7282786 ＣＸＣＲ４阻害剤としてのヘテロアリール化合物、それを用いた組成物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-05-19

(45)【発行日】2023-05-29

(54)【発明の名称】ＣＸＣＲ４阻害剤としてのヘテロアリール化合物、それを用いた組成物及び方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20230522BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20230522BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20230522BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20230522BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20230522BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20230522BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20230522BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230522BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20230522BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20230522BHJP

   A61P 31/10 20060101ALI20230522BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230522BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230522BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20230522BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20230522BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230522BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20230522BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20230522BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230522BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20230522BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20230522BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20230522BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20230522BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20230522BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20230522BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230522BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20230522BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20230522BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230522BHJP

【ＦＩ】

C07D401/12 CSP

A61K31/506

A61K31/5377

C07D401/14

C07D487/04 140

C07D471/04 108E

C07D413/14

A61P35/00

A61P31/04

A61P31/12

A61P31/10

A61K45/00

A61P25/00

A61P3/10

A61P9/10

A61P29/00

A61P37/08

A61P11/06

A61P11/00

A61P17/02

A61P25/28

A61P19/02

A61P29/00 101

A61P21/04

A61P13/12

A61P17/06

A61P17/00

A61P27/02

A61P17/04

A61P35/02

【請求項の数】 12

(21)【出願番号】P 2020538760

(86)(22)【出願日】2018-09-24

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-12-03

(86)【国際出願番号】 US2018052503

(87)【国際公開番号】W WO2019060860

(87)【国際公開日】2019-03-28

【審査請求日】2021-08-30

(31)【優先権主張番号】201710875041.9

(32)【優先日】2017-09-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】201810265417.9

(32)【優先日】2018-03-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】201810710340.1

(32)【優先日】2018-07-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】201811034891.7

(32)【優先日】2018-09-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】520255698

【氏名又は名称】シージーンテック （スーチョウ， チャイナ） カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000914

【氏名又は名称】弁理士法人ＷｉｓｅＰｌｕｓ

(72)【発明者】

【氏名】ヂャン， シャオフー

(72)【発明者】

【氏名】ヂォン， ジーユェ

(72)【発明者】

【氏名】マー， ハイクォ

【審査官】土橋 敬介

(56)【参考文献】

【文献】特表２００８－５１１６６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０２６７５３０５（ＣＮ，Ａ）

【文献】特表２００９－５０７７９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００８－５１０００６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００８－５２４２５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００８－５１１６６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１１－５１６４２７（ＪＰ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０３５７０６８３（ＣＮ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１７／２２３２４３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】Bikash Debnath et al，Small molecule inhibitors of CXCR4，Theranostics，2013年，3(1),，47-75

【文献】Database REGISTRY，2016年，RN 1347680-29-8他，Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 2 September 2022

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式ＩＩＩで表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体。

【化1】

（式中、
Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３の各々は、Ｎ及びＣＲ_４４からなる群から独立して選択されるが、但し、Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３の少なくとも１つはＮであり；
Ｗ_２は

【化2】

であり、
Ｕは

【化3】

であり；
Ｑは結合手又はＣＲ_２９Ｒ_３０であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４の各々は、Ｈ、重水素、－ＣＮ、ハライド、－ＯＨ、アミノ、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル及びＣ_２～６アルキニルからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～８アルコキシの各々は非置換であるか、又はハライド及び重水素からなる群から独立して選択される１～３基で置換されており；
Ｒ_５及びＲ_６の各々は、Ｈ、重水素、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、アミノ、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ_５はＯ又はＣＲ_４５Ｒ_４６であり、Ｒ_４及びＲ_５はそれらに結合した原子と共に環を形成し；
Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～６ヘテロシクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３基で置換されており；
Ｒ_８及びＲ_９の各々は、Ｈ、重水素、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ_７及びＲ_８とそれらに結合した原子とが環を形成するか；
あるいはＲ_８及びＲ_９はそれらに結合した原子と共に環を形成し；
Ｒ_４４は、Ｈ、重水素、ハライド、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｓ（Ｃ_１～６アルキル）、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員複素環、アリール、５～６員ヘテロアリールであるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、複素環、アリール及びヘテロアリールの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されており；
Ｒ_２３は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、アミノ、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されており；
Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２７、Ｒ_２８、Ｒ_２９及びＲ_３０の各々は、Ｈ、重水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～３アルコキシの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、アミノ、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ_２２及びＲ_２３はそれらに結合した原子と共に環を形成するか；あるいはＲ_１９及びＲ_２６はそれらに結合した原子と共に環を形成するか；あるいはＲ_２１及びＲ_２６はそれらに結合した原子と共に環を形成し；
Ｒ及びＲ_２４の各々は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｎ又はＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）からなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～６ヘテロシクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、及びＮ又はＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ及びＲ_２４はそれらに結合したＮ原子と共に５～７員複素環を形成するか；あるいはＲ及びＲ_２１はそれらに結合したＮ原子と共に５～７員複素環を形成し；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びＮ又はＯを含むＣ_３～８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～８ヘテロシクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、及びＮ又はＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ’及びＲ_２１はそれらに結合したＮ原子と共に５～７員複素環を形成し；
Ｒ_４５及びＲ_４６の各々は、Ｈ、重水素、ハライド、Ｃ_１～３アルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいはＲ_４５及びＲ_４６はそれらに結合した原子と共に環を形成する。）

【請求項2】

下記式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表される請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体。

【化4】

（式中、
Ｅ_１、Ｅ_２及びＥ_３の各々は、Ｏ及びＣＲ_４５Ｒ_４６からなる群から独立して選択され；
Ｒ_４５及びＲ_４６の各々は、Ｈ、重水素、ハライド、Ｃ_１～３アルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいはＲ_４５及びＲ_４６はそれらに結合した原子と共に環を形成する。）

【請求項3】

Ｅ_１、Ｅ_２及びＥ_３の各々は、ＣＨ_２、Ｏ及び

【化5】

からなる群から独立して選択され；Ｅ_１、Ｅ_２及びＥ_３の少なくとも１つは

【化6】

である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体。

【請求項4】

Ａ_３はＣＲ_４４であり；
Ａ_１及びＡ_２の各々は、Ｎ及びＣＲ_４４からなる群から独立して選択されるが、但し、Ａ_１及びＡ_２の少なくとも１つはＮであり；
Ｗ_２は

【化7】

である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体。

【請求項5】

【化8-1】

【化8-2】

からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体。

【請求項6】

【化9-1】

【化9-2】

【化9-3】

からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体。

【請求項7】

－Ｃ（Ｒ_５Ｒ_６）Ｗ_２は

【化10】

からなる群から選択される、請求項１、２、３及び４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体。

【請求項8】

【化11-1】

【化11-2】

【化11-3】

【化11-4】

【化11-5】

【化11-6】

【化11-7】

からなる群から選択される請求項１、２、３及び４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体。

【請求項9】

Ｕは

【化12】

からなる群から選択される請求項１、２、３及び４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体。

【請求項10】

治療有効量の請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント又は賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項11】

（ａ）請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体と、
（ｂ）抗腫瘍剤、抗がん剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、中枢神経系剤及び抗糖尿病剤からなる群から選択される１つ以上の追加の化合物と
を含む組合せ組成物。

【請求項12】

ＣＸＣＲ４経路と拮抗することで、ＨＩＶ感染、心筋梗塞、造血関連疾患、炎症、アレルギー性疾患、喘息、アレルギー性肺炎、間質性肺疾患、紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性硬化症、多発性筋炎、関節リウマチ、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、強皮症、乾癬、皮膚炎、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、ベスト病、湿疹、蕁麻疹、血管炎、好酸球性筋膜炎、滲出型及び萎縮型加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、糖尿病性黄斑浮腫、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞症、嚢胞性黄斑浮腫、緑内障、静脈分枝閉塞症、乳がん、肺がん、膀胱がん、膵臓がん、肝がん、頭頸部扁平上皮がん、甲状腺がん、肉腫、骨肉腫、デスモイド型線維腫、黒色腫、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、食道がん、胃がん、骨髄腫、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性及び非進行性貧血、自然又は原発性血小板増加症、特発性骨髄線維症、肺線維症、腎線維症、肝線維症、硬変症、糖尿病性網膜症、マクログロブリン血症、白血病、急性白血病、慢性白血病、リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、脳腫瘍、星状細胞腫、髄芽腫、シュワン腫、原発性神経外胚葉性腫瘍及び下垂体腺腫からなる群から選択される疾患の治療、幹細胞の動員、及び創傷又は火傷した皮膚の治療を行うための請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

＜関連出願の相互参照＞
本出願は、２０１７年９月２５日に出願された中国特許出願２０１７１０８７５０４１．９、２０１８年３月２８日に出願された中国特許出願２０１８１０２６５４１７．９、２０１８年７月２日に出願された中国特許出願２０１８１０７１０３４０．１、及び２０１８年９月５日に出願された中国特許出願２０１８１１０３４８９１．７の恩恵を主張する。これらをいずれも参照により本明細書に援用する。

【0002】

＜技術分野＞
本発明は、概して、ヘテロアリール化合物に関し、より具体的には、Ｃ－Ｘ－Ｃケモカイン受容体タイプ４（ＣＸＣＲ４）阻害剤を標的とした治療法において有用な新規ヘテロアリール化合物、並びに感染症、炎症性疾患、腫瘍及びがんへの治療的介入のためのＣＸＣＲ４阻害剤の使用に関する。

【背景技術】

【0003】

Ｃ－Ｘ－Ｃケモカイン受容体タイプ４（ＣＸＣＲ４）は、Ｇタンパク質共役受容体に属する膜貫通タンパク質であり、造血系及び免疫系における生理学的過程に関与する。研究により、ＣＸＣＲ４がリンパ組織、胸腺、脳、脾臓、胃及び小腸を含む組織で発現することが示されている。ＣＸＣＲ４／は、その天然ケモカインリガンドである間質細胞由来因子（ＳＤＦ）－１αからのシグナルをＧタンパク質を介して細胞内生物学的経路に伝達する。ＣＸＣＲ４とＳＤＦ－１αとの相互作用は、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、がん、腫瘍、関節リウマチ及びアレルギー性喘息等の炎症及び自己免疫疾患を含む多くの疾患の様々な治療的処置において標的とされてきた。ＣＸＣＲ４アンタゴニストであるＰｌｅｒｉｘａｆｏｒは、造血幹細胞の動員について２００８年にＦＤＡに承認された。非特許文献１及び２を参照されたい。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【文献】Ｃｈｏ Ｗ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１；５５：９７７－９４

【文献】Ｄｅｂｎａｔｈ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ ２０１３，３（１）：４７－７５

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本開示は、ＣＸＣＲ４阻害剤としてのヘテロアリール化合物、並びにその組成物及び用途を提供する。これらの開示ヘテロアリール化合物並びにその組成物及び用途は、効果的にネクローシスを阻害でき、それにより、例えば炎症、腫瘍、代謝性疾患及び神経変性疾患（脳虚血及び脳卒中等）を含むネクローシス経路関連疾患及び障害の治療に適用できる。

【0006】

本開示の態様は、下記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。

【0007】

【化1】

【0008】

式中、
Ａｒは、１個のＮと、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個の追加のヘテロ原子とを含む５～１０員ヘテロアリールであり、Ａｒは非置換であるか、又は１～４個のＲ_３１で置換されており；
Ｗは

【0009】

【化2】

（式中、各Ｘは独立して結合手、ＣＲ_３２Ｒ_３３、Ｏ、ＮＲ_３４、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）_２であり；ｎは０、１、２又は３であり；ｏ及びｐは異なる整数であって、０又は１の値であるが；但し、ｏが０である場合、ｐは１であり、Ｂ_１はＣＲ_１１であり、Ｂ_２はＮであり、Ｂ_１はＡｒと結合しており；ｏが１である場合、ｐは０であり、Ｂ_１はＮであり、Ｂ_２はＣＲ_１１であり、Ｒ’_５及びＲ’_６を有する炭素はＡｒと結合している。）であるか；
あるいはＷは

【0010】

【化3】

（式中、Ｒ_５及びＲ_６と結合した炭素は、Ｙと結合した環炭素と結合している。）であり；
Ｙは

【0011】

【化4】

（式中、Ｒ_３と結合した炭素は、Ｒ_２と結合した炭素と結合している。）であるか；
あるいはＹは

【0012】

【化5】

であり；
Ｕは

【0013】

【化6】

であり；
Ｑは結合手又はＣＲ_２９Ｒ_３０であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４の各々は、Ｈ、重水素、－ＣＮ、ハライド、－ＯＨ、アミノ、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル及びＣ_２～６アルキニルからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル及びＣ_２～６アルキニルの各々は非置換であるか、又はハライド、－ＯＨ、メタンスルホニル及び重水素からなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；
あるいはＲ_４は結合している原子と共に炭素環、アリール環、複素環又はヘテロアリール環を形成し；
Ｒ_５及びＲ_６の各々は、Ｈ、重水素、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、アミノ、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；
あるいはＲ_５及びＲ_６は共に

【0014】

【化7】

を形成し、Ｄ_３はＲ_４と結合して、

【0015】

【化8】

（式中、Ｄ_３はＮ又はＣＲ’_４であり、Ｄ_１はＮＲ’_４、Ｏ、Ｓ又はＣ（Ｒ’_４）_２である。）、

【0016】

【化9】

（式中、Ｄ_３はＮ又はＣＲ’_４であり、Ｄ_１はＮＲ’_４、Ｏ、Ｓ又はＣ（Ｒ’_４）_２であり、Ｄ_２はＮＲ’_４又はＣ（Ｒ’_４）_２である。）、又は

【0017】

【化10】

（式中、Ｄ_３はＮ又はＣＲ’_４であり、Ｄ_１はＮ又はＣＲ’_４であり、Ｄ_２はＮ又はＣＲ’_４である。）
を形成するが、
但し、各Ｒ’_４は、Ｈ、重水素、－ＣＮ、ハライド、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル及びＣ_２～６アルキニルからなる群から独立して選択されるが、但し、上記－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル及びＣ_２～６アルキニルの各々は非置換であるか、又はハライド、－ＯＨ、メタンスルホニル及び重水素からなる群から独立して選択される１～３基で置換されており；
Ｒ_７は、Ｈ、重水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～６ヘテロシクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、アミノ、－ＯＨ、アシル、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３基で置換されており；
Ｒ_８及びＲ_９の各々は、Ｈ、重水素、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ_７及びＲ_８とそれらに結合した原子とが環を形成するか；
あるいはＲ_８及びＲ_９はそれらに結合した原子と共に環を形成し；
Ｒ’_５、Ｒ’_６、Ｒ’_７、Ｒ’_８、Ｒ’_９、Ｒ’_１０、Ｒ_１１、Ｒ_３２及びＲ_３３の各々は、Ｈ、重水素、－ＣＮ、ハライド、Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、及び－ＯＳｉ（Ｃ_１～６アルキル）_３からなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～６アルコキシの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～６アルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、及びＣ_１～６アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されており；
Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２７、Ｒ_２８、Ｒ_２９及びＲ_３０の各々は、Ｈ、重水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～３アルコキシの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、アミノ、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ_２１及びＲ_２３はそれらに結合した原子と共に環を形成するか；あるいはＲ_１９及びＲ_２７はそれらに結合した原子と共に環を形成するか；あるいはＲ_２１及びＲ_２７はそれらに結合した原子と共に環を形成するか；あるいはＲ_１９及びＲ_２６はそれらに結合した原子と共に環を形成するか；あるいはＲ_２１及びＲ_２６はそれらに結合した原子と共に環を形成し；
Ｒ_２３は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ_２２及びＲ_２３はそれらに結合した原子と共に５～７員複素環を形成し；
Ｒ_２４は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｎ又はＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）からなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、－ＣＮ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｎ又はＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキル、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ及びＲ_２４はそれらに結合した原子と共に５～７員複素環を形成し；
Ｒ_３１は、重水素、ハライド、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_２～６アルケニル、－Ｓ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、アリール、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロアリール、並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員複素環からなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及び複素環の各々は非置換であるか、又は重水素、ハライド、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～６アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されており；
Ｒ_３４は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～８アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～８アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）からなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～８アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されており；
Ｒは、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びＮ又はＯを含むＣ_３～８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～８ヘテロシクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、及びＮ又はＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ及びＲ_２４はそれらに結合したＮ原子と共に５～７員複素環を形成するか；あるいはＲ及びＲ_２１はそれらに結合したＮ原子と共に５～７員複素環を形成し；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びＮ又はＯを含むＣ_３～８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～８ヘテロシクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、及びＮ又はＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ’及びＲ_２１はそれらに結合した原子と共に５～７員複素環を形成する。

