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特許7280318炭酸ランタン水酸化物、ランタンオキシカルボネートならびにその製造および使用方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-05-15
(45)【発行日】2023-05-23
(54)【発明の名称】炭酸ランタン水酸化物、ランタンオキシカルボネートならびにその製造および使用方法
(51)【国際特許分類】
A61K 33/244 20190101AFI20230516BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230516BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20230516BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20230516BHJP
【ＦＩ】
A61K33/244
A61K9/20
A61P7/00
A61P13/12
【請求項の数】
9
(21)【出願番号】P 2021142223
(22)【出願日】2021-09-01
(62)【分割の表示】P 2018097513の分割
【原出願日】2011-05-12
(65)【公開番号】P2021183642
(43)【公開日】2021-12-02
【審査請求日】2021-09-30
(31)【優先権主張番号】61/333,887
(32)【優先日】2010-05-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】322007095
【氏名又は名称】ユニサイシブ セラピューティクス インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100107766
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠重
(74)【代理人】
【識別番号】100070150
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠彦
(74)【代理人】
【識別番号】100135079
【弁理士】
【氏名又は名称】宮崎 修
(72)【発明者】
【氏名】ディクシット，ミリンド
(72)【発明者】
【氏名】ゴア，アショク，イェシュウォント
(72)【発明者】
【氏名】マハリンガム，ラヴィチャンドラン
(72)【発明者】
【氏名】シャウアー，エドワード，エー．
(72)【発明者】
【氏名】スチュワート，マシュー
(72)【発明者】
【氏名】タンデール，ラジェンドラ
(72)【発明者】
【氏名】シング，ラムシャラン
【審査官】辰己 雅夫
(56)【参考文献】
【文献】特許第６３９７８４５（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】特表２００８－５１６９７１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００８－５０８２９７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００９－５３６３５６（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ９／００－９／７２
Ａ６１Ｋ３１／００－３１／８０
Ａ６１Ｋ４７／００－４７／６９
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
０．７５重量％以下のナトリウム、少なくとも０．０１５ｃｍ３／ｇの孔容積を包含し、且つ球状形態を有する粒子を有するランタンジオキシカルボネートの有効量、及び少なくとも１つの製薬上許容可能な賦形剤、
を含む薬学的組成物であって、
ここで、前記薬学的組成物が、嚥下錠剤の剤形であり、かつ、
前記少なくとも１つの製薬上許容可能な賦形剤は、矯味剤、被覆剤、塊希釈剤、結合剤、充填剤、糖、人工甘味剤、ポリマー、風味剤、着色剤、滑剤、流動促進剤、生体－または粘膜－接着剤、粘度調節剤、界面活性剤、緩衝剤、崩壊剤、圧縮／封入助剤、可塑剤、およびスリップ／静電気帯電防止剤からなる群から選択される、薬学的組成物。
【請求項2】
ここで、前記少なくとも１つの製薬上許容可能な賦形剤は、結合剤、崩壊剤、および滑剤からなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項3】
ここで、前記嚥下錠剤は、４．８８±０．０１ｍｍ、４．９±０．０１ｍｍ、５．１８±０．０１ｍｍ、または５．２１±０．０１ｍｍの厚みを有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項4】
ここで、前記ランタンジオキシカルボネートの前記有効量が、１２５ｍｇ～２０，０００ｍｇの範囲であり、且つここで、前記ランタンジオキシカルボネートが式Ｌａ２Ｏ２ＣＯ３のものである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項5】
ここで、前記ランタンジオキシカルボネートの前記有効量が、１００、１２５、１５０、２５０、５００、７５０または１０００ｍｇからなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項6】
ここで、前記ランタンジオキシカルボネートの前記有効量が２５０ｍｇである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項7】
ここで、前記ランタンジオキシカルボネートの前記有効量が５００ｍｇである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項8】
血中リン酸塩の異常上昇レベルを特徴とする症状の処置のための請求項１～７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項9】
ここで、症状が、高リン酸血症、慢性腎疾患、全身性腎不全、末期腎疾患および慢性腎機能不全からなる群から選択される、請求項７に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許仮出願第６１／３３３，８８７号（２０１０年５月１２日出願）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）の出願日の利益を主張する。
本出願は、米国特許仮出願第６１／３３３，８８７号（２０１０年５月１２日出願）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）の出願日の利益を主張する。
【0002】
高リン酸血症の処置に用いるための医薬品は、当該技術分野で既知である。これらの例としては、米国特許第７，５８８，７８２号（これは、ランタンジオキシカルボネート（本明細書中ではＬＤＯＣとも呼ばれる）を含めた化合物を含有するある種のランタニドを記載する）、ならびに米国特許第５，９６８，９７６号；第７，３８１，４２８号；および第７，４６５，４６５号（式Ｌａ２（ＣＯ３）３・Ｈ２Ｏ（本明細書中では三炭酸ランタンとも呼ばれる）のものを含めた種々の炭酸ランタン水和物を記載している）に開示されたものが挙げられる。これらの化合物は、被験体が消費するリン酸塩を結合することにより働く。このような化合物の１つは、ホスレノールの商標で市販されている。高リン酸血症の処置のための他の製品としては、セベラマーＨＣｌとしても既知の高分子リン酸塩結合剤であるレナゲルが挙げられる。
【背景技術】
【0003】
特に、米国特許第７，５８８，７８２号は、とりわけ、ランタンオキシカルボネート（Ｌａ２Ｏ（ＣＯ３）２・Ｈ２Ｏ）とその中で言及されているものを生成するための、塩化ランタンと炭酸ナトリウムとの反応からのランタンジオキシカルボネートの生成を記載する。次に、これは高温で炉中で加熱されて、ランタンジオキシカルボネートを生成する（一般的に、’７８２特許の実施例５参照）。その後、ランタンオキシカルボネートとして’７８２特許において特性化された一化合物は、実際、炭酸ランタン水酸化物（ＬａＣＯ３ＯＨまたはＬＣＨ）であって、会合水をさらに伴うかまたは伴わない、ということが突き止められている。それは、ランタンオキシカルボネートを生成するために加熱されるこの化合物である。最終的に生成されるＬＤＯＣ物質は、事実上結晶であるといわれており、約１００ナノメートルのサイズのほぼ円形の粒子で構成されていて、無水物であると特筆されている。’７８２特許の図２０は、三炭酸ランタンの種々の水和物と比較して、実施例５に従って製造されたＬＤＯＣに関して改良されたリン酸塩結合動力学を示す。具体的には、１０分で、ランタンジオキシカルボネートは約７０～約８０％の利用可能なリン酸塩をほぼ結合したが、この場合、三炭酸ランタン・三水和物は約４０％を結合しただけであった。
【0004】
しかしながら、’７８２特許に記載されたようなランタンジオキシカルボネートのリン酸塩結合動力学は、すべてのｐＨで一致しているわけではない、ということが発見された。ｐＨは増大傾向があったので、哺乳動物の消化管中で起きると、結合動力学は緩慢であった。’７８２特許は、薬理学的に大きい値を有し、且つ大きい実用性を有する物質を記載している。しかし、大部分の事柄に関して、さらなる開発の余地がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
一態様において、本発明は、ランタン化合物の製造方法であって、以下の：溶媒中でランタンの可溶性塩（しばしば、ランタンハロゲン化物）を非アルカリ金属炭酸塩と反応させて、炭酸ランタン水酸化物（ＬＣＨ）を生成し、次にこれを沈澱させることを包含する方法に関する。
【0006】
一実施形態では、反応におけるランタンハロゲン化物対炭酸塩の相対比率は、約１：１である。別の実施形態では、ランタンハロゲン化物対炭酸塩の相対比率は、約１：２またはそれ以上である。別の実施形態では、当該比は約１：３またはそれ以上である。さらに別の実施形態では、反応におけるランタンハロゲン化物の炭酸塩に対比した量は、約１：０．８～約１：４の範囲である。一般的に、本発明のＬＣＨ物質は、より高い表面積（’７８２特許のＬＣＨの表面積の２～３倍）、より高い嵩およびタップ密度、異なる形態（球状一次粒子対針状および平板状）、ならびに粉末Ｘ線回析（ＰＸＲＤまたはＰＸＤ）による異なる多形構造を有する。本発明の物質のパターンは、ＩＣＤＤファイル２６－８１５と匹敵するパターンを有するが、一方、’７８２特許の対応する物質は、ＩＣＤＤファイル４９－９８１と匹敵するパターンを有する。従来技術は、化合物の合成に用いられるナトリウム含有前駆体の結果として、多少の残留ナトリウム（１％まで）を含有するが、一方、本発明の方法はナトリウムまたは他のアルカリ性物質を含有する反応体を用いないので、本発明の物質はナトリウムをほとんど（付随的微量）または全く含有しない。
【0007】
一実施形態では、反応温度は約６５～約１１０℃の範囲であり、反応ｐＨは少なくとも約４．５である。
【0008】
用いられる非アルカリ金属炭酸塩としては、任意の水溶性の非１Ａ族金属含有炭酸塩または重炭酸塩、例えば重炭酸アンモニウムおよび炭酸アンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【0009】
さらなる一実施形態では、反応温度は約７５～約９０℃の範囲であり、ｐＨは６．０以上である。
【0010】
前記のいずれかの一態様では、ＬＣＨ沈殿物は、約２０～約５５ｇ／Ｌの範囲の沈殿物濃度で溶媒中に存在する。
【0011】
特定の一実施形態では、本発明は、炭酸ランタン化合物の製造方法であって、約６５℃～約１１０℃の反応温度で、少なくとも約４．５のｐＨで、溶媒中でランタンハロゲン化物の可溶性塩を非アルカリ金属炭酸塩と反応させ、そして反応生成物を沈澱させる（ここで、前記反応生成物は、約０．５重量％以下のアルカリ性化合物を含む炭酸ランタン水酸化物である）ことを包含する方法に関する。
【0012】
さらなる実施形態では、本発明は、約７５℃～約９０℃の反応温度で、約６．０～７．５のｐＨで、溶媒中で塩化ランタンの可溶性塩を炭酸アンモニウムと反応させ、そして反応生成物を沈澱させる（ここで、前記反応生成物は、約０．５重量％以下のナトリウムを含む炭酸ランタン水酸化物である）ことを包含する方法に関する。種々の実施形態では、塩化ランタンの量は、反応における炭酸アンモニウムの量に比して、約１：０．８～約１：４の範囲である。別の実施形態では、生成される炭酸ランタン水酸化物は、ＩＣＤで得ファイル２６－８１５に匹敵するパターンを有する。
【0013】
これらの方法のいずれかはさらに、少なくとも２時間、粉末温度が約４００～約７００℃の温度に達して、ランタンオキシカルボネートを生成するよう、ＬＣＨを焼成するステップを包含し得る。別の実施形態では、焼成粉末温度は、約４４０～約６４０℃の範囲であり、さらに別の実施形態では、焼成粉末温度は約５００～約６００℃の範囲である。しばしば、用いられる温度は約５５０である。その結果生じるランアンオキシカルボネートは、ランタンジオキシカルボネート、特に、Ｌａ２Ｏ２ＣＯ３であり、これは、結晶または非晶質であり、そして溶媒和され得るし、されないこともある。
【0014】
いくつかの実施形態では、その結果生じるランタンジオキシカルボネートは、約１０重量％以下のランタンジオキシカルボネートの別の多形形態（本明細書中ではＬａ２ＣＯ５として言及される）を包含する。さらに別の実施形態では、その結果生じるランタンジオキシカルボネートは、約５重量％以下のＬａ２ＣＯ５、特に約１重量％以下のＬａ２ＣＯ５を包含する。
【0015】
前記方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＬＣＨは、約０．５重量％未満（アルカリ金属基準で）のアルカリ性化合物、特にナトリウムを含む。別の実施形態では、存在する任意のアルカリ性化合物の総量は、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）により測定した場合、金属単独を基礎にして算定される重量％に基づいたアルカリ性化合物の重量の０．３重量％以下（アルカリ性金属を基礎にして）、さらに別の実施形態では０．１％以下である。
【0016】
前記方法のいずれかの他の実施形態では、結果的に生じるランタンオキシカルボネートは、約０．７５重量％未満（アルカリ金属基準で）のアルカリ性化合物、特にナトリウム、を、そして別の実施形態では０．４重量％以下を含む。さらに別の実施形態では、本発明のランタンオキシカルボネートは、０．２重量％以下を含む。
【0017】
したがって、特定の一実施形態では、本発明は、ランタン炭酸塩化合物を製造するための上記提供の方法であって、約４００～約７００℃の温度で少なくとも２時間、反応生成物を焼成して、式Ｌａ２Ｏ２ＣＯ３およびＬａ２ＣＯ５の１つ以上の多形を含むランタンジオキシカルボネート（これは、約０．７５重量％以下のナトリウムを含む）を生成することをさらに包含する方法に関する。一実施形態では、焼成温度は約５５０℃である。さらなる実施形態では、結果的に生じるランタンジオキシカルボネートは約５重量％以下の式Ｌａ２ＣＯ５の多形を含む。別の実施形態では、結果的に生じるランタンジオキシカルボネートは約１重量％以下の式Ｌａ２ＣＯ５の多形を含む。
【0018】
上記のようなこれらの方法のいずれかにより生成される生成物も意図される。したがって、特定の一態様では、本発明は、約０．５重量％以下のナトリウムを含む炭酸ランタン水酸化物、ならびに式Ｌａ２Ｏ２ＣＯ３およびＬａ２ＣＯ５の１つ以上の多形を含むランタンジオキシカルボネート（これは、約０．７５重量％以下のナトリウムを含む）からなる群から選択される炭酸ランタン化合物に関する。特定の一実施形態では、炭酸ランタン水酸化物は、ＩＣＤＤファイル２６－８１５に匹敵するパターンを有する。別の実施形態では、ランタンジオキシカルボネートは、約５重量％以下の式Ｌａ２ＣＯ５の多形を含む。別の実施形態では、ランタンジオキシカルボネートは約１重量％以下の式Ｌａ２ＣＯ５の多形を含む。特定の一実施形態では、ランタンジオキシカルボネートは、少なくとも０．０１５ｃｍ３／ｇの孔容積を有するかまたは約０．７５％重量％以下のナトリウムを含む。さらに別の実施形態では、ランタンジオキシカルボネートは、少なくとも０．０２０ｃｍ３／ｇの孔容積を有するかまたは約０．７５％重量％以下のナトリウムを含む。
【0019】
別の実施形態は、水溶媒中に、以下の：炭酸ランタン水酸化物およびアンモニウムハロゲン化物を含む水性懸濁液である。
【0020】
本発明の態様は、以下の：約４～約８０ミクロンの平均集合体サイズ（レーザーベースの技法により測定される集合体の容積によるＤ５０）；相対的に高い多孔度（炭酸ナトリウム反応体を用いる同一工程の使用により達成されるものより大きい）；少なくとも約１ｍ２／ｇ、しばしば約１～１００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積；約０．１～約１．１、別の実施形態では約０．５～約０．８ｇ／ｃｃの嵩密度；約０．５重量％（アルカリ金属基準）以下のアルカリ金属含量のうちの少なくとも１つを有する炭酸ランタン水酸化物（ＬＣＨ）も含む。
【0021】
別の実施形態では、本発明は、以下の：約４～約８０ミクロンの平均集合体サイズ（レーザーベースの技法により測定される集合体の容積によるＤ５０）；相対的に高い多孔度；少なくとも０．０１５ｃｍ３／ｇ、または少なくとも０．０２０ｃｍ３／ｇの孔容積（炭酸ナトリウム反応体を用いる同一工程の使用により達成されるものより大きい）；少なくとも約２０ｍ２／ｇ、しばしば約３０～４０ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積；約０．１～約１．１、別の実施形態では約０．５～約０．８ｇ／ｃｃの嵩密度；約０．７５重量％（アルカリ金属基準）以下のアルカリ金属含量のうちの少なくとも１つを有するランタンオキシカルボネートを含む。本発明のＬＣＨおよびランタンオキシカルボネートは、しばしば、５．１５ｇ／ｃｃ±０．１ｇ／ｃｃの比重を有する。
【0022】
いくつかの実施形態では、ランタンオキシカルボネートは、式Ｌａ２Ｏ２ＣＯ３により本明細書中で表されるランタンジオキシカルボネートの一特定多形である。いくつかの実施形態では、この多形は、本質的に純粋、実質的に純粋、または他の多形に関して純粋である。
【0023】
有効量の炭酸ランタン水酸化物および／またはランタンジオキシカルボネートならびに少なくとも１つの製薬上許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物も、意図される。
【0024】
上記の物理学的特性のうちの少なくとも１つを有する炭酸ランタン水酸化物またはランタンオキシカルボネートである有効量の活性薬学的成分、ならびに少なくとも１つの製薬上許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物も意図される。したがって、一態様では、本発明は、約０．５％重量％以下のナトリウムを含む炭酸ランタン水酸化物、および約０．７５％重量％以下のナトリウムを含むランタンジオキシカルボネートからなる群から選択される有効量の１つ以上の炭酸ランタン化合物、ならびに少なくとも１つの製薬上許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物であって、嚥下錠剤、嚥下カプレット、圧縮剤形、嚥下硬質ゼラチンカプセル、嚥下軟質ゲルカプセル、経口溶解性錠剤、経口溶解性カプレット、経口溶解性硬質ゼラチンカプセル、経口溶解性軟質ゼラチンカプセル、咀嚼錠剤、咀嚼カプレット、咀嚼カプセル、粉末、スプリンクル、経口崩壊性皮膜、食物、糖菓、ガム、シロップ、懸濁液、乳濁液または分散液からなる群から選択される剤形である薬学的組成物に関する。特定の一実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも０．０１５ｃｍ３／ｇの孔容積を有するかまたは約０．７５％重量％以下のナトリウムを含むランタンジオキシカルボネートを含む。さらに別の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも０．０２０ｃｍ３／ｇの孔容積を有するかまたは約０．７５％重量％以下のナトリウムを含むランタンジオキシカルボネートを含む。
【0025】
本明細書中で意図されるように、特定の一実施形態では、１つ以上の炭酸ランタン化合物（活性薬学的成分）の有効量は、約１２５～約２０，０００ｍｇ／用量の範囲である。別の特定の実施形態では、本発明は、剤形中の１つ以上の炭酸ランタン化合物の有効量が約１２５ｍｇ～約２０，０００ｍｇの範囲であり、そして各剤形の約９５重量％までである上記のような薬学的組成物に関する。さらに別の特定実施形態では、本発明は、１つ以上の炭酸ランタン化合物の有効量が約１２５ｍｇ～約２０，０００ｍｇの範囲であり、そして各剤形の約９５重量％までであって、上記炭酸ランタン化合物が式Ｌａ２Ｏ２ＣＯ３のランタンジオキシカルボネートを含む上記のような薬学的組成物に関する。さらなる一実施形態では、本発明は、１つ以上の炭酸ランタン化合物の有効量が約１２５ｍｇ～約２０，０００ｍｇの範囲であり、そして上記炭酸ランタン化合物が式Ｌａ２Ｏ２ＣＯ３のランタンジオキシカルボネートを含む薬学的組成物に関する。さらなる実施形態では、本発明は、１つ以上の炭酸ランタン化合物の有効量が、約１００、１２５、１５０、２５０、５００、７５０または１０００ｍｇからなる群から選択される上記の薬学的組成物に関する。
