▶ カシブ スペシャルティ ファーマシューティカルス，エルエルシーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-05-02
(45)【発行日】2023-05-15
(54)【発明の名称】トリヘキシフェニジルを含む徐放性組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4453 20060101AFI20230508BHJP
A61K 9/16 20060101ALI20230508BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230508BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230508BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230508BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20230508BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20230508BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4453
A61K9/16
A61K47/12
A61K47/32
A61K47/38
A61P25/14
A61P25/16
【請求項の数】
7
(21)【出願番号】P 2021539504
(86)(22)【出願日】2019-09-19
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-04
(86)【国際出願番号】 US2019051928
(87)【国際公開番号】W WO2020061308
(87)【国際公開日】2020-03-26
【審査請求日】2021-03-17
(31)【優先権主張番号】62/734,804
(32)【優先日】2018-09-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/848,996
(32)【優先日】2019-05-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】520341485
【氏名又は名称】アムニール コンプレックス プロダクツ リサーチ エルエルシー
【住所又は居所原語表記】９９５ ＵＳ ＨＷＹ ２０２／２０６，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ ０８８０７（ＵＳ）
(74)【代理人】
【識別番号】110000659
【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】シャー，ナブニット，エイチ．
(72)【発明者】
【氏名】フュアプラディト，ワンタニー
(72)【発明者】
【氏名】デサイ，ディペン
(72)【発明者】
【氏名】シェルク，ナムデヴ，ビー．
(72)【発明者】
【氏名】ヴァカ，シヴァ，ラム，キラン
【審査官】梅田 隆志
(56)【参考文献】
【文献】米国特許出願公開第２０１１／０１３５７２４（ＵＳ，Ａ１）
【文献】CHEUNG, W.K., et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，1988年，Vol.77, No.9，pp.748-750.
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／４４５３
Ａ６１Ｋ ９／１６
Ａ６１Ｋ ４７／１２
Ａ６１Ｋ ４７／３２
Ａ６１Ｋ ４７／３８
Ａ６１Ｐ ２５／１４
Ａ６１Ｐ ２５／１６
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
医薬ペレット組成物であって、ａ）有機酸を含むコアと、
ｂ）前記コアの少なくとも一部を包含する第１の薬物層と、
ｃ）前記第１の薬物層の少なくとも一部を包含する機能性コートと、を含み、
前記第１の薬物層が、トリヘキシフェニジルまたはその医薬的に許容される塩を含み、
前記機能性コートが、非イオン性水不溶性ポリマー及びポアフォーマーを含み、
前記非イオン性水不溶性ポリマーが、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルアセテート分散体、及びこれらの組合せを含む群より選択され、
前記ポアフォーマーが、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートアセテート、ビニルアセテート－マレイン酸無水物コポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセチルフタレート、及びこれらの組合せからなる群より選択される、腸溶性ポリマーであり、
前記組成物が、Ｃｍｉｎ：Ｃｍａｘ比≧０．４でトリヘキシフェニジルまたはその医薬的に許容される塩を徐放する、医薬ペレット組成物。
【請求項2】
ジストニア、流涎、またはジスキネジアの治療で使用するための徐放性トリヘキシフェニジル組成物であって、ａ）有機酸を含むコアと、
ｂ）前記コアの少なくとも一部を包含する薬物層であって、トリヘキシフェニジルまたはその医薬的に許容される塩を含む、薬物層と、
ｃ）前記薬物層の少なくとも一部を包含する機能性コートであって、非イオン性水不溶性ポリマー及びポアフォーマーを含む、機能性コートと、
を含み、
前記非イオン性水不溶性ポリマーが、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルアセテート分散体、及びこれらの組合せを含む群より選択され、
前記ポアフォーマーが、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートアセテート、ビニルアセテート－マレイン酸無水物コポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセチルフタレート、及びこれらの組合せからなる群より選択される、腸溶性ポリマーであり、
前記組成物が経口投与用であり、
前記組成物が、Ｃｍｉｎ：Ｃｍａｘ比≧０．４でトリヘキシフェニジルまたはその医薬的に許容される塩を徐放する、徐放性トリヘキシフェニジル組成物。
【請求項3】
患者の服薬遵守の改善で使用するための徐放性トリヘキシフェニジル組成物であって、ａ）有機酸を含むコアと、
ｂ）前記コアの少なくとも一部を包含する第１の薬物層であって、トリヘキシフェニジルまたはその医薬的に許容される塩を含む、第１の薬物層と、
ｃ）前記第１の薬物層の少なくとも一部を包含する機能性コートと、を含み、
前記機能性コートが、非イオン性水不溶性ポリマー及びポアフォーマーを含み、
前記非イオン性水不溶性ポリマーが、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルアセテート分散体、及びこれらの組合せを含む群より選択され、
前記ポアフォーマーが、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートアセテート、ビニルアセテート－マレイン酸無水物コポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセチルフタレート、及びこれらの組合せからなる群より選択される、腸溶性ポリマーであり、
前記組成物が経口投与用であり、
前記組成物が、高いピーク血清中濃度（Ｃｍａｘ）及び＜０．４という低いトラフ対ピーク濃度比（Ｃｍｉｎ：Ｃｍａｘ）に関連する副作用を低減し、前記副作用に、傾眠、めまいまたは霧視、口渇症、胃痛、嘔吐、下痢、便秘、及び排尿困難が含まれる、徐放性トリヘキシフェニジル組成物。
【請求項4】
１ｎｇ／ｍｌ～２０ｎｇ／ｍｌの血漿中濃度を与える、請求項１～３のいずれかに記載の組成物。
【請求項5】
前記コアが１つ以上の有機酸からなる、または前記コアが、有機酸でコーティングされたノンパレルシード（ｎｏ ｐａｒｅｉｌ ｓｅｅｄ）である、及び
前記有機酸が、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１～４のいずれかに記載の組成物。
【請求項6】
前記機能性コートが、前記非イオン性水不溶性ポリマー及び前記ポアフォーマーを約６０：４０～約９９．５：０．５の比で含む、請求項１～５のいずれかに記載の組成物。
【請求項7】
前記トリヘキシフェニジルまたはその医薬的に許容される塩及び前記有機酸が、約１：１０～約１：１００の比で存在する、請求項１～６のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
１．関連出願
本出願は、２０１８年０９月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／７３４，８０４号及び２０１９年５月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／８４８，９９６号の優先権を主張し、これらの出願の開示内容が参照により援用される。
本出願は、２０１８年０９月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／７３４，８０４号及び２０１９年５月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／８４８，９９６号の優先権を主張し、これらの出願の開示内容が参照により援用される。
【0002】
２．技術分野
本開示は、１日１回または２回の投与に適した徐放性（ＥＲ）トリヘキシフェニジル（ＴＨＰ）組成物を提供する。当該組成物は、約５以上のｐＨにおけるトリヘキシフェニジル（ＴＨＰ）の溶解度を改善し、かつＴＨＰの治療濃度を長時間にわたって維持するのを助ける酸性ミクロ環境を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、ＴＨＰを含む即放性（ＩＲ）薬物層を含むＥＲ ＴＨＰ組成物を提供する。このような組成物は、（１）ラグ時間を最小限に抑え、治療域内でＴＨＰを徐放し、（２）薬物の安定した治療血漿中濃度を長時間にわたって維持する。本開示の組成物は、約０．４以上のトラフ対ピーク濃度比［Ｃｍｉｎ（最低血漿中濃度）：Ｃｍａｘ（最高血漿中濃度）比］を提供することにより、市販のＴＨＰ錠剤と比較して薬物毒性及び薬物関連の副作用を低減する。本開示の組成物は、ＥＲ製剤の投与後約２４時間の平均時間期間にわたり、Ｃｍａｘ値の少なくとも約３０％、例えば約５０％の血漿中濃度を維持する。本開示のＥＲトリヘキシフェニジル組成物には、カプセル、サシェで、また食品に振りかけて投薬するのに適したペレットが含まれる。
本開示は、１日１回または２回の投与に適した徐放性（ＥＲ）トリヘキシフェニジル（ＴＨＰ）組成物を提供する。当該組成物は、約５以上のｐＨにおけるトリヘキシフェニジル（ＴＨＰ）の溶解度を改善し、かつＴＨＰの治療濃度を長時間にわたって維持するのを助ける酸性ミクロ環境を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、ＴＨＰを含む即放性（ＩＲ）薬物層を含むＥＲ ＴＨＰ組成物を提供する。このような組成物は、（１）ラグ時間を最小限に抑え、治療域内でＴＨＰを徐放し、（２）薬物の安定した治療血漿中濃度を長時間にわたって維持する。本開示の組成物は、約０．４以上のトラフ対ピーク濃度比［Ｃｍｉｎ（最低血漿中濃度）：Ｃｍａｘ（最高血漿中濃度）比］を提供することにより、市販のＴＨＰ錠剤と比較して薬物毒性及び薬物関連の副作用を低減する。本開示の組成物は、ＥＲ製剤の投与後約２４時間の平均時間期間にわたり、Ｃｍａｘ値の少なくとも約３０％、例えば約５０％の血漿中濃度を維持する。本開示のＥＲトリヘキシフェニジル組成物には、カプセル、サシェで、また食品に振りかけて投薬するのに適したペレットが含まれる。
【背景技術】
【0003】
３．背景
フェニルプロピルアミンの一種であるトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール及びトリヘックスの別名でも知られる）は、抗コリン作動薬である。ＴＨＰは、あらゆる形態のパーキンソニズム（原発性または特発性パーキンソン病、二次性症候性パーキンソニズム（脳炎後、動脈硬化性、感染誘導性、腫瘍誘導性、外傷誘導性、及び薬物誘導性）、ならびにある特定の精神薬の副作用による不随意運動を含む）の患者の治療で広く使用されている合成鎮痙薬である。Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９８８）“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｉｈｅｘｙｐｈｅｎｉｄｙｌ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７７（９）：７４８－５０を参照。これらの形態のパーキンソニズムをレボドパで治療する場合、アジュバント療法として有用であることが多い。加えて、レボドパは、中枢神経系薬物（例えば、ジベンゾオキサゼピン、フェノチアジン、チオキサンテン、及びブチロフェノン）によって引き起こされる錐体外路障害を制御することが示唆されている。また、トリヘキシフェニジルも、原発性ジストニア、脳性麻痺に関連するジストニア（ジスキネジア性脳性麻痺）、及び／または流涎を治療するために使用され、徐放性ＴＨＰ ＨＣｌペレットが用いられる。
フェニルプロピルアミンの一種であるトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール及びトリヘックスの別名でも知られる）は、抗コリン作動薬である。ＴＨＰは、あらゆる形態のパーキンソニズム（原発性または特発性パーキンソン病、二次性症候性パーキンソニズム（脳炎後、動脈硬化性、感染誘導性、腫瘍誘導性、外傷誘導性、及び薬物誘導性）、ならびにある特定の精神薬の副作用による不随意運動を含む）の患者の治療で広く使用されている合成鎮痙薬である。Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９８８）“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｉｈｅｘｙｐｈｅｎｉｄｙｌ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７７（９）：７４８－５０を参照。これらの形態のパーキンソニズムをレボドパで治療する場合、アジュバント療法として有用であることが多い。加えて、レボドパは、中枢神経系薬物（例えば、ジベンゾオキサゼピン、フェノチアジン、チオキサンテン、及びブチロフェノン）によって引き起こされる錐体外路障害を制御することが示唆されている。また、トリヘキシフェニジルも、原発性ジストニア、脳性麻痺に関連するジストニア（ジスキネジア性脳性麻痺）、及び／または流涎を治療するために使用され、徐放性ＴＨＰ ＨＣｌペレットが用いられる。
【0004】
ＴＨＰは、化学的にはα－シクロヘキシル－α－フェニル－１－ピペリジンプロパノールとして知られており、以下の化学構造を有する。
【化1】
【0005】
トリヘキシフェニジル塩酸塩は、１９４９年にパーキンソン病の治療用の合成薬として導入された。Ｄｏｓａｈａｙ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｂ（１９６２）“Ｓｌｏｗ－ｒｅｌｅａｓｅ Ｔｒｉｈｅｘｙｐｈｅｎｉｄｙｌ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ”ＪＡＭＡ，１８０（２）：１５９－６１。これは、パーキンソン病の治療に有用な薬物の１つであることが証明されており、長年にわたり２ｍｇ及び５ｍｇの分割錠が利用可能となっている。Ｃｏｒｂｉｎ（１９４９）“Ｔｒｉｈｅｘｙｐｈｅｎｉｄｙｌ： Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｅｗ Ａｇｅｎｔ ｉｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ”ＪＡＭＡ，１４１（６）：３７７－８２．
【0006】
米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、１９８２年１月１日より前に、パーキンソニズム及び薬物誘発性パーキンソニズムの治療向けに、徐放性ＴＨＰ塩酸塩カプセル（Ａｒｔａｎｅ）及びＴＨＰ塩酸塩の様々な即放性ジェネリック形態を認可していた（現在は中止）。
【0007】
ＴＨＰ塩酸塩は、約５以上のｐＨで溶解度が低いため、経口投与後の血漿レベルは大きな変動を示す。承認され現在市販されているＩＲ ＴＨＰ塩酸塩製品は、副作用、例えば、傾眠、めまいまたは霧視、口渇症、胃痛、嘔吐、下痢、便秘、及び排尿困難を有し、これらは、高いピーク血清中濃度（Ｃｍａｘ）及び低いトラフ対ピーク濃度比（Ｃｍｉｎ：Ｃｍａｘ）に関連するものである。高齢者では、薬用量強度が高すぎる場合、副作用としては、排尿困難及び／または尿閉、錯乱、激越、及び幻覚があり、特に夜間に見られる。Ｄｏｓａｈａｙ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｂ（前掲）。
【0008】
パーキンソン病の治療に用いられる他の化合物とは異なり、ＴＨＰは耐性の増加傾向をほとんど示さず、１０年以上にわたって安定した利益を伴って使用することができる。さらに、ＴＨＰは、安全であり、長期間の臨床経験を有する有効な薬物である。上に述べたＴＨＰの利点により、ＴＨＰは、合理的に安定した治療有効血漿中濃度を提供及び維持し得る徐放性製剤の理想的な候補となる。
【0009】
しかし、トリヘキシフェニジルの血漿半減期は短く（約３．７時間）、作用持続時間も短く、（１）頻繁な投薬（その結果、高いＣｍａｘ及び低いＣｍｉｎ：Ｃｍａｘ比に関連する様々な副作用を生じる）、または（２）ＥＲ剤形としてより高い強度での投薬（その結果、初期薬物放出が治療域より多い量であること（例えば、薬物のバースト放出）に関連する様々な副作用を生じる）の必要があり、かつ／あるいは、約５以上のｐＨにおける溶解度が低いため、経口投与後に示す血漿レベルの変動性が高い。したがって、約５より大きいｐＨで溶解度が低下することに関連する薬物の血漿中濃度の変動を長時間にわたって低減でき、かつ現在承認されているＩＲ組成物に関連する副作用を低減できる、ＥＲ ＴＨＰ組成物を開発することが望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
トリヘキシフェニジル塩酸塩の少なくとも１６時間、好ましくは２４時間の放出プロファイルをバースト放出なしで提供することができ、現在市販されているＩＲ組成物の副作用を低減することができる、１日１回用の徐放性ＴＨＰ組成物を開発する必要性が存在する。
【0011】
約５以上のｐＨにおける薬物溶解度を改善し、薬物を約１２時間～約２４時間、例えば約１６時間の期間にわたって徐放する１日１回用のＴＨＰ組成物を開発する必要性が依然として存在する。
【0012】
ＩＲ ＴＨＰ製品と同様の最小のラグ時間を提供し、初期バースト放出が最小限またはなしで徐放し、かつ薬物の安定した治療血漿中濃度を長時間にわたって維持するＥＲ ＴＨＰ組成物に対する必要性が依然として存在する。当技術分野では、ＴＨＰを約３０分以下の最小のラグ時間で徐放するＥＲ ＴＨＰ組成物に対する必要性が依然として存在する。当技術分野では、ラグ時間を最小限にするためのＩＲ薬物層を含むＥＲ ＴＨＰ組成物や、治療域を超える薬物の初期バースト放出が最小限またはなしで膜制御により徐放するためのＥＲ部分に対する必要性が依然として存在する。当技術分野では、組成物の投与頻度を減らすことができ、患者の服薬遵守を改善し、約５以上のｐＨにおける薬物溶解度を改善することによって安定した血漿レベルを提供し、薬物放出における望ましくない初期バーストに関連する副作用を低減するＥＲ ＴＨＰ組成物、及び約３０分以下のラグ時間を提供し、少なくとも約１６時間（好ましくは約２４時間）にわたって徐放し、薬物の初期バースト放出に関連する副作用を低減する１日１回用のＥＲ ＴＨＰ組成物の開発が、依然必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0013】
４．概要
本開示は、医薬ペレット組成物であって、有機酸を含むコアと、当該コアの少なくとも一部を包含する第１の薬物層であって、トリヘキシフェニジル塩酸塩を含む第１の薬物層と、当該薬物層を包含する機能的コアであって、非イオン性水不溶性ポリマー及びポアフォーマーを含む、機能的コアとを含む、医薬ペレット組成物を提供する。ある特定の実施形態において、第１の薬物層は、約１ｍｇ～約１０ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩を含む。ある特定の実施形態において、当該組成物は、Ｃｍｉｎ：Ｃｍａｘ比≧０．４でトリヘキシフェニジル塩酸塩を少なくとも約１２時間の期間にわたって徐放する。ある特定の実施形態において、当該組成物は、治療濃度を少なくとも約１２時間にわたって維持するように、約５以上のｐＨにおけるＴＨＰ塩酸塩の溶解度を改善する。
