特許 7284764 新規オピオイド化合物及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-05-23

(45)【発行日】2023-05-31

(54)【発明の名称】新規オピオイド化合物及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 489/02 20060101AFI20230524BHJP

   C07D 489/08 20060101ALI20230524BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20230524BHJP

   A61P 1/10 20060101ALI20230524BHJP

   A61P 1/12 20060101ALI20230524BHJP

   A61P 25/32 20060101ALI20230524BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20230524BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20230524BHJP

   A61K 31/485 20060101ALI20230524BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230524BHJP

【ＦＩ】

C07D489/02

C07D489/08 CSP

A61P25/04

A61P1/10

A61P1/12

A61P25/32

A61P25/36

A61P25/30

A61K31/485

A61P43/00 121

【請求項の数】 12

(21)【出願番号】P 2020544789

(86)(22)【出願日】2019-02-22

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-06-17

(86)【国際出願番号】 US2019019280

(87)【国際公開番号】W WO2019165298

(87)【国際公開日】2019-08-29

【審査請求日】2020-11-11

(31)【優先権主張番号】62/634,507

(32)【優先日】2018-02-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】520317099

【氏名又は名称】ロデス テクノロジーズ

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チャン ピン

(72)【発明者】

【氏名】グローアキー レイモンド

(72)【発明者】

【氏名】ロジャーズ マイケル デイビッド

【審査官】前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１７－５３８６９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５３５５９３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５３２１４２（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１１／００２９９５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１６／０３２６１８２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２０１２－５３３５６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００６－５２０３９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許第０２２０３１２１（ＵＳ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１０／０８３３８４（ＷＯ，Ａ２）

【文献】国際公開第２０１５／０８２９３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許第０３８２８０５０（ＵＳ，Ａ）

【文献】特表２００６－５０２９６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】ロシア国特許出願公開第０２２２１５６６（ＲＵ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第０１２０４６４９（ＣＮ，Ａ）

【文献】特表２０１４－５１４３３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開昭５２－０３１１００（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開昭５４－００９３００（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許第０４１４１８９７（ＵＳ，Ａ）

【文献】仏国特許出願公開第０２６５７３５０（ＦＲ，Ａ１）

【文献】ロシア国特許出願公開第０２２１５７４１（ＲＵ，Ａ）

【文献】NIDA Research Monograph ，2003年，183，191-227，(Problems of Drug Dependence 2002)

【文献】e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，2001年，1-3

【文献】Monatshefte fuer Chemie，2012年，143(10)，1431-1440

【文献】REGISTRY(STN)[online]，2004.12.06, [検索日] 2021.09.07CAS登録番号 792844-31-6

【文献】REGISTRY(STN)[online]，2004.11.29, [検索日] 2021.09.07CAS登録番号 790596-36-0

【文献】REGISTRY(STN)[online]，2004.10.08, [検索日] 2021.09.07CAS登録番号 759395-35-2

【文献】REGISTRY(STN)[online]，2004.09.17, [検索日] 2021.09.07CAS登録番号 747380-46-7

【文献】REGISTRY(STN)[online]，2004.09.06, [検索日] 2021.09.07CAS登録番号 740740-41-4

【文献】REGISTRY(STN)[online]，1984.11.16, [検索日] 2021.09.07CAS登録番号 30964-43-3

【文献】REGISTRY(STN)[online]，1984.11.16, [検索日] 2021.09.07CAS登録番号 30964-42-2

【文献】REGISTRY(STN)[online]，1984.11.16, [検索日] 2021.09.07CAS登録番号 30964-38-6

【文献】REGISTRY(STN)[online]，1984.11.16, [検索日] 2021.09.07CAS登録番号 30964-34-2

【文献】REGISTRY(STN)[online]，1984.11.16, [検索日] 2021.09.07CAS登録番号 30964-32-0

【文献】REGISTRY(STN)[online]，1984.11.16, [検索日] 2021.09.07CAS登録番号 30964-30-8

【文献】REGISTRY(STN)[online]，1984.11.16, [検索日] 2021.09.07CAS登録番号 30964-28-4

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４８９／

Ａ６１Ｋ ３１／

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式ＩＶの化合物：

【化1】

またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、
Ｒ^１は水素、またはＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ ^５ は、非置換のＣ_１－１２アルキル、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^７及び－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^７からなる群から選択され、
Ｒ ^７ は、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ^３１ は、水素またはＯＨであり、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル及び（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ_１－６アルキルからなる群から選択され、
ｍは、１と９の間の整数であり、
ｎ及びｐは、それぞれ独立して１と２０の間の整数であり、
ただし、以下の条件
１）前記化合物が、

【化2】

ではないことを満たす、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【請求項2】

請求項１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、
Ｒ^１は、水素または非置換Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ ^５ はＣ _１－６ アルキルであり、
Ｒ ^３１ は水素またはＯＨであり、さらに
Ｒ^４は、非置換Ｃ_１－６アルキルであるが、
前記化合物が、

【化3】

でない、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【請求項3】

請求項１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、
Ｒ^１は水素、またはＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３１は、水素またはＯＨであり、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、及び（Ｃ_３－６シクロアルキル）（Ｃ_１－４）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５は、非置換のＣ_１－１２アルキル、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^７、及び－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^７からなる群から選択され、
Ｒ^７は、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
ｍは、１と９の間の整数であり、
ｎ及びｐは、それぞれ独立して１と２０の間の整数であり、
前記化合物は、

【化4】

でない、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【請求項4】

請求項３の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、そこにおいて、
Ｒ^５は、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^７及び－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^７からなる群から選択され、
Ｒ^７は、水素またはＣ_１－４アルキルであり、
ｍは、１、２、３、４または５であり、
ｎ及びｐは、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択される、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項5】

請求項１又は請求項３の化合物であって、

【化5】

、である前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物；

【化6】

、である前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物；又は

【化7】

、である前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【請求項6】

請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、及び１種または複数種の薬学的に受容可能な担体を含む、医薬組成物。

