特許 7274479 寄生虫の寄生を治療するためのモキシデクチンを含有する組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-05-08

(45)【発行日】2023-05-16

(54)【発明の名称】寄生虫の寄生を治療するためのモキシデクチンを含有する組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/365 20060101AFI20230509BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20230509BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20230509BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20230509BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20230509BHJP

   A61P 33/00 20060101ALI20230509BHJP

【ＦＩ】

A61K31/365

A61K47/10

A61K47/14

A61K47/38

A61K9/08

A61P33/00 171

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2020528262

(86)(22)【出願日】2018-11-23

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-02-15

(86)【国際出願番号】 EP2018082437

(87)【国際公開番号】W WO2019101961

(87)【国際公開日】2019-05-31

【審査請求日】2021-10-22

(31)【優先権主張番号】17203184.1

(32)【優先日】2017-11-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】519003572

【氏名又は名称】セバ・サンテ・アニマル

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】フロランス・ギムベルトー

(72)【発明者】

【氏名】ハマディ・カランブー

【審査官】榎本 佳予子

(56)【参考文献】

【文献】中国特許出願公開第１０２１３３１７３（ＣＮ，Ａ）

【文献】特表２０１４－５０４５８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００９－５０４７７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】Donato Traversa et al.，Efficacy of a single administration of a spot-on solution containing imidacloprid 10%/moxidectin 2.5% in eliminating Dirofilaria repens microfilariae in naturally infected dogs，Veterinary Parasitology，2011年02月22日，vol. 179，107-112，https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2011.02.018

【文献】Antonio Frangipane di Regalbono et al.，Microfilaricidal efficacy of a single administration of Advocate(R) (Bayer Animal Health) in dogs naturally infected with Dirofilaria immitis or Dirofilaria repens，Veterinary Parasitology，2016年06月16日，vol.226，30-34，https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2016.06.024

【文献】Thomas J. Nolan et al.，Macrocyclic Lactones in the Treatment and Control of Parasitism in Small Companion Animals，Current Pharmaceutical Biotechnology，2010年10月30日，vol.13, No.6，1078-1094，https://doi.org/10.2174/138920112800399167

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ３１／００－３３／４４

Ａ６１Ｋ９／００－９／７２

Ａ６１Ｋ４７／００－４７／６９

Ａ６１Ｐ１／００－４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

非ヒト哺乳動物における寄生虫の寄生を予防および／または治療するための、モキシデクチンまたはその塩を含み、並びに、さらにベンジルアルコールと中鎖トリグリセリドとの溶剤混合物、及び、エチルセルロースであるフィルム形成剤を含む動物用組成物または薬学的組成物であって、３～７か月ごとに局所投与されることを特徴とする、動物用組成物または薬学的組成物。

【請求項2】

非ヒト哺乳動物における寄生虫の寄生を予防および／または治療するための、モキシデクチンまたはその塩を唯一の有効成分として含み、並びに、さらにベンジルアルコールと中鎖トリグリセリドとの溶剤混合物、及び、エチルセルロースであるフィルム形成剤を含む動物用組成物または薬学的組成物であって、３～７か月ごとに局所投与されることを特徴とする、動物用組成物または薬学的組成物。

【請求項3】

モキシデクチンが、１～４ｗ／ｖ％で構成された濃度を有する、請求項１または２に記載の動物用組成物または薬学的組成物。

【請求項4】

フィルム形成剤エチルセルロースが、０．１％～２％ｗ／ｖの間の濃度である、請求項１～３のいずれか一項に記載の動物用組成物または薬学的組成物。

【請求項5】

ベンジルアルコールと中鎖トリグリセリドとの溶剤混合物が、９５．５％ｗ／ｖ～９８．９９％ｗ／ｖの量で存在する、請求項１～４のいずれか一項に記載の動物用組成物または薬学的組成物。

【請求項6】

前記非ヒト哺乳動物がイヌなどのペットである、請求項１～５のいずれか一項に記載の動物用組成物または薬学的組成物。

【請求項7】

前記寄生虫の寄生が線虫によって生じる、請求項１～６のいずれか一項に記載の動物用組成物または薬学的組成物。

【請求項8】

前記線虫がｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓである、請求項７に記載の動物用組成物または薬学的組成物。

【請求項9】

前記寄生虫の寄生が耳ダニによって生じる、請求項１～８のいずれか一項に記載の動物用組成物または薬学的組成物。

【請求項10】

前記組成物が３～６か月ごとに投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の動物用組成物または薬学的組成物。

【請求項11】

前記組成物の局所投与がラインオン投与である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の動物用組成物または薬学的組成物。

【請求項12】

前記組成物の局所投与がスポットオン投与である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の動物用組成物または薬学的組成物。

【請求項13】

前記組成物が、酸化防止剤としてブチルヒドロキシトルエンをさらに含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の動物用組成物または薬学的組成物。

【請求項14】

前記組成物が、
・約３ｗ／ｖ％のモキシデクチンと、
・約１ｗ／ｖ％のエチルセルロースと、
・約０．０５ｗ／ｖ％のＢＨＴと、
・約３２ｗ／ｖ％の中鎖ＴＧと、
・合計量を１ｍＬにするベンジルアルコールと、を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の動物用組成物または薬学的組成物。

【請求項15】

前記モキシデクチンが、約１．５ｍｇ／ｋｇ体重～３．５ｍｇ／ｋｇ体重で含まれる量で投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の動物用組成物または薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、組成物が３～９か月ごとに局所投与されることを特徴とする、非ヒト哺乳動物における寄生虫の寄生を予防および／または治療する上での使用のためのモキシデクチンまたはその塩を含む動物用組成物または薬学的組成物に関する。

【0002】

本発明はまた、非ヒト哺乳動物に、モキシデクチンまたはその塩を含む動物用組成物または薬学的組成物を３～９か月ごとに局所投与することを含む、該非ヒト哺乳動物における寄生虫の寄生の治療および／または予防の方法に関する。

【背景技術】

【0003】

非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、子イヌ、ネコ、子ネコ、ウサギ、フェレット、ウマ、およびブタなどのコンパニオンアニマルは、血液を摂取する寄生虫の寄生、したがってこれらの寄生虫によって引き起こされる感染症にしばしば罹りやすい。これらの寄生虫は、マダニ、ノミ、疥癬、シラミ／シラミ卵、ハエ、カなどの外部寄生虫、または内部寄生虫であることがある。その上、これらの寄生虫のうちのいくつかは、扁虫（または扁形動物）、鉤虫、鞭虫または回虫（または線虫）などの内部寄生虫の中間宿主である。

【0004】

より具体的には、心糸状虫は寄生虫回虫（特にｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ）であり、宿主から宿主へとカ（中間宿主）に刺されて伝播する。決定的で最も影響を受ける宿主はイヌであるが、ネコ、オオカミ、コヨーテ、キツネ、フェレット、アシカ、ならびにさらにはウシおよびヒトにさえも感染する可能性がある。心糸状虫は、５大陸で発見されている。

【0005】

寄生虫は、その生活環の成体の生殖期に主に宿主の右心室に宿り、右心室で何年も生存することができるので、一般的に「心糸状虫」と呼ばれる。心糸状虫感染症は結果として、宿主に重篤な疾患、すなわち、イヌ糸状虫症、より正確には心糸状虫症を生じることがある。

【0006】

感染した動物をカが刺すと、ミクロフィラリアと呼ばれる心糸状虫の幼虫がカの体内に入る。２週間以内に、ミクロフィラリアはカの内部で感染性の幼虫に成長し、これらの感染性の幼虫は、カが再び刺すと他の動物に伝染する可能性がある。

【0007】

この咬合を介してイヌの血液系に入ると、幼虫は成長し（マクロフィラリア）、イヌの心臓へ移動し、そこで成熟して繁殖する。摂取されたミクロフィラリアがカの中で感染性の幼虫に成熟すると、イヌ糸状虫の生活環が完成する。イヌでは幼虫が成虫に成長するまでに約１８０日かかるのに対し、心糸状虫の生活環はおよそ６か月である。

