▶ ▲賽▼▲爾▼瑞成（北京）生命科学技▲術▼有限公司の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-04-14
(45)【発行日】2023-04-24
(54)【発明の名称】ＲＯＲγｔ活性阻害化合物、その調製方法及び応用
(51)【国際特許分類】
C07D 495/04 20060101AFI20230417BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20230417BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20230417BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20230417BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20230417BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20230417BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20230417BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230417BHJP
【ＦＩ】
C07D495/04 105Z
A61K31/519
A61P19/02
A61P17/00
A61P11/06
A61P1/00
A61P37/02
A61P43/00 111
【請求項の数】
8
(21)【出願番号】P 2021571506
(86)(22)【出願日】2020-03-25
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-08
(86)【国際出願番号】 CN2020081051
(87)【国際公開番号】W WO2020238369
(87)【国際公開日】2020-12-03
【審査請求日】2021-11-29
(31)【優先権主張番号】201910456766.3
(32)【優先日】2019-05-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】521521840
【氏名又は名称】▲賽▼▲爾▼瑞成（北京）生命科学技▲術▼有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】黄 朝峰
(72)【発明者】
【氏名】柏 川
【審査官】小路 杏
(56)【参考文献】
【文献】中国特許出願公開第１０７１５８００３（ＣＮ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１０／００６０３２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１６／１９１５３７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】中国特許出願公開第１０５０６１４６２（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０８９４７９２２（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０４８１４９６２（ＣＮ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ４９５／０４
Ａ６１Ｋ ３１／５１９
Ａ６１Ｐ １９／０２
Ａ６１Ｐ １７／００
Ａ６１Ｐ １１／０６
Ａ６１Ｐ １／００
Ａ６１Ｐ ３７／０２
Ａ６１Ｐ ４３／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式（Ａ）で表されるＲＯＲγｔ活性阻害化合物：
【化1】
【化2】
【化3】
Ｒ３は、メチル、
【化4】
Ｒ １ 及びＲ ２ は同時に水素ではなく、Ｒ ３ はメチルであり、Ｒ １ とＲ ２ の一方が水素である場合、他方はメチルではなく、或いは、
Ｒ １ 及びＲ ２ は同時に水素であり、Ｒ ３ は、
【化5】
【請求項2】
Ｒ１とＲ２の一方は水素であり、他方は、直鎖又は分岐鎖のＣ２～Ｃ４アルキル基、【化6】
Ｒ１とＲ２は両方ともメチルであり、或いは、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立でフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択される、
ことを特徴とする請求項１に記載のＲＯＲγｔ活性阻害化合物。
【請求項3】
構造式（Ａ）で表される化合物は、【化7】
ことを特徴とする請求項１に記載のＲＯＲγｔ活性阻害化合物。
【請求項4】
化合物【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
調製した化合物
【化12】
【化13】
【化14】
調製した化合物
【化15】
【化16】
調製した化合物
【化17】
【化18】
【化19】
Ｒ １ 及びＲ ２ は同時に水素であり、Ｒ ３ は、
【化20】
ことを特徴とするＲＯＲγｔ活性阻害化合物の調製方法。
【請求項5】
前記化合物【化21】
ことを特徴とする請求項４に記載のＲＯＲγｔ活性阻害化合物の調製方法。
【請求項6】
Ｒ１とＲ２の一方はＨであり、他方は、【化22】
前記調製方法は、化合物
【化23】
【化24】
ことを特徴とする請求項４又は５に記載のＲＯＲγｔ活性阻害化合物の調製方法。
【請求項7】
Ｒ１とＲ２の一方はＨであり、他方は、【化25】
前記調製方法は、調製した化合物
【化26】
【化27】
ことを特徴とする請求項６に記載のＲＯＲγｔ活性阻害化合物の調製方法。
【請求項8】
自己免疫疾患を治療する治療用調製物の調製、Ｔｈ１７細胞の形成を阻害する調製物の調製、ＲＯＲγｔの転写活性を阻害する調製物の調製、若しくは、ＩＬ１７Ａ遺伝子及び／又はＩＬ１７Ｆ遺伝子の転写発現を阻害する調製物の調製における請求項１～３のいずれか一項に記載のＲＯＲγｔ活性阻害化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、薬物合成の技術分野に関し、特に、ＲＯＲγｔ活性阻害化合物、その調製方法及び応用に関する。
【背景技術】
【0002】
現在、自己免疫疾患は世界人口の約５％に影響を及ぼしている。乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患などを含む約７０種類以上の疾患は、すべて自己免疫疾患に関連している（Ｇｏｏｄｎｏｗ ｅｔ ａｌ．， ２００５）。現在、自己免疫疾患の治療は、主に一部の非選択的免疫抑制剤に依頼されており、その効果が限られており、副作用が大きいため、臨床の視点から自己免疫疾患の治療に特に有効な薬剤はまだ見つかされない。そのため、治癒効果が高く副作用の少ない新規の自己免疫疾患の治療薬の開発が臨床的な急務となっている。
【0003】
研究によると、Ｔ細胞サブセットであるＴｈ１７細胞は、人間の自己免疫疾患および関連する動物モデルの発生に関わることが示される（Ｌｉｎｄｅｎ ２００６； Ｋｉｋｌｙ ｅｔ ａｌ．， ２００６）。関節リウマチ、乾癬、喘息、炎症性腸疾患などの自己免疫疾患において、Ｔｈ１７細胞の特徴的なサイトカインであるＩＬ１７の発現がアップレギュレートされるため、ＩＬ１７の発現とＴｈ１７細胞の形成に対する阻害は、自己免疫疾患の発生または臨床的重症度を軽減することができる（Ｂｏｗｍａｎ ｅｔ ａｌ．， ２００６； Ｋｉｋｌｙ ｅｔ ａｌ．， ２００６）。既存の研究では、Ｔｈ１７細胞の分化と形成は転写因子ＲＯＲγｔによって制御され、ＲＯＲγｔノックアウトマウスのＴｈ１７細胞の分化能は低下し、数も減少するとともに、誘導されてマウスのＥＡＥ自己免疫疾患の発生の確率と臨床スコアリングインデックスの両方ともは大幅に減少したことが示される（Ｉｖａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．， ２００６）。これは、ＲＯＲγｔの機能阻害剤がＴｈ１７でガイドする自己免疫疾患の治療薬を開発するための指向標的とすることができることを意味する。
【0004】