【請求項7】

少なくとも１つの親オピオイドをさらに含む、請求項６の医薬組成物。

【請求項8】

請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物の、患者において１種または複数種のオピオイド受容体の調節に反応する疾患の治療または予防であって、前記化合物の有効量をそのような治療または予防が必要な前記患者に投与することを含む治療または予防のために用いられる医薬の製造のための使用。

【請求項9】

請求項１～５のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量を、そのような治療または予防が必要な前記患者に投与することを含む、請求項８の使用。

【請求項10】

前記疾患が疼痛、便秘、下痢、アルコール依存からの離脱、または薬物依存からの離脱である、請求項８または９の使用。

【請求項11】

前記疾患が疼痛である、請求項８の使用。

【請求項12】

請求項１～５のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物について有効量を含む容器ならびに、治療上使用するためのインストラクションを含むキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬品化学の分野にある。特に本発明は、新規オピオイド化合物に関するものである。

【背景技術】

【0002】

関連分野
疼痛コントロールを行う主な位置は、中枢神経系（ＣＮＳ）にある。オピオイド受容体の主な３つのタイプである、μ（ミュー）、κ（カッパ）及びδ（デルタ）は、ＣＮＳを介して分散される（Ｆｏｓｓ， Ｊ．Ｆ．， Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ １８２ （Ｓｕｐｐｌ． ｔｏ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００１）： １９Ｓ－２６Ｓ （２００１））。疼痛コントロールに関与する主要受容体は、μオピオイド受容体である（Ｆｏｓｓ， Ｊ． Ｆ．， ｉｂｉｄ）。

【0003】

オピオイドは、オピオイドアゴニストとして知られているが、上述したオピオイド受容体に結合する化合物の一群であり、アヘンまたはモルヒネ様の特性を示す。オピオイドは、種々の医療適用のために広く投与されているが、主に中等度から重度の鎮痛剤として使用されている。オピオイド化合物の例には、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、レボルファノール、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コデイン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ペンタゾシン及びナルブフィンが挙げられるがそれらに限定されない。

【0004】

オピオイド化合物の使用については、乱用及び転用などの多くの副作用の可能性が報告されている。

【0005】

オピオイドの乱用の可能性を低下させる試みがなされてきた。例えば、過剰に摂取した場合にオピオイドアゴニストの作用を遮断するための多様なオピオイド受容体のアンタゴニストが開発されている。また、乱用防止錠剤を作成する試みの中で、オピオイドアンタゴニストと併用するオピオイド受容体アゴニストを含むさまざまな製剤が開発されており、ここで、このアンタゴニストは、その錠剤を粉砕または開封する際に、実質的に生体利用可能になる。

【0006】

オピオイドの乱用の可能性を低下させるためその他の代替療法には、オピオイドのプロドラッグの利用が含まれる。オピオイドのプロドラッグは、吸収、分散及び排出に関する特性などの、オピオイドよりもさまざまな薬理学的特性を示し得る。例えば、米国特許７，２３０，００５号では、麻薬鎮痛剤を、その吸収が不十分なエステルプロドラッグまたはその他のプロドラッグ誘導体に変換することについて記述されている。米国特許出願２００８／０３１８９０５号では、乱用を起こしやすい親化合物のアミン官能基に、プロドラッグ部分を共有結合させることが記述されている。米国特許出願２００９／０１９２０９５号では、１～５つの長さのアミノ酸のペプチドにカルバメート結合で共有結合されたオピオイド鎮痛剤を含むオピオイドのプロドラッグが記述されている。ＷＯ２０１１／００２９９１Ａ１では、プロドラッグとして、ヒドロコドンのエノールエステルコンジュゲートが記述されている。米国特許出願２０１７／０９５７３４号では、ヒドロコドン及びヒドロモルフォンのプロドラッグが記述されている。米国特許出願２０１７／０１５２６６号では、オキシコドンのプロドラッグが記述されている。さらに、米国特許出願２０１７／０１５１２２８号では、オキシモルフォンのプロドラッグが記述されている。

【0007】

これらが必要だと明らかにされた患者に投与される場合に、乱用または有害な副作用の可能性を低減する一方で、有効な鎮痛を提供するオピオイドのプロドラッグが提供されるニーズは残っている。

【発明の概要】

【0008】

一態様において、本開示は、下の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩで示される化合物、それらの薬学的に受容可能な塩及びその溶媒和物を提供し、本明細書では、「本開示の化合物」と総称して示す（以下では、それぞれを独立して、「本開示の化合物」として示す）。

【0009】

別の態様において、本開示は、１種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーターとしての本開示の化合物の使用を提供する。具体的にいうと、本開示では、μ、δ、κ及び／またはＯＲＬ－１オピオイド受容体のモジュレーターならびに特にμオピオイド受容体のモジュレーターとしての本開示の化合物の使用を提供する。

【0010】

別の態様において、本開示は、患者において１種または複数種のオピオイド受容体の調節に反応する疾患を治療、寛解または予防する方法を提供し、本開示の化合物の有効量を投与することを含む。

【0011】

別の態様において、本開示は、疼痛を治療、寛解または予防するための鎮痛剤としての本開示の化合物の使用を提供する。

【0012】

さらに、本発明は、疼痛を治療、寛解または予防する方法を提供し、それが必要な患者に、治療上有効な量の本開示の化合物を投与することを含む。特定の実施形態においては、疼痛とは、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛及び炎症性疼痛が含まれるが限定されない）及び外科手術後疼痛である。特定の実施形態においては、本開示の化合物は、慢性疼痛を治療または予防するために有用である。特定の実施形態において、投与は、経口経路による。一実施形態において、化合物は、固体経口剤形に製剤される。別の実施形態において、化合物は、液体経口剤形に製剤される。一実施形態では、剤形は、即放性になるように設計される。別の実施形態において、剤形は、放出制御するように設計される。

