１つ以上の置換基を持つ親基に関する。本明細書で用いられる用語「置換基」は従来の意味で用いられ、親基に、共有結合的に結合している、場合により縮合している化学的部分をいう。多種多様の置換基が周知であり、また、種々の親基の形成及びこれらへの導入方法も周知である。

【0102】

置換基の例を、より詳細に以下に記載する。

【0103】

Ｃ_１－１２アルキル：本明細書で用いられる用語「Ｃ_１－１２アルキル」、脂肪族であっても脂環式であってよく、また、飽和であっても不飽和（例えば、部分不飽和、完全不飽和）であってよい、炭素原子が１～１２個である炭化水素化合物の１つの炭素原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分に関する。本明細書で用いられる用語「Ｃ_１－４アルキル」は、脂肪族であっても脂環式であってよく、また、飽和であっても不飽和（例えば、部分不飽和、完全不飽和）であってよい、炭素原子が１～４個である炭化水素化合物の１つの炭素原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分に関する。ゆえに、本明細書で用いられる用語「アルキル」という用語は、以下に考察されている、サブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキル等を含む。

【0104】

飽和アルキル基の例として、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、プロピル（Ｃ_３）、ブチル（Ｃ_４）、ペンチル（Ｃ_５）、ヘキシル（Ｃ_６）及びヘプチル（Ｃ_７）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0105】

飽和直鎖アルキル基の例として、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、ｎ－ペンチル（アミル）（Ｃ_５）、ｎ－ヘキシル（Ｃ_６）及びｎ－ヘプチル（Ｃ_７）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0106】

飽和分岐鎖アルキル基の例として、イソ－プロピル（Ｃ_３）、イソ－ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）、イソ－ペンチル（Ｃ_５）、及びネオ－ペンチル（Ｃ_５）が挙げられる。

【0107】

Ｃ_２－１２アルケニル：本明細書で用いられる用語「Ｃ_２－１２アルケニル」は、１つ以上の炭素－炭素二重結合があるアルキル基に関する。

【0108】

不飽和アルケニル基の例として、エテニル（ビニル、－ＣＨ＝ＣＨ_２）、１－プロペニル（－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_３）、２－プロペニル（アリル、－ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロペニル（１－メチルビニル、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２）、ブテニル（Ｃ_４）、ペンテニル（Ｃ_５）、及びヘキセニル（Ｃ_６）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0109】

Ｃ_２－１２アルキニル：本明細書で用いられる用語「Ｃ_２－１２アルキニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、１つ以上の炭素－炭素三重結合があるアルキル基に関する。

【0110】

不飽和アルキニル基の例として、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）及び２－プロピニル（プロパルギル、－ＣＨ_２－Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0111】

Ｃ_３－１２シクロアルキル：本明細書で用いられる用語「Ｃ_３－１２シクロアルキル」は、環式炭化水素（炭素環式）化合物の１つの脂環式環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分であって、３～７個の環原子を含めた３～７個の炭素原子がある、上記部分であり、シクリル基でもあるアルキル基に関する。

【0112】

シクロアルキル基の例として、以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ_３）、シクロブタン（Ｃ_４）、シクロペンタン（Ｃ_５）、シクロヘキサン（Ｃ_６）、シクロヘプタン（Ｃ_７）、メチルシクロプロパン（Ｃ_４）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ_５）、メチルシクロブタン（Ｃ_５）、ジメチルシクロブタン（Ｃ_６）、メチルシクロペンタン（Ｃ_６）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ_７）及びメチルシクロヘキサン（Ｃ_７）、
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ_３）、シクロブテン（Ｃ_４）、シクロペンテン（Ｃ_５）、シクロヘキセン（Ｃ_６）、メチルシクロプロペン（Ｃ_４）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ_５）、メチルシクロブテン（Ｃ_５）、ジメチルシクロブテン（Ｃ_６）、メチルシクロペンテン（Ｃ_６）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ_７）及びメチルシクロヘキセン（Ｃ_７）、ならびに
飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ_７）、ノルピナン（Ｃ_７）、ノルボルナン（Ｃ_７）。

【0113】

Ｃ_３－２０ヘテロシクリル：本明細書で用いられる用語「Ｃ_３－２０ヘテロシクリル」は、複素環式化合物の１つの環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分であって、３～２０個の環原子を有し、このうち１～１０個が環ヘテロ原子である、上記部分に関する。好ましくは、各環が、３～７個の環原子を有し、このうち１～４個が環ヘテロ原子である。

【0114】

この文脈において、接頭語（例えば、Ｃ_３－２０、Ｃ_３－７、Ｃ_５－６等）は、炭素原子又はヘテロ原子にかかわらず、環原子数又は環原子数の範囲を示す。例えば、本明細書で用いられる用語「Ｃ_５－６ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、５又は６個の環原子があるヘテロシクリル基に関する。

【0115】

単環式ヘテロシクリル基の例として、以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ_１：アジリジン（Ｃ_３）、アゼチジン（Ｃ_４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ_５）、ピロリン（例えば、３－ピロリン、２，５－ジヒドロピロール）（Ｃ_５）、２Ｈ－ピロール又は３Ｈ－ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ_５）、ピペリジン（Ｃ_６）、ジヒドロピリジン（Ｃ_６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ_６）、アゼピン（Ｃ_７）、
Ｏ_１：オキシラン（Ｃ_３）、オキセタン（Ｃ_４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ_５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ_５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ_６）、ジヒドロピラン（Ｃ_６）、ピラン（Ｃ_６）、オキセピン（Ｃ_７）、
Ｓ_１：チイラン（Ｃ_３）、チエタン（Ｃ_４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ_５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ_６）、チエパン（Ｃ_７）、
Ｏ_２：ジオキソラン（Ｃ_５）、ジオキサン（Ｃ_６）、及びジオキセパン（Ｃ_７）、
Ｏ_３：トリオキサン（Ｃ_６）、
Ｎ_２：イミダゾリジン（Ｃ_５）、ピラゾリシン（ジアゾリジン）（Ｃ_５）、イミダゾリン（Ｃ_５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ_５）、ピペラジン（Ｃ_６）、
Ｎ_１Ｏ_１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ_５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ_５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ_５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ_５）、モルホリン（Ｃ_６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ_６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ_６）、オキサジン（Ｃ_６）、
Ｎ_１Ｓ_１：チアゾリン（Ｃ_５）、チアゾリジン（Ｃ_５）、チオモルホリン（Ｃ_６）、
Ｎ_２Ｏ_１：オキサジアジン（Ｃ_６）、
Ｏ_１Ｓ_１：オキサチオール（Ｃ_５）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ_６）、ならびに、
Ｎ_１Ｏ_１Ｓ_１：オキサチアジン（Ｃ_６）。

【0116】

置換されている単環式ヘテロシクリル基の例として、環式形態の単糖類、例えば、フラノース（Ｃ_５）、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、及びキシロフラノース、ならびにピラノース（Ｃ_６）、例えば、アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース及びタロピラノースに由来するものが挙げられる。

【0117】

Ｃ_５－２０アリール：本明細書で用いられる用語「Ｃ_５－２０アリール」は、芳香族化合物の１つの芳香族環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分であって、３～２０個の環原子がある上記部分に関する。本明細書で用いられる用語「Ｃ_５－７アリール」は、芳香族化合物の１つの芳香族環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分であって、５～７個の環原子がある当該部分に関し、本明細書で用いられる用語「Ｃ_５－１０アリール」は、芳香族化合物の１つの芳香族環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分であって、５～１０個の環原子がある上記部分に関する。好ましくは、各環は、５～７個の環原子がある。
この文脈において、接頭語（例えば、Ｃ_３－２０、Ｃ_５－７、Ｃ_５－６、Ｃ_５－１０等）は、炭素原子又はヘテロ原子にかかわらず、環原子数又は環原子数の範囲を示す。例えば、本明細書で用いられる用語「Ｃ_５－６アリール」という用語は、本明細書中で用いられる場合、５又は６個の環原子があるアリール基に関する。

【0118】

上記環原子は、「カルボアリール基」におけるように全て炭素原子であってよい。

【0119】

カルボアリール基の例として、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ_６）、ナフタレン（Ｃ_１０）、アズレン（Ｃ_１０）、アントラセン（Ｃ_１４）、フェナントレン（Ｃ_１４）、ナフタセン（Ｃ_１８）、及びピレン（Ｃ_１６）に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0120】

縮合環を含み、その少なくとも１つが芳香族環であるアリール基の例として、インダン（例えば、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）（Ｃ_９）、インデン（Ｃ_９）、イソインデン（Ｃ_９）、テトラリン（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン）（Ｃ_１０）、アセナフテン（Ｃ_１２）、フルオレン（Ｃ_１３）、フェナレン（Ｃ_１３）、アセフェナントレン（Ｃ_１５）、及びアセアントレン（Ｃ_１６）に由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0121】

あるいは、上記環原子は、「ヘテロアリール基」におけるように１つ以上のヘテロ原子を含んでいてよい。単環式ヘテロアリール基の例として、以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ_１：ピロール（アゾール）（Ｃ_５）、ピリジン（アジン）（Ｃ_６）、
Ｏ_１：フラン（オキソール）（Ｃ_５）、
Ｓ_１：チオフェン（チオール）（Ｃ_５）、
Ｎ_１Ｏ_１：オキサゾール（Ｃ_５）、イソオキサゾール（Ｃ_５）、イソキサジン（Ｃ_６）、
Ｎ_２Ｏ_１：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ_５）、
Ｎ_３Ｏ_１：オキサトリアゾール（Ｃ_５）、
Ｎ_１Ｓ_１：チアゾール（Ｃ_５）、イソチアゾール（Ｃ_５）、
Ｎ_２：イミダゾール（１，３－ジアゾール）（Ｃ_５）、ピラゾール（１，２－ジアゾール）（Ｃ_５）、ピリダジン（１，２－ジアジン）（Ｃ_６）、ピリミジン（１，３－ジアジン）（Ｃ_６）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４－ジアジン）（Ｃ_６）、
Ｎ_３：トリアゾール（Ｃ_５）、トリアジン（Ｃ_６）、及び、
Ｎ_４：テトラゾール（Ｃ_５）。

【0122】

縮合環を含むヘテロアリールの例として：
ベンゾフラン（Ｏ_１）、イソベンゾフラン（Ｏ_１）、インドール（Ｎ_１）、イソインドール（Ｎ_１）、インドリジン（Ｎ_１）、インドリン（Ｎ_１）、イソインドリン（Ｎ_１）、プリン（Ｎ_４）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンズイミダゾール（Ｎ_２）、インダゾール（Ｎ_２）、ベンズオキサゾール（Ｎ_１Ｏ_１）、ベンズイソオキサゾール（Ｎ_１Ｏ_１）、ベンゾジオキソール（Ｏ_２）、ベンゾフラザン（Ｎ_２Ｏ_１）、ベンゾトリアゾール（Ｎ_３）、ベンゾチオフラン（Ｓ_１）、ベンゾチアゾール（Ｎ_１Ｓ_１）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ_２Ｓ）に由来する（２つの縮合環を含む）Ｃ_９、
クロメン（Ｏ_１）、イソクロメン（Ｏ_１）、クロマン（Ｏ_１）、イソクロマン（Ｏ_１）、ベンゾジオキサン（Ｏ_２）、キノリン（Ｎ_１）、イソキノリン（Ｎ_１）、キノリジン（Ｎ_１）、ベンゾキサジン（Ｎ_１Ｏ_１）、ベンゾジアジン（Ｎ_２）、ピリドピリジン（Ｎ_２）、キノキサリン（Ｎ_２）、キナゾリン（Ｎ_２）、シンノリン（Ｎ_２）、フタラジン（Ｎ_２）、ナフチリジン（Ｎ_２）、プテリジン（Ｎ_４）に由来する（２つの縮合環を含む）Ｃ_１０、
ベンゾジアゼピン（Ｎ_２）に由来する（２つの縮合環を含む）Ｃ_１１、
カルバゾール（Ｎ_１）、ジベンゾフラン（Ｏ_１）、ジベンゾチオフェン（Ｓ_１）、カルボリン（Ｎ_２）、ペリミジン（Ｎ_２）、ピリドインドール（Ｎ_２）に由来する（３つの縮合環を含む）Ｃ_１３、ならびに、
アクリジン（Ｎ_１）、キサンテン（Ｏ_１）、チオキサンテン（Ｓ_１）、オキサントレン（Ｏ_２）、フェノキサチイン（Ｏ_１Ｓ_１）、フェナジン（Ｎ_２）、フェノキサジン（Ｎ_１Ｏ_１）、フェノチアジン（Ｎ_１Ｓ_１）、チアントレン（Ｓ_２）、フェナントリジン（Ｎ_１）、フェナントロリン（Ｎ_２）、フェナジン（Ｎ_２）に由来する（３つの縮合環を含む）Ｃ_１４
が挙げられるが、これらに限定されない。

【0123】

上記基は、単独であるか、又は、他の置換基の一部であるかにかかわらず、それ自体が、それ自体及び以下に列挙するさらなる置換基から選択される１つ以上の基によって任意選択的に置換されてよい。
ハロ：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－Ｉ。
ヒドロキシ：－ＯＨ。
エーテル：－ＯＲ、ここで、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基（Ｃ_１－７アルコキシ基とも称される、以下に考察されている）、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基（Ｃ_３－２０ヘテロシクリルオキシ基とも称される）、又はＣ_５－２０アリール基（Ｃ_５－２０アリールオキシ基とも称される）、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。

【0124】

アルコキシ：－ＯＲ、ここで、Ｒは、アルキル基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基である。Ｃ_１－７アルコキシ基の例として、－ＯＭｅ（メトキシ）、－ＯＥｔ（エトキシ）、－Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ－プロポキシ）、－Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、－Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ－ブトキシ）、－Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ－ブトキシ）、－Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）、及び－Ｏ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ－ブトキシ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0125】

アセタール：－ＣＨ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２）、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、アセタール置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、もしくはＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基であり、又は、「環式」アセタール基の場合、Ｒ^１及びＲ^２は、これらが結合している２つの酸素原子、及びこれらが結合している炭素原子とともに、４～８個の環原子がある複素環式環を形成している。アセタール基の例として、－ＣＨ（ＯＭｅ）_２、－ＣＨ（ＯＥｔ）_２、及び－ＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0126】

ヘミアセタール：－ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ^１）、ここで、Ｒ^１は、ヘミアセタール置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。ヘミアセタール基の例として、－ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）及び－ＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0127】

ケタール：－ＣＲ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２）、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、アセタールについて定義されている通りであり、Ｒは、水素以外のケタール置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。ケタール基の例として、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）_２、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）_２、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、－Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）_２、－Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）_２、及び－Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0128】

ヘミケタール：－ＣＲ（ＯＨ）（ＯＲ^１）、ここで、Ｒ^１は、ヘミアセタールについて定義されている通りであり、Ｒは、水素以外のヘミケタール置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。ヘミアセタール基の例として、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、－Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、及び－Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0129】

オキソ（ケト、－オン）：＝Ｏ。
チオン（チオケトン）：＝Ｓ。
イミノ（イミン）：＝ＮＲ、ここで、Ｒは、イミノ置換基、例えば、水素、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくは水素又はＣ_１－７アルキル基である。エステル基の例として、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ、及び＝ＮＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
ホルミル（カルボアルデヒド、カルボキシアルデヒド）：－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。

【0130】

アシル（ケト）：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、アシル置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基（Ｃ_１－７アルキルアシルもしくはＣ_１－７アルカノイルとも称される）、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基（Ｃ_３－２０ヘテロシクリルアシルとも称される）、又はＣ_５－２０アリール基（Ｃ_５－２０アリールアシルとも称される）、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。アシル基の例として、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３（アセチル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３（プロピオニル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３（ｔ－ブチリル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0131】

カルボキシ（カルボン酸）：－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：－Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：－Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：－Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。
イミド酸：－Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。
ヒドロキサム酸：－Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。

【0132】

エステル（カルボキシラート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ここで、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。エステル基の例として、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。

【0133】

アシルオキシ（逆エステル）：－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。アシルオキシ基の例として、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３（アセトキシ）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、及び－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。

【0134】

オキシカルボイルオキシ：－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、ここで、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。エステル基の例として、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、及び－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。

【0135】

アミノ：－ＮＲ^１Ｒ^２、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、アミノ置換基、例えば、水素、Ｃ_１－７アルキル基（Ｃ_１－７アルキルアミノもしくはジ－Ｃ_１－７アルキルアミノとも称される）、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＨ又はＣ_１－７アルキル基であり、あるいは、「環式」アミノ基の場合、Ｒ^１及びＲ^２は、これらが結合している窒素原子とともに、４～８個の環原子がある複素環式環を形成している。アミノ基は、第一級（－ＮＨ_２）、第二級（－ＮＨＲ^１）、又は第三級（－ＮＨＲ^１Ｒ^２）であってよく、カチオン形態では、第四級（－^＋ＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３）であってよい。アミノ基の例として、－ＮＨ_２、－ＮＨＣＨ_３、－ＮＨＣ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、及び－ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。環式アミノ基の例として、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノが挙げられるが、これらに限定されない。

【0136】

アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。アミド基の例として、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ならびに、Ｒ^１及びＲ^２が、これらが結合している窒素原子とともに、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、及びピペラジノカルボニルにおけるように複素環式構造を形成しているアミド基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0137】

チオアミド（チオカルバミル）：－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１Ｒ^２、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。アミド基の例として、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、及び－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0138】

アシルアミド（アシルアミノ）：－ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、ここで、Ｒ^１は、アミド置換基、例えば、水素、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくは水素又はＣ_１－７アルキル基であり、Ｒ^２は、アシル置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくは水素又はＣ_１－７アルキル基である。アシルアミド基の例として、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、及び－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ^１及びＲ^２は、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、及びフタルイミジル：

【0139】

【化34】

におけるように、ともに環式構造を形成することができる。

【0140】

アミノカルボニルオキシ：－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例として、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ_２、及び－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ_２が挙げられるが、これらに限定されない。

【0141】

ウレイド：－Ｎ（Ｒ^１）ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ここで、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基であり、Ｒ^１は、ウレイド置換基、例えば、水素、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくは水素又はＣ_１－７アルキル基である。ウレイド基の例として、－ＮＨＣＯＮＨ_２、－ＮＨＣＯＮＨＭｅ、－ＮＨＣＯＮＨＥｔ、－ＮＨＣＯＮＭｅ_２、－ＮＨＣＯＮＥｔ_２、－ＮＭｅＣＯＮＨ_２、－ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、－ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、－ＮＭｅＣＯＮＭｅ_２、及び－ＮＭｅＣＯＮＥｔ_２が挙げられるが、これらに限定されない。

【0142】

グアニジノ：－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２。

【0143】

テトラゾリル：４個の窒素原子及び１個の炭素原子がある５員の芳香族環：

【0144】

【化35】

イミノ：＝ＮＲ、ここで、Ｒは、イミノ置換基、例えば、例えば、水素、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＨ又はＣ_１－７アルキル基である。イミノ基の例として、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、及び＝ＮＥｔが挙げられるが、これらに限定されない。

【0145】

アミジン（アミジノ）：－Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ_２、ここで、各Ｒは、アミジン置換基、例えば、水素、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＨ又はＣ_１－７アルキル基である。アミジン基の例として、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ_２、及び－Ｃ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ_２が挙げられるが、これらに限定されない。

【0146】

ニトロ：－ＮＯ_２
ニトロソ：－ＮＯ
アジド：－Ｎ_３
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：－ＣＮ
イソシアノ：－ＮＣ
シアナト：－ＯＣＮ
イソシアナト：－ＮＣＯ
チオシアノ（チオシアナト）：－ＳＣＮ
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：－ＮＣＳ
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：－ＳＨ。

【0147】

チオエーテル（スルフィド）：－ＳＲ、ここで、Ｒは、チオエーテル置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基（Ｃ_１－７アルキルチオ基とも称される）、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。Ｃ_１－７アルキルチオ基の例として、－ＳＣＨ_３及び－ＳＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0148】

ジスルフィド：－ＳＳ－Ｒ、ここで、Ｒは、ジスルフィド置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基（本明細書においてＣ_１－７アルキルジスルフィドとも称される）である。Ｃ_１－７アルキルジスルフィド基の例として、－ＳＳＣＨ_３及び－ＳＳＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0149】

スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、スルフィン置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。スルフィン基の例として、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_３及び－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0150】

スルホン（スルホニル）：－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ、ここで、Ｒは、スルホン置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくは、例えば、フッ素化もしくは過フッ素化Ｃ_１－７アルキル基を含めたＣ_１－７アルキル基である。スルホン基の例として、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３（メタンスルホニル、メシル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＦ_３（トリフリル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_３（エシル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_４Ｆ_９（ノナフリル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＦ_３（トレシル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２（タウリル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４－メチルフェニルスルホニル（トシル）、４－クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４－ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、４－ニトロフェニル（ノシル）、２－ナフタレンスルホネート（ナプシル）、及び５－ジメチルアミノ－ナフタレン－１－イルスルホネート（ダンシル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0151】

スルフィン酸（スルフィノ）：－Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＳＯ_２Ｈ。
スルホン酸（スルホ）：－Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ、－ＳＯ_３Ｈ。

【0152】

スルフィナート（スルフィン酸エステル）：－Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ；ここで、Ｒは、スルフィナート置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。スルフィナート基の例として、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３（メトキシスルフィニル；メチルスルフィナート）及び－Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３（エトキシスルフィニル；エチルスルフィナート）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0153】

スルホネート（スルホン酸エステル）：－Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ、ここで、Ｒは、スルホネート置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。スルホネート基の例として、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＣＨ_３（メトキシスルホニル；メチルスルホネート）及び－Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３（エトキシスルホニル；エチルスルホネート）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0154】

スルフィニルオキシ：－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、スルフィニルオキシ置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例として、－ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ_３及び－ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0155】

スルホニルオキシ：－ＯＳ（＝Ｏ）_２Ｒ、ここで、Ｒは、スルホニルオキシ置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。スルホニルオキシ基の例として、－ＯＳ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３（メシラート）及び－ＯＳ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_３（エシラート）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0156】

サルフェート：－ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ、ここで、Ｒは、サルフェート置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。サルフェート基の例として、－ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＣＨ_３及び－ＳＯ（＝Ｏ）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0157】

スルファミル（スルファモイル、スルフィン酸アミド、スルフィンアミド）：－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。スルファミル基の例として、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、及び－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。

【0158】

スルホンアミド（スルフィナモイル、スルホン酸アミド、スルホンアミド）：－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^２、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。スルホンアミド基の例として、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、及び－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。

【0159】

スルファミノ：－ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ、ここで、Ｒ^１は、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。スルファミノ基の例として、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＯＨ及び－Ｎ（ＣＨ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。

【0160】

スルホンアミノ：－ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ、ここで、Ｒ^１は、アミノ基について定義されているアミノ置換基であり、Ｒは、スルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。スルホンアミノ基の例として、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３及び－Ｎ（ＣＨ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_６Ｈ_５が挙げられるが、これらに限定されない。

【0161】

スルフィンアミノ：－ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒ^１は、アミノ基について定義されているアミノ置換基であり、Ｒは、スルフィンアミノ置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基である。スルフィンアミノ基の例として、－ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ_３及び－Ｎ（ＣＨ_３）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５が挙げられるが、これらに限定されない。

【0162】

ホスフィノ（ホスフィン）：－ＰＲ_２、ここで、Ｒは、ホスフィノ置換基、例えば、－Ｈ、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ_１－７アルキル基、又はＣ_５－２０アリール基である。ホスフィノ基の例として、－ＰＨ_２、－Ｐ（ＣＨ_３）_２、－Ｐ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、－Ｐ（ｔ－Ｂｕ）_２、及び－Ｐ（Ｐｈ）_２が挙げられるが、これらに限定されない。

【0163】

ホスホ：－Ｐ（＝Ｏ）_２。

【0164】

ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ_２、ここで、Ｒは、ホスフィニル置換基、例えば、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくはＣ_１－７アルキル基又はＣ_５－２０アリール基である。ホスフィニル基の例として、－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ｔ－Ｂｕ）_２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）_２が挙げられるが、これらに限定されない。

【0165】

ホスホン酸（ホスホノ）：－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２。

【0166】

ホスホナート（ホスホノエステル）：－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）_２、ここで、Ｒは、ホスホナート置換基、例えば、－Ｈ、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ_１－７アルキル基、又はＣ_５－２０アリール基である。ホスホナート基の例として、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_３）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ－ｔ－Ｂｕ）_２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）_２が挙げられるが、これらに限定されない。