ＲＯＲγｔは、ステロイド核内受容体ファミリーのメンバーであり、そのタンパク質分子には、保存されたＤＮＡ結合ドメインと、１２個のヘリックスからなるリガンド結合ドメインとが含まれ、リガンド結合ドメインは、リガンドの結合、核局在化、及び二量体の形成に対して重要な領域である。ステロイド受容体のコアクチベーター分子ＳＲＣは、リガンド結合ドメインのＡＦ２領域に結合することにより、転写抑制因子複合体を解重合し、転写活性化因子分子を動員し、関連遺伝子の転写を起動させることができる（Ｇｌａｓｓ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ， ２０００）。現在、ＲＯＲγｔの天然リガンドは発見されていない。しかし、最近の２つの研究により、合成分子ジゴキシンとその誘導体（Ｈｕｈ ｅｔ ａｌ．， ２００１１； Ｆｕｊｉｔａ－Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１１）およびＳＲ１００１（Ｓｏｌｔ ｅｔ ａｌ．， ２０１１）は、ＲＯＲγｔのリガンド結合ドメインに特異的に結合し、ＲＯＲγｔの機能を阻害し、Ｔｈ１７細胞の分化能を低下させ、マウスの自己免疫疾患ＥＡＥの臨床症状を弱めることができることが見出された。ただし、ジゴキシンとその誘導体は、毒性が非常に高い（Ｐａｕｌａ ｅｔ ａｌ．， ２００５）。また、ＳＲ１００１分子は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＴｈ１７細胞の分化を効果的に阻害できるが、ｉｎ ｖｉｖｏ実験では、高濃度（４０ ｍｇ／ｋｇ）で投与しても、ＥＡＥの臨床症状をわずかに軽減することが分かった。また、ＳＲ１００１は、他のＲＯＲと相互作用する可能性があるため、選択性が低い（Ｓｏｌｔ ｅｔ ａｌ．， ２０１１）。これらの研究により、一方で、ＲＯＲγｔの機能を阻害することで自己免疫疾患を治療するのは実行可能な解決策であることが示されているが、理想的な標的薬はまだ発見されていない。したがって、高効率、低毒性、かつ特異性の高いＲＯＲγｔ機能阻害剤を探すことは、Ｔｈ１７でガイドする自己免疫疾患の治療薬の開発にとって重要な方向である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【文献】Ｇｏｏｄｎｏｗ ｅｔ ａｌ．， ２００５
【文献】Ｌｉｎｄｅｎ ２００６；
【文献】Ｋｉｋｌｙ ｅｔ ａｌ．， ２００６
【文献】Ｂｏｗｍａｎ ｅｔ ａｌ．， ２００６
【文献】Ｉｖａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．， ２００６
【文献】Ｇｌａｓｓ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ， ２０００
【文献】Ｈｕｈ ｅｔ ａｌ．， ２００１１
【文献】Ｆｕｊｉｔａ－Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１１
【文献】Ｓｏｌｔ ｅｔ ａｌ．， ２０１１
【文献】Ｐａｕｌａ ｅｔ ａｌ．， ２００５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
そこで、ＲＯＲγｔ活性阻害化合物、その調製方法及び応用を提供する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【0007】
ＲＯＲγｔ活性阻害化合物は、構造式（Ａ）で表される。
式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立で水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、直鎖又は分岐鎖のＣ１～Ｃ４アルキル基、
からなる群から選択される１つであり、Ｒ４は、
からなる群から選択され、
Ｒ３は、メチル、
からなる群から選択される。
【化1】
【化2】
【化3】
Ｒ３は、メチル、
【化4】
【0008】
一実施例において、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ１及びＲ２は同時に水素ではなく、Ｒ１とＲ２の一方が水素である場合、他方はメチルではない。
【0009】
一実施例において、Ｒ１とＲ２の一方は水素であり、他方は、直鎖又は分岐鎖のＣ２～Ｃ４アルキル基、
からなる群から選択され、或いは、Ｒ１とＲ２は両方ともメチルであり、或いは、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立でフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択される。
【化5】
【0010】
一実施例において、Ｒ１及びＲ２は同時に水素であり、Ｒ３は、
からなる群から選択される。
【化6】
【0011】
一実施例において、構造式（Ａ）で表される化合物は、
からなる群から選択される１つである。
【化7】
【0012】
ＲＯＲγｔ活性阻害化合物の調製方法は、化合物
、及び元素硫黄をモルホリンとエタノールの存在下で反応させて、化合物
を調製する工程（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立で水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、直鎖又は分岐鎖のＣ１～Ｃ４アルキル基、
からなる群から選択され、Ｒ４は、
からなる群から選択される）と、調製した化合物
を塩化水素の１，４－ジオキサン溶液中でＮＣ－Ｒ３と反応させて、化合物
を調製する工程（式中、Ｒ３は、メチル、
からなる群から選択される）と、調製した化合物
をオキシ塩化リンと反応させて、化合物
を調製する工程と、調製した化合物
を重炭酸ナトリウムとジメチルスルホキシドの存在下で化合物
と反応させて化合物
を調製する工程と、を含む。
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
【0013】
一実施例において、前記化合物
は、フェニルイソチオシアネートとアジ化ナトリウムを水溶液中で反応させることによって調製される。
【化20】
【0014】
一実施例において、Ｒ１とＲ２の一方はＨであり、他方は、
であり、前記調製方法は、化合物
を水酸化リチウム水溶液中で反応させて化合物
を調製する工程をさらに含む。
【化21】
【化22】
【化23】
【0015】
一実施例において、Ｒ１とＲ２の一方はＨであり、他方は、
であり、前記調製方法は、調製した化合物
、Ｒ４ＮＨ２、ＨＯＢＴ、及びＥＤＣＩを超乾燥ＤＣＭ溶媒に溶解して反応させて、化合物
を調製する工程をさらに含む。
【化24】
【化25】
【化26】
【0016】
上記の実施例のいずれか１つに記載のＲＯＲγｔ活性阻害化合物は、自己免疫疾患を治療する治療用調製物の調製、Ｔｈ１７細胞の形成を阻害する調製物の調製、ＲＯＲγｔの転写活性を阻害する調製物の調製、若しくは、ＩＬ１７Ａ遺伝子及び／又はＩＬ１７Ｆ遺伝子の転写発現を阻害する調製物の調製に使用される。
【0017】
発明者らは、検討により、構造式（Ａ）で表される上記の化合物は、ＲＯＲγｔの活性に対して優れた阻害効果を有することを見出した。具体的には、ルシフェラーゼ活性レポーターシステム及びＴｈ１７細胞分化実験により、当該化合物がＴｈ７細胞分化において重要な転写因子であるＲＯＲγｔの転写を阻害し、ＲＯＲγｔの標的遺伝子であるＩＬ１７Ａ及びＩＬ１７Ｆ分子の転写発現を阻害できることが証明された。フローサイトメーターにより、タンパク質レベルでのＩＬ１７Ａの細胞内発現も明らかに阻害されたことが検出されるため、当該化合物分子がＴｈ１７細胞の活性に対して明らかな阻害機能を持っていることが証明された。したがって、当該化合物が、対応する活性阻害製剤の調製に用いられ、自己免疫疾患の治療薬を開発するためのリード構造を提供することができる。
【0018】
特に、本発明では、構造式（Ａ）の化合物である先頭化合物についてさらなる研究を行い、それらを置換し、いくつかの置換基に対して創造的な設計及び検討を行った結果、多数の化合物のうち、ＲＯＲγｔの活性に対して明らかな阻害効果を有する化合物を見出した。これらの化合物に対する研究により、自己免疫疾患の治療薬のガイド薬剤や候補薬剤に対しても、より信頼性の高い技術サポートをさらに提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0019】
【発明を実施するための形態】
【0020】
