特許 7262005 シロドシン含有固形組成物及びその製造法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-04-13

(45)【発行日】2023-04-21

(54)【発明の名称】シロドシン含有固形組成物及びその製造法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4045 20060101AFI20230414BHJP

   A61K 9/30 20060101ALI20230414BHJP

   A61K 9/32 20060101ALI20230414BHJP

   A61K 9/36 20060101ALI20230414BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20230414BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20230414BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20230414BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20230414BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20230414BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230414BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4045

A61K9/30

A61K9/32

A61K9/36

A61K47/02

A61K47/10

A61K47/32

A61K47/38

A61P13/08

A61P43/00 111

【請求項の数】 7

(21)【出願番号】P 2019023002

(22)【出願日】2019-01-25

(65)【公開番号】P2020117476

(43)【公開日】2020-08-06

【審査請求日】2021-12-27

(73)【特許権者】

【識別番号】306020438

【氏名又は名称】日本ジェネリック株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000109

【氏名又は名称】弁理士法人特許事務所サイクス

(72)【発明者】

【氏名】阿南 卓

(72)【発明者】

【氏名】小野 正樹

【審査官】新留 素子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２００４／０５４５７４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２０１６－０１３９８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００８／１１４８５９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２００４－２１０７１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００７－１２６４０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００１－０８１０３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１８－１００２５７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

シロドシンを含有する素錠に、先ず酸化チタンを含有せず、ヒプロメロースを含有するフィルムコーティング層を被覆し、その後、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールから選択される少なくとも１の添加剤、並びに酸化チタン及びタルクを含有するフィルムコーティング層で被覆したフィルムコーティング錠。

【請求項2】

酸化チタンを含有するフィルムコーティング層に含有される添加剤が、ヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースである請求項１記載のフィルムコーティング錠。

【請求項3】

更に、酸化チタンを含有しないフィルムコーティング層に、タルク及びマクロゴールから選択される少なくとも１の添加剤を含有してもよい請求項１又は２記載のフィルムコーティング錠。

【請求項4】

更に、酸化チタンを含有するフィルムコーティング層に、マクロゴールを含有してもよい請求項１～３記載のフィルムコーティング錠。

【請求項5】

酸化チタンを含有しないフィルムコーティング層が素錠重量に対して、１～５％である請求項１～４記載のフィルムコーティング錠。

【請求項6】

酸化チタンを含有するフィルムコーティング層が素錠重量に対して、１～１０％である請求項１～５記載のフィルムコーティング錠。

【請求項7】

酸化チタン量が酸化チタンを含有するフィルムコーティング層の重量に対して、１０～３０％である請求項１～６記載のフィルムコーティング錠。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、光に対する安定性に優れたシロドシン含有固形組成物及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

シロドシンは下部尿路組織である前立腺、尿道及び膀胱三角部のα１Ａ受容体サブタイプに選択的に結合して交換神経系の伝達を遮断することにより、下部尿路組織平滑筋の緊張を緩和し、尿道内圧の上昇を抑制して前立腺肥大に伴う排尿障害を改善する化合物である（非特許文献１参照）。

【0003】

シロドシンは錠剤に含有された形態で医療現場に上記の治療薬として提供されている。シロドシンを含有する錠剤に関しては、シロドシンが光に対する安定性が不十分であり、分解物（類縁体）を生じやすいことが特許文献１で報告されている。そのため、シロドシンを含有する錠剤については今までに、その安定性を改善する錠剤の製造方法が、幾つかの先行技術文献で報告されてきた。特許文献１では、シロドシンを含有する錠剤が酸化チタンを含有するフィルムコーティング層で覆われた技術が報告され、その技術によって光に対する安定性が向上している。また、特許文献２では、光及び温度に対する保存条件下における安定性の向上を目的とした、シロドシンを含有する錠剤に塩基性コポリマーを含有させる技術が報告されている。

【0004】

しかし、先行技術文献に記載された技術だけでは錠剤中のシロドシンの光に対する安定性を十分問題がないレベルまで改善できるかどうかは不明である。そこで本発明者はシロドシンを含有した錠剤の光安定性を改善する新たな技術の開発が必要であると考えた。そこで本発明者は、前記の課題を解決するため、シロドシンを含有する錠剤の製造方法に関する検討を開始した。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【文献】特許第４８０５２３４号公報

