特許 7281590 計測装置および微粒子測定システム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-05-17

(45)【発行日】2023-05-25

(54)【発明の名称】計測装置および微粒子測定システム

(51)【国際特許分類】

   G01N 15/12 20060101AFI20230518BHJP

   G01N 27/00 20060101ALI20230518BHJP

【ＦＩ】

G01N15/12 F

G01N27/00 Z

【請求項の数】 10

(21)【出願番号】P 2022116568

(22)【出願日】2022-07-21

(62)【分割の表示】P 2018140616の分割

【原出願日】2018-07-26

(65)【公開番号】P2022169517

(43)【公開日】2022-11-09

【審査請求日】2022-07-21

(73)【特許権者】

【識別番号】390005175

【氏名又は名称】株式会社アドバンテスト

(74)【代理人】

【識別番号】100105924

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 賢樹

(74)【代理人】

【識別番号】100109047

【弁理士】

【氏名又は名称】村田 雄祐

(74)【代理人】

【識別番号】100109081

【弁理士】

【氏名又は名称】三木 友由

(74)【代理人】

【識別番号】100133215

【弁理士】

【氏名又は名称】真家 大樹

(72)【発明者】

【氏名】鷲津 信栄

【審査官】北条 弥作子

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１６－１０２７５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０５－２４９０２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１６－１０２７４６（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ０１Ｎ １５／００－１５／１４

Ｇ０１Ｎ ２７／００－２７／１０

Ｇ０１Ｎ ２７／１４－２７／２４

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

電気的検知帯法を利用した計測装置に使用され、電極対の間に流れる電流信号を測定する計測装置であって、
前記電流信号を電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプを備え、
前記トランスインピーダンスアンプは、
反転入力端子が前記電極対の第１電極と接続され、非反転入力端子に基準電圧を受けるアンプと、
前記アンプの前記反転入力端子と前記アンプの出力端子と間に直列に接続される第１抵抗および第２抵抗と、
前記第１抵抗と並列に設けられる第１キャパシタと、
前記アンプの前記出力端子と接続される第２キャパシタと、
を含むことを特徴とする計測装置。

【請求項2】

前記第２抵抗の抵抗値と前記第２キャパシタの少なくとも一方が可変であることを特徴とする請求項１に記載の計測装置。

【請求項3】

前記アンプのゲインが可変であることを特徴とする請求項１または２に記載の計測装置。

【請求項4】

前記第１抵抗と前記第１キャパシタの少なくとも一方が可変であることを特徴とする請求項１または２のいずれかに記載の計測装置。

【請求項5】

通常の測定時において前記電極対の間に直流のバイアス電圧を印加し、キャリブレーション時に前記電極対の間に交流成分を含む校正用電圧を印加可能な電圧源をさらに備え、
前記キャリブレーション時に、前記トランスインピーダンスアンプの出力信号と、前記校正用電圧にもとづいて、前記計測装置の少なくともひとつの回路定数を補正可能に構成されることを特徴とする請求項１または２に記載の計測装置。

【請求項6】

前記電圧源と前記電極対の第２電極の間に設けられる抵抗およびキャパシタと、
をさらに備えることを特徴とする請求項５に記載の計測装置。

【請求項7】

前記抵抗およびキャパシタの時定数が調節可能であることを特徴とする請求項６に記載の計測装置。

【請求項8】

前記トランスインピーダンスアンプの出力電圧をデジタルデータに変換するデジタイザと、
前記デジタイザの出力を外部に伝送可能なインタフェースと、
をさらに備えることを特徴とする請求項１または２に記載の計測装置。

【請求項9】

請求項８に記載の計測装置と、
前記計測装置の前記インタフェースと接続されるデータ処理装置と、
を備えることを特徴とする微粒子測定システム。

【請求項10】

前記計測装置の少なくともひとつの回路定数を補正するための処理の少なくとも一部は、前記データ処理装置において実行されることを特徴とする請求項９に記載の微粒子測定システム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、電気的検知帯法を用いた計測に関する。

