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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-04-27
(45)【発行日】2023-05-10
(54)【発明の名称】ＸＩａ因子阻害剤としての大環状誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 487/18 20060101AFI20230428BHJP
C07D 471/18 20060101ALI20230428BHJP
A61K 31/439 20060101ALI20230428BHJP
A61P 7/02 20060101ALI20230428BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20230428BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230428BHJP
【ＦＩ】
C07D487/18 CSP
C07D471/18
A61K31/439
A61P7/02
A61P9/10
A61P43/00 111
【請求項の数】
24
(21)【出願番号】P 2021561779
(86)(22)【出願日】2020-04-15
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-06-27
(86)【国際出願番号】 CN2020084932
(87)【国際公開番号】W WO2020211781
(87)【国際公開日】2020-10-22
【審査請求日】2021-12-15
(31)【優先権主張番号】201910303358.4
(32)【優先日】2019-04-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202010200778.2
(32)【優先日】2020-03-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】522313684
【氏名又は名称】チャイナ・リソースズ・バイオファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】蔡 ▲亞▼仙
(72)【発明者】
【氏名】▲顔▼ 小兵
(72)【発明者】
【氏名】王 廷
(72)【発明者】
【氏名】▲呉▼ 成▲徳▼
(72)【発明者】
【氏名】丁 照中
(72)【発明者】
【氏名】▲陳▼ 曙▲輝▼
【審査官】早乙女 智美
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１７－５０４６４０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５０４６４２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５３０１５７（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。【化1】
Ｔは－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒａ）－であり；
ＲａはＨ又はＣ１－３アルキルであり；
Ｒ１はトリアゾール又はテトラゾールであり、ここで、前記トリアゾール及びテトラゾールはＲｂで任意に置換され；
Ｒ２はＨ又はＦであり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－６アルキルアミノであり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル又はＣ１－３アルコキシであり；
Ｒ６は１、２又は３個のＲｃで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ又はＣ３－４シクロアルキルである。）
【請求項2】
前記化合物は式（Ｉ－１）又は（Ｉ－２）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。【化2】
【請求項3】
前記化合物は式（Ｉ－１－ａ）又は（Ｉ－２－ａ）で表される構造を有する、請求項２に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。【化3】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲａは請求項２に定義された通りである。）
【請求項4】
前記化合物は式（Ｉ－１－ｂ）又は（Ｉ－２－ｂ）で表される構造を有する、請求項３に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。【化4】
【請求項5】
ＲａはＨ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｔは－Ｏ－、－ＮＨ－又は－Ｎ（ＣＨ３）－である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、メチル、－ＣＨＦ２、エトキシ又はシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｒ１は【化5】
【請求項9】
Ｒ１は【化6】
【請求項10】
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ又はＣ１－３アルキルアミノである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、【化7】
【請求項12】
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、【化8】
【請求項13】
Ｒ６は１、２又は３個のＲｃで任意に置換された－ＣＨ３である、請求項１～４又は７のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項14】
Ｒ６は【化9】
【請求項15】
【化10】
【化11】
【請求項16】
【化12】
【化13】
【請求項17】
前記化合物は式（Ｉ－３）又は（Ｉ－４）で表される構造を有する、請求項１６に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。【化14】
【請求項18】
前記化合物は式（Ｉ－３－ａ）又は（Ｉ－４－ａ）で表される構造を有する、請求項１７に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。【化15】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲ６は請求項１７に定義された通りである。）
【請求項19】
前記化合物は式（Ｉ－３－ｂ）又は（Ｉ－４－ｂ）で表される構造を有する、請求項１８に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。【化16】
【請求項20】
前記化合物は式（Ｉ－５）又は（Ｉ－６）で表される構造を有する、請求項１９に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。【化17】
【請求項21】
以下の式で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。【化18】
【請求項22】
以下の式で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。【化19】
【化20】
【化21】
【請求項23】
治療有効量の請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項24】
ＸＩａ因子阻害剤の医薬の製造における、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩又は請求項２３に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は新規の大環状誘導体、その製造方法及び当該誘導体を含む医薬組成物、ならびに治療薬、特にＸＩａ因子阻害剤、及び血栓塞栓症などの疾患の治療及び予防の薬物におけるそれらの使用に関する。
【0002】
本出願は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０１９１０３０３３５８．４、出願日は２０１９年０４月１６日であり；
ＣＮ２０２０１０２００７７８．２、出願日は２０２０年０３月２０日である。
ＣＮ２０１９１０３０３３５８．４、出願日は２０１９年０４月１６日であり；
ＣＮ２０２０１０２００７７８．２、出願日は２０２０年０３月２０日である。
【背景技術】
【0003】
抗血栓薬は、主に抗血小板薬（例えば、クロピドグレル、アスピリン、チカグレロールなど）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン、低分子ヘパリン、ヒルシン、ワルファリンなど）及び血栓溶解薬（例えば、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、プラスミンなど）に分類される。臨床応用において、抗血小板薬と抗凝固薬は主に動脈及び静脈血栓の予防に使用され、血栓溶解薬は血栓を溶解させるために使用される。中国の心血管疾患及び脳血管疾患の発生率が近年継続的に上昇するにつれて、抗血栓薬の販売額も着実に成長し、成長率は１５～２０％の間を維持し、２０１６年の売上高は約２００億元に近づいており、将来的には、高齢化の加速化につれ、心血管疾患の発生率は高くなると予想され、抗血栓薬物市場の規模は成長し続けると予想される。
【0004】
抗凝固薬は、急性冠状動脈症候群、脳卒中、一過性脳虚血、深部静脈塞栓症、肺静脈塞栓症、末梢アテローム性動脈硬化症閉塞などの様々な動脈及び静脈血栓の治療及び予防に広く使用され、さまざまな権威のあるガイドラインで重要な役割を果たしている。特に、近年市販に出た新規の経口抗凝固薬も順次に承認されたガイドラインに入り、臨床試験で示されているより良好な治療効果と安全性のために、ワルファリン、ヘパリンのような伝統的な抗凝固薬の代わりに、ガイドラインによって推薦される第一選択薬となった。
【0005】
ヒト血液凝固過程には二つの過程：内因性経路と外因性経路及び一つの共通経路が含まれる。外因性経路とは、損傷及び様々な外部刺激下で、組織因子が活性因子ＶＩＩ（ＦＶＩＩａ）と結合して複合体を形成し、その後、当該複合体はさらに因子Ｘ（ＦＸ）を活性化させ、活性化ＦＸ（ＦＸＡ）を形成することを指す。ＦＸＡはプロトロンビンをトロンビンに変換させ、トロンビンはフィブリノーゲンからフィブリンへの形成を触媒し、血液凝固の役割を果たす。内因性経路は体の固有経路に属し、血液凝固に関与するすべての因子は血液から有来する。カスケード反応により、因子ＸＩＩ（ＦＸＩＩ）を活性化させ、活性化したＦＸＩＩ（ＦＸＩＩａ）は因子ＸＩ（ＦＸＩ）を活性化させ、活性化したＦＸＩ（ＦＸＩａ）は因子ＩＸ（ＦＩＸ）を活性化させ、活性化したＦＸＩ（ＦＸＩａ）はさらに因子ＦＸを活性化させる。その後、共通経路を通じてトロンビンを生成し、トロンビンは、ＦＸＩを活性化することができる。
【0006】
出血リスクは抗血栓薬の主な問題である。したがって、内因性経路に対し、一方、外因性及び共通経路に影響を及ぼさない凝固因子は、理想的な抗血栓薬の標的である。凝固経路及びプロセスにおけるＦＸＩ／ＦＸＩＡの独特の役割、及びＦＸＩ遺伝子の欠陥は血栓症を防ぐことができるとともに、出血のリスクを有意に増加させない重要な特徴で、ＦＸＩ／ＦＸＩａは、新規の抗凝固薬の研究開発の重要な標的となった。ＦＸＩチモーゲンタンパク質は１６０－ｋＤａであり、ジスルフィド結合によって接続された同一のサブユニットを持つ二量体であり、各サブユニットには、４つの「アップルドメイン」と１つのＣ末端触媒ドメインを含み、ＦＸＩは活性化されると酵素活性を持つＦＸＩａになり、触媒ドメインが下流のチモーゲンタンパク質ＦＩＸを切断して活性化される。
【0007】
ＦＸＩ／ＦＸＩａを標的とする抗血栓薬は、アンチセンス薬、モノクローナル抗体と小分子阻害剤などを含み、それぞれ臨床研究段階に入っている薬があり、その中でもアンチセンス薬は最も進歩が早く、重要な臨床第ＩＩ相試験を完了し、肯定的な結果が得られ、ヒトにおいてＦＸＩ／ＦＸＩａを標的とする抗血栓薬の有効性と安全性が確認された。
【0008】
現在、例えばＢＭＳの特許ＷＯ２０１１１００４０１、ＷＯ２０１１１００４０２、ＷＯ２０１３０２２８１４、ＷＯ２０１３０２２８１８、ＷＯ２０１４０２２７６６、ＷＯ２０１４０２２７６７、ＷＯ２０１５１１６８８２、ＷＯ２０１５１１６８８５、ＷＯ２０１５１１６８８６とＷＯ２０１６０５３４５５；Ｍｅｒｃｋ社の特許ＷＯ２０１７０７４８３２とＷＯ２０１７０７４８３３；Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｄｏｎｇｙａｎｇｇｕａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．の特許ＷＯ２０１８１３３７９３など、多くの企業がＦＸＩａ阻害剤として大環状誘導体に関する特許を開示した。これらの特許に報道されている大環状化合物は一般に活性が高いが、分子量が大きいため、いずれも体内での薬物動態学的結果は理想的ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【文献】ＷＯ２０１１１００４０１
【文献】ＷＯ２０１１１００４０２
【文献】ＷＯ２０１３０２２８１４
【文献】ＷＯ２０１３０２２８１８
【文献】ＷＯ２０１４０２２７６６
【文献】ＷＯ２０１４０２２７６７
【文献】ＷＯ２０１５１１６８８２
【文献】ＷＯ２０１５１１６８８５
【文献】ＷＯ２０１５１１６８８６
【文献】ＷＯ２０１６０５３４５５
【文献】ＷＯ２０１７０７４８３２
【文献】ＷＯ２０１７０７４８３３
【文献】ＷＯ２０１８１３３７９３
【発明の概要】
【0010】
一つの実施の態様において、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、
Ｔは－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒａ）－であり；
ＲａはＨ又はＣ１－３アルキルであり；
Ｒ１はトリアゾール又はテトラゾールであり、ここで、前記トリアゾール又はテトラゾールはＲｂで任意に置換され；
Ｒ２はＨ又はＦであり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－６アルキルアミノであり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル又はＣ１－３アルコキシであり；
Ｒ６は１、２又は３個のＲｃで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ又はＣ３－４シクロアルキルである。
【化1】
Ｔは－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒａ）－であり；
ＲａはＨ又はＣ１－３アルキルであり；
Ｒ１はトリアゾール又はテトラゾールであり、ここで、前記トリアゾール又はテトラゾールはＲｂで任意に置換され；
Ｒ２はＨ又はＦであり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－６アルキルアミノであり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル又はＣ１－３アルコキシであり；
Ｒ６は１、２又は３個のＲｃで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ又はＣ３－４シクロアルキルである。
【0011】
本発明はまた式（Ｉ）で表わされる化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、
Ｔは－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒａ）－であり；
ＲａはＨ又はＣ１－３アルキルであり；
Ｒ１はトリアゾール又はテトラゾールであり、ここで、前記トリアゾール及びテトラゾールはＲｂで任意に置換され；
Ｒ２はＨ又はＦであり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－６アルキルアミノであり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル又はＣ１－３アルコキシであり；
Ｒ６は１、２又は３個のＲｃで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ又はＣ３－４シクロアルキルである。
【化2】
Ｔは－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒａ）－であり；
ＲａはＨ又はＣ１－３アルキルであり；
Ｒ１はトリアゾール又はテトラゾールであり、ここで、前記トリアゾール及びテトラゾールはＲｂで任意に置換され；
Ｒ２はＨ又はＦであり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－６アルキルアミノであり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル又はＣ１－３アルコキシであり；
Ｒ６は１、２又は３個のＲｃで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ又はＣ３－４シクロアルキルである。
【0012】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は式（Ｉ－１）又は（Ｉ－２）で表わされる構造を有し：
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲａは本発明に定義された通りである。
【化3】
【0013】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は式（Ｉ－１－ａ）又は（Ｉ－２－ａ）で表わされる構造を有し：
ここで、“＊”がついた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマーの形態又は一つのエナンチオマーに富んだ形態で存在し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲａは本発明に定義された通りである。
【化4】
【0014】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は式（Ｉ－１－ｂ）又は（Ｉ－２－ｂ）で表わされる構造を有し：
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲａは本発明に定義された通りである。
【化5】
【0015】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記ＲａはＨ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ３であり、他の変数は本発明に定義された通りである。
【0016】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｔは－Ｏ－、－ＮＨ－又は－Ｎ（ＣＨ３）－であり、他の変数は本発明に定義された通りである。本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｔは－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、他の変数は本発明に定義された通りである。
【0017】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、メチル、－ＣＨＦ２、エトキシ又はシクロプロピルであり、他の変数は本発明に定義された通りである。
【0018】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、メチル、エトキシ又はシクロプロピルであり、他の変数は本発明に定義された通りである。
【0019】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記ＲｂはＣｌ、－ＣＨＦ２、エトキシ又はシクロプロピルであり、他の変数は本発明に定義された通りである。
【0020】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記ＲｃはＦであり、他の変数は本発明に定義された通りである。
【0021】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ１は
であり、Ｒｂ及び他の変数は本発明に定義された通りである。
【化6】
【0022】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ１は
であり、他の変数は本発明に定義された通りである。
【化7】
【0023】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ１は
であり、他の変数は本発明に定義された通りである。
【化8】
【0024】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ又はＣ１－３アルキルアミノであり、他の変数は本発明に定義された通りである。
【0025】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、
であり、他の変数は本発明に定義された通りである。
【化9】
【0026】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
であり、他の変数は本発明に定義された通りである。
【化10】
【0027】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ６は１、２又は３個のＲｃで任意に置換された－ＣＨ３であり、Ｒｃ及び他の変数は本発明に定義された通りである。
【0028】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ６は
であり、他の変数は本発明に定義された通りである。
【化11】
【0029】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記
は、
であり、他の変数は本発明に定義された通りである。
【化12】
【化13】
【0030】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記
は、
であり、他の変数は本発明に定義された通りである。
【化14】
【化15】
【0031】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記
は、
であり、他の変数は本発明に定義された通りである。
【化16】
【化17】
【0032】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は式（Ｉ－３）で表わされる構造を有し：
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は本発明で定義された通りである。
【化18】
【0033】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は式（Ｉ－４）で表わされる構造を有し：
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲ６は本発明で定義された通りである。
【化19】
【0034】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は式（Ｉ－３－ａ）で表わされる構造を有し：
ここで、“＊”がついた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマーの形態又は一つのエナンチオマーに富んだ形態で存在し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６は本発明で定義された通りである。
【化20】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６は本発明で定義された通りである。
【0035】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は式（Ｉ－４－ａ）で表わされる構造を有し：
ここで、“＊”がついた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマーの形態又は一つのエナンチオマーに富んだ形態で存在し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲ６は本発明で定義された通りである。
【化21】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲ６は本発明で定義された通りである。
【0036】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は式（Ｉ－３－ｂ）で表わされる構造を有し：
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は本発明で定義された通りである。
【化22】
【0037】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は式（Ｉ－４－ｂ）で表わされる構造を有し：
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲ６は本発明で定義された通りである。
【化23】
【0038】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は（Ｉ－５）又は（Ｉ－６）で表わされる構造を有し：
ここで、Ｔ１はＮ又はＣＲｂであり、Ｒ２、Ｒａ、Ｒ６及びＲｂは本発明で定義された通りである。
【化24】
【0039】
又、本発明の幾つかの実施の態様は前記変数の任意の組み合わせからなるものである。
【0040】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は：
