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特許7264569１１－メチレンステロイドの製造のための方法および新規な中間体
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-04-17
(45)【発行日】2023-04-25
(54)【発明の名称】１１－メチレンステロイドの製造のための方法および新規な中間体
(51)【国際特許分類】
   C07J 1/00 20060101AFI20230418BHJP
   C07J 11/00 20060101ALI20230418BHJP
   C07J 33/00 20060101ALI20230418BHJP
   C07J 21/00 20060101ALI20230418BHJP
   C07J 43/00 20060101ALI20230418BHJP
【ＦＩ】
C07J1/00
C07J11/00
C07J33/00
C07J21/00
C07J43/00
【請求項の数】 12
(21)【出願番号】P 2018546617
(86)(22)【出願日】2017-03-02
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2019-05-16
(86)【国際出願番号】 EP2017054952
(87)【国際公開番号】W WO2017149091
(87)【国際公開日】2017-09-08
【審査請求日】2020-02-18
(31)【優先権主張番号】16382092.1
(32)【優先日】2016-03-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】511305427
【氏名又は名称】クリスタル ファルマ、エセ、ア、ウ
【氏名又は名称原語表記】ＣＲＹＳＴＡＬ ＰＨＡＲＭＡ，Ｓ．Ａ．Ｕ．
【住所又は居所原語表記】Ｐａｒｑｕｅ Ｔｅｃｎｏｌｏｇｉｃｏ ｄｅ Ｂｏｅｃｉｌｌｏ，ｐａｒｃｅｌａ，１０５Ａ， Ｅ－４７１５１ Ｂｏｅｃｉｌｌｏ－Ｖａｌｌａｄｏｌｉｄ，ＥＳＰＡＮＡ
(74)【代理人】
【識別番号】100107342
【弁理士】
【氏名又は名称】横田 修孝
(74)【代理人】
【識別番号】100155631
【弁理士】
【氏名又は名称】榎 保孝
(74)【代理人】
【識別番号】100137497
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 未知子
(74)【代理人】
【識別番号】100207907
【弁理士】
【氏名又は名称】赤羽 桃子
(72)【発明者】
【氏名】セルソ、ミゲル、サンドバル、ロドリゲス
(72)【発明者】
【氏名】イグナシオ、エライツ、シエラ
(72)【発明者】
【氏名】イバノ、メッシーナ
(72)【発明者】
【氏名】ヘスス、ミゲル、イグレシアス、レトゥエルト
【審査官】早川 裕之
(56)【参考文献】
【文献】特開昭５０－０２９５４８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表平０８－５０６１１６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００３－５０８５４１（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１４／０３７８７３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】欧州特許出願公開第００６４３０７１（ＥＰ，Ａ１）
【文献】独国特許出願公開第０２３６１１２０（ＤＥ，Ａ１）
【文献】中国特許出願公開第１０２９６４４１８（ＣＮ，Ａ）
【文献】OPPI BRIEFS，1997年，２９，５７２－５７６
【文献】Steroids，1998年，６３，２１－２７
【文献】Tetrahedron，1994年，５０，１０７０９－１０７２０
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｊ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物
【化1】
［式中、
Ｘは、Ｈを表すか、またはそれが結合している炭素原子とともにケトン保護基を形成し；
Ｙは、それが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ２またはＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚを表し、ここで、Ｚは、ＨおよびＳｉＲ’３から選択され、各Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリールから独立に選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択されるか、またはＣ ５ とＣ１０の間に二重結合が存在する場合には存在せず；
Ｒ１３は、エチルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択され；
---は、単結合または二重結合である］
の製造方法であって、
式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物
【化2】
［式中、Ｘ、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１６、および---は、上記で定義された意味をとり得る］
を式（ＩＩＩ）の化合物
【化3】
［式中、Ｚは、上記で定義された意味をとり得、かつ、Ｍは、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌおよびＭｇＩから選択される］
と反応させることを含んでなる、方法。
【請求項2】
Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１６がＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ＺがＳｉＲ’３基を表し、ここで、各Ｒ’はＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリールから独立に選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ２を表す、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
（ａ）請求項１に定義される式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を請求項１に定義される式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚ基を表し、ＺがＨおよびＳｉＲ’３から選択され、各Ｒ’がＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリールから独立に選択される式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を得ること；並びに
（ｂ）Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚ基を表し、ＺがＨおよびＳｉＲ’３から選択され、各Ｒ’がＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリールから独立に選択される式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を、酸または塩基で処理して、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ２を表す式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を得ること
を含んでなる、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物をエチニル化して式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物
【化4】
［式中、
Ｙ、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１６および---は、請求項１に定義され；
Ｘは、Ｈを表すか、またはそれが結合している炭素原子とともにケトン基もしくはケトン保護基を形成し；かつ
Ｒ１は、ＨおよびＳｉＲ’’３から選択され、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよびハロゲンから独立に選択される］
を得ることをさらに含んでなる、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
（ａ）請求項１に定義される式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を請求項１に定義される式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚ基を表し、ＺがＨおよびＳｉＲ’３から選択され、各Ｒ’がＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリールから独立に選択される式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を得ること；
（ｂ）Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚ基を表し、ＺがＨおよびＳｉＲ’３から選択され、各Ｒ’がＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリールから独立に選択される式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を、酸または塩基で処理して、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ２を表す式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を得ること；並びに
（ｃ）Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ２を表す式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物をエチニル化して、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ２を表す式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物を得ること
を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
（ａ）請求項１に定義される式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を請求項１に定義される式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚ基を表し、ＺがＨおよびＳｉＲ’３から選択され、各Ｒ’がＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリールから独立に選択される式（Ｉ）の化合物またはその媒和物を得ること；
（ｂ）Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚ基を表し、ＺがＨおよびＳｉＲ’３から選択され、各Ｒ’がＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリールから独立に選択される式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を、エチニル化して、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚ基を表し、ＺがＨおよびＳｉＲ’３から選択され、各Ｒ’がＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリールから独立に選択される式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物を得ること；並びに
（ｃ）Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚ基を表し、ＺがＨおよびＳｉＲ’３から選択され、各Ｒ’がＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリールから独立に選択される式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物を、酸または塩基で処理して、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ２を表す式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物を得ること
を含んでなる、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物がデソゲストレル、エトノゲストレルまたはその溶媒和物にさらに変換される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
下記の工程：
（ａ）式（ＩＩａ）の化合物またはその溶媒和物
【化5】
［式中、
Ｘは、それが結合している炭素原子とともにケトン保護基を形成し；かつ
---は、単結合または二重結合である］
を式（ＩＩＩ）の化合物
【化6】
［式中、
Ｍは、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌおよびＭｇＩから選択され；かつ
Ｚは、ＨおよびＳｉＲ’３から選択され、ここで、各Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリールから独立に選択される］
と反応させて、式（Ｉａ－１）の化合物またはその溶媒和物
【化7】
を得る工程；
（ｂ）式（Ｉａ－１）の化合物またはその溶媒和物を酸または塩基で処理して、式（Ｉａ－２）の化合物またはその溶媒和物
【化8】
を得る工程；
（ｃ）式（Ｉａ－２）の化合物またはその溶媒和物をエチニル化して、式（ＩＶａ－１）の化合物またはその溶媒和物
