(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-05-09
(45)【発行日】2023-05-17
(54)【発明の名称】粘度低下タンパク質医薬製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20230510BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20230510BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230510BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230510BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230510BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20230510BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20230510BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230510BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20230510BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N ZNA
A61K47/18
A61K9/08
A61K47/26
A61K47/10
A61K47/24
A61K47/42
A61K47/12
A61P3/06
【請求項の数】
19
(21)【出願番号】P 2019518478
(86)(22)【出願日】2017-10-06
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2019-10-24
(86)【国際出願番号】 US2017055620
(87)【国際公開番号】W WO2018067987
(87)【国際公開日】2018-04-12
【審査請求日】2020-09-24
(31)【優先権主張番号】62/404,861
(32)【優先日】2016-10-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】500203709
【氏名又は名称】アムジェン インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(72)【発明者】
【氏名】テラン， アロナ
(72)【発明者】
【氏名】ムナイム， カヘラ
(72)【発明者】
【氏名】カーラフ， ナーゼル
(72)【発明者】
【氏名】カウシック， ラフル ラジャン
(72)【発明者】
【氏名】クロッグストン， クリスティ エル．
(72)【発明者】
【氏名】クリスティアン， トゥインクル アール．
(72)【発明者】
【氏名】キャラハン， ウィリアム ジェイ．
【審査官】池上 文緒
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１４－５２５９１５（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１５／１９６０９１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１４－５１４２７５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１４－５１００７７（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１６／０６５１８１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１２－５０８７４４（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２００９／００６９２２１（ＵＳ，Ａ１）
【文献】Pharm. Res. (2013) vol.30, issue 7, p.1749-1757
【文献】J. Pharm. Pharm. Sci. (2010) vol.13, no.4, p.524-535
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３９／３９５
Ａ６１Ｋ ４７／
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの濃度のエボロクマブ、
５０ｍＭ～７００ｍＭの濃度のＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、および
安定剤
を含み、水性の溶液である、医薬製剤であって、前記製剤のｐＨが４．０～８．０である、医薬製剤。
【請求項2】
エボロクマブは、１００ｍｇ／ｍＬ～３００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項3】
エボロクマブは、１８０ｍｇ／ｍＬ～２３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項4】
前記Ｎ－メチルピロリドンは１００ｍＭ～５００ｍＭの濃度である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項5】
（ｉ）アルギニンまたは（ｉｉ）リシンをさらに含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項6】
前記アルギニンは９０ｍＭ～１６０ｍＭの濃度で存在するか、または、前記リシンは１００ｍＭ～１２０ｍＭの濃度で存在する、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項7】
（ｉ）前記安定剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８、レシチンおよび硫酸プロタミンからなる群またはポリソルベート２０、ポリソルベート９０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８、レシチンおよび硫酸プロタミンからなる群から選択され、かつ／または、（ｉｉ）前記安定剤は、０．００５％～１．０％の濃度である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項8】
０．０１％の濃度のポリソルベート８０、０．０５％～０．２％の濃度のＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８、または０．１２％の濃度の硫酸プロタミンを含む、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項9】
緩衝液をさらに含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項10】
前記緩衝液は、酢酸塩緩衝液、コハク酸塩緩衝液およびグルタミン酸塩緩衝液からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項11】
前記緩衝液は、５ｍＭ～５０ｍＭの濃度である、請求項９または１０に記載の医薬製剤。
【請求項12】
１０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液を含む、請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項13】
３４０ｍＭのＮ－メチルピロリドン、０．１％のＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８および２１０ｍｇ／ｍＬのエボロクマブを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項14】
１００ｍＭのＮ－メチルピロリドン、１２０ｍＭのリシン、０．０１％のポリソルベート８０および２１０ｍｇ／ｍＬのエボロクマブを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項15】
１００ｍＭのＮ－メチルピロリドン、１５０ｍＭ～１５５ｍＭのＮ－アセチルアルギニン、０．０１％のポリソルベート８０および２１０ｍｇ／ｍＬのエボロクマブを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項16】
７０ｍＭのＮ－メチルピロリドン、１３０ｍＭのアルギニン、０．０１％ポリソルベート８０、および２１０ｍｇ／ｍＬのエボロクマブを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項17】
少なくとも１００ｍｇ／ｍＬのエボロクマブを含む液体医薬製剤の粘度を低下させる方法であって、前記方法は、（ａ）エボロクマブを５０ｍＭ～７００ｍＭのＮＭＰおよび安定剤と混合する工程
を含み、前記製剤のｐＨが４．０～８．０である、方法。
【請求項18】
少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの濃度のエボロクマブ、および５０ｍＭ～７００ｍＭの濃度のＮ－メチルピロリドンを含む液体医薬製剤を安定化させる方法であって、前記粘度低下液体医薬製剤を、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８、レシチン、および硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤と混合する工程を含み、前記製剤のｐＨが４．０～８．０である、方法。
【請求項19】
前記製剤のｐＨが、４．５～５．５である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬製剤、または請求項１７もしくは１８に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は２０１６年１０月６日に出願された米国仮特許出願第６２／４０４，８６１号の優先権を主張するものであり、その内容は参照により組み込まれる。
本願は２０１６年１０月６日に出願された米国仮特許出願第６２／４０４，８６１号の優先権を主張するものであり、その内容は参照により組み込まれる。
【0002】
配列表
本願は、電子フォーマットの配列表とともに出願されている。「Ａ－２０９２－ＷＯ－ＰＣＴ＿ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と名称のファイルとして提出された配列表は、２０１７年１０月５日に作成され、サイズは２８４ＫＢである。電子フォーマットの配列表における情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、電子フォーマットの配列表とともに出願されている。「Ａ－２０９２－ＷＯ－ＰＣＴ＿ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と名称のファイルとして提出された配列表は、２０１７年１０月５日に作成され、サイズは２８４ＫＢである。電子フォーマットの配列表における情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0003】
抗体などの薬学的に活性なタンパク質は、多くの場合、液体溶液で、特に注射剤用に製剤化される。皮下経路を介して投与する必要がある製品、例えば、自己投与における使用では、１～２ミリリットルを超える送達容量の製剤はあまり許容されない。このような場合、高濃縮のタンパク質製剤が、限られた用量体積を満たすために望ましい。このような投与の高用量でかつ小体積という要求は、タンパク質治療薬が１００ｍｇ／ｍＬ以上の濃度に到達し得ることを意味する。高濃縮タンパク質製剤は、タンパク質治療薬の製造可能性および投与に対して多くの課題を提起し得る。いくつかの高濃縮タンパク質製剤によって提起される１つの課題は、粘度の上昇である。高粘度製剤は、バルク段階および充填段階などの製造中の取り扱いが困難である。高粘度製剤はまた、注射器へ吸引して注射することが困難であり、患者への投与を困難かつ不快なものにする。医薬産業において、高濃縮タンパク質製剤の粘度を低下させるのに有用な化合物を特定すること、そのような製剤の粘度を低下させる方法を開発すること、および粘度を低下させた医薬製剤を提供することが求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
タンパク質医薬製剤の粘度の低下に使用するための選択された濃度のＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）が提供される。ＮＭＰは、他の賦形剤、例えば、アルギニン、リシン、Ｎ－アセチルアルギニン（ＮＡＲ）、およびこれらの混合物とともに使用することができる。本明細書においては、高濃度の治療用タンパク質を、粘度低下性濃度のＮＭＰと混合することによって、タンパク質医薬製剤の粘度を低下させる方法が提供される。また、治療用タンパク質およびＮＭＰを含む凍結乾燥粉末であって、ＮＭＰが、希釈剤で再構成する際に粘度を低下させるのに有効な重量：重量濃度で存在する凍結乾燥粉末が提供される。
【0005】
本明細書においては、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約１４０ｍｇ／ｍＬ）、例えば、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２３０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２１０ｍｇ／ｍＬの濃度の治療用タンパク質を含む液体医薬製剤の粘度を低下させるための方法であって、治療用タンパク質を、粘度低下性濃度のＮＭＰと混合する工程を含む方法が提供される。一実施形態では、製剤の粘度は少なくとも約５％低下する。別の実施形態では、製剤の粘度は少なくとも約１０％低下する。別の実施形態では、製剤の粘度は少なくとも約２０％低下する。別の実施形態では、製剤の粘度は少なくとも約３０％低下する。別の実施形態では、製剤の粘度は少なくとも約４０％低下する。別の実施形態では、製剤の粘度は少なくとも約５０％低下する。別の実施形態では、製剤の粘度は少なくとも約６０％低下する。別の実施形態では、製剤の粘度は少なくとも約７０％低下する。別の実施形態では、製剤の粘度は少なくとも約８０％低下する。いくつかの実施形態では、治療用タンパク質は抗体（例えば、ＩｇＧ１もしくはＩｇＧ２モノクローナル抗体）またはその抗原結合フラグメント、例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合フラグメントである。抗ＰＣＳＫ９抗体の例は、エボロクマブである。関連する実施形態では、このような方法により製造される医薬製剤が提供される。他の賦形剤、例えば、アルギニン、リシン、ＮＡＲ、およびこれらの混合物などの他の賦形剤が、ＮＭＰとともに使用することができる。
【0006】
また、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約１４０ｍｇ／ｍＬ）、例えば、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２３０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２１０ｍｇ／ｍＬの濃度の治療用タンパク質、およびＮＭＰを含む医薬製剤が提供される。一実施形態では、ＮＭＰの濃度は約１．０ｍＭ～約１０００ｍＭである。関連する実施形態では、ＮＭＰの濃度は約１００ｍＭ～約５００ｍＭである。別の関連する実施形態では、ＮＭＰの濃度は約３００ｍＭ～約４２５ｍＭである。別の関連する実施形態では、ＮＭＰの濃度は約３４０ｍＭである。別の関連する実施形態では、ＮＭＰの濃度は約４２５ｍＭである。関連する実施形態では、ＮＭＰの濃度は約３００ｍＭより大きく、約５００ｍＭより大きく、約８００ｍＭより大きく、約１０００ｍＭである。また、約４．０～約６．０の間のｐＨを有するそのような医薬製剤が提供される。関連する実施形態では、ｐＨは約４．８～約５．４である。いくつかの実施形態では、ｐＨは約５．０である。さらに他の関連する実施形態では、治療用タンパク質は抗体（例えば、ＩｇＧ１もしくはＩｇＧ２モノクローナル抗体）またはその抗原結合フラグメント、例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合フラグメントである。抗ＰＣＳＫ９抗体の例はエボロクマブである。
【0007】
１つの好ましい態様では、医薬製剤は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約１４０ｍｇ／ｍＬ）、例えば、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２３０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２１０ｍｇ／ｍＬの治療用タンパク質、例えば、抗体（例えば、ＩｇＧ１もしくはＩｇＧ２モノクローナル抗体；抗体の例は抗ＰＣＳＫ９抗体、例えば、エボロクマブである）またはその抗原結合フラグメント、約３７０～６００ｍＭのＮＭＰ、および約０．０５～０．２％のＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８（ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー）を含み；関連する態様では、医薬製剤は緩衝液、例えば、約５～２０ｍＭの酢酸塩をさらに含み、またさらなる態様では、医薬製剤は約４．５～５．５のｐＨを有する。一実施形態では、医薬製剤は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約１４０ｍｇ／ｍＬ）、例えば、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２３０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２１０ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、ＩｇＧ１もしくはＩｇＧ２モノクローナル抗体）またはその抗原結合フラグメント（例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体、例えば、エボロクマブ）、約４２５ｍＭのＮＭＰ、および約０．１０％のＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８を含み；関連する態様では、医薬製剤は緩衝液、例えば、約１０ｍＭの酢酸塩をさらに含み、またさらなる態様では、医薬製剤は約５．０のｐＨを有する。別の実施形態では、医薬製剤は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体、例えば、エボロクマブ）またはその抗原結合フラグメント、約３４０ｍＭのＮＭＰ、および約０．１０％のＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８を含み；関連する態様では、医薬製剤は緩衝液、例えば、約１０ｍＭの酢酸塩をさらに含み；またさらなる態様では、医薬製剤は約５．０のｐＨを有する。
【0008】
別の好ましい態様では、医薬製剤は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約１４０ｍｇ／ｍＬ）、例えば、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２３０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２１０ｍｇ／ｍＬの治療用タンパク質、例えば、抗体（例えば、ＩｇＧ１もしくはＩｇＧ２モノクローナル抗体；抗体の例は抗ＰＣＳＫ９抗体、例えば、エボロクマブである）またはその抗原結合フラグメント、約５０～２００ｍＭのＮＭＰ、約９０～１６０ｍＭのリシン、および約０．００５～０．０２％のポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタン、ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０としても知られる）を含み；関連する態様では、医薬製剤は緩衝液、例えば約５～２０ｍＭの酢酸塩をさらに含み、またさらなる態様では、医薬製剤は約４．５～５．５のｐＨを有する。一実施形態では、医薬製剤は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体、例えば、エボロクマブ）またはその抗原結合フラグメント、約１００ｍＭのＮＭＰ、約１２０ｍＭのリシン、および約０．０１％のポリソルベート８０を含み；関連する態様では、医薬製剤は緩衝液、例えば、約２０ｍＭの酢酸塩をさらに含み；またさらなる態様では、医薬製剤は約５．０のｐＨを有する。
【0009】
別の好ましい態様では、医薬製剤は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約１４０ｍｇ／ｍＬ）、例えば、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２３０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２１０ｍｇ／ｍＬの治療用タンパク質、例えば、抗体（例えば、ＩｇＧ１もしくはＩｇＧ２モノクローナル抗体；抗体の例は抗ＰＣＳＫ９抗体、例えば、エボロクマブである）またはその抗原結合フラグメント、約５０～２００ｍＭのＮＭＰ、約９０～１６０ｍＭのアルギニン、および約０．００５～０．０２％のポリソルベート８０を含み；関連する態様では、医薬製剤は緩衝液、例えば約１０～３０ｍＭの酢酸塩をさらに含み、またさらなる態様では、医薬製剤は約４．５～５．５のｐＨを有する。
【0010】
一実施形態では、医薬製剤は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約１４０ｍｇ／ｍＬ）、例えば、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２３０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２１０ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、ＩｇＧ１もしくはＩｇＧ２モノクローナル抗体；抗体の例は抗ＰＣＳＫ９抗体、例えば、エボロクマブである）またはその抗原結合フラグメント、約７０ｍＭのＮＭＰ、約１３０ｍＭのアルギニン、および約０．０１％のポリソルベート８０を含み；関連する態様では、医薬製剤は緩衝液、例えば約２０ｍＭの酢酸塩をさらに含み、またさらなる態様では、医薬製剤は約５．０のｐＨを有する。
【0011】
別の好ましい態様では、医薬製剤は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬの治療用タンパク質、例えば、抗体（例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体、例えば、エボロクマブ）またはその抗原結合フラグメント、約５０～１５０ｍＭのＮＭＰ、約９０～２００ｍＭのＮ－アセチルアルギニン（ＮＡＲ）、および約０．００５～０．０２％のポリソルベート８０、および約５～２０ｍＭの酢酸塩を含み、４．５～５．５のｐＨを有する。一実施形態では、医薬製剤は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体、例えば、エボロクマブ）、１０ｍＭの酢酸塩、１００ｍＭのＮＭＰ、１５５ｍＭのＮＡＲ、０．０１％のポリソルベート８０を含み、ｐＨ５．０を有する。
【0012】
また、上記のような医薬製剤を凍結乾燥させる工程を含む、凍結乾燥粉末の調製方法が提供される。
【0013】
本明細書においては、治療用タンパク質を含む凍結乾燥粉末であって、ＮＭＰが、希釈剤で再構成する際に粘度を低下させるのに有効な重量：重量濃度で存在する凍結乾燥粉末が提供される。一実施形態では、ＮＭＰは、約１００μｇ／ｍｇ治療用タンパク質～約１ｍｇ／ｍｇ治療用タンパク質、例えば、抗体（例えば、ＩｇＧ１もしくはＩｇＧ２モノクローナル抗体；抗体の例は抗ＰＣＳＫ９抗体、例えば、エボロクマブである）またはその抗原結合フラグメントの濃度で存在する。関連する実施形態では、ＮＭＰは、約２００μｇ～約５００μｇ／ｍｇ治療用タンパク質の濃度で存在する。また、上記のような凍結乾燥粉末を再構成する方法であって、無菌の水性希釈剤を添加する工程を含む方法が提供される。他の賦形剤、例えば、アルギニン、リシン、Ｎ－アセチルアルギニン（ＮＡＲ）、およびこれらの混合物が、ＮＭＰとともに含まれ得る。
【0014】
抗体（例えば、ＩｇＧ１もしくはＩｇＧ２モノクローナル抗体）またはその抗原結合フラグメントである治療用タンパク質もまた提供される。上記のような製剤または組成物であって、治療用タンパク質が抗体またはその抗原結合フラグメントである製剤または組成物もまた提供される。さらに、上記のような凍結乾燥粉末であって、治療用タンパク質が抗体またはその抗原結合フラグメントである粉末もまた提供される。