【0013】

別の態様において、本開示は、本開示の化合物と１種または複数種の薬学的に受容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、患者の疼痛を治療、寛解または予防するために有用である。特定の実施形態では、医薬組成物は経口投与剤形である。一実施形態では、医薬組成物は固体経口剤形である。別の態様では、医薬組成物は、液体経口剤形である。一実施形態では、剤形は、即放性になるように設計される。別の実施形態において、剤形は、放出制御するように設計される。

【0014】

別の実施形態において、本発明は、疼痛を治療、寛解または予防する方法を対象とし、本発明の医薬組成物をその治療、寛解または予防が必要な患者に投与することを含む。特定の実施形態において、投与は、経口経路による。一実施形態において、化合物は、固体経口剤形である。別の実施形態において、化合物は、液体経口剤形である。一実施形態では、剤形は、即放性になるように設計される。別の実施形態において、剤形は、放出制御するように設計される。

【0015】

別の態様において、本開示は、１種または複数種のオピオイド受容体の調節に反応する疾患を治療、寛解または予防する際に使用するための本開示の化合物を提供する。好ましくは、疾患は、μ－オピオイド受容体の調節に反応する。

【0016】

別の態様において、本開示は、その調節が必要な患者の１種または複数種のオピオイド受容体を調節する方法を提供し、有効量である本開示の化合物をその患者に投与することを含む。

【0017】

別の態様において、本開示は、その治療、寛解または予防が必要な患者の疼痛を治療、寛解または予防する際に使用するための本開示の化合物を提供する。

【0018】

別の態様において、本開示は、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛及び炎症性疼痛が含まれるが限定されない）または外科手術後疼痛などの、患者の疼痛を治療、寛解または予防する際に使用するための本開示の化合物を提供する。

【0019】

別の態様において、本開示は、１種または複数種のオピオイド受容体の調節に反応する疾患を治療、寛解または予防するための薬物の製造における本開示の化合物の使用を提供する。

【0020】

別の態様において、本開示は、患者において、１種または複数種のオピオイド受容体を調節するための薬物の製造における本開示の化合物の使用を提供する。好ましくは、μ－またはκ－オピオイド受容体が調節される。

【0021】

別の態様において、本開示は、薬物として使用するための本開示の化合物を提供する。

【0022】

別の態様において、本開示は、急性疼痛、慢性疼痛または外科手術後疼痛などの患者における疼痛を治療、寛解または予防するための薬物の製造における本開示の化合物の使用を提供する。

【0023】

別の態様において、本開示は、１種または複数種のオピオイド受容体の調節に反応する疾患を治療、寛解または予防するための本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。

【0024】

さらに本開示は、本開示の化合物と医薬組成物を形成するための薬学的に受容可能な担体とを混合することを含む医薬組成物の調製方法を提供する。

【0025】

さらなる態様において、本発明は、本開示の化合物の有効量を含む無菌容器及び治療上使用するためのインストラクションを含むキットに関する。

【0026】

さらなる態様において、本開示は、治療上有効量である本開示の化合物または、本開示の化合物の混合物を哺乳動物に経口投与することを含み、オピオイド療法が必要な哺乳動物において、オピオイドの作用発現を遅くする方法を提供する。本開示の本態様の一実施形態では、本開示の化合物は１種または複数種の別の治療薬と同時投与される。別の実施形態において、本方法は、オピオイドの鎮痛剤の作用発現を遅くすることを提供する。

【0027】

本開示の追加の実施形態及び利点は、一部は下の説明に記載され、かつその説明に由来し、または本開示の実行によって学習され得るであろう。本開示の実施形態及び利点は、付属の請求項で特に指摘された要素及び組み合わせを用いて実現及び達成されるだろう。

【0028】

上述の要約と以下の詳細な説明の両方は、模範的であり、例示的なものに過ぎず、主張する本発明を拘束するものではないことを理解されたい。

【0029】

以下の図面は、実例として提示されるに過ぎず、決して本発明の範囲を限定するようには意図されていない。

【図面の簡単な説明】

【0030】

【図1A】実施例１で調製した６－アセチルオキシコドンのＣＯＳＹ ＮＭＲスペクトルを示す。

【図1B】実施例１で調製した６－アセチルオキシコドンの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの一部を示す。

【図1C】実施例１で調製した６－アセチルオキシコドンの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。

【図1D】実施例１で調製した６－アセチルオキシコドンのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

【図2A】実施例２で調製した６－ＰＥＧオキシコドンの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。

【図2B】実施例２で調製した６－ＰＥＧオキシコドンのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

【図3A】実施例３で調製した６，１４－ビス－ラウロイルオキシコドンの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。

【図3B】実施例３で調製した６，１４－ビス－ラウロイルオキシコドンのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

【図4A】実施例４で調製した６－ラウロイルオキシコドンの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。

【図4B】実施例４で調製した６－ラウロイルオキシコドンのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

【図5A】実施例５で調製した６，１４－ビス－バレロイルオキシコドンの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。

【図5B】実施例５で調製した６，１４－ビス－バレロイルオキシコドンのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

【図6】実施例６で説明したさまざまな手段による６－アセチルオキシコドンの加水分解の結果を示す。

【図7A】実施例７で調製した６，１４－ビス－アセチルオキシコドンの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。

【図7B】実施例７で調製した６，１４－ビス－アセチルオキシコドンのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

【図8】実施例９で説明したさまざまな手段による６－アセチルヒドロコドンの加水分解の結果を示す。

【図9】実施例１１で説明したさまざまな手段による６，１４－ビス－ＰＥＧ－オキシコドンの加水分解の結果を示す。

【図10】実施例１４で説明した６，１４－ビス－ラウロイルオキシコドン及び１４－ラウロイルオキシコドンの混合物から１４－ラウロイルオキシコンを単離する際に得たＲＰフラッシュクロマトグラムを示す。

【図11】実施例１４で説明した１４－ラウロイルオキシコドン及びオキシコドンの混合物から精製した１４－ラウロイルオキシコドンのＲＰフラッシュクロマトグラムを示す。［発明の詳細な説明］