【0167】

リン酸（ホスホノオキシ）：－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２。

【0168】

ホスフェート（ホスホノオキシエステル）：－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）_２、ここで、Ｒは、ホスフェート置換基、例えば、－Ｈ、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ_１－７アルキル基、又はＣ_５－２０アリール基である。ホスフェート基の例として、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_３）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ－ｔ－Ｂｕ）_２、及び－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）_２が挙げられるが、これらに限定されない。

【0169】

亜リン酸：－ＯＰ（ＯＨ）_２。

【0170】

ホスファイト：－ＯＰ（ＯＲ）_２、ここで、Ｒは、ホスファイト置換基、例えば、－Ｈ、Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ_１－７アルキル基、又はＣ_５－２０アリール基である。ホスファイト基の例として、－ＯＰ（ＯＣＨ_３）_２、－ＯＰ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、－ＯＰ（Ｏ－ｔ－Ｂｕ）_２、及び－ＯＰ（ＯＰｈ）_２が挙げられるが、これらに限定されない。

【0171】

ホスホロアミダイト：－ＯＰ（ＯＲ^１）－ＮＲ^２ _２、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、ホスホロアミダイト置換基、例えば、－Ｈ、（場合によっては、置換されている）Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ_１－７アルキル基、又はＣ_５－２０アリール基である。ホスホロアミダイト基の例として、－ＯＰ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＰ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）_２、及び－ＯＰ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ）－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）_２が挙げられるが、これらに限定されない。

【0172】

ホスホロアミダート：－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）－ＮＲ^２ _２、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、ホスホロアミダート置換基、例えば、－Ｈ、（場合によっては、置換されている）Ｃ_１－７アルキル基、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５－２０アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ_１－７アルキル基、又はＣ_５－２０アリール基である。ホスホロアミダート基の例として、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）_２、及び－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ）－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）_２が挙げられるが、これらに限定されない。

【0173】

アルキレン
Ｃ_３－１２アルキレン：本明細書で用いられる用語「Ｃ_３－１２アルキレン」は、脂肪族であっても脂環式であってよく、また、飽和、部分不飽和、又は完全不飽和であってよい、３～１２個の炭素原子（他に特定されない限り）がある炭化水素化合物の２つの水素原子であって、両方が同じ炭素原子からであるか、２つの異なる炭素原子のそれぞれからのものであるかのいずれかである当該２つの水素原子を除去することによって得られる二座部分に関する。ゆえに、用語「アルキレン」は、以下に考察されている、サブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン等が含まれる。

【0174】

直鎖飽和Ｃ_３－１２アルキレン基の例として、ｎが３～１２の整数である－（ＣＨ_２）_ｎ－、例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－（プロピレン）、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－（ブチレン）、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－（ペンチレン）及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ－_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－（ヘプチレン）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0175】

分岐鎖飽和Ｃ_３－１２アルキレン基の例として、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－、－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２－が挙げられるが、これらに限定されない。

【0176】

直鎖部分不飽和Ｃ_３－１２アルキレン基（Ｃ_３－１２アルケニレン、及びアルキニレン基）として、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－、及び－ＣＨ_２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_２－が挙げられるが、これらに限定されない。

【0177】

分岐鎖部分不飽和Ｃ_３－１２アルキレン基（Ｃ_３－１２アルケニレン及びアルキニレン基）の例として、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ－、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ－ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－及び－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ（ＣＨ_３）－が挙げられるが、これらに限定されない。

【0178】

脂環式飽和Ｃ_３－１２アルキレン基（Ｃ_３－１２シクロアルキレン）の例として、シクロペンチレン（例えば、シクロペンタ－１，３－イレン）、及びシクロヘキシレン（例えば、シクロヘキサ－１，４－イレン）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0179】

脂環式部分不飽和Ｃ_３－１２アルキレン基（Ｃ_３－１２シクロアルキレン）の例として、シクロペンテニレン（例えば、４－シクロペンテン－１，３－イレン）、シクロヘキセニレン（例えば、２－シクロヘキセン－１，４－イレン、３－シクロヘキセン－１，２－イレン、２，５－シクロヘキサジエン－１，４－イレン）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0180】

カルバメート窒素保護基：用語「カルバメート窒素保護基」は、イミン結合中の窒素をマスクする部分に関し、当技術分野において周知である。当該基は、以下の：

【0181】

【化36】

（式中、Ｒ’１０は、上記Ｒで定義されたとおりである）
の構造である。多数の適当な基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９の５０３～５４９頁に記載されており、これは、その全体が本明細書に援用される。

【0182】

ヘミアミナール窒素保護基：用語「ヘミアミナール窒素保護基」は、以下の：

【0183】

【化37】

（式中、Ｒ’１０は、上記Ｒで定義されたとおりである）
の構造である。多数の適当な基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９の５０３～５４９頁に記載されており、これは、その全体が本明細書に援用される。
カルバメート窒素保護基及びヘミアミナール窒素保護基をあわせて「合成用窒素保護基」という場合がある。

【0184】

複合体
本開示は、リンカーユニットを介して抗体に連結されたＰＢＤ化合物を含む複合体を提供する。
一実施形態では、複合体は、スペーサー連結基に連結された抗体、トリガーに連結されたスペーサー、自己－非浸透性リンカーに連結されたトリガー、及びＰＢＤ化合物のＮ１０位置に連結された自己－非浸透性リンカーを含む。当該複合体は以下に例示される：

【0185】

【化38】

ここで、Ａｂは上記定義の抗体であり、ＰＢＤは本明細書に記載のピロロベンゾジアゼピン化合物（Ｄ）である。図は、本開示の特定の実施形態におけるＲ^Ｌ’、Ａ、Ｌ^１及びＬ^２に対応する部分を示す。Ｒ^Ｌ’は、Ｒ^Ｌ１’又はＲ^Ｌ２’のいずれかであってよい。ＤはＲ^Ｌ１’又はＲ^Ｌ２’が除去されたＤ^Ｌである。

【0186】

本開示は、被験体の好ましい部位にＰＢＤ化合物を提供するのに用いるのに適する。
当該複合体により、リンカーのいかなる部分も保持していない活性ＰＢＤ化合物が放出される。ＰＢＤ化合物の反応性に影響を及ぼすスタブは存在しない。

【0187】

リンカーは、共有結合を介して抗体をＰＢＤ薬物部分Ｄに連結させる。リンカーは、１以上の薬物部分（Ｄ）及び抗体ユニット（Ａｂ）を連結して抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）を形成するために用いることができる二官能性又は多官能性部分である。リンカー（Ｒ^Ｌ’）は、細胞外、すなわち細胞外で安定であってよく、又は酵素活性、加水分解、又は他の代謝条件によって切断されてよい。抗体－薬物複合体は、薬物部分及び抗体への連結についての反応性官能性があるリンカーを用いて都合よく調製することができる。システインチオール、又は抗体（Ａｂ）のアミン、例えばＮ末端又はリシン等のアミノ酸側鎖は、リンカー又はスペーサー試薬、ＰＢＤ薬物部分（Ｄ）又は薬物－リンカー試薬（ＤＬ、Ｄ－Ｒ^Ｌ）の官能基と連結を形成することができ、ここで、Ｒ^ＬはＲ^Ｌ１’又はＲ^Ｌ２’であってよい。

【0188】

ＡＤＣのリンカーは、好ましくは、ＡＤＣ分子の凝集を防止し、水性媒体中及び単量体状態でＡＤＣを自由に溶解し続ける。

【0189】

ＡＤＣのリンカーは、好ましくは、細胞外で安定である。細胞への輸送又は送達の前に、抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）は、好ましくは安定であり、完全であり、すなわち、抗体は薬物部分に連結したままである。このリンカーは、標的細胞外で安定であり、細胞内である効率的速度で切断されることができる。有効なリンカーは、（ｉ）抗体の特異的結合特性を維持し；（ｉｉ）複合体又は薬物部分の細胞内送達を可能にし；（ｉｉｉ）複合体がその標的部位に送達又は輸送されるまで、安定であり、すなわち切断されず；及び（ｉｖ）ＰＢＤ薬物部分の細胞毒性、細胞死滅効果又は細胞静止効果を維持する。上記ＡＤＣの安定性は、標準的な分析技術（例えば、質量分析法、ＨＰＬＣ、及び分離／分析技術ＬＣ／ＭＳ）により測定されることができる。

【0190】

上記抗体及び薬物部分の共有結合は、リンカーが２つの反応性官能基（すなわち、反応の意味において二価）があることを要する。ペプチド、核酸、薬物、毒素、抗体、ハプテン、及びレポーター基等の、２つ以上の機能的又は生物学的に活性な部分を付着させるのに有用な二価リンカー試薬が公知であり、方法はそれらの得られた複合体（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．（１９９６） Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ； Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２３４－２４２頁）を記載する。

【0191】

他の実施形態では、リンカーは、凝集、溶解度又は反応性を調節する基で置換されてよい。例えば、スルホネート置換基は、試薬の水溶性を高めることができ、そしてリンカー試薬と抗体又は薬物部分とのカップリング反応を促進するか、又はＡＤＣの調製に用いられる合成経路に依存して、Ａｂ－ＬとＤ^Ｌ又はＤ^Ｌ－ＬとＡｂとのカップリング反応を促進することができる。

【0192】

一実施形態では、Ｌ－Ｒ^Ｌ’は以下の基：

【0193】

【化39】

（式中、星印は、ＰＢＤへの連結点を示し、Ａｂは抗体であり、Ｌ^１は切断可能なリンカーであり、ＡはＬ^１を抗体に連結する連結基であり、Ｌ^２は共有結合であり、又は－ＯＣ（＝Ｏ）と共に自己非浸透性リンカーを形成する）
である。

【0194】

好ましくは、Ｌ^１は、酵素切断されうるため、切断用リンカーの活性化用のトリガーである。

【0195】

Ｌ^１及びＬ^２が存在する場合、それらの性質は、大きく異場合がある。当該基は、複合体が送達される部位の条件によって決定されることができる、切断特性に基づいて選択される。酵素の作用によって切断されるリンカーが好ましいが、ｐＨ（例えば、酸又は塩基不安定性）、温度、又は照射時（例えば、光不安定性）の変化によって切断されることができるリンカーを用いてよい。本開示では、また、還元又は酸化条件下で切断可能なリンカーであってよい。

【0196】

Ｌ^１は、アミノ酸が連続した配列を含んでよい。アミノ酸配列は、酵素切断のための標的基質であってよく、それにより、Ｎ１０位置からＬ－Ｒ^Ｌ’が放出されることができる。

【0197】

一実施形態では、Ｌ^１は、酵素の作用によって切断されてよい。一実施形態では、酵素はエステラーゼ又はペプチダーゼである。

【0198】

一実施形態では、Ｌ^２は存在し、－ＯＣ（＝Ｏ）と共に自己非浸透性リンカーを形成する。一実施形態では、Ｌ^２は、酵素活性の基質であり、それにより、Ｎ１０位置からＬ－Ｒ^Ｌ’が放出されることができる。

【0199】

一実施形態では、Ｌ^１は酵素の作用により切断可能であり、Ｌ^２が存在する場合、酵素はＬ^１とＬ^２の間の連結を切断する。

【0200】

Ｌ^１及びＬ^２は、存在する場合、以下の：
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、
－ＮＨＣ（＝Ｏ）－
－ＯＣ（＝Ｏ）－、
－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、
－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－
－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－及び
－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－
から選択される結合で接続されてよい。

【0201】

Ｌ^２に結合するＬ^１のアミノ基は、アミノ酸のＮ末端であってよく、又はアミノ酸側鎖のアミノ基、例えば、リジンアミノ酸側鎖に由来してよい。
Ｌ^２に結合するＬ^１のカルボキシル基は、アミノ酸のＣ末端であってよく、又はアミノ酸側鎖のカルボキシル基、例えば、グルタミン酸アミノ酸側鎖に由来してよい。
Ｌ^２に結合するＬ^１のヒドロキシル基は、アミノ酸側鎖のヒドロキシル基、例えば、セリンアミノ酸側鎖から誘導されることができる。

【0202】

用語「アミノ酸側鎖」は、（ｉ）アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリン等の天然に存在するアミノ酸；（ｉｉ）オルニチン及びシトルリン等の少量のアミノ酸；（ｉｉｉ）天然に存在するアミノ酸の非天然アミノ酸、β－アミノ酸、合成類似体及び誘導体；並びに（ｉｖ）全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、異性体濃縮、同位体標識（例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１５Ｎ）、保護形態、及びそれらのラセミ混合物中に見出されるそれらの基を含む。

【0203】

一実施形態では、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－及びＬ^２は共に以下の基：

【0204】

【化40】

（式中、星印はＮ１０位置への連結点を示し、波線はリンカーＬ^１への連結点を示し、Ｙは－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－であり、ｎは０から３である。フェニレン環は、場合によっては、本明細書に記載されているように、１、２又は３個の置換基で置換されてよい）
を形成する。
一実施形態では、フェニレン基は、場合によっては、ハロ、ＮＯ_２、Ｒ又はＯＲで置換されてよい。
一実施形態では、ＹはＮＨである。
一実施形態では、ｎは０又は１である。好ましくは、ｎは０である。

【0205】

ＹがＮＨであり、ｎが０である場合、自己－非移動性リンカーは、ｐ－アミノベンジルカルボニルリンカー（ＰＡＢＣ）という場合がある。
自己－非浸透性リンカーは、遠隔部位が活性化されると保護された化合物を放出させて、以下の：

【0206】

【化41】

（式中、Ｌ^＊はリンカーの残りの部分の活性型である）
ように進行する（ｎ＝０）。当該基には、保護される化合物から活性化部位を分離させる利点がある。上記のように、フェニレン基は、場合によっては、置換されてよい。

【0207】

本明細書に記載される一実施形態では、基Ｌ^＊は、本明細書に記載されるリンカーＬ^１であり、これはジペプチド基を含んでよい。

【0208】

他の実施形態では、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－及びＬ^２は共に、以下の：

【0209】

【化42】

（式中、星印、波線、Ｙ、及びｎは、上記で定義されたとおりである）
から選択される基を形成する。各フェニレン環は、本明細書に記載されるように、場合によっては、１、２又は３個の置換基で置換されてよい。一実施形態では、Ｙ置換基があるフェニレン環は、場合によっては、置換されてよく、Ｙ置換基がないフェニレン環は非置換である。一実施形態では、Ｙ置換基があるフェニレン環は非置換であり、Ｙ置換基がないフェニレン環は、場合によっては、置換されてよい。

【0210】

他の実施形態では、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－及びＬ^２は共に、以下の：

【0211】

【化43】

（式中、星印、波線、Ｙ、及びｎは上記で定義されたもの、ＥはＯ、Ｓ、又はＮＲ、ＤはＮ、ＣＨ、又はＣＲ、ＦはＮ、ＣＨ、又はＣＲである）
から選択される基を形成する。
一実施形態では、ＤはＮである。
一実施形態では、ＤはＣＨである。
一実施形態では、ＥはＯ又はＳである。
一実施形態では、ＦはＣＨである。
好ましい態様では、リンカーはカテプシン不安定リンカーである。

【0212】

一実施形態では、Ｌ^１はジペプチドを含み、ジペプチドを－ＮＨ－Ｘ_１－Ｘ_２－ＣＯ－として表す場合、－ＮＨ－及び－ＣＯは各々、アミノ酸基Ｘ_１及びＸ_２のＮ－末端及びＣ－末端を表す。ジペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸のいかなる組合せであってよい。リンカーがカテプシン不安定リンカーである場合、ジペプチドは、カテプシン媒介切断のための作用部位であってよい。
さらに、カルボキシル又はアミノ側鎖官能基、例えば、各々Ｇｌｕ及びＬｙｓがあるアミノ酸基について、ＣＯ及びＮＨは、その側鎖官能基を表してよい。

【0213】

一実施形態では、ジペプチド－ＮＨ－Ｘ_１－Ｘ_２－ＣＯ－における基－Ｘ_１－Ｘ_２－は、以下の：
－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－、
－Ｖａｌ－Ａｌａ－、
－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－、
－Ａｌａ－Ｌｙｓ－
－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－、
－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－、
－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－、
－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－、
－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－、及び
－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－
（式中、Ｃｉｔはシトルリンである）
から選択される。

【0214】

好ましくは、ジペプチド－ＮＨ－Ｘ_１－Ｘ_２－ＣＯ－における基－Ｘ_１－Ｘ_２－は、以下の：
－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－、
－Ｖａｌ－Ａｌａ－、
－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－、
－Ａｌａ－Ｌｙｓ－
－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－
から選択される。

【0215】

最も好ましくは、ジペプチド－ＮＨ－Ｘ_１－Ｘ_２－ＣＯ－における基－Ｘ_１－Ｘ_２－は、－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－、－Ｖａｌ－Ａｌａ－又は－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－である。

【0216】

他のジペプチドの組み合わせは、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１３，８５５－８６９に記載されているものを含めて、用いることができる。

【0217】

一実施形態では、アミノ酸側鎖は、必要に応じて誘導体化される。例えば、アミノ酸側鎖のアミノ基又はカルボキシ基を誘導体化することができる。
一実施形態では、リシン等の側鎖アミノ酸のアミノ基ＮＨ_２は、ＮＨＲ及びＮＲＲ’からなる群から選択される誘導体化された形態である。
一実施形態では、側鎖アミノ酸、例えばアスパラギン酸のカルボキシ基ＣＯＯＨは、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ及びＣＯＮＲＲ’からなる群から選択される誘導体化形態である。

【0218】

一実施形態では、アミノ酸側鎖は、必要に応じて化学的に保護される。側鎖保護基は、基Ｒ^Ｌに関して後述するような基であってよい。本発明者らは、保護されたアミノ酸配列が酵素により切断可能であることを立証した。例えば、Ｂｏｃ側鎖で保護されたＬｙｓ残基を含むジペプチド配列がカテプシンにより切断可能であることが確立されている。

【0219】

アミノ酸の側鎖の保護基は当該分野で周知であり、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍカタログに記載されている。追加の保護基戦略は、有機合成、Greene及びWutsの保護基に記載されている。
反応性側鎖機能があるアミノ酸について考えられる側鎖保護基は以下の：
Ａｒｇ：Ｚ，Ｍｔｒ，Ｔｏｓ；
アスタン：Ｔｒｔ，Ｘａｎ；
Ａｓｐ：Ｂｚｌ，ｔ－Ｂｕ；
Ｃｙｓ：Ａｃｍ，Ｂｚｌ，Ｂｚｌ－ＯＭｅ，Ｂｚｌ－Ｍｅ，Ｔｒｔ；
Ｇｌｕ：Ｂｚｌ、ｔ－Ｂｕ；
Ｇｌｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ；
Ｈｉｓ：Ｂｏｃ，Ｄｎｐ，Ｔｏｓ，Ｔｒｔ；
Ｌｙｓ：Ｂｏｃ，Ｚ－Ｃｌ，Ｆｍｏｃ，Ｚ，Ａｌｌｏｃ；
Ｓｅｒ：Ｂｚｌ，ＴＢＤＭＳ，ＴＢＤＰＳ；
Ｔｈｒ：Ｂｚ；
Ｔｒｐ：Ｂｏｃ；
Ｔｙｒ：Ｂｚｌ，Ｚ，Ｚ－Ｂｒ．
とおりである。
一実施形態では、側鎖保護は、存在する場合、キャッピング基として、又はその一部として提供される基に直交するように選択される。従って、側鎖保護基を除去しても、キャッピング基、又はキャッピング基の一部であるいかなる保護基官能性は除去されない。

【0220】

本開示の他の実施形態では、選択されるアミノ酸には、反応性側鎖機能がない。例えば、アミノ酸は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、及びＶａｌから選択されることができる。
一実施形態では、ジペプチドは、自己－非移動性リンカーと併用される。自己－非移動性リンカーは－Ｘ_２－に連結されることができる。

【0221】

自己－非移動性リンカーが存在する場合、－Ｘ_２－は自己－非移動性リンカーに直接連結される。好ましくは、基－Ｘ_２－ＣＯはＹに結合しており、ＹはＮＨであり、それによって基－Ｘ_２－ＣＯ－ＮＨ－を形成する。

【0222】

－ＮＨ－Ｘ_１－はＡに直接接続されており、Ａは－ＣＯにより－Ｘ_１－のアミド結合を形成する官能基を含んでよい。

【0223】

一実施形態では、Ｌ^１及びＬ^２は、－ＯＣ（＝Ｏ）と共にＮＨ－Ｘ_１－Ｘ_２－ＣＯ－ＰＡＢＣ－基を含む。ＰＡＢＣ基はＮ１０位置に直接接続される。好ましくは、自己－非浸透性リンカー及びジペプチドはともに以下の－ＮＨ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－ＣＯ－ＮＨ－ＰＡＢＣ－基：

【0224】

【化44】

（式中、（式中、星印はＮ１０位置への連結点を示し、波線はリンカーＬ^１の残りの部分への連結点又はＡへの連結点を示す）
を形成する。好ましくは、波線はＡへの連結点を示す。Ｌｙｓアミノ酸の側鎖は、例えば、上記のように、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、又はＡｌｌｏｃで保護されることができる。

【0225】

あるいは、自己－非浸透性リンカー及びジペプチドはともに、以下の－ＮＨ－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＣＯ－ＮＨ－ＰＡＢＣ－基：

【0226】

【化45】

（式中、（式中、星印及び波線は、上記で定義されたとおりである）
を形成する。

【0227】

あるいは、自己－非浸透性リンカー及びジペプチドはともに、以下の－ＮＨ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＣＯ－ＮＨ－ＰＡＢＣ－基：

【0228】

【化46】

（式中、星印及び波線は、上記で定義されたとおりである）
を形成する。

【0229】

一実施形態では、Ａは共有結合である。したがって、Ｌ^１と抗体は直接連結されている。例えば、Ｌ^１が連続するアミノ酸配列を含む場合、配列のＮ－末端は抗体に直接連結してよい。
つまり、Ａが共有結合である場合、抗体とＬ^１との間の連結は、以下の：
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、
－ＮＨＣ（＝Ｏ）－
－ＯＣ（＝Ｏ）－、
－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、
－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－
－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－
－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）－
－Ｓ－，
－Ｓ－Ｓ－、
－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－、
＝Ｎ－ＮＨ－
から選択されることができる。

【0230】

抗体に結合するＬ^１のアミノ基は、アミノ酸のＮ末端であってよく、又はアミノ酸側鎖のアミノ基、例えばリジンアミノ酸側鎖に由来してよい。
抗体に結合するＬ^１のカルボキシル基は、アミノ酸のＣ末端であってよく、又はアミノ酸側鎖のカルボキシル基、例えばグルタミン酸アミノ酸側鎖に由来してよい。
抗体に結合するＬ^１のヒドロキシル基は、アミノ酸側鎖のヒドロキシル基、例えば、セリンアミノ酸側鎖から誘導されることができる。
抗体に結合するＬ^１のチオール基は、アミノ酸側鎖のチオール基、例えば、セリンアミノ酸側鎖から誘導されることができる。
Ｌ^１のアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基及びチオール基に関する上記記載は、抗体にも適用される。

【0231】

一実施形態では、Ｌ^２は－ＯＣ（＝Ｏ）とともに以下の：

【0232】

【化47】

（式中、星印はＮ１０位置への連結点を示し、波線はＬ^１への連結点を示し、ｎは０～３であり、Ｙは共有結合又は官能基であり、Ｅは、例えば酵素作用又は光による活性化基であり、それによって、自己非浸透性ユニットを生成する）
のように表される。フェニレン環は、本明細書に記載されているように、場合によっては、１、２又は３個の置換基でさらに置換されてよい。一実施形態では、フェニレン基は、場合によっては、ハロ、ＮＯ_２、Ｒ又はＯＲでさらに置換される。好ましくは、ｎは０又は１であり、最も好ましくは０である。
Ｅは、基が、例えば、光又は酵素の作用によって、活性化に対して感受性であるように選択される。Ｅは－ＮＯ_２又はグルコロン酸であってよい。前者はニトロレダクターゼの作用を受けやすく、後者はβグルコロニダーゼの作用を受けやすい。
この実施形態では、自己－非浸透性リンカーは、遠隔部位が活性化されると保護された化合物を放出させて、以下の：

