特許 7264833 ヘテロシクリルメチリデン誘導体およびｍＧｌｕＲ５受容体のモジュレーターとしてのそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-04-17

(45)【発行日】2023-04-25

(54)【発明の名称】ヘテロシクリルメチリデン誘導体およびｍＧｌｕＲ５受容体のモジュレーターとしてのそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/20 20060101AFI20230418BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20230418BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20230418BHJP

   A61K 31/4525 20060101ALI20230418BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20230418BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20230418BHJP

   A61K 31/445 20060101ALI20230418BHJP

   A61K 31/46 20060101ALI20230418BHJP

   A61K 31/453 20060101ALI20230418BHJP

   A61K 31/5355 20060101ALI20230418BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20230418BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20230418BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20230418BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230418BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230418BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20230418BHJP

   C07D 405/06 20060101ALI20230418BHJP

   C07D 403/06 20060101ALI20230418BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20230418BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20230418BHJP

   C07D 413/06 20060101ALI20230418BHJP

   C07D 211/70 20060101ALI20230418BHJP

   C07D 211/72 20060101ALI20230418BHJP

   C07D 451/02 20060101ALI20230418BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20230418BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20230418BHJP

   A61K 31/5365 20060101ALI20230418BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20230418BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20230418BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20230418BHJP

【ＦＩ】

C07D207/20

A61K31/4545

A61K31/454

A61K31/4525

A61K31/506

A61K31/40

A61K31/445

A61K31/46

A61K31/453

A61K31/5355

A61P25/18

A61P25/28

A61P25/16

A61P25/00

A61P17/00

C07D401/06 CSP

C07D405/06

C07D403/06

C07D403/14

C07D405/14

C07D413/06

C07D211/70

C07D211/72

C07D451/02

C07D498/04 101

C07D498/04 111

C07D487/04 142

C07D487/04 145

A61K31/5365

C07D401/12

C07D401/14

C07D405/12

【請求項の数】 14

(21)【出願番号】P 2019571740

(86)(22)【出願日】2018-06-29

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-08-27

(86)【国際出願番号】 EP2018067628

(87)【国際公開番号】W WO2019002571

(87)【国際公開日】2019-01-03

【審査請求日】2021-05-31

(31)【優先権主張番号】62/526,762

(32)【優先日】2017-06-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】519174609

【氏名又は名称】レコルダティ インダストリア キミカ エ ファーマセウティカ ソシエタ ペル アチオニ

(74)【代理人】

【識別番号】110000659

【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】リーヴァ，カルロ

(72)【発明者】

【氏名】グラツィアーニ，ダヴィデ

(72)【発明者】

【氏名】ロンギ，マッテオ

(72)【発明者】

【氏名】カレガリ，エリサ

(72)【発明者】

【氏名】フリジェリオ，ファビオ

(72)【発明者】

【氏名】アンジェリコ，パトリツィア

【審査官】土橋 敬介

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１５／０４６１９３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１０－５３５１６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１１／０２９６３３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１０／０８９１１９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】EZ-ZOUBIR, Mehdi et al.，Chem.Commun.，2010年，46，6332-6334

【文献】MATSUTOMI, Koji et al.，Angew.Chem.Int.Ed.，2015年，55，15373-15376, Supp. Info.S68

【文献】ANIGHORO, Andrew et al，Bioorganic & Medicinal Chemistry，2015年，23，3040-3058

【文献】LINDSLEY, Craig W. et al，J.Med.Chem.，2004年，47，5825-5828

【文献】BENIAZZA, Redouane，Eur.J.Org.Chem.，2015年，7661-7665

【文献】LIN, Aijun，Organic Letters，2014年，16，386-389

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式ＩＡの化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ－オキシド、若しくは薬学的に許容される塩：

【化2】

式中、
Ｒ_１が、必要に応じて置換されている、単環、二環、もしくは三環のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む、単環、二環、もしくは三環のＣ_１－Ｃ_１３複素環基、必要に応じて置換されているＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、または必要に応じて置換されているＣ_３－Ｃ_６シクロアルケニル基であり、

Ａが、炭素－炭素三重結合であるか、またはＡが、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素環基を表し、

Ｒ_２およびＲ_３が各々Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基を表すか、またはＲ_２およびＲ_３が各々フッ素原子を表し、

ｎおよびｍが、各々独立して、０～２から選択される整数であり、

Ｒ_４が、カルボニル、チオカルボニル、もしくはスルホニル基、または結合であり、

Ｂが酸素もしくは硫黄原子、必要に応じてＣ_１－Ｃ_５アルキル基もしくはメトキシ基で置換されている窒素原子であるか、またはＢは存在しておらず、

Ｒ_５が、必要に応じて置換されている、単環、二環、もしくは三環のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む、単環、二環、もしくは三環のＣ_１－Ｃ_１３複素環基、必要に応じて置換されているＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、必要に応じて置換されているＣ_３－Ｃ_６シクロアルケニル基、または必要に応じて置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、

Ｒ_６が水素原子、必要に応じて置換されているＣ_１－Ｃ_４アルキル基、またはフッ素原子であり、前記必要に応じた置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニル、スルファモイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルファモイル、ジ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルスルファモイル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルカルボニル（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基からなる群、ならびに式－ＮＲ^＊Ｒ^＊、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^＊Ｒ^＊、－Ｄ、－Ｏ－Ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｄ、－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｄ、－ＮＲ^＊＊－Ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^＊＊－Ｄ、－ＮＲ^＊＊Ｃ（＝Ｏ）－Ｄ、および－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｄの基から選択され、式中、各々のＲ^＊が独立して、水素原子、またはＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニル、フェニル、もしくはベンジル基を表し、Ｒ^＊＊が水素原子またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基を表し、ｑが１～６の整数であり、Ｄが、フェニル基またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８複素環基、Ｃ_１－Ｃ_６シクロアルキル基を表し、各々の基Ｄは、必要に応じて、独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基によってさらに置換されている。

【請求項2】

前記必要に応じた置換基が、ハロゲン原子およびＣ_１－Ｃ_６アルキル基からなる群から選択され；且つＲ_６が水素原子、必要に応じて置換されているＣ_１－Ｃ_４アルキル基、またはフッ素原子である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

式ＩＢの化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩：

【化3】

式中、
Ｒ_１が、必要に応じて置換されている、単環、二環、もしくは三環のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む、単環、二環、もしくは三環のＣ_１－Ｃ_１３複素環基、必要に応じて置換されているＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、または必要に応じて置換されているＣ_３－Ｃ_６シクロアルケニル基であり、

Ａが、炭素－炭素三重結合であるか、またはＡが、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素環基を表し、

Ｒ_４が、カルボニル、チオカルボニル、もしくはスルホニル基、または結合であり、

Ｂが酸素もしくは硫黄原子、必要に応じてＣ_１－Ｃ_５アルキル基もしくはメトキシ基で置換されている窒素原子であるか、またはＢは存在しておらず、

Ｒ_５が、水素、必要に応じて置換されている、単環、二環、もしくは三環のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む、単環、二環、もしくは三環のＣ_１－Ｃ_１３複素環基、必要に応じて置換されているＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、必要に応じて置換されているＣ_３－Ｃ_６シクロアルケニル基、または必要に応じて置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、

Ｒ_６が水素原子、必要に応じて置換されているＣ_１－Ｃ_４アルキル基、またはフッ素原子であり、並びに

Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７、およびＲ_８の各々が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルを表すか、またはＲ_２およびＲ_３の各々が、水素を表し、Ｒ_７およびＲ_８が、それらに結合する炭素原子と一緒にＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル環を形成するか、またはＲ_２ 若しくはＲ_３ およびＲ_７ 若しくはＲ_８が、それらに結合する炭素原子と一緒に縮合Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル環を形成し、

前記必要に応じた置換基が独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニル、スルファモイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルファモイル、ジ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルスルファモイル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルカルボニル（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基からなる群、ならびに式－ＮＲ^＊Ｒ^＊、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^＊Ｒ^＊、－Ｄ、－Ｏ－Ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｄ、－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｄ、－ＮＲ^＊＊－Ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^＊＊－Ｄ、－ＮＲ^＊＊Ｃ（＝Ｏ）－Ｄ、および－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｄの基から選択され、式中、各々のＲ^＊が独立して、水素原子、またはＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニル、フェニル、もしくはベンジル基を表し、Ｒ^＊＊が水素原子またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基を表し、ｑが１～６の整数であり、Ｄが、フェニル基またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８複素環基、Ｃ_１－Ｃ_６シクロアルキル基を表し、各々の基Ｄは、必要に応じて、独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基によってさらに置換されている。

【請求項4】

Ｒ_１が、必要に応じて置換されているフェニル、ピリジニルまたはピリミジニル部分からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

Ａが炭素－炭素三重結合であるか、あるいはＡが１，３－オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリルまたはピラゾリル部分からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ_５が、必要に応じて置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、第三級ブチル、メトキシエチル、Ｎ，Ｎ－ジメチル、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル、Ｎ，Ｎ－ジエチル、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル、シクロヘキシル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、トリアジニル、またはトリアゾリル部分からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ_４が、カルボニルまたはスルホニル基であり、Ｂが存在せず、Ｒ_５が必要に応じて置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む二環のＣ_１－Ｃ_１３複素環基である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｂが、酸素または窒素原子であり、前記窒素原子は、必要に応じて、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル基もしくはメトキシ基で置換されていてもよく、Ｒ_５が、必要に応じて置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、第三級ブチル、またはメトキシエチル部分からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

前記化合物が、
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート、
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート、
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－４－［３－（２－クロロピリジン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート、
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（３－メチルフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート、
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－３，３－ジフルオロ－４－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート、
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート、
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－４－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート、
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－３，３－ジフルオロ－４－［３－（３－メチルフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－３，３－ジフルオロ－４－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－４－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－３，３－ジフルオロ－４－［３－（３－メチルフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－４－［３－（２－クロロピリジン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（３－メチルフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－（３－フェニルプロパ－２－イン－１－イリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－４－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－４－［３－（２，５－ジフルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－｛３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－４－［３－（３－フルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－４－［３－（６－メトキシピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－４－［３－（３－メトキシフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－４－［３－（４－メトキシピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（ピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－４－［３－（３－シアノフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－４－｛３－［３－（シアノメチル）フェニル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－４－［３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－｛３－［６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－４－［３－（４－シアノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート、
エチル（４Ｅ）－４－［３－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート、
２－｛（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－イル｝－６－メチル－３－ニトロピリジン、
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝メタノン、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（ピペリジン－１－イル）メタノン、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（ピロリジン－１－イル）メタノン、
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ，Ｎ，３，３－テトラメチルピペリジン－１－カルボキサミド、
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（フラン－２－イル）メタノン、
メチル（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（モルホリン－４－イル）メタノン、
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ－メトキシ－Ｎ，３，３－トリメチルピペリジン－１－カルボキサミド、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（３－メチルフェニル）メタノン、
２－｛（３Ｅ）－３－［１－（３－クロロベンゾイル）－３，３－ジメチルピペリジン－４－イリデン］プロパ－１－イン－１－イル｝ピリジン－４－カルボニトリル、
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（３－メチルフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－イル｝メタノン、
（２，５－ジメチルフラン－３－イル）［（４Ｅ）－４－｛３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン、
［（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－（３－｛３－［（ピロリジン－１－イル）メチル］フェニル｝プロパ－２－イン－１－イリデン）ピペリジン－１－イル］（５－メチルフラン－２－イル）メタノン、
エチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート、
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート、
プロピル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート、
２－メトキシエチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート、
２－メチルプロピル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート、
プロパン－２－イル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート、
（３Ｅ）－Ｎ，Ｎ，２，２－テトラメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキサミド、
｛（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－イル｝（フラン－２－イル）メタノン、
（３－クロロフェニル）｛（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－イル｝メタノン、
｛（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－イル｝（ピペリジン－１－イル）メタノン、
｛（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－イル｝（ピロリジン－１－イル）メタノン、
メチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート、
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（４－メチルピリミジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート、
エチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（４－メチルピリミジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート、
２－メトキシエチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（４－メチルピリミジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート、
プロパン－２－イル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（４－メチルピリミジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート、
メチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（４－メチルピリミジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート、
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－｛３－［６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピロリジン－１－カルボキシレート、
エチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－｛３－［６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピロリジン－１－カルボキシレート、
プロピル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－｛３－［６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピロリジン－１－カルボキシレート、
２－メトキシエチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－｛３－［６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピロリジン－１－カルボキシレート、
２－メチルプロピル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－｛３－［６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピロリジン－１－カルボキシレート、
プロパン－２－イル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－｛３－［６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピロリジン－１－カルボキシレート、
メチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－｛３－［６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピロリジン－１－カルボキシレート、
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｅ）－３－［３－（４－シアノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート、
エチル（３Ｅ）－３－［３－（４－シアノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート、
２－メトキシエチル（３Ｅ）－３－［３－（４－シアノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート、
２－メチルプロピル（３Ｅ）－３－［３－（４－シアノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート、
プロパン－２－イル（３Ｅ）－３－［３－（４－シアノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート、
メチル（３Ｅ）－３－［３－（４－シアノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート、
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｅ）－３－［３－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート、
エチル（３Ｅ）－３－［３－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート、
プロピル（３Ｅ）－３－［３－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート、
２－メトキシエチル（３Ｅ）－３－［３－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート、
２－メチルプロピル（３Ｅ）－３－［３－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート、
プロパン－２－イル（３Ｅ）－３－［３－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート、
メチル（３Ｅ）－３－［３－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート、
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｅ）－３－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート、
｛（３Ｅ）－３－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル｝（フラン－２－イル）メタノン、
（３Ｅ）－３－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキサミド、
｛（３Ｅ）－３－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル｝（ピロリジン－１－イル）メタノン、
｛（３Ｅ）－３－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル｝（ピペリジン－１－イル）メタノン、
（３Ｅ）－３－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ，Ｎ，２，２－テトラメチルピロリジン－１－カルボキサミド、
エチル（３Ｅ）－３－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート、
メチル（３Ｅ）－３－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート、
（３－クロロフェニル）｛（３Ｅ）－３－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル｝メタノン、
エチル（３Ｅ）－３－［３－（６－アミノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート、
（３Ｅ）－３－［３－（６－アミノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキサミド、
メチル（３Ｅ）－３－［３－（６－アミノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート、
（３Ｅ）－３－［３－（６－アミノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ，Ｎ，２，２－テトラメチルピロリジン－１－カルボキサミド、
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｅ）－３－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート、
｛（３Ｅ）－３－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル｝（ピペリジン－１－イル）メタノン、
｛（３Ｅ）－３－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル｝（ピロリジン－１－イル）メタノン、
エチル（３Ｅ）－３－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート、
（３Ｅ）－３－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ－エチル－２，２－ジメチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｅ）－３－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ，Ｎ，２，２－テトラメチルピロリジン－１－カルボキサミド、
｛（３Ｅ）－３－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル｝（フラン－２－イル）メタノン、
メチル（３Ｅ）－３－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート、
（３－クロロフェニル）｛（３Ｅ）－３－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル｝メタノン、
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－４－｛［５－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メチリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン、
３－｛（３Ｅ）－３－［１－（３－クロロベンゾイル）－３，３－ジメチルピペリジン－４－イリデン］プロパ－１－イン－１－イル｝ベンゾニトリル、
３－｛（３Ｅ）－３－［１－（３－クロロベンゾイル）－３，３－ジメチルピペリジン－４－イリデン］プロパ－１－イン－１－イル｝－５－フルオロベンゾニトリル、
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［３－（３－メトキシフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝メタノン、
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－４－｛３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン、
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［３－（４－フルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝メタノン、
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－（３－｛３－［（ピロリジン－１－イル）メチル］フェニル｝プロパ－２－イン－１－イリデン）ピペリジン－１－イル］メタノン、
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－イル｝メタノン、
５－｛（３Ｅ）－３－［１－（３－クロロベンゾイル）－３，３－ジメチルピペリジン－４－イリデン］プロパ－１－イン－１－イル｝ピリジン－２－カルボニトリル、
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝メタノン、
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［３－（３－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝メタノン、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（３－ヒドロキシフェニル）メタノン、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（４－メトキシピリジン－２－イル）メタノン、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（６－メチルピリジン－２－イル）メタノン、
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチル－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）メタノン、
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド、
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
２－（｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝カルボニル）ピリジン－４－カルボニトリル、
１－｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタノン、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（４－クロロピリジン－２－イル）メタノン、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（４，５－ジメチルフラン－２－イル）メタノン、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（３－メトキシフェニル）メタノン、
３－（｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝カルボニル）ベンゾニトリル、
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ－（４－クロロピリジン－２－イル）－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド、
２，２－ジメチルプロピル（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート、
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチル－Ｎ－（３－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
２－メチルピリジン－４－イル（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート、
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メタノン、
エチル４－（｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝スルホニル）ピペリジン－１－カルボキシレート、
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチル－１－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルメチル）スルホニル］ピペリジン、
５－（｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝スルホニル）－３－エチル［１，２］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチル－１－｛［（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）メチル］スルホニル｝ピペリジン、
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ，３，３－トリメチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）ピペリジン－１－スルホンアミド、
４－（｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝スルホニル）－２，６－ジメチルモルホリン、
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチル－１－（フェニルスルホニル）ピペリジン、
（４Ｅ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－スルホンアミド、
４－（｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝スルホニル）モルホリン、
４－（｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝スルホニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾトリアゾール、
３－（｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝スルホニル）－５－（プロパン－２－イルオキシ）ピリジン、
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ，３，３－トリメチルピペリジン－１－スルホンアミド、
５－（｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝スルホニル）－２－メトキシピリジン、
３－（｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝スルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン、
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ，３，３－トリメチルピペリジン－１－スルホンアミド、
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチル－１－［（４－メチルピペリジン－１－イル）スルホニル］ピペリジン、
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－１－［（２，２－ジメチルプロピル）スルホニル］－３，３－ジメチルピペリジン、
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチル－１－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルメチル）スルホニル］ピペリジン、
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－１－［（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）スルホニル］－３，３－ジメチルピペリジン、
６－（｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝スルホニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル、
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－１－［（１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル］－３，３－ジメチルピペリジン、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）メタノン、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（２－エチル－５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノン、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（４－メトキシピリミジン－２－イル）メタノン、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）メタノン、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メタノン、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）メタノン、
４－（｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝カルボニル）ピリジン－２－カルボニトリル、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノン、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）メタノン、
６－（｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝カルボニル）ピリジン－２－カルボニトリル、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノン、
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［３－（４－メトキシピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝メタノン、
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－４－｛３－［５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン、
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－４－（｛３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝メチリデン）－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン、
３－（５－｛（Ｅ）－［１－（３－クロロベンゾイル）－３，３－ジメチルピペリジン－４－イリデン］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾニトリル、
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－｛［３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチリデン｝ピペリジン－１－イル］メタノン、
［（４Ｅ）－４－｛［５－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メチリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］（２，５－ジメチルフラン－３－イル）メタノン、
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［（５－フェニル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチリデン］ピペリジン－１－イル｝メタノン、
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－４－｛［５－（３－クロロフェニル）－１，３－オキサゾール－２－イル］メチリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン、
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－４－｛［５－（３－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メチリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン、
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－４－｛［５－（３－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン、
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－４－（３－シクロヘキシルプロパ－２－イン－１－イリデン）－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン、
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝メタノン、
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－｛３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピペリジン－１－イル］メタノン、
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［３－（６－メトキシピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝メタノン、
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝メタノン、
［（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－（３－フェニルプロパ－２－イン－１－イリデン）ピペリジン－１－イル］（フェニル）メタノン、
３－［（３Ｅ）－３－｛１－［（２，５－ジメチルフラン－３－イル）カルボニル］－３，３－ジメチルピペリジン－４－イリデン｝プロパ－１－イン－１－イル］ベンゾニトリル、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（フェニル）メタノン、
３－｛（３Ｅ）－３－［３，３－ジメチル－１－（３－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イリデン］プロパ－１－イン－１－イル｝ベンゾニトリル、
３－｛（３Ｅ）－３－［１－（３－メトキシベンゾイル）－３，３－ジメチルピペリジン－４－イリデン］プロパ－１－イン－１－イル｝ベンゾニトリル、
（４Ｅ）－４－｛３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝－３，３－ジメチル－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［４－（３－クロロフェニル）ブタ－３－イン－２－イリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル｝メタノン、
（３－クロロフェニル）｛（４Ｚ）－４－［４－（３－クロロフェニル）ブタ－３－イン－２－イリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル｝メタノン、
３－［（３Ｅ）－３－｛１－［（２，５－ジメチルフラン－３－イル）カルボニル］－３，３－ジメチルピペリジン－４－イリデン｝プロパ－１－イン－１－イル］－５－フルオロベンゾニトリル、
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル｝メタノン、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル｝（４－メトキシピリジン－２－イル）メタノン、
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル｝メタノン、
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル｝（４－メトキシピリジン－２－イル）メタノン、からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

前記化合物が、
エチル２，２，６，６－テトラメチル－４－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート、
２－メチル－６－［３－（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－４－イリデン）プロパ－１－イン－１－イル］ピリジン、
ｔｅｒｔ－ブチル８－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボキシレート、
メチル８－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボキシレート（Ｅ：Ｚ混合物）、
４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン、
２－メチル－６－［３－（１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン－４－イリデン）プロパ－１－イン－１－イル］ピリジン、
エチル３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート、
８－（６－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。

【請求項11】

請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。

【請求項12】

グルタミン酸機能障害に関連する神経障害または精神障害の治療または予防に使用するための、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記障害が、統合失調症、認知機能低下、認知症、認知障害、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、パーキンソン病、フェラン－マクダーミド症候群、および結節性硬化症からなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記障害が、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節（ＰＡＭ）または負のアロステリック調節（ＮＡＭ）によって治療可能または予防可能である、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ヘテロシクリルメチリデン誘導体およびｍＧｌｕＲ５受容体活性のアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらによる治療方法に関する。

【背景技術】

【0002】

グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系の主要な興奮性アミノ酸であり、イオンチャネル型と代謝型の両方のグルタミン酸受容体を介して効果を発揮する。グルタミン酸によって媒介される神経伝達は、シナプス可塑性、学習と記憶の両方に関与する長期増強、および感覚知覚など、多くの生理学的プロセスにおいて重要であることが示されている（Ｒｉｅｄｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．（２００３），Ｖｏｌ．１４０，ｐｐ．１－４７、Ｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，（２００６），Ｖｏｌ．２６（４５），ｐｐ．１１５８２－１１５８７。さらに、グルタミン酸神経伝達の不均衡は、様々な神経疾患および精神疾患の病態生理において重要な役割を果たすことが示されている。

【0003】

グルタミン酸の興奮性神経伝達は、受容体の少なくとも２つの異なるクラス、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸受容体（ＡＭＰＡ）、またはカイネートなどのイオンチャネル型グルタミン酸受容体、ならびに代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）および代謝型グルタミン酸受容体を介して媒介される。イオンチャネル型受容体は、リガンド依存性イオンチャネルであり、２つのニューロン間の急速なニューロン伝達の調節に関与すると考えられている。代謝型グルタミン酸受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、シナプス伝達だけでなく、神経伝達物質放出の程度およびシナプス後受容体活性化の調節をも媒介すると考えられる。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーＣ（ファミリー３とも呼ばれる）に属する。それらは、システインリッチ領域を介してグルタミン酸リガンドが結合する大きな２裂の細胞外アミノ末端ドメインに接続された７回膜貫通（７ＴＭ）αヘリックスドメインを特徴とする。ｍＧｌｕＲファミリーは、８つの既知のｍＧｌｕＲ受容体型（ｍＧｌｕＲ１からｍＧｌｕＲ８として表示される）を含む。いくつかの受容体型は、特定のスプライスバリアント、例えばｍＧｌｕＲ５ａおよびｍＧｌｕＲ５ｂ、またはｍＧｌｕＲ８ａ、ｍＧｌｕＲ８ｂ、およびｍＧｌｕＲ８ｃとして表される。このスーパーファミリーは、アミノ酸の相同性と、それらが調節する細胞内シグナル伝達カスケードおよび薬理学的プロファイルに基づいて、３つのグループ（グループＩ、ＩＩ、およびＩＩＩ）にさらに分けられる（Ｓｃｈｏｅｐｐ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａ，（１９９９），Ｖｏｌ．３８，ｐｐ．１４３１－１４７６）。グループＩ受容体（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）はＧ_αｑと共役するが、これは、ホスホリパーゼＣの刺激と細胞内カルシウムおよびイノシトールリン酸レベルの増加をもたらすプロセスである。グループＩＩ受容体（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）、ならびにグループＩＩＩ受容体（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、およびｍＧｌｕＲ８）はＧ_αｉと共役するが、これはサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）レベルの低下をもたらす。グループＩ受容体は主にシナプス後部に位置し、典型的にはシナプス後シグナル伝達を増強するが、グループＩＩおよびＩＩＩ受容体はシナプス前部に位置し、典型的には神経伝達物質の放出に対する抑制効果を有する。

【0004】

例えば、グルタミン酸放出またはシナプス後受容体の活性化の変質を介したグルタミン酸作動性神経伝達の調節不全が、様々な神経障害および精神障害において示されている。ＮＭＤＡ受容体の機能低下は、アルツハイマー病患者で示されているだけでなく、統合失調症の推定原因としてますます認識されている（Ｆａｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，（１９９８），Ｖｏｌ．１１６，ｐｐ．４２１－４３７、Ｃｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．ａｎｄ Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，（２００６），Ｖｏｌ．２６，ｐｐ．３６５－３８４）。これは、ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストが統合失調症患者の症状と見分けがつかない症状を引き起こすことを示す臨床研究によって裏付けられている（Ｊａｖｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，ＡｍＪ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（１９９１），Ｖｏｌ．１４８，ｐｐ．１３０１－１３０８；Ｍｅｌｔｚｅｒ ＨＹ，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（１９９９），Ｖｏｌ．４６（１０），ｐｐ．１３２１－１３２７）。したがって、ＮＭＤＡ受容体シグナル伝達を強化または正常化できるアプローチには、神経障害および精神障害を治療する可能性がある。

【0005】

ＧＲＭ５遺伝子によってコードされるｍＧｌｕＲ５は、主に皮質、海馬、側坐核、および尾状核被殻の中枢神経系（ＣＮＳ）で発現することが示されている。これらの脳領域は、記憶形成、認知機能、および感情反応に関与することが知られている。ｍＧｌｕＲ５はシナプス後、シナプス後膜肥厚に隣接して局在することが示されている（Ｌｕｊａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９６），Ｖｏｌ．８，ｐｐ．１４８８－１５００）。ｍＧｌｕＲ５とＮＭＤＡ受容体の機能的相互作用も示されており、ｍＧｌｕＲ５の活性化によりＮＭＤＡ受容体の活性化状態が増強される（Ｍａｎｎａｉｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，ＮｅｕｒｏＳｃｉ．，（２００１），Ｖｏｌ．２１，ｐｐ．５９２５－５９２４、Ｒｏｓｅｎｂｒｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．，（２０１０），Ｖｏｌ．６３９，ｐｐ．４０－４６）。さらに、ｍＧｌｕＲ５の活性化は、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストによって誘発される認知機能障害および精神障害をレスキューすることが前臨床インビボモデルで示されている（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ．（２００８），Ｖｏｌ．１９８，ｐｐ．１４１－１４８）。したがって、ｍＧｌｕＲ５の活性化、およびそれによるＮＭＤＡ受容体シグナル伝達の増強または正常化は、精神障害および神経障害の治療の有望な機序である。

【0006】

ｍＧｌｕＲ５のほとんどのアゴニストは、オルソステリックグルタミン酸結合部位に結合する。ｍＧｌｕＲファミリーのメンバー間のグルタミン酸結合部位は高度に保存されているため、許容できるＣＮＳ浸透性を有し、インビボ活性を示す選択的ｍＧｌｕＲ５アゴニストの開発は困難であった。

【0007】

ｍＧｌｕＲファミリーメンバー間の選択性を達成するための代替的なアプローチは、ファミリーメンバー間で高度に保存されていないアロステリック部位に結合する化合物を開発することである。これらのアロステリック結合化合物は、天然のグルタミン酸結合およびシグナル伝達を妨害しないが、受容体活性化状態を調節する。オルソステリックリガンドの非存在下でアゴニストまたはインバースアゴニスト活性を持つアロステリックなリガンドは、それぞれアロステリックアゴニストまたはアンタゴニストと呼ばれる。オルソステリックリガンドの非存在下で効果を欠くアロステリックリガンドは、モジュレーター（負または正）と呼ばれる。

【0008】

ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリックモジュレーターが最近同定され（Ｏ'Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａ．（２００３），Ｖｏｌ．６４，ｐｐ．７３１－７４０，Ｌｉｎｄｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４），Ｖｏｌ．４７，ｐｐ．５８２５－５８２８）、これらの化合物は結合したグルタミン酸の存在下でｍＧｌｕＲ５活性を増強することが確認された。結合グルタミン酸の非存在下で、ｍＧｌｕＲ５の正のモジュレーターは、固有の活性を全く示さない。

【0009】

したがって、これらの化合物は、恒久的な不自然な方法で受容体を活性化するアゴニストとは対照的に、ｍＧｌｕＲ５の自然なシグナル伝達を増強する。したがって、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリックモジュレーターは、神経障害および精神障害で検出されたＮＭＤＡ受容体機能低下を結果として増強および正常化するｍＧｌｕＲ５シグナル伝達を増強するアプローチを表す。ｍＧｌｕＲ５の負のアロステリックモジュレーターは、ｍＧｌｕＲ５シグナル伝達を抑制し、一部の神経障害、精神障害、およびより一般的なＣＮＳ障害で検出されるＮＭＤＡ受容体機能亢進を結果として減少および正常化するのに有用である。いずれかの特定の理論に拘束されることを望まずに、ｍｇｌｕｒ５を含む代謝型グルタミン酸受容体は、広範な生物学的機能に関与しており、哺乳類の様々な疾患プロセスにおけるｍＧｌｕＲ５受容体の潜在的な役割を示している。代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、精神病、統合失調症、加齢に伴う認知機能低下などのグルタミン酸機能障害に関連する急性および／または慢性の神経障害および／または精神障害の治療または予防に使用できる。さらに、理論に拘束されることを望まずに、ｍＧｌｕ受容体がシナプス伝達の永続的な変化に重要な役割を果たすことを示す証拠が増えており、ＦＭＲ１ノックアウトマウスのシナプス可塑性の研究により、脆弱Ｘ表現型とｍＧｌｕＲシグナル伝達の関係が特定されている。両方の型のアロステリックモジュレーターは、いくつかのまれな疾患、例えば、いかなる種類の限定もなく、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、フェラン－マクダーミド症候群、または結節性硬化症に関連する可能性がある。