である。
【化25】
【0041】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は：
である。
【化26】
【化27】
【化28】
【0042】
もう一つの実施の態様において、本発明は治療有効量の前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【0043】
本発明は又、ＸＩａ因子阻害剤医薬の製造における、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩又は前記医薬組成物の使用を提供する。
【発明の効果】
【0044】
技術効果
本発明の目的はＦＸＩａ酵素阻害剤に使用される大環状化合物、その類似体及び前記大環状化合物を含む医薬組成物を提供することであり、当該化合物又は医薬組成物は血栓塞栓症を効果的に治療及び予防できる。当該化合物は高いＦＸＩａ酵素活性とヒト血液の体外抗凝固作用を有するのみならず、同時に良好な生体内薬物動態特性を有する。
本発明の目的はＦＸＩａ酵素阻害剤に使用される大環状化合物、その類似体及び前記大環状化合物を含む医薬組成物を提供することであり、当該化合物又は医薬組成物は血栓塞栓症を効果的に治療及び予防できる。当該化合物は高いＦＸＩａ酵素活性とヒト血液の体外抗凝固作用を有するのみならず、同時に良好な生体内薬物動態特性を有する。
【0045】
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない限り、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない限り、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
【0046】
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【0047】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウムの塩又は類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、更にアミノ酸（例えばアルギニン等）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸等を含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸等の類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
【0048】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
【0049】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【0050】
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
【0051】
別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
【0052】
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
【0053】
別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋を、「（－）」は左旋を、「（±）」はラセミを表す。
【0054】
別途に説明しない限り、楔形実線結合（
）及び楔形点線結合（
）で一つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合（
）及び棒状点線結合（
）で立体中心の相対配置を、波線（
）で楔形実線結合（
）又は楔形点線結合（
）を、或いは波線（
）で棒状実線結合（
）及び棒状点線結合（
）を表す。
【化29】
【化30】
【化31】
【化32】
【化33】
【化34】
【化35】
【化36】
【化37】
【化38】
【0055】
別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量は６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上である。
【0056】
別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」又は「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。例えば、その一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
【0057】
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、その中で、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて純粋な所要のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（例えばアミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子に、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長等のメリットがある。本発明の化合物の全ての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況が現れる可能性があるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述にはそれに記載された事件又は状況が発生された場合及び、前記事件又は状況が発生されなかった状況が含まれる。
【0058】
用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がオキソ（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよいことを指し、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的実現できれば任意である。
【0059】
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造で１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせでのみに安定した化合物になる場合のみ許容される。
【0060】
連結基の数が０の場合、例えば－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
【0061】
そのうちの一つの変量が単結合から選択される場合、それが連結している２つの基が直接連結していることを示し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。
【0062】
一つの置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えばＡ－ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してその中のどの原子が置換された基に連結されたかを明示しない場合、その置換基はいずれかの原子を通じて結合され、例えば、ピリジルを置換基とする場合、ピリジル上のいずれかの炭素原子を通じて置換された基に連結されることができる。
【0063】
挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、例えば、
における連結基Ｌが－Ｍ－Ｗ－である場合、－Ｍ－Ｗ－は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して
を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
【化39】
【化40】
【化41】
【0064】
別途に定義しない限り、特定の基に１つ以上の連結可能なサイトがある場合、当該基の任意の１つ以上のサイトは化学結合を介して他の基に連結できる。前記連結サイトが他の基に連結された化学結合は直線の実線結合（
）、直線の破線結合（
）、及び波線（
）で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ３における直線の実線結合は当該基の酸素原子を介して他の基に連結されていることを表し；
における直線の破線結合は当該基の窒素原子の両端を介して他の基に連結されていることを表し；
における波線は当該フェニル基の１個及び２個の炭素原子を介して他の基に連結されていることを表す。
【化42】
【化43】
【化44】
【化45】
【化46】
【0065】
別途に定義しない限り、環内の原子数は、通常、環の員数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、５～７個の原子が配置された「環」を指す。
【0066】
別途に定義しない限り、「５員環」という用語は、５個の環原子からなるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール又はヘテロアリールを指す。前記環は単環を含み、スピロ環、縮合環、架橋環等の二環式系も含む。特に指定のない限り、当該環は任意に、１、２又は３個の独立してＯ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子を含む。前記６～１２員環には６～１０員、６～９員、６～８員及び６～７員環等が含まれる。用語「６～７員ヘテロシクロアルキル」にはピペリジニル等が含まれるが、フェニルは含まない。用語「環」はまた、各「環」が独立して前記に記載された定義を満たす、少なくとも１つの環を含む環系も含む。
【0067】
別途に定義しない限り、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ１－６アルキルには、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６及びＣ５アルキルが含まれ；それは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ１－６アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）、ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0068】
別途に定義しない限り、「Ｃ１－５アルキル」という用語は、１～５個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ１－５アルキルには、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－５、Ｃ２－４及びＣ５アルキルが含まれ；それは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ１－５アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）、ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0069】
別途に定義しない限り、「Ｃ１－４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ１－４アルキルには、Ｃ１－２、Ｃ１－３、及びＣ２－３アルキルが含まれ；それは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ１－４アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）等が含まれるが、これらに限定されない。
【0070】
別途に定義しない限り、「Ｃ１－３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ１－３アルキルには、Ｃ１－２、Ｃ２－３アルキルが含まれ；それは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ１－３アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）等が含まれるが、これらに限定されない。
【0071】
別途に定義しない限り、「Ｃ１－３ハロアルキル」という用語は、１～３個の炭素原子を含むモノハロアルキル及びポリハロアルキルを指す。前記Ｃ１－３ハロアルキルにはＣ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３、Ｃ２及びＣ１ハロアルキルが含まれる。Ｃ１－３ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、３－ブロモプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0072】
別途に定義しない限り、「Ｃ１－６アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した１～６個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ１－６アルコキシはＣ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４及びＣ３アルコキシ等を含む。Ｃ１－６アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ及びｔ－ブトキシを含む）、ペントキシ（ｎ－ペントキシ、イソペントキシ及びネオペントキシを含む）、ヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【0073】
別途に定義しない限り、「Ｃ１－４アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した１～４個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ１－４アルコキシはＣ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－４、Ｃ４及びＣ３アルコキシ等を含む。Ｃ１－４アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ及びｔ－ブトキシを含む）、ペントキシ（ｎ－ペントキシ、イソペントキシ及びネオペントキシを含む）ヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【0074】
別途に定義しない限り、「Ｃ１－３アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ１－３アルコキシはＣ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３及びＣ２アルコキシ等を含む。Ｃ１－３アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）等が含まれるが、これらに限定されない。
【0075】
別途に定義しない限り、「Ｃ１－６アルキルアミノ」という用語は、アミノ基を介して分子の残りの部分に結合した１～６個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ１－６アルキルアミノはＣ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルキルアミノ等を含む。Ｃ１－６アルキルアミノの例には、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３等が含まれるが、これらに限定されない。
【0076】
別途に定義しない限り、「Ｃ１－４アルキルアミノ」という用語は、アミノ基を介して分子の残りの部分に結合した１～４個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ１－４アルキルアミノはＣ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－４、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルキルアミノ等を含む。Ｃ１－４アルキルアミノの例には、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３等が含まれるが、これらに限定されない。
【0077】
別途に定義しない限り、「Ｃ１－３アルキルアミノ」という用語は、アミノ基を介して分子の残りの部分に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ１－３アルキルアミノはＣ１－２、Ｃ３及びＣ２アルキルアミノ等を含む。Ｃ１－３アルキルアミノの例には、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２等が含まれるが、これらに限定されない。
【0078】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ３－４シクロアルキル」という用語は、３～４個の炭素原子で構成される飽和環状炭化水素基を表し、それは単環系であり、一価、二価又は多価であり得る。Ｃ３－４シクロアルキルの実例には、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0079】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ６－１０アリール環」と「Ｃ６－１０アリール」は互換的に使用でき、用語「Ｃ６－１０アリール環」又は「Ｃ６－１０アリール」は共役π電子系を持つ６～１０個の環原子からなる環状炭化水素基を表し、それは、単環式、縮合二環式、又は縮合三環系であり得、ここで、各環はいずれも芳香族である。それは一価、二価又は多価であり得、Ｃ６－１０アリールはＣ６－９、Ｃ９、Ｃ１０及びＣ６アリールなどが含まれる。Ｃ６－１０アリールの例は、フェニル、ナフチル（１－ナフチル及び２－ナフチルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。
【0080】
別途に定義しない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ－Ｃｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－４、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２及びＣ９－１２等を含み；同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環及び１２員環等を含み、又、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環及び６～１０員環等を含む。
【0081】
用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（例えば求核置換反応）を通じて置換された官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル、例えばアセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ等のアシルオキシを含む。
【0082】
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）ようなアシル、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル、ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、１、１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等を含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔ－ブチルのようなアルキル、アルカノイル（例えばアセチル）のようなアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）のようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等を含むが、これらに限定されない。
【0083】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、それと他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【0084】
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する：ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＥＡは酢酸エチルを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＣＨＣｌ３はトリクロロメタンを表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンを表し；ｎ－ＢｕＬｉはｎ－ブチルリチウムを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＬｉＣｌは塩化リチウムをあらわし；ＴＢＳＣｌはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリコンクロリドを表し；ＤＭＡＰは４－ジメチルアミノピリジンを表し；Ｐｄ（ＯＡｃ）２は酢酸パラジウムを表し；ＮＨ４Ｃｌは塩化アンモニウムを表し；ＫＯＨは水酸化カリウムを表し；ＤＭＡはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを表し；ＨＡＴＵはＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩を表し；ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し；ＨＣｌは塩酸を表し；Ｔ３Ｐは１－プロピルホスホン酸無水物を表し；ＮＣＳは１－クロロピロリジン－２，５－ジオンを表し；ＡｃＯＨは酢酸を表し；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表し；ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーを表す。
【発明を実施するための形態】
【0085】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明を限定するものではない。本明細書は本発明を詳細に説明し、その具体的な実施例も開示し、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り、本発明の具体的な実施例に様々な変更及び改善を加えることができることは、当業者には明らかである。
【0086】
中間体Ａ１の合成
【化47】
【0087】
工程１
予め乾燥させたビーカーにＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）と金属ナトリウム（３．９６ｇ、１７２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で０．５時間攪拌し、混合物に原料Ａ１－１（３０ｇ、１７２．２２ｍｍｏｌ）と５－ブロモ－１－ペンテン（２５．６７ｇ、１７２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素で３回置換した後、９５℃で５時間攪拌し、反応溶液を室温に冷却させた。反応溶液に飽和クエン酸水溶液（２００ｍＬ）を注ぎ、更に酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離した後、水層を更に酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄した（１００ｍＬ×２）。有機層を合わせた後、減圧濃縮し、粗成生物を自動カラムパッシングマシンＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨで分離（勾配溶出：ＰＥ：ＥＡ＝３００：１～１００：１）し、精製して化合物Ａ１－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．７９（ｔｄｄ，Ｊ＝６．６，１０．２，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
予め乾燥させたビーカーにＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）と金属ナトリウム（３．９６ｇ、１７２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で０．５時間攪拌し、混合物に原料Ａ１－１（３０ｇ、１７２．２２ｍｍｏｌ）と５－ブロモ－１－ペンテン（２５．６７ｇ、１７２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素で３回置換した後、９５℃で５時間攪拌し、反応溶液を室温に冷却させた。反応溶液に飽和クエン酸水溶液（２００ｍＬ）を注ぎ、更に酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離した後、水層を更に酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄した（１００ｍＬ×２）。有機層を合わせた後、減圧濃縮し、粗成生物を自動カラムパッシングマシンＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨで分離（勾配溶出：ＰＥ：ＥＡ＝３００：１～１００：１）し、精製して化合物Ａ１－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．７９（ｔｄｄ，Ｊ＝６．６，１０．２，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【0088】