【0015】
例えば、治療用タンパク質および抗体（ならびにその抗原結合フラグメント）には、Ａｃｔｉｖａｓｅ（登録商標）（アルテプラーゼ）；アリロクマブ（Ｈ１Ｈ３１６Ｐと名付けられた抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、米国特許第８，０６２，６４０号明細書を参照）；Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）（ダルベポエチンアルファ）、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）（エポエチンアルファ、またはエリスロポエチン）；Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンβ－Ｉａ）；Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）（トシツモマブ）；Βｓｅｒｏｎ（登録商標）（インターフェロンβ）；ボコシズマブ（Ｌ１Ｌ３と名付けられた抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、米国特許第８，０８０，２４３号明細書）；Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）（アレムツズマブ）；Ｄｙｎｅｐｏ（登録商標）（エポエチンデルタ）；Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）；ＭＬＮ０００２（抗α４β７ ｍＡｂ）；ＭＬＮ１２０２（抗ＣＣＲ２ケモカイン受容体ｍＡｂ）；Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）；Ｅｐｒｅｘ（登録商標）（エポエチンアルファ）；Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（セツキシマブ）；エボロクマブ（２１Ｂ１２と名付けられた抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、米国特許第８，０３０，４６７号明細書を参照）；Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）（ソマトロピン）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）；Ｈｕｍａｔｒｏｐｅ（登録商標）（ソマトロピン［ｒＤＮＡ起源］注射用）；Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ）；Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）（インターフェロンアルファコン－１）；Ｎａｔｒｅｃｏｒ（登録商標）（ネシリチド）；Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）（アナキンラ）；Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（サルグラモスチム）；ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（登録商標）（エプラツズマブ）；ＢｅｎｌｙｓｔａＴＭ（ベリムマブ）；Ｍｅｔａｌｙｓｅ（登録商標）（テネクテプラーゼ）；Ｍｉｒｃｅｒａ（登録商標）（メトキシポリエチレングリコール－エポエチンβ）；Ｍｙｉｏｔａｒｇ（登録商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）；Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標）（エファリズマブ）；Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）（セルトリズマブペゴル）；ＳｏｌｉｒｉｓＴＭ（エクリズマブ）；パキセリズマブ（抗Ｃ５補体）；ＭＥＤＩ－５２４（Ｎｕｍａｘ（登録商標））；Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）；エドレコロマブ（、Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））；Ｔｒａｂｉｏ（登録商標）（レルデリムマブ）；ＴｈｅｒａＣｉｍ ｈＲ３（ニモツズマブ）；Ｏｍｎｉｔａｒｇ（ペルツズマブ、２Ｃ４）；Ｏｓｉｄｅｍ（登録商標）（ＩＤＭ－Ｉ）；ＯｖａＲｅｘ（登録商標）（Ｂ４３．１３）；Ｎｕｖｉｏｎ（登録商標）（ビシリズマブ）；カンツズマブメルタンシン（ｈｕＣ２４２－ＤＭｌ）；ＮｅｏＲｅｃｏｒｍｏｎ（登録商標）（エポエチンβ）；Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）（オプレルベキン）；Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）（ペグフィルグラスチム、ペグＧ－ＣＳＦ、ペグｈｕ－Ｍｅｔ－Ｇ－ＣＳＦ）；Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（フィルグラスチム）；Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ ＯＫＴ３（登録商標）（ムロモナブ－ＣＤ３）、Ｐｒｏｃｒｉｔ（登録商標）（エポエチンアルファ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）、Ｒｅｏｐｒｏ（登録商標）（アブシキマブ）、Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）（抗ＩＬ６受容体ｍＡｂ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＨｕＭａｘ－ＣＤ４（ザノリムマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブ）、Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標）－（インターフェロンアルファ－２ａ）、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標）（バシリキシマブ）、ＳｔｅｌａｒａＴＭ（ウステキヌマブ）、Ｐｒｅｘｉｇｅ（登録商標）（ルミラコキシブ）、Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ）；１４６Ｂ７－ＣＨＯ（抗ＩＬ１５抗体、米国特許第７，１５３，５０７号明細書）、Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）（ナタリズマブ）；Ｖａｌｏｒｔｉｍ（登録商標）（ＭＤＸ－１３０３、抗炭疽菌（Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ）防御抗原ｍＡｂ）；ＡＢｔｈｒａｘＴＭ；Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）；Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）（オマリズマブ）、ＥＴＩ２１１（抗ＭＲＳＡ ｍＡｂ）、ＩＬ－Ｉ Ｔｒａｐ（ヒトＩｇＧｌのＦｃ領域および両ＩＬ－Ｉ受容体成分（Ｉ型受容体および受容体アクセサリータンパク質）の細胞外ドメイン）、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ（ＩｇＧｌ Ｆｃに融合したＶＥＧＦＲｌのＩｇドメイン）、Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標）（ダクリズマブ）；Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標）（ダクリズマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）（イブリツモマブチウキセタン）、Ｚｅｔｉａ（エゼチミブ）、アタシセプト（ＴＡＣＩ－Ｉｇ）、抗α４β７ ｍＡｂ（ベドリズマブ）；ガリキシマブ（抗ＣＤ８０モノクローナル抗体）、抗ＣＤ２３ ｍＡｂ（ルミリキシマブ）；ＢＲ２－Ｆｃ（ｈｕＢＲ３／ｈｕＦｃ融合タンパク質、可溶性ＢＡＦＦアンタゴニスト）；ＳｉｍｐｏｎｉＴＭ（ゴリムマブ）；マパツズマブ（ヒト抗ＴＲＡＩＬ受容体１ ｍＡｂ）；オクレリズマブ（抗ＣＤ２０ヒトｍＡｂ）；ＨｕＭａｘ－ＥＧＦＲ（ザルツムマブ）；Ｍ２００（ボロシキシマブ、抗α５β１インテグリンｍＡｂ）；ＭＤＸ－０１０（イピリムマブ、抗ＣＴＬＡ－４ｍＡｂおよびＶＥＧＦＲ－Ｉ（ＩＭＣ－１８Ｆ１）；抗ＢＲ３ ｍＡｂ；抗クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素Ａおよび毒素Ｂ Ｃ ｍＡｂ ＭＤＸ－０６６（ＣＤＡ－Ｉ）およびＭＤＸ－１３８８）；抗ＣＤ２２ ｄｓＦｖ－ＰＥ３８複合体（ＣＡＴ－３８８８およびＣＡＴ－８０１５）；抗ＣＤ２５ ｍＡｂ（ＨｕＭａｘ－ＴＡＣ）；アデカツムマブ（ＭＴ２０１、抗ＥｐＣＡＭ－ＣＤ３２６ ｍＡｂ）；ＭＤＸ－０６０、ＳＧＮ－３０、ＳＧＮ－３５（抗ＣＤ３０ ｍＡｂ）；ＭＤＸ－１３３３（抗ＩＦＮＡＲ）；ＨｕＭａｘ ＣＤ３８（抗ＣＤ３８ ｍＡｂ）；抗ＣＤ４０Ｌ ｍＡｂ；抗Ｃｒｉｐｔｏ ｍＡｂ；抗ＣＴＧＦ特発性肺線維症第Ｉ相Ｆｉｂｒｏｇｅｎ（ＦＧ－３０１９）；抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂ；抗エオタキシンｌ ｍＡｂ（ＣＡＴ－２１３）；抗ＦＧＦ８ ｍＡｂ；抗ガングリオシドＧＤ２ ｍＡｂ；抗ガングリオシドＧＭ２ ｍＡｂ；抗ＧＤＦ－８ヒトｍＡｂ（ＭＹＯ－０２９）；抗ＧＭ－ＣＳＦ受容体ｍＡｂ（ＣＡＭ－３００１）；抗ＨｅｐＣ ｍＡｂ（ＨｕＭａｘＨｅｐＣ）；ＭＥＤＩ－５４５、ＭＤＸ－１１０３（抗ＩＦＮα ｍＡｂ）；抗ＩＧＦＩＲ ｍＡｂ；抗ＩＧＦ－ＩＲ ｍＡｂ（ＨｕＭａｘ－Ｉｎｆｌａｍ）；抗ＩＬ１２／ＩＬ２３ｐ４０ ｍＡｂ（ブリアキヌマブ）；抗ＩＬ－２３ｐ１９ ｍＡｂ（ＬＹ２５２５６２３）；抗ＩＬ１３ ｍＡｂ（ＣＡＴ－３５４）；抗ＩＬ－１７ｍＡｂ（ＡＩＮ４５７）；抗ＩＬ２Ｒａ ｍＡｂ（ＨｕＭａｘ－ＴＡＣ）；抗ＩＬ５受容体ｍＡｂ；抗インテグリン受容体ｍＡｂ（ＭＤＸ－Ｏｌ８、ＣＮＴＯ９５）；抗ＩＰＩＯ潰瘍性大腸炎ｍＡｂ（ＭＤＸ－１１００）；抗ＬＬＹ抗体；ＢＭＳ－６６５１３；抗マンノース受容体／ｈＣＧβ ｍＡｂ（ＭＤＸ－１３０７）；抗メソテリンｄｓＦｖ－ＰＥ３８複合体（ＣＡＴ－５００１）；抗ＰＤｌ ｍＡｂ（ＭＤＸ－１ １０６（ＯＮＯ－４５３８））；抗ＰＤＧＦＲα抗体（ＩＭＣ－３Ｇ３）；抗ＴＧＦβ ｍＡｂ（ＧＣ－１００８）；抗ＴＲＡＩＬ受容体２ヒトｍＡｂ（ＨＧＳ－ＥＴＲ２）；抗ＴＷＥＡＫ ｍＡｂ；抗ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ－１ ｍＡｂ；抗ＺＰ３ ｍＡｂ（ＨｕＭａｘ－ＺＰ３）；ＮＶＳ抗体＃１；およびＮＶＳ抗体＃２が含まれる。
【0016】
抗体（およびその抗原結合フラグメント）のさらなる例には、表Ａに示すものが含まれる。抗体（およびその抗原結合フラグメント）の他の例には、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アクトクスマブ、アダリムマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブペゴル、ａｌｄ５１８、アレムツズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アチヌマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブマフェナトクス、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、バピヌズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビバツズマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブリナツモマブ、ブロソズマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ、カツマキソマブ、ｃｃ４９、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、シタツズマブボガトクス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コナツムマブ、ｃｒ６２６１、クレネズマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デミシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、ドルリモマブアリトクス、ドロジツマブ、デュリゴツマブ、デュピルマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エナバツズマブ、エンリモマブペゴル、エノキズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エボロクマブ、エキシビビルマブ、エキシビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、ｆｂｔａ０５、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレソリムマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ギレンツキシマブ、グレムバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、ｇｓ６６２４、イバリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イゴボマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブラブタンシン、インフリキシマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レルデリムマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ、リゲリズマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ、マスリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モガムリズマブ、モロリムマブ、モタビズマブ、モキセツモマブパスドトクス、ムロモナブ－ｃｄ３、ナコロマブタフェナトクス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パジバキシマブ、パリビズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピジリズマブ、ピンツモマブ、プラクルマブ、ポネズマブ、プリリキシマブ、プリツムマブ、ＰＲＯ１４０、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラァフィビルマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サツモマブペンデチデ、セクキヌマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スビズマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトクス、テフィバズマブ、テフィバズマブ、テリモマブアリトクス、テリモマブアリトクス、テナツモマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、ＴＧＮ１４１２、チシリムマブ、チガツズマブ、チルドラキズマブ、ＴＮＸ－６５０、トシリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トシツモマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バパリキシマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボロシキシマブ、ボルセツズマブマフォドチン、ボツムマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ジラリムマブ、およびゾリモマブアリトクスが含まれる。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1】２５℃における溶液粘度の変化。図１Ａ：賦形剤（●）１０００ｍＭ ＮＭＰ、（Δ）３４０ｍＭ ＮＭＰ、（○）１０００ｍＭ ＤＭＡ、（▼）１０００ｍＭ ＤＭＳＯ、（□）１７０ｍＭアルギニン、および（■）２２０ｍＭプロリンの存在下、１１０ｍｇ／ｍＬ～２２０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲にわたり蛋白質濃度の関数として測定された溶液粘度。各データ点は、２つの独立した測定値の平均を示す。エラーバーは、測定値の標準偏差の２倍として表示される。図１Ｂ：２１０ｍｇ／ｍＬエボロクマブにおけるＮＭＰ濃度の増加の関数として測定された溶液粘度
【図2】２５℃における溶液粘度の変化。賦形剤（●）１３０ｍＭアルギニン、７０ｍＭ ＮＭＰ、（■）３４０ｍＭ ＮＭＰ、（○）１７０ｍＭアルギニン、および（▼）２２０ｍＭプロリンの存在下、１１０ｍｇ／ｍＬ～２２０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲にわたり蛋白質濃度の関数として測定された溶液粘度。各データ点は、２つの独立した測定値の平均を示す。エラーバーは、測定値の標準偏差の２倍として表示される。
【図3】異なる賦形剤の濃度の関数としてのエボロクマブ粘度。
【図4】種々のｍＡｂに対する４％ＮＭＰの効果。３つのＩｇＧ２抗体が試験され（ＩｇＧ２ Ａｂ Ａ、ＩｇＧ２ Ａｂ Ｂ、およびＩｇＧ２ Ａｂ Ｃ）、３つのＩｇＧ１抗体が試験された（ＩｇＧ１ Ａｂ Ａ、ＩｇＧ１ Ａｂ Ｂ、およびＩｇＧ１ Ａｂ Ｃ）。４％ＮＭＰ（各ｍＡｂについて縞模様の棒）の添加は、６分子のうち５分子で、賦形剤を添加しなかった場合と比較して、有意に低い粘度を有することが分かった。ＮＭＰが有意な効果を示さなかった分子（対照と同じ）はＩｇＧ１ Ａｂ Ｂである。これは試験した他の全ての分子には存在しなかった、ＩｇＧ１ Ａｂ ＢのＦａｂグリコシル化の存在によるものであると考えられる。
【発明を実施するための形態】
【0018】
高濃度治療用タンパク質製剤の粘度の低下は、製薬業界にとって興味深い。ＮＭＰは、液体製剤の粘度を低下させることが見出された。ＮＭＰを含むこのような製剤はまた、任意選択による追加の賦形剤、例えば、アルギニン、リシン、Ｎ－アセチルアルギニン（ＮＡＲ）、およびそれらの混合物の存在下で粘度が低下することが見出された。本明細書においては、タンパク質製剤の粘度の低下に使用するための選択された濃度のＮＭＰが提供される。本明細書においては、治療用タンパク質を、粘度低下性濃度のＮＭＰと混合することによって、タンパク質製剤の粘度を低下させる方法が提供される。また、治療用タンパク質およびＮＭＰを含む凍結乾燥粉末であって、ＮＭＰが、希釈剤で再構成する際に粘度を低下させるのに有効な重量：重量濃度で存在する凍結乾燥粉末が提供される。
【0019】
文脈で別に定められていない限り、単数の用語は複数を含み、複数の用語は単数を含む。一般に、細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、ならびに本明細書に記載のタンパク質および核酸の化学およびハイブリダイゼーションに関連して使用される命名法および技術は当該技術分野でよく知られ、かつ一般に使用されている。開示された方法および技術は一般的に、他に示さない限り、当該技術分野でよく知られる従来の方法に従って、また本明細書全体を通して引用し議論される様々な一般的およびより具体的な参考文献に記載されるように実施される。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（２００１）およびＡｕｓｕｂｅｌｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ（１９９２）、およびＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９９０）を参照されたい。酵素反応および精製技術は、当該技術分野で一般に行われているように、または本明細書に記載されているように、製造業者の仕様書に従って行われる。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医薬化学および薬化学に関連して使用される用語、またそれらの実験手順および実験手法は、当該技術分野でよく知られ、かつ一般に使用されているものである。化学合成、化学分析、医薬調製、製剤化および送達、ならびに患者の治療に、標準的な手法が使用され得る。記載した範囲は、その範囲の端点間の全ての値を含む。
【0020】
特定した全ての特許および他の刊行物は、例えば、記載された刊行物に関連して使用され得るそのような刊行物に記載された方法論を記載および開示する目的で、その全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。
【0021】
ＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリドン）は、非経口製剤および経口製剤の両方で使用されている有機医薬賦形剤である。例えば、“Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌ－２－Ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ．”Ｊｏｕｙｂａｎ，Ａ；Ｆａｋｈｒｅｅ ＭＡＡ ａｎｄ Ｓｈａｙａｎｆａｒ Ａ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．１３（４）５２４－５３５を参照されたい。
【0022】
用語「ポリペプチド」および「タンパク質」は、本明細書で互換的に使用される。本明細書に開示される安定な医薬製剤における使用が意図される例示的なポリペプチドには、抗体、ペプチド抗体（ｐｅｐｔｉｂｏｄｙ）、免疫グロブリン様タンパク質、非抗体タンパク質、および非免疫グロブリン様タンパク質が含まれる。天然に存在するタンパク質のアナログ、例えば、改変グリコシル化ポリペプチド、グリコシル化されていない（非グリコシル化）ポリペプチドは、開示の製剤に包含されるものとする。本明細書で使用される場合、「アナログ」は、当業者に知られる生物学的アッセイによる測定で、親配列の生物学的活性をなお実質的に維持しながら、親配列に対して挿入、欠失または置換を有するアミノ酸配列をいう。開示の製剤には、例えば、水溶性ポリマー（例えば、ＰＥＧ化された）、放射性核種、または他の診断用もしくは標的用もしくは治療用部分を付着させるために、化学的に改変された、天然に存在するポリペプチドまたはアナログポリペプチドの誘導体もまた含まれ得る。
【0023】
抗体は、本明細書に開示される方法および組成物を用いて製剤化することができる。本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、完全に組み立てられた抗体、モノクローナル抗体（ヒト、ヒト化またはキメラ抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、マキシボディ（ｍａｘｉｂｏｄｙ）、および、抗原に結合し得る抗体フラグメント（例えば、Ｆａｂ’、Ｆ’（ａｂ）２、Ｆｖ、一本鎖抗体、二機能性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ））を含み、所望の生物学的活性を示す限り、上記の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【0024】
少なくとも１つの抗原結合ペプチドに結合した抗体Ｆｃドメインを含む分子であるペプチド抗体（ｐｅｐｔｉｂｏｄｙ）は、ＰＣＴ公報、国際公開第００／２４７８２号パンフレットに概ね記載されている。免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである免疫グロブリン様タンパク質は、抗体可変領域の部分に類似した構造で折り畳まれる１つ以上の免疫グロブリン様ドメインを含む。
【0025】