【0010】

オルソステリック部位に結合する低分子ｍＧｌｕＲアゴニストの同定により、これらの受容体が果たす役割と、それらの疾患との対応関係の理解が大幅に向上した。これらのアゴニストの大部分はグルタミン酸の類似体として設計されているため、典型的には、経口バイオアベイラビリティおよび／または中枢神経系（ＣＮＳ）への分布など、ｍＧｌｕＲを標的とする薬物に望ましい特性を欠いている。さらに、グルタミン酸結合部位の高度に保存された性質のため、ほとんどのオルソステリックアゴニストは様々なｍＧｌｕＲの間での選択性を欠いている。

【0011】

アロステリック結合部位は、内因性リガンド（オルソステリック）結合部位とは位置的に異なる。内因性リガンドと両方の部位のアロステリックモジュレーターによる受容体への同時の占有は、異なる結果をもたらす可能性がある。内因性リガンドの効果を増強するアロステリックリガンド（正の協同性）は「正のアロステリックモジュレーター」（ＰＡＭ）と定義され、内因性リガンドの効果を減少または遮断するアロステリックリガンド（負の協同性）は負のアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）と定義される（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓ Ａ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｌｌｏｓｔｅｒｙ：ｆｒｏｍ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｔｏ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１４），Ｖｏｌ．８６（５），ｐｐ．４６３－７８）。

【0012】

したがって、ＰＡＭとＮＡＭは両方とも、適切な生理学的受容体の応答を調節する魅力的なメカニズムである。

【0013】

残念ながら、ｍＧｌｕＲ５受容体の選択的な正のアロステリックモジュレーターは希少である。さらに、従来のｍＧｌｕＲ５受容体モジュレーターは典型的には、満足のいく水溶性を欠いており、経口バイオアベイラビリティが低い。したがって、これらの欠陥を克服し、ｍＧｌｕＲ５受容体に対して選択的に正であるが、負でもある、アロステリックモジュレーターを効果的に提供する方法および組成物の必要性が依然として存在する。

【発明の概要】

【0014】

本発明は、一般式Ｉを有する化合物、

【化1】

あるいは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ－オキシド、または薬学的に許容される塩もしくは組み合わせであって、式中、
Ｒ_１が、必要に応じて置換されている、単環、二環、もしくは三環のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む、単環、二環、もしくは三環のＣ_１－Ｃ_１３複素環基、必要に応じて置換されているＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、必要に応じて置換されているＣ_３－Ｃ_６シクロアルケニル基、または必要に応じて置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、
Ａが、炭素－炭素三重結合、炭素－炭素二重結合であるか、またはＡが、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素環基を表し、
Ｒ_２およびＲ_３が各々独立して、水素、アルキル基、もしくはフッ素原子であるか、またはＲ_２およびＲ_３が互いに結合してＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルもしくはＣ_３－Ｃ_６複素環（例えば、シクロプロピルもしくはシクロブチルもしくはオキセタニル）を形成し、同時にＲ_７およびＲ_８は各々独立してアルキル基もしくはフッ素原子であるか、あるいはＲ_２またはＲ_３がＲ_７またはＲ_８に結合して縮合シクロアルキル環（例えば、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンもしくは６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンもしくは９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン）を形成し、
ｎおよびｍが、各々独立して、０～２から選択される整数であり、
Ｒ_４が、カルボニル、チオカルボニル、もしくはスルホニル基、または結合であり、
Ｂが酸素もしくは硫黄原子、必要に応じてＣ_１－Ｃ_５アルキル基もしくはメトキシ基で置換されている窒素原子であるか、またはＢは存在しておらず、
Ｒ_５が、必要に応じて置換されている、単環、二環、もしくは三環のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む、単環、二環、もしくは三環のＣ_１－Ｃ_１３複素環基、必要に応じて置換されているＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、必要に応じて置換されているＣ_３－Ｃ_６シクロアルケニル基、または必要に応じて置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、
Ｒ_６が水素原子、必要に応じて置換されているＣ_１－Ｃ_４アルキル基、またはフッ素原子である、式Ｉの化合物、あるいは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ－オキシド、または薬学的に許容される塩もしくは組み合わせを提供する。

【0015】

本発明の化合物は、統合失調症もしくは認知機能低下、認知症もしくは認知障害などのグルタミン酸機能障害に関連する神経障害および精神障害、またはグルタミン酸機能障害に直接的もしくは間接的に関連する可能性のある他の病態、すなわち、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節（ＰＡＭ）または負のアロステリック調節（ＮＡＭ）によって治療可能な障害の治療および／または予防に使用することができる。

【0016】

必要に応じた置換基は、独立して、ハロゲン原子、ならびにＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニル、スルファモイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスフファモイル、ジ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルスルファモイル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルカルボニル（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基からなる群、ならびに式－ＮＲ＊Ｒ＊、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ＊Ｒ＊、－Ａ、－Ｏ－Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ａ、－（ＣＨ_２）ｑ－Ａ、－ＮＲ＊＊－Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ＊＊－Ａ、－ＮＲ＊＊Ｃ（＝Ｏ）－Ａ、および－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ａの基から選択され、式中、各々のＲ＊が独立して、水素原子、またはＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニル、フェニル、もしくはベンジル基を表し、Ｒ＊＊が水素原子またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基を表し、ｑが１～６の整数であり、Ａが、フェニル基またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８複素環基、Ｃ_１－Ｃ_６シクロアルキル基を表し、各々の基Ａは、必要に応じて、独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される１～３個の基によって置換されており、好ましくは、必要に応じた置換基は、ハロゲン原子およびＣ_１－Ｃ_６アルキル基からなる群から選択される。

【0017】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_１が、必要に応じて置換されているフェニル、ピリジニル、もしくはピリミジニル部分、またはそれらの誘導体からなる群から選択されるものである。本発明による非常に好ましい化合物は、Ｒ_１が、必要に応じて置換されているピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、もしくはピリミジン－２－イル部分、またはそれらの誘導体からなる群から選択されるものである。

【0018】

本発明による好ましい化合物は、Ａが炭素－炭素三重結合であるか、あるいはＡが１，３－オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリルもしくはピラゾリル部分、またはそれらの誘導体からなる群から選択されるものである。本発明による非常に好ましい化合物は、Ａが炭素－炭素三重結合であるか、あるいはＡが１，３－オキサゾール－２－イル、イソオキサゾール－３－イル、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、もしくは１Ｈ－ピラゾール－５－イル部分、またはそれらの誘導体からなる群から選択されるものである。

【0019】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_５が、必要に応じて置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、第三級ブチル、メトキシエチル、Ｎ，Ｎ－ジメチル、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル、Ｎ，Ｎ－ジエチル、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル、シクロヘキシル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、トリアジニル、もしくはトリアゾリル部分、またはそれらの誘導体からなる群から選択されるものである。本発明による非常に好ましい化合物は、Ｒ_５が、必要に応じて置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、第三級ブチル、メトキシエチル、Ｎ，Ｎ－ジメチル、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル、Ｎ，Ｎ－ジエチル、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル、シクロヘキシル、ベンゾトリアゾール－４－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル、イソオキサゾール－５－イル、イソオキサゾール［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル、モルホリン－４－イル、オキサゾール－４－イル、フェニル、ピペリジン－４－イル、ピラン－２－イル、ピラン－３－イル、ピラン－４－イル、ピラゾール－４－イル、ピラゾール－５－イル、ピラゾロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル、ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピロリジニル、トリアジン－４－イル、トリアゾール－４－イル、もしくはトリアゾール［１，５－ａ］ピリジン－２－イル部分、またはそれらの誘導体からなる群から選択されるものである。

【0020】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_４がカルボニルまたはスルホニル基であり、Ｂが存在せず、Ｒ_５が必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む、二環のＣ_１－Ｃ_１３複素環基であるものである。本発明による非常に好ましい化合物は、Ｒ_４がカルボニルまたはスルホニル基であり、Ｂが存在せず、Ｒ_５が必要に応じて置換されている、イソオキサゾール［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル、ピラゾロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル、ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル、またはトリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル部分、またはそれらの誘導体からなる群から選択されるものである。

【0021】

本発明による好ましい化合物は、Ｂが、必要に応じて、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル基もしくはメトキシ基で置換されている酸素または窒素原子であり、Ｒ_５が、必要に応じて置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、第三級ブチル、もしくはメトキシエチル部分、またはそれらの誘導体からなる群から選択されるものである。

【0022】

本発明による非常に好ましい化合物は、Ｒ_１が、必要に応じて置換されている単環、二環、または三環の、Ｃ_６－Ｃ_１４アリール基、必要に応じて置換されている単環、二環、または三環の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む、Ｃ_１－Ｃ_１３複素環基であり、Ａが、炭素－炭素三重結合であり、Ｒ_４が、ＣＯ基を表し、ｎが１であり、Ｒ_２とＲ_３が両方ともメチル基であるか、両方ともフッ素原子であり、Ｂが存在しないものである。

【0023】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_１およびＲ_５が、必要に応じて置換されている単環、二環、もしくは三環の、Ｃ_６－Ｃ_１４アリール基、または必要に応じて置換されている単環、二環、もしくは三環の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む、Ｃ_１－Ｃ_１３複素環基であり、Ａが、炭素－炭素三重結合であり、Ｒ_２とＲ_３が両方ともメチル基であり、Ｂが存在しないものである。

【0024】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_１およびＲ_５が、必要に応じて置換されている単環、二環、または三環の、Ｃ_６－Ｃ_１４アリール基、必要に応じて置換されている単環、二環、または三環の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む、Ｃ_１－Ｃ_１３複素環基、必要に応じて置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルケニル基であり、Ｒ_２とＲ_３が両方ともメチル基であり、Ａが炭素－炭素三重結合であるか、または、ヘテロ原子が直前の段落において定義されるようなものである５員複素環基であり、Ｂが存在しないものである。

【0025】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_１およびＲ_５が、必要に応じて置換されている単環のアリール基、または必要に応じて置換されている、単環の、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～５個のヘテロ原子を含む、複素環基、または必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、もしくはシクロアルケニル基であり、Ｒ_２とＲ_３が両方ともメチル基であり、Ａが炭素－炭素三重結合であり、Ｂが存在せず、Ｒ_４がＣＯ基であるものである。

【0026】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_１およびＲ_５が、必要に応じて置換されている単環のアリール基、必要に応じて置換されている、単環の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む、複素環基、または必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、もしくはシクロアルケニル基であり、Ｒ_２とＲ_３が両方ともメチル基であり、Ａが炭素－炭素三重結合であり、Ｂが酸素であるか、または必要に応じて置換されている窒素原子であり、Ｒ_４がＣＯ基であるものである。

【0027】

本発明による好ましい化合物は、Ａが５員もしくは６員の複素環または炭素－炭素二重結合であるものである。

【0028】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_６が水素原子であるものである。

【0029】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_６が必要に応じて置換されているＣ_１－Ｃ_４アルキル基、またはフッ素原子であるものである。

【0030】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_４がＣＯ基であり、Ｒ_１が、必要に応じて置換されている単環または二環の、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_９複素環基を表し、Ｒ_５が好ましくは、非限定的に、２－フリル、３－メチルフェニル、３－クロロフェニル、５－メチル－２－フリル、３－フリル、２，５－ジメチル－３－フリル、４－モルホリニル、ピペリジニル、またはピロリジニル基であるものである。

【0031】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_４がＣＯ基であり、Ｂが酸素であり、Ｒ_１が、必要に応じて置換されている単環または二環の、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_９複素環基を表し、ｎが０または１であり、Ｒ_５が好ましくは、非限定的に、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ブチル、およびイソブチル化合物から選択される必要に応じて置換されているアルキル基であり、典型的には優先的に負のアロステリックモジュレーターであるものである。

【0032】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_４がＣＯ基であり、Ｂが、窒素、またはメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ブチル、イソブチル、もしくはメトキシ基によって置換されているＮ－アルキル基であり、Ｒ_１が必要に応じて置換されている単環または二環の、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む、Ｃ_１－Ｃ_９複素環基を表すものである。

【0033】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_４がＣＯ基であり、Ｂが存在せず、Ｒ_１が必要に応じて置換されている単環、二環、または三環のＣ_６－Ｃ_１４アリール基を表し、ｎが１であり、Ｒ_５が好ましくは、非限定的に、必要に応じて置換されている単環のアリール基、または、必要に応じて置換されている単環の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む、複素環基を表し、典型的には、優先的に、正のアロステリックモジュレーターであるものである。

【0034】

本発明による化合物の非限定的な例は、（３－クロロフェニル）－［（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イニリデン］－３，３－ジメチル－１－ピペリジル］メタノンである。この化合物では、Ｒ_１およびＲ_５は、３－クロロフェニルであり、Ｒ_２およびＲ_３は、メチル基であり、Ｂは存在せず、Ｒ_４はカルボニルであり、ｎは１であり、ｍは１であり、Ｒ_６は水素であり、Ａは炭素－炭素三重結合である。

【0035】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_４がＣＯ基であり、Ｂが窒素、またはメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ブチル、イソブチル、もしくはメトキシから選択されるＮ－アルキル基であり、Ｒ_１が必要に応じて置換されている単環または二環の、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む、Ｃ_１－Ｃ_９複素環基を表し、Ｒ_５が好ましくは、非限定的に、必要に応じて置換されている、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ブチル、またはイソブチル基から選択されるアルキル基であるものである。

【0036】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_４がＣＯ基であり、ＡがＮ、Ｓ、またはＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環基であり、Ｒ_１が、必要に応じて置換されている、
単環、二環、または三環の、Ｃ_６－Ｃ_１４アリール基を表し、Ｒ_５が好ましくは、非限定的に、２－フリル、３－メチルフェニル、３－クロロフェニル、５－メチル－２－フリル、３－フリル、２，５－ジメチル－３－フリル、４－モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル基であるものである。非限定的な例は、（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－４－｛［５－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メチリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノンである。この化合物では、Ｒ_１およびＲ_５は、３－クロロフェニルであり、Ｂは存在せず、Ｒ_２およびＲ_３は、メチル基であり、Ｒ_４はカルボニルであり、ｎは１であり、ｍは１であり、Ｒ_６は水素であり、Ａはピラゾール基である。

【0037】

本発明の好ましい化合物は、１つのみの可能な基ｎ（＝０～２）と１つの可能な基ｍ（＝０～２）が存在するものであり、それぞれが式Ｉの環窒素原子に隣接しているものであり、式ＩＡによる構造をもたらし、

【化2】

式中、Ａ、Ｂ、およびＲ_１－Ｒ_６が、上述の式Ｉと関連してそれらに属するとみなされる意味を有する。好ましくは、本発明は、Ｒ_１が、必要に応じて置換されている単環のアリール基、または必要に応じて置換されている単環の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む複素環基を表す式ＩＡの化合物に関する。

【0038】

本発明による好ましい化合物は、Ａが炭素－炭素三重結合を表すものである。

【0039】

本発明による好ましい化合物は、ｎが０または１である式ＩＡの化合物である。

【0040】

本発明による好ましい化合物は、ｍが１である式ＩＡの化合物である。

【0041】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_２およびＲ_３が各々アルキル基を表すか、Ｒ_２およびＲ_３が各々フッ素原子を表す、式ＩＡの化合物である。

【0042】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_４がカルボニル基または結合を表す、式ＩＡの化合物である。

【0043】

本発明による好ましい化合物は、Ｂが、必要に応じてＣ_１－Ｃ_５アルキルもしくはメトキシ基によって置換されている酸素原子もしくは窒素原子、または結合を表す、式ＩＡの化合物である。

【0044】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_５が、必要に応じて置換されている単環のアリール基、必要に応じて置換されている単環の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む複素環基、または必要に応じて置換されているアルキルを表す式ＩＡの化合物である。

【0045】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_６が水素を表す、式ＩＡの化合物である。

【0046】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_１が必要に応じて置換されている単環のアリール基、または必要に応じて置換されている単環の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む複素環基を表し、Ａが、炭素－炭素三重結合を表し、Ｒ_２およびＲ_３が各々アルキル基を表し、ｍが１を表し、ｎが０または１を表し、Ｒ_４がカルボニルを表し、Ｂが酸素を表し、Ｒ_５が必要に応じて置換されているアルキル基を表し、Ｒ_６が水素を表す、式ＩＡの化合物である。

【0047】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_１が必要に応じて置換されている単環のアリール基、または必要に応じて置換されている単環の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む複素環基を表し、Ａが、炭素－炭素三重結合を表し、Ｒ_２およびＲ_３が各々アルキル基を表し、ｍが１を表し、ｎが０または１を表し、Ｒ_４がカルボニルを表し、Ｂが存在せず、Ｒ_５が必要に応じて置換されている単環のアリール基、または必要に応じて置換されている単環の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む複素環基を表し、Ｒ_６が水素を表す、式ＩＡの化合物である。

【0048】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_１が必要に応じて置換されている単環のアリール基を表し、Ａが、炭素－炭素三重結合を表し、Ｒ_２およびＲ_３が各々アルキル基を表し、ｍが１を表し、ｎが０または１を表し、Ｒ_４がカルボニルを表し、ＢがＣ_１－Ｃ_５アルキルまたはメトキシ基によって置換されている窒素原子を表し、Ｒ_５が必要に応じて置換されているアルキル基を表し、Ｒ_６が水素を表す、式ＩＡの化合物である。

【0049】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_１が必要に応じて置換されている単環のアリール基、または必要に応じて置換されている単環の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む複素環基を表し、Ａが、炭素－炭素三重結合を表し、Ｒ_２およびＲ_３が各々フッ素を表し、ｍが１を表し、ｎが１を表し、Ｒ_４がカルボニルを表し、Ｂが酸素を表し、Ｒ_５が必要に応じて置換されているアルキル基を表し、Ｒ_６が水素を表す、式ＩＡの化合物である。

【0050】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_１が必要に応じて置換されている単環の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む複素環基を表し、Ａが、炭素－炭素三重結合を表し、Ｒ_２およびＲ_３が各々アルキルを表し、ｍが１を表し、ｎが１を表し、Ｒ_４が結合を表し、Ｂが存在せず、Ｒ_５が必要に応じて置換されている単環の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む複素環基を表し、Ｒ_６が水素を表す、式ＩＡの化合物である。

【0051】

本発明による好ましい化合物は、式ＩＢによる化合物によって表し得る式Ｉの化合物であり、

【化3】

式中、Ａ、Ｂ、およびＲ_１～Ｒ_８が、上述の式Ｉと関連してそれらに属するとみなされる意味を有し、ただし、上述の式Ｉと関連してＲ_５に属するとみなされる意味に加えて、Ｒ_５は、水素を表し得る。

【0052】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_１が、必要に応じて置換されている単環のアリール基、または必要に応じて置換されている単環の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む複素環基表す式ＩＢの化合物である。

【0053】

本発明による好ましい化合物は、Ａが炭素－炭素三重結合を表す式ＩＢの化合物である。

【0054】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７、およびＲ_８が各々アルキル基を表す、式ＩＢの化合物である。

【0055】

本発明の好ましい化合物は、式中、Ｒ_２およびＲ_３がそれぞれ水素を表し、Ｒ_７およびＲ_８がそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル環を形成する、式ＩＢの化合物である。

【0056】

本発明の好ましい化合物は、式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７、およびＲ_８がそれらが結合している炭素原子と一緒に縮合シクロアルキル環を形成する、式ＩＢの化合物である。

【0057】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_４がカルボニルまたは結合を表す、式ＩＢの化合物である。

【0058】

本発明による好ましい化合物は、Ｂが酸素を表すか、または存在しない、式ＩＢの化合物である。

【0059】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_５が、水素、必要に応じて置換されているアルキル基、または必要に応じて置換されている単環の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む複素環基表す式ＩＢの化合物である。

【0060】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_６が水素を表す、式ＩＢの化合物である。

【0061】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_１が必要に応じて置換されている単環のアリール基、または必要に応じて置換されている単環の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む複素環基を表し、Ａが、炭素－炭素三重結合を表し、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７、およびＲ_８が各々アルキル基を表し、Ｒ_４がカルボニルまたは結合を表し、Ｂが酸素を表すか、または存在せず、Ｒ_５が水素または必要に応じて置換されているアルキル基を表す、式ＩＢの化合物である。

【0062】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_１が必要に応じて置換されている単環の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む複素環基を表し、Ａが、炭素－炭素三重結合を表し、Ｒ_２およびＲ_３が各々水素を表し、Ｒ_７およびＲ_８が、それらが結合する炭素原子と一緒にシクロアルキル環を形成し、Ｒ_４がカルボニルを表し、Ｂが酸素を表し、Ｒ_５が必要に応じて置換されているアルキル基を表す、式ＩＢの化合物である。

【0063】

本発明による好ましい化合物は、Ｒ_１が必要に応じて置換されている単環の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む複素環基を表し、Ａが、炭素－炭素三重結合を表し、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合シクロアルキル環を形成し、Ｒ_４がカルボニルまたは結合を表し、Ｂが酸素を表すか、または存在せず、Ｒ_５が必要に応じて置換されているアルキル、または必要に応じて置換されている単環の、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む複素環基を表す、式ＩＢの化合物である。

【0064】

本発明による好ましい化合物は、一般式Ｉ、式ＩＡまたは式ＩＢに従って提供され、以下の表１の化合物から選択される化合物、あるいは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ－オキシド、または薬学的に許容される塩もしくは組み合わせである。

【表1】

【0065】

本発明はまた、式Ｉの化合物、

【化4】

あるいは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ－オキシド、または薬学的に許容される塩もしくは組み合わせと、薬学的に許容可能な担体とを含み、式中、ｍ、ｎ、Ｒ_１～Ｒ_６は、上述のそれらに属するとみなされる意味を有する医薬組成物、または代替的に式ＩＡの化合物、

【化5】

または式ＩＢの化合物、

【化6】

あるいは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ－オキシド、または薬学的に許容される塩もしくは組み合わせと、薬学的に許容可能な担体とを含み、式中、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ、およびＲ_１～Ｒ_８は、上述の式ＩＡまたはＩＢに関連してそれらに属するとみなされる意味を有する医薬組成物を提供し、好ましくは、グルタミン酸機能障害に関連する神経障害、精神病性障害、疼痛、または精神障害の治療および／または予防に使用するために提供される。

【0066】

好ましくは、本発明によれば、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物は、ｍＧｌｕ_５の正のアロステリックモジュレーターを含むがこれに限定されないグルタミン酸機能障害に関連する神経障害、精神病性障害、または精神障害、レット症候群、フェラン－マクダーミド症候群、精神病、統合失調症、自閉症認知障害、結節性硬化症、認知障害、アルツハイマー型認知症、ならびにｍＧｌｕ_５の負のアロステリックモジュレーターを含むがこれに限定されないグルタミン酸機能障害に関連する神経障害、精神病性障害、または精神障害、中毒、大鬱病性障害、不安、てんかん、脆弱Ｘ症候群、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、薬物乱用および依存症、パーキンソン病およびＬ－ドーパ誘発性ジスキネジア、尿失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および疼痛の治療および／または予防に使用される。

【0067】

好ましくは、グルタミン酸機能障害に関連する神経障害、精神病性障害、または精神障害は、統合失調症、統合失調性感情障害、物質誘発性精神病性障害、加齢に伴う学習および記憶障害または喪失、脳卒中後認知症、集中力障害、軽度認知障害、アルツハイマー病における認知機能障害、統合失調症の認知機能障害、認知機能低下、認知症、または認知障害である。

【0068】

より好ましくは、障害は、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、フェラン－マクダーミド症候群、または結節性硬化症である。

【発明を実施するための形態】

【0069】

使用される用語および定義
特に明記しない限り、以下の定義は本明細書および特許請求の範囲全体に適用される。これらの定義は、用語が単独で使用されるか、他の用語と組み合わせて使用されるかに関係なく適用される。例えば、「アルキル」の定義は、アルキル基自体だけでなく、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、またはアルキルカルボニル基などのアルキル部分にも適用される。さらに、化学基について記載されているすべての範囲、例えば「１～１３個の炭素原子」または「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」には、その中の炭素原子の範囲および特定の数のすべての組み合わせおよび部分の組み合わせが含まれる。

【0070】

当業者は、基Ａ、Ｂ、Ｒ_１～Ｒ_８、ｍおよびｎはすべて、本明細書に記載されるようにそれらに与えられた意味を有することを理解するであろう。例えば、基Ｂは、「酸素もしくは硫黄原子、必要に応じてＣ_１－Ｃ_５アルキル基もしくはメトキシ基で置換されている窒素原子であるか、またはＢは存在していない」ことを表すことが意図されている。基Ｂはホウ素原子を表さない。

【0071】

「アルキル」は、鎖中に１～２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に１～１２個の炭素原子を有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に１～６個の炭素原子を有する。「低級アルキル」は、鎖中に約１～約６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、これは直鎖でも分岐鎖でもよい。適切なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ブチル、およびｔ－ブチルが含まれる。

【0072】

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有し、鎖中に２～１５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に２～１２個の炭素原子を有する。より好ましいアルケニル基は、鎖中に２～６個の炭素原子を有する。「低級アルケニル」は、鎖中に２～約６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味し、これは直鎖でも分岐鎖でもよい。適切なアルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル、１－ヘキセニル、および３－メチルブタ－２－エニルが含まれる。

【0073】

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有し、鎖中に２～１５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に２～１２個の炭素原子を有する。より好ましいアルキニル基は、鎖中に２～６個の炭素原子を有する。「低級アルキニル」は、鎖中に２～約６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味し、これは直鎖でも分岐鎖でもよい。適切なアルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、および２－ブチニルが含まれる。

【0074】

「単環、二環、または三環の複素環」は、２～１４個の環炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから、単独または組み合わせで選択される１から５個の環原子を含む、芳香族または非芳香族の、飽和の、単環、二環、または三環の環系を意味する。二環および三環の複素環基は、２または４点で融合しているか、結合またはヘテロ原子リンカー（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）を介して１点で結合している。「単環、二環、または三環の複素環」は、環上の利用可能な水素を同一または異なっていてもよい１つ以上の置換基で置き換えることにより、環上で必要に応じて置換することができる。複素環の窒素または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ－オキシド、Ｓ－オキシド、またはＳ－ジオキシドに酸化されていてもよい。適切な複素環式化合物の例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル、およびベンゾイソオキサゾリル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルが含まれる。

【0075】

芳香族の特性を持つ複素環は、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族と呼ばれる場合がある。適切なヘテロ芳香族の例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、３－フェニルピリジン、３－シクロヘキシルピリジン、３－（ピリジン－３－イル）モルホリン、３－フェニルイソオキサゾール、および２－（ピペリジン－１－イル）ピリミジンが含まれる。

【0076】

「単環、二環、または三環のアリール」は、６～１４個の炭素原子を含む芳香族の単環、二環、または三環の環系を意味する。二環および三環のアリール基は、２または４点で融合しているか、結合またはヘテロ原子リンカー（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）（例えば、ビフェニル、１－フェニルナフチル）を介して１点で結合している。アリール基は、１つ以上の置換基、好ましくは同一または異なっていてもよい１～６個の置換基で環上で必要に応じて置換されていてもよい。適切なアリール基の例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。

【0077】

「シクロアルキル」は、３～１４個の炭素原子、好ましくは３～６個の炭素原子を有する単環または二環の炭素環系を意味する。シクロアルキルは、環上の利用可能な水素を同一または異なっていてもよい１つ以上の置換基で置き換えることにより、環上で必要に応じて置換することができる。適切な単環のシクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。適切な多環式シクロアルキルの例には、１－デカリニル、ノルボルニル、およびアダマンチルが含まれる。

【0078】

「シクロアルケニル」は、シクロアルキルの意味に対応する意味を有するが、環内に１つまたは２つの炭素－炭素二重結合を含む（例えば、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエン）。

【0079】

「アミン」は、１つ以上の水素原子がアルキルまたはアリール基などの置換基で置き換えられているアンモニアの誘導体である。これらはそれぞれアルキルアミンおよびアリールアミンと呼ばれる場合がある。両方の型の置換基が１つの窒素原子に結合しているアミンは、アルキルアリールアミンと呼ばれる場合がある。

【0080】

アミンはさらに４つのサブカテゴリーに分類できる。アンモニア中の３つの水素原子のうちの１つがアルキル基または芳香族基で置き換えられると、第一級アミンが生じる（それぞれＮ－アルキルアミノまたはＮ－アリールアミノ）。適切な第一級アルキルアミンの例には、メチルアミンまたはエタノールアミン、または芳香族アミンの例としてのアニリン（フェニルアミン）が含まれる。第二級アミンは、１つの水素と共に窒素原子に結合した２つの有機置換基（独立してアルキルまたはアリール基）を有する（置換基結合のうちの１つが二重の場合、水素は存在しない）。適切な第二級アミンの例には、ジメチルアミンおよびメチルエタノールアミンが含まれるが、芳香族アミンの例は、ジフェニルアミンである。そのような化合物は、置換基の性質に応じて、「Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ」、「Ｎ，Ｎ－ジアリールアミノ」、または「Ｎ，Ｎ－アルキルアリールアミノ」基と呼ばれる場合もある。本明細書で定義されるとき、アルコキシ基で置換された第二級アミンは、例えば「Ｎ－アルキル－Ｎ－アルコキシアミノ」化合物と呼ばれる。第三級アミンでは、３つの水素原子すべてが有機置換基に置き換えられ、例えばトリメチルアミンである。最終的なサブカテゴリーは、第二級または第三級アミンのいずれかである環状アミンである。適切な環状アミンの例には、３員環アジリジンおよび６員環ピペリジンが含まれる。Ｎ－メチルピペリジンおよびＮ－フェニルピペリジンは、環状第三級アミンの適切な例である。