【0031】

本発明の１つの態様では、式Ｉで示す本開示の化合物Ｉ：

【化1】

及びその薬学的に受容可能な塩ならびにその溶媒和物を提供する。

【0032】

Ｒ^１は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された、１、２または３つの置換基で任意に置換されたアルキルまたは－ＰＥＧ－Ｒ^７、または、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル及びカーボネートからなる群から選択されるヒドロキシル保護基ＰＧであって、そのいずれかは任意に置換され、

【0033】

Ｚは、Ｃ－ＯＲ^２またはＣ（＝Ｏ）であり、

【0034】

【化2】

は、単結合または二重結合であるが、ＺがＣ（＝Ｏ）である場合は、

【化3】

は単結合であり、ＺがＣ－ＯＲ^２である場合は、

【化4】

は二重結合であり、

【0035】

Ｒ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５または－ＰＥＧ－Ｒ^７であり、そこにおいて、

【0036】

Ｒ^５は、非置換のＣ_１－１２アルキル、非置換のＣ_２－１２アルケニル、非置換のＣ_２－１２アルキニル、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^７、Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^７、－ＮＨ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_Ｐ－Ｒ^７、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、６員ヘテロ環及び（５員または６員のヘテロ環）アルキルからなる群から選択され、そこにおいて、このフェニル、ピリジル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環の部分は、それぞれ独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換され、さらにそこにおいて、この６員ヘテロ環基は、炭素原子を通じて、または窒素原子を通じてＲ^２のカルボニル炭素と結合しており、

【0037】

Ｒ^３は、水素、ＯＨ、－Ｙ－ＰＥＧ－Ｒ^７または－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、そこにおいて、

【0038】

Ｙは、共有結合またはリンカーであり、

【0039】

Ｒ^６は、非置換のＣ_１－１２アルキル、非置換のＣ_２－１２アルケニル、非置換のＣ_２－１２アルキニル、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^７、Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^７、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_Ｐ－Ｒ^７、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、６員ヘテロ環及び（５員または６員のヘテロ環）アルキルからなる群から選択され、そこにおいて、このフェニル、ピリジル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環の部分は、それぞれ独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換され、さらにそこにおいて、この６員ヘテロ環基は、炭素原子を通じて、または窒素原子を通じてカルボニル炭素と結合しており、

【0040】

ただしＺがＣ（＝Ｏ）である場合、Ｒ^３は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、

【0041】

Ｒ^７は、水素、Ｃ_１－６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロからなる群から選択され、そのいずれかは、任意に置換され、

【0042】

Ｒ^４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキルからなる群から選択され、そのいずれかが、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で置換され、

【0043】

ｍは、１と９の間の整数であり、（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８及び９から選択されて）、さらに

【0044】

ｎ及びｐは、それぞれ独立して１と２０の間の整数であり、（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０から選択されて）、さらに

【0045】

ただし、少なくとも１つのＲ^２及びＲ^３が、それぞれ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６である。

【0046】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩの化合物：

【化5】

及びその薬学的に受容可能な塩ならびにその溶媒和物であり、そこにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、式Ｉに対して上で定義した通りである。

【0047】

別の実施形態において、本開示の化合物は、以下の条件で式Ｉまたは式ＩＩの化合物、その薬学的に受容可能な塩ならびにその溶媒和物である。
１）化合物が、

【化6】

ではない。
２）Ｒ^１が非置換のアルキル、Ｒ^３が水素、及びＲ^４が非置換のＣ_１－６アルキルである場合、Ｒ^５は、任意に置換されたフェニルもしくは任意に置換されたピリジル以外である、または
３）Ｒ^１が非置換のアルキル、Ｒ^４が非置換のＣ_１－６アルキルかつＲ^３が－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６である場合、Ｒ^５とＲ^６の両方が、任意に置換されたピリジル以外である。

【0048】

別の実施形態において、本開示の化合物は、以下の条件で式Ｉの化合物、その薬学的に受容可能な塩ならびにその溶媒和物である。
４）化合物が、

【化7】

でない。

【0049】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩＩで示す化合物：

【化8】

及びその薬学的に受容可能な塩ならびにその溶媒和物であり、そこにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、式Ｉに対して定義した通りである。

【0050】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＶで示す化合物：

【化9】

及びその薬学的に受容可能な塩ならびにその溶媒和物であり、そこにおいて、Ｒ^３１は水素またはＯＨであり、Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^５は、式Ｉに対して定義した通りである。

【0051】

別の実施形態において、本開示の化合物は、以下の条件で式ＩＶの化合物、その薬学的に受容可能な塩ならびにその溶媒和物である。
１）化合物が、

【化10】

ではなく、あるいは
２）Ｒ^１が非置換のアルキル、Ｒ^３１が水素、及びＲ^４が非置換のＣ_１－６アルキルであり、さらにＲ^５は、任意に置換されたフェニルもしくは任意に置換されたピリジル以外である。

【0052】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、Ｒ^３は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６及びＲ^５及びＲ^６は、式Ｖで示す通り、

【化11】

及びその薬学的に受容可能な塩ならびにその溶媒和物であり、そこにおいて、Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^５は、式Ｉに対して定義した通りである。

【0053】

別の実施形態において、本開示の化合物は、以下の条件で式Ｖの化合物、その薬学的に受容可能な塩ならびにその溶媒和物である。
１）化合物が、

【化12】

ではない、または
２）Ｒ^１が非置換のアルキル、Ｒ^４が非置換のＣ_１－６アルキルであり、さらにＲ^５は、任意に置換されたピリジル以外である。

【0054】

さらに別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＶＩで示す化合物：

【化13】

及びその薬学的に受容可能な塩ならびにその溶媒和物であり、そこにおいて、Ｒ^３は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６及びＲ^１、Ｒ^４及びＲ^６は、式Ｉに対して定義した通りである。