工程２
５００ｍＬの三口フラスコにＡ１－２（４３ｇ、１７７．４６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）とＤＣＭ（２４０ｍＬ）を添加し、－７０℃の条件下で当該反応溶液に溶液の色が青になるまでオゾン（８．５２ｇ、１７７．４６ｍｍｏｌ）を導入した。－７０℃の条件下で０．５時間攪拌した後、系に窒素ガスを１０分間導入し、ＰＰｈ３（５１．２０ｇ、１９５．２０ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃に昇温させ、２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗成生物を自動カラムパッシングマシンＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨで分離（勾配溶出：ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～２０：１）し、精製して化合物Ａ１－３を得た。
５００ｍＬの三口フラスコにＡ１－２（４３ｇ、１７７．４６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）とＤＣＭ（２４０ｍＬ）を添加し、－７０℃の条件下で当該反応溶液に溶液の色が青になるまでオゾン（８．５２ｇ、１７７．４６ｍｍｏｌ）を導入した。－７０℃の条件下で０．５時間攪拌した後、系に窒素ガスを１０分間導入し、ＰＰｈ３（５１．２０ｇ、１９５．２０ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃に昇温させ、２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗成生物を自動カラムパッシングマシンＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨで分離（勾配溶出：ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～２０：１）し、精製して化合物Ａ１－３を得た。
【0089】
工程３
予め乾燥させたビーカーに２－ブロモ－４－クロロピリジン（２８．６０ｇ、１４８．６０ｍｍｏｌ）とトルエン（５００ｍＬ）を添加し、温度を－７８℃に冷却させ、それにｎ－ＢｕＬｉ（５９．４４ｍＬ、２．５Ｍ）を添加した。もう一つのビーカーにＡ１－３（３３ｇ、１３５．０９ｍｍｏｌ）とトルエン（５００ｍＬ）を添加し、－７８℃の条件下で当該溶液にゆっくりと前記リチウム試薬溶液を滴下し、当該温度下で０．５時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、それに酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、静置して分離させた。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、減圧濃縮した。粗成生物を自動カラムパッシングマシンＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨで分離（勾配溶出：ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～３：１）し、精製して化合物Ａ１－４を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５８．１（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔｄ，Ｊ＝４．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４６－１．３６（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．１９（ｍ，６Ｈ）。
予め乾燥させたビーカーに２－ブロモ－４－クロロピリジン（２８．６０ｇ、１４８．６０ｍｍｏｌ）とトルエン（５００ｍＬ）を添加し、温度を－７８℃に冷却させ、それにｎ－ＢｕＬｉ（５９．４４ｍＬ、２．５Ｍ）を添加した。もう一つのビーカーにＡ１－３（３３ｇ、１３５．０９ｍｍｏｌ）とトルエン（５００ｍＬ）を添加し、－７８℃の条件下で当該溶液にゆっくりと前記リチウム試薬溶液を滴下し、当該温度下で０．５時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、それに酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、静置して分離させた。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、減圧濃縮した。粗成生物を自動カラムパッシングマシンＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨで分離（勾配溶出：ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～３：１）し、精製して化合物Ａ１－４を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５８．１（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔｄ，Ｊ＝４．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４６－１．３６（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．１９（ｍ，６Ｈ）。
【0090】
工程４
予め乾燥させたビーカーにＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）、Ａ１－４（３８ｇ、１０６．２０ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（９．００ｇ、２１２．３９ｍｍｏｌ）と水（１．９１ｇ、１０６．２０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換した後、１８０℃に加熱して２４時間攪拌した。反応溶液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄した後、減圧濃縮して化合物Ａ１－５を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８６．１（Ｍ＋１）。
予め乾燥させたビーカーにＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）、Ａ１－４（３８ｇ、１０６．２０ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（９．００ｇ、２１２．３９ｍｍｏｌ）と水（１．９１ｇ、１０６．２０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換した後、１８０℃に加熱して２４時間攪拌した。反応溶液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄した後、減圧濃縮して化合物Ａ１－５を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８６．１（Ｍ＋１）。
【0091】
工程５
予め乾燥させたビーカーにＡ１－５（２７ｇ、９４．４８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加し、それにＴＢＳＣｌ（２８．４８ｇ、１８８．９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８．６６ｇ，７０．８６ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１６．０８ｇ、２３６．２１ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃下で２時間攪拌した。反応系に生成した白色の固体を反応溶液を濾過して除去し、濾液を濃縮した。残留物を自動カラムパッシングマシンＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨで分離（勾配溶出：ＰＥ：ＥＡ＝３００：１～１０：１）し、精製して化合物Ａ１－６を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．２（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｑｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，５Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９－０．９０（ｍ，９Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），－０．０７（ｓ，３Ｈ）。
予め乾燥させたビーカーにＡ１－５（２７ｇ、９４．４８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加し、それにＴＢＳＣｌ（２８．４８ｇ、１８８．９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８．６６ｇ，７０．８６ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１６．０８ｇ、２３６．２１ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃下で２時間攪拌した。反応系に生成した白色の固体を反応溶液を濾過して除去し、濾液を濃縮した。残留物を自動カラムパッシングマシンＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨで分離（勾配溶出：ＰＥ：ＥＡ＝３００：１～１０：１）し、精製して化合物Ａ１－６を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．２（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｑｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，５Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９－０．９０（ｍ，９Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），－０．０７（ｓ，３Ｈ）。
【0092】
工程６
予め乾燥させたビーカーにＡ１－６（１１ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ）、１－ジフルオロメチル－４－ニトロピラゾール（４．４８ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ）、ｎ－ブチルビス（１－アダマンチル）ホスフィン（２．９６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．５０ｇ、６８．７５ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロピオン酸（８４２．５３ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（２２０ｍＬ）を添加し、窒素ガスで３回置換した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．２３ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、１３時間攪拌した。反応溶液を濾過し、直接に反応溶液に酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機層を合わせ、減圧濃縮した。粗成生物を自動カラムパッシングマシンＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨで分離（勾配溶出：ＰＥ：ＥＡ＝３００：１～１０：１）し、精製して化合物Ａ１－７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝５７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０３（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２０（ｍ，５Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），－０．０７（ｓ，３Ｈ）。
予め乾燥させたビーカーにＡ１－６（１１ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ）、１－ジフルオロメチル－４－ニトロピラゾール（４．４８ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ）、ｎ－ブチルビス（１－アダマンチル）ホスフィン（２．９６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．５０ｇ、６８．７５ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロピオン酸（８４２．５３ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（２２０ｍＬ）を添加し、窒素ガスで３回置換した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．２３ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、１３時間攪拌した。反応溶液を濾過し、直接に反応溶液に酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機層を合わせ、減圧濃縮した。粗成生物を自動カラムパッシングマシンＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨで分離（勾配溶出：ＰＥ：ＥＡ＝３００：１～１０：１）し、精製して化合物Ａ１－７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝５７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０３（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２０（ｍ，５Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），－０．０７（ｓ，３Ｈ）。
【0093】
工程７
予め乾燥させたビーカーにＡ１－７（１１ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を添加し、窒素ガスで３回置換した後、ＮＨ４Ｃｌ（５．５９ｇ、１０４．４３ｍｍｏｌ）と鉄粉末（５．８３ｇ、１０４．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を８０℃の条件下で１時間反応させた。反応溶液を濾過し、ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧濃縮して化合物Ａ１－８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２６－６．９５（ｍ，２Ｈ），４．９４－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），－０．０７（ｓ，３Ｈ）。
予め乾燥させたビーカーにＡ１－７（１１ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を添加し、窒素ガスで３回置換した後、ＮＨ４Ｃｌ（５．５９ｇ、１０４．４３ｍｍｏｌ）と鉄粉末（５．８３ｇ、１０４．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を８０℃の条件下で１時間反応させた。反応溶液を濾過し、ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧濃縮して化合物Ａ１－８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２６－６．９５（ｍ，２Ｈ），４．９４－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），－０．０７（ｓ，３Ｈ）。
【0094】
工程８
予め乾燥させたビーカーにＡ１－８（８ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加し、当該混合物にＫＯＨ（１．８１ｇ、３２．２１ｍｍｏｌ）を添加した後、３０℃の条件下で１２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して大部分の有機溶媒を除去した。残りの水層にｐＨ＝１３になるまで飽和水酸化ナトリウム溶液を添加し、更に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮して化合物Ａ１－９を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９．３（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５２－８．４５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｂｒｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｂｒｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９５－０．８０（ｍ，１２Ｈ），０．０６－－０．０２（ｍ，３Ｈ），－０．１０－－０．１８（ｍ，３Ｈ）。
予め乾燥させたビーカーにＡ１－８（８ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加し、当該混合物にＫＯＨ（１．８１ｇ、３２．２１ｍｍｏｌ）を添加した後、３０℃の条件下で１２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して大部分の有機溶媒を除去した。残りの水層にｐＨ＝１３になるまで飽和水酸化ナトリウム溶液を添加し、更に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮して化合物Ａ１－９を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９．３（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５２－８．４５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｂｒｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｂｒｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９５－０．８０（ｍ，１２Ｈ），０．０６－－０．０２（ｍ，３Ｈ），－０．１０－－０．１８（ｍ，３Ｈ）。
【0095】
工程９
予め乾燥させたビーカーにＡ１－９（２．５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）とＤＭＡ（２．５Ｌ）を添加し、２０℃の条件下でそれにＨＡＴＵ（４．０６ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．３８ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１００℃の条件下で２４時間攪拌し、反応溶液を直接に減圧濃縮した。粗成生物を自動カラムパッシングマシンＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨで分離（勾配溶出：ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～１：１）し、精製して化合物Ａ１－１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６６－８．６０（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４２（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｔｄ，Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．４７（ｍ，０．５Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，０．５Ｈ），２．１４－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１３－０．９５（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９Ｈ），０．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ）。
予め乾燥させたビーカーにＡ１－９（２．５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）とＤＭＡ（２．５Ｌ）を添加し、２０℃の条件下でそれにＨＡＴＵ（４．０６ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．３８ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１００℃の条件下で２４時間攪拌し、反応溶液を直接に減圧濃縮した。粗成生物を自動カラムパッシングマシンＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨで分離（勾配溶出：ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～１：１）し、精製して化合物Ａ１－１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６６－８．６０（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４２（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｔｄ，Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．４７（ｍ，０．５Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，０．５Ｈ），２．１４－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１３－０．９５（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９Ｈ），０．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【0096】
工程１０
予め乾燥させたビーカーにＭｅＯＨ（３５ｍＬ）、Ａ１－１０（３．８ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）とＨＣｌ／ＭｅＯＨ（６．３２ｍＬ、４Ｍ）を添加し、３０℃条件下で１０時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた組成生物を水（２０ｍＬ）に溶解させ、それに酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、５分間攪拌し、有機相を分離して不純物を除去した。水層にｐＨ＝８になるまで飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、更にそれに酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×５）、有機層を合わせた後、減圧濃縮して化合物Ａ１－１１を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３７．２（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．９３（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０１（ｍ，３Ｈ），０．９４－０．７２（ｍ，１Ｈ）。
予め乾燥させたビーカーにＭｅＯＨ（３５ｍＬ）、Ａ１－１０（３．８ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）とＨＣｌ／ＭｅＯＨ（６．３２ｍＬ、４Ｍ）を添加し、３０℃条件下で１０時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた組成生物を水（２０ｍＬ）に溶解させ、それに酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、５分間攪拌し、有機相を分離して不純物を除去した。水層にｐＨ＝８になるまで飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、更にそれに酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×５）、有機層を合わせた後、減圧濃縮して化合物Ａ１－１１を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３７．２（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．９３（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０１（ｍ，３Ｈ），０．９４－０．７２（ｍ，１Ｈ）。