本開示は、医薬ペレット組成物であって、有機酸を含むコアと、当該コアの少なくとも一部を包含する第１の薬物層であって、トリヘキシフェニジル塩酸塩を含む第１の薬物層と、当該薬物層を包含する機能的コアであって、非イオン性水不溶性ポリマー及びポアフォーマーを含む、機能的コアとを含む、医薬ペレット組成物を提供する。ある特定の実施形態において、第１の薬物層は、約１ｍｇ～約１０ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩を含む。ある特定の実施形態において、当該組成物は、Ｃｍｉｎ：Ｃｍａｘ比≧０．４でトリヘキシフェニジル塩酸塩を少なくとも約１２時間の期間にわたって徐放する。ある特定の実施形態において、当該組成物は、治療濃度を少なくとも約１２時間にわたって維持するように、約５以上のｐＨにおけるＴＨＰ塩酸塩の溶解度を改善する。
【0014】
ある特定の実施形態において、当該組成物は、トリヘキシフェニジル塩酸塩の治療濃度を少なくとも約１６時間の期間にわたって維持する。
【0015】
ある特定の実施形態において、本開示の組成物は、血漿中約１ｎｇ／ｍｌ～約２０ｎｇ／ｍｌのトリヘキシフェニジル塩酸塩の濃度を少なくとも約１２時間の期間にわたって維持する。他の実施形態において、本開示の組成物は、血漿中約１ｎｇ／ｍｌ～約２０ｎｇ／ｍｌのトリヘキシフェニジル塩酸塩の濃度を少なくとも約１６時間の期間にわたって維持する。
【0016】
ある特定の実施形態において、コアは、１つ以上の有機酸からなる。
【0017】
ある特定の実施形態において、コアは、有機酸及び微結晶性セルロースを含む。
【0018】
ある特定の実施形態において、コアは、有機酸層でコーティングされた微結晶性セルロースの球である。
【0019】
ある特定の実施形態において、有機酸は、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、及びこれらの組合せを含む群より選択される。
【0020】
ある特定の実施形態において、有機酸は酒石酸である。
【0021】
ある特定の実施形態において、薬物層はさらに、メチルセルロース及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースである非イオン性水溶性ポリマーを含む。
【0022】
ある特定の実施形態において、機能性コート中の非イオン性水不溶性ポリマーは、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルアセテート分散体、及びこれらの組合せからなる群より選択される。
【0023】
ある特定の実施形態において、機能性コート中のポアフォーマーは、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートアセテート、ビニルアセテート－マレイン酸無水物コポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセチルフタレート、及びこれらの組合せからなる群より選択される、腸溶性ポリマーである。
【0024】
ある特定の実施形態において、機能性コート中のポアフォーマーは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、またはこれらの混合物を含む、非イオン性水溶性ポリマーである。
【0025】
ある特定の実施形態において、機能性コート中の非イオン性水不溶性ポリマーは、エチルセルロースであり、機能性コート中の腸溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである。
【0026】
ある特定の実施形態において、本開示は、有機酸を含むコアと、当該コアの少なくとも一部を包含する第１の薬物層であって、トリヘキシフェニジル塩酸塩を含む第１の薬物層と、当該薬物層を包含する機能的コアであって、非イオン性水不溶性ポリマー及びポアフォーマーを含む、機能的コアと、トリヘキシフェニジル塩酸塩を含む第２の薬物層とを含む、組成物を提供する。ある特定の実施形態において、第２の薬物層はさらに、有機酸を含む。
【0027】
また、本開示は、ジストニア、流涎、またはジスキネジアを治療するための治療方法であって、それを必要とする対象に、徐放性トリヘキシフェニジル塩酸塩組成物を経口投与することを含み、当該組成物が、有機酸を含むコアと、当該コアを包含する第１の薬物層であって、トリヘキシフェニジル塩酸塩を含む第１の薬物層と、当該薬物層を包含する機能的コアであって、非イオン性水不溶性ポリマー及びポアフォーマーを含む、機能的コアとを含み、当該組成物が、Ｃｍｉｎ：Ｃｍａｘ比≧０．４でトリヘキシフェニジル塩酸塩を少なくとも約１２時間の期間にわたって徐放し、当該組成物が、治療濃度を少なくとも約１２時間にわたって維持するように、約５以上のｐＨにおけるトリヘキシフェニジル塩酸塩の溶解度を改善する、治療方法も提供する。ある特定の実施形態において、当該組成物は１日１回投与される。ある特定の実施形態において、本開示の組成物は、血漿中約１ｎｇ／ｍｌ～約２０ｎｇ／ｍｌのトリヘキシフェニジル塩酸塩の濃度を維持することができる。
【0028】
また、本開示は、患者の服薬遵守を改善するための方法であって、それを必要とする対象に、徐放性トリヘキシフェニジル塩酸塩組成物を経口投与することを含み、当該組成物が、トリヘキシフェニジル塩酸塩の治療有効濃度を少なくとも約１２時間の期間にわたって維持するように、約５以上のｐＨにおけるトリヘキシフェニジル塩酸塩の溶解度を改善し、当該組成物が、高いピーク血清中濃度（Ｃｍａｘ）及び＜０．４という低いトラフ対ピーク濃度比（Ｃｍｉｎ：Ｃｍａｘ）に関連する副作用を低減する、方法も提供する。
【0029】
ある特定の実施形態において、副作用には、傾眠、めまいまたは霧視、口渇症、胃痛、嘔吐、下痢、便秘、及び排尿困難が含まれる。
【0030】
ある特定の実施形態において、本開示は、トリヘキシフェニジル塩酸塩を約１２時間～約２４時間の期間にわたって徐放するための組成物であって、約５以上のｐＨにおけるトリヘキシフェニジル塩酸塩を可溶化する、組成物を提供する。
５．図面の簡単な説明
５．図面の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【0031】
【図1】図１では、トリヘキシフェニジル塩酸塩（ＡＰＩ対照（Ｃｔｒｌ））及び異なる薬物：酒石酸比のトリヘキシフェニジル塩酸塩－酒石酸ペレット（様々な薬物層のパーセンテージにより表される）の動態学的溶解度を比較しており、この比較は、１００ＲＰＭ及び３７℃でＵＳＰ装置Ｉを用いて、９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液中で実施した。
【図2】図２では、本開示のトリヘキシフェニジル塩酸塩ペレット（酒石酸、密封コート、薬物層、及び機能性コートを含むコアを有するペレット１、ならびに酒石酸、密封コート、及び薬物層を含み、ただし機能性コートなしのコアを有するペレット１）の２段階溶解プロファイルを比較しており、これは、生理的条件をシミュレートするために、１００ＲＰＭ及び３７℃でＵＳＰ装置Ｉを用いて９００ｍｌの０．０１Ｎ ＨＣｌ中で１時間、次に９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液中の溶解を２４時間にわたり実施した。図２は、機能性コートなしのＴＨＰペレットが、機能性コートありのＴＨＰペレットよりも迅速な溶解を示すことを実証している。
【図3】図３では、トリヘキシフェニジル塩酸塩ペレット１（５０ｍｇの酒石酸を含む）及びペレット２（２００ｍｇの酒石酸を含む）の２段階溶解プロファイルを比較しており、これは、生理的条件をシミュレートするために、１００ＲＰＭ及び３７℃でＵＳＰ装置Ｉを用いて９００ｍｌの０．０１Ｎ ＨＣｌ中で１時間、次に９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液への溶解を２４時間にわたり実施した。図３は、２００ｍｇの酒石酸を含むペレット２が、５０ｍｇの酒石酸を含むペレット１よりも迅速な溶解を示すことを実証している。
【図4】図４では、ペレット１及び市販のトリヘキシフェニジル塩酸塩錠剤（５ｍｇ）のトリヘキシフェニジル放出プロファイルを比較しており、これは、１００ＲＰＭ及び３７℃でＵＳＰ装置Ｉを用いて、９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液中で２４時間にわたり実施した。図４は、市販製品がペレット１よりも迅速かつ制御不能な放出を示すことを実証している。
【図5】図５では、薬物積層錠剤に対し機能性コートの重量が２０％増加したトリヘキシフェニジル塩酸塩ペレット７及び薬物積層錠剤に対し機能性コートの重量が２５％増加したペレット８の２段階溶解プロファイルを比較しており、これは、生理的条件をシミュレートするために、１００ＲＰＭ及び３７℃でＵＳＰ装置Ｉを用いて、９００ｍｌの０．０１Ｎ ＨＣｌ中で１時間、次に９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液への溶解を２４時間にわたり実施した。
【図6】図６では、機能性コートのコーティング重量増加をそれぞれ２５％、２０％、３０％、及び３５％含むトリヘキシフェニジル塩酸塩ペレット５、１１、１２，及び１３の２段階溶解プロファイルを比較しており、これは、生理的条件をシミュレートするために、１００ＲＰＭ及び３７℃でＵＳＰ装置Ｉを用いて、９００ｍｌのｐＨ１．２ ＨＣｌ中で１時間、次に９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液への溶解を２４時間にわたり実施した。図６は、放出速度が機能性コートの重量増加の減少に伴って増加することを実証している。機能性コートが２０％ｗｔ増加したペレットが最も速い放出速度を示し、機能性コートが３５％ｗｔ増加したペレットが最も遅い放出速度を示している。
【図7】図７では、トリヘキシフェニジル塩酸塩ペレット５、１５、及び１６の２段階溶解プロファイルを比較しており、これは、生理的条件をシミュレートするために、１００ＲＰＭ及び３７℃でＵＳＰ装置Ｉを用いて、９００ｍｌのｐＨ１．２ ＨＣｌ中で１時間、次に９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液への溶解を２４時間にわたり実施した。図７は、ペレット５（ＩＲ薬物層－２なし）が約２時間のラグ時間を示し、ペレット１５及び１６（薬物層－２あり）がそうではないことを実証している。図７はさらに、ペレット１５及び１６がペレット５（ＩＲ薬物層なし）よりも良好な薬物回収率をもたらすことも実証している。
【発明を実施するための形態】
【0032】
６．詳細な説明
本開示の主題は、１日１回または２回の投与に適したＥＲトリヘキシフェニジル塩酸塩（ＴＨＰ ＨＣｌ）組成物を提供する。本開示のＥＲ組成物は、ＴＨＰ ＨＣｌのピーク血清中濃度（Ｃｍａｘ）を低下させ、トラフ対ピーク比（Ｃｍｉｎ：Ｃｍａｘ）を増加させることにより、ＩＲ ＴＨＰ錠剤と比較して、薬物毒性及び薬物関連の副作用を低減し、また、約５以上のｐＨにおける薬物溶解度を改善することにより、安定した血漿中レベルを提供する。
本開示の主題は、１日１回または２回の投与に適したＥＲトリヘキシフェニジル塩酸塩（ＴＨＰ ＨＣｌ）組成物を提供する。本開示のＥＲ組成物は、ＴＨＰ ＨＣｌのピーク血清中濃度（Ｃｍａｘ）を低下させ、トラフ対ピーク比（Ｃｍｉｎ：Ｃｍａｘ）を増加させることにより、ＩＲ ＴＨＰ錠剤と比較して、薬物毒性及び薬物関連の副作用を低減し、また、約５以上のｐＨにおける薬物溶解度を改善することにより、安定した血漿中レベルを提供する。
【0033】
本開示の組成物は、ＴＨＰ ＨＣｌを膜制御により徐放し、このとき、膜は、胃内での薬物放出を制御し、約５以上のｐＨを有する胃腸（ＧＩ）管の下側領域内での薬物放出を延長する。本開示の組成物は、約５以上のｐＨを有するＧＩ管の領域内でのＴＨＰ ＨＣｌの溶解度を改善するための剤形内の酸性ミクロ環境を提供する。溶解度を改善するための膜制御徐放及び酸性ミクロ環境の存在により、初期バースト放出／用量ダンピングなしでＴＨＰ ＨＣｌの最小治療血漿中濃度が提供及び維持される。本開示のＥＲ ＴＨＰ ＨＣｌ組成物には、カプセル、サシェで、また食品に振りかけて投薬するのに適したペレットが含まれる。ある特定の実施形態において、本開示の組成物は、ＴＨＰ ＨＣｌを少なくとも約１６時間、例えば約２４時間にわたって徐放する。ある特定の実施形態において、本開示は、ＴＨＰ ＨＣｌのＥＲペレットを作製するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、徐放性ＴＨＰ ＨＣｌペレットを含むトリヘキシフェニジルカプセルを作製するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、徐放性ＴＨＰ ＨＣｌペレットを用いて、あらゆる形態のパーキンソニズム、例えば、脳炎後、動脈硬化性、及び特発性パーキンソニズムを治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、本開示のトリヘキシフェニジル塩酸塩ペレットは、上述の形態のパーキンソニズムを治療する際に、アジュバント療法としてレボドパと共に使用される。ある特定の実施形態において、本開示は、徐放性ＴＨＰ ＨＣｌペレットを用いて、原発性ジストニア、脳性麻痺に関連するジストニア（ジスキネジア性脳性麻痺）、及び／または流涎を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、本開示のＴＨＰ ＨＣｌペレットは、中枢神経系薬物（例えば、ジベンゾオキサゼピン、フェノチアジン、チオキサンテン、及びブチロフェノン）によって引き起こされる錐体外路障害を制御するために使用される。
【0034】
明快性のため、かつ限定としてではなく、この詳細な説明は、以下のサブ部分に分けられる。
６．１．定義
６．２．ペレット剤形の製剤
６．３．組成物
６．４．作製方法
６．５．使用方法
６．１．定義
６．２．ペレット剤形の製剤
６．３．組成物
６．４．作製方法
６．５．使用方法
【0035】
６．１．定義
本開示で使用する用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、こうした用語が限定的であるようには意図されていない。本明細書で使用する場合、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」という語の使用は、請求項及び／または明細書で「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と共に使用される際には「１つ（ｏｎｅ）」を意味し得るが、「１つ以上」、「少なくとも１つ」、及び「１つまたは２つ以上」という意味とも一致する。またさらに、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は交換可能であり、当業者はこれらの用語がオープンエンドな用語であることを認識している。
本開示で使用する用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、こうした用語が限定的であるようには意図されていない。本明細書で使用する場合、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」という語の使用は、請求項及び／または明細書で「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と共に使用される際には「１つ（ｏｎｅ）」を意味し得るが、「１つ以上」、「少なくとも１つ」、及び「１つまたは２つ以上」という意味とも一致する。またさらに、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は交換可能であり、当業者はこれらの用語がオープンエンドな用語であることを認識している。
【0036】
本明細書で使用する場合、「及び／または」とは、関連する列挙項目のうちの１つ以上のあらゆる可能な組合せを意味し、これらを包含する。「約」または「およそ」という用語は、当業者による判定で特定の値に対し許容される誤差範囲を意味し、この誤差は、部分的には、値がどのように測定または定量されるか、すなわち、測定システムの制約に依存する。例えば、「約」とは、当技術分野の慣例に従って、３標準偏差以内または３標準偏差超を意味し得る。代替的に、「約」とは、所与の値の最大２０％、最大１５％、最大１０％、最大５％、最大１％、最大０．５％、またはさらに最大０．１％の範囲を意味し得る。別段の定義がない限り、説明で使用される技術的用語及び科学的用語を含めた全ての用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書で使用する場合、「約」は当業者に理解されており、使用される文脈に応じてある程度変動する。当業者にとって明確ではない「約」の使用が見られる場合、使用される文脈を仮定すれば、「約」は、特定の用語の最大±１０％を意味する。
【0037】
本明細書で使用する場合、「バースト放出」という用語は、治療域外の（すなわち、治療域を上回る）量でのＴＨＰまたはその塩の放出、及び様々な望ましくない副作用を生じ得る薬物血漿中濃度レベルをもたらすことを意味する。
【0038】
本明細書で使用する場合、用語「薬物層－１」及び「第１の薬物層」という用語は交換可能に使用され、第２の薬物層よりもコアに近い位置にあり、かつＴＨＰを徐放する、ＴＨＰを含む層を意味する。同様に、本明細書で使用する場合、「薬物層－２」及び「第２の薬物層」という用語は交換可能に使用され、第１の薬物層よりもコアから離れた位置にあり、かつＴＨＰを即放する、ＴＨＰを含む層を意味する。１つの薬物層のみが存在するある特定の実施形態において、その薬物層は薬物層－１である。
【0039】
本明細書で使用する場合、「徐放」及び「持続放出」という用語は交換可能に使用され、即放性剤形として投与される薬物と比較して、長時間を含む投与間隔の間（すなわち、投与後）、比較的安定した血漿中薬物濃度を維持するように製剤化される剤形または組成物を意味する。
【0040】
本明細書で使用する場合、「胃液」という用語は、個体の胃内で生じる媒体を意味する。
【0041】
本明細書で使用する場合、「即放」という用語は、約１時間で（すなわち、投与後）薬物の少なくとも７０％を放出することを意味する。
【0042】
本明細書で使用する場合、「透過性」という用語は、拡散によって粒子／液が膜を通過することを可能にするポアフォーマー（単数または複数）ありまたはなしのやや難溶性ポリマーまたは不溶性ポリマーを含む膜を意味する。本明細書で使用する場合、機能性コートまたは透過性膜という用語は、交換可能に使用される。
【0043】
本明細書で使用する場合、「ポアフォーマー」などの用語は、機能性コート中にポアまたはチャネルを形成し（すなわち、チャネル化剤として挙動し）、それによって透過性機能性コート／膜を生成するｐＨ依存性またはｐＨ非依存性の水溶性ポリマー及び／または水溶性小分子を意味する。「ポアフォーマー」という用語は、徐放プロファイルを達成するために、錠剤、ペレット、または粒子の不溶性コーティングを通してある特定の量の拡散を作出するために使用される分子を含む。ある特定の実施形態において、ポアフォーマーには腸溶性ポリマーが含まれる。
【0044】
本明細書で使用する場合、「模擬胃液」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ設定で胃媒体の化学的環境を模倣するために使用される媒体を意味する。
【0045】
本明細書で使用する場合、「実質的に含まない」という用語は、組成物が０．００１重量％未満の材料を含むことを意味する。
【0046】
本明細書で使用する場合、「治療濃度」という用語は、剤形の強度に基づいて、ＴＨＰ組成物に対する約１ｎｇ／ｍｌから約２０ｎｇ／ｍｌの間のＴＨＰの血漿中濃度を意味する。
【0047】
本明細書で使用する場合、「治療有効」、「医薬的に許容される」、または「治療的に許容される」量とは、対象において治療的に有用な応答を誘発する量を意味し、投与の際に所望の量を提供するために製剤中に必要と考えられる活性成分の追加の量または過剰量を含む。治療的に有用な応答は、対象における少なくとも１つの臨床症状のいくらかの緩和、軽減、及び／または減少をもたらし得る。当業者は、治療的に有用な応答は、いくらかの利益が対象に提供される限りにおいて、完全である必要も治癒的である必要もないことを理解するであろう。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。ある特定の実施形態において、「治療有効」、「医薬的に許容される」、または「治療的に許容される」量とは、剤形の強度に基づいて、ＴＨＰ組成物に対する約１ｎｇ／ｍｌから約２０ｎｇ／ｍｌの間のＴＨＰの血漿レベルをもたらす用量を意味する。
【0048】
本明細書で使用する場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、及び「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書で説明される疾患または障害の回復、軽減、発症の遅延、及び／または進行の阻害を行うことを意味する。いくつかの実施形態において、治療は、１つ以上の症状が発生した後に投与され得る。他の実施形態において、治療は、症状の不在下で投与され得る。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状歴を踏まえて、及び／または遺伝的要因もしくは他の感受性要因を踏まえて）、感受性を有する対象に投与され得る。また、治療は、症状が解消した後も、例えば、症状の再発を予防または遅延させるために、継続され得る。