以下の１つ以上に結合するタンパク質を含むタンパク質は、開示される組成物および方法に有用である。これらには、ＣＤタンパク質、例えば、以下に限定されないが、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、およびＣＤ３４が含まれる（受容体結合を妨害するものを含む）。ＨＥＲ受容体ファミリータンパク質、例えば、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、および、例えばＦ受容体。細胞接着分子、例えば、ＬＦＡ－Ｉ、ＭｏＩ、ｐｌ５０、９５、ＶＬＡ－４、ＩＣＡＭ－Ｉ、ＶＣＡＭ、およびα ｖ／β ３インテグリン。成長因子、例えば、以下に限定されないが、血管内皮増殖因子（「ＶＥＧＦ」）、成長ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、成長ホルモン放出因子、副甲状腺ホルモン、ミュラー管抑制物質、ヒトマクロファージ炎症タンパク質（ＭＩＰ－Ｉ－α）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、ＮＧＦ－βなどの神経成長因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、例えばａＦＧＦおよびｂＦＧＦなどの線維芽細胞増殖因子、上皮成長因子（ＥＧＦ）、形質転換成長因子、例えば、とりわけＴＧＦ－αおよびＴＧＦ－β、例えばＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２、ＴＧＦ－β３、ＴＧＦ－β４またはＴＧＦ－β５、インスリン様成長因子Ｉおよびインスリン様成長因子ＩＩ（ＩＧＦ－ＩおよびＩＧＦ－ＩＩ）、ｄｅｓ（ｌ－３）－ＩＧＦ－Ｉ（脳ＩＧＦ－Ｉ）、ならびに骨誘導因子。インスリンおよびインスリン関連タンパク質、例えば、以下に限定されないが、インスリン、インスリンＡ鎖、インスリンＢ鎖、プロインスリン、およびインスリン様成長因子結合タンパク質。凝固および凝固関連タンパク質（例えば、とりわけ第ＶＩＩＩ因子、組織因子、フォン・ヴィレブランド因子、プロテインＣ、α－１－アンチトリプシン、プラスミノーゲン活性化因子、例えば、ウロキナーゼおよび組織プラスミノーゲン活性化因子（「ｔ－ＰＡ」）、ボンバジン（ｂｏｍｂａｚｉｎｅ）、トロンビン、およびトロンボポエチン；（ｖｉｉ）他の血液タンパク質および血清タンパク質、例えば、以下に限定されないが、アルブミン、ＩｇＥおよび血液型抗原。コロニー刺激因子およびその受容体、例えば以下のもの、とりわけ、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、およびＧ－ＣＳＦ、ならびに、それらの受容体、例えばＣＳＦ－１受容体（ｃ－ｆｍｓ）。受容体、および受容体関連タンパク質、例えば、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３受容体、肥満（ＯＢ）受容体、ＬＤＬ受容体、成長ホルモン受容体、トロンボポエチン受容体（「ＴＰＯ－Ｒ」、「ｃ－ｍｐｌ」）、グルカゴン受容体、インターロイキン受容体、インターフェロン受容体、Ｔ細胞受容体、ｃ－Ｋｉｔなどの幹細胞因子受容体、および本明細書中に列挙される他の受容体。受容体リガンド、例えば、ＯＸ４０受容体のリガンドであるＯＸ４０Ｌ。神経栄養因子、例えば、以下に限定されないが、骨由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、およびニューロトロフィン－３、－４、－５、または－６（ＮＴ－３、ＮＴ－４、ＮＴ－５、またはＮＴ－６）。リラキシンＡ鎖、リラキシンＢ鎖、およびプロリラキシン；インターフェロンおよびインターフェロン受容体、例えば、インターフェロン－α、－β、および－γ、ならびにそれらの受容体。インターロイキンおよびインターロイキン受容体、例えば、以下に限定されないが、ＩＬ－１～ＩＬ－３３およびＩＬ－１～ＩＬ－３３受容体、例えば、とりわけＩＬ－８受容体。ウイルス抗原、例えば、以下に限定されないが、ＡＩＤＳエンベロープウイルス抗原。リポタンパク質、カルシトニン、グルカゴン、心房性ナトリウム利尿因子、肺表面活性物質、腫瘍壊死因子－αおよび－β、エンケファリナーゼ、ＲＡＮＴＥＳ（活性化制御で、正常Ｔ細胞で発現および分泌される）、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、ＤＮＡｓｅ、インヒビン、およびアクチビン。インテグリン、プロテインＡまたはＤ、リウマチ因子、免疫毒素、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、スーパーオキシドジスムターゼ、表面膜タンパク質、崩壊促進因子（ＤＡＦ）、ＡＩＤＳエンベロープ、輸送タンパク質、ホーミング受容体、アドレシン、調節タンパク質、イムノアドヘシン、抗体。ミオスタチン、ＴＡＬＬタンパク質、例えば、ＴＡＬＬ－Ｉ、アミロイドタンパク質、例えば、以下に限定されないが、アミロイドβタンパク質、胸腺間質性リンパ球新生因子（「ＴＳＬＰ」）、ＲＡＮＫリガンド（「ＯＰＧＬ」）、ｃ－キット、ＴＮＦ受容体、例えば、ＴＮＦ受容体１型、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、アンジオポエチン、ならびに前述のいずれかの生物学的に活性なフラグメントまたはアナログまたはバリアント。
【0026】
例示的なタンパク質および抗体には、Ａｃｔｉｖａｓｅ（登録商標）（アルテプラーゼ）；アリロクマブ（Ｈ１Ｈ３１６Ｐと名付けられた抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、米国特許第８，０６２，６４０号明細書を参照）；Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）（ダルベポエチンアルファ）、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）（エポエチンアルファ、またはエリスロポエチン）；Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンβ－Ｉａ）；Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）（トシツモマブ）；Βｓｅｒｏｎ（登録商標）（インターフェロンβ）；ボコシズマブ（Ｌ１Ｌ３と名付けられた抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、米国特許第８，０８０，２４３号明細書）；Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）（アレムツズマブ）；Ｄｙｎｅｐｏ（登録商標）（エポエチンデルタ）；Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）；ＭＬＮ０００２（抗α４β７ ｍＡｂ）；ＭＬＮ１２０２（抗ＣＣＲ２ケモカイン受容体ｍＡｂ）；Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）；Ｅｐｒｅｘ（登録商標）（エポエチンアルファ）；Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（セツキシマブ）；エボロクマブ（２１Ｂ１２と名付けられた抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体、米国特許第８，０３０，４６７号明細書を参照；重鎖：配列番号１０４；軽鎖：配列番号１０５）；Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）（ソマトロピン）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）；Ｈｕｍａｔｒｏｐｅ（登録商標）（ソマトロピン［ｒＤＮＡ起源］注射用）；Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ）；Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）（インターフェロンアルファコン－１）；Ｎａｔｒｅｃｏｒ（登録商標）（ネシリチド）；Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）（アナキンラ）；Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（サルグラモスチム）；ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（登録商標）（エプラツズマブ）；ＢｅｎｌｙｓｔａＴＭ（ベリムマブ）；Ｍｅｔａｌｙｓｅ（登録商標）（テネクテプラーゼ）；Ｍｉｒｃｅｒａ（登録商標）（メトキシポリエチレングリコール－エポエチンβ）；Ｍｙｉｏｔａｒｇ（登録商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）；Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標）（エファリズマブ）；Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）（セルトリズマブペゴル）；ＳｏｌｉｒｉｓＴＭ（エクリズマブ）；パキセリズマブ（抗Ｃ５補体）；ＭＥＤＩ－５２４（Ｎｕｍａｘ（登録商標））；Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）；エドレコロマブ（、Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））；Ｔｒａｂｉｏ（登録商標）（レルデリムマブ）；ＴｈｅｒａＣｉｍ ｈＲ３（ニモツズマブ）；Ｏｍｎｉｔａｒｇ（ペルツズマブ、２Ｃ４）；Ｏｓｉｄｅｍ（登録商標）（ＩＤＭ－Ｉ）；ＯｖａＲｅｘ（登録商標）（Ｂ４３．１３）；Ｎｕｖｉｏｎ（登録商標）（ビシリズマブ）；カンツズマブメルタンシン（ｈｕＣ２４２－ＤＭｌ）；ＮｅｏＲｅｃｏｒｍｏｎ（登録商標）（エポエチンβ）；Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）（オプレルベキン）；Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）（ペグフィルグラスチム、ペグＧ－ＣＳＦ、ペグｈｕ－Ｍｅｔ－Ｇ－ＣＳＦ）；Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（フィルグラスチム）；Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ ＯＫＴ３（登録商標）（ムロモナブ－ＣＤ３）、Ｐｒｏｃｒｉｔ（登録商標）（エポエチンアルファ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）、Ｒｅｏｐｒｏ（登録商標）（アブシキマブ）、Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）（抗ＩＬ６受容体ｍＡｂ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＨｕＭａｘ－ＣＤ４（ザノリムマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブ）、Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標）－（インターフェロンアルファ－２ａ）、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標）（バシリキシマブ）、ＳｔｅｌａｒａＴＭ（ウステキヌマブ）、Ｐｒｅｘｉｇｅ（登録商標）（ルミラコキシブ）、Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ）；１４６Ｂ７－ＣＨＯ（抗ＩＬ１５抗体、米国特許第７，１５３，５０７号明細書）、Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）（ナタリズマブ）；Ｖａｌｏｒｔｉｍ（登録商標）（ＭＤＸ－１３０３、抗炭疽菌（Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ）防御抗原ｍＡｂ）；ＡＢｔｈｒａｘＴＭ；Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）；Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）（オマリズマブ）、ＥＴＩ２１１（抗ＭＲＳＡ ｍＡｂ）、ＩＬ－Ｉ Ｔｒａｐ（ヒトＩｇＧｌのＦｃ領域および両ＩＬ－Ｉ受容体成分（Ｉ型受容体および受容体アクセサリータンパク質）の細胞外ドメイン）、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ（ＩｇＧｌＦｃに融合したＶＥＧＦＲｌのＩｇドメイン）、Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標）（ダクリズマブ）；Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標）（ダクリズマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）（イブリツモマブチウキセタン）、Ｚｅｔｉａ（エゼチミブ）、アタシセプト（ＴＡＣＩ－Ｉｇ）、抗α４β７ ｍＡｂ（ベドリズマブ）；ガリキシマブ（抗ＣＤ８０モノクローナル抗体）、抗ＣＤ２３ ｍＡｂ（ルミリキシマブ）；ＢＲ２－Ｆｃ（ｈｕＢＲ３／ｈｕＦｃ融合タンパク質、可溶性ＢＡＦＦアンタゴニスト）；ＳｉｍｐｏｎｉＴＭ（ゴリムマブ）；マパツズマブ（ヒト抗ＴＲＡＩＬ受容体－１ ｍＡｂ）；オクレリズマブ（抗ＣＤ２０ヒトｍＡｂ）；ＨｕＭａｘ－ＥＧＦＲ（ザルツムマブ）；Ｍ２００（ボロシキシマブ、抗α５β１インテグリンｍＡｂ）；ＭＤＸ－０１０（イピリムマブ、抗ＣＴＬＡ－４ｍＡｂおよびＶＥＧＦＲ－Ｉ（ＩＭＣ－１８Ｆ１）；抗ＢＲ３ ｍＡｂ；抗クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素Ａおよび毒素Ｂ Ｃ ｍＡｂ ＭＤＸ－０６６（ＣＤＡ－Ｉ）およびＭＤＸ－１３８８）；抗ＣＤ２２ ｄｓＦｖ－ＰＥ３８複合体（ＣＡＴ－３８８８およびＣＡＴ－８０１５）；抗ＣＤ２５ ｍＡｂ（ＨｕＭａｘ－ＴＡＣ）；アデカツムマブ（ＭＴ２０１、抗ＥｐＣＡＭ－ＣＤ３２６ ｍＡｂ）；ＭＤＸ－０６０、ＳＧＮ－３０、ＳＧＮ－３５（抗ＣＤ３０ ｍＡｂ）；ＭＤＸ－１３３３（抗ＩＦＮＡＲ）；ＨｕＭａｘ ＣＤ３８（抗ＣＤ３８ ｍＡｂ）；抗ＣＤ４０Ｌ ｍＡｂ；抗Ｃｒｉｐｔｏ ｍＡｂ；抗ＣＴＧＦ特発性肺線維症第Ｉ相Ｆｉｂｒｏｇｅｎ（ＦＧ－３０１９）；抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂ；抗エオタキシンｌ ｍＡｂ（ＣＡＴ－２１３）；抗ＦＧＦ８ ｍＡｂ；抗ガングリオシドＧＤ２ ｍＡｂ；抗ガングリオシドＧＭ２ ｍＡｂ；抗ＧＤＦ－８ヒトｍＡｂ（ＭＹＯ－０２９）；抗ＧＭ－ＣＳＦ受容体ｍＡｂ（ＣＡＭ－３００１）；抗ＨｅｐＣ ｍＡｂ（ＨｕＭａｘＨｅｐＣ）；ＭＥＤＩ－５４５、ＭＤＸ－１１０３（抗ＩＦＮα ｍＡｂ）；抗ＩＧＦＩＲ ｍＡｂ；抗ＩＧＦ－ＩＲ ｍＡｂ（ＨｕＭａｘ－Ｉｎｆｌａｍ）；抗ＩＬ１２／ＩＬ２３ｐ４０ ｍＡｂ（ブリアキヌマブ）；抗ＩＬ－２３ｐ１９ ｍＡｂ（ＬＹ２５２５６２３）；抗ＩＬ１３ ｍＡｂ（ＣＡＴ－３５４）；抗ＩＬ－１７ｍＡｂ（ＡＩＮ４５７）；抗ＩＬ２Ｒａ ｍＡｂ（ＨｕＭａｘ－ＴＡＣ）；抗ＩＬ５受容体ｍＡｂ；抗インテグリン受容体ｍＡｂ（ＭＤＸ－Ｏｌ８、ＣＮＴＯ９５）；抗ＩＰＩＯ潰瘍性大腸炎ｍＡｂ（ＭＤＸ－１１００）；抗ＬＬＹ抗体；ＢＭＳ－６６５１３；抗マンノース受容体／ｈＣＧβ ｍＡｂ（ＭＤＸ－１３０７）；抗メソテリンｄｓＦｖ－ＰＥ３８複合体（ＣＡＴ－５００１）；抗ＰＤｌ ｍＡｂ（ＭＤＸ－１ １０６（ＯＮＯ－４５３８））；抗ＰＤＧＦＲα抗体（ＩＭＣ－３Ｇ３）；抗ＴＧＦβ ｍＡｂｆ（ＧＣ－１００８）；抗ＴＲＡＩＬ受容体２ヒトｍＡｂ（ＨＧＳ－ＥＴＲ２）；抗ＴＷＥＡＫ ｍＡｂ；抗ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ－１ ｍＡｂ；抗ＺＰ３ ｍＡｂ（ＨｕＭａｘ－ＺＰ３）；ＮＶＳ抗体＃１；およびＮＶＳ抗体＃２が含まれる。
【0027】
方法および医薬製剤の好適な抗体の例には、表Ａに示す抗体が含まれる。好適な抗体の他の例には、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アクトクスマブ、アダリムマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブペゴル、ａｌｄ５１８、アレムツズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アチヌマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブマフェナトクス、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、バピヌズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビバツズマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブリナツモマブ、ブロソズマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ、カツマキソマブ、ｃｃ４９、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、シタツズマブボガトクス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コナツムマブ、ｃｒ６２６１、クレネズマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デミシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、ドルリモマブアリトクス、ドロジツマブ、デュリゴツマブ、デュピルマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エナバツズマブ、エンリモマブペゴル、エノキズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エボロクマブ、エキシビビルマブ、エキシビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、ｆｂｔａ０５、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレソリムマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ギレンツキシマブ、グレムバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、ｇｓ６６２４、イバリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イゴボマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブラブタンシン、インフリキシマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レルデリムマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ、リゲリズマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ、マスリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モガムリズマブ、モロリムマブ、モタビズマブ、モキセツモマブパスドトクス、ムロモナブ－ｃｄ３、ナコロマブタフェナトクス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パジバキシマブ、パリビズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピジリズマブ、ピンツモマブ、プラクルマブ、ポネズマブ、プリリキシマブ、プリツムマブ、ＰＲＯ１４０、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラァフィビルマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サツモマブペンデチデ、セクキヌマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スビズマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトクス、テフィバズマブ、テフィバズマブ、テリモマブアリトクス、テリモマブアリトクス、テナツモマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、ＴＧＮ１４１２、チシリムマブ、チガツズマブ、チルドラキズマブ、ＴＮＸ－６５０、トシリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トシツモマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バパリキシマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボロシキシマブ、ボルセツズマブマフォドチン、ボツムマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ジラリムマブ、およびゾリモマブアリトクスが含まれる。
【0028】
【表1】
【0029】
【表2】
【0030】
「高タンパク質製剤」、「高タンパク質医薬製剤」などは、約１００ｍｇ／ｍＬ以上、例えば１００ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有する製剤を意味する。製剤中の例示的なタンパク質濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約２７０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ～約２５５ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ～約２４０ｍｇ／ｍＬ、または約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２３０ｍｇ／ｍＬ、あるいは約１９０ｍｇ／ｍＬ～約２２０ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。タンパク質の濃度は医薬製剤の最終用途によって変わり、当業者によって容易に決定することができる。特に考えられるタンパク質濃度は、少なくとも約１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、および２３０ｍｇ／ｍＬであり、それらの間の全ての値を含む。
【0031】
本明細書で使用される場合、「医薬製剤」は、それを必要とする患者への非経口投与（静脈内、筋肉内、皮下、噴霧、肺内、鼻腔内、または髄腔内を含むが、これらに限定されない）に好適な、生物学的に活性なタンパク質などの薬学的に活性な薬物の無菌組成物であり、連邦医薬局または他の外国当局によって安全とみなされる薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、およびその他の添加剤のみを含む。医薬製剤には、直接投与することができる液体、例えば水性の溶液、および投与前に希釈剤を添加することによって溶液に再構成し得る凍結乾燥粉末が含まれる。「医薬製剤」という用語の範囲から特に除外されるのは、患者に局所投与するための組成物、経口摂取のための組成物、および非経口栄養のための組成物である。
【0032】
本明細書で使用する「貯蔵寿命」は、医薬製剤を特定の保存条件、例えば、２～８℃で保存した場合に、医薬製剤中の治療用タンパク質などの有効成分が最小限の分解（例えば、約２～３％以下の分解）を示す保存期間を意味する。分解を評価する手法は、医薬製剤中のタンパク質の特性に応じて変化する。例示的な手法には、例えば凝集を検出するサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）－ＨＰＬＣ、例えば、タンパク質断片化を検出する逆相（ＲＰ）－ＨＰＬＣ、例えばタンパク質の電荷の変化を検出するイオン交換－ＨＰＬＣ、質量分析法、蛍光分光法、円偏光二色性（ＣＤ）分光法、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ－ＩＲ）、およびタンパク質立体構造変化を検出するラマン分光法が含まれる。これらの手法は全て、医薬製剤中のタンパク質の分解を評価し、その製剤の貯蔵寿命を決定するために、単独でまたは組み合わせて使用することができる。医薬製剤は、２～８℃で保存した場合、２年間にわたって分解（例えば、断片化、凝集またはアンフォールディング）の増加が約２～約３％を超えないことが好ましい。
【0033】
本明細書で使用される場合、生物学的に活性なタンパク質の「安定な」製剤は、２～８℃で少なくとも２年間保存した際の凝集の減少および／または生物学的活性の損失の減少が、対照製剤サンプルと比較して、少なくとも５％であるか、あるいは熱ストレスの条件下、例えば５２℃で、７～８日間、凝集の減少および／または生物学的活性の損失の減少を示す製剤である。
【0034】