【背景技術】

【0002】

電気的検知帯法（コールター原理）と呼ばれる粒度分布測定法が知られている。この測定法では、粒子を含む電界液を、ナノポアと称される細孔を通過させる。粒子が細孔を通過するとき、細孔中の電解液は粒子の体積に相当する量だけ減少し、細孔の電気抵抗を増加させる。したがって細孔の電気抵抗を測定することで、粒子より細孔の厚みの方が大きい場合には通過する粒子の体積を測定することができ、粒子より細孔の厚みの方が十分に小さい場合、通過している粒子の断面積（すなわち径）を測定することができる。

【0003】

図１は、電気的検知帯法を用いた微粒子測定システム１Ｒのブロック図である。微粒子測定システム１Ｒは、ナノポアデバイス１００、計測装置２００Ｒおよびデータ処理装置３００を備える。

【0004】

ナノポアデバイス１００の内部は、検出対象の粒子４を含む電解液２が満たされる。ナノポアデバイス１００の内部は、ナノポアチップ１０２によって２つの空間に隔てられており、２つの空間には電極１０６と電極１０８が設けられる。電極１０６と電極１０８の間に電位差を発生させると、電極間にイオン電流が流れ、また電気泳動によって粒子４が細孔１０４を経由して、一方の空間から他方の空間に移動する。

【0005】

計測装置２００Ｒは、電極対１０６，１０８の間に電位差を発生させるとともに、電極対の間の抵抗値Ｒｐと相関を有する情報を取得する。計測装置２００Ｒは、トランスインピーダンスアンプ２１０、電圧源２２０、デジタイザ２３０を含む。電圧源２２０は電極対１０６，１０８の間に電位差Ｖｂを発生させる。この電位差Ｖｂは、電気泳動の駆動源であるとともに、抵抗値Ｒｐを測定するためのバイアス信号となる。

【0006】

電極対１０６，１０８の間には、細孔１０４の抵抗に反比例する微小電流Ｉｓが流れる。
Ｉｓ＝Ｖｂ／Ｒｐ …（１）

【0007】

トランスインピーダンスアンプ２１０は、微小電流Ｉｓを電圧信号Ｖｓに変換する。変換ゲインをｒとするとき、以下の式が成り立つ。
Ｖｓ＝ｒ×Ｉｓ …（２）
式（１）を式（２）に代入すると、式（３）が得られる。
Ｖｓ＝Ｖｂ×ｒ／Ｒｐ …（３）
デジタイザ２３０は、電圧信号ＶｓをデジタルデータＤｓに変換する。このように計測装置２００Ｒにより、細孔１０４の抵抗値Ｒｐに反比例する電圧信号Ｖｓを得ることができる。

【0008】

図２は、計測装置２００Ｒにより測定される例示的な微小電流Ｉｓの波形図である。なお本明細書において参照する波形図やタイムチャートの縦軸および横軸は、理解を容易とするために適宜拡大、縮小したものであり、また示される各波形も、理解の容易のために簡略化され、あるいは誇張もしくは強調されている。

【0009】

粒子が通過する短い期間、細孔１０４の抵抗値Ｒｐが増大する。したがって、粒子が通過するごとに電流Ｉｓはパルス状に減少する。電流Ｉｓの変化量は、粒径と相関を有する。データ処理装置３００は、デジタルデータＤｓを処理し、電解液２に含まれる粒子４の個数や粒径分布などを解析する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【文献】特開２０１１－５１３７３９号公報

【文献】特開平４－０４０３７３号公報

【文献】特表平７－５０４９８９号公報

【文献】特開２００４－５１０９８０号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

従来の電気的検知帯法では、事前に、既知の粒径（体積）を有する校正用の標準粒子を対象として測定を行い、標準粒子の粒径とデジタルデータＤｓの相関を取得する。そして、任意の粒径を有する粒子を測定してデジタルデータＤｓを取得し、事前に得た相関にもとづいて、粒径を取得する。したがって従来の電気的検知帯法で得られる情報は、粒子の個数、あるいは粒径（体積）に限定されており、粒子の形状などより詳細な特徴量を取得することはできていない。