【化9】
［式中、
Ｘは、それが結合している炭素原子とともにケトン基またはケトン保護基を形成し、
Ｒ１は、ＨおよびＳｉＲ’’３から選択され、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよびハロゲンから独立に選択される］
を得る工程；並びに
（ｄ）必要に応じて、下記の工程：
（ｉ）Ｘがそれが結合している炭素原子とともにケトン保護基を形成する場合には、Ｘがそれが結合している炭素原子とともにケトン基を形成する式（ＩＶａ－１）の化合物またはその溶媒和物を得るためのケトン保護基の切断、
（ｉｉ）Ｒ１がＳｉＲ’’３基である場合には、Ｒ１がＨである式（ＩＶａ－１）の化合物またはその溶媒和物を得るためのＳｉＲ’’３基の除去
の一方または両方を任意の順序で行う工程
を含んでなる、請求項９に記載のエトノゲストレルまたはその溶媒和物の製造方法。
【請求項11】
下記の工程：
（ａ）式（ＩＩａ）の化合物またはその溶媒和物
【化10】
［式中、
Ｘは、それが結合している炭素原子とともにケトン保護基を形成し；かつ
---は、単結合または二重結合である］
を式（ＩＩＩ）の化合物
【化11】
［式中、
Ｍは、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌおよびＭｇＩから選択され；かつ
Ｚは、ＨおよびＳｉＲ’３から選択され、ここで、各Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリールから独立に選択される］
と反応させて、式（Ｉａ－１）の化合物またはその溶媒和物
【化12】
を得る工程：
（ｂ）式（Ｉａ－１）の化合物またはその溶媒和物をエチニル化して、式（ＩＶａ－２）の化合物またはその溶媒和物
【化13】
［式中、Ｒ１は、ＨおよびＳｉＲ’’３から選択され、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよびハロゲンから独立に選択される］
を得る工程；
（ｃ）式（ＩＶａ－２）の化合物またはその溶媒和物を酸または塩基で処理して、式（ＩＶａ－１）の化合物またはその溶媒和物
【化14】
［式中、
Ｘは、それが結合している炭素原子とともにケトン基またはケトン保護基を形成し、
Ｒ１は、ＨおよびＳｉＲ’’３から選択され、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよびハロゲンから独立に選択される］
を得る工程；並びに
（ｄ）必要に応じて、下記の工程：
（ｉ）Ｘがそれが結合している炭素原子とともにケトン保護基を形成する場合には、Ｘがそれが結合している炭素原子とともにケトン基を形成する式（ＩＶａ－１）の化合物またはその溶媒和物を得るためのケトン保護基の切断、
（ｉｉ）Ｒ１がＳｉＲ’’３基である場合には、Ｒ１がＨである式（ＩＶａ－１）の化合物またはその溶媒和物を得るためのＳｉＲ’’３基の除去
の一方または両方を任意の順序で行う工程
を含んでなる、請求項９に記載のエトノゲストレルまたはその溶媒和物の製造方法。
【請求項12】
下記の工程：
（ａ）化合物（１２）またはその溶媒和物
【化15】
を式（ＩＩＩ）の化合物
【化16】
［式中、
Ｍは、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌおよびＭｇＩから選択され；かつ
Ｚは、ＨおよびＳｉＲ’３から選択され、ここで、各Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリールから独立に選択される］
と反応させて、式（Ｉｂ－１）の化合物またはその溶媒和物
【化17】
を得る工程；
（ｂ）式（Ｉｂ－１）の化合物またはその溶媒和物を酸または塩基で処理して、式（Ｉｂ－２）の化合物またはその溶媒和物
【化18】
を得る工程；
（ｃ）式（Ｉｂ－２）の化合物またはその溶媒和物をエチニル化して、式（ＩＶｂ－１）の化合物またはその溶媒和物
【化19】
［式中、
Ｒ１は、ＨおよびＳｉＲ’’３から選択され、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよびハロゲンから独立に選択される］
を得る工程；並びに
（ｄ）Ｒ１がＳｉＲ’’３基である場合には、ＳｉＲ’’３基を除去してデソゲストレルまたはその溶媒和物を得る工程
を含んでなる、請求項９に記載のデソゲストレルまたはその溶媒和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、１１，１７－ジ－ケトステロイドを、エトノゲストレルおよびデソゲストレルなどのいくつかの薬学上活性な薬剤の製造における有用な中間体である、対応する１１－メチレン－１７－ケトステロイドへ選択的オレフィン化する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
デソゲストレルおよびエトノゲストレルは、強力なプロゲステロン活性を有する合成ステロイドである。それらは第３世代の避妊処方物で使用される。
【化1】
【0003】
デソゲストレルは、多くの経口避妊処方物において合成プロゲスチンとして現行使用され、一方、エトノゲストレルは、膣リング送達システムＮｕｖａＲｉｎｇ（登録商標）およびインプラントＩｍｐｌａｎｏｎ（登録商標）において合成プロゲスチンとして使用されている。
【0004】
いくつかの合成方法がこれらのプロゲスチン化合物の合成に関する文献に記載されている。
【0005】
デソゲストレルおよびエトノゲストレルは、デソゲストレルの合成を開示している独国特許第２３６１１２０号（米国特許第３，９２７，０４６号としても公開）で初めて記載された。米国特許第３，９２７，０４６号、ならびにHeuvel, M.J. et al. Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 1988, vol.107, no.4, p.331-334に開示されているデソゲストレルの合成は、重要中間体として式（ＩＶ）の化合物を使用する。この化合物は、化合物（ＩＩ）の１１位におけるケトンのオレフィン化（この場合、３位と１７位のケトン基はケタールとして保護されている）とその後の化合物（ＩＩＩ）における保護基の切断によって得られる。
【化2】
【0006】
ＷＯ２００４／０１４９３４には、１１α位における微生物学的水酸化により得られる１１α－ヒドロキシ－１８－メチル－エストラ－４－エン－３，１７－ジオンからのデソゲストレルの合成が開示されている。１１位においてエキソメチレン官能基を作出する前に、１７位のケトン基が保護される。
【化3】
【0007】
デソゲストレルおよびエトノゲストレルはまた、中国特許第１８６５２７６Ａ号に記載されている方法に従って合成することもできる。１１－オキソ官能基はエポキシド転位およびバーチ還元により得られ、式（Ｉ）の化合物が得られる。中間体（ＩＩ）の１１位におけるオレフィン化により式（ＩＩＩ）の化合物が得られ、これはデソゲストレルおよびエトノゲストレルのいずれの製造においても重要中間体として使用される。
【化4】
【0008】
１１位においてメチレン基を作出するために、ＧａｏらによりSteroids 1997, 62(5), 398-402に開示されているエトノゲストレルの合成において、１７位においてヒドロキシル保護基で置換された中間化合物に対して１１－ケト基へのメチルリチウムの付加が行われた。
【化5】
【0009】
Organic Preparation and Procedure Int., 1997, 29(5), 572-576において、Ｇａｏらは、１３β－エチル－１１－ヒドロキシ－ゴン－４－エン－３，１７－ジオンからのデソゲストレルの合成を記載している。この場合にもまた、１１位におけるケトンのオレフィン化は、３位と１７位におけるジエチレンケタールとしてのケトン基の保護の後に行われる。
【化6】
【0010】
中国特許１０２９６４４１８号では、１３－エチル－３，１１，１７－トリオン（Ｉ）の３－ケトンのジチオケタールとしての選択的保護とその後の（ＩＩＩ）の１７－カルボニル基のケタールとしての保護により中間体（Ｖ）および（ＸＩＩＩ）を得た。前記保護中間体の１１位におけるオレフィン化、ジオキソランの脱保護、１７位におけるエチニル化よびチオケタール脱保護によりエトノゲストレルが得られた。
【化7】
【0011】
同様の戦略として、３位のケトンのジチオケタールとしての選択的保護とその後の１７－ケト基のエチレングリコールによる保護もまた、ＷＯ２０１３／１３５７４４で使用された。１１－メチレン誘導体（ＶＩＩ）は、ウィッティヒ反応またはピーターソンオレフィン化により得られた。続いてのアルキニル化および脱保護によりエトノゲストレルが得られた。
【化8】
【0012】
ＷＯ２０１３／０７１２１０には、デソゲストレルおよびエトノゲストレルの重要中間体である化合物９の合成が記載されている。スワン条件下でのアルコール５の酸化によりケトン６が得られ、これがピーターソンのオレフィン化条件下で処理された。トリエン７のバーチ還元によりジエン８が得られ、これが加水分解されて１１－メチレンジケトン誘導体９が得られた。この場合にもまた、１７ケトンの保護は１１位におけるオレフィン化の前に行われた。
【化9】
【0013】
デソゲストレルおよびエトノゲストレルへのこの同じ重要中間体がＷＯ２０１４／０３７８７３でも製造された。この場合、１１位でケトンのオレフィン化を行う前に１７－ケト基を保護する代わりに、それが対応するヒドロキシル化合物（Ｖ）に還元され、その後、１１－メチレン基が導入された後にケトンへ再酸化された。
【化10】
【0014】
デソゲストレルの全く異なる合成がＣｏｒｅｙらによりJ. Am. Chem. Soc. 1999, vol. 121(4), 710-714に開示されており、この場合には、ステロイド骨格が構築された。この戦略は産業上利用可能であるとは思われず、１７α－ヒドロキシ－１１－メチレン－１８－メチルエストル－４－エン－３－オンを得るためには少なくとも１３の合成工程が必要とされる。
【0015】
要するに、エトノゲストレルおよびデソゲストレルの製造に関して従来技術に開示されている方法は長すぎ、かつ／または産業上利用可能でない。一般に、開示されているほとんどの合成は、１１位のケト基のオレフィン化を含んでなる。しかしながら、これらの総ての方法では、１７－ケト基の保護／脱保護または還元／酸化という付加的工程が必要とされ、合成の工程数が増える。
【発明の概要】
【0016】
よって、現況技術に属す既知の工程に関連する問題の総てまたは一部を克服する、デソゲストレルまたはエトノゲストレルなどのステロイドの合成における重要中間体を得るための、新規な方法を開発することが必要である。
【0017】
本発明は、１１－メチレン－１７－ケト化合物およびそれらの誘導体の改良された製造方法を提供するという課題に取り組む。特に、本発明者らは、驚くことに、１１，１７－ジ－ケトステロイドが本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物との反応によって選択的にオレフィン化され得ることを見出した。このオレフィン化反応は、得られる１１－メチレン－１７－ケトステロイドが例えばエトノゲストレルおよびデソゲストレルなどの治療上有価な化合物の製造における中間体であることから商業上重要である。
【0018】
加えて、本発明者らにより開発された方法は、容易に入手できる出発材料を用い、かつ、大規模生産に好適な反応条件を適用し、効率的な様式で１１－メチレンステロイドを製造することを可能とする。
【0019】
よって、第１の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物
【化11】
【0020】
［式中、
Ｘは、Ｈを表すか、またはそれが結合している炭素原子とともにケトン保護基を形成し；
Ｙは、それが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ２またはＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚを表し、ここで、Ｚは、ＨおよびＳｉＲ’３から選択され、各Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリールから独立に選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択されるか、またはＣ１とＣ１０の間に二重結合が存在する場合には存在せず；
Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択され；かつ
---は、単結合または二重結合である］
の製造方法であって、
式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物
【化12】
【0021】
［式中、Ｘ、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１６、および---は、上記で定義された意味をとり得る］
を式（ＩＩＩ）の化合物
【化13】
【0022】
［式中、Ｚは、上記で定義された意味をとり得、かつ、Ｍは、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌおよびＭｇＩから選択される］
と反応させることを含んでなる方法を対象とする。
【0023】
別の側面では、本発明は、式（Ｉｃ）の中間化合物またはその溶媒和物
【化14】
【0024】
［式中、
Ｘは、Ｈを表すか、またはそれが結合している炭素原子とともにケトン保護基を形成し；
Ｚは、ＨおよびＳｉＲ’３から選択され、ここで、各Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリールから独立に選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択されるか、またはＣ１とＣ１０の間に二重結合が存在する場合には存在せず；
Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択され；かつ
---は、単結合または二重結合である］
を対象とする。
【0025】
さらなる側面では、本発明は、式（ＩＶｃ）の中間化合物またはその溶媒和物
【化15】
【0026】
［式中、
Ｘは、Ｈを表すか、またはそれが結合している炭素原子とともにケトン基またはケトン保護基を形成し；
Ｚは、ＨおよびＳｉＲ’３から選択され、ここで、各Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリールから独立に選択され；
