特許 7271437 ＮＫ１拮抗薬組み合わせおよびシヌクレイノパチーを治療する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-04-28

(45)【発行日】2023-05-11

(54)【発明の名称】ＮＫ１拮抗薬組み合わせおよびシヌクレイノパチーを治療する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20230501BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20230501BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20230501BHJP

   A61K 31/438 20060101ALI20230501BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230501BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20230501BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20230501BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61K31/428

A61K31/5377

A61K31/438

A61P43/00 121

A61P25/28

A61P25/16

【請求項の数】 23

(21)【出願番号】P 2019555469

(86)(22)【出願日】2018-04-09

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-06-11

(86)【国際出願番号】 US2018026699

(87)【国際公開番号】W WO2018191160

(87)【国際公開日】2018-10-18

【審査請求日】2021-03-22

(31)【優先権主張番号】62/483,555

(32)【優先日】2017-04-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】519348587

【氏名又は名称】チェイス セラピューティクス コーポレイション

(74)【代理人】

【識別番号】100149076

【弁理士】

【氏名又は名称】梅田 慎介

(74)【代理人】

【識別番号】100119183

【弁理士】

【氏名又は名称】松任谷 優子

(74)【代理人】

【識別番号】100173185

【弁理士】

【氏名又は名称】森田 裕

(74)【代理人】

【識別番号】100162503

【弁理士】

【氏名又は名称】今野 智介

(74)【代理人】

【識別番号】100144794

【弁理士】

【氏名又は名称】大木 信人

(72)【発明者】

【氏名】チェイス，トーマス エヌ．

(72)【発明者】

【氏名】クラレンス－スミス，キャスリーン イー．

【審査官】井上 能宏

(56)【参考文献】

【文献】特表２００１－５０７６７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表平０８－５０４２０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００２－５２０２７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許第０６６６７３２９（ＵＳ，Ｂ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者のシヌクレイノパチーを治療するための、有効１日用量のＮＫ１拮抗薬を含む医薬組成物であって、有効１日用量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせて投与され、
前記ＮＫ１拮抗薬が、アプレピタントまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、医薬組成物。

【請求項2】

患者のシヌクレイノパチーを治療するための、有効１日用量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを含む医薬組成物であって、有効１日用量のＮＫ１拮抗薬と組合せて投与され、
前記ＮＫ１拮抗薬が、アプレピタントまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記医薬組成物。

【請求項3】

患者のシヌクレイノパチーを治療するための、有効１日用量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと、有効１日用量のＮＫ１拮抗薬とを組合せて含む医薬組成物であって、
前記ＮＫ１拮抗薬が、アプレピタントまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、医薬組成物。

【請求項4】

前記ＮＫ１拮抗薬の有効１日用量が、１μｇ～６００ｍｇである、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記ＮＫ１拮抗薬の有効１日用量が、１ｍｇ～６００ｍｇである、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンがプラミペキソール二塩酸塩一水和物である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記ＮＫ１拮抗薬が、１０ｍｇ～２５０ｍｇの有効１日用量のアプレピタントであり、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンが、１．５ｍｇ～４５ｍｇの有効１日用量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記ＮＫ１拮抗薬および前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンが、それぞれ薬学的担体またはビヒクルと混合して、前記ＮＫ１拮抗薬と、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンとをそれぞれ含む投与単位形態で、医薬組成物にそれぞれ製剤化されている、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記ＮＫ１拮抗薬および前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンが、
それぞれ薬学的担体またはビヒクルと混合して、
１μｇ～６００ｍｇの単位形態当たりの量の前記ＮＫ１拮抗薬と；
０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇの単位当たりの量の前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと
をそれぞれ含む投与単位形態で、医薬組成物にそれぞれ製剤化されている、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記ＮＫ１拮抗薬および前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンが、それぞれ、１ｍｇ～６００ｍｇの単位形態当たりの量の前記ＮＫ１拮抗薬、および４．５ｍｇ超～４５ｍｇの単位形態当たりの量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物である前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを含む投与単位形態で、医薬組成物にそれぞれ製剤化されている、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンが、６ｍｇ超～４５ｍｇの単位形態当たりの量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物である、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンが、６．５ｍｇ～４５ｍｇの単位形態当たりの量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物である、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記ＮＫ１拮抗薬および前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンが、薬学的担体またはビヒクルと混合して、１μｇ～６００ｍｇの単位形態当たりの量の前記ＮＫ１拮抗薬と、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇの単位形態当たりの量の前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンとを含む投与単位形態で、医薬組成物に共製剤化されている、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記ＮＫ１拮抗薬および前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンが、薬学的担体またはビヒクルと混合して、投与単位形態で医薬組成物に共製剤化されており、
前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンが、プラミペキソールならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物からなる群から選択され、
前記投与単位形態が、１μｇ～６００ｍｇの単位形態当たりの量の前記ＮＫ１拮抗薬と、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～４５ｍｇに相当する単位形態当たりの量の前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを含む、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記組成物において、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンが、４．５ｍｇ超～４５ｍｇの単位形態当たりの量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物である、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記組成物において、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンが、６ｍｇ超～４５ｍｇの単位形態当たりの量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物である、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記組成物において、前記ＮＫ１拮抗薬が、１０ｍｇ～２５０ｍｇの単位形態当たりの量のアプレピタントであり、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンが、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇの単位形態当たりの量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物である、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、レビー小体型認知症、グルコセレブロシダーゼ遺伝子の変異、アルツハイマー病、アルツハイマー病のレビー小体変種、多系統萎縮症、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、およびグルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）変異に関連するパーキンソン病からなる群から選択される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項19】

薬学的担体またはビヒクルと混合した、
（ａ）１μｇ～６００ｍｇの単位形態当たりの量のＮＫ１拮抗薬と；
（ｂ）
－ プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．２５ｍｇ～９０ｍｇに相当する単位形態当たりの量の、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩；
－ プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～４５ｍｇに相当する量の、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；
－ プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～４５ｍｇに相当する単位形態当たりの（Ｓ）鏡像異性体の量を含む、５０ｍｇ～３０００ｍｇの単位形態当たりの量の、（Ｒ）／（Ｓ）混合物
からなる群から選択される６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと
を含み、
前記ＮＫ１拮抗薬が、アプレピタントまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、投与単位形態のシヌクレイノパチーを治療するための医薬組成物。

【請求項20】

前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンが、プラミペキソール二塩酸塩一水和物４．５ｍｇ超～４５ｍｇに相当する単位形態当たりの量の、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１９に記載の組成物。

【請求項21】

前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンが、プラミペキソール二塩酸塩一水和物６ｍｇ超～４５ｍｇに相当する単位形態当たりの量の、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１９に記載の組成物。

【請求項22】

前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンが、プラミペキソール二塩酸塩一水和物６．５ｍｇ～４５ｍｇに相当する単位形態当たりの量の、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１９に記載の組成物。

【請求項23】

前記ＮＫ１拮抗薬が、１０ｍｇ～２５０ｍｇの単位当たりの量のアプレピタントであり、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンが、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇの単位形態当たりの量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物である、請求項１９に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０１７年４月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／４８３，５５５号の利益を主張し、その開示内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

発明の分野
本発明は、シヌクレイノパチー、すなわち、ヒト中枢神経系の神経変性障害の治療、特にα－シヌクレインのオリゴマー化および凝集による神経毒性プロセスの治療の分野に関する。

【0003】

発明の目的
本発明は、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、ニューロキニン受容体サブタイプ－１の拮抗薬（「ＮＫ１拮抗薬」）と、を含む組み合わせ医薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）（固定用量配合薬（ｆｉｘｅｄ ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を含む）、およびシヌクレイノパチー、特に、血中の異常な血漿エキソソーム／総α－シヌクレイン比を示すヒト被験体におけるα－シヌクレインのＣＮＳ神経毒性効果を治療するための、その使用に関する。

【0004】

定義
－ 「ＣＮＳ」：中枢神経系
－ 「ＩＲ」：組成物からの有効成分の即時的放出
－ 「ＥＲ」：組成物からの有効成分の持続的放出
－ 「ＧＩ」：胃腸
－ 「ＡＥ」：有害作用
－ 「ＳＮＣＡ遺伝子」：シヌクレイン－αまたはα－シヌクレイン遺伝子
－ 「ＭＳＡ」：多系統萎縮症
－ 「ＰＤ」：パーキンソン病
－ 「ＬＢＤ」：レビー小体認知症
－ 「ＡＤ」：アルツハイマー病
－ 「シヌクレイン症」：脳内でのアルファ－シヌクレイン（ａ－シヌクレイン）の異常な蓄積、処理、および拡散を特徴とする疾患。すなわち、α－シヌクレインは、中枢、末梢、自律神経系に沈着する。シヌクレイノパチー（α－シヌクレイノパチーとも呼ばれる）は、限定されないが、パーキンソン病、レビー小体認知症またはレビー小体型認知症（ＬＢＤまたはＤＬＢ）、アルツハイマー病、ＡＤのレビー小体変種、多系統萎縮症、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、およびグルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）変異に関連するパーキンソン病を含む、神経変性疾患である。
「ＴＴＳ」：経皮治療システム。
－ 「ＮＫ１拮抗薬の有効１日用量」：この表現は、本明細書で使用されるとき、当該ＮＫ１拮抗薬の用量であって、当該治療のための現在のプロトコールに従って、癌化学療法中の小児または成人患者の吐き気および嘔吐を予防または治療するための用量と少なくとも同程度になる用量を指す。前記１日用量は通常、１ｍｇ～６００ｍｇである。
－ 「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン」：ラセミ化合物として入手可能なキラル化学化合物、化学上（Ｒ，Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、（Ｒ）－立体異性体としては、化学上（Ｒ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（「デクスプラミペキソール」、ＩＮＮ）、および（Ｓ）－立体異性体としては、化学上（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（「プラミペキソール」、ＩＮＮ）。これらの３種の化学物質は、それぞれ酸付加塩およびその溶媒和物として分離することができる塩基性物質である。プラミペキソール二塩酸塩一水和物は、そのＵＳＡＮ「プラミペキソール塩酸塩」でも知られている。本明細書で使用する「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン」は、特に明記しない限り、プラミペキソール、ラセミ体、およびプラミペキソール／デクスプラミペキソール混合物からなる群から選択されるメンバーを示す一般用語である。
－ 「（Ｒ）／（Ｓ）－混合物」：この用語は、本発明による有効成分として使用されるデクスプラミペキソール／プラミペキソール物理的混合物を表す。
－ 「（Ｓ）－鏡像異性体」：この用語は、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン用量（１日または単位形態ごと）に関連して本明細書で使用されるとき、ＮＫ１拮抗薬によって抑制されるドーパミン作動性作用の主な原因となる、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンにおいて、前記用量に含まれる、（Ｓ）－立体異性体を表す。より具体的には、Ｓ－鏡像異性体は、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩中に存在するＳ－立体異性体を表すために使用され、同様に、単独で使用されるプラミペキソールと区別するために、（Ｒ）／（Ｓ）混合物中で（Ｓ）－構成成分として存在するプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を表すために本明細書で使用される。
－ 用語「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン」、「（Ｒ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン」、「デクスプラミペキソール」、「プラミペキソール」、「（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン」、「（Ｓ）－鏡像異性体」、「ラセミ体」および「（Ｒ）／（Ｓ）－混合物」には、（特に明記しない限り）その遊離塩基およびその薬学的に許容される塩が含まれ、相対用量（１日または単位形態あたり）は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の同等量で与えられる。
－ 「プラミペキソールの有効１日用量」または「（Ｓ）－鏡像異性体の有効１日用量」：有効な小児または成人１日分のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および溶媒和物の用量であって、少なくとも、ＰＤ治療のために承認されたプラミペキソール二塩酸塩一水和物の用量と同等の用量。
－ 「単位形態当たりの有効プラミペキソール量」または「（Ｓ）－鏡像異性体の単位形態当たりの有効量」：ＰＤ治療のために承認された、少なくともプラミペキソール二塩酸塩一水和物の単位形態当たりの量に等しい、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の単位形態当たりの量。より具体的には、前記単位形態量は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～４５ｍｇに相当する。上記および本明細書で使用される「プラミペキソール」および「（Ｓ）－鏡像異性体」は同じ化学的実体を指すが、用語「（Ｓ）－鏡像異性体」は、一般に、ラセミ化合物および（Ｒ）／（Ｓ）－混合物の組成物を表す際に使用される。

【背景技術】

【0005】

ＳＮＣＡ遺伝子によってコードされる１４０個のアミノ酸で構成されるタンパク質であるα－シヌクレインは、ヒト脳で豊富に発現し、主に神経末端、特に皮質、海馬、黒質および小脳で見られ、これらの場所で神経伝達物質放出の調節に寄与し、血液中に排出され（ＭａｒｑｕｅｓおよびＯｕｔｅｉｒｏ、２０１２）、ＣＮＳ由来のエキソソームに包摂される（Ｓｈｉら、２０１４）。

【0006】

通常の状況では、この可溶性タンパク質は、凝集に抵抗する安定的に折りたたまれた四量体を形成する。しかし、特定の病的状態では、未知の理由により、α－シヌクレインは、オリゴマー化して（原線維の形成または「原線維化」により）凝集し、そのようにして、その立体構造を、血液中に排出される三次毒性立体構造に異常な態様で変化させる。

【0007】

α－シヌクレインのオリゴマー化および凝集は、シヌクレイノパチー、特にＰＤ、ＬＢＤ、グルコセレブロシダーゼ遺伝子（ＧＢＡ）変異に関連するパーキンソン病障害、ＭＳＡ、アルツハイマー病のいくつかの形態、および「シヌクレイノパチー」と総称される他の複数の障害の原因であると考えられている。α－シヌクレインは、特に脳に豊富に存在する偏在タンパク質であり、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病、および他の神経変性障害の病因に中心的役割を果たすと仮定されている（Ｋｉｍら、２００４）。

【0008】

患者の血液中の異常な血漿エキソソーム／総α－シヌクレイン比は、シヌクレイノパチーの診断的特徴である。

【0009】

ＰＤは、１８１７年にＪａｍｅｓ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎによって最初に記述された、ヒトＣＮＳの一般的な神経変性障害である。ＰＤには、安静時振せん、運動緩慢、および筋肉硬直という３つの主要な臨床徴候がある。さらに、姿勢の不安定および各種の神経行動学的障害が発生することがある。米国だけでも、この進行を抑制できない障害に１００万人を超える個人が苦しんでいると推定されている。さらに、ＰＤの有病率は、アメリカの人口の一般的な高齢化とともに増加し続けている。現在、パーキンソン病の徴候は、黒質線条体系内のドーパミン作動性ニューロンの進行性喪失を主に反映していると考えられている。この変性プロセスの原因は完全には理解されていないが、現在のところ、α－シヌクレインの誤った処理による異常な神経毒性種の生成が関与しているように見える。