【0018】

本開示のいくつかの実施形態において、開示化合物は下記式Ｉａで表されるか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体である。

【0019】

【化11】

【0020】

式中、
Ａｒは非置換であるか、又はＲ_３１の１～４基で置換されており、Ａｒは

【0021】

【化12】

からなる群から選択され；
各Ｘは独立して結合手、ＣＲ_３２Ｒ_３３、Ｏ、又はＮＲ_３４であり；
Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２７、Ｒ_２８、Ｒ_２９及びＲ_３０の各々は、Ｈ、重水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～３アルコキシの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ_１９及びＲ_２７はそれらに結合した原子と共に環を形成するか；あるいはＲ_２１及びＲ_２７はそれらに結合した原子と共に環を形成し；
Ｒ_２３及びＲ_２４の各々は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ_２２及びＲ_２３はそれらに結合した原子と共に５～７員複素環を形成し；
Ｒ_３１は、重水素、ハライド、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_２～６アルケニル、－Ｓ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、アリール、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロアリール、並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員複素環からなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及び複素環の各々は非置換であるか、又は重水素、ハライド、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～６アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されており；
Ｒは、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｎ又はＯを含むＣ_３～８ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）からなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～８ヘテロシクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、及びＮ又はＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ及びＲ_２４はそれらに結合したＮ原子と共に５～７員複素環を形成し；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びＮ又はＯを含むＣ_３～８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～８ヘテロシクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、及びＮ又はＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ’及びＲ_２１はそれらに結合したＮ原子と共に５～７員複素環を形成する。

【0022】

本開示のいくつかの実施形態において、開示化合物は下記式Ｉｂで表されるか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体である。

【0023】

【化13】

【0024】

式中、
Ａｒは非置換であるか、又はＲ_３１の１～４基で置換されており、Ａｒは

【0025】

【化14】

からなる群から選択され；
各Ｘは独立して結合手、ＣＲ_３２Ｒ_３３、Ｏ、又はＮＲ_３４であり；
Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２７、Ｒ_２８、Ｒ_２９及びＲ_３０の各々は、Ｈ、重水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～３アルコキシの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ_１９及びＲ_２７はそれらに結合した原子と共に環を形成するか；あるいはＲ_２１及びＲ_２７はそれらに結合した原子と共に環を形成し；
Ｒ_２３及びＲ_２４の各々は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ_２２及びＲ_２３はそれらに結合した原子と共に５～７員複素環を形成し；
Ｒ_３１は、重水素、ハライド、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_２～６アルケニル、－Ｓ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、アリール、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロアリール、並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員複素環からなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及び複素環の各々は非置換であるか、又は重水素、ハライド、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～６アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されており；
Ｒは、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びＮ又はＯを含むＣ_３～８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～８ヘテロシクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、及びＮ又はＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ及びＲ_２４はそれらに結合したＮ原子と共に５～７員複素環を形成し；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びＮ又はＯを含むＣ_３～８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～８ヘテロシクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、及びＮ又はＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ’及びＲ_２１はそれらに結合したＮ原子と共に５～７員複素環を形成する。

【0026】

本開示のいくつかの実施形態において、開示化合物は下記式Ｉｃで表されるか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体である。

【0027】

【化15】

【0028】

式中、
Ｚ_１、Ｚ_２及びＺ_３の各々は、Ｏ及びＣＲ_４１Ｒ_４２からなる群から独立して選択され；
Ｒ_４１及びＲ_４２の各々は、Ｈ、重水素、ハライド及びＣ_１～３アルキルからなる群から独立して選択される。

【0029】

本開示のいくつかの実施形態では、開示化合物において、
Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２７、Ｒ_２８、Ｒ_２９及びＲ_３０の各々は、Ｈ、重水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～３アルコキシの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されており；
Ｒ_２３及びＲ_２４の各々は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ_２２及びＲ_２３はそれらに結合した原子と共に５～７員複素環を形成し；
Ｒ及びＲ’の各々は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びＮ又はＯを含むＣ_３～８ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～８ヘテロシクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、及びＮ又はＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３基で置換されている。

【0030】

本開示のいくつかの実施形態において、開示化合物は

【0031】

【化16-1】

【0032】

【化16-2】

からなる群から選択される。

【0033】

本開示のいくつかの実施形態において、開示化合物は下記式ＩＩで表される。

【0034】

【化17】

【0035】

式中、
Ｗ_１はＤ_１、Ｄ_１－Ｄ_２、又はＤ_１＝Ｄ_２であり、Ｄ_１はピリジン環と結合しており；
Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３の各々は、Ｈ、重水素、－ＣＮ、ハライド、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル及びＣ_２～６アルキニルからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル及びＣ_２～６アルキニルの各々は非置換であるか、又はハライド、－ＯＨ、メタンスルホニル及び重水素からなる群から独立して選択される１～３基で置換されており；
Ｒ_７は、Ｈ、重水素、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、アミノ、－ＯＨ、アシル、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３基で置換されており；
Ｒ_２３は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、アミノ、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されており；
Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２７、Ｒ_２８、Ｒ_２９及びＲ_３０の各々は、Ｈ、重水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～３アルコキシの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、アミノ、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ_２２及びＲ_２３はそれらに結合した原子と共に環を形成するか；あるいはＲ_１９及びＲ_２６はそれらに結合した原子と共に環を形成するか；あるいはＲ_２１及びＲ_２６はそれらに結合した原子と共に環を形成し；
Ｒ及びＲ_２４の各々は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｎ又はＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）からなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～６ヘテロシクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、及びＮ又はＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ及びＲ_２４はそれらに結合したＮ原子と共に５～７員複素環を形成し；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びＮ又はＯを含むＣ_３～８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～８ヘテロシクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、及びＮ又はＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ’及びＲ_２１はそれらに結合したＮ原子と共に５～７員複素環を形成する。

【0036】

本開示のいくつかの実施形態において、開示化合物は下記式ＩＩａで表されるか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体である。

【0037】

【化18】

【0038】

式中、
Ａｒは非置換であるか、又はＲ_３１の１～４基で置換されており、Ａｒは

【0039】

【化19】

からなる群から選択され；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４３の各々は、Ｈ、重水素、－ＣＮ、ハライド、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル及びＣ_２～６アルキニルからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル及びＣ_２～６アルキニルの各々は非置換であるか、又はハライド、－ＯＨ、メタンスルホニル及び重水素からなる群から独立して選択される１～３基で置換されている。

【0040】

本開示のいくつかの実施形態において、開示化合物は下記式ＩＩｂで表されるか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体である。

【0041】

【化20】

【0042】

式中、
Ｄ_１、Ｄ_２及びＤ_３の各々は、Ｎ及びＣＲ’_４からなる群から独立して選択され；
Ａｒは非置換であるか、又はＲ_３１の１～４基で置換されており、Ａｒは

【0043】

【化21】

からなる群から選択され；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ’_４の各々は、Ｈ、重水素、－ＣＮ、ハライド、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル及びＣ_２～６アルキニルからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル及びＣ_２～６アルキニルの各々は非置換であるか、又はハライド、－ＯＨ、メタンスルホニル及び重水素からなる群から独立して選択される１～３基で置換されている。

【0044】

本開示のいくつかの実施形態では、開示化合物において、
Ｒ_２３は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、アミノ、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されており；
Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２７、Ｒ_２８、Ｒ_２９及びＲ_３０の各々は、Ｈ、重水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～３アルコキシの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、アミノ、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ_２１及びＲ_２３はそれらに結合した原子と共に環を形成し；
Ｒ及びＲ_２４の各々は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｎ又はＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）からなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、及びＮ又はＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ及びＲ_２４はそれらに結合した原子と共に５～７員複素環を形成し；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びＮ又はＯを含むＣ_３～８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～８ヘテロシクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ’及びＲ_２１はそれらに結合した原子と共に５～７員複素環を形成する。

【0045】

本開示のいくつかの実施形態において、開示化合物は

【0046】

【化22-1】

【0047】

【化22-2】

【0048】

【化22-3】

からなる群から選択される。

【0049】

本開示のいくつかの実施形態において、開示化合物は下記式ＩＩＩで表される。

【0050】

【化23】

【0051】

式中、
Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３の各々は、Ｎ及びＣＲ_４４からなる群から独立して選択されるが、但し、Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３の少なくとも１つはＮであり；
Ｗ_２は

【0052】

【化24】

であり、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４の各々は、Ｈ、重水素、－ＣＮ、ハライド、－ＯＨ、アミノ、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル及びＣ_２～６アルキニルからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～８アルコキシの各々は非置換であるか、又はハライド及び重水素からなる群から独立して選択される１～３基で置換されており；
Ｒ_５及びＲ_６の各々は、Ｈ、重水素、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、アミノ、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ_５はＯ又はＣＲ_４５Ｒ_４６であり、Ｒ_４及びＲ_５はそれらに結合した原子と共に環を形成し；
Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～６ヘテロシクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３基で置換されており；
Ｒ_８及びＲ_９の各々は、Ｈ、重水素、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ_７及びＲ_８とそれらに結合した原子とが環を形成するか；
あるいはＲ_８及びＲ_９はそれらに結合した原子と共に環を形成し；
Ｒ_４４は、Ｈ、重水素、ハライド、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｓ（Ｃ_１～６アルキル）、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員複素環、アリール、５～６員ヘテロアリールであるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、複素環、アリール及びヘテロアリールの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の基で置換されており；
Ｒ_２３は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、アミノ、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されており；
Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２７、Ｒ_２８、Ｒ_２９及びＲ_３０の各々は、Ｈ、重水素、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～３アルコキシの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、アミノ、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、及びＣ_１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ_２２及びＲ_２３はそれらに結合した原子と共に環を形成するか；あるいはＲ_１９及びＲ_２６はそれらに結合した原子と共に環を形成するか；あるいはＲ_２１及びＲ_２６はそれらに結合した原子と共に環を形成し；
Ｒ及びＲ_２４の各々は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｎ又はＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）からなる群から独立して選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～６ヘテロシクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、及びＮ又はＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ及びＲ_２４はそれらに結合したＮ原子と共に５～７員複素環を形成するか；あるいはＲ及びＲ_２１はそれらに結合したＮ原子と共に５～７員複素環を形成し；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びＮ又はＯを含むＣ_３～８ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるが、但し、上記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～８ヘテロシクロアルキルの各々は非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、及びＮ又はＯを含むＣ_３～６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１～３基で置換されているか；あるいはＲ’及びＲ_２１はそれらに結合したＮ原子と共に５～７員複素環を形成し；
Ｒ_４５及びＲ_４６の各々は、Ｈ、重水素、ハライド、Ｃ_１～３アルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいはＲ_４５及びＲ_４６はそれらに結合した原子と共に環を形成する。

【0053】

本開示のいくつかの実施形態において、開示化合物は下記式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表される。

【0054】

【化25】

【0055】

式中、
Ｅ_１、Ｅ_２及びＥ_３の各々は、Ｏ及びＣＲ_４５Ｒ_４６からなる群から独立して選択され；
Ｒ_４５及びＲ_４６の各々は、Ｈ、重水素、ハライド、Ｃ_１～３アルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいはＲ_４５及びＲ_４６はそれらに結合した原子と共に環を形成する。

【0056】

本開示のいくつかの実施形態において、開示化合物は式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表され、
Ｅ_１、Ｅ_２及びＥ_３の各々は、ＣＨ_２、Ｏ及び

【0057】

【化26】

からなる群から独立して選択され；Ｅ_１、Ｅ_２及びＥ_３の少なくとも１つは

【0058】

【化27】

である。

【0059】

本開示のいくつかの実施形態において、開示化合物は式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表され、
Ａ_３はＣＲ_４４であり；
Ａ_１及びＡ_２の各々は、Ｎ及びＣＲ_４４からなる群から独立して選択されるが、但し、Ａ_１及びＡ_２の少なくとも１つはＮであり；
Ｗ_２は

【0060】

【化28】

である。

【0061】

本開示のいくつかの実施形態において、－Ｃ（Ｒ_５Ｒ_６）Ｗ_２は

【0062】

【化29】

からなる群から選択される。

【0063】

本開示のいくつかの実施形態において、開示化合物は

【0064】

【化30-1】

【0065】

【化30-2】

【0066】

【化30-3】

【0067】

【化30-4】

【0068】

【化30-5】

【0069】

【化30-6】

【0070】

【化30-7】

【0071】

【化30-8】

からなる群から選択される。

【0072】

本開示のいくつかの実施形態において、本明細書に開示の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ及びＩＩＩｂ等の化合物について、Ｕは非置換であるか、又は重水素、ハライド、－ＯＨ、Ｃ_１～３アルキル及びＣ_１～３アルコキシからなる群から選択される１～３基で置換されており、Ｕは

【0073】

【化31】

からなる群から選択される。

【0074】

本開示の別の態様は、治療有効量の本明細書に開示の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ及びＩＩＩｂ等の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

【0075】

本開示の別の態様は、
（ａ）本明細書に開示の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ及びＩＩＩｂ等の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体と、
（ｂ）抗腫瘍剤、抗がん剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、中枢神経系剤及び抗糖尿病剤からなる群から選択される１つ以上の追加の化合物と
を含む組合せ組成物を提供する。

【0076】

本開示の別の態様は、ＣＸＣＲ４経路と拮抗することで、ＨＩＶ感染、心筋梗塞、造血関連疾患、炎症、アレルギー性疾患、喘息、アレルギー性肺炎、間質性肺疾患、紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性硬化症、多発性筋炎、関節リウマチ、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、強皮症、乾癬、皮膚炎、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、ベスト病（Ｂｅｓｔ’ｓ ｖｉｔｅｌｌｉｆｏｒｍ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、湿疹、蕁麻疹、血管炎、好酸球性筋膜炎、滲出型及び萎縮型加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、糖尿病性黄斑浮腫、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞症、嚢胞性黄斑浮腫、緑内障、静脈分枝閉塞症、乳がん、肺がん、膀胱がん、膵臓がん、肝がん、頭頸部扁平上皮がん、甲状腺がん、肉腫、骨肉腫、デスモイド型線維腫（ｄｅｓｍｏｆｉｂｒｏｍａ）、黒色腫、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、食道がん、胃がん、骨髄腫、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性及び非進行性貧血、自然又は原発性血小板増加症、特発性骨髄線維症、肺線維症、腎線維症、肝線維症、硬変症、糖尿病性網膜症、マクログロブリン血症、白血病、急性白血病、慢性白血病、リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、脳腫瘍、星状細胞腫、髄芽腫、シュワン腫、原発性神経外胚葉性腫瘍及び下垂体腺腫からなる群から選択される疾患の治療、幹細胞の動員、及び創傷又は火傷した皮膚の治療を行うための本明細書に開示の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ及びＩＩＩｂ等の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体を提供する。

【0077】

本開示の他の態様及び利点は、以下の詳細な説明から当業者にはすぐに明らかになるであろう。該説明には、本開示の例示的な実施形態を示し、説明しているに過ぎない。理解されるだろうが、本開示は、他の異なる実施形態も許容し、いくつかの詳細については、いずれも本開示から逸脱しない限り、様々な明らかな点での改変を許容するものである。したがって、本図面及び明細書は、本質的に例示的なものとみなされるべきであり、限定的なものではない。