【0026】
他の実施形態では、本明細書中に記載される薬学的組成物のいずれかは、さらに、活性薬学的成分の量の１５０％までの量で第二リン酸塩結合剤を含む。したがって、その結果生じる組成物は、活性物質として、３３％のＡＰＩ（本発明のＬＣＨおよび／またはランタンオキシカルボネート）および６７％のいくつかの他のリン酸塩結合活性物質を含み得る。
【0027】
本発明のＬＣＨおよびランタンオキシカルボネート、ならびにこれらの化合物を含む薬学的組成物は、in vivoでリン酸塩を結合するために、例えば慢性腎疾患、全身性腎不全、末期腎疾患および慢性腎機能不全からなる群から選択される、例えば血中のリン酸塩の異常上昇レベルにより特性化される症状の処置のために用いられ得る、ということが本明細書中で意図される。
【0028】
したがって、別の態様では、本発明は、血中のリン酸塩の異常上昇レベルにより特性化される症状を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書中に記載される有効量の薬学的組成物を投与することを包含する方法に関する。種々の実施形態２置いて、処置されるべき症状は、高リン酸血症、慢性腎疾患、全身性腎不全、末期腎疾患および慢性腎機能不全からなる群から選択される。
【0029】
付加的実施形態では、被験体に投与される薬学的組成物の有効量は、約２００～約１２，０００ｍｇ／日または約５００～約８０００ｍｇ／日の範囲である。被験体に投与される薬学的組成物の有効量は、約３００～約４０００ｍｇ／日の範囲でもある。
【0030】
特定の付加的実施形態では、本発明は、このような処置を必要とする被験体における高リン酸血症を処置するための方法であって、本発明の方法により生成されるか、または約０．５％以下（アルカリ金属基準）の総ナトリウム含量を有するか、あるいは６．５のｐＨで、別のＬＣＨまたはランタンオキシカルボネートから得られるものに比して、増大されたリン酸塩結合動力学またはより高い多孔度を有する有効量のＬＣＨまたはランタンオキシカルボネートを被験体に投与することを包含する方法に関する。
【0031】
付加的実施形態では、本発明は、このような処置を必要とする被験体における血中リン酸塩の異常上昇レベルに関連した症状、例えば高リン酸血症を処置する方法であって、上記の物理的特性のうちの少なくとも１つを有する炭酸ランタン水酸化物および／またはランタンジオキシカルボネートである有効量の活性薬学的成分を被験体に投与することを包含する方法に関する。したがって、本明細書中で意図されるように、本発明は、本発明の方法に従って製造されるランタンジオキシカルボネートを含み、そして炭酸ナトリウム反応体を利用する米国特許第７，５８８，７８２号で提供された方法に従って製造されるランタンジオキシカルボネート（すなわち、０．７５重量％より多いナトリウムを含むＬＤＯＣ）より相対的に大きいＢＥＴ表面積、孔容積および／またはリン酸塩結合動力学を示す有効量の薬学的組成物を投与することを含む処置方法を包含する。特定の一実施形態では、ＢＥＴ表面積は２０ｍ２／ｇより大きい。別の実施形態では、ＢＥＴ表面積は３０ｍ２／ｇより大きい。本発明は、ランタンジオキシカルボネートが、０．７５重量％より多いナトリウムを含むランタンジオキシカルボネートより相対的に大きい孔容積を有する薬学的組成物にも関する。特定の一実施形態では、孔容積は少なくとも０．０１５ｃｍ３／ｇである。別の実施形態では、孔容積は少なくとも０．０２０ｃｍ３／ｇである。
【0032】
これらの処方物および方法の種々の実施形態では、第二ＡＰＩのような他の成分、または１つ以上の賦形剤は、剤形中のアルカリ金属の総含量が０．７５重量％より上であり得るよう、ナトリウムを含めたアルカリ金属を含み得る。しかし本発明のランタンオキシカルボネートを生成するためにＬＣＨの焼成後に付加されるアルカリ金属は、本明細書中で記載されるようにアルカリ金属含量を決定するに際して計数されない。
【0033】
これらの方法は、さらに、活性薬学的成分（ＬＣＨおよび／またはＬＤＯＣ）の量の１５０％までの量で、第二リン酸塩結合剤を、同時的に（同時に）、逐次的に（１つ１つの投与は、約半時間未満の間隔を置かれる）または付随的に（半時間より長く間隔を置いて）、投与することを包含し得る。
【0034】
これらの方法のいくつかの実施形態では、被験体に投与される活性薬学的成分の有効量は、約２００～約１２０００ｍｇ／日の範囲である。
【0035】
本発明の方法および薬学的組成物は、腸においては生物学的に利用可能であるが、しかし胃では利用可能でない第二リン酸塩結合剤を被験体に投与することをさらに包含し得る。リン酸塩の結合方法はまた、当該方法がリン酸塩供給源を、本明細書中に記載される本発明の方法のうちの１つにより生成される炭酸ランタン水酸化物および／またはランタンオキシカルボネートと反応させるステップを包含することも意図されるし、および／または本明細書中に記載される物理学的特性のうちの１つも意図される。したがって、別の態様では、本発明は、リン酸塩の結合方法であって、リン酸塩供給源を、本明細書中に記載されるように、ランタンジオキシカルボネートと、および任意に炭酸ランタン水酸化物と反応させることを包含する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【0036】
【図1A】ＬＣＨの２つの多形に関する形態および粉末Ｘ線回析パターンを示す：左に、高表面積ＩＣＤＤカードファイル番号２６－８１５および右に、低表面積ＩＣＤＤカードファイル番号４９－９８１。
【図1B】ＬＣＨの２つの多形に関する形態および粉末Ｘ線回析パターンを示す：左に、高表面積ＩＣＤＤカードファイル番号２６－８１５および右に、低表面積ＩＣＤＤカードファイル番号４９－９８１。
【図1C】ＬＣＨの２つの多形に関する形態および粉末Ｘ線回析パターンを示す：左に、高表面積ＩＣＤＤカードファイル番号２６－８１５および右に、低表面積ＩＣＤＤカードファイル番号４９－９８１。
【図1D】ＬＣＨの２つの多形に関する形態および粉末Ｘ線回析パターンを示す：左に、高表面積ＩＣＤＤカードファイル番号２６－８１５および右に、低表面積ＩＣＤＤカードファイル番号４９－９８１。
【図2】本発明に従って生成されたＬＤＯＣのＢＥＴ表面積およびＬＣＨのＢＥＴ表面積の相互依存性を示す。
【図3】本発明に従って生成されたＬＤＯＣの嵩密度およびＬＣＨの嵩密度の相互依存性を示す。
【図4】所定温度でのＬＣＨ反応ｐＨとＬＤＯＣ凝集体（粒子）サイズとの間の関係を示す。
【図5】‘７８２特許に従った焼成の前および後に生成される物質（それぞれＲＺＢ０１１およびＲＺＢ０１２）と比較した場合の、本発明により生成されるＬＣＨおよびＬＤＯＣの走査電子顕微鏡像を示す。非常に異なる形態を有するＲＺＢ０１２とＲＺＢ－０１４との間の差に注目。
【図6】‘７８２特許に従って生成されたＲＺＢ－０１１に関するＰＸＲＤパターンである。
【図7】‘７８２特許に従って生成されたＲＺＢ－０１２に関するＰＸＲＤパターンである。
【図8】本発明に従って生成されたＲＺＢ－０１３に関するＰＸＲＤパターンである。
【図9】本発明に従って生成されたＲＺＢ－０１４に関するＰＸＲＤパターンである。
【図10】本明細書中に記載したように測定した６．５の一定ｐＨで、２０℃で、１０、２０、３０、４０、５０および６０分での、’７８２特許によるＬＣＨおよびランタンオキシカルボネート（ＲＺＢ－０１１、ＲＺＢ－０１２）の、ならびに本発明による生成されたＬＣＨ／Ｌａ２Ｏ２ＣＯ３（ＲＺＢ－０１３およびＲＺＢ－０１４）のグラフを示す。
【図11】米国特許第７，５８８，７８２号の方法に従って生成されたＬＣＨ（図１１～１３）およびＬＤＯＣ（図１４～１５）、ならびに本発明の方法により生成されたＬＤＯＣ（図１６～２０）の走査電子顕微鏡像（倍率：２００，０００倍）を示す。
【図12】米国特許第７，５８８，７８２号の方法に従って生成されたＬＣＨ（図１１～１３）およびＬＤＯＣ（図１４～１５）、ならびに本発明の方法により生成されたＬＤＯＣ（図１６～２０）の走査電子顕微鏡像（倍率：２００，０００倍）を示す。
【図13】米国特許第７，５８８，７８２号の方法に従って生成されたＬＣＨ（図１１～１３）およびＬＤＯＣ（図１４～１５）、ならびに本発明の方法により生成されたＬＤＯＣ（図１６～２０）の走査電子顕微鏡像（倍率：２００，０００倍）を示す。
【図14】米国特許第７，５８８，７８２号の方法に従って生成されたＬＣＨ（図１１～１３）およびＬＤＯＣ（図１４～１５）、ならびに本発明の方法により生成されたＬＤＯＣ（図１６～２０）の走査電子顕微鏡像（倍率：２００，０００倍）を示す。
【図15】米国特許第７，５８８，７８２号の方法に従って生成されたＬＣＨ（図１１～１３）およびＬＤＯＣ（図１４～１５）、ならびに本発明の方法により生成されたＬＤＯＣ（図１６～２０）の走査電子顕微鏡像（倍率：２００，０００倍）を示す。
【図16】米国特許第７，５８８，７８２号の方法に従って生成されたＬＣＨ（図１１～１３）およびＬＤＯＣ（図１４～１５）、ならびに本発明の方法により生成されたＬＤＯＣ（図１６～２０）の走査電子顕微鏡像（倍率：２００，０００倍）を示す。
【図17】米国特許第７，５８８，７８２号の方法に従って生成されたＬＣＨ（図１１～１３）およびＬＤＯＣ（図１４～１５）、ならびに本発明の方法により生成されたＬＤＯＣ（図１６～２０）の走査電子顕微鏡像（倍率：２００，０００倍）を示す。
【図18】米国特許第７，５８８，７８２号の方法に従って生成されたＬＣＨ（図１１～１３）およびＬＤＯＣ（図１４～１５）、ならびに本発明の方法により生成されたＬＤＯＣ（図１６～２０）の走査電子顕微鏡像（倍率：２００，０００倍）を示す。
【発明を実施するための形態】
【0037】
本明細書は、本発明を特定的に示し、明瞭に主張する特許請求の範囲で締めくくるが、以下の説明から本発明はより良好に理解される、と考えられる。本明細書中で用いられるパーセンテージおよび比率はすべて、総組成物の重量当たりであり、そしてなされる測定はすべて、別記しない限り、２５℃で正常圧である。温度はすべて、別記しない限り、摂氏である。本発明は、本発明の構成成分ならびに本明細書中に記載される他の成分または要素を含む（制限なし）かまたは本質的にそれらで構成され得る。本明細書中で用いる場合、「～からなる」は、列挙された要素、あるいは構造または機能におけるそれらの等価物、それに加えて、列挙されない任意の他の単数または複数の要素を意味する。「～を有する」または「～を含む」という用語も、状況がそうでないことを示唆しない限り、制限なしと解釈されるべきである。本明細書中で用いる場合、「～で本質的に構成される」は、本発明が、特許請求の範囲に列挙されたもののほかに、しかし付加的成分が特許請求される本発明の基本的および新規の特質を実質的に変更しない場合にのみ、複数の成分を包含し得る、ということを意味する。好ましくは、このような添加物は、全く存在しないかまたは微量でのみ存在する。しかしながら、（有用性度とは対照的に）化合物の有用性が保持される限り、本発明の基本的および新規の特質を実質的に変更し得る物質の約１０重量％までを含むことが可能である。本明細書中に列挙される範囲はすべて、２つの値の「間」の範囲を列挙するものを含めて、終点を包含する。「約」、「一般的に」、「実質的に」等といったような用語は、別記しない限り、それは絶対値ではないが、しかし従来技術を示さないよう、用語または値を修飾する解釈されるべきである。このような用語は、それらの用語が当業者により理解されるように、状況およびそれらが修飾する用語により限定される。これは、最低に見積もっても、予測される実験誤差、技術的誤差、ならびに値を測定するために用いられる所定の技法に関する計器誤差を包含する。本明細書中で言及される任意の特許、特許出願または他の出版物は、その記載内容が参照により本明細書中で援用される。
【0038】
明細書および特許請求の範囲は、例えばある粒子サイズまたは分布を有する、あるいは例えばある型の、例えば具体的形態の充填剤を有する粒子を含有する本発明の錠剤または他の剤形といったような最終生成物に言及し得るが、詳述が十分である最終剤形から知ることは困難であり得る、ということに留意されたい。しかしながら、このような詳述は、最終生成（例えば錠剤の場合、配合および錠剤処方）前に用いられる物質が、例えば、その詳述に応じる場合には、十分であり得る。実際、剤形から直接的に確かめられ得ない最終生成物の任意の特性または特質に関して、その特性が最終生成段階直前に列挙される構成成分中に存在する場合には、それは十分である。
【0039】
パターン、スペクトルまたは他のグラフデータへの言及により、この文書がある物質、例えばこの場合にはＬＣＨおよびＬＤＯＣに言及する場合、それらが、図に示されるかまたは描写されるように、あるいは１つ以上のデータ点により、「実質的に」存在することを定性することにより、そのようになし得る。このような状況で用いられる「実質的に」とは、パターン、スペクトルおよびの他のグラフデータが、当業者に既知の多数の因子のため、それらの位置、相対強度または他の値においてシフトされ得る、と理解される。例えば、結晶学的および粉末Ｘ線回析業界では、用いられる設備、試料調製プロトコール、好ましいパッキングおよび配向、放射線源、オペレーター誤差、データ収集の方法および長さ等（これらに限定されない）のため、一パターンの1つ以上のピークのピーク位置または相対強度に置けるシフトが起こり得る。しかしながら、当業者は、本明細書中の図面を未知の生成パターンと比較して、本明細書中に開示され、主張される形態のうちの１つとしてその同一性を確証することができるはずである。同じことは、本明細書中で報告され得る他の技法に関しても当てはまる。
【0040】
さらに、図面を参照する場合、確認目的のために、任意の関連のおよび列挙される許容誤差内で、その結晶形態、塩、溶媒和物および／または光学異性体を独自に限定する図面中に示された任意数のデータ点の選択が許容され、そしてこの文書がそれを包含し、意図する。
【0041】
分子、例えば、この場合はＬＣＨおよびＬＤＯＣへの言及は、別記しない限り、または概して開示との不一致がない限り、任意の塩、結晶または非晶質形態、その光学異性体および／または溶媒和物形態を指す。
【0042】
分子または他の物質が本明細書中で「純粋な」と同定される場合、それは、別記しない限り、一般的に、物質が約９９％以上純粋であることを意味する。害して、これは、望ましくない残留溶媒、反応副産物、不純物および非反応出発物質に関する純度を指す。多形の場合、「純粋な」は、適切な場合、他に比して９９％の一ポリマーも意味する。「実質的に」純粋な、は、「純粋な」と同一の意味であるが、但し、下限は約９５％以上であり、そして同様に「本質的に」純粋な、は、「純粋な」と同一の意味であるが、但し、下限は約９０％である。
【0043】
一態様では、本発明は、会合水（結晶化の結合水）を伴うかまたは伴わずに、ランタン化合物、特に炭酸ランタン水酸化物を製造する方法を提供する。炭酸ランタン水酸化物およびその特性は、それらから作られる結果的に生じるランタンオキシカルボネートの相純度、多形状態、形態および性能に影響を及ぼすことが判明した。この工程において、水性溶媒中のランタンハロゲン化物（臭化物、ヨウ化物、フッ化物、塩化物等）を、一般的には水中で、化学量論的過剰量の非アルカリ金属炭酸塩と反応させる。特定の一実施形態では、反応は、非アルカリ金属炭酸塩の化学量論的量の少なくとも３倍で実施される。化学量論的過剰量は、反応中の所望のｐＨの維持に役立ち、そして、すべてのランタン反応体が炭酸ランタン水酸化物に転化されている、ということをも保証する。
【0044】
任意の特定の適用理論に縛られずに考えると、結果的に生じる反応は、以下の方程式により例証され得る：
２ＬａＣｌ３（ａｑ）＋３（ＮＨ４）２ＣＯ３（ａｑ）＋Ｈ２Ｏ→２ＬａＣＯ３ＯＨ（ｓ）＋６ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）＋ＣＯ２（ｇ）
（式中、（ａｑ）＝水溶液、（ｓ）＝固体、および（ｇ）＝気体）。他の非アルカリ金属炭酸塩も、炭酸アンモニウムの代わりに用いられ得る。重炭酸アンモニウム（ＮＨ４ＨＣＯ３）は、同様の結果を伴って用いられ得る。したがって、反応体の量は調整される必要がある。さらにまた、反応中に重炭酸塩を用いて高ｐＨを維持することは、より難しい。炭酸塩および重炭酸塩の他の供給源は、それらが可溶性である限り、用いられ得る。
２ＬａＣｌ３（ａｑ）＋３（ＮＨ４）２ＣＯ３（ａｑ）＋Ｈ２Ｏ→２ＬａＣＯ３ＯＨ（ｓ）＋６ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）＋ＣＯ２（ｇ）
（式中、（ａｑ）＝水溶液、（ｓ）＝固体、および（ｇ）＝気体）。他の非アルカリ金属炭酸塩も、炭酸アンモニウムの代わりに用いられ得る。重炭酸アンモニウム（ＮＨ４ＨＣＯ３）は、同様の結果を伴って用いられ得る。したがって、反応体の量は調整される必要がある。さらにまた、反応中に重炭酸塩を用いて高ｐＨを維持することは、より難しい。炭酸塩および重炭酸塩の他の供給源は、それらが可溶性である限り、用いられ得る。
【0045】
特に、ナトリウム含有炭酸塩および重炭酸塩物質はそれほど有益でない、ということが判明した。操作の任意の特定理論に縛られずに考えると、ナトリウムが結果的に生じる炭酸ランタン水酸化物から洗浄された場合でさえ、結果的に生じるランタンオキシカルボネートの特性に影響を及ぼす。本発明の方法ならびに’７８２特許の方法はともに相対的に高い表面積および小さい粒子サイズを生じ得るが、しかし本発明による炭酸ランタン水酸化物およびランタンオキシカルボネートの全体的有効表面積は相対的により大きい、と考えられる。
【0046】
「相対的により大きい」とは、’７８２特許の製法および本発明の製法が、一般的に同一条件下で、しかし例えば炭酸ナトリウムの代わりに炭酸アンモニウムまたは重炭酸アンモニウムを用いて実行された場合、本発明のＬＣＨまたはランタンオキシカルボネートの表面積（ＢＥＴまたは別の方法で測定）は’７８２特許を実行した場合に生じるものよりさらに高い、ということを意味する。本発明の炭酸アンモニウム製法は、ＬＣＨに関して１～１００ｍ２／ｇ範囲でＢＥＴ表面積を生じるはずである。本発明によるＬＤＯＣのＳＡは約２０～約４０ｍ２／ｇの範囲であると予測されるが、一方、’７８２特許の製法からのＬＤＯＣはしばしば有意に低い。この目的のために、本明細書中で用いる場合、「相対的により大きいＢＥＴ表面積」は、同一成分を用いて、同様の条件下で、しかしその特許で記載される製法を用いて製造された場合の米国特許第７，５８８，７８２号におけるそれぞれの化合物と比較した本発明のＬＤＯＣ化合物のより大きいＢＥＴ表面積を指す。上記のように、両製法は極微細な粒子／高表面積を生産し得る。さらにまた任意の特定操作理論に縛られずに考えると、本発明から生じる物質のより大きい多孔度は、全体的表面積（またはより反応性の表面）を有効に増大して、特に、結合動力学を改善させる。これは、個々のまたは一次粒子の多孔度に関して断言されるが、集合体に関しては断言できない。したがって、本発明の一次粒子は、’７８２特許に従って製造される粒子に関して測定されるものより相対的に大きい多孔度を提供する、と考えられる。本明細書中で用いる場合、「相対的に大きい多孔度」は、本発明の方法により製造される物質の全体的多孔度が、米国特許第７，５８８，７８２号に従って、他の因子はすべて同じで製造された匹敵する生成物の多孔度より大きい、という観察結果を指す。さらに、「多孔度」は、本明細書中で用いる場合、吸着物として窒素を伴う静圧表面積分析器を用いて確定され、Barrett, Joyner, and Halenda (ＢＪＨ)法 (Barrett E. P., Loyner L. G. and Halenda P. P., The determination of pore volume and area distributions in porous substances. I. Computations from nitrogen isotherms, J. Am. Chem. Soc. 73 (1951) pp. 373-380)により孔サイズを算定する累積吸着細孔容積を意味する。
【0047】
同様に、本明細書中で用いる場合、「相対的により大きい細孔容積」は、本発明の方法により製造される物質の全体的細孔容積が、米国特許第７，５８８，７８２号に従って、他の因子はすべて同じで製造された匹敵する生成物の細孔容積より大きい、という観察結果を指す。「細孔容積」は、本明細書中で用いる場合、累積吸着細孔容積を指す。一実施形態では、本発明のＬＤＯＣの累積吸着細孔容積は、少なくとも０．０１５ｃｍ３／ｇである。別の実施形態では、それは少なくとも０．０２０ｃｍ３／ｇである。
【0048】
しかしながら、たとえ解釈が結局存在し得る場合でも、本発明に従って生成される物質は、’７８２特許により生成されるものとは異なる特性を有する、ということが観察されている。
【0049】