【0010】

レビー小体型認知症（レビー小体認知症、ＬＢＤ）は、進行性認知症の最も一般的なタイプの１つである。ＬＢＤの中心的な特徴としては、進行性の認知機能低下、幻覚、ならびにパーキンソン病運動症状、例えば、運動の遅さ、歩行困難、および筋肉硬直が挙げられる。うつ病に苦しむ人もいる。ＬＢＤの症状は、おそらくシヌクレインの誤った処理の結果でありレビー小体の蓄積（変性ニューロンの球状のシヌクレイン蓄積）に関連する、神経細胞の選択的損失によって引き起こされる。研究者は、なぜα－シヌクレインがレビー小体として蓄積するのか、またはシヌクレイン種がＬＢＤの症状をどのように引き起こし得るのかを解明していない。ＬＢＤの形成はＰＤのマーカーであると考えられている。しかし、ＬＢＤは、アルツハイマー病（ＡＤ）の散発性および家族性症例の最大６０％でも観察されている（Ａｌ－Ｍａｎｓｏｏｒら、２０１３）。したがって、α－シヌクレインの凝集は、神経変性疾患の発症における重要なステップであることが強く示唆されている（Ａｌ－Ｍａｎｓｏｏｒら、２０１３）。

【0011】

散発性ＰＤまたは脳幹優位型ＬＢＤ、およびレビー小体型認知症（ＤＬＢ）は、２つの最も頻繁に見られるａシヌクレイノパチーであり、中枢、末梢、および自律神経系におけるα－シヌクレイン沈着の広範な発生を伴う進行性多系統神経変性障害である（Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ ＫＡ ２００８ａ）。報告によると、ＰＤ（認知症の有無を問わない）とＤＬＢ（またはＬＢＤ）との間にはかなりの臨床的および病理学的重複があり、共に可変アルツハイマー型病理にしばしば関連するＢｒａａｋ ＬＢステージ５および６に対応する（Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ ＫＡ ２００８ａ）。認知症はしばしばＬＢ病状の進行段階と相関しないが、付随的アルツハイマー病変または混合病状にも関係している可能性がある（Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ ＫＡ、２００８ａ）。

【0012】

アルツハイマー病（ＡＤ）は、β－アミロイドペプチド、リン酸化タウタンパク質（３－および４－反復タウ）およびα－シヌクレイン（ａＳｙｎ）沈着によって特徴づけられることが報告されている（Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ ＫＡ、２００８ｂ）。散発性パーキンソン病（ＰＤ）およびレビー小体型認知症（ＤＬＢ）などのレビー小体疾患（ＬＢＤ）は、ニューロン、神経突起、グリア、およびシナプス前部末端にａＳｙｎ陽性の沈着物を示すが、前頭側頭型認知症は、タウ陽性およびタウ陰性、ユビキチンおよびＴＤＰ－４３陽性の神経およびグリア封入体を示す（Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ ＫＡ、２００８ｂ）。各種分布パターンで同じ脳内で発生し得る主要タンパク質間の分子相互作用は、各種表現型および混合病変、例えば、脳幹および扁桃体のａＳｙｎ病理を伴うＡＤ、ＡＤ病変を伴うＰＤおよびＤＬＢ、ならびに各種沈着物の混合を伴う前頭側頭型認知症、に関連しており、一方、他の分子相互作用は、他の病変を伴わない１つの主要な病理によって特徴づけられる（例えば、神経原線維変化型（ｔａｎｇｌｅ－ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ）認知症、純粋なＰＤ、脳幹優位ＬＢＤ）（Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ ＫＡ、２００８ｂ）。

【0013】

起立性低血圧を伴うＭＳＡは、かつてシャイ－ドレーガー症候群と呼ばれていた神経疾患の現在の用語である。ＭＳＡは、中枢および自律神経系の進行性障害であり、起立性低血圧（起立時の血圧の過度の低下）を特徴とし、めまいや失神を引き起こす。多系統萎縮症は、起立性低血圧なしで発生し得るが、代わりに尿路の関与（切迫感／失禁）がある。神経科医は、この障害を、以下の３つのタイプ：遅い動き、硬直した筋肉、および振せんなどのパーキンソン病の症状を含むパーキンソン病型；協調と発話に問題を引き起こす小脳型；パーキンソン症候群と小脳不全の両方の症状を含む複合型に分類している。尿失禁、便秘、および男性の性的不能の問題は、この疾患の初期段階で起こる。その他の症状には、全身性虚弱、複視または他の視覚障害、呼吸困難および嚥下困難、睡眠障害、発汗減少が含まれる。この疾患は他の疾患に似ているため、正しい診断には数年かかる場合がある。

【0014】

グルコセレブロシダーゼ遺伝子（ＧＢＡ）の変異は、常染色体劣性障害ゴーシェ病を引き起こし得る。異なる系統の証拠から、変異型ＧＢＡはパーキンソン病の危険因子である可能性が示唆されている。ＧＢＡ変異は、現在、特発性ＰＤ発症に対する単一の最大の危険因子であると考えられている。臨床的に、画像的および薬理学的に、ＧＢＡ ＰＤは特発性ＰＤとほぼ同一である（Ｏ’Ｒｅｇａｎら、２０１７）。このＧＢＡ変異キャリアのＰＤリスクの増加につながる分子メカニズムは完全には解明されていないが、シヌクレインの蓄積に関連していることが示されている（Ｓｏｒｉａら、２０１７）。

【0015】

それほど頻繁ではないが、いくつかの他の障害もシヌクレイノパチーと考えられている。これらの障害には、ハラーフォルデン－シュパッツ症候群、神経軸索ジストロフィー、および外傷性脳損傷のいくつかの症例が含まれる。ハラーフォルデン－シュパッツ症候群の症例では、パーキンソニズム、ジストニア、嚥下障害／構音障害、手足の硬直／こわばり、認知症、および痙縮が症状に含まれる。

【0016】

現在、多くの人々は、シヌクレイン凝集につながるプロセスが、これらの障害において発生する神経損傷および破壊の中心であると考えている。

【0017】

これらのシヌクレイノパチーにおける凝集のメカニズムは不明のままである。現在の証拠は、αヘリックス構造のβシート立体構造（ｂｅｔａ ｐｌｅａｔｅｄ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）への変換とその後のオリゴマー化が、シヌクレインの線維化と凝集の病原性の前兆である可能性を示唆している。これらの特性は、同様に強い神経毒性を有し得る、プリオンタンパク質の異常なプロセシングに似ている。セリン１２９残基でのα－シヌクレインのリン酸化が、寄与因子として関与している（Ｃｈｅｎら、２０１６）。本著者によると、αシヌクレインのプリオン形態は、特に多系統萎縮症の起因物質である可能性がある。プリオンは、ミスフォールディング、オリゴマー化、凝集、および他の細胞に伝播の可能性がある、小さなタンパク質である。脳における結果は、深在性で拡散性の神経毒性プロセスである。

【0018】

したがって、シヌクレインのミスフォールディング、オリゴマー化および凝集を阻害することは、シヌクレイノパチー障害の進行を遅らせるか、さらには停止させるうえで有益である。

【0019】

上記のように、α－シヌクレインは細胞外空間に容易に排出され、脳脊髄液、血液、および唾液中で同定されてきた（ＭａｒｑｕｅｓおよびＯｕｔｅｉｒｏ、２０１２）。α－シヌクレイン分泌のメカニズムは完全には理解されていないが、試験では、α－シヌクレインの少なくとも一部分は、エンドサイトーシス起源の４０～１００ｎｍの膜小胞である、エキソソームに関連して分泌されることが実証されている（Ｓｈｉら、２０１４）。血漿エキソソームα－シヌクレインは疾患の重症度と有意な相関を示すことが示されており（Ｓｈｉら、２０１４）、血漿エキソソームα－シヌクレインは疾患の進行を監視するのに役立ち得る。同様に、エキソソームα－シヌクレインのレベルは、ＬＢＤ患者から得た断面試料の損傷の程度と相関していた（Ｓｔｕｅｎｄｌら、２０１６）。

【0020】

上記に基づいて、血漿エキソソーム／総α－シヌクレインを減少させる薬物は、シヌクレイノパチーに関連する神経変性プロセスを遅らせるか、さらには停止させるはずである。

【0021】

シヌクレイン凝集経路を標的とするＰＤ関連シヌクレイノパチーおよび関連障害の治療のための各種組成物が提案されてきた。発見プロセスには、主に、プリオンおよびシヌクレイン誘発神経変性の細胞モデルおよび動物モデルが含まれる（Ｐｒｕｓｉｎｅｒら、２０１５）。残念ながら、これらのモデルはいずれも検証されておらず、すべてヒトにおける効果に対する比較的不確実な予測因子と考えられている。それにもかかわらず、これらのモデルは、より信頼性の高い発見技術がない中で広く使用され続けている。

【0022】

現在、検討のために提案されている医薬品には、例えば、単独でまたは各種薬物と組み合わせて用いられる、（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（プラミペキソール）およびその類似体などの小分子が含まれる。

【0023】

プラミペキソールは、参照により内容全体が本明細書に組み込まれる米国特許第４，８８６，８１２号に記載の合成アミノチアゾール誘導体である。プラミペキソールは、非エルゴリンクラスのドーパミン自己受容体拮抗薬（シュナイダーら１９８７）であり、１９９０年代後半以降にパーキンソン病（ＰＤ）の対症療法として承認され、０．３７５ｍｇ／日～４．５ｍｇ／日の用量により、３回の均等な分割用量で投与される（Ｍｉｒａｐｅｘ添付文書、２０１６年７月）。プラミペキソールは、０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、および１．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有する即時放出用錠剤；および４．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含有する持続放出用錠剤で提供される。

【0024】

プラミペキソールはパーキンソン病の症状の緩和のために広く使用されているが、疾患修飾薬剤としての可能性があるため、大規模な調査の対象となっている。

【0025】

プラミペキソールは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでシヌクレインオリゴマー形成を減少させると報告されている（小野（Ｏｎｏ）ら、２０１３）。関連試験は、プラミペキソールが、マウスＰＤモデルのドーパミン作動性ニューロンに対するロテノンの毒性作用を阻害する一方で、α－シヌクレインの免疫反応性を低下させることを示唆している。さらに、プラミペキソールは、Ｈ_２Ｏ_２とシトクロムｃによるヒト野生型α－シヌクレインのｉｎ ｖｉｔｒｏでのオリゴマー化を減少させる（Ｉｎｄｅｎら、２００９）。プラミペキソールはまた、ヒト神経芽細胞腫ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞のα－シヌクレインの凝集を阻害することも観察されている（Ｋａｋｉｍｕｒａら、２００１）。重要なことに、血清エキソソームにおけるα－シヌクレインの相対的発現は、ＰＤ型患者のプラミペキソール治療中に低下することがわかっている（Ｌｕｏら、２０１６）。

【0026】

残念ながら、シヌクレイノパチー患者へのプラミペキソールの投与に伴う制限により、いくつかの動物モデルで予測されている潜在的に高い神経保護用量での使用は複雑なものになる。第一に、シヌクレイン関連神経毒性に対するプラミペキソールの推定上の有益な効果を説明するメカニズムは、完全な解明に至っていない。第二に、動物モデル試験における効果の規模は小さい傾向があり、比較的高用量でのみ発生するものである。両方の状況は、ＰＤ患者におけるエキソソームシヌクレインのプラミペキソール誘発変化の上記報告でも観察され、プラミペキソールの最大（４．５ｍｇ／日）の推奨／承認用量の投与に伴うものであった（Ｍｉｒａｐｅｘ添付文書；２０１６年７月改訂）。

【0027】

Ｌｕｏら（２０１６）による報告書によれば、パーキンソン病患者のプラミペキソールによる治療は、ＰＤの運動症状の治療について承認された治療用量で、α－シヌクレインの相対的発現を（治療前の値と比較して）有意に低下させたが、効果の規模は小さかった。より高用量のプラミペキソールはより効果的であった可能性があるが、嘔吐および重度の吐き気などの副作用があるため、より高用量の使用は妨げられる。例えば、Ｃｏｒｒｉｇａｎら（２０００）は、プラミペキソールの５ｍｇ／日という用量は、最大推奨用量４．５ｍｇ／日（プラミペキソールＦＤＡ承認添付文書）よりわずかに高いだけであるが、患者の７６％で吐き気を引き起こし、患者の３９％で嘔吐を引き起こしたことを報告している。さらに、おそらく不耐ＧＩ有害事象のために、患者の３６％が試験を完了できなかった。

【0028】

最近、プラミペキソールがＰＤの各種ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞モデルおよびｉｎ ｖｉｖｏ動物モデルにおいて神経保護効果を発揮できることが報告され始めた。これらの保護効果が発生するメカニズムは不明のままである。残念ながら、動物モデルにおけるプラミペキソールの保護効果は一般に小さく、ヒトへの投与の場合に安全かつ忍容可能であると考えられる用量よりも高い用量を必要とする。したがって、ＰＤの運動症状の治療について承認された用量のプラミペキソールが、５３５人のＰＤ患者を対象とした無作為対照臨床試験において神経保護（すなわち疾患修飾）活性を証明できなかった（Ｓｃｈａｐｉｒａら、２０１３）ことは驚くべきことではない。

【0029】

ＰＤの治療に有用な、治療有効量のデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および溶媒和物と、治療有効量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および溶媒和物とを含む医薬組成物からなる、（Ｒ）／（Ｓ）－混合物が、米国特許出願公開第２００８／００１４２５９号に開示されており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。

【0030】

米国特許出願公開第２００８／００１４２５９号によると、両方の鏡像異性体は、脳細胞、脊髄、およびミトコンドリアに蓄積し、それらの場所で、プラミペキソールのドーパミン作動薬活性に依存しない神経学的機能に良好な効果を発揮する能力により、神経保護効果を付与することができる。特に、前記文書は、神経保護剤および最大５０００ｍｇのデクスプラミペキソールと組み合わせた約０．０６２５ｍｇ～約６ｍｇの治療有効量のプラミペキソールとしての前記組成物を提案している。しかし、この文書は、ドーパミン作動性作用によるプラミペキソールの有害作用を強調し、参照により内容全体が本明細書に組み込まれる、ほぼ同時期のＷＯ２００８／１１３００３において、同じ出願人によっても確認されているように、プラミペキソール低用量を支持する傾向がある。

【0031】

参照により内容全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１３／０１１６２９２号によれば、デクスプラミペキソール、またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、神経細胞の変性の進行を遅らせることにより、および／または神経細胞の細胞死を防ぐことにより、作用する。しかし、デクスプラミペキソールのこの注目に値する可能性のある作用についてのさらなる言及は文献に示されていない。

【0032】

デクスプラミペキソールの合成、およびその薬学的に許容される塩、特にデクスプラミペキソール二塩酸塩一水和物の合成は、参照により内容全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１２／０２５３０４７号に記載されている。

【0033】

膨大な既存文献にもかかわらず、プラミペキソールは、パーキンソン病の治療において、依然としてわずかな作用しか与えていない。

【0034】

したがって、プラミペキソールにより、シヌクレイノパチーを罹患している患者に対する安全で長期的な効果的な治療を実現するという問題は、未解決のままである。

【発明の概要】

【0035】

本発明は、神経保護の意図も与えられたとき、プラミペキソールの治療ウィンドウを拡張することにより、プラミペキソールの十分な有効性を安全に実現し、ＰＤ様障害を有する患者において、発症を遅らせ、および／または臨床的に有意な程度に症状の進行を遅らせることができるという考えに由来する。