【0055】

別の実施形態において、本開示の化合物は、以下の条件で式ＶＩの化合物、その薬学的に受容可能な塩ならびにその溶媒和物である。
４）化合物が、

【化14】

でない。

【0056】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＶＩの任意の１つの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^１は水素または、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換される。別の実施形態において、Ｒ^１は水素、非置換のＣ_１－１０アルキルまたは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－６）アルキル、アミノ、（Ｃ_１－６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルコキシカルボニルからなる群から選択される１または２つの置換基で置換されたＣ_１－１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^１は水素、非置換のＣ_１－６アルキルまたは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－４）アルキル、アミノ、（Ｃ_１－４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１または２つの置換基で置換されたＣ_１－６アルキルであり、好ましくは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルからなる群から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。

【0057】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＶＩの任意の１つの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^１は、水素または、非置換のＣ_１－６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^１は水素である。別の実施形態において、Ｒ^１は、非置換のＣ_１－４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソ－ブチルまたはｓｅｃ－ブチルである。別の実施形態において、Ｒ^１は、非置換のメチルである。

【0058】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＶＩの任意の１つの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^１は、－ＰＥＧ－Ｒ^７である。本明細書で使用する「ＰＥＧ」は、１つのエチレンオキシドユニットまたは、２もしくはそれ以上のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーを指す。本明細書で使用する「オリゴマー」は、約２～約５０のモノマーを有する分子を指す。特定の実施形態において、ＰＥＧは、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｑ－であり、そこにおいて、ｑは、１から５０に変動する。別の実施形態において、ｑは、１から１０に変動する。別の実施形態において、ｑは、１から５に変動する。別の実施形態において、ｑは、１、２、３、４または５である。別の実施形態において、Ｒ^７は、水素、メチル、エチルまたはベンジルである。別の実施形態において、Ｒ^７は、メチルである。

【0059】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＶＩの任意の１つの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^１は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル及びカーボネートからなる群から選択されるヒドロキシル保護基ＰＧであり、そのいずれかは、任意に置換される。

【0060】

本開示の観点から当業者には、特定の群は、メチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどのＲ^１に対する他の定義を伴うＰＧの重複部分の定義に含まれるため、ヒドロキシル保護基として作用する群を含むＲ^１を有する本開示の特定の化合物は、本明細書に記載されている通り、薬剤的に作用し得る。

【0061】

別の実施形態において、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アルキル基であり、通常任意に置換されたＣ_１－６アルキル基及び好適に非置換のメチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。

【0062】

別の実施形態において、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アリールアルキル基である。例えば、好適なアリールアルキル基には、非置換のベンジル基、ｐ－メトキシベンジルなどの置換ベンジル基及びナフチルメチルが含まれる。

【0063】

別の実施形態において、ヒドロキシル保護基ＰＧは、非置換のテトラヒドロピラニルまたは任意に置換されたテトラヒドロピラニルなどのヘテロシクロ基である。

【0064】

別の実施形態において、ヒドロキシル保護基ＰＧは、（ヘテロシクロ）アルキル基である。例えば、好適な（ヘテロシクロ）アルキル基には、２－（４－モノフォリノフェニル）エチルなどの４－モノフォリノフェニル（Ｃ_１－４）アルキル基が含まれる。

【0065】

別の実施形態において、ヒドロキシル保護基ＰＧは、シリル基である。本明細書で用いる用語「シリル」は、以下の構造：

【化15】

を有する基を指す。ここにおいて、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルからなる群から選択され、そのいずれかは任意に置換される。一実施形態では、シリル基は、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルまたはトリ－イソプロピルシリルである。

【0066】

別の実施形態において、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アシル基である。本明細書で用いる用語「アシル」は、以下の構造：

【化16】

を指し、そこにおいて、Ｒ^１１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、そのいずれかは任意に置換される。例えば、アシル基は、Ｃ_１－４アルキルカルボニル（例えばアセチルなど）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイルなど）、レブリノイルまたはピバロイルであり得る。別の実施形態において、アシル基はベンゾイルである。

【0067】

別の実施形態において、ヒドロキシル保護基は、カーボネート基である。本明細書で用いる用語「カーボネート」は、以下の構造：

【化17】

を指す。そこにおいてＲ^１２は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、そのいずれかは任意に置換される。通常、Ｒ^１２は、Ｃ_１－１０アルキル（２，４－ジメチルペンタ－３－イルなど）、Ｃ_２－６アルケニル（エテニルまたはプロパ－２－エニル、つまりアリルなど）、Ｃ_３－_１２シクロアルキル（アダマンチル）、フェニルまたはベンジルである。一実施形態では、カーボネートはベンジルオキシカルボニルである。

【0068】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＶＩの任意の１つの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^１は、ＰＧであり、そこにおいて、そのＰＧは、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、任意に置換されたベンジル、任意に置換されたベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル及びトリ－イソプロピルシリルからなる群から選択される。

【0069】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物であり、そこにおいてＲ^３は水素であり、さらにＲ^２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、さらにそこにおいてＲ^５は、式Ｉで定義された通りである。

【0070】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^３はＯＨであり、さらにＲ^２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、さらにそこにおいてＲ^５は、式Ｉで定義された通りである。

【0071】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^３はＹ－ＰＥＧ－Ｒ^７であり、さらにＲ^２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、さらにそこにおいてＲ^７及びＲ^５は、上の式Ｉで定義された通りである。

【0072】

一実施形態では、Ｙは、共有結合である。別の実施形態において、Ｙは、リンカーである。好適なリンカーには、エーテル、アミド、ウレタン、アミン、チオエーテル、尿素または炭素－炭素結合が含まれる。特定の実施形態において、リンカーＹは、－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（＝Ｏ）－からなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｙは、－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－Ｏ－及び－ＮＨ－からなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｙは、－Ｏ－である。別の実施形態において、Ｒ^７は、水素、メチル、エチルまたはベンジルである。別の実施形態において、Ｒ^７はメチルである。