例えば、相対的細孔容積におけるような差のほかに、本発明のＬＣＨおよびＬＤＯＣ化合物は一般的に、米国特許第７，５８８，７８２号に従って製造されるそれらのそれぞれの化合物と比較して、改良されたリン酸塩結合動力学を実証する。上記のような、「改良されたリン酸塩結合動力学」とは、’７８２特許のＬＤＯＣ化合物および本発明のＬＤＯＣ化合物のリン酸塩結合動力学が一般的に同様の条件下（例えばＩＣＰまたはイオンクロマトグラフィー検定を用いて測定）で実行された場合、本発明のランタンオキシカルボネートのリン酸塩結合能力は、３０分以下で、／は４．５以上で測定した場合、’７８２特許の化合物のリン酸塩結合能力よりさらに高い。
【0050】
反応温度、反応ｐＨ、沈殿物濃度、混合、供給速度、出発物質の純度等を含めて、炭酸ランタン水酸化物の生成に影響を及ぼす多数のパラメーターが存在する。これらの反応パラメーターの変動は、ＬＣＨから最終的に生成されるランタンオキシカルボネートの処理加工可能性および／または性質および特質に有意の影響を及ぼし得る。
【0051】
一製法では、炭酸ランタン水酸化物（ＬＣＨ）は、連続点滴注入反応において塩化ランタンおよび炭酸アンモニウムを反応させることにより生成される。塩化ランタンの量は固定流量で提供され、炭酸アンモニウムの量は可変的に供給される。これらの溶液は、温度制御および混合制御水の容積中に供給される。ｐＨは、反応中はほぼ一定に保持され得るし、結果的に生じる沈殿物の濃度は、反応器水容積に提供される塩化ランタンの重量比を調整することにより制御される。一旦沈殿物が生成されると、それは洗浄され、濾過されて、反応塩（この場合は塩化アンモニウム）を除去する。これは、任意の伝統的方法を用いて、例えば標準実験室ブフナー（真空）濾過装置を用いて成し遂げられ得る。ＬＣＨは、濾過されて、水中に再懸濁され、そして所望の懸濁液伝導率（塩含量を示す）が達成されるまで、所望の回数で再濾過される。次にＬＣＨは、最終回濾過されて、乾燥のために固体負荷を増大する。乾燥が用いられるが、この場合、ＬＣＨフィルターケーク（典型的には４０～６０重量％固体）がパイレックス(登録商標)トレーに負荷され、自然対流式乾燥炉、例えばステンレススチールで裏打ちされた対流式乾燥炉中で、１１０℃で１６時間以上で乾燥され得る。他の伝統的乾燥技法が、用いられ得る。その後、当該物質は乾燥粉砕されて、例えば０．６ミリメートルメッシュスクリーンを通してスクリーニングされ得る。
【0052】
この反応のｐＨは変わり得るが、しかし約ｐＨ４．５より高くすべきである。しかしながら、特に用いられる温度、ならびにその結果生じる沈殿物の濃度によって、５より低いｐＨ、さらに６より低いｐＨは、全体的表面積を低減し得る。その結果生じる物質も、嵩密度に関して難点がある。なされた試験における傾向は、今までのところ、６．０以上のｐＨ（約ｐＨ８．０まで）で、平均ＢＥＴ表面積（ＢＥＴ－ＳＡ）は一般的により高い、ということを示すと思われる。表面積および嵩密度は、ｐＨが増大すると改善されると考えられる。
表１で同定される試料は、８５℃の反応温度で、３６～４５ｇ／ＬのＬＣＨ濃度で合成された。
表１で同定される試料は、８５℃の反応温度で、３６～４５ｇ／ＬのＬＣＨ濃度で合成された。
【表1】
【0053】
表１のデータは、５．５の低ｐＨは低ＳＡ ＬＣＨを沈澱し、これが次に、観察された低ＬＤＯＣ ＢＥＴ－ＳＡ（ＢＥＴ表面積）を生じた、ということを示唆する。このｐＨでの低嵩密度も観察され、これは、ＢＥＴ－ＳＡと軽度に相関し、したがって意外ではないとが認められた。６．０以上のｐＨでは、平均ＢＥＴ－ＳＡはより高い。ＢＥＴ－ＳＡは、７．０のｐＨで、依然としてわずかに良好であると思われる。
【0054】
図４に示したように、ＬＣＨが生成されるｐＨは、それから生成されるＬＤＯＣの集合体サイズを決定するのにも一役を果たし得る。ｐＨが増大すると、集合体サイズも増大した。しかしＢＥＴ－ＳＡに関する初期データは、この傾向と整合しなかった。したがって、ｐＨは、集合体の相対的集塊強度に影響し得るが、実際のサイズおよび表面積には影響し得ない。
【0055】
反応温度も、一役を果たす。７５℃Ｃ以下または９０℃異常の温度で、結果的に生じるＬＣＨの全体的表面積は、実際、最適下限であり得る、ということが判明している。他の条件によって、７５℃Ｃ以下および９０℃の温度で望ましい表面積を有する適切な生成物を得ることが可能であるが、しかしこれら２つの温度間で実行されている製法は最適であり得る。したがって、一実施形態では、反応温度は約６５～１１０℃であり得るし、別の実施形態では、反応温度は約７０～１００℃、さらに別の実施形態では、７５～９０℃の範囲である。特定の一実施形態では、反応温度は約８０～約８５℃の範囲である。以下の表２は、ＢＥＴ－ＳＡに及ぼす温度の作用、ならびに加工処理可能性に及ぼすいくつかの作用を示す。
【表2】
【0056】
７５℃Ｃおよび９０℃の両方で、ＢＥＴ－ＳＡは低減される、ということをデータは示している。ＢＥＴ－ＳＡ平均は、８０℃および８５℃で最大である。さらに、７５℃では、バッチの大多数が反応中にゲル化したが、これは、加工処理可能性に伴う一貫した問題を示す。さらに、この温度では、フィルターケークが非常に高い水分含量を保持し、洗浄による反応塩の除去をかなり困難にする。物質の１００％が８０℃反応温度でゲル化したが、しかしこの群の３つの試料はすべて、さらにまた５５～６０ｇ／Ｌの濃度で加工処理されており、これは、手短に指摘されたように、ゲル化および濾過の問題も提示する、ということに留意すべきである。高温は、低濃度ではより有用であり得る。
【0057】
沈殿物の濃度も、特に加工処理可能性に関して一役を果たし得る。濃度が非常に高い場合、粘度が非常に大きくなり、物質は、上記で簡単に示したように、「ゲル」になると思われる。これが、加工処理をさらに難しくする。濾過は複雑になり、乾燥時間は増大され得るし、結果的に生じる物質の全体的性能に影響が生じ得る。もちろん、用いられる他の条件、例えばｐＨおよび温度によって、より広範囲の沈殿物濃度が可能である。しかしながら、沈殿物濃度は、一般的に、約２０～約９０グラム／リットルの範囲であり、別の実施形態では、約３０～約６０グラム／リットルである。さらに別の実施形態では、沈殿物濃度は、約３５～約５５グラム／リットルであるべきである。表３は、反応ならびに濾過および洗浄中にＬＣＨを加工処理する能力に及ぼすＬＣＨ濃度の作用を要約する。
【表3】
【0058】
これは、濃度の上昇が、反応中にＬＣＨを加工処理する能力を低減する、ということを示唆する。これらの条件下で、５５ｇ／Ｌより高い濃度を用いる実行の１００％がゲル化し、そして多数が約７０％の高ケーク水分を生じた。濃度は、これらの条件下では、これらの条件下での加工処理における制御を可能にするには、５５ｇ／Ｌより低く保持されるべきである、と思われる。
【0059】
用いられる製法変量によって、ＬＣＨの種々の多形相が生成され得る。望ましい一実施形態では、結果的に生じる物質が高度球状形態ならびに既知のＩＣＤＤカード２６－８１５（International Centre for Diffraction Data, 12 Campus Blvd., Newton Square, PA 19073-3273）の場合と同様の粉末Ｘ線回析パターンを有するよう、製法が実行される。図１Ａおよび１Ｃ参照。最適下限で実行された場合、当該製法は、一般的に低表面積物質を生じ、これはさらにまた、そのＰＸＲＤパターンがＩＣＤＤカードファイル４９－９８１と最も密接に整合した相対的に高パーセンテージの異なる多形を含み得る。形態も、一般的に、針状および平板用構造を取る。図１Ｂおよび１Ｄ参照。２６－８１５の粉末Ｘ線回析パターンを有する高いパーセンテージの多形を生成するための、本明細書中に記載された製法の使用が所望される。したがって、本発明の一態様では、生成され、さらなる加工処理段階で用いられるＬＣＨは、５０％より多い多形２６－８１５であり、一実施形態では、他の多形に比して少なくとも約９０％の２６－８１５のこの多形である。さらに別の実施形態では、多形２６－８１５のパーセンテージは９５％以上であり、さらに別の実施形態では、９９％以上である。
【0060】
本発明の別の態様では、非アルカリ金属炭酸塩を用いて生成されるＬＣＨは、一般的に高温で過熱または焼成されることによりさらに加工処理されて、ランタンオキシカルボネート、特にＬＤＯＣを生成する。焼成のために用いられる温度および時間は、その結果生じるＬＤＯＣの特性、例えば結晶性、多形型、多孔度、表面積および嵩密度に影響を及ぼし得る。しかしながら、焼成条件の影響は、ＬＣＨ出発物質を生成するために用いられる条件ならびにこれらの同一特性に関するその出発物質の性質より、果たす役割は重要性が低い、と考えられる。
【0061】
焼成温度（焼成中のＬＣＨ粉末の温度を意味する）は、一般的に、約４００～約７００、さらにしばしば約４４０～６４０℃の範囲であり得る。しかしさらにしばしば、焼成は、約５００～６００℃（例えば約５５０℃）の温度で成し遂げられる。これらの温度が適用される時間の最小量は、多数の因子、例えば物質の量および用いられている温度によって決まる。しかしながら、一般的に、これらの温度は最低約２時間、別の実施形態では、３時間以上適用される。用いられ得る時間の量に上限はないが、しかしこれらの温度が確実にそうである曝露時間は、収益低減の点に達する。したがって、一般的に、当該物質は約１日より長い間これらの温度に付されない。
【0062】
種々の冷却技法が本発明に従って用いられ得るが、しかし好ましくは、焼成物質は、長時間に亘って、例えば約８時間掛けて、漸次冷却される。
【0063】
本発明の製法が実施される場合、結果的に生じる物質は一連の特性を有し得る、ということが判明している。一般的に、本発明の製法によるＬＣＨは、約４～約８０ミクロン（しばしば４～３０μ）の平均集合体サイズ（レーザー光ベースの技法により測定される集合体の容積単位のＤ５０）、相対的高多孔度、少なくとも約１メートル平方／グラム、しばしば約１～約１００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積、約０．１～約１．１、別の実施形態ではでは、約０．５～約０．８ｇ／ｃｃの嵩密度、および／または約５重量％以下（ＩＣＰによるアルカリ金属基準）のアルカリ金属含量を有する。アルカリ金属含量は、０．３重量％以下、または０．１重量％以下（ＩＣＰによるアルカリ金属基準）でもあり得る。
【0064】
同様に、本発明のランタンオキシカルボネート、特にＬＤＯＣは、約４～約８０ミクロンの平均粒子サイズ（レーザー光ベースの技法により測定される集合体の容積単位のＤ５０）、相対的高多孔度、少なくとも約２０メートル平方／グラム、しばしば約３０～約４０ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積、約０．１～約１．１、別の実施形態ではでは、約０．５～約０．８ｇ／ｃｃの嵩密度、および／または約０．７５重量％以下のアルカリ金属含量を有する。いくつかの実施形態では、存在するアルカリ金属の量は、０．４重量％以下、さらに他の実施形態では、０．２重量％以下（すべて、ＩＣＰにより決定されるアルカリ金属基準で算定）である。いくつかの実施形態では、細孔容積は、少なくとも０．０１５ｃｍ３／ｇであり、他の実施形態では、細孔容積は少なくとも０．０２０ｃｍ３／ｇである。
【0065】
ここで報告される平均粒子サイズ測定は、集合体の容積単位のＤ５０である、ということに留意されたい。これらの集合体は、はるかに低い粒子サイズ（しばしば一次粒子サイズと呼ばれる）を有する個々の粒子で構成される。一次粒子サイズは、ＳＥＭ画像から、多少は経験的に判定され得るし、あるいはシェラーの方程式を用いて、ＰＸＲＤデータに基づいて概算され得る。粒子サイズは、以下の方程式を解くことによっても概算され得る：平均概算粒子サイズ＝６０００／ＢＥＴ／比重。２５ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積および５．１５の比重を有するＬａ２Ｏ２ＣＯ３物質に関しては、これは、約７ミクロンのレーザー光技法により測定される平均概算集合体サイズと比較して、平均概算粒子サイズ（一次粒子に関して）が約４７ナノメートルである、ということを意味する。平均一次粒子サイズは、約５０～約３００ｎｍの範囲であり得る。
【0066】
’７８２特許に記載された製法の実行によっては観察されなかった興味深い現象が、本発明の実行から観察されている。両製法において、いくつかの型のＬＣＨが生成され、焼成されて、ＬＤＯＣを形成する。多形的には、両製法から結果的に生じるＬＤＯＣは、同一であり得る。いくつかの実施形態では、ＬＤＯＣは、ＩＣＤＤカードファイル０３７－０８０４または０２３－０３２２に見出される粉末Ｘ線回析パターンを示すが、しかし０３７－０８０４が好ましい（’７８２特許では、ＩＣＤＤカードファイルＸＲＤパターン０２３－０３２２はＬａ２ＣＯ５と呼ばれるが、一方、ＩＣＤＤカードファイルパターン０３７－０８０４はＬａ２Ｏ２ＣＯ３として同定されたが、その呼称は本明細書中で維持される）。’７８２特許に従って生成されるＬＣＨに関する特徴的ピークは、１５．８８、２０．４４、２３．７６、２９．９４、３８．１８および４３．４６度２θ±０．１度２θで見出される。本発明に従って生成されるＬＣＨに関する特徴的ピークは、１７．７６、２４．４４、３０．３９、４２．９６および４３．９４度２θ±０．１度２θで見出される。本発明に従って生成されるＬａ２Ｏ２ＣＯ３物質は、１１．１０、２５．８６、３０．４０、３３．８４および４４．３９度２θ±０．１度２θで特徴的ピークを有する。しかしながら、興味深いことに、これらの異なる製法から生成されるＬＤＯＣの形態は－生成されるＬＣＨとは違って－互いに異なる。それらのそれぞれの特性のいくつか、例えば嵩密度および表面積は、それらの物質が本発明に従って生成される場合、ＬＣＨおよびＬＤＯＣ間で合理的に一致したままである傾向を示す。しかしながら、同じことは、’７８２特許表面積および形態の実行に関しては言えず、これらは有意に変わると言及された。例えば’７８２特許の表１では、ＬＣＨ（その場合、Ｌａ２Ｏ（ＣＯ３）・Ｈ２Ｏとして同定される）は、どれかのランタンオキシカルボネートより一貫して高いＢＥＴ表面積を有した、ということに留意されたい。
【0067】
図２に示したように、本発明の製法を用いて生成されるＬＣＨおよびＬＤＯＣの間に、かなり一致する関係が観察されている。ＢＥＴ表面積は焼成時に劇的に変化しなかった、という事実も、ＬＣＨを製造するために用いられる製法の重要性ならびに本発明に従って製造されるＬＣＨの重要性を実証するのに役立つ。図３は、嵩密度が同様に類似するままである傾向を示すという事実を例証する類似の点を生じる。
【0068】
多形０３７－０８０４の量は重量単位で任意の他の多形の量を上回る、ということが好ましい。一実施形態では、多形０３７－０８０４の量は、存在するすべての多形の５０％以上であり、別の実施形態では、ＬＤＯＣの存在する多形の少なくとも９０％はＬａ２Ｏ２ＣＯ３である。別の実施形態では、多形０３７－０８０４（Ｌａ２Ｏ２ＣＯ３）は、他の多形に比して、少なくとも９５重量％の量で存在し、さらに別の実施形態では、少なくとも９９重量％で存在する。本発明に起因するＬＤＯＣ対’７８２特許の製法に起因するＬＤＯＣのリン酸塩結合動力学は同様に異なる、ということも確定されている。３以下のｐＨでは、両物質に関するリン酸液結合は、ほぼ同一である。しかしながら、図１０に示したように、約６．５のｐＨ（腸において一般的に見出されるｐＨ）では、本発明のＬＤＯＣにより６０分で結合されるリン酸塩の量は、約２４０ｍｇ結合ＰＯ４／化合物１ｇであったが、一方、’７８２特許に従って生成されるＬＤＯＣにより結合されるものは約１１８ｍｇ結合ＰＯ４／化合物１ｇに過ぎなかった。したがって一実施形態では、本発明のランタンオキシカルボネート、別の実施形態では、本発明のＬＤＯＣは、ｐＨ６．５で６０分で、少なくとも１５０ｍｇＰＯ４／ｇのランタンオキシカルボネート／ＬＤＯＣの結合動力学を有する。別の実施形態では、本発明のランタンオキシカルボネートおよびＬＤＯＣは、少なくとも約１８０ｍｇＰＯ４／化合物１ｇ、さらなる一実施形態では、少なくとも２００ｍｇＰＯ４／化合物１ｇの結合動力学を有する。試験される物質のＢＥＴ表面積は、ＲＺＢ０１２（’７８２特許によるランタンオキシカルボネート）に関しては６～７ｍ２／ｇ、そして本発明によるＬａ２Ｏ２ＣＯ３に関しては約３３．９であった。さらに、本発明に従って製造されるＬＤＯＣの多孔度、嵩密度および流動特徴は、’７８２特許の教示に従って製造されるものより優れていた、と考えられる。
【0069】
本明細書中に記載されるような集合体サイズは、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）により、またはCoulter ＬＳ２３０でのレーザー回析により決定される。図１Ａで分かるように、バッチ１００８０８はかなり均一な１００～２００ｎｍ（０．１～０．２μＭ）球状外観を有するようにみえるが、一方、図１Ｂにおけるバッチ１００９８０のプレートはより高次の大きさであるように思われる。しかしこれらは、さらに集合されるように見える。
【0070】
しかしながら、バッチ１００８０８の集合体の容積単位の各々のＤ１０、Ｄ５０およびＤ９０は、それぞれ、６．８、４７．０および１１４．０μＭであった。これは、ＳＥＭからの視覚的画像で相反しており、これもまた集合を示唆する。
【0071】
本発明によるＬＣＨおよびＬＤＯＣは、経口送達により投与される。医薬品に関する適切な指針と一致する限り、既知である任意の経口送達装置または剤形が用いられ得る。これらの例としては、嚥下錠剤（口腔中では溶解せず、嚥下されるよう意図された錠剤）、嚥下カプレット、一般的に造形されたカプセル、圧縮剤形、嚥下硬質ゼラチンカプセル、嚥下軟質ゲルカプセル、経口溶解性錠剤、経口溶解性カプレット、経口溶解性硬質ゼラチンカプセル、経口溶解性軟質ゼラチンカプセル、咀嚼錠剤、咀嚼カプレット、咀嚼カプセル、粉末、スプリンクル、経口崩壊性皮膜、食物、糖菓、ガム、シロップ、懸濁液、乳濁液または分散液が挙げられる。しばしば、それらの腎臓問題のために、高リン酸血症を有する被験体は彼等の液体摂取を制限する必要がある。したがって、液体なしでまたは限定量の液体とともに摂取され得る処方物が望ましい。この目的のために、例えば、ビーズ、咀嚼または噛み砕き錠剤、粉末、あるいは食物に振り掛けられ得る篩選顆粒の形態の処方物が、本明細書中で意図される。
【0072】
本明細書中に記載される種々の剤形の処方方法は、当業者によく知られており、慣用的方法を用いて生成され得る。
【0073】
活性薬学的成分または「ＡＰＩ」（ＬＣＨまたはＬＤＯＣ）のほかに、本発明による剤形は、他のまたは第二ＡＰＩを同様に包含し得る。これらの例としては、他の型のリン酸塩結合剤、例えばレナゲルの商標で販売されている塩酸セベラマー、ならびにフォルレノールの商標で販売されている炭酸ランタンが挙げられ得る。これらは、ＬＣＨおよび／またはＬＤＯＣと混合され得るし、あるいは層にまたは他の方法で分離され得る。別の実施形態では、本発明の１つ以上の剤形は、レナゲル、フォルレノールまたはいくつかの他の付加的ＡＰＩ（ＬＣＤまたはＬＤＯＣ以外）のうちの１つ以上の剤形とともに摂取され得る。これらの剤形は、一緒に、例えば食事とともにまたは食後に、摂取され得るし、あるいはそれらは数時間置いて摂取されることさえある。
【0074】
ＬＣＨおよび／またはＬＤＯＣのほかに投与され得る他のＡＰＩとしては、全身的に分配可能な薬学的成分、ビタミン、ミネラル、栄養補助食品、ならびに非全身的分配可能薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。前記のうちのいずれかの組合せまたは混合物も、本発明により意図される。薬学的成分としては、制酸薬、鎮痛薬、興奮薬、睡眠補助薬、催眠薬、解熱薬、抗菌薬、抗不安薬、緩下薬、抗うつ薬、抗利尿薬、抗鼓腸薬、抗片頭痛薬、鎮痙薬、鎮静薬、抗亢進薬、抗高血圧薬、トランキライザー、充血除去薬、免疫抑制薬、抗癌薬、抗ウイルス薬、抗寄生生物薬、抗真菌薬、抗嘔吐薬、抗うつ薬、抗癲癇薬、局所麻酔薬、血管作用薬、抗喘息薬、骨格筋弛緩薬、パーキンソン病薬、抗精神病薬、造血成長因子、抗高脂血症薬、抗凝固薬、繊維素溶解薬、抗血栓薬、ホルモン、治療用タンパク質およびペプチド、抗不整脈薬、抗狭心症薬、ベータ遮断薬、ならびにその組合せが挙げられるが、これらに限定されない。本発明によるＡＰＩとしては、米国特許第５，２３４，９５７号（Mantelle）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）のカラム１８～２１に記載された薬剤および薬学的活性成分も挙げられる。本発明による一実施形態では、ＡＰＩは、好ましくは、人々が乱用する可能性が高い医薬品である。本発明の別の好ましい実施形態では、ＡＰＩは疼痛薬、例えばMerck Index（第１３版）のページＴＨＥＲ－２およびＴＨＥＲ－３（発行：Merck & Co., Inc.（Whitehouse Station, N.J.）、copyright 2001）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に列挙されているような麻酔または非麻酔用鎮痛薬である。麻酔用鎮痛薬としては、鎮痛薬、疼痛緩和薬、オピオイド、例えばオキシコドン、コデイン、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、メタドン、プロポキシフェン、メペリジン、フェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、レミフェンタニル、スフェンタニル、トラマドール；興奮薬、例えばアンフェタミン、メタンフェタミン、デキサンフェタミン、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、ペモリン；鎮静薬および催眠薬、例えばバルビツレート、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、メフォバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール；ベンゾジアゼピン、例えばアルプラゾラム、クロマゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、プラゼパム、オキサゼパム、他の薬剤クラス、例えばモダフィニルおよびアルモダフィニルが挙げられるが、これらに限定されない。これらは、すべて、通例投与量で投与される。
