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▶ オプコ アイルランド グローバル ホールディングス リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-05-19
(45)【発行日】2023-05-29
(54)【発明の名称】安定化調整放出ビタミンＤ製剤及びその投与方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/592 20060101AFI20230522BHJP
A61K 31/593 20060101ALI20230522BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230522BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230522BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20230522BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20230522BHJP
A61P 5/18 20060101ALI20230522BHJP
A61P 19/00 20060101ALI20230522BHJP
A61P 19/10 20060101ALI20230522BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20230522BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20230522BHJP
A61K 9/02 20060101ALI20230522BHJP
A61K 9/28 20060101ALI20230522BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230522BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20230522BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20230522BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230522BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230522BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230522BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20230522BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20230522BHJP
【ＦＩ】
A61K31/592
A61K31/593
A61P43/00 111
A61P35/00
A61P17/00
A61P17/06
A61P5/18
A61P19/00
A61P19/10
A61P37/06
A61P13/12
A61K9/02
A61K9/28
A61K9/20
A61K9/48
A61K9/14
A61K47/38
A61K47/34
A61K47/32
A61K47/04
A61K47/44
【請求項の数】
18
(21)【出願番号】P 2021111250
(22)【出願日】2021-07-05
(62)【分割の表示】P 2019096924の分割
【原出願日】2014-03-14
(65)【公開番号】P2021155460
(43)【公開日】2021-10-07
【審査請求日】2021-08-04
(31)【優先権主張番号】61/801,896
(32)【優先日】2013-03-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】515256888
【氏名又は名称】オプコ アイルランド グローバル ホールディングス リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100137626
【弁理士】
【氏名又は名称】田代 玄
(72)【発明者】
【氏名】ホワイト ジェイ エイ
(72)【発明者】
【氏名】メルニック ジョエル ゼット
(72)【発明者】
【氏名】アグドアウ サミー エイ
(72)【発明者】
【氏名】タバシュ サミール ピー
【審査官】伊藤 幸司
(56)【参考文献】
【文献】特開平０４－１９８１２９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１０－５２５０７８（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンＤ化合物の制御放出のための貯蔵安定性経口ワックス製剤であって、２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方を含むワックスマトリックスと、
セルロース化合物、ポロキサマー、ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、ポビドン、ヒュームドシリカ、及びそれらの混合物から成る群から選択される物質を含む安定化剤と、
の混合物を含み、前記安定化剤は、あらゆる追加のコーティングまたは殻を除く前記製剤の総計重量（重量％）に基づいて前記製剤の少なくとも約５％の量で存在し、前記安定化剤の量は、２５℃で６０％相対湿度の貯蔵条件に２ヶ月間曝露した後のインビトロ溶解中の４時間後の任意の所与の時点に放出されるビタミンＤ化合物の量と、前記製剤を前記貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量との間の差を３０％未満に維持するのに有効である、前記製剤。
【請求項2】
前記安定化剤がセルロース化合物を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項3】
前記セルロース化合物がセルロースエーテルを含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項4】
前記セルロースエーテルが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースの１つ以上を含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項5】
前記セルロース化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項6】
前記ビタミンＤ化合物が２５－ヒドロキシビタミンＤ3を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項7】
請求項１～６のいずれか一項に記載の製剤を含む、カプセル、錠剤、サシェ、糖衣錠、または坐薬の形態の制御放出剤形。
【請求項8】
５～８０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ
3
を含有する、請求項７に記載の制御放出剤形。
【請求項9】
３０μｇまたは６０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ
3
を含有する、請求項７に記載の制御放出剤形。
【請求項10】
ビタミンＤ応答性疾患の治療に使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の製剤または請求項７～９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項11】
前記ビタミンＤ応答性疾患が、（ａ）癌、皮膚障害、副甲状腺障害、骨障害、及び自己免疫障害から選択される、または、
（ｂ）二次性副甲状腺機能亢進症である、
請求項１０に記載の製剤または剤形。
【請求項12】
前記ビタミンＤ応答性疾患が、乾癬、副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症、及び骨粗鬆症から選択される、請求項１０に記載の製剤または剤形。
【請求項13】
患者が、（ａ）慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する、または、
（ｂ）３期または４期である慢性腎疾患を有する、
（ｃ）３期または４期である慢性腎疾患及びビタミンＤ不足を有する、または、
（ｄ）３期または４期である慢性腎疾患及びビタミンＤ欠乏を有する、
請求項１０～１２のいずれか一項に記載の製剤または剤形。
【請求項14】
二次性副甲状腺機能亢進症の治療に使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の製剤または請求項７～９のいずれか一項に記載の剤形であって、前記副甲状腺機能亢進症は慢性腎疾患の二次疾患であってもよい、前記製剤または剤形。
【請求項15】
二次性副甲状腺機能亢進症の治療に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の製剤または剤形であって、前記副甲状腺機能亢進症は慢性腎疾患３期または４期の二次疾患である、前記製剤または剤形。
【請求項16】
患者が、（ａ）ヒト、または
（ｂ）成人ヒト
である、請求項１０～１５のいずれか一項に記載の製剤または剤形。
【請求項17】
１日当たり５～８０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ
3
が投与される、請求項１０～１６のいずれか一項に記載の製剤または剤形。
【請求項18】
１日当たり３０μｇまたは６０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ
3
が投与される、請求項１０～１６のいずれか一項に記載の製剤または剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
２０１３年３月１５日に出願された米国特許仮出願第６１／８０１，８９６号の米国特許法第１１９条（ｅ）下の利益はここで特許請求され、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
２０１３年３月１５日に出願された米国特許仮出願第６１／８０１，８９６号の米国特許法第１１９条（ｅ）下の利益はここで特許請求され、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、概して、制御放出薬学的組成物に関する。より具体的には、本発明は、長期にわたり常温保存可能な２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物等の腸管吸収用のビタミンＤ化合物の送達のための制御放出製剤に関する。
【背景技術】
【0003】
２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3（集合的に「２５－ヒドロキシビタミンＤ」と称される）として知られるビタミンＤ代謝物は、血中のカルシウム及びリンの標準レベルの維持に寄与する脂溶性ステロイドプロホルモンである。主に肝臓内に位置する１つ以上の酵素によって、プロホルモン２５－ヒドロキシビタミンＤ2は、ビタミンＤ2（エルゴカルシフェロール）から生成され、２５－ヒドロキシビタミンＤ3は、ビタミンＤ3（コレカルシフェロール）から生成される。これら２つのプロホルモンは、肝臓内に見られる酵素と同一または同様の酵素を含む、腸細胞等のある特定の細胞内で、ビタミンＤ2及びビタミンＤ3（集合的に「ビタミンＤ」と称される）から肝臓の外部でも生成され得る。
【0004】
２５－ヒドロキシビタミンＤプロホルモンは、腎臓内で強力なビタミンＤホルモンへとさらに代謝される。プロホルモン２５－ヒドロキシビタミンＤ2は、１α，２５－ジヒドロキシビタミンＤ2へと代謝され、同様に、２５－ヒドロキシビタミンＤ3は、１α，２５－ジヒドロキシビタミンＤ3（カルシトリオール）へと代謝される。２５－ヒドロキシビタミンＤプロホルモンからの、これらの活性ホルモンの生成は、必要な酵素（複数可）を含む細胞内で、腎臓の外部でも生じ得る。
【0005】
２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び／または２５－ヒドロキシビタミンＤ3の制御放出製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤの腔内、細胞内、及び血中レベル、ならびにそれらの結果における超生理的急増を伴わず、投与される２５－ヒドロキシビタミンＤの異化反応の実質的増加を引き起こさず、かつ、ビタミンＤ補給と関連する重大な副作用すなわちビタミンＤ毒性を引き起こさずに、２５－ヒドロキシビタミンＤ不足及び欠乏を治療するために投与され得る。制御放出製剤は、血清中カルシウム及び血清中リンにおける望ましくない増加を伴わずに、有効にＰＴＨレベルを下げ、それゆえに例えばＣＫＤ患者における二次性副甲状腺機能亢進症の治療に有用である。参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６１５２１及び同ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６１５７９、ならびに米国特許出願第１２／１０９，９８３号を参照されたい。
【0006】
制御放出組成物は、ＤＢＰ上の運搬を介する２５－ヒドロキシビタミンＤの吸収の実質的増加及びカイロミクロン内の運搬を介する吸収の減少を提供する。この組成物は、投与後２４時間の間、２５－ヒドロキシビタミンＤの実質的に一定の血中レベルの維持も提供する。２５－ヒドロキシビタミンＤ2／２５－ヒドロキシビタミンＤ3の段階的、持続的、かつ直接的放出と、循環するＤＢＰへの（カイロミクロンへではなく）優先的吸収とを提供することによって、血中、腔内、及び細胞内２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度が急上昇する、すなわち、超生理的レベル及び関連する望ましくない異化反応が軽減または排除され得る。さらに、２５－ヒドロキシビタミンＤの血清中レベルは、即時放出製剤の投与よりも段階的かつ持続的放出を提供することによって予想通りに上昇及び維持され得、一定の用量を可能にし、頻繁な患者監視の必要性を低減または排除する。
【0007】
２５－ヒドロキシビタミンＤの制御放出製剤の利益を患者にもたらすために、長期間にわたり、例えば出荷及び貯蔵後に、製剤の所望の溶解特性を保持する安定化薬学的組成物が必要とされている。
【発明の概要】
【0008】
本発明は、ビタミンＤ化合物及びセルロース化合物を含む、制御放出ビタミンＤ製剤を含む。
【0009】
本発明は、製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンＤ化合物の制御放出のための貯蔵安定化製剤も含む。一態様では、安定化製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方と、安定化剤または安定化化合物例えばセルロース化合物と、を含む。列挙した安定化剤（複数可）を有する、本発明の安定化製剤は、改良されたまたは相対的に改良された「貯蔵安定性」または老化後の安定性、ならびにかかる薬剤を含まない開示される製剤と比較して、改良された物理、化学、及び生物特性を含む、１つ以上の追加の特性を有し得る。したがって、特許請求される製剤は、長い保存可能期間ならびに老化した不安定な製剤と比較して改良された生物学的利用能を有する治療薬として好適である。
【0010】
一実施形態では、安定化製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方と、親油性マトリックス（例えばワックスマトリックス）と、安定化剤（例えばセルロース化合物）と、を含む。一態様では、安定化製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方と、ワックスマトリックスと、セルロース安定化剤と、を含む。別の態様では、製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方と、ワックスマトリックスと、本明細書に記載される安定化の好都合な程度を維持するのに有効な量のセルロース化合物と、を含む。
【0011】
ある種の実施形態では、安定化製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方を含む活性負荷ワックスマトリックスと、セルロース安定化剤との混合物を含み、製剤は、２５℃及び６０％相対湿度で少なくとも１ヶ月間の貯蔵条件に曝露した後のインビトロ溶解中の全ての溶解試験時点で、新しい生成物で行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量と比較して、３０％以下変化する量の２５－ヒドロキシビタミンＤを放出する。
【0012】
ある種の実施形態では、製剤は、ビタミンＤ化合物の制御放出のための改良製剤である。一態様では、改良は、製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンＤ化合物の制御放出のための製剤に、安定化剤を混合することを含む。別の態様では、改良は、本明細書に記載される安定性の好都合な程度を提供するための、製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンＤ化合物の制御放出のための製剤に混合される、有効量のセルロース化合物を含む。
【0013】
一実施形態では、本発明は、２５－ヒドロキシビタミンＤ2もしくは２５－ヒドロキシビタミンＤ3またはそれらの組み合わせと、持続放出添加剤と、を含む、安定持続放出ビタミンＤ製剤を含み、該製剤は、例えば、室温で周辺湿度、または２５℃で６０％ＲＨ、または４０℃で７５％ＲＨから選択される貯蔵条件にわたり、式Ｘ＝Ｔ0＋／－３０％に従いこのプロファイルを保持するＴ0での溶解プロファイルＸを有する。
【0014】
さらなる態様及び利点は、図面と合わせて以下の詳細な説明の考察から当業者に明らかとなるであろう。組成物及び方法が様々な形態の実施形態を許すことができる一方で、本明細書の以下の説明は、本開示は例示的であり、本発明を本明細書に記載される具体的な実施形態に限定することを意図されないという理解を伴い、具体的な実施形態を含む。
【0015】
本明細書に記載される組成物及び方法については、成分、その組成範囲、置換、条件、及び工程を含むがこれらに限定されない任意の特性は、本明細書に提供される様々な態様、実施形態、及び実施例から選択されることが企図される。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【図1A】２５℃及び６０％相対湿度での０～２４ヶ月の貯蔵の後の、本開示に従う製剤の溶解プロファイルを示す。時間単位の溶解時間はｘ軸上に示され、溶解される２５－ヒドロキシビタミンＤ3の平均パーセントはｙ軸上に示される。図１Ａは、３０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ3を含む製剤の溶解プロファイルを示す。
【図1B】２５℃及び６０％相対湿度での０～２４ヶ月の貯蔵の後の、本開示に従う製剤の溶解プロファイルを示す。時間単位の溶解時間はｘ軸上に示され、溶解される２５－ヒドロキシビタミンＤ3の平均パーセントはｙ軸上に示される。図１Ｂは、６０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ3を含む製剤の溶解プロファイルを示す。
【図1C】２５℃及び６０％相対湿度での０～２４ヶ月の貯蔵の後の、本開示に従う製剤の溶解プロファイルを示す。時間単位の溶解時間はｘ軸上に示され、溶解される２５－ヒドロキシビタミンＤ3の平均パーセントはｙ軸上に示される。図１Ｃは、９０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ3を含む製剤の溶解プロファイルを示す。
【図2A】４０℃及び７５％相対湿度での０～６ヶ月の貯蔵の後の、本開示に従う製剤の溶解プロファイルを示す。時間単位の溶解時間はｘ軸上に示され、溶解される２５－ヒドロキシビタミンＤ3の平均パーセントはｙ軸上に示される。図２Ａは、３０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ3を含む製剤の溶解プロファイルを示す。