【0097】
工程１１
予め乾燥させたビーカーにＡ１－１１（１．９ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）とデス・マーチン試薬（２．８８ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃に加熱して１２時間攪拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、１０分間攪拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせた後、減圧濃縮した。粗成生物を自動カラムパッシングマシンＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨで分離（勾配溶出：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～０：１）し、精製して化合物Ａ１－１２を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３５．１（Ｍ＋１）。
予め乾燥させたビーカーにＡ１－１１（１．９ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）とデス・マーチン試薬（２．８８ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃に加熱して１２時間攪拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、１０分間攪拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせた後、減圧濃縮した。粗成生物を自動カラムパッシングマシンＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨで分離（勾配溶出：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～０：１）し、精製して化合物Ａ１－１２を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３５．１（Ｍ＋１）。
【0098】
工程１２
予め乾燥させたビーカーにＴＨＦ（４５０ｍＬ）とＡ１－１２（１．６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加し、温度を－７０℃に冷却させた後、ＬｉＨＭＤＳ（１１．９８ｍＬ、１Ｍ）を添加し、０．５時間攪拌し、それにＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（２．０５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃に昇温させた後、１２時間攪拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせた後、減圧濃縮して大部分のＴＨＦを除去し、その後、それに酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、溶液を分離して有機層を得た。水層を更に酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、減圧濃縮した。粗成生物を自動カラムパッシングマシンＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨで分離（勾配溶出：ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～１：１）し、精製して化合物Ａ１を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６７．１（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．３９－６．２８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．００－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．０８（ｍ，３Ｈ），０．９９－０．７６（ｍ，１Ｈ）。
予め乾燥させたビーカーにＴＨＦ（４５０ｍＬ）とＡ１－１２（１．６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加し、温度を－７０℃に冷却させた後、ＬｉＨＭＤＳ（１１．９８ｍＬ、１Ｍ）を添加し、０．５時間攪拌し、それにＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（２．０５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃に昇温させた後、１２時間攪拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせた後、減圧濃縮して大部分のＴＨＦを除去し、その後、それに酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、溶液を分離して有機層を得た。水層を更に酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、減圧濃縮した。粗成生物を自動カラムパッシングマシンＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨで分離（勾配溶出：ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～１：１）し、精製して化合物Ａ１を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６７．１（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．３９－６．２８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．００－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．０８（ｍ，３Ｈ），０．９９－０．７６（ｍ，１Ｈ）。
【0099】
中間体Ａ２の合成
【化48】
【0100】
工程１
化合物Ａ２－１（６０ｇ、４２３．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）に溶解させ、１５℃下で臭化アリル（７６．９２ｇ、６３５．８０ｍｍｏｌ）と金属インジウム（７３．００ｇ、６３５．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で１２時間攪拌した後、濾過した。濾液に酢酸エチル（１Ｌ）を添加し、有機層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した（１Ｌ×２）。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（１Ｌ×３）、更に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物Ａ２－２を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４．２（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８６－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．７８（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４５（ｍ，１Ｈ）。
化合物Ａ２－１（６０ｇ、４２３．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）に溶解させ、１５℃下で臭化アリル（７６．９２ｇ、６３５．８０ｍｍｏｌ）と金属インジウム（７３．００ｇ、６３５．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で１２時間攪拌した後、濾過した。濾液に酢酸エチル（１Ｌ）を添加し、有機層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した（１Ｌ×２）。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（１Ｌ×３）、更に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物Ａ２－２を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４．２（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８６－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．７８（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４５（ｍ，１Ｈ）。
【0101】
工程２
Ａ２－２（６２ｇ、３３７．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解させた後、イミダゾール（５７．４６ｇ、８４４．０７ｍｍｏｌ）とＴＢＳＣｌ（６１．０７ｇ、４０５．１５ｍｍｏｌ）を添加した。当該混合物を１５℃で１２時間攪拌した後、水（１．５Ｌ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（１Ｌ）。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し（３００ｍＬ×４）、更に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物Ａ２－３を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９８．１（Ｍ＋１）。
Ａ２－２（６２ｇ、３３７．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解させた後、イミダゾール（５７．４６ｇ、８４４．０７ｍｍｏｌ）とＴＢＳＣｌ（６１．０７ｇ、４０５．１５ｍｍｏｌ）を添加した。当該混合物を１５℃で１２時間攪拌した後、水（１．５Ｌ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（１Ｌ）。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し（３００ｍＬ×４）、更に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物Ａ２－３を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９８．１（Ｍ＋１）。
【0102】
工程３
Ａ２－３（８０ｇ、２６８．５５ｍｍｏｌ）、１－ジフルオロメチル－４－ニトロピラゾール（４３．８０ｇ、２６８．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７４．２３ｇ、５３７．１０ｍｍｏｌ）、ｎ－ブチルビス（１－アダマンチル）ホスフィン（９．６３ｇ、２６．８６ｍｍｏｌ）と２，２－ジメチルプロピオン酸（８．２３ｇ、８０．５７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８００ｍＬ）に添加し、窒素ガスで３回置換した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．０１ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合物を８０℃に加熱して１２時間攪拌し、濾過した。濾液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加し、飽和食塩水で洗浄し（５００ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して化合物Ａ２－４を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２５．３（Ｍ＋１）。
Ａ２－３（８０ｇ、２６８．５５ｍｍｏｌ）、１－ジフルオロメチル－４－ニトロピラゾール（４３．８０ｇ、２６８．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７４．２３ｇ、５３７．１０ｍｍｏｌ）、ｎ－ブチルビス（１－アダマンチル）ホスフィン（９．６３ｇ、２６．８６ｍｍｏｌ）と２，２－ジメチルプロピオン酸（８．２３ｇ、８０．５７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８００ｍＬ）に添加し、窒素ガスで３回置換した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．０１ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合物を８０℃に加熱して１２時間攪拌し、濾過した。濾液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加し、飽和食塩水で洗浄し（５００ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して化合物Ａ２－４を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２５．３（Ｍ＋１）。
【0103】
工程４
Ａ２－４（３６ｇ、８４．８０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶解させ、０℃で亜鉛粉末（５５．４５ｇ、８４８．０２ｍｍｏｌ）と固体ＮＨ４Ｃｌ（４５．３６ｇ、８４８．０２ｍｍｏｌ）を添加した後、２時間攪拌し、濾過した。ケーキをＭｅＯＨで洗浄し（１００ｍＬ×３）、濾液を収集し、減圧濃縮して大部分の有機溶媒を除去し、その後、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×２）。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し（３００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物Ａ２－５を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９５．３（Ｍ＋１）。
Ａ２－４（３６ｇ、８４．８０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶解させ、０℃で亜鉛粉末（５５．４５ｇ、８４８．０２ｍｍｏｌ）と固体ＮＨ４Ｃｌ（４５．３６ｇ、８４８．０２ｍｍｏｌ）を添加した後、２時間攪拌し、濾過した。ケーキをＭｅＯＨで洗浄し（１００ｍＬ×３）、濾液を収集し、減圧濃縮して大部分の有機溶媒を除去し、その後、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×２）。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し（３００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物Ａ２－５を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９５．３（Ｍ＋１）。
【0104】
工程５
Ａ２－５（４６ｇ、１１６．５９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－メチル－３－ブテン酸（１１．６７ｇ、１１６．５９ｍｍｏｌ）とピリジン（８．４５ｇ、２３３．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、０℃に冷却させてＴ３Ｐ（１１１．２９ｇ、１７４．８９ｍｍｏｌ、５０％の酢酸エチル溶液）を添加した。反応混合物をゆっくりと２０℃に昇温させ、１２時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、飽和食塩水で洗浄した（２００ｍＬ×３）。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して化合物Ａ２－６を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７７．３（Ｍ＋１）。
Ａ２－５（４６ｇ、１１６．５９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－メチル－３－ブテン酸（１１．６７ｇ、１１６．５９ｍｍｏｌ）とピリジン（８．４５ｇ、２３３．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、０℃に冷却させてＴ３Ｐ（１１１．２９ｇ、１７４．８９ｍｍｏｌ、５０％の酢酸エチル溶液）を添加した。反応混合物をゆっくりと２０℃に昇温させ、１２時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、飽和食塩水で洗浄した（２００ｍＬ×３）。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して化合物Ａ２－６を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７７．３（Ｍ＋１）。
【0105】
工程６
Ａ２－６（２６．００ｇ、５４．５５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４Ｌ）に溶解させ、Ｈｏｖｅｙｄａ－Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（１０．２５ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換した後、９０℃に加熱して１２時間攪拌した。反応溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）でクエンチングさせた。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し（５００ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１（Ｖ：Ｖ））で精製して化合物Ａ２－７を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４９．３（Ｍ＋１）。
Ａ２－６（２６．００ｇ、５４．５５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４Ｌ）に溶解させ、Ｈｏｖｅｙｄａ－Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（１０．２５ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換した後、９０℃に加熱して１２時間攪拌した。反応溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）でクエンチングさせた。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し（５００ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１（Ｖ：Ｖ））で精製して化合物Ａ２－７を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４９．３（Ｍ＋１）。
【0106】
工程７
Ａ２－７（２１．００ｇ、４６．８１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１Ｌ）に溶解させ、パラジウム炭素（１０ｇ、４６．８１ｍｍｏｌ、含有量：１０％）を添加し、水素ガス（１５ｐｓｉ）、２０℃下で２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物Ａ２－８を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１．３（Ｍ＋１）。
Ａ２－７（２１．００ｇ、４６．８１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１Ｌ）に溶解させ、パラジウム炭素（１０ｇ、４６．８１ｍｍｏｌ、含有量：１０％）を添加し、水素ガス（１５ｐｓｉ）、２０℃下で２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物Ａ２－８を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１．３（Ｍ＋１）。
【0107】
工程８
Ａ２－８（２０．００ｇ、４４．３９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２５０ｍＬ）に溶解させた後、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（２６３．１６ｍＬ、４Ｍ）を添加した。反応混合物を１５℃下で１２時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×４）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物Ａ２－９を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３７．２（Ｍ＋１）。
Ａ２－８（２０．００ｇ、４４．３９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２５０ｍＬ）に溶解させた後、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（２６３．１６ｍＬ、４Ｍ）を添加した。反応混合物を１５℃下で１２時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×４）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物Ａ２－９を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３７．２（Ｍ＋１）。
【0108】
工程９
Ａ２－９（８．５ｇ、２５．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解させ、２０℃下でＩＢＸ（１４．１５ｇ、５０．５４ｍｍｏｌ）を添加した後、２時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物Ａ２－１０を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３５．３（Ｍ＋１）。
Ａ２－９（８．５ｇ、２５．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解させ、２０℃下でＩＢＸ（１４．１５ｇ、５０．５４ｍｍｏｌ）を添加した後、２時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物Ａ２－１０を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３５．３（Ｍ＋１）。
【0109】
工程１０
Ａ２－１０（８．５ｇ、２５．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）とトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で－７８℃に冷却させ、ＬｉＨＭＤＳ（６３．５６ｍＬ、１Ｍ）を添加した。反応混合物を－７８℃下で０．５時間攪拌した後、パーフルオロブタンスルホニルフルオリド（２２．７４ｇ、７６．２７ｍｍｏｌ）を添加した。ゆっくりと１５℃に昇温させ、０．５時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチングさせ、更に酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して化合物Ａ２を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１７．０（Ｍ＋１）。
Ａ２－１０（８．５ｇ、２５．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）とトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で－７８℃に冷却させ、ＬｉＨＭＤＳ（６３．５６ｍＬ、１Ｍ）を添加した。反応混合物を－７８℃下で０．５時間攪拌した後、パーフルオロブタンスルホニルフルオリド（２２．７４ｇ、７６．２７ｍｍｏｌ）を添加した。ゆっくりと１５℃に昇温させ、０．５時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチングさせ、更に酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して化合物Ａ２を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１７．０（Ｍ＋１）。
【0110】
実施例１
【化49】
【0111】
工程１
予め乾燥させた１Ｌの三口フラスコに１ａ（１００ｇ、６３０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４００ｍＬ）とＮａＮ３（４１．８２ｇ、６４３．３０ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃に加熱して２４時間攪拌した。反応溶液を水（１Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルを添加し（１Ｌ）、有機層を分離した。水層を更に酢酸エチルで抽出し（１Ｌ×２）、有機層を合わせ、減圧濃縮して化合物１ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