【0075】
この開示で用いられる場合、「ビタミン」という用語は、食餌中に必要とされる微量有意物質を指す。本発明の目的のために、ビタミン（単数または複数）としては、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、ビタミンＢ１２、リポ酸、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫが挙げられるが、これらに限定されない。当該用語内には、その補酵素も包含される。補酵素は、特定化学形態のビタミンである。本発明に有用であり得る補酵素としては、チアミンピロホスフェート（ＴＰＰ）、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＭ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＡＮＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ）、補酵素Ａ（ＣｏＡ）、リン酸ピリドキサール、ビオシチン、テトラヒドロ葉酸、補酵素Ｂ１２、リポイルリシン、１１－シス－レチナールおよび１,２５－ジヒドロキシクロレカルシフェロールが挙げられる。ビタミン（単数または複数）という用語は、コリン、カルニチン、ならびにアルファ、ベータおよびガンマカロテンも包含する。ビタミンまたはミネラルに関連して用いられる場合、「有効量」という用語は、患者のためのその特定成分の米国１日当たり摂取勧告量（United States Recommended Daily Allowance）（「ＲＤＡ」）の少なくとも約１０％の量を意味する。例えば、意図される成分がビタミンＣである場合には、ビタミンＣの有効量は、ＲＤＡの１０％以上を提供するのに十分なビタミンＣの量を包含する。
【0076】
本発明による剤形は少なくとも１つの他の成分または製薬上許容可能な賦形剤も包含する、ということが意図される。この賦形剤としては、矯味剤、被覆剤、塊希釈剤、結合剤、充填剤、糖、甘味剤、例えば人工甘味剤、ポリマー、風味剤、着色剤、滑剤、流動促進剤、生体－または粘膜－接着剤、粘度調節剤、界面活性剤、緩衝剤、崩壊剤、圧縮／封入助剤、可塑剤、スリップ／静電気帯電防止剤等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの賦形剤のいずれか１つ以上の量は、特にＡＰＩの量および種類、ＡＰＩ粒子サイズ、ならびに剤形の形状、剤形の型、活性物質の所望の放出速度（例えば、摂取後数秒または数分以内）、身体中の活性物質放出の所望の位置、用いられる成分数、用量を構成する剤形の数、ＡＰＩ数／用量等に伴って変わる。
【0077】
本発明による矯味剤（単数または複数）は、この業界で矯味剤として用いられる既知のものを包含する。本発明による好ましい矯味剤としては、オイドラギットＥ－１００、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シェラック、ゼイン、カルボマーおよび脂肪が挙げられ得る。矯味剤は、慣用的量で、好ましくは総剤形の約１～約５重量％の量で、さらに好ましくは総剤形の約２～約５重量％の量で、最も好ましくは総剤形の約２～約３重量％の量で用いられ得る。
【0078】
結合剤は、結合剤として用いられることが既知のものであり得る。これらの物質は、粉末に粘着性を付加し、その後の加工処理または輸送および取扱いに耐えるための許容可能な機械的強度を有する硬質錠剤に圧縮され得る顆粒を形成するために必要な結語を提供するために用いられる。本発明において有用であり得るいくつかの結合剤としては、アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、デンプン（化工または非化工の両方）、セルロース物質、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸およびその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコール、グアーゴム、キサンタンゴム、多糖酸、ベントナイト、糖、転化糖等、脂肪、蝋、カルボポール、ポビドン、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレートおよびその他のアクリルおよびビニルベースのポリマーが挙げられる。結合剤は、慣用的量で、好ましくは総剤形の約０～約５０重量％、さらに好ましくは約２～約１０重量％の量で用いられ得る。
【0079】
被覆剤は、含まれる場合、典型的には微量（重量％）で存在する。被覆剤としては、フタル酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゲランゴム、マルトデキストリン、メタクリレート、メチルセルロース、微晶質セルロースおよびカラジーナン、シェラック、スクロースおよびポリビニル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。被覆剤が用いられる場合、それは、例えば、投与後の錠剤の崩壊を遅らせるために（例えば、ポリマーコーティング）、あるいは錠剤が水分を吸収するのを遮ることにより保存寿命を延ばすために、付加され得る。
【0080】
充填剤は、充填剤として用いられることが既知のものであり得る。本発明において有用であり得るいくつかの充填剤としては、マンニトール、デキストロース、ソルビトール、ラクトース、スクロースおよび炭酸カルシウムが挙げられる。充填剤は、慣用的量で、好ましくは約０～約９０重量％、さらに好ましくは約１０～約５０重量％の量で用いられ得る。
【0081】
用いられ得る特に好ましい種類の充填剤は、糖である。本発明に用いられ得る糖は、糖、糖アルコール、ケトース、糖類、多糖類、オリゴ糖類等、ならびにセルロースおよび化工セルロースを包含する。
【0082】
糖は、直接圧縮および／または非直接圧縮糖も包含し得る。特に好ましい非直接圧縮糖としては、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、ラクトースおよびスクロースが挙げられるが、これらに限定されない。もちろん、これらの糖は一般的に、直接圧縮糖、すなわちその圧縮可能性および／または流動を増大するよう改質された糖、あるいはいくつかの種類の増強、例えば流動を増大するための流動促進剤、流動および／または圧縮可能性を増大するための造粒等（これらに限定されない）を伴わずに高速加工処理および多重錠剤圧縮に用いられるようにさせるために十分な流動性および／または圧縮可能性を有さない非直接圧縮糖として存在する。もちろん、造粒のような技法は、非直接圧縮糖への加工処理前に同様に直接圧縮糖を考慮に入れるのに十分な流動および圧縮可能性を最初に有するものを転化するためにも用いられ得る。これは、糖からのみ作られる錠剤を直接圧縮し、そして加工処理の前および後に流動および圧縮可能性を比較することにより測定され得る。流動および／または圧縮可能性が加工処理後に低減される場合、その物質は非直接圧縮糖になったと思われる。しかしながら、糖が商業的製法に用いられる前に、特性における低減が増強またはさらなる加工処理を必要とするのに十分であるか否かは、多数の因子、例えば用いられる加工処理設備の種類、ならびに全体的処方によって決まる、と理解される。しかしながら、一般的には、いくつかのさらなる加工処理または増強が必要とされる。限定的ではないが、しかし時として、非直接圧縮糖は、少なくとも約９０％の約２００ミクロンより小さいその粒子、さらに好ましくは８０％の約１５０ミクロンより小さい粒子を有する。
【0083】
全部の糖の量は、約０～約９０％の範囲であり得る。さらに好ましくは、糖の量は、約５％～約７５％、さらに好ましくは約１０％～５０％の範囲である。本発明に従って用いられ得る他の非炭水化物希釈剤および充填剤としては、例えば二水化または無水炭酸カルシウム、無水または水化硫酸カルシウム、および乳酸カルシウム三水和物が挙げられる。用いられる場合、これらは、剤形の約０～９０重量％、さらに好ましくは約５～約７５重量％、最も好ましくは約１０～５０重量％の量で存在する。
【0084】
本発明の処方物とともに用いるための甘味剤としては、例えばフルクトースＤＣ；ハチミツＤＣ；マルトデキストリン；マルトースＤＣ；マンニトールＤＣ；モラッセＤＣ；ソルビトール、結晶；ソルビトール、特殊溶液；およびスクロースＤＣが挙げられる。これらは、慣用的量で用いられ得る。
【0085】
人工甘味剤も用いられ得るが、これらは人工甘味剤として用いられることが既知であるものであり得る。本発明において有用であり得るいくつかの人工甘味剤としては、サッカリン、アスパルターム、アスパルタームおよびラクトース、アスパルタームデキストロース、スクラロース、ネオターム、ならびにアセスルファームカリウムが挙げられるが、これらに限定されない。人工甘味剤は、慣用的量で、好ましくは約０．１％～約２％の範囲の量で用いられ得る。
【0086】
風味剤は、風味剤として用いられることが既知のものであり得る。本発明において有用であり得る風味剤としては、合成風味油および風味芳香性物質および／または天然油、植物体、葉、花、果実等からの抽出物、およびその組合せが挙げられる。これらの例としては、桂皮油、冬緑油、薄荷油、丁子油、月桂樹油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、シーダー葉油、ナツメグ油、セージ油、苦扁桃油およびカッシア油が挙げられ得る。バニラ、柑橘油、例えばレモン、オレンジ、ライムおよびグレープフルーツ油、ならびに例えばバナナ、ブドウ、リンゴ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アンズ等を含めた果実精油も、風味剤として有用である。
【0087】
風味剤は、慣用的量で、好ましくは剤形の約０．０１～約３重量％、さらに好ましくは剤形の約０．１～約２．５重量％、最も好ましくは剤形の約０．２５～約２重量％の範囲の量で用いられ得る。
【0088】
着色剤は、着色剤として用いられることが既知のものであり得る。本発明において有用な着色剤としては、二酸化チタン、ならびに食物に適した染料、例えばＦ．Ｄ．＆Ｃ．染料、および天然着色剤、例えばブドウ果皮抽出物、ビート赤色粉末、ベータ・カロテン、アナート、カルミン、ターメリック、パプリカ等が挙げられる。着色剤は、慣用的量で、好ましくは剤形の約０．００１～約１重量％の範囲の量で用いられ得る。
【0089】
滑剤は、滑剤として用いられることが既知のものであり得る。例としては、例えばグリセロールパルミトステアレート、ステアリン酸マグネシウム；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸アルカリ；タルク；およびフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。本発明において有用であり得る滑剤は、内在的または外在的滑剤を包含し得る。内在的滑剤としては、ステアリン酸のマグネシウム、カルシウム、亜鉛塩、硬化および部分硬化植物油、動物脂肪、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンモノステアレート、タルク、軽鉱油、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム等が挙げられる。粉末滑剤も用いられ得る；粉末滑剤の非限定例としては、ベヘン酸グリセリルが挙げられる。滑剤は、慣用的量で、好ましくは剤形の約０．１～約５重量％、約０．１～約３．０重量％、さらに好ましくは約０．２５～約２．５重量％、最も好ましくは０．５～２重量％の量で用いられ得る。
【0090】
粘度調節剤は、粘度調節剤として用いられることが既知のものであり得る。本発明において有用であり得るいくつかの粘度調節剤としては、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム(ナトリウムＣＭＣ)、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コンニャク粉、カラギーナン、キサンタンゴム、その他の親水性ポリマー、またはその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。粘度調節剤は、慣用的量で、好ましくは剤形の約１～約４０重量％、さらに好ましくは約２～約２０重量％の量で用いられ得る。
【0091】
界面活性剤は、界面活性剤として用いられることが既知のものであり得る。本明細書において有用であり得るいくつかの界面活性剤としては、種々の等級の以下の市販製品が挙げられるが、これらに限定されない：アルラセル（登録商標）、トゥイーン（登録商標）、カムプル（登録商標）、セントロフェイス（登録商標）、クレモフォル（登録商標）、ラブラファク（登録商標）、ラブラフィル（登録商標）、ラブラゾル（登録商標）、ミベロール（登録商標）、タガット（登録商標）、ならびに任意の非毒性短および中鎖アルコール。界面活性剤は、慣用的量で、好ましくは剤形の約０．０１～約５重量％、さらに好ましくは約０．１～約２重量％の量で用いられ得る。
【0092】
緩衝剤は、緩衝剤として用いられることが既知のものであり得る。本発明において有用であり得るいくつかの緩衝剤は、任意の弱酸または弱塩基、好ましくは、消化器粘膜に有害でない任意の緩衝系を包含する。これらの例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムおよび等価のカリウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。緩衝剤は、慣用的量で、好ましくは剤形の約０．１～約１０重量％、さらに好ましくは約１～約５重量％の量で用いられ得る。
【0093】
用いられ得る崩壊剤としては、デンプン、セルロース、化工デンプン、微晶質セルロース、アルギン酸、粘土、ビーガム、ならびに超崩壊剤、例えば架橋ＰＶＰ、クロスカラメロース塩、例えばクロスカラメロースナトリウム、デンプン誘導体、例えばデンプングリコール酸ナトリウム（これらに限定されない）が挙げられる。このような超崩壊剤が用いられる場合、それらは、伝統的に、完成剤形の約１～約２０重量％、さらに好ましくは約２～約１０重量％、最も好ましくは約２～約５重量％の量で見出される。任意の超崩壊剤のほかに、その任意の一部の変わりに、またはその代わりに、本発明による剤形としては、少なくとも１つの発泡性結合または崩壊剤を包含し得る。これらの崩壊剤は、剤形の総重量の約２０重量％まで、好ましくは約２～約１０重量％を含み得る。
【0094】
用いられ得る特殊崩壊剤としては、例えば架橋ビニルピロリドン（例えばポリクラールＡＴ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋クロスカルメロース（例えばＡＤＤＩＳＯＬ（登録商標））、カルボキシメチルアミドン（アミゲル（登録商標））；クロスポビドン；ゲランゴム；Ｌ－ＨＰＣ；デンプングリコール酸ナトリウム；およびデンプンＤＣが挙げられる。これらの崩壊剤は、含まれる場合、典型的には約０．５～約１５重量％の量で存在する。
【0095】
所望される場合、剤形は、少量の非毒性物質、例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルも含有し得る。
【0096】
圧縮剤／封入助剤は、含まれる場合、典型的には２～２０重量％の量で存在する。圧縮剤／封入助剤の非限定例としては、例えば微晶質セルロース（例えばアビセル（登録商標））；分子量１０，０００～３０，０００のＰＶＰ；炭酸カルシウム；デキストロース；フルクトース；フルクトースＤＣ；ハチミツＤＣ；ラクトース無水物；ラクトース一水和物；ラクトースおよびアスパルターム；ラクトースおよびセルロース；ラクトースおよび微晶質セルロース；マルトデキストリン；マルトースＤＣ；マンニトール；微晶質セルロースおよびグアーゴム；微晶質セルロースおよびラクトース；モラッセＤＣ；ソルビトール、結晶；デンプンＤＣ；およびスクロースが挙げられる。
【0097】
可塑剤の非限定例としては、以下のものが挙げられる：セバシン酸ジブチルおよび酢酸フタル酸ポリビニル。
【0098】
スリップ／静電気帯電防止剤は、含まれる場合、典型的には０．１～２重量％の量で存在する。スリップ／静電気帯電防止剤の非限定例としては、例えばコロイドシリカ（例えばアエロシル（登録商標）１００／２００）が挙げられる。
【0099】
本明細書中に開示されるランタン化合物の薬学的処方物の使用を包含する被験体の処置の方法のほかに、さらなる実施形態では、本発明によるＬＣＨおよび／またはＬＤＯＣが、食物または栄養補助食品の一部として被験体に治療用に提供され得る、ということも本明細書中で意図される。これは、ヒトまたは動物により消費されるべき食物、糖菓または飲料であり得るし、多数の繊維源製品の場合と同様に、摂取を手助けするために、栄養バー中または飲み物中に処方され得る。このような場合、食物はこれにより賦形剤とみなされ得る。
【0100】
例えば、ＬＣＨおよび／またはＬＤＯＣは、限定比率で乾燥ネコ用餌（または任意の他の家畜化哺乳動物の餌）中に処方され得る。ＬＣＨおよび／またはＬＤＯＣを含む動物餌製品は、米国特許出願公開番号２００９／０３１７３５２号（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されたように製造され得る。
【0101】
典型的イヌ用餌は、タンパク質源、例えばニワトリ、牛肉、ラム、チキンミールまたはラムミールを含有する。保存剤、例えばトコフェロール、ＢＨＴおよびＢＨＡも慣例の成分である。他の成分としては、トウモロコシ、コメおよびボーンミールが挙げられ得る。典型的ネコ用餌は、例えばフィッシュミール、魚、卵製品、牛肉、ニワトリ、コメ、トウモロコシグルテンミール、家禽副産物ミール、小麦粉、牛肉獣脂およびトウモロコシを包含し得る。ウマ用餌は、しばしば、メープルシロップ、ハチミツ、リンゴ、亜麻仁、亜麻仁ミール、米糠およびコメ胚芽、エンバク、オオムギ、トウモロコシおよびコムギフスマといったような成分を含有する。
【0102】
したがって、本発明の組成物は、典型的にはリン酸塩結合剤を家畜動物食物と組合せて包含し得る組成物を包含する。組合せは、任意の形態を取り得る。例えばそれは、リン酸塩結合剤および家畜動物食物を含有する粒子、穀粒、ペレット等の形態であり得る。代替的には、それは、構成成分を単に物理的に混合した、例えばリン酸塩結合剤を家畜動物食物と混合する形態であり得る。別の形態は、家畜動物食物上にリン酸塩結合剤を含む組成物を振り掛けることを伴う。次いで、それを混合した後、それを動物に供する。
【0103】
上記を考慮して、ランタンオキシカルボネートまたは炭酸ランタン水酸化物、ならびに家畜動物食物（例えば、以下の成分のうちの少なくとも１つを含む：ニワトリ、牛肉、ラム、チキンミールまたはラムミール、トコフェロール、ＢＨＴおよびＢＨＡ、トウモロコシ、コメ、ボーンミール、フィッシュミール、魚、卵製品、牛肉、ビーフミール、トウモロコシグルテンミール、家禽副産物ミール、小麦粉、牛肉獣脂、メープルシロップ、ハチミツ、リンゴ、亜麻仁、亜麻仁ミール、米糠およびコメ胚芽、エンバク、オオムギおよびコムギフスマ）を含む粒子、穀粒またはペレットを包含する本発明の例示的組成物の間で包含されるように、以下が意図される。
【0104】
一実施形態では、ランタンオキシカルボネートまたは炭酸ランタン水酸化物がリン酸塩結合剤として投与される場合、単一回投与中に家畜動物に投与される量は、典型的には、約１．０～約１００ｍｇ／体重１ｋｇの範囲である。しばしば、その量は、約３０．０～約８０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲である。ある場合には、投与ランタンオキシカルボネートの量は、約４０．０～約７５．０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲である。適切な範囲は、被験体、ならびに処置されるべき症状の性質によって変わり得るし、当業者により容易に認識される。
【0105】
したがって、上記にかんがみて、本発明の方法は、摂取可能形態で本発明の組成物を家畜動物に提供する段階を少なくとも包含する方法も包含する。本発明は、少なくとも以下の段階を包含する方法にも関する：１）ランタン結合化合物を家畜動物食物と混合すること；そして２）摂食可能形態で家畜動物に混合物を提供すること。