【図2B】４０℃及び７５％相対湿度での０～６ヶ月の貯蔵の後の、本開示に従う製剤の溶解プロファイルを示す。時間単位の溶解時間はｘ軸上に示され、溶解される２５－ヒドロキシビタミンＤ3の平均パーセントはｙ軸上に示される。図２Ｂは、６０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ3を含む製剤の溶解プロファイルを示す。
【図2C】４０℃及び７５％相対湿度での０～６ヶ月の貯蔵の後の、本開示に従う製剤の溶解プロファイルを示す。時間単位の溶解時間はｘ軸上に示され、溶解される２５－ヒドロキシビタミンＤ3の平均パーセントはｙ軸上に示される。図２Ｃは、９０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ3を含む製剤の溶解プロファイルを示す。
【図3A】２５℃及び６０％相対湿度での０～１２ヶ月間の貯蔵の後の製剤の溶解プロファイルを示す。時間単位での溶解時間はｘ軸上に示され、放出される２５－ヒドロキシビタミンＤ3の平均％ラベルクレームはｙ軸上に示される。図３Ａは、セルロース化合物を含有しない比較製剤の溶解プロファイルを示す。
【図3B】２５℃及び６０％相対湿度での０～１２ヶ月間の貯蔵の後の製剤の溶解プロファイルを示す。時間単位での溶解時間はｘ軸上に示され、放出される２５－ヒドロキシビタミンＤ3の平均％ラベルクレームはｙ軸上に示される。図３Ｂは、本開示に従う安定化製剤の溶解プロファイルを示す。
【図4】本開示に従う製剤で処置された、実施例４に記載される患者の処置群（ＰＫ集団）による、結果として生じる平均の基線調整したカルシフェジオール濃度を示す。
【図5】本開示に従う製剤で処置された、実施例４に記載される患者の処置群（ＰＫ集団）による、カルシフェジオール濃度の結果として生じる基線調整したＰＫパラメータの要約を示す。
【図6】本開示に従う製剤で処置された、実施例４に記載される患者の６週間処置（ＰＫ集団）の間の、結果として生じる平均の基線調整した血清中１，２５－ジヒドロキシビタミンＤレベルを示す。
【図7】本開示に従う製剤で処置された、実施例４に記載される患者の処置群（ＰＫ集団）による、血清中１，２５－ジヒドロキシビタミンＤの結果として生じる基線調整した反復投与ＰＫパラメータの集計を示す。
【図8】本開示に従う製剤で処置された、実施例４に記載される患者の６週間処置（ＰＫ集団）の間の、結果として生じる平均の血漿ｉＰＴＨレベルにおける基線のパーセントを示す。
【図9】本開示に従う製剤で処置された、実施例４に記載される患者の処置群（ＰＫ集団）による、血漿ｉＰＴＨについての、結果として生じる基線調整した反復投与ＰＫパラメータの要約を示す。
【図10】本開示に従う製剤で処置された、実施例４に記載される患者のＰＫ集団における、基線調整したカルシフェジオール及び１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ曝露（ＡＵＣ0~6週）に対する、血漿ｉＰＴＨのＥＯＴでの基線からの変化パーセントを示す。
【図11】本開示に従う製剤で処置された、実施例４に記載される患者のＰＫ集団における、基線調整したカルシフェジオール及び１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ曝露（ＡＵＣ0~6週）に対する、血漿ｉＰＴＨのＥＯＴでの基線からの変化パーセントを示す。
【発明を実施するための形態】
【0017】
本明細書で使用される場合、「制御放出」及び「調節放出」という用語は、広義に使用され、即時放出から逸脱する方法での、投与されるビタミンＤ化合物の放出を指す。本明細書で使用される場合、「持続放出」及び「長期放出」という用語は、広義に使用され、同等の即時放出製剤よりも、長時間にわたる投与されるビタミンＤ化合物の放出を指し、同等の即時放出製剤よりも長い時間にわたり、基線を超えて上昇したままのビタミンＤ化合物の血清中濃度をもたらす。前述の用語は、遅延放出特性を任意で含む。例えば、遅延放出型の制御放出製剤は、ある時点での、即時放出製剤のＣｍａｘよりも高いＣｍａｘを特徴とし得る。別の例として、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の放出は、好ましくは、２５－ヒドロキシビタミンＤの総計血清または血液中レベルが、長期間、例えば４～２４時間またはさらにそれ以上にわたって、投与前レベルを超えて維持されるか、または上昇するような速度であり得る。
【0018】
本明細書で使用される場合、「セルロース化合物」という用語は、別途特定されない限り、セルロース（Ｃ6Ｈ10Ｏ5）nまたはセルロースの誘導体を含み得る。「セルロースエーテル」は、セルロース分子内のヒドロキシ基の、部分的または完全エーテル化をもたらすように化学修飾された、セルロース誘導体である。安定化剤として使用することができるセルロース誘導体の例には、例えば、セルローニック酸（ｃｅｌｌｕｌｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリアニオン性セルロース、及びそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。例えば、分子量、粘度、溶解度、及び水和作用における変化に対応する、それぞれのセルロース化合物または安定化剤の異なる程度もこの用語に包含される。
【0019】
予防的及び／または治療的使用に好適な任意のビタミンＤ化合物及びその組み合わせが、本明細書に記載される製剤への包含について企図される。ビタミンＤ、２５－ヒドロキシビタミンＤ、１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ、ならびにビタミンＤの他の代謝物及び類似体も、薬学的組成物における活性化合物として有用である。具体的な例には、ビタミンＤ3（コレカルシフェロール）、ビタミンＤ2（エルゴカルシフェロール）、２５－ヒドロキシビタミンＤ3、２５－ヒドロキシビタミンＤ2、２５－ヒドロキシビタミンＤ4、２５－ヒドロキシビタミンＤ5、２５－ヒドロキシビタミンＤ7、１α，２５－ジヒドロキシビタミンＤ3、１α，２５－ジヒドロキシビタミンＤ2、１α，２５－ジヒドロキシビタミンＤ4、ならびに、１，２５－ジヒドロキシ－１９－ノル－ビタミンＤ2及び１α－ヒドロキシビタミンＤ3を含むビタミンＤ類似体（全てのヒドロキシ及びジヒドロキシ形態を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、ビタミンＤ化合物は、２５－ヒドロキシビタミンＤ3及び２５－ヒドロキシビタミンＤ2の組み合わせ等の、１つ以上のヒドロキシ形態を含む。
【0020】
本明細書に開示される製剤における使用を具体的に企図されるビタミンＤ化合物の種類は、２５－ヒドロキシビタミンＤ2、２５－ヒドロキシビタミンＤ3、またはそれらの組み合わせを含み得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ3は、具体的に企図される。本明細書で使用される場合、２５－ヒドロキシビタミンＤという用語は、２５－ヒドロキシビタミンＤ3、２５－ヒドロキシビタミンＤ2、２５－ヒドロキシビタミンＤ4、２５－ヒドロキシビタミンＤ5、または２５－ヒドロキシビタミンＤ7のうちの１つ以上を指し、２５－ヒドロキシビタミンＤへの任意の言及において、好ましい実施形態は、２５－ヒドロキシビタミンＤ3及び２５－ヒドロキシビタミンＤ2のうちの１つ以上、好ましくは２５－ヒドロキシビタミンＤ3であることが企図される。したがって、本明細書に記載される任意及び全ての製剤において、活性剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方、具体的には２５－ヒドロキシビタミンＤ3を含み得ることが具体的に企図される。本明細書における開示では、ビタミンＤ化合物（またはその組み合わせ）は、制御放出マトリックス、安定化剤、及び他の添加剤と区別され、製剤の「活性」部（または「活性」剤）とも称される。２５－ヒドロキシビタミンＤ3を活性剤として使用した試料を用いて、本明細書に報告される薬物動態試験では、２５－ヒドロキシビタミンＤへの言及が２５－ヒドロキシビタミンＤ3を意味すると解釈されるべきであり、関連する全ての薬物動態（ＰＫ）結果（例えばｔmax、Ｃmax、ＡＵＣ）は、２５－ヒドロキシビタミンＤ3に基づくと理解されるべきである。
【0021】
本明細書で使用される場合、「安定化」製剤は、例えば実際の棚貯蔵または加速安定性貯蔵条件の後の、初期製造の後の時間にわたり、安定したインビトロ溶解プロファイル（本明細書でさらに記載される任意のパラメータに従う）及びインビボでのビタミンＤ化合物の制御放出（例えば持続放出）を示す製剤を指す。活性成分の放出は、当業者に既知の方法のうちの１つ等の、好適なインビトロ溶解方法を使用して測定することができる。原則として、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，ＵＳＰ ２９－ＮＦ ２４，Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ＜７１１＞ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｔｅｓｔｓ ａｎｄ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｓ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，２００６，ｐｐ．２６７３－２６８２．；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２．９．３ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、またはＪａｐａｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ６．１０ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｔｅｓｔに記載される、任意の溶解研究を、製剤が安定しているかを決定するために使用することができる。本発明の目的については、インビトロ溶解方法は、以下の実施例で記載されるように、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，ＵＳＰ ２９－ＮＦ ２４，Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ＜７１１＞ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｔｅｓｔｓ ａｎｄ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｓ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，２００６，ｐｐ．２６７３－２６８２、Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２（パドル法）を使用、である。
【0022】
本明細書で使用される場合、ｔmax（またはＴｍａｘ）は、活性化合物の血漿濃度が、本発明に従う製剤の投与後に、ある投与間隔でその最大値に到達するまでの時間と定義される。単一の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物、例えば２５－ヒドロキシビタミンＤ3を投与する場合、ｔｍａｘは、別途特定されない限り、血清中２５－ヒドロキシビタミンＤ3の血漿濃度が、製剤の投与後のある投与間隔でその最大値に到達するまでの時間と定義される。
【0023】
ＮＫＦ Ｋ／ＤＯＱＩ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに従い、本明細書で使用される場合、ビタミンＤ充足は３０ｎｇ／ｍＬ以上の血清中２５－ヒドロキシビタミンＤレベルと定義され、ビタミンＤ不足は１６～３０ｎｇ／ｍＬの血清中２５－ヒドロキシビタミンＤと定義され、軽度のビタミンＤ欠乏は５～１５ｎｇ／ｍＬの血清中２５－ヒドロキシビタミンＤと定義され、重度のビタミンＤ欠乏は５ｎｇ／ｍＬ未満の血清中２５－ヒドロキシビタミンＤと定義される。
【0024】
ヒトの体で実施される方法の特許申請を禁止する法域では、ヒト対象への組成物の「投与」の意味は、ヒト対象が任意の技術（例えば、経口、吸入、局所投与、注射、挿入等）で自己投与し得る制御物質を規定することに限定される。特許申請可能な主題を定義する法律または法規に従う、最も広範で妥当な解釈が意図される。ヒトの体で実施される方法の特許申請を禁止しない法域では、組成物の「投与」は、人の体で実施される方法及び上述の行動の両方を含む。
【0025】
本明細書に列挙される任意の数値は、より低い値からより高い値までの全ての値を含む、すなわち挙げられる最低値から最高値の数値の全ての起こり得る組み合わせが、本出願において明示的に述べられると考えられるべきであることが特に理解される。例えば、濃度範囲または有益効果範囲が、１％～５０％と述べられる場合、２％～４０％、１０％～３０％、または１％～３％等の値が本明細書において明示的に挙げられることが意図される。別の例としては、約２０％と述べられる濃度は、１９．５％～最大２０．５％の値を含むことが意図される。これらは、具体的に意図されるもののほんの例である。
【0026】
本明細書に開示されるのは、製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンＤ化合物の制御放出のための製剤である。製剤は、本明細書に記載されるビタミンＤ化合物と、ビタミンＤ化合物に放出可能に結合し、かつそれを制御可能に放出するマトリックス成分（例えば親油性マトリックス）と、安定化剤（例えばセルロース化合物）と、を含み得る。
【0027】
本明細書の開示に従う安定化製剤は、一定の期間の貯蔵の後、インビトロ溶解において、製造の直後で貯蔵の前の同じ製剤の溶解と実質的に異ならない、ある量の２５－ヒドロキシビタミンＤを放出する。例えば、一実施形態では、製剤は、２５℃及び６０％相対湿度で２ヶ月間の貯蔵条件に曝露した後のインビトロ溶解中の４時間後の任意の所与の溶解時点で、製剤を貯蔵条件に曝露する前（すなわち新しく生成された生成物）に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量と比較して、３０％以下変化するある量の２５－ヒドロキシビタミンＤを放出する。
【0028】
下記の表は、初期製造の後の様々な時間にわたる２５℃で６０％ＲＨ及びあるいは４０℃で７５％ＲＨでの貯蔵の後の、ならびに溶解試験の間の様々な時間での、本発明の実施形態に企図される好都合な程度の貯蔵安定性の例を提供する。貯蔵安定性の程度は、名目上の活性能からの最大偏差、すなわちＬＣからの最大％変化を単位として表される。最大偏差の代替実施形態も提供される。
【表1-1】
【表1-2】
【0029】
ある種の実施形態では、貯蔵後の溶解プロファイルが新しい生成物の溶解プロファイルに従うように、製剤は、溶解試験を通した複数の時点で、例えば、少なくとも２及び４時間時点の両方で、任意で６時間時点でも、さらに任意で８時間時点でも、及びさらに任意で１２時間時点でも、直前の表に記載される好都合な程度の安定性を有し得る。あるいは、製剤は、少なくとも２、６、及び１２時間時点で、直前の表に記載される好都合な程度の安定性を有し得る。あるいは、製剤は、少なくとも４、８、及び１２時間時点で、直前の表に記載される好都合な程度の安定性を有し得る。あるいは、製剤は、少なくとも２、４、及び６時間時点で、直前の表に記載される好都合な程度の安定性を有し得る。あるいは、製剤は、少なくとも４、６、８、及び１２時間時点で、または４つの時間及びその後の全ての時点で、直前の表に記載される好都合な程度の安定性を有し得る。
【0030】
直前の表に記載される任意及び全ての実施形態において、偏差は、新しい生成物に対して正（より多い放出）または負（より少ない放出）であり得ることが企図される。ある種の実施形態では、複数の時点で、偏差は負（より少ない放出）の方向であり得ることが企図される。なおもさらには、ある種の実施形態では、溶解放出における偏差は、製剤内の安定化剤の存在が無ければ、複数の時点で負（より少ない放出）であり得たことが企図される。
【0031】
本明細書で企図される任意の実施形態において、製剤の溶解放出プロファイルは、本明細書の以下で提供される実施例のうちのいずれか１つの特性を有し得る。例えば、製剤は、２時間で３０％未満、６時間で４５％を超える、及び１２時間で８０％を超える、かつ、さらに任意で６時間で６０％未満のビタミンＤ化合物の放出を提供する溶解放出プロファイルを特徴とし得る。
【0032】
別の種の実施形態では、製剤は、１００～１４０分で３０％未満、５～７時間で４５％を超える、かつ１１～１３時間で８０％を超えるビタミンＤ化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルを特徴とし得る。別の種の実施形態では、製剤は、２時間で３０％未満、６時間で４５％を超える、及び１２時間で８０％を超えるビタミンＤ化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルを特徴とし得る。これらの種の実施形態では、任意で、５～７時間でのビタミンＤ化合物の放出は６０％未満であり、または６時間では６０％未満である。
【0033】
別の種の実施形態では、製剤は、２時間で約２０％～約４０％、６時間で少なくとも３５％、及び１２時間で少なくとも７０％のビタミンＤ化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルを特徴とし得る。別の種の実施形態では、製剤は、２時間で約２５％～約３５％、６時間で少なくとも４０％、及び１２時間で少なくとも７５％のビタミンＤ化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルを特徴とし得る。これらの種の実施形態では、任意で、ビタミンＤ化合物の放出は、例えば６時間で７５％未満、または６時間で６５％以下、または６時間で６０％以下である。
【0034】
本明細書に記載される任意の実施形態では、安定化製剤は、少なくとも４時間、または少なくとも８時間、または少なくとも１２時間、または少なくとも１８時間、または少なくとも２０時間、または少なくとも２４時間、または少なくとも２８時間、例えば４～９６時間の範囲、または１８～３０時間の範囲、または１３～２８時間の範囲の、または例えば２８時間の、ヒト患者への剤形の投与後のｔmaxを特徴とし得る。
【0035】
本明細書で企図される任意の実施形態では、２５－ヒドロキシビタミンＤを含む製剤は、成人ヒトに投与されるときに、２５－ヒドロキシビタミンＤの１マイクログラム当たり約０．０１３３ｎｇ／ｍＬ～約０．０４ｎｇ／ｍＬの範囲の基線調整したＣmaxを提供することを特徴とし得る。
【0036】
本明細書で企図される任意の方法では、方法は、有効量の製剤を患者に投与して、少なくとも約０．２ｎｇ／ｍＬかつ任意で１１０ｎｇ／ｍＬ未満、及びさらに任意で２４ｎｇ／ｍＬ以下、例えば約０．２～約２４ｎｇ／ｍＬの範囲の基線調整したＣmaxを提供することを含む、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む安定化持続放出剤形をヒト患者に投与することを含み得る。
【0037】
本明細書で企図される任意の方法では、方法は、有効量の製剤を患者に投与して、少なくとも５２ｎｇ*時／ｍＬ、かつ任意で３４，５００ｎｇ*時／ｍＬ未満、かつさらに任意で約１２，０００ｎｇ*時／ｍＬ以下、例えば約５２ｎｇ*時／ｍＬ～約１２，０００ｎｇ*時／ｍＬの範囲の基線調整したＡＵＣ0-infを提供することを含む、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む安定化持続放出剤形をヒト患者に投与することを含み得る。
【0038】
本明細書に記載される任意の実施形態では、安定化製剤は、貯蔵の後、新しく製造された生成物と生物学的に同等であり得ることが企図される。したがって、例えば、安定化製剤は、貯蔵の後、活性剤（または血清中総計２５－ヒドロキシビタミンＤ）についての曲線下面積、ＡＵＣ（例えばＡＵＣ0-infまたはＡＵＣ0~t）を、９０％信頼区間内、または平均の８０％～１２５％、または新しい生成物の平均の８０％～１２０％内で、提供し得る。さらにまたは代替で、安定化製剤は、貯蔵の後、活性剤（または血清中総計２５－ヒドロキシビタミンＤ）の最高血清中濃度、Ｃmax（例えばＣmax絶対値、または基線と比較したＣmax）を、９０％信頼区間内、または平均の８０％～１２５％、または新しい生成物の平均の８０％～１２０％内で、提供し得る。