【0012】

この原因として、本発明者は、微粒子測定システム１の応答速度（帯域）に着目した。すなわち微粒子測定システム１が十分に高速であれば、デジタルデータＤｓの波形は、粒子の形状と相関を有するであろう。ところが、従来の微粒子測定システム１では、以下の理由から広帯域化が困難であった。

【0013】

図３は、ナノポアデバイス１００およびトランスインピーダンスアンプ２１０の等価回路図である。

【0014】

細孔１０４の径を小さくするほどＲｐが大きくなり微小電流領域になる。このとき、要求を満たすＳ／Ｎ比を得ようとすると、Ｒｆとして１００ＭΩ～１ＧΩが必要となる。ここで抵抗Ｒｆは、計測器用の高精度リード抵抗、あるいはチップ抵抗にて実装することになるが、抵抗器には数百ｆＦオーダーの無視できない寄生容量Ｃｆが存在する。この寄生容量Ｃｆはアンプの帯域を格段に狭め（数ｋ～数十ｋＨｚ程度）、粒子４の詳細な特徴量を取得するための波形情報を得ることが難しくなる。

【0015】

ナノポアデバイス１００の等価回路は、細孔１０４の抵抗値Ｒｐと、寄生容量Ｃｐの並列接続で表される。この寄生容量Ｃｐは、電圧Ｖｓの出力波形にオーバーシュートやアンダーシュートを発生させ、トランスインピーダンスアンプ２１０の安定性を低下させる。この波形を改善しようとすると、ナノポアデバイス１００側Ｒｐ×Ｃｐの積に、トランスインピーダンスアンプ２１０側のＲｆ＊Ｃｆの積を合わせる必要があるが、これはＣｆをさらに増加させることを意味する。すなわちトランスインピーダンスアンプ２１０を広帯域化と安定性にはトレードオフの関係がある。

【0016】

また、ナノポアデバイス１００の個体バラつき、人手による試薬操作により、Ｒｐ，Ｃｐが変化するため、出力波形が安定しない問題もある。

【0017】

本発明は係る状況においてなされたものであり、そのある態様の例示的な目的のひとつは、電流波形を正確に測定可能な測定装置の提供にある。

【課題を解決するための手段】

【0018】

本発明のある態様は、細孔および電極対を有するナノポアデバイスに流れる電流信号を測定する計測装置に関する。計測装置は、電流信号を電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプと、通常の測定時において電極対の間に直流のバイアス電圧を印加し、キャリブレーション時に電極対の間に交流成分を含む校正用電圧を印加可能な電圧源と、を備える。キャリブレーション時に、トランスインピーダンスアンプの出力信号と、校正用電圧にもとづいて、計測装置の少なくともひとつの回路定数を補正可能に構成される。

【0019】

なお、以上の構成要素の任意の組み合わせや本発明の構成要素や表現を、方法、装置などの間で相互に置換したものもまた、本発明の態様として有効である。

【発明の効果】

【0020】

本発明のある態様によれば、電流波形を正確に測定できる。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】電気的検知帯法を用いた微粒子測定システムのブロック図である。

【図2】計測装置により測定される例示的な微小電流Ｉｓの波形図である。

【図3】ナノポアデバイスおよびトランスインピーダンスアンプの等価回路図である。

【図4】実施の形態に係る微粒子測定システムのブロック図である。

【図5】校正処理の一例を示す図である。

【図6】一実施例に係る微粒子測定システムのブロック図である。

【図7】アンプの構成例を示す回路図である。

【発明を実施するための形態】

【0022】

以下、本発明を好適な実施の形態をもとに図面を参照しながら説明する。各図面に示される同一または同等の構成要素、部材、処理には、同一の符号を付するものとし、適宜重複した説明は省略する。また、実施の形態は、発明を限定するものではなく例示であって、実施の形態に記述されるすべての特徴やその組み合わせは、必ずしも発明の本質的なものであるとは限らない。

【0023】

本明細書において、「部材Ａが、部材Ｂと接続された状態」とは、部材Ａと部材Ｂが物理的に直接的に接続される場合のほか、部材Ａと部材Ｂが、それらの電気的な接続状態に実質的な影響を及ぼさない、あるいはそれらの結合により奏される機能や効果を損なわせない、その他の部材を介して間接的に接続される場合も含む。