【0049】
本明細書で使用する場合、「トリヘキシフェニジル」及び「トリヘキシフェニジル塩酸塩」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。「トリヘキシフェニジル」という用語は、トリヘキシフェニジル塩酸塩を含めた全ての医薬的に許容される塩、エステル、及び機能的に同等の化合物を含む。
【0050】
本明細書で使用する場合、「上」、「下」、「上方」、「下方」、「頂部」、「底部」などの用語は、本開示の任意の方法のペレット、コア、層、方法、及び生成物に対する非限定的なものとして解釈されるべきであり、これらは任意の向きまたは方式で空間的に配置され得る。
【0051】
６．２．ペレット剤形の製剤化
本開示は、ＧＩ管の異なるｐＨ環境で薬物の溶解度を維持し、薬物を放出する際の初期のスパイクまたはバーストなしで、薬物の治療血漿中濃度を長時間にわたって維持する、徐放性経口用トリヘキシフェニジル塩酸塩薬物組成物を提供する。トリヘキシフェニジルは抗コリン剤である。トリヘキシフェニジルは、副交感神経系に直接的な阻害効果を発揮する。また、平滑筋系に対する弛緩効果も有する。
本開示は、ＧＩ管の異なるｐＨ環境で薬物の溶解度を維持し、薬物を放出する際の初期のスパイクまたはバーストなしで、薬物の治療血漿中濃度を長時間にわたって維持する、徐放性経口用トリヘキシフェニジル塩酸塩薬物組成物を提供する。トリヘキシフェニジルは抗コリン剤である。トリヘキシフェニジルは、副交感神経系に直接的な阻害効果を発揮する。また、平滑筋系に対する弛緩効果も有する。
【0052】
トリヘキシフェニジルは、一般的にはトリヘキシフェニジル塩酸塩として処方される。しかし、本開示では、他の医薬的に許容されるトリヘキシフェニジル塩の使用も企図されている。
【0053】
当技術分野で知られている医薬的に許容されるトリヘキシフェニジルの塩には、限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化物、亜硫酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、乳酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、及びパモ酸塩が含まれる。
【0054】
ある特定の実施形態において、本開示は、ＴＨＰを含む組成物であって、即放性ＴＨＰ組成物を投与した後の３時間時のＣｍａｘの約８０％、４時間時のＣｍａｘの約７０％、及び約８時間時のＣｍａｘの約３０％という値と比較して、徐放性ＴＨＰ組成物を投与した後のＴＨＰの血漿中濃度を、約６時間の平均期間にわたりＣｍａｘの８０％超、約８時間の平均期間にわたりＣｍａｘの７０％超、約１２時間の平均期間にわたりＣｍａｘの６０％超、及び約２４時間の平均期間にわたりＣｍａｘの５０％超維持することができる、組成物を提供する。
【0055】
ある特定の実施形態において、本開示の組成物は、ＴＨＰ徐放性ペレットを含む。ある特定の実施形態において、本明細書で説明される組成物は、徐放性ペレットを含むカプセルを含む。ある特定の実施形態において、徐放性ペレットは、シールコートでコーティングされたコアと、当該シールコートを覆う薬物層と、当該薬物積層コアを覆う機能性コート／膜とを含む。ある特定の実施形態において、コアは、有機酸で積層されたノンパレルシード（例えば、セレット、糖球）である。ある特定の実施形態において、本開示の組成物は、機能性コートを覆う追加の薬物層（薬物層－２）を含む。ある特定の実施形態において、本開示の組成物は、機能性コートと薬物層－２との間にシールコートを含む。ある特定の実施形態において、本開示の組成物は、薬物層－２を覆うオーバーコートを含む。本開示の組成物の各構成成分について、下記でより詳細に説明する。
【0056】
６．２．１．コア
ある特定の実施形態において、本開示は、有機酸を含むコアを含むペレットを提供する。コア中の有機酸は、約５以上のｐＨにおける溶解度が低い弱塩基であるトリヘキシフェニジルの溶解度を増加させる酸性ミクロ環境を提供する。ある特定の実施形態において、コアの形状は球形または不規則である。ある特定の実施形態において、コアは有機酸を含む。特定の実施形態において、コアは有機酸からなる。ある特定の実施形態において、コアは、有機酸でコーティングされたノンパレルシードであり、例えば、有機酸でコーティングされたセレット／糖球である。ある特定の実施形態において、コアは、有機酸でコーティングされた微結晶性セルロースの球である。ある特定の実施形態において、ノンパレルシードを覆う有機酸コートは、トリヘキシフェニジルを含む。ある特定の実施形態において、コアは、トリヘキシフェニジル塩酸塩及び追加の有機酸を含むコートでコーティングされる。ある特定の実施形態において、コーティング中の追加の有機酸は、コア中に存在する有機酸と同じであり得る。ある特定の実施形態において、コーティング中の追加の有機酸は、コア中に存在する有機酸とは異なり得る。
ある特定の実施形態において、本開示は、有機酸を含むコアを含むペレットを提供する。コア中の有機酸は、約５以上のｐＨにおける溶解度が低い弱塩基であるトリヘキシフェニジルの溶解度を増加させる酸性ミクロ環境を提供する。ある特定の実施形態において、コアの形状は球形または不規則である。ある特定の実施形態において、コアは有機酸を含む。特定の実施形態において、コアは有機酸からなる。ある特定の実施形態において、コアは、有機酸でコーティングされたノンパレルシードであり、例えば、有機酸でコーティングされたセレット／糖球である。ある特定の実施形態において、コアは、有機酸でコーティングされた微結晶性セルロースの球である。ある特定の実施形態において、ノンパレルシードを覆う有機酸コートは、トリヘキシフェニジルを含む。ある特定の実施形態において、コアは、トリヘキシフェニジル塩酸塩及び追加の有機酸を含むコートでコーティングされる。ある特定の実施形態において、コーティング中の追加の有機酸は、コア中に存在する有機酸と同じであり得る。ある特定の実施形態において、コーティング中の追加の有機酸は、コア中に存在する有機酸とは異なり得る。
【0057】
ある特定の実施形態において、コア中の有機酸は、ペレット中に存在するトリヘキシフェニジルをプロトン化可能である。プロトン化トリヘキシフェニジルはトリヘキシフェニジル遊離塩基よりも溶解性が高いため、活性成分の吸収がより大きくなる。ある特定の実施形態において、コア中の有機酸は、トリヘキシフェニジルのｉｎ ｖｉｖｏ溶解度を改善する。ある特定の実施形態において、コア中の有機酸は、ＴＨＰの吸収を改善し、ＴＨＰの血漿レベルを増加させる。ある特定の実施形態において、本開示の組成物は、約５以上のｐＨにおけるトリヘキシフェニジル塩酸塩の溶解度を高め、トリヘキシフェニジルの治療有効血漿中濃度を長時間にわたって維持することができる。
【0058】
いかなる特定の理論にも束縛されないが、コア中の有機酸は、ＧＩ管内でのトリヘキシフェニジルの溶解及び吸収を強化すると考えられている。コア中の有機酸は、ペレットを可溶化し、ペレットのミクロ環境ｐＨを低下させる。ペレットのミクロ環境ｐＨが低下すると、トリヘキシフェニジルはプロトン化され、可溶化されてＧＩ管で吸収される。
【0059】
ある特定の実施形態において、コア中の有機酸は、コアの約１０％～約１００％、約２０％～約８０％、約３０％～約７０％ ｗ／ｗ、またはこれらの任意の中間値の濃度で存在する。ある特定の実施形態において、コアは、１つ以上の有機酸からなる。ある特定の実施形態において、有機酸は、コアの少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％ ｗ／ｗの量で存在する。
【0060】
ある特定の実施形態において、コアは、本開示の組成物の約４０％～約９９％、約５０％～約９５％、約６０％～約９０％ ｗ／ｗ、またはこれらの任意の中間値を構成する。ある特定の実施形態において、コアは、本開示の組成物の少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％ ｗ／ｗ、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％ ｗ／ｗを構成する。
【0061】
ある特定の実施形態において、コア中のトリヘキシフェニジル塩酸塩：有機酸の比は、重量で約０．０１（１：１００）～約０．１（１：１０）、約０．０２５（１：４０）～約０．０７５（１：１３）、または約０．０５（１：２０）である。ある特定の実施形態において、コア中のトリヘキシフェニジル塩酸塩：有機酸の比は、約１：１００、約１：９０、約１：８０、約１：７０、約１：６０、約１：５０、約１：４０、約１：３０、約１：２９、約１：２８、約１：２７、約１：２６、約１：２５、約１：２４、約１：２３、約１：２２、約１：２１、約１：２０、約１：１９、約１：１８、約１：１７、約１：１６、約１：１５、約１：１４、約１：１３、約１：１２、約１：１１、約１：１０、またはこれらの任意の中間の比である。
【0062】
ある特定の実施形態において、有機酸は、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、またはこれらの任意の組合せのうちの１つ以上である。ある特定の実施形態において、有機酸は結晶酒石酸である。
【0063】
ある特定の実施形態において、本開示の剤形は、長時間にわたるトリヘキシフェニジル塩酸塩の優れた安定性及びバイオアベイラビリティーを提供する。トリヘキシフェニジル塩酸塩の優れた安定性及びバイオアベイラビリティーは、少なくとも部分的には有機酸の存在によって提供され、有機酸は、トリヘキシフェニジルが経口投与後に弱酸性、中性、または塩基性環境にあっても長時間にわたって可溶化状態を保つのを確実にする。
【0064】
６．２．２．シールコート及びオーバーコート
ある特定の実施形態において、コアは、シールコートでコーティングされる。ある特定の実施形態において、シールコートは任意選択である。ある特定の実施形態において、本開示の組成物は、２つのシールコート（第１のシールコートがコア層と薬物層－１との間にあり、第２のシールコートが機能性コートと薬物層－２との間にある）を含むことができる。ある特定の実施形態において、本開示の組成物はオーバーコートを含む。ある特定の実施形態において、本開示の組成物は、以下の順序で様々な成分及びコートを含む：コア；コアを覆うシールコート－１；徐放のためにＴＨＰを含む、シールコート－１を覆う薬物層－１；薬物層－１を覆う機能性コート；機能性コートを覆うシールコート－２；即時放出のためにＴＨＰを含む、シールコート－２を覆う薬物層－２；及びオーバーコート。
ある特定の実施形態において、コアは、シールコートでコーティングされる。ある特定の実施形態において、シールコートは任意選択である。ある特定の実施形態において、本開示の組成物は、２つのシールコート（第１のシールコートがコア層と薬物層－１との間にあり、第２のシールコートが機能性コートと薬物層－２との間にある）を含むことができる。ある特定の実施形態において、本開示の組成物はオーバーコートを含む。ある特定の実施形態において、本開示の組成物は、以下の順序で様々な成分及びコートを含む：コア；コアを覆うシールコート－１；徐放のためにＴＨＰを含む、シールコート－１を覆う薬物層－１；薬物層－１を覆う機能性コート；機能性コートを覆うシールコート－２；即時放出のためにＴＨＰを含む、シールコート－２を覆う薬物層－２；及びオーバーコート。
【0065】
ある特定の実施形態において、シールコート（単数または複数）及びオーバーコートは、非イオン性水溶性ポリマーを含む。ある特定の実施形態において、非イオン性水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びこれらの混合物を含む群から選択されるセルロースエーテルポリマーである。ある特定の実施形態において、ポリマーの量は、シールコート／オーバーコート組成物の約５％～約１００％ ｗ／ｗの範囲である。ある特定の実施形態において、ポリマーの量は、シールコート／オーバーコート組成物の総重量の約１０％～約９５％、約１５％～約９０％、約２０％～約８５％、約２５％～約８０％、約３０％～約７５％、約３５％～約７０％、約４０％～約６５％、約４５％～約６０％、または約５０％～約５５％ ｗ／ｗの範囲である。ある特定の実施形態において、ポリマーは、シールコート／オーバーコート組成物の約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％ ｗ／ｗの量で存在する。
【0066】
ある特定の実施形態において、シールコート／オーバーコートの組成物はさらに、追加の賦形剤、例えば、粘着防止剤及び／または可塑剤を含む。ある特定の実施形態において、粘着防止剤には、限定されるものではないが、二酸化ケイ素（ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ）、ヒュームドシリカ（ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（登録商標））、タルク、カオリン、三ケイ酸マグネシウム、粉末デンプン、三塩基性リン酸カルシウム、及びこれらの任意の組合せが含まれる。ある特定の実施形態において、粘着防止剤は、非イオン性水溶性ポリマーの約５％～約３０％ ｗ／ｗの量で存在することができる。ある特定の実施形態において、粘着防止剤は、非イオン性水溶性ポリマーの重量に対し約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％ ｗ／ｗ、またはこれらの任意の中間値の量で存在する。ある特定の実施形態において、可塑剤には、限定されるものではないが、グリセリン、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトールソルビタン溶液、セバシン酸ジブチル、またはこれらの混合物が含まれる。ある特定の実施形態において、可塑剤はクエン酸トリエチルである。ある特定の実施形態において、可塑剤はセバシン酸ジブチルである。ある特定の実施形態において、可塑剤は、非イオン性水溶性ポリマーの約０．１％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％ ｗ／ｗ、またはこれらの任意の中間値の量で存在する。ある特定の実施形態において、シールコート／オーバーコートは、可塑剤を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、追加の賦形剤の量は、存在する場合、非イオン性水溶性ポリマーの総重量の約０．１％～約４０％、約１％～約３５％、約２％～約３０％、約３％～約２５％、または約４％～約２０％ ｗ／ｗのいずれかの範囲とすることができ、いくつかの実施形態においては、非イオン性水溶性ポリマーの約０．５％～約２５％ ｗ／ｗの範囲とすることができる。ある特定の実施形態において、追加の賦形剤は、非イオン性水溶性ポリマーの総重量の少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％ ｗ／ｗの量で存在する。
【0067】
６．２．３．薬物層
ある特定の実施形態において、コア（コーティングされていないコア、シールコートでコーティングされたコア、有機酸でコーティングされたノンパレルシード、ならびに有機酸及びシールコートでコーティングされたノンパレルシード）は、さらに薬物層でコーティングされる。ある特定の実施形態において、薬物層は、トリヘキシフェニジル塩酸塩及び非イオン性水溶性ポリマーを含む。ある特定の実施形態において、薬物層はさらに、少なくとも１つの有機酸を含む。ある特定の実施形態において、有機酸には、限定されるものではないが、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、及びこれらの組合せが含まれる。
ある特定の実施形態において、コア（コーティングされていないコア、シールコートでコーティングされたコア、有機酸でコーティングされたノンパレルシード、ならびに有機酸及びシールコートでコーティングされたノンパレルシード）は、さらに薬物層でコーティングされる。ある特定の実施形態において、薬物層は、トリヘキシフェニジル塩酸塩及び非イオン性水溶性ポリマーを含む。ある特定の実施形態において、薬物層はさらに、少なくとも１つの有機酸を含む。ある特定の実施形態において、有機酸には、限定されるものではないが、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、及びこれらの組合せが含まれる。
【0068】
ある特定の実施形態において、本開示の組成物は、徐放性薬物層である第１の薬物層（薬物層－１）及び即放性薬物層である第２の薬物層（薬物層－２）を含む。ある特定の実施形態において、徐放性部分及び即放性薬物層－２におけるトリヘキシフェニジル塩酸塩の比は、約７０：３０～約１００：０である。ある特定の実施形態において、徐放性部分及び即放性部分におけるトリヘキシフェニジル塩酸塩の比は、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、約１００：０、またはこれらの任意の中間比である。ある特定の実施形態において、薬物層－１は、シールコート－１と機能性コートとの間にある。ある特定の実施形態において、機能性コートは、薬物層－１からのトリヘキシフェニジル塩酸塩の放出を制御する。ある特定の実施形態において、薬物層－２は、シールコート－２とオーバーコートとの間にある。
【0069】
ある特定の実施形態において、トリヘキシフェニジル塩酸塩は、薬物層（薬物層－１及び薬物層－２）組成物の約１０重量％～約７０重量％、約１５重量％～約６５重量％、約２０重量％～約６０重量％、約２５重量％～約５５重量％、または約３０重量％～約５０重量％の濃度で存在する。ある特定の実施形態において、トリヘキシフェニジル塩酸塩は、薬物層組成物の約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％ ｗ／ｗの濃度で存在する。ある特定の実施形態において、トリヘキシフェニジル塩酸塩は、組成物の総重量に基づいて約１％ ｗ／ｗ～約１０％ ｗ／ｗの濃度で存在する。
【0070】
ある特定の実施形態において、薬物層（薬物層－１及び／または薬物層－２）に含まれ得る非イオン性水溶性ポリマーは、セルロースエーテルポリマー（例えば、水溶性メチルセルロース及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー）である。ある特定の実施形態において、ポリマーの量は、薬物層組成物の総重量の約５％～約９５％、約１０％～約９０％、約２０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～約６０％、または約４５％～約５５％ ｗ／ｗの範囲である。ある特定の実施形態において、ポリマーの濃度は、薬物層組成物の約１０％～約４０％の範囲であり、例えば約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、及び約３９％ ｗ／ｗ、またはこれらの中間値である。
【0071】
ある特定の実施形態において、薬物層（単数または複数）はさらに、粘着防止剤及び／または可塑剤を含む追加の賦形剤を含む。ある特定の実施形態において、粘着防止剤には、限定されるものではないが、二酸化ケイ素（ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ）、ヒュームドシリカ（ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（登録商標））、タルク、カオリン、三ケイ酸マグネシウム、粉末デンプン、及び／または三塩基性リン酸カルシウムが含まれる。ある特定の実施形態において、粘着防止剤は、薬物層（単数または複数）に存在するポリマーの約５％～約１００％ ｗ／ｗの量で存在し得る。ある特定の実施形態において、粘着防止剤は、薬物層（単数または複数）に存在するポリマーの約１０％ ｗ／ｗ、約２０％ ｗ／ｗ、約３０％ ｗ／ｗ、約４０％ ｗ／ｗ、約５０％ ｗ／ｗ、約６０％ ｗ／ｗ、約７０％ ｗ／ｗ、約８０％ ｗ／ｗ、または約９０％ ｗ／ｗの量で存在する。ある特定の実施形態において、可塑剤には、限定されるものではないが、グリセリン、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトールソルビタン溶液、及び／またはセバシン酸ジブチルが含まれる。ある特定の実施形態において、可塑剤はクエン酸トリエチルである。ある特定の実施形態において、可塑剤はセバシン酸ジブチルである。ある特定の実施形態において、可塑剤は、非イオン性水溶性ポリマーの約０．１％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％ ｗ／ｗ、またはこれらの任意の中間値の量で存在する。ある特定の実施形態において、追加の賦形剤の総量は、非イオン性水溶性ポリマーの約０．１％～約１００％、約１％～約５０％、約２％～約４０％、約３％～約３５％、約４％～約３０％、約５％～約２５％、または約６％～約２０％ ｗ／ｗの範囲で存在する。
【0072】