【図面の簡単な説明】

【0078】

【図1】化合物Ａ４２による１２Ｇ５アッセイを示す。

【図2】化合物Ａ４３による１２Ｇ５アッセイを示す。

【図3】化合物Ａ７８による１２Ｇ５アッセイを示す。

【図4】化合物Ａ８３による１２Ｇ５アッセイを示す。

【0079】

詳細な説明に進む前に、以下の詳細な説明は本質的に例示に過ぎず、本発明又はその用途及び使用を限定するものではないことを理解されたい。ゆえに、本開示は、説明の便宜上、特定の例示的実施形態に示されるように図示及び説明されるが、他の様々な実施形態及び等価物並びに他の様々なシステム及び環境で実施できることが理解されよう。また、上述の背景又は以下の詳細な説明に示すいかなる理論にも拘束されるものではない。

【0080】

参照による援用
本明細書で言及した刊行物、特許及び特許出願は全て、それぞれ個々の刊行物、特許又は特許出願が具体的に及び個別に参照により援用されると提示される場合と同程度に本明細書に参照により援用される。

【発明を実施するための形態】

【0081】

本発明の様々な実施形態を本明細書に示し、説明しているが、これら実施形態が例示に過ぎないことは当業者には明らかであろう。当業者であれば、本発明から逸脱することなく、多くの変形、変更及び置換を行うことができる。本明細書に記載した本発明の実施形態に対する様々な代替物を用いることができることを理解されたい。

【0082】

定義
化合物は、通常、標準的な命名法を用いて本明細書に記載される。不斉中心を有する化合物の場合、（特に断りのない限り）光学異性体及びそれらの混合物が全て包含されることを理解すべきである。また、炭素炭素二重結合を有する化合物はＺ型又はＥ型であってもよく、特に断りのない限り、該化合物の全ての異性体が本発明に含まれる。化合物が様々な互変異性体で存在する場合、記載した化合物はいかなる特定の一互変異性体にも限定されず、むしろ全ての互変異性体を包含することを意図している。

【0083】

本明細書において単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上そうでないことが明らかな場合を除き、指示物の複数を含む。したがって、例えば「ａ ｍｏｌｅｃｕｌｅ（分子）」と言及した場合、該分子の複数等を含む。

【0084】

本明細書において「約」又は「ほぼ」という用語は、通常、指定した量の±１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％又は１％以内であることをいう。

【0085】

化合物は、通常、標準的な命名法を用いて本明細書に記載される。不斉中心を有する化合物の場合、（特に断りのない限り）光学異性体及びそれらの混合物が全て包含されることを理解すべきである。また、炭素炭素二重結合を有する化合物はＺ型又はＥ型であってもよく、特に断りのない限り、該化合物の全ての異性体が本発明に含まれる。化合物が様々な互変異性体で存在する場合、記載した化合物はいかなる特定の一互変異性体にも限定されず、むしろ全ての互変異性体を包含することを意図している。

【0086】

本明細書において「アルキル」という用語は、通常、直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族炭化水素をいう。アルキル基としては、炭素原子を１～８個（Ｃ_１～Ｃ_８アルキル）、１～６個（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、１～４個（Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）有する基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、及び３－メチルペンチルが挙げられる。いくつかの例では、アルキル基の置換基が具体的に示されている。例えば、「シアノアルキル」とは、少なくとも１個のシアノ置換基で置換されたアルキル基をいう。

【0087】

本明細書において「アルケニル」という用語は、通常、少なくとも１個の不飽和炭素炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖アルケン基をいう。アルケニル基としては、炭素原子を２～８個有するＣ_２～Ｃ_８アルケニル、２～６個有するＣ_２～Ｃ_６アルケニル、２～４個有するＣ_２～Ｃ_４アルケニル基、例えば、エテニル、アリール又はイソプロペニルが挙げられる。本明細書において「アルキニル」という用語は、通常、少なくとも１個が三重結合である１個以上の不飽和炭素炭素結合を有する直鎖又は分岐鎖アルキン基をいう。アルキニル基としては、炭素原子を２～８個有するＣ_２～Ｃ_８アルキニル、２～６個有するＣ_２～Ｃ_６アルキニル、２～４個有するＣ_２～Ｃ_４アルキニル基が挙げられる。

【0088】

本明細書において「シクロアルキル」という用語は、通常、全環員が炭素である１個以上の飽和環を有する基をいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は芳香環又は複素環を有さない。例えば、特定のシクロアルキル基として、全てが炭素である３～７環員の単環を含むＣ_３～Ｃ_７シクロアルキル基が挙げられる。本明細書において「シクロアルケニル」という用語は、通常、全環員が炭素である１個以上の不飽和環を有する基をいう。

【0089】

本明細書において「アルコキシ」という用語は、通常、酸素橋を介して結合した上述のアルキル基をいう。アルコキシ基としては、炭素原子を１～６個有するＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、１～４個有するＣ_１～Ｃ_４アルコキシ基が挙げられる。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、２－ペントキシ、３－ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２－ヘキソキシ、３－ヘキソキシ、及び３－メチルペントキシが挙げられる。

【0090】

本明細書において「アルキルアミノ」という用語は、通常、－ＮＨ－Ｒ１又は－Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立してアルキル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキル基から選択される。）の一般構造を有する第二級又は第三級アミンをいう。このような基としては、例えば、モノ－及びジ－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）アミノ基（各Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは同じであっても異なっていてもよい）が挙げられるが、これらに限定されない。「アルキルアミノ」という用語で用いる「アルキル」の定義が、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキル基を含む他の全てのアルキル含有基で用いられる「アルキル」の定義と異なることは明らかであろう。

【0091】

本明細書において「アルキルチオ」という用語は、通常、アルキル基で置換されたチオ基をいい、このアルキルという用語は上記した定義と同様である。

【0092】

本明細書において「ハロゲン」又は「ハライド」という用語は、通常、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素をいう。本明細書において「ハロアルキル」という用語は、通常、独立して選択された１個以上のハロゲンで置換されたアルキル基をいう（例えば、「Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル」基は、１～６個の炭素原子と少なくとも１個のハロゲンとを有する。）。ハロアルキル基の例としては、モノ－、ジ－又はトリ－フルオロメチル、モノ－、ジ－又はトリ－クロロメチル、モノ－、ジ－、トリ－、テトラ－又はペンタ－フルオロエチル、モノ－、ジ－、トリ－、テトラ－又はペンタ－クロロエチル、及び１，２，２，２－テトラフルオロ－１－トリフルオロメチル－エチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0093】

本明細書において「ヘテロアリール」という用語は、通常、少なくとも１個の芳香環が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基をいう。ヘテロアリールとしては、例えば５～１２員ヘテロアリールが挙げられる。例としては、イミダゾール、フラン、フラザン、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、テトラゾール、チアゾール及びチオフェンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0094】

本明細書において「ヘテロシクロアルキル」という用語は、通常、少なくとも１個の環原子が炭素であり、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子である３～１２個の環原子を有する環構造をいう。例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロチオフェンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0095】

本明細書において「複素環」という用語は、通常、少なくとも１個の環原子が炭素であり、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子である３～１２個の環原子を有する環構造をいう。複素環基は芳香族であっても非芳香族であってもよい。非芳香族複素環の例としてピペリジン及びオキセタンが挙げられるが、これらに限定されない。芳香族複素環の例としてチアゾール及びピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0096】

本明細書において「置換基」及び「置換された」という用語は、通常、分子基が所望の分子内の原子に共有結合していることを意味する。例えば、環置換基は、環員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合したハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基等の基であってもよい。芳香族基の置換基は、通常、炭素環原子に共有結合している。直鎖置換基は、直鎖の鎖員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合したハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基等の基であってもよい。

【0097】

本明細書において「薬学的に許容される」という用語は、通常、投与対象へ投与しても安全である化合物形態をいう。例えば、薬学的に許容されるものとして、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）等の所管官庁又は規制機関によって経口摂取等の投与経路による哺乳類での使用が承認されている式Ｉの化合物の遊離塩基、塩形態、溶媒和物、水和物、プロドラッグ又は誘導体が挙げられる。

【0098】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの化合物に含まれるものとして、遊離塩基化合物の薬学的に許容される塩形態が挙げられる。本明細書において「薬学的に許容される塩」という用語は、通常、規制機関により承認されているアルカリ金属塩又は遊離酸若しくは遊離塩基の付加塩を形成するのに一般的に用いられる塩をいう。塩は、イオン会合、電荷－電荷相互作用、共有結合、錯化、配位等によって形成される。薬学的に許容される限り、塩の性質は限定されない。

【0099】

いくつかの実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの化合物は、該化合物を医薬組成物として投与して投与対象を治療するのに使用される。このため、一実施形態において、該化合物は、担体、希釈剤又はアジュバント等の１種以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされて好適な組成物を形成する。該組成物については、本明細書でより詳細に説明する。

【0100】

本明細書において「賦形剤」という用語は、通常、医薬品有効成分（ＡＰＩ）以外の任意の薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント等の好適な成分をいい、典型的には製剤及び／又は投与目的で配合される。

【0101】

本明細書において「希釈剤」という用語は、通常、組成物の所望の体積又は重量を達成するために充填剤として使用される作用剤をいう。希釈剤は、単一化合物又は化合物の混合物として顆粒内の医薬組成物中に含まれていてもよい。希釈剤の例としては、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、マイクロクリスタリンセルロース、ケイ酸化マイクロクリスタリンセルロース、酢酸セルロース、デキストロース、マンニトール、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、フルクトース、マルトース、ソルビトール又はスクロースが挙げられるが、これらに限定されない。

【0102】

本明細書において「アジュバント」という用語は、通常、標的に対する本明細書に開示の化合物の有効性又は効力を高める任意の物質又は物質の混合物をいい、その際、アジュバントは本明細書に開示の化合物と一緒に使用される。しかしながら、アジュバントが単独で使用される場合、同標的に対して薬理学的効果は観察されない。

【0103】

本明細書において「治療する」、「治療」及び「治療法」という用語は、通常、治療的治療及び予防的治療を含む治療をいうが、これらに限定されない。予防的処置は、通常、完全に障害の発症を予防すること、あるいは個体の前臨床的に明らかな段階の障害の発症を遅延させることのいずれかに相当する。

【0104】

本明細書において「有効量」という用語は、通常、他の治療法に典型的に伴う有害な副作用を回避しつつ、各薬剤自体の処置中の障害重症度及び発生頻度を改善するという目標を達成する各薬剤の量を定量することをいう。一実施形態において、有効量は、単回投与形態又は複数回投与形態で投与される。

【0105】

好適な水和物として使用されてもよい本発明の化合物、及び／又は本発明の医薬組成物は、選択した投与経路に関わらず、薬学的に許容される投与形態に製剤化されるか、あるいは当業者に従来公知の他の方法で製剤化される。

【0106】

本発明の医薬組成物中の有効成分の実投与量は、患者に対して毒性を示すことなく、個々の患者、組成物及び投与様式について所望の治療反応を達成できる有効成分の有効量が得られるように変更できる。

【0107】

選択される投与量は、用いる本発明の個々の化合物の活性、投与経路、投与時間、用いる個々の化合物の排出速度、処置時間、用いる個々のヘッジホッグ阻害剤と併用する他の薬物、化合物及び／又は物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態及び前病歴等の医療分野で周知の要因を含む様々な要因により異なることとなる。

【0108】

当該技術分野における通常の技術を有する医師又は獣医師であれば、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定及び処方できる。例えば、医師又は獣医師は、医薬組成物中で用いる本発明の化合物の投与を、所望の治療効果を達成するのに必要な量よりも少ない量で開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増やすことも考えられる。

【0109】

通常、本発明の化合物の好適な日用量は、治療効果を発揮するのに有効な最低量である化合物の量となる。このような有効量は、通常、上述した要因により異なることとなる。通常、患者に対する本発明の化合物の静脈内、脳室内及び皮下投与量は、１日当たり体重１キログラム当たり約０．０００１～約１００ｍｇの範囲となる。投与様式は、投与量に大きく影響し得る。局所的な送達経路ではより高い用量を使用できる。

【0110】

活性化合物の有効な日用量は、必要に応じて、一日中適当な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６回以上の分割用量として投与してもよく、場合によっては単回投与形態で投与してもよい。当業者であれば、個々の化合物、症状の重症度、及び投与対象の副作用の受けやすさに応じて投与量が変動することをすぐに理解するだろう。本明細書に開示する特定の化合物の投与量は、様々な手段を用いて当業者により容易に決定される。

【0111】

医薬組成物／製剤
一実施形態は、式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

【0112】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は、医薬品として使用できる製剤へと活性化合物を加工しやすくする１種以上の薬学的に許容される不活性成分を使用して従来の方法で製剤化される。適切な製剤化は、選択する投与経路によって異なる。本明細書に記載する医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９７５）；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９８０）；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９９９）で確認できる。これらの文献の開示を参照により本明細書に援用する。

【0113】

本明細書において医薬組成物とは、式Ｉの化合物と他の化学成分（すなわち、薬学的に許容される不活性成分）との混合物をいい、該他の化学成分としては、担体、賦形剤、結合剤、充填材、懸濁化剤、フレーバー剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、又はこれらの１つ以上の組み合わせが挙げられる。医薬組成物とすることで、化合物を生物に投与しやすくなる。本明細書に示す治療又は使用方法を実施する際に、治療有効量の本明細書に記載の化合物が、治療対象の疾患、障害又は異常を有する哺乳類に医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態において、上記哺乳類はヒトである。治療有効量は、疾患の重症度、投与対象の年齢及び相対的健康状態、使用化合物の効力等の要因に応じて幅広く変動し得る。上記化合物は単独で使用してもよく、混合物の成分として１種以上の治療剤と組み合わせて使用してもよい。

【0114】

本明細書に記載する医薬製剤は、適当な投与経路で投与対象に投与される。該投与経路としては、経口、非経口（静脈内、皮下、筋肉内等）、鼻腔内、頬側、局所、直腸又は経皮投与経路が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載する医薬製剤としては、水性分散液、自己乳化性分散体、固溶体、リポソーム型分散体、エアロゾール、固体投与形態、粉末、即放性製剤、徐放性製剤、速溶性製剤、錠剤、カプセル、丸剤、遅延放出性製剤、持続放出性製剤、パルス放出性製剤、多粒子製剤、及び即放性・徐放性混合製剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0115】

経口投与用製剤はいずれも該投与に適した投与形態である。そのような投与単位の例として錠剤又はカプセルが挙げられる。いくつかの実施形態において、これらに含まれる有効成分量は約１～２０００ｍｇ、有利には約１～５００ｍｇ、典型的には約５～１５０ｍｇである。ヒト等の哺乳類に好適な日用量は、患者の状態等の要因に応じて幅広く変動するものの、繰り返しになるが、通常の方法及び慣例により決定できる。

【0116】

従来の製剤化方法としては、例えば下記方法（１）～（６）のうちの１つ又はそれらの組み合わせが挙げられる。（１）乾燥混合、（２）直打、（３）粉砕、（４）乾燥若しくは非水系造粒、（５）湿式造粒、又は（６）融合。他の方法としては、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥若しくはコーティング（ワースターコーティング等）、タンジェンシャルコーティング、トップスプレー、打錠、押出し等が挙げられる。

【0117】

合成法
本発明の方法は、幅広い範囲の細胞、組織及び器官の修復及び／又は機能性能の制御においてネクローシスを阻害する式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの化合物のうち少なくとも１種を使用するものであってもよく、神経組織の制御、骨及び軟骨形成及び修復、精子形成の制御、平滑筋の制御、原腸由来の胃及び肝臓等の器官の制御、造血機能の制御、皮膚及び毛髪成長の制御等にわたる治療用途及び化粧用途に使用できる。したがって、本発明の方法及び組成物は、これら全ての用途において、関係し得るネクローシス阻害剤として主題の阻害剤を使用するものである。また、主題の方法は、培養物として提供された細胞（インビトロ）又は動物個体中の細胞（インビボ）に対して実施できる。

【0118】

以下の実施例及び製造例によって、本明細書に記載の化合物及び該化合物の製造方法を説明及び例示する。通常、本明細書に記載の化合物は、一般化学分野で公知の方法で製造できる。