【0106】
ヒトまたは動物使用のためのＬＣＨおよびＬＤＯＣ含有剤形は、ＡＰＩおよび本明細書中に記載される種々の賦形剤を用いる慣用的技法により製造され得る。例えばランタン含有経口剤形の例は、米国特許第５，９６８，９７６号（Murrer等）（１９９９年１０月１９日発行）、具体的には、そのカラム５の８行目～カラム６の６行目（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）；米国特許第７，３８１，４２８号（Ferdinando等）（表題：Stabilized Lanthanum Carbonate Compositions、２００８年６月３日発行）、具体的にはカラム１１の５４行目～カラム１３の５９行目の実施例（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）；米国特許第７，４６５，４６５号（Haslam等）（表題：Pharmaceutical Formulation Comprising Lanthanum Compounds、２００８年１２月１６日発行）、具体的にはカラム１の３５行目～カラム３の３５行目；およびカラム５の５行目からカラム７の２行目；およびカラム８の５３行目～カラム９の４４行目（この記載内容も参照により本明細書中で援用される）に見出され得る。前記はすべて、種々の剤形ならびにその製造方法を記載しており、ランタン化合物に特定的であるが、しかし本発明によるランタン化合物ではない。それにもかかわらず、それらは適切なビヒクルを成す。
【0107】
相対的に高いｐＨでのリン酸塩結合動力学に関して、他の方法により製造されるＬＤＯＣを上回ることさえある、本発明のＬＤＯＣは優れた性能を提供するという発見のため、一旦、剤形（またはそれが嚥下され、胃中で処理された後に残留するもの）が胃を通過して、腸管に入ったら、本発明によるＬＤＯＣの放出を保証することが望ましい。腸管の中では、ｐＨは、一般的に増大し始め、健常患者では約４～約８の範囲であり得る。腸管中でそれが起きるよう、本発明による少なくとも多少のＬＤＯＣの放出を制御することにより、食物が腸中で消化されている間に放出されるリン酸塩が効率的に結合される機会がより大きくなる。したがって、本発明は、本明細書中に開示されるランタン組成物の制御放出剤形を包含する、ということが意図される。
【0108】
制御放出剤形、例えば遅延型、延長型または持続型放出剤形（これらに限定されない）が当業者に周知であり、例えば錠剤コーティング組成物、可塑剤、半透膜、ｐＨ非依存性および／または依存性コーティング層、皮膜形成ポリマー等を用いる慣用的方法により製造され得る。典型的には、放出修正は、腸溶性コーティングの使用により首尾よく達成され得る。腸溶性コーティングとして用いるために適切多数の異なる種類の化合物が当該技術分野で既知であり、例としては、例えばオイドラジットポリマー（Evonik Rohm GmbH, Darmstadt,Germany）が挙げられる（一般的には、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, 1990；米国特許第７，８８３，７２２号；米国特許第７，７９０，７５５号；米国特許第７，８７９，３６２号（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）参照）。一実施形態では、本発明の化合物の少なくとも一部分の放出は、ｐＨが４．５以上である消化管中の位置にそれが到達するまで、遅延される。
【0109】
本発明のランタンベースの化合物は、他のリン酸塩結合剤に比して低減されたピル負荷を提供するよう処方され得る。処方物は、典型的には、咀嚼せずに、または咀嚼されることにより嚥下され得るという点で特性化される。本発明の処方物は、以下のものを含む：本明細書中で上記されたような希釈剤；結合剤；被覆剤；圧縮／封入助剤；崩壊剤；滑剤；可塑剤；および甘味剤。
【0110】
処方物が錠剤の形態である場合、それは、典型的には約０．３～約１．２ｃｍ３、好ましくは約０．３５～約０．５０ｃｍ３の容積を有する。血中リン酸塩の異常上昇レベルに関連した症状、例えば慢性腎疾患（ＣＫＤ）およびその種々の段階；さらに特定的には、慢性腎不全（ＣＲＩ）、あるいは末期腎臓病（ＥＳＲＤ）または全身性腎不全に苦しんでいる患者に関して、毎日摂取する必要があるのは３個以下の錠剤だけでよいよう、各錠剤は、典型的には十分量のリン酸塩結合剤を含む。
【0111】
本明細書中で意図されるように、本発明の方法による使用のための錠剤は、典型的には、摂取後に胃中での迅速崩壊を提供し得る。例えば、胃中での所望の崩壊時間は、３０秒未満であり得る。ある場合には、崩壊時間は、２０秒以下であり得る。しかしながら、象徴への送達のために胃を経る本発明の剤形の通過も胃とさえる。当業者に理解されるように、この方法での送達は、慣用的方法による、そして本明細書中に記載されるような制御放出剤形を処方することにより達成され得る。
【0112】
理想的には、本発明の剤形（例えば錠剤）は、他のリン酸塩結合処方物より実質的に長い保存寿命を示す。例えば２年の期間の後でさえ、錠剤は典型的には５％より大きく、好ましくは２．５％より大きく、さらに好ましくは１％より大きく容積を増大すべきでない。
【0113】
本明細書中に記載されるように、ランタン化合物に関する既知の指示のうちの１つは、異常上昇レベルの血中リン酸塩を有する被験体を処置することである。本明細書中で用いる場合、「異常上昇レベルの血中リン酸塩」は、約４．５ｍｇを上回るリン酸塩／ｄＬを指す；正常レベルは約２．４～４．５ｍｇのリン酸塩／ｄＬの範囲である。したがって、ランタン化合物に関する既知の指示のうちの１つは、高リン酸血症であって、これは、本明細書中で用いる場合、約４．５ｍｇ／ｄＬを上回る血中リン酸塩レベルを有する患者の症状を指す。
【0114】
高リン酸血症に罹り易いかまたは罹患している、慢性腎疾患（ＣＫＤ）に罹患しているかまたはその危険がある、慢性腎疾患に関連した柔組織石灰化に罹り易いかまたは罹患している、続発性上皮小体機能亢進症に罹り易いかまたは罹患している、あるいはリン酸塩吸収の制御を必要とするか、そうでない場合は血中リン酸塩の異常上昇レベルに関連するかまたは起因するその他の未だ未発見の症状に罹り易いかまたは罹患している被験体は、治療的有効量の本発明によるＬＣＨまたはＬＤＯＣの投与により処置され得る。
【0115】
このような被験体における高リン酸血症は、いくつかの続発性作用を有する。被験体が高リン酸血症に罹患している場合、過剰量の血清リン酸塩が血清カルシウムを沈澱させて、広範囲に及ぶ異所性骨外性石灰化を引き起こす。望ましくないカルシウム沈着が心臓血管性組織に起きて、しばしば死をもたらす心臓血管性合併症の危険増大を生じ得る。さらに、血清リン酸塩増大は、腸カルシウム吸収を低減する。これら２つの機序は、同時発生的に働いて、血清カルシウムレベルを減少させる。
【0116】
血清カルシウムレベルの低減は、上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）の産生の増大、ならびに続発性上皮小体機能亢進症の発症の一因となり得る。さらに、高リン酸塩レベルはＰＴＨ産生を直接的に刺激して、続発性上皮小体機能亢進症をもたらし得る、ということを、近年の研究は示している。ＰＴＨ分泌の継続的刺激は、上皮小体の過形成を誘導して、上皮小体切除が必要になりことがある。
【0117】
安定化ＬＣＨおよび／またはＬＤＯＣ処方物の投与を伴う本発明の方法は、血漿リン酸塩レベルを低減するだけでなく、この症状、例えば高リン酸血症、異所性骨外性石灰化、血清石灰減少症および続発性上皮小体機能亢進症に罹り易いかまたは有している被験体におけるＣＫＤの作用も改善する、と考えられる。しかしながら、本発明は、如何なる特定の生化学的または生理学的機序にも限定されない、と理解されるべきである。
【0118】
高リン酸血症に罹り易いかまたは罹患している被験体は、治療的有効量の本発明の安定化炭酸ランタン処方物を投与することにより処置され得る。
【0119】
上記のように、本発明の方法により処置される被験体は、ＣＫＤの危険があるかまたはＣＫＤの段階１～５のいずれかを有し、このような段階の臨床的特徴は、当業者によく知られている。その目的のために、慢性腎不全、末期腎臓病および全身性腎不全のような同様の病理学的症状も当該技術分野で既知であり、そしてこのような症状の処置が本明細書中で意図される。
【0120】
ＣＫＤの危険があるか、または処置され得るＣＫＤの段階１～５のいずれかを有する被験体は、以下の症候のうちの１つ以上を有し得る：約４．５ｍｇ／ｄＬを上回る血中リン酸塩レベル、約１．６ｍｇ／ｄＬを上回る血漿クレアチニン濃度、約２０ｍｇ／ｄＬを上回るＢＵＮ、任意の検出可能量の尿中血液、約１００ｍｇ／ｄＬを上回る尿タンパク質濃度、約１００ｍｇ／ｄＬを上回る尿アルブミン濃度、約１５０ｐｇ／ｍＬを上回る血中無傷上皮小体ホルモン濃度、異常ＧＦＲまたはその組合せ。
【0121】
さらに、本発明の方法およびランタン化合物は、例えば段階１のＣＫＤの１つ以上の症候を示す被験体を処置して被験体におけるＣＫＤの発症を防止することにより、あるいは段階１のＣＫＤを有する被験体を処置して段階２のＣＫＤへの疾患の進行を防止すること等により、腎臓病変の進行を防止するために利用され得る。
【0122】
ＣＫＤの単数または複数の症候を有する被験体は、治療的有効量の本発明のＬＣＨおよび／またはＬＤＯＣ処方物を被験体に投与することにより、ＣＫＤに関連した柔組織の石灰化に関しても処置され得る。石灰化は、任意の柔組織において起こり得る。柔組織としては、動脈組織、心筋、心臓弁、関節、皮膚および乳房組織が挙げられ得る。
【0123】
続発性上皮小体機能亢進症に罹患しているかまたはその１つ以上の症候を有する被験体は、治療的有効量の本出願のＬＣＨおよび／またはＬＤＯＣを被験体に投与することにより処理され得る。
【0124】
上皮小体機能亢進症は、約１５０ｐｇ／ｍＬ異常の無傷ＰＴＨレベルを有する被験体における疾患と定義される。上皮小体機能亢進症の症候としては、低カルシウム血症（すなわち約８．５ｍｇ／ｄＬより低い血中カルシウムレベル）、高リン酸血症（すなわち、約４．５ｍｇ／ｄＬを上回る血中リン酸塩レベル）、および骨疾患（例えば骨折または骨疼痛）が挙げられる。
【0125】
本明細書中で用いる場合、本発明の炭酸ランタン化合物の有効量とは、医療専門家により決定されるような臨床的有意程度に被験体のリン酸塩レベルを低減し得る量を指す。本明細書中で理解されるように、本発明の薬学的組成物を投与された特定被験体に関する所望標的血中リン酸塩レベルは、高リン酸血症ならびに低リン酸塩血症（例えば約２．４ｍｇ／ｄＬ以下の血中レベル）またはその他の望ましくない副作用が回避されるよう、医療業界の当業者により決定され、経時的にモニタリングされ得る。
【0126】
本発明のＬＣＨおよび／またはＬＤＯＣ処方物は、元素ランタンの重量を基礎にして算定されるＡＰＩが約１２５から約２０，０００ｍｇまで変化する剤形中で、本発明に従って被験体に経口投与され得る。これらは、被験体の必要性、剤形の種類によって、全食事とともに（または食事の直前または直後に）、例えば１日４回まで、投与され得る。遅延または他の制御放出戦略が用いられる場合、単一回用量投与は、１日１回または１２時間置いて２回、必要とされる。成人に関する典型的有効投与量は、例えば約２００～約１２，０００ｍｇ／日、または毎日約５００ｍｇ～約８０００ｍｇであり得る。投与量は、約３００～４０００ｍｇ／日でもあり得る。
【0127】
したがって、用量は、分割され、各食事とともに、例えば薬学的組成物の形態で投与され得るが、この場合、炭酸ランタン化合物のうちの１つ以上の有効量は、約１００、１２５、１５０、２５０、５００、７５０または１０００ｍｇからなる群から選択され、例えば１日３回投与される。血清血漿レベルは毎週モニタリングされ、投与量は、例えば被験体の臨床医により決定されるように、最適血清リン酸レベルが達成されるまで修正され得る。投与は、非断続レジメンで実行され得る；このようなレジメンは、慢性症状を処置するための長期レジメン、例えば恒久的レジメンであり得る。
【0128】
本発明の薬学的処方物が、例えば慢性腎臓症状を処置するために、時間を延長して投与される必要があり得るという可能性にかんがみて、患者の遵守を促すかおよび／または増強するよう計画された本発明のランタン化合物を包含するキットが、本明細書中で意図される。例えば、このようなキットは、本明細書中に開示されるランタン化合物を含む、１つ以上の好都合に予備包装されたおよび／または予備分配された薬学的剤形を包含し得るが、それらの剤形は、１日の特定時間に、例えば食事時に投与するために、適量でキット中に好都合に取っておかれるかまたはその中で別の方法で確認され、そうして患者に好都合なレベル増大を提供し、したがって患者の遵守を増強する。処方情報または他の使用説明書も、その中に提供され得る。
【0129】
本明細書中で意図されるように、本明細書中に開示されるランタン化合物のＢＥＴ表面積は、米国特許第７，５８８，７８２号で提示されたように決定され得る。
【0130】
レーザー粒子サイズデータは、例えばＬＳ２３０レーザー粒子サイズ分析器（Coulter製）を用いて得られる。
【0131】
ＬＳ２３０ソフトウェアを用いて一連の作業を平均すると、ソフトウェアは所望の容積Ｄ結果（すなわち、Ｄ１、Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０およびで得９９）を推計する。
・ 固体の屈折率（ＲＩ）は、１μｍより小さい粒子に関する精確なレーザーＰＳＤ分析を実施するために必要とされる。試験物質のＲＩは、この方法が開発された時点で、文献に列挙されていなかった。試験は、ＲＩを１．９から２．３に調整しても、ＰＳＤに目に見える影響を及ぼさなかった、ということを示している。したがって、２．１というＲＩが選択された。
・ 固体の屈折率（ＲＩ）は、１μｍより小さい粒子に関する精確なレーザーＰＳＤ分析を実施するために必要とされる。試験物質のＲＩは、この方法が開発された時点で、文献に列挙されていなかった。試験は、ＲＩを１．９から２．３に調整しても、ＰＳＤに目に見える影響を及ぼさなかった、ということを示している。したがって、２．１というＲＩが選択された。
【0132】
本明細書中に記載されるように（特にＲＺＢ－０１２に関して）、図１０に示したようなリン酸塩結合動力学および結合能力は、以下のように測定され得る：
装置：
・ ４箇所分析天秤
・ ｐＨ計 ｗ／温度補償および適切なプローブ
・ 撹拌器 ｗ／圧縮機翼車
・ ホットプレート ｗ／温度制御
・ 温度計（３７℃を読み取り可能）
・ 磁気撹拌板
・ 磁気撹拌棒（１1/2～３インチ長）
・ パイレックス(登録商標)ビーカー（２５０～１５００ｍｌ）
・ ガラスメスフラスコ（１００～１０００ｍｌ）
・ メスシリンダー（１００～１０００ｍｌ）
・ デジタルタイマー
・ タコメーター
・ １０ｍｌ試料用試験管立て
・ １０ｍｌプラスチック試料用試験管 ｗ／キャップ
・ 自動希釈装置
・ １０ｍｌプラスチック注射器 ｗ／プランジャ
・ ０．２μｍシリンジフィルター（直径２０～２５ｍｍ）
・ ピペット（０．１～１ｍｌ 自動）
・ ＩＣＰ－ＯＥＳ
試薬
・ 脱イオン水（少なくとも１６ＭΩ）
・ ｐＨ緩衝剤（１、３、７） － メーカーの較正使用説明書に従う。適切な緩衝剤を用いて予測ｐＨ範囲を括弧で囲んで示す。以下の手順の任意の部分を実行する前に、これを毎日実行する。
・ 濃塩酸
・ ストック ～０．１５Ｍ ＨＣｌ
１． １２．５ｍｌの濃塩酸を９８７．５ｍｌのＤ．Ｉ．に付加する。密封プラスチック容器中で１年までの間保存する。
・ 水酸化ナトリウム
・ ストック ～０．１５Ｍ ＮａＯＨ
１． 水酸化ナトリウム ６ｇを、１．０Ｌガラスメスに付加する。
２． ５００ｍｌのＤ．Ｉ．を付加して、振盪し、塩を溶解する。
３． １．０Ｌの目印までＤ．Ｉ．を充填して、十分に混合する。
４． 密封プラスチック容器中で１年までの間保存する。
・塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）
・無水二塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）
・ ストックリン酸塩溶液（０．００５２７ｍｏｌ ＰＯ４３／Ｌ～５００ｍｇ ＰＯ４３／Ｌ）
１． ３インチ磁気撹拌棒を、４．５Ｌパイレックス(登録商標)ビーカーの底に入れて、３．８ＬのＤ．Ｉ．を付加する。
２． 磁気撹拌板上に載せる。
３． 清浄な計量容器中で、２．９９ｇの無水二塩基性リン酸ナトリウムを計量する。
４． 別の清浄な計量容器中で、０．４６２ｇの塩化ナトリウムを計量する。
５． Ｎａ２ＨＰＯ４およびＮａＣｌを定量的に撹拌４．５Ｌパイレックス(登録商標)ビーカーに移す。
６． 適正に較正されたｐＨ計を用いて、溶液のｐＨをモニタリングする。
７． ストック０．１５Ｍ ＨＣｌまたはストック０．１５Ｍ ＮａＯＨを滴下して、試験に必要なｐＨに調整する。そのｐＨ値を超えてもＯＫであるが、しかしより多くのストック０．１５Ｍ ＨＣｌまたはストック０．１５Ｍ ＮａＯＨを付加して、再調整する。
８． ５分でｐＨ単位ドリフトが０．０１以下であれば、ｐＨは安定である。
９． Ｄ．Ｉ．を用いて４．０Ｌに希釈し、十分に混合する。
１０． 密封ガラス容器中で１ヶ月までの間保存する。
・ リン酸塩較正標準（１０，０００ｍｇ／Ｌ）
・ リンを含有する多元素検査標準または個々のリン酸塩較正標準（１０，０００ｍｇ／Ｌ）
・ ランタン化合物
手順：
台上調製：
１． 試験のための無作為選択試料の数を確定し、適切な数のプラスチック試料試験管を標識する。
２． プラスチック試料試験管を試験管立てに入れて、取っておく。
３． メスシリンダーを用いて、１．０Ｌのストックリン酸塩溶液を計って取り出す。
４． そのリン酸塩溶液を１．５Ｌパイレックス(登録商標)ビーカーに付加する。ビーカーは、リン酸塩溶液を含有し、３０％容積増大を可能にするために十分な大きさであるべきである。
５． 分析要望書に示されているように、周囲温度～２０℃または３７℃で実行する。３７℃が必要とされる場合、１．０Ｌの試験溶液を含有する１．５Ｌビーカーを温度制御ホットプレート上に載せる。温度を３７℃に設定する。温度が達成されるまで、試験を開始しない。
６． 圧縮機翼車を装備した電気撹拌器を用いて溶液を絶えず撹拌する。撹拌速度は、～１８０ｒｐｍであるべきである（タコメーターで立証）。
７． １０ｍｌ注射器を用いて、５ｍｌの溶液を取り出し、それを標識試料試験管中に分配する。これが、Ｔ＝０試料である。
８． 同時に、スラグを撹拌ビーカーに付加して、デジタルタイマーを始動させる。
９． 以下のプロトコールを用いて、予定時間間隔で任意選択試料を採取し始める：
ａ． １０ｍｌ注射器を、撹拌ビーカーからのスラリーですすぎ、ビーカーに洗浄液を戻す。
ｂ． この同一１０ｍｌ注射器を用いて、５ｍｌのスラリーを吸い上げる。
ｃ． ０．２μｍシリンジフィルターを先端にしっかり載せて、２ｍｌを撹拌ビーカーに分配し戻す。
ｄ． 残りの３ｍｌを標識試料試験管中に分配する。
ｅ． 試験管に蓋をして、次の試料のための準備をする。
１０． 一定ｐＨが必要とされる場合には：
ａ． ０．５ｍｌ自動ピペットを用いて、任意選択試料間で、ｐＨを調整する。
ｂ． ｐＨを保持するために、適切な滴定剤、０．１５Ｍ ＮａＯＨまたは０．１５Ｍ ＨＣｌを用いて、調整する。
ｃ． 一定ｐＨを保持するために、それが採取されるような多数の０．５ｍｌアリコートを付加する。アリコートの数に留意する。
ｄ． 任意選択試料間の各時間間隔に関して、付加された総容積を記録する。
１１． 試料採取を継続し、試験持続期間を通してｐＨを保持する。
１２． 試験が完了したら、すべてのガラス器具を十分に清浄にして、Ｄ．Ｉ．ですすぐ。
試料調製および標準曲線ならびにＱＣ試料：
１３． 試料を、１０％ＨＣｌマトリックス中で１：１０に希釈する。
ａ． Ｄ．Ｉ．で目印まで希釈し、十分に混合する。密封プラスチック容器中で２ヶ月までの間保存する。
１４． リン濃度が標準曲線値により一括して扱われるよう、個々の検査標準を希釈する。
１５． 服従を伴うマトリックスブランクを含む。
ＩＣＰ－ＯＥＳを用いた試料分析：
１６． メーカーの使用説明書通りに機器ウォームアップを準備する。
１７． ０、５、１０、２０ｍｇ／Ｌの標準曲線を作成する：
ａ． ０ｍｇ／Ｌ － １０％ＨＣｌに関するマトリックスブランクである。
ｂ． ５ｍｇ／Ｌ － １０ｍｌの濃ＨＣｌおよび５０ｍｌのＤ．Ｉ．を含入する１００ｍｌガラスメスフラスコ中に、１，０００ｍｇ／Ｌ認証水性標準 ０．５ｍｌをアリコート分取する。Ｄ．Ｉ．で目印まで希釈し、十分に混合する。密封プラスチック容器中で２ヶ月までの間保存する。
ｃ． １０ｍｇ／Ｌ － １０ｍｌの濃ＨＣｌおよび５０ｍｌのＤ．Ｉ．を含入する１００ｍｌガラスメスフラスコ中に、１，０００ｍｇ／Ｌ認証水性標準 １．０ｍｌをアリコート分取する。Ｄ．Ｉ．で目印まで希釈し、十分に混合する。密封プラスチック容器中で２ヶ月までの間保存する。
ｄ． ２０ｍｇ／Ｌ － １０ｍｌの濃ＨＣｌおよび５０ｍｌのＤ．Ｉ．を含入する１００ｍｌガラスメスフラスコ中に、１，０００ｍｇ／Ｌ認証水性標準 ２．０ｍｌをアリコート分取する。
１８． ２１４ｎｍ波長を用いてリンに関して、試料、ｑｃ対照およびブランクを分析する。０、５、１０、２０ｍｇ／Ｌの標準曲線は、２１４ｎｍ波長でＩＣＰに関して線状である。ＲＳＤは、０．９９９５より大きいはずである。