【0081】

「アミド」は、カルボニル基に結合する窒素原子を有する化合物であり、したがって構造Ｒ－ＣＯ－ＮＲ'Ｒ''を有し、Ｒ'およびＲ''基は独立して、本明細書で定義されるアルキルまたは芳香族基から選択される。例えば、Ｒ'が水素で、Ｒ''が３－ピリジル基の場合、得られるアミドは３－ピリジルアミノ置換基を有する。代替的にＲ'が水素で、Ｒ''がシクロペンチル基の場合、得られるアミドはシクロペンチルアミノ置換基を有する。

【0082】

「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素、または臭素であり、最も好ましいものはフッ素および塩素である。

【0083】

「アシル」という用語は、単独で使用するときも「アシルアミノ」などの用語内で使用するときも、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基によって提供されるラジカルを意味する。「アシルアミノ」という用語は、アシル基で置換されたアミノラジカルを指す。「アシルアミノ」ラジカルの例は、ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、アミンは、アルキル、アリール、またはアラルキル基でさらに置換されていてもよい。

【0084】

「縮合環」という用語は、２つの環が２つ以上の共通の原子を共有する分子内の多環の環系を指す。共通して２つの原子と１つの結合のみを有する２つの環は、オルト縮合と言われ、例えばナフタレンである。多環の化合物では、それら自体が体外にオルト縮合している他の２つの環の異なる側にオルト縮合した環は（すなわち、第１の環と他の２つとの間に３つの共通原子が存在する）、他の２つの環に対してオルトペリ縮合していると言われる。フェナレンは、３つのベンゼン環で構成されているとみなされ、その各々は、他の２つとオルトペリ縮合している。

【0085】

「架橋縮合環系」という用語は、さらなる「架橋」基が存在するために、縮合環系として完全に命名できない多環の骨格を指す。架橋（複数可）の除去後に残る構造の部分の骨格は、従来の命名法に従って命名される。非累積的な炭素－炭素二重結合の最大数は、架橋の挿入後に割り当てられ、したがって、必要な自由原子価を架橋に与えるために、この縮合環系は単離された縮合環系とは、非累積的な炭素－炭素二重結合の最大数および／または指示水素の必要性について異なる場合がある。例えば、４ａ，８ａ－プロパノキノリンは、キノリン誘導体のオルト縮合炭素原子間に伸びるプロピル架橋から形成される。

【0086】

０～２の整数値を有する整数ｍおよびｎが、窒素含有環が（必要に応じて）０、１、または２個のメチレン架橋炭素原子を含み、したがって、ピペリジンもしくはピロリジン部分またはその誘導体を含むことができる、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢによる化合物を指すことを当業者は認識するであろう。例えば、ｍおよびｎ基が式１＝０の環窒素原子に直接隣接し、ならびにｍおよびｎ基が式１＝１のメチリデン基に直接隣接するとき、式Ｉ、ＩＡまたはＩＢによる化合物は、上記表１に見られる化合物１０８～１０９および１１２～１１３により例示されるような、６員窒素含有環（ピペリジン）を含む。

【0087】

本明細書で定義される親またはコア分子に接続される結合を示すために、準一般式または基においてアスタリスクを使用してもよい。

【0088】

本明細書で使用されるとき、「治療」などの用語は、ｍＧｌｕＲ５が介在する疾患または障害の症状および／またはマーカーを除去または軽減すること、ならびにそれらを悪化させない（安定化する）こと、より一般的には所望の生理学的または薬理学的効果をもたらすことを包含する。本明細書で使用されるとき、「予防」などの用語は、そのような疾患または障害の症状の発現を阻害または遅延するか、あるいはマーカーの異常値を減少させる（もしくは場合によっては増加させる）または排除することを包含する。

【0089】

立体化学
特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体異性体、光学異性体、幾何異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー、＋／－、Ｒ／Ｓ、Ｅ／Ｚ異性体など）、ラセミ混合物およびそのラセミ体を含むものとする。これには、別々のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体およびエナンチオマーが存在する任意の前述の形態の混合物、ならびに薬学的に許容される塩を含む塩、およびその水和物、例えば、水和物、遊離化合物の溶媒和物、または化合物の塩の溶媒和物が含まれる。

【0090】

本発明の化合物の誘導体
本発明は、式Ｉ、ＩＡ、もしくはＩＢの化合物の塩、溶媒和物、水和物、Ｎ－オキシド、プロドラッグ、および活性代謝物、またはそれらの組み合わせをさらに包含する。

【0091】

「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症もなくヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すために本明細書で使用される。

【0092】

本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作成することにより修飾されている開示されている化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。例えば、そのような塩には、アンモニア、Ｌ－アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２'－イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）－エタノール、２－アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ－エチル－グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）－モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）－ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２'、２''－ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５－ジヒドロキシ安息香酸、４－アセトアミド－安息香酸、（＋）－カンフル酸、（＋）－カンフル－１０－スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ－グルコヘプトン酸、Ｄ－グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２－オキソグルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ－乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ－マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（－）－Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－Ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、およびウンデシレン酸に由来する塩が含まれる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属に由来するカチオンで形成することができる（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ，Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，（１９７７），Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．－１９を参照されたい）。

【0093】

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、またはそれらの混合物などの有機希釈剤中の十分な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。

【0094】

例えば、本発明の化合物の精製または単離に有用な上記以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部を構成する。

【0095】

典型的には、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物の薬学的に許容される塩は、必要に応じて所望の酸または塩基を使用することにより容易に調製することができる。塩は溶液から沈殿し、濾過によって収集されるか、または溶媒の蒸発によって回収される。例えば、塩酸などの酸の水溶液を、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物の水性懸濁液に添加し、得られた混合物を蒸発乾固（凍結乾燥）して、酸付加塩を固体として得ることができる。代替的に、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物を適切な溶媒、例えばイソプロパノールなどのアルコールに溶解し、酸を同一の溶媒または別の適切な溶媒に添加することができる。次いで、得られた酸付加塩を直接沈殿させるか、またはジイソプロピルエーテルまたはヘキサンなどの極性の低い溶媒を添加することによって沈殿させ、濾過で分離することができる。

【0096】

式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成することにより調製することができる。遊離塩基形態は、塩形態を塩基と接触させ、従来の方法で遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的性質においてそれぞれの塩形態とは多少異なるが、そうでなければ、本発明の目的のためには、塩はそれぞれの遊離塩基と同等である。

【0097】

また、総塩および部分塩の両方、すなわち、式Ｉ、ＩＡ、もしくはＩＢの酸１モルあたり１、２、もしくは３当量、好ましくは２当量の塩基との塩、または式Ｉ、ＩＡ、もしくはＩＢの塩基１モルあたり１、２、もしくは３当量、好ましくは１当量の酸との塩もまた含まれる。

【0098】

アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンによって、薬学的に許容される塩基付加塩が形成される。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適切なアミンの例は、Ｎ，Ｎ´－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、およびプロカインである。

【0099】

上記酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来の方法で塩を生成することにより調製される。遊離酸形態は、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することにより再生することができる。

【0100】

本発明の化合物は、塩基性中心と酸性中心の両方を有することができ、したがって、双性イオンまたは内部塩の形態であり得る。

【0101】

典型的には、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物の薬学的に許容される塩は、必要に応じて所望の酸または塩基を使用することにより容易に調製することができる。塩は溶液から沈殿し、濾過によって収集されるか、または溶媒の蒸発によって回収される。例えば、塩酸などの酸の水溶液を、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物の水性懸濁液に添加し、得られた混合物を蒸発乾固（凍結乾燥）して、酸付加塩を固体として得ることができる。代替的に、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物を適切な溶媒、例えばイソプロパノールなどのアルコールに溶解し、酸を同一の溶媒または別の適切な溶媒に添加することができる。次いで、得られた酸付加塩を直接沈殿させるか、またはジイソプロピルエーテルまたはヘキサンなどの極性の低い溶媒を添加することによって沈殿させ、濾過で分離することができる。

【0102】

有機化学の当業者は、多くの有機化合物が中で反応するか、または多くの有機化合物がそれらから沈殿もしくは結晶化される溶媒と錯体を形成できることを理解するであろう。これらの錯体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物の塩は、溶媒和物（例えば、水和物）を形成することができ、本発明はそのような溶媒和物もすべて含む。「溶媒和物」という言葉の意味は、溶媒と溶質の相互作用（すなわち溶媒和）によって形成される化合物として当業者に周知されている。溶媒和物の調製のための技術は、当該技術分野で十分に確立されている（例えば、Ｂｒｉｔｔａｉｎ．Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｏｌｉｄｓ．Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９を参照されたい）。

【0103】

本発明は、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物のＮ－オキシドも包含する。「Ｎ－オキシド」という用語は、そうでなければ置換されていないｓｐ^２Ｎ原子を含む複素環に関して、Ｎ原子が共有結合したＯ原子、すなわち－Ｎ→Ｏを有し得ることを意味する。そのようなＮ－オキシド置換複素環の例には、ピリジルＮ－オキシド、ピリミジルＮ－オキシド、ピラジニルＮ－オキシド、およびピラゾリルＮ－オキシドが含まれる。

【0104】

本発明はまた、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物のプロドラッグ、すなわち、哺乳動物対象に投与されるときにインビボで式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢによる活性親薬物を放出する化合物を包含する。プロドラッグは、薬理学的に活性であるか、より典型的には代謝変換により薬理学的に活性な薬剤に変換される不活性な化合物である。式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物のプロドラッグは、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物に存在する官能基をインビボで切断して親化合物を放出できるように修飾することにより調製される。インビボにおいて、プロドラッグは生理学的条件下で化学変化を容易に受け（例えば、天然に存在する酵素（複数可）の作用を受ける）、薬理学的に活性な薬剤の放出をもたらす。プロドラッグには、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢ化合物のヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシ基が、インビボで切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、または遊離カルボキシ基を再生し得る任意の基に結合している式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物が含まれる。プロドラッグの例には、式Ｉ、ＩＡ、もしくはＩＢの化合物のエステル（例えば、酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩誘導体）、または生理学的ｐＨになるか、もしくは酵素作用により活性な親薬物に変換される任意の他の誘導体が含まれる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、当該技術分野で記載されている（例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ．Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５を参照されたい）。

【0105】

プロドラッグは、それらが変換する有効成分と同じ方法で、それらが変換する有効成分と同等の有効量で投与し得るか、またはリザーバー形態、例えば、経皮パッチ、もしくは（酵素または他の適切な試薬の供給によって）プロドラッグの有効成分への長期間のゆっくりとした変換、および有効成分の患者への送達を可能にするように適合された他のリザーバーで送達され得る。

【0106】

本発明は代謝産物も包含する。本明細書に開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の誘導体である。「活性代謝物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝される」という用語は、生体内で特定の物質が変化するプロセスの合計を指す。簡潔に述べると、体内に存在するすべての化合物は、体内の酵素によって操作され、エネルギーを引き出し、および／または体内からそれらを除去する。特定の酵素は、化合物に特定の構造変化をもたらす。例えば、シトクロムＰ４５０は様々な酸化反応および還元反応を触媒し、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは活性化グルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への転移を触媒する。代謝に関するさらなる情報は、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ（１９９６），ｐａｇｅｓ １１－１７から入手することができる。

【0107】

本明細書に開示される化合物の代謝物は、化合物の宿主への投与および宿主からの組織試料の分析により、または化合物の肝細胞とのインビトロでのインキュベーションおよび得られた化合物の分析により同定することができる。いずれの方法も当該技術分野で周知である。

【0108】

「担体」という用語は、活性化合物とともに投与される希釈剤、賦形剤、および／またはビヒクルを指す。本発明の医薬組成物は、１種を超える担体の組み合わせを含んでもよい。そのような医薬担体は、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液、およびピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などの動物、植物、または合成起源のものを含む油などの滅菌液体であり得る。水または水溶液の生理食塩水およびデキストロースおよびグリセロールの水溶液が、特に注射可能な溶液の担体として好ましくは使用される。適切な医薬品の担体については、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”ｂｙ Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎに記載されている。

【0109】

「薬学的に許容される賦形剤」は、一般に安全で、無毒であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない薬学的組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、獣医学的用途ならびにヒトの薬学的用途に許容される賦形剤を含む。本願で使用されるとき、「薬学的に許容される賦形剤」は、１つと１つを超えるそのような賦形剤の両方を含む。

【0110】

本発明の化合物は、ヒト医学または獣医学における使用のための任意の便利な方法での投与のために製剤化することができ、したがって、本発明はその範囲内にヒト医学または獣医学における使用に適合した本発明の化合物を含む医薬組成物を含む。そのような組成物は、１つ以上の適切な担体の助けによって、従来の方法で使用するために提供することができる。治療用途に許容される担体は、製薬技術分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．１９８５）に記載されている。薬学的担体の選択は、意図される投与経路および標準的な薬務に関して選択することができる。医薬組成物は、担体として、担体に加えて、任意の適切な結合剤（複数可）、潤滑剤（複数可）、懸濁剤（複数可）、コーティング剤（複数可）、および／または可溶化剤（複数可）を含むことができる。

【0111】

式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物を含む医薬組成物
化合物Ｉを原末として投与することは可能であるが、例えば、意図する投与経路および標準的な薬務に関して選択された薬学的に許容される担体と薬剤が混合している医薬製剤中に活性成分を提供することが好ましい。

【0112】

したがって、本発明は、薬学的に許容される担体中との、式Ｉ、ＩＡ、もしくはＩＢの化合物、またはその溶媒和物、水和物、異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーなど）、Ｎ－オキシドもしくは薬学的に許容される塩もしくは組み合わせの混合物を含む医薬組成物をさらに提供する。「担体」という用語は、活性化合物とともに投与される希釈剤、賦形剤、および／またはビヒクルを指す。

【0113】

式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物は、他の治療法および／または活性剤と組み合わせて使用することができる。したがって、本発明は、さらなる態様において、式Ｉ、ＩＡ、もしくはＩＢの化合物、またはその溶媒和物、水和物、異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーなど）、Ｎ－オキシドもしくは薬学的に許容される塩もしくは組み合わせ、第２の活性薬剤、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。

【0114】

医薬組成物は、担体として、担体に加えて、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁剤、コーティング剤、および／または可溶化剤を含むことができる。

【0115】

防腐剤、安定剤、染料、および香味剤も医薬組成物中に提供されてもよい。酸化防止剤と懸濁剤も使用してもよい。

【0116】

本発明の化合物は、錠剤形成および他の製剤タイプに適した粒経を得るために、微粒子形態に粉末化（例えば、湿式粉砕などの既知の粉砕手順を使用して粉砕）され得る。本発明の化合物の微細に分割された（ナノ粒子）調製物は、当該技術分野で知られているプロセスによって調製することができ、例えば、ＷＯ０２／００１９６の開示を参照されたい。

【0117】

投与経路および単位剤形
投与経路には、経口（例えば、錠剤、カプセル剤、または摂取可能な溶液として）、局所、粘膜（例えば、鼻スプレーまたは吸入用エアロゾルとして）、鼻、非経口（例えば、注射可能な形態による）、胃腸、脊髄内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、髄腔内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、眼科（硝子体内または前房内を含む）、経皮、直腸、頬側、硬膜外、および舌下が含まれる。本発明の組成物は、これらの投与経路のいずれかのために特に製剤化されてもよい。好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口送達に適した形態で製剤化される。

【0118】

異なる送達システムに応じて、異なる組成／製剤要件が存在し得る。すべての化合物を同一の経路で投与する必要があるわけではないことを理解されたい。同様に、組成物が１つを超える活性成分を含む場合、それらの成分は異なる経路で投与されてもよい。例として、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを使用して、または例えば吸入もしくは摂取可能な溶液のための鼻スプレーまたはエアロゾルとして粘膜経路により、または組成物が例えば、静脈内、筋肉内、もしくは皮下経路による送達のために、注射可能な形態で製剤化される非経口で投与されるように製剤化することができる。代替的に、製剤は、複数の経路で送達されるように設計されてもよい。

【0119】

薬剤が胃腸粘膜を介して粘膜に送達される場合、胃腸管を通過する間、薬剤は安定した状態を維持するべきであり、例えば、タンパク質分解に耐性があり、酸性ｐＨで安定であり、胆汁の界面活性剤効果に耐性がある必要がある。例えば、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物は、腸溶性コーティング層でコーティングされてもよい。腸溶性コーティング層材料は、水または適切な有機溶媒のいずれかに分散または溶解させることができる。腸溶性コーティング層ポリマーとして、以下の、例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸酢酸ポリビニル、酢酸トリメリット酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラック、または他の適切な腸溶コーティング層ポリマーの溶液または分散液のうちの１つ以上を別個にまたは組み合わせて使用することができる。環境上の理由から、水性コーティングプロセスが好ましくあり得る。そのような水性プロセスでは、メタクリル酸コポリマーが最も好ましい。

【0120】

適切な場合、医薬組成物は、吸入により、坐剤もしくはペッサリーの形態で、局所的にローション、溶液、クリーム、軟膏、もしくは散布剤の形態で、皮膚パッチの使用により、澱粉もしくはラクトースなどの賦形剤を含む錠剤、または単独もしくは賦形剤との混合物のカプセルまたは胚珠、または香味剤もしくは着色剤を含むエリキシル剤、溶液、もしくは懸濁液の形の錠剤の形態で経口により、あるいは非経口、例えば静脈内、筋肉内、または皮下により、投与することができる。頬側または舌下投与の場合、組成物は錠剤またはロゼンジの形態で投与することができ、従来の方法で製剤化することができる。

【0121】

本発明の組成物が非経口投与されるとき、そのような投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、もしくは皮下の投与のうちの１つ以上、および／または注入技術を使用することによるものが含まれる。

【0122】

本発明の医薬組成物は、例えば注入または注射により非経口投与することができる。注射または注入に適した医薬組成物は、必要に応じて、注入または注射に適したそのような滅菌溶液または分散液の調製のために調整された、活性成分を含む滅菌水溶液、分散液、または滅菌粉末の形態であり得る。この調製物は、リポソーム中にカプセル化されていてもよい。すべての場合において、最終製剤は、製造および保管条件下で無菌、液体、および安定であるべきである。保存安定性を改善するために、そのような製剤は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含み得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、またはアルコルビン酸（ａｃｓｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）の添加により達成することができる。多くの場合、体液、特に血液の浸透圧と同等の浸透圧を確保するために、等張物質、例えば糖、緩衝剤、および塩化ナトリウムが推奨される。そのような注射可能な混合物の長期の吸収は、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンなどの吸収遅延剤の導入によって達成できる。

【0123】

分散液は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン油、およびそれらの混合物などの液体担体または中間体で調製することができる。液体担体または中間体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリンエステル、およびそれらの適切な混合物を含む溶媒または液体分散媒であり得る。リポソームの生成、分散液の場合の適切な粒径の投与、または界面活性剤の添加により、適切な流動性が維持され得る。

【0124】

非経口投与の場合、化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含み得る滅菌水溶液の形態で最適に使用される。水溶液は、必要に応じて（好ましくはｐＨ３～９に）好適に緩衝されるべきである。滅菌条件下の好適な非経口用製剤の調製は、当業者には周知の標準的な薬学的技術によって容易に達成される。

【0125】

滅菌注射液は、式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物を適切な溶媒および前述の担体の１つ以上と混合し、その後滅菌濾過することにより調製することができる。滅菌注射液の調製に使用するのに適した滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥を含み、アルドステロン受容体アンタゴニストと滅菌溶液のその後の調製のための所望の賦形剤の粉末混合物をもたらす。

【0126】

本発明による化合物は、注射（例えば、静脈内ボーラス注射もしくは注入により、または筋肉内、皮下、もしくは髄腔内経路による）によるヒト医学または獣医学での使用のために製剤化することができ、単位用量形態で、アンプル、または他の単回投与容器、もしくは複数回投与容器中で、必要に応じて保存剤を添加して提供され得る。注射用組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルションの形態であってもよく、懸濁剤、安定剤、可溶化剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含んでもよい。代替的に、活性成分は、使用前に適切なビヒクルで、例えば、滅菌のパイロジェンフリー水によって再構成するための滅菌粉末形態である。

【0127】

本発明の化合物は、錠剤、カプセル、胚珠、エリキシル、溶液または懸濁液の形態で（例えば、経口または局所的に）投与することができ、即時、遅延、修飾、持続、パルスまたは制御放出の適用のために、香味剤または着色剤を含んでもよい。

【0128】

本発明の化合物は、例えば溶液、ゲル、シロップ、洗口液、もしくは懸濁液、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで構成するための乾燥粉末の形態で、必要に応じて香味剤および着色剤を含んで、経口または頬側投与に適した形態でヒト医学または獣医学のために提供することもできる。錠剤、カプセル、ロゼンジ、香錠、丸薬、ボーラス、粉末、ペースト、顆粒、弾丸、またはプレミックス製剤などの固体組成物も使用できる。経口使用のための固体および液体組成物は、当該技術分野で周知の方法に従って調製することができる。そのような組成物はまた、固体または液体形態であり得る１つ以上の薬学的に許容される担体および賦形剤を含んでもよい。

【0129】

錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびグリシンなどの賦形剤、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複合ケイ酸塩などの崩壊剤、ならびに、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、アカシアゴムなどの造粒結合剤を含み得る。

【0130】

さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびタルクなどの潤滑剤が含まれてもよい。

【0131】

組成物は、急速または制御放出錠剤、微粒子、ミニ錠剤、カプセル、サシェ、および経口溶液もしくは懸濁液、またはそれらの調製のための粉末の形態で経口投与され得る。活性物質としての本発明のパントプラゾールの新しい固体形態に加えて、経口製剤は、結合剤、充填剤、緩衝剤、潤滑剤、流動促進剤、染料、崩壊剤、臭気剤、甘味料、界面活性剤、離型剤、付着防止剤、およびコーティング剤などの様々な標準的な医薬担体および賦形剤を必要に応じて含み得る。いくつかの賦形剤は、組成物において複数の役割を果たし、例えば、結合剤と崩壊剤の両方として作用し得る。

【0132】

経口組成物のための薬学的に許容される崩壊剤の例には、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、アルギン酸塩、樹脂、界面活性剤、発泡性組成物、水性ケイ酸アルミニウム、および架橋ポリビニルピロリドンが含まれる。

【0133】

経口組成物のための薬学的に許容される結合剤の例には、アカシアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、もしくはヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体、ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、キサンタン樹脂、アルギン酸塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ポリエチレングリコール、またはベントナイトが含まれる。

【0134】

経口組成物のための薬学的に許容される充填剤の例には、ラクトース、アンヒドロラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（特に微結晶性セルロース）、リン酸ジヒドロまたは無水カルシウム、炭酸カルシウム、および硫酸カルシウムが含まれる。

【0135】

本発明の組成物において有用な薬学的に許容される潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素が含まれる。

【0136】

経口組成物に適した薬学的に許容される臭気剤の例には、合成アロマ、ならびに油、花、果物（例えば、バナナ、リンゴ、サワーチェリー、モモ）、およびそれらの組み合わせの抽出物などの天然芳香油、および同様のアロマが含まれる。それらの使用は多くの要因に依存し、最も重要なのは、医薬組成物を服用する集団に対する感覚受容性である。

【0137】

経口組成物に適した薬学的に許容される染料の例には、二酸化チタン、ベータカロチン、グレープフルーツ果皮の抽出物などの合成および天然の染料が含まれる。

【0138】

嚥下を促進し、放出特性を改変し、外観を改善し、および／または組成物の味を隠すために典型的に使用される経口組成物に有用な薬学的に許容されるコーティング剤の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびアクリレート－メタクリレートコポリマーが含まれる。

【0139】

経口組成物のための薬学的に許容される甘味料の例には、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、およびスクロースが含まれる。

【0140】

薬学的に許容される緩衝剤の例には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、および水酸化マグネシウムが含まれる。

【0141】

薬学的に許容される界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートが含まれる。

【0142】

同様の型の固体組成物は、ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシル剤の場合、薬剤は、様々な甘味剤または香味剤、色素または染料、乳化剤および／または懸濁剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンなどの希釈剤、およびそれらの組み合わせと組み合わせることができる。

【0143】

本発明の化合物は、例えば、ヒト医学または獣医学で使用するための従来の坐剤基剤を含む坐剤として、または例えば従来のペッサリー基剤を含むペッサリーとして製剤化することもできる。

【0144】

本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、シャンプー、粉末（スプレーまたは散布用粉末を含む）、ペッサリー、タンポン、スプレー、ディップ、エアロゾル、点滴薬（例えば、目、耳、または鼻の点滴薬）またはｐｏｕｒ－ｏｎの形態で、ヒトおよび獣医学で使用するための局所投与のために製剤化することができる。

【0145】

皮膚への局所適用のために、本発明の薬剤は、以下の、例えば、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水のうちの１つ以上との混合物に懸濁または溶解した活性化合物を含む適切な軟膏として製剤化することができる。そのような組成物は、ポリマー、油、液体担体、界面活性剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、酸化防止剤、保湿剤、皮膚軟化剤、着色剤、および臭気剤などの他の薬学的に許容される賦形剤も含み得る。

【0146】

そのような局所組成物に適した薬学的に許容されるポリマーの例には、アクリルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、アルギン酸塩、トラガカント、ペクチン、キサンタン、およびサイトサンなどの天然ポリマーが含まれる。

【0147】

非常に有用な適切な薬学的に許容される油の例には、鉱油、シリコーン油、脂肪酸、アルコール、およびグリコールが含まれる。

【0148】

適切な薬学的に許容される液体担体の例には、水、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセロール、およびポリエチレングリコールなどのアルコールまたはグリコール、またはそれらの混合物が含まれ、擬似多形体は、必要に応じて非毒性の陰イオン性、陽イオン性、または非イオン性界面活性剤、および無機または有機の緩衝剤を添加して溶解または分散される。

【0149】

薬学的に許容される保存剤の例には、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、ｐ－ヒドロキシ安息香酸のエステル、および溶媒、例えばエタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、第四級アンモニウム塩、およびパラベン（メチルパラベン、エチルパラベン、およびプロピルパラベンなど）のような様々な抗菌剤および抗真菌剤が含まれる。

【0150】

薬学的に許容される安定剤および抗酸化剤の例には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオ尿素、トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールが含まれる。

【0151】

薬学的に許容される保湿剤の例には、グリセリン、ソルビトール、尿素、およびポリエチレングリコールが含まれる。

【0152】

薬学的に許容される皮膚軟化剤の例には、鉱油、ミリスチン酸イソプロピル、およびパルミチン酸イソプロピルが含まれる。

【0153】

化合物はまた、例えば皮膚パッチの使用により、皮膚または経皮投与されてもよい。

【0154】

眼科用の場合、化合物は、等張の、ｐＨ調整された、滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または、好ましくは、等張の、ｐＨ調整された、滅菌生理食塩水中の溶液として、必要に応じて塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と組み合わせて製剤化することができる。

【0155】

示されるように、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により投与することができ、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ＡＴ）、もしくは１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ）などのハイドロフルオロアルカン、二酸化炭素、または他の適切なガスのような適切な噴射剤を使用して、乾燥粉末吸入器または加圧容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で便利に送達される。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーは、例えばエタノールと噴射剤の混合物を溶媒として使用して、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができ、さらに潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを含むことができる。

【0156】

吸入器または注入器中において使用されるカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンより作製される）は、例えば、化合物とラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤との粉末混合物を含むよう製剤化され得る。

【0157】

吸入による局所投与のために、本発明による化合物は、ネブライザーを介してヒト医学または獣医学で使用するために送達されてもよい。

【0158】

本発明の医薬組成物は体積当たり０．０１～９９重量％の、活性物質を含み得る。例えば、局所投与の場合、組成物は、一般に０．０１～１０％、より好ましくは０．０１～１％の活性物質を含む。

【0159】

活性剤は、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、および多層ベシクルなどのリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成され得る。

【0160】

本発明の医薬組成物または単位剤形は、特定の患者に対する毒性または副作用を最小限に抑えながら最適な活性を得るために、上述のガイドラインに照らしてルーチン試験により定義される投与量および投与計画に従って投与することができる。しかし、治療レジメンのそのような微調整は、本明細書で与えられるガイドラインに照らして日常的である。

【0161】

本発明の活性薬剤の投与量は、基礎疾患状態、個体の状態、体重、性別および年齢、ならびに投与様式などの様々な要因に応じて変化し得る。障害を治療するための有効量は、当業者に知られている経験的方法、例えば、投与量と投与頻度のマトリックスを確立し、マトリックス中の各点で実験単位または対象の群を比較することにより、容易に決定することができる。患者に投与される正確な量は、障害の状態と重症度、および患者の身体状態に応じて変動する。任意の症状またはパラメーターの測定可能な改善は、当業者によって決定されるか、または患者から医師に報告される。

【0162】

投与される薬剤の量は、約０．０１～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．２～約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。本発明の医薬製剤は、障害を治療するのに有効な薬剤の全量を必ずしも含む必要はなく、これは、そのような有効量が、そのような医薬製剤の複数用量の投与により到達できるためであることは理解されよう。一般に、「有効量」とは、臨床的に関連する方法で、対象の疾患もしくは障害もしくは状態、または疾患もしくは障害の症状を改善、阻害、または緩和するために投与される医薬組成物の量を指す。対象の臨床的に関連する任意の改善は、治療を達成するのに十分であると考えられる。好ましくは、治療するのに十分な量は、感染症の発生もしくは１つ以上の症状を予防する量であるか、または対象が苦しむ感染の１つ以上の症状または感染の１つ以上の症状の発症する期間の重症度または期間を、本発明の組成物で治療されていない対照対象と比較した減少させる量である）。

【0163】

式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢによる本発明の好ましい化合物は、好ましくは１０～２００ｍｇの本発明の化合物を含むカプセルまたは錠剤に製剤化され、好ましくは、１０～３００ｍｇ、好ましくは２０～１５０ｍｇ、最も好ましくは約５０ｍｇの総１日用量で患者に投与される。