【0233】

【化48】

（式中、星印はＮ１０位置への連結点を示し、Ｅ＊はＥの活性型を示し、Ｙは上記の通りである）
ように進行する（ｎ＝０）。当該基には、保護される化合物から活性化部位を分離させるという利点がある。上記のように、フェニレン基は、場合によっては、さらに置換されてよい。
基ＹはＬ^１との共有結合であってよい。
基Ｙは、以下の：
－Ｃ（＝Ｏ）－
－ＮＨ－
－Ｏ－
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、
－ＮＨＣ（＝Ｏ）－
－ＯＣ（＝Ｏ）－、
－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、
－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－
－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－
－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－
－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）－及び、
－Ｓ－
から選択される官能基であってよい。

【0234】

Ｌ^１がジペプチドである場合、Ｙは－ＮＨ－又は－Ｃ（＝Ｏ）－であることが好ましく、それによってＬ^１とＹの間にアミド結合を形成する。
他の実施形態では、Ａはスペーサー基である。したがって、Ｌ^１と抗体は間接的に連結している。
Ｌ^１とＡは、以下の：
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、
－ＮＨＣ（＝Ｏ）－
－ＯＣ（＝Ｏ）－、
－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、
－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－
－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－及び
－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－
から選択される結合で接続されてよい。

【0235】

一実施形態では、基Ａは以下の：

【0236】

【化49】

（式中、星印はＬ^１への連結点を示し、波線は抗体への連結点を示し、ｎは０～６である）
で表される。一実施形態では、ｎは５である。

【0237】

一実施形態では、基Ａは以下の：

【0238】

【化50】

（式中、星印はＬ^１への連結点を示し、波線は抗体への連結点を示し、ｎは０～６である）
で表される。一実施形態では、ｎは５である。
一実施形態では、Ａ群は以下の通りである：
一実施形態では、基Ａは以下の：

【0239】

【化51】

（式中、星印はＬ^１への連結点を示し、波線は抗体への連結点を示し、ｎは０又は１、ｍは０から３０である）
で表される。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０～１０、１～８、好ましくは４～８、最も好ましくは４又は８である。他の実施形態では、ｍは１０～３０、好ましくは２０～３０である。あるいは、ｍは０～５０である。この実施形態では、ｍは好ましくは１０～４０であり、ｎは１である。

【0240】

一実施形態では、基Ａは以下の：

【0241】

【化52】

（式中、星印はＬ^１への連結点を示し、波線は抗体への連結点を示し、ｎは０又は１、ｍは０から３０である）
で表される。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０～１０、１～８、好ましくは４～８、最も好ましくは４又は８である。他の実施形態では、ｍは１０～３０、好ましくは２０～３０である。あるいは、ｍは０～５０である。この実施形態では、ｍは好ましくは１０～４０であり、ｎは１である。

【0242】

一実施形態では、抗体とＡとの間の連結は、抗体のチオール残基及びＡのマレイミド基を介する。
一実施形態では、抗体とＡとの間の接続は、以下の：

【0243】

【化53】

（式中、星印は、Ａの残りの部分への連結点を示し、波線は、抗体の残りの部分への連結点を示す）
ように表される。この態様では、Ｓ原子は、通常、抗体に由来する。

【0244】

上記実施形態の各々において、マレイミド由来の基の代わりに以下の：

【0245】

【化54】

（式中、波線は、上記同様抗体への連結点を示し、星印は、基Ａの残りの部分への結合を示す）
に示す他の官能基を用いることができる。

【0246】

一実施形態では、マレイミド由来の基を以下の基：

【0247】

【化55】

（式中、波線は抗体への連結点を示し、星印は基Ａの残りの部分への結合を示す）
で置換する。

【0248】

一実施形態では、マレイミド由来の基は、場合によっては、抗体とともに選択される、以下の基：
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、
－ＮＨＣ（＝Ｏ）－
－ＯＣ（＝Ｏ）－、
－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、
－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－
－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－
－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－
－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）－
－Ｓ－，
－Ｓ－Ｓ－、
－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－
－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２－、
＝Ｎ－ＮＨ－、及び
－ＮＨ－Ｎ＝
で置換される。

【0249】

一実施形態では、マレイミド由来の基は、場合によっては、抗体とともに選択される、以下の基：

【0250】

【化56】

（式中、波線は抗体への連結点又は基Ａの残りの部分への連結点を示し、星印は抗体への連結点又は基Ａの残りの部分への連結点のもう一方を示す）
で置換される。
Ｌ^１を抗体に接続するのに適した他の基は、国際公開第２００５／０８２０２３号パンフレットに記載される。

【0251】

一実施形態では、連結基Ａは存在し、トリガーＬ^１は存在し、自己免疫性リンカーＬ^２は存在しない。つまり、Ｌ^１と薬物ユニットは、連結を介して直接接続される。同様に、この実施形態では、Ｌ^２は連結体である。このことは、ＤＬが式ＩＩの場合に特に当てはまる。
Ｌ^１とＤは、以下の：
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ＜、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、
－ＮＨＣ（＝Ｏ）－
－ＯＣ（＝Ｏ）－、
－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、
－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－
－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ＜、及び
－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ＜、
（式中、Ｎ＜又はＯａｒｅ部分はＤの部分である）
から選択された連結体によって連結されることができる。

【0252】

一実施形態では、Ｌ^１及びＤは、好ましくは、以下の：
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ＜、
－ＮＨＣ（＝Ｏ）－
から選択された連結体によって連結されることができる。

【0253】

一実施形態では、Ｌ^１はジペプチドを含み、ジペプチドの一端はＤに結合している。上記のように、ジペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸のいかなる組み合わせであってよい。ある実施形態では、ジペプチドは、天然アミノ酸を含む。リンカーがカテプシン不安定リンカーである場合、ジペプチドはカテプシン媒介切断用の作用部位である。ジペプチドはつまりカテプシンの認識部位である。

【0254】

一実施形態では、ジペプチド－ＮＨ－Ｘ_１－Ｘ_２－ＣＯ－における基－Ｘ_１－Ｘ_２－は、以下の：
－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－、
－Ｖａｌ－Ａｌａ－、
－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－、
－Ａｌａ－Ｌｙｓ－
－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－、
－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－、
－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－、
－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－、
－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－、及び
－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－
から選択される。当該ジペプチド中、－ＮＨ－はＸ_１のアミノ基、ＣＯはＸ_２のカルボニル基である。

【0255】

好ましくは、ジペプチド－ＮＨ－Ｘ_１－Ｘ_２－ＣＯ－における基－Ｘ_１－Ｘ_２－は、以下の：
－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－、
－Ｖａｌ－Ａｌａ－、
－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－、
－Ａｌａ－Ｌｙｓ－
－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－
から選択される。

【0256】

最も好ましくは、ジペプチド－ＮＨ－Ｘ_１－Ｘ_２－ＣＯ－における基－Ｘ_１－Ｘ_２－は、－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－、－Ｖａｌ－Ａｌａ－又は－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－である。

【0257】

目的の他のジペプチドの組み合わせには、以下の：
－Gly－Gly－
－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－、及び
－Ｖａｌ－Ｇｌｕ－
があげられる。
上記のものを含む他のジペプチドの組み合わせを用いることができる。

【0258】

一実施形態では、Ｌ^１－Ｄは以下の：

【0259】

【化57】

（式中、－ＮＨ－Ｘ_１－Ｘ_２－ＣＯ－はジペプチド、－Ｎ＜は薬物単位の一部、星印は薬物単位の残りの部分への連結点、波線はＬ^１の残りの部分への連結点又はＡへの連結点を示す）
の通りである。

【0260】

一実施形態では、ジペプチドはバリン－アラニンであり、Ｌ^１－Ｄは以下の：

【0261】

【化58】

（式中、星印、－Ｎ＜、及び波線は、上で定義したとおりである）
の通りである。

【0262】

一実施形態では、ジペプチドはフェニルアルニン－リシンであり、Ｌ^１－Ｄは以下の：

【0263】

【化59】

（式中、星印、－Ｎ＜、及び波線は、上で定義したとおりである）
の通りである。
一実施形態では、ジペプチドはバリン－シトルリンである。

【0264】

一実施形態では、群Ａ－Ｌ^１は以下の：

【0265】

【化60】

（式中、星印はＬ^２又はＤへの連結点を示し、波線はリガンドユニットへの連結点を示し、ｎは０～６である）
の通りである。一実施形態では、ｎは５である。

【0266】

一実施形態では、群Ａ－Ｌ^１は以下の：

【0267】

【化61】

（式中、星印はＬ^２又はＤへの連結点を示し、波線はリガンドユニットへの連結点を示し、ｎは０～６である）
の通りである。一実施形態では、ｎは５である。

【0268】

一実施形態では、群Ａ－Ｌ^１は以下の：

【0269】

【化62】

（式中、星印は、Ｌ^２又はＤへの連結点を示し、波線は、リガンドユニットへの連結点を示し、ｎは、０又は１であり、ｍは、０から３０である）
の通りである。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０～１０、１～８、好ましくは４～８、最も好ましくは４又は８である。

【0270】

一実施形態では、群Ａ－Ｌ^１は以下の：

【0271】

【化63】

（式中、星印は、Ｌ^２又はＤへの連結点を示し、波線は、リガンドユニットへの連結点を示し、ｎは、０又は１であり、ｍは、０から３０である）
の通りである。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０～１０、１～７、好ましくは３～７、最も好ましくは３又は７である。

【0272】

一実施形態では、群Ａ－Ｌ^１は以下の：

【0273】

【化64】

（式中、星印はＬ^２又はＤへの連結点を示し、波線はリガンドユニットへの連結点を示し、ｎは０～６である）
の通りである。一実施形態では、ｎは５である。

【0274】

一実施形態では、群Ａ－Ｌ^１は以下の：

【0275】

【化65】

（式中、星印はＬ^２又はＤへの連結点を示し、波線はリガンドユニットへの連結点を示し、ｎは０～６である）
の通りである。一実施形態では、ｎは５である。
一実施形態では、グループＡ～Ｌ^１は以下の通りである：
一実施形態では、群Ａ－Ｌ^１は以下の：

【0276】

【化66】

（式中、星印は、Ｌ^２又はＤへの連結点を示し、波線は、リガンドユニットへの連結点を示し、ｎは、０又は１であり、ｍは、０から３０である）
の通りである。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０～１０、１～８、好ましくは４～８、最も好ましくは４又は８である。

【0277】

一実施形態では、群Ａ－Ｌ^１は以下の：

【0278】

【化67】

（式中、星印は、Ｌ^２又はＤへの連結点を示し、波線は、リガンドユニットへの連結点を示し、ｎは、０又は１であり、ｍは、０から３０である）
の通りである。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０～１０、１～８、好ましくは４～８、最も好ましくは４又は８である。

【0279】

一実施形態では、群Ａ－Ｌ^１は以下の：

【0280】

【化68】

（式中、星印は、Ｌ^２又はＤへの連結点を示し、Ｓは、リガンドユニットの硫黄基であり、波線は、リガンドユニットの残りの部分への連結点を示し、ｎは、０～６である）
の通りである。一実施形態では、ｎは５である。

【0281】

一実施形態では、群Ａ－Ｌ^１は以下の：

【0282】

【化69】

（式中、星印は、Ｌ^２又はＤへの連結点を示し、Ｓは、リガンドユニットの硫黄基であり、波線は、リガンドユニットの残りの部分への連結点を示し、ｎは、０～６である）
の通りである。一実施形態では、ｎは５である。

【0283】

一実施形態では、群Ａ^１－Ｌ^１群は以下の：

【0284】

【化70】

（式中、星印は、Ｌ^２又はＤへの連結点を示し、Ｓは、リガンドユニットの硫黄基であり、波線は、リガンドユニットの残りの部分への連結点を示し、ｎは、０又は１であり、ｍは、０～３０である）
の通りである。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０～１０、１～８、好ましくは４～８、最も好ましくは４又は８である。

【0285】

一実施形態では、群Ａ^１－Ｌ^１群は以下の：

【0286】

【化71】

（式中、星印は、Ｌ^２又はＤへの連結点を示し、波線は、リガンドユニットへの連結点を示し、ｎは、０又は１であり、ｍは、０から３０である）
の通りである。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０～１０、１～７、好ましくは４～８、最も好ましくは４又は８である。

【0287】

一実施形態では、群Ａ^１－Ｌ^１群は以下の：

【0288】

【化72】

（式中、星印は、Ｌ^２又はＤへの連結点を示し、波線は、リガンドユニットの残りの部分への連結点を示し、ｎは、０～６である）
の通りである。一実施形態では、ｎは５である。

【0289】

一実施形態では、群Ａ^１－Ｌ^１群は以下の：

【0290】

【化73】

（式中、星印は、Ｌ^２又はＤへの連結点を示し、波線は、リガンドユニットの残りの部分への連結点を示し、ｎは、０～６である）
の通りである。ここで、。一実施形態では、ｎは５である。

【0291】

一実施形態では、群Ａ^１－Ｌ^１群は以下の：

【0292】

【化74】

（式中、星印は、Ｌ^２又はＤへの連結点を示し、波線は、リガンドユニットの残りの部分への連結点を示し、ｎは、０又は１であり、ｍは、０から３０である）
の通りである。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０～１０、１～８、好ましくは４～８、最も好ましくは４又は８である。

【0293】

一実施形態では、群Ａ^１－Ｌ^１群は以下の：

【0294】

【化75】

（式中、星印は、Ｌ^２又はＤへの連結点を示し、波線は、リガンドユニットの残りの部分への連結点を示し、ｎは、０又は１であり、ｍは、０から３０である）
の通りである。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０～１０、１～８、好ましくは４～８、最も好ましくは４又は８である。

【0295】

基Ｒ^Ｌ’は、グループＲ^Ｌから導出される。基ＲＬは、ＲＬの官能基への抗体の連結により群Ｒ^Ｌ’に変換されることができる。Ｒ^ＬをＲ^Ｌ’に変換するために、他の工程が行われてよい。当該工程が存在する場合、保護基の除去、又は適当な官能基の設置を含んでよい。

【0296】

Ｒ^Ｌ
リンカーは、１以上のアミノ酸ユニットを含むプロテアーゼ切断可能なペプチド部分を含むことができる。ペプチドリンカー試薬は、ｔ－ＢＯＣ化学（Ｇｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ “Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｉｄ－ｐｈａｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” ｉｎ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ， １９８８，ｐｐ．１９９－２１８）及びＦｍｏｃ／ＨＢＴＵ化学（Ｆｉｅｌｄｓ，Ｇ．ａｎｄ Ｎｏｂｌｅ，Ｒ．（１９９０）“Ｓｏｌｉｄ ｐｈａｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｕｓｉｎｇ ９－ｆｌｕｏｒｏｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３５：１６１－２１４）等の、ペプチド化学の分野で周知の固相又は液相合成法（Ｅ．Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ａｎｄ Ｋ．Ｌueｂｋｅ，Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐｐ ７６－１３６（１９６５）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）によって、Ｒａｉｎｉｎ Ｓｙｍｐｈｏｎｙ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ）やＭｏｄｅｌ ４３３（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）等の自動合成機を用いて調製することができる。

【0297】

例示的なアミノ酸リンカーとしては、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド又はペンタペプチドがあげられる。例示的なジペプチドとしては、バリン－シトルリン（ｖｃ又はｖａｌ－ｃｉｔ）、アラニン－フェニルアラニン（ａｆ又はａｌａ－ｐｈｅ）があげられる。例示的なトリペプチドとしては、グリシン－バリン－シトルリン（ｇｌｙ－ｖａｌ－ｃｉｔ）及びグリシン－グリシン－グリシン（ｇｌｙ－ｇｌｙ－ｇｌｙ）があげられる。アミノ酸リンカー成分を含むアミノ酸残基には、天然に存在するもの、並びに少量のアミノ酸及び天然に存在しないアミノ酸類似体、例えばシトルリンが含まれる。アミノ酸リンカー成分は、特定の酵素、例えば、腫瘍関連プロテアーゼ、カテプシンＢ、Ｃ及びＤ、又はプラスミンプロテアーゼによる酵素切断に対してそれらの選択性において設計及び最適化することができる。

【0298】

アミノ酸側鎖には、天然に存在するもの、並びに少量のアミノ酸及び非天然アミノ酸類似体、例えばシトルリンが含まれる。アミノ酸側鎖としては、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ベンジル、ｐ－ヒドロキシベンジル、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯＨ_２、－ＣＨ_２ＣＯＯＨ_２、－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－（ＣＨ_２）_３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＨ_２、－（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＨＨＯ、－（ＣＨ_２）_４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_４ＮＨＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_４ＮＨＣＨ、－（ＣＨ_２）_４ＮＨＣＯＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_４ＮＨＣＯＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_４ＮＨＣＯＮＨ_２、－（ＣＨ_２）ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＮＨ_２、２－ピリジルメチルがあげられる。－、３－ピリジルメチル－、４－ピリジルメチル－、フェニル、シクロヘキシル、及び以下の：

【0299】

【化76】

構造があげられる。アミノ酸側鎖が水素（グリシン）以外のものを含む場合、アミノ酸側鎖が結合している炭素原子はキラルである。アミノ酸側鎖が結合している炭素原子は、それぞれ独立に（Ｓ）又は（Ｒ）配置、あるいはラセミ混合物である。従って、薬物－リンカー試薬は、エナンチオマー的に純粋、ラセミ体、又はジアステレオマーであってよい。

【0300】

例示的実施形態では、アミノ酸側鎖は、アラニン、２－アミノ－２－シクロヘキシル酢酸、２－アミノ－２－フェニル酢酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルロイシン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、γ－アミノ酪酸、α，α－ジメチルγ－アミノ酪酸、β，β－ジメチルγ－アミノ酪酸、オルニチン、及びシトルリン（Ｃｉｔ）を含む天然及び非天然アミノ酸の側鎖から選択される。

【0301】

パラ－アミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）自己非浸透性スペーサーがある抗体への連結用のリンカー－ＰＢＤ薬物部分中間体を構築するのに有用な例示的バリン－シトルリン（ｖａｌ－ｃｉｔ又はｖｃ）ジペプチドリンカー試薬は、以下の構造：

【0302】

【化77】

（式中、ＱはＣ_１～Ｃ_８アルキル、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_８アルキル）、－ハロゲン、－ＮＯ_２又は－ＣＮであり、ｍは０～４の範囲の整数である）
を備える。

【0303】

ｐ－アミノベンジル基がある例示的なｐｈｅ－ｌｙｓ（Ｍｔｒ）ジペプチドリンカー試薬は、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ，ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８：５２５７－６０に従って調製することができ、以下の構造：

【0304】

【化78】

（式中、Ｍｔｒはモノ－４－メトキシトリチルであり、ＱはＣ_１～Ｃ_８アルキル、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_８アルキル）、－ハロゲン、－ＮＯ_２又は－ＣＮであり、ｍは０～４の範囲の整数である）
を備える。

【0305】

「自己－非移動性リンカー」ＰＡＢ（ｐａｒａ－アミノベンジルオキシカルボニル）は、抗体薬物複合体中の抗体に薬物部分を結合する（Ｃａｒｌ ｅｔ ａｌ（１９８１）Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２４：４７９－４８０；Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ ｅｔ ａｌ（１９８３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６：６３８－６４４；以下の米国特許第６２１４３４５号；米国特許出願公開第２００３０１３０１８９号；米国特許出願公開第２００３００９６７４３号；米国特許第６７５９５０９号；米国特許出願公開第２００４００５２７９３号；米国特許第６２１８５１９号；米国特許第６８３５８０７号；米国特許第６２６８４８８号；国際公開第９８／１３０５９号パンフレット；米国特許第６６７７４３５号米国特許第５６２１００２号；米国特許出願公開第２００４０１２１９４０号；国際公開第２００４／０３２８２８号パンフレット）．ＰＡＢ以外の自己非浸透性スペーサーの他の例としては、これらに限定されないが、以下の：（ｉ）２－アミノイミダゾール－５－メタノール誘導体等のＰＡＢ基と電子的に類似する芳香族化合物（Ｈａｙ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：２２３７）、チアゾール（米国特許第７３７５０７８号）、複数の細長いＰＡＢ単位（ｄｅ Ｇｒｏｏｔ ｅｔ ａｌ（２００１）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６：８８１５－８８３０）。；及びオルト又はパラアミノベンジルアセタール；並びに（ｉｉ）ホモログ化スチリルＰＡＢ類似体（米国特許第７２２３８３７号）があげられる。置換及び非置換の４－アミノ酪酸アミド（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ（１９９５）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２：２２３）、適当に置換されたビシクロ［２．２．１］及びビシクロ［２．２．２］環系（Ｓｔｏｒｍ ｅｔ ａｌ（１９７２）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４：５８１５）及び２－アミノフェニルプロピオン酸アミド（Ａｍｓｂｅｒｒｙ，ｅｔ ａｌ（１９９０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：５８６７）等の、アミド結合加水分解によって環化するスペーサーを用いることができる。グリシンで置換されたアミン含有薬物の除去（Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ ｅｔ ａｌ（１９８４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７：１４４７）はまた、ＡＤＣにおいて有用な自己非移動性スペーサーの例である。

【0306】

一実施形態では、バリン－シトルリンジペプチドＰＡＢアナログ試薬には、２，６ジメチルフェニル基があり、以下の構造：

【0307】

【化79】

を備える。

【0308】

本開示の抗体薬物複合体に有用なリンカー試薬には、限定はしないが、ＢＭＰＥO、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ－ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、及びスルホ－ＳＭＰＢ、並びにＳＶＳＢ（スクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）ベンゾエート）、かつ、ビス－マレイミド試薬： ＤＴＭＥ、ＢＭＢ、ＢＭＤＢ、ＢＭＨ、ＢＭＯＥ、１，８－ビス－マレイミドジエチレングリコール（ＢＭ（ＰＥＯ）_２）、及び１，１１－ビス－マレイミドトリエチレングリコール（ＢＭ（ＰＥＯ）_３）があげられ、これらは、Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ、及び他の試薬供給者から市販されている。ビス－マレイミド試薬により、逐次的又は同時の様式で、チオール含有薬物部分、標識、又はリンカー中間体への、抗体のシステイン残基の遊離チオール基を連結することができる。抗体、ＰＢＤ薬物部分、又はリンカー中間体のチオール基と反応性であるマレイミド以外の他の官能基は、ヨードアセトアミド、ブロモアセトアミド、ビニルピリジン、ジスルフィド、ピリジルジスルフィド、イソシアネート、及びイソチオシアネートがあげられる。

【0309】

【化80】

リンカー試薬の他の実施形態は、Ｎ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジルチオ）ペンタン酸塩（ＳＰＰ）、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオン酸塩（ＳＰＤＰ、Ｃａｒｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９７８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１７３：７２３－７３７）、スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（塩酸ジメチルアジイミデート等）、活性エステル（ジスクシンイミジルスベラート等）、アルデヒド類（グルタルアルデヒド等）、ビスアジド化合物（ビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン等）、ビスジアゾニウム誘導体（ビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）エチレンジアミン等）、ジイソシアネート（トルエン２，６－ジイソシアネート等）、及びビス活性フッ素化合物（１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン等）等がある。

【0310】

また、有用なリンカー試薬は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）などの市販品を利用するか、Ｔｏｋｉ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：１８６６－１８７２；米国特許第６２１４３４５号；国際公開第０２／０８８１７２号；米国特許第２００３１３０１８９号；米国特許第２００３０９６７４３号；国際公開第０３／０２６５７７号；国際公開第０３／０４３５８３号；及び国際公開第０４／０３２８２８号に記載されている手順に従って合成することができる。

【0311】

リンカーは、枝分かれした多機能リンカー部分を介して２つ以上の薬剤部分を抗体に共有結合させるための樹状突起型リンカーであってよい（米国特許出願公開第２００６／１１６４２２号及び同２００５／２７１６１５号；ｄｅ Ｇｒｏｏｔ ｅｔ ａｌ（２００３）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４２：４４９０－４４９４；Ａｍｉｒ ｅｔ ａｌ（２００３）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４２：４４９４－４４９９；Ｓｈａｍｉｓ ｅｔ ａｌ（２００４）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２６：１７２６－１７３１；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：２２１３－２２１５；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １１：１７６１－１７６８；Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ４３：１９８７－１９９０）。樹状型治療的目的リンカーは、抗体に対する薬物のモル比、すなわち充填率を高めることができ、これはＡＤＣの効力に関連する。このように、抗体に反応性システインチオール基が１つしかない場合、樹状又は分岐したリンカーを介して多数の薬物部位を結合させることができる。