ある特定の実施形態において、薬物層（例えば、薬物層－１及び／または薬物層－２）は、トリヘキシフェニジルを可溶化するための少なくとも１つの有機酸を含む。ある特定の実施形態において、即放性薬物層（例えば、薬物層－２）は、少なくとも１つの有機酸を含む。ある特定の実施形態において、薬物層－１（徐放性薬物層）は、薬物層が有機酸を含むコアに近接しているため、いかなる有機酸も必要としない。ある特定の実施形態において、薬物層－１は有機酸を含まず、薬物層－２は有機酸を含む。ある特定の実施形態において、有機酸は、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、またはこれらの任意の組合せを含む。ある特定の実施形態において、薬物層－２中の有機酸は、コア中の有機酸とは異なる。ある特定の実施形態において、コア中の有機酸は酒石酸であり、薬物層－２中の有機酸はコハク酸である。ある特定の実施形態において、コア中及び薬物層－２中の有機酸は、酒石酸またはコハク酸である。
【0073】
６．２．４．機能性コート／徐放性層／膜
ある特定の実施形態において、薬物積層ペレットは、さらに機能性コートでコーティングされる。ある特定の実施形態において、薬物層（薬物層－１）と機能性コートとの間にシールコートが存在する。ある特定の実施形態において、機能性コートは、薬物層（例えば、薬物層－１）の少なくとも一部をコーティングする。ある特定の実施形態において、機能性コートは、薬物層－１とシールコート－２との間に配置される。ある特定の実施形態において、機能性コーティングペレットは、機能性コーティングペレットを約２０℃から約４５℃の間の温度、例えば約２０℃から約３０℃の間の温度で約３０分から約２時間の間にわたり加熱することによって硬化される。
ある特定の実施形態において、薬物積層ペレットは、さらに機能性コートでコーティングされる。ある特定の実施形態において、薬物層（薬物層－１）と機能性コートとの間にシールコートが存在する。ある特定の実施形態において、機能性コートは、薬物層（例えば、薬物層－１）の少なくとも一部をコーティングする。ある特定の実施形態において、機能性コートは、薬物層－１とシールコート－２との間に配置される。ある特定の実施形態において、機能性コーティングペレットは、機能性コーティングペレットを約２０℃から約４５℃の間の温度、例えば約２０℃から約３０℃の間の温度で約３０分から約２時間の間にわたり加熱することによって硬化される。
【0074】
ある特定の実施形態において、機能性コートは、少なくとも１つの水不溶性ポリマーを含む。ある特定の実施形態において、機能性コートはさらに、ポアフォーマーとしての水溶性ポリマーを含む。ある特定の実施形態において、ポアフォーマーは腸溶性ポリマーである。ある特定の実施形態において、ポアフォーマーとして使用される腸溶性ポリマーは、限定されるものではないが、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートアセテート、ビニルアセテート－マレイン酸無水物コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセチルフタレート、メタクリル酸及びメタクリル酸メチル（１：２）コポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ １００）、メタクリル酸及びメタクリル酸メチル（１：１）コポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ（登録商標）１００）、メタクリル酸及びメタクリル酸メチル（１：２）コポリマー溶液（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ １２．５）、メタクリル酸及びメタクリル酸メチル（１：１）コポリマー溶液（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １２．５）、ならびにこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態において、ポアフォーマーは、限定されるものではないが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、またはこれらの混合物を含む、非イオン性水溶性ポリマーである。
【0075】
ある特定の実施形態において、機能性コート中の水不溶性ポリマーは、限定されるものではないが、エチルセルロース（ＥＴＨＯＣＥＬ（商標））、酢酸セルロース、ポリビニルアセテート分散体（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ）、またはこれらの混合物を含む。
【0076】
ある特定の実施形態において、水不溶性ポリマーは、機能性コートの約４０％～約８０％、約５０％～約７０％、約５５％～約６５％（例えば、約６０％）ｗ／ｗ、またはこれらの任意の中間値の量で存在する。ある特定の実施形態において、ポアフォーマーは、機能性コートの約５％～約５０％、約１０％～約２５％、約１５％～約２０％ ｗ／ｗ、またはこれらの任意の中間値の量で存在する。
【0077】
ある特定の実施形態において、機能性コートはさらに、少なくとも１つの可塑剤及び少なくとも１つの粘着防止剤を含む。有用な粘着防止剤には、限定されるものではないが、二酸化ケイ素（ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ）、ヒュームドシリカ（ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（登録商標））、タルク、カオリン、タルク、三ケイ酸マグネシウム、粉末デンプン、及び／または三塩基性リン酸カルシウムが含まれる。ある特定の実施形態において、粘着防止剤は、水不溶性ポリマー及びポアフォーマーを合わせた重量の約５％～約３０％ ｗ／ｗの量で存在し得る。ある特定の実施形態において、粘着防止剤は、水不溶性ポリマー及びポアフォーマーを合わせた重量の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％ ｗ／ｗ、またはこれらの任意の中間値の量で存在する。ある特定の実施形態において、可塑剤には、限定されるものではないが、グリセリン、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトールソルビタン溶液、セバシン酸ジブチル、またはこれらの混合物が含まれる。ある特定の実施形態において、可塑剤はクエン酸トリエチルである。ある特定の実施形態において、可塑剤はセバシン酸ジブチルである。ある特定の実施形態において、可塑剤は、水溶性ポリマー及びポアフォーマーを合わせた重量の約０．１％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％ ｗ／ｗ、またはこれらの任意の中間値の量で存在する。
【0078】
ある特定の実施形態において、水不溶性ポリマー：ポアフォーマーの比の範囲は、約６０：４０～約９９．５：０．５である。ある特定の実施形態において、水不溶性ポリマー：ポアフォーマーの比は、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、またはこれらの任意の中間の範囲である。ある特定の実施形態において、機能性コートは、水溶性ポリマー、可塑剤、及びポアフォーマーを含む。ある特定の実施形態において、可塑剤はポアフォーマーとして作用する。ある特定の実施形態において、水不溶性ポリマー及び可塑剤の比がトリヘキシフェニジル塩酸塩の放出速度を決定する。ある特定の実施形態において、腸溶性ポリマーは、剤形中の酸性ミクロ環境の存在によって生成されるトリヘキシフェニジル塩酸塩フラックスを放出するためのポアフォーマーとして機能する。ある特定の実施形態において、（１）酸性ミクロ環境の存在及び（２）腸溶性ポリマーは共に、約５以上のｐＨにおけるトリヘキシフェニジル塩酸塩の放出速度を制御する。
【0079】
６．２．５．ペレット
ある特定の実施形態において、本開示は、ＧＩ管の異なるｐＨ環境で薬物の溶解度を維持し、薬物を放出する際の初期のスパイクまたはバーストなしで、薬物の治療血漿中濃度を長時間にわたって維持する、徐放性経口用トリヘキシフェニジル塩酸塩薬物組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、ＧＩ管の異なるｐＨ環境で薬物の溶解度を維持し、薬物を放出する際の初期のスパイクまたはバーストなしで、薬物の治療血漿中濃度を長時間にわたって維持する、徐放性経口用トリヘキシフェニジル塩酸塩薬物組成物を提供する。
【0080】
ある特定の実施形態において、ペレットは、有機酸を含みシールコートでコーティングされたコアと、当該シールコートを覆う薬物層と、当該薬物積層コアを覆う機能性コート／膜とを含む。ある特定の実施形態において、ペレットは、シールコート－１でコーティングされたコアと、シールコート－１を覆う薬物層－１と、薬物層－１を覆う機能性コートと、機能性コートを覆うシールコート－２と、シールコート－２を覆う薬物層－２と、薬物層－２を覆うオーバーコートとを含む。ある特定の実施形態において、ペレットは、シールコート－１でコーティングされたコアと、シールコート－１を覆う薬物層－１と、薬物層－１を覆う機能性コートとを含む。
【0081】
ある特定の実施形態において、コアは、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約３０ｍｇ～約８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、または約５０ｍｇの有機酸を含む。特定の実施形態において、コアは、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約３０ｍｇ～約８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、または約５０ｍｇの酒石酸を含む。ある特定の実施形態において、コアは、組成物の総重量に基づいて約４５％ ｗ／ｗ～約８０％ ｗ／ｗ、約５０％ ｗ／ｗ～約７５％ ｗ／ｗ、約５５％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗ、または約６０％ ｗ／ｗ～約６５％ ｗ／ｗの量の酒石酸を含む。
【0082】
ある特定の実施形態において、シールコート（単数または複数）（すなわち、シールコート－１及びシールコート－２）ならびに／またはオーバーコートは、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．２ｍｇ～約９．０ｍｇ、約０．３ｍｇ～約８．０ｍｇ、約０．４ｍｇ～約７．５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約７．０ｍｇ、約１．０ｍｇ～約６．０ｍｇ、約１．５ｍｇ～約５．０ｍｇ、約２．０ｍｇ～約４．０ｍｇ、約２．５ｍｇ～約３．５ｍｇ、または約３．０ｍｇのヒプロメロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５ Ｐｒｅｍ ＬＶ）を含む。ある特定の実施形態において、シールコート（単数または複数）及び／またはオーバーコートは、さらに、約０．０１ｍｇ～約０．５ｍｇ、約０．０２ｍｇ～約０．４ｍｇ、約０．０３ｍｇ～約０．３５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約０．２５ｍｇ、約０．０６ｍｇ～約０．２０ｍｇ、約０．０７ｍｇ～約０．１５ｍｇ、または約０．０８ｍｇ～約０．１０ｍｇのクエン酸トリエチルを含む。ある特定の実施形態において、シールコート（単数または複数）及び／またはオーバーコートは、約０．０５ｍｇ～約２．０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１．５ｍｇ、約０．１５ｍｇ～約１．０ｍｇ、約０．２ｍｇ～約０．９ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約０．８ｍｇ、約０．３ｍｇ～約０．７ｍｇ、約０．３５ｍｇ～約０．６ｍｇ、または約０．４ｍｇ～約０．５ｍｇのタルクも含む。ある特定の実施形態において、シールコート（単数または複数）及び／またはオーバーコートは、組成物の総重量に基づいて約２．０％ ｗ／ｗ～約５．０％ ｗ／ｗ、約２．２５％ ｗ／ｗ～約４．５％ ｗ／ｗ、約２．５％ ｗ／ｗ～約４．０％ ｗ／ｗ、約２．７５％ ｗ／ｗ～約３．５％ ｗ／ｗ、または約３．０％ ｗ／ｗ～約３．２５％ ｗ／ｗの量のヒプロメロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５ Ｐｒｅｍ ＬＶ）を含む。ある特定の実施形態において、シールコート（単数または複数）及び／またはオーバーコートは、さらに、組成物の総重量に基づいて約０．０５％ ｗ／ｗ～約０．３０％ ｗ／ｗ、約０．０６％ ｗ／ｗ～約０．２５％ ｗ／ｗ、約０．０７％ ｗ／ｗ～約０．２４％ ｗ／ｗ、約０．０８％ ｗ／ｗ～約０．２３％ ｗ／ｗ、約０．０９％ ｗ／ｗ～約０．２２％ ｗ／ｗ、約０．１０％ ｗ／ｗ～約０．２１％ ｗ／ｗ、約０．１１％ ｗ／ｗ～約０．２０％ ｗ／ｗ、約０．１２％ ｗ／ｗ～約０．１９％ ｗ／ｗ、約０．１３％ ｗ／ｗ～約０．１８％ ｗ／ｗ、約０．１４％ ｗ／ｗ～約０．１７％ ｗ／ｗ、または約０．１５％ ｗ／ｗ～約０．１６％ ｗ／ｗの量のクエン酸トリエチルを含む。ある特定の実施形態において、シールコート（単数または複数）及び／またはオーバーコートは、剤形の総重量に基づいて約０．５％ ｗ／ｗ～約１．２５％ ｗ／ｗ、約０．５５％ ｗ／ｗ～約１．２０％ ｗ／ｗ、約０．６０％ ｗ／ｗ～約１．１５％ ｗ／ｗ、約０．６５％ ｗ／ｗ～約１．１０％ ｗ／ｗ、約０．７０％ ｗ／ｗ～約１．０５％ ｗ／ｗ、約０．７５％ ｗ／ｗ～約１．０％ ｗ／ｗ、約０．８０％ ｗ／ｗ～約０．９５％ ｗ／ｗ、または約０．８５％ ｗ／ｗ～約０．９０％ ｗ／ｗの量のタルクも含む。
【0083】
ある特定の実施形態において、薬物層－１及び薬物層－２は、トリヘキシフェニジル塩酸塩、ヒプロメロース、クエン酸トリエチル、及びタルクを含む。ある特定の実施形態において、薬物層－１及び／または薬物層－２は、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１．０ｍｇ～約９．０ｍｇ、約１．５ｍｇ～約８．５ｍｇ、約２．０ｍｇ～約８．０ｍｇ、約２．５ｍｇ～約７．５ｍｇ、約３．０ｍｇ～約７．０ｍｇ、約３．５ｍｇ～約６．５ｍｇ、約４．０ｍｇ～約６．０ｍｇ、約４．５ｍｇ～約５．５ｍｇ、または約５．０ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩を含む。ある特定の実施形態において、薬物層－１及び／または薬物層－２は、約０．０１ｍｇ～約６．０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約５．０ｍｇ、約１．０ｍｇ～約４．５ｍｇ、約１．５ｍｇ～約４．０ｍｇ、約２．０ｍｇ～約３．５ｍｇ、または約２．５ｍｇ～約３．０ｍｇのヒプロメロースを含む。ある特定の実施形態において、薬物層－１及び／または薬物層－２は、約０．００１ｍｇ～約０．３ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約０．２５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約０．２ｍｇ、または約０．１ｍｇ～約０．１５ｍｇのクエン酸トリエチルを含む。ある特定の実施形態において、薬物層－１及び薬物層－２は、約０．０５ｍｇ～約２．０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１．５ｍｇ、約０．２ｍｇ～約１．４５ｍｇ、約０．３ｍｇ～約１．４０ｍｇ、約０．４ｍｇ～約１．３５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１．３０ｍｇ、約０．６ｍｇ～約１．２５ｍｇ、約０．７ｍｇ～約１．２０ｍｇ、約０．８ｍｇ～約１．１５ｍｇ、約０．９ｍｇ～約１．１０ｍｇ、または約１．０ｍｇのタルクを含む。ある特定の実施形態において、薬物層－１及び薬物層－２中に存在するトリヘキシフェニジル塩酸塩の総量は、組成物の総重量に基づいて約０．５％ ｗ／ｗ～約１０％ ｗ／ｗ、約１．０％ ｗ／ｗ～約９％ ｗ／ｗ、約１．５％ ｗ／ｗ～約８．０％ ｗ／ｗ、約２．０％ ｗ／ｗ～約７．０％ ｗ／ｗ、約２．５％ ｗ／ｗ～約６．５％ ｗ／ｗ、約３．０％ ｗ／ｗ～約６．０％ ｗ／ｗ、約３．５％ ｗ／ｗ～約５．５％ ｗ／ｗ、約４．０％ ｗ／ｗ～約５．０％ ｗ／ｗ、または約４．５％ ｗ／ｗ～約４．７５％ ｗ／ｗである。ある特定の実施形態において、薬物層－１及び薬物層－２中に存在するヒプロメロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５ Ｐｒｅｍ ＬＶ）の総量は、剤形の総重量に基づいて約０．０５％ ｗ／ｗ～約５．０％ ｗ／ｗ、約０．１０％ ｗ／ｗ～約４．５％ ｗ／ｗ、約０．１５％ ｗ／ｗ～約４．０％ ｗ／ｗ、約１．０％ ｗ／ｗ～約３．５％ ｗ／ｗ、約１．２５％ ｗ／ｗ～約３．４％ ｗ／ｗ、約１．５％ ｗ／ｗ～約３．３％ ｗ／ｗ、約１．７５％ ｗ／ｗ～約３．２％ ｗ／ｗ、約２．０％ ｗ／ｗ～約３．１％ ｗ／ｗ、約２．２５％ ｗ／ｗ～約３．０％ ｗ／ｗ、約２．５％ ｗ／ｗ～約２．９％ ｗ／ｗ、または約２．７５％ ｗ／ｗ～約２．８％ ｗ／ｗである。ある特定の実施形態において、薬物層－１及び薬物層－２は、組成物の総重量に基づいて約０．０１％ ｗ／ｗ～約０．３％ ｗ／ｗ、約０．０５％ ｗ／ｗ～約０．２５％ ｗ／ｗ、約０．１０％ ｗ／ｗ～約０．２％ ｗ／ｗ、約０．１１％ ｗ／ｗ～約０．１９％ ｗ／ｗ、約０．１２％ ｗ／ｗ～約０．１８％ ｗ／ｗ、約０．１３％ ｗ／ｗ～約０．１７％ ｗ／ｗ、または約０．１４％ ｗ／ｗ～約０．１６％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチルを含む。ある特定の実施形態において、薬物層－１及び薬物層－２は、約０．５％ ｗ／ｗ～約１０％ ｗ／ｗ、約１．０％ ｗ／ｗ～約９％ ｗ／ｗ、約１．５％ ｗ／ｗ～約８．０％ ｗ／ｗ、約２．０％ ｗ／ｗ～約７．０％ ｗ／ｗ、約２．５％ ｗ／ｗ～約６．５％ ｗ／ｗ、約３．０％ ｗ／ｗ～約６．０％ ｗ／ｗ、約３．５％ ｗ／ｗ～約５．５％ ｗ／ｗ、約４．０％ ｗ／ｗ～約５．０％ ｗ／ｗ、または約４．５％ ｗ／ｗ～約４．７５％ ｗ／ｗのタルクを含む。
【0084】
ある特定の実施形態において、機能性コートは、エチルセルロース（またはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００）、ヒプロメロースフタレート（ＨＰ ５５）、クエン酸トリエチル、及びタルクを含む。ある特定の実施形態において、機能性コートは、約１．０ｍｇ～約２０ｍｇ、約２．０ｍｇ～約１９ｍｇ、約３．０ｍｇ～約１８ｍｇ、約４．０ｍｇ～約１７ｍｇ、約５．０ｍｇ～約１６ｍｇ、約６．０ｍｇ～約１５ｍｇ、約７．０ｍｇ～約１４ｍｇ、約８．０ｍｇ～約１３ｍｇ、約９．０ｍｇ～約１２ｍｇ、または約１０ｍｇ～約１１ｍｇのエチルセルロースを含む。ある特定の実施形態において、機能性コートは、約０．１ｍｇ～約５．５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約５．０ｍｇ、約１．０ｍｇ～約４．５ｍｇ、約１．５ｍｇ～約４．０ｍｇ、約２．０ｍｇ～約３．５ｍｇ、または約２．５ｍｇ～約３．０ｍｇのヒプロメロースフタレート（ＨＰ ５５）を含む。ある特定の実施形態において、機能性コートは、約０．１ｍｇ～約３．０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約２．５ｍｇ、約１．０ｍｇ～約２．０ｍｇ、または約１．２５ｍｇ～約１．７５ｍｇのクエン酸トリエチルを含む。ある特定の実施形態において、機能性コートは、約０．１ｍｇ～約５．５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約５．０ｍｇ、約１．０ｍｇ～約４．５ｍｇ、約１．５ｍｇ～約４．０ｍｇ、約２．０ｍｇ～約３．５ｍｇ、または約２．５ｍｇ～約３．０ｍｇのタルクを含む。ある特定の実施形態において、機能性コートは、エチルセルロース（またはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００）、ヒプロメロースフタレート（またはヒプロメロース／Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ Ｐｒｅｍ ＬＶ）、クエン酸トリエチル、及びタルクを含む。ある特定の実施形態において、機能性コートは、組成物の総量に基づいて約８．０％ ｗ／ｗ～約２５％ ｗ／ｗ、約９．０％ ｗ／ｗ～約２４％ ｗ／ｗ、約１０％ ｗ／ｗ～約２３％ ｗ／ｗ、約１１％ ｗ／ｗ～約２２％ ｗ／ｗ、約１２％ ｗ／ｗ～約２１％ ｗ／ｗ、約１３％ ｗ／ｗ～約２０％ ｗ／ｗ、約１４％ ｗ／ｗ～約１９％ ｗ／ｗ、約１５％ ｗ／ｗ～約１８％ ｗ／ｗ、または約１６％ ｗ／ｗ～約１７％ ｗ／ｗのエチルセルロース（またはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００）を含む。ある特定の実施形態において、機能性コートは、剤形の全重量に基づいて約１％ ｗ／ｗ～約４％ ｗ／ｗ、約１．５％ ｗ／ｗ～約３．５％ ｗ／ｗ、約２％ ｗ／ｗ～約３％ ｗ／ｗ、約２．２５％ ｗ／ｗ～約２．７５％ ｗ／ｗ、または約２．５％ ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート（またはヒプロメロース／Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ Ｐｒｅｍ ＬＶ）を含む。ある特定の実施形態において、機能性コートは、剤形の総重量に基づいて約０．５％ ｗ／ｗ～約３％ ｗ／ｗ、約１％ ｗ／ｗ～約２．５％ ｗ／ｗ、約１．１％ ｗ／ｗ～約２．２５％ ｗ／ｗ、約１．２％ ｗ／ｗ～約２％ ｗ／ｗ、約１．３％ ｗ／ｗ～約１．９％ ｗ／ｗ、約１．４％ ｗ／ｗ～約１．８％ ｗ／ｗ、約１．５％ ｗ／ｗ～約１．７％ ｗ／ｗ、または約１．６％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチルを含む。ある特定の実施形態において、機能性コートは、剤形の総重量に基づいて約１．５％ ｗ／ｗ～約５％ ｗ／ｗ、約２％ ｗ／ｗ～約４．５％ ｗ／ｗ、約２．５％ ｗ／ｗ～約４％ ｗ／ｗ、約２．７５％ ｗ／ｗ～約３．５％ ｗ／ｗ、約３％ ｗ／ｗ～約３．４％ ｗ／ｗ、約３．１％ ｗ／ｗ～約３．３％ ｗ／ｗ、または約３．３％ ｗ／ｗのタルクを含む。