【0036】

本発明は、プラミペキソールの忍容可能投薬量を予想外のレベルまで増加させることにより、プラミペキソールの十分な有効性を安全に実現し、ＰＤ様障害を有する患者において、発症を遅らせ、および／または臨床的に有意な程度に症状の進行を遅らせることができることを示す。

【0037】

現在、アプレピタント、ネツピタント、およびロラピタントなどの調合薬は、高用量のプラミペキソールのＧＩ副作用、特に吐き気および嘔吐を軽減または抑制することにより、プラミペキソールのシヌクレイノパチー修飾能を実現することがわかっている。

【0038】

ＮＫ１受容体拮抗薬（ＮＫ１受容体阻害剤または単にＮＫ１拮抗薬とも呼ばれる）を、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用して、治療上有効なプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１日用量を最小限の有害作用で維持することにより、シヌクレイノパチーに罹患している患者を治療することが可能であることもわかっている。

【0039】

さらに、前記ＮＫ１拮抗薬は、パーキンソン病の運動症状の緩和のために推奨されるプラミペキソールの最大１日用量よりも多くてもよい（Ｓ）－鏡像異性用量、それよりさらに多くてもよい（Ｓ）－鏡像異性用量を含む１日用量による、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの安全な投与を可能にすることがわかっている。その結果、シヌクレイノパチー、特にＰＤ、レビー小体病、グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）変異に伴うパーキンソン病、およびＭＳＡに罹患している患者の病状の改善が達成される。

【0040】

成分（ａ）としてのＮＫ１－拮抗薬、例えば、アプレピタント、ロラピタント、またはネツピタントと、成分（ｂ）としての６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンとの組み合わせは、シヌクレイノパチーに罹患している患者のＣＮＳに由来する血漿エキソソームにおける、モノマーとオリゴマーのシヌクレイン種の異常な比率を正常化するように作用する。

【0041】

したがって、本発明は、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせて、当該治療を必要とする患者のシヌクレイノパチーの治療に使用するための、ＮＫ１拮抗薬を提供する。前記組み合わせは、ＣＮＳ由来の血漿エキソソーム中のモノマー状シヌクレイン種とオリゴマー状シヌクレイン種の異常な比率を正常化する傾向があるように作用する。

【0042】

本発明はまた、シヌクレイノパチーに罹患している患者を治療する方法であって、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせた有効量のＮＫ１拮抗薬により、前記患者を治療することを含む方法も提供する。

【0043】

一実施形態によれば、前記ＮＫ１拮抗薬および前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンはそれぞれ、薬学的担体と混合して医薬組成物に製剤化され、前記組み合わせによる治療を必要とする患者に別々に投与される。

【0044】

別の実施形態によれば、前記ＮＫ１拮抗薬および前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、一緒に混合され、薬学的担体と混合して医薬組成物（固定用量配合薬）に製剤化され、前記治療を必要とする患者に投与される。

【0045】

吐き気および嘔吐の予防に有効なＮＫ１拮抗薬はどれも、現在ＰＤの治療に一般的に使用されている（Ｓ）－鏡像異性体用量を含む、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの用量、またはより高い用量、さらにははるかに高い用量と組み合わせて、使用することができる。多数の適切なＮＫ１拮抗薬が文献に開示されている。この組み合わせの長期的使用は、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン単独で誘発される有害作用を同時に軽減あるいは排除することにより、シヌクレイノパチーの症状を改善する。

【0046】

定義に述べたように、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、活性成分自体を表し、前記活性成分の塩または溶媒和物から独立したものである。同様に、「その塩または溶媒和物」および「その塩および溶媒和物」という表現は、引用されたＮＫ１拮抗薬のいずれか、または６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンに関して、前記引用されたＮＫ１拮抗薬のいずれかの塩または前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの塩が、溶媒、通常は水で溶媒和され得ることを示す。

【0047】

本発明によれば、好ましくは、使用されるＮＫ１拮抗薬は、癌化学療法後の吐き気および嘔吐を予防するために承認されているものである。実際、驚くべきことに、化学療法薬によって誘発される吐き気、嘔吐、および下痢をブロックすることが知られているＮＫ１受容体阻害剤は、前記シヌクレイノパチーの治療におけるその効力に影響を及ぼすことなく、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンに含有される（Ｓ）－鏡像異性体の胃腸副作用もブロックすることが示されている。

【0048】

ＮＫ１拮抗薬と６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは両方とも、それぞれ固有の効能のために、１０年を超える期間にわたって使用されてきた２つの製品ファミリーであるが、シヌクレイノパチーの治療のためにそれらを組み合わせることは誰も考えていなかったこともあり、この発見は驚くべきことである。特に、これまでのところ、ＮＫ１拮抗薬の有効量と６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの抗シヌクレイノパチー有効量を組み合わせることにより、シヌクレイノパチーに罹患している患者の病状を安全に改善することが可能になり得ることを示唆している者はいない。さらに、プラミペキソールの場合、そのような組み合わせが、一般に、前記プラミペキソールの最大推奨１日用量の投与を可能にし、場合によってはプラミペキソール二塩酸塩一水和物の用量の増加さえ可能にするのではないかと考える者はいなかった。

【0049】

より具体的には、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の場合、ＮＫ１拮抗薬との組み合わせは、多くの患者において、ＰＤの運動症状を治療するためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大推奨用量（４．５ｍｇ／日）を大きく超える、抗シヌクレイノパチー治療有効用量の投与を可能にし、したがって、予想外に実質的に疾患の進行を遅らせることを含めて、ＰＤなどのシヌクレイノパチーに罹患している患者の治療におけるその有効性を増加させることがわかっている。

【0050】

したがって、本発明は、シヌクレイノパチーを治療する方法であって、前記治療を必要とする患者に、有効１日用量のＮＫ１拮抗薬を、有効１日用量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。

【0051】

６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの薬学的に許容される塩も本発明に含まれる。

【0052】

一実施形態によれば、本発明は、通常、術後の吐き気および嘔吐の予防または治療または化学療法誘発性の吐き気および嘔吐の予防のために承認されている用量と少なくとも同程度の１日用量、ならびに６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの有効１日用量の、ＮＫ１拮抗薬を含む組み合わせ医薬を提供する。

【0053】

より具体的には、この実施形態によれば、前記治療を必要とする患者におけるシヌクレイノパチーの治療に使用するための、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ～４５ｍｇに相当する１日用量で投与される。

【0054】

別の実施形態によれば、本発明は、薬学的担体またはビヒクルと混合した、医薬組成物成分（ｂ）における６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせて投与される、薬学的担体またはビヒクルと混合したＮＫ１拮抗薬を有効成分として含む医薬組成物成分（ａ）におけるＮＫ１拮抗薬を提供する。

【0055】

前記組成物中のＮＫ１拮抗薬／単位形態の量は、１μｇ～６００ｍｇ、通常１ｍｇ～６００ｍｇであり、前記組成物中の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン／単位形態の量は、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇである。

【0056】

この実施形態によれば、前記ＮＫ１拮抗薬は、好ましくは、プラミペキソールの有害作用の予防または治癒に使用するために、薬学的担体と混合して、術後の吐き気および嘔吐の予防または治療または化学療法誘発性の吐き気および嘔吐の予防のために承認されている単位形態当たりの用量と少なくとも同程度の単位形態当たりの量で、前記組成物中に存在し、シヌクレイノパチーの治療において、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは０．１２５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する単位形態当たりの量で、前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物において投与される。

【0057】

この実施形態の別の態様によれば、本発明は、
（ａ）薬学的担体またはビヒクルと混合して、術後の吐き気および嘔吐の予防または治療または化学療法誘発性の吐き気および嘔吐の予防のために承認されている用量／単位形態と少なくとも同程度の量で、有効成分として当該ＮＫ１拮抗薬を含む、医薬組成物における、ＮＫ１拮抗薬と；
（ｂ）薬学的担体またはビヒクルと混合して、パーキンソン病の治療のために承認されている用量／単位形態と少なくとも同じ単位形態当たりの量の、有効成分として当該プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む、医薬組成物における、プラミペキソール二塩酸塩一水和物と
を含む組み合わせ医薬を提供する。

【0058】

前記組み合わせにおいて、成分（ａ）は、前記組成物中に１μｇ～６００ｍｇ、通常１ｍｇ～６００ｍｇまたは１ｍｇ～３００ｍｇの量で存在し、成分（ｂ）は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物として、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは０．１２５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、通常０．１２５ｍｇ～２０－２１ｍｇの量で存在する。

【0059】

さらなる実施形態によれば、本発明は、シヌクレイノパチーの治療において６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンまたはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の有害作用を予防または治癒するために、薬学的担体と混合して、術後の吐き気および嘔吐の予防または治療または化学療法誘発性の吐き気および嘔吐の予防のために承認されている用量と少なくとも同じ単位形態当たりの量の、有効成分として、前記ＮＫ１拮抗薬を含む、医薬組成物からなる医薬を調製するための、ＮＫ１拮抗薬の使用を提供する。

【0060】

上記のように、ＮＫ１拮抗薬の投与単位形態当たりの量は、術後の吐き気および嘔吐の予防または治療または化学療法誘発性の吐き気および嘔吐の予防のために承認されている用量と少なくとも同程度であり、前記用量の最大６倍またはそれ以上であってよく、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの量／単位形態は０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇである。

【0061】

さらに別の実施形態によれば、本発明は、薬学的担体またはビヒクルと混合して、成分（ａ）としての、単位形態当たり有効量のＮＫ１拮抗薬を含む医薬組成物、および成分（ｂ）としての、単位形態当たり有効量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンからなる固定用量配合薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｉｘｅｄ－ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を提供する。

【0062】

ＩＲ単位形態当たりの６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの量は、（ＮＫ１拮抗薬と組み合わせたときの）安全性および忍容性に応じてプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～１５００ｍｇに相当する範囲となる。

【0063】

通常、ＩＲ製剤中の前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンがプラミペキソール二塩酸塩一水和物である場合、用量範囲は、（ＮＫ１拮抗薬と組み合わせたときの）安全性および忍容性に応じて、単位形態当たり、０．１２５ｍｇ～３０ｍｇ、好ましくは０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、通常０．１２５ｍｇ～２０ｍｇまたは０．１２５ｍｇ～１０ｍｇである。

【0064】

緩効性組成物および経皮治療システム、例えば経皮パッチを含む、ＥＲ製剤中の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの用量／単位形態は、（ＮＫ１拮抗薬と組み合わせたときの）忍容性に応じて、１．５ｍｇ～３０００ｍｇの範囲となる。通常、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンがプラミペキソール二塩酸塩一水和物である場合、用量範囲／単位形態は、１．５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは１．５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、または３ｍｇ～４０－４２ｍｇ、通常３ｍｇ～２０－２１ｍｇとなる。

【0065】

（Ｒ）／（Ｓ）－混合物としての６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの用量は、（ＮＫ１拮抗薬と組み合わせたときの）安全性および忍容性に応じて、ＩＲ単位形態当たり、５０ｍｇ～１５００ｍｇの範囲となる。上記の範囲は、ＩＲ単位形態当たり０．１２５ｍｇ～１０ｍｇの（Ｓ）－鏡像異性体量を含んでいる。プラミペキソールをより高用量で投与する場合、上記の範囲は、ＩＲ単位形態当たり、０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、通常０．１２５ｍｇ～２０ｍｇ、有利には６．５ｍｇ～２０ｍｇとなる。

【0066】

通常、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンがプラミペキソール二塩酸塩一水和物である場合、用量範囲は、（ＮＫ１拮抗薬と組み合わせたときの）安全性および忍容性に応じて、ＩＲ単位形態当たり、０．１２５ｍｇ～１０ｍｇ、有利には１．５ｍｇ～１０ｍｇまたは６．５ｍｇ～１０ｍｇである。プラミペキソールをより高用量で投与する場合、前記用量範囲は、０．１２５ｍｇ～２０ｍｇ、通常６．５ｍｇ～２０ｍｇとなる。

【0067】

緩効性組成物および経皮治療システム、例えば経皮パッチを含む、ＥＲ製剤中の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの用量／単位形態は、（ＮＫ１拮抗薬と組み合わせたときの）忍容性に応じて、３ｍｇ～３０００ｍｇの範囲となる。

【0068】

緩効性組成物および経皮治療システム、例えば経皮パッチを含む、ＥＲ製剤中の、（Ｒ）／（Ｓ）－混合物としての６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの用量／単位形態は、（ＮＫ１拮抗薬と組み合わせたときの）忍容性に応じて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物１５０ｍｇ～３０００ｍｇ、通常３００ｍｇ～３０００ｍｇの範囲となり、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常０．３７５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、または６ｍｇ超～４０－４２ｍｇ、好ましくは、０．３７５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、または６ｍｇ超～４０－４２ｍｇに相当する（Ｓ）－鏡像異性体用量／単位形態を含む。

【0069】

通常、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンがプラミペキソール二塩酸塩一水和物である場合、用量範囲／ＥＲ単位形態は、３ｍｇ～４５ｍｇとなる。有利には、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンがプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩である場合、前記用量範囲／ＥＲ単位形態は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物４．５ｍｇ超～４５ｍｇまたは６ｍｇ超～４５ｍｇ、好ましくは４．５ｍｇ超～４０－４２ｍｇまたは６ｍｇ超～４０－４２ｍｇ、場合によっては、４．５ｍｇ超～２２．５ｍｇ、好ましくは６ｍｇ超～２０ｍｇまたは６．５ｍｇ～２０ｍｇに相当するものとなる。好ましくは、前記用量範囲／ＥＲ単位形態は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物４．５ｍｇ超～４０－４２ｍｇまたは６ｍｇ超～４０－４２ｍｇ、場合によっては、４．５ｍｇ超～２０ｍｇ、好ましくは６ｍｇ超～２０ｍｇまたは６．５ｍｇ～２０ｍｇに相当するものとなる。

【0070】

ＮＫ１拮抗薬がアプレピタントである場合、前記アプレピタントは、１０ｍｇ～２５０ｍｇ、またはいくつかの実施形態では１０ｍｇ～１２５ｍｇの範囲のＩＲ用量となる。

【0071】

ＮＫ１拮抗薬がホスアプレピタントまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である場合、前記ＮＫ１拮抗薬は、１０ｍｇ～２５０ｍｇのアプレピタントに相当するＩＲ用量となる。

【0072】

ＮＫ１拮抗薬がロラピタントである場合、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせた単位形態当たりの用量は、上記用量／単位形態において、ＩＲ製剤中で１５ｍｇ～２７０ｍｇの範囲となる。