本明細書で使用される場合、「粘度」は流体の流れに対する抵抗であり、所与の剪断速度で、センチポアズ（ｃＰ）またはミリパスカル－秒（ｍＰａ－ｓ）の単位で測定することができ、ここで、１ｃＰ＝１ｍＰａ－ｓである。粘度は、粘度計、例えば、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｄｉａｌ Ｒｅａｄｉｎｇ 粘度計、ＬＶＴ型（ＡＭＥＴＥＫ Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ、Ｍｉｄｄｌｅｂｏｒｏ、ＭＡ）を用いて測定することができる。粘度は任意の他の方法および当該分野で知られている任意の他の単位（例えば、絶対粘度、動粘度または動的粘度）を用いて測定され得、これは、重要な賦形剤の使用によって提供される粘度の減少パーセントであることを理解する。粘度の測定に使用される方法にかかわらず、賦形剤製剤対対照製剤の粘度の減少パーセントは、所与の剪断速度でほぼ同じである。
【0035】
本明細書で使用される場合、「粘度を低下させる」のに有効な賦形剤の量（または、このような賦形剤の「粘度低下性」量もしくは濃度）を含有する製剤は、投与のためのその最終形態での製剤の粘度（溶液の場合、または粉末の場合、意図される量の希釈剤による再構成時）が、適切な対照製剤、例えば本明細書中で例示される対照製剤の粘度よりも少なくとも５％低いことを意味する。賦形剤を含まない対照製剤も使用され得るが、そのような製剤は、例えば、低張性のために治療製剤として実施できない場合があるので、常に最適な対照製剤であるとは限らない。
【0036】
同様に、「粘度低下」製剤は、対照製剤と比較して粘度低下を示す製剤である。
【0037】
「高粘度」は、例えば、製造もしくは包装、および／または対象への医薬製剤の投与などの取り扱いが困難な医薬製剤の粘度を表す（これは、機器によって変わり得、例えば、いくつかの機器は８ｃＰ以下の粘度を有する製剤を送達すると評価され、したがって、８ｃＰを超える粘度はその特定の用途に対して高粘度であるとみなされるが、他の機器には５０ｃＰ以下の粘度を有する製剤を送達すると評価され得るものもある）。一般に、医薬製剤は、少なくとも約１０ｃＰ、例えば、ｃＰ単位で、少なくとも約１０、１１、１２、１４、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、および１００またはそれ以上の粘度を有する。
【0038】
タンパク質治療剤はしばしば高用量で与えられる必要があるが、注射のためにはより少ない容量が必要とされることが多く、これはタンパク質治療剤濃度が増加することになるので、溶液粘度の増加をもたらし得る。大用量の治療用タンパク質を少量の液体で投与する場合（注射のためなど）、そのような高タンパク質濃度で一般に見られる粘度の増加を示さない高濃度のタンパク質を有する製剤を提供することが非常に望ましい。
【0039】
高粘度製剤は、バルク段階および充填段階などの製造中の取り扱いが困難である。高粘度製剤はまた、注射器に吸引して注射することが困難であり、より低いゲージの針の使用を必要とすることが多いが、これは患者にとって不快であり得る。生物学的に活性なタンパク質の溶液へのＮＭＰの添加は、意外にも高濃度タンパク質溶液の粘度を低下させた。
【0040】
「Ｎ－アセチルアルギニン」（ＮＡＲ）は式１の分子を意味する。
【化1】
【0041】
ＮＭＰの使用は、付随する粘度の増加なしに、製剤において、より高い濃度の治療用タンパク質の使用を可能にする。したがって、本明細書では、粘度を低下させるのに有効な量でＮＭＰを添加することによってタンパク質製剤の粘度を安定化または低下させる方法が提供される。本明細書ではまた、有効量または有効濃度のＮＭＰを含有する治療用タンパク質、例えば抗体の、粘度低下製剤が提供される。また本明細書では、粘度を低下させる好適なまたは最適な濃度を特定するために、それぞれ異なる濃度のＮＭＰを含有する、１つ以上の製剤をスクリーニングする方法が提供される。さらに、本明細書に記載の粘度低下溶液製剤から凍結乾燥粉末を調製する方法、および無菌希釈剤を添加することによって本明細書に記載の凍結乾燥粉末を再構成する方法が提供される。これらの態様のいずれにおいても、アルギニン、リシン、ＮＡＲ、およびそれらの混合物などの追加の賦形剤を含むことができる。
【0042】
したがって、本明細書では、生物学的に活性なポリペプチドおよび粘度低下性濃度のＮＭＰを含有する医薬製剤が提供される。さらに、そのような医薬製剤は、アルギニン、リシン、ＮＡＲ、およびそれらの混合物などの追加の賦形剤をさらに含むことができる。粘度の低下は、対照製剤に対して少なくとも約５％、例えば少なくとも約５％～９０％である。一実施形態では、粘度の低下は約１０～８０％の範囲である。他の例示的な実施形態では、粘度の低下は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、または少なくとも８５％である。
【0043】
製剤は任意選択により、薬学的に許容される塩、緩衝液、界面活性剤、他の賦形剤、担体、希釈剤、および／または他の製剤化剤を含むことができる。
【0044】
例示的な薬学的に許容される緩衝液には、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）、コハク酸塩（例えば、コハク酸ナトリウム）、グルタミン酸、グルタミン酸塩、グルコン酸塩または他の有機酸緩衝液が含まれる。例示的な緩衝液濃度は、例えば、緩衝液および製剤の所望の張性（例えば、等張性、高張性または低張性）に応じて、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、または約５ｍＭ～約５０ｍＭであり得る。例示的なｐＨは、約４．０～約６．０、または約４．８～約５．５、または約５．０、または約４．５超、約４．８超、または約５．０超、または約５．５超を含む。
【0045】
好適な希釈剤、他の賦形剤、または担体、および他の薬剤には、酸化防止剤、着色剤、香味剤および希釈剤、乳化剤、懸濁剤、溶媒、充填剤、増量剤、緩衝液、ビヒクル、希釈剤ならびに／または医薬アジュバントが含まれるが、これらに限定されない。例えば、好適なビヒクルは、生理食塩水、クエン酸緩衝生理食塩水、または人工ＣＳＦであり得、非経口投与用組成物において一般的な他の材料を補充することができる。中性緩衝生理食塩水または血清アルブミンを混合した生理食塩水もまた例示的なビヒクルである。当業者は、本明細書中に開示される組成物および剤形において使用し得る種々の緩衝液を容易に認識する。典型的な緩衝液には、薬学的に許容される弱酸、弱塩基、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。例示的な緩衝液成分は、リン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはそれらの塩などの水溶性材料である。例示的な塩には、約５０～２００ｍＭ、または１００～２００ｍＭ、または約１００ｍＭ、または約１５０ｍＭなどの例示的な濃度の、無機酸および有機酸、または金属もしくはアミンなどの塩基が含まれる。
【0046】
他の賦形剤または安定剤にはまた、例えば、糖類（例えば、スクロース、グルコース、トレハロース、フルクトース、キシロース、マンニトース、フコース）、ポリオール（例えば、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、グリコール、イノシトール）、アミノ酸もしくはアミノ酸誘導体（例えば、アルギニン、プロリン、ヒスチジンなど）、または界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０などのポリソルベート、またはポロキサマー１８８もしくはＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８などのポロキサマー、またはレシチン、または硫酸プロタミン）が含まれ得る。界面活性剤の例示的な濃度は、少なくとも約０．００１％、例えば、約０．００１％～約１．０％、または約０．００２％～約１．０％、または約０．０５～０．２％の範囲であり得る。また、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール、クロロブタノールまたはベンゼトニウムＣｌなどの保存剤を、例えば、約０．１％～約２％、または約０．５％～約１％の範囲の濃度で含めることもできる。
【0047】
製剤の所望の特性に悪影響を及ぼさない限り、１種以上の他の薬学的に許容される担体、賦形剤または安定化剤、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（２００５）に記載されているものなどを製剤に含めることができる。
【0048】
製剤中の、抗体などの治療用タンパク質の濃度は、医薬製剤の最終用途によって変わり、当業者によって容易に決定することができる。
【0049】
アンタゴニストである治療用タンパク質は、多くの場合、アゴニストであるものよりも高い濃度で投与される。特に考えられる高濃度の治療用タンパク質（ペグ化のような化学修飾の重量を考慮しない）、例えば抗体は、少なくとも約１００、少なくとも約１１０、少なくとも約１２０、少なくとも約１３０、少なくとも約１４０、少なくとも約１５０、少なくとも約１７５、少なくとも約１８０、少なくとも約１８５、少なくとも約１９０、少なくとも約１９５、少なくとも約２００、少なくとも約２１０、少なくとも約２２０、少なくとも約２３０、少なくとも約２４０、少なくとも約２５０、もしくは少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬで、かつ／または約２００、約２１０、約２２０、約２３０、約２４０、もしくは約２５０ｍｇ／ｍＬ未満である。製剤中の抗体などの治療用タンパク質の例示的な高濃度は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。さらに、製剤中の抗体などの治療用タンパク質の高濃度は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。他のタンパク質濃度（ＰＥＧ化のような化学修飾の重量を考慮しない）はまた、例えば、少なくとも約１、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、少なくとも約６０、少なくとも約６５、または少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬも考えられる。本明細書では、治療用タンパク質の濃度が、少なくとも６、少なくとも約８、少なくとも約１０、少なくとも約１２、少なくとも約１４、少なくとも約１６、少なくとも約１８、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５ｃＰまたはそれ以上の粘度をもたらし、ＮＭＰの含有が、約５％またはそれ以上の粘度の低下をもたらす製剤および方法を開示する。例えば、約２０ｃＰの粘度を有する溶液は、標準的な２７ゲージ針で注射することが困難であり得る。本明細書における治療用タンパク質のｍｇ／ｍＬ濃度、治療用タンパク質の重量（ｍｇ）、または治療用タンパク質の分子量（ｋＤ）への全ての言及は、非タンパク質性修飾を除く、治療用タンパク質のタンパク質部分のそれぞれの重量を意味する。
【0050】
本明細書では、治療用タンパク質と粘度低下性量のＮＭＰとを混合することによって、治療用タンパク質の液体医薬製剤の粘度を低下させ、かつ／または安定性を改善する方法が開示される。
【0051】
例示的な実施形態では、治療用タンパク質は上記のように高いタンパク質濃度である。いくつかの実施形態では、粘度の低下は、対照製剤と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％である。
【0052】
別の態様では、治療用タンパク質およびＮＭＰを含む液体溶液が本明細書において提供され、その製剤は対照製剤と比較して粘度の低下を示す。例示的な実施形態では、治療用タンパク質は上記のように高いタンパク質濃度である。いくつかの実施形態では、ＮＭＰは、粘度低下性（重量：体積）濃度で存在する。ＮＭＰは、その溶解限度までの濃度で使用することができる。そのような溶液は、粘度を有意に増加させることなく、安定性をさらに高め、凝集を減少させ、かつ／または製剤を等張にするのに有効な量で、糖または他のポリオール、例えば、スクロースまたはソルビトールをさらに含むことができる。
【0053】
例示的な実施形態では、ＮＭＰの濃度は、少なくとも約５０ｍＭ～約７００ｍＭ、または少なくとも約１００ｍＭ～約４５０ｍＭ、または少なくとも約３００ｍＭ～約４２５ｍＭである。例示的な実施形態では、ＮＭＰの濃度は、少なくとも約５０、少なくとも約１００、少なくとも約１５０、少なくとも約２００、少なくとも約２５０、少なくとも約３００、少なくとも約３５０、少なくとも約４００、または少なくとも約４２５ｍＭである。他の例示的な実施形態は、粘度を有意に増加させることなく、製剤を等張にするのに有効な賦形剤の濃度を含む。例示的な濃度は、少なくとも約１００ｍＭ以上の濃度を含み、さらなる実施形態では、量は少なくとも約３００ｍＭ以上であり、なおさらなる実施形態では、量は少なくとも約４２５ｍＭ以上である。
【0054】
さらに、ＮＭＰおよびＮＡＲがいずれも存在する例示的な実施形態では、ＮＭＰの濃度は、少なくとも約５０ｍＭ～約７００ｍＭ、または少なくとも約１００ｍＭ～約４５０ｍＭ、または少なくとも約３００ｍＭ～約４２５ｍＭである。ＮＡＲの濃度は、少なくとも約９０～２００ｍＭ、または少なくとも約１００～１９０ｍＭ、または少なくとも約１１０～１８０ｎＭ、または少なくとも約１２０～１７０ｍＭ、または少なくとも約１３０～１６０ｍＭ、または少なくとも約１４０～１５０ｍＭ、例えば１５５ｍＭである。例示的な実施形態では、ＮＭＰの濃度は、少なくとも約５０、少なくとも約１００、少なくとも約１５０、少なくとも約２００、少なくとも約２５０、少なくとも約３００、少なくとも約３５０、少なくとも約４００、または少なくとも約４２５ｍＭである。例示的な実施形態では、ＮＡＲの濃度は、少なくとも約９０ｍＭ、または少なくとも１００ｍＭ、または少なくとも１１０ｍＭ、または少なくとも約１２０ｍＭ、または少なくとも約１３０ｍＭ、または少なくとも約１４０ｍＭ、または少なくとも約１５０ｍＭ、または少なくとも約１５５ｍＭ、または少なくとも約１６０ｍＭ、または少なくとも約１７０ｍＭ、または少なくとも約１８０ｍＭ、または少なくとも約１９０ｍＭ、または少なくとも約２００ｍＭである。他の例示的な実施形態は、粘度を有意に増加させることなく、製剤を等張にするのに有効な賦形剤の濃度を含む。例示的な濃度は、少なくとも約１００ｍＭ以上の濃度を含み、さらなる実施形態では、量は少なくとも約３００ｍＭ以上であり、なおさらなる実施形態では、量は少なくとも約４２５ｍＭ以上である。
【0055】
例示的な実施形態では、ＮＭＰは、少なくとも約５０ｍＭ、例えば、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２７５ｍＭ、約３００ｍＭ、約３２５ｍＭ、約３５０ｍＭ、約３７５ｍＭ、約４００ｍＭ、約４２５ｍＭ、約４５０ｍＭ、約４７５ｍＭ、約５００ｍＭ、約５２５ｍＭ、約５５０ｍＭ、約５７５ｍＭ、約６００ｍＭ、約６２５ｍＭ、約６５０ｍＭ、約６７５ｍＭ、または約７００ｍＭの濃度で存在する。ＮＭＰの好ましい範囲には、５０ｍＭ～６００ｍＭ、５０ｍＭ～１５０ｍＭ、５０ｍＭ～２００ｍＭ、および３７０～６００ｍＭが含まれるが、これらに限定されない。
【0056】
例示的な実施形態では、賦形剤はＮＭＰおよびＮＡＲの両方であり、ＮＭＰは、少なくとも約５０ｍＭ、例えば、５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２７５ｍＭ、約３００ｍＭ、約３２５ｍＭ、約３５０ｍＭ、約３７５ｍＭ、約４００ｍＭ、約４２５ｍＭ、約４５０ｍＭ、約４７５ｍＭ、約５００ｍＭ、約５２５ｍＭ、約５５０ｍＭ、約５７５ｍＭ、約６００ｍＭ、約６２５ｍＭ、約６５０ｍＭ、約６７５ｍＭ、または約７００ｍＭの濃度で存在する。そのような実施形態では、ＮＡＲの濃度は、少なくとも約９０ｍＭ、例えば、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１５５ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、または約２００ｍＭである。１つの例示的な実施形態では、ＮＭＰの濃度は１００ｍＭであり、ＮＡＲは１５５ｍＭである。
【0057】
別の態様では、治療用タンパク質ＮＭＰを含む凍結乾燥タンパク質製剤が本明細書において提供され、その製剤は、推奨される量の希釈剤で再構成すると、対照製剤と比較して粘度の低下を示す。例示的な実施形態では、治療用タンパク質は上記のように高いタンパク質濃度である。いくつかの実施形態において、ＮＭＰは、希釈剤による再構成時に粘度を低下させるのに有効な量（重量：重量濃度）で存在する。そのような製剤は、粘度を有意に増加させることなく、安定性をさらに高め、凝集を減少させ、かつ／または製剤を等張にするのに有効な量で、糖または他のポリオール、例えば、スクロースまたはソルビトールをさらに含むことができる。
【0058】
これらの製剤の例示的な実施形態では、ＮＭＰの濃度は少なくとも約１μｇ／ｍｇ治療用タンパク質、最大約１．０ｍｇ／ｍｇ治療用タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＮＭＰの濃度は少なくとも約１、１０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００または５５０μｇ／ｍｇ治療用タンパク質である。他の例示的な実施形態では、ＮＭＰの濃度は最大約６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０または１０００μｇ／ｍｇ治療用タンパク質である。
【0059】
本明細書では、抗体またはそのフラグメントを約１００ｍｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１００ｍｇ／Ｌ～約３００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ、約２３０ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２６０ｍｇ／ｍＬ、約２７０ｍｇ／ｍＬ、約２８０ｍｇ／ｍＬ、約２９０ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ）の濃度で含む液体医薬製剤を安定化する方法が提供される。例示的な態様では、液体医薬製剤は、Ｎ－メチルピロリドンを含み、方法は、粘度低下液体医薬製剤を、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８、レシチン、および硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤と混合する工程を含む。例示的な態様では、液体医薬製剤は、Ｎ－メチルピロリドンおよびＮ－アセチルアルギニンを含む賦形剤の組み合わせを含み、方法は、粘度低下液体医薬製剤を、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８、レシチン、および硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤と混合する工程を含む。したがって、本明細書では、少なくとも１４０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体またはそのフラグメントとＮ－メチルピロリドンとを含む液体医薬製剤を安定化する方法を提供する。例示的な態様では、方法は、粘度低下液体医薬製剤を、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８、レシチン、および硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤と混合する工程を含む。また、本明細書では、少なくとも１４０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体またはそのフラグメントと、Ｎ－メチルピロリドンおよびＮ－アセチルアルギニンを含む賦形剤の組み合わせとを含む液体医薬製剤を安定化する方法を提供する。例示的な態様では、方法は、粘度低下液体医薬製剤を、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８、レシチン、および硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤と混合する工程を含む。
【0060】
本明細書で使用される用語「安定剤」は、医薬製剤がエンドユーザーによって消費されるまで製品（例えば、治療用タンパク質）の望ましい特性を維持するのを助ける薬剤を指す。例示的な態様では、安定剤は、タンパク質凝集体形成および／またはタンパク質分解産物の抑制を助ける。例示的な態様では、安定剤は、製剤が所望の温度で所望の時間の貯蔵寿命を示すことを可能にする薬剤である。例示的な態様では、安定剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８、レシチン、および硫酸プロタミンから選択される。
【0061】
例示的な態様では、方法は、所与の温度、例えば、凍結温度、冷蔵温度、室温で、所与の期間、保存した後も、安定性に変化が認められないか、またはほとんど認められないように、液体医薬製剤を安定化する。例示的な態様では、方法は、約－５０℃～約３０℃の温度、任意選択により、約－３０℃、２℃～約８℃、または約２５℃で、所与の期間、保存した後も、安定性に変化が認められないか、またはほとんど認められないように、液体医薬製剤を安定化する。例示的な態様では、方法は、上記の温度の１つで、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、または少なくとも約６ヶ月、保存した後も、安定性に変化が認められないか、またはほとんど認められないように、液体医薬製剤を安定化する。例示的な例では、方法は、上記の温度の１つで、約６カ月超の期間、例えば、約７ヶ月以上、約８ヶ月以上、約９ヶ月以上、約１０ヶ月以上、約１１ヶ月以上、約１２ヶ月以上、保存した後も、安定性に変化が認められないか、またはほとんど認められないように、液体医薬製剤を安定化する。例示的な例では、方法は、上記の温度の１つで、少なくとも１年の期間、保存した後も、安定性に変化が認められないか、またはほとんど認められないように、液体医薬製剤を安定化する。例示的な態様では、方法は、１つ以上のストレス条件、例えば、高温条件、輸送条件（例えば、間欠周期の撹拌）、剪断応力、凍結融解条件などに耐えるように液体医薬製剤を安定化する。ストレス条件は、本明細書中、例えば実施例３に記載されている。
【0062】
安定性は、ある範囲の温度（熱安定性）および／または期間（貯蔵寿命）にわたる立体構造の変化、ならびに／あるいはストレスの多い取り扱い状況（例えば、物理的振盪）に曝露した後の立体構造の変化をモニターすることを含む多くの方法で評価することができる。様々な濃度の製剤成分を含有する製剤の安定性は、様々な方法を用いて測定することができる。例えば、タンパク質の凝集量は濁度の目視による観察によって、特定の波長での吸光度を測定することによって、サイズ排除クロマトグラフィー（タンパク質の凝集物はその天然の活性状態のタンパク質と比較して異なる画分で溶出する）、ＨＰＬＣ、または他のクロマトグラフィー法によって測定することができる。示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を用いて、例えば変性温度を測定する、または、タンパク質のモル楕円率を測定する円偏光二色性（ＣＤ）を使用することを含む、立体構造の変化を測定する他の方法を用いることができる。蛍光を用いて組成物を分析することもできる。蛍光は、光または熱の形態でのエネルギーの放出または吸収、および光の極性特性の変化を包含する。蛍光発光は、タンパク質に固有のものであっても、蛍光レポーター分子によるものであってもよい。例えば、８－アニリノナフタレン－１－スルホン酸ＡＮＳは、部分的に折り畳まれていないタンパク質の疎水性ポケットに結合する蛍光プローブである。折り畳まれていないタンパク質の濃度が増加するにつれて、疎水性ポケットの数が増加し、続いて、結合し得るＡＮＳの濃度が増加する。このＡＮＳ結合の増加は、タンパク質試料の蛍光シグナルを検出することによってモニターすることができる。安定性を測定する他の手段を使用することができ、それらは当業者にはよく知られている。
【0063】
例示的な態様では、本明細書で提供される方法を実施すると、上記のような時間および／または温度および／またはストレス条件下での保存によるタンパク質の分解量またはタンパク質の凝集量の保存前の量に対する変化が約１５％以下、約１０％以下、または約５％以下となるように、液体医薬製剤は安定する。
【0064】
さらに別の実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの量または濃度でＮＭＰを賦形剤として使用することによって、液体製剤中のタンパク質の自己会合を防止する方法が本明細書において提供される。さらに、そのようなＮＭＰ含有液体製剤は、アルギニン、リシン、ＮＡＲ、およびそれらの混合物をさらに含むことができる。改善された安定性（例えば、凝集の減少）および貯蔵寿命を有する製剤もまた提供される。