【0008】

Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓは、平均径１ｍｍで、オスの成虫で長さ２０ｃｍ（１２～２０ｃｍ）にまで達し、メスの成虫で長さ３１ｃｍ（２５～３１ｃｍ）にまで達する白色の糸状の回虫として現れる。

【0009】

心糸状虫は主として、寄生虫量が少ない（５０匹未満）イヌの肺動脈において認められる。寄生虫量が多い（５０匹超）寄生では、寄生虫は、右心室、右心房、および場合によっては大静脈に到達することがある。初期の反応には、小肺動脈の膨張および凝血が含まれる。イヌの心臓の肺動脈および右心室に心糸状虫が物理的に存在し、その結果として組織が破壊されると、呼吸器系および循環器系の問題が発生し、該問題は、ストレスまたは激しい運動の条件下では致命的となる可能性がある。肺高血圧および右側心不全は結果として、うっ血性心不全を生じることがある。

【0010】

かなりの程度まで血流を詰まらせるにはたくさんの心糸状虫が必要であるので、心糸状虫は臨床徴候を生じる前に最長２～３年間心臓内部に存在する可能性がある。疾患が進行するにつれ、肺組織が破壊されて咳が悪化する可能性がある一方で、器官の血流が低減して肝臓および腎臓が損傷する可能性がある。治療せずに放置すると、心糸状虫症により結果として死亡することがある。ヒトはまた、異常な宿主として感染することがある。しかし、ヒトに導入されたほとんどの感染性幼虫は死亡する。

【0011】

安全で非常に有効かつ便利な予防戦略は過去２０年間利用可能であったが、ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓによる心糸状虫症は、イヌおよび他の哺乳動物（ネコ、ウシ、ヒト、モルモット、およびフェレット）において、世界の多くの地域で重度の損傷および死亡さえ引き起こし続けている。その上、寄生虫および媒介カは、これまで報告されてきていない地域へと伝播し続けている。

【0012】

現在、臨床的に感染させたイヌに対する治癒的治療において２つのヒ素誘導体のみが利用可能である。１つ目は、重度の副作用を伴う旧薬であるチアセタルサミド（Ｃａｐａｒｓｏｌａｔｅ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製）であり、２つ目は、副作用がより少ないより最近の薬物であるメラルソミン二塩酸塩（Ｉｍｍｉｔｉｃｉｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｉａｌ製）である。予防的化学療法については、２つの選択肢がイヌの心糸状虫症を予防することができ、すなわち、ジエチルカルバマジンクエン酸塩の毎日の投与、または大環状ラクトンの毎月の投与である。

【0013】

同様に、疥癬（ニキビダニ属、サルコプテス属、ミミヒゼンダニ属、・・・）は、有効な治療法がごくわずかしかなく、感染した動物を頻繁に治療しなければならないので、制御／殺滅することが困難である。例えば、耳ダニは、動物およびヒトの耳に生息するダニである。イヌおよびネコの耳ダニ感染症は、片方または両方の耳に激しいかゆみを生じ、罹患した耳に擦過傷のきっかけとなる可能性がある。異常に濃い色の耳垢（ｅａｒ ｗａｘ）／耳垢（ｃｅｒｕｍｅｎ）も生じることがある。耳ダニと関係する最も一般的な病変は、後肢の鉤爪による皮膚の剥削によって生じる、耳の後ろまたは基部の開放創または結痂性皮膚創傷である。この病変はしばしば、皮膚の常在菌から感染し、かさぶたになるので、耳ダニの一般的な提示は、片方または両方の耳の後ろまたは基部に現れるこのような創傷である。最も一般的な耳ダニ治療は現在、動物の皮膚に局所的に適用することができる月１回の製剤として投与される抗寄生虫薬セラメクチン、またはイベルメクチンを使用する。

【0014】

このような内部寄生虫および外部寄生虫の制御は、ヒトおよび動物の健康処方の重要な側面として長く認識されてきた。寄生を制御するためにいくつかの代替策が使用されているが、該代替策は、活動の限られた範囲、反復療法の必要性（服薬遵守の欠如）、およびいくつかのまれな場合では、特にカルバマート、有機リン化合物またはピレスロイドの使用にともなう寄生虫による耐性を含む、多くの問題を被っている。そのため、新たな効果的な治療法を開発することが非常に重要である。

【0015】

このような寄生虫を治療するために多くの治療法が市販されてきた。例えば、イベルメクチン（Ｈｅａｒｔｇａｒｄ（登録商標）、Ｍｅｒｉａｌ製）を含有する咀嚼錠は、感染後の１か月間（３０日間）、心糸状虫の幼生（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ）の組織期（ｔｉｓｓｕｅ ｓｔａｇｅ）を排除することによって、イヌ心糸状虫症を予防するために市販されてきた（最低で体重１キログラムあたり６．０マイクログラム）。しかし、治療には２つの制限がある。１か月に１回しか使用することができず、それゆえ、１か月しか効果がなく、経口薬である。肝臓または胃液により分解され、効き目が遅く、および薬物と相互作用する。

【0016】

別の例として、単回用量の投与後６か月間、ジロフィラリアに対する持続的な保護を提供する、皮下注射されたモキシデクチン含浸脂質ミクロスフェアの緩効性製剤は、ＺｏｅｔｉｓからＭｏｘｉｄｅｃｔｉｎ ＳＲ（登録商標）、ＰｒｏＨｅａｒｔ６（登録商標）またはＧｕａｒｄｉａｎ ＳＲ（登録商標）という名称で市販されてきた。緩効性製剤には多くの欠点があり、獣医による一般診療で複雑な調製および使用を必要とする懸濁剤であること、ならびに注射可能な製品であるので、注射器で獣医が投与しなければならず、局所的な耐性の問題を最終的に誘発する可能性があることである。さらに、この製品は、安全性関連の問題のため、２００４年９月に米国市場から自主的に取り除かれており、現在、リスクを最小限にしかつ配分を制限されたプログラムの下でＦＤＡにより再度承認されている。

【0017】

イミダクロプリドおよびモキシデクチンの組成物は、イヌ糸状虫症を予防するために、Ｂａｙｅｒによって市販されており（Ａｄｖｏｃａｔｅ（登録商標）またはＡｄｖａｎｔａｇｅ Ｍｕｌｔｉ（登録商標））、局所的に適用されるが、イミダクロプリドは、いくつかの動物（例えば、鳥類）に対して毒性がある可能性があり、製品は数か月間は毎月投与される必要があり、投与を忘れてはならず、これは制限的である。Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｍｕｌｔｉ（登録商標）の注意書きには、多くの欠点が詳述されている。「心糸状虫症の予防のために、Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｍｕｌｔｉ（登録商標）ｆｏｒ Ｄｏｇｓは、１か月おきに投与されるべきである。ＡｄｖａｎｔａｇｅＭｕｌｔｉ（登録商標）ｆｏｒ Ｄｏｇｓは、年間を通じて投与することができ、または最低でも、カへの最初の予期される曝露の１か月前に開始すべきであり、かつカへの最後の曝露の１か月後まで、月１回の間隔で継続すべきである。投薬を忘れ、投薬間隔が３０日間を超えた場合、Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｍｕｌｔｉ（登録商標）ｆｏｒ Ｄｏｇｓをすぐに投与して、月間投薬スケジュールを再開する。心糸状虫予防プログラムで別の心糸状虫予防製品を置き換えるとき、Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｍｕｌｔｉ ｆｏｒ Ｄｏｇｓを用いた初回治療は、前薬の最後の投薬から１か月以内に付与すべきである。その上、Ｂｏｗｍａｎ Ｄ．ｅｔ ａｌ．（Ｐａｒａｓｉｔｅｓ ＆ Ｖｅｃｔｏｒｓ（２０１６）９：１２）は、イヌが最後の月１回の治療後２８日間で感染したとき、予防の有効性が１００％であったことを確認している。イヌがＡｄｖａｎｔａｇｅ Ｍｕｌｔｉ（登録商標）の継続投与を処方どおりに受けると、心糸状虫感染は、数回の月ごとの投与後に月１回の投薬間隔じゅう予防されることになる。