【0085】
ある特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア、シールコート、薬物層、及び機能性コートを含む。ある特定の実施形態において、本開示は、酒石酸を含むコアと、ヒプロメロース、クエン酸トリエチル、及びタルクを含むシールコートと、トリヘキシフェニジル塩酸塩、ヒプロメロース、クエン酸トリエチル、及びタルクを含む薬物層と、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００（メタクリル酸及びメチルメタクリレートに基づくアニオン性コポリマー）、ヒプロメロースフタレート、ヒプロメロース、クエン酸トリエチル、及びタルクを含む機能性コートとを含む、ペレットを提供する。
【0086】
ある特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約１０．００ｍｇ～約２５０．００ｍｇの酒石酸を含み、シールコート中に約１．５０ｍｇ～約８．５０ｍｇのヒプロメロース、約０．０５ｍｇ～約０．４５ｍｇのクエン酸トリエチル、及び約０．４０ｍｇ～約２．００ｍｇのタルクを含み、薬物層中に約３．００ｍｇ～約７．００ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約１．００ｍｇ～約５．００ｍｇのヒプロメロース、約０．１０ｍｇ～約０．２０ｍｇのクエン酸トリエチル、約０．３０ｍｇ～約１．００ｍｇのタルクを含み、機能性コート中に任意選択で約５．００ｍｇ～約２５．００ｍｇのエチルセルロース、任意選択で約５．００ｍｇ～約１５．００ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００（メタクリル酸及びメチルメタクリレートに基づくアニオン性コポリマー）、任意選択で約１．００ｍｇ～約７．００ｍｇのヒプロメロースフタレート、任意選択で約１．５０ｍｇ～約２．５０ｍｇのヒプロメロース、約０．５０ｍｇ～約３．００ｍｇのクエン酸トリエチル、及び約１．００～約５．５０ｍｇのタルクを含む。ある特定の実施形態において、本開示のペレットは、組成物の総重量に基づいて、コア中に約５０％ ｗ／ｗ～約７５％ ｗ／ｗの酒石酸を含み、シールコート中に約２．０％ ｗ／ｗ～約３．０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１０％ ｗ／ｗ～約０．２０％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．５０％ ｗ／ｗ～約１．００％ ｗ／ｗのタルクを含み、薬物層中に約１．９０％ ｗ／ｗ～約７．００％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約１．００％ ｗ／ｗ～約５．００％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１０％ ｗ／ｗ～約０．２５％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、約０．５０％ ｗ／ｗ～約１．００％ ｗ／ｗのタルクを含み、機能性コート中に任意選択で約８．００％ ｗ／ｗ～約１５．００％ ｗ／ｗのエチルセルロース、任意選択で約１０．００％ ｗ／ｗ～約１５．００％ ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００（メタクリル酸及びメチルメタクリレートに基づくアニオン性コポリマー）、任意選択で約２．０％ ｗ／ｗ～約３．５％ ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート、任意選択で約２．００％ ｗ／ｗ～約３．００％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約１．００％ ｗ／ｗ～約２．００％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約２．００％ ｗ／ｗ～約４．００％ ｗ／ｗのタルクを含む。
【0087】
特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約７０．９８％ ｗ／ｗの酒石酸を含み、シールコート中に約２．７３％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１４％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．６８％ ｗ／ｗのタルクを含み、薬物層中に約７．１０％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約４．２６％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．２１％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．８５％ ｗ／ｗのタルクを含み、機能性コート中に約８．０４％ ｗ／ｗのエチルセルロース、約２．００％ ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート、約１．０１％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約２．００％ ｗ／ｗのタルクを含む（全ての量は、組成物の総重量に基づく）。
【0088】
別の特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約７９．５０％ ｗ／ｗの酒石酸を含み、シールコート中に約３．０６％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１５％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．７６％ ｗ／ｗのタルクを含み、薬物層中に約１．９９％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約１．１９％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．０６％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．２４％ ｗ／ｗのタルクを含み、機能性コート中に約８．０３％ ｗ／ｗのエチルセルロース、約２．０１％ ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート、約１．００％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約２．０１％ ｗ／ｗのタルクを含む（全ての量は組成物の総重量に基づく）。
【0089】
別の特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約６５．３０％ ｗ／ｗの酒石酸を含み、シールコート中に約２．５１％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１３％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．６３％ ｗ／ｗのタルクを含み、薬物層中に約６．５３％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約３．９２％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．２０％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．７８％ ｗ／ｗのタルクを含み、機能性コート中に約１３．０７％ ｗ／ｗのエチルセルロース、約２．３１％ ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート、約１．５４％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約３．０８％ ｗ／ｗのタルクを含む（全ての量は、組成物の総重量に基づく）。
【0090】
別の特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約６０．４７％ ｗ／ｗの酒石酸を含み、シールコート中に約２．５１％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１３％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．６３％ ｗ／ｗのタルクを含み、薬物層中に約６．５３％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約３．９２％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．２０％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．７８％ ｗ／ｗのタルクを含み、機能性コート中に約１３．０７％ ｗ／ｗのエチルセルロース、約２．３１％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約１．５４％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約３．０８％ ｗ／ｗのタルクを含む（全ての量は組成物の総重量に基づく）。
【0091】
別の特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約６０．４７％ ｗ／ｗの酒石酸を含み、シールコート中に約２．３２％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１２％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．５８％ ｗ／ｗのタルクを含み、薬物層中に約６．０５％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約３．６３％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１８％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．７３％ ｗ／ｗのタルクを含み、機能性コート中に約１６．９５％ ｗ／ｗのエチルセルロース、約２．９９％ ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート、約２．００％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約３．９９％ ｗ／ｗのタルクを含む（全ての量は、組成物の総重量に基づく）。
【0092】
別の特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約６５．３１％ ｗ／ｗの酒石酸を含み、シールコート中に約２．５１％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１３％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．６３％ ｗ／ｗのタルクを含み、薬物層中に約６．５３％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約３．９２％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．２０％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．７８％ ｗ／ｗのタルクを含み、機能性コート中に約１２．３％ ｗ／ｗのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００（メタクリル酸及びメチルメタクリレートに基づくアニオン性コポリマー）、約３．０８％ ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート、約１．５４％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約３．０７％ ｗ／ｗのタルクを含む（全ての量は組成物の総重量に基づく）。
【0093】
別の特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約６８．０３％ ｗ／ｗの酒石酸を含み、シールコート中に約２．６１％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１４％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．６５％ ｗ／ｗのタルクを含み、薬物層中に約６．８０％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約４．０８％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．２０％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．８２％ ｗ／ｗのタルクを含み、機能性コート中に約１０．２０％ ｗ／ｗのエチルセルロース、約２．５６％ ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート、約１．２９％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約２．５６％ ｗ／ｗのタルクを含む（全ての量は、組成物の総重量に基づく）。
【0094】
別の特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約６５．３６％ ｗ／ｗの酒石酸を含み、シールコート中に約２．５１％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１３％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．６３％ ｗ／ｗのタルクを含み、薬物層中に約６．５４％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約３．９２％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．２０％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．７８％ ｗ／ｗのタルクを含み、機能性コート中に約１３．０％ ｗ／ｗのエチルセルロース、約２．３０％ ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート、約１．５３％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約３．０７％ ｗ／ｗのタルクを含む（全ての量は、組成物の総重量に基づく）。
【0095】
ある特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア、シールコート－１、薬物層－１、機能性コート、シールコート－２、薬物層－２、及びオーバーコートを含む。ある特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約２５．００％ ｗ／ｗ～約７５．００％ ｗ／ｗの酒石酸を含み、シールコート－１中に約１．５０％ ｗ／ｗ～約３．００％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．０５％ ｗ／ｗ～約０．２０％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．４０％ ｗ／ｗ～約０．７５％ ｗ／ｗのタルクを含み、薬物層－１中に約４．００％ ｗ／ｗ～約６．５０％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約２．５０％ ｗ／ｗ～約４．００％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１０％ ｗ／ｗ～約０．２５％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．５０％ ｗ／ｗ～約１．００％ ｗ／ｗのタルクを含み、機能性コート中に約５．００％ ｗ／ｗ～約２０．００％ ｗ／ｗのエチルセルロース、約１．００～約３．５０％ ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート、約０．５０％ ｗ／ｗ～約２．５０％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約１．２５％ ｗ／ｗ～約４．７５％ ｗ／ｗのタルクを含み、シールコート－２中に任意選択で約２．７５％ ｗ／ｗ～約４．５０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、任意選択で約０．７０％ ｗ／ｗ～約１．１０％ ｗ／ｗのタルク、及び任意選択で約０．０５％ ｗ／ｗ～約０．２５％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチルを含み、薬物層－２中に任意選択で約０．５０％ ｗ／ｗ～約１．５０％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、任意選択で約０．５０％ ｗ／ｗ～約１．００％ ｗ／ｗのコハク酸、任意選択で約１．００％ ｗ／ｗ～約２．５０％ ｗ／ｗの酒石酸、任意選択で約０．４０％ ｗ／ｗ～約０．５０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、任意選択で約１．００％ ｗ／ｗ～約２．００％ ｗ／ｗのコポビドン、任意選択で約０．０１％ ｗ／ｗ～約０．０５％ ｗ／ｗのタルク、及び任意選択で約０．０１％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含み、オーバーコート中に任意選択で約３．００％ ｗ／ｗ～約５．００％ ｗ／ｗのヒプロメロース、任意選択で約０．０５％ ｗ／ｗ～約０．３０％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．０５０％ ｗ／ｗ～約１．５０％ ｗ／ｗのタルクを含む（全ての量は、組成物の総重量に基づく）。
【0096】
特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約５８．６５％ ｗ／ｗの酒石酸を含み、シールコート－１中に約２．２５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１２％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、約０．５６％ ｗ／ｗのタルクを含み、薬物層－１中に約４．９９％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約２．９９％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１８％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．６５％ ｗ／ｗのタルクを含み、機能性コート中に約１１．５０％ ｗ／ｗのエチルセルロース、約２．０５％ ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート、約１．３５％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約２．７０％ ｗ／ｗのタルクを含み、シールコート－２中に約３．４５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．８８％ ｗ／ｗのタルク、及び約０．０９％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチルを含み、薬物層－２中に約０．８８％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約０．８８％ ｗ／ｗのコハク酸、約０．５３％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．０２％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、約０．５３％ ｗ／ｗのタルク、及び約０．０１％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含み、オーバーコート中に約３．７３％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．０８％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び０．９４％ ｗ／ｗのタルクを含む（全ての量は、組成物の総重量に基づく）。
