▶ ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエルの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-04-17
(45)【発行日】2023-04-25
(54)【発明の名称】セレタリシブの結晶形態
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20230418BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20230418BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230418BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 116
C07D471/04 CSP
A61K31/519
A61P43/00 111
【請求項の数】
8
(21)【出願番号】P 2019566167
(86)(22)【出願日】2018-05-24
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-07-27
(86)【国際出願番号】 EP2018063640
(87)【国際公開番号】W WO2018219772
(87)【国際公開日】2018-12-06
【審査請求日】2021-04-26
(31)【優先権主張番号】1708856.8
(32)【優先日】2017-06-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(73)【特許権者】
【識別番号】514232085
【氏名又は名称】ユーシービー バイオファルマ エスアールエル
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】アーツ、リュック ランベール ヨーゼフ ヤン
(72)【発明者】
【氏名】アサフ、ジョルジュ
(72)【発明者】
【氏名】カーリー、ニコラス エドモンド
(72)【発明者】
【氏名】クール、ビンセント アドルフ キャロル
(72)【発明者】
【氏名】デラティンネ、ジャン － ピエール
(72)【発明者】
【氏名】デルハイエ、ローラン ジャック ウィリー
(72)【発明者】
【氏名】ケステモン、ジャン ポール
(72)【発明者】
【氏名】ル ムール、サラ
【審査官】中島 芳人
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１３－５３７１８３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００５－５３４６８４（ＪＰ，Ａ）
【文献】BIJU, Purakkattle，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2009年，19，1434-1437
【文献】CHAO, Jianhua，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2007年，17，3778-3783
【文献】CAIRA, M.R.，Crystalline Polymorphism of Organic Compounds，Topics in Current Chemistry，1998年，No.198，pp.163-208
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ ３１／
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＡ）によって表される、セレタリシブの水和結晶形態である、セレタリシブの結晶形態Ｂ【化1】
［式中、ｎは、１．０又は２．０であり、
ＣｕＫα放射線を使用して、１１．０°～１１．１°、１２．５°～１２．６°、２０．９°～２１．１°、及び２２．９°～２３．０°２θ±０．２°２θにおいて特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有する］。
【請求項2】
ｎが、１．０である、請求項１に記載のセレタリシブの結晶形態Ｂ。
【請求項3】
ｎが、２．０である、請求項１に記載のセレタリシブの結晶形態Ｂ。
【請求項4】
ＤＳＣサーモグラムにおいて１４６℃±６℃で吸熱事象を示す、請求項１から３までのいずれか一項に記載のセレタリシブの結晶形態Ｂ。
【請求項5】
セレタリシブの無水結晶形態であり、ＣｕＫα放射線を使用して、６．４°、８．７°、１５．２°、１５．５°、及び２０．３°２θ±０．２°２θにおいて特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有する、セレタリシブの結晶形態Ｆ。
【請求項6】
ＤＳＣサーモグラムにおいて２３８．５℃±５℃で融解吸熱を示す、請求項５に記載のセレタリシブの結晶形態Ｆ。
【請求項7】
請求項１から４までのいずれか一項に記載のセレタリシブの結晶形態Ｂ或いは請求項５又は請求項６に記載のセレタリシブの結晶形態Ｆを、薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項8】
選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤の適応症である障害の処置及び／又は予防において使用するための、請求項７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、セレタリシブ（ｓｅｌｅｔａｌｉｓｉｂ）の結晶形態、及び治療におけるそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、セレタリシブの形態Ｂ及び形態Ｆを提供する。
【背景技術】
【0002】
セレタリシブの系統的な化学名は、Ｎ－｛（Ｒ）－１－［８－クロロ－２－（１－オキシピリジン－３－イル）キノリン－３－イル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミンである。セレタリシブは、ＷＯ２０１２／０３２３３４に具体的に開示されており、式（Ｉ）によって表される化学構造を有する。
【化1】
【0003】
セレタリシブは、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素、特にヒトＰＩ３Ｋδアイソフォームの選択的阻害剤である。結果的にセレタリシブは、医薬品として、特に、有害な炎症性、自己免疫性、心血管性、神経変性、代謝性、腫瘍学的、侵害受容の及び眼疾患の処置において利益がある。
【0004】
ＰＩ３Ｋ経路は、ヒトの様々な疾患において有効であると考えられる様々な生理的及び病理学的機能に関与している。したがって、ＰＩ３Ｋは、細胞増殖、細胞生存、膜トラフィッキング、グルコース輸送、神経突起伸長、膜ラフリング、スーパーオキシド生成、アクチン再構成及び走化性（Ｓ．Ｗａｒｄら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００３、１０、２０７～２１３及びＳ．Ｇ．Ｗａｒｄ＆Ｐ．Ｆｉｎａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００３、３、４２６～４３４を参照されたい）にとって非常に重要なシグナルを提供し、がん、並びに代謝性、炎症性及び心血管性の疾患の病理に関与することが知られている（Ｍ．Ｐ．Ｗｙｍａｎｎら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２００３、２４、３６６～３７６を参照されたい）。ＰＩ３Ｋ経路の異常な上方調節は、多種多様なヒトのがんに関与している（Ｓ．Ｂｒａｄｅｒ＆Ｓ．Ａ．Ｅｃｃｌｅｓ、Ｔｕｍｏｒｉ、２００４、９０、２～８を参照されたい）。
【0005】