【0164】

非経口投与のための医薬組成物は、全医薬組成物の１００％重量に基づいて、約０．０１重量％～約１００重量％の本発明の活性薬剤を含む。

【0165】

一般に、経皮剤形は、剤形の１００％総重量に対して約０．０１重量％～約１００重量％の活性薬剤を含む。

【0166】

医薬組成物または単位剤形は、１日１回投与で投与されてもよく、または１日総投与量は分割投与で投与されてもよい。さらに、障害の治療のための別の化合物の同時投与または連続投与が望ましい場合がある。この目的のために、組み合わされた有効成分は単回投与単位に製剤化される。

【0167】

化合物が別々の投与製剤にある組み合わせ治療の場合、化合物は同時に投与することができ、またはそれぞれをずらした間隔で投与することができる。例えば、本発明の化合物を朝に投与してもよく、抗ムスカリン化合物を夕方に投与してもよく、逆もまた同様である。特定の間隔で追加の化合物を投与することもできる。投与の順序は、患者の年齢、体重、性別、および病状、治療される障害の重症度と病因、投与経路、患者の腎および肝機能、患者の治療歴、ならびに患者の応答性を含む様々な要因に依存する。投与順序の決定は微調整されてもよく、そのような微調整は、本明細書に示されるガイドラインに照らして日常的である。

【0168】

合成
式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物、ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ－オキシド、および薬学的に許容される塩または組み合わせは、以下に概説する一般的な方法により調製することができ、上記方法は本発明のさらなる態様を構成する。

【0169】

本発明の化合物は、実験セクションで例示されるか、または当業者に明らかな、文献で知られている他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示される反応を使用することにより調製することができる。本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、または文献に記載されているかもしくはまたは当業者に明らかである反応を使用することにより調製することができる。以下の実施例は、本発明がより完全に理解されるように提供されるものであり、単なる例示であり、限定するものとして解釈されるべきではない。

【0170】

式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢによる化合物の調製に使用される中間体の保護された誘導体を使用することが望ましい場合があることは、当業者によって理解されるであろう。官能基の保護および脱保護は、当該技術分野で既知の方法によって実施することができる（例えば、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９を参照されたい）。

【0171】

略語ＰＧは、特定の操作が実行される前に反応性基に導入され、後で除去される「保護基」を表す。反応性基を保護するためのＰＧの例には、アミノ基の場合、アセチル－、トリフルオロアセチル－、ベンゾイル－、エトキシカルボニル－、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－（ＢＯＣ）、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－（Ｃｂｚ）、ベンジル－、メトキシベンジル－、２，４－ジメトキシベンジル－、およびアミノアルキルアミノもしくはイミノ基の場合さらにフタリル－基；アミド基の場合、Ｎ－メトキシネチル－（ＭＯＭ）、Ｎ－ベンジルオキシメチル－（ＢＯＭ）、Ｎ－（トリメチルシリル）エトキシメチル－（ＳＥＭ）、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシロキシメチル－、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリル－（ＴＢＤＭＳ）、Ｎ－ トリイソプロピルシリル－（ＴＩＰＳ）、Ｎ－ベンジル－、Ｎ－４－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、Ｎ－トリフェニルメチル－（Ｔｒ）、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－（ＢＯＣ）、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－（Ｃｂｚ）、もしくはＮ－トリメチルシリルエチルスルホニル－（ＳＥＳ）；ヒドロキシ基の場合、メトキシ－、ベンジルオキシ－、トリメチルシリル－（ＴＭＳ）、アセチル－、ベンゾイル－、ｔｅｒｔ－ブチル－、トリチル－、ベンジル－、もしくはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基；またはカルボキシル基の場合、トリメチルシリル－（ＴＭＳ）、メチル－エチル－、ｔｅｒｔ－ブチル－、ベンジル－、もしくはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基が含まれる。

【0172】

本発明の化合物は、一般に、以下のスキームに従って調製される。

【0173】

場合によっては、例えば置換基の操作により、最終生成物をさらに変更することができる。これらの操作には、当業者に一般的に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応を非限定的に含み得る。場合によっては、反応を促進するため、または望ましくない反応生成物を避けるために、前述の反応スキームを実行する順序を変更することができる。以下の実施例は、本発明がより完全に理解されるように提供されている。これらの実施例は例示にすぎず、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。

【化7】

【0174】

スキーム１に示すように、標準のＷａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｈｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ手順に従って、Ｎ－保護置換ピペリドンまたはピロリジノン１をアルキニル保護ジアルキルプロパルギルホスホネートと反応させ、ほぼ排他的に（Ｅ）－エン－イン誘導体２を生成する。順に、２は、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ－Ｈｅｃｋカップリング手法を使用して、フッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で適切なアリール、アルキル、またはヘテロアリールヨージド／ブロミドと直接反応し、４を生成する。代替的に、アルキニル誘導体２を予め脱保護して３を得ることができる（例えば、ＭｅＯＨ中のＮａＯＨもしくはＮａ_２ＣＯ_３、またはＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム、または当業者に周知の他の方法を使用して）。この最後の中間体は、ＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａまたはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ－Ｈｅｃｋ手順を使用して４に変換することができた。Ｎで保護された化合物４は、５を得るために統合された方法で脱保護することができる。次いで、それから形成された環状アミン５をＲ_５－Ｂ－Ｒ_４－ＬＧ化合物と直接反応させることができる。ＬＧは、ハロゲン、メシレート、トシレート、アルキルスルホネート、トリフレート、または非限定的にその他の脱離基を表す。この最後の誘導体化手順は、例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応、アシル化反応、アルキル／アリールイソシアネート、アルキル／アリールクロロホルメートとの反応、クロロホルムアミド、還元的アミノ化、アルキル化、または式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢによる化合物を形成する目的に役立つ当業者に周知のあらゆる種類のＮ－誘導体化反応などの標準的な方法を使用して行うことができる。この最後の反応は、適切な中間体、例えば中間体５のクロロスルホニルまたはクロロカルボニル１－イミダゾリルカルボニルＮ－誘導体を予め形成することによっても実施することができる。

【0175】

代替的に、本発明の化合物は、スキーム２に従って調製することができる。

【化8】

【0176】

スキーム２に従い、プロピオルアルデヒドのジアルキルまたは環状アセタールと適切なアルキル化、アリール化、または誘導体化試薬Ｒ_５－Ｂ－Ｒ_４－ＬＧ（式中、ＬＧは、うえで定義されるような脱離基である）とのＢｕｃｈｗａｌｄ、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、またはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ様の反応により、Ｒ_５基が合成経路の開始時に導入される。

【0177】

スキーム２に従って、Ｒ_５－Ｂ－Ｒ_４基は、適切なアルキル化、アリール化、または誘導体化試薬Ｒ_５－Ｂ－Ｒ_４－ＬＧ（式中、ＬＧは、うえで定義されるような脱離基である）を使用して合成経路の開始時に導入することができる。例えば、ＬＧは、ハロゲン、メシレート、トシレート、アルキルスルホネート、トリフレート、または非限定的にその他の脱離基であり得る。出発物質６は、標準的な方法、例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応、アシル化反応、アルキル／アリールイソシアネート、アルキル／アリールクロロホルメート、クロロホルムアミド、アミノスルホニルクロリドとの反応、または式７による化合物を形成するために設計された当業者に周知の還元的アミノ化、アルキル化、または任意のＮ－誘導体化反応を使用して誘導体化できる。この最後の反応は、適切な中間体、例えば化合物６のクロロスルホニルまたはクロロカルボニル１－イミダゾリルカルボニルＮ－誘導体を予め形成することによっても実施することができる。

【0178】

次いで、そのようにして得られた中間体７を、標準的なＷａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｈｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ手順に従ってアルキニル保護ジアルキルプロパルギルホスホネートと反応させて、ほぼ排他的に（Ｅ）－エン－イン誘導体８を得る。順に、誘導体８は、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ－Ｈｅｃｋカップリング法を使用して、フッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で適切なアリール、アルキル、またはヘテロアリールヨージド／ブロミドと直接反応し、化合物Ｉを生成する。代替的に、アルキニル誘導体８を予め脱保護して化合物９を得ることができる（例えば、ＭｅＯＨ中のＮａＯＨもしくはＮａ_２ＣＯ_３、またはＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムまたは当業者に周知の他の方法を使用して）。この最後の中間体は、上述のようにＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａまたはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ－Ｈｅｃｋ手順を使用してＩに変換することができた。

【0179】

上記の一般的な説明に現在記載されていない他の化合物の合成は、以下の本発明の実験部分の中で十分に文書化されている。

【0180】

式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物の遊離塩基、それらのジアステレオマーまたはエナンチオマーは、当該技術分野で周知の標準条件下で対応する薬学的に許容される塩に変換することができる。例えば、遊離塩基をメタノールなどの適切な有機溶媒に溶解し、例えば１当量のマレイン酸またはシュウ酸、１または２当量の塩酸またはメタンスルホン酸で処理した後、真空下で濃縮して、対応する薬学的に許容される塩をもたらす。次いで、残渣を、メタノール／ジエチルエーテルなどの適切な有機溶媒または有機溶媒混合物からの再結晶化により精製することができる。

【0181】

式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢによる化合物のＮ－オキシドは、当業者に周知の簡単な酸化手順により合成することができる。

【0182】

一般式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物の調製
特に明記しない限り、以下に記載する実施例の化合物の１つ以上の互変異性型は、原位置で調製および／または単離することができる。以下に記載される実施例の化合物のすべての互変異性形態は、開示されるとみなされるべきである。

【0183】

本発明を以下の実施例により説明するが、以下の略語を使用することができる。

【数1】

【0184】

以下の実施例は、上述の一般式Ｉ、ＩＡ、またはＩＢの化合物のいくつかを例示している。これらの実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。試薬および出発物質は、当業者に容易に入手可能である。

【0185】

実施例１
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－（３－トリメチルシリルプロパ－２－イニリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１ａ）
窒素雰囲気下、－６０℃で撹拌した乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３－ジエトキシホスホリルプロパ－１－イニル（トリメチル）シラン（４．２６ｇ、１７．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ中１Ｍのリチウム［ビス（トリメチルシリル）アミド］（ＬｉＨＭＤＳ、１７．１５８ｍＬ、１７．１５８ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、溶液を－６０℃で１時間撹拌した。この溶液に、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を－６０℃で２０分間撹拌し、室温に２時間加熱し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させて粗生成物を得、それを、２：９８から１５：８５のＥｔＯＡｃ－石油エーテル勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ Ｄａｌｔｏｎ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１００カートリッジ）により精製し、白色粉末として表題生成物（２．６８ｇ、６３％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、化合物１ａ（５５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－６－メチルピリジン（２３．４ｕｌ、０．２０５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．８９ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、およびフッ化テトラブチルアンモニウム（４４．７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ））の混合物を１１０℃で電子レンジ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒ（登録商標））で１０分間加熱し、次いで室温で冷却した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させて粗生成物を得、これを７５：２５から１：１のＥｔＯＡｃ－石油エーテル勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５カートリッジ）で精製し、５１ｍｇ（８７．６％）の表題化合物を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４１．５２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．６８（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ ｔ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｂｒ ｔ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）

【0186】

実施例２
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イニリデン］－３，３－ジメチル－ピペリジン－１－カルボキシレート
化合物１ａを、実施例１の化合物について記載された手順に従って、２－ブロモ－６－メチルピリジンの代わりに１－クロロ－３－ヨード－ベンゼンと反応させた。通常の後処理の後、粗残渣を、９９：１から８：２のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ Ｄａｌｔｏｎ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５カートリッジ）で精製し、表題化合物（９９％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６０．６０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．４７（ｍ，３Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）

【0187】

実施例３
エチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート
２－［（３Ｅ）－３－（３，３－ジメチルピペリジン－４－イリデン）プロパ－１－イン－１－イル］－６－メチルピリジン（化合物３ａ）
４ｍＬの１，２－ジクロロエタン中の実施例１の化合物（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、トリフルオロ酢酸（０．２３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流で４時間撹拌し、次いで、１，２－ＤＣＥで希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した（２回）。溶媒を蒸発させて、３６ｍｇの表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の反応工程に使用した。
エチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート
２ｍＬの１，２－ＤＣＥ中の化合物３ａ（１９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ、５６．８ｕｌ、０．３９６ｍｍｏｌ）、エチルクロロホルメート（２２．７ｕｌ、０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。反応物をＫ_２ＣＯ_３によるアルカリ性の水で洗浄し、次いで水をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させて粗残渣を得、８：２から６：４のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５カートリッジ）で精製し、２２ｍｇの表題化合物（８９％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１３．６１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．５４（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）

【0188】

実施例４
エチル（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イニリデン］－３，３－ジメチル－ピペリジン（化合物４ａ）
化合物３ａについて上記で報告された方法に従って、実施例１の化合物の代わりに実施例２の化合物から出発し、１，２－ＤＣＥの代わりにクロロホルムを使用してタイル（ｔｉｌｅ）化合物を調製した。追加の精製をせずに次のステップで使用した。
エチル（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について記載された手順に従って、化合物３ａを化合物４ａに代えて、表題化合物を調製した。１０：０から８．５：１．５のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５カートリッジ）で精製して、標題化合物（４４．５％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３２．４６
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．３４（ｍ，３Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）

【0189】

実施例５
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－４－［３－（２－クロロピリジン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
化合物１ａを、実施例１の化合物について上述した手順に従って、２－ブロモ－６－メチルピリジンの代わりに２－クロロ－４－ヨードピリジンと反応させた。通常の後処理の後、粗残渣を、１：０から９：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ Ｄａｌｔｏｎ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５カートリッジ）で精製し、表題化合物（７９．８％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６１．５４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ８．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）

【0190】

実施例６
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（３－メチルフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート
化合物１ａを、実施例１の化合物について記載された手順に従って、２－ブロモ－６－メチルピリジンの代わりに１－ヨード－３－メチル－ベンゼンと反応させた。通常の後処理の後、粗残渣を、９５：５から６：４のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ Ｄａｌｔｏｎ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５カートリッジ）で精製し、淡黄色の油状物として表題化合物（７５．８％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４０．６５
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．２０－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）

【0191】

実施例７
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－３，３－ジフルオロ－４－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－３，３－ジフルオロ－４－［３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物７ａ）
化合物１ａについて上記で報告された手順に従い、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレートに置き換えて、表題化合物を合成した。通常の後処理の後、８：２から３：７のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ）により粗製粗製物を精製し、白色固体として表題生成物（４７．４％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－３，３－ジフルオロ－４－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート
化合物７ａ（化合物１ａの代わりに）を、実施例１の化合物について記載された手順に従って、２－ブロモ－６－メチルピリジンと反応させた。通常の後処理の後、８：２から３：７のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ）により粗製物を精製し、茶色がかった油状物として表題化合物（５１．３％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４９．５０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．５９（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）

【0192】

実施例８
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート
化合物７ａ（化合物１ａの代わり）を、実施例１の化合物について記載された手順に従って１－クロロ－３－ヨードベンゼンと反応させた。通常の後処理の後、８：２から３：７のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ）により粗製物を精製し、茶色がかった油状物として表題化合物（５４．７％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６８．５８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．３３－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）

【0193】

実施例９
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－４－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート
化合物７ａ（化合物１ａの代わりに）を、実施例１の化合物について記載された手順に従って４－クロロ－２－ヨードピリジンと反応させた。通常の後処理の後、８：２から３：７のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ）により粗製物を精製し、茶色がかった油状物として表題化合物（３３．５％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６９．５９
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ８．５３（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）

【0194】

実施例１０
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－３，３－ジフルオロ－４－［３－（３－メチルフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート
化合物７ａ（化合物１ａの代わり）を、実施例１の化合物について記載された手順に従って３－メチルヨードベンゼンと反応させた。通常の後処理の後、８：２から３：７のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶出する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ）により粗製物を精製し、茶色がかった油状物として表題化合物（５２．７％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４８．４９
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．２２－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）

【0195】

実施例１１
エチル（４Ｅ）－３，３－ジフルオロ－４－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート
２－［（３Ｅ）－３－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イリデン）プロパ－１－イン－１－イル］－６－メチルピリジン（化合物１１ａ）
化合物３ａについて上記で報告された方法に従って、実施例１の化合物の代わりに実施例７の化合物から出発して、室温で一晩反応させ、１，２－ＤＣＥの代わりにクロロホルムを使用して表題化合物を調製した。追加の精製をせずに次のステップで使用した。茶色がかった油状物（９３．７％）。
エチル（４Ｅ）－３，３－ジフルオロ－４－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について記載された手順に従って、化合物３ａを化合物１１ａに代えて、表題化合物を調製した。９：１から４：６のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製して、標題化合物（７３％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２１．４４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．６１（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）

【0196】

実施例１２
エチル（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イニリデン］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン（化合物１２ａ）
化合物１１ａについて上記で報告された方法に従って、実施例７の化合物の代わりに実施例８の化合物から出発してタイル化合物を調製した。追加の精製をせずに次のステップで使用した。茶色がかった油状物（９１．９％）。
エチル（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について記載された手順に従って、化合物３ａを化合物１１ａに代えて、表題化合物を調製した。９：１から４：６の石油エーテル－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製して、標題化合物（７３％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４０．５１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．３３－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）

【0197】

実施例１３
エチル（４Ｅ）－４－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート
４－クロロ－２－［（３Ｅ）－３－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジリデン）プロパ－１－イニル］ピリジン（化合物１３ａ）
化合物１１ａについて上記で報告された方法に従って、実施例７の化合物の代わりに実施例９の化合物から出発してタイル（ｔｉｌｅ）化合物を調製した。追加の精製をせずに次のステップで使用した。茶色がかった油状物（９１．６％）。
エチル（４Ｅ）－４－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について記載された手順に従って、化合物３ａを化合物１３ａに代えて、表題化合物を調製した。９：１から４：６の石油エーテル－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製して、標題化合物（３９％）を得た。茶色がかった油状物。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４１．５２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ８．５２（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）

【0198】

実施例１４
エチル（４Ｅ）－３，３－ジフルオロ－４－［３－（３－メチルフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート
（４Ｅ）－３，３－ジフルオロ－４－［３－（３－メチルフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン（化合物１４ａ）
化合物１１ａについて上記で報告された方法に従って、実施例７の化合物の代わりに実施例１０の化合物から出発してタイル（ｔｉｌｅ）化合物を調製した。追加の精製をせずに次のステップで使用した。茶色がかった油状物（９８．３％）。
エチル（４Ｅ）－３，３－ジフルオロ－４－［３－（３－メチルフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について記載された手順に従って、化合物３ａを化合物１４ａに代えて、表題化合物を調製した。９：１から４：６の石油エーテル－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製して、標題化合物（６２％）を得た。茶色がかった油状物。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２０．４８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．２２－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）

【0199】

実施例１５
エチル（４Ｅ）－４－［３－（２－クロロピリジン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
２－クロロ－４－［（３Ｅ）－３－（３，３－ジメチルピペリジン－４－イリデン）プロパ－１－イン－１－イル］ピリジン（化合物１５ａ）
化合物３ａについて上記で報告された方法に従って、実施例１の化合物の代わりに実施例５の化合物から出発してタイル（ｔｉｌｅ）化合物を調製した。追加の精製をせずに次のステップで使用した。茶色がかった油状物（９８．２％）。
エチル（４Ｅ）－４－［３－（２－クロロピリジン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について記載された手順に従って、化合物３ａを化合物１５ａに代えて、表題化合物を調製した。７５：２５から１：１の石油エーテル－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製して、標題化合物（４３．８％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３３．５５
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ８．４９（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）

【0200】

実施例１６
エチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（３－メチルフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート
（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（ｍ－トリル）プロパ－２－イニリデン］ピペリジン（化合物１６ａ）
化合物３ａについて上記で報告された方法に従って、実施例１の化合物の代わりに実施例１０の化合物から出発してタイル（ｔｉｌｅ）化合物を調製した。追加の精製をせずに次のステップで使用した。茶色がかった油状物（９４．５４％）。
エチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（３－メチルフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について記載された手順に従って、化合物３ａを化合物１６ａに代えて、表題化合物を調製した。１：０から９：１の石油エーテル－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製して、標題化合物を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１２．６７
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．１８－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０９－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）

【0201】

実施例１７
エチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－（３－フェニルプロパ－２－イン－１－イリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート
エチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１７ａ）
ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにエチル３，３－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、化合物１ａについて上記で報告された手順に従って調製し、９７：３から１５：８５の石油エーテル－ＥｔＯＡｃ－勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ Ｄａｌｔｏｎ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ５０カートリッジ）で精製し、透明な油状物として表題生成物（７７％）を得た。
エチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－（３－フェニルプロパ－２－イン－１－イリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート
化合物１７ａ（化合物１ａの代わりに）を、実施例１の化合物について記載された手順に従ってヨードベンゼンと反応させた。通常の後処理の後、粗生成物を、１：０から８：２のＥｔＯＡｃ－石油エーテル勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ）で精製し、透明な油状物として表題化合物（９３％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９８．４８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．４２－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３９（ｍ，３Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）

【0202】

１７ａおよび適切なハロ芳香族（ヘテロ芳香族）環を使用して実施例１７の化合物について記載されたものと同一の手順により、以下の化合物を調製した。

【0203】

実施例１８
エチル（４Ｅ）－４－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
２－ブロモ－４－クロロピリジンに由来。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ、９５：５から６：４のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配。収率：８６．４％、透明な油状物。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３３．４３
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．５３（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）

【0204】

実施例１９
エチル（４Ｅ）－４－［３－（２，５－ジフルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
２，５－ジフルオロヨードベンゼンに由来。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ、９５：５から６：４のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配。収率：５６．５％、透明な油状物。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３４．４９
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．４２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２３－７．３９（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）

【0205】

実施例２０
エチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－｛３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピペリジン－１－カルボキシレート
２－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジンに由来。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ、１：０から６：４のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配。収率：７２．２％、固化する傾向がある透明な油状物。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６７．４４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）

【0206】

実施例２１
エチル（４Ｅ）－４－［３－（３－フルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
エチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－プロパ－２－イニリデン－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２１ａ）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１７ａ（１．６ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１．６ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら添加し、撹拌を室温で３０分間継続した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、混合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で蒸発乾固させた。粗残渣を、４０％アセトニトリルで溶離する自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ ６０ ＲＰ）で精製し、８９２ｍｇの表題化合物（７４％）を得た。
エチル（４Ｅ）－４－［３－（３－フルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、化合物２１ａ（４０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、１－フルオロ－３－ヨードベンゼン（２５．５μ（２５．５ ｏ－３－ヨード、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８．３７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２９．７ｍｇ、０．３６２ ｍｍｏｌ）を１２０℃で電子レンジ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒ（登録商標））で１０分間加熱し、室温で冷却した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させて粗生成物を得、それを、１：０から８：２のＥｔＯＡｃ－石油エーテル勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）により精製し、赤みがかった油状物として３７ｍｇの表題化合物（６４．８％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１６．５１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．３９－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．２６（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）

【0207】

２１ａおよび適切なハロ芳香族（ヘテロ芳香族）試薬を使用して実施例２１の化合物について記載されたものと同一の手順により、以下の化合物を調製した。

【0208】

実施例２２
エチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピペリジン－１－カルボキシレート
１－ヨード－３－トリフルオロメチルベンゼンに由来。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ、１：０から８：２のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配。収率：８０．５％、赤みがかった透明な油状物。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６６．４７
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．６９－７．８０（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．６７（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ ｔ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）

【0209】

実施例２３
エチル（４Ｅ）－４－［３－（６－メトキシピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
２－ブロモ－６－メトキシ－ピリジンに由来。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ、１：０から８：２のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配。収率：６５．６％、淡黄色の油状物。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２９．４９
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）

【0210】

実施例２４
エチル（４Ｅ）－４－［３－（３－メトキシフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
３－ヨードアニソールに由来。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ、１：０から８：２のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配。収率：７５．９％；黄色がかった油状物。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２８．４７
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９１－６．９９（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｂｒ ｔ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）

【0211】

実施例２５
エチル（４Ｅ）－４－［３－（４－メトキシピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
２－ブロモ－４－メトキシピリジンに由来。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ、８：２から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配。収率：５７．２％、淡黄色の油状物。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２９．４９
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．３５（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）

【0212】

実施例２６
エチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（ピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート
２－ヨードピリジンに由来。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ、８：２から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配。収率：６８．５％、赤みがかった透明な油状物。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９９．４７
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）

【0213】

実施例２７
エチル（４Ｅ）－４－［３－（３－シアノフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
３－シアノヨードベンゼンに由来。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ、１：０から８：２のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配、続けてアセトニトリル５５：４５からアセトニトリル３：７で溶離するＳＮＡＰ １２カートリッジによるＲＰ精製。収率：６５．１％％；黄色の油状物。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２３．４２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）

【0214】

実施例２８
エチル（４Ｅ）－４－｛３－［３－（シアノメチル）フェニル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
３－シアノメチルヨードベンゼンに由来。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ、１：０から８：２のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配。収率：６０．８％％、赤みがかった油状物。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３７．４７
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．３８－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．３８（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）

【0215】

実施例２９
エチル（４Ｅ）－４－［３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
５－ヨード－２－メトキシピリジンに由来。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ、８：２から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配。収率：１５．４％、淡黄色の油状物。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２９．４１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ８．２６（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）

【0216】

実施例３０
エチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－｛３－［６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピペリジン－１－カルボキシレート
６－ブロモピリジン－２－イルメチルアミンに由来。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ、８：２から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配。収率：５７．４％％、淡黄色の固体。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２８．７７
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｑ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｄ，３Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）

【0217】

実施例３１
エチル（４Ｅ）－４－［３－（４－シアノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
２－ヨードイソニコチノニトリルに由来。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ、８：２から４：６のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配。収率：５６．４％％、淡黄色の油状物。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２４．２７
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．８０（ｄｄ，１Ｈ），８．０４－８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）

【0218】

実施例３２
エチル（４Ｅ）－４－［３－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
５－フルオロ－３－ヨードベンゾニトリルに由来。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ、１：０から７：３のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配。収率：５７．２％、淡黄色の固体。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４１．４０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．８２－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．７７（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）

【0219】

実施例３３
２－｛（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－イル｝－６－メチル－３－ニトロピリジン
１．５ｍＬのＤＭＡＣ（ジメチルアセトアミド）中の化合物３ａ（３２ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、２－クロロ－３－ニトロ－６－ピコリン（２５．２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２３．１ｍｌ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。一晩静置した後、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空で蒸発乾固して粗生成物を得、８５：５から７０：３０のＥｔＯＡｃ：石油エーテル勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、５０ｍｇの表題化合物を得た。油状物（８９．９％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７７．５０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．８２－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．７７（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）

【0220】

実施例３４
（３－クロロフェニル）－｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝メタノン
アミレン（１５ｍＬ）で安定化したＣＨＣｌ_３中の、（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イニリデン］－３，３－ジメチル－ピペリジン（化合物４ａ、０．２０３ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３１６ｇ、３．１２５ｍｍｏｌ、０．４３３ｍＬ）、および３－クロロベンゾイルクロリド（０．２７４ｇ、１．５６３ｍｍｏｌ、０．１９９９ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ_３で希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を水で再度洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それを、８：２から３：７までのＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ－Ｄａｌｔｏｎ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｓｎａｐ２５カートリッジ）で２回精製し、表題化合物を得た（ｍｇ ２５７、８３％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９８．１７
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．３５－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．３５（ｍ，４Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．０８－３．９９（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．９５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）

【0221】

適切な試薬と化合物４ａを使用し、実施例３４の化合物について上記で報告されたものと同一の方法を使用して、以下の化合物を調製した。

【0222】

実施例３５
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（ピペリジン－１－イル）メタノン
１－ピペリジンカルボニルクロリドから、１，２－ＤＣＥ（ＣＨＣｌ_３の代わりに）を使用して、室温で６時間撹拌する。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ、７５：２５から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配。収率：７０．７％。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７１．４８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．５０－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．４７（ｍ，３Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），３．０８－３．１７（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），１．４２－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）

【0223】

実施例３６
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（ピロリジン－１－イル）メタノン
１－ピロリジンカルボニルクロリドから、１，２－ＤＣＥ（ＣＨＣｌ_３の代わりに）を使用して、室温で６時間撹拌する。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ、７５：２５から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配。収率：７０．７％．
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５７．４８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．５０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．４７（ｍ，３Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），３．２７－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），１．７０－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）

【0224】

実施例３７
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ，Ｎ，３，３－テトラメチルピペリジン－１－カルボキサミド
Ｎ、Ｎ－ジメチルカルバモイルクロリドから、１，２－ＤＣＥ（ＣＨＣｌ_３の代わり）を使用して、室温で６時間撹拌する。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ、８０：２０から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配。収率：７０．８％．
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３１．４５
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．３９－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．３４（ｍ，３Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．７４－２．８０（ｔ，２Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）

【0225】

実施例３８
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド
Ｎ、Ｎ－ジエチルカルバモイルクロリドから、１，２－ＤＣＥ（ＣＨＣｌ_３の代わりに）を使用して、室温で６時間撹拌する。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ、８０：２０から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配。収率：５４．１％．
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５９．９１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．４０－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．３５（ｍ，３Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｑ，４Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｔ，６Ｈ）

【0226】

実施例３９
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（フラン－２－イル）メタノン
２－フロイルクロリドから室温で６時間撹拌する。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ ５０カートリッジ、９：１から７：３のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配。収率：７４．８％。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５４．１０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．４１－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）

【0227】

実施例４０
メチル（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
メチルクロロホルメートから室温で６時間撹拌し、一晩静置する。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ、８：２から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配。収率：４５．８％。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１８．１４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．２２－７．３５（ｍ，３Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｂｒ ｔ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）

【0228】

実施例４１
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（モルホリン－４－イル）メタノン
４－モルホリンカルボニルクロリドから室温で２時間撹拌する。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ、８：２から６：４のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配。収率：４５．８％。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７３．４４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．２２－７．３５（ｍ，３Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），３．２５－３．３３（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）

【0229】

実施例４２
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ－メトキシ－Ｎ，３，３－トリメチルピペリジン－１－カルボキサミド
Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイルクロリドから室温で６時間撹拌する。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ、８：２から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配。収率：６１．６％。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４７．４０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．２３－７．３４（ｍ，３Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）

【0230】

実施例４３
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（３－メチルフェニル）メタノン
３－メチルベンゾイルクロリドから室温で６時間撹拌する。精製：ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０カートリッジ、８：２から３：７のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配。収率：７３％
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７８．１６
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．１２－７．５９（ｍ，８Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），３．１０－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｂｒ ｔ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），０．９０－１．２２（ｍ，６Ｈ）