【0097】
別の特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約７１．０４％ ｗ／ｗの酒石酸を含み、シールコート－１中に約２．７３％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１４％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．６８％ ｗ／ｗのタルクを含み、薬物層－１中に約７．１０％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約４．２６％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．２１％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．８５％ ｗ／ｗのタルクを含み、機能性コート中に約８．５０％ ｗ／ｗのエチルセルロース、約１．４９％ ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート、約０．９９％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約１．９９％ ｗ／ｗのタルクを含む（全ての量は、組成物の総重量に基づく）。
【0098】
別の特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約６３．７９％ ｗ／ｗの酒石酸を含み、シールコート－１中に約２．４５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１３％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．６１％ ｗ／ｗのタルクを含み、薬物層－１中に約６．３８％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約３．８３％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１９％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．７７％ ｗ／ｗのタルクを含み、機能性コート中に約１４．３０％ ｗ／ｗのエチルセルロース、約２．５１％ ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート、約１．６８％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約３．３６％ ｗ／ｗのタルクを含む（全ての量は、組成物の総重量に基づく）。
【0099】
別の特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約５７．４％ ｗ／ｗの酒石酸を含み、シールコート－１中に約２．２１％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１１％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．５５％ ｗ／ｗのタルクを含み、薬物層－１中に約５．７５％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約３．４５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１７％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．６９％ ｗ／ｗのタルクを含み、機能性コート中に約１９．３４％ ｗ／ｗのエチルセルロース、約３．４０％ ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート、約２．２８％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約４．５５％ ｗ／ｗのタルクを含む（全ての量は、組成物の総重量に基づく）。
【0100】
別の特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約５４．７９％ ｗ／ｗの酒石酸を含み、シールコート－１中に約２．１０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１１％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．５３％ ｗ／ｗのタルクを含み、薬物層－１中に約５．４８％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約３．２９％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１６％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．６６％ ｗ／ｗのタルクを含み、機能性コート中に約２１．５０％ ｗ／ｗのエチルセルロース、約３．７８％ ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート、約２．５３％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約５．０６％ ｗ／ｗのタルクを含む（全ての量は、組成物の総重量に基づく）。
【0101】
別の特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約５７．３０％ ｗ／ｗの酒石酸を含み、シールコート－１中に約２．２０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１１％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、約０．５５％ ｗ／ｗのタルクを含み、薬物層－１中に約４．８７％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約２．９２％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１７％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．６３％ ｗ／ｗのタルクを含み、機能性コート中に約１１．２０％ ｗ／ｗのエチルセルロース、約２．０１％ ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート、約１．３２％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約２．６４％ ｗ／ｗのタルクを含み、シールコート－２中に約３．３０％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．８３％ ｗ／ｗのタルク、及び約０．１７％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチルを含み、薬物層－２中に約０．８６％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約１．７２％ ｗ／ｗの酒石酸、約１．２４％ ｗ／ｗのコポビドン、及び約１．１５％ ｗ／ｗのタルクを含み、オーバーコート中に約３．６１％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１８％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．９１％ ｗ／ｗのタルクを含む（全ての量は、組成物の総重量に基づく）。
【0102】
別の特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約５２．８５％ ｗ／ｗの酒石酸を含み、シールコート－１中に約２．４３％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１３％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、約０．６０％ ｗ／ｗのタルクを含み、薬物層－１中に約５．３９％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約３．２３％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１９％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．７０％ ｗ／ｗのタルクを含み、機能性コート中に約１２．４３％ ｗ／ｗのエチルセルロース、約２．２２％ ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート、約１．４６％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約２．９２％ ｗ／ｗのタルクを含み、シールコート－２中に約３．６５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．９１％ ｗ／ｗのタルク、及び約０．１９％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチルを含み、薬物層－２中に約０．９５％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約１．９０％ ｗ／ｗの酒石酸、約１．３７％ ｗ／ｗのコポビドン、及び約１．２７％ ｗ／ｗのタルクを含み、オーバーコート中に約４．００％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．２０％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約１．００％ ｗ／ｗのタルクを含む（全ての量は、組成物の総重量に基づく）。
【0103】
別の特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約４７．２９％ ｗ／ｗの酒石酸を含み、シールコート－１中に約２．７２％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１４％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、約０．６８％ ｗ／ｗのタルクを含み、薬物層－１中に約６．０３％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約３．５９％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．２１％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．７８％ ｗ／ｗのタルクを含み、機能性コート中に約１３．９０％ ｗ／ｗのエチルセルロース、約２．４６％ ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート、約１．６３％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約３．２６％ ｗ／ｗのタルクを含み、シールコート－２中に約４．０９％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約１．０２％ ｗ／ｗのタルク、及び約０．２１％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチルを含み、薬物層－２中に約１．０６％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約２．１３％ ｗ／ｗの酒石酸、約１．５３％ ｗ／ｗのコポビドン、及び約１．４２％ ｗ／ｗのタルクを含み、オーバーコート中に約４．４６％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．２３％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約１．１４％ ｗ／ｗのタルクを含む（全ての量は、組成物の総重量に基づく）。
【0104】
別の特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約５８．５３％ ｗ／ｗの酒石酸を含み、シールコート－１中に約２．２５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１２％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、約０．５６％ ｗ／ｗのタルクを含み、薬物層－１中に約５．４１％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約３．２５％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．１９％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．７０％ ｗ／ｗのタルクを含み、機能性コート中に約１１．６０％ ｗ／ｗのエチルセルロース、約２．０７％ ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート、約１．３６％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約２．７２％ ｗ／ｗのタルクを含み、シールコート－２中に約３．４６％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．８８％ ｗ／ｗのタルク、及び約０．０９％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチルを含み、薬物層－２中に約０．４４％ ｗ／ｗのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約０．４４％ ｗ／ｗのコハク酸、約０．１４％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．０２％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、約０．５３％ ｗ／ｗのタルク、及び約０．０１％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含み、オーバーコート中に約３．７３％ ｗ／ｗのヒプロメロース、約０．０８％ ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、及び約０．９４％ ｗ／ｗのタルクを含む（全ての量は、組成物の総重量に基づく）。
【0105】
特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約１０．００ｍｇの酒石酸を含み、シールコート－１中に約０．３８４ｍｇのヒプロメロース、約０．０２ｍｇのクエン酸トリエチル、約０．０９６ｍｇのタルクを含み、薬物層－１中に約０．９２５ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約０．５５５ｍｇのヒプロメロース、約０．３３３ｍｇのクエン酸トリエチル、及び約０．１２０ｍｇのタルクを含み、機能性コート中に約１．９８２ｍｇのエチルセルロース、約０．３５４ｍｇのヒプロメロースフタレート、約０．２３３ｍｇのクエン酸トリエチル、及び約０．４６５ｍｇのタルクを含み、シールコート－２中に約０．５９１ｍｇのヒプロメロース、約０．１５１ｍｇのタルク、及び約０．０１６ｍｇのクエン酸トリエチルを含み、薬物層－２中に約０．０７５ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約０．０７５ｍｇのコハク酸、約０．０２３ｍｇのヒプロメロース、約０．００４ｍｇのクエン酸トリエチル、約０．９０ｍｇのタルク、及び約０．００２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含み、オーバーコート中に約０．６３６ｍｇのヒプロメロース、約０．０１４ｍｇのクエン酸トリエチル、及び０．１６０ｍｇのタルクを含む。
【0106】
別の特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約２０．００ｍｇの酒石酸を含み、シールコート－１中に約０．７７ｍｇのヒプロメロース、約０．０４ｍｇのクエン酸トリエチル、約０．１９２ｍｇのタルクを含み、薬物層－１中に約１．８５０ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約１．１１０ｍｇのヒプロメロース、約０．０６５ｍｇのクエン酸トリエチル、及び約０．２３９ｍｇのタルクを含み、機能性コート中に約３．９６３ｍｇのエチルセルロース、約０．７０８ｍｇのヒプロメロースフタレート、約０．４６５ｍｇのクエン酸トリエチル、及び約０．９３０ｍｇのタルクを含み、シールコート－２中に約１．１８３ｍｇのヒプロメロース、約０．３０２ｍｇのタルク、及び約０．０３２ｍｇのクエン酸トリエチルを含み、薬物層－２中に約０．１５ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約０．１５ｍｇのコハク酸、約０．０５ｍｇのヒプロメロース、約０．０１ｍｇのクエン酸トリエチル、及び約０．１８ｍｇのタルクを含み、オーバーコート中に約１．２７ｍｇのヒプロメロース、約０．０３ｍｇのクエン酸トリエチル、及び約０．３２ｍｇのタルクを含む。
【0107】
特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約６０．００ｍｇの酒石酸を含み、シールコート－１中に約２．３０４ｍｇのヒプロメロース、約０．１２０ｍｇのクエン酸トリエチル、約０．５７６ｍｇのタルクを含み、薬物層－１中に約５．５５０ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約３．３３０ｍｇのヒプロメロース、約０．１９６ｍｇのクエン酸トリエチル、及び約０．７１８ｍｇのタルクを含み、機能性コート中に約１１．８９０ｍｇのエチルセルロース、約２．１２３ｍｇのヒプロメロースフタレート、約１．３９５ｍｇのクエン酸トリエチル、及び約２．７９０ｍｇのタルクを含み、シールコート－２中に約３．５４８ｍｇのヒプロメロース、約０．９０５ｍｇのタルク、及び約０．０９７ｍｇのクエン酸トリエチルを含み、薬物層－２中に約０．４５ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約０．４５ｍｇのコハク酸、約０．１４ｍｇのヒプロメロース、約０．０２ｍｇのクエン酸トリエチル、約０．５４ｍｇのタルク、及び約０．０１ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含み、オーバーコート中に約３．８２ｍｇのヒプロメロース、約０．０８ｍｇのクエン酸トリエチル、及び０．９６ｍｇのタルクを含む。
【0108】
特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約８０．００ｍｇの酒石酸を含み、シールコート－１中に約３．０７２ｍｇのヒプロメロース、約０．１６ｍｇのクエン酸トリエチル、約０．７６８ｍｇのタルクを含み、薬物層－１中に約７．４００ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約４．４４０ｍｇのヒプロメロース、約０．２６１ｍｇのクエン酸トリエチル、及び約０．９５８ｍｇのタルクを含み、機能性コート中に約１５．８５３ｍｇのエチルセルロース、約２．８３１ｍｇのヒプロメロースフタレート、約１．８６０ｍｇのクエン酸トリエチル、及び約３．７２１ｍｇのタルクを含み、シールコート－２中に約４．７３１ｍｇのヒプロメロース、約１．２０７ｍｇのタルク、及び約０．１２９ｍｇのクエン酸トリエチルを含み、薬物層－２中に約０．６０ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約０．６０ｍｇのコハク酸、約０．１８ｍｇのヒプロメロース、約０．０３ｍｇのクエン酸トリエチル、約０．７２ｍｇのタルク、及び約０．０２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含み、オーバーコート中に約５．０９ｍｇのヒプロメロース、約０．１１ｍｇのクエン酸トリエチル、及び１．２８ｍｇのタルクを含む。
【0109】