セレタリシブは、強力な選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤であり、したがって、ヒトの様々な病気の処置及び／又は防止において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、例えばシェーグレン症候群、活性化ホスホイノシチド３－キナーゼデルタ症候群（ＡＰＤＳ）、関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、乾癬及び移植片拒絶反応；血栓症、心肥大、高血圧、及び心臓の不規則な収縮（例えば、心不全中）を含めた心血管障害；神経変性障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄傷害、頭部外傷及び発作；代謝性障害、例えば肥満及び２型糖尿病；白血病、膠芽腫、リンパ腫、メラノーマ、並びにヒトの肝臓、骨、皮膚、脳、膵臓、肺、乳房、胃、結腸、直腸、前立腺、卵巣及び頸部のがんを含めた腫瘍学的状態；疼痛及び侵害受容障害；並びに加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）を含めた眼の障害が含まれる。
【0006】
セレタリシブは、現在、シェーグレン症候群（原発性シェーグレン症候群を含む）及びＡＰＤＳの処置へのその適合性をアセスメントするために、別個の臨床試験の段階にある。
【0007】
前述の通り、セレタリシブは、ＷＯ２０１２／０３２３３４に具体的に開示されている。しかし、その文献には、セレタリシブの具体的な結晶形態は開示されていない。
【0008】
ＷＯ２０１６／１７００１４は、シェーグレン症候群（原発性シェーグレン症候群を含む）の処置のためのセレタリシブの使用を記載している。
【0009】
同時係属の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０６１５６７（２０１７年１１月２３日、ＷＯ２０１７／１９８５９０として公開されている）は、ＰＡＳＬＩ（Ｔ細胞の老化、リンパ節腫大及び免疫不全を引き起こすｐ１１０δ活性化突然変異）としても公知の活性化ホスホイノシチド３－キナーゼデルタ症候群（ＡＰＤＳ）の処置のためのセレタリシブの使用を記載している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明の結晶形態、すなわちセレタリシブの形態Ｂ及び形態Ｆは、特に医薬品としての製剤化にそれらを適するものにする有利な特性を有する。特に、本発明の結晶形態は、高い熱力学的な物理的安定性（最終平衡状態を表す）及び／又は高い動力学的な物理的安定性（特定の温度及び相対湿度の環境に曝露された固体粉末としての実際の安定性を表す）を示す。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【発明を実施するための形態】
【0012】
第１の態様では、本発明は、セレタリシブの形態Ｂを提供する。形態Ｂは、下記の通り調製することができる水和結晶形態である。形態Ｂは、式（ＩＡ）によって表すことができる
［式中、ｎは、少なくとも約０．１であり、かつ約２．１以下である］。
【化2】
［式中、ｎは、少なくとも約０．１であり、かつ約２．１以下である］。
【0013】
適切には、ｎは、少なくとも約０．９であり、かつ約２．１以下である。
【0014】
第１の実施形態では、形態Ｂは、一水和物として存在する。典型的に、ｎは、少なくとも約０．９であり、かつ約１．５以下である。適切には、ｎは、少なくとも約０．９であり、かつ約１．１以下である。一般に、ｎは、およそ１．０である。
【0015】
第２の実施形態では、形態Ｂは、二水和物として存在する。典型的に、ｎは、少なくとも約１．５であり、かつ約２．１以下である。適切には、ｎは、少なくとも約１．９であり、かつ約２．１以下である。一般に、ｎは、およそ２．０である。
【0016】
第３の実施形態では、形態Ｂは、可変含水量の水和物として存在し、ここで、ｎは、少なくとも約０．９であり、かつ約２．１以下である。適切には、ｎは、少なくとも約１．０であり、かつ約２．０以下である。一般に、ｎは、およそ１．５である。
【0017】
セレタリシブの形態Ｂの分析データ及び特徴付けデータは、以下に提示される。
【0018】
第２の態様では、本発明は、セレタリシブの形態Ｆを提供する。形態Ｆは、下記の通り調製することができる無水結晶形態である。
【0019】
セレタリシブの形態Ｆの分析データ及び特徴付けデータは、以下に提示される。
【0020】
本発明はまた、セレタリシブの形態Ｂ又は形態Ｆ（以下、「活性成分」と呼ばれる）を、１種又は複数の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【0021】
本発明による医薬組成物は、経口、口腔内頬側、非経口、経鼻、局所、点眼若しくは直腸投与に適した形態、又は吸入若しくは吹送による投与に適した形態を取ることができる。
【0022】
経口投与では、医薬組成物は、従来の手段によって、薬学的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、グリコール酸デンプンナトリウム又はクロスカルメロースナトリウム）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて調製された、例えば、錠剤、ロゼンジ剤又はカプセル剤の形態を取ることができる。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングされ得る。顆粒剤（例えば、カプセルに組み込むための）は、当技術分野で周知の方法によって得ることができる。経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップ若しくは懸濁液の形態を取ることができ、又は使用前に水若しくは他の適切なビヒクルを用いて構成するために、乾燥生成物として提示することができる。このような液体調製物は、従来の手段によって、薬学的に許容される添加剤、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は防腐剤を用いて調製することができる。調製物は、適宜、緩衝塩、香味剤、着色剤又は甘味剤を含有することもできる。
【0023】
経口投与のための調製物は、適切には、活性成分を制御放出するように製剤化され得る。
【0024】
口腔内頬側投与では、組成物は、従来の方式で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤又は薄膜の形態を取ることができる。
【0025】
活性成分は、注射による非経口投与のために、例えば、ボーラス注射又は注入のためのミクロ懸濁液又はナノ懸濁液の形態に製剤化され得る。注射のための製剤は、単位剤形で、例えばガラスアンプル又は多用量容器、例えばガラスバイアルに入れて提示され得る。注射のための組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンなどの形態を取ることができ、製剤化剤、例えば懸濁化剤、安定剤、防腐剤及び／又は分散化剤を含有することができる。或いは、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いて構成するための粉末形態であってよい。
【0026】
前述の製剤に加えて、活性成分は、デポー調製物として製剤化することもできる。このような長時間作用性の製剤は、移植又は筋肉内注射によって投与され得る。
【0027】
経鼻投与又は吸入による投与では、活性成分は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の適切な気体、又はガス混合物を使用して、加圧パック又はネブライザーのためのエアゾールスプレー提示の形態で、好都合に送達することができる。
【0028】
組成物は、所望に応じて、活性成分を含有する１つ又は複数の単位剤形を含有し得るパック又はディスペンサーデバイスで提示され得る。
【0029】
局所投与では、活性成分は、１種又は複数の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解した活性な構成成分を含有する適切な軟膏に、好都合に製剤化することができる。特定の担体には、例えば、鉱油、液化石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化蝋及び水が含まれる。或いは、活性成分は、１種又は複数の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解した活性成分を含有する適切なローションに製剤化され得る。特定の担体には、例えば、鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２－オクチルドデカノール及び水が含まれる。