以下、本発明を容易に理解するために、図面を参照しながら本発明についてより全面的に説明する。図面には、本発明の最適な実施例が示されている。しかし、本発明は、多くの異なる形態で実現されてもよく、本明細書に記載されている実施例に限定されるものではない。その一方で、これらの実施例を挙げる目的は、本発明の開示をさらに徹底的かつ全面に理解することである。
【0021】
他に定義されない限り、本明細書中で使用された全ての専門用語及び科学技術用語は、本発明に属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本発明の明細書で使用された用語は具体的な実施例の説明のみを目的をとし、本発明を限定することを意図していない。本明細書で使用された用語「及び／又は」は、挙げられた１つ又は複数の関連項目の任意の、あらゆる組み合わせを含む。
【0022】
本発明は、以下の構造式（Ａ）で表されるＲＯＲγｔ活性阻害化合物を提供する。
式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立で水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、直鎖又は分岐鎖のＣ１～Ｃ４アルキル基、
からなる群から選択される１つであり、Ｒ４は、
からなる群から選択され、
Ｒ３は、メチル、
からなる群から選択される。
【化27】
【化28】
【化29】
Ｒ３は、メチル、
【化30】
【0023】
特定の例において、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ１及びＲ２は同時に水素ではなく、Ｒ１とＲ２の一方が水素である場合、他方はメチルではない。
【0024】
より具体的には、Ｒ１とＲ２の一方は水素であり、他方は、直鎖又は分岐鎖のＣ２～Ｃ４アルキル基、
からなる群から選択され、或いは、Ｒ１とＲ２は両方ともメチルであり、或いは、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立でフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択される。
【化31】
【0025】
別の特定の例において、Ｒ１及びＲ２は同時に水素であり、Ｒ３は、
からなる群から選択される。
【化32】
【0026】
特定の例において、当該ＲＯＲγｔ活性阻害化合物は、
からなる群から選択される１つであってもよい。
【化33-1】
【化33-2】
【化33-3】
【化33-4】
【0027】
好ましくは、当該ＲＯＲγｔ活性阻害化合物は、
からなる群から選択される１つである。
【化34】
【0028】
本発明は、ＲＯＲγｔ活性阻害化合物の調製方法を提供する。当該調製方法は、
化合物
、及び元素硫黄をモルホリンとエタノールの存在下で反応させて、化合物
を調製する工程と、調製した化合物
を塩化水素の１，４－ジオキサン溶液中でＮＣ－Ｒ３と反応させて、化合物
を調製する工程と、調製した化合物
をオキシ塩化リンと反応させて、化合物
を調製する工程と、調製した化合物
を重炭酸ナトリウムとジメチルスルホキシドの存在下で化合物
と反応させて化合物
を調製する工程と、を含む。
化合物
【化35】
【化36】
【化37】
【化38】
【化39】
【化40】
【化41】
【化42】
【化43】
【0029】
特定の例において、化合物
は、フェニルイソチオシアネートとアジ化ナトリウムを水溶液中で反応させることによって調製される。
【化44】
【0030】
より具体的には、Ｒ１とＲ２の一方はＨであり、他方は、
であり、調製方法は、化合物
を水酸化リチウム水溶液中で反応させて化合物
を調製する工程をさらに含む。
【化45】
【化46】
【化47】
【0031】
より具体的には、Ｒ１とＲ２の一方はＨであり、他方は、
であり、調製方法は、調製した化合物
、Ｒ４ＮＨ２、ＨＯＢＴ、及びＥＤＣＩを超乾燥ＤＣＭ溶媒に溶解して反応させて、化合物
を調製する工程をさらに含む。
【化48】
【化49】
【化50】
【0032】
上記のＲＯＲγｔ活性阻害化合物は、自己免疫疾患を治療する治療用調製物の調製、Ｔｈ１７細胞の形成を阻害する調製物の調製、ＲＯＲγｔの転写活性を阻害する調製物の調製、若しくは、ＩＬ１７Ａ遺伝子及び／又はＩＬ１７Ｆ遺伝子の転写発現を阻害する調製物の調製に使用される。当該構造式（Ａ）で表される化合物は、ＲＯＲγｔの活性に対して優れた阻害効果を有している。具体的には、ルシフェラーゼ活性レポーターシステム及びＴｈ１７細胞分化実験により、当該化合物がＴｈ７細胞分化において重要な転写因子であるＲＯＲγｔの転写を阻害し、ＲＯＲγｔの標的遺伝子であるＩＬ１７Ａ及びＩＬ１７Ｆ分子の転写発現を阻害できることが証明された。フローサイトメーターにより、タンパク質レベルでのＩＬ１７Ａの細胞内発現も明らかに阻害されたことが検出されるため、当該化合物分子がＴｈ１７細胞の活性に対して明らかな阻害機能を持っていることが証明された。したがって、当該化合物が、対応する活性阻害製剤の調製に用いられ、自己免疫疾患の治療薬を開発するためのリード構造を提供することができる。
【0033】
以下、具体的な実施例を参照しながら、本発明のＲＯＲγｔ活性阻害化合物、その調製方法及び応用についてさらに詳細に説明する。
【0034】
一．各化合物及び中間体の調製
【0035】
【0036】
１．中間体２
【0037】
化合物１（４－シクロヘキサノン誘導体、５．５０ｍｍｏｌ）、モルホリン（５．５０ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（５．０１ｍｍｏｌ）、元素硫黄（５．５０ｍｍｏｌ）、および５ｍＬのエタノールを、それぞれ１００ ｍＬのナス型フラスコに加えた。反応溶液を６０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した後、溶媒をスピン乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル＝ ５０：１）により分離・精製して、中間体２（白色または黄色の固体、９５％収率）を得た。
【0038】
２．中間体３
【0039】
化合物２を５０ｍＬの密閉チューブに加え、５ｍＬのアセトニトリルで溶解し、次に４ ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加えた。反応溶液を１００℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した後、溶媒をスピン乾燥させた。残留物を適量の酢酸エチルで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてアルカリ性に調整した。酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、有機層をスピン乾燥させて中間体３（白色固体、収率７５％）を得た。中間体３を精製せずに直接次の反応に投入した。
【0040】
３．中間体４
【0041】
中間体３（０．８２ｍｍｏｌ）及び５ｍＬのＰＯＣｌ３を１００ｍＬのナス型フラスコに加えた。反応液を１１０℃で３時間還流して撹拌し、室温まで冷却した後、減圧下でスピン乾燥させた。残留物を適量の酢酸エチルで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてアルカリ性に調整した。酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、有機層をスピン乾燥させて中間体４（白色固体、収率９７％）を得た。中間体４を精製せずに直接次の反応に投入した。
【0042】
４．中間体５
【0043】
フェニルイソチオシアネート（２７００ｍｇ、２０．００ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１９５２ ｍｇ、３０．０４ｍｍｏｌ）、および２０ｍＬの水を、１００ｍＬのナス型フラスコに加えた。反応液を９０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルで抽出して、有機層の副生成物を除去した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、有機層をスピン乾燥させて中間体５（白色固体、収率７５％）を得た。中間体５を精製せずに直接次の反応に投入した。
【0044】
５．化合物６
【0045】