予め乾燥させた１Ｌの三口フラスコに１ａ（１００ｇ、６３０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４００ｍＬ）とＮａＮ３（４１．８２ｇ、６４３．３０ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃に加熱して２４時間攪拌した。反応溶液を水（１Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルを添加し（１Ｌ）、有機層を分離した。水層を更に酢酸エチルで抽出し（１Ｌ×２）、有機層を合わせ、減圧濃縮して化合物１ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【0112】
工程２
予め乾燥させた２Ｌのビーカーに１ｂ（１１０ｇ、６０５．８０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１７８．５０ｇ、１．８２ｍｏｌ）とトルエン（１．１Ｌ）を添加し、当該混合物を１１０℃で２１時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮した。組成生物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～２：１）で精製して化合物１ｃを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），０．４１（ｓ，９Ｈ）。
予め乾燥させた２Ｌのビーカーに１ｂ（１１０ｇ、６０５．８０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１７８．５０ｇ、１．８２ｍｏｌ）とトルエン（１．１Ｌ）を添加し、当該混合物を１１０℃で２１時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮した。組成生物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～２：１）で精製して化合物１ｃを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），０．４１（ｓ，９Ｈ）。
【0113】
工程３
予め乾燥させた５Ｌのビーカーに１ｃ（１３０ｇ、４６４．６２ｍｍｏｌ）とＭｅＣＮ（３．５Ｌ）を添加し、２５℃の条件下でＮＣＳ（７４４．４９ｇ、５．５８ｍｏｌ）とＫＦ（１６１．９７ｇ、２．７９ｍｏｌ）を添加した。９０℃に加熱して４０時間反応させた。反応溶液を直接濾過し、濾液をスピン乾燥させて粗生成物を得た。当該粗生成物にｐＨが１３を超えるようにＮａＯＨ水溶液を添加し、当該混合物に酢酸エチル（１Ｌ）を添加し、２５℃で３０分間攪拌した。有機層を分離した後、水層を更に酢酸エチルで抽出した（１Ｌ×３）。有機層を合わせた後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製して化合物１ｄを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４１．９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
予め乾燥させた５Ｌのビーカーに１ｃ（１３０ｇ、４６４．６２ｍｍｏｌ）とＭｅＣＮ（３．５Ｌ）を添加し、２５℃の条件下でＮＣＳ（７４４．４９ｇ、５．５８ｍｏｌ）とＫＦ（１６１．９７ｇ、２．７９ｍｏｌ）を添加した。９０℃に加熱して４０時間反応させた。反応溶液を直接濾過し、濾液をスピン乾燥させて粗生成物を得た。当該粗生成物にｐＨが１３を超えるようにＮａＯＨ水溶液を添加し、当該混合物に酢酸エチル（１Ｌ）を添加し、２５℃で３０分間攪拌した。有機層を分離した後、水層を更に酢酸エチルで抽出した（１Ｌ×３）。有機層を合わせた後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製して化合物１ｄを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４１．９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【0114】
工程４
予め乾燥させたビーカーに１ｄ（３６．７０ｇ、１５１．６１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６３．７８ｇ、２２７．４２ｍｍｏｌ）とＣＨＣｌ３（１．５Ｌ）を添加し、それに２，３－ブタジエン酸エチル（１７ｇ、１５１．６１ｍｍｏｌ）を滴下した。密封した後、６５℃に昇温させた条件下で４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～２：１）で精製して化合物１ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．３２－６．２７（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ）。
予め乾燥させたビーカーに１ｄ（３６．７０ｇ、１５１．６１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６３．７８ｇ、２２７．４２ｍｍｏｌ）とＣＨＣｌ３（１．５Ｌ）を添加し、それに２，３－ブタジエン酸エチル（１７ｇ、１５１．６１ｍｍｏｌ）を滴下した。密封した後、６５℃に昇温させた条件下で４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～２：１）で精製して化合物１ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．３２－６．２７（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【0115】
工程５
予め乾燥させたビーカーに１ｅ（２４ｇ、７７．８９ｍｍｏｌ）、ピリジニウムブロミドパーブロミド（７４．７３ｇ、２３３．６８ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（５００ｍＬ）を添加し、当該混合物を１２０℃の条件下で２４時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（２００ｍＬ）と石油エーテル（２００ｍＬ）を添加し、分層した後、有機層を分離した。水層を更に石油エーテルと酢酸エチルの混合溶液で抽出した（１：１、４００ｍＬ×３）。有機層を合わせ、減圧濃縮し、残留物に石油エーテル（３００ｍＬ）を添加し、１０分間攪拌して、固体を析出させた。濾過し、乾燥させて化合物１ｆを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８５．９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
予め乾燥させたビーカーに１ｅ（２４ｇ、７７．８９ｍｍｏｌ）、ピリジニウムブロミドパーブロミド（７４．７３ｇ、２３３．６８ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（５００ｍＬ）を添加し、当該混合物を１２０℃の条件下で２４時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（２００ｍＬ）と石油エーテル（２００ｍＬ）を添加し、分層した後、有機層を分離した。水層を更に石油エーテルと酢酸エチルの混合溶液で抽出した（１：１、４００ｍＬ×３）。有機層を合わせ、減圧濃縮し、残留物に石油エーテル（３００ｍＬ）を添加し、１０分間攪拌して、固体を析出させた。濾過し、乾燥させて化合物１ｆを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８５．９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【0116】
工程６
予め乾燥させたビーカーに１ｆ（３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．９５ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．５２ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）を添加し、窒素ガスで３回置換した後、それにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１３．４４ｍｇ、１５５．０３μｍｏｌ）を添加し、８０℃で５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却させた後、濾過して固体を除去し、その後、反応溶液を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物１ｇを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５２．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８２－７．７７（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
予め乾燥させたビーカーに１ｆ（３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．９５ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．５２ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）を添加し、窒素ガスで３回置換した後、それにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１３．４４ｍｇ、１５５．０３μｍｏｌ）を添加し、８０℃で５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却させた後、濾過して固体を除去し、その後、反応溶液を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物１ｇを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５２．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８２－７．７７（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【0117】
工程７
化合物１ｇ（４８１．４４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、中間体Ａ１（０．５８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（７２９．３５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２９ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０１．５６ｍｇ、１２４．３６μｍｏｌ）を添加した。反応溶液を３０℃で１２時間反応させた後、濾過した。濾液に酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～０：１）で精製して化合物１ｈを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２４．１（Ｍ＋１）。
化合物１ｇ（４８１．４４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、中間体Ａ１（０．５８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（７２９．３５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２９ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０１．５６ｍｇ、１２４．３６μｍｏｌ）を添加した。反応溶液を３０℃で１２時間反応させた後、濾過した。濾液に酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～０：１）で精製して化合物１ｈを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２４．１（Ｍ＋１）。
【0118】
工程８
水素化フラスコにラネーニッケル（２７４．４１ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）と１ｈ（０．４ｇ、６４０．５９μｍｏｌ）を添加した後、水素ガス（５０ｐｓｉ）の雰囲気下で、２５℃で１０分間反応させた。反応溶液を直接濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２．５：１）で精製して二つのジアステレオマーを得た。更に各異性体をＳＦＣで分離（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：イソプロパノール；勾配：イソプロパノール５０％～５０％、７ｍｉｎ）して目的の化合物１－１（ｔＲ＝１．８９ｍｉｎ）、化合物１－２（ｔＲ＝２．３１ｍｉｎ）、化合物１－３（ｔＲ＝１．９３ｍｉｎ）と化合物１－４（ｔＲ＝２．４３ｍｉｎ）を得た。
水素化フラスコにラネーニッケル（２７４．４１ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）と１ｈ（０．４ｇ、６４０．５９μｍｏｌ）を添加した後、水素ガス（５０ｐｓｉ）の雰囲気下で、２５℃で１０分間反応させた。反応溶液を直接濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２．５：１）で精製して二つのジアステレオマーを得た。更に各異性体をＳＦＣで分離（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：イソプロパノール；勾配：イソプロパノール５０％～５０％、７ｍｉｎ）して目的の化合物１－１（ｔＲ＝１．８９ｍｉｎ）、化合物１－２（ｔＲ＝２．３１ｍｉｎ）、化合物１－３（ｔＲ＝１．９３ｍｉｎ）と化合物１－４（ｔＲ＝２．４３ｍｉｎ）を得た。
【0119】
化合物１－１：ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２６．２（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝５８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｒｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝３．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．６０（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【0120】
化合物１－２：ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２６．２（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝５８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｒｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝３．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【0121】
化合物１－３：ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２６．２（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝５８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｒｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７４－０．５９（ｍ，１Ｈ）。
【0122】
化合物１－４：ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２６．２（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝５８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．１８（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７６－０．６０（ｍ，１Ｈ）。
【0123】
実施例２
【化50】
【0124】
工程１
化合物２ａ（７ｇ、３７．７２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）に溶解させ、トリシクロヘキシルホスフィン（１５．８７ｇ、５６．５８ｍｍｏｌ）と２，３－ブタジエン酸エチル（４．６５ｇ、４１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃に加熱して３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～２：１）で精製して化合物２ｂを得た。
化合物２ａ（７ｇ、３７．７２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）に溶解させ、トリシクロヘキシルホスフィン（１５．８７ｇ、５６．５８ｍｍｏｌ）と２，３－ブタジエン酸エチル（４．６５ｇ、４１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃に加熱して３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～２：１）で精製して化合物２ｂを得た。
【0125】
工程２
２ｂ（２ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、ピリジニウムブロミドパーブロミド（１２．７１ｇ、３９．７４ｍｍｏｌ）を添加した後、１２０℃に加熱して１２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２）。抽出溶液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～２：１）で精製して化合物２ｃを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３０．１（Ｍ＋１）。
２ｂ（２ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、ピリジニウムブロミドパーブロミド（１２．７１ｇ、３９．７４ｍｍｏｌ）を添加した後、１２０℃に加熱して１２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２）。抽出溶液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～２：１）で精製して化合物２ｃを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３０．１（Ｍ＋１）。
【0126】
工程３
２ｃ（１．１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ヘキサブチルジチン（２．９０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８４．５８ｍｇ、３３２．８１μｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、１００℃に加熱して１２時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して化合物２ｄを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８４．２（Ｍ－５７）。
２ｃ（１．１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ヘキサブチルジチン（２．９０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８４．５８ｍｇ、３３２．８１μｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、１００℃に加熱して１２時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して化合物２ｄを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８４．２（Ｍ－５７）。
【0127】
工程４
２ｄ（０．４ｇ、７３９．８３μｍｏｌ）、中間体Ａ２（４５６．０３ｍｇ、７３９．８３μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２８．２４ｍｇ、１１０．９７μｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（７３２．４２ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（３１３．６４ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１時間攪拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチングさせ、更に酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：１）で精製して化合物２ｅを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６８．２（Ｍ＋１）。
２ｄ（０．４ｇ、７３９．８３μｍｏｌ）、中間体Ａ２（４５６．０３ｍｇ、７３９．８３μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２８．２４ｍｇ、１１０．９７μｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（７３２．４２ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（３１３．６４ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１時間攪拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチングさせ、更に酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：１）で精製して化合物２ｅを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６８．２（Ｍ＋１）。
【0128】
工程５
２ｅ（０．１４ｇ、２４６．５１μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、ラネーニッケル（１４．４７ｍｇ、２４６．５１μｍｏｌ）を添加した後、水素ガス（３０ｐｓｉ）の雰囲気下で、３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：ＭｅＯＨ＝４：４：１）で精製してジアステレオマー２ｆ－１（Ｒｆ＝０．７０）と２ｆ－２（Ｒｆ＝０．６３）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４０．２（Ｍ＋１）。
２ｅ（０．１４ｇ、２４６．５１μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、ラネーニッケル（１４．４７ｍｇ、２４６．５１μｍｏｌ）を添加した後、水素ガス（３０ｐｓｉ）の雰囲気下で、３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：ＭｅＯＨ＝４：４：１）で精製してジアステレオマー２ｆ－１（Ｒｆ＝０．７０）と２ｆ－２（Ｒｆ＝０．６３）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４０．２（Ｍ＋１）。
【0129】
工程６
２ｆ－１（０．０４ｇ、７４．０８μｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、オルトギ酸リメチル（７８．６１ｍｇ、７４０．８０μｍｏｌ）とＮａＮ３（８５．３５ｍｇ、７４０．８０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱して２時間攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチングさせ、更に酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×２）、抽出溶液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（分離カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋＣ１８２５ｍｍ×１５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル３０％～６０％、１０ｍｉｎ）で精製して化合物２－１を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９３．０（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１６（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．５４ｍ，３Ｈ），１．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