【0119】

本発明の化合物は、市販の材料を出発材料として、以下に記載するものを含む様々な合成経路を用いて製造できる。本発明の出発材料は公知の市販品であるか、あるいは当該技術分野で公知の方法と同様に又はそれに従って合成できる。多くの出発材料を公知方法に従って調製でき、特に実施例に記載する方法を用いて調製できる。出発材料の合成において、官能基は、必要に応じて好適な保護基で保護される場合もある。官能基は、当該分野で公知の手順に従って除去できる。

【0120】

保護基による官能基の保護、保護基自体及びその除去反応（一般的に「脱保護」という）は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７３）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）、Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ ３，Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ ｅｄｉｔｏｒｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）等の標準的な参考文献に説明されている。

【0121】

本明細書に記載する合成手順はいずれも、溶媒又は希釈剤を使用せずに又は使用して（通常）、公知の反応条件、有利には本明細書に記載する条件で実施できる。

【0122】

本発明は、所望の最終化合物を得る前の「中間」化合物（記載した合成手順で得られた単離された又はされていない構造体等）をさらに包含する。過渡的な出発材料を用いて各工程を実施して得られた構造体、記載された方法の任意の段階を変更して得られた構造体、及び反応条件下で出発材料を形成する構造体は、いずれも本発明に含まれる「中間体」である。さらに、反応性誘導体若しくは塩である出発材料、又は本発明に係る方法を用いて得られる化合物を使用して得られた構造体、及び本発明の化合物をその場で処理して得られた構造体も本発明の範囲内に含まれる。

【0123】

同様に、新規の出発材料及び／又は中間体やそれらの製造方法も本発明の主題である。選択した実施形態において、そのような出発材料は、所望の化合物が得られるように選択された反応条件で使用される。

【0124】

本発明の出発材料は、公知の市販品であるか、あるいは当該技術分野で公知の方法と同様に又はそれに従って合成できる。多くの出発材料を公知方法に従って調製でき、特に実施例に記載する方法を用いて調製できる。出発材料の合成において、官能基は、必要に応じて好適な保護基で保護される場合もある。保護基、その導入及び除去は上述した通りである。

【0125】

特に言及されない限り、全ての試薬及び溶媒は市販品を用いた。特に言及されない限り、市販の試薬及び溶媒はいずれも精製しないで使用した。必要な場合、いくつかの試薬及び溶媒は標準的な方法で精製した。例えば、テトラヒドロフランは、ナトリウムを用いた蒸留により精製できる。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ、ＧＦ２５４）分析及びカラム精製（１００～２００メッシュ）は、いずれも石油エーテル（沸点６０～９０℃）／酢酸エチル（ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲル（Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．又はＹａｎｔａｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）を用いて行い、スポットは、２５４ｎｍでのＵＶ可視化及びＩ_２蒸気若しくはリンモリブデン酸を用いて検出した。特に言及されない限り、抽出後の有機層はいずれも無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。核磁気共鳴スペクトルは、いずれも内部標準をＴＭＳとしてＢｒｕｃｋ－４００分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＬＣ－ＭＳは、ＬＣ－ＭＳＤＴｒａｐ記録装置、検出波長２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、並びにＥＳＩ源を使用したＡｇｉｌｅｎｔ１１００システムで行った。ＨＰＣＬカラムは、Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ３．５μｍ ４．６×５０ｍｍカラムである。グラジエントは、０．１ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びアセトニトリルを５／９５から９５／５の勾配で記載ランタイム（例えば５分）で使用し、流量１．８ｍＬ／分として行った。

【0126】

合成方法の大きさ及びスケールは、最終産物の所望量に応じて変動する。実施例には特定の反応物及び量が示されているが、当業者には、同じ化合物を生成することが同様に実行可能な他の代替の反応物が明らかであることが理解される。したがって、通常の酸化剤、還元剤、様々な性質（非プロトン性、無極性、極性等）の溶媒が用いられる場合、等価物は当該分野で公知であり、本方法で使用するために本明細書で考慮される。

【0127】

以下に示す工程の多くは、反応終了後の様々なワークアップを示している。ワークアップでは、通常、反応をクエンチして、残留した触媒活性及び出発試薬を終止する。その後、通常は、有機溶媒を添加し、有機層から水層を分離する。生成物は典型的には有機層から得られ、未使用反応物や他の偽の副生成物及び不要な薬品は、通常は水層に捕捉されて廃棄される。文献中に見られる標準的な有機合成手順におけるワークアップの後には、通常、無水Ｎａ_２ＳＯ_４等の乾燥剤に曝露して生成物を乾燥させて、有機層に部分的に溶解したままの余分な水又は水性副生成物を除去し、残った有機層の濃縮を行う。溶媒に溶解した生成物の濃縮は、例えば加圧蒸発、加温及び加圧下の蒸発等の任意の公知手段で実行できる。そのような濃縮は、例えばロータリーエバポレーター蒸留等の標準的な実験装置を用いて達成できる。その後、場合によっては、精製工程が１回以上行われる。該精製工程としては、フラッシュカラムクロマトグラフィー、様々な媒体による濾過、及び／又は当該技術分野で公知の他の分取方法、及び／又は結晶化／再結晶が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、Ａｄｄｉｓｏｎ Ａｕｌｔ，“Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”６ｔｈ Ｅｄ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９８，Ａｎｎ Ｂ．ＭｃＧｕｉｒｅ，Ｅｄ．，ｐｐ．４５－５９を参照）。

【0128】

一般的な合成経路
以下に示す方法及び実施例によって、本明細書に記載の化合物及び該化合物の製造方法を説明及び例示する。通常、本明細書に記載の化合物は、一般化学分野で公知の方法で製造できる。以下の方法は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの化合物が得られるいくつかの一般的な合成経路の実施形態である。各方法の詳細な反応条件は、以下に示す実施例で確認できる。

【0129】

本発明の化合物は、市販の材料を出発材料として、以下の方法Ａ～Ｎ、ＢＡ～ＢＳ及びＡＡ～ＡＴに記載されるものを含む様々な合成経路を用いて製造できる。本発明の出発材料は公知の市販品であるか、あるいは当該技術分野で公知の方法と同様に又はそれに従って合成できる。多くの出発材料を公知方法に従って調製でき、特に下記方法及び実施例に記載される方法を用いて調製できる。出発材料の合成において、官能基は、必要に応じて好適な保護基で保護される場合もある。官能基は、当該分野で公知の手順に従って除去できる。

【0130】

方法Ａ：

【0131】

【化32】

【0132】

（６－クロロピリミジン－４－イル）メタノールは、ＳＯＣｌ_２で処理することで（４－クロロ－６－クロロメチル）ピリミジンに変換できた（工程ａ）。

【0133】

方法Ｂ：

【0134】

【化33】

【0135】

置換４－クロロ－３－オキソブタン酸塩をアミジン及び炭酸塩と反応させて、ピリミジン中間体を得ることができた（工程ａ）。ヒドロキシピリミジンのクロロピリミジンへの変換は、ＰＯＣｌ_３を用いて達成できる（工程ｂ）。

【0136】

方法Ｃ、Ｄ：

【0137】

【化34】

【0138】

また、置換４－クロロ－３－オキソブタン酸塩をアミジン及びＤＢＵと反応させて、ピリミジン中間体を得ることもできた（工程ａ）。ヒドロキシピリミジンのクロロピリミジンへの変換は、ＰＯＣｌ_３を用いて達成できる（工程ｂ）。４－アミノピリミジンコアは、メチルアミン置換（工程ｃ）後にヒドロキシピリミジンと１－メチルピペラジンとの縮合（工程ｄ）を行うことによって合成できる。

【0139】

方法Ｅ：

【0140】

【化35】

【0141】

ピリミジン－４－カルボアルデヒドコアは、ピリミジンコアへの環化（工程ａ）後にヒドロキシピリミジンと対応するアミンとの縮合（工程ｂ）、続いて加水分解（工程ｃ）を行うことによって合成できた。

【0142】

方法Ｆ、Ｇ、Ｈ：

【0143】

【化36】

【0144】

鍵となる中間体である４－（ジメトキシメチル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（メチルチオ）ピリミジンは、環化後に６－（ジメトキシメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－オールと１－メチルピペラジンとの縮合（工程ｂ）を行うことによって形成できる。次に、２－置換ピリミジン－４－カルボアルデヒドコアは、硫化メチルのメチルスルホニルへの酸化（工程ｃ）、対応するアルコール（工程ｆ）又はアミン（工程ｄ）による置換後に加水分解（工程ｅ、ｇ）を行うことによって合成できたが、あるいはＳｕｚｕｋｉカップリング（工程ｈ）後に加水分解（工程ｉ）を行うことによって形成できる。

【0145】

方法Ｉ：

【0146】

【化37】

【0147】

目標化合物は、環化（工程ａ）後にヒドロキシピリミジンと１－メチルピペラジンとの縮合（工程ｂ）、続いて対応するアミンによる置換（工程ｃ）を行うことによって形成できる。

【0148】

方法Ｊ：

【0149】

【化38】

【0150】

４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジンコアは、アミノ酸と２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンとの縮合後に脱炭酸（工程ａ）、その後の環化（工程ｂ）、続いてヒドロキシピリミジンと１－メチルピペラジンとの縮合（工程ｃ）、最後に脱Ｂｏｃ保護基（工程ｃ）を行うことによって達成される。

【0151】

方法Ｋ：

【0152】

【化39】

【0153】

ピリジン－２－オンコアは、Ｎ－Ｂｏｃラクタム（ｎ＝０、１、２）を用いたピリジンリチウム試薬処理によって形成できた。

【0154】

方法Ｌ：

【0155】

【化40】

【0156】

ヘテロ芳香族コアは、ＮＢＳ及びフリーラジカル開始剤で処理して臭素で置換できた。

【0157】

方法Ｍ：

【0158】

【化41】

【0159】

２－メチル－５－ニナオピリミジンコアは、環化（工程ａ）後にヒドロキシピリミジンと対応するアミンとの縮合（工程ｂ）、続いて塩素化（工程ｃ）、及び対応するアミンによる置換（工程ｄ）を行うことによって達成できる。

【0160】

方法Ｎ：

【0161】

【化42】

【0162】

５－ブロモ－２－（ブロモメチル）イミダゾ［１，２－α］ピリジンは、３－ブロモ－２－オキソプロパン酸エチルによる６－ブロモピリジン－２－アミンの環化（工程ａ）、次いでＮａＢＨ_４による還元（工程ｂ）及びＰＢｒ_３による臭素化（工程ｃ）を行うことによって合成できる。

【0163】

方法ＢＡ、ＢＢ：

【0164】

【化43】

【0165】

目標コアは、ケトンによる還元アミノ化（工程ａ、ｂ）、あるいはその後、再びアルデヒドによる還元アミノ化（工程ｃ）、次いでＴＦＡで処理して脱保護基（工程ｄ）を行うことによって合成される。

【0166】

方法ＢＣ：

【0167】

【化44】

【0168】

目標コアは、ＴＣＣＡによる塩素化（工程ａ）及び対応するアミンによる置換（工程ｂ）によって達成できる。

【0169】

方法ＢＤ：

【0170】

【化45】

【0171】

６，７－ジヒドロキノリン－８（５Ｈ）－オンをＮａＨで処理し、次いで１，２－ジブロモエタンを添加して５’，６’－ジヒドロ－８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－キノリン］－８’－オンを得た（工程ａ）。

【0172】

方法ＢＥ：

【0173】

【化46】

【0174】

スピロ［２．５］オクタン－６－オンをＮａＡｕＣｌ_４の存在下でプロパ－２－イン－１－アミンと反応させて７’、８’－ジヒドロ－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－キノリンを得た（工程ａ）。

【0175】

方法ＢＦ、ＢＧ：

【0176】

【化47】

【0177】

中間体である１－（３－アミノピリジン－２－イル）エタン－１－オンは、（４－メトキシフェニル）メタンアミンによる置換（工程ａ）後、ＣＨ_３ＭｇＣｌを用いたグリニャール反応（工程ｂ）、次いでＴＦＡによる脱ＰＭＢ基（工程ｃ）を行うことによって形成できる。目標化合物は、アシル化（工程ｃ）又はメシル化（工程ｄ）によって得られる。

【0178】

方法ＢＨ、ＢＩ：

【0179】

【化48】

【0180】

２－（ピロリジン－２－イル）ピリジン（Ｓ／Ｒ）は、ピコリノニトリルを用いたグリニャール反応及び加水分解（工程ａ）後、（４－メトキシフェニル）エタン－１－アミン（Ｒ／Ｓ）による還元アミノ化（工程ｂ、ｄ）、次いでＴＦＡで処理して脱保護基（工程ｃ、ｅ）を行うことによって形成される。

【0181】

方法ＢＪ：

【0182】

【化49】

【0183】

ラセミ体である２－（３－メチルピロリジン－２－イル）ピリジンは、ＴｓＯＨによるイミド化触媒反応（工程ａ）後、（Ｅ）－ブタ－２－エン酸エチルによるマイケル付加反応処理（工程ｂ）、続いて濃ＨＣｌによるラクタム形成（工程ｃ）、次いでＬｉＡｌＨ_４を用いた還元（工程ｄ）を行うことによって達成できる。

【0184】

方法ＢＫ：

【0185】

【化50】

【0186】

ピコリンアルデヒドをアミノアセトニトリルと反応させてシッフ塩基を生成できる。ピロール環は、［３＋２］環化により作製できた。シアノ基は、一連の還元反応によりノックアウトできた。

【0187】

方法ＢＬ：

【0188】

【化51】

【0189】

置換８－ニトロキノリンは、２－ニトロアニリンを用いたグリセリンの環化処理（工程ａ）により形成され、次いで置換８－ニトロキノリンは、Ｐｄ／Ｃを用いて８－アミノキノリンコアへと還元された（工程ｂ）。

【0190】

方法ＢＭ：

【0191】

【化52】

【0192】

８－アミノキノリンコアは、ヨウ化メチルを用いてメチル化できた。

【0193】

方法ＢＮ：

【0194】

【化53】

【0195】

キノリン含有コアは、２－フルオロアニリンを用いたグリセリンの環化処理（工程ａ）及び対応するアミンによる置換（工程ｂ）によって形成される。

【0196】

方法ＢＯ：

【0197】

【化54】

【0198】

ＰＭＢ保護基は、酸性条件下で除去できた。

【0199】

方法ＢＰ：

【0200】

【化55】

【0201】

８－クロロ－１，７－ナフチリジンは、環化（工程ａ）、次いでザンドマイヤー反応による塩素化（工程ｂ）を行うことによって形成される。

【0202】

方法ＢＱ：

【0203】

【化56】

【0204】

８－ブロモ－１，６－ナフチリジンは、環化（工程ａ）、次いで臭素による臭素化を行うことによって形成される。

【0205】

方法ＢＲ：

【0206】

【化57】

【0207】

４－クロロ－１，５－ナフチリジンは、ｍＣＰＢＡによる酸化（工程ａ）後、ＰＯＣｌ_３による塩素化処理（工程ｂ）を行うことによって得ることができた。

【0208】

方法ＢＳ：

【0209】

【化58】

【0210】

２－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－アミンをホルミル化（工程ａ）した後、アルキル化及び加水分解（工程ｂ）を行って所望の目標物を得ることができた。

【0211】

方法ＡＡ：

【0212】

【化59】

【0213】

最終的に目標とする化合物は、４－クロロ－６－（クロロメチル）ピリミジンの塩素をそれぞれ対応するアミンで置換（工程ａ、ｂ）することによって得られる。

【0214】

方法ＡＢ：

【0215】

【化60】

【0216】

最終的に目標とする化合物は、４－クロロピリミドコアの塩素をＮ－Ｂｏｃ－ピペラジンで置換（工程ａ）した後、酸による脱Ｂｏｃ基処理（工程ｂ）、続いてアクリロニトリルによるマイケル付加反応処理（工程ｃ）を行うことによって得られる。

【0217】

方法ＡＣ：

【0218】

【化61】

【0219】

最終的に目標とする化合物は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３又はＮａＢＨ_３ＣＮを用いた還元アミノ化（工程ａ）により形成できる。