【0030】
点眼投与では、活性成分は、防腐剤、例えば殺菌剤又は殺真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ）又は酢酸クロルヘキシジンを用いて、又は用いずに、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、好都合に製剤化することができる。或いは、点眼投与では、活性成分は、軟膏、例えばワセリンに製剤化することができる。
【0031】
直腸投与では、活性成分は、坐剤として、好都合に製剤化することができる。これらは、活性成分を、室温では固体であるが、直腸温度で液体になり、したがって直腸で融解して活性な構成成分を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが含まれる。
【0032】
特定の状態を予防又は処置するのに必要な活性成分の量は、選択される活性成分、医学的適用、並びに処置を受ける患者の年齢及び状態に応じて変わる。しかし一般に、体重１ｋｇ当たり約１０ｎｇ～１０００ｍｇの１日投与量が、典型的に適している。所与の患者のための投与量範囲及び最適な投与量の決定は、当業者の通常の能力内である。
【0033】
セレタリシブの形態Ｆは、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物
［式中、Ｌ１は、Ｃ１～６アルコキシ、任意選択で置換されているアリールオキシ、任意選択で置換されているアリールチオ又は任意選択で置換されているヘテロアリールを表す］
と、無水条件下で反応させるステップを含む方法によって調製することができる。
【化3】
［式中、Ｌ１は、Ｃ１～６アルコキシ、任意選択で置換されているアリールオキシ、任意選択で置換されているアリールチオ又は任意選択で置換されているヘテロアリールを表す］
と、無水条件下で反応させるステップを含む方法によって調製することができる。
【0034】
第１の実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１～６アルコキシ、特にＣ１～４アルコキシを表す。第２の実施形態では、Ｌ１は、非置換アリールオキシ又は置換アリールオキシを表す。第３の実施形態では、Ｌ１は、非置換アリールチオ又は置換アリールチオを表す。第４の実施形態では、Ｌ１は、非置換ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールを表す。
【0035】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、直鎖及び分岐Ｃ１～６アルキル基、例えばＣ１～４アルキル基を含む。典型的な例として、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分岐プロピル、ブチル及びペンチル基が挙げられる。特定のアルキル基には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２，２－ジメチルプロピル及び３－メチルブチルが含まれる。したがって、「Ｃ１～６アルコキシ」などの派生表現は上記に従って解釈されるべきである。
【0036】
Ｌ１がＣ１～６アルコキシを表す場合、適切な値には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ及びイソブトキシが含まれる。Ｌ１の特定の値は、エトキシである。
【0037】
Ｌ１上の任意選択の置換基の典型的な例として、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノから独立に選択される、１～５個（好ましくは１、２又は３個）の置換基が挙げられる。
【0038】
Ｌ１上の特定の置換基の典型的な例として、フルオロ、クロロ、ニトロ、メチル、メトキシ及びジメチルアミノから独立に選択される、１～５個（好ましくは１、２又は３個）の置換基が挙げられる。
【0039】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単一の芳香環又は複数の縮合芳香環から誘導された、一価の炭素環式芳香族基を指す。適切なアリール基には、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルが含まれる。したがって、「アリールオキシ」及び「アリールチオ」などの派生表現が解釈されるべきである。
【0040】
Ｌ１が、任意選択で置換されているアリールオキシを表す場合、典型的な値には、非置換フェノキシ及び置換フェノキシが含まれる。適切な値には、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、クロロフェノキシ（特に、４－クロロフェノキシ）、ニトロフェノキシ（特に、４－ニトロフェノキシ）、メチルフェノキシ（特に、４－メチルフェノキシ）、トリメチル－フェノキシ（特に、２，４，６－トリメチルフェノキシ）及びメトキシフェノキシ（特に、４－メトキシ－フェノキシ）が含まれる。
【0041】
Ｌ１が、任意選択で置換されているアリールチオを表す場合、典型的な値には、非置換フェニルチオ及び置換フェニルチオが含まれる。適切な値には、フェニルチオが含まれる。
【0042】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単一の環又は複数の縮合環から誘導された、少なくとも５個の原子を含有する一価の芳香族基を指し、ここで１個又は複数の炭素原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子によって置き換えられている。適切なヘテロアリール基には、イミダゾリル、トリアゾリル及びピリジニルが含まれる。
【0043】
Ｌ１が、ヘテロアリールを表す場合、典型的な値には、非置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールが含まれる。適切な値には、イミダゾリル（特に、イミダゾール－１－イル）、トリアゾリル（特に、１，２，４－トリアゾール－１－イル）及びジメチルアミノピリジニウム（特に、４－（ジメチルアミノ）ピリジニウム－１－イル）が含まれる。
【0044】
Ｌ１の適切な値には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、４－クロロフェノキシ、４－ニトロフェノキシ、４－メチルフェノキシ、２，４，６－トリメチルフェノキシ、４－メトキシフェノキシ、フェニルチオ、イミダゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－１－イル及び４－（ジメチルアミノ）ピリジニウム－１－イルが含まれる。
【0045】
化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応は、一般に、酸、例えば塩酸などの鉱酸の存在下で実施される。反応は、高温において、無水溶媒、例えばＣ１～４アルカノール、例えば無水ｎ－プロパノール中で、好都合に行うことができる。
【0046】
式（ＩＩ）の中間体は、付随する実施例に記載される方法によって、又はＷＯ２０１２／０３２３３４に記載されている手順の任意の１つに類似の手順によって調製され得る。
【0047】
式（ＩＩＩ）の中間体は、付随する実施例に記載される方法によって、又はそれに類似の手順によって調製され得る。
【0048】
セレタリシブの形態Ｂは、セレタリシブの形態Ｆを、有機溶媒中水と接触させ（例えば、溶液又はスラリーとして）、その後、それから結晶化させるステップを含む方法によって調製され得る。
【0049】
それとは逆に（Ａｐｐｏｓｉｔｅｌｙ）、セレタリシブの形態Ｆは、水及び環式エーテル溶媒、例えば２－メチルテトラヒドロフランの混合物に、高温で、例えば４０℃の領域の温度で溶解し得る。典型的に、混合物は、１０．５の領域のｐＨを得るために、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムで処理され得る。中性ｐＨを再確立するために、有機相を、水性媒体、例えば水及び／又はブラインで洗浄した後、混合物を、典型的に、代替溶媒、例えばＣ１～４アルカノール、例えば２－プロパノールに再溶解し、次に水で処理し、６５℃を超える温度で加熱することができる。２０℃の領域の温度にゆっくり冷却した後、さらなる水をゆっくり添加する。次に、混合物を徐々に冷却し、一般に０℃の領域の温度で寝かせた後、生成物を混合物から結晶化し、収集する。