【0065】
また、本明細書で提供されるような液体タンパク質製剤、およびその投与のための説明書を、任意選択による容器、注射器および／または他の投与機器とともに含むキットも本明細書において提供される。さらに、任意選択で容器中の、本明細書で提供されるような凍結乾燥タンパク質製剤、およびその再構成および投与のための説明書を、任意選択による無菌希釈剤の入ったバイアルとともに、また、任意選択による注射器または他の投与機器とともに含むキットも本明細書において提供される。例示的な容器には、バイアル、チューブ、ボトル、単室または多室の予め充填されたシリンジ、またはカートリッジが含まれる。例示的な投与機器には、注射器（針付き、または針なし）、注入ポンプ、ジェット注射器、ペンデバイス、皮内注射器、もしくは他の無針注射器、または鼻もしくは肺送達のためのエアロゾル化デバイスが含まれる。
【0066】
別の態様では、以下の工程を含む、ＮＭＰの粘度低下性濃度をスクリーニングする方法が提供される：（１）第１の濃度のＮＭＰ、および治療用タンパク質、例えば抗体を含む第１の溶液の粘度を評価する工程、（２）異なる第２の濃度のＮＭＰ、および治療用タンパク質を含む第２の溶液の粘度を評価する工程、ならびに（３）第１の溶液の粘度がより低いなら、第１の濃度のＮＭＰが第２の濃度のＮＭＰより粘度低下性が高いと決定する工程。粘度は、例えば、Ａｒｉｅｓ ＡＲＧ２レオメーターまたはＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶ－ＤＶＩＩＩレオメーター（循環温度槽で２５℃で安定化させる）を用いて決定することができる。５００マイクロリットルの試料をピペットでレオメーターに入れ、ｒｐｍを１０～８０％の間のトルク百分率値に調節する。試料をその範囲で安定化させ、データ点を収集する。
【0067】
ＮＭＰの凝集減少性濃度または安定化濃度をスクリーニングする同様の方法が提供される。
【0068】
以下の実施例は特許請求の主題の理解を助けるためのものであり、特許請求の主題の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。開示全体を通しての全ての引用は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【実施例】
【0069】
実施例１：材料および方法
材料
エボロクマブ（ＩｇＧ２）濃度は１２０から２２５ｍｇ／ｍＬまで変動した。蛋白質濃度は、エボロクマブの吸光係数１．４８Ｍ－１ｃｍを用いて２８０ｎｍの吸光度により測定した。エボロクマブ製剤原料を、１０ｍＭ酢酸塩、ｐＨ５．２、２２０ｍＭプロリン、０．０８％ポリソルベート８０で製剤化した。
材料
エボロクマブ（ＩｇＧ２）濃度は１２０から２２５ｍｇ／ｍＬまで変動した。蛋白質濃度は、エボロクマブの吸光係数１．４８Ｍ－１ｃｍを用いて２８０ｎｍの吸光度により測定した。エボロクマブ製剤原料を、１０ｍＭ酢酸塩、ｐＨ５．２、２２０ｍＭプロリン、０．０８％ポリソルベート８０で製剤化した。
【0070】
アミノ酸は試薬グレードであり、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入した。β－メルカプトエタノール（β－ＭＥ）、Ｎ－エチルマレイミド（ＮＥＭ）、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、ヨードアセトアミド（ＩＡＡ）、塩化カルシウムおよび酢酸ナトリウムは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から入手した。ＧＭＰ Ｎ－メチルピロリドンは、Ａｓｈｌａｎｄ（Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）から入手した。氷酢酸、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸および塩酸は、ＪＴ Ｂａｋｅｒ（Ｃｅｎｔｅｒ Ｖａｌｌｅｙ、ＰＡ）から入手した。ドデシル硫酸ナトリウム分子量（ＳＤＳ－ＭＷ）分析キットは、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ（Ｂｒｅａ、ＣＡ）から入手した。シークエンシンググレードのトリプシンは、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）から購入し、－２０℃で保存した。
【0071】
ＨＹＰＡＫ ＳＣＦＴＭ滅菌２．２５ｍＬ注射器および栓は、（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ（ＢＤ；Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）から得た。
【0072】
安定性試料の調製および限外濾過（ＵＦ）／ダイアフィルトレーション（ＤＦ）方法論
製剤原料を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＰＥＬＬＩＣＯＮ（登録商標）ＸＬフィルター、５０ｃｍ２サイズ（再生セルロース、３０，０００分子量カットオフ）メンブレン（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）を使用するベンチスケールのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＴＦＦ ＵＦ／ＤＦシステムを用いて製剤緩衝液に緩衝液交換した。ダイアフィルトレーション工程は、少なくとも８容量のダイアフィルトレーション緩衝液が交換されるまで行った。ダイアフィルトレーション工程が完了した時点で、ＵＦ／ＤＦシステムを限外濾過モードに切り替え、各製剤を目標濃度レベルに濃縮した。
製剤原料を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＰＥＬＬＩＣＯＮ（登録商標）ＸＬフィルター、５０ｃｍ２サイズ（再生セルロース、３０，０００分子量カットオフ）メンブレン（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）を使用するベンチスケールのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＴＦＦ ＵＦ／ＤＦシステムを用いて製剤緩衝液に緩衝液交換した。ダイアフィルトレーション工程は、少なくとも８容量のダイアフィルトレーション緩衝液が交換されるまで行った。ダイアフィルトレーション工程が完了した時点で、ＵＦ／ＤＦシステムを限外濾過モードに切り替え、各製剤を目標濃度レベルに濃縮した。
【0073】
製剤を１０ｍＭ酢酸塩、ｐＨ５．０で緩衝化した。ＮＭＰは本研究で使用した主な賦形剤であり、その濃度は７０～９００ｍＭで変化した。透析後、ポリソルベート８０またはＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８を、スクリーニングで示されたように製剤に添加した。エボルクマブ安定性試料を、－３０℃、４℃、２５℃および３７℃の制御温度でインキュベートした。インキュベーション時間は実験間で変化した。
【0074】
凍結融解サイクル
ＵＦ ＤＦタンパク質調製直後に大規模凍結融解を行った。凍結融解は、２５０ｍＬのポリプロピレン容器中で行った。タンパク質容量は、１２５～２００ｍＬの間で変化した。各２４時間の凍結サイクルの後、室温で融解した。３サイクルを実施した後、３ｃｃバイアルに材料を充填した。
ＵＦ ＤＦタンパク質調製直後に大規模凍結融解を行った。凍結融解は、２５０ｍＬのポリプロピレン容器中で行った。タンパク質容量は、１２５～２００ｍＬの間で変化した。各２４時間の凍結サイクルの後、室温で融解した。３サイクルを実施した後、３ｃｃバイアルに材料を充填した。
【0075】
粘度
粘度は、ｍ－ＶＲＯＣＴＭレオメーター（Ｓａｎ Ｒａｍｏｎ、ＣＡ）を用い、２５℃の循環水浴で測定した。５００μＬのガラス製注射器に約４５０μＬの試料を装填し、１０００／ｓの剪断速度で押出すために所定の位置に固定した。粘度の読み取りはＲｈｅｏＳｅｎｓｅソフトウエア（ＲｈｏｅＳｅｎｓｅ、Ｓａｎ Ｒａｍｏｎ、ＣＡ）で生成された。測定値はセンチポアズで示され、３つの独立した読み取りから生じる３回の真の反復読み取りの平均である。
粘度は、ｍ－ＶＲＯＣＴＭレオメーター（Ｓａｎ Ｒａｍｏｎ、ＣＡ）を用い、２５℃の循環水浴で測定した。５００μＬのガラス製注射器に約４５０μＬの試料を装填し、１０００／ｓの剪断速度で押出すために所定の位置に固定した。粘度の読み取りはＲｈｅｏＳｅｎｓｅソフトウエア（ＲｈｏｅＳｅｎｓｅ、Ｓａｎ Ｒａｍｏｎ、ＣＡ）で生成された。測定値はセンチポアズで示され、３つの独立した読み取りから生じる３回の真の反復読み取りの平均である。
【0076】
ＣＰ５０－１コーン／プレート測定システムを備えたＭＣＲ３００レオメーター（Ａｎｔｏｎ ＰＡＡＲ、Ａｓｈｌａｎｄ、ＶＡ）で、１～１０００／ｓの範囲にわたって確認的読み取りを行った。約０．６ｍＬの試料を下側測定プレートに載せ、２５℃で熱平衡にした。溶媒の蒸発を防ぐために溶媒トラップを使用した。７００ｓ－１から１０００ｓ－１までの値を平均し、この範囲における剪断速度に比較的依存しない粘性により測定された各試料について報告した。
【0077】
２つのレオメーターが同等のデータセットを生成したことが分かった。この発見は、他者によって以前に報告されている。使用の容易さ、および必要容量の少なさのために、ほとんどのデータは、ｍ－ＶＲＯＣＴＭレオメーターを用いて生成した。
【0078】
濃度
Ｖａｒｉａｎ ＣＡＲＹ（登録商標）５０ Ｂｉｏ ＵＶ／可視分光計（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）をインターフェイスを介して接続したＳｏｌｏＶＰＥ装置（Ｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＹ）によりタンパク質の濃度を測定するために、各試料のアリコート４０μＬを使用した。高いタンパク質濃度の試料でも直接測定することができるこの機器による方法では、試料の希釈は必要ではなかった。測定値は、ｍｇ／ｍＬ単位で示す。
Ｖａｒｉａｎ ＣＡＲＹ（登録商標）５０ Ｂｉｏ ＵＶ／可視分光計（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）をインターフェイスを介して接続したＳｏｌｏＶＰＥ装置（Ｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＹ）によりタンパク質の濃度を測定するために、各試料のアリコート４０μＬを使用した。高いタンパク質濃度の試料でも直接測定することができるこの機器による方法では、試料の希釈は必要ではなかった。測定値は、ｍｇ／ｍＬ単位で示す。
【0079】
サイズ排除ＨＰＬＣ（ＳＥ－ＨＰＬＣ）
Ｇ３０００ＳＷｘｌカラム、７．８ｍｍＩＤ×３０ｃｍ、５μｍ粒子および２５０Å孔カラム（Ｔｏｓｏｈ Ｃｏｒｐ、Ｇｒｏｖｅ Ｃｉｔｙ、ＯＨ）を用いてエボロクマブ分析を行った。１００ｍＭリン酸ナトリウム、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ６．９による定組成溶離を、流量０．５ｍＬ／ｍｉｎで３７分間行った。オートサンプラー温度を４℃に設定した。カラム温度は２５℃に維持した。タンパク質の溶出を２８０ｎｍでモニターし、約１６分の保持時間で行った。
Ｇ３０００ＳＷｘｌカラム、７．８ｍｍＩＤ×３０ｃｍ、５μｍ粒子および２５０Å孔カラム（Ｔｏｓｏｈ Ｃｏｒｐ、Ｇｒｏｖｅ Ｃｉｔｙ、ＯＨ）を用いてエボロクマブ分析を行った。１００ｍＭリン酸ナトリウム、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ６．９による定組成溶離を、流量０．５ｍＬ／ｍｉｎで３７分間行った。オートサンプラー温度を４℃に設定した。カラム温度は２５℃に維持した。タンパク質の溶出を２８０ｎｍでモニターし、約１６分の保持時間で行った。
【0080】
還元および非還元ＣＥ－ＳＤＳ
ドデシル硫酸ナトリウムを用いた還元型キャピラリー電気泳動（ｒＣＥ－ＳＤＳ）を、０．５％β－ＭＥを含む０．５％ＳＤＳ、５０ｍＭトリス、ｐＨ９．０緩衝液中、試料を７０℃で１０分間インキュベートすることにより行った。インキュベーション後、試料を１０，０００ｒｐｍで２分間遠心分離し、電気的注入法により２０ｃｍの有効長および５０μｍの内径を有する３０ｃｍの溶融裸シリカキャピラリーに注入した。ＣＥ－ＳＤＳゲル（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｂｒｅａ、ＣＡ）および１５ｋＶの実効電圧を用いて分離を行った。検出は２２０ｎｍのＵＶ吸光度により行った。
ドデシル硫酸ナトリウムを用いた還元型キャピラリー電気泳動（ｒＣＥ－ＳＤＳ）を、０．５％β－ＭＥを含む０．５％ＳＤＳ、５０ｍＭトリス、ｐＨ９．０緩衝液中、試料を７０℃で１０分間インキュベートすることにより行った。インキュベーション後、試料を１０，０００ｒｐｍで２分間遠心分離し、電気的注入法により２０ｃｍの有効長および５０μｍの内径を有する３０ｃｍの溶融裸シリカキャピラリーに注入した。ＣＥ－ＳＤＳゲル（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｂｒｅａ、ＣＡ）および１５ｋＶの実効電圧を用いて分離を行った。検出は２２０ｎｍのＵＶ吸光度により行った。
【0081】
非還元性溶液は、１００μＬの１４０ｍＭ ＮＥＭを、１０－６０ｍＭリン酸ナトリウム、２％ＳＤＳ、ｐＨ６．５からなる１，９００μＬの非還元性試料緩衝液と混合することによって調製した。試薬の割合を一定に保つことによって、大容量の非還元性試料緩衝液を生成した。インキュベーションは、６０℃で５分間に設定した。インキュベーション後の試料における最終濃度は、タンパク質１．０ｍｇ／ｍＬ、ＮＥＭ４．７ｍＭ、およびＳＤＳ１．３％であった。
【0082】
ＣＥＸ
ＰｒｏＰａｃＴＭＷＣＸ－１０、４×２５０ｍｍ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いてエボロクマブ分析を行った。流量０．５ｍＬ／ｍｉｎで試料の溶出を行った。オートサンプラー温度を４℃に設定した。カラム温度は３０℃に維持した。移動相Ａは２０ｍＭ ＭＥＳ、ｐＨ６．０±０．０５で構成し、移動相Ｂは２０ｍＭ ＭＥＳ、０．５Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ６．０±０．０５で構成した。試料を０％移動相Ｂで予め平衡化したカラムに装填し、０～３０％のランプを２０分間かけて行い、続いて１００％移動相Ｂで８分間の洗浄工程を行い、８分間でカラムを初期状態に再平衡化した。タンパク質の溶出を２８０ｎｍでモニターし、約２３分の保持時間で行った。
ＰｒｏＰａｃＴＭＷＣＸ－１０、４×２５０ｍｍ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いてエボロクマブ分析を行った。流量０．５ｍＬ／ｍｉｎで試料の溶出を行った。オートサンプラー温度を４℃に設定した。カラム温度は３０℃に維持した。移動相Ａは２０ｍＭ ＭＥＳ、ｐＨ６．０±０．０５で構成し、移動相Ｂは２０ｍＭ ＭＥＳ、０．５Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ６．０±０．０５で構成した。試料を０％移動相Ｂで予め平衡化したカラムに装填し、０～３０％のランプを２０分間かけて行い、続いて１００％移動相Ｂで８分間の洗浄工程を行い、８分間でカラムを初期状態に再平衡化した。タンパク質の溶出を２８０ｎｍでモニターし、約２３分の保持時間で行った。
【0083】
トリプシンマッピング
還元、アルキル化およびトリプシン消化：
約１ｍｇのエボロクマブを、６ＭグアニジンＨＣｌ、０．２５Ｍトリス－ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５で変性させた。２０マイクロリットルの０．５Ｍジチオトレイトール（ＤＴＴ）を溶液に加え、反応混合物を３７℃に４０分間置いた。試料を室温まで冷却した後、２４μｌの０．５Ｍヨードアセトアミド（ＩＡＡ）を添加し、試料を室温で暗所において３０分間インキュベートした。アルキル化反応を終結させるために、１０マイクロリットルの０．５Ｍ ＤＴＴを試料に添加した。１０ｍＬの５０ｍＭトリス、１ｍＭ ＣａＣｌ２、ｐＨ７．０で平衡化したＮＡＰＴＭ－５カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して、約５００μＬの還元およびアルキル化した物質を７５０μＬの０．１Ｍトリス－ＨＣｌと緩衝液交換して、１ｍｇ／ｍＬの最終濃度のエボロクマブとした。１：５５の酵素：タンパク質比を用いて３７℃で４．５時間、トリプシン消化を行った。次いで、分析のために消化物を４℃で冷蔵した。
還元、アルキル化およびトリプシン消化：
約１ｍｇのエボロクマブを、６ＭグアニジンＨＣｌ、０．２５Ｍトリス－ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５で変性させた。２０マイクロリットルの０．５Ｍジチオトレイトール（ＤＴＴ）を溶液に加え、反応混合物を３７℃に４０分間置いた。試料を室温まで冷却した後、２４μｌの０．５Ｍヨードアセトアミド（ＩＡＡ）を添加し、試料を室温で暗所において３０分間インキュベートした。アルキル化反応を終結させるために、１０マイクロリットルの０．５Ｍ ＤＴＴを試料に添加した。１０ｍＬの５０ｍＭトリス、１ｍＭ ＣａＣｌ２、ｐＨ７．０で平衡化したＮＡＰＴＭ－５カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して、約５００μＬの還元およびアルキル化した物質を７５０μＬの０．１Ｍトリス－ＨＣｌと緩衝液交換して、１ｍｇ／ｍＬの最終濃度のエボロクマブとした。１：５５の酵素：タンパク質比を用いて３７℃で４．５時間、トリプシン消化を行った。次いで、分析のために消化物を４℃で冷蔵した。
【0084】
消化ペプチドのＨＰＬＣ分離、ならびに質量分析（ＭＳ）による検出および分析。
還元されたエボロクマブを、ダイオードアレイ検出器、オートサンプラー、マイクロフローセルおよび温度制御カラムコンパートメントを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣユニット（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて分析した。オートサンプラー温度を４℃に設定した。分離を強化するためにカラムを４５℃に加熱した。移動相Ａは水中の０．１％トリフルオロ酢酸からなり、移動相Ｂは９５％アセトニトリル、５％Ｈ２Ｏおよび０．１％トリフルオロ酢酸からなった。分離は、Ｖａｒｉａｎ ＰｏｌａｒｉｓＴＭＣ１８－Ａ ５ミクロンカラム（ＰＮ Ａ２０００－２５０Ｘ０２０）で行った。カラムを２％溶媒Ｂで平衡化した。試料注入の２分後、緩衝液Ｂの濃度を３８分かけて２２％に増加させ、続いて１００分かけて２２％から４２％Ｂの直線勾配を与えた。５分かけて緩衝液Ｂを１００％まで上昇させ、１００％Ｂで５分間、１分間で２％Ｂまで低下させ、続いて２％Ｂで１５分間保持することによってカラムを再平衡化した。ＵＶ吸収を２１４ｎｍでモニターした。
還元されたエボロクマブを、ダイオードアレイ検出器、オートサンプラー、マイクロフローセルおよび温度制御カラムコンパートメントを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣユニット（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて分析した。オートサンプラー温度を４℃に設定した。分離を強化するためにカラムを４５℃に加熱した。移動相Ａは水中の０．１％トリフルオロ酢酸からなり、移動相Ｂは９５％アセトニトリル、５％Ｈ２Ｏおよび０．１％トリフルオロ酢酸からなった。分離は、Ｖａｒｉａｎ ＰｏｌａｒｉｓＴＭＣ１８－Ａ ５ミクロンカラム（ＰＮ Ａ２０００－２５０Ｘ０２０）で行った。カラムを２％溶媒Ｂで平衡化した。試料注入の２分後、緩衝液Ｂの濃度を３８分かけて２２％に増加させ、続いて１００分かけて２２％から４２％Ｂの直線勾配を与えた。５分かけて緩衝液Ｂを１００％まで上昇させ、１００％Ｂで５分間、１分間で２％Ｂまで低下させ、続いて２％Ｂで１５分間保持することによってカラムを再平衡化した。ＵＶ吸収を２１４ｎｍでモニターした。
【0085】
Ｂｒｕｋｅｒ ＥＳＩ－ＭＳＤにより質量分析を行った。ＥＳＩ－ＭＳＤ質量分析計は、ネブライザー圧力４０ｐｓｉ、乾燥ガス流量８Ｌ／ｍｉｎ、乾燥ガス温度３５０℃、および５０～２２００ｍ／ｚのｍ／ｚ範囲で陽イオンモードで作動するように設定した。エレクトロスプレーイオン化マススペクトルのデコンボルーションは、ＱｕａｎｔＡｎａｌｙｓｉｓを用いて行った。
【0086】
ＮＭＰ定量法
Ｌｕｎａ Ｃ８カラム（１５０×２．１ｍｍ、粒径５ｐｍ、１００Ａ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）を用いて試料を分離した。移動相Ａは水中０．０５％ＴＦＡであり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。勾配プロファイルは、８分間、８５：１５（Ａ：Ｂ）の移動相組成を保持することによって開始し、続いて１分間で１５：８５への直線勾配を与えた。組成を５分間、１５：８５に保持し、その後、１分で８５：１５に戻し、次の注入を行う前に、少なくとも８分間平衡化した。移動相全体の流量は１．０ｍＬ／ｍｉｎであり、両移動相を濾過し、使用前に脱ガスした。カラム温度を４０℃に維持した。注入容量は、試料および標準共に１００μＬであった。検出器波長は２２０ｎｍであった。注入前に試料および標準を希釈した。シーケンス内の試験した未知の各セットについて標準曲線を作成した。
Ｌｕｎａ Ｃ８カラム（１５０×２．１ｍｍ、粒径５ｐｍ、１００Ａ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）を用いて試料を分離した。移動相Ａは水中０．０５％ＴＦＡであり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。勾配プロファイルは、８分間、８５：１５（Ａ：Ｂ）の移動相組成を保持することによって開始し、続いて１分間で１５：８５への直線勾配を与えた。組成を５分間、１５：８５に保持し、その後、１分で８５：１５に戻し、次の注入を行う前に、少なくとも８分間平衡化した。移動相全体の流量は１．０ｍＬ／ｍｉｎであり、両移動相を濾過し、使用前に脱ガスした。カラム温度を４０℃に維持した。注入容量は、試料および標準共に１００μＬであった。検出器波長は２２０ｎｍであった。注入前に試料および標準を希釈した。シーケンス内の試験した未知の各セットについて標準曲線を作成した。
【0087】
実施例２：有機溶媒を用いた粘度プロファイル
等張レベルのプロリンを利用したエボロクマブの製剤を、アルギニン、ならびに極性溶媒のＤＭＡ、ＤＭＳＯ、およびＮＭＰを含有する多数の代替製剤と比較した。図１Ａに示すように、アルギニン含有製剤は、プロリンベースの製剤よりも有意に粘度が低かった。約１０００ｍＭレベルのＤＭＡ、ＤＭＳＯおよびＮＭＰは全て、アミノ酸製剤よりも効果的にエボロクマブ粘度を減少させた。試験した極性溶媒の中で、ＮＭＰがエボロクマブ粘度を低下させるのに最も有効であった。１０００ｍＭの極性溶媒濃度は非常に高い浸透圧の溶液をもたらしたが、３４０ｍＭのＮＭＰは等張性であって、さらにエボロクマブの明確に減少した粘度プロファイルを示す製剤をもたらした。滴定試験により、エボロクマブの粘度は７００ｍＭまでのＮＭＰ濃度の増加とともに急激に低下することが示され、７００ｍＭを超えると、エボロクマブの粘度はプラトーに達するように見え、溶媒のさらなる添加にほとんど依存しなかった（図１Ｂ）。
等張レベルのプロリンを利用したエボロクマブの製剤を、アルギニン、ならびに極性溶媒のＤＭＡ、ＤＭＳＯ、およびＮＭＰを含有する多数の代替製剤と比較した。図１Ａに示すように、アルギニン含有製剤は、プロリンベースの製剤よりも有意に粘度が低かった。約１０００ｍＭレベルのＤＭＡ、ＤＭＳＯおよびＮＭＰは全て、アミノ酸製剤よりも効果的にエボロクマブ粘度を減少させた。試験した極性溶媒の中で、ＮＭＰがエボロクマブ粘度を低下させるのに最も有効であった。１０００ｍＭの極性溶媒濃度は非常に高い浸透圧の溶液をもたらしたが、３４０ｍＭのＮＭＰは等張性であって、さらにエボロクマブの明確に減少した粘度プロファイルを示す製剤をもたらした。滴定試験により、エボロクマブの粘度は７００ｍＭまでのＮＭＰ濃度の増加とともに急激に低下することが示され、７００ｍＭを超えると、エボロクマブの粘度はプラトーに達するように見え、溶媒のさらなる添加にほとんど依存しなかった（図１Ｂ）。
【0088】