【0018】

セラメクチンスポットオンは、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓによって生じる心糸状虫症を予防し、かつ耳ダニ（Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓ ｃｙｎｏｔｉｓ）寄生を治療および制御するために、Ｚｏｅｔｉｓによって市販されている（Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））。推奨される最低用量は、体重１ポンドあたり２．７ｍｇ（６ｍｇ／ｋｇ）のセラメクチンである。繰り返すが、この製品は、月１回適用されなければならないので、制約的である。

【0019】

ＵＳ２０１３２３１３７１は、約０．２５％～約６０％（ｗ／ｗ）のピレスロイドと約０．０１％～約１０％（ｗ／ｗ）の大環状ラクトンとを含むスポットオン殺虫性組成物に関する。組成物は４週間ごとに適用される。

【0020】

ＷＯ２０１６１６１３６９は、寄生虫感染の治療または予防として使用される１つのデプシペプチドおよび１つの大環状ラクトンからなる組成物を説明しており、寄生虫感染は、大環状ラクトン単独での治療または予防に耐性のある寄生虫を含み、寄生虫は、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓである。環状デプシペプチドおよび大環状ラクトンの投与は、月１回の間隔で５回である。この特許出願によると、モキシデクチンを単独で使用しても、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓを予防することはできない。その上、該出願は、近年、有効性の欠如の症例数の増加が報告されてきており、その中で、イヌが大環状ラクトン薬の予防投薬量を月１回服用しているにもかかわらず、成心糸状虫感染症を発症していることと、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓが心糸状虫予防薬に対して耐性を生じてきたことを推測する心糸状虫予防薬を服用しながら、心糸状虫の抗原を検査したイヌが陽性である症例数が増えていることとを明示している。

【0021】

既存の製品および最新の開発品の主たる弱点は、効果の欠如、投与様式（スポットオン）による長時間作用型の有効性がないことであり、スポットオン組成物の必須の月１回の適用は、少なくとも４か月間繰り返されて、内部寄生および外部寄生両用の殺虫剤でありかつ心糸状虫を予防する長時間作業型組成物を生じる。長時間作用型の製品は注射可能であり、スポットオン製品ではない。

【0022】

実際、先行技術文献はいずれも、非ヒト哺乳動物における内部寄生虫（より具体的には心糸状虫）および耳ダニ寄生を治療および／または予防するのに有用であるモキシデクチンまたはその塩を含み、長時間作用型であり（少なくとも３か月）、容易に局所に適用され単回適用で十分であり、動物における長期毒性問題を最小限にするために、薬物の血漿濃度が最適化されている、本発明による組成物を開示していない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0023】

【文献】ＵＳ２０１３２３１３７１

【文献】ＷＯ２０１６１６１３６９

【非特許文献】

【0024】

【文献】Ｂｏｗｍａｎ Ｄ．ｅｔ ａｌ．（Ｐａｒａｓｉｔｅｓ ＆ Ｖｅｃｔｏｒｓ（２０１６）９：１２）

【発明の概要】

【0025】

結果として、スポットオン組成物を月１回適用して心糸状虫を治療するか、または長時間作用型製品を注射することを推奨することを含む上述の問題を克服して、内部寄生虫および耳ダニに対する殺滅効果を高めた組成物を製造し、イヌ糸状虫症を根絶し、より予測可能な性能を提供するために、当技術分野では、より低い最大血漿濃度での吸収およびバイオアベイラビリティを改善した新たな組成物および新たな治療方法が必要である。

【0026】

それゆえ、本発明は、ワーム（回虫、鉤虫、心糸状虫、条虫および鞭虫）のような内部寄生虫を予防するモキシデクチンを含む組成物の新規の使用を提供することを目的としており、該組成物は、投与が非常に容易であり（スポットオンまたはラインオン）、独特な局所適用により、長期間にわたって有効な血漿濃度を維持することができる。

【0027】

本発明によるモキシデクチンを含む組成物の使用は、先行技術と比較して数多くの利点を有する。該組成物は、安全で、毒性がなく、化学的に安定しており、十分に承認されている。Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓおよび耳ダニの治療および／または予防に必要な有効成分は１つだけであり、既存の製品とは異なり、２つの有効成分（またはそれより多数）の相乗関係は必要とされない。それゆえ、製剤は製造が容易である。組成物の使用による関連する局所的臨床徴候（赤色の斑点なし、脱毛なし、かゆみなし、剥離なし、限定された美容効果・・・）も、組成物の使用による全身レベルの否定的な臨床徴候（生化学的性質／生物学的性質）もないが、非ヒト哺乳動物による許容され得る局所的なおよび全身レベルの耐性がある。

【0028】

この種の「ワンショット処方」は、有効成分、賦形剤、投与形態、および濃度を慎重に選択することによって、毛皮にいかなる固形付着物もなく良好な安定性および良好な展延性を達成するために最適化されてきた。

【0029】

推奨物または先行技術の製品とは異なり、本発明による組成物の単回の局所適用のみが、有効性について数か月間有用である。本組成物は、モキシデクチンの皮膚浸透性が良好である（市販の製品よりも高い）。

【0030】

その上、本発明による組成物の使用は、血漿／組織脂肪におけるモキシデクチンの半減期が長いこと、および十分に吸収され、十分に分配されることを可能にする。それゆえ、本使用は、ワームなどの内部寄生虫に対して非常に効果があり、身体によって十分に代謝され、十分に排除される（生体分解性、生体吸収性）。

【0031】

本発明で使用される組成物はまた、すぐに使用できる。動物用医薬品として該組成物を使用することは容易である。動物の体重により、利用者は、いかなる懸濁剤または液剤も調整する必要がないばかりか、注射器から便利な量の薬物を測定／計算して抽出する必要もなく、この故に、本組成物は、動物の飼い主によって単回適用で容易に局所的に塗布することができ、獣医による塗布はもはや不要である。注射によるリスク（感染）もない。本組成物は、すぐに使えるスポットオン／ラインオンの組成物である。結果として、用量誤差のリスクはない。すぐに使えるピペットにより、薬用量投与計画は完全に制御され、結果として、治療の遵守はより良好となる。本組成物は、注射可能な既存の製品の長時間作用する効果と局所用製品の投与しやすさを兼ね備えている。

【0032】

その上、本発明による組成物の使用により、哺乳動物、特にイヌおよびネコにおいて良好な薬物動態情報を取得することができ、消化管および呼吸器の線虫に対して極めて有効であることができる。

【0033】

その上、局所（スポットオン、ラインオン）投与は、組成物の効果を高める。毎月の経口投与よりも良好に予防する（Ｂｌａｇｂｕｒｎ，２０１１）。より具体的には、「ラインオン」適用によって、有効成分の拡散の制御が可能となる。本組成物は、動物のしぼ（ｇｒａｉｎ）に対して外部から投与され、継続的に適用される。

【0034】

本発明者らは、驚くべきことに、先行技術の結論とは異なり、そのように頻繁な毎月の適用が、効果的な血漿濃度を達成するのに有用ではないことを発見した。本出願による組成物の使用は、少なくとも３か月間有効である。その上、動物に薬物が蓄積せず、それゆえ、毒性および生態毒性（環境にやさしい）が低減する。

【0035】

それゆえ、本発明によって解決される課題は、非ヒト哺乳動物、より具体的には心糸状虫および耳ダニにおける寄生虫の寄生を治療および／または予防するために容易に局所的に適用および使用され、長時間作用し、既存の市販の製品よりも有効性が高く、効果的な血漿濃度を少なくとも３か月間またはそれより長く可能にする動物用または薬学的組成物の投与を含む治療の新たな方法を提供することである。

【0036】

第一の態様において、本発明の目的は、組成物が３～９か月ごとに局所投与されることを特徴とする、非ヒト哺乳動物における寄生虫の寄生を予防および／または治療する上での使用のための、モキシデクチンまたはその塩を含む動物用組成物または薬学的組成物を提供することである。本明細書で定義するような動物用組成物または薬学的組成物は、長時間作用型組成物と見なすことができる。