Ｒ１は、ＨおよびＳｉＲ’’３から選択され、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよびハロゲンから独立に選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択されるか、またはＣ１とＣ１０の間に二重結合が存在する場合には存在せず；
Ｒ１３は、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択され；かつ
---は、単結合または二重結合である］
を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【0027】
用語「アルキル」は、１～６個（「Ｃ１－Ｃ６アルキル」）、好ましくは１～３個（「Ｃ１－Ｃ３アルキル」）の炭素原子を含み、単結合を介して分子の残りの部分に結合された直鎖または分岐アルカン誘導体を意味する。アルキル基の実例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。
【0028】
用語「アリール」は、６～１０個の間、好ましくは６または１０個の炭素原子を有し、炭素－炭素結合を介して結合されたまたは互いに縮合した１または２個の芳香核を含んでなる芳香族基を意味する。アリール基の実例としては、フェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニル、フェナントリルなどが挙げられる。
【0029】
用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素を意味する。
【0030】
用語「シクロアルキル」は、３～７個（「Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル」）、好ましくは３～６個（「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」）の炭素原子を含むシクロアルカンに由来するラジカルを意味する。シクロアルキル基の実例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【0031】
「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１～５個、好ましくは１～３個のヘテロ原子からなり、完全にもしくは部分的に飽和していてもまたは芳香族（「ヘテロアリール」）であってもよい３～１０員の安定な環式基、好ましくは、５または６員の環を意味する。本発明では、ヘテロシクリルは、一環式、二環式または三環式系であり得、縮合環系を含んでもよい。ヘテロシクリル基の実例としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、イミダゾール、インドールなどが挙げられる。
【0032】
用語「ケトン保護基」は、本明細書で使用する場合、制御された条件下で除去可能な、続いての反応に関してケトン官能基を遮断する基を意味する。ケトン保護基の使用は、合成手順中の望ましくない反応に対する保護基に関して当技術分野で周知であり、このような保護基は既知である（例えば、T. H. Greene and P. G. M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, John Wiley & Sons, 2007）。事実上、いずれのケトン保護基も、本発明を実施するために使用可能である。ケトン保護基の限定されない実例としては、以下が挙げられる：
【0033】
・非環式ケタール、ジチオケタールおよびヘミチオケタール
【化16】
（Ｗは、酸素または硫黄であり得、各Ｒ’’’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびベンジルから独立に選択され得る。非環式ケタールおよびジチオケタールの例としては、ジメチルケタール、ジエチルケタール、ジイソプロピルケタール、ジブチルケタール、ジベンジルケタール、ジメチルチオケタール、ジエチルチオケタール、ジイソプロピルチオケタール、ジブチルチオケタール、ジベンジルチオケタールが挙げられる。）；
【0034】
・環式ケタール、ジチオケタールおよびヘミチオケタール
【化17】
（Ｗは、酸素または硫黄であり得、ｎは、０、１または２であり得、各Ｒ’’’は、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから独立に選択され得る。環式ケタール、ジチオケタールおよびヘミチオケタールの例としては、１，３－ジオキソラン、４－メチル－１，３－ジオキソラン、４，５－ジメチル－１，３－ジオキソラン、４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン、１，３－ジオキサン、４－メチル－１，３－ジオキサン、５－メチル－１，３－ジオキサン、４，４－ジメチル－１，３－ジオキサン、５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン、４，５－ジメチル－１，３－ジオキサン、４，６－ジメチル－１，３－ジオキサン、１，３－ジオキサパン、１，３－ジチオラン、１，３－ジチアン、１，３－オキサチオランが挙げられる。）；
【0035】
・エノールエーテル
【化18】
（この場合、加えて、Ｃ２とＣ３の間またはＣ３とＣ４の間に二重結合が存在すると考えられる。Ｒ’’’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびベンジルから選択され得る。エノールエーテルの例としては、メチルエノールエーテル、エチルエノールエーテル、プロピルエノールエーテル、ブチルエノールエーテル、ベンジルエノールエーテルが挙げられる。）；
【0036】
・エナミン
【化19】
（この場合、加えて、Ｃ２とＣ３の間またはＣ３とＣ４の間に二重結合が存在すると考えられる。各Ｒ’’’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびベンジルから独立に選択され得るか、または２つのＲ’’’基はそれらが結合している窒素原子とともに５員もしくは６員複素環式環を形成する。エナミンの例としては、ジメチルエナミン、ジエチルエナミン、ジプロピルエナミン、ジブチルエナミン、ジアリルエナミン、ピロリジンエナミン、ピペリジンエナミン、モルホリンエナミンが挙げられる。）；
【0037】
・オキシム
【化20】
（Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびベンジルから選択され得る。オキシムの例としては、オキシム、Ｏ－メチルオキシム、Ｏ－ベンジルオキシム、Ｏ－フェニルチオメチルオキシムが挙げられる）；および
【0038】
・ヒドラゾン
【化21】
（各Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよびベンジルから独立に選択され得る。ヒドラゾンの例としては、ヒドラゾン、Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾン、フェニルヒドラゾン、２，４－ジニトロフェニルヒドラゾン、トシルヒドラゾンが挙げられる）。
【0039】
本発明に従う用語「溶媒和物」は、非共有結合を介してそれと結合された別の分子（最も可能性が高いのは極性溶媒）を有する化合物のいずれの形態も意味するものと理解されるできである。溶媒和物の例としては、水和物およびアルコレート、例えば、メタノレートが挙げられる。
【0040】
用語「有機溶媒」には、例えば、環式および非環式エーテル（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、芳香族溶媒（例えば、トルエン）、エステル（例えば、ＥｔＯＡｃ）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、アミド（例えば、ＤＭＦ）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール）、スルホキシド（ＤＭＳＯ）およびそれらの混合物が含まれる。
【0041】
第１の側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物
【化22】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１６および---は上記で定義された通り］
の製造方法であって、
式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物
【化23】
を式（ＩＩＩ）の化合物
【化24】
【0042】
［式中、
Ｚは、ＨおよびＳｉＲ’３から選択され、ここで、各Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリールから独立に選択され；かつ
Ｍは、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌおよびＭｇＩから選択される］
と反応させることを含んでなる方法を対象とする。
【0043】
特定の態様では、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１６はＨである。
【0044】
別の態様では、Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、好ましくは、エチルである。
【0045】
別の態様では、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１６はＨであり、かつ、Ｒ１３はエチルである。好ましくは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉａ）もしくは（ＩＩａ）の化合物またはその溶媒和物である。
【化25】
【0046】
特定の態様では、ＸはＨである。別の態様では、Ｘは、それが結合している炭素原子とともにケトン保護基を形成する。
【0047】
特定の態様では、ケトン保護基は、環式または非環式ケタール、環式または非環式ジチオケタール、環式または非環式ヘミチオケタール、エノールエーテル、エナミン、オキシムおよびヒドラゾンから選択される。好ましくは、ケトン保護基は、環式ケタール、環式ジチオケタール、環式ヘミチオケタール、エノールエーテルおよびエナミンから選択される。１つの態様では、Ｘは、それが結合している炭素原子とともに
ｉ）
【化26】
【0048】
［式中、各Ｗは、ＯおよびＳから独立に選択され；ｎは、０、１または２であり；かつ、各Ｒ’’’は、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから独立に選択される］；
ｉｉ）Ｃ－Ｏ－Ｒ’’’
【0049】
（この場合、加えてＣ２とＣ３の間またはＣ３とＣ４の間に二重結合が存在し、式中、Ｒ’’’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびベンジルから選択される）；および
ｉｉｉ）
【化27】
【0050】
（この場合、加えてＣ２とＣ３の間またはＣ３とＣ４の間に二重結合が存在すると考えられ、式中、各Ｒ’’’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびベンジルから独立に選択されるか、または２つのＲ’’’基は、それらが結合している窒素原子とともに５員もしくは６員複素環式環を形成する）
から選択され基を形成する。
【0051】
特定の態様では、Ｘは、それが結合している炭素原子とともに
ｉ）
【化28】
【0052】
［式中、各Ｗは、ＯおよびＳから独立に選択され；ｎは０であり；かつ各Ｒ’’’は、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから独立に選択される］；
ｉｉ）Ｃ－Ｏ－Ｒ’’’
（この場合、加えてＣ２とＣ３の間またはＣ３とＣ４の間に二重結合が存在し、式中、各Ｒ’’’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択される）；および
ｉｉｉ）
【化29】
【0053】
（この場合、加えてＣ２とＣ３の間またはＣ３とＣ４の間に二重結合が存在すると考えられ、式中、２つのＲ’’’基は、それらが結合している窒素原子とともに５員または６員複素環式環を形成する）
から選択される基を形成する。
【0054】
１つの態様では、Ｘは、それが結合している炭素原子とともに１，３－ジオキソラン、１，３－ジチオラン、メチルエノールエーテル、エチルエノールエーテルおよびピロリジンエナミンから選択される基を形成する。
【0055】
さらなる態様では、Ｘは、それが結合している炭素原子とともに１，３－ジオキソラン基を形成し、かつ、Ｃ５とＣ６の間に二重結合が存在する。１つの態様では、Ｘは、それが結合している炭素原子とともに１，３－ジチオラン基を形成し、かつ、Ｃ４とＣ５の間に二重結合が存在する。１つの態様では、Ｘは、それが結合している炭素原子とともにメチルエノールエーテルを形成し、かつ、Ｃ２とＣ３の間およびＣ５とＣ１０の間に二重結合が存在する。１つの態様では、Ｘは、それが結合している炭素原子とともにエチルエノールエーテルを形成し、かつ、Ｃ３とＣ４の間およびＣ５とＣ６の間に二重結合が存在する。１つの態様では、Ｘは、それが結合している炭素原子とともにピロリジンエナミンを形成し、かつ、Ｃ３とＣ４の間およびＣ５とＣ１０の間に二重結合が存在する。
【0056】
特定の態様では、Ｙは、それが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ２基を形成する。別の態様では、Ｙは、それが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚ基を形成する。
【0057】
１つの態様では、ＺはＨである。
【0058】
別の態様では、ＺはＳｉＲ’３であり、ここで、各Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリールから独立に選択される（ピーターソンオレフィン化反応）。
【0059】
好ましくは、各Ｒ’は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ヘキシルおよびフェニルから独立に選択される。１つの態様では、Ｚは、Ｍｅ３Ｓｉ－、Ｅｔ３Ｓｉ－、ｉＰｒ３Ｓｉ－、ｎＰｒ３Ｓｉ－、ｎＨｅｘ３Ｓｉ－、ｔＢｕ３Ｓｉ－、Ｐｈ３Ｓｉ－、ＭｅＥｔ２Ｓｉ－、ｔＢｕＭｅ２Ｓｉ－、ｔＢｕＰｈ２Ｓｉ－、ＭｅＰｈ２Ｓｉ－、ＥｔＭｅ２Ｓｉ－およびＰｈＭｅ２Ｓｉ－から選択される。より好ましくは、ＺはＭｅ３Ｓｉ－である。