【0024】

同様に、「部材Ｃが、部材Ａと部材Ｂの間に設けられた状態」とは、部材Ａと部材Ｃ、あるいは部材Ｂと部材Ｃが直接的に接続される場合のほか、それらの電気的な接続状態に実質的な影響を及ぼさない、あるいはそれらの結合により奏される機能や効果を損なわせない、その他の部材を介して間接的に接続される場合も含む。

【0025】

（基本構成）
図４は、実施の形態に係る微粒子測定システム１のブロック図である。微粒子測定システム１は、ナノポアデバイス１００、計測装置２００、データ処理装置３００を備える。

【0026】

ナノポアデバイス１００については、図１を参照して説明した通りであり、細孔１０４が設けられたナノポアチップ１０２と、電極対１０６，１０８を備える。ナノポアチップ１０２の内部は、ＫＣｌ（塩化カリウム）やＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）などの電解液で満たされる。

【0027】

計測装置２００は、電極対１０６，１０８に電圧を印加し、細孔１０４に流れる電流Ｉｓを測定可能に構成される。計測装置２００は、トランスインピーダンスアンプ２１０、電圧源２２０、デジタイザ２３０、インタフェース２４０、キャリブレーションコントローラ２５０を備える。

【0028】

データ処理装置３００は、ユーザとのインタフェースであり、また微粒子測定システム１を統合的に制御し、測定結果を取得、保存、表示する機能を備える。データ処理装置３００は、汎用的なコンピュータやワークステーションであってもよいし、微粒子測定システム１専用に設計されたハードウェアであってもよい。

【0029】

計測装置２００は、通常測定モードと校正モードが切り替え可能である。データ処理装置３００は、ユーザ（オペレータ）の操作に応じて、計測装置２００の動作モードを切り替える。

【0030】

通常測定モードにおける動作は、図１の計測装置２００Ｒと同様である。電圧源２２０は、通常測定モードにおいて、電極対１０６，１０８の間に直流のバイアス電圧Ｖｂを印加する。トランスインピーダンスアンプ２１０は、ナノポアデバイス１００に流れる電流Ｉｓを電圧信号Ｖｓに変換する。デジタイザ２３０は電圧信号ＶｓをデジタルデータＤｓに変換する。インタフェース２４０は、デジタルデータＤｓをデータ処理装置３００に送信する。デジタルデータＤｓの時系列データは電流波形を表す。データ処理装置３００は、通常測定モードで得られたデジタルデータＤｓを処理し、電解液２に含まれる粒子４の個数や粒径を取得する。さらには、以下で説明する校正モードにより電流波形の測定精度が高まることにより、データ処理装置３００は、電流波形にもとづいて粒子の形状をはじめとする詳細な特徴量の取得が可能となる。

【0031】

続いて校正モードについて説明する。インタフェース２４０がデータ処理装置３００から所定の制御データを受信すると、計測装置２００が校正モードにセットされる。キャリブレーションコントローラ２５０は、校正モードにおいて、計測装置２００の動作を制御する。

【0032】

キャリブレーションコントローラ２５０は、電圧源２２０に校正用の電圧信号を発生させる。具体的には電圧源２２０は、電極対１０６，１０８の間に交流成分を含む校正用電圧Ｖｃａｌを印加可能に構成される。

【0033】

たとえばトランスインピーダンスアンプ２１０の入力端子、すなわち電極１０６は仮想的に接地されている。電極１０８に交流成分を含む校正用電圧Ｖｃａｌを印加することで、２つの電極間の電位差が変化する。校正用電圧Ｖｃａｌの波形をＶｃａｌ（ｔ）と表す。

【0034】

キャリブレーションモードに際して、ナノポアデバイス１００の中には、粒子４を含まない電解液２が満たされる。したがって電極対１０６，１０８の間の抵抗値Ｒｐは一定である。したがってトランスインピーダンスアンプ２１０の出力端子には、校正用電圧Ｖｃａｌの波形Ｖｃａｌ（ｔ）に応じた電圧信号Ｖｓ（ｔ）が現れる。