【0073】

通常、（ＮＫ１拮抗薬と組み合わせた）本発明によるシヌクレイノパチー治療のための方法（または使用）において、通常、薬学的担体またはビヒクルと混合した医薬組成物中に含まれる、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、１．５ｍｇ～３０００ｍｇの１日用量で、前記治療を必要とする患者に投与される。実際には、前記１日用量は、
－ プラミペキソール二塩酸塩一水和物１．５ｍｇ～４５ｍｇに相当する１日用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；
－ プラミペキソール二塩酸塩一水和物３ｍｇ～９０ｍｇの１日用量における、ラセミ化合物またはその薬学的に許容される塩（したがって、明らかに、プラミペキソール二塩酸塩一水和物１．５ｍｇ～４５ｍｇに相当する、（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの１日用量、およびプラミペキソール二塩酸塩一水和物１．５ｍｇ～４５ｍｇに相当する、（Ｒ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの１日用量を含む）；ならびに
－ プラミペキソール二塩酸塩一水和物１．５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは１．５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する（Ｓ）－鏡像異性体１日用量を含む、１５０ｍｇ～３０００ｍｇの１日用量における、（Ｒ）／（Ｓ）－混合物（したがって、明らかに、前記１日用量は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物１．５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは１．５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する（Ｓ）－鏡像異性体の用量、およびプラミペキソール二塩酸塩一水和物１５０ｍｇ～３０００ｍｇ（１．５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは１．５～４０－４２ｍｇを減算）に相当する（Ｒ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン用量により構成される）
からなる群から選択される。

【0074】

本発明によるシヌクレイノパチーの治療のための方法（または使用）において、通常、薬学的担体またはビヒクルと混合した医薬組成物中に含まれる、（Ｒ）／（Ｓ）－混合物としての６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇに相当する（Ｓ）－鏡像異性体１日用量を含め、好ましくはプラミペキソール二塩酸塩一水和物６ｍｇ～４５ｍｇまたは６．５ｍｇ～４５ｍｇの（Ｓ）－鏡像異性体１日用量を含め、より好ましくは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、６ｍｇ超～４０－４２ｍｇまたは６．５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する（Ｓ）－鏡像異性体１日用量を含め、１．５ｍｇ～３０００ｍｇまたは３．０ｍｇ～３０００ｍｇの１日用量で、前記治療を必要とする患者に投与される。

【0075】

特定の実施形態によれば、前記方法（または使用）において、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、１．５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは１．５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、通常１．５ｍｇ～２０ｍｇの１日用量で前記患者に投与されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物である。この実施形態によれば、前記方法（または使用）において、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、ＮＫ１拮抗薬と組み合わせて前記患者に投与される。

【0076】

ＮＫ１拮抗薬がアプレピタントまたはホスアプレピタントである場合、ＮＫ１拮抗薬は、アプレピタントでは１０ｍｇ～２５０ｍｇ、またはいくつかの実施形態では１０ｍｇ～１２５ｍｇの１日用量で、前記患者に投与される。

【0077】

ＮＫ１拮抗薬がロラピタントである場合、前記ロラピタントは、１５ｍｇ～２７０ｍｇの１日用量で、前記患者に投与される。

【発明を実施するための形態】

【0078】

上記で要約したように、本発明は、固定用量配合薬を含む、ＮＫ１拮抗薬成分（ａ）と６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）の組み合わせ、および患者におけるシヌクレイノパチーを治療するためのその使用を提供する。特に、本発明は以下を提供する。
－ シヌクレイノパチーに罹患している患者を治療する方法であって、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）と組み合わせた有効量のＮＫ１拮抗薬により前記患者を治療することを含む方法；
－ シヌクレイノパチーに罹患している患者の治療において、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）と組み合わせて使用するための、ＮＫ１拮抗薬成分（ａ）；
－ ６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせて、当該治療を必要とする患者におけるシヌクレイノパチーを治療するための医薬を調製するためのＮＫ１拮抗薬の使用；および
－ 薬学的担体またはビヒクルと混合した、ＮＫ１拮抗薬成分（ａ）および６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）を含む投与単位形態の医薬組成物を含む、固定用量配合薬、および患者におけるシヌクレイノパチーを治療するためのその使用。

【0079】

ＮＫ１拮抗薬成分（ａ）
上述のように、制吐剤としての使用が知られている任意のＮＫ１拮抗薬は、シヌクレイノパチー治療のための６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンとの組み合わせに潜在的に有用である。

【0080】

この組み合わせの長期使用は、プラミペキソール自体またはラセミ体もしくは（Ｒ）／（Ｓ）－混合物中の（Ｓ）－鏡像異性体としてのプラミペキソールによって誘発される有害作用を軽減または排除し、それにより高用量のプラミペキソールの使用を可能にし、したがってより高い神経保護用量のプラミペキソールの使用を可能にすることによって、シヌクレイノパチー障害の進行を遅らせる。

【0081】

有利には、前記ＮＫ１拮抗薬は、
－ 液体経口製剤（米国特許出願公開第２０１７／００３５７７４号に記載）および１８ｍｌのエマルジョン中に１３０ｍｇのアプレピタントを含有する静脈内使用向け単回投与バイアル中の注射可能エマルジョン（Ｃｉｎｖａｎｔｉ（登録商標））（米国特許第９，８０８，４６５号に記載）中の、５－［［（２Ｒ，３Ｓ）－２－［（１Ｒ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］－３－（４－フルオロフェニル）－４－モルホリニル］メチル］－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（アプレピタント）（米国特許第５，７１９，１４７号に記載）（それぞれ参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる）；
－ ［３－｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２－［（１Ｒ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］－３－（４－フルオロフェニル）モルホリン－４－イル］メチル｝－５－オキソ－２Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］ホスホン酸（ホスアプレピタント）（例えば、メグルミン塩として米国特許第５，６９１，３３６号に記載され、ジ（シクロヘキシルアミン）塩として米国特許出願公開第２０１６／０３５５５３３号に記載されており、それぞれ参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる）；
－ （２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アセチル－１－ピペラジニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－メチル－１－ピペリジンカルボキサミド（カソピタント）（米国特許第７，２９４，６３０号に記載されており、参照により内容全体が本明細書に組み込まれる）；
－ （２Ｓ）－１－［（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）－４－ヒドロキシ－４－（２－メトキシフェニル）－７，７－ジフェニル－１，３，３ａ，５，６，７ａ－ヘキサヒドロイソインドール－２－イル］－２－（２－メトキシフェニル）プロパン－１－オン（ＩＮＮ：ダピタント）；
－ （２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシベンジル）－２－（ジフェニルメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－アミン（マロピタント）（米国特許第５，８０７，８６７号、ＷＯ２００５／０８２４１６およびＥＰ３１７３０７１に開示されており、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる）；
－ （２Ｓ，３Ｓ）－２－ジフェニルメチル－３－［（５－イソプロピル－２－メトキシベンジル）アミノ］キヌクリジン（ＩＮＮ：エズロピタント）（Ｅｖａｎｇｅｌｉｓｔａ Ｓ（２００１）．”Ｅｚｌｏｐｉｔａｎｔ．Ｐｆｉｚｅｒ”；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ：２巻（１０号）：１４４１～３頁により開示され、Ｄｒｕｇｓ：ｔｈｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ Ｊｏｕｒｎａｌ ６巻（８号）：７５８～７２頁において審査されており、それぞれ参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる）；
－ （２Ｓ）－Ｎ－｛２－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－２－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－２－フェニルアセトアミド（ＩＮＮ：フィポピタント）；
－ Ｎ－［（２Ｒ）－１－［アセチル－［（２－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル］－２－（４－ピペリジン－１－イルピペリジン－１－イル）アセトアミド（ＩＮＮ：ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ））；
－ ２－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ－［４－（２－メチルフェニル）－６－（４－メチル－１－ピペラジニル）－３－ピリジニル］プロパンアミド（ネツピタント）（米国特許第６，２９７，３７５号、米国特許第６，５９３，４７２号、米国特許第６，７１９，９９６号に記載されており、米国特許第８，９５１，９６９号の記載では、経口組成物中で、０．５ｍｇのパロノセトロン塩基に相当する量の３００ｍｇのネツピタントおよびパロノセトロン塩酸塩を含み、本明細書において以下で「ネツピタント－３００／パロノセトロン－０．５」と称され、それぞれの記載は参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる）；
－ （２Ｒ，４Ｓ）－４－［（８ａＳ）－６－オキソ－１，３，４，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－カルボキサミド（ＩＮＮ：オルベピタント）（米国特許出願公開第２００５／０１７６７１５号に記載され、米国特許出願公開第２０１１／０１６６１５０号では、結晶性マレイン酸塩として記載されており、それぞれ参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる）；
－ （５Ｓ，８Ｓ）－８－（｛（１Ｒ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝メチル）－８－フェニル－１，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（ロラピタント）（米国特許第７，０４９，３２０号に記載され、その注射可能な形態については、米国特許第９，１０１，６１５号に記載されており、それぞれ参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる）；
－ ３－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）－５－［（１Ｒ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ］－４－（４－フルオロフェニル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロイソインドール－２－イルシクロペンタ－２－エン－１－オン（セルロピタント）（米国特許第７，５４４，８１５号および米国特許第７，２１７，７３１号に記載されており、それぞれ参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる）；
－ ２－（Ｓ）－（４－フルオロ－２－メチル－フェニル）－ピペラジン－１－カルボン酸［１－（Ｒ）－（３，５－ビス－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－メチル－アミド（ＩＮＮ：ベスチピタント（ｖｅｓｔｉｐｉｔａｎｔ））（ＷＯ２００１／２５２１９に記載され、ＷＯ２０１２／１７５４３４では溶血を引き起こす傾向が少ない静脈内製剤中のものとして記載されており、それぞれその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）；
－ （２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ－［（２－メトキシ－５－［５－（トリフルオロメチル）テトラゾール－１－イル］フェニルメチル］－２－フェニルピペリジン－３－アミン（ＩＮＮ：ヴォフォピタント）（Ｇａｒｄｎｅｒ ＣＪら、Ｒｅｇｕｌ Ｐｅｐｔ．１９９６ Ａｕｇ ２７；６５巻（ｌ号）：４５～５３頁に開示されており、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる）
からなる群から選択される。

【0082】

基本的に有利なＮＫ１拮抗薬の薬学的に許容される塩の実例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、およびギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。

【0083】

ホスアプレピタントなどの酸性ＮＫ１拮抗薬の薬学的に許容される塩の実例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩などの無機塩基との塩、ならびに、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，６９１，３３６号に記載されている、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン（メグルミン）塩、およびアミノ酸との塩などの有機塩基との塩が挙げられる。

【0084】

６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせて使用される有利なＮＫ１拮抗薬は、
－ アプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、
－ ホスアプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、
－ カソピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、
－ マロピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、
－ エジオピタント（ｅｚｉｏｐｉｔａｎｔ）ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、
－ ラネピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、
－ ネツピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、
－ オルベピタント（ｏｒｖａｐｉｔａｎｔ）ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、
－ ロラピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、
－ セルロピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、
－ ベスチピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、
－ ヴォフォピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、
－ ネツピタント－３００／パロノセトロン－０．５
からなる群から選択される。

【0085】

アプレピタント、ホスアプレピタントメグルミン、ホスアプレピタントジ（シクロヘキシルアミン）、ロラピタント、ロラピタント塩酸塩、およびネツピタント－３００／パロノセトロン－０．５は、特に有利なＮＫ１拮抗薬である。

【0086】

本発明によれば、術後の吐き気および嘔吐の予防または治療または化学療法誘発性の吐き気および嘔吐の予防のために承認されているＮＫ１受容体の拮抗薬が、特に有用である。４０ｍｇ、８０ｍｇ、または１２５ｍｇのアプレピタントを含有するカプセルに入った市販アプレピタント（Ｅｍｅｎｄ（登録商標））；１１５ｍｇまたは１５０ｍｇのホスアプレピタントを含有するバイアルに入った、市販のホスアプレピタントメグルミン（Ｅｍｅｎｄ（登録商標）Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）；９０ｍｇの錠剤で提供されるロラピタント（Ｖａｒｕｂｉ（登録商標））；３００ｍｇのネツピタントと０．５ｍｇの（塩酸塩としての）ＮＫ１拮抗薬パロノセトロンを含有するカプセルとの固定用量配合薬で提供されるネツピタント－３００／パロノセトロン－０．５（Ａｋｙｎｚｅｏ（登録商標））が、好ましいＮＫ１拮抗薬である。

【0087】

上記の方法、使用、および固定用量配合薬を含む組み合わせにおいて、前記ＮＫ１拮抗薬は単位形態当たりの量で存在し、１μｇ～６００ｍｇ、通常１ｍｇ～６００ｍｇ、または１ｍｇ～３００ｍｇの１日用量で投与される。

【0088】

より具体的には、前記組み合わせにおいて、前記ＮＫ１拮抗薬は、アプレピタント１０ｍｇ～２５０ｍｇに相当する１日用量のアプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；アプレピタント１０ｍｇ～２５０ｍｇに相当する１日用量のホスアプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；ロラピタント１５ｍｇ～２７０ｍｇに相当する１日用量のロラピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、３００ｍｇ～６００ｍｇに相当する１日用量のネツピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；ならびにネツピタント－３００／パロノセトロン－０．５からなる群から選択される。

【0089】

６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせて、シヌクレイノパチーに罹患している患者に投与する場合、上記のＮＫ１拮抗薬のそれぞれは、有効成分として、薬学的担体またはビヒクルと混合した前記ＮＫ１拮抗薬を含む投与単位形態で、医薬組成物に製剤化される。

【0090】

特に、前記医薬組成物の前記ＮＫ１拮抗薬有効成分は、アプレピタント１０ｍｇ～２５０ｍｇに相当する単位形態当たりの量のアプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；アプレピタント１０ｍｇ～２５０ｍｇに相当する単位形態当たりの量のホスアプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；ロラピタント１５ｍｇ～２７０ｍｇに相当する単位形態当たりの量のロラピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；３００ｍｇ～６００ｍｇに相当する単位形態当たりの量のネツピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；ならびにネツピタント－３００／パロノセトロン－０．５からなる群から選択される。

【0091】

有利には、前記ＮＫ１拮抗薬は、１０ｍｇ～２５０ｍｇの単位形態当たりの量のアプレピタント；アプレピタント１０ｍｇ～２５０ｍｇに相当する単位形態あたりの量のホスアプレピタントメグルミン；または１５ｍｇ～２７０ｍｇまたは３０ｍｇ～２７０ｍｇの単位形態当たりの量のロラピタントである。

【0092】

上記のように、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせてＮＫ１拮抗薬を使用し、有害作用を最小限に抑えながら治療上有効なプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１日用量を維持することにより、シヌクレイノパチーに罹患している患者を治療することが可能である。

【0093】

したがって、前記ＮＫ１拮抗薬および前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの確実で安全な同時投与を保証するために、本発明は、前記ＮＫ１－拮抗薬の単位形態当たりの有効量を含む投与単位形態の医薬組成物、および薬学的担体またはビヒクルと混合した単位形態当たり有効量の前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンからなる固定用量配合薬を提供する。

【0094】

これらのＮＫ１拮抗薬／６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの固定用量配合薬は、以下の「医薬組成物」の節に示されている。

【0095】

６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）
上記の定義に記載されているように、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、
－ プラミペキソール、すなわち（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；
－ ラセミ化合物、すなわち（Ｒ，Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；ならびに
－ 通常、薬学的担体またはビヒクルと混合した、治療有効量の（Ｓ）－鏡像異性体を含有する医薬組成物（例えば、参照により内容全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００８／００１４２５９号に記載の医薬組成物）中の（Ｓ）／（Ｒ）－混合物、すなわち（Ｒ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの混合物
からなる群から選択される。