【0060】
本発明の１つの態様では、Ｍは、ＬｉおよびＭｇＣｌから選択される。好ましくは、ＭはＬｉである。特定の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｍｅ３Ｓｉ－ＣＨ２－Ｌｉである。
【0061】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応は好ましくは、有機溶媒、好ましくは、無水有機溶媒、例えば、環式または非環式エーテル（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、ｔＢｕＯＭｅ、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、芳香族溶媒（例えば、トルエン）またはそれらの混合物の存在下で行われる。好ましくは、有機溶媒は、環式または非環式エーテル、例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、ｔＢｕＯＭｅ、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランまたはそれらの混合物である。特定の態様では、有機溶媒はテトラヒドロフランである。本明細書において、無水溶媒という用語は、含有する水が５００ｐｐｍ未満の溶媒を意味する。
【0062】
特定の態様では、この反応は、－７５℃と使用する溶媒の還流温度の間の温度で行われる。１つの態様では、この反応は、－６０℃～４０℃の間、好ましくは－６０℃～２５℃の間の温度で行われる。
【0063】
特定の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物に対して１．０～６．０モル当量、好ましくは２．０～４．０モル当量の量で存在する。
【0064】
本発明の方法は、式（ＩＩ）の化合物の１１位のケト基への式（ＩＩＩ）の化合物の選択的付加を可能とする。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応により式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物が、全付加物の７０％（モル）を超える、好ましくは８０％を超える、好ましくは９０％を超える、より好ましくは９５％を超える、さらにより好ましくは９８％を超える選択性で得られる。
【0065】
式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応の後に、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚ基を形成する式（Ｉ）の化合物が得られる。前記化合物は単離して続いての合成工程（例えば、エチニル化、ピーターソン脱離、脱水）に使用することができ、またはワンポット法でそのまま酸または塩基で処理して、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ２を表す式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。よって、特定の態様では、本発明の方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚ基を表し、ＺがＨおよびＳｉＲ’３から選択され、各Ｒ’がＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリールから独立に選択される式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を得ること；並びに
（ｂ）Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚ基を表し、ＺがＨおよびＳｉＲ’３から選択され、各Ｒ’がＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリールから独立に選択される式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を、酸または塩基で処理して、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ２を表す式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を得ること
を含んでなる。
【0066】
エチニル化反応（１７位）
式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物をさらにエチニル化して式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物
【化30】
［式中、
Ｙ、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１６および---は、上記で定義される通りであり；
Ｘは、Ｈを表すか、またはそれが結合している炭素原子とともにケトン基もしくはケトン保護基を形成し；かつ
Ｒ１は、ＨおよびＳｉＲ’’３から選択され、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよびハロゲンから独立に選択される］
を得ることができる。
【0067】
エチニル化反応は、ステロイドの１１位にＣ＝ＣＨ２基を作出する前または後に行うことができる。よって、特定の態様では、本発明の方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、 Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚ基を表す式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を得ること；
（ｂ）Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚ基を表す式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を酸または塩基で処理して、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ２を表す式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を得ること；並びに
（ｃ）Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ２を表す式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物をエチニル化して、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ２を表す式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物を得ること
を含んでなる。
【0068】
別の態様では、本発明の方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚ基を表す式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を得ること；
（ｂ）Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚ基を表す式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物をエチニル化して、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚ基を表す式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物を得ること；並びに
（ｃ）Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚ基を表す式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物を酸または塩基で処理して、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ２を表す式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物を得ること
を含んでなる。
【0069】
エチニル化反応は、ステロイドのアルキニル化に関して従来技術に開示されている反応条件下で行うことができる。特定の態様では、エチニル化反応は、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を式（Ｖ）の化合物
【化31】
［式中、
Ｍ’は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌおよびＭｇＩから選択され；かつ
Ｒ１は、ＨおよびＳｉＲ’’３から選択され、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよびハロゲンから独立に選択される］
で処理することによって行われる。
【0070】
特定の態様では、各Ｒ’’は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニルおよびＣｌから独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ’’は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ヘキシル、ＰｈおよびＣｌから独立に選択される。好ましくは、－ＳｉＲ’’３は、Ｅｔ３Ｓｉ－、Ｍｅ３Ｓｉ－、ｉＰｒ３Ｓｉ－、ｎＰｒ３Ｓｉ－、ｎＨｅｘ３Ｓｉ－、ｔＢｕ３Ｓｉ－、Ｐｈ３Ｓｉ－、Ｃｌ３Ｓｉ－、ＭｅＥｔ２Ｓｉ－、ｔＢｕＭｅ２Ｓｉ－、ｔＢｕＰｈ２Ｓｉ－、ＣｌｉＰｒ２Ｓｉ－、ＣｌＭｅ２Ｓｉ－、ＭｅＰｈ２Ｓｉ－、ＥｔＭｅ２Ｓｉ－、ＥｔＣｌ２Ｓｉ－、ＭｅＣｌ２Ｓｉ－、ＰｈＭｅ２Ｓｉ－およびＰｈＭｅＣｌＳｉ－から選択される。より好ましくは、－ＳｉＲ’’３は、Ｍｅ３Ｓｉ－、Ｅｔ３Ｓｉ－、ｉＰｒ３Ｓｉ－、ＰｈＭｅ２Ｓｉ－、ｔＢｕＭｅ２Ｓｉ－およびｔＢｕＰｈ２Ｓｉ－から選択される。いっそうより好ましくは、－ＳｉＲ’’３はＭｅ３Ｓｉ－である。
【0071】
１つの態様では、Ｒ１はＨである。
【0072】
好ましい態様では、Ｒ１はＳｉＲ’’３基である。好ましくは、Ｒ１はＳｉＲ’’３基であり、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルから独立に選択され、例えば、ＳｉＭｅ３である。
【0073】
１つの態様では、Ｍ’はＬｉである。好ましくは、Ｍ’はＬｉであり、かつ、Ｒ１はＳｉＲ’’３基である。
【0074】
別の態様では、Ｍ’は、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌおよびＭｇＩから選択される。好ましくは、Ｍ’は、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌおよびＭｇＩから選択され、かつ、Ｒ１はＨである。
【0075】
エチニル化反応は好ましくは、有機溶媒、好ましくは、無水有機溶媒、例えば、環式または非環式エーテル（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、芳香族溶媒（例えば、トルエン）またはそれらの混合物の存在下で行われる。好ましくは、有機溶媒は、環式または非環式エーテル、例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン；炭化水素溶媒、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン；またはそれらの混合物の存在下で行われる。
【0076】
特定の態様では、この反応は、－７５℃と使用する溶媒の還流温度の間の温度で行われる。１つの態様では、この反応は、－６０℃～５０℃の間、好ましくは－３０℃～３０℃の間の温度で行われる。
【0077】
特定の態様では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物に対して１．０～５．０モル当量、好ましくは１．１～３．０モル当量の量で存在する。
【0078】
１１位においてＣ＝ＣＨ２基を作出するために用いたエチニル化反応条件、ケトン保護基および／または酸もしくは塩基に応じて、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物のＸが、それが結合している炭素原子とともにケトン保護基を形成する場合、Ｘがそれが結合している炭素原子とともにケトン保護基またはケトン基を形成する式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物を得ることができる。
【0079】
Ｘがそれが結合している炭素原子とともにケトン保護基を形成する本発明の１つの態様では、式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物は、エチニル化反応後に維持される。
【0080】
特定の態様では、Ｘがそれが結合している炭素原子とともにケトン基を形成する式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物は、式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物を、Ｃ＝ＣＨ２基を作出するために酸または塩基で処理した後に得られる。
【0081】
Ｒ１はＳｉＲ’’３基である場合、Ｒ１がＨである式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物を得るためには脱シリル化を行うことができる。
【0082】
この脱シリル化反応は、従来技術で既知の方法(例えば、T. H. Greene and P. G. M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, John Wiley & Sons, 2007)によって行うことができる。特定の態様では、脱シリル化は、水、有機溶媒またはそれらの混合物の存在下でフッ素塩または塩基を用いて行われる。フッ化ピリジニウム、フッ化カリウムまたはフッ化アンモニウムなどのフッ素塩；または水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムなどの無機塩基が使用できる。特定の態様では、脱シリル化反応は、無機塩基および有機溶媒の存在下で行われる。