【0073】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＩＩＩ及びＶＩのいずれか１つの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^３は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、さらにそこにおいて、Ｒ^６は、非置換のＣ_１－１２アルキル、非置換のＣ_２－１２アルケニル、非置換のＣ_２－１２アルキニル、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^７、－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^７、－ＮＨ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ－Ｒ^７、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、６員ヘテロ環及び（５員または６員のヘテロ環）アルキルからなる群から選択され、そこにおいて、このフェニル、ピリジル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環の部分は、それぞれ独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換され、さらにそこにおいて、この６員ヘテロ環基は、炭素原子を通じて、または窒素原子を通じてカルボニル炭素と結合しており、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１－６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換され、ｍは、１と９の間の整数であり、さらにｎ及びｐは、それぞれ独立して、１と２０の間の整数である。特定の実施形態において、Ｒ^７は、水素、メチル、エチルまたはベンジルである。別の実施形態において、Ｒ^７は、メチルである。

【0074】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＩＩＩ及びＶＩのいずれか１つの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^３は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、さらにそこにおいて、Ｒ^６は、非置換のＣ_１－６アルキル、非置換のＣ_７－１２アルキル、非置換のＣ_２－６アルケニル、非置換のＣ_２－６アルキニル、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－ＣＨ_３、－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－ＣＨ_３、－ＮＨ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ－ＣＨ_３、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、６員ヘテロ環及び（５員または６員のヘテロ環）アルキルからなる群から選択され、そこにおいて、このフェニル、ピリジル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環の部分は、それぞれ独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換され、さらにそこにおいて、ｍは、１、２、３、４または５であり、ｎ及びｐは、それぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択され、さらにここにおいて、この６員ヘテロ環は、炭素原子を通じて、または窒素原子を通じてカルボニル炭素と結合する。別の実施形態において、Ｒ^６は、非置換のＣ_１－６アルキル、非置換のＣ_７－１２アルキル、非置換のＣ_２－６アルケニル、非置換のＣ_２－６アルキニル、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－ＣＨ_３、－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－ＣＨ_３、－ＮＨ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ－ＣＨ_３、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、Ｃ_３－６シクロアルキル、（Ｃ_３－６シクロアルキル）（Ｃ_１－４）アルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル、（Ｃ_３－６シクロアルケニル）（Ｃ_１－４）アルキル、６員ヘテロ環及び（５員または６員のヘテロ環）（Ｃ_１－４）アルキルからなる群から選択され、そこにおいて、このフェニル、ピリジル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル及びヘテロ環の部分は、それぞれ独立してＣ_１－４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－４）アルキル、アミノ、（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換され、さらにそこにおいて好ましくは、メチル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルからなる群から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、ｍは、１、２または３であり、ｎ及びｐは、それぞれ独立して、１、２、３、４、５及び６からなる群から選択され、さらにそこにおいて、この６員ヘテロ環は、炭素原子によってカルボニル炭素と結合している。

【0075】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＩＩＩ及びＶＩのいずれかの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^３は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、Ｒ^６は、非置換のＣ_１－６アルキル、非置換のＣ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ^６は、非置換のＣ_１－４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^６は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソ－ブチルまたはｓｅｃ－ブチルである。別の実施形態において、Ｒ^６は、メチルである。別の実施形態において、Ｒ^６は、エチル、プロピルまたはｎ－ブチルである。

【0076】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＩＩＩ及びＶＩのいずれかの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^３は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、Ｒ^６は、非置換のＣ_７－１２アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^６は、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルまたはドデシルである。別の実施形態において、Ｒ^６は、ウンデシルである。

【0077】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＩＩＩ及びＶＩのいずれかの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^３は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、Ｒ^６は、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_３－ＣＨ_３、－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_３、－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_３または－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_３－ＣＨ_３である。別の実施形態において、Ｒ^６は、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_３である。

【0078】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＶＩの任意の１つの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^４は、水素である。

【0079】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＶＩの任意の１つの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキルであり、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換される。

【0080】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＶＩの任意の１つの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^４は、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキルまたは、Ｃ_３－６（シクロアルキル）（Ｃ_１－６）アルキルであり、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－６）アルキル、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルコキシカルボニルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意に置換されている。

【0081】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＶＩの任意の１つの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^４は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキルまたは、Ｃ_３－６シクロアルキル（Ｃ_１－４）アルキルであり、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－４）アルキル、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意に置換されている。

【0082】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＶＩの任意の１つの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^４は、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキルまたは、Ｃ_３－６シクロアルキル（Ｃ_１－２）アルキルであり、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－２）アルキル、アミノ、Ｃ_１－２アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－２）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－２アルコキシ及びＣ_１－２アルコキシカルボニルからなる群から選択される１または２つの置換基で任意に置換されており、好ましくはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルからなる群から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。

【0083】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＶＩの化合物であり、Ｒ^４は、非置換のＣ_１－６アルキルであり、有利には非置換のＣ_１－４アルキル（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルなど）である。別の実施形態において、Ｒ^４は、メチルまたはエチルである。別の実施形態において、Ｒ^４は、メチルである。

【0084】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＶＩの化合物であり、そこにおいてＲ^４は、シクロプロピル（Ｃ_１－４）アルキル、シクロブチル（Ｃ_１－４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ_１－４）アルキルまたはシクロヘキシル（Ｃ_１－４）アルキルなどのＣ_３－６（シクロアルキル）（Ｃ_１－４）アルキルであり、それぞれ独立して、ハロ、ハロ（Ｃ_１－４）アルキル、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換され、好ましくは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルからなる群から選択される１または２つの置換基で任意に置換される。別の実施形態において、Ｒ^４は、非置換のシクロプロピル（Ｃ_１－４）アルキルである。別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＶＩの任意の１つの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^４は、非置換の（シクロプロピル）メチル、２－（シクロプロピル）エチルまたは３－（シクロプロピル）プロピルである。