算定：
Ｒ（ｍｇ／Ｌ）＝［Ａ－Ｂ］×Ｃ／Ｄ
（式中：Ｒ＝結果（ｍｇ／Ｌ）
Ａ＝ＩＣＰ表示値（ｍｇ／Ｌ）
Ｂ＝マトリックスブランクに関するＩＣＰ表示値（ｍｇ／Ｌ）
Ｃ＝希釈液（ｍｌ）
Ｄ＝アリコート（ｍｌ））
グラフＲ（ｍｇ／Ｌ）対時間（分）。このグラフは、同一プロトコールを用いて作成される他のグラフと比較され得る。あるランタン化合物の表面ならびにランタンイオンは、溶液中でリン酸塩を結合する。異なるランタン化合物に関する相対的結合効率についての最良の比較のために、試験に付加されるランタンの量は同一であるべきである。較正曲線は、米国国立標準技術研究所（ＮＩＳＴ）認証水性ＡＡＳ標準を用いて作成されるべきである。品質制御検査は、別個のＡＡＳ標準またはＮＩＳＴ認証混合陰イオン標準（リンを含有する）であり得る。存在する付加的陰イオンで２１４ｎｍリンラインを妨害するものはない、ということを立証するために、混合陰イオン標準に関するＩＣＰスペクトルが検査されるべきである。
環境：酸性溶液はすべて、環境的に責任を取る方法で処理されるべきである。中和し、金属濃度が都市排出物限度を下回っていることを立証する。
注：炭酸ランタンは酸に可溶性である。酸を用いて、ガラス器具からの残渣を清浄にする。
参照：この試験は、Anormedによる米国特許（米国特許第５，９６８，９７６号（"Pharmaceutical composition containing selected lanthanum carbonate hydrates"））（この分析方法の教示は参照により本明細書中で援用される）で言及された試験の変形である。
装置：
・ ４箇所分析天秤
・ ｐＨ計 ｗ／温度補償および適切なプローブ
・ 撹拌器 ｗ／圧縮機翼車
・ ホットプレート ｗ／温度制御
・ 温度計（３７℃を読み取り可能）
・ 磁気撹拌板
・ 磁気撹拌棒（１1/2～３インチ長）
・ パイレックス(登録商標)ビーカー（２５０～１５００ｍｌ）
・ ガラスメスフラスコ（１００～１０００ｍｌ）
・ メスシリンダー（１００～１０００ｍｌ）
・ デジタルタイマー
・ タコメーター
・ １０ｍｌ試料用試験管立て
・ １０ｍｌプラスチック試料用試験管 ｗ／キャップ
・ 自動希釈装置
・ １０ｍｌプラスチック注射器 ｗ／プランジャ
・ ０．２μｍシリンジフィルター（直径２０～２５ｍｍ）
・ ピペット（０．１～１ｍｌ 自動）
・ ＩＣＰ－ＯＥＳ
試薬
・ 脱イオン水（少なくとも１６ＭΩ）
・ ｐＨ緩衝剤（１、３、７） － メーカーの較正使用説明書に従う。適切な緩衝剤を用いて予測ｐＨ範囲を括弧で囲んで示す。以下の手順の任意の部分を実行する前に、これを毎日実行する。
・ 濃塩酸
・ ストック ～０．１５Ｍ ＨＣｌ
１． １２．５ｍｌの濃塩酸を９８７．５ｍｌのＤ．Ｉ．に付加する。密封プラスチック容器中で１年までの間保存する。
・ 水酸化ナトリウム
・ ストック ～０．１５Ｍ ＮａＯＨ
１． 水酸化ナトリウム ６ｇを、１．０Ｌガラスメスに付加する。
２． ５００ｍｌのＤ．Ｉ．を付加して、振盪し、塩を溶解する。
３． １．０Ｌの目印までＤ．Ｉ．を充填して、十分に混合する。
４． 密封プラスチック容器中で１年までの間保存する。
・塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）
・無水二塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）
・ ストックリン酸塩溶液（０．００５２７ｍｏｌ ＰＯ４３／Ｌ～５００ｍｇ ＰＯ４３／Ｌ）
１． ３インチ磁気撹拌棒を、４．５Ｌパイレックス(登録商標)ビーカーの底に入れて、３．８ＬのＤ．Ｉ．を付加する。
２． 磁気撹拌板上に載せる。
３． 清浄な計量容器中で、２．９９ｇの無水二塩基性リン酸ナトリウムを計量する。
４． 別の清浄な計量容器中で、０．４６２ｇの塩化ナトリウムを計量する。
５． Ｎａ２ＨＰＯ４およびＮａＣｌを定量的に撹拌４．５Ｌパイレックス(登録商標)ビーカーに移す。
６． 適正に較正されたｐＨ計を用いて、溶液のｐＨをモニタリングする。
７． ストック０．１５Ｍ ＨＣｌまたはストック０．１５Ｍ ＮａＯＨを滴下して、試験に必要なｐＨに調整する。そのｐＨ値を超えてもＯＫであるが、しかしより多くのストック０．１５Ｍ ＨＣｌまたはストック０．１５Ｍ ＮａＯＨを付加して、再調整する。
８． ５分でｐＨ単位ドリフトが０．０１以下であれば、ｐＨは安定である。
９． Ｄ．Ｉ．を用いて４．０Ｌに希釈し、十分に混合する。
１０． 密封ガラス容器中で１ヶ月までの間保存する。
・ リン酸塩較正標準（１０，０００ｍｇ／Ｌ）
・ リンを含有する多元素検査標準または個々のリン酸塩較正標準（１０，０００ｍｇ／Ｌ）
・ ランタン化合物
手順：
台上調製：
１． 試験のための無作為選択試料の数を確定し、適切な数のプラスチック試料試験管を標識する。
２． プラスチック試料試験管を試験管立てに入れて、取っておく。
３． メスシリンダーを用いて、１．０Ｌのストックリン酸塩溶液を計って取り出す。
４． そのリン酸塩溶液を１．５Ｌパイレックス(登録商標)ビーカーに付加する。ビーカーは、リン酸塩溶液を含有し、３０％容積増大を可能にするために十分な大きさであるべきである。
５． 分析要望書に示されているように、周囲温度～２０℃または３７℃で実行する。３７℃が必要とされる場合、１．０Ｌの試験溶液を含有する１．５Ｌビーカーを温度制御ホットプレート上に載せる。温度を３７℃に設定する。温度が達成されるまで、試験を開始しない。
６． 圧縮機翼車を装備した電気撹拌器を用いて溶液を絶えず撹拌する。撹拌速度は、～１８０ｒｐｍであるべきである（タコメーターで立証）。
７． １０ｍｌ注射器を用いて、５ｍｌの溶液を取り出し、それを標識試料試験管中に分配する。これが、Ｔ＝０試料である。
８． 同時に、スラグを撹拌ビーカーに付加して、デジタルタイマーを始動させる。
９． 以下のプロトコールを用いて、予定時間間隔で任意選択試料を採取し始める：
ａ． １０ｍｌ注射器を、撹拌ビーカーからのスラリーですすぎ、ビーカーに洗浄液を戻す。
ｂ． この同一１０ｍｌ注射器を用いて、５ｍｌのスラリーを吸い上げる。
ｃ． ０．２μｍシリンジフィルターを先端にしっかり載せて、２ｍｌを撹拌ビーカーに分配し戻す。
ｄ． 残りの３ｍｌを標識試料試験管中に分配する。
ｅ． 試験管に蓋をして、次の試料のための準備をする。
１０． 一定ｐＨが必要とされる場合には：
ａ． ０．５ｍｌ自動ピペットを用いて、任意選択試料間で、ｐＨを調整する。
ｂ． ｐＨを保持するために、適切な滴定剤、０．１５Ｍ ＮａＯＨまたは０．１５Ｍ ＨＣｌを用いて、調整する。
ｃ． 一定ｐＨを保持するために、それが採取されるような多数の０．５ｍｌアリコートを付加する。アリコートの数に留意する。
ｄ． 任意選択試料間の各時間間隔に関して、付加された総容積を記録する。
１１． 試料採取を継続し、試験持続期間を通してｐＨを保持する。
１２． 試験が完了したら、すべてのガラス器具を十分に清浄にして、Ｄ．Ｉ．ですすぐ。
試料調製および標準曲線ならびにＱＣ試料：
１３． 試料を、１０％ＨＣｌマトリックス中で１：１０に希釈する。
ａ． Ｄ．Ｉ．で目印まで希釈し、十分に混合する。密封プラスチック容器中で２ヶ月までの間保存する。
１４． リン濃度が標準曲線値により一括して扱われるよう、個々の検査標準を希釈する。
１５． 服従を伴うマトリックスブランクを含む。
ＩＣＰ－ＯＥＳを用いた試料分析：
１６． メーカーの使用説明書通りに機器ウォームアップを準備する。
１７． ０、５、１０、２０ｍｇ／Ｌの標準曲線を作成する：
ａ． ０ｍｇ／Ｌ － １０％ＨＣｌに関するマトリックスブランクである。
ｂ． ５ｍｇ／Ｌ － １０ｍｌの濃ＨＣｌおよび５０ｍｌのＤ．Ｉ．を含入する１００ｍｌガラスメスフラスコ中に、１，０００ｍｇ／Ｌ認証水性標準 ０．５ｍｌをアリコート分取する。Ｄ．Ｉ．で目印まで希釈し、十分に混合する。密封プラスチック容器中で２ヶ月までの間保存する。
ｃ． １０ｍｇ／Ｌ － １０ｍｌの濃ＨＣｌおよび５０ｍｌのＤ．Ｉ．を含入する１００ｍｌガラスメスフラスコ中に、１，０００ｍｇ／Ｌ認証水性標準 １．０ｍｌをアリコート分取する。Ｄ．Ｉ．で目印まで希釈し、十分に混合する。密封プラスチック容器中で２ヶ月までの間保存する。
ｄ． ２０ｍｇ／Ｌ － １０ｍｌの濃ＨＣｌおよび５０ｍｌのＤ．Ｉ．を含入する１００ｍｌガラスメスフラスコ中に、１，０００ｍｇ／Ｌ認証水性標準 ２．０ｍｌをアリコート分取する。
１８． ２１４ｎｍ波長を用いてリンに関して、試料、ｑｃ対照およびブランクを分析する。０、５、１０、２０ｍｇ／Ｌの標準曲線は、２１４ｎｍ波長でＩＣＰに関して線状である。ＲＳＤは、０．９９９５より大きいはずである。
算定：
Ｒ（ｍｇ／Ｌ）＝［Ａ－Ｂ］×Ｃ／Ｄ
（式中：Ｒ＝結果（ｍｇ／Ｌ）
Ａ＝ＩＣＰ表示値（ｍｇ／Ｌ）
Ｂ＝マトリックスブランクに関するＩＣＰ表示値（ｍｇ／Ｌ）
Ｃ＝希釈液（ｍｌ）
Ｄ＝アリコート（ｍｌ））
グラフＲ（ｍｇ／Ｌ）対時間（分）。このグラフは、同一プロトコールを用いて作成される他のグラフと比較され得る。あるランタン化合物の表面ならびにランタンイオンは、溶液中でリン酸塩を結合する。異なるランタン化合物に関する相対的結合効率についての最良の比較のために、試験に付加されるランタンの量は同一であるべきである。較正曲線は、米国国立標準技術研究所（ＮＩＳＴ）認証水性ＡＡＳ標準を用いて作成されるべきである。品質制御検査は、別個のＡＡＳ標準またはＮＩＳＴ認証混合陰イオン標準（リンを含有する）であり得る。存在する付加的陰イオンで２１４ｎｍリンラインを妨害するものはない、ということを立証するために、混合陰イオン標準に関するＩＣＰスペクトルが検査されるべきである。
環境：酸性溶液はすべて、環境的に責任を取る方法で処理されるべきである。中和し、金属濃度が都市排出物限度を下回っていることを立証する。
注：炭酸ランタンは酸に可溶性である。酸を用いて、ガラス器具からの残渣を清浄にする。
参照：この試験は、Anormedによる米国特許（米国特許第５，９６８，９７６号（"Pharmaceutical composition containing selected lanthanum carbonate hydrates"））（この分析方法の教示は参照により本明細書中で援用される）で言及された試験の変形である。
【0133】
本発明による嵩密度は、標準方法により決定され得る。
仮定例：
メスシリンダー風袋重量は、２２５ｇであると確定された。７５ｇの試料は、メスシリンダー中に篩分けられた。総重量は、２９９．４ｇと測定された。この試料の容積は、１４１ｍＬであると測定された。したがって、粉末の嵩密度は：
嵩密度（ｇ／ｃｃ）＝（２９９．４－２２５）／１４１＝７４．４／１４１＝０．５２７７ｇ／ｃｃ
この値を小数点以下２桁で四捨五入して、０．５３ｇ／ｃｃの最終報告値を得る。
９．２ ＲＳＤ＝（Ｒ１－Ｒ２）×１００／Ｒ１
（式中：ＲＳＤ＝相対標準偏差（％）
Ｒ１＆Ｒ２＝個々の反復の結果（ｇ／ｃｃ））。
９．３ ＳＲ＝Ｒ×１００／Ｖ
（式中：ＳＲ＝標準回収率（％）
Ｒ＝参照標準に関する結果（ｇ／ｃｃ）
Ｖ＝標準に関する史的平均（ｇ／ｃｃ））。
実施例
実施例１
仮定例：
メスシリンダー風袋重量は、２２５ｇであると確定された。７５ｇの試料は、メスシリンダー中に篩分けられた。総重量は、２９９．４ｇと測定された。この試料の容積は、１４１ｍＬであると測定された。したがって、粉末の嵩密度は：
嵩密度（ｇ／ｃｃ）＝（２９９．４－２２５）／１４１＝７４．４／１４１＝０．５２７７ｇ／ｃｃ
この値を小数点以下２桁で四捨五入して、０．５３ｇ／ｃｃの最終報告値を得る。
９．２ ＲＳＤ＝（Ｒ１－Ｒ２）×１００／Ｒ１
（式中：ＲＳＤ＝相対標準偏差（％）
Ｒ１＆Ｒ２＝個々の反復の結果（ｇ／ｃｃ））。
９．３ ＳＲ＝Ｒ×１００／Ｖ
（式中：ＳＲ＝標準回収率（％）
Ｒ＝参照標準に関する結果（ｇ／ｃｃ）
Ｖ＝標準に関する史的平均（ｇ／ｃｃ））。
実施例
実施例１
【0134】
本明細書中に一般的に記載したように、ＬＣＨおよびＬＤＯＣの多数のバッチを生成した。具体的には、塩化ランタンおよび炭酸アンモニウムを連続滴下供給反応で反応させることにより、炭酸ランタン水酸化物（ＬＣＨ）を生成した。塩化ランタンの量を一定速度で提供し、炭酸アンモニウムの量を可変的に供給した。これらの溶液を、多量の温度制御および混合制御水中に供給した。ｐＨを反応中はほぼ一定に保持し、その結果生じる沈殿物の濃度を、反応器水容積に提供される塩化ランタンの重量比を調整することにより制御した。総反応体容積を４時間の期間に亘って供給し、温度を手動で制御した。作業容積は約１５リットルであった。ｐＨは、炭酸アンモニウムの流動を自動的に制御し、反応中、ほぼ一定に保持した。一旦沈殿物が形成されると、それを洗浄し、濾過して、反応塩を取り出したが、この場合、これは塩化アンモニウムのはずである。これを、実験室ブフナー（真空）濾過装置を用いて成し遂げた。ＬＣＨを濾過し、水中に再懸濁して、所望の懸濁液伝導度（塩含量を示す）を達成するまで再濾過した。次に、ＬＣＨを最終回濾過して、乾燥のために固体負荷を増大した。ＬＣＨフィルターケーク（典型的には重量単位で４０～６０％固体）をパイレックス(登録商標)トレーに載せて、自然対流式乾燥炉中で、１１０℃で最低１６時間、加熱した。その後、当該物質を乾燥粉砕して、０．６ミリメートルメッシュスクリーンを通して円錐型粉砕機（Fritz Mill）で粉々にした。粗い粉末を、レナゾルブ（Renazorb）０１３（ＲＺＢ－０１３）と名づけた。
【0135】
レナゾルブ－０１３をアルミナ（Ａｌ２Ｏ３、９９．８％、高密度）頂部開口型トレーに入れて、アルミナで裏打ちしたマッフル炉中で、３時間で５５０℃に上げて、その温度で２．５時間浸漬、および室温に最低８時間冷却し戻して処理することにより、熱処理が生じた。炉放出物はＬＤＯＣであり、レナゾルブ－０１４（ＲＺＢ－０１４）として以下で示される。
【0136】
２つのブロックの実験を実行して、異なる反応条件を試験した。第一ブロックの実験は、レナゾルブ－０１１を生成するために好都合であることが判明した同様のｐＨ、温度および濃度条件を用いた。具体的には、これらの条件は、６．０のｐＨ、８５℃の温度、および４３．５ｇ／Ｌの最終沈殿物濃度を目標に設定した。これらの条件を一定に保持し、いくつかのバッチを作って、結果的に生じるＲＺＢ－０１３およびＲＺＢ－０１４化合物の反復可能性を確定した。第二ブロックの実験は、表４に示した計画に従ってＲＺＢ－０１３およびＲＺＢ－０１４化合物に及ぼす種々の反応ｐＨ、温度および沈殿物濃度の作用を検査した。
【表4】
【表5】
【0137】
各実行に関して、レナゾルブ－０１３（ＬＣＨ）およびレナゾルブ－０１４（ＬＤＯＣ）をともに、特性化した。レナゾルブ０１３は、その特徴（特に物理学的特徴、例えばＢＥＴ表面積、粒子サイズ分布、ＸＲＤによる結晶相、嵩密度）がレナゾルブ－０１４の同一の重要な特徴に強く影響を及ぼすため、特性化することが重要である。レナゾルブ－０１３およびレナゾルブ－０１４の典型的特性化組としては、ＢＥＴ表面積（ＢＥＴ－ＳＡ）、粒子サイズ分布（ＰＳＤ）、ＸＲＤによる結晶相、嵩密度、塩化物含量、ランタン含量、炭素含量が挙げられる。このレナゾルブ－０１４の上面で、リン酸塩結合性能に関して試験した（４．５ｐＨ、＠３０分）。Ｌａ、Ｃ、Ｃｌのような検定は、典型的にはかなり一貫しているが、監視下にはない。第一ブロックの実験の結果を、ＬＣＨおよびＬＤＯＣのある物理学的特性に関して、以下の表５に示す。
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
【0138】
生成されたバッチの大多数は、高ＳＡレナゾルブ－０１３および対応して高ＳＡレナゾルブ－０１４を生じた。この群からのバッチのうちの３つは、より低いＳＡを生じた。２つのバッチに注目：０４２２０８Ａおよび０４２２０８Ｂは、炭酸アンモニウムの代わりに重炭酸アンモニウム塩基を用いて合成されたが、低ＳＡ物質のうちの１つに寄与する。低ＳＡ物質のうちの２つは、相対的に低い平均反応ｐＨを有するが、しかし１つは高ＳＡ物質の分布内で良好なｐＨを有する。この観察のため、ｐＨは結果的に生じるＳＡに影響を及ぼし、したがって、本発明の作業で実行したように、ｐＨ制御改善が履行されるべきである、ということが最初に考えられた。第二ブロックの実験の結果を、以下の表６に示す。
【表11】
【表12】
【表13】
【0139】
すべてのロットに関して、同一設備を用いた。上記のように、いくつかのパラメーターを慎重に調整した（反応温度、ｐＨ、濃度）が、しかし残りの工程および設備は、当該工程に含入される計器計測／制御のレベルとできるだけ一致するよう保持した。
【0140】
表７は、これらの試験で観察された変動性を実証する。したがって、ある結論が明白に引き出され得るが、しかしこれらのデータにおける矛盾は、依然として、付加的変数がＬＣＨおよびＬＤＯＣの望ましい特性を制御するのに一役を果たし得る、ということを示している。
実施例２
【表14】
【表15】
【表16】
【表17】
【0141】
以下の表８に提示するように、本発明のＬＤＯＣ（「ＲＺＢ－０１４」）を用いて、嚥下可能錠剤の形態の経口剤形を生成した。
【表18】
【0142】
８つのロットの剤形を調製した。ポビドンを、各実行で同量の精製水中に溶解した。要するに、活性物質（ＲＺＢ－０１４）をGlatt流動床造粒機（「Midi-Glatt」）に付加し、溶液を約７ｇ／分の速度で噴霧した。顆粒状態を約１時間（ＬＯＤが２％を下回るまで）乾燥した。＃１６メッシュスクリーンを有するＣｏｍｉｌに通して、顆粒を粉砕した。次に、顆粒を、プロソルブおよびＡｃ－Ｄｉ－ゾルと一緒にＰＫブレンダーに付加して、５分間混ぜ合わせた。ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに付加して、さらに２分間混ぜ合わせた。利用可能な８つの位置のうちの２つの位置だけを用いて、ミニ錠剤プレス機で顆粒を圧縮した。直径１１．１１ｍｍの丸形／標準凹面道具細工を用いて、８つのロットの錠剤を圧縮した。乾燥時損失（ＬＯＤ）、サイズ分布、密度、圧縮可能性、厚み、砕け易さ、硬度、平均重量、崩壊時間およびin vitroリン酸塩結合に関して、各試験組成物からの顆粒および錠剤を評価した。以下は、得られた結果の表である：
実施例３
【表19】
【表20】
【0143】
ＲＺＢ－０１４を含む咀嚼錠、スプリンクル 粉末／顆粒および懸濁液の形態の付加的処方物を調製した。
【0144】
具体的には、５００ｍｇのＲＺＢ－０１４（以下の本明細書中で「ＳＰＩ－０１４」と呼ばれる）を含有する３つの咀嚼錠処方物（ＦＳ－２２、ＦＳ－３０およびＦＳ－３１）；５００ｍｇのＳＰＩ－０１４を含有する２つのスプリンクル（カプセル）処方物（ＳＰ－１１およびＳＰ－１２）を処方し、そして１００ｍｇ／ｍＬまたは５００ｍｇ／５ｍＬのＳＰＩ－０１４を含有する２つの経口懸濁液処方物（Ｓ－２およびＳ－７）を処方した。処方物中に用いられる物質を以下に列挙する。
Ｉ． 咀嚼錠：
【表21】
【0145】
希釈剤およびＳＰＩ－０１４
ＡＰＩの種々の組合せを用いる咀嚼錠を、直接圧縮およびローラー圧縮を用いて処方した。目標は、５～３０分の崩壊時間を示す組成物を同定することであった。
ＡＰＩの種々の組合せを用いる咀嚼錠を、直接圧縮およびローラー圧縮を用いて処方した。目標は、５～３０分の崩壊時間を示す組成物を同定することであった。
【0146】
直接圧縮工程：種々の量のＳＰＩ－０１４ ＡＰＩ、希釈剤、結合剤、崩壊剤および滑剤を手動で混ぜ合わせた。良好または中等度の流動特性を示した配合物を、直径１４ｍｍの丸型傾斜縁取りパンチを用いて圧縮した。平均重量、厚み、硬度、砕け易さおよび精製水（３７℃）中での崩壊時間に関して、錠剤を評価した。以下に示す表１１は、処方物組成および観察を含む。
【0147】
ローラー圧縮：ローラー圧２トン、ローラー速度２ｒｐｍおよび供給スクリュー速度１５ｒｐｍ下で、ＴＦＣ－ＬＡＢマイクロローラー圧縮機を用いて、種々の量のＳＰＩ－０１４ ＡＰＩおよび賦形剤をローラー圧縮した。シートを造粒し、ＵＳスクリーン＃１６に通した。
【0148】
顆粒を、希釈剤、結合剤および滑剤と外部／内部混合して、流動特性に関して試験した。直径１４ｍｍまたは１６ｍｍの丸型傾斜縁取りパンチを用いて、顆粒を圧縮した。平均重量、厚み、硬度、砕け易さおよび精製水（３７℃）中での崩壊時間に関して、錠剤を評価した。以下に示す表１２は、処方物組成および観察を含む。風味剤および甘味剤を用いて、選択組成物を調製した。表１３Ａおよび１３Ｂは、処方物組成を列挙する。
結果：
【表22】
【表23】
【表24】
【表25】
【表26】
【0149】
３つの原型組成物（ＦＳ－２２、ＦＳ－３０およびＦＳ－３１）は、良好な流動特質および予測崩壊時間（５～３０分）を示した。他の組成物は、迅速（＜５分）または遅延（＞４５分）崩壊を示した。これらの組成物のＳＰＩ－０１４（ランタン）含量を以下に示す：
咀嚼錠組成物ＦＳ－２２：４７４．４ｍｇ／錠。
咀嚼錠組成物ＦＳ－３０：５０１．４ｍｇ／錠。
咀嚼錠組成物ＦＳ－３１：４８７．０ｍｇ／錠。
ＩＩ． スプリンクル経口粉末または顆粒：
咀嚼錠組成物ＦＳ－２２：４７４．４ｍｇ／錠。
咀嚼錠組成物ＦＳ－３０：５０１．４ｍｇ／錠。
咀嚼錠組成物ＦＳ－３１：４８７．０ｍｇ／錠。
ＩＩ． スプリンクル経口粉末または顆粒：
【0150】