【0083】
特定の態様では、脱シリル化反応は、－６０～＋１００℃の間の温度で行われる。別の態様では、前記反応は－１０～＋６０℃の間、好ましくは１０～３５℃の間の温度で行われる。
【0084】
脱シリル化反応は、１１位におけるＣ＝ＣＨ２基の作出の前または後、およびケトン保護基の切断の前または後のいずれかで行うことができる。
【0085】
Ｃ＝ＣＨ ２ 基の作出（１１位）
１つの態様では、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚ基を表す式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物を、酸または塩基で処理すると、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ２を表す式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物が得られる。
【0086】
ＺがＳｉＲ’３基である場合、酸または塩基で処理すると、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ２を表す化合物が得られる（ピーターソン脱離反応）。
【0087】
ＺがＨである場合、酸で処理すると、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ２を表す化合物が得られる（脱水反応）。
【0088】
好適な酸としては、有機酸、無機酸、ルイス酸およびそれらの混合物が挙げられる。好適な酸の例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、過塩素酸、塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３およびＢＦ３が挙げられる。特定の態様では、酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硫酸およびそれらの混合物から選択される。
【0089】
好適な塩基としては、例えば、水素化アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド、水酸化アルカリ金属、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられる。
【0090】
特定の態様では、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚ基を表す式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を、エチニル化反応前に酸または塩基で処理すると、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ２を表す式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物が得られる。
【0091】
別の態様では、酸または塩基による処理は、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚ基を表す式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物が、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ２を表す式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物に変換されるように、エチニル化反応の後に行われる。この場合、使用する酸または塩基、反応条件および／またはケトン保護基に応じて、Ｘがそれが結合している炭素原子とともにケトン保護基またはケトン基を形成する式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物を得ることができる。
【0092】
好ましい態様では、１１位においてＣ＝ＣＨ２基を作出するために使用される酸または塩基はまた、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ２を表し、かつ、Ｘがそれが結合している炭素原子とともにケトン基を表す式（ＩＶ）の化合物が得られるように、３位におけるケトン保護基の切断も可能とする。
【0093】
ケトン保護基の切断（３位）
Ｘが水素であるか、またはそれが結合している炭素原子とともにケトン基を形成する式（ＩＶ）の化合物を得るためには、ケトン保護基の脱保護工程が必要とされ得る。ケトン保護基の切断は、当技術分野で公知のいずれの従来の手段によって行うこともできる（例えば、T. H. Greene and P. G. M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, John Wiley & Sons, 2007）。
【0094】
例えば、ケトン保護基がケタール、チオケタールまたはエノールエーテルである場合、酸性媒体中でデ３－ケト基を再生するためにそれを切断することができる。
【0095】
ケトン保護基がエナミンである場合、それは十分に確立された現況技術の手順に従い、酸性または塩基性媒体中での加水分解によって切断され得る。
【0096】
ケトン保護基がジチオケタールである場合、それは酸化によりまたはルイス酸の存在下で切断され得る。加えて、ケトン保護基がジチオケタールである場合、それを還元条件下で除去してＸがＨである化合物を得ることができる。
【0097】
特定の態様では、ケトン保護基は、両過程が一段階で起こるように、１１位においてＣＨ＝ＣＨ２基を作出するために使用される反応条件下で切断される。
【0098】
本明細書で提供されている情報に照らせば、当業者は、異なる工程順序が使用可能であること、および本発明を実施するためにさらなる合成工程が必要とされる場合があることを認識するであろう。
【0099】
例えば、Ｒ１がＨであり、かつ、Ｘが水素であるか、またはそれが結合している炭素原子とともにケトン基を形成する式（ＩＶ）の化合物を得るためには、下記の工程：
（ｉ）ＸがＨであるか、またはそれが結合している炭素原子とともにケトン基を形成する式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物を得るためのケトン保護基の切断、
（ｉｉ）Ｒ１がＨである式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物を得るためのＳｉＲ’’３基の除去
の一方または両方を行うことが必要となる場合がある。
【0100】
これらの工程は、任意の順序で行うことができる。すなわち、両工程が行われる場合、工程（ｉ）は工程（ｉｉ）の前または後のいずれかに行うことができる。
【0101】
Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚを表す式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を、Ｒ１がＨであり、Ｘがそれが結合している炭素原子とともにケトン基を形成し、かつ、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣＨ＝ＣＨ２を表す式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物へ変換するために、下記の工程順序のいずれかを経ることができる：
・エチニル化／ＣＨ＝ＣＨ２基の作出／必要であれば、アルキンの脱シリル化／必要であれば、ケトン保護基の切断；または
・エチニル化／ＣＨ＝ＣＨ２基の作出／必要であれば、ケトン保護基の切断／必要であれば、アルキンの脱シリル化；または
・エチニル化／必要であれば、アルキンの脱シリル化／ＣＨ＝ＣＨ２基の作出／必要であれば、ケトン保護基の切断；または
・エチニル化／ＣＨ＝ＣＨ２基の作出／必要であれば、アルキンの脱シリル化／必要であれば、ケトン保護基の切断；または
・ＣＨ＝ＣＨ２基の作出／エチニル化／必要であれば、アルキンの脱シリル化／必要であれば、ケトン保護基の切断；または
・ＣＨ＝ＣＨ２基の作出／エチニル化／必要であれば、ケトン保護基の切断／必要であれば、アルキンの脱シリル化；または
・エチニル化／必要であれば、ケトン保護基の切断／ＣＨ＝ＣＨ２基の作出／必要であれば、アルキンの脱シリル化；または
・エチニル化／必要であれば、ケトン保護基の切断／必要であれば、アルキンの脱シリル化／ＣＨ＝ＣＨ２基の作出。
【0102】
Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ２Ｚを表す式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を、Ｒ１がＨであり、Ｘが水素であり、かつ、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣＨ＝ＣＨ２を表す式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物に変換するために、下記の工程順序のいずれかを経ることができる：
・エチニル化／ＣＨ＝ＣＨ２基の作出／必要であれば、アルキンの脱シリル化／必要であれば、ケトン保護基の還元的脱離；または
・エチニル化／ＣＨ＝ＣＨ２基の作出／必要であれば、ケトン保護基の還元的脱離／必要であれば、アルキンの脱シリル化；または
・エチニル化／必要であれば、アルキンの脱シリル化／ＣＨ＝ＣＨ２基の作出／必要であれば、ケトン保護基の還元的脱離；または
・エチニル化／ＣＨ＝ＣＨ２基の作出／必要であれば、アルキンの脱シリル化／必要であれば、ケトン保護基の還元的脱離；または
・ＣＨ＝ＣＨ２基の作出／エチニル化／必要であれば、アルキンの脱シリル化／必要であれば、ケトン保護基の還元的脱離；または
・ＣＨ＝ＣＨ２基の作出／エチニル化／必要であれば、ケトン保護基の還元的脱離／必要であれば、アルキンの脱シリル化；または
・エチニル化／必要であれば、ケトン保護基の還元的脱離／ＣＨ＝ＣＨ２基の作出／必要であれば、アルキンの脱シリル化；または
・エチニル化／必要であれば、ケトン保護基の還元的脱離／必要であれば、アルキンの脱シリル化／ＣＨ＝ＣＨ２基の作出。
【0103】
エトノゲストレルおよびデソゲストレルの合成
本発明の方法により得られる式（Ｉ）の化合物は、いくつかの薬学上活性な薬剤、例えば、エトノゲストレルおよびデソゲストレルの製造における有用な中間体である。
【0104】
さらなる側面では、本発明は、本明細書で定義される式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を本明細書で定義される式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含んでなる、エトノゲストレル、またはデソゲストレルまたはその溶媒和物の製造方法を対象とする。
【0105】
特定の態様では、エトノゲストレルは、
（ａ）式（ＩＩａ）の化合物またはその溶媒和物
【化32】
【0106】
［式中、Ｘは、それが結合している炭素原子とともにケトン保護基を形成する］
を式（ＩＩＩ）の化合物
【化33】
【0107】
［式中、---、ＭおよびＺは、本明細書に定義される通り］
と反応させて式（Ｉａ－１）の化合物またはその溶媒和物
【化34】
を得ること；
（ｂ）式（Ｉａ－１）の化合物またはその溶媒和物を酸または塩基で処理して、式（Ｉａ－２）の化合物またはその溶媒和物
【化35】
を得ること；
（ｃ）式（Ｉａ－２）の化合物またはその溶媒和物をエチニル化して、式（ＩＶａ－１）の化合物またはその溶媒和物
【化36】
［式中、
Ｘは、それが結合している炭素原子とともにケトン基またはケトン保護基を形成し、
Ｒ１は、ＨおよびＳｉＲ’’３から選択され、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよびハロゲンから独立に選択される］
を得ること；並びに
（ｄ）必要に応じて、下記の工程：
（ｉ）Ｘがそれが結合している炭素原子とともにケトン保護基を形成する場合には、Ｘがそれが結合している炭素原子とともにケトン基を形成する式（ＩＶａ－１）の化合物またはその溶媒和物を得るためのケトン保護基の切断、
（ｉｉ）Ｒ１がＳｉＲ’’３基である場合には、Ｒ１がＨである式（ＩＶａ－１）の化合物またはその溶媒和物を得るためのＳｉＲ’’３基の除去
の一方または両方を任意の順序で行う工程
を含んでなる方法により得ることができる。
【0108】
別の態様では、エトノゲストレルは、
（ａ）式（ＩＩａ）の化合物またはその溶媒和物
【化37】
［式中、Ｘは、それが結合している炭素原子とともにケトン保護基を形成する］
を式（ＩＩＩ）の化合物
【化38】
［式中、---、ＭおよびＺは、本明細書に定義される通り］
と反応させて、式（Ｉａ－１）の化合物またはその溶媒和物
【化39】
を得ること；
（ｂ）式（Ｉａ－１）の化合物またはその溶媒和物をエチニル化して、式（ＩＶａ－２）の化合物またはその溶媒和物
【化40】
［式中、Ｒ１は、ＨおよびＳｉＲ’’３から選択され、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよびハロゲンから独立に選択される］
を得ること；
（ｃ）式（ＩＶａ－２）の化合物またはその溶媒和物を酸または塩基で処理して、式（ＩＶａ－１）の化合物またはその溶媒和物
【化41】
［式中、
Ｘは、それが結合している炭素原子とともにケトン基またはケトン保護基を形成し、
Ｒ１は、ＨおよびＳｉＲ’’３から選択され、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよびハロゲンから独立に選択される］
を得ること；並びに
（ｄ）必要に応じて、下記の工程：
（ｉ）Ｘがそれが結合している炭素原子とともにケトン保護基を形成する場合には、Ｘがそれが結合している炭素原子とともにケトン基を形成する式（ＩＶａ－１）の化合物またはその溶媒和物を得るためのケトン保護基の切断、
（ｉｉ）Ｒ１がＳｉＲ’’３基である場合には、Ｒ１がＨである式（ＩＶａ－１）の化合物またはその溶媒和物を得るためのＳｉＲ’’３基の除去
の一方または両方を任意の順序で行う工程
を含んでなる方法により得ることができる。