【0050】
セレタリシブの形態Ｂは、セレタリシブの形態Ｂを、水を含まない媒体と接触させ（例えば、溶液又はスラリーとして）、その後、それから結晶化させるステップを含む方法によって、形態Ｆに変換され得る。
【0051】
それとは逆に、セレタリシブの形態Ｂは、実質的に水を含まない溶媒、例えばＣ１～４アルカノール、例えば２－プロパノールに、高温で、例えば５０℃の領域の温度で溶解させることができ、その後、溶媒を一部蒸留し、０℃の領域の温度にゆっくり冷却した後、生成物を反応混合物から結晶化し、収集する。
【0052】
以下の実施例は、セレタリシブの形態Ｂ及び形態Ｆの調製、分析及び特徴付けを示す。
【実施例】
【0053】
調製例
中間体１
２，８－ジクロロキノリン－３－カルバルデヒド
反応器に、２－メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を充填した。反応器を－１０℃に冷却し、次にｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液２４ｍＬ）を、滴下により反応器に充填した。混合物を１０分間撹拌し、次に、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（８．９ｇ）の２－メチルテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。混合物を－１０℃で１０分間撹拌し、次に０℃に温めた。０℃で１時間経過した後、反応器を－７８℃に冷却した。別個に調製した２，８－ジクロロキノリン（７．５ｇ）の２－メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、反応温度を－７０℃未満に維持しながら、滴下により反応器に充填した。反応器に、反応温度を－７０℃未満に維持しながら、４－ホルミルモルホリン（７．２ｇ）を滴下により充填した。クエン酸水溶液（２５ｗｔ％、３．５ｍＬ）を－７８℃で滴下添加した。反応混合物を、ゆっくり室温に温めた。クエン酸水溶液（２５ｗｔ％、３０ｍＬ）を室温で添加し、次に、混合物を４５～５０℃に加熱し、１時間撹拌した。有機相を分離し、次に１０％クエン酸（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を、およそ５．５体積になるまで真空下で濃縮し、次に、結晶化が始まるまで約６０℃で維持した。混合物を寝かせ、次に、ヘプタン（６０ｍＬ）をゆっくり添加しながら０℃に冷却した。残留物を０℃で寝かせ、次に濾過し、ヘプタン（３０ｍＬ）で洗浄した。湿潤材料を、４０℃において真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
中間体１
２，８－ジクロロキノリン－３－カルバルデヒド
反応器に、２－メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を充填した。反応器を－１０℃に冷却し、次にｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液２４ｍＬ）を、滴下により反応器に充填した。混合物を１０分間撹拌し、次に、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（８．９ｇ）の２－メチルテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。混合物を－１０℃で１０分間撹拌し、次に０℃に温めた。０℃で１時間経過した後、反応器を－７８℃に冷却した。別個に調製した２，８－ジクロロキノリン（７．５ｇ）の２－メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、反応温度を－７０℃未満に維持しながら、滴下により反応器に充填した。反応器に、反応温度を－７０℃未満に維持しながら、４－ホルミルモルホリン（７．２ｇ）を滴下により充填した。クエン酸水溶液（２５ｗｔ％、３．５ｍＬ）を－７８℃で滴下添加した。反応混合物を、ゆっくり室温に温めた。クエン酸水溶液（２５ｗｔ％、３０ｍＬ）を室温で添加し、次に、混合物を４５～５０℃に加熱し、１時間撹拌した。有機相を分離し、次に１０％クエン酸（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を、およそ５．５体積になるまで真空下で濃縮し、次に、結晶化が始まるまで約６０℃で維持した。混合物を寝かせ、次に、ヘプタン（６０ｍＬ）をゆっくり添加しながら０℃に冷却した。残留物を０℃で寝かせ、次に濾過し、ヘプタン（３０ｍＬ）で洗浄した。湿潤材料を、４０℃において真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
【0054】
注記
・前述の反応は、２－メチルテトラヒドロフラン中で実施される。先の反応で用いることができる代替溶媒は、テトラヒドロフランである。ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及び／又はシクロペンチルメチルエーテルも、代替溶媒として用いることができると考えられる。
・前述の反応は、２，２，６，６－テトラメチルピペリジンのリチウム塩を用いる。用いることができる代替試薬は、ジイソプロピルアミンのリチウム塩である。
・前述の反応は、２－メチルテトラヒドロフラン中で実施される。先の反応で用いることができる代替溶媒は、テトラヒドロフランである。ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及び／又はシクロペンチルメチルエーテルも、代替溶媒として用いることができると考えられる。
・前述の反応は、２，２，６，６－テトラメチルピペリジンのリチウム塩を用いる。用いることができる代替試薬は、ジイソプロピルアミンのリチウム塩である。
【0055】
中間体２
８－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キノリン－３－カルバルデヒド
窒素でフラッシュした反応器に、中間体１（１０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２００ｍｇ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（２００ｍｇ）、３－ピリジニルボロン酸（６ｇ）、脱気エタノール（１２０ｍＬ）、脱気水（３０ｍＬ）及びトリエチルアミン（７．７ｍＬ）を充填した。混合物を、反応が完了するまで７０℃で加熱し、次に、温度を２０℃に下げ、混合物を濾過した。反応器及び濾過ケーキを、水（２×５体積）で洗浄した。湿潤ケーキを、水（５体積）及びアセトニトリル（５体積）の混合物に懸濁させた。スラリーを６０～６５℃に加熱し、次に、塩酸（３３％、１．３当量）を添加した後、トリエチルアミン（１．４当量）を添加した。混合物を１時間寝かせ、次に２０℃に冷却し、濾過した。湿潤ケーキを、水／エタノール（５０：５０混合物）で洗浄した。ケーキを、４０℃において真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
８－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キノリン－３－カルバルデヒド
窒素でフラッシュした反応器に、中間体１（１０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２００ｍｇ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（２００ｍｇ）、３－ピリジニルボロン酸（６ｇ）、脱気エタノール（１２０ｍＬ）、脱気水（３０ｍＬ）及びトリエチルアミン（７．７ｍＬ）を充填した。混合物を、反応が完了するまで７０℃で加熱し、次に、温度を２０℃に下げ、混合物を濾過した。反応器及び濾過ケーキを、水（２×５体積）で洗浄した。湿潤ケーキを、水（５体積）及びアセトニトリル（５体積）の混合物に懸濁させた。スラリーを６０～６５℃に加熱し、次に、塩酸（３３％、１．３当量）を添加した後、トリエチルアミン（１．４当量）を添加した。混合物を１時間寝かせ、次に２０℃に冷却し、濾過した。湿潤ケーキを、水／エタノール（５０：５０混合物）で洗浄した。ケーキを、４０℃において真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