【0220】

方法ＡＤ：

【0221】

【化62】

【0222】

最終的に目標とする化合物は、酸条件下での脱Ｂｏｃ基（工程ａ）後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３又はＮａＢＨ_３ＣＮを用いた還元アミノ化（工程ｂ）を行うことによって形成できる。

【0223】

方法ＡＥ：

【0224】

【化63】

【0225】

最終的に目標とする化合物は、まず４－（ブロモメチル）－６－クロロピリミジンの臭素を対応するアミンで置換し（工程ａ）、次いで６－クロロピリミジンの塩素を対応するアミンで置換する（工程ｂ）ことによって得られる。

【0226】

方法ＡＦ：

【0227】

【化64】

【0228】

ヘテロ芳香族誘導体は、還元アミノ化（工程ａ）後、対応するアミンによる置換（工程ｂ）を行うことによって合成できた。

【0229】

方法ＡＧ：

【0230】

【化65】

【0231】

ピリミジンコアの塩素をＰｄ／Ｃ条件下で除去してＮ－メチル－Ｎ－（ピリミジン－４－イルメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミンを得た。

【0232】

方法ＡＨ：

【0233】

【化66】

【0234】

（２－メチルピリミジン－５－イル）メタノールを含む目標化合物は、２－メチルピリミジン－４，６－ジオールから合成できた。ＤＭＦ及びＰＯＣｌ_３を用いたビルスマイヤー・ハック反応（工程ａ）後、ＮａＢＨ_４を用いたアルデヒドのアルコールへの還元（工程ａ）；ＴＢＳＣｌによるアルコール基の保護（工程ｂ）、次いでトリフルオロホウ酸塩を用いたヘック反応（工程ｃ）を行う。オゾンを用いた二重結合のアルデヒドへの酸化（工程ｃ）；還元アミノ化（工程ｄ）後、対応するアミンによるピリミジン塩素の置換（工程ｅ）を行う。

【0235】

方法ＡＩ：

【0236】

【化67】

【0237】

ＴＢＳ保護基は、酸性条件下で除去できた。

【0238】

方法ＡＪ：

【0239】

【化68】

【0240】

キノリンコアのメチルエステルは、ＮａＢＨ_４又はＬｉＡｌＨ_４によりアルコールへと還元できた。

【0241】

方法ＡＫ：

【0242】

【化69】

【0243】

最終的に目標とする化合物は、まず５－ブロモ－２－（ブロモメチル）イミダゾ［１，２－α］ピリジンの臭素を対応するアミンで置換（工程ａ）した後、５－ブロモイミダゾ［１，２－α］ピリジンコアの臭素を１－メチルピペラジンで置換（工程ｂ）し、続いてホルムアルデヒド条件下でイミダゾ［１，２－α］ピリジンコアの３位にヒドロキシメチル基を導入（工程３）することによって得られる。

【0244】

方法ＡＬ：

【0245】

【化70】

【0246】

最終的に目標とする化合物は、セレクトフルオルを用いた市販の６，７－ジヒドロキノリン－８（５Ｈ）－オンのフッ素化（工程ａ）、次いでメチルアミンによるケトンの還元アミノ化（工程ｂ）、続いて４－クロロ－６－（クロロメチル）－２－メチルピリミジンによるアルキル化（工程ｃ）、最後に１－メチルピペラジンによる置換（工程ｄ）を行うことによって合成される。

【0247】

方法ＡＭ：

【0248】

【化71】

【0249】

最終的に目標とする化合物は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３又はＮａＢＨ_３ＣＮを用いた対応するアルデヒドによる還元アミノ化（工程ａ）によって形成できる。

【0250】

方法ＡＮ：

【0251】

【化72】

【0252】

最終的に目標とする化合物は、塩基、高温条件下でのアリールハロゲンによる置換（工程ａ）によって形成できる。

【0253】

方法ＡＯ：

【0254】

【化73】

【0255】

最終的に目標とする化合物は、アリールハロゲン、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ_２ＣＯ_３条件でのバックワルドカップリング反応（工程ａ）によって形成できる。

【0256】

方法ＡＰ：

【0257】

【化74】

【0258】

最終的に目標とする化合物は、酸条件下での脱Ｂｏｃ基（工程ａ）後、ＨＡＴＵを用いた縮合（工程ｂ）を行うことによって形成できる。

【0259】

方法ＡＱ：

【0260】

【化75】

【0261】

キノリンコアのハロゲンは、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ｄｐｐｆ及びシアン化亜鉛、あるいはＰｄ_２（ｄｂａ）_３、ｄｐｐｆ及びシアン化亜鉛の条件下でシアノ基に変換できた。

【0262】

方法ＡＲ：

【0263】

【化76】

【0264】

キノリンコアのハロゲンは、メタンスルフィン酸ナトリウム、Ｌ－プロリン及びヨウ化第一銅の条件下でメチルスルホニル基に変換できた。

【0265】

方法ＡＳ：

【0266】

【化77】

【0267】

最終的に目標とする化合物は、８－フルオロキノリンから合成できた。ＨＮＯ_３による硝化（工程ａ）後、対応するアミンによるアリールフッ素の置換（工程ｂ）を行う。ニトロ基は、ＳｎＣｌ_２でアミノ基へと還元され（工程ｃ）、次いでＭｓＣｌでメシル化される（工程ｄ）。

【0268】

方法ＡＴ：

【0269】

【化78】

【0270】

最終的に目標とする化合物は、ＭｓＣｌ及びＴＥＡ条件下で合成できた。

【実施例】

【0271】

通常、反応の進行は、シリカゲルＨＳＧＦ２５４プレコートプレートで実施した分析薄層クロマトグラフィーによってモニターした。有機溶液は無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒は減圧下に除去した。^１Ｈ ＮＭＲは、４００ＭＨｚ（Ｖａｒｉａｎ）分光計で得た。化学シフトは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてｐｐｍで示した。質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＬＣ／ＭＳＤ Ｔｒａｐ ＳＬ型質量分析計を用いて得た。最終化合物は、カラムクロマトグラフィー用シリカゲル１００～２００メッシュで精製した。

【0272】

方法Ａ
４－クロロ－６－（クロロメチル）ピリミジンの調製

【0273】

【化79】

【0274】

工程ａ．４－クロロ－６－（クロロメチル）ピリミジン：（６－クロロピリミジン－４－イル）メタノール（２８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１６１２８５２９を参照）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ_２（２８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物として所望の生成物（１８０ｍｇ、５８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ）．

【0275】

方法Ｂ
４－ク－ロロ－６－（クロロメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジンの調製

【0276】

【化80】

【0277】

工程ａ．６－（クロロメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－オール：４－クロロ－３－オキソブタン酸エチル（１３ｇ、７９ｍｍｏｌ）及びカルバムイミドチオ酸メチルエステル硫酸塩（２０ｇ、７２ｍｍｏｌ）を水（２００ｍＬ）に加えた溶液に炭酸ナトリウム（１１．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を６Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチして酸性ｐＨにし、濾過した。濾過ケーキを乾燥して、白色固体として所望の生成物（１１．１ｇ、７３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１２．９１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）．

【0278】

工程ｂ．４－クロロ－６－（クロロメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン：６－（クロロメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－オール（２．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）溶液を１００℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／３）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（２．４ｇ、８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２３（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．

【0279】

方法Ｃ
４－クロロ－６－（クロロメチル）－２－メチルピリミジンの調製

【0280】

【化81】

【0281】

工程ａ．６－（クロロメチル）－２－メチルピリミジン－４－オール：４－クロロ－３－オキソブタン酸エチル（１６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びアセトアミジン塩酸塩（１０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に加えた溶液にＤＢＵ（３０．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を４℃でゆっくりと添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解し、次いで塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物として所望の生成物（７．９３ｇ、５０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．

【0282】

工程ｂ．４－クロロ－６－（クロロメチル）－２－メチルピリミジン：６－（クロロメチル）－２－メチルピリミジン－４－オール（７．９３ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（２０ｍＬ）溶液を１１０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、次いでこの溶液を氷水（１００ｍＬ）中に加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（４．０ｇ、２３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４１（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）．

【0283】

方法Ｄ
Ｎ－メチル－１－（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メタンアミンの調製

【0284】

【化82】

【0285】

工程ｃ．２－メチル－６－（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン－４－オール：６－（クロロメチル）－２－メチルピリミジン－４－オール（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）、メチルアミン溶液（無水エタノール中３０重量％、３ｇ）、ＫＩ（１８３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．１ｇ、５５ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）に加えた溶液を密閉管中に入れ、６０℃まで加熱した。反応物をこの温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、黄色固体として所望の生成物（６００ｍｇ、３５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ６．３６（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ）．

【0286】

工程ｄ．Ｎ－メチル－１－（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メタンアミン：２－メチル－６－（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン－４－オール（３００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルピペラジン（９８０ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）に加えた溶液にＰｙＢＯＰ（１．１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、黄色固体として所望の生成物（３００ｍｇ、６５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．３８（ｓ，１Ｈ），３．６７－３．６３（ｍ，６Ｈ），２．４７－２．４５（ｍ，１０Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．

【0287】

方法Ｅ
２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボアルデヒドの調製

【0288】

【化83】

【0289】

工程ａ．６－（ジメトキシメチル）－２－メチルピリミジン－４－オール：４，４－ジメトキシ－３－オキソブタン酸メチル（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びアセトアミジン塩酸塩（３２０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に加えた溶液にＫ_２ＣＯ_３（９４０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＡｃＯＨでクエンチして酸性ｐＨとし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）で精製して、白色固体として所望の生成物（１１０ｍｇ、３５％）を得た。

【0290】

工程ｂ．４－（ジメトキシメチル）－２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン：６－（ジメトキシメチル）－２－メチルピリミジン－４－オール（１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルピペラジン（９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）に加えた溶液にＰｙＢＯＰ（３４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を蒸発させてＣＨ_３ＣＮの大部分を除去し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／３）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（１４０ｍｇ、８８％）を得た。

【0291】

工程ｃ．２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボアルデヒド：４－（ジメトキシメチル）－２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び硫酸（水中２０重量％、５ｍＬ）の混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてｐＨを塩基性に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色油状物として粗製の所望生成物（１１０ｍｇ、９７％）を得た。

【0292】

方法Ｆ
２－（ジメチルアミノ）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボアルデヒドの調製

【0293】

【化84】

【0294】

工程ａ．６－（ジメトキシメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－オール：４，４－ジメトキシ－３－オキソブタン酸メチル（３ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びカルバムイミドチオ酸メチルエステル硫酸塩（９．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に加えた溶液にＫ_２ＣＯ_３（１７．６ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＡｃＯＨでクエンチしてｐＨを酸性に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）で精製して、白色固体として所望の生成物（３．４ｇ、９２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１２．８０（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．

【0295】

工程ｂ．４－（ジメトキシメチル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（メチルチオ）ピリミジン：６－（ジメトキシメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－オール（３．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルピペラジン（２．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）に加えた溶液にＰｙＢＯＰ（９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を蒸発させて、ＣＨ_３ＣＮの大部分を除去し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／３）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（２．８ｇ、５９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．４５（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．

【0296】

工程ｃ．４－（ジメトキシメチル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン：４－（ジメトキシメチル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（メチルチオ）ピリミジン（２．８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９０ｍＬ）及び水（４．５ｍＬ）に加えた溶液にオキソン（７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色油状物として所望の生成物（２．４ｇ、７８％）を得た。

【0297】

工程ｄ．４－（ジメトキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン：４－（ジメトキシメチル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン（３４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液の入った密閉管にジメチルアミン（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝１００／１／１から１００／３／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（２６０ｍｇ、８８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．０６（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．３９（ｓ，６Ｈ），３．１１（ｓ，６Ｈ），２．４２（ｓ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．

【0298】

工程ｅ．２－（ジメチルアミノ）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボアルデヒド：４－（ジメトキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン（２６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び硫酸（水中２０重量％、５ｍＬ）の混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてｐＨを塩基性に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色固体として粗製の所望生成物（２１０ｍｇ、６５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｓ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．

【0299】

方法Ｇ
２－エトキシ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボアルデヒドの調製

【0300】

【化85】

【0301】

工程ｆ．４－（ジメトキシメチル）－２－エトキシ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン：４－（ジメトキシメチル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にナトリウムエタノレート（２０６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝１００／１／１から１００／３／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（１６０ｍｇ、８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．４２（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0302】

工程ｇ．２－エトキシ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボアルデヒド：４－（ジメトキシメチル）－２－エトキシ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び硫酸（水中２０重量％、５ｍＬ）の混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてｐＨを塩基性に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色固体として粗製の所望生成物（１００ｍｇ、８０％）を得た。

【0303】

方法Ｈ
６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボアルデヒドの調製

【0304】

【化86】

【0305】

工程ｈ．４－（ジメトキシメチル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン：４－（ジメトキシメチル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（メチルチオ）ピリミジン（２９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（４９７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に加えた混合物をＮ_２雰囲気下、還流下で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１．５）で精製して、無色油状物として所望の生成物（２４０ｍｇ、７３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．４３（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｓ，６Ｈ），２．５３－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．

【0306】

工程ｉ．６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボアルデヒド：４－（ジメトキシメチル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン（２４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び硫酸（水中２０重量％、１０ｍＬ）の混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。水相に６Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを１０に調整し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／２）で精製して、無色油状物として所望の生成物（１７０ｍｇ、８２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．４５（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４９（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．８０（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．

【0307】

方法Ｉ
１－（５－フルオロ－２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンの調製

【0308】

【化87】

【0309】

工程ａ．２，４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エチル：ＮａＨ（油で湿らせた６０重量％、９３６ｍｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液に２－フルオロ酢酸エチル（５ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応物を４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、２Ｍ硫酸水溶液（１５ｍＬ）中に注いだ。混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から２／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（２ｇ、２５％）を得た。

【0310】

工程ｂ．５－フルオロ－６－（フルオロメチル）－２－メチルピリミジン－４－オール：４，４－ジメトキシ－３－オキソブタン酸メチル（１．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びアセトアミジン塩酸塩（２．２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に加えた溶液にＥｔＯＮａ（２．３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流下で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却した。６Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加え、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１から１／１）で精製して、黄色固体として所望の生成物（８００ｍｇ、４３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．

【0311】

工程ｃ．５－フルオロ－４－（フルオロメチル）－２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン：５－フルオロ－６－（フルオロメチル）－２－メチルピリミジン－４－オール（８００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルピペラジン（７５０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）に加えた溶液にＰｙＢＯＰ（２．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を蒸発させて、ＣＨ_３ＣＮの大部分を除去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋な酢酸エチル）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（１．０ｇ、９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．３６（ｄ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．７３（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．

【0312】

工程ｄ．１－（５－フルオロ－２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン：５－フルオロ－４－（フルオロメチル）－２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び２Ｍメチルアミン（メタノール中、６ｍＬ）を水（１５ｍＬ）及びｉ－プロパノール（１５ｍＬ）に加えた混合物の入った密閉管を還流下で一晩撹拌した。反応溶液を蒸発させて、ｉ－プロパノールの大部分を除去し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝４００／１０／１から２００／１０／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（８００ｍｇ、７６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．８０－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．４８－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．

【0313】

方法Ｊ
（Ｓ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（メチルチオ）－６－（ピロリジン－２－イル）ピリミジンの調製

【0314】

【化88】

【0315】

工程ａ．（Ｓ）－２－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：Ｂｏｃ－Ｌ－プロリン－ＯＨ（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（３．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．７ｇ、４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に加えた混合物にＤＣＣ（４．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液に１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、水相をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色油状物（約７．５ｇ）を得た。この残渣をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、還流下で２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（４．０ｇ、６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．４１－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，９Ｈ），１．３１－１．２３（ｍ，３Ｈ）．