スプリンクルはカプセルまたはサッシェ剤形であって、この場合、全含量（粉末／顆粒）は、摂取前に食物上に振りかけられる。スプリンクル投与は、固形剤形を嚥下するのが困難である患者に利益を提供する。このような剤形は、当業者によく知られている。
【0151】
乾燥造粒／ローラー圧縮工程：ローラー圧２トン、ローラー速度２ｒｐｍおよび供給スクリュー速度１５ｒｐｍ下で、ＴＦＣ－ＬＡＢマイクロローラー圧縮機を用いて、種々の量のＳＰＩ－０１４および選択乾燥結合剤をローラー圧縮した。シートをＵＳスクリーン＃１６に通し、粒子サイズの均一性に関して評価した。以下の表１３は、処方物組成を示す。
【0152】
噴霧造粒工程：ＳＰＩ－０１４をMidiGlatt流動床加工処理機に載せて、通常操作条件に従って、選択造粒液を噴霧した。表１３は、処方物組成を示す。
【0153】
湿式造粒工程：表１３に開示した処方物組成に示したように、種々の量のＳＰＩ－０１４を、プラネタリーミキサー中で、結合溶液（例えば、１０％ｗ／ｖのオパドリーまたはクルセル－ＬＦ）を用いて造粒した。ＬＯＤが３％ｗ／ｗより低くなるまで、湿潤塊を６０℃でトレー乾燥した。次に、それを＃１４篩に通して、可視的観察によりサイズ均一性を評価し、ゼラチンカプセル（サイズ「００」）中に充填した。
【表27】
【表28】
【0154】
結果：２つの原型組成物（ＳＰ－１０およびＳＰ－１１）は均一顆粒を生じ、良好な流動特質を示した。これらの組成物のＳＰＩ－０１４（ランタン）含量は、以下の通りであった：
スプリンクル（カプセル）組成物ＳＰ－１０：５３７．５ｍｇ／カプセル；
スプリンクル（カプセル）組成物ＳＰ－１１：５１０．２ｍｇ／カプセル。
ＩＩＩ． 懸濁液：
スプリンクル（カプセル）組成物ＳＰ－１０：５３７．５ｍｇ／カプセル；
スプリンクル（カプセル）組成物ＳＰ－１１：５１０．２ｍｇ／カプセル。
ＩＩＩ． 懸濁液：
【0155】
懸濁液は、沈澱防止剤の助けによって液体中に分散された不溶性固体を含有する均質混合物であり、当業者によく知られている。懸濁液は熱力学的に不安定な系であり、経時的に相分離／沈降を受けるが、理想的懸濁液は、混合すると均一に分散される。
【0156】
ＳＰＩ－０１４ ＡＰＩ、ならびに選択沈澱防止剤、甘味剤、風味剤および防腐剤を含む懸濁液を、表１４に示すように処方した。オーバーヘッド撹拌器を用いて、沈澱防止剤を約５０％の水中に溶解した。ＳＰＩ－０１４を約３０％の水中に付加して、均質化した。薬剤懸濁液を沈澱防止剤の溶液中に付加し、３０分間混合した。残りの構成物質を付加し、容積を水で１００％にした。
【0157】
均一懸濁液を形成する組成物を、顕微鏡検査、密度および密度に関して７日間評価した。
【表29】
【0158】
結果：組成物Ｓ２、Ｓ４およびＳ７は均一懸濁液を形成し、したがって物理学的安定性に関して７日間評価した。これら２つの処方物の密度は、それぞれ１．０９および１．０７ｇ／ｍＬであった。これらの組成物のＳＰＩ－０１４（ランタン）含量は、以下の通りであった：
懸濁液組成物 Ｓ２：９１．９ｍｇ／ｍＬ；
懸濁液組成物 Ｓ７：９８．２ｍｇ／ｍＬ。
実施例４
懸濁液組成物 Ｓ２：９１．９ｍｇ／ｍＬ；
懸濁液組成物 Ｓ７：９８．２ｍｇ／ｍＬ。
実施例４
【0159】
イオンクロマトグラフィー系を用いたｐＨ４．５緩衝液中の炭酸ランタン薬剤物質（ＤＳ）および薬剤製品（ＤＰ）のリン酸塩結合能力の確定のための分析試験方法を、以下で詳細に示す。
【0160】
具体的には、本明細書中で提供される試験の範囲は、ＵＳＰ溶解装置を用いて、イオンクロマトグラフィー系により確定される、ｐＨ＝４．５での、既知量の溶解リン酸塩を含有する酢酸塩緩衝溶液中の炭酸ランタン薬剤物質（ＤＳ）および薬剤製品（ＤＰ）のリン酸塩結合動力学／能力を確定することである。
【0161】
要するに、伝導度検出器を装備したＩＣ（イオンクロマトグラフィー）系を用いて、リン酸塩含量を確定し、そして外部較正曲線に対する未知の試料の応答を比較することにより、定量を達成する。試料を濾過し、系を通して直接的に注入される。
必要物質：
必要物質：
【0162】
試薬：
リンＩＣ標準、ＮＩＳＴ追跡可能、１０００ｐｐｍ；
超純粋脱イオン（ＤＩ）水、１８．２ＭΩ；
ｐＨ緩衝剤４、７および１０（ｐＨ計を標準化するため）；
氷酢酸、ＡＣＳ等級；
水酸化ナトリウム、ＡＣＳ等級；
リン酸、ＡＣＳ等級。
ＩＣ系
リンＩＣ標準、ＮＩＳＴ追跡可能、１０００ｐｐｍ；
超純粋脱イオン（ＤＩ）水、１８．２ＭΩ；
ｐＨ緩衝剤４、７および１０（ｐＨ計を標準化するため）；
氷酢酸、ＡＣＳ等級；
水酸化ナトリウム、ＡＣＳ等級；
リン酸、ＡＣＳ等級。
ＩＣ系
【0163】
ジオネックスＩＣＳ－３０００系
伝導度検出器；
自動試料採取器：１０μＬを注入可能；
ポンプ：１．２ｍＬ／分の流動可能；
データ系：クロメレオン７；
分析カラム：ジオネックス・イオン（登録商標）パックＡＳ１１、４ｍｍ×２５０ｍｍ、Ｐ／Ｎ：０４４０７６；
予備カラム：ジオネックス・イオン（登録商標）パックＡＧ１１、４ｍｍ×５０ｍｍ、Ｐ／Ｎ：０４４０７８；
溶離液生成器：ＥＧカートリッジ
ＫＯＨ；
イオンクロマトグラフィー自動試料採取器バイアルおよび蓋。
直線性標準溶液の調製：
伝導度検出器；
自動試料採取器：１０μＬを注入可能；
ポンプ：１．２ｍＬ／分の流動可能；
データ系：クロメレオン７；
分析カラム：ジオネックス・イオン（登録商標）パックＡＳ１１、４ｍｍ×２５０ｍｍ、Ｐ／Ｎ：０４４０７６；
予備カラム：ジオネックス・イオン（登録商標）パックＡＧ１１、４ｍｍ×５０ｍｍ、Ｐ／Ｎ：０４４０７８；
溶離液生成器：ＥＧカートリッジ
ＫＯＨ；
イオンクロマトグラフィー自動試料採取器バイアルおよび蓋。
直線性標準溶液の調製：
【0164】
以下の表１５に示すように、ＮＩＳＴ追跡可能リン標準１０００ｍｇ／Ｌを用いて以下の溶液を調製する：
【表30】
【0165】
リン酸塩反応溶液（０．５Ｍ酢酸塩緩衝液、ｐＨ４．５）：以下の表１６に列挙した順に以下の量の構成成分を付加する：
試験試料
【表31】
【0166】
試験に必要な薬剤物質（ＤＳ）の重量：分析証明書（ＣｏｆＡ）に示されたＤＳのＬａ含量％に基づいて１．０ｇのランタンと等価のＡＰＩ（ランタンジオキシカルボネート無水物、Ｌａ２Ｏ２ＣＯ３）の重量を算定する。
【0167】
試験に必要な薬剤製品（ＤＰ）の重量：個々の薬剤製品（錠剤またはカプセル）を計量し、ノートにその重量を記録する。ＣｏｆＡに基づいて薬剤製品中の元素ランタンの量（ｇ）を算定する。
【0168】
溶解条件を以下に示す：
装置：ＵＳＰ装置ＩＩ（Paddle）；
温度：３７℃±０．５℃；
撹拌速度：１８０ＲＰＭ；
媒質：１０００ｍＬのリン酸塩反応溶液；（０．５Ｍ酢酸塩緩衝液、ｐＨ４．５）；
媒質試料採取：薬剤物質に関して、０、３０、６０および９０分に５ｍＬ；薬剤製品に関して、０、３０、６０および９０分に５ｍＬ；
装置：ＵＳＰ装置ＩＩ（Paddle）；
温度：３７℃±０．５℃；
撹拌速度：１８０ＲＰＭ；
媒質：１０００ｍＬのリン酸塩反応溶液；（０．５Ｍ酢酸塩緩衝液、ｐＨ４．５）；
媒質試料採取：薬剤物質に関して、０、３０、６０および９０分に５ｍＬ；薬剤製品に関して、０、３０、６０および９０分に５ｍＬ；
【0169】
試料溶液：注射前に、０．４５μｍアクロディスクＰＶＤＦ膜フィルターに通して試料を濾過する。
ＩＣ分析
ＩＣ分析
【0170】
クロマトグラフィー条件
クロマトグラフィー条件のための方法を、以下の表１７に示す：
算定
クロマトグラフィー条件のための方法を、以下の表１７に示す：
【表32】
【0171】
リン含量を確定するための計算を以下に示す：
【0172】
ステップ１：リン含量（ｍｇ／Ｌ）Ｒ＝［Ａ－Ｂ］×Ｃ÷Ｄ；
（式中、Ａ＝ＩＣ表示値（ｍｇ／Ｌ）；Ｂ＝時間ゼロ（ブランク）に関するＩＣ表示値（ｍｇ／Ｌ）；Ｃ＝希釈液（ｍＬ）；およびＤ＝アリコート（ｍＬ））。
（式中、Ａ＝ＩＣ表示値（ｍｇ／Ｌ）；Ｂ＝時間ゼロ（ブランク）に関するＩＣ表示値（ｍｇ／Ｌ）；Ｃ＝希釈液（ｍＬ）；およびＤ＝アリコート（ｍＬ））。
【0173】
ステップ２：Ｔ＝３０分での反応完了％（ＲｘＮ）＝｛（Ｒ０－Ｒ３０）÷（１０００×３０．９７４）｝×１００÷Ｍ；（式中、Ｒ０＝“Ｔ＝０”試料結果（ｍｇ／Ｌ）；Ｒ３０＝“Ｔ＝３０”試料結果（ｍｇ／Ｌ）；１０００＝反応容積（ｍＬ）；３０．９７４＝リンのモル重量；Ｍ＝反応に最初に存在するＬａのモル；採取Ｌａ量（ｇ）／Ｌａに関するモル重量 １３８．９１。
【0174】
例（理論的数値で）：
｛（２４８．０－２９．３）÷（１０００×３０．９７４）｝×１００÷０．００７２＝９８％
｛（２４８．０－２９．３）÷（１０００×３０．９７４）｝×１００÷０．００７２＝９８％
【0175】
ステップ３：Ｔ＝６０、９０および１２０分での反応完了％（ＲｘＮ）。Ｔ＝３０表示値をＴ＝６０、Ｔ＝９０およびＴ＝１２０に置き換えて、Ｔ＝３０と同じ方程式を用いる。
【0176】
ステップ４：Ｔ＝３０分でランタン１ｇ当たりで結合されるリン酸塩＝｛（Ｒ０－Ｒ３０）×Ｖ×（９４．９７４÷３０．９７４）｝÷Ｌ；（式中、Ｒ０＝“Ｔ＝０”試料結果（ｍｇ／Ｌ）；Ｒ３０＝“Ｔ＝３０”試料結果（ｍｇ／Ｌ）；Ｖ＝反応溶液の容積（Ｌ）；９４．９７４＝リン酸塩（Ｐ０４）のモル重量；３０．９７４＝リンのモル重量；およびＬ＝反応中に最初に存在するＬａのグラム数）。
【0177】
ステップ５：Ｔ＝６０、９０および１２０分でランタン１ｇ当たりで結合されるリン酸塩。Ｔ＝３０表示値をＴ＝６０、Ｔ＝９０およびＴ＝１２０に置き換えて、Ｔ＝３０と同じ方程式を用いる。
実施例５
実施例５
【0178】
本発明のランタン処方物に関するリン酸塩結合データを、実施例４に記載したイオンクロマトグラフィー法に従って確定した。このような実験の結果を、表１８および１９としてここに示す。
実施例６
吸着物質として窒素を用いてMicromeritics ＴｒｉＳｔａｒ３０００静圧表面積分析器で、ＲＺＢ－０１４として本明細書中で言及されるＬＤＯＣ化合物の多孔度を分析し、上記の’７８２特許のＬＤＨおよびＬＤＯＣ化合物の多孔度と比較した。Barrett、JoynerおよびHalenda（ＢＪＨ）法を用いて、細孔サイズを算定した。この方法は、細孔充填についてのKelvinモデルを用い、メソ細孔（内法幅約２～５０ｎｍ）および小型マクロ細孔サイズ幅（内法幅５０ｎｍ～約３００ｎｍ）にのみ適用する。
結果：
【表33】
【表34】
吸着物質として窒素を用いてMicromeritics ＴｒｉＳｔａｒ３０００静圧表面積分析器で、ＲＺＢ－０１４として本明細書中で言及されるＬＤＯＣ化合物の多孔度を分析し、上記の’７８２特許のＬＤＨおよびＬＤＯＣ化合物の多孔度と比較した。Barrett、JoynerおよびHalenda（ＢＪＨ）法を用いて、細孔サイズを算定した。この方法は、細孔充填についてのKelvinモデルを用い、メソ細孔（内法幅約２～５０ｎｍ）および小型マクロ細孔サイズ幅（内法幅５０ｎｍ～約３００ｎｍ）にのみ適用する。
結果：
【0179】
データを、表２０として以下に示す：
【表35】
【0180】
結果は、以下の通りである：
ａ）２つのロットのＲＺＢ－１４の表面積は、米国特許第７，５８８，７８２号に開示された方法により調製されるＬＣＨおよびＬＤＯＣ（それぞれ、ＲＺＢ－１１＆１２）の表面積より大きい；
ｂ）本発明の方法により生成されるＬＤＯＣ化合物（両方のロットのＲＺＢ－１４）は、ＲＺＢ－１２よりはるかに高い細孔容積、ならびにＲＺＢ－１１よりわずかに大きい細孔容積を有する；
ｃ）この実験で試験したＬＣＨおよびＬＤＯＣ化合物（ＲＺＢ－１１、ＲＺＢ－１２および両ロットのＲＺＢ－１４）の間で細孔直径の値に大きな差は認められない。それゆえ、細孔の数は、ＲＺＢ－１２およびＲＺＢ－１１と比較して、ＲＺＢ－１４においてはるかに大きいはずである。
ａ）２つのロットのＲＺＢ－１４の表面積は、米国特許第７，５８８，７８２号に開示された方法により調製されるＬＣＨおよびＬＤＯＣ（それぞれ、ＲＺＢ－１１＆１２）の表面積より大きい；
ｂ）本発明の方法により生成されるＬＤＯＣ化合物（両方のロットのＲＺＢ－１４）は、ＲＺＢ－１２よりはるかに高い細孔容積、ならびにＲＺＢ－１１よりわずかに大きい細孔容積を有する；
ｃ）この実験で試験したＬＣＨおよびＬＤＯＣ化合物（ＲＺＢ－１１、ＲＺＢ－１２および両ロットのＲＺＢ－１４）の間で細孔直径の値に大きな差は認められない。それゆえ、細孔の数は、ＲＺＢ－１２およびＲＺＢ－１１と比較して、ＲＺＢ－１４においてはるかに大きいはずである。
【0181】
リン酸塩結合動力学に関して、これらのデータは、高ｐＨでのリン酸塩結合は細孔中へのリン酸塩の拡散により限定されるとほぼ考えられるので、ＲＺＢ－１４のより高い容積はｐＨ６．５でのＲＺＢ－１４のより高いリン酸塩結合を説明し得る、ということを示唆する。
実施例７
実施例７
【0182】
ＲＺＢ－０１１、ＲＺＢ－０１２およびＲＺＢ－０１４として本明細書中で言及されるＬＣＨおよびＬＤＯＣ化合物の形態を、慣用的方法により走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて分析した（図１１～２０参照）。
【0183】
本明細書中に示される結果は、ＲＺＢ－０１２およびＲＺＢ－０１４の形態が有意に異なり、特に、本発明のＲＺＢ－０１４の球状形態を区別する、ということを示す従来のデータを確証する。
実施例８
実施例８
【0184】
以下の手順を用いて、ランタンジオキシカルボネートに関する緩衝化ｐＨ＝４．５での溶液中のリン酸塩結合動力学／能力を確定し得る。要するに、既知のｐＨに調節され、既知量のリン酸塩を含有する加熱酢酸塩緩衝酸性溶液を、溶解ユニット中での試験の間中、絶えず撹拌する。この撹拌溶液に、時間＝０で、既知量のランタン化合物を付加する。拡販スラリーの予備特定間隔（Ｔ＝３０、６０分）試料を採取し、直ちに濾過する。全試料を適正マトリックス中に希釈し、誘導結合プラズマ発光分光分析装置（ＩＣＰ－ＯＥＳ）を用いてリンに関して分析する。
【0185】
装置／設備
・ 較正済みＵＳＰ承認溶解装置
・ 較正済み４箇所分析天秤
・ 較正済みタイマー
・ 較正済み／追跡可能温度計（３７℃を読み取り可能）
・ ｐＨ計 ｗ／温度補償および適切なプローブ
・ 磁気撹拌板
・ 磁気撹拌棒（１および３インチ長）
・ クラスＡガラスメスフラスコ（１０、５０、１００、５００、１０００、２０００ｍＬ）
・ クラスＡメスシリンダー（１００～１０００ｍＬ）
・ クラスＡガラスメスピペット（１～２０ｍＬ）
・ パイレックス(登録商標)ビーカー（１００、２５０、１５００ｍＬおよび≧１０Ｌ）
・ １０ｍＬ＆５０ｍＬ試料用試験管立て
・ １０ｍＬ＆５０ｍＬプラスチック試料用試験管 ｗ／キャップ
・ ２０ｍＬプラスチック注射器 ｗ／プランジャ
・ ０．２μｍシリンジフィルター（直径２０～２５ｍｍ）
・ 適格ＩＣＰ－ＯＥＳ
・ 較正済みＵＳＰ承認溶解装置
・ 較正済み４箇所分析天秤
・ 較正済みタイマー
・ 較正済み／追跡可能温度計（３７℃を読み取り可能）
・ ｐＨ計 ｗ／温度補償および適切なプローブ
・ 磁気撹拌板
・ 磁気撹拌棒（１および３インチ長）
・ クラスＡガラスメスフラスコ（１０、５０、１００、５００、１０００、２０００ｍＬ）
・ クラスＡメスシリンダー（１００～１０００ｍＬ）
・ クラスＡガラスメスピペット（１～２０ｍＬ）
・ パイレックス(登録商標)ビーカー（１００、２５０、１５００ｍＬおよび≧１０Ｌ）
・ １０ｍＬ＆５０ｍＬ試料用試験管立て
・ １０ｍＬ＆５０ｍＬプラスチック試料用試験管 ｗ／キャップ
・ ２０ｍＬプラスチック注射器 ｗ／プランジャ
・ ０．２μｍシリンジフィルター（直径２０～２５ｍｍ）
・ 適格ＩＣＰ－ＯＥＳ
【0186】
試薬
１．１ 脱イオン水（ＵＳＰ＜１２３１＞）（Ｄ．Ｉ．）
１．２ 認証リン酸塩較正標準（１，０００ｍｇ／Ｌ）
１．３ 第二固体標準 － 全崩壊試験を通して採用されるべきもの
１．４ 参照標準 － 史的データを用いて試験されるものと同一化学物質
１．５ 品質管理（ＱＣ）標準 － いずれかまたは個々の１，０００または１０，０００ｍｇ／Ｌ認証ＡＡＳ標準またはリンを含有する多元素認証標準
１．６ ｐＨ緩衝剤（４、４．６２、またはほぼ４．５、７の緩衝液） － メーカーの標準化使用説明書に従う。ｐＨ４＆７緩衝液を用いて毎日標準化して、ｐＨ４．６２緩衝液を用いて試験の新規シリーズを開始する前に標準化を検査する。標準化検査が緩衝液値の±０．０５ｐＨ単位より大きい場合、再標準化する。標準化＆検査情報を、ｐＨ日誌に報告する。
１．７ 塩酸（１０％ｖ／ｖ） － ２Ｌ容器中で、２００ｍＬの濃ＨＣｌを１５００ｍＬのＤ．ａｉに付加する。Ｄ．Ｉ．で目印まで希釈し、蓋をして、振盪する。密封容器中で６ヶ月までの間保存する。
１．８ 氷酢酸（５．０Ｍ ＨＯＡｃ）
１．８．１ １５００ｍＬビーカー中で、３インチ磁気撹拌棒および１ＬのＤ．Ｉ．を付加する。
１．８．２ クラスＡメスシリンダーを用いて、５７２．０ｍＬの氷酢酸を付加して、撹拌する。
１．８．３ クラスＡ２Ｌメスフラスコに内容物を定量的に移して、２．０Ｌの目印までＤ．Ｉ．を付加する。
１．８．４ 蓋をして、十分に振盪して混ぜ合わせる。
１．８．５ 清浄な、標識した密封可能な２Ｌガラス容器に移す。１年までの間保存する。
１．９ 水酸化ナトリウム（５０％ＮａＯＨまたは１２．５Ｎ ＮａＯＨ）
１．９．１ ５００ｍＬパイレックス(登録商標)ビーカー中で、１インチ磁気撹拌棒および２５０ｍＬのＤ．Ｉ．を付加する。撹拌を開始する。
１．９．２ ２５０ｇのＮａＯＨペレットを計量し、撹拌ビーカーに移す。注：はね散らさないこと。溶液はだんだん熱くなる。ペレットが溶解するまで撹拌すると、溶液は室温に戻る。
１．９．３ 定量的に５００ｍＬメスフラスコに移し、メニスカスが５００ｍＬの目印より約１インチ下になるよう、十分量のＤ．Ｉ．を付加する。
１．９．４ 蓋をして、静かに振盪して、混ぜ合わせる。注：溶液はだんだん熱くなる。溶液が室温に戻るまで放置する。
１．９．５ ５００ｍＬの目印までＤ．Ｉ．を充填する。
１．９．６ 蓋をして、十分に振盪して、混ぜ合わせる。
１．９．７ 清浄な、標識した密封可能な５００ｍＬプラスチック容器に移す。６ヶ月までの間保存する。
１．１０ リン酸（１．６２Ｍ Ｈ３ＨＰＯ４または５０．１ｇ／Ｌ Ｐ）
１．１０．１ ３インチ磁気撹拌棒を、１．０Ｌパイレックス(登録商標)ビーカーの底に入れて、～６００ｍＬのＤ．Ｉ．を付加する。磁気撹拌板上に載せて、撹拌を開始する。
１．１０．２ ＣｏＡからＨ３ＰＯ４％を得ることにより、そしてこの計算に従って、必要なリン酸の重量を確定する：
１．１０．２．１ 計量されるべきＨ３ＰＯ４（ｇ）＝５０．１×３．１６４×１００÷Ｈ３ＰＯ４％（ＣｏＡによる）
例： Ｈ３ＰＯ４に関するＣｏＡは８５．５％を表示する。したがって、
５０．１×３．１６４×１００÷８５．５＝１８５．４ｇ Ｈ ３ ＰＯ ４
１．１０．３ 濃リン酸の必要量を、清浄パイレックス(登録商標)ビーカー中に計量する。
１．１０．４ ６００ｍＬのＤ．Ｉ．を含入する撹拌１．０Ｌパイレックス(登録商標)ビーカーに、リン酸を徐々に且つ定量的に移す。Ｈ３ＰＯ４ビーカーをＤ．Ｉ．ですすぎ、洗浄液を１．０Ｌビーカーに付加する。注：はね散らかさないこと。
１．１０．５ 撹拌し、溶液を室温に冷まさせる。
１．１０．６ 溶液を、１．０Ｌメスフラスコに定量的に移す。
１．１０．７ １Ｌ目印までＤ．Ｉ．を充填する。
１．１０．８ 蓋をして、十分に振盪し、混ぜ合わせる。
１．１０・９ このストック溶液を分析して、リン濃度を立証する：
１．１０．９．１ ストックを、１０％ＨＣｌマトリックス中で１：１００、その後、５：１００希釈に希釈する。総希釈は１：２０００であり、予測濃度は２５ｍｇ／ＬのＰである。
１．１０．９．２ 第三者認証リン溶液を用いて、０および３０ｍｇ／Ｌ Ｐ、マトリックスブランク、ならびに２０ｍｇ／Ｌ Ｐ ＱＣ検査標準の１０％ＨＣｌマトリックス標準曲線を作成する。
１．１０．９．３ ２１３．６１７ｎｍ波長を用いて、リンに関して、希釈試料、ＱＣ標準およびマトリックスブランクを分析する。０、３０ｍｇ／Ｌの標準曲線は、２１３．６１７ｎｍ波長でＩＣＰに関して線形である。
１．１０．９．４ 判定基準：
１．１０．９．４．１ ストックリン酸塩溶液＝５０．１±１．３ｇ／Ｌ Ｐ
１．１０．９．４．２ リンＱＣ検査＝１００±２％回収
１．１０．１０ 清浄な、標識した密閉可能な１Ｌガラス容器に、認可ストックリン酸塩溶液を移す。１年まで保存する。
１．１ 脱イオン水（ＵＳＰ＜１２３１＞）（Ｄ．Ｉ．）
１．２ 認証リン酸塩較正標準（１，０００ｍｇ／Ｌ）
１．３ 第二固体標準 － 全崩壊試験を通して採用されるべきもの
１．４ 参照標準 － 史的データを用いて試験されるものと同一化学物質
１．５ 品質管理（ＱＣ）標準 － いずれかまたは個々の１，０００または１０，０００ｍｇ／Ｌ認証ＡＡＳ標準またはリンを含有する多元素認証標準
１．６ ｐＨ緩衝剤（４、４．６２、またはほぼ４．５、７の緩衝液） － メーカーの標準化使用説明書に従う。ｐＨ４＆７緩衝液を用いて毎日標準化して、ｐＨ４．６２緩衝液を用いて試験の新規シリーズを開始する前に標準化を検査する。標準化検査が緩衝液値の±０．０５ｐＨ単位より大きい場合、再標準化する。標準化＆検査情報を、ｐＨ日誌に報告する。
１．７ 塩酸（１０％ｖ／ｖ） － ２Ｌ容器中で、２００ｍＬの濃ＨＣｌを１５００ｍＬのＤ．ａｉに付加する。Ｄ．Ｉ．で目印まで希釈し、蓋をして、振盪する。密封容器中で６ヶ月までの間保存する。
１．８ 氷酢酸（５．０Ｍ ＨＯＡｃ）
１．８．１ １５００ｍＬビーカー中で、３インチ磁気撹拌棒および１ＬのＤ．Ｉ．を付加する。
１．８．２ クラスＡメスシリンダーを用いて、５７２．０ｍＬの氷酢酸を付加して、撹拌する。