【0312】

樹状型リンカーの１つの例示的実施形態は、以下の：

【0313】

【化81】

（式中、星印は、ＰＢＤ部分のＮ１０位置への連結点を示す）
構造を備える。

Ｒ^Cキャッピング基
本開示の第１の態様の複合体は、Ｎ１０位置にキャッピング基Ｒ^Ｃがあってよい。化合物Ｅはキャッピング基Ｒ^Ｃがあってよい。
一実施形態では、複合体が二量体であり、各単量体が式（Ａ）で示される場合、単量体ユニットの１つにおける基Ｒ^１０は、キャッピング基Ｒ^Ｃであるか、又は基Ｒ^１０である。
一実施形態では、複合体が二量体であり、各単量体が式（Ａ）で示される場合、単量体ユニットの１つにおける基Ｒ^１０はキャッピング基Ｒ^Ｃである。
一実施形態では、化合物Ｅが二量体であり、各単量体が式（Ｅ）で表される場合、単量体ユニットの１つにおけるＲ^Ｌ群は、キャッピング基Ｒ^Ｃであるか、又は抗体と結合するためのリンカーである。
一実施形態では、化合物Ｅが二量体であり、各単量体が式（Ｅ）で表される場合、単量体ユニットの１つにおける基Ｒ^Ｌはキャッピング基Ｒ^Ｃである。

【0314】

基Ｒ^Ｃは、ＰＢＤ部分のＮ１０位置から除去することができるが、Ｎ１０－Ｃ１１イミン結合、カルビノールアミン、置換されたカルビノールアミン（式中、ＱＲ^１１はＯＳＯ_３Ｍ、重亜硫酸付加物、チオカルビノアミン、置換されたチオカルビノアミン、又は置換されたカルビナラミンである）は残存する。

【0315】

一実施形態では、Ｒ^Ｃは、Ｎ１０－Ｃ１１イミン結合、カルビノールアミン、置換カビノールアミン、又は、ＱＲ^１１がＯＳＯ_３Ｍである場合には、重亜硫酸付加物を残存させるために除去される保護基であってよい。一実施形態では、Ｒ^Ｃは、Ｎ１０－Ｃ１１イミン結合を残存させるために除去されてよい保護基である。
基Ｒ^Ｃは、例えば、Ｎ１０－Ｃ１１イミン結合、カルビノールアミン等を生成するために、基Ｒ^１０を除去するのに必要な条件と同じ条件下で除去できることを意図した。キャッピング基は、Ｎ１０位置で意図した官能基に対する保護基として作用する。キャッピング基は、抗体に対して反応性でないことが意図される。たとえば、Ｒ^ＣはＲ^Ｌと同じでない。

【0316】

キャッピング基がある化合物は、イミン単量体がある二量体の合成の中間体として用いることができる。あるいは、キャッピング基がある化合物を複合体として用いることができ、ここで、キャッピング基を標的位置で除去して、イミン、カルビノールアミン、置換カビノールアミン等を得る。従って、この実施形態では、キャッピング基は、本発明者らの以前の出願国際公開第００／１２５０７号パンフレットに定義されているように、治療的に除去できる窒素保護基という場合がある。

【0317】

一実施形態では、基Ｒ^Ｃは、基Ｒ^１０のリンカーＲ^Ｌを切断する条件下で除去できる。従って、一実施形態では、キャッピング基は、酵素の作用によって切断できる。
他の実施形態では、キャッピング基は、リンカーＲ^Ｌの抗体への結合の前に除去できる。この実施形態では、キャッピング基は、リンカーＲ^Ｌを切断しない条件下で除去できる。
化合物が、抗体への連結を形成する官能基Ｇ^１を含む場合、キャッピング基は、Ｇ^１の付加又は非マスキングの前に除去できる。
キャッピング基は、二量体中の単量体単位の１つのみが抗体に確実に連結されるための保護基戦略の一部として用いることができる。

【0318】

キャッピング基は、Ｎ１０－Ｃ１１イミン結合のマスクとして用いることができる。キャッピング基は、化合物においてイミン官能性が必要になる時期に除去されることができる。キャッピング基はまた、上記のように、カルビノールアミン、置換カビノールアミン、及び重亜硫酸付加物用のマスクでもある。

【0319】

Ｒ^Ｃは、Ｎ１０保護基、例えば、本発明者の先の出願、国際公開第００／１２５０７号パンフレットに記載されている基であってよい。一実施形態では、Ｒ^Ｃは、本発明者らの先の出願、国際公開第００／１２５０７号パンフレットに定義されているように、治療的に除去できる窒素保護基である。
一実施形態では、Ｒ^Ｃはカルバメート保護基である。
一実施形態では、カルバメート保護基は、以下の：
Ａｌｌｏｃ，Ｆｍｏｃ，Ｂｏｃ，Ｔｒｏｃ，Ｔｅｏｃ，Ｐｓｅｃ，Ｃｂｚ及びＰＮＺ
から選択される。
場合によっては、カルバメート保護基は、Ｍｏｃからさらに選択される。
一実施形態では、Ｒ^Ｃは、抗体へ連結するための官能基がないリンカー基Ｒ^Ｌである。

【0320】

本出願は、特に、カルバメートであるＲ^Ｃ基に関する。
一実施形態では、Ｒ^Ｃは以下の：

【0321】

【化82】

（式中、星印は、Ｎ１０位置への連結点を示し、Ｇ^２は終結基であり、Ｌ^３は、共有結合であるか、又は切断可能なリンカーＬ^１、Ｌ^２は、共有結合であるか、又はＯＣ（＝Ｏ）とともに自己－非修飾性リンカーを形成する）
基である。
Ｌ^３及びＬ^２がともに共有結合である場合、Ｇ^２及びＯＣ（＝Ｏ）は共に、上記定義のようにカルバメート保護基を形成する。
Ｌ^１は、Ｒ^１０に関して上記で定義されたものである。
Ｌ^２は、Ｒ^１０に関して上記で定義される通りである。
周知の保護基に基づくものを含む、様々な終結基が以下に記載される。

【0322】

一実施形態では、Ｌ^３は、切断可能なリンカーＬ^１であり、Ｌ^２は、ＯＣ（＝Ｏ）と共に、自己－非修飾性リンカーを形成する。この実施形態では、Ｇ^２は、Ａｃ（アセチル）若しくはＭｏｃ、又は以下の：
Ａｌｌｏｃ，Ｆｍｏｃ，Ｂｏｃ，Ｔｒｏｃ，Ｔｅｏｃ，Ｐｓｅｃ，Ｃｂｚ及びＰＮＺ
から選択される。
場合によっては、カルバメート保護基は、Ｍｏｃからさらに選択される。

【0323】

他の実施形態では、Ｇ^２はアシル基－Ｃ（＝Ｏ）Ｇ^３であり、ここでＧ^３はアルキル（シクロアルキル、アルケニル及びアルキニルを含む）、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル及びアリール（ヘテロアリール及びカルボアリールを含む）から選択される。当該基は場合によっては置換されてよい。適当な場合、Ｌ^３又はＬ^２のアミノ基と共にアシル基がアミド結合を形成してよい。アシル基は、Ｌ^３又はＬ^２のヒドロキシ基と共に、適当な場合、エステル結合を形成することができる。

【0324】

一実施形態では、Ｇ^３はヘテロアルキルである。ヘテロアルキル基はポリエチレングリコールを含んでよい。ヘテロアルキル基には、アシル基に隣接するＯ又はＮ等のヘテロ原子があってよく、それにより、適当な場合、基Ｌ^３又はＬ^２に存在するヘテロ原子があるカルバメート又は炭酸基を形成する。

【0325】

一実施形態では、Ｇ^３はＮＨ_２、ＮＨＲ及びＮＲＲ’から選択される。好ましくは、Ｇ^３はＮＲＲ’である。
一実施形態では、Ｇ^２は、以下の：

【0326】

【化83】

（式中、星印はＬ^３への連結点を示し、ｎは０～６であり、Ｇ^４はＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ_２、及びハロから選択される。ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲは保護されている）で表される。一実施形態では、ｎは１～６であり、好ましくはｎは５である。一実施形態では、Ｇ^４は、ＯＲ、ＳＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲＲ’、及びＮＲＲ’である。一実施形態では、Ｇ^４はＯＲ、ＳＲ、及びＮＲＲ’である。好ましくは、Ｇ^４はＯＲ及びＮＲＲ’から選択され、最も好ましくはＧ^４はＯＲである。最も好ましくは、Ｇ^４はＯＭｅである。

【0327】

一実施形態では、グループＧ^２は以下の：

【0328】

【化84】

（式中、星印はＬ^３への連結点を示し、ｎ及びＧ^４は上で定義したとおりである）
で表される。

【0329】

一実施形態では、グループＧ^２は以下の：

【0330】

【化85】

（式中、星印はＬ^３への連結点を示し、ｎは０又は１、ｍは０から５０、Ｇ^４はＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ_２、及びハロから選択される）
で表される。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０～１０、１～２、好ましくは４～８、最も好ましくは４又は８である。他の実施形態では、ｎは１であり、ｍは１０～５０、好ましくは２０～４０である。ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲは保護されている。一実施形態では、Ｇ^４は、ＯＲ、ＳＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲＲ’、及びＮＲＲ’である。一実施形態では、Ｇ^４はＯＲ及びＮＲＲ’である。好ましくは、Ｇ^４はＯＲ及びＮＲＲ’から選択され、最も好ましくはＧ^４はＯＲである。好ましくは、Ｇ^４はＯＭｅである。

【0331】

一実施形態では、グループＧ^２は以下の：

【0332】

【化86】

（式中、星印はＬ^３への連結点を示し、ｎ、ｍ、及びＧ^４は上で定義したとおりである）
で表される。

【0333】

一実施形態では、グループＧ^２は以下の：

【0334】

【化87】

（式中、ｎは１～２０、ｍは０～６であり、Ｇ^４はＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ_２、及びハロから選択される）
で表される。一実施形態では、ｎは１～１０である。他の実施形態では、ｎは１０～５０、好ましくは２０～４０である。一実施形態では、ｎは１である。一実施形態では、ｍは１である。ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲは保護されている。一実施形態では、Ｇ^４は、ＯＲ、ＳＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲＲ’、及びＮＲＲ’である。一実施形態では、Ｇ^４はＯＲ、ＳＲ、及びＮＲＲ’である。好ましくは、Ｇ^４はＯＲ及びＮＲＲ’から選択され、最も好ましくはＧ^４はＯＲである。好ましくは、Ｇ^４はＯＭｅである。

【0335】

一実施形態では、グループＧ^２は以下の：

【0336】

【化88】

（式中、星印はＬ^３への連結点を示し、ｎ、ｍ、及びＧ^４は上で定義したとおりである）
で表される。
上記の実施形態の各々において、Ｇ^４は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２及びＮＨＲであってよい。当該基は好ましくは保護される。
一実施形態では、ＯＨはＢｚｌ、ＴＢＤＭＳ、又はＴＢＤＰＳで保護される。
一実施形態では、ＳＨは、Ａｃｍ、Ｂｚｌ、Ｂｚｌ－ＯＭｅ、Ｂｚｌ－Ｍｅ、又はＴｒｔで保護される。
一実施形態では、ＮＨ_２又はＮＨＲはＢｏｃ、Ｍｏｃ、Ｚ－Ｃｌ、Ｆｍｏｃ、Ｚ、又はＡｌｌｏｃで保護される。
一実施形態では、基Ｇ^２は、基Ｌ^３と組み合わせて存在し、その基はジペプチドである。

【0337】

キャッピング基は抗体との結合を意図したものではない。従って、二量体中に存在する他の単量体は、リンカーを介して抗体への連結点として有用である。従って、キャッピング基に存在する官能基が抗体との反応に利用できないことが好ましい。従って、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ等の反応性官能基は好ましくは回避される。しかしながら、当該官能基は、上記のように保護された場合には、キャッピング基中に存在してよい。

【0338】

実施形態
本開示の実施形態は、抗体は上記で定義されるＣｏｎｊＡを含む。
本開示の実施形態は、抗体は上記で定義されるＣｏｎｊＢを含む。
本開示の実施形態は、抗体は上記で定義されるＣｏｎｊＣを含む。
本開示の実施形態は、抗体は上記で定義されるＣｏｎｊＤを含む。
本開示の実施形態は、抗体は上記で定義されるＣｏｎｊＥを含む。
上記のように、本開示のいくつかの実施形態は、ＣｏｎｊＡ、ＣｏｎｊＢ、ＣｏｎｊＣ、ＣｏｎｊＤ及びＣｏｎｊＥが除外される。

【0339】

薬物積載量
薬物積載量（ｐ）は、抗体当たりの平均ＰＢＤ薬物数、例えば抗体である。本発明の化合物がシステインと結合している場合、薬物積載量は、細胞結合剤あたり１～８つの薬物（Ｄ）の範囲が可能である、すなわち１、２、３、４、５、６、７、及び８つの薬物部分が細胞結合剤と共有結合している。複合体の組成として、１～８つの範囲の薬物と複合している細胞結合剤（例えば抗体）を集めたものが含まれる。本発明の化合物がリシンと結合している場合、薬物積載量は、細胞結合剤あたり１～８０つの薬物（ＤＬ）の範囲であってよいが、上限を４０、２０、１０、又は８とするのが好適であり得る。複合体の組成として、１～８０、１～４０、１～２０、１～１０、又は１～８の範囲の薬物と連結された抗体のコレクションを含む。

【0340】

複合化反応からＡＤＣを調製する場合の抗体当たりの薬物の平均数は、ＵＶ、逆相ＨＰＬＣ、ＨＩＣ、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、及び電気泳動などの従来法で特性決定することができる。ｐに関するＡＤＣの定量的分布も測定することができる。ＥＬＩＳＡにより、ＡＤＣの特定の調製物におけるｐの平均値を測定することができる（Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：７０６３－７０７０、Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１：８４３－８５２）。しかしながら、ｐ（薬物）値の分布を、抗体抗原結合及びＥＬＩＳＡの検出限界により識別することはできない。同じく、抗体薬物複合体を検出するためのＥＬＩＳＡアッセイは、薬物部分が抗体のどこに結合しているのか、例えば重鎖又は軽鎖断片なのか、あるいは特定のアミノ酸残基なのかを明らかにはしない。場合によっては、ｐがある特定の値である均一なＡＤＣを、薬物積載量が異なるＡＤＣから分離、精製、及び特性決定することは、逆相ＨＰＬＣ又は電気泳動などの手段により達成できる。そのような技法は、他の型の複合体にも応用可能である。

【0341】

抗体薬物複合体によっては、ｐは、抗体にある連結部位の個数により制限される場合がある。例えば、抗体は、システインチオール基が１つだけであっても、複数であってもよく、又は、リンカーが連結できる十分に反応性のあるチオール基が１つだけあっても、複数あってもよい。薬物積載量が大きくなる（例えばｐ＞５）ほど、特定の抗体薬物複合体は、凝集、不溶性、毒性をおこす、又は細胞透過性が喪失される場合がある。

【0342】

通常、複合化反応の間に、最大理論値より少ない個数の薬物部分を抗体と連結させる。抗体は、例えば、薬物リンカーともリンカー試薬とも反応しないリシン残基を多数含有してよい。最も反応性の高いリシン基のみが、アミン反応性リンカー試薬と反応することができる。同じく、最も反応性の高いシステインチオール基のみが、チオール反応性リンカー試薬と反応することができる。一般に、抗体は、薬物部分と連結することができる遊離反応性システインチオール基を、たとえ含んでいたとしても、多くは含まない。化合物の抗体にあるほとんどのシステインチオール残基は、ジスルフィド架橋として存在し、部分又は全還元条件下で、還元剤（ジチオスレイトール（ＤＴＴ）又はＴＣＥＰなど）を用いて還元しなければならない。ＡＤＣの積載量（薬物／抗体比）は、複数の異なる様式で制御することができ、そのような様式として以下の：（ｉ）抗体に対して薬物リンカーのモル過剰量を制限する、（ｉｉ）複合化反応時間又は温度を制限する、及び（ｉｉｉ）システインチオール修飾の部分的又は制限的還元条件；があげられる。

【0343】

ある特定の抗体には、還元できる鎖間ジスルフィド、すなわちシステイン架橋がある。抗体は、ＤＴＴ（ジチオスレイトール）などの還元剤で処理することにより、リンカー試薬との複合化に反応できるようになる。こうして、各システイン架橋は、理論的には、２つの反応性チオール求核剤になる。リシンと２－イミノチオラン（トラウト試薬）の反応によりアミンをチオールに変換することで、抗体にさらなる求核基を導入することができる。１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれより多いシステイン残基を操作する（例えば、１つ以上の非天然システインアミノ酸残基を含む変異抗体を調製する）ことにより、抗体（又はその断片）に反応性チオール基を導入することができる。特許文献６は、反応性システインアミノ酸の導入による抗体の操作を教示する。

【0344】

抗体の反応性部位にあり、鎖間又は分子間ジスルフィド架橋を形成しないシステインアミノ酸は、操作することができる（非特許文献３２及び３３；特許文献６～８）。操作されたシステインチオールは、チオール反応性求電子基（マレイミド又はα－ハロアミドなど）を有する本発明のリンカー試薬又は薬物リンカー試薬と反応して、システイン操作された抗体部分及びＰＢＤ薬物部分を持つＡＤＣを形成することができる。したがって、薬物部分の配置は、設計し、制御し、公知であってよい。薬物積載量は、制御することができる。なぜなら、操作されたシステインチオール基は、通常、高収率で、チオール反応性のリンカー試薬又は薬物リンカー試薬と反応するからである。ＩｇＧ抗体を操作して、重鎖又は軽鎖の１カ所で置換によりシステインアミノ酸を導入することにより、対称抗体に２つの新たなシステインを与える。２に近い薬物積載量が、複合化生成物ＡＤＣの近均一性とともに達成できる。

【0345】

あるいは、部位特異的結合は、Ａｘｕｐら（（２０１２）、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ．Ｓ．Ａ．１０９（４０）：１６１０１－１６１１６）に記載されているように、その重鎖及び／又は軽鎖中に非天然アミノ酸を含むように抗体を操作することによって達成することができる。非天然アミノ酸により、直交化学がリンカー試薬及び薬物を結合するように設計されることができるという付加的な利点がもたらされる。

【0346】

上記抗体の１つより多い求核又は求電子基が薬物リンカー中間体、又はリンカー試薬と反応し、続いて薬物部分試薬と反応すると、得られる生成物は、抗体に結合した薬物部分に分布がある（例えば１、２、３など）ＡＤＣ化合物混合物になる。重合体逆相（ＰＬＲＰ）及び疎水的相互作用（ＨＩＣ）などの液体クロマトグラフィー法は、薬物積載量の値で混合物から化合物を分離することができる。単一の薬物積載量値（ｐ）を持つＡＤＣの調製物を単離することができるものの、そうした単一の薬物積載量値のＡＤＣであっても、依然として不均一混合物である可能性がある。なぜなら、複数の薬物部分は、リンカーを介して、抗体の異なる部位に結合する可能性があるからである。

【0347】

したがって、本開示の抗体薬物複合体組成物は、抗体は１以上のＰＢＤ薬物部分を有し、薬物部分が様々なアミノ酸残基において抗体に連結されることができる抗体－薬物複合体化合物の混合物を含む。薬物部分は、抗体に、様々なアミノ酸残基で連結してよい。
一実施形態では、抗体当たりの二量体ピロロベンゾジアゼピン基の平均数は、１～２０の範囲である。いくつかの実施形態では、この範囲は、１～８、２～８、２～６、２～４、及び４～８から選択される。
ある実施形態では、抗体当たり１つの二量体ピロロベンゾジアゼピン基が存在する。

【0348】

含まれる他の形態
特に指定しない限り、上記に含まれるのは、周知のイオン性、塩、溶媒和物、及び保護された形態の当該置換基である。例えば、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）への言及はまた、アニオン（－ＣＯＯ－）形態、その塩又は溶媒和物、並びに従来の保護形態を含む。同様に、アミノ基への言及は、プロトン化された形態（－Ｎ^＋ＨＲ^１Ｒ^２）、アミノ基の塩又は溶媒和物、例えば、塩酸塩、並びにアミノ基の従来の保護形態を含む。同様に、ヒドロキシル基への言及はまた、アニオン型（－Ｏ－）、その塩又は溶媒和物、並びに従来の保護型を含む。

【0349】

塩類
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製、精製、及び／又は取り扱うことが都合よく、又は望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ． Ｐｈａｒｍに記載されている。科学６６， １－１９（１９７７）

例えば、化合物がアニオン性であるか、又はアニオン性であってよい官能基（例えば、－ＣＯＯＨは－ＣＯＯ－であってよい）がある場合、塩は、適当なカチオンと共に形成されることができる。適当な無機カチオンの例としては、Ｎａ^＋及びＫ^＋等のアルカリ金属イオン、Ｃａ^２＋及びＭｇ^２＋等のアルカリ土類カチオン、並びにＡｌ^＋３等の他のカチオンがあげられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ^４＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ^２＋、ＮＨＲ^３＋、ＮＲ^４＋）があげられるが、これらに限定されない。いくつかの適当な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにリジン及びアルギニン等のアミノ酸から誘導される。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ_３）^４＋である。

【0350】

化合物がカチオン性であるか、又はカチオン性であってよい官能基（例えば、－ＮＨ_２は－ＮＨ^３＋であってよい）がある場合、適当なアニオンがある塩が形成されてよい。好適な無機アニオンの例としては、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及びリン酸から誘導されるものがあげられるが、これらに限定されない。

【0351】

適当な有機アニオンの例としては、以下の有機酸：2-アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルチェプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、吉草酸から誘導されるものがあげられるが、これらに限定されない。適当な高分子有機アニオンの例としては、以下の高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものがあげられるが、これらに限定されない。

【0352】

溶媒和物
活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び／又は取り扱うことが便利又は望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、本明細書において、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒との複合体をいう、従来の意味で用いられる。溶媒が水である場合、溶媒和物は、便宜的に、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物等という場合がある。

【0353】

本開示は、以下：

【0354】

【化89】

に示すように、溶媒がＰＢＤ部分のイミン結合を横切って付加する化合物を包含し、これは、溶媒が水又はアルコール（Ｒ^ＡＯＨ、Ｒ^ＡはＣ_１－４アルキル）である場合がある。

【0355】

当該形態は、ＰＢＤのカルビノールアミン及びカルビノールアミンエーテル形態（上記のＲ^１０に関する節に記載されているように）という場合がある。このような平衡のバランスは、化合物が見出される条件及び部分自体の性質による。
当該特定の化合物は、例えば凍結乾燥により、固体形態で単離することができる。

【0356】

異性体
本開示の特定の化合物は、１つ以上の特定の幾何学的、光学的、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピメリック、アトロピック、立体異性体、互変異性体、立体配座、又はシスー及びトランス体であってこれらに限定されないアノマー体；Ｅ－及びＺ－体；ｃ－、ｔ－及びｒ－体；エンド－及びエキソ－体；Ｒ－、Ｓ－及びメソ－体；Ｄ－及びＬ－体；ｄ－及びｌ－体；（＋）及び（－）体；ケト、エノール－及びエノレート－体；シン－及びアンチ－体；向斜－体；α－及びβ－体；アキシアル及びエクアトリアル－形態；舟形、椅子形、ツイスト状、エンベロープ、及びハーフチェア－形態；並びにそれらの組み合わせで存在することができる（以下、総称して「異性体」というが、これらに限定されない）。

【0357】

用語「キラル」とは、鏡像パートナーの重ね合わせできない特性がある分子をいう一方で、用語「アキラル」とは、それらの鏡像パートナーが重ね合わせできる分子をいう。

【0358】

用語「立体異性体」は、同一の化学組成があるが、原子又は基の空間配置が異なる化合物をいう。
「ジアステレオマー」とはキラル性の中心を２つ以上があるが、その分子は相互に鏡像ではない立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性）がある。ジアステレオマーの混合物は、高分離能分析手順（例えば、電気泳動及びクロマトグラフィー）の下で分離してよい。
「エナンチオマー」とは、互いに鏡像を重ね合わせられない化合物の立体異性体をいう。