２ｆ－１（０．０４ｇ、７４．０８μｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、オルトギ酸リメチル（７８．６１ｍｇ、７４０．８０μｍｏｌ）とＮａＮ３（８５．３５ｍｇ、７４０．８０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱して２時間攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチングさせ、更に酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×２）、抽出溶液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（分離カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋＣ１８２５ｍｍ×１５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル３０％～６０％、１０ｍｉｎ）で精製して化合物２－１を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９３．０（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１６（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．５４ｍ，３Ｈ），１．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【0130】
工程７
２ｆ－２（０．０４５ｇ、８３．３４μｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、オルトギ酸トリメチル（８８．４４ｍｇ、８３３．４０μｍｏｌ）とＴＭＳＮ３（９６．０１ｍｇ、８３３．４０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱して２時間攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチングさせ、更に酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×２）、抽出溶液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製（分離カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋＣ１８２５ｍｍ×１５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル３０％～６０％、１０ｍｉｎ）して化合物２－２を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９３．０（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ）。
２ｆ－２（０．０４５ｇ、８３．３４μｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、オルトギ酸トリメチル（８８．４４ｍｇ、８３３．４０μｍｏｌ）とＴＭＳＮ３（９６．０１ｍｇ、８３３．４０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱して２時間攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチングさせ、更に酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×２）、抽出溶液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製（分離カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋＣ１８２５ｍｍ×１５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル３０％～６０％、１０ｍｉｎ）して化合物２－２を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９３．０（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ）。
【0131】
実施例３
【化51】
【0132】
工程１
化合物１ｂ（１０．３９ｇ、５７．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（２－プロピニルオキシ）シラン（６．５ｇ、３８．１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４５．３６ｍｇ、７６３．２５μｍｏｌ）とトリエチルアミン（７７．２３ｍｇ、７６３．２５μｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解させた後、窒素ガスの保護下で２５℃で１２時間攪拌して反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、２０分間攪拌し、濾過し、ケーキを真空乾燥させて化合物３ａを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５２．３（Ｍ＋１）。
化合物１ｂ（１０．３９ｇ、５７．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（２－プロピニルオキシ）シラン（６．５ｇ、３８．１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４５．３６ｍｇ、７６３．２５μｍｏｌ）とトリエチルアミン（７７．２３ｍｇ、７６３．２５μｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解させた後、窒素ガスの保護下で２５℃で１２時間攪拌して反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、２０分間攪拌し、濾過し、ケーキを真空乾燥させて化合物３ａを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５２．３（Ｍ＋１）。
【0133】
工程２
化合物３ａ（２ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、２，３－ブタジエン酸エチル（７６４．７１ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）とトリシクロヘキシルホスフィン（２．３９ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解させた後、窒素ガスの保護下で５０℃に加熱し、１２時間攪拌して反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～３：１）で精製して化合物３ｂを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１８．１（Ｍ＋１）。
化合物３ａ（２ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、２，３－ブタジエン酸エチル（７６４．７１ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）とトリシクロヘキシルホスフィン（２．３９ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解させた後、窒素ガスの保護下で５０℃に加熱し、１２時間攪拌して反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～３：１）で精製して化合物３ｂを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１８．１（Ｍ＋１）。
【0134】
工程３
化合物３ｂ（１．４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、塩酸／１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）を添加した後、５０℃下で２０分間攪拌して反応させた。反応混合物を濾過し、ケーキを真空乾燥させて化合物３ｃを得た。
化合物３ｂ（１．４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、塩酸／１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）を添加した後、５０℃下で２０分間攪拌して反応させた。反応混合物を濾過し、ケーキを真空乾燥させて化合物３ｃを得た。
【0135】
工程４
化合物３ｃ（１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃でデス・マーチン試薬（２．０９ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加した後、０℃で１時間攪拌して反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物３ｄを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０１．９（Ｍ＋１）。
化合物３ｃ（１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃でデス・マーチン試薬（２．０９ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加した後、０℃で１時間攪拌して反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物３ｄを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０１．９（Ｍ＋１）。
【0136】
工程５
化合物３ｄ（２．３ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．８４ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素ガスの保護下で２５℃で２時間攪拌して反応させた。反応溶液を０℃下で飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍＬ）に注ぎ、その後、２０℃に昇温させ、０．５時間攪拌し、ジクロロメタンで抽出した（４０ｍＬ×２）。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（８０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～２：１）で精製して化合物３ｅを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２４．２（Ｍ＋１）。
化合物３ｄ（２．３ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．８４ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素ガスの保護下で２５℃で２時間攪拌して反応させた。反応溶液を０℃下で飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍＬ）に注ぎ、その後、２０℃に昇温させ、０．５時間攪拌し、ジクロロメタンで抽出した（４０ｍＬ×２）。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（８０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～２：１）で精製して化合物３ｅを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２４．２（Ｍ＋１）。
【0137】
工程６
化合物３ｅ（０．１ｇ、３０８．９５μｍｏｌ）とピリジニウムブロミドパーブロミド（２９６．４２ｍｇ、９２６．８４μｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解させ、９０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液に水（５ｍＬ）を添加し、１０分間攪拌し、濾過した。ケーキを真空乾燥させて化合物３ｆを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０４．２（Ｍ＋１）。
化合物３ｅ（０．１ｇ、３０８．９５μｍｏｌ）とピリジニウムブロミドパーブロミド（２９６．４２ｍｇ、９２６．８４μｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解させ、９０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液に水（５ｍＬ）を添加し、１０分間攪拌し、濾過した。ケーキを真空乾燥させて化合物３ｆを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０４．２（Ｍ＋１）。
【0138】
工程７
化合物３ｆ（６０ｍｇ、１４９．０４μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４５．４２ｍｇ、１７８．８５μｍｏｌ）、醋酸カリウム（２９．２５ｍｇ、２９８．０８μｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．１８ｍｇ、２．９８μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１．５時間反応させ、化合物３ｇを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．１（Ｍ＋１）。
化合物３ｆ（６０ｍｇ、１４９．０４μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４５．４２ｍｇ、１７８．８５μｍｏｌ）、醋酸カリウム（２９．２５ｍｇ、２９８．０８μｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．１８ｍｇ、２．９８μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１．５時間反応させ、化合物３ｇを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．１（Ｍ＋１）。
【0139】
工程８
化合物３ｇ（２２８ｍｇ、６２０．４１μｍｏｌ）、Ａ２（２６７．７０ｍｇ、４３４．２９μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．０８ｍｇ、１２．４１μｍｏｌ）と炭酸セシウム（４０４．２８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に添加し、窒素ガスで３回置換した後、４８℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２～ＥＡ：ＤＣＭ＝２：１）で精製して化合物３ｈを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４０．１（Ｍ＋１）。
化合物３ｇ（２２８ｍｇ、６２０．４１μｍｏｌ）、Ａ２（２６７．７０ｍｇ、４３４．２９μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．０８ｍｇ、１２．４１μｍｏｌ）と炭酸セシウム（４０４．２８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に添加し、窒素ガスで３回置換した後、４８℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２～ＥＡ：ＤＣＭ＝２：１）で精製して化合物３ｈを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４０．１（Ｍ＋１）。
【0140】
工程９
化合物３ｈ（２９０ｍｇ、４５３．１３μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下でラネーニッケル（３８．８２ｍｇ）を添加した後、水素ガス（５０ｐｓｉ）下で、２５℃で３０分間攪拌して反応させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ）で精製して二つの成分を得た。成分１はＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％のアンモニア水、メタノール］；勾配：メタノール４５％～４５％、１．９ｍｉｎ；４０ｍｉｎ）で精製した後、更に分取ＨＰＬＣ（分離カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８２５ｍｍ×１５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル３６％～６６％、１０ｍｉｎ）で精製して化合物３－１（ｔＲ＝０．９０１ｍｉｎ）を得た；成分２はＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％のアンモニア水、メタノール］；勾配：メタノール５５％～５５％、２．５ｍｉｎ；５０ｍｉｎ）で精製した後、更に分取ＨＰＬＣ（分離カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８２５ｍｍ×１５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％のメタノール）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル３６％～６６％、１０ｍｉｎ）で精製して化合物３－２（ｔＲ＝１．４０３ｍｉｎ）を得た。
化合物３ｈ（２９０ｍｇ、４５３．１３μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下でラネーニッケル（３８．８２ｍｇ）を添加した後、水素ガス（５０ｐｓｉ）下で、２５℃で３０分間攪拌して反応させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ）で精製して二つの成分を得た。成分１はＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％のアンモニア水、メタノール］；勾配：メタノール４５％～４５％、１．９ｍｉｎ；４０ｍｉｎ）で精製した後、更に分取ＨＰＬＣ（分離カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８２５ｍｍ×１５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル３６％～６６％、１０ｍｉｎ）で精製して化合物３－１（ｔＲ＝０．９０１ｍｉｎ）を得た；成分２はＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％のアンモニア水、メタノール］；勾配：メタノール５５％～５５％、２．５ｍｉｎ；５０ｍｉｎ）で精製した後、更に分取ＨＰＬＣ（分離カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８２５ｍｍ×１５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％のメタノール）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル３６％～６６％、１０ｍｉｎ）で精製して化合物３－２（ｔＲ＝１．４０３ｍｉｎ）を得た。
【0141】
化合物３－１：ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４２．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５７－８．６５（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．５０（ｍ，６Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．００，１２．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），１．８０－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），０．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【0142】
化合物３－２：ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４２．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５５－８．６５（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．５７（ｍ，６Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．００，１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ）。
【0143】
実施例４
【化52】
【0144】
工程１
化合物１ｂ（１１．８３ｇ、６５．１３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアセチレン（４．１ｇ、４３．４２ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（１６５．３８ｍｇ、８６８．３７μｍｏｌ）とトリエチルアミン（８７．８７ｍｇ、８６８．３７μｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解させた後、窒素ガスの保護下で２５℃で２４時間攪拌して反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～５：１）で精製して化合物４ａを得た。
化合物１ｂ（１１．８３ｇ、６５．１３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアセチレン（４．１ｇ、４３．４２ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（１６５．３８ｍｇ、８６８．３７μｍｏｌ）とトリエチルアミン（８７．８７ｍｇ、８６８．３７μｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解させた後、窒素ガスの保護下で２５℃で２４時間攪拌して反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～５：１）で精製して化合物４ａを得た。
【0145】
工程２
化合物４ａ（２．１ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）、２，３－ブタジエン酸エチル（９５０．６８ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）とトリシクロヘキシルホスフィン（３．５７ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解させた後、窒素ガスの保護下で６０℃に加熱して４時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～２：１）で精製して化合物４ｂを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１４．５（Ｍ＋１）。
化合物４ａ（２．１ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）、２，３－ブタジエン酸エチル（９５０．６８ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）とトリシクロヘキシルホスフィン（３．５７ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解させた後、窒素ガスの保護下で６０℃に加熱して４時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～２：１）で精製して化合物４ｂを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１４．５（Ｍ＋１）。
【0146】
工程３
化合物４ｂ（５ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）とピリジニウムブロミドパーブロミド（１５．２９ｇ、４７．８１ｍｍｏｌ）を醋酸（５０ｍＬ）に溶解させた後、９０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、水で洗浄した（６００ｍＬ×２）。有機層を分離した後、更に飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～３：１）で精製して化合物４ｃを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９３．８（Ｍ＋１）。
化合物４ｂ（５ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）とピリジニウムブロミドパーブロミド（１５．２９ｇ、４７．８１ｍｍｏｌ）を醋酸（５０ｍＬ）に溶解させた後、９０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、水で洗浄した（６００ｍＬ×２）。有機層を分離した後、更に飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～３：１）で精製して化合物４ｃを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９３．８（Ｍ＋１）。