【0109】
別の態様では、デソゲストレルは、
（ａ）上記に定義される方法のいずれかにより、Ｘがそれが結合している炭素原子とともに環式ジチオケタール基を形成する式（ＩＶａ－１）の化合物またはその溶媒和物を得ること；
（ｂ）式（ＩＶｂ－１）の化合物またはその溶媒和物を得るための、還元条件下での環式ジチオケタール基の切断；並びに
（ｃ）Ｒ１がＳｉＲ’’３基である場合には、Ｒ１がＨである式（ＩＶｂ－１）の化合物またはその溶媒和物を得るための、工程（ｂ）の前または後いずれかでのＳｉＲ’’３基の除去
を含んでなる方法により得ることができる。
【0110】
本発明のさらなる態様では、デソゲストレルは、
（ａ）化合物（１２）またはその溶媒和物
【化42】
を式（ＩＩＩ）の化合物
【化43】
【0111】
［式中、ＭおよびＺは本明細書で定義される通り］
と反応させて、式（Ｉｂ－１）の化合物またはその溶媒和物
【化44】
を得ること；
【0112】
（ｂ）式（Ｉｂ－１）の化合物またはその溶媒和物を酸または塩基で処理して、式（Ｉｂ－２）の化合物またはその溶媒和物
【化45】
を得ること；
【0113】
（ｃ）式（Ｉｂ－２）の化合物またはその溶媒和物をエチニル化して、式（ＩＶｂ－１）の化合物またはその溶媒和物
【化46】
［式中、Ｒ１は、ＨおよびＳｉＲ’’３から選択され、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよびハロゲンから独立に選択される］
を得ること；並びに
【0114】
（ｄ）Ｒ１がＳｉＲ’’３基である場合には、デソゲストレルまたはその溶媒和物を得るためのＳｉＲ’’３基の除去
を含んでなる方法により得ることができる。
【0115】
式（Ｉｃ）および（ＩＶｃ）の化合物
別の側面では、本発明は、式（Ｉｃ）の化合物またはその溶媒和物
【化47】
［式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１６および---は、本明細書で定義される通り］
を対象とする。
【0116】
Ｘ、Ｚ、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１６および---の好ましい態様は、上記で定義される通りである。
【0117】
特に好ましい態様では、式（Ｉｃ）の化合物において、ＺはＳｉＲ’３であり、ここで、各Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリールから独立に選択される。Ｒ’の好ましい態様は、上記で定義される通りである。
【0118】
別の特定の態様では、式（Ｉｃ）の化合物は、下記を表さない。
【化48】
【0119】
特定の態様では、式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉａ－１）の化合物、または式（Ｉｂ－１）の化合物またはその溶媒和物である。
【0120】
好ましい態様では、式（Ｉｃ）の化合物は、
【化49】
またはその溶媒和物から選択される。
【0121】
別の側面では、本発明は、式（ＩＶｃ）の化合物またはその溶媒和物
【化50】
［式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１６および---は、本明細書で定義される通り］
を対象とする。
【0122】
Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１６および---の好ましい態様は、上記で定義される通りである。
【0123】
特に好ましい態様では、式（ＩＶｃ）の化合物において、Ｒ１はＳｉＲ’’３であり、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよびハロゲンから独立に選択される。Ｒ’’の好ましい態様は、上記で定義される通りである。
【0124】
特定の態様では、式（ＩＶｃ）の化合物は、以下を表さない。
【化51】
【0125】
特定の態様では、式（ＩＶｃ）の化合物は、式（ＩＶａ－２）の化合物、または式（ＩＶｂ－２）の化合物またはその溶媒和物である。
【化52】
【0126】
好ましい態様では、式（ＩＶｃ）の化合物は、
【化53】
またはその溶媒和物から選択される。
【0127】
本開示の範囲は本明細書に開示される態様のあり得る組合せの総てを含むと理解されるべきである。
【0128】
下記の実施例は本発明を例示し、本発明の限定として見なされるべきでない。
【実施例】
【0129】
実施例１．１８－メチル－エストラ－４－エン－３，１１，１７－トリオンの合成（２－スワーン酸化）
【化54】
－２０℃で５４０ｍＬのＤＣＭに塩化オキサリルを加えた。この溶液を－４５℃に冷却した後、４５０ｍＬのＤＣＭに希釈したＤＭＳＯ（６３ｍＬ）を、温度を－３５℃未満に維持しつつ滴下した。添加が完了した後、反応混合物を－４０℃で２０分間撹拌した。次に、４５０ｍＬのＤＣＭに溶かした４５ｇの化合物１を、温度を－３５℃未満に維持しつつ加えた。反応混合物を－４０℃で３０分間維持した後、ＤＩＰＥＡ（２３５ｍＬ）を手早く加え、冷却浴を外し、室温まで温めた（１．５時間）。６７５ｍＬの３．３％酢酸溶液を加え、水相を分離した。有機相を３１５ｍＬの７％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、分離し、１５０ｍＬの容量まで真空濃縮した。１５０ｍＬのＩＰＡを加え、容量を１５０ｍＬに減らした。この操作を最終容量が１５０ｍＬとなるまでさらに２回繰り返した。得られた懸濁液を氷浴中で３０分間撹拌した後、濾過し、固体を４５ｍＬの冷ＩＰＡで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させた。３９．８ｇの化合物２を白色固体として得た（収率＝８９．５％）。
【0130】
実施例２．１８－メチル－エストラ－４－エン－３，１１，１７－トリオンの合成（２－パリック・デーリング酸化）
１５ｇの化合物１を４０ｍＬのＤＭＳＯに溶かした後、７１ｍＬのＴＥＡを加えた。この溶液を３０℃で加熱し、７０ｍＬのＤＭＳＯ中、ＳＯ３Ｐｙ（７９ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を３０℃で３時間撹拌した後、２３４ｍＬの水中、１１７ｍＬの氷酢酸の溶液に注いで沈澱を形成させた。この懸濁液を氷浴中で１時間冷却し、濾過した。固体を８０ｍＬのＩＰＡに懸濁させ、加熱して完全に溶解させた後、０℃に冷却した。生じた固体を濾過し、真空下、４０℃で乾燥させて１３ｇの化合物２（８１％）を得た。
【0131】
実施例３．化合物３の合成（ケトン保護）
【化55】
１８ｇの化合物２を１４０ｍＬのＴＨＦに溶かした後、３０ｍＬのＴＥＯＦおよび９００ｍｇのｐＴｓＯＨを加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。次に、２ｍＬのＴＥＡおよび９０ｍＬの７％ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。水相を５０ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を湿潤固体が得られるまで濃縮し、９０ｍＬのエタノールを加え、４０ｍＬの容量まで濃縮し、氷浴中で冷却し、濾過した。固体を９０ｍＬの冷エタノールで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させ、１４．７ｇの化合物３（７５％）を得た。
【0132】
実施例４．化合物４の合成（ピーターソンオレフィン化）
【化56】
１０ｇの化合物３を５０ｍＬのＴＨＦに溶かし、－４０℃で冷却した。次に、温度を－３５℃未満に維持しつつ、８８ｍＬのトリメチルシリルメチルリチウムをゆっくり加え、添加が完了した後、この混合物をさらに１時間撹拌した。次に、２００ｍＬの７％ＮａＨＣＯ３溶液を加え、分離し、水相を１００ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を３０ｍＬに濃縮し、３０ｍＬのエタノールを加え、溶媒を最終容量３０ｍＬまで蒸発させた。この操作をさらに２回繰り返した後、懸濁液を氷浴中で１時間冷却した。固体を濾過し、１０ｍＬの冷エタノールで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させ、１０．４ｇの化合物４を得た（収率８３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.09 (s, 9H); 0.82 (t, 3H); 1.17-1.39 (m, 10H); 1.63-1.66 (m, 1H); 1.68-1.72 (m, 1H); 1.84-1.87 (m, 2H); 1.92-2.12 (m, 3H); 2.21-2.35 (d, 3H); 2.39-2.51 (m, 4H); 3.69-3.79(m, 2H); 5.19 (s, 1H) 5.31 (d, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 1.1; 8.4; 14.7; 18.5; 21.3; 29.2; 30.7; 31.2; 35.1; 35.6; 37.1; 38.4; 43.4; 50.7; 51.5; 53.3; 62.4; 100.1; 117.3; 137.8; 156.2; 218.8.
【0133】
実施例５．化合物５の合成（エチニル化反応）
【化57】
０℃に冷却したヘプタン（１００ｍＬ）中、ヘキシルリチウム（７６ｍＬ）の溶液に、１００ｍｌのＴＨＦ／ヘプタン １／３混合物中、トリメチルシリルアセチレン（３０ｍＬ）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、１００ｍＬのＴＨＦ中、化合物４（１０ｇ）の溶液を加えた後、この混合物をさらに１時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加えて余分なリチウム試薬を急冷し、有機相を真空濃縮した。残渣（８５％の化合物５と１５％の化合物４を含有する、最大レベルの変換が得られた）をシリカゲルにてＥｔＯＡｃ／ヘプタン １／９で精製し、純粋な化合物５を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.07 (s, 9H); 0.12 (s, 9H) 0.83-0.85 (m, 1H); 1.12-1.18 (m, 5H); 1.22-1.28 (m, 6H); 1.33-1.38 (m, 3H); 1.58-1.66 (m, 4H); 1.91 (d, 1H); 1.98-2.09 (m, 3H); 2.17 (d, 1H); 2.27-2.36 (m, 4H); 3.68-3.77(m, 2H); 5.18 (s, 1H) 5.29 (d, 1H).
13C (100 MHz, CDCl3): δ 1.1; 8.4; 14.7; 18.5; 21.3; 29.2; 30.7; 31.2; 35.1; 35.6; 37.1; 38.4; 43.4; 50.7; 51.5; 53.3; 62.4; 100.1; 117.3; 137.8; 156.2; 218.8.
【0134】
実施例６．エトノゲストレルの合成（エチニル化反応）
【化58】
１．９ｇの化合物４を１９ｍＬのＴＨＦに溶かし、０℃に冷却し、３０ｍＬのＬａＣｌ３ ＊２ＬｉＣｌを加えた後、温度を１０℃未満に維持しつつ、塩化エチニルマグネシウム（１２０ｍＬ）をゆっくり加えた。１５時間後、２．５ｍＬのＴＥＡおよび２５０ｍＬの７％ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。水相をＥｔＯＡｃ ５０ｍＬ×２で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で２０ｍＬの容量まで蒸発せ、４０ｍＬのメタノールを加えた。これを２０ｍＬまで濃縮し、２回繰り返した。最終的なメタノール溶液を２ｍＬのＨＣｌで処理し、２５℃で１時間撹拌し、２ｍＬの７％ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。１ｍＬの水を加えて固体の沈殿を促した。これを濾過し、４ｍＬの水で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させ、２ｇの粗エトノゲストレルを褐色固体として得た（ｈｐｌｃ純度９４％）。
【0135】
実施例７．エトノゲストレルの合成（ワンポットエチニル化／脱保護）
【化59】
－５℃に冷却したヘプタン（１００ｍＬ）中、ヘキシルリチウムの溶液（６５ｍＬ）に、１００ｍｌのＴＨＦ／ヘプタン １／３混合物中、トリメチルシリルアセチレン（２６ｍＬ）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を－５℃で３０分間撹拌した後、１００ｍＬのＴＨＦ／ヘプタン １：１中、化合物４（１０ｇ）の溶液を加え、この混合物をさらに１５時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加えて余分なリチウム試薬を急冷し、有機相を真空濃縮した。残渣（９０％の化合物５と１０％の化合物４を含有する）を５０ｍＬのメタノールに溶かし、０．５ｍＬのＨＣｌを加え、１時間２０℃で撹拌した後、３ｍＬの５０％ＮａＯＨを加え、さらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を１００ｍＬのＤＣＭに溶かした。これをまず３％氷酢酸溶液で、次いで７％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。得られた粗物質を３０ｍＬのアセトンに溶かし、１２ｍＬの容量まで濃縮し、１２ｍｏｌのＩＰＡを加え、さらに５０％の容量に減らした。この操作を２回繰り返した。この懸濁液を氷浴中で冷却し、固体を濾過し、４ｍＬの冷ＩＰＡで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させ、２．１ｇのエトノゲストレルを得た。
【0136】
実施例８．化合物６の合成（ピーターソン脱離／脱保護）
【化60】
実施例５に従って得られた残渣を２０ｍＬのメタノールに溶かし、２ｍＬのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、５０ｍＬの水を加え、この混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物をシリカゲルにてＥｔＯＡｃ／ヘプタン １／９で精製し、純粋な化合物６を白色固体として得た。