【0359】

本明細書で用いられる立体化学の定義及び規約は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４） ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に準じる。本開示の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含んでよく、従って、異なる立体異性体形態で存在する。本開示の化合物のすべての立体異性体形態は、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロピオマー、並びにラセミ混合物等のそれらの混合物を含むが、これらに限定されない、本開示の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物が光学活性形態で存在し、即ちそれらは面偏光の面を回転させる機能がある。光学的に活性中郷物を記載するにあたって、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心について分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（－）は、その化合物による平面偏光の回転のしるしを示すように示される。（－）又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）又はｄがある化合物が右旋性である。所定の化学構造に関し、当該立体異性体はそれらが相互に鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体は又エナンチオマーといい、当該異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物という。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物、又はラセメートといい、これらは、化学反応又は過程において立体選択性又は立体特異性がなかった場合に生じる場合がある。用語「ラセミ混合物」及び「ラセメート」は光学活性がない２つのエナンチオマー種の等モル混合物をいう。

【0360】

以下に互変異性体について考察する場合を除き、本明細書で用いる用語「異性体」というから特に除外されているのは、構造（又は構造）異性体（すなわち、原子間の結合が原子の空間配置だけではなく、異なる異性体）であることに注意されたい。例えば、メトキシ基－ＯＣＨ_３への言及は、その構造異性体、ヒドロキシメチル基－ＣＨ_２ＯＨへの言及として解釈されるべきではない。同様に、オルト－クロロフェニルへの言及は、その構造異性体であるメタ－クロロフェニルへの言及とは解釈されない。しかしながら、あるクラスの構造への言及は、そのクラスに属する構造異性体形態（例えば、Ｃ１～７アルキルはｎ－プロピル及びイソ－プロピルを含み、ブチルはｎ－、ｉｓｏ－、ｓｅｃ－及びｔｅｒｔ－ブチルを含み、メトキシフェニルはオルト－、メタ－及びパラ－メトキシフェニルを含む）を十分に含んでよい。

【0361】

上記の除外は互変異性体形態、例えば、ケト－、エノール－、及びエノラート－形態、例えば、以下の互変異性体対：ケト／エノール（以下に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ－ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシ－ニトロには関係しない。

【0362】

【化90】

用語「互変異性体」又は「互変異性体」とは、低エネルギー障壁を介して相互変換できる、異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化等のプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体としては、いくつかの結合電子の再編成による相互変換があげられる。

【0363】

用語「異性体」に特に含まれる化合物は、１つ以上の同位体置換がある化合物であることに留意されたい。例えば、Ｈは、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、及び^３Ｈ（Ｔ）を含むいかなる同位体形態であってよく；Ｃは、^１２Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃを含むいかなる同位体形態であってよく；Ｏは、^１６Ｏ及び^１８Ｏを含むいかなる同位体形態であってよい；等であってよい。

【0364】

本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、^２Ｈ（重水素、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１２Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、及び^１２５Ｉがあげられるが、これらに限定されない。本開示の様々な同位体標識された化合物、例えば、^３Ｈ、^１３Ｃ、及び^１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれる化合物。当該同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論的研究、ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）又は薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等の検出又は画像技術、又は患者の放射性治療において有用であってよい。本開示の重水素標識又は置換治療化合物は、分布、代謝、及び排泄に関連して、ＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を改善することができる。重水素等のより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、生体内での半減期の増加又は必要な用量の減少から生じる、ある種の治療上の利点を提供してよい。^１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に有用である。本開示の同位体標識された化合物及びそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識された試薬を容易に利用可能な同位体標識された試薬に置き換えることによって、スキーム又は以下に記載される実施例及び調製物に開示される手順を実施することによって調製することができる。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、^２Ｈ又はＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、生体内での半減期の増加、又は必要な投与量の減少、又は治療指数の改善の結果として、ある種の治療上の利点を与えることができる。この文脈において、重水素は置換基とみなされることが理解される。当該より重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって決定される。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に示されていない原子は、その原子の安定な同位体を表すことを意味する。

【0365】

別段の規定がない限り、特定の化合物への言及は、（全部又は部分的に）ラセミ体及びそれらの他の混合物を含む、すべての当該異性体形態を含む。当該異性体の調製（例えば、不斉合成）及び分離（例えば、分別結晶化及びクロマトグラフィー手段）のための方法は、当技術分野で公知であるか、又は本明細書で教示された方法、又は公知の方法を公知の方法に適合させることによって容易に得られる。

【0366】

生物活性
生体外細胞増殖アッセイ
一般に、抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）の細胞傷害性活性又は細胞増殖抑制活性は、細胞培養培地中で受容体タンパク質がある哺乳動物細胞をＡＤＣの抗体に曝露すること；細胞を約６時間～約５日間培養すること；及び細胞生存率を測定することによって決定される。細胞系の生体外アッセイは、本開示のＡＤＣの生存性（増殖）、細胞毒性、及びアポトーシスの誘導（カスパーゼ活性化）の測定に用いられる。

【0367】

抗体－薬物複合体の生体外での効力は、細胞増殖アッセイによって測定することができる。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼの組換え発現に基づく均一なアッセイ法であるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）ルミネセンス細胞生存性アッセイは、市販されている（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）（米国特許第５５８３０２４号、同５６７４７１３号及び５７００６７０号）。この細胞増殖アッセイは、代謝的に活性な細胞の指標であるＡＴＰの定量に基づいて培養中の生存細胞数を決定する（Ｃｒｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ （１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１６０：８１－８８；米国特許第６６０２６７７号）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）による９６ウェルフォーマットで実施される（Ｃｒｅｅ ｅｔ ａｌ（１９９５）ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ６：３９８－４０４）。均一アッセイ法では、血清添加培地で培養した細胞に単一試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を直接加える。細胞洗浄、培地の除去、及び複数のピペッティング工程は必要ない。このシステムは、試薬を加え、混合してから１０分間で、３８４ウェルの形式で、わずか１５細胞／ウェルを検出する。細胞はＡＤＣで連続的に処理することができるか、あるいはそれらは処理し、ＡＤＣから分離することができる。一般に、簡易にすなわち、３時間処理した細胞は連続的に処理した細胞と同一の効力効果を示した。

【0368】

均一な「ａｄｄ－ｍｉｘ－ｍｅａｓｕｒｅ」フォーマットは、細胞を溶解し、ＡＴＰの量に比例する発光シグナルを発生させる。ＡＴＰの量は、培養液中に存在する細胞の数に直接比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、ルシフェラーゼ反応によって生成される「グロー型」発光シグナルを発生させる。ルシフェラーゼ反応の半減期は、用いる細胞の種類と培地によって異なり、通常５時間を超える。生存細胞は相対発光単位（ＲＬＵ）に反映される。基質である、Ｂｅｅｔｌｅルシフェリンは、ＡＴＰのＡＭＰへの変換と、光子の生成と同時に、組換えホタルルシフェラーゼにより、酸化的に脱炭酸される。

【0369】

抗体－薬物複合体の生体外での効力は、細胞毒性アッセイによっても測定することができる。培養した付着細胞をＰＢＳで洗浄し、トリプシンで分離し、完全培地で希釈し、１０％ ＦＣＳを含有し、遠心分離し、新鮮な培地に再懸濁し、血球計数器で計数する。懸濁培養物は直接カウントする。計数に適した単分散細胞懸濁液は、細胞凝集体を破壊するために、繰り返し吸引による懸濁液の撹拌があってよい。

【0370】

細胞懸濁液を希釈して所望の播種密度にし、黒色９６ウェルプレートに分注する（ウェル当たり１００μｌ）。接着細胞株のプレートを一晩インキュベートして、接着できるようにする。懸濁細胞培養は播種当日に用いることができる。

【0371】

ＡＤＣ（２０μｇ／ｍｌ）の保存溶液（１ｍｌ）を、適当な細胞培養培地中で調製する。１００μｌから９００μｌの細胞培養培地を連続的に移すことで、１５ｍｌ遠心チューブ中で、ストックＡＤＣの連続的な１０倍希釈を行う。
各ＡＤＣ希釈液（１００μｌ）の４つの反復ウェルを、細胞懸濁液（１００μｌ）をあらかじめ平板培養した９６ウェルブラックプレートに分注し、最終容量２００μｌとする。対照ウェルには細胞培養培地（１００μｌ）を投与する。
細胞系の倍加時間が３０時間を超える場合、ＡＤＣインキュベーションは５日間であり、さもなければ４日間インキュベーションする。

【0372】

インキュベーション終了時に、Ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅアッセイを用いて細胞生存率を評価する。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をプレート全体（ウェル当たり２０μｌ）に分注し、４時間インキュベートする。アラマーブルー蛍光は、励起５７０ｎｍ、発光５８５ｎｍで、Ｖａｒｉｏｓｋａｎフラッシュプレートリーダーで測定する。細胞生存率は、対照ウェルにおける平均蛍光と比較したＡＤＣ処理ウェルにおける平均蛍光から計算される。

【0373】

用途
本開示の複合体を用いて、標的位置にＰＢＤ化合物を提供することができる。
標的位置は、好ましくは増殖性細胞集団である。抗体は、増殖性細胞集団に存在する抗原に対する抗体である。

【0374】

一実施形態では、抗原は、増殖性細胞集団、例えば腫瘍細胞集団中に存在する抗原の量と比較して、非増殖性細胞集団中には存在しないか、又は低レベルで存在する。

【0375】

標的位置では、リンカーは、ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ＲｅｌＣ、ＲｅｌＤ又はＲｅｌＥ化合物を放出するように切断されることができる。従って、複合体を用いて、化合物ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ＲｅｌＣ、ＲｅｌＤ又はＲｅｌＥを標的位置に選択的に提供することができる。
リンカーは、標的位置に存在する酵素によって切断されることができる。
標的位置は、生体外、生体内又はエクスビボであってよい。

【0376】

本開示の抗体－薬物複合体化合物は、抗がん活性についての有用性がある化合物を含む。特に、化合物は、ＰＢＤ薬物部分、即ち、毒素に複合体された、すなわち、リンカーによって共有結合的に連結された抗体を含む。薬物が抗体に抱合されていない場合、ＰＢＤ薬物は細胞毒性作用がある。従って、ＰＢＤ薬物部分の生物学的活性は、抗体への複合によって調節される。本開示の抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）は、有効量の細胞毒性薬剤を腫瘍組織に選択的に送達し、それにより、選択性がより大きく、すなわち、有効量がより少ない薬剤が達成されることができる。
従って、１つの態様では、本開示は、治療用の本明細書に記載される複合体化合物を提供する。

【0377】

さらなる態様では、増殖性疾患の治療に用いる、本明細書に記載される複合体化合物も提供される。本開示の第２の態様は、増殖性疾患の治療用医薬の製造における複合体化合物の使用を提供する。
当業者は、候補複合体がいずれかの特定の細胞型について増殖状態を治療するか否かを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物によって提供される活性の評価に有利に用いられることができるアッセイは、以下の実施例に記載される。

【0378】

用語「増殖性疾患」は、生体外又は生体内にかかわらず、腫瘍性又は過形成性増殖等の望ましくない過剰又は異常な細胞の望ましくない又は制御されない細胞増殖に関する。

【0379】

増殖性状態の例としては、限定されるものではないが、良性、前悪性、及び悪性の細胞増殖が挙げられ、これには、新生物及び腫瘍（例えば、組織細胞腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、がん（例えば、肺がん、小細胞肺がん、消化管がん、大腸がん、結腸がん、胸部カリノーマ、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、肝臓がん、腎臓がん、膀胱がん、膵臓がん、脳がん、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫）、リンパ腫、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性疾患（例えば、結合組織の線維性疾患）、及びアテローム性動脈硬化症があげられるが、これらに限定されない。特に興味深いがんとしては、白血病及び卵巣がんがあげられるが、これらに限定されない。
いかなる治療されうる細胞としては、肺、胃腸（例えば、腸、結腸を含む）、乳房（乳房）、卵巣、前立腺、肝臓（肝臓）、腎臓（腎臓）、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚を含むが、これらに限定されない。

【0380】

転移性がん及び転移性がん細胞（例えば、循環腫瘍細胞）を含むがんであって、血液又はリンパ液等の体液中を循環していることが見出されることができるものを含む。特に興味深いがんには、卵巣がん、乳がん、前立腺がん及び腎がんが含まれる。

【0381】

関心のある他の疾患には、ＫＡＡＧ１が過剰発現される、又はＫＡＡＧ１拮抗が臨床的利益を提供するいかなる症状が含まれる。これらには、免疫障害、心血管障害、血栓症、糖尿病、免疫チェックポイント障害、線維性障害（線維症）、又はがん、特に転移性がん等の増殖性疾患が含まれる。

【0382】

本開示の抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）は、様々な疾患又は症状、例えば腫瘍抗原の過剰発現を特徴とする疾患又は疾患の治療に用いられうることが企図される。例示的な状態又は過剰増殖性疾患には、良性腫瘍又は悪性腫瘍；白血病、血液学的悪性腫瘍及びリンパ性悪性腫瘍が含まれる。その他としては、ニューロン、グリア、星状細胞、視床下部、腺、マクロファージ、上皮、間質、胞胚腔、炎症性、血管新生、及び自己免疫疾患を含む免疫学的疾患があげられる。

【0383】

一般に、治療すべき疾患又は疾患は、がん等の過剰増殖性疾患である。本明細書で治療されるがんの例としては、以下の：がん種、リンパ腫、芽腫、肉腫及び白血病、又は、リンパ球性悪性腫瘍があげられるがこれらに限定されない。当該がんのより特定の例としては、扁平上皮がん（例えば、上皮性扁平上皮がん）、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん及び肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん（消化管がん、膵がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、肝細胞がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、腎臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝がん、肛門がん、陰茎がん、並びに頭頸部がんがあげられる。

【0384】

ＡＤＣ化合物を治療に用いることができる自己免疫疾患には、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、ＳＬＥ及びループス腎炎等のループス、多発性筋炎／皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群、及び乾癬性関節炎）、変形性関節症、自己免疫性胃腸疾患及び肝疾患（例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、自己免疫性胃炎及び悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、及びセリアック病）、血管炎（例えば、チャーグ－ストラウス血管炎を含むＡＮＣＡ関連血管炎、ウェゲナー）が含まれる。多発性動脈炎、多発性硬化症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、自己免疫性多発神経疾患等の自己免疫神経疾患、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ベルジェ病等の腎疾患、皮膚疾患（例えば、乾癬、蕁麻疹、じんま疹、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚エリテマトーデス）、血液疾患（例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病、自己免疫性溶血性貧血）、アテローム性動脈硬化症、ブドウ膜炎、自己免疫性難聴（例えば、内耳疾患及び聴力低下）、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、自己免疫性内分泌疾患（例えば、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、アジソン病、自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーブス病及び甲状腺炎）等の糖尿病関連自己免疫疾患）があげられる。当該疾患としては、より好ましくは、例えば、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、ループス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーブス病、ＩＤＤＭ、悪性貧血、甲状腺炎、及び糸球体腎炎があげられる。

【0385】

治療方法
本開示の複合体は、治療方法で用いることができる。また、治療が必要な被験体に、本開示の複合体化合物の治療有効量を投与することを含む、治療方法が提供される。用語「治療有効量」は、患者が利益を示すのに十分な量である。当該有益性は、少なくとも１つの症状の改善であってよい。実際に投与される量、及び投与の速度及び時間経過は、治療されるものの性質及び重症度による。治療薬の処方、例えば投与量の決定は、一般開業医及び他の医師の責任の範囲内である。

【0386】

本開示の化合物は、治療される状態に依存して、同時に又は順次に、単独投与又は他の治療との併用投与ができる。治療及び治療の例としては、化学療法（化学治療薬等の薬物を含む活性剤の投与）；手術；及び放射線療法が化学治療薬あげられるが、これらに限定されない。

【0387】

「化学治療薬」とは、作用機序にかかわらず、がんの治療に有用な化合物であり、アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒素植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、キナーゼ阻害剤等があるが、これらに限定されない。化学治療薬には、「標的療法」及び従来の化学療法に用いられる化合物がある。

【0388】

化学治療薬の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、ジェネンテック／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、５－ＦＵ（フルオロウラシル、５－フルオロウラシル、ＣＡＳ Ｎｏ．５１－２１－８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ－０３２５９０１（ＣＡＳ Ｎｏ．３９１２１０－１０－９，Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（ｃｉｓ－ｄｉａｍｉｎｅ，ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ）、ＣＡＳ Ｎｏ．１５６６３－２７－１）、カルボプラチン（ＣＡＳ Ｎｏ．４１５７５－９４－４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、テモゾロミド（４－メチル－５－ｏｘｏ２，３，４，６，８－ｐｅｎｔａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［４．３．０］）ＣＡＳ Ｎｏ．８５６２２－９３－１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ、タモキシフェン（（Ｚ）－２－［４－（１，２－ジフェニルブタ－１－エニル）フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ－１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシン、があげられる。

【0389】

化学療法薬のさらなる例としては、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、サノフィ）、ボルテゾミブ（ベルケード（登録商標）、ミレニアム・ファーム）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、ファイザー）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、ノバルティス）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ノバルティス）、ＸＬ－５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＷＯ ２００７／０４５１５）、ＡＲＲＹ－８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ アストラゼネカ）、ＳＦ－１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ－２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、ノバルティス）、ＸＬ－１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤）Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４（ノバルティス）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、アストラゼネカ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、ワイス）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファリニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（登録商標）、ＳＣＨ ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、アストラゼネカ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ－１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ （Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ， Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ， Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ，ＺＤ６４７４，ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標），アストラゼネカ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８， ＡＧ１５７１（Ｓｕｇｅｎ；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標），ワイス）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標），Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標），ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））、ブスルファン、インポスルファン、ピポスルファン等のアルキルスルホネート、ベンゾドパ等のアジリン類カルボクオン、メトレドパ及びウレドパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログのトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（アドゼルシン、カルゼルシン及びビゼルシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成を含む）アナログ、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコディチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロロナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン等の窒素マスタード塩酸オキシド、メルファラン、ノベビキン、フェンエステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ランヌスチン等のニトロソウレア；エネジイン系抗生物質（カリケアマイシン、カリケアマイシンγ１Ｉ、カリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３－１８６）；ダイネミシン、ダイネミシンＡ；クロドロネート等のビスホスホネート；エスペラミン；ネオカルジノスタチン発色団及び関連するクロモプロテイン、エンジイン抗生物質発色団；アクラシノミシン、アクリノマイシン アクトラマイシン、アザセシン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルフォリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エストルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マリセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン ユビキチン、ジノスタチン、ゾルビシン等の代謝拮抗薬 メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルバステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤；フロリン酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルラシル；アミノレブリン酸；アミノレサリン；ベストラブシル ビサントレン、エダトラキセート、デフェコルシン、ジアジコン、エルフォニチン、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダニン、メイタンシノイド（メイタンシン、アンサミトシン）、ミトキサントロン、モピダンモル、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメト、ピラルビシン、ロサントロン、ポドフィリン酸、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカリド複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ ＰｒｏｄｕｃｔｓＥｕｇｅｎｅ ＯＲ）、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン、トリアジコン、２，２’ ２”－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアンギジン）；尿素；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；プラチナ類似体（シスプラチン及びカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）；ノバントロン；テニポシド；エダトロマイシン；ダウノプテリン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロン酸；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）レチノイド、例えば、レチノイン酸；及び上記のいずれかの医薬上許容される塩、酸及び誘導体があげられる。

【0390】

また、「化学療法薬」の定義には以下の：（ｉ）抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）等の腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン薬であって、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミファイン）；（ｉｉ）酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害薬であって、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロール酢酸塩）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、ファイザー、ホルメスタニー、ファメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；ノバルティス）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；アストラゼネカ）；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロライド、ゴセレリン等の抗アンドロゲン剤；及びトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）ＭＥＫ阻害剤等のプロテインキナーゼ阻害剤（国際公開第２００７／０４５１５号）（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害する、例えば、ＰＫＣ－α、Ｒａｆ及びＨ－Ｒａｓ、例えば、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥＮＳＥ（登録商標）Ｇｅｎｔａ Ｉｎｃ．）、（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム、（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２、トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ、（ｉｘ）抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、並びに薬学的に許容される上記いずれかの塩、酸及び誘導体；も含まれる。

【0391】

また、「化学療法薬」の定義には、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｍｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ジェネンテック／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）、ＧＳＫ）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＭ、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、ジェネンテック）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、ＭＤＸ－０６０（Ｍｅｄａｒｅｘ）及び抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、ワイス）等の治療用抗体も含まれる。

【0392】

本開示の複合体と組み合わせた化学療法剤としての治療可能性があるヒト化モノクローナル抗体としては、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネウズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガミシン、イツマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペクツズマブ、ペクテリズマブ、ペクテリズマブ、ペクテリズマブ、ペクテリズマブ、ラリズマブ、ラリビズマブ、レスリズマブ、レスシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テトリバズマブ、トシリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、セルモロイキン ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ、ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ、ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ、ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂがあげられる。

【0393】

本開示による、及び本開示による使用のための医薬組成物は、活性成分、すなわち、複合体化合物に加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝液、安定剤、又は当業者に周知の他の材料を含んでよい。当該物質は毒性がなく、有効成分の有効性を妨げてはならない。担体又は他の物質の正確な性質は、経口、又は例えば皮膚、皮下、又は静脈内注射による投与経路に依存するであろう。

【0394】

経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤又は液体剤であってよい。錠剤は、固体担体又はアジュバントを含んでよい。液体医薬組成物は、一般に、水、石油、動植物油、鉱油又は合成油等の液体担体を含む。生理食塩水、デキストロース又は他の糖類溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のグリコールを含んでよい。カプセルは、ゼラチン等の固体担体を含んでよい。

【0395】

静脈内、皮膚若しくは皮下注射、又は罹患部位への注射の場合、活性成分は、発熱物質を含まず、適当なｐＨ、等張性及び安定性を有する非経口的に許容される水溶液の形態であろう。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液等の等張ビヒクルを用いて適当な溶液を調製しうる。必要に応じて、保存剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び／又は他の添加剤が含まれてよい。

【0396】

製剤
複合体化合物を単独で用いること（例えば、投与）ができるが、しばしば、それを組成物又は処方物として提示することが好ましい。
一の実施形態では、当該組成物は、本明細書に記載されるような複合体化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物（例えば、処方、調製、薬剤）である。

【0397】

経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤又は液体剤であってよい。錠剤は、固体担体又はアジュバントを含んでよい。液体医薬組成物は、一般に、水、石油、動植物油、鉱油又は合成油等の液体担体を含む。生理食塩水、デキストロース又は他の糖類溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のグリコールが含まれてよい。カプセルは、ゼラチン等の固体担体を含んでよい。
一実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの複合体化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤を含むが、これらに限定されない、当業者に周知の１つ以上の薬学的に許容される成分とを含む医薬組成物である。

【0398】

一実施形態では、組成物は、他の活性剤、例えば、他の治療剤又は予防剤をさらに含む。
適当な担体、希釈剤、賦形剤等は、標準的な薬学的テキストに記載されている。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ｅｄｓ．Ｍ．Ａｓｈ ａｎｄ Ｉ．Ａｓｈ），２００１（Ｓｙｎａｐｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｎｄｉｃｏｔｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９４である。

【0399】

本開示の他の態様は、本明細書で定義される少なくとも１つの［^１１Ｃ］放射性標識複合体又は複合体様化合物を、当業者に周知の１つ以上の他の薬学的に許容される成分、例えば担体、希釈剤、賦形剤等と混合することを含む医薬組成物の製造方法に関する。別個の単位（例えば、錠剤等）として処方される場合、各単位は、所定量（用量）の活性化合物を含有する。

【0400】

本明細書中で用いられる用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わずに、問題の被験体（例えば、ヒト）の組織と接触して用いるのに適した化合物、成分、材料、組成物、剤形等に関し、各担体、希釈剤、賦形剤等はまた、製剤の他の成分と適合性があるという意味で「許容される」ものでなければならない。

【0401】

製剤は、薬学の分野で周知のいかなる方法によって調製することができる。当該方法には、活性化合物を１つ以上の補助成分を構成する担体と連結させる工程が含まれる。一般に、製剤は、活性化合物を担体（例えば、液体担体、微細に分割された固体担体等）と均一かつ密接に会合させた後、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。