【0231】

実施例４４
２－｛（３Ｅ）－３－［１－（３－クロロベンゾイル）－３，３－ジメチルピペリジン－４－イリデン］プロパ－１－イン－１－イル｝ピリジン－４－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－４－［３－（４－シアノ－２－ピリジル）プロパ－２－イニリデン］－３，３－ジメチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物４４ａ）
表題化合物は、２－ヨードピリジン－４－カルボニトリルを使用して、実施例１の化合物について記載されたのと同一の手順により調製された。通常の後処理手順の後、粗製物を、９５：５から６０：４０のＰＥ／ＡｃＯＥｔ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）、ＳＮＡＰ２５カラム）で精製した。所望の生成物が淡黄色の油状物として単離された（６８．６２％）。
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イニリデン］－３，３－ジメチル－ピペリジン（化合物４４ｂ）
溶媒としてクロロホルムを使用し、２０分間還流しながら、化合物４４ａから出発して化合物４ａについて説明したように調製した。黄色の油状物（８１．７５％）をさらに精製せずに次のステップに使用した。
２－｛（３Ｅ）－３－［１－（３－クロロベンゾイル）－３，３－ジメチルピペリジン－４－イリデン］プロパ－１－イン－１－イル｝ピリジン－４－カルボニトリル
化合物３４について説明した方法を使用して、化合物４４ｂから調製した。粗残留物を、９：１から４５：５５のＰＥ／ＡｃＯＥｔ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０）で２回精製し、淡黄色固体（６４．４５％）として単離した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９０．２９
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．６８－８．８８（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．２５－７．６０（ｍ，４Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｂｒ ｔ，２Ｈ），０．７６－１．３４（ｍ，６Ｈ）

【0232】

実施例４５
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（３－メチルフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－イル｝メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（ｍ－トリル）プロパ－２－イニリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物４５ａ）
表題化合物は、１－ヨード－３－メチル－ベンゼンを使用して、実施例１の化合物について記載されたのと同一の手順により調製された。通常の後処理手順の後、粗製物を、９５：５から６０：４０のＰＥ／ＡｃＯＥｔ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）、ＳＮＡＰ２５カラム）で精製した。所望の生成物が淡黄色の油状物として単離された（７５．７６％）。
（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（ｍ－トリル）プロパ－２－イニリデン］ピペリジン（化合物４５ｂ）
溶媒としてクロロホルムを使用し、２０分間還流しながら、化合物４５ａから出発して化合物４ａについて説明したように調製した。黄色の油状物（９４．５４％）をさらに精製せずに次のステップに使用した。
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（３－メチルフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－イル｝メタノン
化合物３４について説明した方法を使用して、化合物４５ｂから調製した。粗残留物を、９：１から４５：５５のＰＥ／ＡｃＯＥｔ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０）で２回精製し、淡黄色固体（４７％）として単離した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７８．２８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．１２－７．６１（ｍ，８Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），３．０７－３．７６（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｂｒ ｔ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），０．８９－１．２７（ｍ，６Ｈ）

【0233】

実施例４６
（２，５－ジメチルフラン－３－イル）［（４Ｅ）－４－｛３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－４－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパ－２－イニリデン］－３，３－ジメチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物４６ａ）
表題化合物は、（３－ヨードフェニル）メタノールを使用して、実施例１の化合物について記載されたのと同一の手順により調節された。通常の後処理手順の後、粗製物を、９９：１から４０：６０のＰＥ／ＡｃＯＥｔ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）、ＳＮＡＰ２５カラム）で精製した（８６％）。
［３－［（３Ｅ）－３－（３，３－ジメチル－４－ピペリジリデン）プロパ－１－イニル］フェニル］メタノール（４６ｂ）
溶媒としてクロロホルムを使用し、２０分間還流しながら、化合物４６ａから出発して化合物４ａについて説明したように調製した。黄色の油状物をさらに精製せずに次のステップに使用した。
（２，５－ジメチルフラン－３－イル）［（４Ｅ）－４－｛３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン
３－クロロベンゾイルクロリドを２，５－ジメチルフラン－３－カルボニルクロリドに代えて、化合物３４について説明した方法を使用して、化合物４６ｂから調製した。粗残渣を、８：２から３：７のＰＥ／ＡｃＯＥｔ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０）で２回精製した（６５％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７８．３１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．２７－７．３６（ｍ，３Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｔ，１Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ ｔ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｂｒ ｔ，２Ｈ），２．２５（ｄ，６Ｈ），０．９０－１．２１（ｂｒ ｓ，６Ｈ）

【0234】

実施例４７
［（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－（３－｛３－［（ピロリジン－１－イル）メチル］フェニル｝プロパ－２－イン－１－イリデン）ピペリジン－１－イル］（５－メチルフラン－２－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－［３－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル］プロパ－２－イニリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物４７ａ）
表題化合物は、１－［（３－ヨードフェニル）メチル］ピロリジンを使用して、実施例１の化合物について記載されたのと同一の手順により調製された。通常の後処理手順の後、粗製物を、９５：５：１から６０：４０のＰＥ／ＡｃＯＥｔ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）、ＳＮＡＰ２５カラム）で精製した（７２％）。淡黄色の油状物。
（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－［３－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル］プロパ－２－イニリデン］ピペリジン（４７ｂ）
溶媒としてクロロホルムを使用し、２０分間還流しながら、化合物４７ａから出発して化合物４ａについて説明したように調製した。黄色の油状物をさらに精製せずに次のステップに使用した。
［（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－（３－｛３－［（ピロリジン－１－イル）メチル］フェニル｝プロパ－２－イン－１－イリデン）ピペリジン－１－イル］（５－メチルフラン－２－イル）メタノン
３－クロロベンゾイルクロリドを５－メチルフラン－２－カルボニルクロリドに代えて、化合物３４について説明した方法を使用して、化合物４７ｂから調製した。粗残渣を、１：０から７：３のＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０）で２回精製した（１２％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１７．４８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．３６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．３６（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７３（ｂｒ ｔ，２Ｈ），２．４３－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｄ，３Ｈ），１．６６－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）

【0235】

実施例４８
エチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート
エチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物４８ａ）
化合物１ａについて上記で報告された手順に従い、３，３－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを２，２－ジメチル－３－オキソ－ピロリジン－１－カルボン酸エチルに置き換えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残渣を、９５：５から５：５のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５カートリッジ）で精製し、無色の油状物として表題生成物（６８．９％）を得た。
エチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例１の化合物について上記で報告された手順に従い、化合物１ａを化合物４８ａに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残渣を、７５：２５から５：５のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ５０カートリッジ）で精製し、自発的に結晶化して表題生成物（７９．２％）をもたらす油状物を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９９．５４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｔ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｔｄ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）

【0236】

実施例４９
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート
Ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物４９ａ）
化合物１ａについて上記で報告された手順に従い、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－オキソピロリジン－１－カルボキシレートに置き換えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残渣を、９７：３から５：１５のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ５０カートリッジ）で精製し、表題生成物（６４．３％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例１の化合物について上記で報告された手順に従い、化合物１ａを化合物４９ａに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８０：２０から３：７のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ５０カートリッジ）で精製し、茶色がかった固体として表題生成物（６２．８％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２７．３８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８３－２．９５（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．６８（ｍ，１５Ｈ）

【0237】

実施例５０
プロピル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート
２－［（３Ｅ）－３－（２，２－ジメチルピロリジン－３－イリデン）プロパ－１－イン－１－イル］－６－メチルピリジン（化合物５０ａ）
化合物３ａについて上記で報告された方法に従って、実施例１の化合物の代わりに実施例４９の化合物から出発し、１，２－ＤＣＥの代わりにクロロホルムを使用してタイル（ｔｉｌｅ）化合物を調製した。茶色がかった個体（９８．９％）。追加の精製をせずに次のステップで使用した。
プロピル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物５０ａに、エチルクロロホルメートをプロピルクロロホルメートに代える。通常の後処理手順の後、粗残留物を、１：０から５：５のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＨＰ１０カートリッジ）で精製し、淡黄色の固体として表題生成物（４８．４％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１３．１２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｔ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ ｔ，２Ｈ），２．８３（ｔｄ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）

【0238】

実施例５１
２－メトキシエチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物５０ａに、エチルクロロホルメートを２－メトキシエチルクロロホルメートに代える。通常の後処理手順の後、粗残留物を、１：０から５：５のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＨＰ１０カートリッジ）で精製し、無色の油状物として表題生成物（８５．９％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２９．４９
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｔ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４０－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔｄ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）

【0239】

実施例５２
２－メチルプロピル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物５０ａに、エチルクロロホルメートをイソブチルクロロホルメートに代える。通常の後処理手順の後、粗残留物を、１：０から５：５のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＨＰ１０カートリッジ）で精製し、白色の固体として表題生成物（８３．２％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２７．５３
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｔ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４１－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔｄ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｂｒ ｓ，６Ｈ）

【0240】

実施例５３
プロパン－２－イル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物５０ａに、エチルクロロホルメートをイソブチルクロロホルメートイソプロピルクロロホルメート（トルエン中１Ｍ）に代える。通常の後処理手順の後、粗残留物を、１：０から５：５のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＨＰ１０カートリッジ）で精製し、０℃で固化する傾向のある黄色の油状物として表題生成物（６６．６ ％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１３．４３
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｔ，１Ｈ），４．６７－５．０１（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔｄ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｂｒ ｓ，６Ｈ）

【0241】

実施例５４
（３Ｅ）－Ｎ，Ｎ，２，２－テトラメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキサミド
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物５０ａに、エチルクロロホルメートをジメチルカルバモイルクロリドに代え、４時間加熱還流する。通常の後処理手順の後、粗残留物を、９：１から４：６のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、茶色がかった油状物として表題生成物（６０．９％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９８．３４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．６２（ｔ，１Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｔｄ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）

【0242】

実施例５５
｛（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－イル｝（フラン－２－イル）メタノン
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物５０ａに、エチルクロロホルメートを２－フロイルクロリドに代える。通常の後処理手順の後、粗残留物を、９：１から４：６のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、白色の固体として表題生成物（７０．６％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２１．４０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），５．７１（ｔ，１Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ）

【0243】

実施例５６
（３－クロロフェニル）｛（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－イル｝メタノン
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物５０ａに、エチルクロロホルメートを３－クロロベンゾイルクロリドに代える。通常の後処理手順の後、粗残留物を、９：１から４：６のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、茶色がかった油状物として表題生成物（７９．４％）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６５．３４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．６０－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｔ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ ｔ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ）

【0244】

実施例５７
｛（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－イル｝（ピペリジン－１－イル）メタノン
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物５０ａに、エチルクロロホルメートをピペリジン－１－カルボニルクロリドに代える。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から２：８のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、白色の固体として表題生成物（６７％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３８．４８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．５７（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｔ，１Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）

【0245】

実施例５８
｛（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－イル｝（ピロリジン－１－イル）メタノン
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物５０ａに、エチルクロロホルメートをピロリジン－１－カルボニルクロリドに代える。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から２：８のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、茶色がかった油状物として表題生成物（４３．７％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２４．４８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），５．６２（ｔ，１Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．３０－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｔｄ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄｔ，４Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）

【0246】

実施例５９
メチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物５０ａに、エチルクロロホルメートをメチルクロロホルメートに代える。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から２：８のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、白色の固体として表題生成物（６９．５％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８５．４１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）

【0247】

実施例６０
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（４－メチルピリミジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例１の化合物について上記で報告された手順に従い、化合物１ａを化合物４９ａに、２－ブロモ－６－メチルピリジンを２－ブロモ－４－メチルピリミジンに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８０：２０から２：８のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ５０カートリッジ）で精製し、表題生成物（４８％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２８．２８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．６３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｔ，１Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｔｄ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）

【0248】

実施例６１
エチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（４－メチルピリミジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート
２－［（３Ｅ）－３－（２，２－ジメチルピロリジン－３－イリデン）プロパ－１－イン－１－イル］－４－メチルピリミジン（化合物６１ａ）
化合物３ａについて上記で報告された方法に従って、実施例１の化合物の代わりに実施例６０の化合物から出発し、１，２－ＤＣＥの代わりにＤＣＭを使用してタイル（ｔｉｌｅ）化合物を調製した（１００％）。追加の精製をせずに次のステップで使用した。
エチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（４－メチルピリミジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物６１ａに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、１：０から５：５のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＨＰ１０カートリッジ）で精製し、淡黄色の固体として表題生成物（４８．４％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３００．２１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．６３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｔ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ ｑ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｔｄ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）

【0249】

実施例６２
２－メトキシエチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（４－メチルピリミジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート
２－メトキシエチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（４－メチルピリミジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物６１ａに、エチルクロロホルメートを２－メトキシエチルクロロホルメートに代える。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から０：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＨＰ１０カートリッジ）で精製し、濃厚な黄色がかった油状物として表題生成物（６４．４％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３０．１６
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．６３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｔ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４５－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｔｄ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）

【0250】

実施例６３
プロパン－２－イル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（４－メチルピリミジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物６１ａに、エチルクロロホルメートをトルエン中のイソプロピルクロロホルメート１Ｍに代える。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から０：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＨＰ１０カートリッジ）で精製し、表題生成物（６９．３％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１４．２１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．６３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｔ，１Ｈ），４．７１－４．９６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｔｄ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）

【0251】

実施例６４
メチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－［３－（４－メチルピリミジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物６１ａに、エチルクロロホルメートをメチルクロロホルメートに代える。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から０：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＨＰ１０カートリッジ）で精製し、表題生成物（６９．３％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８６．１８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．６３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｔｄ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）

【0252】

実施例６５
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－｛３－［６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例１の化合物について上記で報告された手順に従い、化合物１ａを化合物４９ａに、２－ブロモ－６－メチルピリジンを２－ブロモ－４－メチルピリミジンに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、９：１から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５カートリッジ）で精製し、白色の固体として表題生成物（８３．４％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４２．２１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｑ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），５．７９（ｔ，１Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），２．７０－２．８０（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）

【0253】

実施例６６
エチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－｛３－［６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピロリジン－１－カルボキシレート
６－［（３Ｅ）－３－（２，２－ジメチルピロリジン－３－イリデン）プロパ－１－イン－１－イル］－Ｎ－メチルピリジン－２－アミン（化合物６６ａ）
化合物３ａについて上記で報告された方法に従って、実施例１の化合物の代わりに実施例６６の化合物から出発し、１，２－ＤＣＥの代わりにクロロホルムを使用してタイル（ｔｉｌｅ）化合物を調製した（１００％）。追加の精製をせずに次のステップで使用した。
エチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－｛３－［６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物６６ａに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から５：５のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、淡いベージュ色の固体として表題生成物（９０．４％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１４．２１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｑ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｔ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ ｑ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｔｄ，２Ｈ），２．７４（ｄ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）

【0254】

実施例６７
プロピル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－｛３－［６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物６６ａに、エチルクロロホルメートをｎ－プロピルクロロホルメートに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から５：５のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、白色の固体として表題生成物（５８．９％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２８．２０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），５．６１（ｔ，１Ｈ），５．０５（ｑ，１Ｈ），４．０４（ｑ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），２．８８－２．９８（ｍ，５Ｈ），１．６２－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）

【0255】

実施例６８
２－メトキシエチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－｛３－［６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物６６ａに、エチルクロロホルメートを２－メトキシエチルクロロホルメートに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、６：４から２：８のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、黄色がかった固体として表題生成物（８０．９％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４４．２３
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｑ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｔ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔｄ，２Ｈ），２．７５（ｄ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）

【0256】

実施例６９
２－メチルプロピル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－｛３－［６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物６６ａに、エチルクロロホルメートをイソブチルクロロホルメートに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、９：１から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、白色の固体として表題生成物（８４．８％）を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４２．２８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．４４（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），５．６１（ｔ，１Ｈ），４．８５（ｑ，１Ｈ），３．７７－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），２．９４（ｄ，３Ｈ），２．９１（ｔｄ，２Ｈ），１．８６－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，６Ｈ）

【0257】

実施例７０
プロパン－２－イル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－｛３－［６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物６６ａに、エチルクロロホルメートをトルエン中のイソプロピルクロロホルメート１Ｎに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、９５：５から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、黄色がかった固体として表題生成物（７９．３％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２８．１８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．４４（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），５．６１（ｔ，１Ｈ），４．９５（ｑ，２Ｈ），３．４４－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，３Ｈ），２．９０（ｔｄ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｂｒ ｓ，６Ｈ）

【0258】

実施例７１
メチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－｛３－［６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物６６ａに、エチルクロロホルメートをメチルクロロホルメートに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、黄色がかった固体として表題生成物（６７．９％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３００．４８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．４３（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），５．６１（ｔ，１Ｈ），４．８０（ｑ，１Ｈ），３．６６－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，３Ｈ），２．９１（ｔｄ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）

【0259】

実施例７２
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｅ）－３－［３－（４－シアノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
実施例１の化合物について上記で報告された手順に従い、化合物１ａを化合物４９ａに、２－ブロモ－６－メチルピリジンを２－ヨード－４－メチルピリジンに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、１：０から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＨＰ５０カートリッジ）で精製し、暗褐色の固体として表題生成物（６９．２％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３８．４１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ８．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），５．６２（ｔ，１Ｈ），３．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔｄ，２Ｈ），１．５１（ｓ，１５Ｈ）

【0260】

実施例７３
エチル（３Ｅ）－３－［３－（４－シアノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
２－［（３Ｅ）－３－（２，２－ジメチルピロリジン－３－イリデン）プロパ－１－イン－１－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（化合物７３ａ）
化合物３ａについて上記で報告された方法に従って、実施例１の化合物の代わりに実施例７２の化合物から出発し、１，２－ＤＣＥの代わりにジクロロメタンを使用して、室温で撹拌して、タイル（ｔｉｌｅ）化合物を調製した（１００％）。追加の精製をせずに次のステップで使用した。
エチル（３Ｅ）－３－［３－（４－シアノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物７３ａに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から０：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、淡黄色の固体として表題生成物（７１．９％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１０．４２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．８１（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），４．０４（ｑ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｔｄ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）

【0261】

実施例７４
２－メトキシエチル（３Ｅ）－３－［３－（４－シアノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物７３ａに、エチルクロロホルメートを２－メトキシエチルクロロホルメートに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から０：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＨＰ１０カートリッジ）で精製し、茶色がかった油状物として表題生成物（６９．１％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４０．４４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．８１（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），５．９２（ｔ，１Ｈ），４．０７－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔｄ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）

【0262】

実施例７５
２－メチルプロピル（３Ｅ）－３－［３－（４－シアノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物７３ａに、エチルクロロホルメートをイソブチルクロロホルメートに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、１：０から３：７のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、茶色がかった油状物として表題生成物（６５．４％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３８．４１

【0263】

実施例７６
プロパン－２－イル（３Ｅ）－３－［３－（４－シアノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物７３ａに、エチルクロロホルメートをトルエン中のイソプロピルクロロホルメート１Ｎに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、１：０から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、黄色がかった油状物として表題生成物（５０．５％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２４．４１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．８１（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），４．６４－４．９９（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｔｄ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）

【0264】

実施例７７
メチル（３Ｅ）－３－［３－（４－シアノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物７３ａに、エチルクロロホルメートをメチルクロロホルメートに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から０：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、黄色がかった油状物として表題生成物（６８．３％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９６．３８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．８１（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），５．９２（ｔ，１Ｈ），３．５５－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｔｄ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）

【0265】

実施例７８
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｅ）－３－［３－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
実施例１の化合物について上記で報告された手順に従い、化合物１ａを化合物４９ａに、２－ブロモ－６－メチルピリジンを５－フルオロ－３－ヨードベンゾニトリルに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、１：０から７５：２５のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ５０カートリッジ）で精製し、黄色がかった固体として表題生成物（６２．１％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５５．４５
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．８８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｄｄ，１Ｈ），５．８４（ｔ，１Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔｄ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
実施例７９

【0266】

エチル（３Ｅ）－３－［３－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
３－［（３Ｅ）－３－（２，２－ジメチルピロリジン－３－イリデン）ｐｒｏｐ－１－イン－１－イル］－５－フルオロベンゾニトリル（化合物７９ａ）
化合物３ａについて上記で報告された方法に従って、実施例１の化合物の代わりに実施例７８の化合物から出発し、１，２－ＤＣＥの代わりにクロロホルムを使用して、室温で撹拌して、タイル（ｔｉｌｅ）化合物を調製した。（９１．５％）。追加の精製をせずに次のステップで使用した。
エチル（３Ｅ）－３－［３－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物７９ａに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、１：０から８：２のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、白色の固体として表題生成物（７１．９％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２７．３８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．８３－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．７８（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｔ，１Ｈ），３．９６－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｔｄ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）

【0267】

実施例８０
１－プロピル（３Ｅ）－３－［３－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物７９ａに、エチルクロロホルメートをｎ－プロピルクロロホルメートに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、１：０から８：２のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＨＰ１０カートリッジ）で精製し、透明の油状物として表題生成物（７２．２％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４１．２０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．８９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，１Ｈ），５．８７（ｔ，１Ｈ），３．８５－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｔｄ，２Ｈ），１．５２－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）

【0268】

実施例８１
２－メトキシエチル（３Ｅ）－３－［３－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物７９ａに、エチルクロロホルメートを２－メトキシエチルクロロホルメートに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、９５：５から６：４のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＨＰ１０カートリッジ）で精製し、黄色の油状物として表題生成物（５６．１％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５７．４０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．８８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，１Ｈ），５．８７（ｔ，１Ｈ），４．０６－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔｄ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）

【0269】

実施例８２
２－メチルプロピル（３Ｅ）－３－［３－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物７９ａに、エチルクロロホルメートをイソブチルクロロホルメートに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、１：０から８：２のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、白色の固体として表題生成物（４２．４％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５５．４３
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．８８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，１Ｈ），５．８７（ｔ，１Ｈ），３．７１－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｔｄ，２Ｈ），１．８０－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ）

【0270】

実施例８３
プロパン－２－イル（３Ｅ）－３－［３－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物７９ａに、エチルクロロホルメートをトルエン中のイソプロピルクロロホルメート１Ｎに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、１：０から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、黄色がかった油状物として表題生成物（５０．５％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４１．３８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．８７（ｄｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，１Ｈ），５．８６（ｔ，１Ｈ），４．６７－４．９４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，２Ｈ），２．８４（ｔｄ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ）

【0271】

実施例８４
メチル（３Ｅ）－３－［３－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物７３ａに、エチルクロロホルメートをメチルクロロホルメートに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から０：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、白色の固体として表題生成物（７６％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１３．３８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．８３－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，１Ｈ），５．８６（ｔ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｔｄ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）

【0272】

実施例８５
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｅ）－３－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
実施例１の化合物について上記で報告された手順に従い、化合物１ａを化合物４９ａに、２－ブロモ－６－メチルピリジンを２－ブロモ－４－クロロピリジンに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から６：４のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ５０カートリッジ）で精製し、表題生成物を得た。（６４．５％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４７．３８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ８．４９（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），５．６０（ｔ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔｄ，２Ｈ），１．５１（ｂｒ ｓ，１５Ｈ）

【0273】

実施例８６
｛（３Ｅ）－３－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル｝（フラン－２－イル）メタノン
４－クロロ－２－［（３Ｅ）－３－（２，２－ジメチルピロリジン－３－イリデン）プロパ－１－イニル］ピリジン（化合物８６ａ）
化合物３ａについて上記で報告された方法に従って、実施例１の化合物の代わりに実施例８５の化合物から出発し、１，２－ＤＣＥの代わりにクロロホルムを使用して表題化合物を調製した（９３．９％）。追加の精製をせずに次のステップで使用した。
｛（３Ｅ）－３－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル｝（フラン－２－イル）メタノン
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物８６ａに、エチルクロロホルメートをフロイルクロリドに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、表題生成物（４８．７％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４１．３８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ８．５２（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），５．７１（ｔ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｔｄ，２Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ）

【0274】

実施例８７
（３Ｅ）－３－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキサミド
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物８６ａに、エチルクロロホルメートをＮ，Ｎ－ジエチルカルバモイルクロリド（３当量）に代え、６０℃で４時間撹拌して調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、表題生成物（２２．９％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４６．４６
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ８．５０（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），５．６２（ｔ，１Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．１８（ｑ，４Ｈ），２．９５（ｔｄ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｔ，６Ｈ）

【0275】

実施例８８
｛（３Ｅ）－３－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル｝（ピロリジン－１－イル）メタノン
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物８６ａに、エチルクロロホルメートを１－ピロリジンカルボニルクロリド（２．５当量）に代えて、６０℃で２時間撹拌して調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、６：４から４：６のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、表題生成物（３５．１％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４４．５０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ８．５０（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），５．６３（ｔ，１Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．２９－３．４４（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｔｄ，２Ｈ），１．８０－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）

【0276】

実施例８９
｛（３Ｅ）－３－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル｝（ピペリジン－１－イル）メタノン
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物８６ａに、エチルクロロホルメートを１－ピペリジンカルボニルクロリド（１．５当量）に代えて、６０℃で２時間撹拌して調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から６：４のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、表題生成物（４０．６％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５８．５０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．５３（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．８１（ｔ，１Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ ｄ，４Ｈ），２．８１（ｔｄ，２Ｈ），１．４６－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）

【0277】

実施例９０
（３Ｅ）－３－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ，Ｎ，２，２－テトラメチルピロリジン－１－カルボキサミド
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物８６ａに、エチルクロロホルメートをＮ，Ｎ－ジメチルカルバモイルクロリド（３当量）に代え、一晩撹拌して調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、表題生成物（５７．７％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１８．３９
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ８．５０（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），５．６２（ｔ，１Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），２．９３（ｔｄ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）

【0278】

実施例９１
エチル（３Ｅ）－３－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物８６ａに代えて、一晩撹拌して調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から６：４のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、表題生成物（４７．９％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１９．３９
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ８．５０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），５．６２（ｔ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｔｄ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）

【0279】

実施例９２
メチル（３Ｅ）－３－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物８６ａに、エチルクロロホルメートをメチルクロロホルメート（２当量）に代え、一晩撹拌して調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、９５：５から８５：１５のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、表題生成物（４５．７％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０５．３７
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ８．５０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），５．６３（ｔ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），２．９３（ｔｄ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）

【0280】

実施例９３
（３－クロロフェニル）｛（３Ｅ）－３－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル｝メタノン
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物８６ａに、エチルクロロホルメートを３－クロロベンゾイルクロリド（２当量）に代え、一晩撹拌して調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、７：３から４０：６０のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で２回精製し、表題生成物（４８．９％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８５．３３
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ８．５０（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．４８（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｔ，１Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），２．９４（ｔｄ，２Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ）

【0281】

実施例９４
エチル（３Ｅ）－３－［３－（６－アミノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
実施例１の化合物について上記で報告された手順に従い、化合物１ａを化合物４８ａに、２－ブロモ－６－メチルピリジンを２－アミノ－６－ブロモピリジンに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残渣を、８０：２０から３０：７０のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、自発的に結晶化して茶色がかった油状物として表題生成物（４５．４％）をもたらす油状物を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３００．４８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．４２（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），５．６１（ｔ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０１－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｔｄ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｂｒ ｔ，３Ｈ）

【0282】

実施例９５
（３Ｅ）－３－［３－（６－アミノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキサミド
［（３Ｅ）－３－（２，２－ジメチルピロリジン－３－イリデン）プロパ－１－イニル］－トリメチルシラン（化合物９５ａ）
アセトニトリル中の化合物４９ａ（１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ヨードトリメチルシランを０℃で滴下した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。次いで、さらに０．５当量のヨードトリメチルシランを添加した。２０分後、反応混合物を２ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で溶解し、ＤＣＭで抽出し（３回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、さらに精製することなく次のステップで使用する表題化合物を得た。
（３Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２，２－ジメチル－３－［３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピロリジン－１－カルボキサミド（化合物９５ｂ）
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物９５ａに、エチルクロロホルメートをＮ，Ｎ－ジエチルカルバモイルクロリド（３当量）に代えて使用し、５０℃で４時間撹拌して調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、９５：５から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、無色の油状物として表題生成物（３２．５％）を得た。
（３Ｅ）－３－［３－（６－アミノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキサミド
実施例１の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物１ａを化合物９５ｂに、２－ブロモ－６－メチルピリジンを２－アミノ－６－ブロモピリジンに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から３：７のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、茶色がかった固体として表題生成物（３１．３％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２７．５３
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），５．５９（ｔ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｑ，４Ｈ），２．８９（ｔｄ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｔ，６Ｈ）

【0283】

実施例９６
メチル（３Ｅ）－３－［３－（６－アミノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
メチル（３Ｅ）－２，２－ジメチル－３－（３－トリメチルシリルプロパ－２－イニリデン）ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物９６ａ）
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物９５ａに、エチルクロロホルメートをメチルクロロホルメート（１．２当量）に代えて使用し、５０℃で４時間撹拌して調製した。追加の精製をせずに次のステップで使用した（７８．２％）。
メチル（３Ｅ）－３－［３－（６－アミノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
実施例１の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物１ａを化合物９６ａに、２－ブロモ－６－メチルピリジンを２－アミノ－６－ブロモピリジンに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から３：７のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、茶色がかった固体として表題生成物（１３．９％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８６．３９
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）

【0284】

実施例９７
（３Ｅ）－３－［３－（６－アミノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ，Ｎ，２，２－テトラメチルピロリジン－１－カルボキサミド
（３Ｅ）－Ｎ，Ｎ，２，２－テトラメチル－３－（３－トリメチルシリルプロパ－２－イニリデン）ピロリジン－１－カルボキサミド（化合物９７ａ）
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物９５ａに、エチルクロロホルメートをジメチルカルバモイルクロリド（１．２当量）に代えて使用し、５０℃で４時間撹拌して調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、９５：５から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、無色の油状物として表題生成物（４８．２％）を得た。
（３Ｅ）－３－［３－（６－アミノピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキサミド
実施例１の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物１ａを化合物９７ａに、２－ブロモ－６－メチルピリジンを２－アミノ－６－ブロモピリジンに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から３：７のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０ ＮＨカートリッジ）で精製し、茶色がかった油状物として表題生成物（２８．１％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９９．２７
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．５１（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），５．５９（ｔ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）