【0056】
中間体３
（ＮＥ）－Ｎ－｛［８－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キノリン－３－イル］メチレン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
窒素でパージした反応器に、（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（２７ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（５．４ｇ） 中間体２（５０ｇ）及びＫ３ＰＯ４（３１．５ｇ）を充填した後、テトラヒドロフラン（１６５ｍＬ）を充填した。懸濁液を、反応が完了するまで４０～４５℃で加熱し、次に、混合物を１０℃に冷却した。ＫＨ２ＰＯ４（２２．７ｇ）及び水（１３体積）を添加し、スラリーを２０℃で撹拌し、次に濾過した。固体残留物を、水及びＫＨ２ＰＯ４水溶液で洗浄し、次に、４０℃において真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
（ＮＥ）－Ｎ－｛［８－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キノリン－３－イル］メチレン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
窒素でパージした反応器に、（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（２７ｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４（５．４ｇ） 中間体２（５０ｇ）及びＫ３ＰＯ４（３１．５ｇ）を充填した後、テトラヒドロフラン（１６５ｍＬ）を充填した。懸濁液を、反応が完了するまで４０～４５℃で加熱し、次に、混合物を１０℃に冷却した。ＫＨ２ＰＯ４（２２．７ｇ）及び水（１３体積）を添加し、スラリーを２０℃で撹拌し、次に濾過した。固体残留物を、水及びＫＨ２ＰＯ４水溶液で洗浄し、次に、４０℃において真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
【0057】
中間体４
Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［８－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キノリン－３－イル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝アセトアミド、メタノール溶媒和物
窒素でパージした反応器に、中間体３（２０ｇ）、テトラブチルアンモニウムアセタート（３．２４ｇ）及びトルエン（１４０ｍＬ）を充填した。混合物を０℃に冷却し、反応温度を０～５℃に維持しながら（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１１．５ｇ）を添加した。反応混合物を、反応が完了するまで０～５℃で撹拌した。混合物を２０℃に温め、次に水（１００ｍＬ）に注いだ。水相を廃棄し、有機層を水で再び洗浄した。得られたトルエン溶液を、水（２０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ水溶液（５．２５当量）で処理した。反応混合物を５０℃で加熱した。反応が完了した後、水層を、５０～７０℃において新鮮なトルエン（６０ｍＬ）で抽出し、次に、中和する量の３０％ＮａＯＨ水溶液を添加した。有機層を分離し、水層を７０℃においてトルエン（３体積）で再抽出した。合わせた有機相を、７０℃において水（３体積）で洗浄し、次におよそ２．５体積の希釈度まで濃縮した。残留物を５～１０℃に冷却し、次に、トリエチルアミン（１．５当量）を添加した。無水酢酸（１．３当量）を、反応温度を１０℃未満に維持しながら滴下添加した。反応混合物を、４０～４５℃で１時間加熱し、次に、メタノール（約１．１体積）を添加した。結晶化を観測し、次に、懸濁液を－１０℃に冷却し、濾過した。ケーキを－１０℃においてメタノールで洗浄した。得られた固体を、４０℃において真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［８－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キノリン－３－イル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝アセトアミド、メタノール溶媒和物
窒素でパージした反応器に、中間体３（２０ｇ）、テトラブチルアンモニウムアセタート（３．２４ｇ）及びトルエン（１４０ｍＬ）を充填した。混合物を０℃に冷却し、反応温度を０～５℃に維持しながら（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１１．５ｇ）を添加した。反応混合物を、反応が完了するまで０～５℃で撹拌した。混合物を２０℃に温め、次に水（１００ｍＬ）に注いだ。水相を廃棄し、有機層を水で再び洗浄した。得られたトルエン溶液を、水（２０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ水溶液（５．２５当量）で処理した。反応混合物を５０℃で加熱した。反応が完了した後、水層を、５０～７０℃において新鮮なトルエン（６０ｍＬ）で抽出し、次に、中和する量の３０％ＮａＯＨ水溶液を添加した。有機層を分離し、水層を７０℃においてトルエン（３体積）で再抽出した。合わせた有機相を、７０℃において水（３体積）で洗浄し、次におよそ２．５体積の希釈度まで濃縮した。残留物を５～１０℃に冷却し、次に、トリエチルアミン（１．５当量）を添加した。無水酢酸（１．３当量）を、反応温度を１０℃未満に維持しながら滴下添加した。反応混合物を、４０～４５℃で１時間加熱し、次に、メタノール（約１．１体積）を添加した。結晶化を観測し、次に、懸濁液を－１０℃に冷却し、濾過した。ケーキを－１０℃においてメタノールで洗浄した。得られた固体を、４０℃において真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
【0058】
中間体５
Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［８－クロロ－２－（１－オキシドピリジン－１－イウム－３－イル）キノリン－３－イル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝アセトアミド
中間体４を反応器に入れた。アセトニトリル（５体積）を反応器に移し、次に、酢酸（１．４２当量）及び１．５ＭのＫＨＣＯ３水溶液（５体積）を添加した。混合物を４０℃に加熱し、次に、過酢酸（酢酸中３９％ｗ／ｗ溶液、２．０当量）を滴下添加した。混合物を、反応が完了するまで４０℃で撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１Ｍ水溶液（３．０体積）を４０℃で滴下添加した。混合物を２５℃に冷却し、次に、１ＭのＮａＯＨ水溶液（約７体積）を、ｐＨ７～１３になるまで添加した後、水（５．０体積）を添加した。スラリーを０℃に冷却し、次に濾過した。湿潤濾過ケーキを、水で洗浄した。得られた湿潤固体を、４０℃において真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［８－クロロ－２－（１－オキシドピリジン－１－イウム－３－イル）キノリン－３－イル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝アセトアミド
中間体４を反応器に入れた。アセトニトリル（５体積）を反応器に移し、次に、酢酸（１．４２当量）及び１．５ＭのＫＨＣＯ３水溶液（５体積）を添加した。混合物を４０℃に加熱し、次に、過酢酸（酢酸中３９％ｗ／ｗ溶液、２．０当量）を滴下添加した。混合物を、反応が完了するまで４０℃で撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１Ｍ水溶液（３．０体積）を４０℃で滴下添加した。混合物を２５℃に冷却し、次に、１ＭのＮａＯＨ水溶液（約７体積）を、ｐＨ７～１３になるまで添加した後、水（５．０体積）を添加した。スラリーを０℃に冷却し、次に濾過した。湿潤濾過ケーキを、水で洗浄した。得られた湿潤固体を、４０℃において真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
【0059】
中間体６
ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール
反応器に、イソブタノール（５０ｇ）及びホルムアミジン酢酸塩（４５ｇ）を充填した。スラリーを７５～８５℃に加熱し、次に、３－アミノピコリン酸（２５ｇ）を少しずつ添加した。スラリーを、反応が完了するまで加熱還流した。反応混合物を２０℃に冷却し、次に、水（３．１ｍＬ）を添加した。スラリーを１時間撹拌し、濾過し、次に水で洗浄し、４０℃において真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール
反応器に、イソブタノール（５０ｇ）及びホルムアミジン酢酸塩（４５ｇ）を充填した。スラリーを７５～８５℃に加熱し、次に、３－アミノピコリン酸（２５ｇ）を少しずつ添加した。スラリーを、反応が完了するまで加熱還流した。反応混合物を２０℃に冷却し、次に、水（３．１ｍＬ）を添加した。スラリーを１時間撹拌し、濾過し、次に水で洗浄し、４０℃において真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
【0060】
中間体７
４－エトキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン
酢酸エチル（５０ｍＬ）中、中間体６（１０ｇ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチルアミン（１３．８ｇ）を添加した。混合物を０～５℃に冷却し、次に、トリフルオロ酢酸無水物（１５．８ｇ）を添加した。反応の完了後、エタノール（５９ｍＬ）中２．７Ｍのナトリウムエトキシドの溶液をゆっくり添加した。反応の完了後、酢酸（１．９４ｍＬ）を添加し、残りのＮ，Ｎ－ジメチルエチルアミン及びエタノールを蒸留によって除去した。２０％ＫＣｌ水溶液（５体積）を添加し、次に、相を５０℃で分離した。水層を、５０℃において酢酸エチル（２×３体積）で再抽出した。合わせた有機層を共沸乾燥させ（ａｚｅｏｄｒｉｅｄ）、次に、溶媒をメチルシクロヘキサンに変更した。濃度を７～８体積に調整した。蒸留残留物を、９０℃において２０％ＫＣｌ水溶液（０．５体積）で洗浄した。有機層を、ゆっくり０℃に冷却した。得られた固体を濾過し、メチルシクロヘキサンで洗浄し、次に、４０℃において真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
４－エトキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン
酢酸エチル（５０ｍＬ）中、中間体６（１０ｇ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチルアミン（１３．８ｇ）を添加した。混合物を０～５℃に冷却し、次に、トリフルオロ酢酸無水物（１５．８ｇ）を添加した。反応の完了後、エタノール（５９ｍＬ）中２．７Ｍのナトリウムエトキシドの溶液をゆっくり添加した。反応の完了後、酢酸（１．９４ｍＬ）を添加し、残りのＮ，Ｎ－ジメチルエチルアミン及びエタノールを蒸留によって除去した。２０％ＫＣｌ水溶液（５体積）を添加し、次に、相を５０℃で分離した。水層を、５０℃において酢酸エチル（２×３体積）で再抽出した。合わせた有機層を共沸乾燥させ（ａｚｅｏｄｒｉｅｄ）、次に、溶媒をメチルシクロヘキサンに変更した。濃度を７～８体積に調整した。蒸留残留物を、９０℃において２０％ＫＣｌ水溶液（０．５体積）で洗浄した。有機層を、ゆっくり０℃に冷却した。得られた固体を濾過し、メチルシクロヘキサンで洗浄し、次に、４０℃において真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
【0061】
（例１）
Ｎ－｛（Ｒ）－１－［８－クロロ－２－（１－オキシピリジン－３－イル）キノリン－３－イル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミン、結晶形態Ｆ
濃硫酸（１．２５体積）の水溶液（溶液の総体積は約４体積）を、反応器内で調製し、次に、中間体５を室温で添加した。得られた溶液を７０℃で加熱し、反応が完了するまでその温度で維持した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、２－メチルテトラヒドロフラン（１．０体積）を添加し、反応混合物を、２８％アンモニアを添加することによって中和した。相を分離した後、水層を２－メチルテトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次に、得られた溶液を木炭で濾過した。溶媒をｎ－プロパノールに変更し、次に共沸乾燥させた。蒸留残留物（約３体積）に中間体７（１．１当量）を充填し、次に、内部温度を６０℃に上昇させた。反応混合物に、６０℃において１ＭのＨＣｌ溶液（０．０９当量）（別個の容器内で、塩化アセチルをｎ－プロパノールに添加することによって調製した）を添加した。得られた混合物を撹拌し、反応が完了するまで６０℃で維持した。混合物を、ゆっくり－５℃に冷却し、次に、残留物を濾過によって収集した。湿潤ケーキを、ｎ－プロパノールで洗浄し、－５℃に予冷した。残留物を、４０℃において真空オーブン中で乾燥させて、標題化合物を得た。
Ｎ－｛（Ｒ）－１－［８－クロロ－２－（１－オキシピリジン－３－イル）キノリン－３－イル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミン、結晶形態Ｆ
濃硫酸（１．２５体積）の水溶液（溶液の総体積は約４体積）を、反応器内で調製し、次に、中間体５を室温で添加した。得られた溶液を７０℃で加熱し、反応が完了するまでその温度で維持した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、２－メチルテトラヒドロフラン（１．０体積）を添加し、反応混合物を、２８％アンモニアを添加することによって中和した。相を分離した後、水層を２－メチルテトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次に、得られた溶液を木炭で濾過した。溶媒をｎ－プロパノールに変更し、次に共沸乾燥させた。蒸留残留物（約３体積）に中間体７（１．１当量）を充填し、次に、内部温度を６０℃に上昇させた。反応混合物に、６０℃において１ＭのＨＣｌ溶液（０．０９当量）（別個の容器内で、塩化アセチルをｎ－プロパノールに添加することによって調製した）を添加した。得られた混合物を撹拌し、反応が完了するまで６０℃で維持した。混合物を、ゆっくり－５℃に冷却し、次に、残留物を濾過によって収集した。湿潤ケーキを、ｎ－プロパノールで洗浄し、－５℃に予冷した。残留物を、４０℃において真空オーブン中で乾燥させて、標題化合物を得た。
【0062】
（例２）
Ｎ－｛（Ｒ）－１－［８－クロロ－２－（１－オキシピリジン－３－イル）キノリン－３－イル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミン、結晶形態Ｂ（水和物）
例１を、ｐＨ１０．５±０．５になるまでＮａＯＨを添加することによって、４０℃で２－メチルテトラヒドロフラン／水（２６体積：４．５体積）に溶解させた。水層を廃棄した。有機層をブラインで洗浄し、次に水層のｐＨが中性になるまで水で洗浄した。溶媒を、真空下で蒸留することによって２－プロパノールに変更した（必要な場合、２－プロパノールを、溶解するまで６５～７５℃で添加することができる）。水を、２－プロパノール：水比がおよそ８０：２０になるまで、＞６５℃で溶液にゆっくり添加した。混合物を２０℃にゆっくり冷却し、次に水を、２－プロパノール：水比がおよそ４０：６０になるまでゆっくり添加した。混合物を０．５時間寝かせ、次に、ゆっくり０℃に冷却した。スラリーを一晩寝かせた。残留物を濾過によって収集し、次に、０℃において２－イソプロパノール／水（４０：６０）で洗浄して、標題化合物を得た。