【0316】

工程ｂ．（Ｓ）－２－（６－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－２－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びカルバムイミドチオ酸メチルエステル硫酸塩（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）に加えた溶液にＫ_２ＣＯ_３（１．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチして、ｐＨを酸性に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、無色油状物として所望の生成物（２００ｍｇ、３７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．０９－６．０５（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．３２（ｍ，９Ｈ）．

【0317】

工程ｃ．（Ｓ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（メチルチオ）－６－（ピロリジン－２－イル）ピリミジン：（Ｓ）－２－（６－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６５０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルピペラジン（１００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）に加えた溶液にＰｙＢＯＰ（５１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を蒸発させて、ＣＨ_３ＣＮの大部分を除去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）で精製して、黄色油状物として粗中間体（１５０ｍｇ）を得た。次いで、それを酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、３Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル（４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色油状物として所望の生成物（１００ｍｇ、５３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．２９（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，１Ｈ）．

【0318】

方法Ｋ
５－オキソ－５－（ピリジン－２－イル）ペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製

【0319】

【化89】

【0320】

工程ａ．５－オキソ－５－（ピリジン－２－イル）ペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル：市販の２－ブロモピリジン（１．４ｇ、９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’－Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（９６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、得られた溶液を同じ温度で２時間撹拌した。反応溶液に２－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、５ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、得られた溶液を同じ温度で２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（６７０ｍｇ、４８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．

【0321】

方法Ｌ
２－（ブロモメチル）－４－クロロピリミジンの調製

【0322】

【化90】

【0323】

工程ａ．２－（ブロモメチル）－４－クロロピリミジン：４－クロロ－２－メチルピリミジン（３７０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５６６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＣＣｌ_４（１０ｍＬ）に加えた溶液を還流下で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（１３０ｍｇ、２２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ）．

【0324】

方法Ｍ
４－（５－シアノ－２－メチル－６－（（メチル（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アミノ）メチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製

【0325】

【化91】

【0326】

工程ａ．４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－カルボニトリル：メチル（Ｚ）－エチル２－シアノ－３－エトキシブタ－２－エノエート（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びアセトアミジン塩酸塩（３．９ｇ、４１ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に加えた溶液にＫ_２ＣＯ_３（１１．３ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、３Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを５に調整し、ｎ－ブタノール（５０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させて、黄色固体として所望の生成物（３．５ｇ、８７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．３０（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．

【0327】

工程ｂ．４－（５－シアノ－２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリミジン－５－カルボニトリル（２．５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．１ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）及びピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）に加えた溶液にＰｙＢＯＰ（９．６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１から３／１）で精製して、黄色固体として所望の生成物（４．３ｇ、８１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．９４（ｓ，４Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．

【0328】

工程ｃ．４－（６－（クロロメチル）－５－シアノ－２－メチルピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：４－（５－シアノ－２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、６０ ４．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に加えた混合物に０℃でＴＣＣＡ（２．９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を同じ温度で１時間撹拌し、次いで室温で６時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から５／１）で精製して、黄色固体として所望の生成物（２．４ｇ、５４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．９４（ｓ，４Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．

【0329】

工程ｄ．４－（５－シアノ－２－メチル－６－（（メチル（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アミノ）メチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン（４２１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、ＷＯ２００６０２６７０３を参照）、４－（６－（クロロメチル）－５－シアノ－２－メチルピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６７１ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）に加えた混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（８００ｍｇ、６４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，１０Ｈ）．

【0330】

方法Ｎ
５－ブロモ－２－（ブロモメチル）イミダゾ［１，２－α］ピリジンの調製

【0331】

【化92】

【0332】

工程ａ．５－ブロモイミダゾ［１，２－α］ピリジン－２－カルボン酸エチル：メチル６－ブロモピリジン－２－アミン（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－２－オキソプロパン酸エチル（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に加えた溶液を還流下で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキを油ポンプで乾燥させて、白色固体として粗製の所望生成物（２．８ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0333】

工程ｂ．（５－ブロモイミダゾ［１，２－α］ピリジン－２－イル）メタノール：５－ブロモイミダゾ［１，２－α］ピリジン－２－カルボン酸エチル（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ_４（１．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、還流下で一晩撹拌した。反応溶液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）で精製して、白色固体として所望の生成物（５００ｍｇ、３９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ）．

【0334】

工程ｃ．５－ブロモ－２－（ブロモメチル）イミダゾ［１，２－α］ピリジン：（５－ブロモイミダゾ［１，２－α］ピリジン－２－イル）メタノール（４００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に０℃でＰＢｒ_３（４７５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を加えてｐＨを８に調整した。水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）で精製して、白色固体として所望の生成物（２６０ｍｇ、５０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ）．

【0335】

方法ＢＡ
Ｎ－メチル－１－（３－メチルピリジン－２－イル）エタンアミンの調製

【0336】

【化93】

【0337】

工程ａ．Ｎ－メチル－１－（３－メチルピリジン－２－イル）エタンアミン：１－（３－メチルピリジン－２－イル）エタノン（５００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、メチルアミン溶液（無水エタノール中３０重量％、１４．８ｍＬ）及びＴｉ（ＯＥｔ）_４（１．７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ_４（５６３ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝１００／１／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（３００ｍｇ、５４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

【0338】

方法ＢＢ
（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－（ピリジン－２－イル）エタンアミンの調製

【0339】

【化94】

【0340】

工程ｂ．（Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル）エタンアミン及び（Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル）エタンアミン：１－（ピリジン－２－イル）エタノン（６０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２．１２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）エタンアミン（７５５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン／水酸化アンモニウム＝２００／５／２）で精製して、以下の所望の生成物を得た。黄色油状物として（Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル）エタンアミン（１．０ｇ、７８％）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．２５（ｍ，６Ｈ）．及び黄色油状物として（Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル）エタンアミン（７０ｍｇ、６％）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１１（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，６Ｈ）．

【0341】

工程ｃ．（Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル）エタンアミン：（Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル）エタンアミン（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（水中３７重量％、１ｍＬ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加えた溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（４００ｍｇ、７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７２（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．２５（ｍ，６Ｈ）．

【0342】

工程ｄ．（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－（ピリジン－２－イル）エタンアミン：（Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル）エタンアミン（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で洗浄した。次いで、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ＝９に調整し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、無色油状物として所望の生成物（９０ｍｇ、４５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

【0343】

方法ＢＣ
Ｎ－エチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミンの調製

【0344】

【化95】

【0345】

工程ａ．８－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン：５，６，７，８－テトラヒドロキノリン（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に加えた混合物にＴＣＣＡ（２１ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加し、還流下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を加えた。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から５／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（８．６ｇ、８６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８９（ｍ，１Ｈ）．

【0346】

工程ｂ．Ｎ－エチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン：８－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のエチルアミン／エタノール（１０ｍＬ）溶液の入った密閉管を還流下で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色油状物として粗製の所望生成物（９６０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４２－８．３５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0347】

方法ＢＤ
５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－キノリン］－８’（６’Ｈ）－オンの調製

【0348】

【化96】

【0349】

工程ａ．５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－キノリン］－８’（６’Ｈ）－オン：ＮａＨ（油で湿らせた６０重量％、４２０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、６，７－ジヒドロキノリン－８（５Ｈ）－オン（４４１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（１．９５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加えたものをＮ_２雰囲気下、０℃で順次滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、飽和塩水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／３）で精製して、白色固体として所望の生成物（１１０ｍｇ、２１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，２Ｈ），０．８９（ｓ，２Ｈ）．

【0350】

方法ＢＥ
７’，８’－ジヒドロ－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－キノリン］の調製

【0351】

【化97】

【0352】

工程ａ．７’，８’－ジヒドロ－５’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－キノリン］：スピロ［２．５］オクタン－６－オン（６６７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、プロパ－２－イン－１－アミン（１．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びＮａＡｕＣｌ_４（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を８５℃で１日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）及び飽和塩水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１２／１）で精製して、無色油状物として所望の生成物（１１８ｍｇ、１２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．４３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４Ｈ）．

【0353】

方法ＢＦ
Ｎ－（２－アセチルピリジン－３－イル）アセトアミドの調製

【0354】

【化98】

【0355】

工程ａ．３－（４－メトキシベンジルアミノ）ピコリノニトリル：３－フルオロピコリノニトリル（１０ｇ、８２ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１６．８ｇ、１２３ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に加えた溶液を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩水溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製して、黄色固体として所望の生成物（１１ｇ、５６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．

【0356】

工程ｂ．１－（３－（４－メトキシベンジルアミノ）ピリジン－２－イル）エタノン：３－（４－メトキシベンジルアミノ）ピコリノニトリル（１１ｇ、４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に０℃で３Ｍ ＣＨ_３ＭｇＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ溶液（７７ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、黄色固体として所望の生成物（４ｇ、３４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８３（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．

【0357】

工程ｃ．Ｎ－（２－アセチルピリジン－３－イル）アセトアミド：１－（３－（４－メトキシベンジルアミノ）ピリジン－２－イル）エタノン（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてｐＨを８に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、Ａｃ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３を加えてｐＨを８に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体として所望の生成物（１ｇ、９７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．

【0358】

方法ＢＧ
Ｎ－（２－アセチルピリジン－３－イル）メタンスルホンアミドの調製

【0359】

【化99】

【0360】

工程ｄ．Ｎ－（２－アセチルピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド：１－（３－（４－メトキシベンジルアミノ）ピリジン－２－イル）エタノン（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（７ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３を加えてｐＨを８に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１．３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを８に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色固体として所望の生成物（８００ｍｇ、７３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．４５－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．

【0361】

方法ＢＨ
（Ｓ）－２－（ピロリジン－２－イル）ピリジンの調製

【0362】

【化100】

【0363】

工程ａ．４－オキソ－４－（ピリジン－２－イル）ブタナール：Ｍｇ粉末（１．０６ｇ、４４ｍｍｏｌ）及びＩ_２（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に加えた溶液に、２－（２－ブロモエチル）－１，３－ジオキソラン（７．１６ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、０℃でピコリノニトリル（２．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１０ｍＬ）に滴下した。反応混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、混合物を濾過した。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、無色油状物として残渣（１．３ｇ）を得た。この残渣をアセトン（１５ｍＬ）に溶解し、３Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、次いで室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えてｐＨを９に調整した。アセトンを濃縮し、残留水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、薄緑色油状物として所望の生成物（８００ｍｇ、８２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．８９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．

【0364】

工程ｂ．２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－（４－メトキシフェニル）エチル）ピロリジン－２－イル）ピリジン：４－オキソ－４－（ピリジン－２－イル）ブタナール（４９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．９ｇ、９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。得られた懸濁液を同じ温度で３０分間撹拌した。反応物を０℃まで加温し、（Ｒ）－１－（４－メトキシフェニル）エタンアミン（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１０）で精製して、赤色固体として所望の生成物（４１０ｍｇ、４８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．

【0365】

工程ｃ．（Ｓ）－２－（ピロリジン－２－イル）ピリジン：２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－（４－メトキシフェニル）エチル）ピロリジン－２－イル）ピリジン（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えた。この溶液をジクロロメタン（５ｍＬ×３）で洗浄した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えてｐＨを９に調整し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、無色油状物として所望の生成物（１１０ｍｇ、５０％）を得た。

【0366】

方法ＢＩ
（Ｒ）－２－（ピロリジン－２－イル）ピリジンの調製

【0367】

【化101】

【0368】

工程ｄ．２－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）エチル）ピロリジン－２－イル）ピリジン：４－オキソ－４－（ピリジン－２－イル）ブタナール（３２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．２７ｇ、６ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。得られた懸濁液を同じ温度で３０分間撹拌した。反応物を０℃まで加温し、（Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）エタンアミン（３３２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１０）で精製して、赤色固体として所望の生成物（４００ｍｇ、７１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．

【0369】

工程ｅ．（Ｒ）－２－（ピロリジン－２－イル）ピリジン：２－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）エチル）ピロリジン－２－イル）ピリジン（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えた。この溶液をジクロロメタン（５ｍＬ×３）で洗浄した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えてｐＨを９に調整し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、無色油状物として所望の生成物（１００ｍｇ、４５％）を得た。

【0370】

方法ＢＪ
２－（３－メチルピロリジン－２－イル）ピリジンの調製

【0371】

【化102】

【0372】

工程ａ．Ｎ－（ジフェニルメチレン）－１－（ピリジン－２－イル）メタンアミン：ピリジン－２－イルメタンアミン（３．９７ｇ、３７ｍｍｏｌ）及びベンゾフェノン（６．６９ｇ、３７ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に加えた溶液にｐ－ＴｓＯＨ（１０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で一晩撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色油状物として粗製の所望生成物（１０ｇ）を得た。

【0373】

工程ｂ．４－（ジフェニルメチレンアミノ）－３－メチル－４－（ピリジン－２－イル）ブタン酸エチル：粗製Ｎ－（ジフェニルメチレン）－１－（ピリジン－２－イル）メタンアミン（１．５ｇ）、ＮａＯＨ溶液（水中５０重量％、１１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びＢｎＥｔ_３ＮＣｌ（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加えた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｅ）－ブタ－２－エン酸エチル（６３０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１０）で精製して、黄色油状物として粗製の所望生成物（１．３ｇ）を得た。

【0374】

工程ｃ．４－メチル－５－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン：粗製４－（ジフェニルメチレンアミノ）－３－メチル－４－（ピリジン－２－イル）ブタン酸エチル（１．３ｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に濃ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。水相をアセトニトリル（１５ｍＬ）で希釈し、アンモニア水（５ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、反応溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（３６０ｍｇ、６２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３９（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．２６（ｍ，３Ｈ）．

【0375】

工程ｄ．２－（３－メチルピロリジン－２－イル）ピリジン：４－メチル－５－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ_４（１７４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を還流下で一晩撹拌した。水（１ｍＬ）、ＮａＯＨ溶液（水中１０重量％、１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を順次加えた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、黄色油状物として所望の生成物（８９ｍｇ、５０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0376】

方法ＢＫ
ｃｉｓ－２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸エチルの調製

【0377】

【化103】

【0378】

工程ａ．（Ｅ）－２－（ピリジン－２－イルメチレンアミノ）アセトニトリル：２－アミノアセトニトリル塩酸塩（５．０９ｇ、５５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９．０９ｇ、９０ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍＬ）に加えた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、ピコリンアルデヒド（５．３６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、Ｅｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、黄色油状物として粗製の所望生成物（４．８ｇ）を得た。

【0379】

工程ｂ．ｃｉｓ－５－シアノ－２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸エチル：粗製（Ｅ）－２－（ピリジン－２－イルメチレンアミノ）アセトニトリル（４．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）溶液に、ＡｇＯＡｃ（５５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．１５ｇ、６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、５分間撹拌した。次いで、アクリル酸エチル（３．３１ｇ、６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）で精製して、黄色油状物として粗製の所望生成物（２．０ｇ、２５％）を得た。

【0380】

工程ｃ．ｃｉｓ－２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸エチル：粗製ｃｉｓ－５－シアノ－２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸エチル（２４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に１Ｍ ＢＨ_３／ＴＨＦ溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。次いで、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ_４（７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を同じ温度で３時間、その後室温で一晩撹拌した。水（１ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．２ｇ）を添加し、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（８８ｍｇ、４０％）を得た。

【0381】

方法ＢＬ
６－メチルキノリン－８－アミンの調製

【0382】

【化104】

【0383】

工程ａ．６－メチル－８－ニトロキノリン：純粋なグリセロール（５．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）を１５０℃まで３０分間加熱した。次いで、１１０℃まで冷却し、４－メチル－２－ニトロアニリン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再び１５０℃まで加熱し、濃硫酸（４．５１ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液をこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。この水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、黄色固体として所望の生成物（９６０ｍｇ、２６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０２－８．９９（ｍ，１Ｈ），８．１８－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．

【0384】

工程ｂ．６－メチルキノリン－８－アミン：６－メチル－８－ニトロキノリン（３５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．２ｇ）を添加し、Ｎ_２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、黄色油状物として粗製の所望生成物（２５０ｍｇ、８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．