【0285】

実施例９８
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｅ）－３－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
実施例１の化合物について上記で報告された手順に従い、化合物１ａを化合物４９ａに、２－ブロモ－６－メチルピリジンを１－クロロ３－ヨードベンゼンに代えて調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、７５：２５０から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ５０カートリッジ）で精製し、表題生成物（８１．３％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４６．３８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．２２－７．３５（ｍ，３Ｈ），５．５８（ｔ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔｄ，２Ｈ），１．５１（ｓ，１５Ｈ）

【0286】

実施例９９
｛（３Ｅ）－３－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル｝（ピペリジン－１－イル）メタノン
（３Ｅ）－３－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イニリデン］－２，２－ジメチル－ピロリジン（化合物９９ａ）
化合物３ａについて上記で報告された方法に従って、実施例１の化合物の代わりに実施例９８の化合物から出発し、１，２－ＤＣＥの代わりにクロロホルムを使用し、２０分間還流して表題化合物を調製した（９８．１％）。追加の精製をせずに次のステップで使用した。
｛（３Ｅ）－３－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル｝（ピペリジン－１－イル）メタノン
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物９９ａに、エチルクロロホルメートを１－ピペリジンカルボニルクロリドに代えて、６０℃で２時間加熱して調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、９：１から６：４のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、表題生成物（８４％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５７．４８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．４９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．４９（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｔ，１Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），２．９７－３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔｄ，２Ｈ），１．４６－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）

【0287】

実施例１００
｛（３Ｅ）－３－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル｝（ピロリジン－１－イル）メタノン
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物９９ａに、エチルクロロホルメートを１－ピロリジンカルボニルクロリド（１．５当量）に代えて、６０℃で２時間加熱して調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、６：４から４：６のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、表題生成物（９８．６％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４３．４０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３８－７．４８（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｔ，１Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），３．２０－３．２７（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｔｄ，２Ｈ），１．６９－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）

【0288】

実施例１０１
エチル（３Ｅ）－３－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物９９ａに、エチルクロロホルメートをエチルクロロホルメート（１．５当量）に代えて、室温で２時間加熱して調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、９５：５から８：２のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、表題生成物（６１．５％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１８．３２

【0289】

実施例１０２
（３Ｅ）－３－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ－エチル－２，２－ジメチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物９９ａに、エチルクロロホルメートを１－［エチル（プロパン－２－イル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド（１．５当量）に代えて、４時間還流して調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、９５：５から７５：２５のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、表題生成物（１４．９％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５９．４１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２２－７．３５（ｍ，３Ｈ），５．５９（ｔ，１Ｈ），３．８３（ｓｐｔ，１Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｑ，２Ｈ），２．８７（ｔｄ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｄ，６Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）

【0290】

実施例１０３
（３Ｅ）－３－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ，Ｎ，２，２－テトラメチルピロリジン－１－カルボキサミド
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物９９ａに、エチルクロロホルメートを１ジメチルカルバモイルクロリド（１．５当量）に代えて、室温で６時間撹拌して調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、８：２から１：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、表題生成物（６１．７％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１７．３６
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２２－７．３５（ｍ，３Ｈ），５．５９（ｔ，１Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｔｄ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）

【0291】

実施例１０４
｛（３Ｅ）－３－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル｝（フラン－２－イル）メタノン
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物９９ａに、エチルクロロホルメートを２－フロイルクロリド（１．５当量）に代えて、室温で６時間撹拌して調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、９５：５から７５：２５のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で２回精製し、表題生成物（３９．２５％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４０．３５
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．２４－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），５．６８（ｔ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），２．９９（ｔｄ，２Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ）

【0292】

実施例１０５
メチル（３Ｅ）－３－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物９９ａに、エチルクロロホルメートをメチルクロロホルメート（１．５当量）に代えて、室温で２時間撹拌して調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、９５：５から８５：１５のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で２回精製し、表題生成物（６６．２％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０４．４０

【0293】

実施例１０６
（３－クロロフェニル）｛（３Ｅ）－３－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル｝メタノン
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物９９ａに、エチルクロロホルメートを３－クロロベンゾイルクロリド（１．５当量）に代えて、室温で２時間撹拌して調製した。通常の後処理手順の後、粗残留物を、９５：５から７５：２５のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で２回精製し、表題生成物（８９％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８４．２４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．３９－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．２４－７．３４（ｍ，４Ｈ），５．６８（ｔ，１Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｔｄ，２Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ）

【0294】

実施例１０７
（３－クロロフェニル）－［（４Ｅ）－４－［［５－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メチレン］－３，３－ジメチル－１－ピペリジル］メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－プロパ－２－イニリデン－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１０７ａ）
無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中の化合物１ａ（０．０９２ｇ、０．２８６２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．３７４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。通常の後処理手順の後、表題生成物が黄色の油状物として得られ（９９％）、さらに精製することなく次のステップに使用された。
ｔｅｒｔ－ブチル－（４Ｅ）－４－［４－（３－クロロフェニル）－４－オキソ－ブタ－２－イニリデン］－３，３－ジメチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１０７ｂ）
無水ＴＨＦ（５ｍＬ、５ｍＬ）中の、化合物１０７ａ（０．０７５ｇ、０．３００７ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）、３－クロロベンゾイルクロリド（０．０７８９４ｇ、０．４５１１ｍｍｏｌ、０．０５８ｍＬ）の溶液に対し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．０１１ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．００１２ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０９１ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、一晩静置した後、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。通常の後処理手順の後、粗残渣を、９：１から７：３のＰＥ／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ－Ｄａｌｔｏｎ（登録商標））で精製し、黄色の油状物として表題生成物を得た（８２％）。
（４Ｅ）－１－（３－クロロフェニル）－４－（３，３－ジメチル－４－ピペリジリデン）ブタ－２－イン－１－オン（化合物１０７ｃ）
ＣＨＣｌ_３（５ｍＬ）中の、化合物１０７ｂ（０．１ｇ、０．２５７８ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．５８８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、２０当量、０．３９７ｍＬ）の溶液を２時間加熱還流し、室温に冷却し、１ＭのＮａＯＨで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させて、表題生成物を得て（８２％）、さらに精製することなく次のステップに使用した。
（４Ｅ）－１－（３－クロロフェニル）－４－（３，３－ジメチル－４－ピペリジリデン）ブタ－２－イン－１－オン（化合物１０７ｄ）
ＣＨＣｌ_３エタノールフリー（５ｍＬ）中の化合物１０７ｃ（０．０６１ｇ、０．２１２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８５８ｇ、０．８４８ｍｍｏｌ、０．１１８ｍＬ）、および３－クロロベンゾイルクロリド（０．０５５６４ｇ、０．３１７９ｍｍｏｌ、１．５０当量、０．０４０７０ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ_３で希釈し、水で洗浄した。通常の後処理手順の後、粗残渣を、１：９から３：７のＥｔＯＡｃ／ＥＴＰ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ－Ｄａｌｔｏｎ（登録商標））で精製し、黄色の油状物として表題生成物を得た（１７％）。
（３－クロロフェニル）－［（４Ｅ）－４－［［５－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メチレン］－３，３－ジメチル－１－ピペリジル］メタノン
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の、化合物１０７ｄ（０．０１６ ｇ、０．０３７５３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．００７６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．００７５ｍＬ）の溶液を室温で一晩撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。通常の後処理手順の後、粗残渣を、２：８から１：１のＥｔＯＡｃ／ＥＴＰ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ－Ｄａｌｔｏｎ（登録商標））で精製し、茶色の固体として表題生成物を得た（１８％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４０．５５
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．４８（ｍ，６Ｈ），６．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０９－３．９７（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．９６（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）

【0295】

実施例１０８
エチル２，２，６，６－テトラメチル－４－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート
エチル２，２，６，６－テトラメチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１０８ａ）
ジエチルエーテル５ｍＬ中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－４－オン（８１７ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、注射器を介してエチルクロロホルメート（０．４９３ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を４０℃で１０分間、次いで室温で６日間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を０．５ＮのＨＣｌ（７ｍＬを３回）、次いでＮａ_２ＣＯ_３水溶液、続いてブライン（７ｍＬを２回）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固させて、オレンジ色の半固体として５６ｍｇ（９％）の表題生成物を得た。
エチル２，２，６，６－テトラメチル－４－［３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１０８ｂ）
化合物１ａについて上記で報告された手順に従い、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレートを化合物１０８ａに代え、表題化合物を調製した。通常の後処理の後、反応粗生成物を、９７：３のＰＥ－ＥｔＯＡｃで溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ ｇ ＨＰカラム）により精製し、無色の油状物として表題生成物を得た（３５．１％）。
エチル２，２，６，６－テトラメチル－４－（プロパ－２－イン－１－イリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１０８ｃ）
化合物１０７ａについて上記で報告された手順に従って、化合物１ａを化合物１０８ｂに代えて、表題化合物を調製した。通常の後処理の後、反応粗生成物を、９５：５のＰＥ－ＥｔＯＡｃで溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ ｇ ＨＰカラム）により精製し、表題生成物を得た（５６．６％）。
エチル２，２，６，６－テトラメチル－４－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート
化合物１０７ｂについて上記で報告された手順に従って、化合物１０７ａを化合物１０８ｃに代え、３－クロロベンゾイルクロリドを２－ヨード－６－メチルピリジンに代えて、表題化合物を調製した。通常の後処理の後、反応粗生成物を、８５：１５のＰＥ－ＥｔＯＡｃで溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ ｇ ＳＮＡＰカラム）により精製し、表題生成物を得た（１００％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６９．２９６
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）

【0296】

実施例１０９
２－メチル－６－［３－（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－４－イリデン）プロパ１－イン－１－イル］ピリジン
２，２，６，６－テトラメチル－４－［３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン（化合物１０９ａ）
化合物１ａについて上記で報告された手順に従い、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレートを２，２，６，６－テトラメチル－４－ピペリジノンに代え、表題化合物を調製した。通常の後処理の後、反応粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した（５８．６％）。
２，２，６，６－テトラメチル－４－（プロパ－２－イン－１－イリデン）ピペリジン（化合物１０９ｂ）
化合物１０７ａについて上記で報告された手順に従って、化合物１ａを化合物１０９ａに代えて、表題化合物を調製した。通常の後処理の後、反応粗生成物を、１００：２から１００：３のＣＨＣｌ_３－３．８Ｎメタノール性アンモニア勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、５０ ｇ ＨＰカラム）により精製し、固化する傾向にある茶色がかった油状物として表題生成物を得た（６８％）。
２－メチル－６－［３－（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－４－イリデン）プロパ１－イン－１－イル］ピリジン
化合物１０７ｂについて上記で報告された手順に従って、化合物１０７ａを化合物１０９ｂに代え、３－クロロベンゾイルクロリドを２－ヨード－６－メチルピリジンに代えて、表題化合物を調製した。通常の後処理の後、反応粗生成物を、１００：４から１００：５のＣＨＣｌ_３－３．８Ｎメタノール性アンモニア勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ ｇ ＳＮＡＰカラム）により精製し、表題生成物を得た（５５．５％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４１．１９５
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．６４（ｑｕｉｎ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５６－２．６９（ｍ，５Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）

【0297】

実施例１１０
ｔｅｒｔ－ブチル８－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボキシレート（Ｅ：Ｚ混合物）
ｔｅｒｔ－ブチル８－［３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボキシレート（Ｅ：Ｚ混合物）（化合物１１０ａ）
化合物１ａについて上記で報告された手順に従い、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル８－オキソ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボキシレートに代え、表題化合物を調製した。通常の後処理の後、反応粗生成物を、１：０から８：２のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ ｇ ＳＮＡＰカラム）により精製し、無色の油状物として表題生成物を得た（１００％）。Ｅ／Ｚ混合物 ５５：４５（^１Ｈ－ＮＭＲ）．
ｔｅｒｔ－ブチル８－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボキシレートＥ／Ｚ混合物
表題化合物は、実施例１の化合物について上記で報告された手順に従い、化合物１ａを化合物１１０ａに、３－クロロベンゾイルクロリドを２－ヨード－６－メチルピリジンに代えて調製された。通常の後処理の後、反応粗生成物を、９：１から６：４のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ ｇ ＳＮＡＰカラム）により精製し、濃密な無色の油状物として表題生成物を得た（７７．８％）。Ｅ／Ｚ混合物 ５５：４５（^１Ｈ－ＮＭＲ）．
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５３．１６、３５３．２３
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） ｍｉｘ ｏｆ ｉｓｏｍｅｒｓδｐｐｍ７．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２０－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｂｒ ｄ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ） ａｎｄ ５．６２（ｓ，１Ｈ），３．２６－３．４１（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ） ａｎｄ ２．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２３－２．３４（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ） ａｎｄ １．９４－２．１２（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｍ，１８Ｈ）

【0298】

実施例１１１
メチル８－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボキシレート（Ｅ：Ｚ混合物）
ｔｅｒｔ－ブチル８－［３－（６－メチル－２－ピリジル）プロパ－２－イニリデン］－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボキシレート（Ｅ：Ｚ混合物）（化合物１１１ａ）
実施例１の化合物について上記で報告された手順に従って、化合物１ａを化合物１１０ａに代えて、表題化合物を調製した。表題化合物は、通常の後処理から濃厚な無色の油状物として得られ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製された（７７．８％）。
８－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－５－アザスピロ［３．５］ノナン（Ｅ：Ｚ混合物）（化合物１１１ｂ）
化合物３ａについて上記で報告された手順に従って、実施例１の化合物を１１１ａに代え、室温で反応を実施して、表題化合物を調製した。表題化合物は、通常の後処理から茶色がかった濃厚な油状物として得られ、さらに精製することなく次のステップで使用された（９３％）。
メチル８－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボキシレート（Ｅ：Ｚ混合物）
実施例３の化合物について上記で報告された手順に従うが、化合物３ａを化合物１１１ｂに、エチルクロロホルメートをメチルクロロホルメートに代える。通常の後処理手順の後、粗残留物を、９：１から５：５のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０カートリッジ）で精製し、白色の固体として表題生成物（８０．５％）を得た。Ｅ／Ｚ混合物５５：４５（１Ｈ－ＮＭＲ）
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１１．２６
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） ｍｉｘ ｏｆ ｉｓｏｍｅｒｓδｐｐｍ７．５１－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｂｒ ｄ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ） ａｎｄ ５．６２（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．３０－３．４４（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），２．４６－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｂｒ ｔ，２Ｈ），１．９５－２．１４（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．８７（ｍ，４Ｈ）

【0299】

実施例１１２
４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン
１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－［３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン（化合物１１２ａ）
化合物１ａについて上記で報告された手順に従い、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレートを１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリドンに代え、表題化合物を調製した。処理後の粗残留物を、１００：０から８５：１５のＣＨＣｌ_３－ＭｅＯＨ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ５０カートリッジ）で精製し、無色の油状物として表題生成物を得た（８２．５％）。
４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン
化合物１１２ａを、実施例１の化合物について記載された手順に従って、２－ブロモ－６－メチルピリジンの代わりに１－ブロモ－３－クロロベンゼンと反応させた。通常の後処理の後、粗残留物を、９９：１から９７：３のＥｔＯＡｃ－３．８Ｎメタノール性アンモニア勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５カートリッジ）で精製し、茶色がかった濃厚な油状物として表題化合物（４５．９％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０１．９８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．３９－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．３３（ｍ，３Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）

【0300】

実施例１１３
２－メチル－６－［３－（１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン－４－イリデン）プロパ－１－イン－１－イル］ピリジン
実施例１の化合物について記載された手順に従って、化合物１ａの代わりに化合物１１２ａを反応させた。通常の後処理の後、粗残留物を、８：２：０．２から０：１０：１のＰＥ－ＥｔＯＡｃ－３．８Ｎメタノール性アンモニア勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５カートリッジ）で精製し、茶色がかった濃厚な油状物として表題化合物（９１．５％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８３．１４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．５３（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）

【0301】

実施例１１４
エチル３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
エチル３－［３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（化合物１１４ａ）
化合物１ａについて上記で報告された手順に従い、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレートを１－エトキシカルボニルトロパノンに代え、表題化合物を調製した。通常の後処理の後、反応粗生成物を、９５：５から８：２のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ ｇ ＳＮＡＰカラム）により精製し、無色の油状物として表題生成物（６３．５％）を得た。
エチル３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
実施例１の化合物について記載された手順に従って、化合物１ａの代わりに化合物１１４ａを反応させた。通常の後処理の後、粗残留物を、８：２から３：７のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５カートリッジ）で精製し、黄色がかった固体として表題化合物（８３．７％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１１．０６

【0302】

実施例１１５
８－（６－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物１１５ａ）
５ｍＬのＣＨＣｌ_３中の実施例１１４の化合物（１６０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、室温でヨード（トリメチル）シラン（０．０８８ｍＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）を滴下し、４時間還流撹拌した。反応混合物をメタノールでクエンチし、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭおよび水で溶解し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。そのようにして得られた茶色がかった固体をそのまま次のステップで使用した。
８－（６－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）－３－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
実施例３の化合物について記載されたように、化合物３ａを化合物１１５ａに代えて使用して、表題化合物を調製した。通常の後処理の後、粗残留物を、９５：５から７：３のＰＥ－ＥｔＯＡｃ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ ＳＰ１（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５カートリッジ）で精製し、黄色の固体として表題化合物（５９．１％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７５．４４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ８．０４（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），２．７５（ｄ，１Ｈ），２．６３（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），２．５９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄ，１Ｈ），１．９０－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７８（ｍ，２Ｈ）

【0303】

実施例１１６
３－｛（３Ｅ）－３－［１－（３－クロロベンゾイル）－３，３－ジメチルピペリジン－４－イリデン］プロパ－１－イン－１－イル｝ベンゾニトリル
３，３－ジメチルピペリジン－１－イウム－４－オン；２，２，２－トリフルオロアセテート（化合物１１６ａ）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却した溶液に対し、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１２．０４ｇ、１０５．５９ｍｍｏｌ、１０当量、８．０９ｍＬ）を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンで溶解し、５回蒸発させて、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩（黄色の油状物）として得た。校舎は、追加の精製をいっさいせずに次のステップで使用された。
１－（３－クロロベンゾイル）－３，３－ジメチル－ピペリジン－４－オン（化合物１１６ｂ）
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の、化合物１１６ａ（２．５４ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）の氷浴冷却した溶液に対し、トリエチルアミン（５２．６５ｍｍｏｌ、７．３ｍＬ、５．３３ｇ）を添加し、続いて３－クロロベンゾイルクロリド（２．７６ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ、２．０２２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。石油エーテル－ＥｔＡｃＯ２：８から石油エーテル：ＥｔＡｃＯ１：１への勾配を使用して、Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、カートリッジタイプＳＮＡＰ５０により粗残渣を精製し、２，７２０ｇの表題化合物（黄色の油状物）を回収した。
（３－クロロフェニル）－［（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－（３－トリメチルシリルプロパ－２－イニリデン）－１－ピペリジル］メタノン（化合物１１６ｃ）
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３－ジエトキシホスホリルプロパ－１－イニル（トリメチル）シラン（３．３００ｇ、１３ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気下、－６０℃で撹拌した溶液に対し、ＴＨＦ（１３ｍｍｏｌ、１．３当量、１３ｍＬ）中のリチウム［ビス（トリメチルシリル）アミド］１Ｍ溶液を滴下し、反応溶液を－６０℃で１時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１１６ｂ（２．５２０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を－６０℃で２０分間撹拌し、室温に２時間加温し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。石油エーテル１００％から石油エーテル：ＥｔＡｃＯ８：２への勾配を使用して、Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、カートリッジタイプＳＮＡＰ５０により粗残渣を精製し、２．５２ｇの表題化合物（淡黄色の粉末）を回収した。
３－｛（３Ｅ）－３－［１－（３－クロロベンゾイル）－３，３－ジメチルピペリジン－４－イリデン］プロパ－１－イン－１－イル｝ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１１６ｃ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、３－ヨードベンゾニトリル（Ｂ、０．３０６ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）を添加し、続いて酢酸ナトリウム３Ｈ_２Ｏ（０．５６ｍｍｏｌ、７５．６ｍｇ）、ＴＢＡＦ（０．２８ｍｍｏｌ、７２．６４ｍｇ）、およびＰｄテトラキス（０．０１ｍｍｏｌ、１２．８４ｍｇ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下において１１０℃で１０分間加熱した。室温に冷却した後、水とＥｔＡｃＯを添加し、２相を分離し、有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。石油エーテルＥｔＡｃＯ９：１から石油エーテル：ＥｔＡｃＯ６：４への勾配を使用して、Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（登録商標）Ｂｉｏｔａｇｅ、カートリッジタイプＳＮＡＰ１０により粗残渣を精製し、淡黄色の粉末として８８ｍｇの表題化合物を回収した（８１％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８９．３５

【0304】

実施例１１６の化合物について上述された手順に従い、３－ヨードベンゾニトリルを適切なハロ芳香族化合物に代えて、化合物１１６ｃから出発して以下の化合物を調製した。

【0305】

実施例１１７
３－｛（３Ｅ）－３－［１－（３－クロロベンゾイル）－３，３－ジメチルピペリジン－４－イリデン］プロパ－１－イン－１－イル｝－５－フルオロベンゾニトリル
３－ブロモ－５－フルオロベンゾニトリルを使用して調製した。黄色の粉末（７３％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０７．３６

【0306】

実施例１１８
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［３－（３－メトキシフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝メタノン
１－ヨード－３－メトキシベンゼンに由来。黄色の油状物（７３％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４．３０

【0307】

実施例１１９
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－４－｛３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン
（３－ヨードフェニル）メタノールに由来。黄色の油状物（７５．８％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４．３０

【0308】

実施例１２０
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［３－（４－フルオロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝メタノン
１－フルオロ－４－ヨードベンゼンに由来。黄色の油状物（４８％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８２．２４

【0309】

実施例１２１
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－（３－｛３－［（ピロリジン－１－イル）メチル］フェニル｝プロパ－２－イン－１－イリデン）ピペリジン－１－イル］メタノン
１－［（３－ブロモフェニル）メチル］ピロリジンに由来。黄色の油状物（３１．４％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７７．３３

【0310】

実施例１２２
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［３－（６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］ピペリジン－１－イル｝メタノン
２－ブロモ－６－メチル－ピリジンに由来。黄色の油状物（８３．６１％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７９．２７

【0311】

実施例１２３
５－｛（３Ｅ）－３－［１－（３－クロロベンゾイル）－３，３－ジメチルピペリジン－４－イリデン］プロパ－１－イン－１－イル｝ピリジン－２－カルボニトリル
５－ブロモピリジン－２－カルボニトリルに由来。淡黄色の粉末（６０．３２％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９０．２５

【0312】

実施例１２４
３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝メタノン
５－ヨード－２－メトキシ－ピリジンに由来。黄色の油状物（７６．６％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９５．２９

【0313】

実施例１２５
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［３－（３－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝メタノン
３－ブロモ－５－フルオロフェノールに由来。淡黄色の粉末（５８．８１％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９８．２６

【0314】

本文に詳述されているように、化合物４ａを適切な誘導体化試薬と反応させることにより、以下の化合物を調製した。

【0315】

実施例１２６
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（３－ヒドロキシフェニル）メタノン
ＤＭＦ（１．３５０３ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）中の化合物４ａ．ＨＣｌ（４５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシ安息香酸（２７．２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７５．０９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液をＴＥＡ（０．０４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮乾固させた。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、１０ｇ ＵＬＴＲＡ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、５％ＥｔＯＡｃ ３ＣＶ、５－３０％ ２０ＣＶ、３０％ ３ＣＶ）で精製した。ベージュ色の粉末として、１４．８ｍｇ（２５．１％）の所望の生成物を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８０．２

【0316】

実施例１２７
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（４－メトキシピリジン－２－イル）メタノン
実施例１２６の化合物について記載されているように調製したが、３－ヒドロキシ安息香酸の代わりに４－メトキシピリジン－２－カルボン酸を使用した（収率：２１％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９５．３

【0317】

実施例１２８
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（６－メチルピリジン－２－イル）メタノン
実施例１２６の化合物について記載されているように調製したが、３－ヒドロキシ安息香酸の代わりに６－メチルピリジン－２－カルボン酸を使用した（収率：２１％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７９．５

【0318】

実施例１２９
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチル－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中の６－メチルピリジン－２－アミン（０．０４ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の室温で撹拌している溶液を、炭酸ビス（トリクロロメチル）（４０．０７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を還流させながら１時間撹拌した。その後、室温まで冷却し、真空で蒸発させた。残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イニリデン］－３，３－ジメチル－ピペリジンヒドロクロリド（化合物４ａ、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮乾固させた。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、１０ｇ ＵＬＴＲＡ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１０％ＥｔＯＡｃ ３ＣＶ、１０－８０％ ３０ＣＶ、８００％ ３ＣＶ）で精製した。白色の固体として３３．９ｍｇの表題生成物を得た（収率：２９．６％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４．２

【0319】

実施例１３０
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）メタノン
実施例１２９の化合物について上記で報告した合成方法に従って、６－メチルピリジン－２－アミンの代わりに２，２－ジメチルモルホリンを使用して、化合物４ａから調製した。白色の固体として表題生成物を得た（収率：６．４％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０１．３

【0320】

実施例１３１
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド
実施例１２９の化合物について上記で報告した合成方法に従って、６－メチルピリジン－２－アミンの代わりに２，２－ジメチルテトラヒドロピラン－４－アミンを使用して、化合物４ａから調製した。ベージュ色の粉末として表題生成物を得た（収率：１２．３％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１５．３

【0321】

実施例１３２
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
実施例１２９の化合物について上記で報告した合成方法に従って、６－メチルピリジン－２－アミンの代わりにピリジン－２－アミンを使用して、化合物４ａから調製した。茶色の固体として表題生成物を得た（収率：１８．３％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８０．２

【0322】

実施例１３３
２－（｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝カルボニル）ピリジン－４－カルボニトリル
実施例１２６の化合物について記載されているように調製したが、３－ヒドロキシ安息香酸の代わりに４－シアノピリジン－２－カルボン酸を使用した（収率：ベージュ色の油状物（収率：３７．５％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９０．２

【0323】

実施例１３４
１－｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタノン
実施例１２６の化合物について記載されているように調製したが、３－ヒドロキシ安息香酸の代わりに２－（２，２－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル）酢酸を使用した（収率：ベージュ色の固体（収率：４１．４７％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１４．３

【0324】

実施例１３５
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（４－クロロピリジン－２－イル）メタノン
実施例１２６の化合物について記載されているように調製したが、３－ヒドロキシ安息香酸の代わりに４－クロロピリジン－２－カルボン酸を使用した（収率：ベージュ色の固体（収率：４８．８４％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９９．１

【0325】

実施例１３６
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（４，５－ジメチルフラン－２－イル）メタノン
実施例１２６の化合物について記載されているように調製したが、３－ヒドロキシ安息香酸の代わりに４，５－ジメチル－２－フロ酸を使用した（収率：ベージュ色の固体（収率：２４．７％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８２．２

【0326】

実施例１３７
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（３－メトキシフェニル）メタノン
実施例１２６の化合物について記載されているように調製したが、３－ヒドロキシ安息香酸の代わりに３－メトキシ安息香酸を使用した（収率：茶色の固体（収率：６３．８２％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４．２

【0327】

実施例１３８
３－（｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝カルボニル）ベンゾニトリル
実施例１２６の化合物について記載されているように調製したが、３－ヒドロキシ安息香酸の代わりに３－シアノ安息香酸を使用した（収率：茶色の固体（収率：６２．７％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８９．２

【0328】

実施例１３９
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ－（４－クロロピリジン－２－イル）－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド
実施例１２９の化合物について上記で報告した合成方法に従って、６－メチルピリジン－２－アミンの代わりに４－クロロピリジン－２－アミンを使用して、化合物４ａから調製した。ベージュ色の固体として表題生成物を得た（収率：５．３％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１４．２

【0329】

実施例１４０
２，２－ジメチルプロピル（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
実施例１２９の化合物について上記で報告した合成方法に従って、６－メチルピリジン－２－アミンの代わりに２，２－ジメチルプロパン－１－オールを使用して、化合物４ａから調製した。ベージュ色の固体として表題生成物を得た（収率：１４．１％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７４．３

【0330】

実施例１４１
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチル－Ｎ－（３－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボキサミド
実施例１２９の化合物について上記で報告した合成方法に従って、６－メチルピリジン－２－アミンの代わりに３－メチルアニリンを使用して、化合物４ａから調製した。ベージュ色の粉末として表題生成物を得た（収率：９．８％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９３．２

【0331】

実施例１４２
２－メチルピリジン－４－イル（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
実施例１２９の化合物について上記で報告した合成方法に従って、６－メチルピリジン－２－アミンの代わりに２－メチルピリジン－４－オールを使用して、化合物４ａから調製した。ベージュ色の固体として表題生成物を得た（収率：８．１％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９５．２

【0332】

実施例１４３
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド
実施例１２９の化合物について上記で報告した合成方法に従って、６－メチルピリジン－２－アミンの代わりに２，２－ジメチルプロパンアミンを使用して、化合物４ａから調製した。白色の固体として表題生成物を得た（収率：３１．３％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７３．３

【0333】

実施例１４４
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メタノン
実施例１２９の化合物について上記で報告した合成方法に従って、６－メチルピリジン－２－アミンの代わりにピペリジン－４－オールを使用して、化合物４ａから調製した。茶色の固体として表題生成物を得た（収率：１１．９％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８７．３

【0334】

実施例１４５
エチル４－（｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝スルホニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の、化合物４ａ（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３２ｍｍｏｌ、３２．７２ｍｇ、０．０４５１ｍＬ）の０℃に冷却した溶液に、エチル４－クロロスルホニルピペリジン－１－カルボキシレート（０．２４ｍｍｏｌ、６２．０１ｍｇ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水を添加し、二相を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ９：１から石油エーテル：ＥｔＯＡｃ６：４の勾配を使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（登録商標）、カートリッジタイプＳＮＡＰ１０によって精製した。２５ｍｇの表題化合物（黄色の油状物）を回収した（３２％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７９．２４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ７．５０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．４７（ｍ，３Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｑ，４Ｈ），３．３４－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．７３－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），１．８９－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）