【0039】
一実施形態では、安定化製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方と、ワックスマトリックスと、セルロース化合物と、を含む。一態様では、安定化製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方と、ワックスマトリックスと、セルロース安定化剤と、を含む。別の態様では、製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方と、ワックスマトリックスと、例えば直前の表に関してまたは以下に記載される任意の実施例に従う、本明細書に記載される好都合な程度の安定性を提供するのに有効な量のセルロース化合物とを含む。例えば、この量は、２５℃及び６０％相対湿度で１ヶ月間の貯蔵条件に曝露した後のインビトロ溶解中のある溶解時点で放出される活性剤の量と、製剤を貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量との間に、３０％以下の差を提供するのに有効であり得、一方で、安定化剤を欠如する比較製剤は、同じ貯蔵条件後の溶解放出においてより大きい差をもたらし得る。
【0040】
一態様では、製剤は、製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンＤ化合物の制御放出のための、改良された製剤である。一実施形態では、改良は、製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンＤ化合物の制御放出のための製剤に、セルロース安定化剤を混合することを含む。別の実施形態では、改良は、例えば直前の表に関してまたは下記に記載される任意の実施形態に従う、本明細書に記載される好都合な程度の安定性を提供するための、製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンＤ化合物の制御放出のための製剤に混合される、有効量のセルロース化合物を含む。例えば、この量は、２５℃及び６０％相対湿度で１ヶ月間の貯蔵条件に曝露した後のインビトロ溶解中のある溶解時点で放出される活性剤の量と、製剤を貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量との間に、３０％以下の差を提供するのに有効であり得、一方で、安定化剤を欠如する比較製剤は、同じ貯蔵条件後の溶解放出においてより大きい差をもたらし得る。
【0041】
安定化剤はセルロース化合物を含み得る。本開示の安定化製剤に使用するためのセルロース化合物及び安定化剤の例には、セルローニック酸（ｃｅｌｌｕｌｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリアニオン性セルロース、及びそれらの組み合わせが挙げられ得るがこれらに限定されない。ポロキサマー（例えばポロキサマー４０７）、ポリ（エチレンオキシド）ポリマー（例えばＤｏｗ製ＰＯＬＹＯＸポリマー）、ポビドン、及びヒュームドシリカ（例えばＡＥＲＯＳＩＬ ２００， Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧ， Ｅｓｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）のうちの１つ以上も企図される。安定化剤、例えばセルロース化合物は、好ましくは、任意の追加のコーティングまたは殻を除く製剤の総計重量に基づき（重量％）、製剤の少なくとも約５％の量で存在する。例えば、セルロース化合物は、製剤の少なくとも５重量％、または製剤の少なくとも１０重量％、または製剤の少なくとも１５重量％、または製剤の５重量％を超える、または製剤の１０重量％を超える、または製剤の１５重量％を超える量で存在し得る。好適な範囲は、５重量％～３０重量％、１０重量％～２０重量％、１０重量％～１５重量％、５重量％～１５重量％、及び７．５重量％～１２．５重量％を含む。例には、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、及び約１５重量％が挙げられる。貯蔵条件、例えば典型的な棚の貯蔵条件の間の時間にわたる実質的変化に対して、溶解放出プロファイル（したがってインビボ放出プロファイルも）を安定化させる薬剤であることが理解されるであろう。活性成分自身の変質を防止するための保存剤として当業者に既知の他の薬剤は、かかる保存剤も本発明の製剤における使用を企図されるものの、「安定化剤（ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」及び「安定化剤（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）」という用語に包含されるようには意図されない。
【0042】
ある階級の実施形態では、セルロース化合物はセルロースエーテルである。セルロースエーテルの例には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
【0043】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は具体的に企図される。ＨＰＭＣは、以下の特性のうちの１つ以上を特徴とし得、これらは個々に及び組み合わせで具体的に企図される。ＨＰＭＣ内の％メチオキシル（ｍｅｔｈｙｏｘｙｌ）成分は、１９～２４の範囲であり得る。％ヒドロキシプロピル成分は、７～１２の範囲であり得る。見かけ粘度（２０℃の水中の２％溶液）は、少なくとも５０，０００ｃＰ、もしくは少なくとも８０，０００ｃＰ、または約８０～１２０，０００ｃＰ、もしくは３０００～１２０，０００ｃＰ、もしくは１１，０００～１２０，０００ｃＰ、もしくは８０，０００～１２０，０００ｃＰの範囲であり得る。具体的に、見かけ粘度（２０℃の水中の２％溶液）は、８０，０００～１２０，０００ｃＰの範囲であり得る。ｐＨ（水中の１％溶液）は、５．５～８．０の範囲であり得る。例えば、８０，０００～１２０，０００ｃＰの範囲の見かけ粘度（２０℃の水中の２％溶液）を含む、前述の特性の全てを有する好適なヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１００Ｍ ＣＲ（Ｄｏｗ Ｗｏｌｆｆ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃｓ，Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）である。
【0044】
ある種の実施形態では、セルロース化合物は、マトリックスの主成分の融点で、例えば６５℃または６０℃～７５℃の範囲で、マトリックス製剤内で不溶性であり得る。
【0045】
ある種の実施形態では、セルロース化合物は親水性であり得る。
【0046】
２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の１つ以上と、セルロース化合物と、を含む、本開示に従う薬学的製剤は、セルロース化合物を欠如する製剤と比較して、予想外に改良された安定性を有する。一実施形態では、本開示に従う安定化製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方を含む活性負荷親油性マトリックスと、セルロース安定化剤との混合物を含み、製剤は、２５℃及び６０％相対湿度で少なくとも１ヶ月間の貯蔵条件に曝露した後のインビトロ溶解中に、新しく製造された生成物で行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量と比較して、任意の所与の溶解時点で３０％以下変化する、ある量の２５－ヒドロキシビタミンＤを放出する。
【0047】
下記の実施例において示されるように、安定化されない製剤は、組成物が一定の期間貯蔵された後、放出される活性成分の量における変化を示す。非安定化製剤は、貯蔵条件への曝露の後に、所与の溶解時点で、例えば、新しく製造された生成物で行われるインビトロ溶解の間の同じ溶解時点で放出される量と比較して３０％を超えて変化し得る、ある量の２５－ヒドロキシビタミンＤを放出する。この変化は、所与の時点での溶解速度における上昇または減少であり得、かかる変化は初期溶解プロファイルの形状とは異なる曲線を有する溶解プロファイルを生成する。非安定化製剤は、本明細書に記載される貯蔵の後、例えば２５℃で６０％ＲＨの貯蔵の３ヶ月以上後、本開示に従う安定化製剤と比較して、異なるインビボ効果も示す。安定化製剤は、本明細書に記載される貯蔵の後、例えば２５℃で６０％ＲＨの貯蔵の３ヶ月以上後、非安定化製剤と比較して、改良された生物学的利用能等の、異なる臨床薬物動態パラメータを示す。本開示に従う安定化製剤は、本明細書に記載される、製剤を貯蔵安定性にする安定化剤と組み合わされて、貯蔵不安定性の基本製剤を有し得る。
【0048】
活性成分に放出可能に結合し、かつそれを制御可能に放出するマトリックスは、例えば、ワックスマトリックスを含む親油性マトリックスであり得る。ワックスマトリックスは、室温で固体または半固体、体温で固体、半固体、または液体、好ましくは体温で半固体または液体である、製剤を提供し得る。一態様では、ワックスマトリックスは、制御放出剤と、乳化剤と、吸収促進剤と、を含む。
【0049】
使用に好適な制御放出剤の例には、合成ワックス、微結晶性ワックス、パラフィンワックス、カルナウバワックス、及び蜜蝋を含むワックス；ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、水素化植物油、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネート、もしくはグリセリルトリベヘネート；ステアリルアルコール、セチルアルコール、及びポリエチレングリコール等の長鎖アルコール；ならびに前述のもののうちのいずれかの混合物を含むがこれらに限定されない。固形パラフィンワックス等の、非消化性ワックス状物質が好ましい。
【0050】
制御放出剤は、製剤の少なくとも５重量％または製剤の約５重量％を超える量で存在し得る。例えば、使用される制御放出剤に依存して、制御放出剤は、製剤の少なくとも５重量％または製剤の少なくとも１０重量％、または製剤の少なくとも１５重量％、または製剤の少なくとも２０重量％、または製剤の少なくとも２５重量％、または製剤の５重量％を超えて、または製剤の１０重量％を超えて、または製剤の１５重量％を超えて、または製剤の２０重量％を超えて、及びまたは製剤の２５重量％を超えて、含み得る。制御放出剤は、５０重量％以下、４０重量％以下、３５重量％以下、または３０重量％以下の量で存在し得る。好適な範囲は、５重量％～４０重量％、１０重量％～３０重量％、及び１５重量％～２５重量％を含む。例は、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、及び約２５重量％を含む。
【0051】
製剤における使用に好適な乳化剤の例には、混合脂肪酸モノグリセリド等の７未満のＨＬＢを有する親油性薬剤；混合脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸モノ－及びジグリセリドの混合物；親油性ポリグリセロールエステル；グリセリルモノオレエート、グリセリルジオレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノパルミテート、及びグリセリルジパルミテートを含むグリセロールエステル；脂肪酸のグリセリル－ラクトエステル；プロピレングリコールモノパルミテート、プロピレングリコールモノステアレート、及びプロピレングリコールモノオレエートを含むプロピレングリコールエステル；ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエートを含むソルビタンエステル；ステアリン酸、パルミチン酸、及びオレイン酸を含む脂肪酸及びそれらの石鹸；ならびにグリセリルモノオレエート、グリセリルジオレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノパルミテート、及びグリセリルジパルミテートの混合物；脂肪酸のグリセリル－ラクトエステル；プロピレングリコールモノパルミテート、プロピレングリコールモノステアレート、及びプロピレングリコールモノオレエートを含むプロピレングリコールエステル；ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエートを含むソルビタンエステル；ステアリン酸、パルミチン酸、及びオレイン酸を含む脂肪酸及びそれらの石鹸；ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0052】
好ましいリポイディック（ｌｉｐｏｉｄｉｃ）薬剤は、グリセリド及びその誘導体から選択される。好ましいグリセリドは、中または長鎖グリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、及びそれらの混合物から成る群から選択される。
【0053】
好ましい中鎖グリセリドは、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノステアレート、カプリル／カプリン酸グリセリド、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノジカプリレート、カプリル／カプリン酸リノール酸トリグリセリド、及びカプリル／カプリン／コハク酸トリグリセリドを含むがこれらに限定されない。
【0054】
低い融点を有するモノグリセリドは、製剤を製造するために好ましい。好ましいモノグリセリドは、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノパルミテート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノカプレート、グリセリルモノラウレート等、好ましくはグリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）を含むがこれらに限定されない。ＧＭＳは天然の乳化剤である。これは脂溶性であるが、水中では可溶性が乏しい。ＧＭＳは３．８のＨＬＢ値を有する。親油性乳化剤は、例えば約１０重量％～約４０重量％、または約２０重量％～約２５重量％の範囲の量で存在し得る。他の実施例は、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、及び約２５重量％を含む。
【0055】
好適な吸収促進剤の例には、ポリグリコール化グリセリドまたはペグ化グリセリドとしても知られる、ポリエチレングリコシル化グリセリド等の、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリドが挙げられるがこれらに限定されない。組成物内に用いられ得るペグ化グリセリドは、モノグリセリドと、ジグリセリドと、トリグリセリドとの混合物、ポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステル、ポリエチレングリコシル化アーモンドグリセリド、ポリエチレングリコシル化トウモロコシグリセリド、ならびにポリエチレングリコシル化カプリル／カプリン酸トリグリセリドを含むがこれらに限定されない。吸収促進剤は、１３～１８または１３～１５のＨＬＢ値を有し得る。
【0056】
１つの好ましい吸収促進剤は、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒａｍｕｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）の商標の下で知られる。ＧＥＬＵＣＩＲＥは、ポリグリコール化グリセリドとしても知られる、グリセロール及びＰＥＧエステルの脂肪酸エステルのファミリーである、公知の添加剤である。ＧＥＬＵＣＩＲＥは、持続放出薬学的組成物の調製を含む様々な用途において使用される。ＧＥＬＵＣＩＲＥ化合物は、両親媒性である、不活性で半固体のワックス状物質であり、融点、ＨＬＢ、及び様々な溶媒における可溶性等の、様々な物理的特性を伴って入手可能である。これらは本質的に表面活性であり、水性媒体内で分散または可溶化して、ミセル、微視的小球、または小胞を形成する。これらは、その融点／ＨＬＢ値によって特定される。融点は、摂氏度で表される。異なる程度のＧＥＬＵＣＩＲＥ添加剤の１つまたはその混合物が、融点及び／またはＨＬＢ値の所望の特性に到達するように、選択され得る。好ましいＧＥＬＵＣＩＲＥ組成物は、４４℃の融点及び１４のＨＬＢを有する、ラウロイルマクロゴールグリセリドとラウロイルポリオキシルグリセリドとの混合物である、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４である。吸収促進剤は、例えば、約５重量％～約２０重量％、または約８重量％～約１５重量％の量で存在し得る。他の例には、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、及び約１５重量％が挙げられる。
【0057】
ワックスマトリックスの低い融点は、ワックスマトリックスの融点を約０℃～約５０℃超える温度で、薬学的に活性な成分、例えば２５－Ｄ2、２５－Ｄ3、または両方等のビタミンＤ化合物を組み込み、その後その融液（溶液及び／または分散液）を好適なカプセルに充填する手段を提供する。カプセルは、軟または硬ゼラチンカプセル、及び動物または植物ゼラチンカプセルを含む、融液充填物の温度と適合性である任意の種類のものであり得る。融液は、室温に冷却する際にカプセルの内部で凝固する。
【0058】
一態様では、安定化製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び／または２５－ヒドロキシビタミンＤ3のための油性賦形剤をさらに含み得る。任意の薬学的に許容される油が使用され得る。例には、動物（例えば魚）油、植物（例えば大豆）油、及び鉱油が挙げられる。油は、好ましくは、使用される２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を容易に溶解させ得る。好ましい油性賦形剤は、鉱油、特に液体パラフィン、及びスクアレン等の非消化性油を含む。油性賦形剤は、例えば製剤の約１０重量％～約５０重量％、または約１５重量％～約４５重量％、または約２０重量％～約４０重量％、または約３０重量％～約４０重量％の範囲の濃度で存在し得る。ある種の実施形態では、好適な液体パラフィンは、以下のパラメータ：約０．８８～０．８９の比重、動粘度（４０℃）約６４ｃＳｔ～約７０ｃＳｔ、分子量４２４、％パラフィン系炭化水素約５９、及び流動点－２４℃、のうちの１つ以上を特徴とし得る。ワックスマトリックスと油性賦形剤との間の比は、ビタミンＤ化合物の放出の所望の速度に到達するために最適化され得る。したがって、より重い油成分が使用される場合、相対的により少ないワックスマトリックスが使用され得、より軽い油成分が使用される場合、相対的により多いワックスマトリックスが使用され得る。
【0059】
本発明に従う安定化制御放出組成物は、好ましくは、例えば１単位投与当たり１～１０００μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び／または２５－ヒドロキシビタミンＤ3の濃度を含有するように設計され、かつ、長期間にわたりヒトまたは動物の、任意で消化管の回腸へ、２５－ヒドロキシビタミンＤ2／２５－ヒドロキシビタミンＤ3の制御されたまたは実質的に一定の放出をもたらすような様式で調製される。用量の例には、１単位投与当たり１μｇ～１０００μｇ、１μｇ～６００μｇ、１μｇ～４００μｇ、１μｇ～２００μｇ、１μｇ～１００μｇ、５μｇ～９０μｇ、３０μｇ～８０μｇ、２０μｇ～６０μｇ、３０μｇ～６０μｇ、３５μｇ～５０μｇ、５μｇ～５０μｇ、及び１０μｇ～２５μｇ、例えば２０μｇ、２５μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、及び１００μｇが挙げられる。
【0060】