【0085】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＶＩの任意の１つの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^４は、Ｃ_１－６アルキルであり、好ましくは、それぞれ独立してハロ（フルオロなど）及びハロ（Ｃ_１－４）アルキル（例えばトリフルオロ（Ｃ_１－２）アルキルなど）からなる群から選択される１、２または３つの置換基で置換されたＣ_１－４アルキルである。

【0086】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＶＩの任意の１つの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^４は、非置換または、それぞれ独立して、ハロ（フルオロなど）及びハロ（Ｃ_１－４）アルキル（例えばトリフルオロ（Ｃ_１－２）アルキルなど）からなる群から選択される１、２または３つの置換基で置換されたＣ_２－６アルケニル（Ｃ_２－４アルケニルなど）である。

【0087】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、さらにＲ^５は、非置換のＣ_１－６アルキル、非置換のＣ_７－１２アルキル、非置換のＣ_２－６アルケニル、非置換のＣ_２－６アルキニル、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^７、－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^７、－ＮＨ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ－Ｒ^７、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、６員ヘテロ環及び（５員または６員のヘテロ環）アルキルからなる群から選択され、そこにおいて、このフェニル、ピリジル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環の部分は、それぞれ独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換され、さらにそこにおいて、この６員ヘテロ環基は、炭素原子を通じて、または窒素原子を通じてカルボニル炭素と結合しており、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１－６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換され、ｍは、１と９の間の整数であり、さらにｎ及びｐは、それぞれ独立して、１と２０の間の整数である。特定の実施形態において、Ｒ^７は、水素、メチル、エチルまたはベンジルである。別の実施形態において、Ｒ^７は、メチルである。

【0088】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、さらにそこにおいて、Ｒ^５は、非置換のＣ_１－６アルキル、非置換のＣ_７－１２アルキル、非置換のＣ_２－６アルケニル、非置換のＣ_２－６アルキニル、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－ＣＨ_３、－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－ＣＨ_３、－ＮＨ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ－ＣＨ_３、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、６員ヘテロ環及び（５員または６員のヘテロ環）アルキルからなる群から選択され、そこにおいて、このフェニル、ピリジル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環の部分は、それぞれ独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換され、さらにそこにおいて、ｍは、１、２、３、４または５であり、ｎ及びｐは、それぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択され、さらにここにおいて、この６員ヘテロ環は、炭素原子を通じて、または窒素原子を通じてカルボニル炭素と結合する。別の実施形態において、Ｒ^５は、非置換のＣ_１－６アルキル、非置換のＣ_７－１２アルキル、非置換のＣ_２－６アルケニル、非置換のＣ_２－６アルキニル、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－ＣＨ_３、－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－ＣＨ_３、－ＮＨ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ－ＣＨ_３、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、Ｃ_３－６シクロアルキル、（Ｃ_３－６シクロアルキル）（Ｃ_１－４）アルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル、（Ｃ_３－６シクロアルケニル）（Ｃ_１－４）アルキル、６員ヘテロ環及び（５員または６員のヘテロ環）（Ｃ_１－４）アルキルからなる群から選択され、そこにおいて、このフェニル、ピリジル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル及びヘテロ環の部分は、それぞれ独立してＣ_１－４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－４）アルキル、アミノ、（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換され、さらにそこにおいて好ましくは、メチル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルからなる群から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、ｍは、１、２または３であり、ｎ及びｐは、それぞれ独立して、１、２、３、５、５及び６からなる群から選択され、さらにそこにおいて、この６員ヘテロ環は、炭素原子を通じて、または窒素原子を通じてカルボニル炭素と結合している。

【0089】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＩＩＩのいずれかの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、Ｒ^５は、非置換のＣ_１－６アルキル、非置換のＣ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ^５は、非置換Ｃ_１－４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^５は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソ－ブチルまたはｓｅｃ－ブチルである。別の実施形態では、Ｒ^５は、非置換Ｃ_１－４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^５は、メチルである。別の実施形態において、Ｒ^５は、エチル、プロピルまたはｎ－ブチルである。

【0090】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＩＩＩのいずれかの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^２は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、Ｒ^５は、非置換のＣ_７－１２アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^５は、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルまたはドデシルである。別の実施形態において、Ｒ^５は、ウンデシルである。

【0091】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＩＩＩのいずれかの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、Ｒ^５は－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_３－ＣＨ_３、－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_３、－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_３または－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_３－ＣＨ_３である。別の実施形態において、Ｒ^５は、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_３である。

【0092】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＶの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^５は、非置換のＣ_１－６アルキル、非置換のＣ_７－１２アルキル、非置換のＣ_２－６アルケニル、非置換のＣ_２－６アルキニル、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^７、－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^７、－ＮＨ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ－Ｒ^７、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、６員ヘテロ環及び（５員または６員のヘテロ環）アルキルからなる群から選択され、そこにおいて、このフェニル、ピリジル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環の部分は、それぞれ独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換され、さらにそこにおいて、この６員ヘテロ環基は、炭素原子を通じて、または窒素原子を通じてカルボニル炭素と結合しており、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１－６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換され、ｍは、１と９の間の整数であり、さらにｎ及びｐは、それぞれ独立して、１と２０の間の整数である。特定の実施形態において、Ｒ^７は、水素、メチル、エチルまたはベンジルである。別の実施形態において、Ｒ^７は、メチルである。