【0335】

化合物１４５について上記で報告したように、エチル４－クロロスルホニルピペリジン－１－カルボキシレートを適切な市販の塩化スルホニルに代えて、以下の化合物を調製した。

【表2】

【0336】

実施例１６６
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）メタノン
無水ＤＭＦ中の、（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イニリデン］－３，３－ジメチル－ピペリジン（化合物４ａ、３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および４，６－ジメトキシピリミジン－２－カルボン酸（１．１当量、２８．８５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ジエチルシアノホスホネート（１．１当量、２５．５５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１当量、１５．８５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。回収した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させて粗物を得、１：９から９：１のＥｔＯＡｃ－石油エーテル勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｄａｌｔｏｎ（登録商標））、ＳＮＡＰ ２５カートリッジにより精製し、５４ｍｇの表題化合物（８９％）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２６．９１

【0337】

実施例１６７
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（２－エチル－５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノン
実施例１６６の化合物について記載されたのと同一の手順により調整したが、４，６－ジメトキシピリミジン－２－カルボン酸の代わりに２－エチル－５－メチルトリアゾール－４－カルボン酸を使用した。淡黄色の固体（６５％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９７．２６

【0338】

実施例１６８
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（４－メトキシピリミジン－２－イル）メタノン
実施例１６６の化合物について記載したのと同一の手順により調製したが、４，６－ジメトキシピリミジン－２－カルボン酸の代わりに４－メトキシピリミジン－２－カルボン酸を使用した（４０．９％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９６．２３

【0339】

実施例１６９
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）メタノン
実施例１６６の化合物について記載されたのと同一の手順により調製したが、４，６－ジメトキシピリミジン－２－カルボン酸の代わりに６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－カルボン酸を使用した。淡黄色の固体（６３．４％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１０．３２

【0340】

実施例１７０
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メタノン
実施例１６６の化合物について記載されたのと同一の手順により調製したが、４，６－ジメトキシピリミジン－２－カルボン酸の代わりに［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸を使用した。淡黄色の固体（６３．４％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０５．２７

【0341】

実施例１７１
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）メタノン
実施例１６６の化合物について記載したのと同一の手順により調製したが、４，６－ジメトキシピリミジン－２－カルボン酸の代わりに２，６－ジメトキシピリミジン－４－カルボン酸を使用した（８０．７８％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２６．３０

【0342】

実施例１７２
４－（｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝カルボニル）ピリジン－２－カルボニトリル
実施例１６６の化合物について記載されたのと同一の手順により調製したが、４，６－ジメトキシピリミジン－２－カルボン酸の代わりに２－シアノピリジン－４－カルボン酸を使用した（６８．４３％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９０．２９

【0343】

実施例１７３
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノン
実施例１６６の化合物について記載されたのと同一の手順により調製したが、４，６－ジメトキシピリミジン－２－カルボン酸の代わりに１，５－ジメチルトリアゾール－４－カルボン酸を使用した。淡黄色の固体（６８．８％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８３．２５

【0344】

実施例１７４
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）メタノン
実施例１６６の化合物について記載されたのと同一の手順により調製したが、４，６－ジメトキシピリミジン－２－カルボン酸の代わりに５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボン酸を使用した。淡黄色の固体（５０．７％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１０．３２

【0345】

実施例１７５
６－（｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝カルボニル）ピリジン－２－カルボニトリル
実施例１６６の化合物について記載されているのと同一の手順により調製したが、４，６－ジメトキシピリミジン－２－カルボン酸の代わりに６－シアノピリジン－２－カルボン酸を使用した（５５．５３％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９０．３０

【0346】

実施例１７６
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノン
実施例１６６の化合物について記載されたのと同一の手順により調製したが、４，６－ジメトキシピリミジン－２－カルボン酸の代わりに３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を使用した。淡黄色の固体（７８．３５％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９８．３１

【0347】

実施例１７７
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［３－（４－メトキシピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝メタノン
実施例１１６の化合物について上述された手順に従い、３－ヨードベンゾニトリルを２－ブロモ－４－メトキシピリジンに代えて、化合物１１６ｃから出発して調製した。油状物（収率：２７．２３％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９５．２

【0348】

実施例１７８
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－４－｛３－［５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－４－［３－［５－（ヒドロキシメチル）－２－フリル］プロパ－２－イニリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１７８ａ）
実施例１の化合物について上述された手順に従い、２－ブロモ－６－メチルピリジンを５－ブロモ－２－フリルメタノールに代えて、化合物１ａから出発して調製した。オレンジ色の油状物（収率：３１．８％）。
［５－［（３Ｅ）－３－（３，３－ジメチル－４－ピペリジリデン）プロパ－１－イニル］－２－フリル］メタノール（化合物１７８ｂ）
１，４－ジオキサン（４．０８ｍＬ）中の化合物１７８ａ（１０６ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液を塩化水素（０．７７ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ、４Ｎジオキサン溶液）で処理し、冷蔵庫に一晩放置した。その後、反応混合物を蒸発乾固させて、１５０ｍｇの黄色の残渣を得て、次のステップでそのまま使用した。
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－４－｛３－［５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン
ＴＨＦ（３．０８ｍＬ）中の、３－クロロ安息香酸（９６．１３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および１，１'－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（９９．５６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（３．０８ｍＬ）中の化合物１７８ｂ（８６ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮乾固させた。粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、２５ｇ Ｕｌｔｒａ、流量３０ｍＬ／分、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、９／１（１ＣＶ）、９／１～１／１（２０ＣＶ）、１／１（５ＣＶ））により精製し、無色の油性残留物として所望の生成物（１４ｍｇ）を得た。この化合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（Ｃ１８、１２ｇ ｕｌｔｒａ、流量３０ｍＬ／分、水／ＭｅＣＮ、１０％水（２ＣＶ）、１０－７０％（２０ＣＶ）、７０％（１ＣＶ））で再精製し、白色固体として目的の生成物（４．９９ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８４．１

【0349】

実施例１７９
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－４－（｛３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝メチリデン）－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン
リチウム；（Ｚ）－１－（３－シアノフェニル）－４－エトキシ－３，４－ジオキソ－ブタ－１－エン－１－オレート（化合物１７９ａ）
ＴＨＦ（２０ｍｌ、０．２４７ｍｏｌ）中の１Ｍ（ＴＨＦ）ＬＨＭＤＳ（３７．８９ｍｌ、３７．８９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ジエチルエーテル（２５ｍｌ）およびジエチルエーテル（６０ｍｌ、０．５７ｍｏｌ）中の３－アセチルベンゾニトリル（５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ））の溶液をゆっくりと添加し、－７８℃で撹拌しながら基質を可溶化した。－７８℃で４５分後、シュウ酸ジエチル（５．１５ｍｌ、３７．８９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そのようにして得られた粗製表題生成物を、定量的収率を考慮してさらに精製することなく次のステップで使用した。
エチル５－（３－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（化合物１７９ｂ）
無水エタノール（１００ｍｌ）中の化合物１７９ａ（８．６５ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、二塩酸ヒドラジン（３．９８ｇ、３７．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を同一の温度で２４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そのようにして得られた混合物を水（２００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）の間で分配し、相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出した。混合した有機物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発乾固して、黄色の粉末としてエチル５－（３－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（８．２ｇ、３３．９９ｍｍｏｌ）を得た。
エチル５－（３－シアノフェニル）－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－カルボキシレートおよびエチル５－（３－シアノフェニル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－カルボキシレート（化合物１７９ｃおよび１７９ｄ）
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のエチル５－（３－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（８２５．７ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（０．６２ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で５時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳは、出発物質と新しいピークの痕跡の形成を主に示した。ヨウ化カリウム（８２５．７１ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加し、ＵＰＬＣ－ＭＳが２つの主要なピークを持つ表題化合物の形成の完了を示すまで、４０℃で撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭと水の間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮乾固させた。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ｌｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、１００ｇ、ＰＥ／ＥＡ、５％ＥＡ ３ＣＶ、５～５０％１５ＣＶ、５０％３ＣＶ）で精製し、２つの表題化合物、生成物Ａ（ＲＴ ２．２５分）、ｇ １．０３、白色固体（未知の位置異性体）；生成物Ｂ（ＲＴ：１．９分）、ｇ ０．３３、黄色の油状物（未知の位置異性体）を得た。生成物ＡとＢを組み合わせて、次のステップで使用した。
３－［５－（ヒドロキシメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］ベンズアルデヒドおよび３－［５－（ヒドロキシメチル）－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］ベンズアルデヒド（化合物１７９ｅおよび１７９ｆ）
－７８℃に冷却されたＴＨＦ（１２．３ｍｌ）中の化合物１７９ｃおよび１７９ｄの予め混合したの撹拌溶液（１．０７ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＡｌＨ_４（５．９２ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）でゆっくり処理し、その後０℃に加温し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮乾固させた。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ｌｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、５０ｇ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１０％ＥＡ １ＣＶ、１０～１００％１５ＣＶ、１００％３ＣＶ）で精製し、２つの生成物、Ａ（未知の位置異性体）、ＲＴ １．５１、２２７ｍｇ、無色の粘着性固体およびＢ（未知の位置異性体）ＲＴ １．３７、４３ｍｇ、黄色の粘着性固体を得た。生成物ＡとＢを組み合わせて（２７０ｍｇ）、次のステップで使用した。１Ｈ－ＮＭＲ 比率 ４／１。
３－［５－（ブロモメチル）－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ベンズアルデヒドおよび３－［５－（ブロモメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ベンズアルデヒド（化合物１７９ｇおよび１７９ｈ）
ＤＣＭ（１５．１ｍＬ、０．２３６ｍｏｌ）中の、予め混合した化合物１７９ｅおよび１７９ｆの溶液（２７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（２４３．９３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（４２０．６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、１２０ｍｇ（０．５５当量）のトリフェニルホスフィンと２１０ｍｇ（０．７５当量）のＣＢｒ_４をさらに添加した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳによるモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮乾固し、粗残留物をＢｉｏｔａｇｅ ｌｓｏｌｅｒａ（登録商標）（Ｓｉ０_２、５０ｇ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、５０％ＥｔＯＡｃ ３ＣＶ、５～３０％１５ＣＶ、３０％３ＣＶ）で精製し、それぞれ２．０７分（Ａ）および１．９６分（Ｂ）のＲＴの２つの生成物を得、これらを一緒に合わせて、次のステップで使用される比率９／１（^１Ｈ－ＮＭＲ－ＵＰＬＣ）の位置異性体の表題化合物の混合物として２９０ｍｇの黄色の粘着性固体を得た。
ジエチル｛［３－（３－ホルミルフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチル｝ホスホネートおよびジエチル｛［５－（３－ホルミルフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メチル｝ホスホネート（化合物１７９ｉおよび１７９ｊ）
トルエン（６．７８ｍＬ）中の、３－［５－（ブロモメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］ベンズアルデヒドと３－［５－（ブロモメチル）－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］ベンズアルデヒド（化合物１７９ｉと１７９ｊの混合物、６５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、亜リン酸トリエチル（０．４ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。ヨウ化カリウム（７０．６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を油浴で１２０℃に加熱し、反応物を撹拌下に維持した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、得られた粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ｌｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、１００ｇ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、０％ＥｔＯＡｃ １ＣＶ、０－１００ ２０ＣＶ、１００％３ＣＶ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ０～１０％ＭｅＯＨ、５ＣＶ、１０％３ＣＶ）２つの生成物、Ａ（未知の位置異性体）、４０７ｍｇ、Ｂ（未知の位置異性体）、３３ｍｇを得た。生成物ＡとＢを再混合（０．４４ｇ）し、次のステップで使用した（純度９０％、ＨＰＬＣ純度、比率７５／２５）。
ジエチル（｛３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝メチル）ホスホネートおよびジエチル（｛５－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝メチル）ホスホネート（化合物１７９ｋおよび１７９ｌ）
メタノール（６．０５ｍＬ）中の化合物１７９ｊと１７９ｋ（０．４４ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）の混合物を、少しずつ添加したＮａＢＨ_４（０．０６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）によって０℃で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮乾固させた。粗製の表題化合物（４００ｍｇの白色粘着性固体）を次のステップで使用し、ＨＰＬＣで７５：２５位置異性体混合物として８８％純度であった。
ジエチル（｛３－［３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝メチル）ホスホネートおよびジエチル（｛５－［３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝メチル）ホスホネート（化合物１７９ｍおよび１７９ｎ）
ＤＣＭ（９ｍＬ）中の化合物１７９ｋおよび１７９ｌ ４４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液をイミダゾール（１０１．１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）で処理した後、ｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジフェニルシラン（３２６．５２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。イミダゾール（１０１．１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジフェニルシラン（３２６．５２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をさらに添加し、反応物を１時間撹拌した。ＵＰＬＣは２０％の出発物質が未だあることを示した。次いで、イミダゾール（１０１．１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジフェニルシラン（３２６．５２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を再度添加し、３時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭで希釈し、濾別した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ｌｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、５０ｇ ｕｌｔｒａ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、２０％ＥｔＯＡｃ ２ＣＶ、２０－１００ １０ＣＶ、１００％３ＣＶ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、０～１０％ＭｅＯＨ ５ＣＶ、１０％ ３ＣＶ）で精製し、無色の油状物として所望の生成物を得た（０．５９ｇ）。表題化合物の比率は９：１であり、そのまま次のステップでさらに使用された。
［（４Ｅ）－４－［［５－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］－２－［（４－エトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］メチリデン］－３，３－ジメチル－ピペリジン－１－イル］－（３－クロロフェニル）メタノンおよび［（４Ｅ）－４－［［５－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］－１－［（４－エトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］メチリデン］－３，３－ジメチル－ピペリジン－１－イル］－（３－クロロフェニル）メタノン（化合物１７９ｏおよび１７９ｐ）
ＬＨＭＤＳ（０．４４ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を、－７８℃に冷却したＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物１７９ｍおよび１７９混合物（２５８．９４ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。３０分間撹拌した後、Ｄ_２Ｏで反応混合物を直接クエンチし、ＵＰＬＣ－ＭＳでサンプルを分析することにより、アニオンの形成を確認した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し続けた。２番目の確認では反応の進行が示されなかったため、ＬＨＭＤＳ（０．４４ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）を再度添加し、３０分後に３番目の確認を行った。その後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－（３－クロロフェニル）カルボニル－３，３－ジメチルピペリジン－４－オン（９０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで、反応混合物を室温まで一晩加温した。水でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４、溶媒を蒸発させて粗製の黄色の油状物を得、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、２５ｇ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１０％ＥｔＯＡｃ ３ＣＶ、１０～１００％２０ＣＶ、１００％３ＣＶ）で精製し、表題生成物（１５０ｍｇの無色の粘着性固体）を得、目的生成物の混合物（純度８７％、ＵＰＬＣによる比率８７／１３）を次のステップで使用した。
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－４－（｛３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝メチリデン）－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の化合物１７９ｏおよび１７９ｐ（７５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳによる確認の後、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。０．５ｍＬのＴＦＡを添加し、反応混合物を５日間加熱還流した。反応混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭで希釈し、０℃に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加した（２ｍＬ）。有機相を分離した。水相をＤＣＭで抽出した（３回）。再混合した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固させて６４ｍｇの黄色の固体を得て、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（ＳｉＯ_２、１０ｇ ｕｌｔｒａ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１０％ＥｔＯＡｃ ３ＣＶ、１０～１００％２０ＣＶ、１００％３ＣＶ）で精製し、所望の生成物（２２．６ｍｇの白色の固体）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３６．３

【0350】

実施例１８０
３－（５－｛（Ｅ）－［１－（３－クロロベンゾイル）－３，３－ジメチルピペリジン－４－イリデン］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾニトリル
３－［５－（ヒドロキシメチル）－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］ベンゼンカルボニトリルおよび３－［５－（ヒドロキシメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］ベンゼンカルボニトリル（化合物１８０ａおよび１８０ｂ）
ＴＨＦ（３９．５３ｍＬ、０．４８７ｍｏｌ）中の、エチル５－（３－シアノフェニル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－カルボキシレートおよびエチル５－（３－シアノフェニル）－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－カルボキシレート（２ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、化合物１７９ｃおよび１７９ｄ）の溶液を、エタノール（３９．５３ｍＬ）中の塩化カルシウム二水和物（１．２３ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＮａＢＨ_４（０．８４ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ）を３０分かけて３回に分けて添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を濾別した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮乾固させた。粗生成物（１．４ｇの白色泡状固体）を、追加の精製をせずに次のステップで使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：表題生成物（９１％純度、比率７５／２５）と８％の出発物質の混合物（ＲＴ＝２．２分、１Ｈ－ＮＭＲ）：目的生成物（比率７５／２５）と出発物質（８％）の混合物。
３－［５－ブロモメチル）－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］ベンゼンカルボニトリルおよび３－［５－（ブロモメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］ベンゼンカルボニトリル（化合物１８０ｃおよび１８０ ｄ）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の予め混合された化合物１８０ａおよび１８０ｂ（１．６ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフェニルホスフィン（１．９７ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（３．３２ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で撹拌した。次いで、さらなるＰＰｈ_３（１ｇ、１当量）およびＣＢｒ_４（１．７ｇ、２当量）を添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、１００ｇ ｕｌｔｒａ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、５％ＥｔＯＡｃ ３ＣＶ、５～５０％１５ＣＶ、５０％３ＣＶ）で精製し、２つの生成物、ＲＴ２．０７分（Ａ）および１．９６分（Ｂ）を得、これらを一緒に混合した。１ｇの白色固体が得られた。ＵＰＬＣ－ＭＳ：位置異性体の混合物の比率７５／２５であった。^１Ｈ－ＮＭＲ：表題生成物（位置異性体混合物の比率７２／２８）。これらの生成物の混合物は、次のステップで使用された。
ジエチル｛［３－（３－シアノフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチル｝ホスホネートおよびジエチル｛［５－（３－シアノフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メチル｝ホスホネート（化合物１８０ｅおよび１８０ｆ）
トルエン（１０．４６ｍＬ）中の化合物１８０ｃおよび１８０ｄ（１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に亜リン酸トリエチル（０．６１ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。ヨウ化カリウム（１０８．５４ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を油浴で１２０℃に加熱し（試薬が可溶化）、反応物を６時間撹拌し、次いで試薬（亜リン酸トリエチル（０．６１ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１０８．５４ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を再度添加し、ＵＰＬＣ－ＭＳで反応の達成が確認されるまで撹拌を続けた。室温に冷却した後、反応混合物を真空で蒸発乾固させ、得られた粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、５０ｇ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０％ＥｔＯＡｃ ３ＣＶ、０－１００ ２０ＣＶ、１００％３ＣＶ）により精製し、一緒に混合された２つの表題化合物を得、２つの位置異性体（ＵＰＬＣ－ＭＳ：比率７／３）および亜リン酸トリエチルを含む黄色の油状物１．８２ｇを得た。この生成物は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、１００ｇ ｕｌｔｒａ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、０％ＥｔＯＡｃ １ＣＶ、０－１００ １５ＣＶ、１００％１ＣＶ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、０～１０％ＭｅＯＨ ５ＣＶ、１０％ ３ＣＶ）で再精製し、２つの生成物を得、それらを一緒に再混合して、０．４１ｇの黄色の油状物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ：表題化合物の混合物（比率６８／３２）．１．１ ｇの無色の油状物も回収された。ＵＰＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．７９の所望の生成物と亜リン酸トリエチルの混合物。最後の生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、１００ｇ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、０％ＥｔＯＡｃ ３ＣＶ、０－１００ ２０ＣＶ、１００％５ＣＶ）によって再精製し、所望の生成物を無色の油状物として得た。この生成物を予め得られた混合物（１．０１ｇの黄色の油性残留物）と組み合わせ、次のステップで使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ：表題生成物の混合物（比率７２／２８）；^１Ｈ－ＮＭＲ：表題生成物（比率７２／２８）。
３－［５－［（Ｅ）－［１－（３－クロロフェニル）カルボニル－３，３－ジメチル－ピペリジン－４－イリデン］メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］ベンゼンカルボニトリルおよび３－［５－［（Ｅ）－［１－（３－クロロフェニル）カルボニル－３，３－ジメチル－ピペリジン－４－イリデン］メチル］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］ベンゼンカルボニトリル（化合物１８０ｇおよび１８０ｈ）
化合物１７９ｏおよびｐについて記載した手順に従って、化合物１８０ｅおよび１８０ｆの混合物から開始して調製した。
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、２５ｇ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１０％ＥｔＯＡｃ ３ＣＶ、１０～１００％２０ＣＶ、１００％３ＣＶ）で精製し、無色の粘着性固体として９８ｍｇ（５２％）の表題生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ：所望の生成物の混合物（比率５５／４５）；^１Ｈ－ＮＭＲ：所望の生成物の混合物。次のステップで使用した。
３－［５－［（Ｅ）－［１－（３－クロロフェニル）カルボニル－３，３－ジメチル－ピペリジン－４－イリデン］メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ベンゼンカルボニトリル
実施例１７９の化合物について記載された手順に従って調製したが、化合物１８０ｇおよび１８０ｈを予め混合してから出発した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、１０ｇ ｕｌｔｒａ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１０％ＥｔＯＡｃ ３ＣＶ、１０～８０％２０ＣＶ、８０％３ＣＶ）による粗精製により、表題生成物（３９．７ｍｇの白色粉末）を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３１．２

【0351】

実施例１８１
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－｛［３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチリデン｝ピペリジン－１－イル］メタノン
５－（６－メチル－２－ピリジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（化合物１８１ａ）
実施例１７９の化合物の調製のステップａおよびｂに従って、１－アセチル－６－メチルピリジンから表題化合物を調製した。
エチル１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（６－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－３－カルボキシレートおよび２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（６－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－３－カルボキシレート（化合物１８１ｂおよび１８１ｃ）
化合物１７９ｃおよび１７９ｄについて上記で報告した合成方法に従って、化合物１８１ａから表題化合物を調製した。無色の油状物（９２．１％）、位置異性体の２：１混合物（ＵＰＬＣ－ＭＳ）。
［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（６－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－３－イル］メタノールおよび［２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（６－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－３－イル］メタノール（化合物１８１ｄおよび１８１ｅ）
化合物１８０ａおよび１８０ｂの合成について上記で報告した合成方法に従って、化合物１８１ｂおよび１８１ｃの混合物から表題化合物を調製した。無色の油状物（９２．８％）、位置異性体の２：１混合物（ＵＰＬＣ－ＭＳ）。
２－［５－（ブロモメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－ピリジンおよび２－［５－（ブロモメチル）－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－ピリジン（化合物１８１ｆおよび１８１ｇ）
化合物１８０ｃおよび１８０ｄについて上記で報告した合成方法に従って、化合物１８１ｄおよび１８１ｅの混合物から表題化合物を調製した。トリフェニルホスフィンも含む位置異性体の未精製混合物としての黄色にの油状物であるが、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ジエチル｛［１－（４－メトキシベンジル）－３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチル｝ホスホネートおよびジエチル｛［１－（４－メトキシベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メチル｝ホスホネート（化合物１８１ｈおよび１８１ｉ）
化合物１８０ｅおよび１８０ｆについて上記で報告した合成方法に従って、化合物１８１ｆおよび１８１ｇの混合物から表題化合物を調製した。無色の油状物。位置異性体の４：３混合物（ＵＰＬＣ－ＭＳ、^１Ｈ－ＮＭＲ）（収率：２５％）。
（３－クロロフェニル）－［（４Ｅ）－４－［［１－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］－５－（６－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－３－イル］メチレン］－３，３－ジメチル－１－ピペリジル］メタノンおよび（３－クロロフェニル）－［（４Ｅ）－４－［［２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（６－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－３－イル］メチレン］－３，３－ジメチル－１－ピペリジル］メタノン（化合物１８１ｊおよび１８１ｋ）
化合物１８０ｇおよび１８０ｈについて上記で報告した合成方法に従って、化合物１８１ｈおよび１８１ｉの混合物から表題化合物を調製した。収率：３３％。位置異性体の１：１混合物（ＵＰＬＣ－ＭＳ、^１Ｈ－ＮＭＲ）（２５％）
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－｛［３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチリデン｝ピペリジン－１－イル］メタノン
実施例１８０の化合物について上記で報告した合成方法に従って、化合物１８１ｊおよび１８１ｋの混合物から表題化合物を調製した。白色の固体。収率：５３％。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２１．３

【0352】

実施例１８２
［（４Ｅ）－４－｛［５－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メチリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］（２，５－ジメチルフラン－３－イル）メタノン
［５－（３－クロロフェニル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］メタノールおよび［５－（３－クロロフェニル）－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］メタノール（化合物１８２ａおよび１８２ｂ）
化合物１８０ａおよび１８０ｂの合成について上記で報告した合成方法に従って、メチル５－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（市販品）から表題化合物を調製した。１８２ａと１８２ｂを混合して、次のステップで使用した。黄色の固体（８９％）、位置異性体の７８：２１混合物（ＵＰＬＣ－ＭＳ、^１Ｈ－ＮＭＲ）。
３－（ブロモメチル）－５－（４－クロロフェニル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾールおよび５－（ブロモメチル）－３－（３－クロロフェニル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール（化合物１８２ｃおよび１８２ｄ）
化合物１８０ｃおよび１８０ｄについて上記で報告した合成方法に従って、化合物１８２ａおよび１８２ｂの混合物から表題化合物を調製した。位置異性体の６０：４０混合物としての黄色の粘着性固体（ＵＰＬＣ－ＭＳ）。そのまま次のステップで使用した。
ジエチル｛［３－（３－クロロフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチル｝ホスホネートおよびジエチル｛［５－（３－クロロフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メチル｝ホスホネート（化合物１８２ｅおよび１８２ｆ）
化合物１８０ｅおよび１８０ｆについて上記で報告した合成方法に従って、化合物１８２ｃおよび１８２ｄの混合物から表題化合物を調製した。次のステップで使用される位置異性体の未決定の混合物としての無色の油状物。
（３－クロロフェニル）－［（４Ｅ）－４－［［５－（３－クロロフェニル）－１－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］メチレン］－３，３－ジメチル－１－ピペリジル］メタノンおよび（３－クロロフェニル）－［（４Ｅ）－４－［［５－（３－クロロフェニル）－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］メチレン］－３，３－ジメチル－１－ピペリジル］メタノン（化合物１８２ｇおよび１８２ｈ）
化合物１８０ｇおよび１８０ｈについて上記で報告した合成方法に従うが、Ｎ－Ｂｏｃ－３，３－ジメチル－４－ピペリドンを使用して、化合物１８２ｅおよび１８２ｆの混合物から表題化合物を調製した。無色の油状物。収率：位置異性体の１：１混合物として３３％（ＵＰＬＣ－ＭＳ）。
（４Ｅ）－４－［［３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチレン］－３，３－ジメチルピペリジン（化合物１８２ｉ）
ＤＣＥ／ＴＦＡ １／１（４ｍｌ）中の化合物１８２ｇおよび１８２ｈ（１１６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭＷ照射下で１５分間１００℃に加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、０℃に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液をゆっくりと添加した（１０～１５ｍｌ）。有機相を分離した。水相をＤＣＭで抽出した（３回）。再混合した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固させて６８ｍｇの黄色の油性残渣を得た。次のステップで使用した。
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－｛［３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチリデン｝ピペリジン－１－イル］メタノン
実施例１２６の化合物について上記で報告した合成方法に従うが、２，５－ジメチルフラン－３－カルボン酸を使用して、化合物１８２ｉから表題化合物を調製した。白色の固体。収率：５３．８９％。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２４．３

【0353】

実施例１８３
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［（５－フェニル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチリデン］ピペリジン－１－イル｝メタノン
ジエチル［（５－フェニル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］ホスホネート（化合物１８３ａ）
予め２ｍｌのマイクロ波バイアルで計量した３－（クロロメチル）－５－フェニル－１，２－オキサゾール（３８８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、市販）に亜リン酸トリエチル（４５２．８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を油浴で１２０℃に加熱し、反応をＵＰＬＣ－ＭＳで追跡した。５時間後、ＫＩ（８３．１ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５０℃に加熱した。この温度で３０分後、反応混合物を冷却し、得られた粗生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００：０～７５：２５）で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ－Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ １００ Ｇカラム）により精製した。溶媒を蒸発乾固させて、冷蔵庫内で固化する無色の油状物５０３ｍｇを得た。
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－［（５－フェニル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチリデン］ピペリジン－１－イル｝メタノン
ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を、－７０℃に冷却したＴＨＦ（１．８ｍｌ）中のホスホネート１８３ａ（１０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。１時間２０分撹拌した後、ＴＨＦ（０．９ｍｌ）中の化合物１１６ｂ（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで、反応混合物を－７０℃で３０分間撹拌し、ゆっくりと加温した。２時間後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で一晩撹拌し、続いてＵＰＬＣ－ＭＳによって追跡した。水（０．５ｍｌ）でクエンチした後、反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌを２回）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させて、１４９ｍｇの油状物を得た。粗製物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９５：５～７０：３０）で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ－Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ ＫＰ－Ｓｉｌ １０ Ｇカラム）で精製した。溶媒を蒸発させて、２６ｍｇの白色粉末を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０７．２

【0354】

実施例１８４
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－４－｛［５－（３－クロロフェニル）－１，３－オキサゾール－２－イル］メチリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン
ジエチル｛［５－（３－クロロフェニル）－１，３－オキサゾール－２－イル］メチル｝ホスホネート（化合物１８４ａ）
化合物１８３ａについて記載したように、市販の２－クロロメチル－５－（３－クロロフェニル）－１，３－オキサゾールから調製した。自動カラムクロマトグラフィーによる精製により、無色の油状物として表題化合物を得た（７３．８％）。
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－４－｛［５－（３－クロロフェニル）－１，３－オキサゾール－２－イル］メチリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン
実施例１８３の化合物についての上記の合成方法に従って調製した。白色の粉末（１４．２％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４１．２