【0137】
実施例９．化合物７の合成（ＴＭＳ脱保護）
【化61】
実施例５に従って得られた残渣を２０ｍＬのメタノールに溶かし、２ｍＬの３０％ＮａＯＨ溶液を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、５０ｍＬの水を加え、この混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物をシリカゲルにてＥｔＯＡｃ／ヘプタン １／９で精製し、純粋な化合物７を橙色の油状物として得た。
【0138】
実施例１０．エトノゲストレルの合成（ＴＭＳ脱保護）
【化62】
１ｇの化合物６を１０ｍＬのアセトンに溶かした後、４ｍＬの容量まで希釈した。４ｍＬのＩＰＡを加え、４ｍＬの容量まで濃縮した。この操作を３回繰り返した。次に、この溶液を０℃で冷却し、濾過し、２ｍＬのＩＰＡで洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、純粋なエトノゲストレルを得た。
【0139】
実施例１１．化合物８の合成（ケトン保護）
【化63】
化合物２（２８ｇ）をＤＣＭ（２８０ｍＬ）に溶かした後、１４ｍＬの１，２－エタンジチオールおよび１．４ｇのｐＴｓＯＨを加えた。反応混合物を、毎時５０ｍＬのＤＣＭを蒸溜しつつ（また新たな溶媒を加えつつ）５時間還流させた。１４０ｍＬの７％ＮａＨＣＯ３溶液を加え、水相を５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を最終容量１５０ｍＬまで真空濃縮した。１５０ｍＬのメタノールを加え、最終容量１００ｍＬまで減圧下で濃縮した。得られた懸濁液を氷浴中で１時間冷却した。得られた固体を濾過し、２５ｍＬの冷メタノールで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させ、３０ｇの化合物８を得た。
【0140】
実施例１２．化合物９の合成（ピーターソンオレフィン化）
【化64】
化合物８（２０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、０℃で冷却した。次に、温度を１０℃未満に維持しつつ、６４０ｍＬのトリメチルシリルメチルリチウムをゆっくり加え、添加が完了した後、反応混合物をさらに１時間撹拌した。次に、３００ｍＬの１２％ＮａＨ４Ｃｌ溶液を加え、分離し、水相を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を１００ｍＬの容量まで濃縮し、懸濁液を、氷浴を用いて１時間冷却した。生じた固体を濾過し、３０ｍＬの冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させ、１１ｇの化合物９を得た（４３％）。
【0141】
実施例１３．化合物１０の合成（ピーターソン脱離）
【化65】
１１ｇの化合物１０を３５ｍＬのメタノールに溶かし、０．５ｍｌのＨＣｌを加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ｐＨを６に調整し、ＴＥＡを加えた後、この懸濁液を氷浴中で冷却した。生じた沈澱を濾過し、１０ｍＬのメタノールで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させ、７．８ｇの化合物１１（８８％）を得た。
【0142】
実施例１４．化合物１１の合成（エチニル化反応）
【化66】
７．０ｇの化合物１０を３５ｍＬのＴＨＦに溶かし、１０℃に冷却し、４６ｍＬのＬａＣｌ３ ＊２ＬｉＣｌを加えた後、温度を１５℃未満に維持しつつ、塩化エチニルマグネシウム（１５９ｍＬ）をゆっくり加えた。添加が完了した後、反応混合物を３０℃で２時間加熱した。次に、５℃で冷却し、１５０ｍＬの１０％ＨＣｌ溶液を加えた。水相を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。溶媒を４０ｍＬの容量まで減圧下で蒸発させ、４０ｍＬのヘプタンを加えた。これを４０ｍＬまで濃縮し、２回繰り返した。得られた懸濁液を氷浴中で１時間冷却した。固体を濾過し、１０ｍＬの冷ヘプタンで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させ、収率５．８ｇの化合物１１（７７％）を得た。
【0143】
実施例１５．エトノゲストレルの合成（ケトン脱保護）
【化67】
チオアセタールは、ＷＯ２０１３／１３５７４４の実施例８Ａに記載されているように過ヨウ素酸を用いて、またはＷＯ２０１３／１３５７４４の実施例８Ｃに記載されているようにＳＩＢＸを用いて除去した。
【0144】
実施例１６．化合物１４の合成（ピーターソンオレフィン化）
【化68】
化合物１２（１０ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、０℃で冷却した。次に、温度を１０℃未満に維持しつつ、３３０ｍＬのトリメチルシリルメチルリチウムをゆっくり加え、添加が完了した後、この混合物をさらに１．５時間撹拌した。次に、１５０ｍＬの１２％ＮａＨ４Ｃｌ溶液を加え、分離し、水相を５０ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を２０ｍＬの容量まで濃縮し、この懸濁液を、氷浴を用いて１時間冷却した。生じた固体を濾過し、２０ｍＬのメタノールに溶かし、０．２５ｍｌのＨＣｌを加えた。この反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。ｐＨを６に調整し、ＴＥＡを加えた後、この懸濁液を氷浴中で冷却した。沈澱を濾過し、５ｍＬのメタノールで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させ、７．６ｇの化合物１４（７６％）を得た。
【0145】
実施例１７．デソゲストレルの合成（エチニル化反応）
【化69】
－５℃で冷却したヘキサン（５ｍＬ）中、ヘキシルリチウム（３．０ｇ ヘキサン中２．３Ｍ）の溶液に、６．８ｍＬのＴＨＦ／ヘキサン １／７混合物中、トリメチルシリルアセチレン（１．３２ｇ）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を－５℃で３０分間撹拌した後、８ｍＬのヘキサン中、化合物１４（１．０ｇ）の溶液を加え、この混合物を１時間、０／５℃で撹拌した。ＮａＣｌ水溶液（８．５ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相を５ｍＬのメタノールと混合した後、１．５ｍＬの３０％ＮａＯＨ水溶液を加え、さらに４時間撹拌した。１０ｍＬの３％酢酸水溶液を加えた。相を分離し、有機相を水（５．０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を１ｍＬのＭｅＯＨに溶かした。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を２ｍＬのヘキサンに溶かした。得られた粗物質を６０℃で加熱することにより４ｍＬのヘキサンに溶かした。この溶液を氷浴中でゆっくり冷却し、生じた固体を濾過し、１ｍＬの冷ヘキサンで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させ、０．８９ｇのデソゲストレル（８９％）を得た。
【0146】
実施例１８．化合物１５の合成（メチル化）
【化70】
２００ｍｇの化合物３を１．０ｍＬのＴＨＦに溶かした。次に、１．０ｍＬの塩化メチルマグネシウム（２２％）を、その混合物を３時間還流下で加熱しつつゆっくり加えた。反応をＴＥＡで急冷した。次に、７％ＮａＨＣＯ３溶液を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物をシリカゲルで精製し、化合物１５（７５％）およびジメチル化化合物１６（２４％）を得た。
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 8.3; 14.6; 18.5; 21.1; 29.2; 30.4; 33.8; 34.5; 35.5; 37.2; 43.2; 50.7; 51.8; 52.9; 62.3; 73.5; 100.1; 117.0; 137.7; 156.1; 219.2.
【0147】
実施例１９．化合物１５の合成（メチル化）
【化71】
２００ｍｇの化合物３を１．０ｍＬのＴＨＦに溶かし、０℃で冷却した。次に、２．２ｍＬのメチルリチウム（３％）をゆっくり加え、この混合物を３時間０℃で撹拌した。反応をＴＥＡで急冷した。次に、７％ＮａＨＣＯ３溶液を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物をシリカゲルで精製し、化合物１５（７６％）およびジメチル化化合物１６（２３％）を得た。
本発明は、以下の発明を含む。
［１］式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物
【化72】
［式中、
Ｘは、Ｈを表すか、またはそれが結合している炭素原子とともにケトン保護基を形成し；
Ｙは、それが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ ２ またはＣ（ＯＨ）ＣＨ ２ Ｚを表し、ここで、Ｚは、ＨおよびＳｉＲ’ ３ から選択され、各Ｒ’は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルおよびＣ ６ －Ｃ １０ アリールから独立に選択され；
Ｒ ６ は、Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ １０ は、Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルおよびハロゲンから選択されるか、またはＣ １ とＣ １０ の間に二重結合が存在する場合には存在せず；
Ｒ １３ は、ＨおよびＣ １ －Ｃ ６ アルキルから選択され；
Ｒ １６ は、Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルおよびハロゲンから選択され；
---は、単結合または二重結合である］
の製造方法であって、
式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物
【化73】
［式中、Ｘ、Ｒ ６ 、Ｒ １０ 、Ｒ １３ 、Ｒ １６ 、および---は、上記で定義された意味をとり得る］
を式（ＩＩＩ）の化合物
【化74】
［式中、Ｚは、上記で定義された意味をとり得、かつ、Ｍは、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌおよびＭｇＩから選択される］
と反応させることを含んでなる、方法。
［２］Ｒ ６ 、Ｒ １０ 、Ｒ １６ がＨであり；かつ
Ｒ １３ がＣ １ －Ｃ ６ アルキルから選択される、上記［１］に記載の方法。
［３］ＺがＳｉＲ’ ３ 基を表し、ここで、各Ｒ’はＣ １ －Ｃ ６ アルキルおよびＣ ６ －Ｃ １０ アリールから独立に選択される、上記［１］または［２］に記載の方法。
［４］Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ ２ を表す、上記［１］～［３］のいずれか一項に記載の方法。
［５］（ａ）上記［１］に定義される式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を上記［１］に定義される式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ ２ Ｚ基を表し、ＺがＨおよびＳｉＲ’ ３ から選択され、各Ｒ’がＣ １ －Ｃ ６ アルキルおよびＣ ６ －Ｃ １０ アリールから独立に選択される式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を得ること；並びに
（ｂ）Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ ２ Ｚ基を表し、ＺがＨおよびＳｉＲ’ ３ から選択され、各Ｒ’がＣ １ －Ｃ ６ アルキルおよびＣ ６ －Ｃ １０ アリールから独立に選択される式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を、酸または塩基で処理して、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ ２ を表す式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を得ること
を含んでなる、上記［４］に記載の方法。
［６］式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物をエチニル化して式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物
【化75】
［式中、
Ｙ、Ｒ ６ 、Ｒ １０ 、Ｒ １３ 、Ｒ １６ および---は、上記［１］に定義され；
Ｘは、Ｈを表すか、またはそれが結合している炭素原子とともにケトン基もしくはケトン保護基を形成し；かつ
Ｒ １ は、ＨおよびＳｉＲ’’ ３ から選択され、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリールおよびハロゲンから独立に選択される］
を得ることをさらに含んでなる、上記［１］～［５］のいずれか一項に記載の方法。
［７］（ａ）上記［１］に定義される式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を上記［１］に定義される式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ ２ Ｚ基を表し、ＺがＨおよびＳｉＲ’ ３ から選択され、各Ｒ’がＣ １ －Ｃ ６ アルキルおよびＣ ６ －Ｃ １０ アリールから独立に選択される式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を得ること；
（ｂ）Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ ２ Ｚ基を表し、ＺがＨおよびＳｉＲ’ ３ から選択され、各Ｒ’がＣ １ －Ｃ ６ アルキルおよびＣ ６ －Ｃ １０ アリールから独立に選択される式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を、酸または塩基で処理して、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ ２ を表す式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を得ること；並びに