【0402】

処方物は、急速放出又は緩徐放出；即時放出、遅延放出、時機放出、又は持続放出；又はそれらの組み合わせを提供するように調製されることができる。

【0403】

非経口投与（例えば、注射による）に適した製剤としては、水性又は非水性、等張、パイロジェンフリー、無菌液体（例えば、溶液、懸濁液）があげられ、活性成分は溶解、懸濁、又は、例えば、リポソーム又は他の微粒子中で、提供される。当該液体はさらに、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤、懸濁剤、増粘剤、及び製剤を意図されたレシピエントの血液（又は他の関連する体液）と等張にする溶質等の他の薬学的に許容される成分を含んでよい。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等があげられる。当該製剤に用いるのに適した等張キャリアの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液等があげられる。通常、液体中の活性成分の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ～約１０μｇ／ｍｌ、例えば約１０ｎｇ／ｍｌ～約１μｇ／ｍｌである。製剤は、単位用量又は複数用量の密封容器、例えば、アンプル及びバイアル中に提供することができ、使用直前に、無菌液体担体、例えば、注射用水のみを添加するように、凍結乾燥（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製されることができる。

【0404】

投与（投薬）量
複合体化合物、及び複合体化合物を含む組成物の適当な投与量は、患者によって変化してよいことが当業者によって理解されるであろう。最適な投与量を決定するには、一般に、治療的効果のレベルとあらゆるリスク又は有害な副作用とのバランスをとる必要がある。選択される投薬量レベルは、様々な要因に依存し、そのような要因として、特定化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物、及び／又は材料、症状の重篤度、ならびに被験体の種、性別、年齢、体重、状態、全身の健康状態、及び過去の病歴が挙げられるが、これらに限定されない。化合物の量及び投与経路は、最終的に、医師、獣医師、又は臨床医の判断に任されるが、一般に、投薬量は、実質的に有害な又は危険な副作用を引き起こさずに所望の効果を達成する局所濃度を作用部位で達成するように選択される。

【0405】

投与は、一つの用量で実現可能であり、その用量は治療課程を通じて連続的又は断続的（例えば、適切な間隔を開けた分割用量）である。投与の最も効果的な手段及び投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に使用される配合物、治療目的、治療される標的細胞（複数可）、及び治療される対象に合わせて変化する。一回又は複数投与は、担当医師、獣医師、又は臨床医により選択された用量レベル及びパターンに合わせて行うことができる。

【0406】

一般に、各々の活性化合物の適切な用量は、１日あたり、対象の体重１キログラムあたり、約１００ｎｇ～約２５ｍｇ（より典型的には、約１μｇ～約１０ｍｇ）の範囲である。活性化合物が、塩、エステル、アミド、プロドラッグ等である場合、投与量は、親化合物に基づいて計算され、そのため使用される実際の質量は、比例して増加する。

【0407】

一実施形態では、各々の活性化合物は、約１００ｍｇ、１日３回の投与方法に従ってヒト患者に投与される。

【0408】

一実施形態では、各々の活性化合物は、約１５０ｍｇ、１日２回の投与方法に従ってヒト患者に投与される。

【0409】

一実施形態では、各々の活性化合物は、約２００ｍｇ、１日２回の投与方法に従ってヒト患者に投与される。

【0410】

しかしながら、一実施形態では、各々の複合体化合物は、約５０又は約７５ｍｇ、１日３回又は４回以下の投与方法に従ってヒト患者に投与される。

【0411】

一実施形態では、複合体化合物は、約１００ｍｇ又は約１２５ｍｇ、１日２回の投与方法に従ってヒト患者に投与される。

【0412】

上記の投与量は、複合体（ＰＢＤ部分及び抗体に対するリンカーを含む）又は、例えばリンカーの切断後に放出される化合物の量を提供するＰＢＤ化合物の有効量に適用することができる。

【0413】

疾患の予防又は治療のために、本開示のＡＤＣの適当な用量は、上記で定義したように、治療される疾患のタイプ、疾患の重症度及び経過、分子が予防目的又は治療目的で投与されるかどうか、以前の治療、患者の臨床歴及び抗体に対する応答、並びに主治医の裁量に依存する。分子は、一度に、又は、一連の処置にわたって、患者に適当に投与される。疾患の型及び重篤度に依存して、例えば、１回以上の別々の投与によるものであっても、連続注入によるものであっても、約１μｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ）の分子が、患者に対する投与の最初の候補投薬量である。代表的な毎日の投薬量は、上記の要因に依存して、約１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であってよい。患者に投与されるＡＤＣの例示的な投薬量は、患者の体重１ｋｇあたり、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇの範囲である。数日以上にわたる反復投与については、状態に依存して、所望の疾患症状の抑制が生じるまで、処置が持続される。例示的な投与計画は、約４ｍｇ／ｋｇの初期積載量用量を投与し、その後、ＡＤＣの週１回、２週間、又は３週間の追加投与を行うコースを含む。他の投薬レジメンが有用であってよい。この治療の前進は、従来的な技術及びアッセイにより容易にモニターされる。

【0414】

治療
本明細書で用いる用語「治療」は、病状を治療するという文脈で用いられる場合、一般的には、ヒトであろうと動物（例えば、獣医学的用途）であろうと、所望の治療効果、例えば、病状の進行の抑制が達成される治療及び治療に関するものであり、進行速度の低下、進行速度の停止、病状の退縮、病状の改善、及び病状の治癒を含む。予防手段（すなわち、予防、予防）としての治療も含まれる。

【0415】

本明細書で用いる用語「治療有効量」は、活性化合物の量、又は活性化合物を含む材料、組成物、若しくは用量に関し、これは、所望の治療レジメンに従って投与される場合、合理的な利益／リスク比に見合った、所望の治療効果を生み出すのに有効である。

【0416】

同様に、本明細書で用いる用語「予防的に有効な量」は、活性化合物の量、又は活性化合物を含む物質、組成物、若しくは用量に関し、この物質、組成物、又は用量は、所望の治療レジメンに従って投与される場合、合理的な利益／リスク比に見合った、所望の治療効果を生み出すのに有効である。

【0417】

薬物複合体の調製
抗体薬物複合体は、有機化学反応、条件、及び薬物－リンカー試薬との抗体の求核性基の反応を含む当業者に公知の試薬を用いて、いくつかの経路によって調製することができる。この方法は、本開示の抗体－薬物複合体の調製に用いることができる。

【0418】

抗体上の求核性基としては、側鎖チオール基、例えばシステインなどがあげられるが、これらに限定されない。チオール基は、求核性であり、本開示のもの等のリンカー部分上に求電子性基と反応して、共有結合を形成することができる。特定の抗体には、還元性鎖内ジスルフィド（すなわち、システイン架橋）がある。
抗体は、ＤＴＴ（クレランド試薬、ジチオスレイトール）やＴＣＥＰ（トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩Ｇｅｔｚ ｅｔ ａｌ（１９９９）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｖｏｌ ２７３：７３－８０；Ｓｏｌｔｅｃ Ｖｅｎｔｕｒｅｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）等の還元剤で処理することで、リンカー試薬との連結に対して反応性を付与することができる。このように、各システインのジスルフィドブリッジは、理論的には２つの反応性チオール求核基を形成する。リジンを２－イミノチオラン（Ｔｒａｕｔ試薬）と反応させ、アミンをチオールに変換することで、抗体に追加の求核基を導入することができる。
被験体／患者
被験体／患者は、動物、哺乳類、胎盤哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、アヒル科カモノハシ）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、ラゴモルフ（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ類（例えば、イヌ）、ネコ類（例えば、ネコ）、ウマ類（例えば、馬）、ブタ類（例えば、ブタ）、羊類（例えば。ヒツジなど）、ウシ類（牛など）、霊長類、類人猿（サルや猿など）、サル（マーモセット、ヒヒなど）、猿（ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ジボンなど）、又はヒトであってよい。
さらに、被験体は、その発生形態、例えば胎児のいずれであってよい。好ましい一実施形態では、被験体はヒトである。

【0419】

その他の好ましい実施形態
以下の好ましい態様は、上記のように、本開示のすべての態様に適用されることができるか、又は単一の態様に関連してよい。好ましくは、いかなる組み合わせで組み合わせることができる。
ある実施形態では、Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’、及びＹ’は、好ましくは、それぞれ、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ９、及びＹと同一である。

【0420】

二量体結合
Ｙ及びＹ’は好ましくはＯである。
Ｒ’’は、好ましくは、置換基がないＣ_３－７アルキレン基であり、より好ましくは、Ｃ_３、Ｃ_５又はＣ_７アルキレンである。最も好ましくは、Ｒ’’はＣ_３又はＣ_５アルキレンである。

【0421】

Ｒ^６～Ｒ^９
Ｒ^９は好ましくはＨである。
Ｒ^６は、好ましくはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＮＨ_２、ニトロ及びハロから選択され、より好ましくはＨ又はハロであり、最も好ましくはＨである。
Ｒ^７は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、及びハロから選択され、より好ましくは、独立して、Ｈ、ＯＨ及びＯＲから選択され、ここで、Ｒは、好ましくは、場合によっては置換されたＣ_１～７アルキル、_{Ｃ３～１０}ヘテロシクリル及びＣ_５～１０アリール基から選択される。Ｒはより好ましくはＣ_１－４アルキル基であり得、これは置換されていてもされなくてよい。対象となる置換基は、Ｃ_５－６アリール基（例えば、フェニル）であり、７位の特に好ましい置換基は、ＯＭｅ及びＯＣＨ_２Ｐｈである。特に対象となる他の置換基は、ジメチルアミノ（すなわち、－ＮＭｅ_２）；－（ＯＣ_２Ｈ_４）ｑＯＭｅ（式中、ｑは０～２である）；窒素含有Ｃ_６ヘテロシクリル（モルホリノ、ピペリジニル及びＮ－メチルピペラジニルを含む）である。
これ好ましい実施形態は各々Ｒ^９’、Ｒ^６’及びＲ^７’に当てはまる。

【0422】

Ｒ ^１２
Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合が存在する場合、Ｒ^１２は以下の中から選択される：
（ａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ_１～７アルキル、_Ｃ３～７ヘテロシクリル及びビス－オキシ－Ｃ_１～３アルキレンを含む群から選択される１つ以上の置換基によって置換されてよいＣ_５～１０アリール基；
（ｂ）Ｃ_１－５飽和脂肪族アルキル；
（ｃ）Ｃ_３－６飽和シクロアルキル；
（ｄ）

【0423】

【化91】

（式中、Ｒ^２１、Ｒ^２２及びＲ^２３は各々、独立して、Ｈ、Ｃ_１～３飽和アルキル、Ｃ_２－３アルケニル、Ｃ_２－３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ^１２基中の炭素原子の総数は５個以下である；
（ｅ）

【0424】

【化92】

（式中、Ｒ^２５ａ及びＲ^２５ｂの一方がＨであり、他方が、ハロメチル、メトキシ、ピリジル、及びチオフェニルから選択される基によって場合によっては置換されてよいフェニルから選択され；
（ｆ）

【0425】

【化93】

（式中、Ｒ^２４は、Ｈ；Ｃ_１－３飽和アルキル；Ｃ_２－３アルケニル；Ｃ_２－３アルキニル；シクロプロピル；フェニル、当該フェニルは、ハロメチル、メトキシ；ピリジル；及びチオフェニルから選択される基によって場合により置換されている）。

【0426】

Ｒ^１２がＣ_５－１０アリール基である場合、それはＣ_５－７アリール基であってよい。Ｃ_５－７アリール基は、フェニル基又はＣ_５－７ヘテロアリール基、例えば、フラニル、チオフェニル及びピリジルであってよい。ある実施形態では、Ｒ^１２は好ましくはフェニルである。他の実施形態では、Ｒ^１２は、好ましくはチオフェニル、例えば、チオフェン－２－イル及びチオフェン－３－イルである。

【0427】

Ｒ^１２がＣ_５－１０アリール基である場合、それはＣ_８－１０アリール、例えばキノリニル又はイソキノリニル基であってよい。キノリニル又はイソキノリニル基は、いかなる利用可能な環位置を介してＰＢＤコアに結合されることができる。例えば、キノリニルは、キノリン－２－イル、キノリン－３－イル、キノリン－４－イル、キノリン－５－イル、キノリン－６－イル、キノリン－７－イル及びキノリン－８－イルであってよい。当該キノリン－３－イル及びキノリン－６－イルが好ましい。イソキノリニルは、イソキノリン－１－イル、イソキノリン－３－イル、イソキノリン－４－イル、イソキノリン－５－イル、イソキノリン－６－イル、イソキノリン－７－イル及びイソキノリン－８－イルであってよい。当該イソキノリン－３－イル及びイソキノリン－６－イルが好ましい。
Ｒ^１２がＣ_５－１０アリール基である場合、それにはいかなる数の置換基があってよい。好ましくは、１～３つの置換基があり、１及び２つがより好ましく、単置換基が最も好ましい。置換基は、いかなる位置であってよい。

【0428】

Ｒ^１２がＣ_５－７アリール基である場合、単一の置換基は、好ましくは、化合物の残りの部分との結合に隣接しない環原子上にある、すなわち、好ましくは、化合物の残りの部分との結合に対してβ又はγである。したがって、Ｃ_５－７アリール基がフェニルである場合、置換基は好ましくはメタ－又はパラ位にあり、より好ましくはパラ位にある。

【0429】

Ｒ^１２がＣ_８－１０アリール基、例えばキノリニル又はイソキノリニルである場合、キノリン又はイソキノリン環のいかなる位置にいかなる数の置換基があってよい。ある実施形態では、それには、１つ、２つ又は３つの置換基があり、これらは、近位環及び遠位環、又は（２個以上の置換基があれば）両方のいずれかにあってよい。

【0430】

Ｒ^１２がＣ_５－１０アリール基である場合、Ｒ^１２置換基
Ｒ^１２がＣ_５－１０アリール基である場合のＲ^１２上の置換基がハロである場合、それは好ましくはＦ又はＣｌ、より好ましくはＣｌである。
Ｒ^１２がＣ_５－１０アリール基である場合のＲ^１２上の置換基がエーテルである場合、それは、いくつかの実施形態では、アルコキシ基、例えば、Ｃ_５－７のアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ）であってよく、又はいくつかの実施形態では、それは、Ｃ_５－７アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ピリジルオキシ、フラニルオキシ）であってよい。アルコキシ基はそれ自体、例えばアミノ基（例えば、ジメチルアミノ）によってさらに置換されてよい。
Ｒ^１２がＣ_５－１０アリール基である場合のＲ^１２上の置換基がＣ_１－７アルキルである場合、それは好ましくはＣ_１－４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル）であってよい。

【0431】

Ｒ^１２がＣ_５－１０アリール基である場合のＲ^１２上の置換基がＣ_３－７ヘテロシクリルである場合、ある実施形態では、それはＣ_６窒素含有ヘテロシクリル基、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルであってよい。当該基は、窒素原子を介してＰＢＤ部分の残りの部分に結合されることができる。当該基は、例えば、Ｃ_１－４アルキル基によってさらに置換されてよい。Ｃ_６窒素含有ヘテロシクリル基がピペラジニルである場合、前記さらなる置換基は第二の窒素環原子上にあってよい。
Ｒ^１２がＣ_５－１０アリール基である場合のＲ^１２上の置換基がビス－オキシ－Ｃ_１－３アルキレンである場合、これは好ましくはビス－オキシ－メチレン又はビス－オキシ－エチレンである。
Ｒ^１２がＣ_５－１０アリール基である場合のＲ^１２上の置換基がエステルである場合、これは好ましくはメチルエステル又はエチルエステルである。
Ｒ^１２がＣ_５－１０アリール基である場合の特に好ましい置換基としては、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス－オキシ－メチレン、メチル－ピペラジニル、モルホリノ及びメチル－チオフェニルがあげられる。Ｒ^１２の他の特に好ましい置換基は、ジメチルアミノプロピルオキシ及びカルボキシである。

【0432】

Ｒ^１２がＣ_５－１０アリール基である場合、特に好ましい置換Ｒ^１２基としては、４－メトキシ－フェニル、３－メトキシフェニル、４－エトキシ－フェニル、３－エトキシ－フェニル、４－フルオロ－フェニル、４－クロロ－フェニル、３，４－ビスオキシメチレン－フェニル、４－メチルチオフェニル、４－シアノフェニル、４－フェノキシフェニル、キノリン－３－イル及びキノリン－６－イル、イソキノリン－３－イル及びイソキノリン－６－イル、２－チエニル、２－フラニル、メトキシナフチル、及びナフチルがあげられるが、これらに限定されない。他の可能な置換Ｒ^１２基は４－ニトロフェニルである。特に興味深いＲ^１２基は、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル及び３，４－ビソキシメチレン－フェニルを含む。

【0433】

Ｒ^１２がＣ_１－５飽和脂肪族アルキルである場合、それはメチル、エチル、プロピル、ブチル又はペンチルであってよい。ある実施形態では、それは、メチル、エチル又はプロピル（ｎ－ペンチル又はイソプロピル）であってよい。ある実施形態では、それはメチルであってよい。他の実施形態では、直鎖状又は分枝鎖状のブチル又はペンチルであってよい。

【0434】

Ｒ^１２がＣ_３－６飽和シクロアルキルである場合、それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであってよい。ある実施形態では、それはシクロプロピルであってよい。

Ｒ^１２が以下の：

【0435】

【化94】

で表される場合、Ｒ^２１、Ｒ^２２及びＲ^２３は各々、独立して、Ｈ、Ｃ_１－３飽和アルキル、Ｃ_２－３アルケニル、_Ｃ２－３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ^１２基中の炭素原子の総数は５以下である。ある実施形態では、Ｒ^１２基の炭素原子の総数は、４個以下又は３個以下である。

【0436】

ある実施形態では、Ｒ^２１、Ｒ^２２及びＲ^２３の１つはＨであり、他の２つの基はＨ、Ｃ_１－３飽和アルキル、Ｃ_２－３アルケニル、Ｃ_２－３アルキニル及びシクロプロピルから選択される。
他の実施形態では、Ｒ^２１、Ｒ^２２及びＲ^２３の２つはＨであり、他の基はＨ、Ｃ_１－３飽和アルキル、Ｃ_２－３アルケニル、Ｃ_２－３アルキニル及びシクロプロピルから選択される。
ある実施形態では、Ｈでない基は、メチル及びエチルから選択される。ある実施形態では、Ｈでない基はメチルである。
ある実施形態では、Ｒ^２１、及びはＨである。
ある実施形態では、Ｒ^２２はＨである。
ある実施形態では、Ｒ^２３はＨである。
ある実施形態では、Ｒ^２１及びＲ^２２はＨである。
ある実施形態では、Ｒ^２１及びＲ^２３はＨである。
ある実施形態では、Ｒ^２２及びＲ^２３はＨである。

特に関心のある基Ｒ^１２グループは以下の：

【0437】

【化95】

で表されるとおりである。

【0438】

Ｒ^１２が以下の：

【0439】

【化96】

で表される場合、Ｒ^２５ａ及びＲ^２５ｂの一方はＨであり、他方は、フェニルから選択される：このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシ；ピリジル；及びチオフェニルから選択される基によって場合によっては置換される。ある実施形態では、Ｈでない基は場合によっては置換されたフェニルである。フェニル置換基がハロである場合には、好ましくはフルオロである。ある実施形態では、フェニル基は非置換である。

【0440】

Ｒ^１２が以下の：

【0441】

【化97】

で表される場合、Ｒ^２４は、Ｈ；Ｃ_１－３飽和アルキル；Ｃ_２－３アルケニル；Ｃ_２－３アルキニル；シクロプロピル；フェニルから選択され、フェニルは、ハロメチル、メトキシ；ピリジル；及びチオフェニルから選択される基によって場合によっては置換される。フェニル置換基がハロである場合には、好ましくはフルオロである。ある実施形態では、フェニル基は非置換である。
ある態様では、Ｒ^２４は、Ｈ、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^２４はＨ及びメチルから選択される。

【0442】

Ｃ２’とＣ３’の間に単結合がある場合、Ｒ^１２は以下の：

【0443】

【化98】

で表され、ここで、
Ｒ^１２は、Ｒ^２６ａ及びＲ^２６ｂが独立してＨ、Ｆ、Ｃ_１－４飽和アルキル、Ｃ_２－３アルケニルから選択され、このアルキル及びアルケニル基は、Ｃ_１－４アルキルアミド及びＣ_１－４アルキルエステルから選択される基によって場合によっては置換されてよい；又は、Ｒ^２６ａ及びＲ^２６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ_１－４アルキルエステルから選択される。
ある実施形態では、Ｒ^２６ａ及びＲ^２６ｂはともにＨであるのが好ましい。
他の実施形態では、Ｒ^２６ａ及びＲ^２６ｂはともにメチルであるのが好ましい。
さらなる実施形態では、Ｒ^２６ａ及びＲ^２６ｂの１つはＨであり、他方はＣ_１－４飽和アルキル、Ｃ_２－３アルケニルから選択され、アルキル及びアルケニル基は場合によっては置換されてよい。これらのさらなる実施形態では、Ｈでない基がメチル及びエチルから選択されることがさらに好ましい。

【0444】

Ｒ^２
Ｒ^１２の上記の好ましい実施形態は、Ｒ^２に等しく適用される。

【0445】

Ｒ^２２
ある実施形態では、Ｒ^２２は式ＩＩａである。
式ＩＩａの場合、Ｒ^２２中のＡは、フェニル基又はＣ_５－７ヘテロアリール基、例えば、フラニル、チオフェニル及びピリジルであってよい。ある実施形態では、Ａは好ましくはフェニルである。

【0446】

Ｑ^２－Ｘは、Ｃ_５－７アリール基の利用可能な環原子のいずれか上にあってよいが、好ましくは、化合物の残りの部分との結合に隣接しない環原子上にあってよく、すなわち、好ましくは、化合物の残りの部分との結合に隣接しないβ又はγである。したがって、Ｃ_５－７アリール基（Ａ）がフェニルである場合、置換基（Ｑ^２－Ｘ）は好ましくはメタ位又はパラ位にあり、より好ましくはパラ位にある。

【0447】

ある実施形態では、Ｑ^１は、単結合である。当該実施形態では、Ｑ^２は、単結合及び－Ｚ－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択され、ここで、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、１～３である。ある実施形態では、Ｑ^２は単結合である。他の実施形態では、Ｑ^２は－Ｚ－（ＣＨ_２）_ｎ－である。当該実施形態では、ＺはＯ又はＳであってよく、ｎは１又はｎは２であってよい。当該実施形態の他では、Ｚは単結合であってよく、ｎは１であってよい。
他の実施形態では、Ｑ^１は－ＣＨ＝ＣＨ－である。

【0448】

他の実施形態では、Ｒ^２２は式ＩＩｂである。当該実施形態では、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３は、独立して、Ｈ及び非置換Ｃ１～２アルキルから選択される。ある好ましい実施形態では、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３は全てＨであり、他の実施形態では、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３は全てメチルである。特定の実施形態では、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３は、独立してＨ及びメチルから選択される。

【0449】

Ｘは、Ｏ－Ｒ^Ｌ２’、Ｓ－Ｒ^Ｌ２’、ＣＯ_２－Ｒ^Ｌ２’、ＣＯ－Ｒ^Ｌ２’、ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^Ｌ２’、ＮＨＮＨ－Ｒ^Ｌ２’、ＣＯＮＨＮＨ－Ｒ^Ｌ２’、

【0450】

【化99】

、ＮＲ^ＮＲ^Ｌ２’を含むリストから選択される群であって、Ｒ^Ｎは、Ｈ及びＣ_１－４アルキルを含む群から選択される。Ｘは、好ましくは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ_２Ｈ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又はＮＨＲ^Ｎであってよく、より好ましくは、Ｏ－Ｒ^Ｌ２’、Ｓ－Ｒ^Ｌ２’、ＣＯ_２－Ｒ^Ｌ２’、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^Ｌ２’又はＮＨ－Ｒ^Ｌ２’であってよい。特に好ましい基としては、Ｏ－Ｒ^Ｌ２’、Ｓ－Ｒ^Ｌ２’及びＮＨ－Ｒ^Ｌ２’があげられ、ＮＨ－Ｒ^Ｌ２’が最も好ましい基である。