【0355】

実施例１８５
３－クロロフェニル［（４Ｅ）－４－｛［５－（３－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メチリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン
ジエチル｛［５－（３－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メチル｝ホスホネート（化合物１８５ａ）
化合物１８３ａについて記載したように、市販の３－クロロメチル－５－（３－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾールから調製した。自動カラムクロマトグラフィーによる精製により、無色の油状物として表題化合物を得た（８５％）。
３－クロロフェニル［（４Ｅ）－４－｛［５－（３－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メチリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン
実施例１８３の化合物についての上記の合成方法に従って調製した。白色の粉末（４０．４％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４２．２

【0356】

実施例１８６
３－クロロフェニル［（４Ｅ）－４－｛［５－（３－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン
ジエチル｛［５－（３－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチル｝ホスホネート（化合物１８６ａ）
化合物１８３ａについて記載したように、市販の２－クロロメチル－５－（３－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾールから調製した。自動カラムクロマトグラフィーによる精製により、無色の油状物として表題化合物を得た（６８％）。
３－クロロフェニル［（４Ｅ）－４－｛［５－（３－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチリデン｝－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン
実施例１８３の化合物についての上記の合成方法に従って調製した。白色の粉末（４３．６％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４２．２

【0357】

実施例１８７
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－４－（３－シクロヘキシルプロパ－２－イン－１－イリデン）－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－４－（ブロモメチレン）－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１８７ａ）
ＴＨＦ（１２ｍｌ）中のブロモメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（２．０１４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を－１５℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ（４．６２ｍｌ、４．６２ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌を１５分間続けた後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗残渣（１．６ｇ）をＢｉｏｔａｇｅ ｌｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、１００ｇ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、０％ＥｔＯＡｃ ３ＣＶ、０～２０％１５ＣＶ、２０％３ＣＶ）により精製し、無色の油状物として１４０ｍｇの表題の生成物を得、次のステップで使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－４－（３－シクロヘキシルプロパ－２－イニリデン）－３，３－ジメチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１８７ｂ）
－７８℃に冷却されたＤＭＦ（２．５ｍｌ、０．０３２ｍｏｌ）中のエチニルシクロヘキサン（０．０７ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液をｎ－Ｂｕｌｉ（０．３７ｍｌ、０．５９０ｍｍｏｌ）で処理し、－７８℃で１時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（０．１３ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、－７８℃で２時間撹拌を続けた。室温まで加温した後（３０分）、この溶液を、ジエチルエーテル（５ｍｌ、０．０４８ｍｏｌ）中の化合物１８７ａ（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄテトラキス（４５．５８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。ＣｕＩ（７．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。３時間後、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機相を再混合し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗製の茶色の残渣（１８３ｍｇ）をＢｉｏｔａｇｅ ｌｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、２５ｇ ＵｌＴＲＡ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、５％ ＥｔＯＡｃ ３ＣＶ、５～２０％ ２０ＣＶ、２０％ ３ＣＶ）により精製し、粘着性固体として３８ｍｇの表題の生成物を得、次のステップで使用した。
（４Ｅ）－４－（３－シクロヘキシルプロパ－２－イニリデン）－３，３－ジメチル－ピペリジン（化合物１８７ｃ）
０℃に冷却したＤＣＭ（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－４－（３－シクロヘキシルプロパ－２－イニリデン）－３，３－ジメチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１８７ｂ、３８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（０．１ｍｌ、０．１１０ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で１時間撹拌した。有機相が分離した。水層をＤＣＭで抽出した。混合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて２２．６ｍｇの黄色の油状物を得た。次のステップで使用した。
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－４－（３－シクロヘキシルプロパ－２－イン－１－イリデン）－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル］メタノン
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物１８７ｃ（２６．６１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液を３－クロロベンゾイルクロリド（０．０２ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗残渣（６５ｍｇ）をＢｉｏｔａｇｅ ｌｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、１０ｇ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、５％ＥｔＯＡｃ ３ＣＶ、５～３０％１５ＣＶ、３０％３ＣＶ）で精製し、黄色の粘着性固体として所望の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳは、５％の表題生成物が純粋ではなく、３－クロロ安息香酸を含むことを示した。そのため、ＤＣＭで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、黄色の粘着性固体として２５ｍｇの所望の生成物を得た。さらにＵＰＬＣ－ＭＳは、サンプルの純度が７５％であることを明らかにした。次いで、化合物をＢｉｏｔａｇｅ ｌｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、１０ｇ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、５％ＥｔＯＡｃ ３ＣＶ、５～３０％１５ＣＶ、３０％３ＣＶ）で再精製した。黄色の粘着性固体として９．３ｍｇの所望の生成物を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７０．３

【0358】

実施例１８８
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝メタノン
３－ヨードベンゾニトリルを２－ヨード－４－クロロピリジンに代えて実施例１１６の化合物について上記で報告した方法に従って化合物１１６ｃから調製した。粘着性固体（４２．８％）
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９９

【0359】

実施例１８９
（３－クロロフェニル）［（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－｛３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝ピペリジン－１－イル］メタノン
３－ヨードベンゾニトリルを２－ヨード－６－トリフルオロメチルピリジンに代えて実施例１１６の化合物について上記で報告した方法に従って化合物１１６ｃから調製した。白色の固体（４３．９％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３３．２

【0360】

実施例１９０
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［３－（６－メトキシピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝メタノン
３－ヨードベンゾニトリルを２－ブロモ－６－メトキシピリジンに代えて実施例１１６の化合物について上記で報告した方法に従って化合物１１６ｃから調製した。黄色の油状物（４７％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９５．３

【0361】

実施例１９１
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－４－［３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパ－２－イニリデン］－３，３－ジメチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１９０ａ）
実施例１の化合物について上述された手順に従い、２－ブロモ－６－メチルピリジンを３－ヨードフェノールに代えて、化合物１ａから出発して調製した。オレンジ色の油状物（収率：３１．８％）。
３－［（３Ｅ）－３－（３，３－ジメチル－４－ピペリジリデン）プロパ－１－イニル］フェノール（化合物１９１ｂ）
化合物３ａについての上記の手順に従って化合物１９０ａから出発して調製した。さらなる精製なしで使用される薄茶色の固体
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝メタノン
ＤＣＭ／ＴＥＡ中で３－クロロベンゾイルクロリドを使用してアシル化することにより、化合物１９１ｂから調製した。淡黄色の油状物（５７％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８０．２６

【0362】

実施例１９２
［（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－（３－フェニルプロパ－２－イン－１－イリデン）ピペリジン－１－イル］（フェニル）メタノン
［（３Ｅ）－３－（３，３－ジメチル－４－ピペリジリデン）プロパ－１－イニル］－トリメチルシラン（化合物１９２ａ）
化合物３ａについて報告されているように調製したが、化合物１ａから開始し、２時間加熱還流した。通常の後処理の後、さらに精製することなく次のステップで使用した。
［（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－（３－トリメチルシリルプロパ－２－イニリデン）－１－ピペリジル］－フェニルメタノン（化合物１９２ｂ）
エタノールを含まないクロロホルム（１０ｍＬ）中の塩化ベンゾイル（１７１．７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．３０当量、０．１４１８ｍＬ）、化合物１９２ａ（２０８ｍｇ、０．９３９５ｍｍｏｌ、２０８ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２４２．８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２当量、０．３２７ｍＬ）の溶液を３時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を蒸発乾固させて粗製物を得、０：１から３：７のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配で溶離する自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ－Ｄａｌｔｏｎ（登録商標））、ＳＮＡＰ２５カートリッジで２回精製し、脱シリル化された生成物も含む１１８ｍｇの表題化合物を得たが、そのまま次のステップに使用した。
［（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－（３－フェニルプロパ－２－イン－１－イリデン）ピペリジン－１－イル］（フェニル）メタノン
実施例１１６の化合物について記載されているように調製したが、化合物１９２ｂから出発し、３－ヨードベンゾニトリル（６０％）の代わりにヨードベンゼンを使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３０．２９

【0363】

実施例１９３
３－［（３Ｅ）－３－｛１－［（２，５－ジメチルフラン－３－イル）カルボニル］－３，３－ジメチルピペリジン－４－イリデン｝プロパ－１－イン－１－イル］ベンゾニトリル
（２，５－ジメチル－３－フリル）－［（４Ｅ）－３，３－ジメチル－４－（３－トリメチルシリルプロパ－２－イニリデン）－１－ピペリジル］メタノン（化合物１９３ａ）
化合物１９２ｂについて説明したように調製したが、２，５－ジメチルフラン－３－カルボニルクロリドを使用した。精製後に次のステップで使用した。
３－［（３Ｅ）－３－｛１－［（２，５－ジメチルフラン－３－イル）カルボニル］－３，３－ジメチルピペリジン－４－イリデン｝プロパ－１－イン－１－イル］ベンゾニトリル
実施例１１６の化合物について記載されているように調製したが、化合物１９３ａから出発した（５８．７％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７３．３２

【0364】

実施例１９４
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル｝（フェニル）メタノン
実施例１１６の化合物について記載されているように調製したが、化合物１９２ｂから出発し、３－ヨードベンゾニトリルを３－クロロヨードベンゼンに代えた（４０％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６４．３２

【0365】

実施例１９５
３－｛（３Ｅ）－３－［３，３－ジメチル－１－（３－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イリデン］プロパ－１－イン－１－イル｝ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－４－［３－（３－シアノフェニル）プロパ－２－イニリデン］－３，３－ジメチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１９５ａ）
実施例１の化合物について上述された手順に従い、２－ブロモ－６－メチルピリジンを３－ヨードベンゾニトリルに代えて、化合物１ａから出発して調製した。黄色の粘着性固体（７５％）。
３－［（３Ｅ）－３－（３，３－ジメチル－４－ピペリジリデン）プロパ－１－イニル］ベンゾニトリル（化合物１９５ｂ）
化合物３ａについて上記で報告した方法に従って調製し、さらに精製することなく次のステップで使用した。黄色の粘着性固体。
３－｛（３Ｅ）－３－［３，３－ジメチル－１－（３－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イリデン］プロパ－１－イン－１－イル｝ベンゾニトリル
実施例１２６の化合物について報告されているように合成したが、化合物１９５ｂから出発し、３－ヒドロキシ安息香酸の代わりに３－メチル安息香酸を使用した。無色の油状物。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６９．３

【0366】

実施例１９６
３－｛（３Ｅ）－３－［１－（３－メトキシベンゾイル）－３，３－ジメチルピペリジン－４－イリデン］プロパ－１－イン－１－イル｝ベンゾニトリル
３－メトキシベンゾイルクロリド化合物１９５ｂでアシル化することにより合成した。黄色の粘着性固体。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８５．３

【0367】

実施例１９７
（４Ｅ）－４－｛３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝－３，３－ジメチル－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｅ）－４－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパ－２－イニリデン］－３，３－ジメチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１９７ａ）
ここで化合物３ａについて報告された方法に従って化合物１ａから調製したが、６－メチル－２－ブロモピリジンの代わりに３－ヨード－２－ヒドロキシメチルベンゼンを使用した。
［３－［（３Ｅ）－３－（３，３－ジメチル－４－ピペリジリデン）プロパ－１－イニル］フェニル］メタノール
化合物１９７ａから、化合物３ａについて報告された方法に従う。黄色の油状物。次のステップで使用した。
（４Ｅ）－４－｛３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパ－２－イン－１－イリデン｝－３，３－ジメチル－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
実施例１２９の化合物について上述するように調製したが、化合物１９７ｂから開始した。白色の固体（１９．８％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９０．４

【0368】

実施例１９８
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［４－（３－クロロフェニル）ブタ－３－イン－２－イリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル｝メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１９８ａ）
ＤＭＦ（６．２８ｍＬ）中の、３，３－ジフルオロ－１－｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝－４－ピペリジンカルボン酸（４９２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メトキシメタンアミンヒドロクロリド（４１６．１２ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の混合物、およびＨＡＴＵ（１０５８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（１．５５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で１時間撹拌した。その後、それをＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮乾固させた。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、５０ｇ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、５％ＥｔＯＡｃ ３ＣＶ、５～５０％１５ＣＶ、５０％３ＣＶ）で精製し、淡黄色の油状物として５４０ｍｇ（９４．４％）の所望の生成物を得、次のステップで使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－アセチル－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１９８ｂ）
－７８℃に冷却したＴＨＦ（５．２ｍＬ）中の化合物１９８ａ（５４０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、メチルマグネシウムブロミド（６．７６ｍＬ、９．４６ｍｍｏｌ）（トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ溶液）でゆっくりと処理した。反応混合物を０℃に加温し、３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水に注いだ。有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を再混合し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ｌｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、５０ｇ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、５％ＥｔＯＡｃ ３ＣＶ、５～５０％１５ＣＶ、５０％３ＣＶ）で精製し、無色の油状物として所望の生成物を得た。４１０ｍｇ（９８．７％）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（３－クロロフェニル）－１－ヒドロキシ－１－メチル－プロパ－２－イニル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１９８ｃ）ジアステレオマー（ｄｉｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）混合物
エチルマグネシウムブロミド（１．１４ｍｌ、３．４３ｍｍｏｌ）（Ｅｔ_２Ｏ中の３Ｍ溶液）をＴＨＦ（６ｍｌ）中の１－クロロ－３－エチニル－ベンゼン（０．３８ｍｌ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた混合物を８５～９５℃で２時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、－１０℃に冷却したＴＨＦ（１６ｍｌ）中の化合物１９８ｂ（４１０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液にシリンジを介して添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、１００ｇ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１０％ＥｔＯＡｃ ３ＣＶ、１０～５０％１０ＣＶ、５０％３ＣＶ）により精製し、ジアステレオマーの混合物として３９６ｍｇの表題生成物を得た。淡黄色の粘着性固体。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（３－クロロフェニル）－１－メチル－プロパ－２－イニリデン］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１９８ｄ）Ｅ／Ｚ混合物
ＴＨＦ（１３．６３ｍＬ）中の化合物１９８ｃ（５４４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびバージェス試薬（５１８．７２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１．５時間、次いで室温で１時間加熱した。さらに２６０ｍｇのバージェス試薬を添加し（０．８当量）、反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を混合して、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物８３０ｍｇをＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、５０ｇ、ＰＥ／ＥＴＯＡｃ、０％ＥｔＯＡｃ ３ＣＶ、０～２０％１５ＣＶ、２０％３ＣＶ）で精製し、２つの画分、生成物Ａ、３３ｍｇの黄色の油状物（ＲＴ２．７４分）次のステップで使用される所望の位置異性体、Ｅジアステレオマー；生成物Ｂ、１１２ｍｇの黄色の油状物（ＲＴ ２．５６分および２．６１分、比率３／７）、Ｚ－ジアステレオマーの混合物。望ましくない位置異性体は、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（３－クロロフェニル）－１－メチレン－プロパ－２－イニル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートである。
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）－１－メチル－プロパ－２－イニリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン（化合物１９８ｅ）
化合物３ａについて上記に報告された方法に従って、化合物１９８ｄ Ｅ－異性体から調製した。
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［４－（３－クロロフェニル）ブタ－３－イン－２－イリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル｝メタノン
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、３－クロロ安息香酸（１５．８９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３．７２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５．７６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（４Ｅ）－４－［４－（３－クロロフェニル）ブタ－３－イン－２－イリデン］－３，３－ビス（フルラニル）ピペリジンの溶液（化合物１９８ｅ、２２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。ＵＰＬＣ－ＭＳが反応が完了したことを明らかにするまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）（ＳｉＯ_２、１０ｇ、ＰＥ／ＥｔＯＣ、０％ＥｔＯＡｃ ３ＣＶ、０～４０％１０ＣＶ、４０％３ＣＶ）で精製し、黄色の粘着性油状物として所望の生成物を得た（１８ｍｇ）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０．２

【0369】

実施例１９９
（３－クロロフェニル）｛（４Ｚ）－４－［４－（３－クロロフェニル）ブタ－３－イン－２－イリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル｝メタノン
実施例１９８の化合物の合成について本明細書に記載された方法の最後の２ステップに従うが、化合物１９８ｄのＺ異性体とｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（３－クロロフェニル）－１－メチレン－プロパ－２－イニル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートの混合物から出発して、表題化合物を調製した。精製後、茶色の粘着性固体を得た（２３ｍｇ）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０．２

【0370】

実施例２００
３－［（３Ｅ）－３－｛１－［（２，５－ジメチルフラン－３－イル）カルボニル］－３，３－ジメチルピペリジン－４－イリデン｝プロパ－１－イン－１－イル］－５－フルオロベンゾニトリル
実施例１１６の化合物について記載されているように調製したが、化合物１９３ａから出発し、３－フルオロ－５－ヨードベンゾニトリルと反応させることにより調製した（５７％）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９１．３３

【0371】

実施例２０１
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル｝メタノン
（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イニリデン］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン（化合物２０１ａ）
化合物３ａについて記載した実施例８の化合物を反応させることにより、表題化合物を得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。黄色の油状物。
（３－クロロフェニル）｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル｝メタノン
実施例１２６の化合物について記載した方法に従って化合物２０１ａから調製したが、３－クロロ安息香酸を化合物２０１ａと反応させた。ベージュ色の固体。収率：１７．１７％。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０６．１

【0372】

実施例２０２
｛（４Ｅ）－４－［３－（３－クロロフェニル）プロパ－２－イン－１－イリデン］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル｝（４－メトキシピリジン－２－イル）メタノン
実施例１２６の化合物について記載した方法に従って化合物２０１ａから調製したが、４－メトキシピリジン－２－カルボン酸を化合物２０１ａと反応させた。収率：６８％。
ＵＰＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０３．２

【0373】

生物学的アッセイ
安定的にトランスフェクトされた細胞株は、テトラサイクリン調節発現システム（Ｔ－ＲＥｘ（商標）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、ヒトｍＧｌｕ_５受容体をコードする誘導性発現ベクターを使用して生成された。停止コドンを包括的に含むヒトｍＧｌｕＲ_５オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を、ＴｅｔＯ２を有するｐｃＤＮＡ４／ＴＯ／ｍｙｃ－Ｈｉｓ（商標）Ａベクターにクローニングした。ｍＧｌｕＲ_５受容体に対する挿入部位は、ＨｉｎｄＩＩＩ－ＰｓｔＩであった。次に、得られた構築物を、ＦｕＧＥＮＥプロトコール（Ｒｏｃｈｅ）を使用してＴ－ＲＥｘ ＣＨＯ（商標）細胞株にトランスフェクトし、ＣＨＯ Ｔ－ＲＥｘ（商標）細胞株は、ブラストサイジン、１０μｇ／ｍｌの選択下で（ｐｃＤＮＡ６／ＴＲプラスミドから）Ｔｅｔリプレッサーを安定的に発現する。ゼオシン１ｍｇ／ｍｌで選択して安定したクローンが得られ、透析ＦＢＳ、ゼオシン、ブラスチシジンを補充したＵＬＴＲＡ ＣＨＯ培地（ＬＯＮＺＡ）で、５％ＣＯ_２雰囲気で３７℃に維持した。ｈ－ｍＧｌｕＲ_５受容体の発現は、結合実験の前に１８時間１μｇ／ｍｌテトラサイクリンで抑制解除されたが、ｈ－ｍＧｌｕＲ_５受容体の発現は、カルシウム蛍光実験の前に１８時間３ｎｇ／ｍｌおよび１０ｎｇ／ｍｌテトラサイクリンで抑制解除された。

【0374】

クローン化ヒトｍＧｌｕＲ_５受容体サブタイプでの放射性リガンド結合アッセイ
膜貫通型グルタミン酸代謝型クローン化ヒトｍＧｌｕＲ_５受容体での親和性を、一部修正したアンダーソンの方法に従って評価した（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，（２００２），Ｖｏｌ．３０３（３），ｐｐ．１０４４－５１）。ヒトクローンｍＧｌｕＲ_５は、ＣＨＯ Ｔ－ＲＥｘ ｈ－ｍＧｌｕＲ_５細胞（５０μｇ／ウェル）を２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＣａＣｌ_２、ｐＨ７．４に再懸濁し、競合薬の非存在下または存在下において、４ｎＭ［^３Ｈ］ＭＰＥＰによって、最終容量１ｍｌ中、２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合は、１０μＭ ＭＰＥＰの存在下で判定された。ｐＨ ７．４の冷Ｔｒｉｓ緩衝液ｐＨ７．４を添加し、０．２％ポリエチレンイミンで前処理したＦｉｌｔｅｒｍａｔ １２０４－４０１（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）フィルターで迅速に濾過することにより、インキュベーションを停止した。次いで、フィルターを冷緩衝液で洗浄し、フィルター上に保持された放射能を液体シンチレーション分光法（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ １２０４ ＢＳ－Ｗａｌｌａｃ）で計数した。

【0375】

結果
ヒトｍＧｌｕ５受容体に対する本発明の化合物の親和性Ｋｉは０．１～１０００ｎＭである。例えば、特に化合物３１、３４、および４８は、それぞれ２．９３、０．９９、および２．４４ｎＭのＫｉを有する。

【0376】

本発明に従って調製された目的の化合物のいくつかについてのＫｉ（ｎＭ）として表される選択された結合データを以下の表３に示す。

【表3】

【0377】

カルシウム蛍光測定
細胞を、１０％透析ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ（フェノールレッド不含、Ｌ－グルタミン不含、Ｇｉｂｃｏ ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＣＡ）中、８００００細胞／ウェルの密度で、黒壁、透明底、９６ウェルプレートに播種した。テトラサイクリンとの１８時間のインキュベーション後、２０μＭ Ｈｅｐｅｓ（Ｓｉｇｍａ）および２．５ｍＭプロベネシド（Ｓｉｇｍａ）を含むハンクスの平衡生理食塩水（ＨＢＳＳ、Ｇｉｂｃｏ ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＣＡ）中の２ｍＭ Ｃａ^２＋感受性蛍光色素Ｆｌｕｏ－４／ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を、３７℃で１時間細胞にロードした。細胞を細胞外の色素を除去するためにＨＢＳＳで３回洗浄した。蛍光シグナルは、６０秒間１．５秒のサンプリング間隔で蛍光マイクロプレートリーダーＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ＩＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して測定した。

【0378】

アンタゴニストの効力は、アゴニストとして使用されるキスカレートのＥＣ_８０を使用して決定され、ｍＧｌｕ_５活性化の増強作用は、アゴニスト（キスカレートまたはグルタメート）のＥＣ_２０を使用して決定された。アゴニストの適用の１０分前に化合物を適用した。

【0379】

ｍＧｌｕ５受容体に対する本発明の化合物の負のアロステリックモジュレーター活性（ＩＣ５０として表される）および正のアロステリックモジュレーター活性（ＥＣ５０として表される）は、０．１～１０００ｎＭである。例えば、特に化合物３１および４８はそれぞれ１３．５および２．０２ｎＭのＩＣ５０を有し、化合物３４は１０７．２ｎＭのＥＣ５０を有する。

【0380】

アゴニスト曲線決定の変化倍率
化合物の存在下でアゴニスト濃度応答曲線を実行することにより、ＰＡＭの効力を評価した。一定の濃度（０．０１または０．１または１μＭ）の化合物を、アゴニスト（キスカレートまたはグルタメート）の用量応答曲線のインキュベーションの１０分前に適用した。変化倍率は、試験化合物の存在下および非存在下でのＥＣ_５０アゴニスト曲線の比として決定された。本発明に従って調製された目的の化合物のいくつかについての変化倍率を以下の表５に示す。例えば、特に化合物３４は２．７の変化倍率を有する。

【0381】

結合、カルシウムアッセイ、および変化倍率の研究では、化合物をそれらの溶解度に応じてＤＭＳＯまたは脱塩水に溶解した。報告された用量はすべて、対応する塩または塩基の用量であった。
統計学的分析

【0382】

クローン化されたｍＧｌｕＲ_５サブタイプでの試験化合物の阻害曲線は、ソフトウェアＰｒｉｓｍ ４．０（Ｇｒａｐｈｐａｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用した非線形回帰分析によって決定された。ＩＣ_５０とｐｓｅｕｄｏ－Ｈｉｌｌ勾配係数は、プログラムによって推定された。阻害定Ｋ_ｉの値は、式Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［Ｌ］／Ｋ_ｄ）に従って計算され、式中、［Ｌ］は放射性リガンドの濃度、Ｋ_ｄは放射性リガンド－受容体複合体の平衡解離定数である（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９７３），Ｖｏｌ．２２，ｐｐ．３０９９－３１０８）。本発明に従って調製された目的化合物のいくつかについてＩＣ_５０（ｎＭ）として表される選択された負のアロステリックモジュレーター活性を以下の表４に示す。

【表4】

【0383】

本発明に従って調製された目的の化合物のいくつかについてのＥＣ_５０（ｎＭ）および変化倍率として表される選択された正のアロステリックモジュレーター活性を以下の表５に示す。

【表5】

【0384】

知覚反応のあるラットにおける膀胱内圧測定への影響
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｉｔａｌｉａから供給された３００～４００ｇ体重のオスのスプラーグドーリーラット［Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ ＢＲ］が使用された。動物は餌と水を自由に摂取できるように飼育され、実験中を除き、２２～２４℃の温度で強制的に１２時間明／１２時間暗サイクルを維持した。知覚反応のあるラットの尿流動態パラメーターを定量化するために、これまでに報告された手順に従って膀胱内圧検査を実施した（Ｇｕａｒｎｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．２，ｐｐ．１７５－１８７，１９９１）。

【0385】

簡潔に述べると、３ｍｌ／ｋｇのＥｑｕｉｔｈｅｎｓｉｎ溶液（ペントバルビタール３０ｍｇ／ｋｇおよび抱水クロラール１２５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与によりラットを麻酔し、仰臥位に置いた。剃毛し、清浄化した腹壁に約１０ｍｍの長さの正中切開を行った。膀胱を接着組織から優しく取り除き、空にしてから、絹糸で取り外せないように縫合したポリエチレンカニューレ（内径０．５８ｍｍ、外径０．９６ｍｍ）を使用して、膀胱本体の切開部からカニューレを挿入した。カニューレは、動物による除去のリスクを回避するために、肩甲骨後部の皮下トンネルを通して体外に出され、そこでプラスチック製アダプターに接続された。薬物試験のために、移植の１日後にラットを利用した。

【0386】

実験当日、ラットは改良されたボルマンケージ、すなわち、ラットが通常のしゃがんだ姿勢をとることができるように十分な大きさであるが、回転を防ぐのに十分に狭いケージに入れられた。約２０分の安定化期間の後、温かい（３７℃）生理食塩水を膀胱に０．１ｍｌ／分の一定速度で連続注入するために、膀胱カニューレの自由先端をＴ字型チューブを通じて圧力トランスデューサー（Ｓｔａｔｈａｍ Ｐ２３ＸＬ）およびぜん動ポンプ（Ｇｉｌｓｏｎ Ｍｉｎｉｐｕｌｓ ２）に接続した。生理食塩水を膀胱に注入している間の管腔内圧信号（膀胱内圧図）をポリグラフ（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ ＭａｎｇｏｎｉのＢＭ６１４／２アンプを備えたＲｅｃｔｉｇｒａｐｈ－８Ｋ Ｓａｎ－ｅｉ）で継続的に記録するか、データ収集システム（ＰｏｗｅｒＬａｂ、チャート４ソフトウェア、ＡＤ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によってＰＣに保存した。膀胱内圧図から、膀胱体積容量（ＢＶＣ）が評価された。ＢＶＣ（ｍｌ）は、排尿筋収縮とそれに続く排尿を誘発するために必要な膀胱に注入される生理食塩水の量として定義される。基礎ＢＶＣ値は、３０～６０分の初期期間に記録された膀胱内圧図で観察された値の平均として評価された。アッセイのこの時点で、注入を中断し、試験化合物を胃管により経口投与した。膀胱注入が再開され、治療後１、２、および３時間の間に観察された膀胱内圧図で得られた平均値からＢＶＣの変化が評価された。化合物は２ｍｌ／ｋｇの量で投与された。対照動物の群には、０．５％メトセル水溶液に対応する同量のビヒクルを投与した。

【0387】

所定のテスト条件下で、ＢＶＣの測定は、排尿の間隔時間の測定と同等である。

【0388】

統計学的分析
各々の実験群は４～１１匹の動物からなった。全てのデータは平均±標準偏差として表された。基礎値に対するＢＶＣのパーセント変化、およびＢＶＣのΔ値（ｍｌ単位の差）（時間「ｘ」におけるＢＶＣから基礎値を引いた）も各ラット／時間で評価した。

【0389】

ＢＶＣ値とΔ値の統計学的分析は、Ｓ．Ａ．Ｓ．／ＳＴＡＴソフトウェア、バージョン６．１２によって実行された。ビヒクルと活性分の治療効果との差はＢＶＣのΔ値で評価され、異なる時間の値と基礎値との差は元のＢＶＣデータで評価された。

【0390】

結果
ＭＥＤ（すなわち、膀胱体積の統計学的に有意な増加を誘発する最小有効用量）として表される本発明の化合物および参照標準の活性を以下の表６に示す。

【表6】

【0391】

マウスの新規物体認識試験
新規物体認識は３つのセッションで評価された。このタスクは、なじみのない物体となじみのある物体を探索するマウスの生来の傾向に依存する。テストはオープンフィールドアリーナで実施された。トレーニングの２４時間前に、Ｃ５７／ＢＬ／６Ｊの５週齢のオスのマウスを１０分間アリーナに慣れさせた（セッション１）。

【0392】

トレーニング中、マウスにビヒクルまたは試験化合物を腹腔内経路で投与し、３０分後に５分間２つの同一の物体を探索させた（Ａ＋Ａ、セッション２）。トレーニングの完了から２４時間後に、物体の長期記憶を評価し、その間にマウスに５分間、なじみのある（Ａ）または新規の（Ｂ）物体を探索させた（Ａ＋Ｂ、セッション３）。なじみのある物体および新規の物体の探索時間（オブジェクトの１ｃｍ以内にマウスが鼻や前肢を物理的に触れたり近づいたりすることとして定義）を測定した。各セッションで新規の物体となじみのある物体の両方を探索する合計時間に対する新規の物体の探索に費やした時間を使用して、物体記憶を測定した。

【0393】

結果
例えば、特に実施例３４の化合物の活性は、ＭＥＤ（２つのオブジェクトの探索の統計学的に有意な差を引き起こす最小有効用量）が１０ｍｇ／ｋｇであるとして表された。探索時間値の統計学的分は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍａ ４を使用して計算された対応スチューデント検定を使用して実行された。