【0037】

本発明のさらなる目的は、非ヒト哺乳動物における寄生虫の寄生の治療および／または予防の方法であって、３～９か月ごとに該非ヒト哺乳動物にモキシデクチンまたはその塩を含む動物用組成物または薬学的組成物を局所投与することを含む方法である。

【図面の簡単な説明】

【0038】

【図1】本発明による組成物（製剤１）の薬物動態情報を、０．１７ｍｇ／ｋｇの用量で投与された注射可能製品Ｐｒｏｈｅａｒｔ６（登録商標）の薬物動態情報と比較して示すグラフである（実施例７を参照されたい）。

【図2】ビーグル犬における本発明による組成物（製剤７～１０）の単回局所後に観察された血漿濃度－時間情報を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0039】

第１の態様では、本発明は、組成物が３～９か月ごとに局所投与されることを特徴とする、非ヒト哺乳動物における寄生虫の寄生を予防および／または治療する上での使用のための、モキシデクチンまたはその塩を含む動物用組成物または薬学的組成物に関する。

【0040】

本発明の文脈内で、「薬学的組成物」は、疾患を治療および／または診断および／または治癒および／または予防するために使用される薬物を含有する組成物を指す。さらに、薬物とは、ヒトの疾患（複数可）を治療および／もしくは予防する特性を有するものとして提示された何らかの物質もしくは物質の組み合わせ（組成物）であるか、あるいは、薬理学的作用、免疫学的作用、もしくは代謝作用を及ぼすことによって、生理学的機能を回復、修正、または変更する目的か、または医学的診断を下す目的でのいずれかで、ヒトにおいて使用され得るまたは投与され得る何らかの物質あるいは物質の組み合わせである（指令２００４／２７／ＥＣによる）。

【0041】

ＦＤＡ用語集によると、本発明の文脈内で「薬学的組成物」はまた、概して、必ずしも他の有効成分または非有効成分と関係していない薬物物質を含有する最終剤形である「薬物製品」を指す。
薬物とは、公認の薬局方または処方書によって認められた物質、疾患の診断、治癒、緩和、治療、または予防における使用を企図した物質、身体の構造または何らかの機能に影響を及ぼすことを企図した物質（食品以外）、医薬品の構成要素としての使用を企図した物質として定義されるが、装置または装置の構成要素、部品もしくは付属品として定義されない（生物製剤はこの定義内に含まれており、概して同じ法律および規制の対象であるが、相違点は、それらの製造プロセス、すなわち、化学プロセス対生物学的プロセスに関して存在している）。

【0042】

本発明によると、「動物用」という用語は、「薬学的」と同じ定義を有するが、動物（非ヒトを意味する）に適応している。「動物」は、ヒトを除く動物界のいかなる構成員のいかなる生活期も意味する。より精確には、本発明による「動物用薬物」（または医薬品もしくは組成物）は、動物における疾患または異常な身体状態もしくは精神状態あるいはこれらの症状の診断、治療、制御、根絶、緩和または予防において、使用に適したものとして使用され、または製造、販売、もしくは提示されるか、あるいは動物における何らかの身体機能、精神機能または有機的機能を回復させ、修正し、制御し、または変更する、何らかの物質または物質の混合物を意味する。

【0043】

本明細書で使用する場合、「含む」という用語は、他の有効（複数可）成分（複数可）および何らかの他の賦形剤の存在を含むことができる。「含む」という用語はまた、「からなる」を表すこともでき、逆も真である。

【0044】

別の実施形態では、本発明による使用のための動物用組成物または薬学的組成物は、モキシデクチンまたはその塩を唯一の有効成分として含む。そのことは、本発明の組成物がモキシデクチンまたはその塩であるただ１つの有効成分を含み、それにより有効成分の組み合わせを含んでいないことを意味する。したがって、本発明の目的は、組成物が３～９か月ごとに局所的に投与されることを特徴とする、非ヒト哺乳動物における寄生虫の寄生を予防および／または治療する上での使用のための、モキシデクチンまたはその塩を唯一の有効成分として含む動物用組成物または薬学的組成物である。さらなる目的は、組成物が３～９か月ごとに局所的に投与されることを特徴とする、非ヒト哺乳動物における寄生虫の寄生を予防および／または治療する上での使用のための、モキシデクチンまたはその塩からなる有効成分を含む動物用組成物または薬学的組成物である。

【0045】

モキシデクチンは大環状ラクトンであり、大環状ラクトンは構造上関連する分子の２つの群に分類される。すなわち、ミルベマイシンおよびアベルメクチン（イベルメクチン、ドラメクチン、アバメクチン、エプリノメクチンおよびセラメクチン）である。第１の動物用大環状ラクトンであるイベルメクチンは、１９８１年に抗寄生虫薬として導入され、線虫および節足動物に対するその驚異的な有効性により、寄生虫の制御が新たなレベルに入った。心糸状虫（Ｌ３幼生およびＬ４幼生）は、大環状ラクトンに特に感受性がある。

【0046】

しかしながら、ＭＤＲ－１欠乏症に罹患しているイヌのある特定の種が大環状ラクトンの毒性作用に対して非常に影響されやすいことは早期に発見された。周知の感受性のある品種はコリー犬である。それゆえ、コリー犬および関連するイヌの最大耐量は、許容され得る治療用量範囲を決定する。

【0047】

より具体的には、イベルメクチンは、安全マージンが狭い。それゆえ、イベルメクチンの使用は、心糸状虫の予防に制限される（経口については６μｇ／ｋｇまたは局所的には８０μｇ／ｋｇ）。週１回の間隔で、４回適用された場合、ミルベマイシンオキシムも、フランス心糸状虫（Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｖａｓｏｒｕｍ）の制御に使用される。モキシデクチンは、心糸状虫の予防に経口適用され（３μｇ／ｋｇ）、消化管および呼吸器の線虫の制御のために局所的に適用される。局所適用は、コリー犬で安全である。モキシデクチンは、消化管および呼吸器の線虫（成体、未成熟成体、およびＬ４期）に対して極めて有効である。推奨される毎月の適用は、呼吸器の線虫に対しても有効である。

【0048】

モキシデクチン（またはミルベマイシンＢ）は、構造式（ミルベマイシンＢ、ｃａｓ ｎ°１１３５０７０６－５、分子量６３９．８ｇ・ｍｏｌ^－１）を有する。

【化1】

より具体的には、本発明による使用のために、モキシデクチンまたはその塩の量は、組成物全体の量の１．０～４％重量／容積（％ｗ／ｖ）で、特に１．５～３．５％ｗ／ｖ、特に２．０～３．５％ｗ／ｖ、特に２．０～３．０％ｗ／ｖ、特に２．５～３．０％ｗ／ｖで構成される。より好ましくは、モキシデクチンは２．０～３．５％ｗ／ｖの濃度であり、より好ましくはモキシデクチンは組成物全体の２．５％ｗ／ｖの量で、さらにより好ましくは３．０％ｗ／ｖの量で存在する。

【0049】

本発明の文脈内で、％重量／容積または％ｗ／ｖとは、組成物全体の容積（１００ｍＬ）で除した構成要素の質量（ｇ）として定義される質量濃度である。例えば、２５ｍｇ／ｍＬは２．５％ｗ／ｖに相当する。

【0050】

モキシデクチンという用語は、その薬学的に許容される塩も含む。塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、りん酸塩、硝酸塩硫酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、またはこれらの混合物およびそれらに類するものであることができる。