ある好ましい階級の実施形態では、制御放出製剤は、投与後の最初の２４時間内に、ビタミンＤ化合物の少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％を放出する。
【0061】
好都合なことに、２５－ヒドロキシビタミンＤ2、２５－ヒドロキシビタミンＤ3、またはそれらの組み合わせは、例えば経口で、上記の実施形態に従い例えば１日当たり１～１００μｇの用量で、他の治療薬剤と一緒に投与され得る。ある種の実施形態では、投与は、ある投与間隔で、約１～３ｎｇ／ｍｌの血清中２５－ヒドロキシビタミンＤ3の平均上昇を提供するように選択され得る。
【0062】
実施形態では、本明細書に記載される製剤は、例えば少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、またはそれを超える長期間にわたって、血中１，２５－ジヒドロキシビタミンＤレベルを、２５ｐｇ／ｍＬ、３０ｐｇ／ｍＬ、またはそれを超える、例えば２５～６５ｐｇ／ｍＬに、上昇させかつ好ましくはさらに維持するために、投与され得る。
【0063】
一態様では、本明細書に記載される製剤は、好ましくはＰＴＨレベルを少なくとも３０％低下させる量、または代替で、ＰＴＨの血清中レベルをＣＫＤの段階期のための目標範囲（例えば、３期については３５～７０ｐｇ／ｍＬ（３．８５～７．７ｐｍｏｌ／Ｌと同等）、４期については７０～１１０ｐｇ／ｍＬ（７．７～１２．１ｐｍｏｌ／Ｌと同等）、及び５期については１５０～３００ｐｇ／ｍＬ（１６．５～３３．０ｐｍｏｌ／Ｌと同等）（Ｋ／ＤＯＱＩ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｎｏ．１において定義される））まで低減するために必要とされる量で、血清副甲状腺ホルモンレベルを低下させるまたは低下した血清副甲状腺ホルモンレベルを維持するために投与され得る。
【0064】
別の態様では、本明細書の本開示に従う製剤は、血清中ＰＴＨレベルを低下させるために、慢性腎疾患（例えば３期もしくは４期、または３、４、もしくは５期）に続発する副甲状腺機能亢進症を罹患する患者に投与され得る。
【0065】
本明細書に記載される用量は、本明細書に記載される任意の治療方法について企図される。具体的な場合におけるビタミンＤ化合物の実際の好ましい量は、製剤される具体的な組成物、適用の様態、及び処置される具体的な位置に応じて変化し得ることが理解されるであろう。用量は、従来の考察を使用して、例えば、ホルモンの及び既知の薬剤の示差活性の慣習比較によって、例えば、適切な従来の薬理学的プロトコルの手段によって決定することができる。
【0066】
それぞれの具体的な患者のための特異的な投与量は、幅広い種類の因子、例えば、年齢、体重、健康の全体的状態、性別、食生活、投与の時間及び様態、排泄率、ならびに組み合わせて使用される薬品及び治療が適用される具体的な障害の重症度に、依存し得る。
【0067】
ビタミンＤ補給を必要とする患者は、健常対象及びビタミンＤ不足または欠乏の危険性がある対象、例えば、１、２、３、４、もしくは５期のＣＫＤを有する対象；ビタミンＤ強化牛乳を飲まない幼児、子供、及び成人（例えば、ラクトース不耐性の対象、牛乳アレルギーを有する対象、牛乳を消費しないベジタリアン、及び授乳児）；くる病を有する対象；暗色皮膚を有する対象（例えば、米国では、１５～４９歳の間の白人女性の４％と比較して、アフリカ系アメリカ人女性の４２％がビタミンＤ欠乏であった）；年配者（ビタミンＤを合成する能力が低減しており、さらに屋内に留まる傾向がより高い）；施設入居成人（アルツハイマー病もしくは精神病を有する対象を含み、屋内に留まる傾向が高い）；全ての皮膚露出部を覆う対象（特定の宗教もしくは文化のメンバー等）；常に日焼け止めを使用する対象（例えば、太陽光線保護指数（ＳＰＦ）値８を有する日焼け止めの塗布は、ビタミンＤの生成を９５％減少させ、より高いＳＰＦ値はビタミンＤをより減少させ得る）；脂肪吸収不良症候群を有する対象（嚢胞性線維症、胆汁うっ滞性肝疾患、他の肝疾患、胆嚢疾患、膵酵素欠乏、クローン病、炎症性腸疾患、スプルーまたはセリアック病、または胃及び／もしくは腸の一部もしくは全ての切除を含むがこれらに限定されない）；炎症性腸疾患を有する対象；クローン病を有する対象；小さい腸切除を経験した対象；歯茎の疾患を有する対象；フェニトイン、ホスフェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、及びリファンピンを含む、ビタミンＤの以下反応を増加させる薬を服用している対象；コレスチラミン、コレスチポール、オルリスタット、鉱油、及び脂肪代替物を含む、ビタミンＤの吸収を低減する薬を服用している対象；ケトコナゾールを含む、ビタミンＤの活性化を抑制する薬を服用している対象；副腎皮質ステロイドを含む、カルシウム吸収を低減する薬を服用している対象；肥満症を有する対象（体脂肪蓄積中に堆積するビタミンＤは生物学的利用能がより低い）；骨粗鬆症を有する対象；低い骨塩量及び骨粗鬆症を有する患者；ならびに／または閉経後の女性を含む。ビタミンＤについてのＤｉｅｔａｒｙ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｉｎｔａｋｅｓに関するＩｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅの報告によると、食物消費データは、若年及び老年女性の両方について、ビタミンＤの平均摂取量は、現在の推奨を下回っており、データは、若年及び老年女性の５０％よりも多くが、推奨される量のビタミンＤを消費していないことを示唆した。
【0068】
本明細書に記載される発明の方法から任意で排除されるのは、腎性骨ジストロフィー（骨軟化症及び嚢胞性線維性骨炎を含む）を罹患する対象の治療処置である。
【0069】
他の態様では、本発明の組成物及び方法は、ビタミンＤ応答性疾患、すなわち、ビタミンＤ、２５－ヒドロキシビタミンＤ、または活性ビタミンＤ（例えば１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ）が、疾患の発症もしくは進行を防止する、または疾患の兆候もしくは症状を低減させる疾患の、予防または治療処置に有用である。かかるビタミンＤ応答性疾患は、癌（例えば、乳、肺、皮膚、黒色腫、結腸、大腸、直腸、前立腺、及び骨癌）を含む。１，２５－ジヒドロキシビタミンＤは、多数の細胞について、インビトロで細胞分化を誘発する及び／または細胞増殖を抑制することが観察されている。ビタミンＤ応答性疾患は、自己免疫疾患、例えばＩ型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、線維症、グレーブス病、橋本病、急性もしくは慢性移植拒絶反応、急性もしくは慢性移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、湿疹及び乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、及び／または慢性皮膚炎を含む皮膚炎も含む。ビタミンＤ応答性疾患は、他の炎症性疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、多発性嚢胞腎疾患、多嚢胞性卵巣症候群、膵炎、腎炎、肝炎、及び／または感染症も含む。ビタミンＤ応答性疾患は、高血圧及び心血管疾患を含むことも報告されている。したがって、本発明は、心血管疾患の危険性を有するまたはそれを罹患する対象、例えば、アステローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、心筋梗塞症、心筋虚血、脳虚血、脳卒中、鬱血性心不全、心筋症、肥満もしくは他の体重障害、脂質障害（例えば、高脂血症、関連糖尿病性脂質異常症及び混合型脂質異常症低アルファリポ蛋白血症を含む脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、及び低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質））、代謝障害（例えば、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、神経症、腎障害、網膜症、糖尿病性足部潰瘍、及び白内障を含む糖尿病性合併症）、ならびに／または血栓症を有する対象の、予防または治療処置を企図する。
【0070】
ビタミンＤ化合物のレベルの調節から利益を得ることができる疾患には、（ｉ）副甲状腺における、副甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、二次性副甲状腺機能亢進症、（ｉｉ）膵臓における糖尿病、（ｉｉｉ）甲状腺における髄様癌、（ｉｖ）皮膚における乾癬；創傷治癒、（ｖ）肺におけるサルコイドーシス及び結核、（ｖｉ）腎臓における、慢性腎疾患、低リン血症性ＶＤＲＲ、ビタミンＤ依存性くる病、（ｖｉｉ）骨における、抗痙攣治療、骨性線維形成不全症、嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨硬化症、腎性骨ジストロフィー、くる病、（ｖｉｉｉ）腸における、グルココルチコイド拮抗作用、特発性高カルシウム血症、吸収不良症候群、脂肪便症、熱帯性スプルー、ならびに（ｉｘ）自己免疫障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【0071】
本発明の実施形態では、ビタミンＤ化合物のレベルの調節から利益を得ることができる疾患は、癌、皮膚障害（例えば乾癬）、副甲状腺障害（例えば、副甲状腺機能亢進症及び二次性副甲状腺機能亢進症）、骨障害（例えば骨粗鬆症）、ならびに自己免疫障害から選択される。
【0072】
製剤は、十分に当業者の能力の範囲内の手順によって調製することができる。例えば、マトリックスの成分（例えば、ワックス及び油性賦形剤）は溶融され得、必要であれば、流動性液体を提供してそれにより均質な混合物を得ることをより容易にする。活性（例えば２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び／または２５－ヒドロキシビタミンＤ3）は、例えば無水エタノール等のアルコール中で溶解して、液体キャリアに添加され、この成分は混合されて均質な混合物を提供する。ある種の実施形態では、安定化剤は、全てのマトリックス成分（例えばワックス及び油）が混合された後で、かつ活性剤との組み合わせの前に、添加され得る。混合物は、充填ゼラチンカプセル等の単位剤形への後の分配の前に、冷却及び貯蔵され得る。
【0073】
ある種の方法では、油性賦形剤、制御放出剤、及び乳化剤の一部を、吸収促進剤を添加する前に、相対的に高い温度（例えば６５℃）まで加熱して混合し、次に均質になるまでさらに混合し、その後中間上昇温度（例えば５０℃～５５℃）まで冷却する。別個の容器内で、抗酸化保存剤及び油性賦形剤の残りを混合し、中間上昇温度（例えば５０℃）まで加熱し、その後均質溶液が得られるまで、ワックス混合物と組み合わせて混合する。次に、混合を伴い安定化剤を添加する。次に、アルコール中のビタミンＤ化合物（複数可）の溶液を、均質のワックス状溶液と組み合わせ、均質溶液が得られるまで混合し、好ましくはカプセルに充填し、その後室温まで冷却する。別の好ましい方法では、油性賦形剤、制御放出剤、及び乳化剤の一部を、５５℃～６０℃の温度で加熱し、吸収促進剤を添加する前に混合し、その後均質になるまでさらに混合する。別個の容器内で、抗酸化保存剤、油性賦形剤の残り、及び安定化剤を混合し、５５℃～６０℃の温度まで加熱し、その後均質溶液が得られるまで、ワックス混合物と組み合わせて混合する。次に、アルコール中のビタミンＤ化合物の溶液を均質のワックス状溶液と組み合わせ、均質溶液が得られるまで混合し、好ましくはカプセルに充填し、その後室温まで冷却する。
【0074】
製剤は、好ましくは、治療を必要とする患者への投与の前に、カプセル内に配置される。かかるカプセルは、硬カプセルまたは軟カプセルであり得、軟カプセルが特に企図される。製剤は、例えば製剤を溶融してそれを軟カプセルシェルに注入充填することによって、標準カプセル充填機械を使用してゼラチンカプセルに充填され得る。軟カプセルシェルの例には、ＶＥＧＩＣＡＰＳ及びＯＰＴＩＳＨＥＬＬ技術（Ｃａｔａｌｅｎｔ，Ｓｏｍｅｒｓｅｔ，ＮＪ，ＵＳＡ）が挙げられる。あるいは、製剤は、任意の他の好適なプロセスによって単位剤形へと製造され得、例えば錠剤、サシェ、糖衣錠、坐薬等を産生する。
【0075】
ある種の実施形態では、製剤は、経口送達のために調製され、経口送達によって投与される。別の種の実施形態では、坐薬例えば直腸坐薬のために調製され、坐薬として投与される。
【0076】
製剤ならびに使用及び製造の方法は、別途述べられない限り、以下でさらに記載される追加の任意の要素、特性、及び工程のうちの１つ以上の任意の組み合わせを含む実施形態を、含むことが企図される。
【0077】
したがって、ある種の実施形態では、製剤は抗酸化剤等の保存剤をさらに含む。ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が好ましい。
【0078】
別の種の実施形態では、ビタミンＤ化合物は、１つ以上の治療剤との組み合わせで投与される。
【0079】
ビタミンＤ化合物が１つ以上の他の治療剤との組み合わせで投与される場合、投与される組み合わせにおけるそれぞれの化合物の割合は、対象とされる具体的な疾患状態に依存し得る。例えば、２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び／または２５－ヒドロキシビタミンＤ3を（例えば経口で）、１つ以上のカルシウム塩（カルシウム補給剤、または食事性リン酸結合剤と意図される）、ビスホスホネート、カルシウム受容体刺激薬、ニコチン酸、鉄、リン酸結合剤、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、活性ビタミンＤステロール、血糖及び高血圧制御剤、ビタミンＤ剤を変質させ得るＣＹＰ２４及び他のチトクロムＰ４５０酵素の様々な抗腫瘍薬及び抑制剤と共に、投与することを選択してよい。さらに、２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び／または２５－ヒドロキシビタミンＤ3を、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、活性ビタミンＤステロール、血糖及び高血圧制御剤、ビタミンＤ剤を変質させ得るＣＹＰ２４及び他のチトクロムＰ４５０酵素の様々な抗腫瘍薬及び抑制剤と共に、静脈内投与することを選択してよい。実際に、本発明の化合物のより多い投与量は、疾患状態の治療処置が所望の終わりである場合に使用され、より少ない用量は概して予防目的のために使用される一方で、当業者には公知であるように、任意の所与の場合において投与される具体的な投与量は、投与される具体的な化合物、治療される疾患、対象の状態、ならびに薬物の活性または対象の応答を改変し得る他の関連する医療事実に応じて調節され得ることが理解される。
【0080】
上記のように、製剤は好ましくはゼラチンカプセルに充填されるが、これは、水無し形態で、または、腸溶コーティング等の１つ以上の外部コーティング層を伴っても投与され得る。製剤は錠剤へと圧縮され得ることも企図され、かかる場合は、１つ以上の錠剤圧縮添加剤が含まれ得る。
【0081】
本明細書に記載される組成物及び方法において、好ましい工程、好ましい成分、その好ましい組成範囲、及び前述のものの好ましい組み合わせは、本明細書に提供される様々な具体的例から選択することができる。例えば、好ましい製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ（例えば約３０μｇ、約６０μｇ、または約９０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ3）、約２重量％（例えば２．３２重量％）の無水エタノール、約１０重量％（例えば９．７５重量％）のＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４、約２０重量％（例えば、２０．００重量％）の硬パラフィン、約２３重量％（例えば２２．５５重量％）のＧＭＳ、約３５重量％（例えば、３５．３６重量％）の液体パラフィンまたは鉱油、約１０重量％のＨＰＭＣ、及び任意で少量の保存剤（例えば、０．０２重量％のＢＨＴ）を含む。本製剤の変形は、約１５％（例えば１５．２９重量％）のＨＰＭＣ及び約３０重量％（例えば２９．８８重量％）の液体パラフィンまたは鉱油を含み得る。
【実施例】
【0082】
以下の実施例は、具体的な製剤及びそれらの調製方法を例示する。実施例は例示のために提供され、本発明の範囲を限定することは意図されない。
【0083】
実施例におけるインビトロ溶解試験は、以下に記載される溶解媒体を使用して、ＵＳＰ２９－ＮＦ２４の、総章＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎに記載されるように、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２（パドル法）を使用して行われた。概して、本方法は、以下の工程に従って進む。述べられた量の溶解媒体（±１％）を特定された装置の容器内に配置し、装置を組み立て、溶解媒体を３７±０．５°に平衡化させ、温度計を取り除く。用量単位の表面から気泡を排除するように注意しながら用量単位を装置内に配置し、すぐに装置を特定された速度で動作させる。述べられた時間のそれぞれにて、容器の壁から１ｃｍ未満でない、溶解媒体の表面と回転する刃の上面との間の中ほどの区域から、標本を抽出する。分析のために抽出されたアリコートを、３７°の同等量の新しい溶解媒体と交換する。試験の期間容器を覆ったままに保持し、試験下の混合物の温度を好適な時間に確認する。好適なアッセイ方法、この場合は超高速液体クロマトグラフィ（ＵＰＬＣ）を使用して分析を行う。
【0084】
１つの時点当たりそれぞれの製剤の６つのカプセルが試験された。溶解媒体は、３７±０．５℃の、０．０５ＭのｐＨ６．８リン酸緩衝剤／１％ドデシル硫酸ナトリウム溶解媒体であり、装置は１分当たり１００回転で動作させた。試料は、２、４、６、８、及び１２時間で採取し、それぞれの試料の２５－ヒドロキシビタミンＤ含量はＵＰＬＣを使用して決定した。
【0085】
実施例１－２５－ヒドロキシビタミンＤの非安定化持続放出製剤のインビトロ溶解
９０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ3、１９．９８重量％の硬パラフィン、３７．８５重量％のＧＭＳ、９．７６重量％のＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４、２．３６重量％の無水エタノール、２９．８８重量％の液体パラフィン、及び０．０２重量％のＢＨＴの混合物から製造された製剤（比較製剤１）の溶解を試験した。製剤はセルロース化合物を含まなかった。Ｔ＝０及び５℃で周辺湿度での最大１２ヶ月間の製剤の制御貯蔵の後の、１つの剤形当たりの名目上の薬物負荷の平均パーセンテージ（ラベルクレームの平均％、％ＬＣ）として計算された、放出される２５－ヒドロキシビタミンＤ3の平均量は、下記の表にまとめる。試料は、試験の前に、１５℃～３０℃の範囲の温度で周辺湿度で、約３ヶ月の期間貯蔵されたことが決定された。したがって、時間ゼロを表していたはずの試料はＴ＝０p（疑似時間ゼロ）と標識され、名目上の１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、及び１２ヶ月老化試料も、直前に記載したおよそ３ヶ月老化期間を経験したことが理解されるはずである。より正確な基線を提供するために、同じ種類の試料の新しいバッチを調製してあらゆる老化を伴わずに試験し、このデータは新しい試料を示すためにＴ＝０fと標識する。変動係数（％ＣＶ）も報告される。Ｔ＝０p及びＴ＝０fロットによって放出される２５－ヒドロキシビタミンＤ3の、初期量からの％変化は、それぞれ括弧及び二重括弧内に提供される。