ＶＰ－ＤＳＣ実験は、溶液中のＮＭＰのレベルの増加がエボロクマブの両方のドメインのタンパク質アンフォールディング温度（Ｔｍ）を低下させることを示した。溶液中のＮＭＰの増加に伴う、アンフォールディングのエンタルピー（デルタＨ）の顕著な変化は認められなかった。したがって、ＮＭＰは非経口的に認可された賦形剤であるが、製剤中のＮＭＰレベルを低下させることは、より安定なタンパク質プロファイルをもたらす可能性が高いので有利であり得る。極性溶媒は疎水性溶媒和によって溶液粘度を低下させることが示されている（Ｔ．Ｊ．Ｋａｍｅｒｚｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０２：１１８２－１１９３（２０１３））が、アルギニンは、タンパク質内静電相互作用を弱めることによって粘度を低下させることが示唆されている（Ｎ．Ｉｎｏｕｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．１１７（５）：５３９－５４３（２０１４））。異なる分子メカニズムによって作用する賦形剤の組み合わせは、なおさらなる粘度減少をもたらし得ると考えられた。図２はアルギニンとＮＭＰの組み合わせが、唯一の賦形剤として高レベルのＮＭＰを含有する製剤と非常に類似したエボロクマブ粘度曲線をもたらすことを示す。この組み合わせ製剤を有するさらなる利点は、アルギニンの存在により安定性プロファイルが改善される可能性があり得ることである（Ｓ．Ｙａｄａｖ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９９：１１５２－１１６８（２０１０）；Ｔ．Ａｒａｋａｗａ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．１２７：１－８（２００７）；Ｈ．Ｈａｍａｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１０：４００－４０７（２００９）；Ｍ．Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．４２：１－６（２００５）；Ｋ．Ｔｓｕｍｏｔｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｅｐｔ．Ｌｅｔｔ．１２：６１３０－６１９（２００５））。
【0089】
実施例３：ＮＭＰをベースとした製剤における抗体の安定性
粘度低下効果は高濃度タンパク質製剤の設計に最も重要であるが、タンパク質安定性も考慮されなければならない。この問題に対処するために、液体および凍結状態におけるエボロクマブ静止保存安定性、輸送シミュレーション中の安定性、および大規模凍結融解サイクル、ならびに予め充填した注射器との潜在的な相互作用に関して、ＮＭＰの効果を評価した。
粘度低下効果は高濃度タンパク質製剤の設計に最も重要であるが、タンパク質安定性も考慮されなければならない。この問題に対処するために、液体および凍結状態におけるエボロクマブ静止保存安定性、輸送シミュレーション中の安定性、および大規模凍結融解サイクル、ならびに予め充填した注射器との潜在的な相互作用に関して、ＮＭＰの効果を評価した。
【0090】
エボロクマブは、１０ｍＭ酢酸塩、ｐＨ５．０、３４０ｍＭ ＮＭＰ、および０．０１％ポリソルベート８０中、２１０ｍｇ／ｍＬで最初に製剤化した。これらの条件下で、エボロクマブは高温で凝集レベルの増加を示した。２１０ｍｇ／ｍＬでは、ＮＭＰ製剤中の２５Ｃでのエボロクマブ凝集速度がプロリンベースの製剤中の１４０ｍｇ／ｍＬのエボロクマブで観察されたものより１０倍高かった。このうちのいくらかはタンパク質濃度の増加に起因すると思われるものの、ＮＭＰは凝集速度の増加の一因であった。これらの条件下で観察される高い凝集速度を緩和するために、製剤スクリーニングを行った。追加の賦形剤スクリーニングは、溶液浸透圧に加わる影響が最小であるため、非経口的に認可されている高分子量の化合物に限定した。化合物はまた、最終溶液粘度を上昇させない必要もあった。
【0091】
ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、レシチン、硫酸プロタミンおよびＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８を評価した。レシチンおよび硫酸プロタミンはエボロクマブ安定性を改善し、粘度を増加させなかったが、これらの化合物は凍結融解サイクルで溶解性の問題を示した。ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８は高温でのエボロクマブ安定性を改善する全ての選択基準を満たし、浸透圧に対する影響は最小であり、安定性に対する負の影響はなかった。
【0092】
１０ｍＭ酢酸塩、ｐＨ５．０、３４０ｍＭ ＮＭＰ、０．１％ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８で製剤化したエボロクマブを、－３０℃で３サイクルの大規模凍結融解に供し、続いて輸送シミュレーション、そして、２～８℃、高温および凍結状態での長期保存に供した。２１０ｍｇ／ｍＬまでのエボロクマブの濃度はＳＥＣによるメインピークの低下をもたらしたが、１４０ｍｇ／ｍＬの凍結対照と比較した場合、ＣＥＸによるメインピークの初期レベルに変化は認められなかった。
【0093】
表１は、３ｃｃのガラスバイアル中における上記ストレス条件後のエボロクマブ安定性を要約する。凍結融解サイクルの完了時、エボロクマブは、いずれのアッセイによっても安定性プロファイルに変化を示さなかった。輸送ストレスは、ＳＥＣによる０．３％のメインピーク低下をもたらした。２～８℃で６ヶ月後、エボロクマブは物理的または化学的分解を示さず、粒子化も示さず、ポテンシーアッセイにより完全な活性を保持した。
【0094】
【表3】
【0095】
【表4】
【0096】
２５℃での凝集速度は、プロリンベースの１４０ｍｇ／ｍＬ製剤で観察されたものよりも高かった（表１および２）。濃度に依存した凝集速度の上昇が起こることが知られており、予想外ではない。ＮＭＰベースの製剤における脱アミド化速度が３７℃で、同じ条件下でプロリン製剤において観察されたものより低かったことは注目される（表２）。この動態は、Ｌｉ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ．１１７（２１）：６３７３－８４（２０１３））が以前に報告しているように、より粘性の高い試料では、通常、脱アミド化速度が低くなるためであると思われる。
【0097】
－３０℃の保存条件下ではエボロクマブはＳＥＣにより１ヶ月当たり０．１％のメインピーク低下を示したが、化学的分解、粒子化は示さず、ポテンシーアッセイによる完全な活性保持を示した。データは、ＮＭＰベースの製剤が液体エボロクマブ保存により適していることを示唆した。
【0098】
同じ条件下で製剤化されたエボロクマブの安定性プロファイルを、２．２５ｍＬステーキド・ニードル装着プレフィルドシリンジ内での静止保存の間もモニターした。２～８℃で５ヶ月保存した後の安定性プロファイルは、バイアルベースの保存で報告されたデータと類似していた。
【0099】
アルギニンおよびＮＭＰを用いた組み合わせ製剤（１０ｍＭ酢酸塩、ｐＨ５．０、１３０ｍＭアルギニン、７０ｍＭ ＮＭＰ、０．０１％ポリソルベート８０）もまた、上記と同じストレス条件を使用して評価した。初期データは、大規模凍結融解サイクルまたは輸送ストレス後に安定性プロファイルの変化を示さなかった。さらに、２～８℃および－３０℃の条件下で２ヶ月間保存した後、エボロクマブは、物理的または化学的分解を示さず、関与も示さず、ポテンシーアッセイにより完全な活性を保持した。２５℃および３７℃での凝集速度は、３４０ｍＭ ＮＭＰ製剤で観察されたものと同様であった（表２）。このデータは、アルギニンおよびＮＭＰの組み合わせが、ＮＭＰのみを含む製剤と比較して、凍結エボロクマブ安定性を改善することを示唆している。アルギニンＮＭＰ製剤は、３４０ｍＭ ＮＭＰ製剤と非常に類似した粘度プロファイルを有するので、エボロクマブ製剤のより有望な総合的候補である。
【0100】
実施例４：リシンを用いた粘度プロファイル
図３は、調べた少数の異なる賦形剤の濃度の関数としてエボロクマブ粘度の挙動を記載する。プロリン中のエボロクマブ（「×」）は、タンパク質のゲル化のために、１７０ｍｇ／ｍＬを超えて測定することができなかった。四角形は、１０ｍＭリン酸ナトリウム、８９ｍＭリシンを含有するｐＨ６．２の製剤について、タンパク質濃度の関数としてエボロクマブの粘度の増加を示す。１９２ｍｇ／ｍＬで、粘度は＞７０ｃＰであった。この溶液を２つに分けた。一方に、リシンを添加して、最終濃度を３０ｍＭ増加させた。他方に、リシンを含まない緩衝液を加えた。緩衝液アーム（三角形）は、同じ粘度曲線に沿って粘度低下を引き起こすことが分かった。しかし、追加のリシンを添加した場合、それは、緩衝液で希釈しただけよりはるかに大きく粘度を低下させた。特に、８９ｍＭから約１２０ｍＭになるようにリシンを添加すると、粘度は約７５ｃＰから約３０ｃＰに低下したが、リシンを含まない緩衝液を単に添加すると、粘度は約７５ｃＰから約６０ｃＰに低下した。
図３は、調べた少数の異なる賦形剤の濃度の関数としてエボロクマブ粘度の挙動を記載する。プロリン中のエボロクマブ（「×」）は、タンパク質のゲル化のために、１７０ｍｇ／ｍＬを超えて測定することができなかった。四角形は、１０ｍＭリン酸ナトリウム、８９ｍＭリシンを含有するｐＨ６．２の製剤について、タンパク質濃度の関数としてエボロクマブの粘度の増加を示す。１９２ｍｇ／ｍＬで、粘度は＞７０ｃＰであった。この溶液を２つに分けた。一方に、リシンを添加して、最終濃度を３０ｍＭ増加させた。他方に、リシンを含まない緩衝液を加えた。緩衝液アーム（三角形）は、同じ粘度曲線に沿って粘度低下を引き起こすことが分かった。しかし、追加のリシンを添加した場合、それは、緩衝液で希釈しただけよりはるかに大きく粘度を低下させた。特に、８９ｍＭから約１２０ｍＭになるようにリシンを添加すると、粘度は約７５ｃＰから約３０ｃＰに低下したが、リシンを含まない緩衝液を単に添加すると、粘度は約７５ｃＰから約６０ｃＰに低下した。
【0101】
この情報に基づいて、ＵＦ／ＤＦ、凍結／解凍および輸送の一般的な製造ストレスを経たＮＭＰの２つの製剤を調製した。一方の製剤は３４０ｍＭ ＮＭＰおよびＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８を含み、もう一方の製剤は１００ｍＭ ＮＭＰ、１２０ｍＭリシンおよび０．０１％ポリソルベート８０を含んだ。これらの製剤を２．２５ｍＬプレフィルドシリンジに充填し、表３に示すように、対照エボロクマブ製剤に対するそれらの特性を比較した。各製剤の主要な性能尺度は全て規格内であり、対照製剤と同様であることが分かった。ＳＥＣによる純度はＮＭＰ単独製剤ではわずかに低かったが、さらなる分析はＳＥＣによるメインピークのこのわずかな減少が高タンパク質濃度の関数であることを示し、１７０ｍｇ／ｍＬに希釈すると、９８．５％まで上昇した。したがって、この製品の品質特性は、関連する製造ストレスが加えられた後には許容可能になると思われた。
【0102】
【表5】
【0103】
実施例５：ＮＭＰの粘度低下効果は、エボロクマブに限定されない
図４に示されるように、５つのさらなるモノクローナル抗体に対するＮＭＰの添加の効果を試験した。（ＩｇＧ２であるエボロクマブに加えて）３つのＩｇＧ２抗体を試験し、３つのＩｇＧ１抗体を試験した。データは、ＩｇＧ１であるかＩｇＧ２であるかにかかわらず、高タンパク質濃度（＞１５０ｍｇ／ｍＬ）で粘度が高かった（＞２０ｃＰ）全ての分子で、ＮＭＰの添加によりその抗体の粘度が有意に低下したことを示した。しかし、最初に対照の粘度が低かった（＜１５ｃＰ）場合、ＮＭＰの添加が予想され得るような有意な影響を及ぼすことはなかった。
図４に示されるように、５つのさらなるモノクローナル抗体に対するＮＭＰの添加の効果を試験した。（ＩｇＧ２であるエボロクマブに加えて）３つのＩｇＧ２抗体を試験し、３つのＩｇＧ１抗体を試験した。データは、ＩｇＧ１であるかＩｇＧ２であるかにかかわらず、高タンパク質濃度（＞１５０ｍｇ／ｍＬ）で粘度が高かった（＞２０ｃＰ）全ての分子で、ＮＭＰの添加によりその抗体の粘度が有意に低下したことを示した。しかし、最初に対照の粘度が低かった（＜１５ｃＰ）場合、ＮＭＰの添加が予想され得るような有意な影響を及ぼすことはなかった。
【0104】
実施例６：緩衝系を欠く製剤の粘度
エボロクマブ試料を、ＣＥＮＴＲＩＣＯＮ（登録商標）遠心ユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ；Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）を使用して緩衝液交換し、１０ｍＭ酢酸塩 ｐＨ５．０、３４０ｍＭ ＮＭＰ、０．１％ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８と、３４０ｍＭ ＮＭＰ、０．１％ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８の所望の製剤とした。緩衝液交換後の試料のｐＨを、緩衝液を含まない製剤についてｐＨ５．５～ｐＨ５．０に調節した。濃度および粘度を測定する前に、試料を０．２μｍフィルターを使用して滅菌濾過した。調節後の試料の最終濃度を、ＳｏｌｏＶＰＥ装置を用い、前述したようにして決定した。粘度読み取りは、前述のようにＲｈｅｏＳｅｎｓｅ ｍＶＲＯＣＴＭで測定し、読み取りは３回の反復測定の平均であった。
エボロクマブ試料を、ＣＥＮＴＲＩＣＯＮ（登録商標）遠心ユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ；Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）を使用して緩衝液交換し、１０ｍＭ酢酸塩 ｐＨ５．０、３４０ｍＭ ＮＭＰ、０．１％ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８と、３４０ｍＭ ＮＭＰ、０．１％ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８の所望の製剤とした。緩衝液交換後の試料のｐＨを、緩衝液を含まない製剤についてｐＨ５．５～ｐＨ５．０に調節した。濃度および粘度を測定する前に、試料を０．２μｍフィルターを使用して滅菌濾過した。調節後の試料の最終濃度を、ＳｏｌｏＶＰＥ装置を用い、前述したようにして決定した。粘度読み取りは、前述のようにＲｈｅｏＳｅｎｓｅ ｍＶＲＯＣＴＭで測定し、読み取りは３回の反復測定の平均であった。
【0105】
表４に示されるように、ｐＨおよび粘度の特性は、緩衝系を用いて製剤化したエボロクマブ試料、および緩衝系を用いずに製剤化したエボロクマブ試料で同等であった。
【0106】
【表6】
【0107】
実施例７：ＮＭＰおよびＮＡＲの両方を含む製剤の粘度（予言）
治療用タンパク質試料（例えば、エボロクマブ試料）を、例えば、ＣＥＮＴＲＩＣＯＮ（登録商標）遠心ユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ；Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）を使用して緩衝液交換し、表４に示すように、１０ｍＭ酢酸塩、１００ｍＭ ＮＭＰ、１５０～１５５ｍＭ ＮＡＲ、０．０１％ポリソルベート８０、ｐＨ５．０の所望の製剤とする。
治療用タンパク質試料（例えば、エボロクマブ試料）を、例えば、ＣＥＮＴＲＩＣＯＮ（登録商標）遠心ユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ；Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）を使用して緩衝液交換し、表４に示すように、１０ｍＭ酢酸塩、１００ｍＭ ＮＭＰ、１５０～１５５ｍＭ ＮＡＲ、０．０１％ポリソルベート８０、ｐＨ５．０の所望の製剤とする。
【0108】
【表7】
【0109】
濃度、粘度、および治療用タンパク質安定性の測定を含めて、実施例１に記載のように試料を分析する。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
製剤中に約１００ｍｇ／ｍＬ超の濃度の抗体またはその抗原結合フラグメント、および約１ｍＭ～約１０００ｍＭの濃度のＮ－メチルピロリドンを含む医薬製剤であって、前記製剤のｐＨは約４．０～約８．０である医薬製剤。
（項目２）
緩衝液をさらに含む、項目１に記載の医薬製剤。
（項目３）
約１００ｍｇ／ｍＬ超の濃度の抗体またはその抗原結合フラグメント、約１ｍＭ～約１０００ｍＭのＮ－メチルピロリドン、および約９０ｍＭ～約２００ｍＭのＮ－アセチルアルギニンを含む医薬製剤であって、前記製剤のｐＨは約４．０～約８．０である医薬製剤。
（項目４）
緩衝液をさらに含む、項目３に記載の医薬製剤。
（項目５）
前記抗体は、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アクトクスマブ、アダリムマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブペゴル、ａｌｄ５１８、アレムツズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アチヌマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブマフェナトクス、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、バピヌズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビバツズマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブリナツモマブ、ブロソズマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ、カツマキソマブ、ｃｃ４９、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、シタツズマブボガトクス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コナツムマブ、ｃｒ６２６１、クレネズマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デミシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、ドルリモマブアリトクス、ドロジツマブ、デュリゴツマブ、デュピルマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エナバツズマブ、エンリモマブペゴル、エノキズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エボロクマブ、エキシビビルマブ、エキシビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、ｆｂｔａ０５、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレソリムマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ギレンツキシマブ、グレムバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、ｇｓ６６２４、イバリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イゴボマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブラブタンシン、インフリキシマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レルデリムマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ、リゲリズマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ、マスリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モガムリズマブ、モロリムマブ、モタビズマブ、モキセツモマブパスドトクス、ムロモナブ－ｃｄ３、ナコロマブタフェナトクス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パジバキシマブ、パリビズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピジリズマブ、ピンツモマブ、プラクルマブ、ポネズマブ、プリリキシマブ、プリツムマブ、ＰＲＯ１４０、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラァフィビルマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サツモマブペンデチデ、セクキヌマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スビズマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトクス、テフィバズマブ、テフィバズマブ、テリモマブアリトクス、テリモマブアリトクス、テナツモマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、ＴＧＮ１４１２、チシリムマブ、チガツズマブ、チルドラキズマブ、ＴＮＸ－６５０、トシリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トシツモマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バパリキシマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボロシキシマブ、ボルセツズマブマフォドチン、ボツムマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブアリトクス、および表Ａに示す抗体からなる群から選択される、項目１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目６）
前記抗体は抗ＰＣＳＫ９抗体である、項目２または４に記載の医薬製剤。
（項目７）
前記抗体はエボロクマブである、項目６に記載の医薬製剤。
（項目８）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは約１００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、項目１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目９）
前記抗体は約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、項目８に記載の医薬製剤。
（項目１０）
前記Ｎ－メチルピロリドンは約１００ｍＭ～約４２５ｍＭの濃度である、項目１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１１）
前記Ｎ－メチルピロリドンは約１００ｍＭの濃度である、項目９に記載の医薬製剤。
（項目１２）
前記Ｎ－メチルピロリドンは約１００ｍＭの濃度である、項目１０に記載の医薬製剤。
（項目１３）
前記Ｎ－メチルピロリドンは、約３４０ｍＭの濃度である、項目９に記載の医薬製剤。
（項目１４）
前記Ｎ－メチルピロリドンは約４２５ｍＭの濃度である、項目９に記載の医薬製剤。
（項目１５）
アルギニンをさらに含む、項目１または２に記載の医薬製剤。
（項目１６）
前記アルギニンは約９０～約１６０ｍＭの濃度である、項目１５に記載の医薬製剤。
（項目１７）
アルギニンをさらに含み、前記アルギニンは約９０～約１６０ｍＭの濃度である、項目９に記載の医薬製剤。
（項目１８）
アルギニンをさらに含み、前記アルギニンは約１２０ｍＭの濃度である、項目９に記載の医薬製剤。
（項目１９）
リシンをさらに含む、項目１または２に記載の医薬製剤。
（項目２０）
前記リシンは約１００～約１２０ｍＭの濃度である、項目１９に記載の医薬製剤。
（項目２１）
リシンをさらに含み、前記リシンは約１００～約１２０ｍＭの濃度である、項目９に記載の医薬製剤。
（項目２２）
リシンをさらに含み、前記リシンは約１００～約１２０ｍＭの濃度である、項目１１に記載の医薬製剤。
（項目２３）
リシンをさらに含み、前記リシンは約１００～約１２０ｍＭの濃度である、項目１２に記載の医薬製剤。
（項目２４）
前記製剤のｐＨは約４．８～５．２である、項目１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目２５）
前記製剤のｐＨは約４．８～５．２である、項目１１に記載の医薬製剤。
（項目２６）
前記製剤のｐＨは約４．８～５．２である、項目１２に記載の医薬製剤。
（項目２７）
前記製剤のｐＨは約４．８～５．２である、項目１３に記載の医薬製剤。
（項目２８）
前記製剤のｐＨは約４．８～５．２である、項目１４に記載の医薬製剤。
（項目２９）
前記製剤のｐＨは約４．８～５．２である、項目２１に記載の医薬製剤。
（項目３０）
ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８、レシチンおよび硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤をさらに含む、項目１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目３１）
前記安定剤は、約０．００５％～約１．０％の濃度である、項目３０に記載の医薬製剤。
（項目３２）