【0051】

さらに、本発明による使用のための組成物は、薬学的に許容される量で次の他の賦形剤のうちのいずれかをさらに含んでもよい。例えば、フィルム形成剤、溶剤、酸化防止剤、流動剤、潤滑剤、希釈剤、防腐剤、結晶化阻害剤、コロイド、接着剤、増粘剤、チキソトロープ剤、浸透剤、安定剤、可溶化剤、流動化剤、錯化剤、ビタミン、ミネラル、殺菌剤、またはこれらの組み合わせなどの１つ以上。より一般的には、有効成分は、製剤開発の通常の技術に対応する何らかの液状助剤と組み合わせることができる。より好ましくは、本発明による組成物は、溶剤および酸化防止剤などの賦形剤をさらに含む。

【0052】

賦形剤または補助物質は、薬局方によると、活性物質ではない何らかの薬物構成要素（アジュバント、安定剤、希釈剤、酸化防止剤、抗菌防腐剤・・・）を指す。

【0053】

溶剤（極性、無極性、プロトン性、非プロトン性）は、ベンジルアルコール、イソプロピルアルコール、中鎖トリグリセリド（６～１２個の炭素原子の鎖を有する）、炭酸プロピレン、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル（ＤＰＧＭＥ、Ｄｏｗａｎｏｌ（登録商標））、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ－オクチル－２－ピロリドン（ＮＯＰ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、トランスクトールＰまたはＨＰ（登録商標）（２－（２－エトキシエトキシ）エタノールまたは高度に精製されたジエチレングリコールモノエチルエーテル）、アセトン、２－ブタノン、３－メチル－２－ブタノン、シクロヘキサノン、アセトニトリル、キシレン、クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルムトリクロロエタン、ベンズアルデヒドエチレンクロリド、スルホラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸プロピルメタクリラート、酢酸アミル、酢酸プロピル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、プロピレンジエチルカーボネート、エチレンカーボネート、アセトニトリル、トリエチルアミン、ピリジン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、ギ酸および酢酸などのカルボン酸、第一級アミンおよび第二級アミン、プロピレンアルキルエーテル、エチレンアルキルエーテル、ポリグリコールアルキルエーテル、ジポリグリコールアリル、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ならびにこれらの混合物から選択することができる。好ましい溶剤は、ベンジルアルコール、イソプロピルアルコール、中鎖トリグリセリド、炭酸プロピレン、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、およびこれらの混合物である。溶剤または溶剤の混合物は、組成物全体の９５．５％ｗ／ｖ～９８．９９％ｗ／ｖの量で存在し、より好ましくは組成物全体の９６．９５％ｗ／ｖ～９７．４５％ｗ／ｖの量で存在する。

【0054】

本発明によると、炭酸プロピレンおよびＤＰＧＭＥの量は、組成物の約１５％～２０％ｗ／ｖを構成する。炭酸プロピレンの好ましい量は１６％ｗ／ｖである。ＤＰＧＭＥの好ましい量は２０％ｗ／ｖである。ベンジルアルコールおよびイソプロピルアルコールの量は、約７５．５％ｗ／ｖ～８３．９９％ｗ／ｖを構成する。中鎖トリグリセリドの量は、組成物の１０％～４０％ｗ／ｖ、好ましくは１６％～３２％ｗ／ｖ、より好ましくは１６％または３２％ｗ／ｖである。

【0055】

酸化防止剤は、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（ブチルヒドロキシトルエンまたはＢＨＴ）、ビタミンＥ（ＤＬ－α－トコフェロール、Ｅ３０７）、ビタミンＥリン酸、ビタミンＡ、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、ビタミンＢ１２、ポリフェノール、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、トコフェロール、アスコルビン酸、クエン酸、ジ－α－トコフェリルリン酸、β－カロテン、カロテン、カロテノイド、フラボノイド、硫酸化合物、Ｌ－システイン、チオジプロピオン酸、チオ乳酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピルメタ二亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシラートアセタート、およびこれらの混合物から選択することができる。好ましい酸化防止剤は、ＢＨＴである。酸化防止剤（複数）／酸化防止剤（単数）は、組成物の０．００１～０．５％の量で存在し、より好ましくは０．０５％ｗ／ｖの量で存在する。

【0056】

より好ましくは、酸化防止剤はＢＨＴであり、溶剤はベンジルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸プロピレン、中鎖トリグリセリドおよび／またはＤＰＧＭＥである。

【0057】

より好ましくは、本発明による使用のために、フィルム形成剤は、ポリビニルピロリドンおよびその誘導体、多糖、セルロースおよびエチルセルロースなどのセルロース誘導体、ゴム、ポリビニルアルコール、アクリルポリマーおよびコポリマー、ポリアクリルアミド、ならびにこれらの混合物から選択される。フィルム形成剤は、組成物の０～２％ｗ／ｖを構成する量で存在し、より好ましくは１％ｗ／ｖの量で存在する。

【0058】

防腐剤は、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル、フェノール、ソルビン酸、クレゾールおよびクロロクレゾール、ならびにこれらの混合物から選択することができる。

【0059】

例示的な増粘剤には、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびこれらの混合物が含まれる。

【0060】

例示的な錯化剤には、ＥＤＴＡおよびその塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、ならびにこれらの混合物が含まれる。

【0061】

例示的な殺菌剤としては、ｐ－オキシ安息香酸メチル、ｐ－オキシ安息香酸プロピル、ＰＨＢエステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、ブタノール、ブタン－１，３－ジオール、クロロヘキシジン塩、安息香酸およびその塩、ソルビン酸、ならびにこれらの混合物が挙げられる。

【0062】

本明細書に開示されるような賦形剤は、１つまたはいくつかの区分に分類することができる。例えば、エチルセルロースなどのフィルム形成剤はまた、増粘剤と見なすことができる。

【0063】

好ましいフィルム形成剤および／または増粘剤は、エチルセルロース、好ましくは等級７、２０、または１００のエチルセルロースである。等級７のエチルセルロースは、６～８ｍＰａ・秒からなる粘度を有する。等級２０のエチルセルロースは１８～２２ｍＰａ・秒からなる粘度を有する。等級１００のエチルセルロースは、９０～１００ｍＰａ・秒からなる粘度を有する。好ましい実施形態では、エチルセルロースの量は、組成物の０．１％～２％ｗ／ｖ、好ましくは０．５％～１．５％ｗ／ｖ、より好ましくは１．０％ｗ／ｖである。

【0064】

本発明による使用のための好ましい動物用組成物または薬学的組成物は、次のものを含む。
・約３ｗ／ｖ％のモキシデクチン、
・約１ｗ／ｖ％のエチルセルロース、
・約０．０５ｗ／ｖ％のＢＨＴ、
・約３２ｗ／ｖ％の中鎖ＴＧ、および
・合計量１ｍＬのベンジルアルコール。

【0065】

非常に特定の実施形態では、使用するための組成物は、外部寄生虫または内部寄生虫制御剤、抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬のような１つ以上の追加の活性物質をさらに含むことができる。

【0066】

活性物質とは、医薬品を調製するために使用することを企図した何らかの物質を指し、医薬品の製造に使用するとき、この医薬品の活性物質となり、このような物質は、疾患の診断、治癒、減弱、治療、もしくは予防のための薬理学的活性もしくは別の直接的な効果を与えることを、または身体の構造および機能に効果を生じることを企図している（薬局方で定義のとおり）。

【0067】

外部寄生虫薬の例としては、有機塩素、有機リン、ホルムアミジン、アミジン、カルバマート、ピレスロイド（シペルメトリン、デルタメトリン、ルメトリン、ペルメトリン、シフルトリン、フルメトリン、メトフルトリン、モムフルオロトリン）、ピレトリン、フェニルピラゾール（フィプロニル、ピリプロール）、ベンゾイル尿素、ネオニコチノイド（ジノテフラン、イミダクロプリド、ニテンピラム）、オキサジアジン、スピノシン（スピノサド、スピネトラム）、イソキサゾリン（アフォキソラネル、フルララネル、ロチラネル、サロラネル）、コリンエステラーゼ阻害薬、昆虫成長調節薬（フルアズロン、メトプレン、ピリプロキシフェン、トリフルムロン、ルフェヌロン、ノバルロン、クロルフルアズロン、ヒドロプレン）、およびこれらに類するもの、またはそれらの混合物が挙げられ得る。