【0385】

方法ＢＭ
Ｎ，６－ジメチルキノリン－８－アミンヨウ化水素酸塩の調製

【0386】

【化105】

【0387】

工程ａ．Ｎ，６－ジメチルキノリン－８－アミンヨウ化水素酸塩：６－メチルキノリン－８－アミン（２５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液の入った密閉管にＣＨ_３Ｉ（３３７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、還流下で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキをジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、得られた濾過ケーキを油ポンプで乾燥させて、赤色固体として粗製の所望生成物であるヨウ化水素酸塩（２００ｍｇ、４２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．

【0388】

方法ＢＮ
５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチルキノリン－８－アミンの調製

【0389】

【化106】

【0390】

工程ａ．５，６，８－トリフルオロキノリン：水（６ｍＬ）で希釈した濃硫酸（１８ｍＬ）の溶液に、２，４，５－トリフルオロアニリン（３．６８ｇ、２５ｍｍｏｌ）、グリセロール（４．６０ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び３－ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（６．７５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた懸濁液を１４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてｐＨを７に調整し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、黄色固体として所望の生成物（３．５ｇ、７６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４６－８．４４（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，１Ｈ）．

【0391】

工程ｂ．５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチルキノリン－８－アミン：５，６，８－トリフルオロキノリン（４３６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（６５７ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に加えた溶液の入った密閉管にＭｅＮＨ_２溶液（エタノール中３０重量％、３ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を１２０℃で２日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。ろ液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体として所望の生成物（２００ｍｇ、４３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），６．４０－６．３５（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）．

【0392】

方法ＢＯ
７－フルオロキノリン－８－アミンの調製

【0393】

【化107】

【0394】

工程ａ．７－フルオロキノリン－８－アミン：７－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－８－アミン（４８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＨＢｒ溶液（水中４８重量％、１５ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてｐＨを８に調整し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（２３２ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１６３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0395】

方法ＢＰ
８－クロロ－１，７－ナフチリジンの調製

【0396】

【化108】

【0397】

工程ａ．１，７－ナフチリジン－８－アミン：水（１５ｍＬ）で希釈した濃硫酸（１５ｍＬ）の溶液に、ピリジン－２，３－ジアミン（１．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、グリセロール（４．１ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及び３－ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（４．５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた懸濁液を１２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを８に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）で精製して、白色固体として所望の生成物（２９５ｍｇ、２０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ）．

【0398】

工程ｂ．８－クロロ－１，７－ナフチリジン：１，７－ナフチリジン－８－アミン（２９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）に加えた溶液に、ＮａＮＯ_２（１．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ（２３８ｍｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてｐＨを８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）で精製して、青白い固体として所望の生成物（８５ｍｇ、２６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．

【0399】

方法ＢＱ
８－ブロモ－１，６－ナフチリジンの調製

【0400】

【化109】

【0401】

工程ａ．１，６－ナフチリジン：水（２０ｍＬ）で希釈した濃硫酸（３０ｍＬ）の溶液に、ピリジン－４－アミン（３．７６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、グリセロール（１２．５２ｇ、１３６ｍｍｏｌ）及び３－ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（１９．８ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた懸濁液を１３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを１０に調整し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、白色固体として所望の生成物（９００ｍｇ、６９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．４８（ｍ，１Ｈ）．

【0402】

工程ｂ．８－ブロモ－１，６－ナフチリジン：１，６－ナフチリジン（８３０ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に二臭素（６１２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてｐＨを８に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、青白い固体として所望の生成物（７００ｍｇ、６８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）．

【0403】

方法ＢＲ
４－クロロ－１，５－ナフチリジンの調製

【0404】

【化110】

【0405】

工程ａ．１，５－ナフチリジン－１－オキシド：１，５－ナフチリジン（３．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液にｍＣＰＢＡ（３．６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）で精製して、オフホワイト色固体として所望の生成物（３．０ｇ、８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ）．

【0406】

工程ｂ．４－クロロ－１，５－ナフチリジン：１，５－ナフチリジン－１－オキシド（３．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（３０ｍＬ）溶液を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてｐＨを８に調整し、濾過し、濾液を分配した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、青白い固体として所望の生成物（９３０ｍｇ、２７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１６４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0407】

方法ＢＳ
Ｎ－メチル－２－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－アミンの調製

【0408】

【化111】

【0409】

工程ａ．Ｎ－（２－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）ホルムアミド：２－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－アミン（３５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にギ酸（２３７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を還流下で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を加え、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝１００／１／１から１００／３／１）で精製して、薄黄色油状物として所望の生成物（３００ｍｇ、７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５６－８．４９（ｍ，１Ｈ），８．４０－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝２８．０Ｈｚ，６Ｈ）．

【0410】

工程ｂ．Ｎ－メチル－２－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－アミン：Ｎ－（２－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）ホルムアミド（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（油で湿らせた６０重量％、２２２ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＣＨ_３Ｉ（３９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＯＨ（２５２ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に添加した溶液を加えた。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝１００／１／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（２５０ｍｇ、９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．

【0411】

実施例１
Ｎ－メチル－Ｎ－（（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン（Ａ１）の製造

【0412】

【化112】

【0413】

方法ＡＡ－工程ａ．Ｎ－（（６－クロロピリミジン－４－イル）メチル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン：Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン（１６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、ＷＯ２００６０２６７０３を参照）、４－クロロ－６－（クロロメチル）ピリミジン（１７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）に加えた混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を蒸発させてＣＨ_３ＣＮの大部分を除去し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１から５０／１）で精製して、褐色油状物として所望の生成物（２００ｍｇ、６９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．８２－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．７１（ｍ，１Ｈ）．

【0414】

方法ＡＡ－工程ｂ．Ｎ－メチル－Ｎ－（（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン：Ｎ－（（６－クロロピリミジン－４－イル）メチル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルピペラジン（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に加えた混合物を還流下で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）で精製して、無色油状物として所望の生成物（９８ｍｇ、８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４５（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．６８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２９Ｎ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋３５３．２４４８，ｆｏｕｎｄ ３５３．２４５１．

【0415】

実施例２
Ｎ－メチル－Ｎ－（（６－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン（Ａ７）及び３－（４－（６－（（メチル（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）アミノ）メチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパンニトリル（Ａ８）の製造

【0416】

【化113】

【0417】

方法ＡＢ－工程ａ．４－（６－（（メチル（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）アミノ）メチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：Ｎ－（（６－クロロピリミジン－４－イル）メチル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７００ｍｇ、７ｍｍｏｌ）及びピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加えた混合物を還流下で一晩撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１から２５／１）で精製して、無色油状物として所望の生成物（２９０ｍｇ、９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５０（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，４Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，４Ｈ），２．８８－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．９４－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0418】

方法ＡＢ－工程ｂ．Ｎ－メチル－Ｎ－（（６－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン：４－（６－（（メチル（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）アミノ）メチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に３Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル（５ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてｐＨ＝９に調整し、次いで混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１から２５／１）で精製して、無色油状物として所望の生成物（１８０ｍｇ、９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４９－８．４８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，６Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），２．０１－１．９７（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0419】

方法ＡＢ－工程ｃ．３－（４－（６－（（メチル（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）アミノ）メチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパンニトリル：Ｎ－メチル－Ｎ－（（６－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びアクリロニトリル（２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１から２５／１）で精製して、無色油状物として所望の生成物（４０ｍｇ、７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５３－８．４７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．８６－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０８（ｓ，１Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６９（ｍ，１Ｈ）．

【0420】

実施例３
Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン（Ａ９）の製造

【0421】

【化114】

【0422】

方法ＡＣ－工程ａ．Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン：Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、ＷＯ２００６０２６７０３を参照）、２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボアルデヒド（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）に加えた混合物を１０分間撹拌した。次いで、反応溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝１００／１／１から５０／１／１）で精製して、無色油状物として所望の生成物（３０ｍｇ、３９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４３（ｍ，７Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．７１（ｍ，１Ｈ）．

【0423】

実施例４
（Ｓ）－Ｎ－（（６－（（Ｒ）－２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル）メチル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン（Ａ６３）の製造

【0424】

【化115】

【0425】

方法ＡＤ－工程ａ．（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－６－（（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン：（Ｒ）－３－メチル－４－（２－メチル－６－（（メチル（（Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）アミノ）メチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に３Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、無色油状物として所望の生成物（２６ｍｇ、６５％）を得た。

【0426】

方法ＡＤ－工程ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（（６－（（Ｒ）－２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル）メチル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン：（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－６－（（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（水中３７重量％、３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（４ｍＬ）に加えた混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝１００／１／１）で精製して、無色油状物として所望の生成物（１０ｍｇ、３８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９２（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，３Ｈ）．

【0427】

実施例５
Ｎ－メチル－Ｎ－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン（Ａ５０）の製造

【0428】

【化116】

【0429】

方法ＡＥ－工程ａ．Ｎ－（（４－クロロピリミジン－２－イル）メチル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン：２－（ブロモメチル）－４－クロロピリミジン（９４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、ＷＯ２００６０２６７０３を参照）、ＫＩ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７４０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に加えた混合物を室温で４時間撹拌した。反応溶液を蒸発させてＭｅＣＮの大部分を除去し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝１００／１／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（１４０ｍｇ、８４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．１２（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ）．

【0430】

方法ＡＥ－工程ｂ．Ｎ－メチル－Ｎ－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン：Ｎ－（（４－クロロピリミジン－２－イル）メチル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２４４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び１－メチルピペラジン（８７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）に加えた混合物をマイクロ波下、２００℃で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝１００／１／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（３４ｍｇ、５７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），２．８７－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．４４（ｍ，７Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２９Ｎ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋３５３．２４４８，ｆｏｕｎｄ ３５３．２４４８．

【0431】

実施例６
Ｎ－メチル－Ｎ－（（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン（Ｂ６）の製造

【0432】

【化117】

【0433】

方法ＡＦ－工程ａ．Ｎ－（（６－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン：６－ブロモピコリンアルデヒド（１６２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、ＷＯ２００６０２６７０３を参照）、ＡｃＯＨ（４８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）に加えた混合物を１５分間撹拌した。次いで、反応溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２５２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応溶液に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（１８０ｍｇ、８７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．８１－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，１Ｈ）．

【0434】

方法ＡＦ－工程ｂ．Ｎ－メチル－Ｎ－（（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン：Ｎ－（（６－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び１－メチルピペラジン（７３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）に加えた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（３０ｍＬ×５）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）で精製して所望の生成物（１２ｍｇ、２３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，４Ｈ），２．８２－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，５Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），２．０２－２．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋３５２．２４９６，ｆｏｕｎｄ ３５２．２５１４．

【0435】

実施例７
Ｎ－メチル－Ｎ－（ピリミジン－４－イルメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン（Ｂ２）の製造

【0436】

【化118】

【0437】

方法ＡＧ－工程ａ．Ｎ－メチル－Ｎ－（ピリミジン－４－イルメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン：Ｎ－（（６－クロロピリミジン－４－イル）メチル）－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５％、１５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に加えた混合物をＨ_２（１気圧）下、５０℃で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）で精製して、無色油状物として所望の生成物（５０ｍｇ、８２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０５（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0438】

実施例８
（Ｓ）－（２－メチル－４－（（メチル（１－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）メチル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メタノール（Ａ８５）の製造

【0439】

【化119】

【0440】

方法ＡＨ－工程ａ．（４，６－ジクロロ－２－メチルピリミジン－５－イル）メタノール：ＰＯＣｌ_３（６０．６ｇ、３９６．５ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（９．８ｇ、１３４．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた懸濁液を同じ温度で１時間撹拌した。次いで、２－メチルピリミジン－４，６－ジオール（１０ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）を分割して添加し、室温で１時間撹拌し、その後、１０５℃で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、冷酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液を氷水中に滴下し、濾過し、濾液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて黄色油状物（１０ｇ）を得た。この油状物をＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ_４（４ｇ、１０４．７ｍｍｏｌ）を０℃で分割して添加した。得られた懸濁液を同じ温度で３０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体として所望の生成物（２ｇ、２０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．９１（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）．

【0441】

方法ＡＨ－工程ｂ．５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）－４，６－ジクロロ－２－メチルピリミジン：（４，６－ジクロロ－２－メチルピリミジン－５－イル）メタノール（２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（７７０ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加えた溶液にＴＢＳＣｌ（１．７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１）で精製して、無色油状物として所望の生成物（２．６ｇ、８４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．８５（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ）．

【0442】

方法ＡＨ－工程ｃ．５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）－６－クロロ－２－メチルピリミジン－４－カルボアルデヒド：５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）－４，６－ジクロロ－２－メチルピリミジン（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（６５５ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に加えた溶液をＮ_２雰囲気下、還流下で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１）で精製して粗製油状物（９００ｍｇ）を得た。得られた油状物にメタノール（３０ｍＬ）及びジクロロメタン（７ｍＬ）を加えて溶解させた。次いで、この反応溶液に－６５℃でＯ_３を導入し、この温度で４時間撹拌した後、硫化ジメチルを添加して反応をクエンチした。溶媒を濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体として粗製の所望生成物（６１０ｍｇ）を得た。

【0443】

方法ＡＨ－工程ｄ．（Ｓ）－（４－クロロ－２－メチル－６－（（メチル（１－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）メチル）ピリミジン－５－イル）メタノール：（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－（ピリジン－２－イル）エタンアミン（５４４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）－６－クロロ－２－メチルピリミジン－４－カルボアルデヒド（６１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３６０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加えた混合物を１時間撹拌した。次いで、反応溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１から５０／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（４８０ｍｇ、８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６－８．５５（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１５－３．８５（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0444】

方法ＡＨ－工程ｅ．（Ｓ）－（２－メチル－４－（（メチル（１－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）メチル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メタノール：（Ｓ）－（４－クロロ－２－メチル－６－（（メチル（１－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）メチル）ピリミジン－５－イル）メタノール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び１－メチルピペラジン（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に加えた混合物を還流下で一晩撹拌した。反応溶液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝１００／１／１から１００／２／１）で精製して、無色油状物として所望の生成物（２６ｍｇ、８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６２－８．５６（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

【0445】

実施例９
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）ピロリジン－３－オール（Ｃ１６）の製造

【0446】

【化120】

【0447】

方法ＡＩ－工程ａ．（３Ｒ，５Ｒ）－５－（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）ピロリジン－３－オール：（Ｓ）－８－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－２－（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）に加えた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体として所望の生成物（３５ｍｇ、８６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９９（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．５５－３．３８（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，７Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，３Ｈ）．

【0448】

実施例１０
（８－（メチル（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）アミノ）キノリン－６－イル）メタノール（Ｄ５５）の製造

【0449】

【化121】

【0450】

方法ＡＪ－工程ａ．（８－（メチル（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）アミノ）キノリン－６－イル）メタノール：８－（メチル（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）アミノ）キノリン－６－カルボン酸メチル（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ_４（１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２０分間撹拌した。水及びＮａＯＨ水溶液（水中１５重量％）を加えて反応をクエンチした。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝１００／１／１）で精製して、薄黄色油状物として所望の生成物（６０ｍｇ、６１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．

【0451】

実施例１１
（Ｓ）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（（２－（３－メチルピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－α］ピリジン（Ｃ３８）及び（Ｓ）－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（（２－（３－メチルピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－α］ピリジン－３－イル）メタノール（Ｃ３９）の製造

【0452】

【化122】

【0453】

方法ＡＫ－工程ａ．（Ｓ）－５－ブロモ－２－（（２－（３－メチルピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－α］ピリジン：５－ブロモ－２－（ブロモメチル）イミダゾ［１，２－α］ピリジン（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－メチル－２－（ピロリジン－２－イル）ピリジン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１５ｍＬ）に加えた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）で精製して、無色油状物として所望の生成物（４０ｍｇ、７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９５（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２１－１．９５（ｍ，４Ｈ）．

【0454】

方法ＡＫ－工程ｂ．（Ｓ）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（（２－（３－メチルピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－α］ピリジン：（Ｓ）－５－ブロモ－２－（（２－（３－メチルピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－α］ピリジン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１－メチルピペラジン（３ｍＬ）に加えた混合物をマイクロ波下、１７０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６０／１）で精製して、無色油状物として所望の生成物（２０ｍｇ、４８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，４Ｈ），２．６４（ｓ，４Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９０（ｍ，２Ｈ）．