９０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ3、１９．９８重量％の硬パラフィン、３７．８５重量％のＧＭＳ、９．７６重量％のＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４、２．３６重量％の無水エタノール、２９．８８重量％の液体パラフィン、及び０．０２重量％のＢＨＴの混合物から製造された製剤（比較製剤１）の溶解を試験した。製剤はセルロース化合物を含まなかった。Ｔ＝０及び５℃で周辺湿度での最大１２ヶ月間の製剤の制御貯蔵の後の、１つの剤形当たりの名目上の薬物負荷の平均パーセンテージ（ラベルクレームの平均％、％ＬＣ）として計算された、放出される２５－ヒドロキシビタミンＤ3の平均量は、下記の表にまとめる。試料は、試験の前に、１５℃～３０℃の範囲の温度で周辺湿度で、約３ヶ月の期間貯蔵されたことが決定された。したがって、時間ゼロを表していたはずの試料はＴ＝０p（疑似時間ゼロ）と標識され、名目上の１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、及び１２ヶ月老化試料も、直前に記載したおよそ３ヶ月老化期間を経験したことが理解されるはずである。より正確な基線を提供するために、同じ種類の試料の新しいバッチを調製してあらゆる老化を伴わずに試験し、このデータは新しい試料を示すためにＴ＝０fと標識する。変動係数（％ＣＶ）も報告される。Ｔ＝０p及びＴ＝０fロットによって放出される２５－ヒドロキシビタミンＤ3の、初期量からの％変化は、それぞれ括弧及び二重括弧内に提供される。
【表2】
【0086】
２５℃及び６０％相対湿度での０～１２ヶ月間の貯蔵の後の、比較製剤１の溶解を試験した。結果は以下の表にまとめる。
【表3】
【0087】
４０℃及び７５％相対湿度での０、１、３、及び６ヶ月間の貯蔵の後の、比較製剤１の溶解を試験した。結果は以下の表にまとめる。
あらゆる特定の理論に拘束されることを意図せず、疑似Ｔ＝０値と比較した、４０℃での貯蔵の後の溶解の程度における増加は、試験された疑似Ｔ＝０試料に関して上記される老化効果と、４０℃で貯蔵されたときの製剤における温度依存位相変化との組み合わせに起因すると考えられる。
【表4】
【0088】
比較製剤１に従う老化生成物を熱硬化させ、溶解試験した。硬化は、熱処理を適用することから成り、薬学的製剤を安定化することが示されている（例えば米国特許第６，６４５，５２７号を参照）。比較製剤１（老化試料）を、硬化のために４０℃で７２時間加熱し、その後室温で８週間貯蔵した。硬化した製剤からの２５－ヒドロキシビタミンＤ3の放出は、室温での０、２、４、及び８週間の貯蔵の後に試験した。結果は以下の表にまとめる。
【表5】
【0089】
実施例２－２５－ヒドロキシビタミンＤの安定化制御放出製剤のインビトロ溶解
９０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ3、１９．８８重量％の硬パラフィン、１５．２９重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、２２．５５重量％のＧＭＳ、９．７６重量％のＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４、２．３６重量％の無水エタノール、２９．８８重量％の液体パラフィン、及び０．０２重量％のＢＨＴ（実施例製剤Ａ）を含む持続放出製剤の溶解を、室温での０～１１週間の貯蔵の後に試験した。結果は以下の表にまとめる。
９０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ3、１９．８８重量％の硬パラフィン、１５．２９重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、２２．５５重量％のＧＭＳ、９．７６重量％のＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４、２．３６重量％の無水エタノール、２９．８８重量％の液体パラフィン、及び０．０２重量％のＢＨＴ（実施例製剤Ａ）を含む持続放出製剤の溶解を、室温での０～１１週間の貯蔵の後に試験した。結果は以下の表にまとめる。
【表6】
【0090】
９０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ3、１９．８８重量％の硬パラフィン、１０．００重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、２２．５５重量％のＧＭＳ、９．７６重量％のＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４、２．３６重量％の無水エタノール、３５．１７重量％の液体パラフィン、及び０．０２重量％のＢＨＴ（実施例製剤Ｂ）を含む持続放出製剤の溶解を、室温での０～２６週間の貯蔵の後に試験した。結果は以下の表にまとめる。
実施例製剤Ｂは、室温で少なくとも２６週間の貯蔵の後に、実質的に安定した溶解プロファイルを実証した。
【表7】
【0091】
３０μｇ（実施例製剤Ｃ）、６０μｇ（実施例製剤Ｄ）、または９０μｇ（実施例製剤Ｅ）の２５－ヒドロキシビタミンＤ３を含む安定化製剤の安定性を、２５℃及び６０％相対湿度ならびに４０℃及び７５％相対湿度の貯蔵条件を使用して試験した。実施例製剤Ｃ～Ｅの組成物は、以下の表にまとめる。
製剤は、少なくとも２４ヶ月間の２５℃及び６０％相対湿度での貯蔵の後に、実質的に安定した溶解プロファイルを実証した（図１）。溶解結果（％ＬＣ及び％ＣＶ）は、以下の表にまとめる。
【表8】
【表9】
【0092】
放出される初期量と比較した、老化の後に放出される２５－ヒドロキシビタミンＤ3の量の間の％変化は、以下の表にまとめる。
【表10】
【0093】
【0094】
放出される初期量と比較した、貯蔵条件への曝露の後に放出される２５－ヒドロキシビタミンＤ3の量の間の％変化は、以下の表にまとめる。
【表12】
【0095】
セルロース化合物を含有しない比較製剤１、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む実施例製剤Ｅの、安定性は、２５℃及び６０％相対湿度での１２ヶ月間の貯蔵の後に評価された（図３）。溶解結果は以下の表にまとめる。
【表13】
【0096】
放出される初期量と比較した、貯蔵条件への曝露の後に放出される２５－ヒドロキシビタミンＤ3の量の間の％変化は、以下の表にまとめる。
【表14】
【0097】
実施例３：非安定化及び安定化制御放出製剤についてのインビボ結果
インビボ研究が、ヒト対象における、２５－ヒドロキシビタミンＤ3の非安定化及び安定化制御放出製剤の臨床薬物動態を評価するために行われた。研究Ａでは、３期または４期ＣＫＤ、二次性副甲状腺機能亢進症（３期：７０～１０００ｐｇ／ｍＬのｉＰＴＨ、４期：１１０～１０００ｐｇ／ｍＬのｉＰＴＨ）、及びビタミンＤ不足（血清中総計基線２５－ヒドロキシビタミンＤ１５ｎｇ／ｍＬ～２９ｎｇ／ｍＬ）を有する２８人の対象が、４５０μｇもしくは９００μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ3、２０．００重量％の硬パラフィン、３７．８５重量％のＧＭＳ、９．７５重量％のＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４、２．３２重量％の無水エタノール、３０．０６重量％の鉱油、及び０．０２重量％のＢＨＴを含む制御放出カプセル（比較製剤３）の単一経口投与、またはエタノール溶液中の４４８μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ3の単一静脈内投与を受けた。製剤のいずれもがセルロース化合物を含まなかった。
インビボ研究が、ヒト対象における、２５－ヒドロキシビタミンＤ3の非安定化及び安定化制御放出製剤の臨床薬物動態を評価するために行われた。研究Ａでは、３期または４期ＣＫＤ、二次性副甲状腺機能亢進症（３期：７０～１０００ｐｇ／ｍＬのｉＰＴＨ、４期：１１０～１０００ｐｇ／ｍＬのｉＰＴＨ）、及びビタミンＤ不足（血清中総計基線２５－ヒドロキシビタミンＤ１５ｎｇ／ｍＬ～２９ｎｇ／ｍＬ）を有する２８人の対象が、４５０μｇもしくは９００μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ3、２０．００重量％の硬パラフィン、３７．８５重量％のＧＭＳ、９．７５重量％のＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４、２．３２重量％の無水エタノール、３０．０６重量％の鉱油、及び０．０２重量％のＢＨＴを含む制御放出カプセル（比較製剤３）の単一経口投与、またはエタノール溶液中の４４８μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ3の単一静脈内投与を受けた。製剤のいずれもがセルロース化合物を含まなかった。
【0098】
２５－ヒドロキシビタミンＤ3の血清中濃度は、経口投与量の投与後に段階的に上昇した。２５－ヒドロキシビタミンＤ3の上昇は、投与量比例的であり、９００μｇカプセルの投与の後、３２ｎｇ／ｍＬの近似平均最高観察血清中濃度（Ｃｍａｘ）に到達した。Ｃｍａｘが生じた時間（Ｔｍａｘ）は、投与のおよそ１３時間後であった。対照的に、２５－ヒドロキシビタミンＤ3の濃度は、静脈内投与量の投与後に急速に上昇した。ピーク血清中レベルは、静脈内投与量の投与後にすぐに達成され（Ｔｍａｘ＝０．５時間）、１３４ｎｇ／ｍＬの近似平均Ｃｍａｘに到達した。経口投与の生物学的利用能はおよそ６～１１％であった。経口投与の投与後の２５－ヒドロキシビタミンＤ3の終末相半減期（ｔ1/2）は、およそ１２～２２日間であった。血清中カルシウムもしくはリン、または尿中カルシウムへの逆効果はいずれの処置群においても観察されなかった。
【0099】
平均血清中総計１，２５－ジヒドロキシビタミンＤは、静脈内注射の投与後に急速に上昇し、投与の６時間後までに処置前基線からおよそ１３ｐｇ／ｍＬ増加した。対照的に、平均血清中総計１，２５－ジヒドロキシビタミンＤは、９００μｇカプセルの投与後に、投与量比例的にかつ段階的に、投与の４８時間後までにおよそ７ｐｇ／ｍＬ増加した。
【0100】
血清中ｉＰＴＨは、静脈内投与量が投与された後の最初の９６時間にわたり有意な変化を示さなかった。対照的に、血清中ＰＴＨは、投与後に段階的に低下し、９００μｇカプセルを受けた対象についての処置前の基線からおよそ２０％の最大抑制に到達した。全ての処置群についての、観察された薬物動態パラメータは、以下の表にまとめる。
【表15】
【0101】
全ての処置群についての基線調整した薬物動態パラメータは、以下の表にまとめる。
【表16】
【0102】
研究Ｂでは、約２４ｎｇ／ｍＬ（１１ｎｇ／ｍＬ～４５ｎｇ／ｍＬの範囲）の平均基線血清中２５－ヒドロキシビタミンＤを有する２０人の健常対象が、９００μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ3、２０．００重量％の硬パラフィン、１０．００重量％のＨＰＭＣ、２２．５５重量％のＧＭＳ、９．７５重量％のＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４、２．３２重量％の無水エタノール、３５．３６重量％の鉱油、及び０．０２重量％のＢＨＴを含む安定化制御放出カプセル（実施例製剤Ｆ）の単一経口投与量、またはエタノール溶液中の４４８μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ3の単一静脈内投与量を受けた。
【0103】
２５－ヒドロキシビタミンＤ3レベルの段階的上昇は、静脈内投与と比較して、安定化経口製剤の投与後の長期化したＴｍａｘによって実証された。安定化経口製剤の投与後の薬物動態プロファイルは、対象の大半において血液レベルにおける急速な上昇を回避しながら、２８時間の平均Ｔｍａｘを伴い、２５－ヒドロキシビタミンＤ3濃度の段階的上昇を実証した。静脈内投与量の投与は、全ての対象における２５－ヒドロキシビタミンＤ3濃度の急速な上昇をもたらした。２５－ヒドロキシビタミンＤ3レベルにおける急速な上昇の回避は、処置群間の、観察されたＣmaxにおける著しい差によって強調された。静脈内投与後のＣｍａｘ１５３ｎｇ／ｍＬと比較して、経口投与後のＣｍａｘは５８ｎｇ／ｍＬであった。
【0104】
制御放出カプセルの投与後の２５－ヒドロキシビタミンＤ3への曝露は、経口投与量がおよそ２倍多いにもかかわらず、静脈内投与後よりもおよそ２倍少なく、およそ２５％の生物学的利用能をもたらした。ｔ1/2、クリアランス（ＣＬ）、及び分布体積（Ｖｄ）は、処置群間で同様であると思われた。ｔ1/2及びＣＬの値は、２５－ヒドロキシビタミンＤ3の報告された長期化排除と一致した。さらに、Ｖｄ値は、２５－ヒドロキシビタミンＤ3が、ＤＢＰに高度に拘束される可能性が高いが、全身循環において維持されたことを示した。全ての処置群についての、観察された薬物動態パラメータは、以下の表にまとめる。
【表17】
【0105】
全ての処置群についての基線調整した薬物動態パラメータは、以下の表にまとめる。
【表18】
【0106】
本研究は、安定化制御放出製剤が２５－ヒドロキシビタミンＤ3の吸収速度を改変し、分布特徴及び排除特徴を維持しながら、血清中２５－ヒドロキシビタミンＤ3レベルのより段階的な上昇を産生したことを実証した。安定化製剤は、研究Ａの非安定化製剤の同じ投与量と比較して、増加したＴｍａｘ、ＡＵＣ、及び生物学的利用能等の、改良された薬物動態パラメータを実証した。
【0107】
研究Ｃでは、３期ＣＫＤ（ｅＧＦＲ ２５～７０ｍＬ／分／１．７３ｍ2）、ＳＨＰＴ（＞７０ｐｇ／ｍＬ血漿中ｉＰＴＨ）、及びビタミンＤ不足（血清中総計基線２５－ヒドロキシビタミンＤ１０ｎｇ／ｍＬ～２９ｎｇ／ｍＬ）を有する７８人の対象が、３０μｇ、６０μｇ、もしくは９０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ3、２０．００重量％の硬パラフィン、１０．００重量％のＨＰＭＣ、２２．５５重量％のＧＭＳ、９．７５重量％のＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４、２．３２重量％の無水エタノール、３５．３６重量％の鉱油、及び０．０２重量％のＢＨＴを含む安定化制御放出製剤（実施例２の実施例製剤Ｃ、Ｄ、及びＥ）、または偽薬の毎日の経口投与量を６週間受けた。
【0108】
平均基線血清中２５－ヒドロキシビタミンＤ3濃度は、処置群にわたって同等であり、およそ１６～２０ｎｇ／ｍＬの範囲であった。２５－ヒドロキシビタミンＤ3での処置の後、血清中２５－ヒドロキシビタミンＤ3の平均レベルは、２５－ヒドロキシビタミンＤ3の反復される毎日の投与の後に、段階的かつ投与量比例様式で上昇し、６週間までに定常状態に近づき始めた（図４）。平均基線調節Ｃｍａｘ値は、３０μｇ、６０μｇ、及び９０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ3を投与された群について、それぞれおよそ２８、６０、及び８６ｎｇ／ｍＬであった。背景調整したＡＵＣ0~6週間として評価される、２５－ヒドロキシビタミンＤ3への平均曝露は、投与量群にわたって投与量比例的であった。最後の投与の後、平均血清中２５－ヒドロキシビタミンＤ3レベルは、ゆっくりと低下したが、全ての群について研究の最後まで基線よりも上に留まった。平均ｔ1/2は、およそ２５～５０日間であると決定された。２５－ヒドロキシビタミンＤ3についての基線調整した薬物動態パラメータは、以下の表にまとめる。
【表19】
【0109】
平均基線血清中１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、処置群にわたり同等であり、血清２５－ヒドロキシビタミンＤ3濃度への効果と同様に、段階的に上昇した。平均±ＳＤ基線調整したＣｍａｘ値は、偽薬及び３０μｇ群（それぞれ５．７±６．３５及び６．４±７．６６ｎｇ／ｍＬ）と比較して、６０μｇ及び９０μｇ群においてより高かった（それぞれ１８．４±６．２４及び１９．９±１４．３０ｎｇ／ｍＬ）。基線調整したＡＵＣ0~6週間として評価される、１，２５－ジヒドロキシビタミンＤへの平均曝露は、２５－ヒドロキシビタミンＤ3投与量群にわたり投与量比例であった。１，２５－ジヒドロキシビタミンＤについての基線調整した薬物動態パラメータは、以下の表にまとめる。
【表20】
【0110】
２５－ヒドロキシビタミンＤ3の安定化制御放出製剤は、偽薬と比較して、全ての活性群内の顕著により多い数の対象における血清中総計２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを≧３０ｎｇ／ｍＬに上昇させた。同様に、安定化製剤は、偽薬と比較して、全ての投与量群において、平均血漿中ｉＰＨＴを基線から顕著に低下させた。
【0111】
安定化制御放出製剤における２５－ヒドロキシビタミンＤ3の毎日の投与は、投与される投与量に比例して平均血清中総計２５－ヒドロキシビタミンＤを増加させた。最小投与量（３０μｇ）は、血清中総計２５－ヒドロキシビタミンＤを処置の最後に、処置前基線（２１．７±１．８ｎｇ／ｍＬ）から１５．６±１．７（ＳＥ）増加させ、最大投与量（９０μｇ）は、血清中総計２５－ヒドロキシビタミンＤを２１．８±１．２ｎｇ／ｍＬから６１．１±６．１ｎｇ／ｍＬ増加させた。対照的に、処置の最後の１．２±０．７ｎｇ／ｍＬの減少が、組み合された偽薬群において観察された。処置群と偽薬群との間の差は、研究した３つ全ての投与量レベルについて、顕著であった（ｐ＜０．０００１）。処置の最後の、３０μｇ投与量群における平均血清中２５－ヒドロキシビタミンＤレベルは、３７．３±１．８ｎｇ／ｍＬ（３０ｎｇ／ｍＬのＫ／ＤＯＱＩ特定最小適正レベルよりもわずかに高い）であり、３０μｇが最小有効投与量であることを示した。
【0112】
処置の最後に≧３０ｎｇ／ｍＬの血清中総計２５－ヒドロキシビタミンＤレベルに到達する、処置された対象の割合は、偽薬群における０％と比較して、３０μｇ、６０μｇ、及び９０μｇ投与量群において、９２．３％、１００．０％、及び１００．０％であった。活性処置と偽薬処置との間の応答速度におけるこれらの差は、全て有意であった（ｐ＜０．００１）。
【0113】
平均血漿中ｉＰＴＨは、投与された２５－ヒドロキシビタミンＤ3の投与量に比例して、処置の最後に減少した。最小投与量（３０μｇ）は、処置前基線からｉＰＴＨを２０．２±５．８（ＳＥ）％減少させ、最大投与量（９０μｇ）はｉＰＴＨを３５．９±４．２％減少させた。１７．２±７．８％の増加が、組み合された偽薬群において処置の最後に観察された。２５－ヒドロキシビタミンＤ3を受ける群と偽薬を受ける群との間の差は、研究された３つの投与量レベル全てについて有意であり（ｐ＜０．００５）、これらは、より強力でカルシウム血漿上昇性の経口ビタミンＤホルモン補充療法（例えば、ドキセルカルシフェロール、パリカルシトール、及びカルシトリオール）を用いる、偽薬制御研究においてより長い処置を伴って観察される差と、好都合にも同等であった。
【0114】
ＥＯＴで、処置前の基線から少なくとも２０％または３０％のｉＰＴＨにおける確認された（すなわち２回の連続の測定）減少に到達した、２５－ヒドロキシビタミンＤ3を受ける対象の割合は、６０μｇまでの投与量を伴って上昇した。６０及び９０μｇ処置群において同様の応答速度が観察され、９０μｇ投与量についてｉＰＴＨを低下させることにおけるさらなる利益がこの研究では観察されなかったことを示した。ｉＰＴＨにおける確認された２０％減少の応答速度は、組み合わされた偽薬群における９．７％と比較して、３０μｇ、６０μｇ、及び９０μｇ投与量群について、それぞれ３８．５％、７０．６％、及び７６．５％であった。２０％減少についての観察された応答速度における差は、６０μｇ及び９０μｇ投与量群（ｐ＜０．００５）についてのみ有意であり、３０％減少については、３つの投与量群全てにおいて有意であった（ｐ＜０．０５）。このデータは、安定化制御放出製剤中の２５－ヒドロキシビタミンＤ3の１日当たり３０μｇは、最小有効投与量であるという結論を支持した。
【0115】
２５－ヒドロキシビタミンＤ3の安定化製剤は、補正されたアルブミン補正血清中カルシウム、血清中リン、及び尿中カルシウム排泄に、臨床的に顕著な効果を有さなかった。
６週間の処置期間中に、血清中カルシウムまたは血清中リンまたは尿中カルシウムへの逆効果はなかった。
６週間の処置期間中に、血清中カルシウムまたは血清中リンまたは尿中カルシウムへの逆効果はなかった。
【0116】
薬物動態分析は、２５－ヒドロキシビタミンＤ3の安定化製剤が、ｔ1/2における差を伴わず、３つの投与量群にわたって投与量比例様式で２５－ヒドロキシビタミンＤ3曝露を６週間にわたって増加させたことを明らかにした（ＡＵＣ及びＣmax）。６週間の投与の後、３つの処置群は定常状態に到達したとは言えなかった。しかしながら、定常状態モデル化は、定常状態が全ての投与量群において７～９週間で達成され得ることを実証した。