【0068】

内部寄生虫薬の例としては、ベンズイミダゾール（エンベンダゾール、オクスフェンダゾール、アルベンダゾール、トリクラベンダゾール）、イミダゾチアゾール（レバミソール、テトラミソール）、ピリミジン（ピランテル、ピランテル酒石酸塩）、イソキノリン（プラジカンテル、エプシプランテル）、サリチルアニリド（クロサンテル、ニクロサミド、オキシクロザニド、ラフォキサニド）、テトラヒドロピリミジン、アミノ－アセトニトリル誘導体、デプシペプチド、スピロインドール、大環状ラクトン（イベルメクチン、セラメクチン・・・）およびこれらに類するもの、またはそれらの混合物が挙げられ得る。好ましい内部寄生虫薬は、イベルメクチンまたはセラメクチンである。

【0069】

本発明によると、非ヒト哺乳動物は、コンパニオンアニマル、またはペット、または何らかの飼いならされた動物を指し、いかなる制限もなく、イヌ、子イヌ、ネコ、子ネコ、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウシ、スナネズミ、ウマ、マウス、フェレット、ハムスター、ウマ、およびこれらに類するものが含まれる。好ましい実施形態では、非ヒト哺乳動物は、イヌなど、またはネコなどのペットであり、より好ましくはイヌである。イヌは、小型犬、中型犬、または大型犬とすることができる。

【0070】

本明細書で使用する場合、「予防および／または治療すること」は、寄生虫の寄生を制御、低減、進行遅延、根絶、治癒および／または回避することを含む。

【0071】

特定の実施形態では、本組成物は、３～６か月ごと、より好ましくは３～９か月ごと、より好ましくは４～９か月ごと、より好ましくは５～９か月ごと、より好ましくは６～９か月ごと、より好ましくは６～８か月ごと、より好ましくは３か月ごと、より好ましくは４か月ごと、より好ましくは５か月ごと、より好ましくは６か月ごと、より好ましくは７か月ごと、より好ましくは８か月ごとおよびより好ましくは９か月ごとに投与され、より精確には局所投与される。本組成物は、３、６か月またはそれより長い、最長９か月の有効性がある。本明細書で使用する場合、「有効性」は、疾患を治療および／または予防するための活性物質の治療的有効量を指す。イヌの有効な薬用量（ピペット容積）の例は次のとおりである。
３０ｍｇ／ｍＬのモキシデクチンについては、ピペット（ピペット容積）で次のとおりである。
・超小型犬（４ｋｇ以下）：０．４ｍＬ、
・小型犬（４ｋｇ超～１０ｋｇ）：１ｍＬ、
・中型犬（１０ｋｇ超～２５ｋｇ）：２．５ｍＬ、
・大型犬（２５ｋｇ超～４０ｋｇ）：４ｍＬ、
・超大型犬（４０ｋｇ超～６０ｋｇ）：６ｍＬ、
・極超大型犬７５ｋｇ超（１６５ポンド超：７．５ｍＬ。

【0072】

２０ｍｇ／ｍＬのモキシデクチンについては、ピペット（ピペット容積）で次のとおりである。
・超小型犬（４ｋｇ以下）：０．５ｍＬ、
・小型犬（４ｋｇ超～１０ｋｇ）：１．２５ｍＬ、
・中型犬（１０ｋｇ超～２５ｋｇ）：３．１２５ｍＬ、
・大型犬（２５ｋｇ超～４０ｋｇ）：５ｍＬ、
・超大型犬（４０ｋｇ超～６０ｋｇ）：７．５ｍＬ、
・極超大型犬７５ｋｇ超（１６５ポンド超）：１１．２５ｍＬ。

【0073】

本発明によると、本組成物は、３～９か月ごとに局所投与されることが企図されている。特定の実施形態によると、本組成物は、時刻Ｔ０で非ヒト哺乳動物に単回用量で投与され、次に、時刻Ｔ１で少なくとも３、４、５、６、７、８または９か月後に再び投与される。特に、治療は３か月ごと、４か月ごと、５か月ごと、６か月ごと、７か月ごと、８か月ごと、または９か月ごとに繰り返すことができる。この実施形態によると、「ごと」という用語は、繰り返される治療を意味する。

【0074】

別の特定の実施形態では、本組成物は、時刻Ｔ０で非ヒト哺乳動物に単回用量で投与され、後で繰り返されない。この特定の実施形態によると、「ごと」という用語は、本組成物が最長３、４、５、６、７、８、および好ましくは最長９か月間有効である独特の治療を意味する。したがって、本発明はまた、非ヒト哺乳動物における寄生虫の寄生を予防および／または治療する上での使用のための、好ましくは唯一の有効成分としてモキシデクチンまたはその塩を含む、本明細書に開示される動物用組成物または薬学的組成物に関する。好ましくは、動物用組成物または薬学的組成物は、３、４、５、６、７、８、または９か月間の長期作用型組成物である。

【0075】

好ましい実施形態では、２．５ｍｇ／ｋｇのモキシデクチンを投与された動物の血漿濃度は、少なくとも３か月間、もしくは３か月間、少なくとも６か月間、もしくは６か月間、または少なくとも７か月間、もしくは７か月間、または少なくとも８か月間、もしくは８か月間、または少なくとも９か月間、もしくは９か月間、０．０２５ｎｇ／ｍＬ超である。

【0076】

本出願の特定の実施形態では、モキシデクチンは、１．５ｍｇ／ｋｇ体重（ＢＷ）～１５ｍｇ／ｋｇＢＷ、特に１．５ｍｇ／ｋｇ体重（ＢＷ）～３．５ｍｇ／ｋｇＢＷ、より具体的には、２．５ｍｇ／ｋｇＢＷ、さらにより好ましくは、３．０ｍｇ／ｋｇＢＷを含む量で投与される。

【0077】

本発明による使用のための組成物は、液状溶剤、半液状溶剤、懸濁剤、ペースト剤、クリーム剤、フォーム剤、軟膏、またはゲル剤の形態である。本組成物は、スポットオン経路、より特にはラインオン投与によって局所的に投与される。製品の喪失のリスクを制限し、モキシデクチンの皮膚吸収を強化するために、ラインオン適用が好ましい。

【0078】

本明細書の「投与される」、より精確には「ラインオン」は、本組成物が動物の皮膚上に、尾部の付け根から脊椎に沿って肩甲骨まで、または背中の中央から脊椎に沿って肩甲骨まで、またはそれより短めで適用されることを意味する。「ラインオン」適用の長さは、例えば、３０ｃｍ、または２０ｃｍ、または１５ｃｍ、または１０ｃｍ、または５ｃｍであり得、好ましい長さは１０ｃｍである。組成物は、動物の体重および／または大きさに適合した単位用量として製剤され、全用量が動物に適用される。ラインオン適用法により、動物の皮膚を経て拡散したモキシデクチンの量は、既知であり、制御されている。

【0079】

本発明によると、寄生虫の寄生は、ワームによって、特に、線虫（内部寄生虫）、および／またはダニ（外部寄生虫）によって、より特には、ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ、および／または耳ダニによって生じる。

【0080】

本発明による実施形態では、外部寄生虫はダニである。ネコのダニは、ニキビダニ科、キュウセンダニ科、ヒセンダニ科、ツメダニ科、サシダニ科、および／またはツツガムシ科に属する。
・Ｄｅｍｏｄｅｘ属：ｃａｔｉ
・Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓ属：ｃｙｎｏｔｉｓ
・Ｎｏｔｏｅｄｒｅｓ属：ｃａｔｉ
・Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ属：ｓｃａｂｉｅｉ
・Ｃｈｅｙｌｅｔｉｅｌｌａ属：ｂｌａｋｅｉ、ｐａｒａｓｉｔｏｖｏｒａｘ
・Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ属：ｇａｌｌｉｎａｅ
・Ｎｅｏｔｒｏｍｂｉｃｕｌａ属：ａｕｔｕｍｎａｌｉｓ
好ましいダニは、Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓ属（耳ダニ）である。