【0035】

計測装置２００は、トランスインピーダンスアンプ２１０の出力信号Ｖｓと校正用電圧Ｖｃａｌの関係にもとづいて、少なくともひとつの回路定数が補正可能に構成される。続いて回路定数の最適化の処理について説明する。

【0036】

電圧源２２０の出力から、トランスインピーダンスアンプ２１０の出力ノードまでの伝達関数をＨ（ｓ）と表記する。電圧信号Ｖｓ（ｔ）のスペクトルをｖｓ（ω）、校正用電圧Ｖｃａｌ（ｔ）のスペクトルをｖｃａｌ（ω）と表すと、以下の式が成り立つ。
ｖｓ（ω）＝Ｈ（ω）×ｖｃａｌ（ω）

【0037】

計測装置２００の回路定数を変化させることは、伝達関数Ｈ（ω）を変化させることに他ならない。したがって周波数ドメインでみたときに、測定される電圧信号Ｖｓのスペクトルｖｃａｌ（ω）が、校正用電圧Ｖｃａｌのスペクトルｖｃａｌ（ω）に近づくように、回路定数を最適化すればよい。

【0038】

時間ドメインで見た場合、測定される電圧信号Ｖｓの時間波形Ｖｓ（ｔ）が、校正用電圧Ｖｃａｌの時間波形Ｖｃａｌ（ｔ）に近づくように、回路定数を最適化すればよい。

【0039】

この回路定数の最適化を含む校正処理は、データ処理装置３００において実行してもよい。たとえばデータ処理装置３００が、校正用電圧Ｖｃａｌ（ｔ）の波形データＤｃａｌを生成し、インタフェース２４０に送信してもよい。電圧源２２０はキャリブレーションコントローラ２５０が受信した波形データをアナログの校正用電圧Ｖｓ（ｔ）に変換してもよい。データ処理装置３００は、電圧信号Ｖｓの波形を示すデジタルデータＤｓと、波形データＤｃａｌの波形が一致するように、回路定数を変化させてもよい。

【0040】

あるいはデータ処理装置３００が、デジタルデータＤｓと波形データＤｃａｌをフーリエ変換により周波数ドメインに変換し、周波数ドメインにおいてそれらが近づくように回路定数を変化させてもよい。

【0041】

あるいはデータ処理装置３００が、デジタルデータＤｓと波形データＤｃａｌをフーリエ変換により周波数ドメインに変換し、それらの比である伝達関数Ｈ（ｓ）を計算してもよい。そして、伝達関数Ｈ（ｓ）が理想とする特性に近づくように回路定数を変化させてもよい。

【0042】

回路定数の最適化処理の一部に、オペレータが介在してもよい。たとえばデータ処理装置３００は、校正用電圧の波形と、測定された電圧信号の波形（あるいはスペクトル）を比較可能な態様でディスプレイに表示してもよい。オペレータは、２つの波形（スペクトル）を視覚的に比較してそれらが近づくように、回路定数を選択してもよい。

【0043】

なお校正処理は、データ処理装置３００に代えてキャリブレーションコントローラ２５０が実行してもよいし、データ処理装置３００とキャリブレーションコントローラ２５０が分担して行ってもよい。

【0044】

以上が微粒子測定システム１の構成である。図５は、校正処理の一例を示す図である。この例では、校正用電圧Ｖｓ（ｔ）として矩形波を用いている。図５には、計測装置２００の回路定数を変化させたときの電圧信号の波形Ｖｓ（ｔ）が変化する様子が示される。（i）は、応答速度が遅い、したがって帯域が狭い状態を示す。反対に（ii）は、高周波成分のゲインが高いため応答速度は速いが、位相余裕が小さく発振しやすい状態を示す。回路定数を最適化することにより、（iii）に示すように、高速性と安定性を両立することができる。

【0045】

校正モードにより最適化された微粒子測定システム１は、さらに以下の利点を有する。従来では、電圧信号Ｖｓの波形なまりが大きかったため、粒子４の形状に関する情報（特徴量）を抽出することは難しかった。これに対して実施の形態に係る微粒子測定システム１によれば、電圧信号Ｖｓの波形なまりが低減されているため、電圧波形は、粒子の高さ方向の径分布と強い相関を有する。したがって、微粒子測定システム１によれば、粒子４の形状に関する情報（特徴量）を抽出することができる。