中間体４（０．６５ｍｍｏｌ）、中間体５（０．７３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．３０ｍｍｏｌ）、および５ｍＬのＤＭＳＯを、１００ ｍＬのナス型フラスコに加えた。反応液を８０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、有機層をスピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）により分離・精製して、化合物６（白色固体、収率６３％）を得た。試験データ：１Ｈ ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、それぞれ図４及び図５に示される。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ － １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８ （ｓ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．７４ （ｓ）， １６１．１４ （ｓ）， １５５．９８ （ｓ）， １４６．５０ （ｓ）， １３７．６１ （ｓ）， １３４．２３ （ｓ）， １３０．４４ （ｓ）， １２９．４０ （ｓ）， １２５．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ）， １２４．５３ （ｓ）， ２９．７０ （ｓ）， ２６．０７ （ｓ）， ２５．７２ （ｓ）， ２５．２１ （ｓ）， ２２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ３８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
【0046】
６．化合物７
【0047】
実験操作は、化合物６を参照する通りである。試験データ：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．９， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ （ｓ， ２Ｈ）， １．５２ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６７．３８ （ｓ）， １６１．０９ （ｓ）， １５６．５８ （ｓ）， １４７．５９ （ｓ）， １３７．４０ （ｓ）， １３４．０３ （ｓ）， １３１．１３ （ｓ）， １２９．９７ （ｓ）， １２５．９６ （ｓ）， １２５．４４ （ｓ）， ３３．３７ （ｓ）， ３０．２８ （ｓ）， ２８．６８ （ｓ）， ２５．７６ （ｓ）， ２５．３６ （ｓ）， ２１．３９ （ｓ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ３９５．１０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
【0048】
７．化合物８
【0049】
実験操作は、化合物６を参照する通りである。試験データ：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６４ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ － ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．９０ （ｓ）， １６１．１３ （ｓ）， １５５．９８ （ｓ）， １４６．５２ （ｓ）， １３７．４５ （ｓ）， １３４．２１ （ｓ）， １３０．４７ （ｓ）， １２９．４３ （ｓ）， １２５．８９ （ｓ）， １２４．５５ （ｓ）， ３５．６２ （ｓ）， ３１．６６ （ｓ）， ２８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．６ Ｈｚ）， ２８．３１ － ２８．１３ （ｍ）， ２５．８５ （ｓ）， ２５．２４ （ｓ）， １１．４４ （ｓ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４０９．２６ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
【0050】
８．化合物９
【0051】
実験操作は、化合物６を参照する通りである。試験データ：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｓ， １Ｈ）， １．４６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２３．８， １０．８， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ － １．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６７．４０ （ｓ）， １６１．０８ （ｓ）， １５６．５４ （ｓ）， １４７．５８ （ｓ）， １３７．５４ （ｓ）， １３４．０３ （ｓ）， １３１．１３ （ｓ）， １２９．９７ （ｓ）， １２６．１９ （ｓ）， １２５．４４ （ｓ）， ３７．８３ （ｓ）， ３３．３３ （ｓ）， ３１．６７ （ｓ）， ２８．４６ （ｓ）， ２５．７７ （ｓ）， ２５．３７ （ｓ）， １９．９０ （ｓ）， １４．６１ （ｓ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４２３．２１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
【0052】
９．化合物１０
【0053】
実験操作は、化合物６を参照する通りである。試験データ：１Ｈ ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、それぞれ図６及び図７に示される。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６５ － ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， １Ｈ）， １．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．２， １３．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０６ （ｓ， ６Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．９２ （ｓ）， １６１．１１ （ｓ）， １５６．０８ （ｓ）， １４６．５５ （ｓ）， １３７．１１ （ｓ）， １３４．２０ （ｓ）， １３０．４９ （ｓ）， １２９．４４ （ｓ）， １２５．６６ （ｓ）， １２４．６０ （ｓ）， ３９．１４ （ｓ）， ３５．１６ （ｓ）， ３１．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ３０．５１ － ２９．３１ （ｍ）， ２９．３９ － ２９．３１ （ｍ）， ２７．７０ （ｓ）， ２５．２４ （ｓ）， ２３．８５ （ｓ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４０９．１５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
【0054】
１０．化合物１１
【0055】
実験操作は、化合物６を参照する通りである。試験データ：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １６．５， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２４．７， １２．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．９５ （ｓ）， １６１．１２ （ｓ）， １５５．８９ （ｓ）， １４６．５０ （ｓ）， １３８．４０ （ｓ）， １３４．１８ （ｓ）， １３０．４８ （ｓ）， １２９．４３ （ｓ）， １２５．９３ （ｓ）， １２５．５７ （ｓ）， １２４．５２ （ｓ）， ４４．５２ （ｓ）， ３２．５１ （ｓ）， ２７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ １８．６ Ｈｚ）， ２５．２７ （ｓ）， ２４．０５ （ｓ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４３７．２６ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