【0081】

ネコおよびイヌのダニは、ミナミケモノハジラミ科、ツメダニ科、キュウセンダニ科、ヒセンダニ科、ニキビダニ科、サシダニ科および／またはツツガムシ科に属する。
・Ｃｈｅｙｌｅｔｉｅｌｌａ属：ｙａｓｇｕｒｉ
・Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓ属：ｃｙａｎｏｔｉ
・Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ属：ｓｃａｂｉｅｉ
・Ｎｏｔｏｅｄｒｅｓ属：ｃａｔｉ
・Ｄｅｍｏｄｅｘ属：ｃａｎｉｓ
・Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ属：ｇａｌｌｉｎａｅ
・Ｎｅｏｔｒｏｍｂｉｃｕｌａ属：ａｕｔｕｍｎａｌｉｓ。
好ましいダニはＯｔｏｄｅｃｔｅｓ属（耳ダニ）である。

【0082】

本発明による組成物はまた、心糸状虫とは別に、内部寄生虫、より特には鉤虫、扁虫、条虫、鞭虫、より特には消化管線虫、心肺線虫に対して治療するために使用することができる。

【0083】

本発明の一実施形態では、内部寄生虫は、循環器系における線虫および／または吸虫である。ネコのワームは、住血吸虫科および／または糸状虫科に属する。
・Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ属：ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、ｒｏｄｈａｉｎｉ
・Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ属：ｉｍｍｉｔｉｓ
・Ｂｒｕｇｉａ属：ｐａｈａｎｇｉ、ｍａｌａｙｉ
好ましい循環器系ワームは、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ属（ｉｍｍｉｔｉｓ：心糸状虫）である。

【0084】

イヌのワームは、住血吸虫科、擬円形線虫上科、および／または糸状虫科に属する。
・Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ属：ｖａｓｏｒｕｍ
・Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ属：ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、ｓｐｉｎｄａｌｅ、ｉｎｃｏｇｎｉｔｕｍ、
・Ｈｅｔｅｒｏｂｉｌｈａｒｚｉａ属：ａｍｅｒｉｃａｎａ
・Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ属：ｉｍｍｉｔｉｓ
・Ｂｒｕｇｉａ属：ｐａｈａｎｇｉ、ｍａｌａｙｉ。
好ましい循環器系ワームは、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ属（ｉｍｍｉｔｉｓ：心糸状虫）である。

【0085】

本発明の別の実施形態では、内部寄生虫は、小腸内の線虫、条虫、吸虫および／または蠕虫である。ネコのワームは、回虫上科、鉤虫科、桿線虫上科、裂頭条虫科、Ｄｉｌｅｐｉｄｉｄａｅ、テニア科、裂頭条虫科、中擬条虫科、Ｄｉｐｌｉｓｔｏｍａｔｉｄａｅ、異形吸虫科、棘口吸虫科、Ｐｌｉｇａｎｔｈｏｒｙｎｃｈｉｄａｅおよび／または毛頭虫上科に属する。
・Ｔｏｘｏｓｃａｒｉｓ属：ｌｅｏｎｉｎａ
・Ｔｏｘｏｃａｒａ属：ｍｙｓｔａｘ、ｍａｌａｙｅｎｓｉｓ
・Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ属：ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ、ｃｅｙｌａｎｉｃｕｍ、ｔｉｂａｅｆｏｒｍｅ
・Ｕｎｃｉｎａｒｉａ属：ｓｔｅｎｏｃｅｐｈａｌａ
・Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ属：ｓｔｅｒｃｏｃｏｒａｌｉｓ、ｐｌａｎｉｃｅｐｓ、ｆｅｌｉｓ、ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ
・Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ属：ｌａｔｕｍ、ｃａｎｉｎｕｍ
・Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ属：ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓ、ｏｌｉｇａｒｔｈｒｕｓ
・Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒａ属：ｍａｓｏｎｉ、ｍａｎｓｏｎｏｉｄｅｓ、ｅｒｉｎａｃｅｉ
・Ｔａｅｎｉａ属：ｔａｅｎｉａｅｆｏｒｍｉｓ
・Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄｅｓ属：ｌｉｎｅａｔｕｓ
・Ａｌａｒｉａ属：ａｌａｔａ、ｍｉｎｅｓｓｏｔａｅ、ｍａｒｃｉａｎａｅ
・Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ属：ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ、ｎｏｃｅｎｓ
・Ｍｅｔａｇｏｎｉｍｕｓ属：ｙｏｋｏｇａｗａｉ
・Ａｐｏｐｈａｌｌｕｓ属：ｄｏｎｉｃｕｍ、ｍｕｌｈｉｎｇｉ
・Ｃｒｙｐｔｏｃｏｔｙｌｅ属：ｌｉｎｇｕａ
・Ｅｃｈｉｎｏｃｈａｓｍｕｓ属：ｐｅｒｆｏｌｉａｔｕｓ
・Ｅｕｐａｒｙｐｈｉｕｍ属：ｍｅｌｉｓ
・Ｎａｎｏｐｈｙｅｔｕｓ属：ｓａｌｍｉｎｃｏｌａ
・Ｍａｃｒａｃａｎｔｈｏｒｈｙｎｃｈｕｓ属：ｈｉｒｕｄｉｎａｃｅｕｓ、ｃａｔａｌｉｎｕｍ
・Ｏｎｉｃｏｌａ属：ｃａｍｐａｎｕｌａｔｕｓ
・Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ属：ｓｅｒｒａｔａ、ｖｕｌｐｉｓ、ｃａｍｐａｎｕｌａ。

【0086】

イヌのワームは、回虫上科、鉤虫科、桿線虫上科、Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｒｈｉｉｄａｅ、Ｄｉｌｅｐｉｄｉｄａｅ、テニア科、裂頭条虫科、中擬条虫科、Ｄｉｐｌｉｓｔｏｍａｔｉｄａｅ、異形吸虫科、棘口吸虫科、Ｐｌｉｇａｎｔｈｏｒｙｎｃｈｉｄａｅおよび／または毛頭虫上科に属する。
・Ｔｏｘｏｃａｒａ属：ｃａｎｉｓ、ｌｅｏｎｉｎａ
・Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ属：ｃａｎｉｎｕｍ、ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ、ｃｅｙｌａｎｉｃｕｍ
・Ｕｎｃｉｎａｒｉａ属：ｓｔｅｎｏｃｅｐｈａｌａ
・Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ属：ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ
・Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ属：ｌａｔｕｍ、ｃａｎｉｎｕｍ
・Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ属：ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ、ｑｕｉｎｕｓ、ｏｒｔｅｌｅｐｐｉ、ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓ、ｖｏｇｅｌｉ
・Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒａ属：ｍａｓｏｎｉ、ｍａｎｓｏｎｏｉｄｅｓ
・Ｔａｅｎｉａ属：ｈｙｄａｔｉｇｅｎａ、ｍｕｌｔｉｃｅｐｓ、ｏｖｉｓ、ｐｉｓｉｆｏｒｍｉｓ、ｓｅｒｉａｌｉｓ、ｃｒａｓｓｉｃｅｐｓ
・Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄｅｓ属：ｌｉｎｅａｔｕｓ
・Ａｌａｒｉａ属：ａｌａｔａ、ａｍｅｒｉｃａｎａ、ｃａｎｉｓ、ｍｉｃｈｉｇａｎｅｎｓｉｓ
・Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ属：ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ、ｎｏｃｅｎｓ
・Ｍｅｔａｇｏｎｉｍｕｓ属：ｙｏｋｏｇａｗａｉ
・Ａｐｏｐｈａｌｌｕｓ属：ｄｏｎｉｃｕｍ、ｍｕｌｈｉｎｇｉ
・Ｃｒｙｐｔｏｃｏｔｙｌｅ属：ｌｉｎｇｕａ
・Ｅｃｈｉｎｏｃｈａｓｍｕｓ属：ｐｅｒｆｏｌｉａｔｕｓ、ｉｌｏｃａｎｕｍ
・Ｎａｎｏｐｈｙｅｔｕｓ属：ｓａｌｍｉｎｃｏｌａ。