【0046】

実施の形態に係る微粒子測定システム１によれば、ナノポアデバイス１００の製造ばらつきや、試薬操作のばらつきに起因する抵抗Ｒｐのばらつきの影響をキャンセルできる。またナノポアデバイス１００の製造ばらつきに起因するキャパシタＣｐのばらつきの影響をキャンセルできる。

【0047】

さらに言えば、細孔１０４の径の設計値、電極対１０６，１０８の距離の設計値が異なる複数のナノポアデバイス１００を、同じ計測装置２００によって測定することが可能となる。

【0048】

本発明は、図４のブロック図や回路図として把握され、あるいは上述の説明から導かれるさまざまな装置、方法に及ぶものであり、特定の構成に限定されるものではない。以下、本発明の範囲を狭めるためではなく、発明の本質や動作の理解を助け、またそれらを明確化するために、より具体的な構成例や実施例を説明する。

【0049】

図６は、一実施例に係る微粒子測定システム１Ａのブロック図である。ナノポアデバイス１００は、抵抗Ｒｐ１とキャパシタＣｐ１の並列接続回路で表される。ナノポアデバイス１００に含まれるＲｐ１×Ｃｐ１積の変化を吸収できるように、計測装置２００Ａには、追加の抵抗やキャパシタが設けられる。

【0050】

トランスインピーダンスアンプ２１０Ａは、アンプ２１２、キャパシタＣｆ１、Ｃｆ２、抵抗Ｒｆ１、Ｒｆ２を含む。アンプ２１２の反転入力端子は、ナノポアデバイス１００の電極１０６と接続され、その非反転入力端子には基準電圧が印加される。基準電圧は接地電圧であってもよいし、その他の電圧であってもよい。

【0051】

第１抵抗Ｒｆ１および第２抵抗Ｒｆ２は、アンプ２１２の出力端子と反転入力端子と間に直列に接続される。第１キャパシタＣｆ１は、第１抵抗Ｒｆ１と並列に接続される。第２キャパシタＣｆ２はアンプ２１２の出力と接続される。第１キャパシタＣｆ１は、第１抵抗Ｒｆ１の寄生容量とは別に、明示的かつ意図的に追加されたキャパシタである。

【0052】

キャリブレーションコントローラ２５０Ａは、データ処理装置３００からの制御データに応じて、計測装置２００Ａの回路定数を変更可能である。この実施例において、校正モードにおける回路定数の最適化処理は、データ処理装置３００によって行われるものとし、最終的な回路定数が、データ処理装置３００からインタフェース２４０に送信される。

【0053】

図６において、第２抵抗Ｒｆ２は可変抵抗であり、調節可能な回路定数である。キャリブレーションコントローラ２５０の抵抗値制御部２５２およびデコーダ２５４は、データ処理装置３００からの制御指令に応じて、第２抵抗Ｒｆ２の抵抗値をセットする。第２抵抗Ｒｆ２としては、デジタルポテンシオメータを用いることができる。

【0054】

アンプ２１２として、可変ゲインフィードバック方式を採用し、一般的なトランスインピーダンスアンプによりも高速化が図られ、また帯域制御が可能となっている。アンプ２１２のゲインをＧとして示す。このゲインＧも、変更可能な回路定数であり得る。データ処理装置３００の校正処理により得られたゲインＧが、ゲイン制御部２５６及びデコーダ２５８によってアンプ２１２にセットされる。

【0055】

計測装置２００Ａはさらに、第３キャパシタＣｐ２および第３抵抗Ｒｐ２を備えてもよい。Ｃｐ２，Ｒｐ２の少なくとも一方は、調節可能な回路定数であり得る。この例では第３抵抗Ｒｐ２がデジタルポテンシオメータなどの可変抵抗である。抵抗値制御部２６０およびデコーダ２６２は、データ処理装置３００が決定した抵抗値を第３抵抗Ｒｐ２にセットする。