【0147】
工程４
化合物４ｃ（０．１ｇ、２５４．６９μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７７．６１ｍｇ、３０５．６３μｍｏｌ）、醋酸カリウム（４９．９９ｍｇ、５０９．３８μｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．７３ｍｇ、５．０９μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して２時間反応させ、化合物４ｄを得た。
化合物４ｃ（０．１ｇ、２５４．６９μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７７．６１ｍｇ、３０５．６３μｍｏｌ）、醋酸カリウム（４９．９９ｍｇ、５０９．３８μｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．７３ｍｇ、５．０９μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して２時間反応させ、化合物４ｄを得た。
【0148】
工程５
化合物４ｄ（１８２ｍｇ、５０９．０１μｍｏｌ）、Ａ２（２１９．６３ｍｇ、３５６．３１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．４５ｍｇ、１０．１８μｍｏｌ）と炭酸セシウム（３３１．６９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に添加し、窒素ガスで３回置換した後、４８℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１～ＥＡ：ＤＣＭ＝２：１）で精製して化合物４ｅを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３０．１（Ｍ＋１）。
化合物４ｄ（１８２ｍｇ、５０９．０１μｍｏｌ）、Ａ２（２１９．６３ｍｇ、３５６．３１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．４５ｍｇ、１０．１８μｍｏｌ）と炭酸セシウム（３３１．６９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に添加し、窒素ガスで３回置換した後、４８℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１～ＥＡ：ＤＣＭ＝２：１）で精製して化合物４ｅを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３０．１（Ｍ＋１）。
【0149】
工程６
化合物４ｅ（４５０．００ｍｇ、７１４．２４μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下でラネーニッケル（６１．１９ｍｇ）を添加した後、水素ガス（５０ｐｓｉ）下で、２５℃で３０分間攪拌して反応させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ）で精製した後、二つの成分を得た。成分１はＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％のアンモニア水、メタノール］；勾配：メタノール６０％～６０％、２．１ｍｉｎ；５０ｍｉｎ）で精製した後、更に分取ＨＰＬＣ（分離カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋＣ１８２５ｍｍ×１５０ｍｍ、１０μｍ；［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル４０％～７０％、１０ｍｉｎ）で精製して化合物４－１（ｔＲ＝１．２３１ｍｉｎ）を得た；成分２はＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％のアンモニア水、メタノール］；勾配：メタノール７０％～７０％、３．５ｍｉｎ；４０ｍｉｎ）で精製した後、更に分取ＨＰＬＣ（分離カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋＣ１８２５ｍｍ×１５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル３８％～６８％、１０ｍｉｎ）で精製して化合物４－２（ｔＲ＝１．８７５ｍｉｎ）を得た。
化合物４ｅ（４５０．００ｍｇ、７１４．２４μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下でラネーニッケル（６１．１９ｍｇ）を添加した後、水素ガス（５０ｐｓｉ）下で、２５℃で３０分間攪拌して反応させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ）で精製した後、二つの成分を得た。成分１はＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％のアンモニア水、メタノール］；勾配：メタノール６０％～６０％、２．１ｍｉｎ；５０ｍｉｎ）で精製した後、更に分取ＨＰＬＣ（分離カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋＣ１８２５ｍｍ×１５０ｍｍ、１０μｍ；［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル４０％～７０％、１０ｍｉｎ）で精製して化合物４－１（ｔＲ＝１．２３１ｍｉｎ）を得た；成分２はＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％のアンモニア水、メタノール］；勾配：メタノール７０％～７０％、３．５ｍｉｎ；４０ｍｉｎ）で精製した後、更に分取ＨＰＬＣ（分離カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋＣ１８２５ｍｍ×１５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル３８％～６８％、１０ｍｉｎ）で精製して化合物４－２（ｔＲ＝１．８７５ｍｉｎ）を得た。
【0150】
化合物４－１：ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３２．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９～７．２８（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．００，１２．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．０３（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９６－１．０４（ｍ，５Ｈ），０．８２－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【0151】
化合物４－２：ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３２．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３８～７．１３（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．４０，１２．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．５８－０．７１（ｍ，１Ｈ）。
【0152】
実施例５
【化53】
【0153】
工程１
化合物５ａ（２０ｇ、９６．８７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解させ、０℃下で亜硝酸イソアミル（１７．０２ｇ、１４５．３０ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルアジド（１６．７４ｇ、１４５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃下で１時間攪拌して反応させた後、トリメチルシリルアセチレン（２８．５４ｇ、２９０．６０ｍｍｏｌ）と亜酸化銅（１．３９ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃下で２時間攪拌して反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウムでクエンチングさせ（２００ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。抽出溶液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して化合物５ｂを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２９．７（Ｍ＋１）。
化合物５ａ（２０ｇ、９６．８７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解させ、０℃下で亜硝酸イソアミル（１７．０２ｇ、１４５．３０ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルアジド（１６．７４ｇ、１４５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃下で１時間攪拌して反応させた後、トリメチルシリルアセチレン（２８．５４ｇ、２９０．６０ｍｍｏｌ）と亜酸化銅（１．３９ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃下で２時間攪拌して反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウムでクエンチングさせ（２００ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。抽出溶液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して化合物５ｂを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２９．７（Ｍ＋１）。
【0154】
工程２
化合物５ｂ（５ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）とＮＣＳ（７．０７ｇ、５２．９２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４３１．４２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱して１時間攪拌して反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した後、水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ、１Ｍ）、水（３０ｍＬ）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～１０：１）で精製して化合物５ｃを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９３．９（Ｍ＋１）。
化合物５ｂ（５ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）とＮＣＳ（７．０７ｇ、５２．９２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４３１．４２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱して１時間攪拌して反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した後、水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ、１Ｍ）、水（３０ｍＬ）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～１０：１）で精製して化合物５ｃを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９３．９（Ｍ＋１）。
【0155】
工程３
１－メチル－６－（トリブチルスタンニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（３．６９ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）と化合物５ｃ（２．２３ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６５０．４８ｍｇ、９２６．７４μｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１３０℃に加熱して１３時間攪拌して反応させ、濾過した。ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ×３）とジクロロメタン／メタノールの混合溶液（２：１、１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液と洗浄溶液を合わせ、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～５：１～ＤＣＭ：ＥＡ＝１：１）で精製して化合物５ｄを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２０．９（Ｍ＋１）。
１－メチル－６－（トリブチルスタンニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（３．６９ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）と化合物５ｃ（２．２３ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６５０．４８ｍｇ、９２６．７４μｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１３０℃に加熱して１３時間攪拌して反応させ、濾過した。ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ×３）とジクロロメタン／メタノールの混合溶液（２：１、１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液と洗浄溶液を合わせ、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～５：１～ＤＣＭ：ＥＡ＝１：１）で精製して化合物５ｄを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２０．９（Ｍ＋１）。
【0156】
工程４
化合物５ｄ（１．４２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）とピリジニウムブロミドパーブロミド（９８６．１７ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を醋酸（３０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で９０℃に加熱して４時間反応させた。反応溶液を水（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、更に酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２５℃で１５分間スラリー化させ、濾過し、乾燥させて化合物５ｅを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．０（Ｍ＋１）。
化合物５ｄ（１．４２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）とピリジニウムブロミドパーブロミド（９８６．１７ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を醋酸（３０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で９０℃に加熱して４時間反応させた。反応溶液を水（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、更に酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２５℃で１５分間スラリー化させ、濾過し、乾燥させて化合物５ｅを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．０（Ｍ＋１）。
【0157】
工程５
化合物５ｅ（０．３５ｇ、７１１．１０μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３６１．１５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、醋酸カリウム（１３９．５８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１．２２ｍｇ、４２．６７μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して０．５時間反応させ、化合物５ｆを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６５．３（Ｍ＋１）。
化合物５ｅ（０．３５ｇ、７１１．１０μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３６１．１５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、醋酸カリウム（１３９．５８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１．２２ｍｇ、４２．６７μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して０．５時間反応させ、化合物５ｆを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６５．３（Ｍ＋１）。
【0158】
工程６
化合物５ｆ（２６０ｍｇ、７１２．３７μｍｏｌ）、Ａ２（２６３．４６ｍｇ、４２７．４２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２．１２ｍｇ、７１．２４μｍｏｌ）と炭酸セシウム（４６４．２１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）に添加し、窒素ガスで３回置換した後、５０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した後、濾過した。ケーキを更に酢酸エチルで洗浄し（１０ｍＬ×４）、濾液と洗浄溶液を合わせ、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１～ＥＡ：ＤＣＭ＝１：１）で精製して化合物５ｇを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３７．４（Ｍ＋１）。
化合物５ｆ（２６０ｍｇ、７１２．３７μｍｏｌ）、Ａ２（２６３．４６ｍｇ、４２７．４２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２．１２ｍｇ、７１．２４μｍｏｌ）と炭酸セシウム（４６４．２１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）に添加し、窒素ガスで３回置換した後、５０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した後、濾過した。ケーキを更に酢酸エチルで洗浄し（１０ｍＬ×４）、濾液と洗浄溶液を合わせ、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１～ＥＡ：ＤＣＭ＝１：１）で精製して化合物５ｇを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３７．４（Ｍ＋１）。
【0159】
工程７
化合物５ｇ（０．２１ｇ、３２９．４３μｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、クロロホルム（０．２ｍＬ）を添加した。窒素ガスの保護下でラネーニッケル（２８２．２４ｍｇ）を添加した後、水素ガス（４５ｐｓｉ）下で、２５℃で０．５時間攪拌して反応させ、濾過した。ケーキを酢酸エチルで洗浄し（１０ｍＬ×４）、濾液と洗浄溶液を合わせ、減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（分離カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８２５ｍｍ×１５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル３１％～６１％、１０ｍｉｎ）で精製した後、化合物５ｈを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．２（Ｍ＋１）。
化合物５ｇ（０．２１ｇ、３２９．４３μｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、クロロホルム（０．２ｍＬ）を添加した。窒素ガスの保護下でラネーニッケル（２８２．２４ｍｇ）を添加した後、水素ガス（４５ｐｓｉ）下で、２５℃で０．５時間攪拌して反応させ、濾過した。ケーキを酢酸エチルで洗浄し（１０ｍＬ×４）、濾液と洗浄溶液を合わせ、減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（分離カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８２５ｍｍ×１５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル３１％～６１％、１０ｍｉｎ）で精製した後、化合物５ｈを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．２（Ｍ＋１）。
【0160】
工程８
化合物５ｈ（７０ｍｇ、１６７．９６μｍｏｌ）をＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％のアンモニア水、メタノール］；勾配：メタノール５０％～５０％、４．１ｍｉｎ）で分離した後、化合物５－１（ｔＲ＝１．０９０ｍｉｎ）と化合物５－２（ｔＲ＝２．５３８ｍｉｎ）を得た。化合物５－１：ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６２－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．３７－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９－６．１９（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，７．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，３Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）。化合物５－２：ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５．０，１９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７３（ｍ，４Ｈ），７．６９－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３５－６．２０（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１３（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物５ｈ（７０ｍｇ、１６７．９６μｍｏｌ）をＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％のアンモニア水、メタノール］；勾配：メタノール５０％～５０％、４．１ｍｉｎ）で分離した後、化合物５－１（ｔＲ＝１．０９０ｍｉｎ）と化合物５－２（ｔＲ＝２．５３８ｍｉｎ）を得た。化合物５－１：ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６２－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．３７－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９－６．１９（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，７．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，３Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）。化合物５－２：ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５．０，１９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７３（ｍ，４Ｈ），７．６９－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３５－６．２０（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１３（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【0161】