【文献】特表２０１３－５３２６５１号公報

【非特許文献】

【0006】

【文献】医薬品インタビューフォーム「ユリーフ錠２ｍｇ、ユリーフ錠４ｍｇ、ユリーフＯＤ錠２ｍｇ、ユリーフＯＤ錠４ｍｇ」、２０１６年８月（改訂第９版）

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の課題は、シロドシンを含有する錠剤の光に対する安定性を改善し、シロドシン由来の分解産物（類縁体）の発生量を抑制することである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者は、シロドシンの光に対する安定性を改善するため鋭意検討を重ねた結果、シロドシンを含有する錠剤に、先ず遮光剤として使用される酸化チタンを含まないフィルムコーティング層を被覆し、続いて遮光剤として使用される酸化チタンを含むフィルムコーティング層を被覆することで、錠剤の光安定性を改善すること見出し、本発明を完成した。

【0009】

すなわち、本発明は、＜１＞シロドシンを含有する素錠に、先ず酸化チタンを含有せず、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールから選択される少なくとも１の添加剤を含有するフィルムコーティング層を被覆し、その後、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールから選択される少なくとも１の添加剤、並びに酸化チタン、タルク、を含有するフィルムコーティング層で被覆したフィルムコーティング錠を提供する。

【0010】

＜２＞酸化チタンを含有しないフィルムコーティング層に含有される添加剤が、ヒプロメロースである前記＜１＞記載のフィルムコーティング錠を提供する。

【0011】

＜３＞ 酸化チタンを含有するフィルムコーティング層に含有される添加剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである前記＜１＞～＜２＞記載のフィルムコーティング錠を提供する。

【0012】

＜４＞更に、酸化チタンを含有しないフィルムコーティング層に、タルク、マクロゴールから選択される少なくとも１の添加剤を含有してもよい前記＜１＞～＜３＞記載のフィルムコーティング錠を提供する。

【00013】

＜５＞更に、酸化チタンを含有するフィルムコーティング層に、マクロゴールを含有してもよい前記＜１＞～＜４＞記載のフィルムコーティング錠。

【0014】

＜６＞酸化チタンを含有しないフィルムコーティング層が素錠重量に対して、１～５％である前記＜１＞～＜５＞記載のフィルムコーティング錠を提供する。

【0015】

＜７＞酸化チタンを含有するフィルムコーティング層が素錠重量に対して、１～１０％である前記＜１＞～＜６＞記載のフィルムコーティング錠を提供する。

【0016】

＜８＞酸化チタン量が酸化チタンを含有するフィルムコーティング層の重量に対して、１０～３０％である前記＜１＞～＜７＞記載のフィルムコーティング錠を提供する。

【発明の効果】

【0017】

本発明のシロドシン含有フィルムコーティング錠は、有効成分であるシロドシンの類縁物質生成が抑制されているため、シロドシンの安定性が良好な医薬品として有用である。

【発明を実施するための形態】

【0018】

本発明において使用されているシロドシンの平均粒子径（光散乱法による測定値）は２０μｍ以下のものが好ましく、より好ましくは５～１０μｍである。
本発明の錠剤において、シロドシンは錠剤全重量に対して０．５～１０％（以下質量％）の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは１～５％である。シロドシンの結晶形はα、β、γ型形態が挙げられるが、好ましくはβ型である。

【0019】

本発明の添加物としては、通常使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、遮光剤、フィルムコーティング剤、可塑剤等が使用できる。

【0020】

本発明において、賦形剤としては、例えばＤ－マンニトール、乳糖（乳糖水和物、噴霧乾燥乳糖、流動層造粒乳糖、異性化乳糖、還元乳糖等）、ショ糖、結晶セルロース、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、白糖、ブドウ糖等を挙げる事ができ、好ましくはＤ－マンニトールである。賦形剤は、錠剤全重量に対して５０～９５％の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは７０～９０％である。

【0021】

本発明において、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール等を挙げる事ができ、好ましくはヒロドキシプロピルセルロースである。これらの１種あるいは２種以上適宜配合して用いてもよい。結合剤は、錠剤全重量に対して１～１０％の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは１～５％である。

【0022】

本発明において、崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、アルファ化デンプン等を挙げる事ができ、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとアルファー化デンプンである。これらの１種あるいは２種以上適宜配合して用いてもよい。崩壊剤は錠剤全重量に対して１～２５％の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは５～２０％である。

【0023】

本発明において、滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、錠剤全重量に対して０．１～３％の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは０．５～１．５％である。

【0024】

本発明において、遮光剤としては、酸化チタン、タルク、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等を挙げる事ができ、好ましくは酸化チタンである。遮光剤は、錠剤全重量に対して０．１～５％の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは０．５～２％である。