（ｃ）Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ ２ を表す式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物をエチニル化して、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ ２ を表す式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物を得ること
を含んでなる、上記［６］に記載の方法。
［８］（ａ）上記［１］に定義される式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を上記［１］に定義される式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ ２ Ｚ基を表し、ＺがＨおよびＳｉＲ’ ３ から選択され、各Ｒ’がＣ １ －Ｃ ６ アルキルおよびＣ ６ －Ｃ １０ アリールから独立に選択される式（Ｉ）の化合物またはその媒和物を得ること；
（ｂ）Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ ２ Ｚ基を表し、ＺがＨおよびＳｉＲ’ ３ から選択され、各Ｒ’がＣ １ －Ｃ ６ アルキルおよびＣ ６ －Ｃ １０ アリールから独立に選択される式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を、エチニル化して、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ ２ Ｚ基を表し、ＺがＨおよびＳｉＲ’ ３ から選択され、各Ｒ’がＣ １ －Ｃ ６ アルキルおよびＣ ６ －Ｃ １０ アリールから独立に選択される式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物を得ること；並びに
（ｃ）Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ（ＯＨ）ＣＨ ２ Ｚ基を表し、ＺがＨおよびＳｉＲ’ ３ から選択され、各Ｒ’がＣ １ －Ｃ ６ アルキルおよびＣ ６ －Ｃ １０ アリールから独立に選択される式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物を、酸または塩基で処理して、Ｙがそれが結合している炭素原子とともにＣ＝ＣＨ ２ を表す式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物を得ること
を含んでなる、上記［７］に記載の方法。
［９］式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物がデソゲストレル、エトノゲストレルまたはその溶媒和物にさらに変換される、上記［１］～［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１０］下記の工程：
（ａ）式（ＩＩａ）の化合物またはその溶媒和物
【化76】
［式中、
Ｘは、それが結合している炭素原子とともにケトン保護基を形成し；かつ
---は、単結合または二重結合である］
を式（ＩＩＩ）の化合物
【化77】
［式中、
Ｍは、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌおよびＭｇＩから選択され；かつ
Ｚは、ＨおよびＳｉＲ’ ３ から選択され、ここで、各Ｒ’は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルおよびＣ ６ －Ｃ １０ アリールから独立に選択される］
と反応させて、式（Ｉａ－１）の化合物またはその溶媒和物
【化78】
を得る工程；
（ｂ）式（Ｉａ－１）の化合物またはその溶媒和物を酸または塩基で処理して、式（Ｉａ－２）の化合物またはその溶媒和物
【化79】
を得る工程；
（ｃ）式（Ｉａ－２）の化合物またはその溶媒和物をエチニル化して、式（ＩＶａ－１）の化合物またはその溶媒和物
【化80】
［式中、
Ｘは、それが結合している炭素原子とともにケトン基またはケトン保護基を形成し、
Ｒ １ は、ＨおよびＳｉＲ’’ ３ から選択され、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリールおよびハロゲンから独立に選択される］
を得る工程；並びに
（ｄ）必要に応じて、下記の工程：
（ｉ）Ｘがそれが結合している炭素原子とともにケトン保護基を形成する場合には、Ｘがそれが結合している炭素原子とともにケトン基を形成する式（ＩＶａ－１）の化合物またはその溶媒和物を得るためのケトン保護基の切断、
（ｉｉ）Ｒ １ がＳｉＲ’’ ３ 基である場合には、Ｒ １ がＨである式（ＩＶａ－１）の化合物またはその溶媒和物を得るためのＳｉＲ’’ ３ 基の除去
の一方または両方を任意の順序で行う工程
を含んでなる、上記［９］に記載のエトノゲストレルまたはその溶媒和物の製造方法。
［１１］下記の工程：
（ａ）式（ＩＩａ）の化合物またはその溶媒和物
【化81】
［式中、
Ｘは、それが結合している炭素原子とともにケトン保護基を形成し；かつ
---は、単結合または二重結合である］
を式（ＩＩＩ）の化合物
【化82】
［式中、
Ｍは、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌおよびＭｇＩから選択され；かつ
Ｚは、ＨおよびＳｉＲ’ ３ から選択され、ここで、各Ｒ’は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルおよびＣ ６ －Ｃ １０ アリールから独立に選択される］
と反応させて、式（Ｉａ－１）の化合物またはその溶媒和物
【化83】
を得る工程：
（ｂ）式（Ｉａ－１）の化合物またはその溶媒和物をエチニル化して、式（ＩＶａ－２）の化合物またはその溶媒和物
【化84】
［式中、Ｒ １ は、ＨおよびＳｉＲ’’ ３ から選択され、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリールおよびハロゲンから独立に選択される］
を得る工程；
（ｃ）式（ＩＶａ－２）の化合物またはその溶媒和物を酸または塩基で処理して、式（ＩＶａ－１）の化合物またはその溶媒和物
【化85】
［式中、
Ｘは、それが結合している炭素原子とともにケトン基またはケトン保護基を形成し、
Ｒ １ は、ＨおよびＳｉＲ’’ ３ から選択され、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリールおよびハロゲンから独立に選択される］
を得る工程；並びに
（ｄ）必要に応じて、下記の工程：
（ｉ）Ｘがそれが結合している炭素原子とともにケトン保護基を形成する場合には、Ｘがそれが結合している炭素原子とともにケトン基を形成する式（ＩＶａ－１）の化合物またはその溶媒和物を得るためのケトン保護基の切断、
（ｉｉ）Ｒ １ がＳｉＲ’’ ３ 基である場合には、Ｒ １ がＨである式（ＩＶａ－１）の化合物またはその溶媒和物を得るためのＳｉＲ’’ ３ 基の除去
の一方または両方を任意の順序で行う工程
を含んでなる、上記［９］に記載のエトノゲストレルまたはその溶媒和物の製造方法。
［１２］下記の工程：
（ａ）化合物（１２）またはその溶媒和物
【化86】
を式（ＩＩＩ）の化合物
【化87】
［式中、
Ｍは、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌおよびＭｇＩから選択され；かつ
Ｚは、ＨおよびＳｉＲ’ ３ から選択され、ここで、各Ｒ’は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルおよびＣ ６ －Ｃ １０ アリールから独立に選択される］
と反応させて、式（Ｉｂ－１）の化合物またはその溶媒和物
【化88】
を得る工程；
（ｂ）式（Ｉｂ－１）の化合物またはその溶媒和物を酸または塩基で処理して、式（Ｉｂ－２）の化合物またはその溶媒和物
【化89】
を得る工程；
（ｃ）式（Ｉｂ－２）の化合物またはその溶媒和物をエチニル化して、式（ＩＶｂ－１）の化合物またはその溶媒和物
【化90】
［式中、
Ｒ １ は、ＨおよびＳｉＲ’’ ３ から選択され、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリールおよびハロゲンから独立に選択される］
を得る工程；並びに
（ｄ）Ｒ １ がＳｉＲ’’ ３ 基である場合には、ＳｉＲ’’ ３ 基を除去してデソゲストレルまたはその溶媒和物を得る工程
を含んでなる、上記［９］に記載のデソゲストレルまたはその溶媒和物の製造方法。
［１３］式（Ｉｃ）の化合物またはその溶媒和物
【化91】
［式中、
Ｘは、Ｈを表すか、またはそれが結合している炭素原子とともにケトン保護基を形成し；
Ｚは、ＨおよびＳｉＲ’ ３ から選択され、ここで、各Ｒ’は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルおよびＣ ６ －Ｃ １０ アリールから独立に選択され；
Ｒ ６ は、Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ １０ は、Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルおよびハロゲンから選択されるか、またはＣ １ とＣ １０ の間に二重結合が存在する場合には存在せず；
Ｒ １３ は、ＨおよびＣ １ －Ｃ ６ アルキルから選択され；
Ｒ １６ は、Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルおよびハロゲンから選択され；かつ
---は、単結合または二重結合である］。
［１４］ＺがＳｉＲ’ ３ であり、各Ｒ’がＣ １ －Ｃ ６ アルキルおよびＣ ６ －Ｃ １０ アリールから独立に選択される、上記［１３］に記載の化合物。
［１５］上記［１３］に記載の化合物（ただし、式（Ｉｃ）の化合物は
【化92】
を表さない）。
［１６］式（Ｉａ－１）の化合物またはその溶媒和物
【化93】
［式中、
Ｘは、それが結合している炭素原子とともにケトン基またはケトン保護基を形成し；
Ｚは、ＨおよびＳｉＲ’ ３ から選択され、ここで、各Ｒ’は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルおよびＣ ６ －Ｃ １０ アリールから独立に選択され；かつ
---は、単結合または二重結合である］
並びに
式（Ｉｂ－１）の化合物またはその溶媒和物
【化94】
［式中、
Ｚは、ＨおよびＳｉＲ’ ３ から選択され、ここで、各Ｒ’は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルおよびＣ ６ －Ｃ １０ アリールから独立に選択される］
から選択される、上記［１３］または［１４］に記載の化合物。
［１７］式（ＩＶｃ）の化合物またはその溶媒和物
【化95】
［式中、
Ｘは、Ｈを表すか、またはそれが結合している炭素原子とともにケトン基またはケトン保護基を形成し；
Ｚは、ＨおよびＳｉＲ’ ３ から選択され、ここで、各Ｒ’は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルおよびＣ ６ －Ｃ １０ アリールから独立に選択され；
Ｒ １ は、ＨおよびＳｉＲ’’ ３ から選択され、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリールおよびハロゲンから独立に選択され；
Ｒ ６ は、Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ １０ は、Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルおよびハロゲンから選択されるか、またはＣ １ とＣ １０ の間に二重結合が存在する場合には存在せず；
Ｒ １３ は、ＨおよびＣ １ －Ｃ ６ アルキルから選択され；
Ｒ １６ は、Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルおよびハロゲンから選択され；かつ
---は、単結合または二重結合である］。
［１８］Ｒ １ がＳｉＲ’’ ３ であり、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリールおよびハロゲンから独立に選択される、上記［１７］に記載の化合物。
［１９］上記［１７］に記載の化合物（ただし、式（ＩＶｃ）の化合物は
【化96】
を表さない）。
［２０］式（ＩＶａ－２）の化合物またはその溶媒和物
【化97】
［式中、
Ｚは、ＨおよびＳｉＲ’ ３ から選択され、ここで、各Ｒ’は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルおよ
びＣ ６ －Ｃ １０ アリールから独立に選択され；
Ｘは、それが結合している炭素原子とともにケトン基またはケトン保護基を形成し；
Ｒ １ は、ＨおよびＳｉＲ’’ ３ から選択され、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリールおよびハロゲンから独立に選択され；かつ
---は、単結合または二重結合である］
並びに
式（ＩＶｂ－２）の化合物またはその溶媒和物
【化98】
［式中、
Ｚは、ＨおよびＳｉＲ’ ３ から選択され、ここで、各Ｒ’は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルおよびＣ ６ －Ｃ １０ アリールから独立に選択され；かつ
Ｒ １ は、ＨおよびＳｉＲ’’ ３ から選択され、ここで、各Ｒ’’は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリールおよびハロゲンから独立に選択される］
から選択される、上記［１７］に記載の化合物。
［２１］
【化99】
から選択される上記［１３］または［１７］に記載の化合物またはその溶媒和物。
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