【0056】

電圧源２２０は、波形発生器２２２、Ｄ／Ａコンバータ２２４、ドライバ２２６を含む。波形発生器２２２は校正モードにおいて、校正用電圧Ｖｃａｌ（ｔ）の波形データを生成する。Ｄ／Ａコンバータ２２４は波形データをアナログの波形信号に変換する。ドライバ２２６は、Ｄ／Ａコンバータ２２４の出力を受け、電極対１０６，１０８の間に校正用電圧Ｖｃａｌ（ｔ）を印加する。

【0057】

図７は、アンプ２１２の構成例を示す回路図である。微小電流計測用に商品化されているオペアンプは、入力のバイアス電流を低く抑えるためにＦＥＴ（Field Effect Transistor）、ＪＦＥＴ（Junction Field Effect Transistor）により構成されているが、Ｂｉ－ＣＭＯＳなどによる高速オペアンプに比べると帯域は狭い。そこでアンプ２１２を、２段以上のオペアンプの構成を取り、初段には微小電流計測用のオペアンプを採用し、２段目以降に高速アンプを採用することにより、単一アンプで構成するトランスインピーダンスに比して広帯域化を図ることができる。

【0058】

具体的には、アンプ２１２は、第１オペアンプＯＡ１、第２オペアンプＯＡ２抵抗Ｒｉ１，Ｒｉ２を含む。初段の第１オペアンプＯＡ１はＦＥＴあるいはＪＥＦＴで構成される。第２オペアンプＯＡ２および差動アンプ２１８は、Ｂｉ－ＣＭＯＳで構成された高速アンプである。

【0059】

初段の第１オペアンプＯＡ１はボルテージフォロアを構成する。第２オペアンプＯＡ２および抵抗Ｒｉ１，Ｒｉ２は、反転アンプ２１６を構成する。第２オペアンプＯＡ２の非反転入力端子が、図６のアンプ２１２の非反転入力端子に対応付けられ、第２オペアンプＯＡ２の出力が、図６のアンプ２１２の出力端子に対応付けられる。アンプ２１２のゲインは、反転アンプ２１６のゲインとみなすことができ、Ｇ＝Ｒｉ２／Ｒｉ１で表される。したがって、ゲインＧを可変とする場合、抵抗Ｒｉ１，Ｒｉ２の少なくとも一方を可変抵抗で構成すればよい。

【0060】

アンプ２１２の後段には、差動アンプ（減算器）２１８が設けられる。差動アンプ２１８は、初段のボルテージフォロア２１４の出力と、２段目の反転アンプ２１６の出力と、を受け、それらの差分を電圧信号Ｖｓ’として出力する。差動アンプ２１８によって、１段目と２段目のオペアンプＯＡ１，ＯＡ２のコモンモードノイズを除去することができる。

【0061】

ナノポアデバイス１００の周囲は、金属製のシールドケース１１０で覆われる。ガードアンプ２７０は、電極１０６と同電位の信号をドライビングガードとして出力し、シールドケース１１０に印加する。これによりノイズの影響を遮断できる。電極１０６とアンプ２１２の間を同軸ケーブル１１２で接続し、同軸ケーブル１１２の外部導体を、ガードアンプ２７０によって駆動してもよい。これにより、電極１０６と対接地の寄生容量Ｃｓの影響を最小限にすることができ、信号の歪とアンプの帯域を改善できる。

【0062】

続いて、微粒子測定システム１Ａにおけるキャリブレーションについて説明する。トランスインピーダンスアンプ２１０Ａに追加するキャパシタＣｆ１は、ナノポアデバイス１００側のＲＣ積とのバランスを取るために大きな容量が選択される。

【0063】

そして、抵抗Ｒｆ２およびキャパシタＣｆ２を追加し、Ｒｆ１×Ｃｆ１＝Ｒｆ２×Ｃｆ２を満たすように回路定数を調節すると、フィードバック回路の伝達関数上、見かけＣｆ１をキャンセルできる。これにより抵抗Ｒｆ１の寄生容量のみが存在している回路よりも格段に広帯域化できる。

【0064】

さら図７に示すように、アンプ２１２を多段に構成して内部ゲインを上げておくと抵抗Ｒｆ１が１００ＭΩの条件において１ＭＨｚの帯域を実現できる。抵抗Ｒｆ２にデジタルポテンシオメータなどの可変抵抗器を使用することで、寄生容量など不確定の要素の影響を排除できる。