【0096】

６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの薬学的に許容される塩または溶媒和物の実例は、無機または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、グリコール酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、２－アセトキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン（イセチオン）酸、ｐ－トルエンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－アミノベンゼンスルホン（スルファニル）酸、２，６－ナフタレンジスルホン酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、およびパモ（エンボン）酸から誘導される。溶媒和溶媒は通常、水である。

【0097】

プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の場合、市販されているプラミペキソール二塩酸塩一水和物は、好ましい６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンである。例えば、それぞれ参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２０１２／０１４０６０４およびＷＯ２００８／１２２６３８に開示されている、プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む安定な医薬組成物、および参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，３９９，０１６号に開示されているプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む徐放性組成物は、シヌクレイノパチーの治療のためにＮＫ１拮抗薬と組み合わせて使用するのに有用であり得る。

【0098】

参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる米国特許第４，８８６，８１２号に記載されている、ラセミ体およびプラミペキソールは、それぞれ、ＮＫ１拮抗薬と組み合わせたシヌクレイノパチーの治療にとって有用な６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンである。

【0099】

（Ｓ）／（Ｒ）－混合物、すなわち、米国特許出願公開第２００８／００１４２５９号に記載されている、治療有効量の（Ｒ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンまたはその薬学的に許容される塩および溶媒和物と治療有効量の（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンまたはその薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む医薬組成物も、ＮＫ１拮抗薬と組み合わせたシヌクレイノパチーの治療にとって有用な６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンである。

【0100】

シヌクレイノパチーの治療では、上記の「ＮＫ１拮抗薬成分（ａ）」の節で説明したＮＫ１拮抗薬と組み合わせにおいて、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンが、薬学的担体またはビヒクルと混合して、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇに相当する量で、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを含む医薬組成物に製剤化される。前記組成物は、１μｇ～６００ｍｇ、通常１ｍｇ～６００ｍｇの１日用量のＮＫ１拮抗薬と組み合わせて、０．３７５ｍｇ～３０００ｍｇの１日用量で、前記治療を必要とする患者に投与される。

【0101】

本発明によれば、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、好ましくは、
－ プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは０．１２５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する単位形態当たりの用量の、（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（ＩＮＮ：プラミペキソール）ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、特にその二塩酸塩一水和物（ＵＳＡＮ：プラミペキソール塩酸塩）；
－ プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．２５ｍｇ～９０ｍｇに相当する単位形態当たりの用量の、（Ｒ，Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（ラセミ体）ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物（したがって、明らかに、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～４５ｍｇまで、好ましくは０．１２５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する単位形態当たりの用量の（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは０．１２５ｍｇ～４０ｍｇに相当する単位形態当たりの用量の（Ｒ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンとを含む）、および好ましくは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．２５ｍｇ～９０ｍｇ、好ましくは０．２５ｍｇ～８０－８４ｍｇ（したがって、明らかに、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する単位形態当たりの用量の（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する単位形態当たりの用量の（Ｒ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンとを含む）；ならびに
－ （Ｒ）／（Ｓ）－混合物、すなわち、プラミペキソール二塩酸塩一水和物５０ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは１５０ｍｇ～３０００ｍｇに相当する単位形態当たりの用量で、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを含む投与単位形態の医薬組成物であって、前記単位形態当たりの量は、プラミペキソール二水和物一水和物０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは０．１２５ｍｇ～４５ｍｇに相当する（Ｓ）－鏡像異性体量を含む（したがって、明らかに、前記単位形態当たりの量は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは０．１２５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する量の（Ｓ）－鏡像異性体、およびプラミペキソール二塩酸塩一水和物５０ｍｇ、好ましくは１５０ｍｇ～３０００ｍｇ（０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常０．１２５～４０－４２ｍｇを減算）に相当する単位形態当たりの量の（Ｒ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンによって構成される）、ならびに好ましくはプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する（Ｓ）－鏡像異性体量を含む（したがって、明らかに、前記単位形態当たりの量は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは０．１２５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する量の（Ｓ）－鏡像異性体、およびプラミペキソール二塩酸塩一水和物５０ｍｇ、好ましくは１５０ｍｇ～３０００ｍｇ（０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは０．１２５～４０－４２ｍｇを減算）に相当する単位形態当たりの量の（Ｒ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンによって構成される）、組成物
からなる群から選択される。

【0102】

定義に示されているように、プラミペキソールまたは（Ｓ）－鏡像異性体の有効１日用量は、少なくともＰＤ治療のために承認されたプラミペキソール二塩酸塩一水和物１日用量に相当する用量である。上記の１日当たりの承認用量は０．３７５ｍｇ～４．５ｍｇである。しかし、本発明によれば、ＮＫ１拮抗薬と前記プラミペキソールまたは（Ｓ）鏡像異性体との組み合わせにより、パーキンソン病の治療のための承認されたプラミペキソール二塩酸塩一水和物１日用量の投与が有害作用なしに可能になるが、プラミペキソール二塩酸塩一水和物１日用量であって、前記承認用量よりも高い用量、およびはるかに高い用量の投与も可能にすることが本明細書に明記されている。

【0103】

特に、ＮＫ１拮抗薬との上記の組み合わせにおいて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物は、（ＮＫ１拮抗薬と組み合わせたときの）忍容性に応じて、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは０．３７５ｍｇ～４０－４２ｍｇの１日用量で、シヌクレイノパチーに罹患している、小児患者を含む患者に投与されてよい。本発明によれば、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは０．３７５ｍｇ～４０－４２ｍｇの１日用量範囲には、漸増期間中に投与される低用量が含まれる。より詳細には、前記１日用量範囲は、１．５ｍｇ～４５ｍｇ、１．６ｍｇ～４５ｍｇ、１．６２５ｍｇ～４５ｍｇ、３ｍｇ～４５ｍｇ、４．５ｍｇ超～４５ｍｇ、４．８～４５ｍｇ、６ｍｇ超～４５ｍｇ、および６．５ｍｇ～４５ｍｇからなる群から選択することができる。好ましくは、前記１日用量範囲は、（ＮＫ１拮抗薬と組み合わせたときの）忍容性に応じて、１．５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、１．６ｍｇ～４０－４２ｍｇ、１．６２５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、３ｍｇ～４０－４２ｍｇ、４．５ｍｇ超～４０－４２ｍｇ、４．８ｍｇ～４０－４２ｍｇ、６ｍｇ超～４０－４２ｍｇまで、１０ｍｇ超～４０－４２ｍｇ、１３．５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、１３．５ｍｇ～３０ｍｇ、および１３．５ｍｇ～２０－２１ｍｇからなる群から選択されてよい。

【0104】

上記の「ＮＫ１拮抗薬成分（ａ）」の節で説明したＮＫ１拮抗薬と組み合わせて、シヌクレイノパチーに罹患している患者に投与する場合、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、薬学的担体またはビヒクルと混合して、活性成分として上記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを含む投与単位形態の医薬組成物に製剤化される。

【0105】

本発明によれば、前記医薬組成物成分（ｂ）は、有効成分として、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を、ＩＲ製剤中のプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～３０ｍｇまたは２０－２１ｍｇ、通常１．５ｍｇ～１０ｍｇに相当する単位形態当たりの量で、またはＥＲ製剤中のプラミペキソール二塩酸塩一水和物１．５～４５ｍｇ、好ましくは１．５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する単位形態当たりの量で含む。

【0106】

より具体的には、前記プラミペキソールは、０．１２５～４５ｍｇ、好ましくは１．５ｍｇ～４５ｍｇ、１．６２５ｍｇ～４５ｍｇ、３ｍｇ～４５ｍｇ、４．５ｍｇ超～４５ｍｇ、４．８ｍｇ～４５ｍｇ、６ｍｇ超～４５ｍｇ、および１０ｍｇ超～４５ｍｇからなる群から選択される、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の単位形態当たりの量の範囲に相当する単位形態当たりの量の範囲で、前記組成物中に存在する。特に、前記プラミペキソールは、０．１２５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、０．１２５ｍｇ～３０ｍｇ、０．１２５から２０－２１ｍｇ、１．５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、１．６２５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、３ｍｇ～４０－４２ｍｇ、４．５ｍｇ超～４０－４２ｍｇ、４．８ｍｇ～４０－４２ｍｇ、６ｍｇ超～４０－４２ｍｇ、および１０ｍｇ超～４０－４２ｍｇからなる群から選択される、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の単位形態当たりの量の範囲に相当する単位形態当たりの量の範囲で、前記組成物中に存在する。

【0107】

好ましい実施形態において、本発明は、薬学的担体またはビヒクルと混合した、プラミペキソール二塩酸塩一水和物１３．５ｍｇ～４５ｍｇ、１３．５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、１３．５ｍｇ～３０ｍｇ、または１３．５ｍｇ～２０－２１ｍｇに相当する単位形態当たりの量の、プラミペキソールならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を有効成分として含む投与単位形態の医薬組成物を提供する。

【0108】

上記のように、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせてＮＫ１拮抗薬を使用し、有害作用を最小限に抑えながら治療上有効なプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１日用量を維持することにより、シヌクレイノパチーに罹患している患者を治療することが可能である。

【0109】

前記ＮＫ１拮抗薬と前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の同時投与を提供するために、本発明は、薬学的担体またはビヒクルと混合して、有効成分としてＮＫ１拮抗薬を含む投与単位形態の医薬組成物；ならびにプラミペキソールならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物からなる固定用量配合薬を提供する。

【0110】

ＮＫ１－拮抗薬／６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの固定用量配合薬は、以下の「医薬組成物」の節に示されている。

【0111】

本発明の特定の態様
第１の態様によれば、本発明は、ＮＫ１拮抗薬を当該患者に同時にかつ長期的に投与することにより、シヌクレイノパチーに罹患し６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンにより治療された患者の疾患進行を安全に遅らせるか、あるいは反転させる方法を含む。

【0112】

より具体的には、本発明は、患者のシヌクレイノパチーを治療する方法であって、前記治療を必要とする前記患者に、有効１日用量のＮＫ１拮抗薬を、有効１日用量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。

【0113】

「ＮＫ１拮抗剤成分（ａ）」の節に記載されているＮＫ１拮抗剤のいずれも、本発明のこの態様の方法に従って使用することができる。

【0114】

本発明の方法の実施において、これらのＮＫ１拮抗薬の１日用量は、当該治療または予防の現在のプロトコールに従って、外科手術または癌化学療法を受けている患者の吐き気および嘔吐を予防または治療するための１日用量と少なくとも同程度である。前記１日用量は、１μｇ～６００ｍｇ、通常は１ｍｇ～６００ｍｇ、または１ｍｇ～３００ｍｇである。

【0115】

アプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、ならびにロラピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物からなる群から選択されるＮＫ１拮抗薬が、特に有利なＮＫ１拮抗薬である。

【0116】

上記のように、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、ラセミ体、プラミペキソール、および（Ｒ）／（Ｓ）－混合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物からなる群から選択される。

【0117】

６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの投与単位形態当たりの用量および１日用量は、上記の「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン」の節に記載されている。前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの単位形態当たりの用量は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは６ｍｇ超～４５ｍｇ、通常０．１２５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、好ましくは６ｍｇ超～４０－４２ｍｇに相当する、（Ｓ）異性体の単位形態当たりの量からなるか、またはそれらを含む。

【0118】

一実施形態によれば、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、
－ プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは６ｍｇ超～４５ｍｇまたは６．５ｍｇ～４５ｍｇ、通常０．３７５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、好ましくは６ｍｇ超～４０－４２ｍｇまたは６．５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する１日用量で投与される、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは０．１２５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する用量／単位形態での、（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（ＩＮＮ：プラミペキソール）およびその薬学的に許容される塩、特にその二塩酸塩一水和物（ＵＳＡＮ：プラミペキソール塩酸塩）；
－ プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは１２ｍｇ超～４５ｍｇまたは１３ｍｇ～４５ｍｇ、通常０．３７５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、好ましくは１２ｍｇ超～４０－４２ｍｇまたは１３ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する１日用量で投与される、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは１２ｍｇ超～４５ｍｇまたは１３ｍｇ～４５ｍｇ、通常０．１２５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、好ましくは１２ｍｇ超～４０－４２ｍｇまたは１３ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当するＳ－鏡像異性体の単位形態当たりの量を含む、０．２５ｍｇ～９０ｍｇ、好ましくは１２ｍｇ超～９０ｍｇ、通常０．２５ｍｇ～８０ｍｇの用量／単位形態での、（Ｒ，Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（ラセミ体）およびその薬学的に許容される塩；ならびに
－ プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５～４５ｍｇ、好ましくは６ｍｇ超～４５ｍｇまたは６．５ｍｇ～４５ｍｇ、通常０．３７５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、好ましくは６ｍｇ超～４０－４２ｍｇまたは６．５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する（Ｓ）－鏡像異性体の１日用量を含めて、１５０ｍｇ～３００ｍｇ、好ましくは３００ｍｇ～３０００ｍｇまたは４５０ｍｇ～３０００ｍｇの１日用量で投与される、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５～４５ｍｇ、好ましくは６ｍｇ超～４５ｍｇまたは６．５ｍｇ～４５ｍｇ、通常０．１２５～４０－４２ｍｇ、好ましくは６ｍｇ超～４０－４２ｍｇ、または６．５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当するＳ鏡像異性体の単位形態当たりの量を含めた、５０ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは１５０ｍｇ～３０００ｍｇの単位形態当たりの用量の、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを含む投与単位形態の医薬組成物である（Ｒ）／（Ｓ）－混合物
からなる群から選択される。

【0119】

本発明によるシヌクレイノパチーの治療方法において、上述の有効１日用量のＮＫ１拮抗薬は、通常、プラミペキソール二塩酸塩一水和物と組み合わせて、前記治療を必要とする患者に投与される。薬学的担体またはビヒクルと混合した医薬組成物中の前記プラミペキソール二塩酸塩一水和物は、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは０．３７５ｍｇ～４０－４２ｍｇの１日用量で前記患者に投与される。

【0120】

一実施形態によれば、
前記ＮＫ１拮抗薬は、アプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、ホスアプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、ロラピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、ネツピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物（それぞれ「ＮＫ１拮抗薬」の節に記載されている１日用量）、ならびにネツピタント－３００／パロノセトロン－０．５（１日１回または２～４日ごとに１回）からなる群から選択され；
前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に記載されている１日用量の、プラミペキソールならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物からなる群から選択される。

【0121】

有利な実施形態によれば、本発明の方法において、ＮＫ１拮抗薬は、アプレピタント、ホスアプレピタントメグルミン、またはロラピタントであり、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、それぞれの節に記載されている１日用量の、プラミペキソール二塩酸塩一水和物である。

【0122】

特定の実施形態によれば、前記方法（または使用）において、前述の有効１日用量の、前記ＮＫ１拮抗薬は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物と組み合わせて、前記患者に投与され、１．５ｍｇ～４５ｍｇ、通常１．５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは１．５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、通常１．５ｍｇ～２０－２１ｍｇの１日用量で前記患者に投与される。