【0056】
１１．化合物１２
【0057】
実験操作は、化合物６を参照する通りである。試験データ：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６３ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３０．６， １２．３， ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２０．１， １３．４， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６７．９７ （ｓ）， １６１．７１ （ｓ）， １５７．２２ （ｓ）， １４７．５０ （ｓ）， １３３．９５ （ｓ）， １３１．１３ （ｓ）， １２９．９７ （ｓ）， １２５．４１ （ｓ）， １２４．７７ （ｓ）， １２４．５２ （ｓ）， ３４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．７ Ｈｚ）， ３４．７６ － ３４．６５ （ｍ）， ３４．６２ （ｓ）， ２９．９４ （ｓ）， ２９．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．２ Ｈｚ）， ２９．４１ － ２９．１８ （ｍ）， ２５．３９ （ｓ）， ２３．８６ （ｓ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４１７．１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0058】
１２．化合物１３
【0059】
実験操作は、化合物６を参照する通りである。試験データ：１Ｈ ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、それぞれ図８及び図９に示される。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６３ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ５．３， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３９ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．９０ （ｓ）， １６７．９１ （ｓ）， １６１．４８ （ｓ）， １５６．２６ （ｓ）， １４６．３３ （ｓ）， １３５．６８ （ｓ）， １３４．１５ （ｓ）， １３０．５３ （ｓ）， １２９．４６ （ｓ）， １２５．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， １２４．５６ （ｓ）， ６０．９９ （ｓ）， ３９．１７ （ｓ）， ２７．７９ （ｓ）， ２５．５４ － ２４．８９ （ｍ）， １４．２３ （ｓ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４５３．２６ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
【0060】
１３．化合物１４
【0061】
化合物１３（１．３０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナス型フラスコに加え、１０ｍｌのＴＨＦ超乾燥溶媒で溶解し、次に１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（３．９ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、１ｍＬのＨＣｌ水溶液を加えて酸性化し、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、有機層をスピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：アセトン＝３：１）により分離・精製して、化合物１４（白色または黄色の固体、収率４９％）を得た。試験結果：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， １２．５， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７５．６７ （ｓ）， １６７．４２ （ｓ）， １６１．２５ （ｓ）， １５６．６６ （ｓ）， １４７．５５ （ｓ）， １３６．３７ （ｓ）， １３４．００ （ｓ）， １３１．１３ （ｓ）， １２９．９８ （ｓ）， １２５．８０ （ｓ）， １２５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．１ Ｈｚ）， ３８．６１ （ｓ）， ２７．７３ （ｓ）， ２５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．８ Ｈｚ）， ２５．００ （ｓ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４２３．１７ ［Ｍ－Ｈ］ －．
【0062】
１４．化合物１５
【0063】
化合物１４（０．２８ｍｍｏｌ）、芳香族ヘテロアミン誘導体（０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．３１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．３１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのナス型フラスコに加え、１０ｍＬのＤＣＭ超乾燥溶媒で溶解した。反応液を室温で一晩撹拌し、減圧下でスピン乾燥させ、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、有機層をスピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：アセトン＝１０：１）により分離・精製して、化合物１５（黄色固体、収率６３％）を得た。試験結果：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７８ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｓ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７３．１６ （ｓ）， １６７．４０ （ｓ）， １６１．１８ （ｓ）， １５６．６０ （ｓ）， １４７．６３ （ｓ）， １３６．８６ （ｓ）， １３３．９８ （ｓ）， １３１．１５ （ｓ）， １２９．９８ （ｓ）， １２５．６９ （ｓ）， １２５．４４ （ｓ）， １２５．２７ （ｓ）， ６６．３５ （ｓ）， ４５．３６ （ｓ）， ３２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ２８．３１ （ｓ）， ２６．１２ （ｓ）， ２５．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ５３０．２３ ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋。
【0064】
１５．化合物１６
【0065】
実験操作は、化合物１５を参照する通りである。収率＝６６％。試験データ：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ － ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７２．８７ （ｓ）， １６７．４６ （ｓ）， １６１．２３ （ｓ）， １５７．２７ （ｓ）， １５６．６３ （ｓ）， １４７．６２ （ｓ）， １３９．５７ （ｓ）， １３８．３４ （ｓ）， １３６．６８ （ｓ）， １３４．０２ （ｓ）， １３１．１４ （ｓ）， １２９．９８ （ｓ）， １２９．０１ （ｓ）， １２５．７３ （ｓ）， １２５．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ２５．０ Ｈｚ）， １２４．３８ （ｓ）， １２０．２２ （ｓ）， １１６．８６ （ｓ）， ２８．２２ （ｓ）， ２６．８１ （ｓ）， ２６．０８ （ｓ）， ２５．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １８．５ Ｈｚ）， ２３．７６ （ｓ）， ２１．６６ （ｓ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ５１４．２６ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