前記安定剤はポリソルベート８０であり、かつ約０．０１％の濃度である、項目３１に記載の医薬製剤。
（項目３３）
前記安定剤は、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８であり、かつ約０．０５％～約０．２％の濃度である、項目３１に記載の医薬製剤。
（項目３４）
前記安定剤は硫酸プロタミンであり、かつ約０．１２％の濃度である、項目３１に記載の医薬製剤。
（項目３５）
ポリソルベート２０、ポリソルベート９０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８、レシチンおよび硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤をさらに含む、項目２４に記載の医薬製剤。
（項目３６）
前記安定剤は、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８であり、かつ約０．０５％～約０．２％の濃度である、項目３３に記載の医薬製剤。
（項目３７）
ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８、レシチンおよび硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤をさらに含む、項目２５に記載の医薬製剤。
（項目３８）
前記安定剤は、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８であり、かつ約０．０５％～約０．２％の濃度である、項目３５に記載の医薬製剤。
（項目３９）
ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８、レシチンおよび硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤をさらに含む、項目２８に記載の医薬製剤。
（項目４０）
前記安定剤はポリソルベート８０であり、かつ約０．０１％の濃度である、項目３７に記載の医薬製剤。
（項目４１）
前記緩衝液は、酢酸塩緩衝液、コハク酸塩緩衝液およびグルタミン酸塩緩衝液からなる群から選択される、項目２または４に記載の医薬製剤。
（項目４２）
前記緩衝液は、約５ｍＭ～約５０ｍＭの濃度である、項目４１に記載の医薬製剤。
（項目４３）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目９に記載の医薬製剤。
（項目４４）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目１０に記載の医薬製剤。
（項目４５）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目１１に記載の医薬製剤。
（項目４６）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目１２に記載の医薬製剤。
（項目４７）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目１３に記載の医薬製剤。
（項目４８）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目１４に記載の医薬製剤。
（項目４９）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目１６に記載の医薬製剤。
（項目５０）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目１７に記載の医薬製剤。
（項目５１）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目１８に記載の医薬製剤。
（項目５２）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目２０に記載の医薬製剤。
（項目５３）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目２１に記載の医薬製剤。
（項目５４）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目２２に記載の医薬製剤。
（項目５５）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目２３に記載の医薬製剤。
（項目５６）
約３４０ｍＭのＮ－メチルピロリドン、約０．１％のＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８および約２１０ｍｇ／ｍＬのエボロクマブを含む医薬製剤。
（項目５７）
緩衝液をさらに含む、項目５６に記載の医薬製剤。
（項目５８）
前記緩衝液は酢酸塩である、項目５７に記載の医薬製剤。
（項目５９）
前記酢酸塩は約１０ｍＭの濃度で存在する、項目５８に記載の医薬製剤。
（項目６０）
約５．０のｐＨを有する、項目５６～５９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目６１）
約１００ｍＭのＮ－メチルピロリドン、約１２０ｍＭのリシン、０．０１％のポリソルベート８０および約２１０ｍｇ／ｍＬのエボロクマブを含む医薬製剤。
（項目６２）
緩衝液をさらに含む、項目６１に記載の医薬製剤。
（項目６３）
前記緩衝液は酢酸塩である、項目６２に記載の医薬製剤。
（項目６４）
前記酢酸塩は約１０ｍＭの濃度で存在する、項目６３に記載の医薬製剤。
（項目６５）
約５．０のｐＨを有する、項目６１～６３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目６６）
約１００ｍＭのＮ－メチルピロリドン、約１５０ｍＭ～約１５５ｍＭのＮ－アセチルアルギニン、０．０１％のポリソルベート８０および約２１０ｍｇ／ｍＬのエボロクマブを含む医薬製剤。
（項目６７）
緩衝液をさらに含む、項目６６に記載の医薬製剤。
（項目６８）
前記緩衝液は酢酸塩である、項目６７に記載の医薬製剤。
（項目６９）
前記酢酸塩は約１０ｍＭの濃度で存在する、項目６８に記載の医薬製剤。
（項目７０）
約５．０のｐＨを有する、項目６６～６９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目７１）
抗体またはそのフラグメントを少なくとも１４０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む液体医薬製剤の粘度を低下させる方法であって、前記抗体またはそのフラクメントを粘度低下性濃度のＮＭＰと混合する工程を含む方法。
（項目７２）
前記製剤の粘度は少なくとも１０％低下する、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記製剤の粘度は少なくとも５０％低下する、項目７１に記載の方法。
（項目７４）
前記製剤の粘度は少なくとも８０％低下する、項目７１に記載の方法。
（項目７５）
前記抗体は、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アクトクスマブ、アダリムマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブペゴル、ａｌｄ５１８、アレムツズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アチヌマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブマフェナトクス、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、バピヌズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビバツズマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブリナツモマブ、ブロソズマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ、カツマキソマブ、ｃｃ４９、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、シタツズマブボガトクス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コナツムマブ、ｃｒ６２６１、クレネズマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デミシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、ドルリモマブアリトクス、ドロジツマブ、デュリゴツマブ、デュピルマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エナバツズマブ、エンリモマブペゴル、エノキズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エボロクマブ、エキシビビルマブ、エキシビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、ｆｂｔａ０５、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレソリムマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ギレンツキシマブ、グレムバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、ｇｓ６６２４、イバリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イゴボマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブラブタンシン、インフリキシマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レルデリムマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ、リゲリズマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ、マスリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モガムリズマブ、モロリムマブ、モタビズマブ、モキセツモマブパスドトクス、ムロモナブ－ｃｄ３、ナコロマブタフェナトクス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パジバキシマブ、パリビズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピジリズマブ、ピンツモマブ、プラクルマブ、ポネズマブ、プリリキシマブ、プリツムマブ、ＰＲＯ１４０、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラァフィビルマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サツモマブペンデチデ、セクキヌマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スビズマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトクス、テフィバズマブ、テフィバズマブ、テリモマブアリトクス、テリモマブアリトクス、テナツモマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、ＴＧＮ１４１２、チシリムマブ、チガツズマブ、チルドラキズマブ、ＴＮＸ－６５０、トシリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トシツモマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バパリキシマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボロシキシマブ、ボルセツズマブマフォドチン、ボツムマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブアリトクス、および表Ａに示す抗体からなる群から選択される、項目７１に記載の方法。
（項目７６）
前記抗体またはそのフラグメントは抗ＰＣＳＫ９抗体である、項目７０に記載の方法。
（項目７７）
前記抗体はエボロクマブである、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
少なくとも１４０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体またはそのフラグメントを含む液体医薬製剤の粘度を低下させる方法であって、前記抗体またはそのフラクメントを粘度低下性濃度のＮ－メチルピロリドンおよびＮ－アセチルアルギニンと混合する工程を含む方法。
（項目７９）
前記製剤の粘度は少なくとも１０％低下する、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記製剤の粘度は少なくとも５０％低下する、項目７８に記載の方法。
（項目８１）
前記製剤の粘度は少なくとも８０％低下する、項目７８に記載の方法。
（項目８２）
前記抗体は、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アクトクスマブ、アダリムマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブペゴル、ａｌｄ５１８、アレムツズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アチヌマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブマフェナトクス、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、バピヌズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビバツズマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブリナツモマブ、ブロソズマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ、カツマキソマブ、ｃｃ４９、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、シタツズマブボガトクス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コナツムマブ、ｃｒ６２６１、クレネズマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デミシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、ドルリモマブアリトクス、ドロジツマブ、デュリゴツマブ、デュピルマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エナバツズマブ、エンリモマブペゴル、エノキズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エボロクマブ、エキシビビルマブ、エキシビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、ｆｂｔａ０５、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレソリムマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ギレンツキシマブ、グレムバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、ｇｓ６６２４、イバリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イゴボマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブラブタンシン、インフリキシマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レルデリムマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ、リゲリズマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ、マスリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モガムリズマブ、モロリムマブ、モタビズマブ、モキセツモマブパスドトクス、ムロモナブ－ｃｄ３、ナコロマブタフェナトクス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パジバキシマブ、パリビズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピジリズマブ、ピンツモマブ、プラクルマブ、ポネズマブ、プリリキシマブ、プリツムマブ、ＰＲＯ１４０、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラァフィビルマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サツモマブペンデチデ、セクキヌマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スビズマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトクス、テフィバズマブ、テフィバズマブ、テリモマブアリトクス、テリモマブアリトクス、テナツモマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、ＴＧＮ１４１２、チシリムマブ、チガツズマブ、チルドラキズマブ、ＴＮＸ－６５０、トシリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トシツモマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バパリキシマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボロシキシマブ、ボルセツズマブマフォドチン、ボツムマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブアリトクス、および表Ａに示す抗体からなる群から選択される、項目７８に記載の方法。
（項目８３）
前記抗体またはそのフラグメントは抗ＰＣＳＫ９抗体である、項目７８に記載の方法。
（項目８４）
前記抗体はエボロクマブである、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
少なくとも１４０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体またはそのフラグメント、およびＮ－メチルピロリドンを含む液体医薬製剤を安定化させる方法であって、前記粘度低下液体医薬製剤を、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８、レシチン、および硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤と混合する工程を含む方法。
（項目８６）
少なくとも１４０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体またはそのフラグメント、ならびにＮ－メチルピロリドンおよびＮ－アセチルアルギニンを含む賦形剤の組み合わせを含む液体医薬製剤を安定化させる方法であって、前記粘度低下液体医薬製剤を、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８、レシチン、および硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤と混合する工程を含む方法。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
製剤中に約１００ｍｇ／ｍＬ超の濃度の抗体またはその抗原結合フラグメント、および約１ｍＭ～約１０００ｍＭの濃度のＮ－メチルピロリドンを含む医薬製剤であって、前記製剤のｐＨは約４．０～約８．０である医薬製剤。
（項目２）
緩衝液をさらに含む、項目１に記載の医薬製剤。
（項目３）
約１００ｍｇ／ｍＬ超の濃度の抗体またはその抗原結合フラグメント、約１ｍＭ～約１０００ｍＭのＮ－メチルピロリドン、および約９０ｍＭ～約２００ｍＭのＮ－アセチルアルギニンを含む医薬製剤であって、前記製剤のｐＨは約４．０～約８．０である医薬製剤。
（項目４）
緩衝液をさらに含む、項目３に記載の医薬製剤。
（項目５）
前記抗体は、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アクトクスマブ、アダリムマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブペゴル、ａｌｄ５１８、アレムツズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アチヌマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブマフェナトクス、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、バピヌズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビバツズマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブリナツモマブ、ブロソズマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ、カツマキソマブ、ｃｃ４９、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、シタツズマブボガトクス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コナツムマブ、ｃｒ６２６１、クレネズマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デミシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、ドルリモマブアリトクス、ドロジツマブ、デュリゴツマブ、デュピルマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エナバツズマブ、エンリモマブペゴル、エノキズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エボロクマブ、エキシビビルマブ、エキシビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、ｆｂｔａ０５、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレソリムマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ギレンツキシマブ、グレムバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、ｇｓ６６２４、イバリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イゴボマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブラブタンシン、インフリキシマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レルデリムマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ、リゲリズマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ、マスリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モガムリズマブ、モロリムマブ、モタビズマブ、モキセツモマブパスドトクス、ムロモナブ－ｃｄ３、ナコロマブタフェナトクス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パジバキシマブ、パリビズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピジリズマブ、ピンツモマブ、プラクルマブ、ポネズマブ、プリリキシマブ、プリツムマブ、ＰＲＯ１４０、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラァフィビルマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サツモマブペンデチデ、セクキヌマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スビズマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトクス、テフィバズマブ、テフィバズマブ、テリモマブアリトクス、テリモマブアリトクス、テナツモマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、ＴＧＮ１４１２、チシリムマブ、チガツズマブ、チルドラキズマブ、ＴＮＸ－６５０、トシリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トシツモマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バパリキシマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボロシキシマブ、ボルセツズマブマフォドチン、ボツムマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブアリトクス、および表Ａに示す抗体からなる群から選択される、項目１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目６）