【0123】

好ましくは、本発明により患者のシヌクレイノパチーを治療する方法において、
前記ＮＫ１拮抗薬は、１０ｍｇ～２５０ｍｇの１日経口用量のアプレピタント；アプレピタント１０ｍｇ～２５０ｍｇに相当する１日注射可能用量のホスアプレピタントメグルミン；もしくは１５ｍｇ～２７０ｍｇまたは３０ｍｇ～２７０ｍｇに相当する１日経口用量のロラピタント；またはネツピタント－３００／パロノセトロン－０．５であり；
前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１．５ｍｇ～４５ｍｇ、通常１．５ｍｇ～２２．５ｍｇ、好ましくは１．５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、通常１．５ｍｇ～２０－２１ｍｇの有効１日経口用量の、プラミペキソール二塩酸塩一水和物である。

【0124】

前記ＮＫ１拮抗薬および前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、以下に説明されているように、薬学的担体またはビヒクルと混合して、医薬組成物に共製剤化されてもよい。

【0125】

本発明の方法により、パーキンソン病、レビー小体型認知症、グルコセレブロシダーゼ遺伝子の変異、多系統萎縮性症、アルツハイマー病、アルツハイマー病のレビー小体変種、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、およびグルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）変異に関連するパーキンソン病などの、シヌクレイノパチーの安全な治療が可能になる。

【0126】

第２の態様によれば、本発明は、当該治療を必要とする患者のシヌクレイノパチーの治療において、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせて使用するためのＮＫ１拮抗薬を提供する。

【0127】

「ＮＫ１拮抗剤成分（ａ）」の節に記載されているＮＫ１拮抗剤のいずれも、通常、本発明のこの第２の態様に従う投与単位形態で使用することができる。

【0128】

特に、本発明のこの第２の態様は、当該治療を必要とする患者におけるシヌクレイノパチーの治療のために、０．３７５ｍｇ～３０００ｍｇの前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの１日用量と組み合わせて使用するための、１μｇ～６００ｍｇ、通常１ｍｇ～６００ｍｇまたは１ｍｇ～３００ｍｇの単位形態当たりの量のＮＫ１拮抗薬を提供する。

【0129】

本発明による使用に関して、これらのＮＫ１拮抗薬の１日用量は、当該治療または予防の現在のプロトコールに従って外科手術または癌化学療法を受けている患者の吐き気および嘔吐を予防または治療するための１日用量と少なくとも同程度の量である。前記１日用量は、１μｇ～６００ｍｇ、通常１ｍｇ～６００ｍｇまたは１ｍｇ～３００ｍｇの範囲である。

【0130】

本発明によるシヌクレイノパチーの治療のためのその使用のために、「ＮＫ１拮抗薬成分（ａ）」の節に例示されている、前述の有効１日用量のＮＫ１拮抗薬は、「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に例示されているとおり、前述の有効１日用量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせて、当該治療を必要とする患者に投与される。

【0131】

一実施形態によれば、通常、１μｇ～６００ｍｇ、通常１ｍｇ～６００ｍｇまたは１ｍｇ～３００ｍｇの単位形態当たりの量の、前記ＮＫ１拮抗薬は、５０～３０００ｍｇ、１５０ｍｇ～３０００ｍｇまたは３００ｍｇ～３０００ｍｇの１日用量で、（Ｒ）／（Ｓ）－混合物として、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせて使用するためのものであり、前記１日用量は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは６ｍｇ超～４５ｍｇまたは６．５ｍｇ～４５ｍｇ、通常０．３７５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、好ましくは６ｍｇ超～４０－４２ｍｇまたは６．５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する（Ｓ）－鏡像異性体の用量を含む。

【0132】

前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．７５ｍｇ～９０ｍｇ、好ましくは１２ｍｇ超～９０ｍｇまたは１３ｍｇ～９０ｍｇ、通常０．７５ｍｇ～８０ｍｇ、好ましくは１２ｍｇ超～８０ｍｇまたは１３ｍｇ～８０ｍｇに相当する１日用量のラセミ体であってよく、したがって、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．７５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、好ましくは１２ｍｇ超～４０－４２ｍｇまたは１３ｍｇ～４０－４２ｍｇ、０．７５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、好ましくは１２ｍｇ超～４０－４２ｍｇまたは１３ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する（Ｓ）－鏡像異性体の１日用量を送達するものであってよい。

【0133】

好ましくは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物１．５ｍｇ～４５ｍｇ、有利には４．５ｍｇ超～４５ｍｇ、より有利には４．８ｍｇ～４５ｍｇまで、好ましくは６ｍｇ超～４５ｍｇまたは６．５ｍｇ～４５ｍｇ、通常１．５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、有利には４．５ｍｇ超～４０－４２ｍｇ、より有利には４．８ｍｇ～４０－４２ｍｇ、好ましくは６ｍｇ超～４０－４２ｍｇまたは６．５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する１日用量の、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、プラミペキソールまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

【0134】

シヌクレイノパチーの治療に関して、ＮＫ１拮抗薬および６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、それぞれ、薬学的担体またはビヒクルと混合して、前記ＮＫ１拮抗薬と前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンをそれぞれ含む投与単位形態の医薬組成物に製剤化される。

【0135】

一般に、前記ＮＫ１拮抗薬および前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、
それぞれ薬学的担体またはビヒクルと混合して、
１μｇ～６００ｍｇの単位形態当たりの量の前記ＮＫ１拮抗薬と；
それぞれ、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇの単位当たりの量の前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと
を含む投与単位形態で、医薬組成物にそれぞれ製剤化される。

【0136】

特に、この第２の態様によれば、本発明は、以下を含む組み合わせ医薬を提供する：
成分（ａ）：医薬用担体またはビヒクルと混合した、活性成分として、１μｇ～６００ｍｇ、通常１ｍｇ～６００ｍｇまたは１ｍｇ～３００ｍｇの単位形態当たりの量の前記ＮＫ１拮抗薬を含む投与単位形態の医薬組成物中のＮＫ１拮抗薬；および
成分（ｂ）：当該治療を必要とする患者におけるシヌクレイノパチーの治療に使用するための、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは０．３７５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する１日用量の、プラミペキソールおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン。

【0137】

好ましくは、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、同様に、４．５ｍｇ超～４５ｍｇ、６ｍｇ超～４５ｍｇまたは６．５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは４．５ｍｇ超～４０－４２ｍｇ、６ｍｇ超～４０－４２ｍｇまたは６．５ｍｇ～４０－４２ｍｇの単位形態当たりの量の投与単位形態の医薬組成物中のプラミペキソール二塩酸塩一水和物である。

【0138】

有利には、前記ＮＫ１拮抗薬成分（ａ）は、アプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、ホスアプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、ロラピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、ネツピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物（それぞれ「ＮＫ１拮抗剤成分（ａ）」の節に示されている単位形態当たりの量）、ならびにネツピタント－３００／パロノセトロン－０．５からなる群から選択される。

【0139】

好ましくは、ＮＫ１拮抗薬は、１０ｍｇ～２５０ｍｇの１日経口用量のアプレピタント；アプレピタント１０ｍｇ～２５０ｍｇに相当する有効１日注射可能用量のホスアプレピタントメグルミン；１５ｍｇ～２７０ｍｇまたは３０ｍｇ～２７０ｍｇに相当する有効１日経口用量のロラピタント；またはネツピタント－３００／パロノセトロン－０．５である。

【0140】

本発明による使用は、治療方法の実施について本明細書中で上記に示した条件下で行われる。

【0141】

この第２の態様によれば、本発明はまた、
（ａ）ＮＫ１拮抗薬；および
（ｂ）シヌクレイノパチーの治療に有用な６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン
を含む組み合わせ医薬も提供する。

【0142】

この目的のために、本発明のこの態様の方法に従って、「ＮＫ１拮抗剤成分（ａ）」の節に示されているＮＫ１拮抗剤のいずれかを使用することができる。

【0143】

通常、ＮＫ１拮抗薬成分（ａ）は、術後の吐き気と嘔吐の予防または治療、または化学療法誘発性の吐き気と嘔吐の予防のために承認された用量と少なくとも同程度の投与量で使用され、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）は、ＰＤなどのシヌクレイノパチーの治療のための従来のプロトコールに従って使用される。

【0144】

ＮＫ１拮抗薬および６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの単位形態当たりの量および１日用量は、本発明の第１の態様および本明細書のこの第２の態様において上記で説明したものである。

【0145】

第３の態様によれば、本発明は、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの有効１日用量と組み合わせた、当該治療を必要とする患者のシヌクレイノパチーを治療するための薬剤の調製のためのＮＫ１拮抗薬の使用を提供する。

【0146】

この使用のために、前記ＮＫ１拮抗薬は、薬学的担体またはビヒクルと混合して、有効成分として前記ＮＫ１拮抗薬を含む医薬組成物に製剤化され、当該治療を必要とする患者におけるシヌクレイノパチーの治療のために、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせて、同時にまたは連続して投与される。

【0147】

前記医薬組成物において、前記ＮＫ１拮抗薬は、薬学的担体と混合し、以下に記載されるように、経口投与、静脈内投与、経皮投与、および／または経皮投与のための単位形態で製剤化される。

【0148】

「ＮＫ１拮抗薬成分（ａ）」の節に記載されたＮＫ１拮抗薬のいずれも、本発明のこの第３の態様に従い、「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に記載された６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせた、シヌクレイノパチーの治療のための薬剤として示される医薬組成物の有効成分として使用できる。

【0149】

この第３の態様の実施形態によれば、前記薬剤は、医薬用担体またはビヒクルと混合した、１μｇ～６００ｍｇ、通常１ｍｇ～６００ｍｇまたは１ｍｇ～３００ｍｇの単位形態当たりの量の前記ＮＫ１拮抗薬を有効成分として含む、投与単位形態の医薬組成物である。この薬剤は、シヌクレイノパチーに罹患している患者に、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの１日用量と組み合わせて、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは０．３７５ｍｇ～４０－４２ｍｇの（Ｓ）－鏡像異性体量を含む０．３７５ｍｇ～３０００ｍｇの１日用量で、投与するために用意される。

【0150】

６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンのこれらの１日用量には、漸増期間中の投与に有用な低プラミペキソール１日用量が含まれる。前記漸増期間の最後に、このように製造された薬剤は、成分（ｂ）の節に示されるように、（ＮＫ１拮抗薬との組み合わせなしに）これまでに達成されなかったプラミペキソール１日用量の安全な摂取を可能にする。

【0151】

特に、前記ＮＫ１拮抗薬有効成分は、アプレピタント１０ｍｇ～２５０ｍｇに相当する単位形態当たりの量のアプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；アプレピタント１０ｍｇ～２５０に相当する単位形態当たりの量のホスアプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；ロラピタント１５ｍｇ～２７０ｍｇに相当する単位形態当たりの量のロラピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；３００ｍｇ～６００ｍｇに相当する単位形態当たりの量のネツピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；ならびにネツピタント－３００／パロノセトロン－０．５からなる群から選択される。

【0152】

有利には、前記ＮＫ１拮抗薬は、１０ｍｇ～２５０ｍｇの単位形態当たりの量のアプレピタント；アプレピタント１０ｍｇ～２５０ｍｇに相当する単位形態あたりの量のホスアプレピタントメグルミン；または１５ｍｇ～２７０ｍｇまたは３０ｍｇ～２７０ｍｇに相当する単位形態当たりの量のロラピタントである。

【0153】

前記医薬組成物中の前記有利なＮＫ１拮抗薬との組み合わせにおいて、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩であってよく、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、有利には４．５ｍｇ超～４５ｍｇ、好ましくは６ｍｇ超～４５ｍｇ、または６．５ｍｇ～４５ｍｇ、または場合によっては、１．５ｍｇ～２２．５ｍｇ、１．６ｍｇ～２２．５ｍｇ、１．６２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、３ｍｇ～２２．５ｍｇ、４．５ｍｇ超～２２．５ｍｇ、４．８ｍｇ～２２．５ｍｇ、６ｍｇ超～２２．５ｍｇまたは６．５ｍｇ～２２．５ｍｇに相当する１日用量で、シヌクレイノパチーに罹患している患者に安全に投与され得る。通常、前記１日用量は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、有利には４．５ｍｇ超～４０－４２ｍｇ、好ましくは６ｍｇ超～４０－４２ｍｇまたは６．５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、または場合によっては、１．５ｍｇ～２０－２１ｍｇ、１．６ｍｇ～２０－２１ｍｇ、１．６２５ｍｇ～２０－２１ｍｇ、３ｍｇ～２０－２１ｍｇ、４．５ｍｇ超～２０－２１ｍｇ、４．８ｍｇ～２０－２１ｍｇ、６ｍｇ超～２０－２１ｍｇまたは６．５ｍｇ～２０－２１ｍｇに相当するものである。

【0154】

前記医薬組成物中の前記有利なＮＫ１拮抗薬は、１５０ｍｇ～３０００ｍｇ、通常３００ｍｇ～３０００ｍｇに相当する１日用量の、（Ｒ）／（Ｓ）－混合物としての６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンによるシヌクレイノパチーの治療を目的とすることもでき、前記１日用量は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは６ｍｇ超～４５ｍｇまたは６．５ｍｇ～４５ｍｇ、通常０．３７５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、好ましくは６ｍｇ超～４０－４２ｍｇまたは６．５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する（Ｓ）鏡像異性体の１日用量を含み、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンも、薬学的担体またはビヒクルと混合して、投薬単位形態の医薬に含まれる。

【0155】

前記医薬組成物中の前記有利なＮＫ１拮抗薬は、さらに、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．７５ｍｇ～９０ｍｇ、好ましくは１２ｍｇ超～９０ｍｇまたは１３ｍｇ～９０ｍｇ、通常０．７５ｍｇ～８０ｍｇ、好ましくは１２ｍｇ超～８０ｍｇまたは１３ｍｇ～８０ｍｇに相当する１日用量の、ラセミ体としての６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンによるシヌクレイノパチーの治療を目的とすることができ、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンも、薬学的担体またはビヒクルと混合して、投与単位形態の医薬に含まれる。

【0156】

シヌクレイノパチーの治療のために投与するために、ＮＫ１拮抗薬および６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、薬学的担体またはビヒクルと混合して、医薬組成物にそれぞれ製剤化される。

【0157】

シヌクレイノパチーの治療において、ＮＫ１拮抗薬および６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは組み合わせて使用され、薬学的に許容される担体またはビヒクルと混合して、２つの有効成分が、同時にまたは連続的に併用投与されるか、またはＮＫ１拮抗薬および６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを含む医薬組成物を含む固定用量配合薬で併用投与されてよい。

【0158】

ＮＫ１拮抗薬成分（ａ）および６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）は、カプセル、錠剤、粉末、カシェ、懸濁液、溶液、または経皮デバイスなどの、任意の従来的な経口または非経口投与単位形態で別々にまたは一緒に投与することができる。

【0159】

単位形態当たりの有効量の前記ＮＫ１拮抗薬、および単位形態当たりの有効量の前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを別個に（同時にまたは連続的に）投与する場合、それらの成分をそれぞれ、１つの容器内で、薬学的担体またはビヒクルと混合して、前記ＮＫ１拮抗薬を含むキットに包装し、別の容器内で、薬学的担体またはビヒクルと混合して、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソールを包装することができる。