【0066】
１６．化合物１７
【0067】
実験操作は、化合物１５を参照する通りである。収率＝７０％。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７２．７０ （ｓ）， １６７．４７ （ｓ）， １６１．２３ （ｓ）， １５６．６２ （ｓ）， １４７．６４ （ｓ）， １４３．７６ （ｓ）， １３７．４１ （ｓ）， １３６．７２ （ｓ）， １３４．０１ （ｓ）， １３１．１４ （ｓ）， １２９．９８ （ｓ）， １２６．８７ （ｓ）， １２５．７１ （ｓ）， １２５．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ）， １１９．７７ （ｓ）， ３３．３３ （ｓ）， ２８．２６ （ｓ）， ２６．１２ （ｓ）， ２５．９２ － ２５．６６ （ｍ）， ２５．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．２ Ｈｚ）， ２４．４３ （ｓ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ５４２．３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0068】
１７．化合物１８
【0069】
実験操作は、化合物１５を参照する通りである。収率＝４４％。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３３ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２９．７， ２３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８１ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２９．９８ （ｓ）， １２８．７８ （ｓ）， １２７．５９ （ｓ）， １２５．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １８．６ Ｈｚ）， ４１．４０ － ３９．９２ （ｍ）， ３９．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．０ Ｈｚ）， ３９．４９ （ｓ）， ２５．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ５１４．１７ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
【0070】
１８．化合物１９
【0071】
実験操作は、化合物１５を参照する通りである。収率＝３２％。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ － ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７２．５５ （ｓ）， １６７．８９ （ｓ）， １６１．４１ （ｓ）， １５５．７２ （ｓ）， １４６．５２ （ｓ）， １３９．１９ （ｓ）， １３６．０８ （ｓ）， １３４．７０ （ｓ）， １３３．９２ （ｓ）， １３０．７６ （ｓ）， １３０．００ （ｓ）， １２９．５８ （ｓ）， １２５．１４ （ｓ）， １２４．９３ （ｓ）， １２４．４８ （ｓ）， １２０．０４ （ｓ）， １１７．８４ （ｓ）， ４１．７６ （ｓ）， ２８．２２ （ｓ）， ２６．９２ （ｓ）， ２６．２７ （ｓ）， ２５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ５３４．２０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
【0072】
１９．化合物２０
【0073】
実験操作は、化合物１５を参照する通りである。収率＝４９％。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．１， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７３．１３ （ｓ）， １６７．４７ （ｓ）， １６１．２５ （ｓ）， １５７．２７ （ｓ）， １５６．６５ （ｓ）， １４７．６３ （ｓ）， １３９．００ （ｓ）， １３６．５６ （ｓ）， １３４．０１ （ｓ）， １３２．０１ （ｓ）， １３１．１５ （ｓ）， １２９．９８ （ｓ）， １２５．７０ （ｓ）， １２５．４５ （ｓ）， １２１．５８ （ｓ）， １１５．２５ （ｓ）， ２８．１６ （ｓ）， ２５．９９ （ｓ）， ２５．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ）， ２３．７６ （ｓ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ５７８．０９ ［Ｍ－Ｈ］ －。
【0074】
２０．化合物２１
【0075】
実験操作は、化合物１５を参照する通りである。収率＝４３％。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７２．９０ （ｓ）， １６７．４５ （ｓ）， １６１．３０ （ｓ）， １５８．４０ （ｓ）， １５６．６７ （ｓ）， １４７．６３ （ｓ）， １３８．１３ （ｓ）， １３６．３１ （ｓ）， １３４．００ （ｓ）， １３１．１５ （ｓ）， １２９．９９ （ｓ）， １２５．７１ （ｓ）， １２５．４３ （ｓ）， １２５．２６ （ｓ）， １１４．０２ （ｓ）， ３１．１６ （ｓ）， ２７．７７ （ｓ）， ２５．８１ （ｓ）， ２５．３８ （ｓ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ５０７．１９ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
【0076】
２１．化合物２２
【0077】
実験操作は、化合物１５を参照する通りである。収率＝２０％。１Ｈ ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、それぞれ図１０及び図１１に示される。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３０．５， １９．２， ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １３３．８５ （ｓ）， １３０．７４ （ｓ）， １２９．５３ （ｓ）， １２４．４９ （ｓ）， ７７．５４ （ｓ）， ７７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．２ Ｈｚ）， ７７．０１ （ｓ）， ４９．１８ （ｓ）， ４９．０９ － ４８．６５ （ｍ）， ４８．５０ （ｓ）， ４８．３３ （ｓ）， ４８．１５ （ｓ）， ４０．０９ （ｓ）， ２７．７３ （ｓ）， ２５．７７ （ｓ）， ２５．２１ （ｓ）， ２４．８１ （ｓ）， １１．２０ （ｓ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ５２１．２５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
【0078】
２２．化合物２３
【0079】
実験操作は、化合物１５を参照する通りである。収率＝３８％。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ － ２．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６０ － ２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７３．７１ （ｓ）， １６７．４２ （ｓ）， １６１．２５ （ｓ）， １５６．６６ （ｓ）， １４７．６０ （ｓ）， １４３．２７ （ｓ）， １３９．６３ （ｓ）， １３６．７６ （ｓ）， １３６．４３ （ｓ）， １３３．９８ （ｓ）， １３１．１６ （ｓ）， １２９．９８ （ｓ）， １２８．１６ （ｓ）， １２５．６９ （ｓ）， １２５．４４ （ｓ）， １２５．２４ （ｓ）， １２４．８５ （ｓ）， ２８．００ （ｓ）， ２５．９３ （ｓ）， ２５．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ５０１．３６ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