【0117】
本研究からのデータは、２５－ヒドロキシビタミンＤ3の安定化制御放出製剤が、血清中合計２５－ヒドロキシビタミンＤを最小適正レベルの３０ｎｇ／ｍＬに上昇させること及び血漿中ｉＰＴＨを低下させることにおいて有効であることを明確に実証した。本研究は、２５－ヒドロキシビタミンＤ3の安定化製剤が、調査された投与量で、血清中カルシウムまたはリンに臨床的に意味のある影響を有さないことも示した。
【0118】
実施例４：二次性副甲状腺機能亢進症及びビタミンＤ不足を有するＣＫＤ対象における、調節放出カルシフェジオールの薬物動態及び薬力学プロファイル
【0119】
安定化した持続放出２５－ヒドロキシビタミンＤ3（カルシフェジオール、２５Ｄ3）カプセルの、多中心、無作為化、二重盲検、偽薬制御、反復投与、安全性、効能、及びＰＫ／ＰＤ研究が、対象の２つのコホートにおいて行われた。３期のＣＫＤ（２５～７０ｍＬ／分／１．７３ｍ2のｅＧＦＲ）、ビタミンＤ不足（≧１０かつ≦２９ｎｇ／ｍＬの血清２５－ヒドロキシビタミンＤ）、ＳＨＰＴ（血漿中ｉＰＴＨ＞７０ｐｇ／ｍＬ）を有し、定期的な血液透析を必要としない、１８～８５歳の男性及び女性の対象が、本研究に採用された。第１のコホート内の適切な対象が、１：１：１の比で３つの処置群へと無作為化され、２つの群はそれぞれ６０または９０μｇの毎日の経口投与量のカプセルを受け、１つの群は一致する偽薬カプセルを受けた。コホート２内の対象は、１：１の比で２つの処置群へと無作為化され、１つの群は３０μｇのカプセルを毎日受け、もう一方の群は偽薬を受けた。それぞれのコホート内の対象は、６週間の処置を完了し、６週間の経過観察期間に入り、その間にＰＫ及びＰＤ試料が毎週採取された。血清中カルシウム（Ｃａ）、リン（Ｐ）、２５Ｄ3、総計１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ（１，２５Ｄ）、及び血漿中ｉＰＴＨを、６週間の処置及び６週間の経過観察中、毎週観察した。ＡＮＣＯＶＡモデルは、１，２５Ｄ及びｉＰＴＨについての、２５Ｄ3曝露の基線からの変化との関連を試験した。含まれた共変数は、基線ｅＧＦＲ、体重及び身長、性別、年齢、人種、糖尿病の状態、及び１，２５ＤまたはｉＰＴＨの基線濃度であった。
【0120】
図４は、処置群（ＰＫ集団）による、結果として生じる平均の基線調整したカルシフェジオール濃度を示す。血清中カルシフェジオールの平均レベルは、段階的にかつ投与量比例様式で上昇し、６週間までに定常状態に近づき始めた。６週間の追跡期間の後、全ての活性処置群において、レベルは低下したが基線よりも上に留まった。
【0121】
図５は、処置群（ＰＫ集団）によるカルシフェジオール濃度についての、結果として生じる基線調整したＰＫパラメータの要約を示す。
【0122】
図６は、６週間の処置中（ＰＫ集団）の結果として生じる平均の基線調整した血清中１，２５－ジヒドロキシビタミンＤレベルを示す。平均の基線調整した血清中総計１，２５ジヒドロキシビタミンＤレベルは、偽薬を投与された対象と比較して、活性カプセルを投与された対象において長時間をかけて上昇した。
【0123】
図７は、処置群（ＰＫ集団）による、血清中１，２５－ジヒドロキシビタミンＤについての、結果として生じる基線調整した反復投与ＰＫパラメータの要約を示す。
【0124】
図８は、６週間の処置中の（ＰＫ集団）血漿中ｉＰＴＨレベルにおける基線の、結果として生じる平均パーセントを示す。活性カプセルは、組み合わされた偽薬群における１７％の増加と比較して、全ての投与量群（それぞれ３０、６０、及び９０μｇ）において平均血漿中ｉＰＴＨを基線から２１％、３３％、及び３９％顕著に減少させた。
【0125】
図９は、処置群（ＰＫ集団）による、血漿中ｉＰＴＨについての、結果として生じる基線調整した反復投与ＰＫパラメータの要約を示す。
【0126】
図１０及び１１は、ＰＫ集団における、基線調整したカルシフェジオール及び１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ曝露（ＡＵＣ0~6週）に対する、血漿中ｉＰＴＨについてのＥＯＴでの基線からの変化パーセントを示す。基線からＥＯＴまでの血漿中ｉＰＴＨにおける％減少は、処置中の血清中カルシフェジオール及び総計１，２５ジヒドロキシビタミンＤ曝露（基線調整したＡＵＣ0~6週と表される）が増加するにつれて増加した。
【0127】
安定化した、持続放出２５－ヒドロキシビタミンＤ3カプセルは、全ての投与量群（３０、６０、及び９０μｇ）において、大半の対象における２５Ｄレベルを標準化し、かつｉＰＴＨを顕著に減少させた。安定化した、持続放出２５－ヒドロキシビタミンＤ3カプセルは、血清中２５Ｄ3及び血清中１，２５Ｄレベルを、曝露の投与量依存性増加を伴い、段階的に上昇させた。２５Ｄ3及び総計１，２５Ｄ曝露の両方は、血漿ｉＰＴＨについての基線からの変化と、顕著にかつ反比例的に関連づけられた。ｅＧＦＲのみが両方のモデルにおいて有意な共変数であった。これらの発見は、安定化した、持続放出２５－ヒドロキシビタミンＤ3カプセルが、調査された投与量で、血清中Ｃａ及びＰへの臨床的に意味のある効果を伴わずに、確実に、２５Ｄレベルを標準化し、血清中１，２５Ｄレベルを上昇させ、かつ上昇した血漿中ｉＰＴＨを抑制したことを実証する。
【0128】
前述の説明は、理解の明確性のみのために与えられ、本発明の範囲内の修正が当業者に明白であり得るように、不必要な限定はそこから理解されるべきではない。
【0129】
本明細書及び後続の請求項を通して、文脈が別様を必要としない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変形は、述べられた整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群の包含を暗示するが、任意の他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の排除を暗示するものではないことが理解されるだろう。
【0130】
本明細書を通して、組成物は成分または物質を含むと記載されるが、組成物は、別途記載されない限り、列挙される成分または物質の任意の組み合わせから本質的に成る、またはそれから成ることもあり得るということが企図される。同様に、方法が特定の工程を含むと記載される場合、方法は、別途記載されない限り、列挙される工程の任意の組み合わせから本質的に成る、またはそれから成ることもあり得ることが企図される。本明細書に例示的に開示される本発明は、本明細書に具体的に開示されない任意の要素または工程の不在下で適切に実践され得る。
【0131】
本明細書に開示される方法及びその個々の工程の実践は、手動で及び／または電子機器の補助を伴って行われ得る。プロセスは、具体的な実施形態への参照を伴って記載されてきたが、当業者は、方法に関連する行為を行う他の方法が使用され得ることを容易に理解するだろう。例えば、様々な工程の順序は、別途記載されない限り、本方法の範囲または精神から逸脱せずに変更され得る。さらに、個々の工程のいくつかは、組み合され得、省略され得、または追加の工程へとさらに下位分割され得る。
【0132】
本明細書に記載される全ての特許、刊行物、及び参照文献は、ここで参照により完全に組み込まれる。本開示と組み込まれる特許、刊行物、及び参照文献との間に矛盾がある場合、本開示が優先するべきである。
【0133】
上述の説明を考慮して企図される実施形態は、以下の番号付き項に記載されるものを含む。
【0134】
１．２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方を含むビタミンＤ化合物の制御放出製剤であって、該ビタミンＤ化合物に放出可能に結合し、かつそれを制御可能に放出するマトリックスを含み、該マトリックスがセルロース誘導体を含む、該製剤。
【0135】
２．製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンＤ化合物の制御放出のための安定化製剤であって、
２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方と、 ２５℃で６０％相対湿度の貯蔵条件に２ヶ月間曝露した後のインビトロ溶解中の４時間後の任意の所与の時点で放出されるビタミンＤ化合物の量と、該製剤を該貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量との間の差を３０％未満に維持するのに有効な量の安定化剤、任意でセルロース化合物と、の混合物を含む、該製剤。
２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方と、 ２５℃で６０％相対湿度の貯蔵条件に２ヶ月間曝露した後のインビトロ溶解中の４時間後の任意の所与の時点で放出されるビタミンＤ化合物の量と、該製剤を該貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量との間の差を３０％未満に維持するのに有効な量の安定化剤、任意でセルロース化合物と、の混合物を含む、該製剤。
【0136】
３．ビタミンＤ化合物の制御放出のための安定化製剤であって、
２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方と、 ワックスマトリックスと、
任意でセルロース化合物である安定化剤と、の混合物を含む、該製剤。
２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方と、 ワックスマトリックスと、
任意でセルロース化合物である安定化剤と、の混合物を含む、該製剤。
【0137】
４．製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンＤ化合物の制御放出のための安定化製剤であって、
２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方と、 ワックスマトリックスと、
任意でセルロース安定化剤である安定化剤と、の混合物を含む、該製剤。
２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方と、 ワックスマトリックスと、
任意でセルロース安定化剤である安定化剤と、の混合物を含む、該製剤。
【0138】
５．ビタミンＤの制御放出のための安定化製剤であって、
２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方と、 ワックスマトリックスと、
２５℃で６０％相対湿度の貯蔵条件に２ヶ月間曝露した後のインビトロ溶解試験中の４時間後の任意の所与の時点に放出されるビタミンＤ化合物の量と、前記製剤を前記貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量との間の差を３０％未満に維持するのに有効な量の安定化剤、任意でセルロース化合物と、の混合物を含む、該製剤。
２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方と、 ワックスマトリックスと、
２５℃で６０％相対湿度の貯蔵条件に２ヶ月間曝露した後のインビトロ溶解試験中の４時間後の任意の所与の時点に放出されるビタミンＤ化合物の量と、前記製剤を前記貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量との間の差を３０％未満に維持するのに有効な量の安定化剤、任意でセルロース化合物と、の混合物を含む、該製剤。
【0139】
６．製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンＤ化合物の制御放出のための安定化製剤であって、
２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方を含む活性負荷ワックスマトリックスと、
セルロース安定化剤と、を含み、
該製剤が、２５℃で６０％相対湿度の貯蔵に２ヶ月間曝露した後のインビトロ溶解中に、該製剤を該貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量と比較して、任意の所与の溶解時点で、セルロース安定化剤の不在下で３０％以下変化する、ある量の２５－ヒドロキシビタミンＤを放出する、該製剤。
２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方を含む活性負荷ワックスマトリックスと、
セルロース安定化剤と、を含み、
該製剤が、２５℃で６０％相対湿度の貯蔵に２ヶ月間曝露した後のインビトロ溶解中に、該製剤を該貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量と比較して、任意の所与の溶解時点で、セルロース安定化剤の不在下で３０％以下変化する、ある量の２５－ヒドロキシビタミンＤを放出する、該製剤。
【0140】
７．製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンＤ化合物の制御放出のための製剤において、改良がセルロース安定化剤を該製剤に混合することを含む、該製剤。
【0141】
８．製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンＤ化合物の制御放出のための製剤において、改良が、２５℃で６０％相対湿度の少なくとも１ヶ月間の貯蔵条件に曝露した後のインビトロ溶解中の４時間後の任意の所与の溶解時点で放出される２５－ヒドロキシビタミンＤの量における、該製剤を該貯蔵条件に曝露する前にインビトロ溶解中の同じ溶解時点に放出される量と比較した変化を、３０％未満に維持するのに有効な量の、該製剤中に混合されたセルロース化合物を含む、該製剤。
【0142】
９．該セルロース化合物またはセルロース安定化剤がセルロースエーテルを含む、項１～８のいずれか一項に記載の該製剤。
【0143】
１０．該セルロースエーテルが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択される、項９に記載の該製剤。
【0144】
１１．該セルロース化合物またはセルロース安定化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、項９に記載の該製剤。
【0145】
１２．該製剤が、２５℃で６０％相対湿度の２ヶ月間の貯蔵条件に曝露した後のインビトロ溶解中の４時間後の任意の所与の溶解時点で、該製剤を該貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点に放出される量と比較して、３０％以下変化する、ある量の２５－ヒドロキシビタミンＤを放出する、項１～１１のいずれか一項に記載の該製剤。
【0146】
１３．該製剤が、４０℃で７５％相対湿度の１ヶ月間の貯蔵条件に曝露した後のインビトロ溶解中の４時間後の任意の所与の溶解時点で、該製剤を該貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点に放出される量と比較して、３０％以下変化する、ある量の２５－ヒドロキシビタミンＤを放出する、項１～１２のいずれか一項に記載の該製剤。
【0147】
１４．該マトリックスが、制御放出剤、乳化剤、及び吸収促進剤を含むワックスマトリックスを含む、項１～１３のいずれか一項に記載の該製剤。
【0148】
１５．該制御放出剤がパラフィンを含む、項１４に記載の該製剤。
【0149】
１６．該乳化剤が７未満のＨＬＢ値を有する、項１４または１５に記載の該製剤。
【0150】
１７．該乳化剤がグリセロールモノステアレートを含む、項１６に記載の該製剤。
【0151】
１８．該吸収促進剤が約１３～約１８の範囲のＨＬＢ値を有する、項１４～１７のいずれか一項に記載の該製剤。
【0152】
１９．該吸収促進剤がラウロイルマクロゴールグリセリドとラウロイルポリオキシルグリセリドとの混合物である、項１８に記載の該製剤。
【0153】
２０．該ビタミンＤ化合物が２５－ヒドロキシビタミンＤ3を含む、項１～１９のいずれかに記載の該製剤。
【0154】
２１．油性賦形剤をさらに含む、項１～２０のいずれかに記載の該製剤。
【0155】
２２．該油性賦形剤が鉱油を含む、項２１に記載の該製剤。
【0156】
２３．該製剤が、約２０重量％のパラフィン、約２０重量％～約２５重量％のグリセロールモノステアレート、約１０重量％のラウロイルマクロゴールグリセリドとラウロイルポリオキシルグリセリドとの混合物、約３０重量％～約３５重量％鉱油、及び約１０重量％～約１５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、項２２に記載の該製剤。
【0157】
２４．該製剤がグリセロールモノステアレートを含む、項１～２３のいずれか一項に記載の製剤。
【0158】
２５．該製剤が１つ以上のポリグリコール化グリセリドを含む、項１～２４のいずれか一項に記載の製剤。
【0159】
２６．項１～２５のいずれか一項に記載の製剤を含む、カプセル、錠剤、サシェ、糖衣錠、または坐薬の形態の持続放出剤形。
【0160】
２７．カプセルまたは錠剤を含む、項２６に記載の該剤形。
【0161】
２８．カプセルを含む、項２７に記載の該剤形。
【0162】
２９．経口カプセル、錠剤、サシェ、糖衣錠を含む、項２６に記載の該剤形。
【0163】
３０．
２時間で３０％未満、
６時間で４５％を超え、かつ
１２時間で８０％を超えるビタミンＤ化合物の放出を提供する溶解プロファイルを特徴とする、項１～２９のいずれか一項に記載の製剤または安定化剤形。
２時間で３０％未満、
６時間で４５％を超え、かつ
１２時間で８０％を超えるビタミンＤ化合物の放出を提供する溶解プロファイルを特徴とする、項１～２９のいずれか一項に記載の製剤または安定化剤形。
【0164】
３１．６時間でのビタミンＤ化合物の該放出が６０％未満である、項２６に記載の該安定化剤形。
【0165】
３２．
１００～１４０分で３０％未満、
５～７時間で４５％を超え、かつ
１１～１３時間で８０％を超える、ビタミンＤ化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルを特徴とする、ビタミンＤ化合物を含む安定化持続放出経口剤形。
１００～１４０分で３０％未満、
５～７時間で４５％を超え、かつ
１１～１３時間で８０％を超える、ビタミンＤ化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルを特徴とする、ビタミンＤ化合物を含む安定化持続放出経口剤形。
【0166】
３３．ビタミンＤ化合物の前記放出が、
２時間で３０％未満、
６時間で４５％を超え、かつ
１２時間で８０％を超える、項３２に記載の剤形。
２時間で３０％未満、
６時間で４５％を超え、かつ
１２時間で８０％を超える、項３２に記載の剤形。
【0167】
３４．５～７時間でのビタミンＤ化合物の前記放出が６０％未満である、項３２または３３に記載の該剤形。
【0168】
３５．６時間でのビタミンＤ化合物の放出が６０％未満である、項３４に記載の該剤形。
【0169】
３６．
２時間で約２０％～約４０％、
６時間で少なくとも３５％、かつ
１２時間で少なくとも７０％のビタミンＤ化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルを特徴とするビタミンＤ化合物を含む、安定化持続放出経口剤形。
２時間で約２０％～約４０％、
６時間で少なくとも３５％、かつ
１２時間で少なくとも７０％のビタミンＤ化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルを特徴とするビタミンＤ化合物を含む、安定化持続放出経口剤形。
【0170】
３７．ビタミンＤ化合物の前記放出が、２時間で約２５％～約３５％、
６時間で少なくとも４０％、及び
１２時間で少なくとも７５％である、項３６に記載の該剤形。
６時間で少なくとも４０％、及び
１２時間で少なくとも７５％である、項３６に記載の該剤形。
【0171】
３８．ビタミンＤ化合物の該放出が６時間で７５％以下である、項３６または３７に記載の該剤形。
【0172】
３９．ビタミンＤ化合物の該放出が６時間で６５％以下である、項３８に記載の該剤形。
【0173】
４０．ビタミンＤ化合物の該放出が６時間で６０％以下である、項３９に記載の該剤形。
【0174】
４１．安定化持続放出剤形のヒト患者への投与後の、少なくとも４時間のｔmaxを特徴とするビタミンＤ化合物を含む、該剤形。