実施例６
【化54】
【0162】
工程１
化合物１ｂ（８．１４ｇ、４４．８２ｍｍｏｌ）、エトキシアセチレン（４．４９ｇ、３２．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２１．９５ｍｇ、６４０．３２μｍｏｌ）とトリエチルアミン（６４．７９ｍｇ、６４０．３２μｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させた後、窒素ガスの保護下で１５℃で１３時間攪拌して反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に溶媒ＰＥとＥＡの混合溶媒（５：１、１００ｍＬ）を添加し、１時間攪拌した後、濾過した。ケーキをＰＥで洗浄し（１０ｍＬ×３）、乾燥させて化合物６ａを得た。
化合物１ｂ（８．１４ｇ、４４．８２ｍｍｏｌ）、エトキシアセチレン（４．４９ｇ、３２．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２１．９５ｍｇ、６４０．３２μｍｏｌ）とトリエチルアミン（６４．７９ｍｇ、６４０．３２μｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させた後、窒素ガスの保護下で１５℃で１３時間攪拌して反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に溶媒ＰＥとＥＡの混合溶媒（５：１、１００ｍＬ）を添加し、１時間攪拌した後、濾過した。ケーキをＰＥで洗浄し（１０ｍＬ×３）、乾燥させて化合物６ａを得た。
【0163】
工程２
化合物６ａ（３．１４ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）とトリシクロヘキシルホスフィン（５．２５ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解させた後、２，３－ブタジエン酸エチル（１．６８ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃に加熱して５時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～２：１）で精製して化合物６ｂを得た。
化合物６ａ（３．１４ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）とトリシクロヘキシルホスフィン（５．２５ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解させた後、２，３－ブタジエン酸エチル（１．６８ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃に加熱して５時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～２：１）で精製して化合物６ｂを得た。
【0164】
工程３
化合物６ｂ（３．２ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）とトリブロモピリジニウム（６．４４ｇ、２０．１４ｍｍｏｌ）を醋酸（６０ｍＬ）に溶解させ、８０℃に加熱して８時間反応させた。反応溶液に水（６０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を分離した後、更に飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～２：１）で精製して化合物の粗生成物を得、更にアセトニトリル（１０ｍＬ）でスラリー化させ、濾過し、ドライ乾燥させて化合物６ｃを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６．０（Ｍ＋１）。
化合物６ｂ（３．２ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）とトリブロモピリジニウム（６．４４ｇ、２０．１４ｍｍｏｌ）を醋酸（６０ｍＬ）に溶解させ、８０℃に加熱して８時間反応させた。反応溶液に水（６０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を分離した後、更に飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～２：１）で精製して化合物の粗生成物を得、更にアセトニトリル（１０ｍＬ）でスラリー化させ、濾過し、ドライ乾燥させて化合物６ｃを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６．０（Ｍ＋１）。
【0165】
工程４
化合物６ｃ（１６５ｍｇ、４１６．０１μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２６４．１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、醋酸カリウム（８１．６６ｍｇ、８３２．０２μｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．２６ｍｇ、２４．９６μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１．５時間反応させ、化合物６ｄを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６２．０（Ｍ＋１）。
化合物６ｃ（１６５ｍｇ、４１６．０１μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２６４．１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、醋酸カリウム（８１．６６ｍｇ、８３２．０２μｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．２６ｍｇ、２４．９６μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１．５時間反応させ、化合物６ｄを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６２．０（Ｍ＋１）。
【0166】
工程５
化合物６ｄ（１５０ｍｇ、４１４．８９μｍｏｌ）、Ａ２（１７９．６０ｍｇ、２９０．４２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．３６ｍｇ、４１．４９μｍｏｌ）と炭酸セシウム（２７０．３６ｍｇ、８２９．７７μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に添加し、窒素ガスで３回置換した後、５０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した（１０ｍＬ×３）。濾液を合わせて減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１～ＥＡ：ＤＣＭ＝１：１）で精製して化合物６ｅを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３４．２（Ｍ＋１）。
化合物６ｄ（１５０ｍｇ、４１４．８９μｍｏｌ）、Ａ２（１７９．６０ｍｇ、２９０．４２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．３６ｍｇ、４１．４９μｍｏｌ）と炭酸セシウム（２７０．３６ｍｇ、８２９．７７μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に添加し、窒素ガスで３回置換した後、５０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した（１０ｍＬ×３）。濾液を合わせて減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１～ＥＡ：ＤＣＭ＝１：１）で精製して化合物６ｅを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３４．２（Ｍ＋１）。
【0167】
工程６
化合物６ｅ（２１０ｍｇ、３３１．２１μｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下でラネーニッケル（２８．３８ｍｇ）を添加した後、水素ガス（４５ｐｓｉ）下で、２５℃で３０分間攪拌して反応させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：１）で精製して二つの成分を得た。成分１はＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％のアンモニア水、メタノール］；勾配：メタノール７０％～７０％、２．７ｍｉｎ；４０ｍｉｎ）で精製した後、更に分取ＨＰＬＣ（分離カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋＣ１８２５ｍｍ×１５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル３８％～６８％、１０ｍｉｎ）で精製して化合物６－１（ｔＲ＝１．８６０ｍｉｎ）を得た；成分２はＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％のアンモニア水－メタノール］；勾配：メタノール７０％～７０％、２．８ｍｉｎ；４０ｍｉｎ）で精製した後、化合物６－２（ｔＲ＝１．１７９ｍｉｎ）を得た。
化合物６ｅ（２１０ｍｇ、３３１．２１μｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下でラネーニッケル（２８．３８ｍｇ）を添加した後、水素ガス（４５ｐｓｉ）下で、２５℃で３０分間攪拌して反応させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：１）で精製して二つの成分を得た。成分１はＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％のアンモニア水、メタノール］；勾配：メタノール７０％～７０％、２．７ｍｉｎ；４０ｍｉｎ）で精製した後、更に分取ＨＰＬＣ（分離カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋＣ１８２５ｍｍ×１５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル３８％～６８％、１０ｍｉｎ）で精製して化合物６－１（ｔＲ＝１．８６０ｍｉｎ）を得た；成分２はＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％のアンモニア水－メタノール］；勾配：メタノール７０％～７０％、２．８ｍｉｎ；４０ｍｉｎ）で精製した後、化合物６－２（ｔＲ＝１．１７９ｍｉｎ）を得た。
【0168】
化合物６－１：ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３６．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７１～７．５６（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．２１（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【0169】
化合物６－２：ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３６．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５０～７．７９（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．１４－４．２２（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．７２（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２８－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【0170】
活性試験
１．ｈＦＸＩａ（ヒトＸＩａ因子）酵素阻害活性のスクリーニング実験
１．ｈＦＸＩａ（ヒトＸＩａ因子）酵素阻害活性のスクリーニング実験
【0171】
実験目的：
ヒトＸＩａ因子に対する本発明の化合物の阻害活性を検出する。
ヒトＸＩａ因子に対する本発明の化合物の阻害活性を検出する。
【0172】
実験材料：
1) 実験緩衝液、ｐＨ７．４
１００ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号：Ｔ２６６３、ロット番号：ＳＬＢＧ２７７５）
２００ｍＭのＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号：１３４２３、ロット番号：ＳＺＢＢ２３６０Ｖ）
０．０２％のｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ－Ｐ１３７９）
2) 酵素とプローブ
酵素：ヒト第ＸＩａ因子（Ｈｕｍａｎ Ｆａｃｔｏｒ ＸＩａ、Ａｂｃａｍ、カタログ番号：ａｂ６２４１１）、総量：５０μｇである。実験緩衝液を使用して溶解させ、分注した。
プローブ、Ｓ－２３６６（ＤｉａＰｈａｒｍａ、カタログ番号：Ｓ８２１０９０）：２５ｍｇ
3) 機器と消耗品
ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ３４０ＰＣ多機能マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）
３８４－ウェル黒色透明反応プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号：３７１２）
Ｅｃｈｏ液体ワークステーション（Ｌａｂｃｙｔｅ）
Ｅｃｈｏは３８４ウェルポリプロピレン化合物プレート（Ｌａｂｃｙｔｅ－Ｐ－０５５２５）を使用
Ｅｃｈｏは３８４浅穴ポリプロピレン化合物プレート（Ｌａｂｃｙｔｅ－ＬＰ－０２００、２．５－１２μＬ）を使用
Ｍｕｔｉｄｒｏｐ自動ディスペンサー（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
Ｍｕｔｉｄｒｏｐ消耗品（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ－２４０７３２９０）
4) 化合物
試験化合物はＤＭＳＯで１０ｍＭの溶液に溶解させ、窒素キャビネットに保存した。
1) 実験緩衝液、ｐＨ７．４
１００ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号：Ｔ２６６３、ロット番号：ＳＬＢＧ２７７５）
２００ｍＭのＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号：１３４２３、ロット番号：ＳＺＢＢ２３６０Ｖ）
０．０２％のｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ－Ｐ１３７９）
2) 酵素とプローブ
酵素：ヒト第ＸＩａ因子（Ｈｕｍａｎ Ｆａｃｔｏｒ ＸＩａ、Ａｂｃａｍ、カタログ番号：ａｂ６２４１１）、総量：５０μｇである。実験緩衝液を使用して溶解させ、分注した。
プローブ、Ｓ－２３６６（ＤｉａＰｈａｒｍａ、カタログ番号：Ｓ８２１０９０）：２５ｍｇ
3) 機器と消耗品
ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ３４０ＰＣ多機能マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）
３８４－ウェル黒色透明反応プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号：３７１２）
Ｅｃｈｏ液体ワークステーション（Ｌａｂｃｙｔｅ）
Ｅｃｈｏは３８４ウェルポリプロピレン化合物プレート（Ｌａｂｃｙｔｅ－Ｐ－０５５２５）を使用
Ｅｃｈｏは３８４浅穴ポリプロピレン化合物プレート（Ｌａｂｃｙｔｅ－ＬＰ－０２００、２．５－１２μＬ）を使用
Ｍｕｔｉｄｒｏｐ自動ディスペンサー（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
Ｍｕｔｉｄｒｏｐ消耗品（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ－２４０７３２９０）
4) 化合物
試験化合物はＤＭＳＯで１０ｍＭの溶液に溶解させ、窒素キャビネットに保存した。
【0173】
実験方法：
1) 化合物の準備
全ての化合物はＥｃｈｏを使用して製造し、勾配希釈し、１００ｎＬを３８４ウェル反応プレートに移した。参照化合物と試験試料は、初期濃度２００μＭ（最終濃度は１μＭから開始）から開始して、３倍希釈して１０個濃度にした。高シグナルウェルはＤＭＳＯであり、低シグナルウェルは１００μＭの参照化合物であった。試料と対照分布は、試料の分布を参照できる。
2) ヒトＸＩａ因子酵素の製造
実験緩衝液を使用してヒトＸＩａ因子酵素を０．５μｇ／ｍＬに希釈した。
3) プローブＳ－２３０６の製造
実験緩衝液を使用してＳ－２３０６を製造し、濃度は１ｍＭであった。
4) Ｍｕｔｉｄｒｏｐ自動ディスペンサーを使用して１０μＬの０．５μｇ／ｍＬのヒトＸＩａ因子酵素を反応プレートに添加し、最終濃度は５ｎｇ／ウェルであった。
5) Ｍｕｔｉｄｒｏｐ自動ディスペンサーを使用して１０μのＬ１ｍＭのＳ－２３０６を反応プレートに添加し、最終濃度は０．５ｍＭであった。
6) １０００ｒｐｍで１０ｓ遠心分離した。
7) 反応プレートをＳｐｅｃｔｒａＭａｘ３４０ＰＣに入れ、３７℃で１０分間培養し、４０５ｎｍで吸光度を検出した。
8) データはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０を使用して分析した。
％阻害率＝１００％×［１－（試料の読み取りデータ－低シグナル平均値）／（高シグナル平均値－低シグナル平均値）］
ＩＣ５０は４因子線形回帰を使用して分析した：
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｙは％阻害率であり、Ｘは試料濃度の対数である。
1) 化合物の準備
全ての化合物はＥｃｈｏを使用して製造し、勾配希釈し、１００ｎＬを３８４ウェル反応プレートに移した。参照化合物と試験試料は、初期濃度２００μＭ（最終濃度は１μＭから開始）から開始して、３倍希釈して１０個濃度にした。高シグナルウェルはＤＭＳＯであり、低シグナルウェルは１００μＭの参照化合物であった。試料と対照分布は、試料の分布を参照できる。
2) ヒトＸＩａ因子酵素の製造
実験緩衝液を使用してヒトＸＩａ因子酵素を０．５μｇ／ｍＬに希釈した。
3) プローブＳ－２３０６の製造
実験緩衝液を使用してＳ－２３０６を製造し、濃度は１ｍＭであった。
4) Ｍｕｔｉｄｒｏｐ自動ディスペンサーを使用して１０μＬの０．５μｇ／ｍＬのヒトＸＩａ因子酵素を反応プレートに添加し、最終濃度は５ｎｇ／ウェルであった。
5) Ｍｕｔｉｄｒｏｐ自動ディスペンサーを使用して１０μのＬ１ｍＭのＳ－２３０６を反応プレートに添加し、最終濃度は０．５ｍＭであった。
6) １０００ｒｐｍで１０ｓ遠心分離した。
7) 反応プレートをＳｐｅｃｔｒａＭａｘ３４０ＰＣに入れ、３７℃で１０分間培養し、４０５ｎｍで吸光度を検出した。
8) データはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０を使用して分析した。
％阻害率＝１００％×［１－（試料の読み取りデータ－低シグナル平均値）／（高シグナル平均値－低シグナル平均値）］
ＩＣ５０は４因子線形回帰を使用して分析した：
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｙは％阻害率であり、Ｘは試料濃度の対数である。
【0174】
実験結果：
ｈＦＸＩａ酵素に対する本発明の化合物の阻害活性ＩＣ５０データは、以下の表１に示された通りである：
ｈＦＸＩａ酵素に対する本発明の化合物の阻害活性ＩＣ５０データは、以下の表１に示された通りである：
【0175】
【表1】
【0176】
結論：本発明の化合物は、ヒトＸＩａ因子の酵素に対して良好な阻害活性を示した。
【0177】
２．ヒト血漿体外ａＰＴＴ（活性化部分トロンボプラスチン時間）の検出
【0178】
実験目的：
体外でのヒト血漿に対する本発明の化合物の抗凝固効果を検出する。
体外でのヒト血漿に対する本発明の化合物の抗凝固効果を検出する。
【0179】
実験材料：
1) 血漿：新鮮なヒト静脈血を０．１０９Ｍのクエン酸ナトリウムと９：１の比率で均一に混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、上部の血漿を収集し、２～５時間以内に試験した。
2) 試薬：ａＰＴＴ試薬（活性化部分トロンボプラスチン時間キット、ｍｉｎｄｒａｙ）、ＰＴ試薬（プロトロンビンタイムキット、ｍｉｎｄｒａｙ）、塩化カルシウム溶液。
3) 機器：凝固計（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｐｒｅｃｉｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．、Ｃ２０００－４）。
1) 血漿：新鮮なヒト静脈血を０．１０９Ｍのクエン酸ナトリウムと９：１の比率で均一に混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、上部の血漿を収集し、２～５時間以内に試験した。
2) 試薬：ａＰＴＴ試薬（活性化部分トロンボプラスチン時間キット、ｍｉｎｄｒａｙ）、ＰＴ試薬（プロトロンビンタイムキット、ｍｉｎｄｒａｙ）、塩化カルシウム溶液。
3) 機器：凝固計（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｐｒｅｃｉｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．、Ｃ２０００－４）。
【0180】
実験検出：
試験化合物をＤＭＳＯに溶解させて、１０ｍＭの母液に製造した。血漿に１０ｍＭの母液を添加して、それぞれ４００、２００、１００、５０、２５、１２．５、６．２５、３．１２５、１．５６３、０．７８１、０．３９０、０．１９５μＭに勾配希釈し、ブランクは１００％のＤＭＳＯ溶液であった。試薬、血漿、及び化合物を凝固計の対応する位置に入れ、化合物のａＰＴＴ及びＰＴを検出した。
試験化合物をＤＭＳＯに溶解させて、１０ｍＭの母液に製造した。血漿に１０ｍＭの母液を添加して、それぞれ４００、２００、１００、５０、２５、１２．５、６．２５、３．１２５、１．５６３、０．７８１、０．３９０、０．１９５μＭに勾配希釈し、ブランクは１００％のＤＭＳＯ溶液であった。試薬、血漿、及び化合物を凝固計の対応する位置に入れ、化合物のａＰＴＴ及びＰＴを検出した。
【0181】
データの処理：
Ｐｒｉｓｍによって曲線をフィッティングし、ａＰＴＴ２ｘ、ＰＴ２ｘ、即ち２倍ブランク対照のａＰＴＴ、ＰＴにそれぞれ対応する化合物の濃度を計算し、結果は以下の表２に示される通りである：
Ｐｒｉｓｍによって曲線をフィッティングし、ａＰＴＴ２ｘ、ＰＴ２ｘ、即ち２倍ブランク対照のａＰＴＴ、ＰＴにそれぞれ対応する化合物の濃度を計算し、結果は以下の表２に示される通りである：
【0182】
【表2】
【0183】
結論：本発明の化合物は、体外でヒト血漿に対して有意な抗凝固効果を示した。
【0184】
３．ラットの体内における薬物動態の評価
【0185】
実験目的：
ラットの体内における本発明の化合物の薬物動態パラメータを検出する。
ラットの体内における本発明の化合物の薬物動態パラメータを検出する。
【0186】
実験方法：
1） 実験医薬品：化合物１－２；
2） 実験動物：４匹の７～９週齢のオスＳＤラットを、無作為で２つの群に分け、群当たり２匹であった；
3） 薬物の製造：適切な量の薬物を秤量し、ＤＭＡＣ：ｓｌｏｌｕｔｏｌ：水＝１０：１０：８０の混合溶媒に溶解させ、０．２ｍｇ／ｍＬと０．５ｍｇ／ｍＬの２つの溶液を製造した；
1） 実験医薬品：化合物１－２；
2） 実験動物：４匹の７～９週齢のオスＳＤラットを、無作為で２つの群に分け、群当たり２匹であった；
3） 薬物の製造：適切な量の薬物を秤量し、ＤＭＡＣ：ｓｌｏｌｕｔｏｌ：水＝１０：１０：８０の混合溶媒に溶解させ、０．２ｍｇ／ｍＬと０．５ｍｇ／ｍＬの２つの溶液を製造した；
【0187】
実験操作：
群１の動物は、単回尾静脈注射により、０．５ｍｇ／ｋｇの投与量、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で化合物を投与し、群２の動物は、胃内投与により、３ｍｇ／ｋｇの投与量、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で化合物を投与した。動物は投与後、０．０８３３（尾静脈注射群のみ）、０．２５、０．５、１、２、４、６、８と２４時間で血漿サンプルを採取した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血漿サンプルの薬物濃度を検出し、試験薬の動態パラメータは表３に示される通りである：
群１の動物は、単回尾静脈注射により、０．５ｍｇ／ｋｇの投与量、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で化合物を投与し、群２の動物は、胃内投与により、３ｍｇ／ｋｇの投与量、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で化合物を投与した。動物は投与後、０．０８３３（尾静脈注射群のみ）、０．２５、０．５、１、２、４、６、８と２４時間で血漿サンプルを採取した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血漿サンプルの薬物濃度を検出し、試験薬の動態パラメータは表３に示される通りである：
【0188】
【表3】
【0189】
結論：本発明の化合物は、ラットの体内において良好な薬物動態特性を示した。