【0160】

シヌクレイノパチーの治療のために同時投与するために、前記ＮＫ１拮抗薬および前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、薬学的担体またはビヒクルと混合して、前記ＮＫ１拮抗薬と前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンとを含む医薬組成物からなる固定用量配合薬で、一緒に製剤化されてもよい。

【0161】

固定用量配合薬により、ＮＫ１拮抗薬と６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの安全な同時投与が保証される。

【0162】

上記のように、ＮＫ１拮抗薬の投与単位形態態当たりの量は、術後の吐き気および嘔吐の予防または治療または化学療法誘発性の吐き気および嘔吐の予防のために承認されている用量と少なくとも同程度であり、前記用量の最大６倍であってよい。

【0163】

第４の態様によれば、本発明は、有効成分としての、上記に示した有効量のＮＫ１拮抗薬、またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物のいずれか（成分（ａ））；ならびに、医薬担体またはビヒクルと混合した、第２の有効成分としての、単位形態当たりの有効量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（成分（ｂ））を含む投与単位形態の医薬組成物からなる固定用量配合薬を提供する。

【0164】

有利には、前記ＮＫ１拮抗薬成分（ａ）は、術後の吐き気および嘔吐の予防および治療または化学療法誘発性の吐き気および嘔吐の予防のために承認された用量と少なくとも同程度の単位形態当たりの量である。

【0165】

ＮＫ１拮抗薬成分（ａ）は、１μｇ～６００ｍｇ、通常１ｍｇ～６００ｍｇまたは１ｍｇ～３００ｍｇの単位形態当たりの量で前記固定用量配合薬中に存在し、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）は、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇ単位形態当たりの量で前記固定用量配合薬中に存在する。

【0166】

特に、この第４の態様によれば、本発明は、
薬学的担体またはビヒクルと混合した、
（ａ）１μｇ～６００ｍｇの単位形態当たりの量のＮＫ１拮抗薬と；
（ｂ）プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは０．１２５ｍｇ～４０－４２－４２ｍｇに相当する量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．２５ｍｇ～９０ｍｇ、好ましくは０．２５ｍｇ～８０ｍｇに相当する単位形態当たりの量の、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩；ならびにプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは０．１２５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する単位形態当たりの（Ｓ）鏡像異性体の量を含む、５０ｍｇ～３０００ｍｇの単位形態当たりの量の、（Ｒ）／（Ｓ）混合物と
を含む投与単位形態の医薬組成物を提供する。

【0167】

好ましくは、ＮＫ１拮抗薬の量／単位形態は、術後の吐き気および嘔吐の予防もしくは治療または化学療法誘発性の吐き気および嘔吐の予防について有効性が示されているか、または承認されている、小児または成人用量と少なくとも同程度であり、最大６倍の用量であってよい。

【0168】

第１の実施形態によれば、ＮＫ１拮抗薬成分（ａ）は、１０ｍｇ～１２５ｍｇのＩＲ単位形態当たりの量のアプレピタントまたは１５ｍｇ～２７０ｍｇの単位形態当たりの用量のロラピタントであり、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、（ＮＫｌ拮抗薬との前記固定用量配合薬において）０．１２５ｍｇ～１５００ｍｇのＩＲ単位形態当たりの量で前記組成物中に存在する。

【0169】

好ましくは、前記医薬組成物において、前記ＮＫ１拮抗薬成分（ａ）は、ＩＲ製剤中１０ｍｇ～１２５ｍｇの範囲のＩＲ用量のアプレピタントである。

【0170】

ＩＲ単位形態当たりの６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）の用量は、（ＮＫ１拮抗薬成分（ａ）と組み合わせたときの）安全性および忍容性に応じて、通常、０．１２５ｍｇ～１５００ｍｇ、有利には１．６ｍｇ～１５００ｍｇ、好ましくは１．６２５ｍｇ～１５００ｍｇである。

【0171】

ＩＲ単位形態当たりの６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの前記用量は、（ＮＫ１拮抗薬と組み合わせたときの）安全性および忍容性に応じて、通常、１．５ｍｇ～１５００ｍｇの範囲となる。

【0172】

この第１の実施形態によれば、固定用量配合薬の前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）が、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である場合、ＩＲ単位形態当たりの用量範囲は、（ＮＫ１拮抗薬と組み合わせたときの）安全性および忍容性に応じて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～３０ｍｇ、通常０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、０．１２５ｍｇ～１１．２５ｍｇ、好ましくは０．１２５ｍｇ～３０ｍｇまたは０．１２５ｍｇ～２０－２１ｍｇ、通常０．１２５ｍｇ～１０ｍｇに相当するであろう。通常、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンがＩＲ製剤中のプラミペキソール二塩酸塩一水和物である場合、用量範囲は、（ＮＫ１拮抗薬と組み合わせたときの）安全性および忍容性に応じて、ＩＲ単位形態当たり０．１２５ｍｇ～３０ｍｇまたは０．１２５ｍｇ～２０－２１ｍｇ、通常０．１２５ｍｇ～１０ｍｇである。ＮＫ１拮抗薬がアプレピタントである場合、プラミペキソール二塩酸塩一水和物と組み合わせた、ＩＲ単位形態当たりのアプレピタント用量は、アプレピタント１０ｍｇ～１２５ｍｇになる。

【0173】

固定用量配合薬の前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）が、ラセミ化合物である場合、ＩＲ単位形態当たりの前記用量範囲は、０．２５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは０．２５ｍｇ～４０－４２ｍｇとなり、したがって、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、好ましくは０．１２５ｍｇ～２０－２１ｍｇに相当する単位形態当たりの量で（Ｓ）－鏡像異性体を含み、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～２０－２１ｍｇに相当する単位形態当たりの量で（Ｒ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを含む。

【0174】

固定用量配合薬の前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）が、ＩＲ製剤中の（Ｒ）／（Ｓ）－混合物である場合、ＩＲ単位当たりの前記用量範囲は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、好ましくは０．１２５ｍｇ～２０－２１ｍｇに相当する単位形態当たりの（Ｓ）－鏡像異性体量を含めて、５０ｍｇ～１５００ｍｇとなり、したがって、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、好ましくは０．１２５ｍｇ～２０－２１ｍｇに相当する単位形態当たりの量で前記（Ｓ）－鏡像異性体を含み、プラミペキソール二塩酸塩一水和物５０ｍｇ～１５００ｍｇ（０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、好ましくは０．１２５ｍｇ～２０－２１ｍｇを除算）に相当する単位形態当たりの量で（Ｒ）－６－プロピルアミノ－４、５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを含む。

【0175】

ＥＲＩＲ単位形態当たりの６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）の用量は、（ＮＫ１拮抗薬成分（ａ）と組み合わせたときの）安全性および忍容性に応じて、通常０．３７５ｍｇ～３０００ｍｇ、有利には４．５ｍｇ超～３０００ｍｇ、好ましくは６．５ｍｇ～３０００ｍｇである。

【0176】

固定用量配合薬の前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）が、緩効性組成物および経皮治療システム、例えば経皮パッチを含む、ＥＲ製剤中の、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である場合、単位形態当たりのその量は、（ＮＫ１拮抗薬と組み合わせたときの）忍容性に応じて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物１．５ｍｇ～４５ｍｇ、３ｍｇ～４５ｍｇ、または３ｍｇ～２２．５ｍｇ、好ましくは１．５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、３ｍｇ～４０－４２ｍｇ、または３ｍｇ～２０－２１ｍｇの範囲に相当するものになる。特に、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンがプラミペキソール二塩酸塩一水和物である場合、用量範囲／単位形態は、１．５ｍｇ～４５ｍｇ、通常３ｍｇ～４５ｍｇ、または３ｍｇ～２２．５ｍｇ、好ましくは１．５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、通常３ｍｇ～４０－４２ｍｇまたは３ｍｇ～２０－２１ｍｇとなる。

【0177】

固定用量配合薬の前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）が、緩効性組成物および経皮治療システム、例えば経皮パッチを含む、ＥＲ製剤中の（Ｒ）／（Ｓ）－混合物である場合、前記用量範囲／ＥＲ単位は、（ＮＫ１拮抗薬と組み合わせたときの）忍容性に応じて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物３ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは４．５ｍｇ超～４５ｍｇ、６ｍｇ超～４５または６．５ｍｇ～４５ｍｇ、通常３ｍｇ～４０－４２ｍｇ、好ましくは４．５ｍｇ超～４０－４２ｍｇ、６ｍｇ超～４０－４２または６．５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する単位形態当たりの（Ｓ）－鏡像異性体量を含めて、１５０ｍｇ～３０００ｍｇまたは３００ｍｇ～３０００ｍｇとなり、したがって、例えば３～４０－４２ｍｇの用量範囲の場合、プラミペキソール二塩酸塩一水和物３ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは３ｍｇ～４０－４２ｍｇの単位形態当たりの量に相当する前記（Ｓ）－鏡像異性体、およびプラミペキソール二塩酸塩一水和物１５０ｍｇ～３０００ｍｇまたは３００ｍｇ～３０００ｍｇ（３ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは３ｍｇ～４０－４２ｍｇを減算）に相当する単位形態当たりの量の、（Ｒ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを含む。

【0178】

固定用量配合薬の前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）が、ラセミ化合物である場合、ＥＲ単位型当たりの前記用量範囲は、ＮＫ１拮抗薬と組み合わせたときの忍容性に応じて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物６ｍｇ～９０ｍｇ、好ましくは９ｍｇ超～９０ｍｇ、１２ｍｇ超～９０ｍｇまたは１３ｍｇ～９０ｍｇ、通常６ｍｇ～８０ｍｇ、好ましくは９ｍｇ超～８０ｍｇ、１２ｍｇ超～８０または１３ｍｇ～８０ｍｇからなる群から選択される範囲に相当するものになり、したがって、例えば、６～８０ｍｇの用量範囲の場合、例えば、プラミペキソール二塩酸塩一水和物３ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは３ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する単位形態当たりの（Ｓ）鏡像異性体の量を含み、プラミペキソール二塩酸塩一水和物３ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは３ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する単位形態当たりの量の、（Ｒ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを含む。

【0179】

ＮＫ１拮抗薬およびそれぞれ６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン有効成分の単位形態当たりの特定の量、特に前記成分（ａ）および前記成分（ｂ）の単位形態部分範囲当たりの量は、「ＮＫ１拮抗薬成分（ａ）」および「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に示されている。

【0180】

ＮＫ１拮抗薬がアプレピタントである場合、用量／単位形態は１０ｍｇ～２５０ｍｇの範囲になる。

【0181】

ＮＫ１拮抗薬がロラピタントである場合、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせた単位形態当たりの用量は、上記用量／単位形態において、３０ｍｇ～２７０ｍｇの範囲となる。

【0182】

製剤
６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせたシヌクレイノパチーの治療における意図された使用のために、ＮＫ１拮抗薬は医薬組成物に製剤化され、前記ＮＫ１－拮抗薬は、薬学的担体またはビヒクルと混合されている。前記治療のために、同様に６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、医薬組成物に製剤化され、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、薬学的担体またはビヒクルと混合されている。

【0183】

経口、皮下、静脈内、経皮または局所投与用の本発明の医薬組成物において、有効成分は、好ましくは、上記のような古典的な薬学的担体またはビヒクルと混合した投薬単位の形態で投与される。

【0184】

投与量、すなわち、患者に投与される単回投与における有効成分の量（投与単位形態態当たりの量）は、患者の年齢、体重、および健康状態に応じて大きく異なる。この投薬は、各ＮＫ１拮抗薬の効力および患者の年齢に応じて、１μｇ～６００ｍｇ、通常１ｍｇ～６００ｍｇまたは１ｍｇ～３００ｍｇの用量の投与、および患者の年齢に応じて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは０．１２５ｍｇ～４０－４２ｍｇに相当する６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの量の、各有効成分のそれぞれの用量の強さに応じて、静脈内、皮下、経口、または経皮投与により１日１～３回の投与を含む。

【0185】

ＮＫ１拮抗薬がアプレピタントである場合、前記投与量は１０ｍｇ～２５０ｍｇの範囲であり、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンがプラミペキソール二塩酸塩一水和物である場合、前記投与量は０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは０．１２５ｍｇ～４０－４２ｍｇの範囲である。

【0186】

ＮＫ１拮抗薬がロラピタントである場合、前記投与量は１５ｍｇ～２７０ｍｇの範囲であり、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンがプラミペキソール二塩酸塩一水和物である場合、前記投与量は０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは０．１２５ｍｇ～４０－４２ｍｇの範囲である。

【0187】

本発明の医薬組成物は、上記のように、異なる投与方法に適した古典的な賦形剤と共に製剤化された単位形態をとる。前記単位形態は、例えば、ＩＲ形態のＮＫ１拮抗薬および同じ単位形態のＥＲ形態のプラミペキソール二塩酸塩一水和物の製剤化を可能にする従来技術に従って製造される。特に有利であるものは、錠剤、多心（ｍｕｌｔｉ－ｓｃｏｒｅ）錠剤、多層錠剤、被覆錠剤）、経口崩壊錠剤、持続放出錠剤、ハードまたはソフトカプセル、マルチコンパートメントカプセル、持続放出カプセル、経皮投与用パッチ、液体経口溶液、既定単位形態のシロップまたは懸濁液、および静脈内または皮下投与用のバイアルの形態の製剤である。

【0188】

医薬組成物は、錠剤またはゼラチンカプセルなどの経口単位形態で製剤化されてよく、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンまたはＮＫ１拮抗薬または両方の有効物質は、例えば、セルロース、デキストロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトールまたはスクロースなどの希釈剤；酸、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、またはタルクなどの潤滑剤；および必要に応じて、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドンなどのバインダーを含み得る、担体またはビヒクルと混合されている。

【0189】

前記経口単位形態は、スクロースまたは即時放出のための各種ポリマーで被覆された錠剤であってよく、あるいは、錠剤は、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマーおよびコポリマーなどの担体；ヒドロキシプロピルエチルセルロースなどのセルロース誘導体；または、所定量のＮＫ１拮抗薬もしくは６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンもしくはその両方の有効成分を徐々に放出することにより、活性を延長または遅延させるその他の適切な材料を使用して製造することができる。経口製剤は、ＮＫ１拮抗薬または６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンまたはその両方の有効成分の持続放出を可能にするカプセルの形態をとってもよい。

【0190】

前記経口単位形態は、有効成分の一方がＩＲ製剤であり他方がＥＲ製剤である、錠剤またはカプセルであってもよい。例えば、前記単位形態は、それぞれ上記の単位形態当たりの量の、ＩＲ製剤中のアプレピタントまたはロラピタントおよびＥＲ製剤中のプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む。

【0191】

医薬組成物は、パッチ製剤などのＴＴＳで製剤化することもでき、ここで、有効成分または有効成分の混合物は、Ｄ－ソルビトール、ゼラチン、カオリン、メチルパラベン、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、プロピルパラベン、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、酒石酸、二酸化チタン、および精製水などのアジュバントを含む。パッチ製剤はまた、乳酸エステル（例えば、乳酸ラウリル）、トリアセチンまたはジエチレングリコールモノエチルエーテルなどの皮膚透過性促進剤を含有してもよい。