【0175】
４２．該ｔmaxが少なくとも８時間である、項４１に記載の該剤形。
【0176】
４３．該ｔmaxが少なくとも１２時間である、項４２に記載の該剤形。
【0177】
４４．該ｔmaxが少なくとも１８時間である、項４３に記載の該剤形。
【0178】
４５．該ｔmaxが少なくとも２０時間である、項４４に記載の該剤形。
【0179】
４６．該ｔmaxが少なくとも２４時間である、項４５に記載の該剤形。
【0180】
４７．該ｔmaxが少なくとも２８時間である、項４６に記載の該剤形。
【0181】
４８．該ｔmaxが４～９６時間の範囲である、項４１に記載の該剤形。
【0182】
４９．該ｔmaxが１８～３０時間の範囲である、項４８に記載の該剤形。
【0183】
５０．該ｔmaxが１３～２８時間の範囲である、項４９に記載の該剤形。
【0184】
５１．該ｔmaxが約２８時間である、項５０に記載の該剤形。
【0185】
５２．成人ヒトに投与されるときに、１マイクログラムの２５－ヒドロキシビタミンＤ当たり、約０．０１３３ｎｇ／ｍＬ～約０．０４ｎｇ／ｍＬの範囲の基線調整したＣmaxを提供することを特徴とする、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む安定化持続放出剤形。
【0186】
５３．２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む安定化持続放出剤形をヒト患者に投与する方法であって、有効量の該剤形を該ヒト患者に投与して、少なくとも約０．２ｎｇ／ｍＬ～１１０ｎｇ／ｍＬ未満の基線調整したＣｍａｘを提供することを含む、該方法。
【0187】
５４．有効量の該剤形を投与して、約０．２～約２４ｎｇ／ｍＬの範囲の基線調整したＣｍａｘを提供することを含む、項５３に記載の該方法。
【0188】
５５．２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む安定化持続放出剤形をヒト患者に投与する方法であって、有効量の該剤形を該患者に投与して、少なくとも５２ｎｇ*時／ｍＬ～３４５００ｎｇ*時／ｍＬ未満の基線調整したＡＵＣ0-infを提供することを含む、該方法。
【0189】
５６．有効量の該剤形を該患者に投与して、約５２～ｎｇ*時／ｍＬ～約１２，０００ｎｇ*時／ｍＬの範囲の基線調整したＡＵＣ0-infを提供することを含む、項５５に記載の該方法。
【0190】
５７．ビタミンＤ補給の方法であって、それを必要とする対象に、項１～５２のいずれか一項に記載の製剤または剤形を投与することを含む、該方法。
【0191】
５８．対象におけるビタミンＤ応答性疾患の治療または予防の方法であって、対象に項１～５２のいずれか一項に記載の製剤または剤形を投与することを含む、該方法。
【0192】
５９．該疾患が、癌（例えば、乳、肺、皮膚、黒色腫、結腸、大腸、直腸、前立腺、及び骨癌）、自己免疫疾患、例えばＩ型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、線維症、グレーブス病、橋本病、急性もしくは慢性移植拒絶反応、急性もしくは慢性移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、湿疹及び乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、及び／もしくは慢性皮膚炎を含む皮膚炎、炎症性疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、多発性嚢胞腎疾患、多嚢胞性卵巣症候群、膵炎、腎炎、肝炎、及び／もしくは感染症、高血圧、心血管疾患、例えばアステローム性動脈硬化症を有する対象、動脈硬化症、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、心筋梗塞症、心筋虚血、脳虚血、脳卒中、鬱血性心不全、心筋症、肥満症もしくは他の体重障害、脂質障害（例えば高脂血症、関連糖尿病性脂質異常症及び混合型脂質異常症低アルファリポタンパク血症を含む脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、及び低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質））、代謝障害（例えばメタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、神経症、腎障害、骨粗鬆症、網膜症、糖尿病性足部潰瘍、及び白内障を含む糖尿病性合併症）、及び／または血栓症から選択される、項５８に記載の該方法。
【0193】
６０．該疾患が、（ｉ）副甲状腺における、副甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、二次性副甲状腺機能亢進症、（ｉｉ）膵臓における糖尿病、（ｉｉｉ）甲状腺における髄様癌、（ｉｖ）皮膚における乾癬、創傷治癒、（ｖ）肺におけるサルコイドーシス及び結核、（ｖｉ）腎臓における、慢性腎疾患、低リン血症性ＶＤＲＲ、ビタミンＤ依存性くる病、（ｖｉｉ）骨における、抗痙攣治療、骨性線維形成不全症、嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨硬化症、腎性骨ジストロフィー、くる病、（ｖｉｉｉ）腸における、グルココルチコイド拮抗作用、特発性高カルシウム血症、吸収不良症候群、脂肪便症、熱帯性スプルー、及び（ｉｘ）自己免疫障害から選択される、項５９に記載の該方法。
【0194】
６１．該疾患が、癌、皮膚障害（例えば乾癬）、副甲状腺障害（例えば副甲状腺機能亢進症及び二次性副甲状腺機能亢進症）、骨障害（例えば骨粗鬆症）、ならびに自己免疫障害から選択される、項６０に記載の該方法。
【0195】
６２．該疾患が二次性副甲状腺機能亢進症である、項６１に記載の該方法。
【0196】
６３．該対象が慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する、項６２に記載の該方法。
【0197】
６４．該ＣＫＤが３期または４期である、項６３に記載の該方法。
【0198】
６５．該患者がビタミンＤ欠乏である、項６４に記載の該方法。
【0199】
６６．該患者がヒトである、項５３～６５のいずれか一項に記載の該方法。
【0200】
６７．該ヒトが成人ヒトである、項６６に記載の該方法。
【0201】
６８．実質的に本明細書に記載される組成物。
【0202】
また、本発明の実施形態は、以下の番号付き項に記載されるものも含む。
１. ２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方を含むビタミンＤ化合物の制御放出製剤であって、前記ビタミンＤ化合物に放出可能に結合し、かつそれを制御可能に放出するマトリックスを含み、前記マトリックスがセルロース誘導体を含む、前記製剤。
２. ビタミンＤ化合物の制御放出のための安定化製剤であって、
２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方と、 ワックスマトリックスと、
任意でセルロース化合物である安定化剤と、の混合物を含む、前記製剤。
３. 前記製剤が、前記製剤を摂取する対象の消化管における前記ビタミンＤ化合物の制御放出のための経口製剤である、上記１または２に記載の前記製剤。
４. 前記製剤が、
２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方と、
ワックスマトリックスと、
２５℃で６０％相対湿度の貯蔵条件に２ヶ月間曝露した後のインビトロ溶解試験中の４時間後の任意の所与の時点に放出されるビタミンＤ化合物の量と、前記製剤を前記貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量との間の差を３０％未満に維持するのに有効な量の安定化剤、任意でセルロース化合物と、の混合物を含む、上記１～３のいずれか一項に記載の前記製剤。
５. 前記製剤が、
２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方を含む活性負荷ワックスマトリックスと、
セルロース安定化剤と、を含み、
前記製剤が、２５℃で６０％相対湿度の貯蔵に２ヶ月間曝露した後のインビトロ溶解中に、前記製剤を前記貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量と比較して、任意の所与の溶解時点で、セルロース安定化剤の不在下で３０％以下変化する、ある量の２５－ヒドロキシビタミンＤを放出する、上記１～４のいずれか一項に記載の製剤。
６. 前記セルロース化合物またはセルロース安定化剤が、セルロースエーテルを含む、上記１～５のいずれか一項に記載の前記製剤。
７. 前記セルロースエーテルが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択される、上記６に記載の前記製剤。
８. 前記セルロース化合物またはセルロース安定化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、上記６に記載の前記製剤。
９. 前記製剤が、４０℃で７５％相対湿度の貯蔵条件に１ヶ月間曝露した後のインビトロ溶解中に、前記製剤を前記貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量と比較して、４時間後の任意の所与の溶解時点で３０％以下変化する、ある量の２５－ヒドロキシビタミンＤを放出する、上記１～８のいずれか一項に記載の前記製剤。
１０. 前記マトリックスが、制御放出剤、乳化剤、及び吸収促進剤を含むワックスマトリックスを含む、上記１～９のいずれか一項に記載の前記製剤。
１１. 前記制御放出剤がパラフィンを含む、上記１０に記載の前記製剤。
１２. 前記乳化剤が７未満のＨＬＢ値を有する、上記１０または１１に記載の前記製剤。
１３. 前記乳化剤がグリセロールモノステアレートを含む、上記１２に記載の前記製剤。
１４. 前記吸収促進剤が約１３～約１８の範囲のＨＬＢ値を有する、上記１０～１３のいずれか一項に記載の前記製剤。
１５. 前記吸収促進剤がラウロイルマクロゴールグリセリドとラウロイルポリオキシルグリセリドとの混合物である、上記１４に記載の前記製剤。
１６. 油性賦形剤をさらに含む、上記１０～１５のいずれか一項に記載の前記製剤。
１７. 前記油性賦形剤が鉱油を含む、上記１６に記載の前記製剤。
１８. 前記製剤が、約２０重量％のパラフィン、約２０重量％～約２５重量％のグリセロールモノステアレート、約１０重量％のラウロイルマクロゴールグリセリドとラウロイルポリオキシルグリセリドとの混合物、約３０重量％～約３５重量％の鉱油、及び約１０重量％～約１５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、上記１７に記載の前記製剤。
１９. 前記製剤がグリセロールモノステアレートを含む、上記１０～１８のいずれか一項に記載の製剤。
２０. 前記製剤が１つ以上のポリグリコール化グリセリドを含む、上記１０～１９のいずれか一項に記載の製剤。
２１. 上記１～２０のいずれか一項に記載の製剤を含む、カプセル、錠剤、サシェ、糖衣錠、または坐薬の形態の持続放出剤形。
２２. カプセルまたは錠剤を含む、上記２１に記載の前記剤形。
２３. カプセルを含む、上記２２に記載の前記剤形。
２４. 経口カプセル、錠剤、サシェ、または糖衣錠を含む、上記２１に記載の前記剤形。
２５. ２時間で３０％未満、
６時間で４５％を超え、かつ
１２時間で８０％を超えるビタミンＤ化合物の放出を提供する溶解プロファイルを特徴とする、上記１～２４のいずれか一項に記載の製剤または安定化剤形。
２６. ６時間でのビタミンＤ化合物の前記放出が６０％未満である、上記２５に記載の前記製剤または安定化剤形。
２７. １００～１４０分で３０％未満、
５～７時間で４５％を超え、かつ
１１～１３時間で８０％を超える、ビタミンＤ化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルを特徴とする、上記１～２４のいずれか一項に記載の製剤または安定化持続放出経口剤形。
２８. ビタミンＤ化合物の前記放出が、
２時間で３０％未満、
６時間で４５％を超え、かつ
１２時間で８０％を超える、上記２７に記載の前記製剤または剤形。
２９. ５～７時間でのビタミンＤ化合物の前記放出が６０％未満である、上記２７または２８に記載の前記製剤または剤形。
３０. ６時間でのビタミンＤ化合物の放出が６０％未満である、上記２９に記載の前記製剤または剤形。
３１. ２時間で約２０％～約４０％、
６時間で少なくとも３５％、かつ
１２時間で少なくとも７０％のビタミンＤ化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルを特徴とする、上記１～２４のいずれか一項に記載の製剤または安定化持続放出経口剤形。
３２. ビタミンＤ化合物の前記放出が、２時間で約２５％～約３５％、
６時間で少なくとも４０％、及び
１２時間で少なくとも７５％である、上記３１に記載の前記製剤または剤形。
３３. ビタミンＤ化合物の前記放出が６時間で７５％以下である、上記３１または３２に記載の前記製剤または剤形。
３４. ビタミンＤ化合物の前記放出が６時間で６５％以下である、上記３３に記載の前記製剤または剤形。
３５. ビタミンＤ化合物の前記放出が６時間で６０％以下である、上記３４に記載の前記製剤または剤形。
３６. 前記剤形のヒト患者への投与後の、少なくとも４時間のｔmaxを特徴とする、上記１～３５のいずれか一項に記載の製剤または安定化持続放出剤形。
３７. 前記ｔmaxが少なくとも８時間である、上記３６に記載の前記製剤または剤形。
３８. 前記ｔmaxが少なくとも１２時間である、上記３７に記載の前記製剤または剤形。
３９. 前記ｔmaxが少なくとも１８時間である、上記３８に記載の前記製剤または剤形。
４０. 前記ｔmaxが少なくとも２０時間である、上記３９に記載の前記製剤または剤形。
４１. 前記ｔmaxが少なくとも２４時間である、上記４０に記載の前記製剤または剤形。
４２. 前記ｔmaxが少なくとも２８時間である、上記４１に記載の前記製剤または剤形。
４３. 前記ｔmaxが４～９６時間の範囲である、上記３６に記載の前記製剤または剤形。
４４. 前記ｔmaxが１８～３０時間の範囲である、上記４３に記載の前記製剤または剤形。
４５. 前記ｔmaxが１３～２８時間の範囲である、上記４４に記載の前記製剤または剤形。
４６. 前記ｔmaxが約２８時間である、上記４５に記載の前記製剤または剤形。
４７. ２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む製剤または安定化持続放出剤形であって、前記剤形が、成人ヒトに投与されるときに、１マイクログラムの２５－ヒドロキシビタミンＤ当たり、約０．０１３３ｎｇ／ｍＬ～約０．０４ｎｇ／ｍＬの範囲の基線調整したＣmaxを提供することを特徴とする、前記製剤または安定化持続放出剤形。
４８. 上記１～４７のいずれか一項に記載の製剤または安定化持続放出剤形をヒト患者に投与する方法であって、有効量の前記剤形を前記ヒト患者に投与して、少なくとも約０．２ｎｇ／ｍＬ～１１０ｎｇ／ｍＬ未満の基線調整したＣｍａｘを提供することを含む、前記方法。
４９. 有効量の前記製剤または剤形を投与して、約０．２～約２４ｎｇ／ｍＬの範囲の基線調整したＣｍａｘを提供することを含む、上記４８に記載の前記方法。
５０. 上記１～４７のいずれか一項に記載の製剤または安定化持続放出剤形をヒト患者に投与する方法であって、有効量の前記剤形を前記ヒト患者に投与して、少なくとも５２ｎｇ*時／ｍＬ～３４５００ｎｇ*時／ｍＬ未満の基線調整したＡＵＣ0-infを提供することを含む、前記方法。
５１. 有効量の前記製剤または剤形を前記患者に投与して、約５２ｎｇ*時／ｍＬ～約１２，０００ｎｇ*時／ｍＬの範囲の基線調整したＡＵＣ0-infを提供することを含む、上記５０に記載の前記方法。
５２. ビタミンＤ補給の方法であって、それを必要とする対象に、上記１～４７のいずれか一項に記載の製剤または剤形を投与することを含む、前記方法。
５３. 対象におけるビタミンＤ応答性疾患の治療または予防の方法であって、上記１～４７のいずれか一項に記載の製剤または剤形を前記対象に投与することを含む、前記方法。
５４. 前記疾患が、癌（例えば、乳、肺、皮膚、黒色腫、結腸、大腸、直腸、前立腺、及び骨癌）、自己免疫疾患、例えばＩ型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、線維症、グレーブス病、橋本病、急性もしくは慢性移植拒絶反応、急性もしくは慢性移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、湿疹及び乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、及び／もしくは慢性皮膚炎を含む皮膚炎、炎症性疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、多発性嚢胞腎疾患、多嚢胞性卵巣症候群、膵炎、腎炎、肝炎、及び／もしくは感染症、高血圧、心血管疾患、例えばアステローム性動脈硬化症を有する対象、動脈硬化症、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、心筋梗塞症、心筋虚血、脳虚血、脳卒中、鬱血性心不全、心筋症、肥満症もしくは他の体重障害、脂質障害（例えば高脂血症、関連糖尿病性脂質異常症及び混合型脂質異常症低アルファリポタンパク血症を含む脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、及び低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質））、代謝障害（例えばメタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、神経症、腎障害、骨粗鬆症、網膜症、糖尿病性足部潰瘍、及び白内障を含む糖尿病性合併症）、及び／または血栓症から選択される、上記５３に記載の前記方法。
５５. 前記疾患が、（ｉ）副甲状腺における、副甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、二次性副甲状腺機能亢進症、（ｉｉ）膵臓における糖尿病、（ｉｉｉ）甲状腺における髄様癌、（ｉｖ）皮膚における乾癬、創傷治癒、（ｖ）肺におけるサルコイドーシス及び結核、（ｖｉ）腎臓における、慢性腎疾患、低リン血症性ＶＤＲＲ、ビタミンＤ依存性くる病、（ｖｉｉ）骨における、抗痙攣治療、骨性線維形成不全症、嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨硬化症、腎性骨ジストロフィー、くる病、（ｖｉｉｉ）腸における、グルココルチコイド拮抗作用、特発性高カルシウム血症、吸収不良症候群、脂肪便症、熱帯性スプルー、及び（ｉｘ）自己免疫障害から選択される、上記５３に記載の前記方法。
５６. 前記疾患が、癌、皮膚障害（例えば乾癬）、副甲状腺障害（例えば副甲状腺機能亢進症及び二次性副甲状腺機能亢進症）、骨障害（例えば骨粗鬆症）、及び自己免疫障害から選択される、上記５３に記載の前記方法。
５７. 前記疾患が二次性副甲状腺機能亢進症である、上記５６に記載の前記方法。
５８. 前記対象が慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する、上記５７に記載の前記方法。
５９. 前記ＣＫＤが３期または４期である、上記５８に記載の前記方法。
６０. 前記患者がビタミンＤ欠乏である、上記５９に記載の前記方法。
６１. 前記患者がヒトである、上記５２～６０のいずれか一項に記載の前記方法。
６２. 前記ヒトが成人ヒトである、上記６１に記載の前記方法。
６３. 患者におけるビタミンＤ補給に使用するための上記１～４７のいずれか一項に記載の製剤または安定化持続放出剤形。
６４. 患者におけるビタミンＤ応答性疾患の治療または防止に使用するための上記１～４７のいずれか一項に記載の製剤または安定化持続放出剤形。