【0451】

ある実施形態では、Ｒ^２２は式ＩＩｃである。当該実施形態では、好ましくは、ＱはＮＲ^Ｎ－Ｒ^Ｌ２’である。他の実施形態では、ＱはＯ－Ｒ^Ｌ２’である。さらなる態様では、ＱはＳ－Ｒ^Ｌ２’である。Ｒ^Ｎは、好ましくは、Ｈ及びメチルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^ＮはＨである。他の実施形態では、Ｒ^Ｎはメチルである。

【0452】

ある実施形態では、Ｒ^２２は、－Ａ－ＣＨ_２－Ｘ及び－Ａ－Ｘであってよい。当該実施形態では、Ｘは、Ｏ－Ｒ^Ｌ２’、Ｓ－Ｒ^Ｌ２’、ＣＯ_２－Ｒ^Ｌ２’、ＣＯ－Ｒ^Ｌ２’及びＮＨ－Ｒ^Ｌ２’であってよい。特に好ましい態様では、Ｘは、ＮＨ－Ｒ^Ｌ２’であってよい。

【0453】

Ｒ^１０、Ｒ^１１
ある実施形態では、Ｒ^１０及びＲ^１１は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子の間にともに二重結合を形成する。
ある実施形態では、Ｒ^１１はＯＨである。
ある実施形態では、Ｒ^１１はＯＭｅである。
ある実施形態では、Ｒ^１１は、ＳＯｚＭであり、ここで、ｚは２又は３であり、Ｍは、薬学的に許容される一価のカチオンである。

【0454】

Ｒ^１１ａ
ある実施形態では、Ｒ^１１ａはＯＨである。
ある実施形態では、Ｒ^１１ａはＯＭｅである。
ある実施形態では、Ｒ^１１ａはＳＯｚＭであり、ここでｚは２又は３であり、Ｍは薬学的に許容される一価のカチオンである。

【0455】

Ｒ^２０、Ｒ^２１
ある実施形態では、Ｒ^２０及びＲ^２１は共に、それらが結合している窒素原子及び炭素原子の間に二重結合を形成する。
ある実施形態では、Ｒ^２０はＨである。
ある実施形態では、Ｒ^２０はＲＣである。
ある実施形態では、Ｒ^２１はＯＨである。
ある実施形態では、Ｒ^２１はＯＭｅである。
ある実施形態では、Ｒ^２１は、ＳＯｚＭであり、ここで、ｚは２又は３であり、Ｍは、薬学的に許容される一価のカチオンである。

【0456】

Ｒ^３０、Ｒ^３１
ある実施形態では、Ｒ^３０及びＲ^３１は、共に、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する。
ある実施形態では、Ｒ^３１はＯＨである。
ある実施形態では、Ｒ^３１はＯＭｅである。
ある実施形態では、Ｒ^３１は、ＳＯｚＭであり、ここで、ｚは２又は３であり、Ｍは、薬学的に許容される一価のカチオンである。

【0457】

Ｍ及びｚ
Ｍは、薬学的に許容される一価のカチオンであるのが好ましく、より好ましくはＮａ^＋である。
ｚは、好ましくは３である。

【0458】

本開示の第１の態様の好ましい複合体は、以下の式Ｉａ：

【0459】

【化100】

（式中、
Ｒ^Ｌ１’、Ｒ^２０及びＲ^２１は、上記定義の通りであり；
ｎは１又は３；
Ｒ^１ａは、メチル又はフェニルであり；
Ｒ^２ａは、以下の：

【0460】

【化101】

から選択される）
で表されるＤＬがあってよい。

【0461】

本開示の第１の態様の好ましい複合体は、式Ｉｂ：

【0462】

【化102】

（式中、
Ｒ^Ｌ１’、Ｒ^２０及びＲ^２１は、上記定義の通りであり；
ｎは１又は３であり、
Ｒ^１ａはメチル又はフェニル）
で表されるＤＬがあってよい。

【0463】

本開示の第１の態様の好ましい複合体は、式Ｉｃ：

【0464】

【化103】

（式中、
Ｒ^Ｌ２’、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^３０及びＲ^３１は、上記定義の通りであり；
ｎは１又は３であり、
選択されたＲ^１２ａは、以下の：

【0465】

【化104】

から選択され、
アミノ基はフェニル基のメタ位かパラ位にある）
で表されるＤＬがあってよい。

【0466】

本開示の第１の態様の好ましい複合体は、式Ｉｄ：

【0467】

【化105】

（式中、
Ｒ^Ｌ２’、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^３０及びＲ^３１は、上記定義の通りであり；
ｎは１又は３であり；
Ｒ^１ａはメチル又はフェニルであり；
Ｒ^１２ａは、以下の：

【0468】

【化106】

から選択される）
で表されるＤＬがあってよい。

【0469】

本開示の第１の態様の好ましい複合体は、式Ｉｅ：

【0470】

【化107】

（式中、
Ｒ^Ｌ２’、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^３０及びＲ^３１は、上記定義の通りであり；
ｎは１又は３であり；
Ｒ^１ａはメチル又はフェニルであり；
Ｒ^１２ａは、以下の：

【0471】

【化108】

から選択される）
で表されるＤＬがあってよい。

【0472】

配列

【0473】

【化109】

【0474】

【化110】

開示の記載
１．、 式Ｌ－（Ｄ^Ｌ）ｐの複合体であり、ここで、Ｄ^Ｌは以下の式Ｉ又はＩＩ：

【0475】

【化111】

（式中、
Ｌは、ＫＡＡＧ１に連結する抗体（Ａｂ）である抗体であり；
Ｃ２’とＣ３’の間が二重結合である場合、Ｒ^１２は、以下の：
（ｉａ）場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ_１－７アルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクリル及びビス－オキシ－Ｃ_１－３アルキレンを含む群から選択される１又はそれ以上の置換基により置換される、Ｃ_５－１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ_１－５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ_３－６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）以下の：

【0476】

【化112】

であって、ここで、Ｒ^２１、Ｒ^２２及びＲ^２３は各々、独立して、Ｈ、Ｃ_１－３飽和アルキル、Ｃ_２－３アルケニル、Ｃ_２－３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ^１２基の炭素原子の総数は５個以下であり；
（ｉｅ）以下の：

【0477】

【化113】

であって、ここで、Ｒ^２５ａ及びＲ^２５ｂの一方がＨであり、他方が、ハロ、メチル、メトキシ、ピリジル、及びチオフェニルから選択される基によって、場合によっては置換されるフェニルであり；かつ、
（ｉｆ）以下の：

【0478】

【化114】

であって、ここで、Ｒ^２４が、Ｈ；Ｃ_１－３飽和アルキル；Ｃ_２－３アルケニル；Ｃ_２－３アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシ、ピリジル、及びチオフェニルから選択される基によって、場合によっては置換されるフェニル；及びチオフェニルから選択され；
からなる群から選択され；
Ｃ２’とＣ３’の間に単結合がある場合、Ｒ^１２は、以下の：

【0479】

【化115】

であって、ここで、Ｒ^２６ａ及びＲ^２６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ_１－４飽和アルキル、Ｃ_２－３アルケニルから選択され、このアルキル及びアルケニル基は、場合によっては、Ｃ_１－４アルキルアミド及びＣ_１－４アルキルエステルから選択される基により置換され；又は、Ｒ^２６ａ及びＲ^２６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ_１－４アルキルエステルから選択され；
Ｒ^６及びＲ^９は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ_３Ｓｎ、及びハロから選択され；
ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して、場合によっては、置換された、Ｃ_１－１２アルキル、Ｃ_３－２０ヘテロシクリル、及びＣ_５－２０アリール基から独立して選択され；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ_３Ｓｎ、及びハロから選択され；
Ｒ’’は、Ｃ_３－１２アルキレン基であり、鎖は、１又はそれ以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲ^Ｎ２（ここで、Ｒ^Ｎ２は、Ｈ又はＣ_１－４アルキルである）、及び／又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されてよく；
Ｙ、Ｙ’はＯ、Ｓ、ＮＨから選択され；
Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’は各々、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９と同じ基から選択され；
上記［式Ｉ］において、
ＲＬ^１’は抗体（Ａｂ）に連結するリンカーであり；
Ｒ^１１ａは、ＯＨ、ＯＲ^Ａ（式中、Ｒ^ＡはＣ_１－４アルキルである）、及びＳＯｚＭ（式中、ｚは２又は３であり、Ｍは薬学的に許容される一価のカチオンである）から選択され；
Ｒ^２０とＲ^２１は、結合している窒素原子と炭素原子の間に二重結合を形成するか、又は；
Ｒ^２０は、Ｈ及びＲ^Ｃから選択され、ここでＲ^Ｃはキャッピング基であり；
Ｒ^２１は、ＯＨ、ＯＲ^Ａ、ＳＯｚＭから選択され；
Ｃ^２とＣ^３との間に二重結合がある場合、Ｒ^２は、以下の：
（ｉａ）場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ_１－７アルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクリル及びビス－オキシ－Ｃ_１－３アルキレンを含む群から選択される１又はそれ以上の置換基により置換されてよい、Ｃ_５－１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ_１－５飽和脂肪族アルキル；
（ｃ）Ｃ_３－６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）以下の：

【0480】

【化116】

において、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は各々、独立して、Ｈ、Ｃ_１－３飽和アルキル、Ｃ_２－３アルケニル、Ｃ_２－３アルキニル、及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ^２基中の炭素原子の総数は５個以下であり；
（ｉｅ）以下の

【0481】

【化117】

において、Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂの一方がＨであり、他方が、場合によっては、ハロ、メチル、メトキシで置換されてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される基から選択され；かつ、
（ｉｆ）以下の

【0482】

【化118】

において、Ｒ^１４が、Ｈ；Ｃ_１－３飽和アルキル；Ｃ_２－３アルケニル；Ｃ_２－３アルキニル；シクロプロピル；場合によっては、ハロ、メチル、メトキシで選択される基によって置換され、フェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される；
からなる群から選択され：
Ｃ^２とＣ^３の間に単結合がある場合、
Ｒ^２は、以下の

【0483】

【化119】

であって、ここで、Ｒ^１６ａ及びＲ^１６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ_１－４飽和アルキル、Ｃ_２－３アルケニルから選択され、このアルキル及びアルケニル基は、場合によっては、Ｃ_１－４アルキルアミド及びＣ_１－４アルキルエステルから選択される基によって置換されてよく；又は、Ｒ^１６ａ及びＲ^１６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ_１－４アルキルエステルから選択され；
上記［式ＩＩ］の場合は、
Ｒ^２２は、以下の式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ又は式ＩＩＩｃ：
（ａ）式ＩＩＩａは以下の、

【0484】

【化120】

であって、ここで、ＡはＣ_５－７アリール基であり、以下の：
（ｉ）Ｑ^１は単結合であり、Ｑ^２は単結合及び－Ｚ－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択され、ここで、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは１～３であり；
（ｉｉ）Ｑ^１は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｑ^２は単結合であり；のいずれかであり；
（ｂ）式ＩＩＩｂは以下の、

【0485】

【化121】

であって、ここで、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３は、独立して、Ｈ及び非置換のＣ_１－２アルキルから選択され；
（ｃ）式ＩＩＩｃは以下の、

【0486】

【化122】

であって、ここで、ＱはＯ－Ｒ^Ｌ２’、Ｓ－Ｒ^Ｌ２’及びＮＲ^Ｎ－Ｒ^Ｌ２’から選択され、Ｒ^Ｎは、Ｈ、メチル及びエチルから選択される；であり、
Ｘは、Ｏ－Ｒ^Ｌ２’、Ｓ－Ｒ^Ｌ２’、ＣＯ_２－Ｒ^Ｌ２’、ＣＯ－Ｒ^Ｌ２’、ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^Ｌ２’、ＮＨＮＨ－Ｒ^Ｌ２’、ＣＯＮＨＮＨ－Ｒ^Ｌ２’、

【0487】

【化123】

、ＮＲ^ＮＲ^Ｌ２’を含む群から選択され、ここで、Ｒ^Ｎは、Ｈ及びＣ_１－４アルキルを含む群から選択され；
Ｒ^Ｌ２’は、抗体（Ａｂ）に連結するリンカーであり；
Ｒ^１０とＲ^１１はともに、結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか；又は
Ｒ^１０はＨであり、Ｒ^１１はＯＨ、ＯＲ^Ａ及びＳＯｚＭから選択され；
Ｒ^３０及びＲ^３１は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、又は；
Ｒ^３０はＨであり、Ｒ^３１はＯＨ、ＯＲ^Ａ及びＳＯｚＭから選択される）
で表される、複合体である。

【0488】

２．以下の：

【0489】

【化124】

又は

【0490】

【化125】

で表される複合体ではない、１に記載の複合体。

【0491】

３．Ｒ^７は、Ｈ、ＯＨ及びＯＲから選択される、１又は２のいずれか一項に記載の複合体。
４．Ｒ^７は、Ｃ_１－４アルキルオキシ基である、３に記載の複合体。
５．ＹはＯである、１～４のいずれか一項に記載の複合体。
６．Ｒ”は、Ｃ_３－７アルキレンである、１～５のいずれか一項に記載の複合体。
７．Ｒ^９はＨである、１～６のいずれか一項に記載の複合体。
８．Ｒ^６は、Ｈ及びハロから選択される、１～７のいずれか一項に記載の複合体。
９．Ｃ^２’とＣ^３’の間に二重結合があり、Ｒ^１２がＣ_５－７アリール基である、１～８のいずれか一項に記載の複合体。
１０．Ｒ^１２がフェニルである、９に記載の複合体。
１１．Ｃ^２’とＣ^３’の間に二重結合があり、Ｒ^１２がＣ_８－１０アリール基である、１～８のいずれか一項に記載の複合体。
１２．Ｒ^１２に１～３個の置換基がある、９～１１のいずれか一項に記載の複合体。
１３．置換基が、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス－オキシ－メチレン、メチル－ピペラジニル、モルホリノ及びメチル－チオフェニルから選択される、９～１２のいずれか一項に記載の複合体。
１４．Ｃ^２’とＣ^３’の間に二重結合があり、Ｒ^１２がＣ_１－５飽和脂肪族アルキル基である、１～８のいずれか一項に記載の複合体。
１５．Ｒ^１２は、メチル、エチル又はプロピルである、１６に記載の複合体。
１６．Ｃ^２’とＣ^３’の間に二重結合があり、Ｒ^１２がＣ_３－６飽和シクロアルキル基である、１～８のいずれか一項に記載の複合体。
１７．Ｒ^１２は、シクロプロピルである、１６に記載の複合体。
１８．Ｃ^２’とＣ^３’の間に二重結合があり、Ｒ^１２は、以下の：

【0492】

【化126】

で表される基である、１～８のいずれか一項に記載の複合体。
１９．Ｒ^１２基中の炭素原子の総数が４個以下である、１８に記載の複合体。
２０．Ｒ^１２基中の炭素原子の総数が３個以下である、１９に記載の複合体。
２１．Ｒ^２１、Ｒ^２２及びＲ^２３の１つがＨであり、他の２つの基は、Ｈ、Ｃ_１－３飽和アルキル；Ｃ_２－３アルケニル；Ｃ_２－３アルキニル及びシクロプロピルから選択される、１８～２０のいずれか１項に記載の複合体。
２２．Ｒ^２１、Ｒ^２２及びＲ^２３の２つがＨであり、残りの１つの基は、Ｈ、Ｃ_１－３飽和アルキル；Ｃ_２－３アルケニル；Ｃ_２－３アルキニル及びシクロプロピルから選択される、１８～２０のいずれか１項に記載の複合体。
２３．Ｃ^２’とＣ^３’の間に二重結合があり、Ｒ^１２は、以下の：

【0493】

【化127】

で表される基である、１～８のいずれか一項に記載の複合体。
２４．Ｒ^１２は、以下の：

【0494】

【化128】

で表される基である、１～８のいずれか一項に記載の複合体。
２５．Ｃ^２’とＣ^３’の間に二重結合があり、Ｒ^１２は、以下の：

【0495】

【化129】

で表される基である、１～８のいずれか一項に記載の複合体。
２６．Ｒ^２４は、Ｈ、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される、２５に記載の複合体。
２７．Ｒ^２４は、Ｈ、メチル又はエチルである、２６に記載の複合体。
２８．Ｃ^２’とＣ^３’の間に単結合があり、Ｒ^１２は、以下の：

【0496】

【化130】

で表される基であり、Ｒ^２６ａ及びＲ^２６ｂは、ともにＨである、１～８のいずれか一項に記載の複合体。
２９．Ｃ^２’とＣ^３’の間に単結合があり、Ｒ^１２は、以下の：

【0497】

【化131】

で表される基であり、Ｒ^２６ａ及びＲ^２６ｂは、ともにメチルである、１～８のいずれか一項に記載の複合体。
３０．Ｃ^２’とＣ^３’の間に単結合があり、Ｒ^１２は、以下の：

【0498】

【化132】

で表される基であり、Ｒ^２６ａ及びＲ^２６ｂの一方はＨであり、他方はＣ_１－３飽和アルキル；Ｃ_２－３アルケニルから選択され、ここで、場合によっては、前記アルキル及びアルケニル基は置換されてよい、１～８のいずれか一項に記載の複合体。

【0499】

［式Ｉ］
３１．Ｃ^２とＣ^３の間に二重結合があり、Ｒ^２がＣ_５－７アリール基である、１～３０のいずれか一項に記載の複合体。
３２．Ｒ^２がフェニルである、３１に記載の複合体。
３３．Ｃ^２とＣ^３の間に二重結合があり、Ｒ^２がＣ_８－１０アリール基である、１～３０のいずれか一項に記載の複合体。
３４．Ｒ^２に１～３個の置換基がある、３１～３３のいずれか一項に記載の複合体。
３５．置換基が、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス－オキシ－メチレン、メチル－ピペラジニル、モルホリノ及びメチル－チオフェニルから選択される、３１～３４のいずれか一項に記載の複合体。
３６．Ｃ^２とＣ^３の間に二重結合があり、Ｒ^２がＣ_１－５飽和脂肪族アルキル基である、１～３０のいずれか一項に記載の複合体。
３７．Ｒ^２は、メチル、エチル又はプロピルである、３６に記載の複合体。
３８．Ｃ^２とＣ^３の間に二重結合があり、Ｒ^２がＣ_３－６飽和シクロアルキル基である、１～３０のいずれか一項に記載の複合体。
３９．Ｒ^２は、シクロプロピルである、３８に記載の複合体。
４０．Ｃ^２とＣ^３の間に二重結合があり、Ｒ^２は、以下の：

【0500】

【化133】

で表される基である、１～３０のいずれか一項に記載の複合体。
４１．Ｒ^２基中の炭素原子の総数が４個以下である、４０に記載の複合体。
４２．Ｒ^２基中の炭素原子の総数が３個以下である、４１に記載の複合体。
４３．Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３の１つがＨであり、他の２つの基は、Ｈ、Ｃ_１－３飽和アルキル；Ｃ_２－３アルケニル；Ｃ_２－３アルキニル及びシクロプロピルから選択される、４０～４２のいずれか１項に記載の複合体。
４４．Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３の２つがＨであり、残りの１つの基は、Ｈ、Ｃ_１－３飽和アルキル；Ｃ_２－３アルケニル；Ｃ_２－３アルキニル及びシクロプロピルから選択される、４０～４２のいずれか１項に記載の複合体。
４５．Ｃ^２とＣ^３の間に二重結合があり、Ｒ^２は、以下の：

【0501】

【化134】

で表される基である、１～３０のいずれか一項に記載の複合体。
４６．Ｒ^２は、以下の：

【0502】

【化135】

で表される基である、１～３０のいずれか一項に記載の複合体。
４７．Ｃ^２とＣ^３の間に二重結合があり、Ｒ^２は、以下の：

【0503】

【化136】

で表される基である、１～３０のいずれか一項に記載の複合体。
４８．Ｒ^１４は、Ｈ、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される、４８に記載の複合体。
４９．Ｒ^１４は、Ｈ、メチル又はエチルである、４８に記載の複合体。
５０．Ｃ^２とＣ^３の間に単結合があり、Ｒ^２は、以下の：

【0504】

【化137】

で表される基であり、Ｒ^１６ａ及びＲ^１６ｂは、ともにＨである、１～３０のいずれか一項に記載の複合体。
５１．Ｃ^２とＣ^３の間に単結合があり、Ｒ^２は、以下の：

【0505】

【化138】

で表される基であり、Ｒ^１６ａ及びＲ^１６ｂは、ともにメチルである、１～３０のいずれか一項に記載の複合体。
５２．Ｃ^２とＣ^３の間に単結合があり、Ｒ^２は、以下の：

【0506】

【化139】

で表される基であり、Ｒ^１６ａ及びＲ^１６ｂは、の一方はＨであり、他方はＣ_１－３飽和アルキル；Ｃ_２－３アルケニルから選択され、ここで、場合によっては、前記アルキル及びアルケニル基は置換されてよい、１～３０のいずれか一項に記載の複合体。
５３．Ｒ^１１ａがＯＨである、１～５２のいずれか一項に記載の複合体。
５４．Ｒ^２１がＯＨである、１～５３のいずれか一項に記載の複合体。
５５．Ｒ^２１がＯＭｅである、１～５３のいずれか一項に記載の複合体。
５６．Ｒ^２０がＨである、１～５５のいずれか一項に記載の複合体。
５７．Ｒ^２０がＲ^Ｃである、１～５５のいずれか一項に記載の複合体。
５８．Ｒ^Ｃが、Ａｌｌｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｐｓｅｃ、Ｃｂｚ及びＰＮＺからなる群より選択される、５７に記載の複合体。
６０．Ｒ^Ｃが以下の：

【0507】

【化140】

（式中、星印は、Ｎ１０位置への連結点を示し、Ｇ^２は、終結基であり、Ｌ^３は、共有結合であるか、又は切断可能なリンカーＬ^１、Ｌ^２は、共有結合であるか、又はＯＣ（＝Ｏ）と共に自己－非修飾性リンカーを形成する）
で表される基である、５７に記載の複合体。
６１．Ｇ^２は、Ａｃ若しくはＭｏｃであるか、又はＡｌｌｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｐｓｅｃ、Ｃｂｚ及びＰＮＺからなる群より選択される、６０に記載の複合体。
６２．Ｒ^２０及びＲ^２１が共に、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成する、１～５３のいずれか一項に記載の複合体。

【0508】

［式ＩＩ］
６３．Ｒ^２２は、式ＩＩＩａであり、Ａがフェニルである、１～３０のいずれか一項に記載の複合体。
６４．Ｒ^２２は、式ＩＩａであり、Ｑ^１が単結合である、１～３０及び６３のいずれか一項に記載の複合体。
６５．Ｑ^２は単結合である、６３に記載の複合体。
６６．Ｑ^２は－Ｚ－（ＣＨ_２）_ｎ ^－であり、ＺがＯ又はＳであり、ｎが１又は２である、６３に記載の複合体。
６７．Ｒ^２２は式ＩＩＩａであり、Ｑ^１は－ＣＨ＝ＣＨ－である、１～３０及び６３のいずれか一項に記載の複合体。
６８．Ｒ^２２は、式ＩＩＩｂであり、かつ、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３は、独立して、Ｈ及びメチルから選択される、１～３０のいずれか一項に記載の複合体。
６９．Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３は、全てＨである、６８に記載の複合体。
７０．Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３は、全てメチルである、６８に記載の複合体。
７１．Ｒ^２２は式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂであり、Ｘは、Ｏ－Ｒ^Ｌ２’、Ｓ－Ｒ^Ｌ２’、ＣＯ_２－Ｒ^Ｌ２’、－Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^Ｌ２’及びＮＨ－Ｒ^Ｌ２’から選択される、１～３０及び６３～７０のいずれか一項に記載の複合体。
７２．ＸがＮＨ－Ｒ^Ｌ２’である、７１に記載の複合体。
７３．Ｒ^２２が式ＩＩＩｃであり、ＱがＮＲ^Ｎ－Ｒ^Ｌ２’である、１～３０のいずれか一項に記載の複合体。
７４．Ｒ^Ｎは、Ｈ又はメチルである、７３に記載の複合体。
７５．Ｒ^２２が式ＩＩＩｃであり、ＱがＯ－Ｒ^Ｌ２’又はＳ－Ｒ^Ｌ２’である、１～３０のいずれか一項に記載の複合体。
７６．Ｒ^１１がＯＨである、１～３０及び６３～７５のいずれか一項に記載の複合体。
７７．Ｒ^１１がＯＭｅである、１～３０及び６３～７５のいずれか一項に記載の複合体。
７８．Ｒ^１０がＨである、１～３０及び６３～７７のいずれか一項に記載の複合体。
７９．Ｒ^１０及びＲ^１１は共に、それらが結合する窒素及び炭素原子の間に二重結合を形成する、１～３０及び６３～７５のいずれか一項に記載の複合体。
８０．Ｒ^３１がＯＨである、１～３０及び６３～７９のいずれか一項に記載の複合体。
８１．Ｒ^３１がＯＭｅである、１～３０及び６３～７９のいずれか一項に記載の複合体。
８２．Ｒ^３０がＨである、１～３０及び６３～８１のいずれか一項に記載の複合体。
８３．Ｒ^３０及びＲ^３１は共に、それらが結合する窒素及び炭素原子の間に二重結合を形成する、１～３０及び６３～７９のいずれか一項に記載の複合体。
８４．Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’、及びＹ’は、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、及びＹと同一である、１～８３のいずれか一項に記載の複合体。
８５．Ｌ－Ｒ^Ｌ１’又はＬ－Ｒ^Ｌ２’は以下の：