特定の実施形態において、本開示のペレットは、コア中に約１００．００ｍｇの酒石酸を含み、シールコート－１中に約３．８４ｍｇのヒプロメロース、約０．２０ｍｇのクエン酸トリエチル、約０．９６ｍｇのタルクを含み、薬物層－１中に約９．２５０ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約５．５５０ｍｇのヒプロメロース、約０．３２６ｍｇのクエン酸トリエチル、及び約１．１９７ｍｇのタルクを含み、機能性コート中に約１９．８１６ｍｇのエチルセルロース、約３．５３９ｍｇのヒプロメロースフタレート、約２．３２５ｍｇのクエン酸トリエチル、及び約４．６５１ｍｇのタルクを含み、シールコート－２中に約５．９１３ｍｇのヒプロメロース、約１．５０８ｍｇのタルク、及び約０．１６１ｍｇのクエン酸トリエチルを含み、薬物層－２中に約０．７５ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩、約０．７５ｍｇのコハク酸、約０．２３ｍｇのヒプロメロース、約０．０４ｍｇのクエン酸トリエチル、約０．９０ｍｇのタルク、及び約０．０２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含み、オーバーコート中に約６．３６ｍｇのヒプロメロース、約０．１４ｍｇのクエン酸トリエチル、及び１．６０ｍｇのタルクを含む。
【0110】
６．３．組成物
ある特定の実施形態において、本開示は、徐放性トリヘキシフェニジル塩酸塩ペレット、コロイド状二酸化ケイ素、及びタルクを含む最終ブレンドを含むカプセルを含む組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、徐放性トリヘキシフェニジル塩酸塩ペレット、コロイド状二酸化ケイ素、及びタルクを含む最終ブレンドを含むカプセルを含む組成物を提供する。
【0111】
ある特定の実施形態において、最終ブレンドは、約３０ｍｇ～約２００ｍｇ、約３５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約４０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約４５ｍｇ～約１２５ｍｇ、または約５０ｍｇ～約１００ｍｇの徐放性ＴＨＰペレットを含む。ある特定の実施形態において、最終ブレンドは、約０．０１ｍｇ～約０．５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約０．４ｍｇ、約０．１ｍｇ～約０．３ｍｇ、または約０．２ｍｇ～約０．２５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を含む。ある特定の実施形態において、最終ブレンドは、約０．０５ｍｇ～約０．６ｍｇ、約０．１ｍｇ～約０．５ｍｇ、約０．１５ｍｇ～約０．４ｍｇ、約０．２ｍｇ～約０．３ｍｇ、または約０．２５ｍｇのタルクを含む。
【0112】
ある特定の実施形態において、最終ブレンドは、約３０ｍｇ～約２００ｍｇ、約３５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約４０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約４５ｍｇ～約１２５ｍｇ、または約５０ｍｇ～約１００ｍｇの徐放性ＴＨＰペレットと、約０．０１ｍｇ～約０．５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約０．４ｍｇ、約０．１ｍｇ～約０．３ｍｇ、または約０．２ｍｇ～約０．２５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、約０．０５ｍｇ～約０．６ｍｇ、約０．１ｍｇ～約０．５ｍｇ、約０．１５ｍｇ～約０．４ｍｇ、約０．２ｍｇ～約０．３ｍｇ、または約０．２５ｍｇのタルクとを含む。ある特定の実施形態において、最終ブレンドは、約９７％ ｗ／ｗ～約９９．７％ ｗ／ｗの徐放性ＴＨＰペレットと、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．３％ ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素と、約０．２％ ｗ／ｗ～約０．３％ ｗ／ｗのタルクとを含む。
【0113】
特定の実施形態において、本開示の最終ブレンドは、約１０２．０１ｍｇのＴＨＰペレットと、約０．２５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、約０．２５ｍｇのタルクとを含む。別の特定の実施形態において、本開示の最終ブレンドは、約１７．００２ｍｇのＴＨＰペレットと、約０．０４２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、約０．０４２ｍｇのタルクとを含む。別の特定の実施形態において、本開示の最終ブレンドは、約３４．００４ｍｇのＴＨＰペレットと、約０．０８ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、約０．０８ｍｇのタルクとを含む。別の特定の実施形態において、本開示の最終ブレンドは、約１０２．０１３ｍｇのＴＨＰペレットと、約０．２５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、約０．２５ｍｇのタルクとを含む。別の特定の実施形態において、本開示の最終ブレンドは、約１３６．０１８ｍｇのＴＨＰペレットと、約０．３３ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、約０．３３ｍｇのタルクとを含む。別の特定の実施形態において、本開示の最終ブレンドは、約１７０．０２２ｍｇのＴＨＰペレットと、約０．４２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、約０．４２ｍｇのタルクとを含む。
【0114】
６．４．作製方法
ある特定の実施形態において、本開示は、バースト放出／用量ダンピングなしに、ＴＨＰまたはその医薬的に許容される塩の治療有効かつ安定した血漿中濃度を維持する、徐放性トリヘキシフェニジル組成物を提供する。ある特定の実施形態において、本開示の組成物は、ＴＨＰまたはその医薬的に許容される塩を少なくとも約１２時間、例えば約１６時間にわたって徐放する。
ある特定の実施形態において、本開示は、バースト放出／用量ダンピングなしに、ＴＨＰまたはその医薬的に許容される塩の治療有効かつ安定した血漿中濃度を維持する、徐放性トリヘキシフェニジル組成物を提供する。ある特定の実施形態において、本開示の組成物は、ＴＨＰまたはその医薬的に許容される塩を少なくとも約１２時間、例えば約１６時間にわたって徐放する。
【0115】
本開示の徐放性トリヘキシフェニジル組成物には、カプセル、サシェで、また食品に振りかけて投薬するのに適した徐放性ペレットが含まれる。ある特定の実施形態において、徐放性ペレットは、有機酸を含むコアと、有機酸を含むコアを覆う水溶性非イオン性ポリマーを含むシールコートと、シールコートを覆うトリヘキシフェニジル塩酸塩を含む薬物層と、薬物層を覆う水不溶性ポリマー、腸溶性ポリマー、及び可塑剤を含む機能性コート／速度制御膜とを含む。ある特定の実施形態において、シールコートの存在は任意選択である。ある特定の実施形態において、コアは、有機酸でコーティングされたノンパレルシードである。ある特定の実施形態において、ノンパレルシードを覆う有機酸コートは、トリヘキシフェニジルを含む。ある特定の実施形態において、有機酸を含むコアは、トリヘキシフェニジル塩酸塩及び追加の有機酸を含むコートでコーティングされる。ある特定の実施形態において、コーティング中の追加の有機酸は、コア中に存在する有機酸と同じであり得る。ある特定の実施形態において、コーティング中の追加の有機酸は、コア中に存在する有機酸とは異なり得る。ある特定の実施形態において、徐放性ペレットは、有機酸を含むコアをシールコートでコーティングし、シールコーティングされたコアをトリヘキシフェニジル塩酸塩を含む薬物層でコーティングし、薬物積層ペレットをエチルセルロース及びＨＰ ５５（ヒプロメロースフタレート）を含む機能性コート／膜でコーティングすることによって作製される。ある特定の実施形態において、機能性コートはさらに、即放用にトリヘキシフェニジル塩酸塩を含む即放性薬物層でさらにコーティングされる。ある特定の実施形態において、機能性コートと薬物層－２との間にシールコートが存在する。ある特定の実施形態において、シールコート及び／または薬物層－２の存在は任意選択である。ある特定の実施形態において、即放性薬物層は、トリヘキシフェニジル塩酸塩及び有機酸を含む。ある特定の実施形態において、コア中及び即放性薬物層中の有機酸は異なる。
【0116】
６．５．使用方法
ある特定の実施形態において、本開示は、パーキンソン病、脳性麻痺、ジストニア、流涎、ジスキネジア、脳性麻痺に関連するジストニア、及びトリヘキシフェニジルが適切な治療である他の任意の疾患または障害の症状を治療するための方法を提供する。当該方法は、患者に、１日１回または２回の投与に適した本開示の徐放性トリヘキシフェニジル組成物を投与することを含む。
ある特定の実施形態において、本開示は、パーキンソン病、脳性麻痺、ジストニア、流涎、ジスキネジア、脳性麻痺に関連するジストニア、及びトリヘキシフェニジルが適切な治療である他の任意の疾患または障害の症状を治療するための方法を提供する。当該方法は、患者に、１日１回または２回の投与に適した本開示の徐放性トリヘキシフェニジル組成物を投与することを含む。
【0117】
ある特定の実施形態において、本開示は、患者の服薬遵守を改善するための方法であって、本開示の徐放性トリヘキシフェニジル組成物を投与することによって行い、当該組成物が、市販されているトリヘキシフェニジル錠剤よりもＣｍａｘを低下しトラフ対ピーク濃度比（Ｃｍｉｎ：Ｃｍａｘ）を≧０．４と増加させる、方法を提供する。図８では、Ａｒｔａｎｅ ＩＲ（５ｍｇ ＢＩＤ）及びＡｒｔａｎｅ ＥＲ（１０ｍｇ ＱＤ）の薬物動態データ（Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９８８）（前掲）を参照）を本開示の５ｍｇ徐放性組成物（試験Ｔ）（１０ｍｇを基準に正規化）と比較している。図８は、ペレット９が、Ａｒｔａｎｅ ＥＲ（１０ｍｇ）及びＡｒｔａｎｅ ＩＲ（５ｍｇ ＢＩＤ）と比較して、長時間にわたってＴＨＰの血漿中濃度の変動性低下（例えば、Ｃｍｉｎ：Ｃｍａｘ比の増加）を示すことを実証している。
【0118】
ある特定の実施形態において、本開示は、現在市販されている即放性トリヘキシフェニジル組成物に関連する副作用を低減するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、当該方法は、（１）初期バースト放出／用量ダンピングを低減し、（２）薬物の治療血漿中濃度を長時間にわたって維持する、本開示の徐放性トリヘキシフェニジル組成物を投与することを含む。ある特定の実施形態において、治療血漿中濃度は、患者の状態の重症度及び患者に投与されるＴＨＰ組成物の強度に依存する。ある特定の実施形態において、本開示の組成物は、組成物の総重量に基づいて約５％～約１０％ ｗ／ｗのＴＨＰ ＨＣｌを含む。
【0119】
ある特定の実施形態において、本開示は、患者の服薬遵守を改善するための方法であって、本開示の徐放性トリヘキシフェニジル組成物を投与することによって行い、当該徐放性組成物が、当該組成物の投与頻度を減らすことができ、患者の服薬遵守を改善し、高いＣｍａｘレベル及び低いＣｍｉｎ：Ｃｍａｘ比（すなわち、＜０．４）に関連する副作用を低減する、方法を提供する。特定の実施形態において、本開示の組成物は、初期バースト放出（治療域を上回るＣｍａｘ）を回避しながら、治療有効量のトリヘキシフェニジル塩酸塩を約１２時間～約２４時間にわたって提供する。
【0120】
ある特定の実施形態において、本開示は、患者の服薬遵守を改善するための方法であって、１日１回または２回の投与に適した徐放性トリヘキシフェニジル組成物を投与することによって行い、当該組成物が、トリヘキシフェニジル塩酸塩の初期バースト放出を回避し、最小限の副作用（例えば、傾眠、めまいまたは霧視、口渇症、胃痛、嘔吐、下痢、便秘、及び排尿困難）を伴って所望の治療効果をもたらし、当該副作用が、高いピーク血清中濃度（Ｃｍａｘ）及び低いトラフ対ピーク濃度比（Ｃｍｉｎ：Ｃｍａｘ）に関連する、方法を提供する。当該方法は、患者に本開示の徐放性トリヘキシフェニジル組成物を投与することを含む。
【0121】
以下の実施例は、本開示を非限定的な方式で例示するものである。反対のことが示されない限り、本明細書に記載の数値パラメータは、本開示で得られることが求められる所望の特性に応じて変動し得る。
【実施例】
【0122】
７．実施例
実施例１：徐放性トリヘキシフェニジル塩酸塩ペレット（５ｍｇ）の調製
本発明の実施例は、表１、２、及び３で示されている２２種のペレットの調製を要約するものである。表３のペレット１８～２２は、ペレット１７に用量比例する。
実施例１：徐放性トリヘキシフェニジル塩酸塩ペレット（５ｍｇ）の調製
本発明の実施例は、表１、２、及び３で示されている２２種のペレットの調製を要約するものである。表３のペレット１８～２２は、ペレット１７に用量比例する。
【表1】
【表2】
【表3】
【0123】
製造手順：
Ａ．シールコート－１
Ａ－１：ステンレス鋼容器中のエタノール（２００プルーフ）及び水（７０：３０ｗ／ｗ比）の混合物にヒプロメロースを添加し、清澄な溶液が得られるまで混合した。
Ａ．シールコート－１
Ａ－１：ステンレス鋼容器中のエタノール（２００プルーフ）及び水（７０：３０ｗ／ｗ比）の混合物にヒプロメロースを添加し、清澄な溶液が得られるまで混合した。
【0124】
Ａ－２：ステップＡ－１からの清澄な溶液にクエン酸トリエチルを添加し、１５分以上混合して清澄な溶液を得た。
【0125】
Ａ－３：ステップＡ－２からの清澄な溶液にタルクを添加し、均一な分散液が得られるまで混合した。
【0126】
Ａ－４：酒石酸を含むコアをウルスターチャンバーに入れ、目標のコーティング重量増加が達成されるまで、ステップＡ－３からの分散液でシールコーティングした。
【0127】
Ｂ．薬物層－１：
Ｂ－１：ステンレス鋼容器中のエタノール（２００プルーフ）及び水（８０：２０ｗ／ｗ比）の混合物にトリヘキシフェニジル塩酸塩を添加し、清澄な溶液が得られるまで混合した。
Ｂ－１：ステンレス鋼容器中のエタノール（２００プルーフ）及び水（８０：２０ｗ／ｗ比）の混合物にトリヘキシフェニジル塩酸塩を添加し、清澄な溶液が得られるまで混合した。
【0128】
Ｂ－２：ステップＢ－１からの清澄な溶液にヒプロメロースを絶えず撹拌しながら添加し、清澄な溶液が得られるまで混合した。
【0129】
Ｂ－３：ステップＢ－２からの清澄な溶液にクエン酸トリエチルを添加し、１５分以上混合して清澄な溶液を得た。
【0130】
Ｂ－４：ステップＢ－３からの清澄な溶液にタルクを添加し、均一な分散液が得られるまで混合した。
【0131】
Ｂ－５：手順Ａからのシールコーティングペレットをウルスターチャンバーに入れ、ステップＢ－４からの分散液でコーティングした。
【0132】
Ｃ．機能性コート：
Ｃ－１：ステンレス鋼容器中のエタノール（２００プルーフ）にエチルセルロース２０ｃｐｓまたはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００を添加し、清澄な溶液が得られるまで混合した。
Ｃ－１：ステンレス鋼容器中のエタノール（２００プルーフ）にエチルセルロース２０ｃｐｓまたはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００を添加し、清澄な溶液が得られるまで混合した。
【0133】
Ｃ－２：ステップＣ－１からの清澄な溶液に水を添加し、３０分以上混合して清澄な溶液を得た。
【0134】
Ｃ－３：ステップＣ－２からの清澄な溶液に、ヒプロメロースフタレートまたはヒプロメロースを添加し、清澄なまたは淡く濁った溶液が得られるまで混合した。
【0135】
Ｃ－４：ステップＣ－３からの溶液にクエン酸トリエチルを添加し、１５分以上混合して清澄な溶液を得た。
【0136】
Ｃ－５：ステップＣ－４からの清澄な溶液にタルクを添加し混合して、均一な分散液を得た。
【0137】
Ｃ－６：手順Ｂからの薬物積層ペレットをウルスターチャンバーに入れ、目標のコーティング重量増加が達成されるまで、ステップＣ－５からの分散液でコーティングした。
【0138】
Ｃ－７：ステップＣ－６からの機能性コーティングペレットを約２５℃で約２時間にわたり硬化させた。
【0139】
Ｄ．シールコート－２：
Ｄ－１：ステンレス鋼容器中のエタノール２００プルーフ及び水（７０：３０ｗ／ｗ比）の混合物にヒプロメロースを添加し清澄な溶液が得られるまで混合した。
Ｄ－１：ステンレス鋼容器中のエタノール２００プルーフ及び水（７０：３０ｗ／ｗ比）の混合物にヒプロメロースを添加し清澄な溶液が得られるまで混合した。
【0140】
Ｄ－２：ステップＤ－１からの溶液にクエン酸トリエチルを添加し、１５分以上混合して清澄な溶液を得た。
【0141】
Ｄ－３：ステップＤ－２からの溶液にタルクを添加し、均一な分散液が得られるまで混合した。
【0142】
Ｄ－４：ステップＣからの機能性コーティングペレット（ペレット９及び１４～２２）をウルスターチャンバーに入れ、目標のコーティング重量増加が達成されるまで、ステップＤ－３からの分散液でコーティングした。
【0143】
Ｅ．薬物層－２：
Ｅ－１：ステンレス鋼容器中のエタノール（２００プルーフ）及び水（８０：２０ｗ／ｗ比）の混合物にトリヘキシフェニジル塩酸塩及びコハク酸を添加し、混合して清澄な溶液を形成した。
Ｅ－１：ステンレス鋼容器中のエタノール（２００プルーフ）及び水（８０：２０ｗ／ｗ比）の混合物にトリヘキシフェニジル塩酸塩及びコハク酸を添加し、混合して清澄な溶液を形成した。
【0144】
Ｅ－２：ステップＥ－１からの溶液にヒプロメロースを絶えず撹拌しながら添加し、清澄な溶液が得られるまで混合した。
【0145】
Ｅ－３：ステップＥ－２からの溶液にクエン酸トリエチルを添加し、１５分以上混合して清澄な溶液を得た。
【0146】
Ｅ－４：ステップＥ－３からの清澄な溶液にコロイド状二酸化ケイ素及びタルクを添加し、均一な分散液が得られるまで混合した。
【0147】
Ｅ－５：ステップＤからのシールコート－２を有するペレット（ペレット９及び１４～２２）をウルスターチャンバーに入れ、ステップＥ－４からの分散液でコーティングした。
【0148】
Ｆ．オーバーコート：
Ｆ－１：ステンレス鋼容器中のエタノール２００プルーフ及び水（７０：３０ｗ／ｗ比）の混合物にヒプロメロースを添加し清澄な溶液が得られるまで混合した。
Ｆ－１：ステンレス鋼容器中のエタノール２００プルーフ及び水（７０：３０ｗ／ｗ比）の混合物にヒプロメロースを添加し清澄な溶液が得られるまで混合した。
【0149】
Ｆ－２：ステップＦ－１からの溶液にクエン酸トリエチルを添加し、１５分以上混合して清澄な溶液を得た。
【0150】
Ｆ－３：ステップＦ－２からの清澄な溶液にタルクを添加し、均一な分散液が得られるまで混合した。
【0151】
Ｆ－４：ステップＥからの薬物層－２を有するペレット（ペレット９及び１４～２２）をウルスターチャンバーに入れ、目標のコーティング重量増加が達成されるまで、ステップＦ－３からの分散液でコーティングした。
【0152】
Ｇ．トリヘキシフェニジル塩酸塩カプセル
Ｇ－１：（ステップＣまたはステップＦからの）機能性コーティングペレットの最終ブレンドをタルク及び／またはコロイド状二酸化ケイ素と共にＶブレンダーを用いて調製し、次いで、必要な充填重量に基づいて硬質ゼラチンカプセルに充填した。
Ｇ－１：（ステップＣまたはステップＦからの）機能性コーティングペレットの最終ブレンドをタルク及び／またはコロイド状二酸化ケイ素と共にＶブレンダーを用いて調製し、次いで、必要な充填重量に基づいて硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【0153】
実施例２：トリヘキシフェニジル塩酸塩（ＡＰＩ（対照））及びトリヘキシフェニジル塩酸塩薬物積層ペレット（機能性コートなし）の溶解プロファイルの比較
トリヘキシフェニジル塩酸塩（ＡＰＩ（対照））及びトリヘキシフェニジル塩酸塩薬物積層ペレット（ペレット１Ａ－１Ｄ）に対し溶解試験を実施した。ペレット１Ａ～１Ｄは、実施例１のペレット１と組成が類似しているが、ペレット１Ａ～１Ｄは、機能性コートを含まず、かつそれぞれ２５％、５０％、７５％、及び１００％薬物積層重量が増加している点が異なる。試験は、インキュベーターオービタルシェーカー内の３７℃の２０ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液中で実施した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、ＡＰＩ（対照）及び酒石酸ペレット１Ａ～１Ｄの薬物放出を５、１０、２０、３０、及び６０分時に測定した。図１は、酒石酸がｐＨ６．８におけるトリヘキシフェニジル塩酸塩の溶解度に及ぼす効果を示している。図１は、酒石酸がミクロ環境ｐＨを提供してｐＨ６．８におけるトリヘキシフェニジル塩酸塩の溶解度を改善することを実証している。酒石酸なしのＡＰＩ（対照）が５分時に約０．６６ｍｇ／ｍｌのトリヘキシフェニジル塩酸塩を放出したのに対し、薬物層重量が２５％増加した薬物積層ペレットは５分時に約１．９ｍｇ／ｍｌのトリヘキシフェニジル塩酸塩を放出し、薬物層重量が５０％、７５％、及び１００％増加した薬物積層ペレットは５分時に約１．７ｍｇ／ｍｌのトリヘキシフェニジル塩酸塩を放出した。結果は、酒石酸を含むコアが存在することにより、５を上回るｐＨで放出されるトリヘキシフェニジル塩酸塩の量が増加することを示している。