【0080】
２３．化合物２４
【0081】
実験操作は、化合物１５を参照する通りである。収率＝３３％。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ － ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７３．６９ （ｓ）， １６７．４３ （ｓ）， １６１．２５ （ｓ）， １５６．６３ （ｓ）， １４９．０２ （ｓ）， １４７．６３ （ｓ）， １３６．６０ （ｓ）， １３５．８８ （ｓ）， １３５．６８ （ｓ）， １３３．９８ （ｓ）， １３１．１５ （ｓ）， １２９．９９ （ｓ）， １２５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １９．８ Ｈｚ）， １２５．４４ （ｓ）， １２５．２５ （ｓ）， １１５．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ）， ２７．９７ （ｓ）， ２６．１２ （ｓ）， ２５．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １９．１ Ｈｚ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ５１９．２１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
【0082】
２４．化合物２５
【0083】
実験操作は、化合物１５を参照する通りである。収率＝４２％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ － １．１７ （ｍ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７４．０１ （ｓ）， １６７．４１ （ｓ）， １６１．２７ （ｓ）， １６０．０３ （ｓ）， １５８．３４ （ｓ）， １５８．１２ （ｓ）， １５６．６３ （ｓ）， １４７．５９ （ｓ）， １４５．６４ （ｓ）， １３６．１２ （ｓ）， １３３．９９ （ｓ）， １３３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ）， １３１．１３ （ｓ）， １２９．９７ （ｓ）， １２５．６３ （ｓ）， １２５．４２ （ｓ）， １２５．１６ （ｓ）， １２２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， １１４．７６ （ｓ）， １１４．５６ （ｓ）， １０８．９６ － １０８．７１ （ｍ）， １０８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．９ Ｈｚ）， ２７．６０ （ｓ）， ２５．６９ （ｓ）， ２５．３７ （ｓ）． ＡＰＣＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ５７４．８ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
【0084】
２５．中間体２６
【0085】
中間体２を５０ｍＬの密閉チューブに加え、５ｍＬのシアノ酢酸エチルで溶解し、次に４ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加えた。反応液を１００℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した後、減圧下でスピン乾燥させた。残留物を適量の酢酸エチルで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてアルカリ性に調整した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を減圧下でスピン乾燥させて中間体２６の粗生成物（黄色固体、収率７５％）を得た。中間体２６を精製せずに直接次の反応に投入した。
【0086】
２６．中間体２７
【0087】
中間体２６（０．８２ｍｍｏｌ）及び５ｍＬのＰＯＣｌ３を１００ｍＬのナス型フラスコに加えた。反応液を１１０℃で３時間還流して撹拌し、室温まで冷却した後、減圧下でスピン乾燥させた。残留物を適量の酢酸エチルで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてアルカリ性に調整した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機層をスピン乾燥させて中間体２７の粗生成物（黄色固体、収率９７％）を得た。中間体２７を精製せずに直接次の反応に投入した。
【0088】
２７．化合物２８
【0089】
中間体２７（０．６５ｍｍｏｌ）、中間体５（０．７３ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム固体（１．３０ｍｍｏｌ）、および５ｍＬのＤＭＳＯを、１００ ｍＬのナス型フラスコに加えた。反応液を８０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機層をスピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）により分離・精製して、化合物２８（白色固体、収率６３％）を得た。試験結果：１Ｈ ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、それぞれ図１２及び図１３に示される。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ５Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６９．１３ （ｓ）， １６７．６９ （ｓ）， １５７．４４ （ｓ）， １５６．９１ （ｓ）， １４６．２５ （ｓ）， １３８．８５ （ｓ）， １３３．９４ （ｓ）， １３０．６０ （ｓ）， １２９．４９ （ｓ）， １２６．５６ （ｓ）， １２６．０８ （ｓ）， １２４．９３ （ｓ）， ６１．２５ （ｓ）， ４４．７１ （ｓ）， ２５．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．１ Ｈｚ）， ２５．７５ － ２５．６１ （ｍ）， ２２．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ）， １４．０８ （ｓ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４５３．１１６２６ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳスペクトルは、図１４に示される。
【0090】
２８．化合物２９
【0091】
化合物２８（１．３０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナス型フラスコに加え、１０ｍｌのＴＨＦ超乾燥溶媒で溶解し、次に１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（３．９ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて酸性化し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を減圧下でスピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：アセトン＝３：１）により分離・精製して、化合物２９（黄色固体、収率６６％）を得た。試験結果：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， １．９１ － １．７４ （ｍ， ４Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６７．０９ （ｓ）， １５６．５３ （ｓ）， １４７．６３ （ｓ）， １３７．９０ （ｓ）， １３３．８１ （ｓ）， １３１．１１ （ｓ）， １２９．９９ （ｓ）， １２７．１１ － １２６．２８ （ｍ）， １２６．２１ （ｓ）， １２６．１７ － １２５．２３ （ｍ）， ２６．０４ （ｓ）， ２５．５７ （ｓ）， ２２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４２５．０８４８７ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳスペクトルは、図１５に示される。