【0192】

上記の医薬組成物において、好ましいＮＫ１拮抗薬有効成分は、アプレピタント、ホスアプレピタント、ロラピタントまたはネツピタント－３００／パロノセトロン（ｐｓｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）－０．５であり、好ましい６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン有効成分は、プラミペキソール塩基またはその二塩酸塩一水和物である。

【0193】

したがって、例えば、ＩＲ製剤中０．１２５ｍｇ～３０ｍｇまたは１．５ｍｇ～２２．５ｍｇ、通常１．５ｍｇ～１１．２５ｍｇ、好ましくは０．１２５ｍｇ～２０ｍｇ、通常１．５ｍｇ～１０ｍｇの単位形態当たりの量で、または１．５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は３ｍｇ～２２．５ｍｇ、１．５ｍｇ～４０－４２ｍｇ、通常３ｍｇ～２０－２１ｍｇの１日用量で投与されるＥＲ製剤中１．５ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは１．５ｍｇ～４０－４２ｍｇの投与単位形態当たりの量で、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソール二塩酸塩一水和物と組み合わせて長期的に投与される、本発明による医薬組成物は、好ましくは、１日１回投与される製剤中１０ｍｇ～２５０ｍｇの単位形態当たりの量のアプレピタント；または１日１回投与される製剤中１５ｍｇ～２７０ｍｇの単位形態当たりの量のロラピタントを含む。

【0194】

小児または肥満患者の場合、ＮＫ１拮抗薬の１日用量は体重に基づいて決定される。したがって、例えば、アプレピタントは０．１６ｍｇ／ｋｇ～４．２ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与されてよく、ロラピタントは０．２５ｍｇ／ｋｇ～４．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与されてよい。

【実施例】

【0195】

［実施例１］
ヒトにおける６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの有害作用を防止するためのＮＫ１拮抗薬の能力を試験した。

【0196】

アプレピタントの有無にかかわらず、プラミペキソール二塩酸塩一水和物（「プラミペキソール」）の経口投与を受けている被験者において、フェーズＩ試験を実施した。本試験は、単一施設一重盲検プラセボ対照試験であった。

【0197】

本試験の目的は、治療用量で投与され、さらには治療用量を超える用量で投与される、プラミペキソールの胃腸副作用を、アプレピタントが安全に減衰させ得ることを実証することであった。

【0198】

試験に登録するには、参加者（１８～６０歳）は、健康であり、キサンチン、キニーネおよびカフェインを含有する飲料の摂取を控え、試験実施中の長時間の集中的身体運動を控えることが必要であった。すべての被験者は、試験に必要な目的と手順を理解したこと、および試験に参加し試験の手順と制限を遵守する意思があることを示すインフォームドコンセント用紙に署名した。試験への登録から被験者を除外するための重要な基準は以下のとおりであった。
１．治験中に被験者の安全を妨げたり、過度のリスクにさらしたり、試験の目的を妨げたりするおそれのある、臨床的に関連のある急性または慢性疾患。
２．薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨げることが知られている胃腸、肝臓、または腎疾患またはその他の状態の病歴または存在。
３．薬物乱用の病歴、既知の薬物依存、または薬物乱用またはアルコールの陽性検査。
４．薬物またはその他の重大なアレルギーの病歴。
５．ＱＴ間隔延長および先天性ＱＴ延長症候群を含むＥＣＧ変化。電解質異常（例えば、低カリウム血症や低マグネシウム血症）、うっ血性心不全、徐脈性不整脈、またはＱＴ延長につながるその他の状態。
６．中枢活性薬物による治療、または治験登録から３ヶ月以内の末梢コリン作動性伝達に影響する薬物による治療。
７．喫煙者（試験への登録の１年以上前に喫煙を止めた被験者を除く）。
８．キサンチン含有飲料の毎日の過度な消費（つまり、５００ｍｇ／日を超えるカフェイン）。
９．研究登録後３０日以内の治験薬物の摂取。

【0199】

試験への登録後、参加者に対して、プラミペキソール（１．２５ｍｇ～２０ｍｇの範囲）とプラセボを、毎日朝１回、用量を増やしながら、経口投与した。被験者が第１の不耐用量（ＦＩＤ－１）に達したら、用量漸増を中止した。第１の不耐用量（ＦＩＤ）を以下のように定義した。
－ 嘔吐の１回の発現；または
－ むかつきの２回の発現；または
－ 重度の吐き気の１回の発現。

【0200】

ウォッシュアウト期間後、参加者にアプレピタントとともにプラミペキソールを投与し（１０ｍｇ～２５０ｍｇのアプレピタントの用量で、１０ｍｇから開始し、不耐の発現を遅らせるために必要に応じて２５０ｍｇまで増加させた）、被験者が第２の不耐用量（ＦＩＤ－２）に達するまで、プラミペキソールの用量を増やしながら、被験者に対するアプレピタントの投与を続けた。各試験日に、忍容性および安全性について被験者を最大８時間追跡した。

【0201】

結果は、アプレピタントとプラミペキソールの併用投与により、プラミペキソール用量の忍容可能な増加が可能となり、プラミペキソールを単独で投与した場合よりも高いプラミペキソール用量への忍容性が得られることを示した。

【0202】

［実施例２］
アプレピタントの単回経口用量の有無にかかわらず、プラミペキソール二塩酸塩一水和物（「プラミペキソール」）の単回経口投与を受けている被験者において、フェーズＩ試験を実施した。本試験は、単一施設一重盲検試験であった。

【0203】

本試験の目的は、アプレピタントが、パーキンソン病の治療について承認された用量または臨床試験でうつ病の治療に有効であることが示された用量に相当する用量またはそれ以上の用量で投与したプラミペキソールの胃腸副作用を安全に減衰させ得ることを実証することであった。

【0204】

試験に登録するために、参加者は以下の参加／除外の主要基準に従った。

【0205】

主要な参加基準
１．年齢２０～４５歳の男性および女性両方の被験者。
２．出産可能性のある女性は、禁欲に同意するか、あるいは、スクリーニング期間から試験終了後１４日まで以下の医学的に許容される形態の避妊方法：殺精子剤ゼリーを備えたコンドーム、殺精子剤ゼリーを備えたダイアフラムまたはサービカルキャップ、または子宮内避妊用具（ＩＵＤ）のうち２つを使用することに同意する必要がある。男性配偶者が精管切除を受けた女性は、もう１つの形態の医学的に許容される避妊方法を使用することに同意する必要がある。被験者は、安全上の予防措置として、最終来院後１４日間、上記の産児制限方法を実践することに同意する必要がある。
３．外科的に不妊である（子宮摘出後、両側卵巣摘出、または両側卵管結紮の状態である）か、または閉経後少なくとも１２ヶ月経過しているとして規定された、出産可能性のない女性は、試験中に避妊を必要としない。この理由は原始文書に記載する必要がある。
４．出産可能性がある女性配偶者を持つ男性は、スクリーニング期間から試験終了来院後１４日まで、非常に効果的で医学的に許容される形態の避妊法を使用することに同意する必要がある。出産可能性がある女性配偶者を持つ男性は、同じ期間にわたって、殺精子剤を備えたコンドームを使用することに同意する必要がある。男性被験者は、安全上の予防措置として、最終来院後１４日間、上記の産児制限方法を実践することに同意する必要がある。
５．被験者は、個人および家族の精神病歴、身体検査、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、および臨床検査の結果を含む病歴によって判断されるとおり健康である必要がある。医学的異常のある被験者は、異常が被験者の健康に重大な追加的リスクをもたらさない、または試験の目的を妨げないと検査者または被指名者が考える場合にのみ含まれてよい。
６．被験者は、自身の病状の変化を明確かつ確実に伝えることができなければならない。
７．体格指数（ＢＭＩ）が１９．０～３２．０ｋｇ／ｍ^２の被験者（両性を含む）。
８．複数の錠剤またはカプセルを同時に飲み込むことができる被験者。
９．被験者は、試験に必要な目的と手順を理解したこと、および試験に参加し試験の手順と制限を遵守する意思があることを示すインフォームドコンセント用紙に署名している必要がある。

【0206】

主要な除外基準：
試験への登録から被験者を除外するための基準は以下のとおりであった。
１．治験中に被験者の安全を妨げたり、過度のリスクにさらしたり、試験の目的を妨げたりするおそれのある、臨床的に関連のある急性または慢性疾患。
２．試験薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨げることが知られている胃腸、肝臓、または腎疾患またはその他の状態の病歴または存在。
３．薬物乱用の病歴、既知の薬物依存、または薬物乱用またはアルコールの陽性検査。
４．薬物またはその他の重大なアレルギーの病歴。
５．プラミペキソール、またはオンダンセトロンもしくは類似のセロトニン受容体拮抗薬、またはアプレピタントもしくは類似のサブスタンスＰ／ＮＫ１受容体拮抗薬に対する、既知の過敏症。
５．ＱＴ間隔延長、先天性ＱＴ延長症候群、電解質異常（例えば、低カリウム血症または低マグネシウム血症）、うっ血性心不全、徐脈性不整脈、または、スクリーニング第１日目または投薬前に、男性では４５０ＱＴｃＦ以上、女性では４７０ＱＴｃＦ以上のＱＴ延長または第１度房室ブロックを引き起こす他の医薬品に関する病歴および／または現在の状態。
７．試験登録から１ヶ月以内での、中枢作用薬または制吐薬による治療。
８．タバコまたはニコチン使用者（試験登録の１年以上前にタバコまたはニコチンの使用を中止した被験者を除く）。
９．キサンチン含有飲料の毎日の過度な消費（つまり、５００ｍｇ／日を超えるカフェイン）。
１０．（スクリーニング来院から試験薬の最終投薬までの）試験実施中に長時間の集中的身体運動を削減したくない被験者。
１１．Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体の陽性検査結果。
１２．ＨＩＶ１または２血清検査の陽性検査結果。
１３．試験期間中に内科的または歯科的治療を必要とする見込みがあること。
１４．入院１日目の前１４日以内での処方薬または市販薬の使用。さらに、当該期間が１４日より長い場合、入院（１日目）前の薬物半減期の５倍に等しい期間にわたり、中枢作用のある医薬は禁止される。
１５．被験者が試験中に協力する見込みがなく、および／または調査者の意見を遵守するか疑わしい。
１６．緊急の場合に被験者との連絡が取れない。
１７．試験登録後３０日以内の治験薬物の摂取。
１８．スクリーニング時にＣ－ＳＳＲＳ（コロンビア自殺重症度評価尺度）によって評価された、過去６か月以内の自殺念慮の証拠を示す。

【0207】

試験への登録後、参加者に対して、プラミペキソールを、毎日朝１回、用量を増やしながら、経口投与した（試験期間１）。プラミペキソールの開始用量は０．５ｍｇであり、用量を毎日０．５ｍｇずつ増加した。被験者が第１の不耐用量（ＦＩＤ－１）に達したら、用量漸増を中止した。第１の不耐用量（ＦＩＤ）を以下のように定義した。
－ 嘔吐の１回の発現；または
－ むかつきの２回の発現；または
－ １時間以上続く、重度の吐き気の１回の発現（グレード３；日常生活または不十分な経口カロリーまたは水分摂取の活動を妨げる吐き気として定義される；経管摂食、完全な非経口栄養摂取または入院が必要とされる）、または
－ ４時間ごとの評価で中等度の吐き気の３回連続した発現（グレード２；主観的に症候性であると定義されるが、日常生活の活動を妨げない）、または
－ 中程度の下痢の１回の発現（グレード２；基準時よりも便通が４～６回多いと定義される）。

【0208】

被験者がプラミペキソール単独でＦＩＤ－１に達したとき、被験者は少なくとも５日間ウォッシュアウトされ、次いで、試験期間２に入り、この期間において、被験者は、０．５ｍｇから開始してプラミペキソールの１日１回経口投与を受け、経口アプレピタント（８０ｍｇ）とともに、被験者が上記のように定義された不耐用量に再び達するまで、０．５ｍｇずつ増加させる用量漸増を受けた。経口プラミペキソールと経口アプレピタントに対するＦＩＤをＦＩＤ－２と称した。

【0209】

被験者が期間２においてＦＩＤ－１と同じかそれより低い用量でＦＩＤ－２に達した場合、調査者が安全性の問題がないと判断し被験者が同意することを条件として、被験者は、翌日に、より高用量の経口アプレピタント（１２０ｍｇ）とともに、ＦＩＤ－２と同じ用量のプラミペキソールの投与を受け、プロトコールにおいて、前記被験者が、不耐用量（ＦＩＤ２＋）に達するまで、より高用量の経口アプレピタント（１２０ｍｇ）により、残りの用量漸増を継続することを規定した。プロトコールの他のすべての規定は変更していない。評価は、用量漸増日について計画されたものと同じであった。

【0210】

各試験日に、ＡＥ、バイタルサイン、ＥＣＧについて、被験者を薬物投与から最大８時間追跡した。さらに、スクリーニング時および試験終了時に実験室パネル（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｐａｎｅｌ）を得た。

【0211】

４人の被験者を試験に登録した。以下の表１は、被験者の人口学的特性をまとめたものである。

【0212】

【表1】

【0213】

すべての被験者は、試験中にＦＩＤ－１（プラミペキソール単独）に達した。用量制限毒性は、４人すべての被験者において胃腸有害事象であった。試験の期間２で、４人の被験者全員が、６ｍｇのプロトコールで許可された最大プラミペキソール用量を忍容し、したがって、被験者のいずれもＦＩＤ－２（プラミペキソールとアプレピタントを併用）には到達しなかった。言い換えれば、プラミペキソールとアプレピタントの併用投与は、高用量のプラミペキソールに関連する用量制限胃腸有害事象の発生を防止した。表２に、各被験者について、ＦＩＤ－１（プラミペキソール単独）およびＦＩＤ－２（プラミペキソールとアプレピタントの併用）の値を示す。

【0214】

【表2】

【0215】

以下の表３に示すように、期間２における最大忍容用量（ＭＴＤ）はすべての被験者で期間１におけるＭＴＤよりも高く、３人の被験者ではＭＴＤ－２が３倍超増加した。

【0216】

【表3】

【0217】

まとめると、結果は、アプレピタントとプラミペキソールの同時投与が、プラミペキソール単独で報告される用量制限胃腸有害作用を軽減することを示し、したがって、ＮＫ１拮抗薬は、プラミペキソール単独で投与する場合には忍容されない用量で、プラミペキソールをヒトに投与することを可能にすることを示した。

【0218】

結論として、アプレピタントとプラミペキソールの同時投与は、プラミペキソール単独投与に伴う胃腸ＡＥの発生を抑制し、したがって、プラミペキソールの用量を安全かつ忍容可能な態様で２倍超増加させることを可能にし、それにより、この薬物の有効性を高めることができる。特に、これらの結果は、ＮＫ１拮抗薬の保護作用により、プラミペキソールの承認された用量範囲内だけでなく、最大推奨用量よりも高い用量でも、プラミペキソールによるヒトの安全な治療が可能になることを示している。

【0219】

参考文献
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