Ｎ－｛（Ｒ）－１－［８－クロロ－２－（１－オキシピリジン－３－イル）キノリン－３－イル］－２，２，２－トリフルオロエチル｝ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミン、結晶形態Ｂ（水和物）
例１を、ｐＨ１０．５±０．５になるまでＮａＯＨを添加することによって、４０℃で２－メチルテトラヒドロフラン／水（２６体積：４．５体積）に溶解させた。水層を廃棄した。有機層をブラインで洗浄し、次に水層のｐＨが中性になるまで水で洗浄した。溶媒を、真空下で蒸留することによって２－プロパノールに変更した（必要な場合、２－プロパノールを、溶解するまで６５～７５℃で添加することができる）。水を、２－プロパノール：水比がおよそ８０：２０になるまで、＞６５℃で溶液にゆっくり添加した。混合物を２０℃にゆっくり冷却し、次に水を、２－プロパノール：水比がおよそ４０：６０になるまでゆっくり添加した。混合物を０．５時間寝かせ、次に、ゆっくり０℃に冷却した。スラリーを一晩寝かせた。残留物を濾過によって収集し、次に、０℃において２－イソプロパノール／水（４０：６０）で洗浄して、標題化合物を得た。
【0063】
（例３）
結晶形態Ｂ（水和物）から結晶形態Ｆへの変換
例２を、２－プロパノール（７体積）に溶解させた。５０℃で１時間寝かせた後、溶媒（１．０～１．５体積）を蒸留によって除去した。混合物を０℃にゆっくり冷却し、次に、濾過した。湿潤ケーキを、４０℃において真空下で乾燥させた。
結晶形態Ｂ（水和物）から結晶形態Ｆへの変換
例２を、２－プロパノール（７体積）に溶解させた。５０℃で１時間寝かせた後、溶媒（１．０～１．５体積）を蒸留によって除去した。混合物を０℃にゆっくり冷却し、次に、濾過した。湿潤ケーキを、４０℃において真空下で乾燥させた。
【0064】
分析例
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計で、ＣｕＫα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ－２θ角度計、Ｖ１２の発散及びＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用して収集した。データ収集のために使用したソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ２．６．１であり、データは、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ Ｅｖａ １３．０．０．３を使用して分析した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計で、ＣｕＫα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ－２θ角度計、Ｖ１２の発散及びＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用して収集した。データ収集のために使用したソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ２．６．１であり、データは、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ Ｅｖａ １３．０．０．３を使用して分析した。
【0065】
試料を、単結晶支持体上に置き、分析中、以下のデータ収集設定により、それら自体の面で回転させた。
・角度範囲４．５～３０°２θ。
・増分：０．０２。
・１ステップ当たりの時間：０．５秒／ステップ。
・角度範囲４．５～３０°２θ。
・増分：０．０２。
・１ステップ当たりの時間：０．５秒／ステップ。
【0066】
結晶充填
固体形態の結晶回折測定を、単結晶Ｘ線回折計、モデルＯｘｆｏｒｄ Ｇｅｍｉｎｉ Ｒ Ｕｌｔｒａ、Ｍｏ陽極で収集した。結晶構造を、方法ＳＨＥＬＸＬ－９７を使用してそれから分解した。
固体形態の結晶回折測定を、単結晶Ｘ線回折計、モデルＯｘｆｏｒｄ Ｇｅｍｉｎｉ Ｒ Ｕｌｔｒａ、Ｍｏ陽極で収集した。結晶構造を、方法ＳＨＥＬＸＬ－９７を使用してそれから分解した。
【0067】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣサーモグラムを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００熱量計を使用して得た。熱容量の較正は、サファイアを使用して行い、温度及びエネルギーの較正は、認定インジウムを使用して行った。４０μＬの穿孔アルミニウム鍋又は１００μＬの閉鎖ステンレス鋼鍋のいずれかを、１０℃／分で２５℃から３００℃に加熱した。乾燥窒素パージを、試料上に５０ｍＬ／分で維持した。データを、Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ（Ｑシリーズ）バージョン５．４．０で収集し、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓバージョン４．５Ａで分析した。
ＤＳＣサーモグラムを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００熱量計を使用して得た。熱容量の較正は、サファイアを使用して行い、温度及びエネルギーの較正は、認定インジウムを使用して行った。４０μＬの穿孔アルミニウム鍋又は１００μＬの閉鎖ステンレス鋼鍋のいずれかを、１０℃／分で２５℃から３００℃に加熱した。乾燥窒素パージを、試料上に５０ｍＬ／分で維持した。データを、Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ（Ｑシリーズ）バージョン５．４．０で収集し、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓバージョン４．５Ａで分析した。
【0068】
熱重量測定分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡサーモグラムを、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅで収集した。１００μＬのアルミニウム鍋を、１０℃／分で２５℃から５００℃に加熱した。窒素パージを、熱天秤及びオーブンで、測定中５０ｍＬ／分で維持した。データを、Ｓｔａｒｅソフトウェア、バージョン９．３０で収集し、分析した。
ＴＧＡサーモグラムを、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅで収集した。１００μＬのアルミニウム鍋を、１０℃／分で２５℃から５００℃に加熱した。窒素パージを、熱天秤及びオーブンで、測定中５０ｍＬ／分で維持した。データを、Ｓｔａｒｅソフトウェア、バージョン９．３０で収集し、分析した。
【0069】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）
２つの異なる種類のＤＶＳ装置を使用した。ここで、試料の重量取込みを、試料にわたって相対湿度に対してプロットする。
・ＳＭＳ ＤＶＳを、ソフトウェアＤＶＳ Ｗｉｎによって制御した。試料温度を２５℃に維持する。ＲＨ％（百分率として表される相対湿度）の関数としての試料の重量変化を、微量天秤によってモニタリングした。試料を、微量天秤に接続したガラス鍋上に置いた。湿気サイクルを、２５℃において３０～９０％から０～３０％ＲＨで実施した（走査ステップ１０％でｄｍ／ｄｔ０．００２）。
・Ｐｒｏｊｅｋｔ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ Ｓｏｒｐｔｉｏｎｓ Ｐｒｕｆｓｙｓｔｅｍ ＳＰＳ １１－１００ｎ又は表面測定系ＤＶＳ－１；試料を、微量天秤上のアルミニウム（ＳＰＳ１１）又は白金（ＤＶＳ－１）ホルダーに入れ、２５％ＲＨ及び２５℃で調整した。湿気サイクルは、２５℃において１時間当たり５％ＲＨで、２５～９５％から０～２５％ＲＨで実施した。