【0092】
２９．化合物３０
【0093】
化合物２９（０．２８ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－メチルピリジン（０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．３１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．３１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのナス型フラスコに加え、１０ｍＬのＤＣＭ超乾燥溶媒で溶解した。反応液を室温で一晩撹拌し、スピン乾燥させ、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、有機層をスピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：アセトン＝１０：１）により分離・精製して、化合物３０（黄色固体、収率５９％）を得た。試験結果：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６３．５５ （ｓ）， １５８．９５ （ｓ）， １５４．６６ （ｓ）， １３１．２０ （ｓ）， １３０．９６ （ｓ）， １２０．６２ （ｓ）， ２５．７３ （ｓ）， ２４．８２ （ｓ）， ２２．９９ （ｓ）， ２２．２６ （ｓ）， ２１．２８ （ｓ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ５１５．１４３４４ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳスペクトルは、図１６に示される。
【0094】
３０．化合物３１
【0095】
化合物２９（０．２８ｍｍｏｌ）、２－アミノベンズイミダゾール（０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．３１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．３１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのナス型フラスコに加え、１０ｍＬのＤＣＭ超乾燥溶媒で溶解した。反応液を室温で一晩撹拌し、減圧下でスピン乾燥させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を減圧下でスピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：アセトン＝１０：１）により分離・精製して、化合物３１（黄色固体、収率５９％）を得た。Yield＝２９％。試験結果：１Ｈ ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、それぞれ図１７及び図１８に示される。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７２ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１２ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．７５ （ｍ， ４Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６７．１２ （ｓ）， １５８．９６ （ｓ）， １５８．６１ （ｓ）， １５７．３２ （ｓ）， １５４．６８ （ｓ）， １４７．３７ （ｓ）， １３８．８９ （ｓ）， １３３．８６ （ｓ）， １３１．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ）， １２９．８６ （ｓ）， １２８．０３ － １２６．５７ （ｍ）， １２６．４４ （ｓ）， １２５．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ５９．１ Ｈｚ）， １２１．５４ （ｓ）， ３１．６２ （ｓ）， ３０．２９ （ｓ）， ２９．４７ （ｓ）， ２９．１６ （ｓ）， ２６．０５ （ｓ）， ２５．８２ － ２４．５４ （ｍ）， ２２．９９ （ｓ）， ２２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ２１．２９ （ｓ）． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ５４０．１３８６５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳスペクトルは、図１９に示される。
【0096】
二．抑制効果の検出
【0097】
ＥＣ５０及びＣＣ５０の検出：ＥＣ５０（ｈａｌｆ ｍａｘｉｍａｌ （５０％） ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）は、ＲＯＲγｔ－ＬＢＤ＋ －Ｊｕｒｋａｔ細胞に対する最大有効濃度の半分であり、ＣＣ５０（ｍｅｄｉａｎ （５０％） ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）は、ＲＯＲγｔ－ＬＢＤ＋ －Ｊｕｒｋａｔ細胞に対する細胞毒性濃度の中央値である。結果は、以下の表１～３に示される。
【0098】
【表1】
【0099】
【表2】
【0100】
【表3】
【0101】
図２０は、ＲＯＲγｔの転写活性を阻害する化合物２８及び３１の結果を示した。化合物２８（左）の場合、ＥＣ５０＝０．１４μＭとなり、化合物３１（右）の場合、ＥＣ５０＝０．８５μＭとなる。図２０から、化合物２８および３１がＲＯＲγｔの転写活性に対して明らかな阻害効果を有することが分かった。
【0102】
図２１は、ＩＬ－１７Ａの細胞内のタンパク質発現を阻害する化合物６、１０、２２、２８及び３１のデータを示した。図２１から、化合物６、１０、２２、２８及び３１が明らかな阻害効果を有することが分かった。図２１において、左から右の順で、溶媒群、１．５６μＭの化合物群、３１２μＭの化合物群、６．２５μＭの化合物群である。
【0103】
図２２は、Ｔｈ１７細胞の分化のｉｎ ｖｉｔｒｏでの誘導中に、ＲＯＲγｔ（左）、ＩＬ１７Ａ（中間）、ＩＬ－１７Ｆ（右）のｍＲＮＡ発現を阻害する化合物６、１０、２２、２８、及び３１の結果を示した。図２２において、左から右の順で、溶媒群、１．５６μＭの化合物群、３１２μＭの化合物群、６．２５μＭの化合物群である。図２２から、化合物６、１０、２２、２８及び３１が明らかな阻害効果を有することが分かった。
【0104】
また、他の化合物に対しても同様の実験が行われた。その結果は化合物６、１０、２２、２８、３１の結果よりもわずかに悪化するが、投与量と濃度の増加につれて、ＲＯＲγｔの転写活性に対して明らかな阻害効果も観察した。
【0105】
上述した実施例の各技術的特徴は任意に組み合わせることができる。記述の簡潔化のために、上述した実施例における各技術的特徴のあらゆる組合せについて説明していないが、これらの技術的特徴の組合せは矛盾しない限り、本明細書に記述されている範囲内であると考えられるべきである。
【0106】
上述した実施例は、本発明のいくつかの実施形態を示したものにすぎず、その記述が具体的且つ詳細であるが、特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。なお、当業者にとって、本発明の趣旨から逸脱しないかぎり、若干の変形及び改良を行うことができ、これらもすべて本発明の保護範囲内にある。したがって、本発明の保護範囲は、特許請求の範囲に準ずるべきである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