【0087】

本発明の別の実施形態では、ネコおよびイヌの内部寄生虫は、皮下組織における線虫である：Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａｅ属：ｒｅｐｅｎｓ。

【0088】

本出願では、各属には関係する種がすべて含まれる。

【0089】

好ましい実施形態では、寄生虫の寄生は、イヌ糸状虫症である。

【0090】

本発明のより好ましい実施形態は、イヌまたはネコなどの非ヒト哺乳動物における寄生虫の寄生、好ましくはイヌ糸状虫症を予防および／または治療する上での使用のための、モキシデクチンまたはその塩を好ましくは唯一の有効成分として含む動物用組成物または薬学的組成物に関し、組成物は、該非ヒト哺乳動物において単回用量で３～９か月ごとに、好ましくは３～６か月ごとに、より好ましくは３か月ごとに局所的に投与されることを特徴とする。好ましくは、モキシデクチンまたはその塩の量は、１．５ｍｇ／ｋｇ～３．５ｍｇ／ｋｇＢＷ、より好ましくは約３ｍｇ／ｋｇＢＷが含まれる。

【0091】

本発明の別の目的は、非ヒト哺乳動物における寄生虫の寄生の治療および／または予防の方法であって、該非ヒト哺乳動物にモキシデクチンまたはその塩を含む動物用組成物または薬学的組成物を３～９か月ごとに局所投与することを含む。

【0092】

本発明のより好ましい実施形態は、イヌまたはネコにおけるイヌ糸状虫症を予防および／または治療するための方法であって、モキシデクチンまたはその塩を、好ましくは唯一の有効成分として、１．５ｍｇ／ｋｇ～３．５ｍｇ／ｋｇＢＷ、より好ましくは約３ｍｇ／ｋｇ ＢＷを含む量で含む組成物を、該イヌまたはネコに３～９か月ごとに、好ましくは３～６か月ごとに、より好ましくは３か月ごとに単回用量で局所的に投与することを含む。

【0093】

本発明の別の目的は、組成物が非ヒト哺乳動物に３～９か月ごとに局所投与される、該非ヒト哺乳動物における寄生虫の寄生を予防および／または治療するための動物用組成物または薬学的組成物の製造のための、モキシデクチンまたはその塩の使用である。

【0094】

本発明のより好ましい実施形態は、イヌまたはネコにおけるイヌ糸状虫症を予防および／または治療するための動物用組成物または薬学的組成物の製造のための、好ましくは唯一の有効成分としてのモキシデクチンまたはその塩の使用であって、該組成物は、１．５ｍｇ／ｋｇ～３．５ｍｇ／ｋｇＢＷ、より好ましくは約３ｍｇ／ｋｇＢＷを含む量のモキシデクチンを含み、該組成物は、単回用量で３～９か月ごとに、好ましくは３～６か月ごとに、より好ましくは３か月ごとに該イヌまたはネコに局所投与される。

【0095】

本発明の別の目的は、アプリケータ先端を装備したピペット内で、先に説明した組成物を含む、非ヒト哺乳動物における寄生虫を予防および／または治療する上で有用なキットである。ピペットは、０．４ｍＬ、１ｍＬ、２．５ｍＬ、４ｍＬおよび６ｍＬの５つの薬用量を有することが可能である。

【0096】

組成物の使用について先に説明した実施形態はすべて、以下に説明されるとおり、治療の方法および該組成物を含むキットにも適用される。

【0097】

本明細書において以下に説明されているのは、実施例、すなわち本発明による組成物の調製およびそれらの使用である。これらの実施例は例示的であって、決して制限するものではない。

【実施例】

【0098】

実施例１：製剤１
製造容器内で、以下に示す組成によるモキシデクチン溶液を調製した。撹拌の下で、一部のベンジルアルコール、ブチルヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸プロピレンおよびモキシデクチンを添加した。次に、容積をベンジルアルコールで合計量にした。

【表1】

【0099】

実施例２：製剤２
製造容器内で、以下に示す組成によるモキシデクチン溶液を調製した。攪拌の下で、一部のイソプロピルアルコール、ＢＨＴ、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル（ＤＰＧＭＥ）およびモキシデクチンを添加した。次に、容積をイソプロピルアルコールで合計量にした。

【表2】

【0100】

実施例３：製剤３
実施例１と同じプロセスを使用した。

【表3】

【0101】

実施例４：製剤４
実施例２と同じプロセスを使用した。

【表4】

【0102】

実施例５：製剤５
製造容器内に、以下に示す組成によるモキシデクチン溶液を調製した。撹拌の下で、一部のベンジルアルコール、ブチルヒドロキシルトルエン、炭酸プロピレン、ポリビニルピロリドンおよびモキシデクチンを添加した。次に、容積をベンジルアルコールで合計量にした。

【表5】

【0103】

実施例６：製剤６
製造容器内で、以下に示す組成によるモキシデクチン溶液を調製した。撹拌の下で、一部のイソプロピルアルコール、ブチルヒドロキシルトルエン、ＤＰＧＭＥ、ポリビニルピロリドンおよびモキシデクチンを添加した。次に、イソプロピルアルコールで容積を合計量にした。

【表6】

【0104】

実施例７：製剤７
製造容器内で、以下に示す組成によるモキシデクチン溶液が調製された。撹拌の下で、一部のベンジルアルコール、ブチルヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、中鎖トリグリセリドおよびエチルセルロースを添加した。溶液が均質になったとき、モキシデクチンを添加した。次に、容積をベンジルアルコールで合計量にした。

【表7】

【0105】

実施例８：製剤８
製造容器内で、以下に示す組成によるモキシデクチン溶液を調製した。撹拌の下で、一部のベンジルアルコール、ブチルヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、中鎖トリグリセリド、ＰＥＧ－３５ひまし油、およびモキシデクチンを添加した。次に、容積はベンジルアルコールで合計量にした。

【表8】

【0106】

実施例９：製剤９
製造容器内で、以下に示す組成によるモキシデクチン溶液を調製した。撹拌の下で、一部のベンジルアルコール、ブチルヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、中鎖トリグリセリドおよびエチルセルロースを添加した。溶液が均質になったとき、モキシデクチンを添加した。次に、容積をベンジルアルコールで合計量にした。

【表9】

【0107】

実施例１０：製剤１０
製造容器内で、以下に示す組成によるモキシデクチン溶液を調製した。撹拌の下で、一部のベンジルアルコール、ブチルヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、中鎖トリグリセリドおよびエチルセルロースを添加した。溶液が均質になったとき、モキシデクチンおよびＰＥＧ－３５ひまし油を添加した。次に、容積をベンジルアルコールで合計量にした。

【表10】

【0108】

実施例１１：イヌの薬物動態（図１を参照されたい）
製剤１の試料を、３ｍｇ／ｋｇのモキシデクチン用量でビーグル犬３匹に投与した。薬物動態情報を、０．１７ｍｇ／ｋｇの用量で投与する注射可能な製品Ｐｒｏｈｅａｒｔ ６（登録商標）と比較した。平均血漿情報は、腸内ワームの根絶に適した５ｎｇ／ｍｌを上回る最大濃度（Ｃｍａｘ）と、６か月間の心糸状虫予防を可能にするＰｒｏｈｅａｒｔ（登録商標）６と類似のまたはそれを上回る血漿持続性を呈する。
独特な局所適用の後、モキシデクチンに感受性のあるほとんどの内部寄生虫を標的にすることができる。

【0109】

実施例１２：イヌの薬物動態（図２を参照されたい）
実施例７～１０に説明する局所製剤Ａ１０６、Ａ７３、Ａ１０７およびＡ１０８をイヌで検査した。ビーグル犬８匹からなる群を、各製剤の単回用量（０．１ｍｌ／ｋｇ）で処置し、薬物動態用に血液を採取した。局所製剤は十分に許容された。吸収は迅速で、持続し、有意であった。Ｐｒｏｈｅａｒｔと類似の持続的な血中濃度（実施例１および図１）が、処置後２１０日を超えて観察された。

【図1】

【図2】