６５. 前記疾患が、癌（例えば、乳、肺、皮膚、黒色腫、結腸、大腸、直腸、前立腺、及び骨癌）、自己免疫疾患、例えばＩ型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、線維症、グレーブス病、橋本病、急性または慢性移植拒絶反応、急性または慢性移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、湿疹及び乾癬；アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、及び／または慢性皮膚炎を含む皮膚炎、炎症性疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、多発性嚢胞腎疾患、多嚢胞性卵巣症候群、膵炎、腎炎、肝炎、及び／または感染症、高血圧、心血管疾患、例えばアステローム性動脈硬化症を有する対象、動脈硬化症、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、心筋梗塞症、心筋虚血、脳虚血、脳卒中、鬱血性心不全、心筋症、肥満または他の体重障害、脂質障害（例えば高脂血症、関連糖尿病性脂質異常症及び混合型脂質異常症低アルファリポ蛋白血症を含む脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、ならびに低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質））、代謝障害（例えばメタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、神経症、腎障害、骨粗鬆症、網膜症、糖尿病性足部潰瘍、及び白内障を含む糖尿病性合併症）、及び／または血栓症から選択される、上記６４に記載の前記使用。
６６. 前記疾患が、（ｉ）副甲状腺における、副甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、二次性副甲状腺機能亢進症、（ｉｉ）膵臓における糖尿病、（ｉｉｉ）甲状腺における髄様癌、（ｉｖ）皮膚における乾癬、創傷治癒、（ｖ）肺におけるサルコイドーシス及び結核、（ｖｉ）腎臓における、慢性腎疾患、低リン血症性ＶＤＲＲ、ビタミンＤ依存性くる病、（ｖｉｉ）骨における、抗痙攣治療、骨性線維形成不全症、嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨硬化症、腎性骨ジストロフィー、くる病、（ｖｉｉｉ）腸における、グルココルチコイド拮抗作用、特発性高カルシウム血症、吸収不良症候群、脂肪便症、熱帯性スプルー、及び（ｉｘ）自己免疫障害から選択される、上記６４に記載の前記使用。
６７. 前記疾患が、癌、皮膚障害（例えば乾癬）、副甲状腺障害（例えば副甲状腺機能亢進症及び二次性副甲状腺機能亢進症）、骨障害（例えば骨粗鬆症）、及び自己免疫障害から選択される、上記６４に記載の前記使用。
６８. 前記疾患が二次性副甲状腺機能亢進症である、上記６７に記載の前記使用。
６９. 前記患者が慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する、上記６８に記載の前記使用。
７０. 前記ＣＫＤが３期または４期である、上記６９に記載の前記使用。
７１. 前記患者がビタミンＤ欠乏である、上記７０に記載の前記使用。
７２. 前記患者がヒトである、上記６３～７１のいずれか一項に記載の前記使用。
７３. 前記ヒトが成人ヒトである、上記７２に記載の前記使用。
１. ２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方を含むビタミンＤ化合物の制御放出製剤であって、前記ビタミンＤ化合物に放出可能に結合し、かつそれを制御可能に放出するマトリックスを含み、前記マトリックスがセルロース誘導体を含む、前記製剤。
２. ビタミンＤ化合物の制御放出のための安定化製剤であって、
２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方と、 ワックスマトリックスと、
任意でセルロース化合物である安定化剤と、の混合物を含む、前記製剤。
３. 前記製剤が、前記製剤を摂取する対象の消化管における前記ビタミンＤ化合物の制御放出のための経口製剤である、上記１または２に記載の前記製剤。
４. 前記製剤が、
２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方と、
ワックスマトリックスと、
２５℃で６０％相対湿度の貯蔵条件に２ヶ月間曝露した後のインビトロ溶解試験中の４時間後の任意の所与の時点に放出されるビタミンＤ化合物の量と、前記製剤を前記貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量との間の差を３０％未満に維持するのに有効な量の安定化剤、任意でセルロース化合物と、の混合物を含む、上記１～３のいずれか一項に記載の前記製剤。
５. 前記製剤が、
２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方または両方を含む活性負荷ワックスマトリックスと、
セルロース安定化剤と、を含み、
前記製剤が、２５℃で６０％相対湿度の貯蔵に２ヶ月間曝露した後のインビトロ溶解中に、前記製剤を前記貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量と比較して、任意の所与の溶解時点で、セルロース安定化剤の不在下で３０％以下変化する、ある量の２５－ヒドロキシビタミンＤを放出する、上記１～４のいずれか一項に記載の製剤。
６. 前記セルロース化合物またはセルロース安定化剤が、セルロースエーテルを含む、上記１～５のいずれか一項に記載の前記製剤。
７. 前記セルロースエーテルが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択される、上記６に記載の前記製剤。
８. 前記セルロース化合物またはセルロース安定化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、上記６に記載の前記製剤。
９. 前記製剤が、４０℃で７５％相対湿度の貯蔵条件に１ヶ月間曝露した後のインビトロ溶解中に、前記製剤を前記貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量と比較して、４時間後の任意の所与の溶解時点で３０％以下変化する、ある量の２５－ヒドロキシビタミンＤを放出する、上記１～８のいずれか一項に記載の前記製剤。
１０. 前記マトリックスが、制御放出剤、乳化剤、及び吸収促進剤を含むワックスマトリックスを含む、上記１～９のいずれか一項に記載の前記製剤。
１１. 前記制御放出剤がパラフィンを含む、上記１０に記載の前記製剤。
１２. 前記乳化剤が７未満のＨＬＢ値を有する、上記１０または１１に記載の前記製剤。
１３. 前記乳化剤がグリセロールモノステアレートを含む、上記１２に記載の前記製剤。
１４. 前記吸収促進剤が約１３～約１８の範囲のＨＬＢ値を有する、上記１０～１３のいずれか一項に記載の前記製剤。
１５. 前記吸収促進剤がラウロイルマクロゴールグリセリドとラウロイルポリオキシルグリセリドとの混合物である、上記１４に記載の前記製剤。
１６. 油性賦形剤をさらに含む、上記１０～１５のいずれか一項に記載の前記製剤。
１７. 前記油性賦形剤が鉱油を含む、上記１６に記載の前記製剤。
１８. 前記製剤が、約２０重量％のパラフィン、約２０重量％～約２５重量％のグリセロールモノステアレート、約１０重量％のラウロイルマクロゴールグリセリドとラウロイルポリオキシルグリセリドとの混合物、約３０重量％～約３５重量％の鉱油、及び約１０重量％～約１５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、上記１７に記載の前記製剤。
１９. 前記製剤がグリセロールモノステアレートを含む、上記１０～１８のいずれか一項に記載の製剤。
２０. 前記製剤が１つ以上のポリグリコール化グリセリドを含む、上記１０～１９のいずれか一項に記載の製剤。
２１. 上記１～２０のいずれか一項に記載の製剤を含む、カプセル、錠剤、サシェ、糖衣錠、または坐薬の形態の持続放出剤形。
２２. カプセルまたは錠剤を含む、上記２１に記載の前記剤形。
２３. カプセルを含む、上記２２に記載の前記剤形。
２４. 経口カプセル、錠剤、サシェ、または糖衣錠を含む、上記２１に記載の前記剤形。
２５. ２時間で３０％未満、
６時間で４５％を超え、かつ
１２時間で８０％を超えるビタミンＤ化合物の放出を提供する溶解プロファイルを特徴とする、上記１～２４のいずれか一項に記載の製剤または安定化剤形。
２６. ６時間でのビタミンＤ化合物の前記放出が６０％未満である、上記２５に記載の前記製剤または安定化剤形。
２７. １００～１４０分で３０％未満、
５～７時間で４５％を超え、かつ
１１～１３時間で８０％を超える、ビタミンＤ化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルを特徴とする、上記１～２４のいずれか一項に記載の製剤または安定化持続放出経口剤形。
２８. ビタミンＤ化合物の前記放出が、
２時間で３０％未満、
６時間で４５％を超え、かつ
１２時間で８０％を超える、上記２７に記載の前記製剤または剤形。
２９. ５～７時間でのビタミンＤ化合物の前記放出が６０％未満である、上記２７または２８に記載の前記製剤または剤形。
３０. ６時間でのビタミンＤ化合物の放出が６０％未満である、上記２９に記載の前記製剤または剤形。
３１. ２時間で約２０％～約４０％、
６時間で少なくとも３５％、かつ
１２時間で少なくとも７０％のビタミンＤ化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルを特徴とする、上記１～２４のいずれか一項に記載の製剤または安定化持続放出経口剤形。
３２. ビタミンＤ化合物の前記放出が、２時間で約２５％～約３５％、
６時間で少なくとも４０％、及び
１２時間で少なくとも７５％である、上記３１に記載の前記製剤または剤形。
３３. ビタミンＤ化合物の前記放出が６時間で７５％以下である、上記３１または３２に記載の前記製剤または剤形。
３４. ビタミンＤ化合物の前記放出が６時間で６５％以下である、上記３３に記載の前記製剤または剤形。
３５. ビタミンＤ化合物の前記放出が６時間で６０％以下である、上記３４に記載の前記製剤または剤形。
３６. 前記剤形のヒト患者への投与後の、少なくとも４時間のｔmaxを特徴とする、上記１～３５のいずれか一項に記載の製剤または安定化持続放出剤形。
３７. 前記ｔmaxが少なくとも８時間である、上記３６に記載の前記製剤または剤形。
３８. 前記ｔmaxが少なくとも１２時間である、上記３７に記載の前記製剤または剤形。
３９. 前記ｔmaxが少なくとも１８時間である、上記３８に記載の前記製剤または剤形。
４０. 前記ｔmaxが少なくとも２０時間である、上記３９に記載の前記製剤または剤形。
４１. 前記ｔmaxが少なくとも２４時間である、上記４０に記載の前記製剤または剤形。
４２. 前記ｔmaxが少なくとも２８時間である、上記４１に記載の前記製剤または剤形。
４３. 前記ｔmaxが４～９６時間の範囲である、上記３６に記載の前記製剤または剤形。
４４. 前記ｔmaxが１８～３０時間の範囲である、上記４３に記載の前記製剤または剤形。
４５. 前記ｔmaxが１３～２８時間の範囲である、上記４４に記載の前記製剤または剤形。
４６. 前記ｔmaxが約２８時間である、上記４５に記載の前記製剤または剤形。
４７. ２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む製剤または安定化持続放出剤形であって、前記剤形が、成人ヒトに投与されるときに、１マイクログラムの２５－ヒドロキシビタミンＤ当たり、約０．０１３３ｎｇ／ｍＬ～約０．０４ｎｇ／ｍＬの範囲の基線調整したＣmaxを提供することを特徴とする、前記製剤または安定化持続放出剤形。
４８. 上記１～４７のいずれか一項に記載の製剤または安定化持続放出剤形をヒト患者に投与する方法であって、有効量の前記剤形を前記ヒト患者に投与して、少なくとも約０．２ｎｇ／ｍＬ～１１０ｎｇ／ｍＬ未満の基線調整したＣｍａｘを提供することを含む、前記方法。
４９. 有効量の前記製剤または剤形を投与して、約０．２～約２４ｎｇ／ｍＬの範囲の基線調整したＣｍａｘを提供することを含む、上記４８に記載の前記方法。
５０. 上記１～４７のいずれか一項に記載の製剤または安定化持続放出剤形をヒト患者に投与する方法であって、有効量の前記剤形を前記ヒト患者に投与して、少なくとも５２ｎｇ*時／ｍＬ～３４５００ｎｇ*時／ｍＬ未満の基線調整したＡＵＣ0-infを提供することを含む、前記方法。
５１. 有効量の前記製剤または剤形を前記患者に投与して、約５２ｎｇ*時／ｍＬ～約１２，０００ｎｇ*時／ｍＬの範囲の基線調整したＡＵＣ0-infを提供することを含む、上記５０に記載の前記方法。
５２. ビタミンＤ補給の方法であって、それを必要とする対象に、上記１～４７のいずれか一項に記載の製剤または剤形を投与することを含む、前記方法。
５３. 対象におけるビタミンＤ応答性疾患の治療または予防の方法であって、上記１～４７のいずれか一項に記載の製剤または剤形を前記対象に投与することを含む、前記方法。
５４. 前記疾患が、癌（例えば、乳、肺、皮膚、黒色腫、結腸、大腸、直腸、前立腺、及び骨癌）、自己免疫疾患、例えばＩ型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、線維症、グレーブス病、橋本病、急性もしくは慢性移植拒絶反応、急性もしくは慢性移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、湿疹及び乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、及び／もしくは慢性皮膚炎を含む皮膚炎、炎症性疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、多発性嚢胞腎疾患、多嚢胞性卵巣症候群、膵炎、腎炎、肝炎、及び／もしくは感染症、高血圧、心血管疾患、例えばアステローム性動脈硬化症を有する対象、動脈硬化症、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、心筋梗塞症、心筋虚血、脳虚血、脳卒中、鬱血性心不全、心筋症、肥満症もしくは他の体重障害、脂質障害（例えば高脂血症、関連糖尿病性脂質異常症及び混合型脂質異常症低アルファリポタンパク血症を含む脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、及び低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質））、代謝障害（例えばメタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、神経症、腎障害、骨粗鬆症、網膜症、糖尿病性足部潰瘍、及び白内障を含む糖尿病性合併症）、及び／または血栓症から選択される、上記５３に記載の前記方法。
５５. 前記疾患が、（ｉ）副甲状腺における、副甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、二次性副甲状腺機能亢進症、（ｉｉ）膵臓における糖尿病、（ｉｉｉ）甲状腺における髄様癌、（ｉｖ）皮膚における乾癬、創傷治癒、（ｖ）肺におけるサルコイドーシス及び結核、（ｖｉ）腎臓における、慢性腎疾患、低リン血症性ＶＤＲＲ、ビタミンＤ依存性くる病、（ｖｉｉ）骨における、抗痙攣治療、骨性線維形成不全症、嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨硬化症、腎性骨ジストロフィー、くる病、（ｖｉｉｉ）腸における、グルココルチコイド拮抗作用、特発性高カルシウム血症、吸収不良症候群、脂肪便症、熱帯性スプルー、及び（ｉｘ）自己免疫障害から選択される、上記５３に記載の前記方法。
５６. 前記疾患が、癌、皮膚障害（例えば乾癬）、副甲状腺障害（例えば副甲状腺機能亢進症及び二次性副甲状腺機能亢進症）、骨障害（例えば骨粗鬆症）、及び自己免疫障害から選択される、上記５３に記載の前記方法。
５７. 前記疾患が二次性副甲状腺機能亢進症である、上記５６に記載の前記方法。
５８. 前記対象が慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する、上記５７に記載の前記方法。
５９. 前記ＣＫＤが３期または４期である、上記５８に記載の前記方法。
６０. 前記患者がビタミンＤ欠乏である、上記５９に記載の前記方法。
６１. 前記患者がヒトである、上記５２～６０のいずれか一項に記載の前記方法。
６２. 前記ヒトが成人ヒトである、上記６１に記載の前記方法。
６３. 患者におけるビタミンＤ補給に使用するための上記１～４７のいずれか一項に記載の製剤または安定化持続放出剤形。
６４. 患者におけるビタミンＤ応答性疾患の治療または防止に使用するための上記１～４７のいずれか一項に記載の製剤または安定化持続放出剤形。
６５. 前記疾患が、癌（例えば、乳、肺、皮膚、黒色腫、結腸、大腸、直腸、前立腺、及び骨癌）、自己免疫疾患、例えばＩ型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、線維症、グレーブス病、橋本病、急性または慢性移植拒絶反応、急性または慢性移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、湿疹及び乾癬；アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、及び／または慢性皮膚炎を含む皮膚炎、炎症性疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、多発性嚢胞腎疾患、多嚢胞性卵巣症候群、膵炎、腎炎、肝炎、及び／または感染症、高血圧、心血管疾患、例えばアステローム性動脈硬化症を有する対象、動脈硬化症、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、心筋梗塞症、心筋虚血、脳虚血、脳卒中、鬱血性心不全、心筋症、肥満または他の体重障害、脂質障害（例えば高脂血症、関連糖尿病性脂質異常症及び混合型脂質異常症低アルファリポ蛋白血症を含む脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、ならびに低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質））、代謝障害（例えばメタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、神経症、腎障害、骨粗鬆症、網膜症、糖尿病性足部潰瘍、及び白内障を含む糖尿病性合併症）、及び／または血栓症から選択される、上記６４に記載の前記使用。
６６. 前記疾患が、（ｉ）副甲状腺における、副甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、二次性副甲状腺機能亢進症、（ｉｉ）膵臓における糖尿病、（ｉｉｉ）甲状腺における髄様癌、（ｉｖ）皮膚における乾癬、創傷治癒、（ｖ）肺におけるサルコイドーシス及び結核、（ｖｉ）腎臓における、慢性腎疾患、低リン血症性ＶＤＲＲ、ビタミンＤ依存性くる病、（ｖｉｉ）骨における、抗痙攣治療、骨性線維形成不全症、嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨硬化症、腎性骨ジストロフィー、くる病、（ｖｉｉｉ）腸における、グルココルチコイド拮抗作用、特発性高カルシウム血症、吸収不良症候群、脂肪便症、熱帯性スプルー、及び（ｉｘ）自己免疫障害から選択される、上記６４に記載の前記使用。
６７. 前記疾患が、癌、皮膚障害（例えば乾癬）、副甲状腺障害（例えば副甲状腺機能亢進症及び二次性副甲状腺機能亢進症）、骨障害（例えば骨粗鬆症）、及び自己免疫障害から選択される、上記６４に記載の前記使用。
６８. 前記疾患が二次性副甲状腺機能亢進症である、上記６７に記載の前記使用。
６９. 前記患者が慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する、上記６８に記載の前記使用。
７０. 前記ＣＫＤが３期または４期である、上記６９に記載の前記使用。
７１. 前記患者がビタミンＤ欠乏である、上記７０に記載の前記使用。
７２. 前記患者がヒトである、上記６３～７１のいずれか一項に記載の前記使用。
７３. 前記ヒトが成人ヒトである、上記７２に記載の前記使用。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