トリヘキシフェニジル塩酸塩（ＡＰＩ（対照））及びトリヘキシフェニジル塩酸塩薬物積層ペレット（ペレット１Ａ－１Ｄ）に対し溶解試験を実施した。ペレット１Ａ～１Ｄは、実施例１のペレット１と組成が類似しているが、ペレット１Ａ～１Ｄは、機能性コートを含まず、かつそれぞれ２５％、５０％、７５％、及び１００％薬物積層重量が増加している点が異なる。試験は、インキュベーターオービタルシェーカー内の３７℃の２０ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液中で実施した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、ＡＰＩ（対照）及び酒石酸ペレット１Ａ～１Ｄの薬物放出を５、１０、２０、３０、及び６０分時に測定した。図１は、酒石酸がｐＨ６．８におけるトリヘキシフェニジル塩酸塩の溶解度に及ぼす効果を示している。図１は、酒石酸がミクロ環境ｐＨを提供してｐＨ６．８におけるトリヘキシフェニジル塩酸塩の溶解度を改善することを実証している。酒石酸なしのＡＰＩ（対照）が５分時に約０．６６ｍｇ／ｍｌのトリヘキシフェニジル塩酸塩を放出したのに対し、薬物層重量が２５％増加した薬物積層ペレットは５分時に約１．９ｍｇ／ｍｌのトリヘキシフェニジル塩酸塩を放出し、薬物層重量が５０％、７５％、及び１００％増加した薬物積層ペレットは５分時に約１．７ｍｇ／ｍｌのトリヘキシフェニジル塩酸塩を放出した。結果は、酒石酸を含むコアが存在することにより、５を上回るｐＨで放出されるトリヘキシフェニジル塩酸塩の量が増加することを示している。
【表4】
【0154】
実施例３：機能性コートがトリヘキシフェニジル塩酸塩の放出速度に及ぼす効果
いかなる機能性コートも伴わない本開示のＴＨＰペレットを含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセル、及び機能性コートの１３％ｗｔ増加を伴った本開示のＴＨＰペレットを含むカプセルに対する２段階溶解試験を実施し、生理的条件をシミュレートするために、１００ＲＰＭ及び３７℃でＵＳＰ装置Ｉを用いて、９００ｍｌの０．０１Ｎ ＨＣｌ中で１時間、次に９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液への溶解を２４時間にわたり行った。規則的な時間間隔で試料を収集し、ＨＰＬＣを用いて薬物放出を測定した。結果を図２に示す。図２で示されているように、機能性コートは、トリヘキシフェニジル塩酸塩の初期バースト放出を低減及び／または防止する一助となり、活性成分をより均一に放出する。
いかなる機能性コートも伴わない本開示のＴＨＰペレットを含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセル、及び機能性コートの１３％ｗｔ増加を伴った本開示のＴＨＰペレットを含むカプセルに対する２段階溶解試験を実施し、生理的条件をシミュレートするために、１００ＲＰＭ及び３７℃でＵＳＰ装置Ｉを用いて、９００ｍｌの０．０１Ｎ ＨＣｌ中で１時間、次に９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液への溶解を２４時間にわたり行った。規則的な時間間隔で試料を収集し、ＨＰＬＣを用いて薬物放出を測定した。結果を図２に示す。図２で示されているように、機能性コートは、トリヘキシフェニジル塩酸塩の初期バースト放出を低減及び／または防止する一助となり、活性成分をより均一に放出する。
【0155】
実施例４：トリヘキシフェニジル塩酸塩及び酒石酸の比がトリヘキシフェニジル塩酸塩の放出速度に及ぼす効果
ペレット１の製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセル及びペレット２の製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセルに対する２段階溶解試験を実施し、生理的条件をシミュレートするために、１００ＲＰＭ及び３７℃でＵＳＰ装置Ｉを用いて、９００ｍｌの０．０１Ｎ ＨＣｌ中で１時間、次に９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液への溶解を２４時間にわたり行った。ペレット１及び２は、約１３％コーティング重量が増加した機能性コートを含んでいた。規則的な時間間隔で試料を収集し、ＨＰＬＣを用いて薬物放出を測定した。図３は、酒石酸：薬物の比が４０：１のペレット２製剤が、酒石酸：薬物の比が１０：１のペレット１の製剤よりもはるかに速い溶解速度を示すことを実証しており、これは、コア中の酸の量がｐＨ６．８における薬物の溶解速度に直接比例することを示すものである。
ペレット１の製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセル及びペレット２の製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセルに対する２段階溶解試験を実施し、生理的条件をシミュレートするために、１００ＲＰＭ及び３７℃でＵＳＰ装置Ｉを用いて、９００ｍｌの０．０１Ｎ ＨＣｌ中で１時間、次に９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液への溶解を２４時間にわたり行った。ペレット１及び２は、約１３％コーティング重量が増加した機能性コートを含んでいた。規則的な時間間隔で試料を収集し、ＨＰＬＣを用いて薬物放出を測定した。図３は、酒石酸：薬物の比が４０：１のペレット２製剤が、酒石酸：薬物の比が１０：１のペレット１の製剤よりもはるかに速い溶解速度を示すことを実証しており、これは、コア中の酸の量がｐＨ６．８における薬物の溶解速度に直接比例することを示すものである。
【0156】
実施例５：ｐＨ６．８リン酸緩衝液中でのペレット１製剤及び市販のトリヘキシフェニジル塩酸塩錠剤（５ｍｇ）からのトリヘキシフェニジル塩酸塩放出プロファイルの比較
ペレット１製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセル及び市販のＩＲトリヘキシフェニジル塩酸塩錠剤（５ｍｇ）に対する溶解試験を、１００ＲＰＭ及び３７℃でＵＳＰ装置Ｉを用いて、９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液中で２４時間にわたり実施した。規則的な時間間隔で試料を収集し、ＨＰＬＣを用いて薬物放出を測定した。図４は、市販のＩＲトリヘキシフェニジル塩酸塩錠剤が、ペレット１製剤より速いＴＨＰの溶解速度を示すことを実証している。図４は、市販のトリヘキシフェニジル塩酸塩錠剤がＴＨＰを初期バースト放出するのに対し、ペレット１製剤がＴＨＰを初期バースト放出しないことを実証している。ペレット１製剤からのトリヘキシフェニジルの放出が遅いことは、エチルセルロース及びヒプロメロースフタレート（ＨＰ５５）からなる制御放出膜が存在することに起因する。さらに、酒石酸は、トリヘキシフェニジル塩酸塩の薬物溶解度及び（２４時間の終わりまでの）回収率を改善するためのミクロ環境ｐＨを、ｐＨ６．８においても提供する。
ペレット１製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセル及び市販のＩＲトリヘキシフェニジル塩酸塩錠剤（５ｍｇ）に対する溶解試験を、１００ＲＰＭ及び３７℃でＵＳＰ装置Ｉを用いて、９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液中で２４時間にわたり実施した。規則的な時間間隔で試料を収集し、ＨＰＬＣを用いて薬物放出を測定した。図４は、市販のＩＲトリヘキシフェニジル塩酸塩錠剤が、ペレット１製剤より速いＴＨＰの溶解速度を示すことを実証している。図４は、市販のトリヘキシフェニジル塩酸塩錠剤がＴＨＰを初期バースト放出するのに対し、ペレット１製剤がＴＨＰを初期バースト放出しないことを実証している。ペレット１製剤からのトリヘキシフェニジルの放出が遅いことは、エチルセルロース及びヒプロメロースフタレート（ＨＰ５５）からなる制御放出膜が存在することに起因する。さらに、酒石酸は、トリヘキシフェニジル塩酸塩の薬物溶解度及び（２４時間の終わりまでの）回収率を改善するためのミクロ環境ｐＨを、ｐＨ６．８においても提供する。
【0157】
実施例６：エチルセルロース及びヒプロメロースフタレートの比がトリヘキシフェニジル塩酸塩溶解プロファイルに及ぼす効果
ペレット７［エチルセルロース：ヒプロメロースフタレート（８０：２０）］製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセル、及びペレット８［エチルセルロース：ヒプロメロースフタレート（８５：１５）］製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセルに対する２段階溶解試験を実施し、生理的条件をシミュレートするために、１００ＲＰＭ及び３７℃でＵＳＰ装置Ｉを用いて、９００ｍｌの０．０１Ｎ ＨＣｌ中で１時間、次に９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液への溶解を２４時間にわたり行った。規則的な時間間隔で試料を収集し、ＨＰＬＣを用いて薬物放出を測定した。図５では、ペレット７及び８を含むカプセルの溶解プロファイルを比較している。図５は、より多量のエトセルを含むペレット（ペレット８）が、より少量のエトセルを含むペレット（ペレット７）よりも、薬物放出速度が低下し放出が制御されることを実証している。
ペレット７［エチルセルロース：ヒプロメロースフタレート（８０：２０）］製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセル、及びペレット８［エチルセルロース：ヒプロメロースフタレート（８５：１５）］製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセルに対する２段階溶解試験を実施し、生理的条件をシミュレートするために、１００ＲＰＭ及び３７℃でＵＳＰ装置Ｉを用いて、９００ｍｌの０．０１Ｎ ＨＣｌ中で１時間、次に９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液への溶解を２４時間にわたり行った。規則的な時間間隔で試料を収集し、ＨＰＬＣを用いて薬物放出を測定した。図５では、ペレット７及び８を含むカプセルの溶解プロファイルを比較している。図５は、より多量のエトセルを含むペレット（ペレット８）が、より少量のエトセルを含むペレット（ペレット７）よりも、薬物放出速度が低下し放出が制御されることを実証している。
【0158】
実施例７：機能性コートがトリヘキシフェニジル塩酸塩の放出速度に及ぼす効果
機能性コートが２５％、２０％、３０％、または３５％ｗｔそれぞれ増加したペレット５、１１、１２，または１３を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセルに対する２段階溶解試験を実施し、生理的条件をシミュレートするために、１００ＲＰＭ及び３７℃でＵＳＰ装置Ｉを用いて、９００ｍｌのｐＨ１．２媒体中で１時間、次に９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液への溶解を２４時間にわたり実施した。規則的な時間間隔で試料を収集し、ＨＰＬＣを用いて薬物放出を測定した。実験の結果を図６に示す。図６は、薬物放出速度が機能性コートの重量増加の減少に伴って増加することを実証している。図６で示されているように、機能性コートが２０％ｗｔ増加したペレットが最も速い放出を示し、機能性コートが３５％ｗｔ増加したペレットが最も遅い放出を示している。
機能性コートが２５％、２０％、３０％、または３５％ｗｔそれぞれ増加したペレット５、１１、１２，または１３を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセルに対する２段階溶解試験を実施し、生理的条件をシミュレートするために、１００ＲＰＭ及び３７℃でＵＳＰ装置Ｉを用いて、９００ｍｌのｐＨ１．２媒体中で１時間、次に９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液への溶解を２４時間にわたり実施した。規則的な時間間隔で試料を収集し、ＨＰＬＣを用いて薬物放出を測定した。実験の結果を図６に示す。図６は、薬物放出速度が機能性コートの重量増加の減少に伴って増加することを実証している。図６で示されているように、機能性コートが２０％ｗｔ増加したペレットが最も速い放出を示し、機能性コートが３５％ｗｔ増加したペレットが最も遅い放出を示している。
【0159】
実施例８：即放性薬物層ありまたはなしのペレットからのトリヘキシフェニジル塩酸塩放出プロファイルの比較
ペレット５、１５、または１６を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセルに対する２段階溶解試験を実施し、生理的条件をシミュレートするために、１００ＲＰＭ及び３７℃でＵＳＰ装置Ｉを用いて、９００ｍｌのｐＨ１．２ ＨＣｌ中で１時間、次に９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液への溶解を２４時間にわたり実施した。規則的な時間間隔で試料を収集し、ＨＰＬＣを用いて薬物放出を測定した。ペレット５は、薬物層－１（ＥＲ層）中に５ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩を含み、薬物層－２（ＩＲ層）を含まなかった。ペレット１５は、薬物層－１中に５．１ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩を含み、薬物層－２中に０．９ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩を含んでいた。ペレット１６は、薬物層－１中に６．３７ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩を含み、薬物層－２中に１．１２５ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩を含んでいた。図７は、ペレット５（薬物層－２なし）が治療薬物濃度までに約２時間のラグ時間を示すことと、ペレット１５及び１６（薬物層－２を含む）が治療薬物濃度までに約３０分のラグ時間を示すこととを実証している。
ペレット５、１５、または１６を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセルに対する２段階溶解試験を実施し、生理的条件をシミュレートするために、１００ＲＰＭ及び３７℃でＵＳＰ装置Ｉを用いて、９００ｍｌのｐＨ１．２ ＨＣｌ中で１時間、次に９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液への溶解を２４時間にわたり実施した。規則的な時間間隔で試料を収集し、ＨＰＬＣを用いて薬物放出を測定した。ペレット５は、薬物層－１（ＥＲ層）中に５ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩を含み、薬物層－２（ＩＲ層）を含まなかった。ペレット１５は、薬物層－１中に５．１ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩を含み、薬物層－２中に０．９ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩を含んでいた。ペレット１６は、薬物層－１中に６．３７ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩を含み、薬物層－２中に１．１２５ｍｇのトリヘキシフェニジル塩酸塩を含んでいた。図７は、ペレット５（薬物層－２なし）が治療薬物濃度までに約２時間のラグ時間を示すことと、ペレット１５及び１６（薬物層－２を含む）が治療薬物濃度までに約３０分のラグ時間を示すこととを実証している。
【0160】
実施例９：ｐＨ非依存性水不溶性ポリマーと腸溶性ポリマーとの組合せを含むペレット及び２つの腸溶性ポリマーの組合せを含むペレットの溶解プロファイルの比較
ペレット３［エチルセルロース：ヒプロメロースフタレート（８５：１５）］製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセル、ペレット４［エチルセルロース：ヒプロメロース（８５：１５）］製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセル、及びペレット６［Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ １００：ヒプロメロースフタレート（８５：１５）］製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセルに対する２段階溶解試験を実施し、生理的条件をシミュレートするために、１００ＲＰＭ及び３７℃でＵＳＰ装置Ｉを用いて、９００ｍｌのｐＨ１．２媒体中で１時間、次に９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液への溶解を２４時間にわたり行った。規則的な時間間隔で試料を収集し、ＨＰＬＣを用いて薬物放出を測定した。図９は、ペレット３、４、及び６の２段階溶解プロファイルを比較している。図９は、機能性コート中の水不溶性ポリマーのタイプ及びポアフォーマーのタイプが、トリヘキシフェニジル塩酸塩の放出速度の制御で重要な役割を担うことを実証している。図９は、エトセル及びヒプロメロースフタレート（ＨＰ ５５）を含むペレット３が、機能性コート中にエトセル及びヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ Ｐｒｅｍ ＬＶ）を含むペレット４、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００及びヒプロメロースフタレート（ＨＰ ５５）を含むペレット６よりも十分に薬物を徐放することを実証している。
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ペレット３［エチルセルロース：ヒプロメロースフタレート（８５：１５）］製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセル、ペレット４［エチルセルロース：ヒプロメロース（８５：１５）］製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセル、及びペレット６［Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ １００：ヒプロメロースフタレート（８５：１５）］製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセルに対する２段階溶解試験を実施し、生理的条件をシミュレートするために、１００ＲＰＭ及び３７℃でＵＳＰ装置Ｉを用いて、９００ｍｌのｐＨ１．２媒体中で１時間、次に９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液への溶解を２４時間にわたり行った。規則的な時間間隔で試料を収集し、ＨＰＬＣを用いて薬物放出を測定した。図９は、ペレット３、４、及び６の２段階溶解プロファイルを比較している。図９は、機能性コート中の水不溶性ポリマーのタイプ及びポアフォーマーのタイプが、トリヘキシフェニジル塩酸塩の放出速度の制御で重要な役割を担うことを実証している。図９は、エトセル及びヒプロメロースフタレート（ＨＰ ５５）を含むペレット３が、機能性コート中にエトセル及びヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ Ｐｒｅｍ ＬＶ）を含むペレット４、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００及びヒプロメロースフタレート（ＨＰ ５５）を含むペレット６よりも十分に薬物を徐放することを実証している。
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【0161】
本開示は、上述の目的及び利点、ならびにこれらに固有のものを達成するように十分に適合される。本開示は、本明細書の教示内容の利益を有する当業者にとって明らかな、異なるが等価の方法で修正及び実施することができるため、上記に開示された特定の実施形態は、例示的なものにすぎない。さらに、以下の特許請求の範囲に記載されるもの以外では、本明細書で示された構成または設計の詳細に対する限定は意図されていない。したがって、上記で開示された特定の例示的な実施形態が変更または修正され得ることは明らかであり、全てのこのようなバリエーション（限定されるものではないが、異なるオピオイド活性薬剤の置換えを含む）は、本開示の範囲及び趣旨の範囲内とみなされる。本明細書では様々な刊行物、特許、及び特許出願が引用されており、これらの内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】