【0455】

方法ＡＫ－工程ｃ．（Ｓ）－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（（２－（３－メチルピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－α］ピリジン－３－イル）メタノール：（Ｓ）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（（２－（３－メチルピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－α］ピリジン（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（水中３７重量％、５ｍＬ）の混合物の入った密閉管を５０℃で２日間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）で精製して、無色油状物として所望の生成物（３５ｍｇ、７１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，３Ｈ）．

【0456】

実施例１２
７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）－５，６－ジヒドロキノリン－８－アミン（Ｄ１）の製造

【0457】

【化123】

【0458】

方法ＡＬ－工程ａ．７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロキノリン－８（５Ｈ）－オン：ＮａＨ（油で湿らせた６０重量％、５１１ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、６，７－ジヒドロキノリン－８（５Ｈ）－オン（５８８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を０℃で滴下した。反応物を０℃で１０分間撹拌した後、セレクトフルオル（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。水相をジエチルエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、白色固体として所望の生成物（３８０ｍｇ、５２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４５（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．５１（ｍ，２Ｈ）．

【0459】

方法ＡＬ－工程ｂ．７，７－ジフルオロ－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン：７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロキノリン－８（５Ｈ）－オン（１８．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨ_２溶液（エタノール中３０重量％、１ｍＬ）及びＨＯＡｃ（５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）に加えた溶液にＮａＢＨ_３ＣＮ（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５０／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（１５ｍｇ、７５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１７（ｍ，１Ｈ）．

【0460】

方法ＡＬ－工程ｃ．７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）－５，６－ジヒドロキノリン－８－アミン：４－クロロ－６－（クロロメチル）－２－メチルピリミジン（５４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、７，７－ジフルオロ－Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）に加えた混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を蒸発させてＣＨ_３ＣＮの大部分を除去し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（２５２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルピペラジン（１２５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、還流下で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝５０／１／１）で精製して、無色油状物として所望の生成物（１５ｍｇ、１５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0461】

実施例１３
Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）キノリン－８－アミン（Ｄ２）の製造

【0462】

【化124】

【0463】

方法ＡＭ－工程ａ．Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）キノリン－８－アミン：Ｎ－（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）キノリン－８－アミン（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（水中３７重量％、４２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に加えた混合物にＮａＢＨ_３ＣＮ（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。水相をジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝１００／１／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（３７ｍｇ、３９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．

【0464】

実施例１４
Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）－１，７－ナフチリジン－８－アミン（Ｄ２１）の製造

【0465】

【化125】

【0466】

方法ＡＮ－工程ａ．Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）－１，７－ナフチリジン－８－アミン：８－クロロ－１，７－ナフチリジン（５６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－１－（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メタンアミン（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に加えた溶液にＫ_２ＣＯ_３（１４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝１０／１／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（１７ｍｇ、１１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．

【0467】

実施例１５
Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）－１，６－ナフチリジン－８－アミン（Ｄ２２）の製造

【0468】

【化126】

【0469】

方法ＡＯ－工程ａ．Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）－１，６－ナフチリジン－８－アミン：８－ブロモ－１，６－ナフチリジン（４１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－１－（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メタンアミン（９９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５２ｍｇ、０．４６ｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に加えた混合物をＮ_２雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝１００／１／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（２０ｍｇ、２８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．

【0470】

実施例１６
４－（（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）（キノリン－８－イル）アミノ）ブタン酸（Ｄ３０）及び４－（（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）（キノリン－８－イル）アミノ）ブタンアミド（Ｄ３１）の製造

【0471】

【化127】

【0472】

方法ＡＰ－工程ａ．４－（（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）（キノリン－８－イル）アミノ）ブタン酸：４－（（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）（キノリン－８－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）に加えた溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて、黄色油状物として所望の生成物である塩酸塩（５３５ｍｇ、９６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，２Ｈ）．

【0473】

方法ＡＰ－工程ｂ．４－（（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）（キノリン－８－イル）アミノ）ブタンアミド：４－（（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）（キノリン－８－イル）アミノ）ブタン酸（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（２７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加えた混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝２０／１／０．１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（２５ｍｇ、５８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３０－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，４Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．９７（ｍ，２Ｈ）．

【0474】

実施例１７
８－（メチル（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）アミノ）キノリン－７－カルボニトリル（Ｄ５０）の製造

【0475】

【化128】

【0476】

方法ＡＱ－工程ａ．８－（メチル（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）アミノ）キノリン－７－カルボニトリル：７－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）キノリン－８－アミン（２１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＺｎＣＮ_２（１１２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（４４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ（８ｍＬ）に加えた混合物をＮ_２雰囲気下、１５０℃で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝１００／１／０．５）で精製して粗生成物（８０ｍｇ）を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ－Ｃ１８（ＭｅＣＮ／水、３０分かけてＭｅＣＮ勾配３０体積％から６０体積％）によりさらに精製して、黄色油状物として所望の生成物（１３ｍｇ、７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，７Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．

【0477】

実施例１８
Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）－５－（メチルスルホニル）キノリン－８－アミン（Ｄ４３）の製造

【0478】

【化129】

【0479】

方法ＡＲ－工程ａ．Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）－５－（メチルスルホニル）キノリン－８－アミン：５－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）キノリン－８－アミン（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（４７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に加えた混合物をＮ_２雰囲気下、１００℃で２日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝２０／１／０．１）で精製して粗生成物（５０ｍｇ）を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ－Ｃ１８（ＭｅＣＮ／水、３０分かけてＭｅＣＮ勾配３０体積％から７０体積％）によりさらに精製して、黄色油状物として所望の生成物（１５ｍｇ、１０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0480】

実施例１９
Ｎ－（８－（メチル（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）アミノ）キノリン－５－イル）メタンスルホンアミド（Ｄ５７）の製造

【0481】

【化130】

【0482】

方法ＡＳ－工程ａ．８－フルオロ－５－ニトロキノリン：濃硝酸（１ｍＬ）で希釈した濃硫酸（２ｍＬ）の溶液に８－フルオロキノリン（３．７６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた懸濁液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、濾過した。濾過ケーキに飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を加えてｐＨを７に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）で精製して、白色固体として所望の生成物（３３０ｍｇ、６１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５６－８．４２（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ）．

【0483】

方法ＡＳ－工程ｂ．Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）－５－ニトロキノリン－８－アミン：８－フルオロ－５－ニトロキノリン（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－１－（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に加えた溶液にＫ_２ＣＯ_３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝５０／１／０．５）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（８０ｍｇ、４７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．６０（ｓ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，７Ｈ）．

【0484】

方法ＡＳ－工程ｃ．Ｎ^８－メチル－Ｎ^８－（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）キノリン－５，８－ジアミン：Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）－５－ニトロキノリン－８－アミン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液にＳｎＣｌ_２（１３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝５０／１／０．５）で精製して、黄色固体として所望の生成物（１９ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７７．８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0485】

方法ＡＳ－工程ｄ．Ｎ－（８－（メチル（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）アミノ）キノリン－５－イル）メタンスルホンアミド：Ｎ^８－メチル－Ｎ^８－（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）キノリン－５，８－ジアミン（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に０℃でＭｓＣｌ（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてｐＨを７に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝３０／１／０．３）により精製して、黄色固体として所望の生成物（１２ｍｇ、５３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，７Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0486】

実施例２０
Ｎ－（８－（メチル（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）アミノ）キノリン－６－イル）メタンスルホンアミド（Ｄ５８）の製造

【0487】

【化131】

【0488】

方法ＡＴ－工程ａ．Ｎ－（８－（メチル（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）アミノ）キノリン－６－イル）メタンスルホンアミド：Ｎ^８－メチル－Ｎ^８－（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）キノリン－６，８－ジアミン（粗製１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加えた溶液に０℃でＭｓＣｌ（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを１１に調整し、１時間撹拌した。混合物を分配し、水相に６Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを５に調整した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてｐＨを８に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝２０／１／０．０５）で精製して、褐色油状物として所望の生成物（１０ｍｇ、２２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５５．７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0489】

実施例２１
（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン（Ａ７５）の製造

【0490】

【化132】

【0491】

方法ＡＡ－工程ａ．（Ｓ）－Ｎ－（（６－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）メチル）－Ｎ－メチル－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン：（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－（クロロメチル）ピリミジン（１９５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）に加えた混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を蒸発させてＣＨ_３ＣＮの大部分を除去した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝２００／１／０．５）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（２８０ｍｇ、９２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

【0492】

方法ＡＡ－工程ｂ．（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）メチル）－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン：（Ｓ）－Ｎ－（（６－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）メチル）－Ｎ－メチル－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３３３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルピペラジン（１６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加えた混合物を還流下で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝１００／２／１）で精製して、無色油状物として所望の生成物（７０ｍｇ、６３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．９２－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．４０（ｍ，７Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

【0493】

実施例２２
（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－α］ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン（Ａ９５）及び（Ｓ）－（２－（（メチル（１－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）メチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－α］ピリジン－３－イル）メタノール（Ａ９６）の製造

【0494】

【化133】

【0495】

方法ＡＫ－工程ａ．（Ｓ）－Ｎ－（（５－ブロモイミダゾ［１，２－α］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－メチル－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン：５－ブロモ－２－（ブロモメチル）イミダゾ［１，２－α］ピリジン（１２７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－（ピリジン－２－イル）エタンアミン（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に加えた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（１００ｍｇ、７２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．５９（ｍ，３Ｈ）．

【0496】

方法ＡＫ－工程ｂ．（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－α］ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン：（Ｓ）－Ｎ－（（５－ブロモイミダゾ［１，２－α］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－メチル－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピペラジン（３ｍＬ）に加えた混合物をマイクロ波下、１９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）で精製して、黄色油状物として所望の生成物（６０ｍｇ、５７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，４Ｈ），２．６７（ｓ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

【0497】

方法ＡＫ－工程ｃ．（Ｓ）－（２－（（メチル（１－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）メチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－α］ピリジン－３－イル）メタノール：（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－α］ピリジン－２－イル）メチル）－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（水中３７重量％、１０ｍＬ）の混合物の入った密閉管を５０℃で３日間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）で精製して、無色油状物として所望の生成物（２５ｍｇ、５０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．１１（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

【0498】

表１には、上に詳述し、該表の第３欄に記載した方法に従って製造された化合物を選択して示す。

【0499】

【表1-1】

【0500】

【表1-2】

【0501】

【表1-3】

【0502】

【表1-4】

【0503】

【表1-5】

【0504】

【表1-6】

【0505】

【表1-7】

【0506】

【表1-8】

【0507】

【表1-9】

【0508】

【表1-10】

【0509】

【表1-11】

【0510】

【表1-12】

【0511】

【表1-13】

【0512】

【表1-14】

【0513】

【表1-15】

【0514】

【表1-16】

【0515】

【表1-17】

【0516】

【表1-18】

【0517】

【表1-19】

【0518】

【表1-20】

【0519】

【表1-21】

【0520】

【表1-22】

【0521】

【表1-23】

【0522】

【表1-24】

【0523】

【表1-25】

【0524】

【表1-26】

【0525】

生物活性

【0526】

実施例２２：ＨＰＢ－ＡＬＬ ＣＸＣＲ４競合結合アッセイ

【0527】

１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を添加したＲＰＭＩ－１６４０（Ｇｉｂｉｃｏ）中でＨＰＢ－ＡＬＬ細胞を維持した。ＡＰＣ結合抗ヒトＣＸＣＲ４はＳｕｎｇｅｎｅから入手した。まず、ＣＸＣＲ４への１２Ｇ５結合についてＥＣ_８０を測定した。次いで、試験用化合物を１：３の比で段階希釈して９６ウェルプレートに投入した。細胞を氷冷アッセイ緩衝液（ＤＰＢＳ＋２％ＨＩ－ＦＢＳ）で一回洗浄し、次いで１×１０^６／ｍＬの最終濃度で同じ緩衝液中に再懸濁させた。次いで、細胞懸濁液をウェルに投入し、ＡＰＣ結合抗ヒトＣＸＣＲ４クローン１２Ｇ５をその測定したＥＣ_８０で添加した。細胞、化合物及びＡＰＣ結合抗ヒトＣＸＣＲ４の混合物を４℃で３時間インキュベートした後、１００μＬの４％ＰＦＡを添加した。次いで、細胞を一回洗浄し、アッセイ緩衝液中に再懸濁させ、ＦＡＣＳにより試験した。化合物の各濃度でのパーセント（％）効果を算出し、各アッセイプレート内に含まれる陽性及び陰性対照ウェル中で得られたカルシウムの量に対して示した。試験化合物の濃度及び％効果の値をプロットし、５０％効果に必要とされる化合物の濃度（ＩＣ_５０）を求めた。表２に、本開示で開示される選択した化合物についてのＣＸＣＲ４競合結合アッセイの結果をまとめる。表３に、対照化合物についてのＣＸＣＲ４競合結合アッセイの結果をまとめる。図１～２に、化合物Ａ４２及びＡ４３のＩＣ_５０曲線を示す。

【0528】

【表2-1】

【0529】

【表2-2】

【0530】

【表3】

【0531】

実施例２３：ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａカルシウム動員アッセイ

【0532】

ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａカルシウム動員アッセイは、ＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅにより実施された。簡単に述べれば、このアッセイにおいてＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ製Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）Ｔｅｔｒａを使用した。励起は装置内のＬＥＤのユニークな配置によって達成され、発光はＣＣＤカメラ（ＦＩ用ＥＭＣＣＤカメラ及び発光用ＩＣＣＤカメラ）により捕捉された。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓから入手した均一なＦＬＩＰＲカルシウム４アッセイキットを蛍光試薬として使用した。化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に３０ｍＭの濃度で可溶化した。１００％ＤＭＳＯ中１０点、４倍、中間希釈系列を作成し、最高濃度４ｍＭ、最低濃度０．０１μＭとした。この化合物希釈プレートを用いて、１００％ＤＭＳＯ中の化合物の各希釈液１μＬをＧｒｅｉｎｅｒ＃７８１２０１プレートに移すことによって、ほぼすぐにアッセイ可能な直接希釈プレート（ｄｄＮＡＲＰ）を調製した。さらに、各ｄｄＮＡＲＰプレートには、アッセイシグナルの上限及び下限を規定するために、陽性及び陰性対照ウェルも含まれていた。化合物の最終アッセイ濃度範囲は、０．５％ＤＭＳＯ中１０μＭ～０．０３５ｎＭであった。ヒトＣＤ^４＋Ｔ細胞をヒト全血から単離し、次いでＣＤ３／ＣＤ２８増殖キット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて活性化し、増殖させた。１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログＮｏ．１０１００１４７）を含有するＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ製Ｒｅｃｏｖｅｒｙ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｆｒｅｅｚｉｎｇ Ｍｅｄｉｕｍ中で細胞を凍結させた。使用する際、室温の１×ＨＢＳＳ／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／０．００５％Ｐ－１０４アッセイ緩衝液を用いて細胞を再懸濁させ、２．５×１０^６細胞／ｍＬの細胞濃度を達成するように懸濁液の量を調整した。２Ｘカルシウム４色素（２０μＬ／ウェル）を添加し、混合物を短時間（～１０秒）遠心分離し、１０００ｒｐｍに達したら停止させた。プレートを平衡化させた後、化合物及びＣＸＣＬ１２をプレートに添加した。生データは、Ａｂａｓｅを用いて分析した。化合物の各濃度でのパーセント（％）効果をＡｂａｓｅにより算出し、各アッセイプレート内に含まれる陽性及び陰性対照ウェル中で得られたカルシウムの量に対して示した。試験化合物の濃度及び％効果の値をＡｂａｓｅによりプロットし、５０％効果に必要とされる化合物の濃度（ＩＣ_５０）を４パラメータロジスティック用量反応式で求めた。表４に、カルシウム動員アッセイにおける選択した化合物の結果をまとめる。図３及び４に、カルシウム動員アッセイにおける化合物Ａ７８及びＡ８３の結果をまとめる。

【0533】

【表4】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】