２つの異なる種類のＤＶＳ装置を使用した。ここで、試料の重量取込みを、試料にわたって相対湿度に対してプロットする。
・ＳＭＳ ＤＶＳを、ソフトウェアＤＶＳ Ｗｉｎによって制御した。試料温度を２５℃に維持する。ＲＨ％（百分率として表される相対湿度）の関数としての試料の重量変化を、微量天秤によってモニタリングした。試料を、微量天秤に接続したガラス鍋上に置いた。湿気サイクルを、２５℃において３０～９０％から０～３０％ＲＨで実施した（走査ステップ１０％でｄｍ／ｄｔ０．００２）。
・Ｐｒｏｊｅｋｔ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ Ｓｏｒｐｔｉｏｎｓ Ｐｒｕｆｓｙｓｔｅｍ ＳＰＳ １１－１００ｎ又は表面測定系ＤＶＳ－１；試料を、微量天秤上のアルミニウム（ＳＰＳ１１）又は白金（ＤＶＳ－１）ホルダーに入れ、２５％ＲＨ及び２５℃で調整した。湿気サイクルは、２５℃において１時間当たり５％ＲＨで、２５～９５％から０～２５％ＲＨで実施した。
【0070】
形態Ｂ
図１～３は、異なる水和比：水和物．ｎＨ２Ｏ（０＜ｎ≦２）を有する水和固体形態のＸＲＰＤパターンを示す。図１：ｎ＝２。図２：ｎ＝１。図３：ｎ≦１。ＸＲＰＤパターンは、１１．０°～１１．１°、１２．５°～１２．６°、２０．９°～２１．１°、及び２２．９°～２３．０°２θ±０．２°２θにおける可変の特徴的なピークを示す。
図１～３は、異なる水和比：水和物．ｎＨ２Ｏ（０＜ｎ≦２）を有する水和固体形態のＸＲＰＤパターンを示す。図１：ｎ＝２。図２：ｎ＝１。図３：ｎ≦１。ＸＲＰＤパターンは、１１．０°～１１．１°、１２．５°～１２．６°、２０．９°～２１．１°、及び２２．９°～２３．０°２θ±０．２°２θにおける可変の特徴的なピークを示す。
【0071】
図４は、閉鎖鍋内で実施した水和物．ｎＨ２ＯのＤＳＣサーモグラムを示す。水和固体形態は、１４６℃±６℃で吸熱事象を示した後、無水形態Ｆへの再結晶化及びその後の形態Ｆの融解に対応する発熱事象を示す。
【0072】
図５は、水和物．ｎＨ２ＯのＴＧＡサーモグラムを示す。２つの明確な重量減少、並びにスペクトルの最初の連続勾配を観測した。連続勾配は、結晶表面の水を表す一方、２５℃～１５０℃の間で特定された重量減少（５．９７％は１．７分子に相当する）は、結晶充填と関連する水の放出に相当する。約２１０℃から開始する、観測された第２の重要な重量減少は、生成物の分解に相当する。
【0073】
図６は、可変相対湿度下の水和物の水分収着及び脱着を示すＤＶＳ曲線を示す。２５％ＲＨから９５％ＲＨで、連続的な水の取込みが観測される（約２．４％重量）。サイクルの第２の部分（９５％ＲＨから０％ＲＨ）では、試料は連続的に質量喪失し、低ＲＨでは、３．３％重量の段階的な質量喪失が観測される。第３の部分（０％ＲＨから２５％ＲＨ）では、試料は、３．６％の段階的な水の取込みを示す。ＤＶＳプロファイルは、明らかに、水和物．ｎＨ２Ｏの可変含水量の挙動を示す。試料を、測定前及び測定後にＸＲＰＤによってチェックし、回折ピークのわずかなシフトを観測した。
【0074】
表１は、単結晶Ｘ線回折から誘導される通り、水和物．ｎＨ２Ｏ（ｎ＝１及びｎ＝２）の結晶格子比較を示す。それらは非常に類似しているように見える。
【表1】
【0075】
図７及び８は、それぞれ水和物．ｎＨ２Ｏ（ｎ＝２及びｎ＝１）の結晶充填を示す。
【0076】
図９は、両方の結晶充填の完全な重ね合わせを示す、水和物．ｎＨ２Ｏ（ｎ＝２及びｎ＝１）の構造的オーバーレイを提供しており、わずかな差異は、組み込まれた水分子の数である。
【0077】
形態Ｂの熱力学的及び動力学的安定性
水和固体形態（形態Ｂ）は、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨを意味するＩＣＨ条件下で熱力学的に安定であることが見出された。熱力学的安定性は、形態Ｂの結晶を適切な溶媒／水の混合物に３０日間懸濁させ、したがって、所望の水活性を伴う環境を作製することによってチェックした。水活性が、相対湿度（例えば、６０％ＲＨ＝水活性０．６）に等価であり、懸濁液における結晶と飽和溶液の間の分子交換がより急速なので、この手法により、固体形態の平衡状態を観測する可能性が得られる。したがって、形態Ｂは、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで７週間、動力学的に安定であることも見出された。動力学的安定性は、固体粉末試料を、選択された温度及び相対湿度で空気に曝露することによってチェックした。
水和固体形態（形態Ｂ）は、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨを意味するＩＣＨ条件下で熱力学的に安定であることが見出された。熱力学的安定性は、形態Ｂの結晶を適切な溶媒／水の混合物に３０日間懸濁させ、したがって、所望の水活性を伴う環境を作製することによってチェックした。水活性が、相対湿度（例えば、６０％ＲＨ＝水活性０．６）に等価であり、懸濁液における結晶と飽和溶液の間の分子交換がより急速なので、この手法により、固体形態の平衡状態を観測する可能性が得られる。したがって、形態Ｂは、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで７週間、動力学的に安定であることも見出された。動力学的安定性は、固体粉末試料を、選択された温度及び相対湿度で空気に曝露することによってチェックした。
【0078】
形態Ｆ
図１０は、無水形態のＸＲＰＤパターンを示す。無水形態の特徴的なピークは、６．４°、８．７°、１５．２°、１５．５°、及び２０．３°２θ±０．２°２θにおいて観測される。
図１０は、無水形態のＸＲＰＤパターンを示す。無水形態の特徴的なピークは、６．４°、８．７°、１５．２°、１５．５°、及び２０．３°２θ±０．２°２θにおいて観測される。
【0079】
図１１は、無水形態のＤＳＣサーモグラムを示す。この固体形態は、２３８．５℃±５℃で特徴的な融解吸熱を示した後、発熱を示す。このことは、試料が融解時に分解することを示唆している。
【0080】
図１２は、無水形態のＴＧＡサーモグラムを示す。開始時の狭い連続勾配は、結晶表面の一部の溶媒を表している一方、２１０℃で開始する真の重量減少は、融解及び分解に相当する。
【0081】
図１３は、可変相対湿度下の無水形態の水分収着及び脱着を示すＤＶＳ曲線を示す。図は、無水形態の非吸湿性挙動を示しており、限られた１％の水の取込みが７０％ＲＨ以降に観測される。
【0082】
表２は、無水形態の結晶格子データを提供する。
【表2】
【0083】
図１４は、無水形態の結晶充填を示す。
【0084】
形態Ｆの熱力学的及び動力学的安定性
無水固体形態（形態Ｆ）は、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨを意味するＩＣＨ条件下では、熱力学的に安定でないことが見出された。熱力学的安定性は、形態Ｂの結晶について先に説明した通り、形態Ｆの結晶を適切な溶媒／水の混合物に３０日間懸濁させることによってチェックした。それにもかかわらず、無水固体形態は、固体粉末試料を、選択された温度及び相対湿度で空気に曝露することを意味するＩＣＨ条件下で動力学的に安定であることが見出された。したがって、形態Ｆは、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで７週間、動力学的に安定であることが見出された。
無水固体形態（形態Ｆ）は、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨを意味するＩＣＨ条件下では、熱力学的に安定でないことが見出された。熱力学的安定性は、形態Ｂの結晶について先に説明した通り、形態Ｆの結晶を適切な溶媒／水の混合物に３０日間懸濁させることによってチェックした。それにもかかわらず、無水固体形態は、固体粉末試料を、選択された温度及び相対湿度で空気に曝露することを意味するＩＣＨ条件下で動力学的に安定であることが見出された。したがって、形態Ｆは、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで７週間、動力学的に安定であることが見出された。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】