前記抗体は抗ＰＣＳＫ９抗体である、項目２または４に記載の医薬製剤。
（項目７）
前記抗体はエボロクマブである、項目６に記載の医薬製剤。
（項目８）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは約１００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、項目１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目９）
前記抗体は約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、項目８に記載の医薬製剤。
（項目１０）
前記Ｎ－メチルピロリドンは約１００ｍＭ～約４２５ｍＭの濃度である、項目１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１１）
前記Ｎ－メチルピロリドンは約１００ｍＭの濃度である、項目９に記載の医薬製剤。
（項目１２）
前記Ｎ－メチルピロリドンは約１００ｍＭの濃度である、項目１０に記載の医薬製剤。
（項目１３）
前記Ｎ－メチルピロリドンは、約３４０ｍＭの濃度である、項目９に記載の医薬製剤。
（項目１４）
前記Ｎ－メチルピロリドンは約４２５ｍＭの濃度である、項目９に記載の医薬製剤。
（項目１５）
アルギニンをさらに含む、項目１または２に記載の医薬製剤。
（項目１６）
前記アルギニンは約９０～約１６０ｍＭの濃度である、項目１５に記載の医薬製剤。
（項目１７）
アルギニンをさらに含み、前記アルギニンは約９０～約１６０ｍＭの濃度である、項目９に記載の医薬製剤。
（項目１８）
アルギニンをさらに含み、前記アルギニンは約１２０ｍＭの濃度である、項目９に記載の医薬製剤。
（項目１９）
リシンをさらに含む、項目１または２に記載の医薬製剤。
（項目２０）
前記リシンは約１００～約１２０ｍＭの濃度である、項目１９に記載の医薬製剤。
（項目２１）
リシンをさらに含み、前記リシンは約１００～約１２０ｍＭの濃度である、項目９に記載の医薬製剤。
（項目２２）
リシンをさらに含み、前記リシンは約１００～約１２０ｍＭの濃度である、項目１１に記載の医薬製剤。
（項目２３）
リシンをさらに含み、前記リシンは約１００～約１２０ｍＭの濃度である、項目１２に記載の医薬製剤。
（項目２４）
前記製剤のｐＨは約４．８～５．２である、項目１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目２５）
前記製剤のｐＨは約４．８～５．２である、項目１１に記載の医薬製剤。
（項目２６）
前記製剤のｐＨは約４．８～５．２である、項目１２に記載の医薬製剤。
（項目２７）
前記製剤のｐＨは約４．８～５．２である、項目１３に記載の医薬製剤。
（項目２８）
前記製剤のｐＨは約４．８～５．２である、項目１４に記載の医薬製剤。
（項目２９）
前記製剤のｐＨは約４．８～５．２である、項目２１に記載の医薬製剤。
（項目３０）
ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８、レシチンおよび硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤をさらに含む、項目１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目３１）
前記安定剤は、約０．００５％～約１．０％の濃度である、項目３０に記載の医薬製剤。
（項目３２）
前記安定剤はポリソルベート８０であり、かつ約０．０１％の濃度である、項目３１に記載の医薬製剤。
（項目３３）
前記安定剤は、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８であり、かつ約０．０５％～約０．２％の濃度である、項目３１に記載の医薬製剤。
（項目３４）
前記安定剤は硫酸プロタミンであり、かつ約０．１２％の濃度である、項目３１に記載の医薬製剤。
（項目３５）
ポリソルベート２０、ポリソルベート９０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８、レシチンおよび硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤をさらに含む、項目２４に記載の医薬製剤。
（項目３６）
前記安定剤は、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８であり、かつ約０．０５％～約０．２％の濃度である、項目３３に記載の医薬製剤。
（項目３７）
ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８、レシチンおよび硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤をさらに含む、項目２５に記載の医薬製剤。
（項目３８）
前記安定剤は、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８であり、かつ約０．０５％～約０．２％の濃度である、項目３５に記載の医薬製剤。
（項目３９）
ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８、レシチンおよび硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤をさらに含む、項目２８に記載の医薬製剤。
（項目４０）
前記安定剤はポリソルベート８０であり、かつ約０．０１％の濃度である、項目３７に記載の医薬製剤。
（項目４１）
前記緩衝液は、酢酸塩緩衝液、コハク酸塩緩衝液およびグルタミン酸塩緩衝液からなる群から選択される、項目２または４に記載の医薬製剤。
（項目４２）
前記緩衝液は、約５ｍＭ～約５０ｍＭの濃度である、項目４１に記載の医薬製剤。
（項目４３）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目９に記載の医薬製剤。
（項目４４）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目１０に記載の医薬製剤。
（項目４５）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目１１に記載の医薬製剤。
（項目４６）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目１２に記載の医薬製剤。
（項目４７）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目１３に記載の医薬製剤。
（項目４８）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目１４に記載の医薬製剤。
（項目４９）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目１６に記載の医薬製剤。
（項目５０）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目１７に記載の医薬製剤。
（項目５１）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目１８に記載の医薬製剤。
（項目５２）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目２０に記載の医薬製剤。
（項目５３）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目２１に記載の医薬製剤。
（項目５４）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目２２に記載の医薬製剤。
（項目５５）
緩衝液を含み、前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液であり、かつそれは約１０ｍＭの濃度である、項目２３に記載の医薬製剤。
（項目５６）
約３４０ｍＭのＮ－メチルピロリドン、約０．１％のＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８および約２１０ｍｇ／ｍＬのエボロクマブを含む医薬製剤。
（項目５７）
緩衝液をさらに含む、項目５６に記載の医薬製剤。
（項目５８）
前記緩衝液は酢酸塩である、項目５７に記載の医薬製剤。
（項目５９）
前記酢酸塩は約１０ｍＭの濃度で存在する、項目５８に記載の医薬製剤。
（項目６０）
約５．０のｐＨを有する、項目５６～５９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目６１）
約１００ｍＭのＮ－メチルピロリドン、約１２０ｍＭのリシン、０．０１％のポリソルベート８０および約２１０ｍｇ／ｍＬのエボロクマブを含む医薬製剤。
（項目６２）
緩衝液をさらに含む、項目６１に記載の医薬製剤。
（項目６３）
前記緩衝液は酢酸塩である、項目６２に記載の医薬製剤。
（項目６４）
前記酢酸塩は約１０ｍＭの濃度で存在する、項目６３に記載の医薬製剤。
（項目６５）
約５．０のｐＨを有する、項目６１～６３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目６６）
約１００ｍＭのＮ－メチルピロリドン、約１５０ｍＭ～約１５５ｍＭのＮ－アセチルアルギニン、０．０１％のポリソルベート８０および約２１０ｍｇ／ｍＬのエボロクマブを含む医薬製剤。
（項目６７）
緩衝液をさらに含む、項目６６に記載の医薬製剤。
（項目６８）
前記緩衝液は酢酸塩である、項目６７に記載の医薬製剤。
（項目６９）
前記酢酸塩は約１０ｍＭの濃度で存在する、項目６８に記載の医薬製剤。
（項目７０）
約５．０のｐＨを有する、項目６６～６９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目７１）
抗体またはそのフラグメントを少なくとも１４０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む液体医薬製剤の粘度を低下させる方法であって、前記抗体またはそのフラクメントを粘度低下性濃度のＮＭＰと混合する工程を含む方法。
（項目７２）
前記製剤の粘度は少なくとも１０％低下する、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記製剤の粘度は少なくとも５０％低下する、項目７１に記載の方法。
（項目７４）
前記製剤の粘度は少なくとも８０％低下する、項目７１に記載の方法。
（項目７５）
前記抗体は、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アクトクスマブ、アダリムマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブペゴル、ａｌｄ５１８、アレムツズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アチヌマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブマフェナトクス、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、バピヌズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビバツズマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブリナツモマブ、ブロソズマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ、カツマキソマブ、ｃｃ４９、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、シタツズマブボガトクス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コナツムマブ、ｃｒ６２６１、クレネズマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デミシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、ドルリモマブアリトクス、ドロジツマブ、デュリゴツマブ、デュピルマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エナバツズマブ、エンリモマブペゴル、エノキズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エボロクマブ、エキシビビルマブ、エキシビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、ｆｂｔａ０５、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレソリムマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ギレンツキシマブ、グレムバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、ｇｓ６６２４、イバリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イゴボマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブラブタンシン、インフリキシマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レルデリムマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ、リゲリズマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ、マスリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モガムリズマブ、モロリムマブ、モタビズマブ、モキセツモマブパスドトクス、ムロモナブ－ｃｄ３、ナコロマブタフェナトクス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パジバキシマブ、パリビズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピジリズマブ、ピンツモマブ、プラクルマブ、ポネズマブ、プリリキシマブ、プリツムマブ、ＰＲＯ１４０、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラァフィビルマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サツモマブペンデチデ、セクキヌマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スビズマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトクス、テフィバズマブ、テフィバズマブ、テリモマブアリトクス、テリモマブアリトクス、テナツモマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、ＴＧＮ１４１２、チシリムマブ、チガツズマブ、チルドラキズマブ、ＴＮＸ－６５０、トシリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トシツモマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バパリキシマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボロシキシマブ、ボルセツズマブマフォドチン、ボツムマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブアリトクス、および表Ａに示す抗体からなる群から選択される、項目７１に記載の方法。
（項目７６）
前記抗体またはそのフラグメントは抗ＰＣＳＫ９抗体である、項目７０に記載の方法。
（項目７７）
前記抗体はエボロクマブである、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
少なくとも１４０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体またはそのフラグメントを含む液体医薬製剤の粘度を低下させる方法であって、前記抗体またはそのフラクメントを粘度低下性濃度のＮ－メチルピロリドンおよびＮ－アセチルアルギニンと混合する工程を含む方法。
（項目７９）
前記製剤の粘度は少なくとも１０％低下する、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記製剤の粘度は少なくとも５０％低下する、項目７８に記載の方法。
（項目８１）
前記製剤の粘度は少なくとも８０％低下する、項目７８に記載の方法。
（項目８２）
前記抗体は、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アクトクスマブ、アダリムマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブペゴル、ａｌｄ５１８、アレムツズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アチヌマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブマフェナトクス、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、バピヌズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビバツズマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブリナツモマブ、ブロソズマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ、カツマキソマブ、ｃｃ４９、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、シタツズマブボガトクス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コナツムマブ、ｃｒ６２６１、クレネズマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デミシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、ドルリモマブアリトクス、ドロジツマブ、デュリゴツマブ、デュピルマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エナバツズマブ、エンリモマブペゴル、エノキズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エボロクマブ、エキシビビルマブ、エキシビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、ｆｂｔａ０５、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレソリムマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ギレンツキシマブ、グレムバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、ｇｓ６６２４、イバリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イゴボマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブラブタンシン、インフリキシマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レルデリムマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ、リゲリズマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ、マスリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モガムリズマブ、モロリムマブ、モタビズマブ、モキセツモマブパスドトクス、ムロモナブ－ｃｄ３、ナコロマブタフェナトクス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パジバキシマブ、パリビズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピジリズマブ、ピンツモマブ、プラクルマブ、ポネズマブ、プリリキシマブ、プリツムマブ、ＰＲＯ１４０、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラァフィビルマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サツモマブペンデチデ、セクキヌマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スビズマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトクス、テフィバズマブ、テフィバズマブ、テリモマブアリトクス、テリモマブアリトクス、テナツモマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、ＴＧＮ１４１２、チシリムマブ、チガツズマブ、チルドラキズマブ、ＴＮＸ－６５０、トシリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トシツモマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バパリキシマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボロシキシマブ、ボルセツズマブマフォドチン、ボツムマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブアリトクス、および表Ａに示す抗体からなる群から選択される、項目７８に記載の方法。
（項目８３）
前記抗体またはそのフラグメントは抗ＰＣＳＫ９抗体である、項目７８に記載の方法。
（項目８４）
前記抗体はエボロクマブである、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
少なくとも１４０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体またはそのフラグメント、およびＮ－メチルピロリドンを含む液体医薬製剤を安定化させる方法であって、前記粘度低下液体医薬製剤を、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８、レシチン、および硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤と混合する工程を含む方法。
（項目８６）
少なくとも１４０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗体またはそのフラグメント、ならびにＮ－メチルピロリドンおよびＮ－アセチルアルギニンを含む賦形剤の組み合わせを含む液体医薬製剤を安定化させる方法であって、前記粘度低下液体医薬製剤を、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８、レシチン、および硫酸プロタミンからなる群から選択される安定剤と混合する工程を含む方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【配列表】