【0025】

本発明において、フィルムコーティング剤としては、ヒプロメロース、ヒロドキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー等を挙げることができ、より好ましくはヒプロメロースである。

【0026】

本発明において、可塑剤としては、マクロゴール、ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン等を挙げることができ、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。

【0027】

本発明の錠剤の製造方法として具体的には、湿製法、セミ直打法、造粒物圧縮法が挙げられるが、好ましくは造粒物圧縮法であり、より好ましくは湿式造粒物圧縮法である造粒物圧縮法である。前記の製造方法の操作法に困難はなく、常法にしたがって容易に目的の錠剤を製造することができる。

【実施例1】

【0028】

高速攪拌造粒機（パウレック社製；ＶＧ－２００にシロドシン；宇部興産社製）０．８ｋｇ、Ｄ－マンニトール（ＭｅｒｃＫ社製；ＰａｒｔｅｃｋＭ１００）３１．５ｋｇ、アルファー化デンプン（旭化成社製；ＰＤ－１）４ｋｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製；Ｌ－ＨＰＣ１１）１．５ｋｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曽達社製；ＨＰＣ－Ｌ（ＦＰ））１．４ｋｇを投入し、混合する。混合後、精製水１０ｋｇを添加して練合し、１．０ｍｍのスクリーンにて整粒した。この操作を３バッチ繰り返した。得られた３バッチ分の造粒物を流動層造粒機（フロイント産業社製；ＮＦＬＯ－１２０ＥＸ２）にて乾燥し、乾燥後、造粒物を１．０ｍｍのスクリーンにて整粒した。

【0029】

整粒品と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製；Ｌ－ＨＰＣ１１）１．５ｋｇをボーレコンテナミキサー（徳寿製作所社製；ＰＭ４００）にて混合し、その後ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製；植物性）０．９ｋｇを添加してボーレコンテナミキサー（徳寿製作所社製；ＰＭ４００）にて混合し、打錠末を得た。この打錠末を、打圧８ｋＮで、１錠あたり２００ｍｇ（１１．０×６．０ｍｍ）となるようにロータリー式打錠機（ＦＥＴＴＥ社製；ＦＥＴＴＥ２２００ｉ）にて打錠して素錠を得た。

【0030】

上記で得られた素錠をフィルムコーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）に投入し、予めヒプロメロース（信越化学工業社製；ＴＣ－５Ｒ）４０ｇを精製水３６０ｇに加え調製したアンダーコーティング液を１錠あたり３．５ｍｇ増量するまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。その後、予めヒプロメロース（信越化学工業社製；ＴＣ－５Ｒ）６１．２５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曽達社製；ＨＰＣ－ＳＳＬ）１２．５ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム社製；酸化チタンＮＡ－６１）１７．５ｇ、タルク（松村産業社製；クラウンタルク）８．７５ｇを精製水９００ｇに加え調製したオーバーコーティング液を１錠あたり８ｍｇ増量するまで噴霧し、乾燥後、得られたフィルムコーティング錠を実施例１とした。

【比較例１】

【0031】

実施例１にて得られた素錠をフィルムコーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）に投入し、予めヒプロメロース（信越化学工業社製；ＴＣ－５Ｒ）６１．２５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曽達社製；ＨＰＣ－ＳＳＬ）１２．５ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム社製；酸化チタンＮＡ－６１）１７．５ｇ、タルク（松村産業社製；クラウンタルク）８．７５ｇを精製水９００ｇに加え調製したコーティング液を１錠あたり１１．５ｍｇ増量するまで噴霧し、乾燥後、得られたフィルムコーティング錠を比較例１とした．

【0032】

実施例１及び比較例１で得られた各々の錠剤の処方を表１に示す。

【0033】

【表1】

【0034】

（試験例１）
実施例１及び比較例１の錠剤について、保存開始時と光安定性試験（総照射量１２０万ｌｕｘ・ｈｒ）後の類縁物質量をＨＰＬＣ法で測定した。

【0035】

＜純度試験方法＞
第１７改正日本薬局方（ＪＰ１７）のシロドシン錠の純度試験（類縁物質）の測定方法に準じた。

【0036】

表２に示すとおり、実施例１及び比較例１の無包装状態での光安定性試験（総照射量１２０万ｌｕｘ・ｈｒ）を実施したところ、比較例１においては保存開始時からその他の類縁物質及び総類縁物質量において著しい増加が認められ、その他の類縁物質においては第１７改正日本薬局方のシロドシン錠の純度試験（類縁物質）規格を超える量となったが、実施例１においては生成が抑制されていた。

【0037】

【表2】