【0509】

【化141】

（式中、星印は、ＰＢＤへの連結点を示し、Ａｂは抗体であり、Ｌ^１は切断可能なリンカーであり、ＡはＬ^１を抗体に連結する連結基であり、Ｌ^２は共有結合であり、又は－ＯＣ（＝Ｏ）と共に自己非浸透性リンカーを形成する）
である、１～８４のいずれか一項に記載の複合体。
８６．Ｌ^１は、酵素により切断されうる、８５に記載の複合体。
８７．Ｌ^１は、アミノ酸が連続した配列を含む、８５又は８６に記載の複合体。
８８．Ｌ^１はジペプチドを含み、かつ、ジペプチド－ＮＨ－Ｘ_１－Ｘ_２－ＣＯ－における基－Ｘ_１－Ｘ_２－は、以下の：
－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－、
－Ｖａｌ－Ａｌａ－、
－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－、
－Ａｌａ－Ｌｙｓ－
－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－、
－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－、
－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－、
－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－、
－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－、及び
－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－
から選択される、８７に記載の複合体。
８９．ジペプチド－ＮＨ－Ｘ_１－Ｘ_２－ＣＯ－における基－Ｘ_１－Ｘ_２－は、以下の：
－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－、
－Ｖａｌ－Ａｌａ－、
－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－、
－Ａｌａ－Ｌｙｓ－
－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－
から選択される、８８に記載の複合体。
９０．ジペプチド－ＮＨ－Ｘ_１－Ｘ_２－ＣＯ－における基－Ｘ_１－Ｘ_２－は、－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－、－Ｖａｌ－Ａｌａ－又は－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－である、８９に記載の複合体。
９１．基Ｘ_２－ＣＯは、Ｌ^２に結合している、８８～９０のいずれか一項に記載の複合体。
９２．基ＮＨ－Ｘ_１－はＡに連結されている、８８～９１のいずれか一項に記載の複合体。
９３．ＯＣ（＝Ｏ）とＬ^２はともに自己－非移動性リンカーを形成する、８８～９２のいずれか一項に記載の複合体。
９４．Ｃ（＝Ｏ）ＯとＬ^２は共に以下の基：

【0510】

【化142】

（式中、星印はＰＢＤへの連結点を示し、波線はリンカーＬ^１への連結点を示し、ＹはＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ又はＣ（＝Ｏ）Ｏであり、ｎは０から３である）
を形成する、９３に記載の複合体。
９５．ＹはＮＨである、９４に記載の複合体。
９６．ｎが０である、９４又は９５に記載の複合体。
９７．Ｌ^１及びＬ^２はＯＣ（＝Ｏ）－とともに以下の：

【0511】

【化143】

（式中、星印はＰＢＤへの連結点を示し、波線はリンカーＬ^１の残りの部分への連結点又はＡへの連結点を示す）
のどちらかである、９５に記載の複合体。
９８．波線は、Ａへの連結点を示す、９７に記載の複合体。
９９．Ａは、以下の：
（ｉ）

【0512】

【化144】

（式中、星印はＬ１への連結点、波線は抗体への連結点を示し、ｎは０～６である）
又は、
（ｉｉ）

【0513】

【化145】

（式中、星印はＬ１への連結点を示し、波線は抗体への連結点を示し、ｎは０又は１、ｍは０から３０である）
で表される、８５～９８のいずれか一項に記載の複合体。

【0514】

１００．以下の式：

【0515】

【化146】

【0516】

【化147】

で表されるＣｏｎｊＡ、ＣｏｎｊＢ、ＣｏｎｊＣ、ＣｏｎｊＤ又はＣｏｎｊＥの１に記載の複合体。

【0517】

１０１．抗体は、アミノ酸配列が配列番号５で表されるＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列が配列番号６で表されるＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列が配列番号７で表されるＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインを含み、場合によっては、ＶＨドメインの配列は、配列番号１で表される、１～１００のいずれか一項に記載の複合体。
１０２．抗体は、アミノ酸配列が配列番号８で表されるＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列が配列番号９で表されるＶＬ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列が配列番号１０で表されるＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬドメインを含む、１～１０１のいずれか一項に記載の複合体。
１０３．抗体は、配列が配列番号２、配列番号１３、又は配列番号１５で表されるＶＬドメインを含む、１～１０２のいずれか１項に記載の複合体。
１０４．抗体は配列が配列番号２で表されるＶＬドメインを含む、１～１０２のいずれか一項に記載の複合体。
１０５．抗体は配列が配列番号３で表される重鎖を含む、１～１０４のいずれか一項に記載の複合体。
１０６．抗体は配列が配列番号１１で表される重鎖を含む、１～１０４のいずれか一項に記載の複合体。
１０７．抗体は、配列が配列番号４、配列番号１４、又は配列番号１６で表される軽鎖を含む、１～１０６のいずれか一項に記載の複合体。
１０８．抗体は配列が配列番号４で表される軽鎖を含む、１～１０６のいずれか一項に記載の複合体。
１０９．抗体は完全な抗体である、１～１０８のいずれか一項に記載の複合体。
１１０．抗体は、ヒト化、脱免疫化、又は再表面化されている、１～１０９のいずれか一項に記載の複合体。
１１１．抗体は、完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくはＩｇＧ１、κである、１～１０８のいずれか一項に記載の複合体。

【0518】

１１２．薬物（Ｄ）の抗体（Ａｂ）への薬物積載量（ｐ）が１～約８の整数である、１～１１１のいずれか１項に記載の複合体。
１１３．ｐが１、２、３又は４である、１１２に記載の複合体。
１１４．抗体－薬物複合体化合物の混合物中の抗体当たりの平均薬物積載量は、約２～約５である、抗体－薬物複合体化合物の混合物を含む、１１２に記載の複合体。

【0519】

１１５．治療で用いるための、１～１１４のいずれか一項に記載の複合体。
１１６．被験体における増殖性疾患の治療で用いるための、１～１１４のいずれか一項に記載の複合体。
１１７．疾患ががんである、１１６記載の複合体。

【0520】

１１８．１～１１４のいずれか一項に記載の複合体と、薬学的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
１１９．治療有効量の化学治療薬をさらに含む、１１８に記載の医薬組成物。
１２０．被験体における増殖性疾患の治療で用いるための医薬の調製における１～１１４のいずれか一項に記載の複合体の使用。

【0521】

１２１．１１８に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、がんを治療する方法。
１２２．患者に、複合体と化学治療薬が併用投与される、１２１記載の方法。

【0522】

〔実施例〕
薬物－リンカー及び放出される化合物の調製及び特性に関する実験的方法
薬物－リンカー及び本明細書に開示された放出される化合物の合成及び特性に関する詳細な例は、例えば、国際公開第号パンフレットＷＯ２０１４／０５７１９（第１０６頁以降の実施例の項目、特に実施例１～１０を参照のこと）に見出すことができる。
当該実施例は、本明細書で参照され、かつ、参考として援用される。

【実施例1】

【0523】

複合体の形成
ＡＤＣの生成
抗ＫＡＡＧ１抗体３Ａ４（各々配列番号１及び２であるＶＨ及びＶＬ配列がある）を、薬物リンカーＥと連結させて、以下の方法によりＡＤＣｘＫＡＡＧ１を得た。
３０ｍＭヒスチジン、２００ｍＭスクロース、ｐＨ６．０中の３Ａ４を、５００ｍＭ Ｔｒｉｓ、２５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ ８．５を用いてｐＨ ７．５に調整し、１８～２２℃で１．２４モル当量のＴＣＥＰを添加することにより９０分間還元した。
４モル当量の１０ｍＭ ＳＧ３２４９（別名、薬物リンカーＥ）をＤＭＡに９０分間、１８～２２℃で添加し、反応を、８モル当量のＮ－アセチルシステインを３０分間、１８～２２℃で添加することによりクエンチした。
４００ｍＭ ヒスチジン－ＨＣｌ、ｐＨ ４．０を添加してｐＨを６．２に調節し、そして複合体を０．２μＭフィルターを通して濾過した。複合体を、ペリコン３ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ膜を用いて、３０ｍＭヒスチジン、１７５ｍＭショ糖、ｐＨ ６．０の１２のダイアボリュームを用いて透析濾過した。
ＡＤＣを３０ｍＭヒスチジン、１７５ｍＭスクロース、ｐＨ ６．０で５ｍｇ／ｍｌの最終タンパク質濃度に希釈し、Ｔｗｅｅｎ－２０を０．０２％（ｖ／ｖ）の最終濃度に加えた。最終的にバルクを０．２μＭフィルターを通して濾過し、－７０℃以下で保存した。
薬物－リンカーＥと連結されたＢ１２抗ＨＩＶｇｐ１２０抗体を用いて、上記と同様の方法により対照非ＫＡＡＧ１標的ＡＤＣを生成した。

【0524】

ＤＡＲ定量・純度分析
ＨＩＣによって測定したＡＤＣｘＫＡＡＧ１の最終ＤＡＲは２．２であり、％単量体はサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって測定した場合で９５％であった。

【実施例2】

【0525】

ＡＤＣの生体外細胞毒性
細胞培養
ＰＣ３、ＳＮ１２Ｃ、ＳＫＯＶ３細胞を用いた。

【0526】

生体外細胞毒性試験
コンフルエンスが８０～９０％で対数増殖した細胞をＰＢＳで洗浄し、トリプシン－ＥＤＴＡ（０．２５％）で分離（適宜）し、細胞特異的培地に再懸濁した。次いで、細胞を６×１０^４細胞／ｍｌに希釈し、５０μｌ／ウェルを、標識した白色９６ウェルの平らな底部白色透明プレートにアリコートした。
各ＡＤＣの４００μｌストック溶液を、細胞増殖培地中でフィルター滅菌したＡＤＣの希釈によって２０μｇ／μｌの濃度にした。
この原液を用いて、１：５倍希釈範囲を作製し、７種類の希釈セットを作製し、各ＡＤＣ希釈液（原液を含む）５０μｌを、細胞懸濁液５０μｌを含有する標識白色９６ウェル平底プレートの２つの反復ウェルに分注した。
培地対照：１００μｌの細胞増殖培地を２つの反復ウェルに分注した。
細胞株対照：５０μｌの細胞増殖培地＋５０μｌの細胞懸濁液を２つの反復ウェルに分注した。
次いで、プレートを、細胞株特異的曝露時間；ＰＣ３及びＳＮ１２Ｃについては３日間、ＳＫＯＶ３については４日間、ＣＯ_２ガスインキュベーター中で３７℃でインキュベートした。

【0527】

インキュベーション期間の終了時に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）により細胞生存率を測定した。プレートをインキュベーターから取り出し、室温に１０分間平衡させ、次いで１００μｌ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏをウェルに添加した。次いで、プレートを軌道シェーカー上に２分間置き（穏やかに振盪）、次いで、１０分間安定化させた。細胞発光は、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いて測定した。

【0528】

細胞生存率は、ＡＤＣ処理細胞の平均ルミネセンス（２つの反復ウェルを用いて）及び無処理細胞の平均ルミネセンス（細胞対照ウェル）から計算した。細胞生存率は、ＡＤＣ処理細胞の平均（２つの複製ウェルを使用）及び無処理細胞の平均（細胞対照ウェル）から計算した。各反復について非線形曲線適合アルゴリズムを用いてグラフパッドプリズムを用いて用量－反応データからＩＣ５０を求め、そこから平均ＩＣ５０を計算した。実験を３回繰り返した。

【0529】

結果

【0530】

【表1】

ＩＣ５０値は、図１に示されたプロットから導かれる。

【実施例3】

【0531】

ＴＮＢＣ ＭＤＡ－ＭＢ－２３１異種移植モデルにおける生体内効能試験
雌の無胸腺ヌードマウス（Ｃｒｌ：ＮＵ（Ｎｃｒ）‐Ｆｏｘｎ１ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は８週齢であり、試験１日目に体重（ＢＷ）は２０．７～３１．２ｇであった。各マウスに、５×１０^６細胞のＭＤＡ－ＭＢ－２３１腫瘍細胞を右側腹部に皮下（ｓ．ｃ．）注射した。
腫瘍はキャリパーを用いて二次元で測定し、体積は式を用いて計算した：

腫瘍体積（ｍｍ^３） ＝ ｗ２×ｌ／２
（式中、ｗ＝腫瘍の幅、ｌ＝長さ、単位ｍｍである）
腫瘍質量は、１ｍｇが腫瘍体積の１ｍｍ^３に相当すると仮定すると推定される。
１６日後、試験の１日目に指定されたマウスを、個々の腫瘍体積が１０８～１４４ｍｍ^３の範囲で、腫瘍体積が１１３～１２４ｍｍ^３の群平均である治療群（ｎ＝８）に分類した。
試験第１日に、薬物を単回注射（１日１回×１回）で静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。投与量は体重２０ｇ当たり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）とし、各個体の体重に合わせた。
腫瘍は、１週間に２回、キャリパーを用いて測定し、各動物は、腫瘍がエンドポイントの体積１５００ｍｍ^３に達した時点又は試験終了（５９日目）のいずれか早い方で安楽死させた。

【0532】

結果を図２に示す。

【実施例4】

【0533】

ＳＮ１２Ｃ腎がん異種移植モデルにおける生体内効能試験
雌の重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（登録商標）、ＣＢ１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は９週齢であり、試験１日目の体重（ＢＷ）は１５．４～２２．２ｇであった。腫瘍移植日に、各試験マウスに５×１０^６個のＳＮ１２Ｃ細胞（５０％マトリゲル（登録商標）マトリックスリン酸緩衝生理食塩水に０．１ｍＬの細胞懸濁液）を右側腹部に皮下移植した。
腫瘍はキャリパーを用いて二次元で測定し、体積は式を用いて計算した：

腫瘍体積（ｍｍ^３） ＝ ｗ２×ｌ／２
（式中、ｗ＝腫瘍の幅、ｌ＝長さ、単位ｍｍである）
腫瘍質量は、１ｍｇが腫瘍体積の１ｍｍ^３に相当すると仮定すると推定される。
腫瘍成長は、平均サイズが１００～１５０ｍｍ^３の目標範囲に近づくにつれてモニターされた。試験の１日目と指定された腫瘍移植から２３日後に、動物を個々の腫瘍体積が１０８～１７２ｍｍ^３、腫瘍体積が１２９ｍｍ^３の群（ｎ＝８）に分類した。
試験第１日に、薬物を単回注射（１日１回×１回）で静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。投与量は体重２０ｇ当たり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）とし、各個体の体重に合わせた。
腫瘍は、１週間に２回、キャリパーを用いて測定し、各動物は、腫瘍がエンドポイントの体積１０００ｍｍ^３に達した時点又は試験の終了のいずれか早い方で安楽死させた。試験は６０日目に終了した。
結果を図３に示す。

【実施例5】

【0534】

卵巣がんＰＤＸモデルＣＴＧ－０７０３の生体内効能試験
雌の無胸腺Ｎｕｄｅ－Ｆｏｘｎ１ｎｕ （Ｅｎｖｉｇｏ； Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎ，ＵＳＡ）は少なくとも８週齢で、投与開始時の体重は約２０ｇであった。ストックマウスにＰＤＸモデルＣＴＧ－０７０３由来の腫瘍細胞を移植した。
腫瘍が１０００～１５００ｍｍ^３に達した後、それらを回収し、腫瘍断片を雌マウスの左側腹部に皮下移植した。各動物に特定の継代ロット（継代７）を移植し、記録した。
腫瘍の成長をデジタルキャリパーを用いて週２回モニターし、腫瘍体積（ＴＶ）を式（０．５２×［長さ×幅２］）を用いて計算した。
ＴＶが約１５０～３００ｍｍ^３に達したら、動物を腫瘍サイズでマッチさせ、溶媒対照群（ｎ＝８）又は治療群（ｎ＝８）に割り付け、０日目に投与を開始した。薬物は静脈内（ｉ．ｖ．）に単回注射（ｑｄ×１）で投与した。投与量は体重２０ｇ当たり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）であった。
０日目の投与開始後、動物の体重をデジタルスケールを用いて週２回測定し、テレビを週２回測定し、試験最終日又は瀕死状態の動物を安楽死させた日にも測定した。
溶媒対照群の平均腫瘍容積が約１５００ｍｍ^３に達した時点、又は４９日目までのいずれか早い方で試験を終了した。腫瘍サイズが１７００ｍｍ^３を超える個体を試験から除外し、安楽死させた。
結果を図４に示す。

【実施例6】

【0535】

４つのさらなる卵巣がんＰＤＸモデルにおける生体内効能試験
方法論研究ＰＤＸモデルＣＴＧ－０２５２
雌の無胸腺マウス（Ｎｕｄｅ－Ｆｏｘｎ１ｎｕ、Ｅｎｖｉｇｏ）は、投与開始時の体重が１８ｇ以上の６～８週齢であった。各マウスに、左側腹部に腫瘍断片（約５×５×５ｍｍ^３）を皮下（皮下）に移植した。腫瘍の成長をデジタルキャリパーを用いて週２回モニターし、腫瘍体積（ＴＶ）を式（０．５２×［長さ×幅２］）を用いて計算した。

【0536】

ＴＶが約１００～２００ｍｍ^３（平均群ＴＶ ２００ｍｍ^３）に達したら、腫瘍サイズをマッチングさせ、溶媒対照群と治療群（ｎ＝５／群）に無作為に割り付けた。試験の０日目に投与を開始し、薬物を単回注射（１日１回×１回）で静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。投与量は体重２０ｇ当たり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）とし、各個体の体重に合わせた。腫瘍は、キャリパーを用いて週２回測定し、腫瘍がエンドポイントの体積２０００ｍｍ^３に達した時点又は試験終了（５８日目）のいずれか早い方で、各動物を安楽死させた。
結果を図５Ａに示す。

【0537】

方法論研究ＰＤＸモデルＣＴＧ－１０８６
雌の無胸腺マウス（Ｎｕｄｅ－Ｆｏｘｎ１ｎｕ、Ｅｎｖｉｇｏ）は、投与開始時の体重が１８ｇ以上の６～８週齢であった。各マウスに、左側腹部に腫瘍断片（約５×５×５ｍｍ^３）を皮下（皮下）に移植した。腫瘍の成長をデジタルキャリパーを用いて週２回モニターし、腫瘍体積（ＴＶ）を式（０．５２×［長さ×幅２］）を用いて計算した。

【0538】

ＴＶが約１００～２００ｍｍ^３（平均群ＴＶ １４０ｍｍ^３）に達したら、腫瘍の大きさをマッチングさせ、溶媒対照群と治療群（ｎ＝５／群）に無作為に割り付けた。試験の０日目に投与を開始し、薬物を単回注射（１日１回×１回）で静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。投与量は体重２０ｇ当たり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）とし、各個体の体重に合わせた。腫瘍は、キャリパーを用いて週２回測定し、腫瘍がエンドポイントの体積２０００ｍｍ^３に達した時点又は試験終了（６１日目）のいずれか早い方で、各動物を安楽死させた。
結果を図５Ｂに示す。

【0539】

方法論研究ＰＤＸモデルＣＴＧ－０７１１
雌の無胸腺マウス（Ｎｕｄｅ－Ｆｏｘｎ１ｎｕ、Ｅｎｖｉｇｏ）は、投与開始時の体重が１８ｇ以上の６～８週齢であった。各マウスに、左側腹部に腫瘍断片（約５×５×５ｍｍ^３）を皮下（皮下）に移植した。腫瘍の成長をデジタルキャリパーを用いて週２回モニターし、腫瘍体積（ＴＶ）を式（０．５２×［長さ×幅２］）を用いて計算した。
ＴＶが約１００～２００ｍｍ^３（平均群ＴＶ １４８ｍｍ^３）に到達した時点で、腫瘍サイズをマッチングさせ、溶媒対照群と治療群（ｎ＝５／群）に無作為に割り付けた。試験の０日目に投与を開始し、薬物を単回注射（１日１回×１回）で静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。投与量は体重２０ｇ当たり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）とし、各個体の体重に合わせた。腫瘍は、キャリパーを用いて週２回測定し、各動物は、腫瘍がエンドポイントの体積２０００ｍｍ^３に達した時点又は試験終了（６３日目）のいずれか早い方で安楽死させた。
結果を図５Ｃに示す。

【0540】

方法論研究ＰＤＸモデルＣＴＧ－１４２３
雌の無胸腺マウス（Ｎｕｄｅ－Ｆｏｘｎ１ｎｕ、Ｅｎｖｉｇｏ）は、投与開始時の体重が１８ｇ以上の６～８週齢であった。各マウスに、左側腹部に腫瘍断片（約５×５×５ｍｍ^３）を皮下（皮下）に移植した。腫瘍の成長をデジタルキャリパーを用いて週２回モニターし、腫瘍体積（ＴＶ）を式（０．５２×［長さ×幅２］）を用いて計算した。
ＴＶが約１００～２００ｍｍ^３（平均群ＴＶ ２０４ｍｍ^３）に達したら、腫瘍サイズをマッチングさせ、溶媒対照群と治療群（ｎ ＝ ５／群）に無作為に割り付けた。試験の０日目に投与を開始し、薬物を単回注射（１日１回×１回）で静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。投与量は体重２０ｇ当たり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）とし、各個体の体重に合わせた。腫瘍は、キャリパーを用いて週２回測定し、腫瘍がエンドポイントの体積２０００ｍｍ^３に達した時点又は試験終了（５５日目）のいずれか早い方で、各動物を安楽死させた。
結果を図５Ｄに示す。

略語
Ａｃ アセチル
Ａｃｍ アセトアミドメチル
Ａｌｌｏｃ アロッアリルオキシカルボニル
Ｂｏｃ ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
ｔ－Ｂｕ ｔｅｒｔ－ブチル
Ｂｚｌ Ｂｚｌ－ＯＭｅがメトキシベンジル、Ｂｚｌ－Ｍｅがメチルベンゼンであるベンジル
Ｃｂｚ又はＺ Ｚ－Ｃｌ及びＺ－Ｂｒがそれぞれクロロ－及びブロモベンジルオキシカルボニルであるベンジルオキシカルボニル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
Ｄｎｐ ジニトロフェニル
ＤＴＴ ジチオスレイトール
Ｆｍｏｃ ９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル
ｉｍｐ Ｎ－１０イミン保護基：３－（２－メトキシエトキシ）プロパノエート－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ
ＭＣ－ＯＳｕ マレイミドカプロイル－Ｏ－Ｎ－スクシンイミド
Ｍｏｃ メトキシカルボニル
ＭＰ マレイミドプロパナミド
Ｍｔｒ ４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル
ＰＡＢ パラアミノベンジルオキシカルボニル
ＰＥＧ エチレンオキシ
ＰＮＺ ｐ－ニトロベンジルカルバメート
Ｐｓｅｃ ２－（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル
Ｔｅｏｃ ２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
Ｔｏｓ トシル
Ｔｒｏｃ ２，２，２－トリクロロエトキシカルボニルクロリド
Ｔｒｔ トリチル
Ｘａｎ キサンチル

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【配列表】

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