１．８．３ クラスＡ２Ｌメスフラスコに内容物を定量的に移して、２．０Ｌの目印までＤ．Ｉ．を付加する。
１．８．４ 蓋をして、十分に振盪して混ぜ合わせる。
１．８．５ 清浄な、標識した密封可能な２Ｌガラス容器に移す。１年までの間保存する。
１．９ 水酸化ナトリウム（５０％ＮａＯＨまたは１２．５Ｎ ＮａＯＨ）
１．９．１ ５００ｍＬパイレックス(登録商標)ビーカー中で、１インチ磁気撹拌棒および２５０ｍＬのＤ．Ｉ．を付加する。撹拌を開始する。
１．９．２ ２５０ｇのＮａＯＨペレットを計量し、撹拌ビーカーに移す。注：はね散らさないこと。溶液はだんだん熱くなる。ペレットが溶解するまで撹拌すると、溶液は室温に戻る。
１．９．３ 定量的に５００ｍＬメスフラスコに移し、メニスカスが５００ｍＬの目印より約１インチ下になるよう、十分量のＤ．Ｉ．を付加する。
１．９．４ 蓋をして、静かに振盪して、混ぜ合わせる。注：溶液はだんだん熱くなる。溶液が室温に戻るまで放置する。
１．９．５ ５００ｍＬの目印までＤ．Ｉ．を充填する。
１．９．６ 蓋をして、十分に振盪して、混ぜ合わせる。
１．９．７ 清浄な、標識した密封可能な５００ｍＬプラスチック容器に移す。６ヶ月までの間保存する。
１．１０ リン酸（１．６２Ｍ Ｈ３ＨＰＯ４または５０．１ｇ／Ｌ Ｐ）
１．１０．１ ３インチ磁気撹拌棒を、１．０Ｌパイレックス(登録商標)ビーカーの底に入れて、～６００ｍＬのＤ．Ｉ．を付加する。磁気撹拌板上に載せて、撹拌を開始する。
１．１０．２ ＣｏＡからＨ３ＰＯ４％を得ることにより、そしてこの計算に従って、必要なリン酸の重量を確定する：
１．１０．２．１ 計量されるべきＨ３ＰＯ４（ｇ）＝５０．１×３．１６４×１００÷Ｈ３ＰＯ４％（ＣｏＡによる）
例： Ｈ３ＰＯ４に関するＣｏＡは８５．５％を表示する。したがって、
５０．１×３．１６４×１００÷８５．５＝１８５．４ｇ Ｈ ３ ＰＯ ４
１．１０．３ 濃リン酸の必要量を、清浄パイレックス(登録商標)ビーカー中に計量する。
１．１０．４ ６００ｍＬのＤ．Ｉ．を含入する撹拌１．０Ｌパイレックス(登録商標)ビーカーに、リン酸を徐々に且つ定量的に移す。Ｈ３ＰＯ４ビーカーをＤ．Ｉ．ですすぎ、洗浄液を１．０Ｌビーカーに付加する。注：はね散らかさないこと。
１．１０．５ 撹拌し、溶液を室温に冷まさせる。
１．１０．６ 溶液を、１．０Ｌメスフラスコに定量的に移す。
１．１０．７ １Ｌ目印までＤ．Ｉ．を充填する。
１．１０．８ 蓋をして、十分に振盪し、混ぜ合わせる。
１．１０・９ このストック溶液を分析して、リン濃度を立証する：
１．１０．９．１ ストックを、１０％ＨＣｌマトリックス中で１：１００、その後、５：１００希釈に希釈する。総希釈は１：２０００であり、予測濃度は２５ｍｇ／ＬのＰである。
１．１０．９．２ 第三者認証リン溶液を用いて、０および３０ｍｇ／Ｌ Ｐ、マトリックスブランク、ならびに２０ｍｇ／Ｌ Ｐ ＱＣ検査標準の１０％ＨＣｌマトリックス標準曲線を作成する。
１．１０．９．３ ２１３．６１７ｎｍ波長を用いて、リンに関して、希釈試料、ＱＣ標準およびマトリックスブランクを分析する。０、３０ｍｇ／Ｌの標準曲線は、２１３．６１７ｎｍ波長でＩＣＰに関して線形である。
１．１０．９．４ 判定基準：
１．１０．９．４．１ ストックリン酸塩溶液＝５０．１±１．３ｇ／Ｌ Ｐ
１．１０．９．４．２ リンＱＣ検査＝１００±２％回収
１．１０．１０ 清浄な、標識した密閉可能な１Ｌガラス容器に、認可ストックリン酸塩溶液を移す。１年まで保存する。
【0187】
２．０ 手順
溶解ユニットおよび作業リン酸塩溶液調製：
２．１ Ｔ＝０、３０および６０分に、標本採取を行なう。必要なプラスチック試験管の数を確定する（試験管３本／試験）。
２．２ プラスチック試験管を予め標識して、それらを試験管立てに入れる。清浄を保持するために覆いをして、とって置く。
２．３ 溶解装置上の断熱浴中に、目印まで水道水を充填する。この試験ユニットを準備する。
２．４ 断熱浴を３７℃に設定する。
２．５ 作業用リン酸塩溶液（９リットル）
２．５．１ ３インチ撹拌棒を、１０Ｌパイレックス(登録商標)ビーカーの底に入れる。
２．５．２ クラスＡメスシリンダーを用いて、正確に７０００ｍＬのＤ．Ｉ．、９００ｍＬの５．０Ｍ ＨＯＡｃおよび４５ｍＬの１．６２Ｍ Ｈ３ＰＯ４を、１０Ｌパイレックス(登録商標)ビーカーに付加する。磁気撹拌器上に載せて、撹拌を開始する。
２．５．３ 注意深く、１５５ｍＬの５０％ＮａＯＨを付加する。１０分間撹拌した後、次のステップに続く。
２．５．４ 撹拌しながら、標準化ｐＨ計を用いて、１０Ｌパイレックス(登録商標)ビーカー中の溶液のｐＨをモニタリングする。５０％ＮａＯＨを用いて、溶液をｐＨ＝４．５±０．０５に調整する。１０分間、撹拌を継続する。ｐＨ＝４．５±０．０５である場合、次のステップに続く。そうでない場合は、ｐＨを調節し続ける。
２．５．４．１ 付加的５０％ＮａＯＨ付加の総容積を記録する。
２．５．５ 総容積が９リットルになるよう、クラスＡメスシリンダーを用いて適切な容積のＤ．Ｉ．を付加する。少なくとも１０分間、撹拌し続ける。
６００ｍＬのＤ．Ｉ．を付加する。磁気撹拌板上に載せて、撹拌を開始する。
２．５．５．１ この「作業リン酸塩溶液」のｐＨを記録する。
２．６ クラスＡメスシリンダーを用いて、９Ｌ溶液のうちの１．０Ｌを、溶解反応容器の各々に移す。最大で８つの試験が同時に実施可能である、ということに留意されたい。
２．７ 反応容器上にカバーを戻して、１８０ｒｐｍの速度で反応用基を撹拌し始める。水浴および反応容器の温度を上げて、一様に３７±１℃にする。較正済みの追跡可能な温度計を用いて、温度を立証する。観察を記録する。
Ｔ＝０試料：
２．８ ２０ｍＬ注射器を用いて、溶解容器の各々から～２０ｍＬアリコートを取り出して、それらを適正に標識された５０ｍＬ試料試験管中に分配する － 各容器に関して試験管１本。試験管に蓋をする。
２．９ ２０ｍＬ注射器の処分。
２．１０ Ｔ＝０で、１．３３±０．００３グラムのＬＤＯＣ化合物を付加する。タイマーを始動する。～３分間隔でＬＤＯＣを付加して、各容器からの試料が必要時間に取り出され得ることを保証する。
Ｔ＝３０試料：
２．１１ Ｔ＝３０±０．２５分に、以下のプロトコールを用いて、各容器から任意選択試料を採取する：
２．１１．１ ２０ｍＬ注射器を用いて、～２０ｍＬのスラリーを取り出す。
２．１１．２ ０．２μｍシリンジフィルターを先端にしっかり乗せて、最初の２ｍＬを処分する。
２．１１．３ 依然としてその場で０．２μｍシリンジフィルターを用いて、残りの溶液を適正に標識された５０ｍＬ試料試験管中に分配する。試験管に蓋をする。
２．１１．４ 注射器および０．２μｍフィルターを処分する。
Ｔ＝６０試料：
２．１２ Ｔ＝３０試料に関するものと同じプロトコールを用いて、Ｔ＝６０±０．２５分で、任意選択試料を採取する。
２．１３ 溶解容器の各々におけるスラリーのｐＨを確定する。ｐＨを書き留める。
２．１４ 試験が完了したら、すべてのガラス器具を十分に清浄にして、Ｄ．Ｉ．ですすぐ。炭酸ランタン化合物は、酸に可溶性である。希酸を用いて、ガラス器具から残渣を取り除く。ＤＩで３回すすぐ。
試料調製：
２．１５ Ｔ＝０、３０および６０試料を１：１０希釈し、１０％ＨＣｌ（ｖ／ｖ）の最終濃度を得るのに十分な濃ＨＣｌを付加する（例：５ｍＬの試料＋５ｍＬの濃ＨＣｌをＤ．Ｉ．でメスフラスコ中で５０ｍＬに希釈する）。
２．１６ 蓋をして、振盪し、分析に付す。
試料分析：
２．１７ メーカーの使用説明書に従って、機器をウォームアップさせる。
２．１７．１ ０、３０ｍｇ／Ｌ、マトリックスブランクおよびＱＣ標準の「マトリックス整合」標準を調製する（クラスＡ容積測定ガラス器具を使用）。
２．１７．１．１ ～０．５Ｍ ＨＯＡｃ － メスシリンダーを用いて、５７．２ｍＬの氷酢酸を２Ｌメスフラスコに付加する。Ｄ．Ｉ．で分量に希釈し、蓋をして、振盪する。しっかり密封したナルゲン（商標）容器中に任意の未使用溶液を保存する。
２．１７．１．１．１ ０ｍｇ／Ｌ － １００ｍＬメスフラスコ中で、１０ｍＬの～０．５Ｍ ＨＯＡｃおよび１０ｍＬの濃ＨＣｌを付加し、Ｄ．Ｉ．で目印まで希釈する。蓋をして、振盪する。
２．１７．１．１．２ ３０ｍｇ／Ｌ － １００ｍＬメスフラスコ中で、１０ｍＬの～０．５Ｍ ＨＯＡｃおよび１０ｍＬの濃ＨＣｌおよび３ｍＬの１０００ｍｇ／Ｌ認証リン標準を付加し、Ｄ．Ｉ．で目印まで希釈する。蓋をして、振盪する。
２．１７．１．１．３ マトリックスブランク － １００ｍＬメスフラスコ中で、１０ｍＬの～０．５Ｍ ＨＯＡｃおよび１０ｍＬの濃ＨＣｌを付加し、Ｄ．Ｉ．で目印まで希釈する。蓋をして、振盪する。
２．１７．１．１．４ ２０ｍｇ／Ｌ ＱＣ標準 － １００ｍＬメスフラスコ中で、１０ｍＬの～０．５Ｍ ＨＯＡｃおよび１０ｍＬの濃ＨＣｌおよび２ｍＬのINDEPENDENT １０００ｍｇ／Ｌ認証リン標準を付加し、Ｄ．Ｉ．で目印まで希釈する。
２．１７．２ ２１３．６１７ｎｍ波長を用いて、リンに関して希釈試料、ＱＣ標準およびマトリックスブランクを分析する。０、３０ｍｇ／Ｌの標準曲線は、２１３．６１７ｎｍ波長でＩＣＰに関して線形である。
２．１７．３ Ｔ＝３０およびＴ＝６０に関して、反応完了％を報告する。
溶解ユニットおよび作業リン酸塩溶液調製：
２．１ Ｔ＝０、３０および６０分に、標本採取を行なう。必要なプラスチック試験管の数を確定する（試験管３本／試験）。
２．２ プラスチック試験管を予め標識して、それらを試験管立てに入れる。清浄を保持するために覆いをして、とって置く。
２．３ 溶解装置上の断熱浴中に、目印まで水道水を充填する。この試験ユニットを準備する。
２．４ 断熱浴を３７℃に設定する。
２．５ 作業用リン酸塩溶液（９リットル）
２．５．１ ３インチ撹拌棒を、１０Ｌパイレックス(登録商標)ビーカーの底に入れる。
２．５．２ クラスＡメスシリンダーを用いて、正確に７０００ｍＬのＤ．Ｉ．、９００ｍＬの５．０Ｍ ＨＯＡｃおよび４５ｍＬの１．６２Ｍ Ｈ３ＰＯ４を、１０Ｌパイレックス(登録商標)ビーカーに付加する。磁気撹拌器上に載せて、撹拌を開始する。
２．５．３ 注意深く、１５５ｍＬの５０％ＮａＯＨを付加する。１０分間撹拌した後、次のステップに続く。
２．５．４ 撹拌しながら、標準化ｐＨ計を用いて、１０Ｌパイレックス(登録商標)ビーカー中の溶液のｐＨをモニタリングする。５０％ＮａＯＨを用いて、溶液をｐＨ＝４．５±０．０５に調整する。１０分間、撹拌を継続する。ｐＨ＝４．５±０．０５である場合、次のステップに続く。そうでない場合は、ｐＨを調節し続ける。
２．５．４．１ 付加的５０％ＮａＯＨ付加の総容積を記録する。
２．５．５ 総容積が９リットルになるよう、クラスＡメスシリンダーを用いて適切な容積のＤ．Ｉ．を付加する。少なくとも１０分間、撹拌し続ける。
６００ｍＬのＤ．Ｉ．を付加する。磁気撹拌板上に載せて、撹拌を開始する。
【数1】
２．６ クラスＡメスシリンダーを用いて、９Ｌ溶液のうちの１．０Ｌを、溶解反応容器の各々に移す。最大で８つの試験が同時に実施可能である、ということに留意されたい。
２．７ 反応容器上にカバーを戻して、１８０ｒｐｍの速度で反応用基を撹拌し始める。水浴および反応容器の温度を上げて、一様に３７±１℃にする。較正済みの追跡可能な温度計を用いて、温度を立証する。観察を記録する。
Ｔ＝０試料：
２．８ ２０ｍＬ注射器を用いて、溶解容器の各々から～２０ｍＬアリコートを取り出して、それらを適正に標識された５０ｍＬ試料試験管中に分配する － 各容器に関して試験管１本。試験管に蓋をする。
２．９ ２０ｍＬ注射器の処分。
２．１０ Ｔ＝０で、１．３３±０．００３グラムのＬＤＯＣ化合物を付加する。タイマーを始動する。～３分間隔でＬＤＯＣを付加して、各容器からの試料が必要時間に取り出され得ることを保証する。
Ｔ＝３０試料：
２．１１ Ｔ＝３０±０．２５分に、以下のプロトコールを用いて、各容器から任意選択試料を採取する：
２．１１．１ ２０ｍＬ注射器を用いて、～２０ｍＬのスラリーを取り出す。
２．１１．２ ０．２μｍシリンジフィルターを先端にしっかり乗せて、最初の２ｍＬを処分する。
２．１１．３ 依然としてその場で０．２μｍシリンジフィルターを用いて、残りの溶液を適正に標識された５０ｍＬ試料試験管中に分配する。試験管に蓋をする。
２．１１．４ 注射器および０．２μｍフィルターを処分する。
Ｔ＝６０試料：
２．１２ Ｔ＝３０試料に関するものと同じプロトコールを用いて、Ｔ＝６０±０．２５分で、任意選択試料を採取する。
２．１３ 溶解容器の各々におけるスラリーのｐＨを確定する。ｐＨを書き留める。
２．１４ 試験が完了したら、すべてのガラス器具を十分に清浄にして、Ｄ．Ｉ．ですすぐ。炭酸ランタン化合物は、酸に可溶性である。希酸を用いて、ガラス器具から残渣を取り除く。ＤＩで３回すすぐ。
試料調製：
２．１５ Ｔ＝０、３０および６０試料を１：１０希釈し、１０％ＨＣｌ（ｖ／ｖ）の最終濃度を得るのに十分な濃ＨＣｌを付加する（例：５ｍＬの試料＋５ｍＬの濃ＨＣｌをＤ．Ｉ．でメスフラスコ中で５０ｍＬに希釈する）。
２．１６ 蓋をして、振盪し、分析に付す。
試料分析：
２．１７ メーカーの使用説明書に従って、機器をウォームアップさせる。
２．１７．１ ０、３０ｍｇ／Ｌ、マトリックスブランクおよびＱＣ標準の「マトリックス整合」標準を調製する（クラスＡ容積測定ガラス器具を使用）。
２．１７．１．１ ～０．５Ｍ ＨＯＡｃ － メスシリンダーを用いて、５７．２ｍＬの氷酢酸を２Ｌメスフラスコに付加する。Ｄ．Ｉ．で分量に希釈し、蓋をして、振盪する。しっかり密封したナルゲン（商標）容器中に任意の未使用溶液を保存する。
２．１７．１．１．１ ０ｍｇ／Ｌ － １００ｍＬメスフラスコ中で、１０ｍＬの～０．５Ｍ ＨＯＡｃおよび１０ｍＬの濃ＨＣｌを付加し、Ｄ．Ｉ．で目印まで希釈する。蓋をして、振盪する。
２．１７．１．１．２ ３０ｍｇ／Ｌ － １００ｍＬメスフラスコ中で、１０ｍＬの～０．５Ｍ ＨＯＡｃおよび１０ｍＬの濃ＨＣｌおよび３ｍＬの１０００ｍｇ／Ｌ認証リン標準を付加し、Ｄ．Ｉ．で目印まで希釈する。蓋をして、振盪する。
２．１７．１．１．３ マトリックスブランク － １００ｍＬメスフラスコ中で、１０ｍＬの～０．５Ｍ ＨＯＡｃおよび１０ｍＬの濃ＨＣｌを付加し、Ｄ．Ｉ．で目印まで希釈する。蓋をして、振盪する。
２．１７．１．１．４ ２０ｍｇ／Ｌ ＱＣ標準 － １００ｍＬメスフラスコ中で、１０ｍＬの～０．５Ｍ ＨＯＡｃおよび１０ｍＬの濃ＨＣｌおよび２ｍＬのINDEPENDENT １０００ｍｇ／Ｌ認証リン標準を付加し、Ｄ．Ｉ．で目印まで希釈する。
２．１７．２ ２１３．６１７ｎｍ波長を用いて、リンに関して希釈試料、ＱＣ標準およびマトリックスブランクを分析する。０、３０ｍｇ／Ｌの標準曲線は、２１３．６１７ｎｍ波長でＩＣＰに関して線形である。
２．１７．３ Ｔ＝３０およびＴ＝６０に関して、反応完了％を報告する。
【0188】
３．０ 算定：
３．１ Ｒ＝［Ａ－Ｂ］×Ｃ／Ｄ
（式中：Ｒ＝結果（ｍｇ／Ｌ）
Ａ＝ＩＣＰ表示値（ｍｇ／Ｌ）
Ｂ＝マトリックスブランクに関するＩＣＰ表示値（ｍｇ／Ｌ）
Ｃ＝希釈液（ｍＬ）
Ｄ＝アリコート（ｍＬ））。
（式中：Ｒ０＝“Ｔ＝０”結果（ｍｇ／Ｌ）
Ｒｔ＝“Ｔ＝３０”または“Ｔ＝６０”結果（ｍｇ／Ｌ）
１０００＝反応容積（ｍＬ）
３０．９７４＝リンの原子量
Ｗ＝試料重量（ｇ）
ｆａｃｔｏｒ＝ （試料中のＬａ％）÷１００（Ｌａ％は、ＬＤＯＣに関する分析証明書に利用可能であるべきである。そうでない場合、使用するための許容可能な値は：ｆａｃｔｏｒ＝０．７５１２）
１３８．９０６＝ランタンの原子量
例 － ＬＤＯＣに関する反応完了％：
３．３ 平均（ｍ）平均を得るための技法を記載する。分析の数値（ｘ、ｙ、ｚ等）を一緒に加え、この合計を測定数ｎで割って、平均を出す。元のデータの単位に換算して表す。
ｘ＝ｍ＝（ｘ＋ｙ＋ｚ）÷ｎ
（式中：ｘ＝ｍ＝中値または平均値
ｘ，ｙ，ｚ＝個々の測定値
ｎ＝測定の総数
ｍ＝平均値（ａ：ｚ）（エクセル計算）
ここで：ｍ＝中値または平均値
ａ：ｚ＝エクセルスプレッドシートにおけるデータ範囲を表す）。
３．４
σ＝ｄｓ＝ｓｔｄｅｖ（ａ：ｚ）（エクセル計算）
(式中： σ＝ｄｓ＝標準偏差
ａ：ｚ＝エクセルスプレッドシートにおけるデータ範囲を表す）。
３．５ ％ＲＳＤ＝σ÷ｍ×１００
（式中：ＲＳＤ＝相対標準偏差
σ＝ｄｓ＝標準偏差
ｍ＝中値）。
３．６ ＳＲ＝Ｒ×１００／Ｖ
(式中： ＳＲ＝標準回収率（％）
Ｒ＝算定結果（％Ｒ×Ｎ完了）
Ｖ＝許容値（％Ｒ×Ｎ完了））。
３．１ Ｒ＝［Ａ－Ｂ］×Ｃ／Ｄ
（式中：Ｒ＝結果（ｍｇ／Ｌ）
Ａ＝ＩＣＰ表示値（ｍｇ／Ｌ）
Ｂ＝マトリックスブランクに関するＩＣＰ表示値（ｍｇ／Ｌ）
Ｃ＝希釈液（ｍＬ）
Ｄ＝アリコート（ｍＬ））。
【数2】
Ｒｔ＝“Ｔ＝３０”または“Ｔ＝６０”結果（ｍｇ／Ｌ）
１０００＝反応容積（ｍＬ）
３０．９７４＝リンの原子量
Ｗ＝試料重量（ｇ）
ｆａｃｔｏｒ＝ （試料中のＬａ％）÷１００（Ｌａ％は、ＬＤＯＣに関する分析証明書に利用可能であるべきである。そうでない場合、使用するための許容可能な値は：ｆａｃｔｏｒ＝０．７５１２）
１３８．９０６＝ランタンの原子量
例 － ＬＤＯＣに関する反応完了％：
【数3】
ｘ＝ｍ＝（ｘ＋ｙ＋ｚ）÷ｎ
（式中：ｘ＝ｍ＝中値または平均値
ｘ，ｙ，ｚ＝個々の測定値
ｎ＝測定の総数
ｍ＝平均値（ａ：ｚ）（エクセル計算）
ここで：ｍ＝中値または平均値
ａ：ｚ＝エクセルスプレッドシートにおけるデータ範囲を表す）。
３．４
σ＝ｄｓ＝ｓｔｄｅｖ（ａ：ｚ）（エクセル計算）
(式中： σ＝ｄｓ＝標準偏差
ａ：ｚ＝エクセルスプレッドシートにおけるデータ範囲を表す）。
３．５ ％ＲＳＤ＝σ÷ｍ×１００
（式中：ＲＳＤ＝相対標準偏差
σ＝ｄｓ＝標準偏差
ｍ＝中値）。
３．６ ＳＲ＝Ｒ×１００／Ｖ
(式中： ＳＲ＝標準回収率（％）
Ｒ＝算定結果（％Ｒ×Ｎ完了）
Ｖ＝許容値（％Ｒ×Ｎ完了））。
【0189】
４．０ 品質管理
４．１ 反復実験：
４．１．１ 全組の試料を伴う溶解ユニットにおいて１回反復を含む（非放出試験分析のため）。
４．１．２ 放出試験に関する三重反復実験を実行する（すなわち、分析保証）。
４．２ ブランク：
４．２．１ 全組の試料を伴う溶解ユニットに試薬ブランクを含む。
４．２．２ ＩＣＰ－ＯＥＳ分析のためのマトリックスブランクを含む。試料結果を算定する場合、このマトリックスブランクに関して得られたＩＣＰ結果を用いる（計算の節を参照）。
４．３ 標準：
４．３．１ 全組の試料を伴う溶解ユニットに社内標準を含む。
４．３．２ ＩＣＰ－ＯＥＳ分析において認証第三者ＱＣ標準を含む。標準曲線および機器操作を立証するためにこれを用いる。
４．４ 許容判定基準：
４．４．１ 反復実験は、≦６％ＲＳＤであるべきである（計算の節を参照）。
４．４．２ 社内標準：回収率％は、認証値の９８～１０２％であるべきである（計算の節を参照）。
４．４．４ ストックリン酸塩溶液は、リンとして５０．１±１．３ｇ／Ｌでなければならない。これは、Ｔ＝０試料がリンとして２５０±６．３ｍｇ／Ｌであることを保証する。
４．５ 仕様外（ＯＯＳ） － 社内ＯＯＳ ＳＯＰに従う。
４．１ 反復実験：
４．１．１ 全組の試料を伴う溶解ユニットにおいて１回反復を含む（非放出試験分析のため）。
４．１．２ 放出試験に関する三重反復実験を実行する（すなわち、分析保証）。
４．２ ブランク：
４．２．１ 全組の試料を伴う溶解ユニットに試薬ブランクを含む。
４．２．２ ＩＣＰ－ＯＥＳ分析のためのマトリックスブランクを含む。試料結果を算定する場合、このマトリックスブランクに関して得られたＩＣＰ結果を用いる（計算の節を参照）。
４．３ 標準：
４．３．１ 全組の試料を伴う溶解ユニットに社内標準を含む。
４．３．２ ＩＣＰ－ＯＥＳ分析において認証第三者ＱＣ標準を含む。標準曲線および機器操作を立証するためにこれを用いる。
４．４ 許容判定基準：
４．４．１ 反復実験は、≦６％ＲＳＤであるべきである（計算の節を参照）。
４．４．２ 社内標準：回収率％は、認証値の９８～１０２％であるべきである（計算の節を参照）。
４．４．４ ストックリン酸塩溶液は、リンとして５０．１±１．３ｇ／Ｌでなければならない。これは、Ｔ＝０試料がリンとして２５０±６．３ｍｇ／Ｌであることを保証する。
４．５ 仕様外（ＯＯＳ） － 社内ＯＯＳ ＳＯＰに従う。
【0190】
５．０ 参照
５．１
Anormed特許第５，９６８，９７６号："Pharmaceutical composition containing selected lanthanum carbonate hydrates"による米国特許第号も参照。
５．１
Anormed特許第５，９６８，９７６号："Pharmaceutical composition containing selected lanthanum carbonate hydrates"による米国特許第号も参照。
【0191】
本明細書中に開示される任意のおよびすべての参考文献、特許、特許出願または他の出版物は、これらの記載内容が参照により本明細書中で援用される。
【0192】
本発明を、本明細書中で特定の実施形態を参照しながら記載してきたが、これらの実施形態は本発明の原理および用途の単なる例証である、と理解されるべきである。したがって、例証的実施形態に対しては多数の修正がなされ得るし、添付の特許請求の範囲に定義されるような本発明の精神および範囲を逸脱しない限り、その他の変更が意図され得る、と理解されるべきである。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】