【0065】

さらに、ナノポアデバイス１００側において電圧源２２０とナノポアデバイス１００の間に抵抗Ｒｐ２およびキャパシタＣｐ２を追加し、非固定のＲｐ１×Ｃｐ１積に対して、Ｒｐ１×Ｃｐ１＝Ｒｐ２×Ｃｐ２を満たすように回路定数が調節されると、アンプ側から見てキャパシタＣｐ１をキャンセルできる。

【0066】

この機能により、トランスインピーダンスアンプ２１０Ａとしては最大限に広帯域化でき、かつ、不確定要素の多いナノポアデバイス１００に対して安定的な動作が可能となる。

【0067】

また、可変抵抗器にデジタルポテンシオメータを採用し、その制御をオンラインで行うことで、ユーザビリティを向上させることができる。

【0068】

（第１変形例）
図７では、アンプ２１２を２段で構成したが、ネガティブフィードバックを取り入れた３段もしくは４段以上の構成を採用してもよい。

【0069】

（第２変形例）
図７では、初段のアンプをゲインｇ＝１のボルテージフォロアで構成したがその限りでなく、ゲインｇを１より大きくしてもよい。この場合、ガードアンプ２７０は、ゲイン１／ｇ倍のアンプで構成すればよい。

【0070】

（第３変形例）
実施の形態では、いくつかの可変抵抗としてデジタル制御可能なポテンシオメータを用いたが、それらの一部あるいは全部を手動の可変抵抗器を採用してもよい。この場合、ユーザが、校正用電圧波形と測定された電圧波形にもとづいて、手動で抵抗値を調節してもよい。

【0071】

（第４変形例）
図７において、対接地容量Ｃｓの影響が無視できる場合、ドライビングガード（２７０，１１０）を省略してもよい。

【0072】

（第５変形例）
図７において、２個のオペアンプＯＡ１，ＯＡ２簡のコモンモードノイズの影響を無視できる場合、最終段の差動アンプ２１８を省略してもよい。

【0073】

（第６変形例）
実施の形態で説明した調節可能な回路定数の組み合わせは例示に過ぎず、その中の任意の組み合わせを採用してもよいし、ここに例示しない回路定数を調節可能としてもよい。

【0074】

（第７変形例）
本明細書では微粒子計測装置について説明したが本発明の用途はそれに限定されず、ＤＮＡシーケンサをはじめとするナノポアデバイスを用いた微小電流計測を伴う計測器に広く用いることができる。

【0075】

（第８変形例）
実施の形態では、校正用電圧Ｖｃａｌとして矩形波を用いたがその限りでなく、マルチトーン信号やスイープ正弦波信号、インパルス信号などを用いてもよい。

【0076】

実施の形態にもとづき本発明を説明したが、実施の形態は、本発明の原理、応用を示しているにすぎず、実施の形態には、請求の範囲に規定された本発明の思想を逸脱しない範囲において、多くの変形例や配置の変更が認められる。

【符号の説明】

【0077】

１ 微粒子測定システム
２ 電解液
４ 粒子
１００ ナノポアデバイス
１０２ ナノポアチップ
１０４ 細孔
１０６，１０８ 電極
１１０ シールドケース
２００ 計測装置
２１０ トランスインピーダンスアンプ
２１２ アンプ
２１４ ボルテージフォロア
２１６ 反転アンプ
２１８ 差動アンプ
２２０ 電圧源
２２２ 波形発生器
２２４ Ｄ／Ａコンバータ
２２６ ドライバ
２３０ デジタイザ
２４０ インタフェース
２５０ キャリブレーションコントローラ
２７０ ガードアンプ
３００ データ処理装置
ＯＡ１ 第１オペアンプ
Ｒｉ１，Ｒｉ２ 抵抗
Ｃｆ１ 第１キャパシタ
Ｒｆ１ 第１抵抗
ＯＡ２ 第２オペアンプ
Ｃｆ２ 第２キャパシタ
Ｒｆ２ 第２抵抗

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】