【0093】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＶの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^５は、非置換のＣ_１－６アルキル、非置換のＣ_７－１２アルキル、非置換のＣ_２－６アルケニル、非置換のＣ_２－６アルキニル、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－ＣＨ_３、－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－ＣＨ_３、－ＮＨ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ－ＣＨ_３、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、６員ヘテロ環及び（５員または６員のヘテロ環）アルキルからなる群から選択され、そこにおいて、このフェニル、ピリジル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環の部分は、それぞれ独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換され、さらにそこにおいて、ｍは、１、２、３、４または５であり、ｎ及びｐは、それぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択され、さらにここにおいて、この６員ヘテロ環は、炭素原子を通じて、または窒素原子を通じてカルボニル炭素と結合する。別の実施形態において、Ｒ^５は、非置換のＣ_１－６アルキル、非置換のＣ_７－１２アルキル、非置換のＣ_２－６アルケニル、非置換のＣ_２－６アルキニル、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－ＣＨ_３、－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－ＣＨ_３、－ＮＨ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ－ＣＨ_３、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、Ｃ_３－６シクロアルキル、（Ｃ_３－６シクロアルキル）（Ｃ_１－４）アルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル、（Ｃ_３－６シクロアルケニル）（Ｃ_１－４）アルキル、６員ヘテロ環及び（５員または６員のヘテロ環）（Ｃ_１－４）アルキルからなる群から選択され、そこにおいて、このフェニル、ピリジル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルケニル及びヘテロ環の部分は、それぞれ独立してＣ_１－４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－４）アルキル、アミノ、（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換され、さらにそこにおいて好ましくは、メチル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルからなる群から選択される１または２つの置換基で任意に置換され、ｍは、１、２または３であり、ｎ及びｐは、それぞれ独立して、１、２、３、５、５及び６からなる群から選択され、さらにそこにおいて、この６員ヘテロ環は、炭素原子を通じて、または窒素原子を通じてカルボニル炭素と結合している。

【0094】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＶの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^５は、非置換のＣ_１－６アルキル、非置換のＣ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ^５は、非置換Ｃ_１－４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^５は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソ－ブチルまたはｓｅｃ－ブチルである。別の実施形態では、Ｒ^５は、非置換Ｃ_１－４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^５は、メチルである。別の実施形態において、Ｒ^５は、エチル、プロピルまたはｎ－ブチルである。

【0095】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＶの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^５は、非置換のＣ_７－１２アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^５は、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルまたはドデシルである。別の実施形態において、Ｒ^５は、ウンデシルである。

【0096】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＶの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^５は－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_３－ＣＨ_３、－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_３、－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_３または－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_３－ＣＨ_３である。別の実施形態において、Ｒ^５は、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_３である。

【0097】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、さらにＲ^３は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、さらにそこにおいてＲ^５及びＲ^６も同様、つまり式Ｖの化合物であり、そこにおいてＲ^５は、上で定義された通りであり、ただしこの化合物は、

【化18】

ではない。別の実施形態において、式Ｖの化合物において、Ｒ^５はそれぞれブチルまたはウンデシルである。別の実施形態において、Ｒ^５は、それぞれ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＣＨ_３である。

【0098】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩからＩＩＩのいずれかの化合物であり、そこにおいて、Ｒ^３は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、Ｒ^５及びＲ^６は、異なる。

【0099】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物であり、そこにおいて、
Ｒ^１は、水素または非置換Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^２は、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－６）アルキルであり、
Ｒ^３は、水素またはＯＨであり、
Ｒ^４は、非置換Ｃ_１－６アルキルであるが、
この化合物は、

【化19】

ではない。

【0100】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物であり、オキシコドンエノールエステル及びその薬学的に受容可能な塩ならびにその溶媒和物であり、そこにおいて、Ｒ_１はメチルであり、さらにＲ^３はＯＨであり、Ｒ^４はメチルであり、及びＲ^２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、そこにおいてＲ^５は、上の式ＩＩで定義された通りである。別の実施形態において、本開示の化合物は、それぞれ以下の構造、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物であり、

【化20】

、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、及び水和物である。あるいは、これらのオキシコドンエノールエステル及びその薬学的に受容可能な塩ならびにその溶媒和物は、式ＩＶの化合物であり、そこにおいて、Ｒ_１はメチルであり、Ｒ^３１はＯＨであり、Ｒ^４はメチルであり、Ｒ^２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、そこにおいてＲ^５は、上の式ＩＩで定義された通りである。

【0101】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物であり、オキシモルフォンエノールエステル及びその薬学的に受容可能な塩ならびにその溶媒和物であり、そこにおいて、Ｒ_１は水素であり、さらにＲ^３はＯＨであり、Ｒ^４はメチルであり、及びＲ^２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、そこにおいてＲ^５は、上の式ＩＩで定義された通りである。あるいは、これらのオキシモルフォンエノールエステル及びその薬学的に受容可能な塩ならびにその溶媒和物は、式ＩＶの化合物であり、そこにおいて、Ｒ_１は水素であり、Ｒ^３１はＯＨであり、Ｒ^４はメチルであり、Ｒ^５は上の式ＩＩで定義された通りである。

【0102】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩから式ＩＶのいずれか１つの化合物、ヒドロコドンエノールエステル及びその薬学的に受容可能な塩ならびにその溶媒和物であり、そこにおいて、Ｒ_１はメチルであり、さらにＲ^３／Ｒ^３１はＨであり、Ｒ^４はメチルであり、及びＲ^２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、そこにおいてＲ^５は、上の式ＩＩで定義された通りであるが、この化合物は、

【化21】

ではない。

【0103】

別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩから式ＩＶのいずれか１つの化合物、ヒドロモルフォンエノールエステル及びその薬学的に受容可能な塩ならびにその溶媒和物であり、そこにおいて、Ｒ_１は水素であり、さらにＲ^３／Ｒ^３１はＨであり、Ｒ^４はメチルであり、及びＲ^２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、Ｒ^５は、上の式ＩＩで定義された通りであるが、この化合物は、

【化22】

ではない。

【0104】

別の実施形態において、本開示の化合物には、

【化23】

ならびにその薬学的に受容可能な塩及びその溶媒和物が含まれる。

【0105】

別の実施形態において、本開示の化合物には、

【化24】

ならびにその薬学的に受容可能な塩及びその溶媒和物が含まれる。

【0106】

アリール、フェニル及びヘテロアリール環に結合する任意の置換基は、それぞれそのアリール、フェニル及びヘテロアリール環上の任意の位置に別に存在している水素原子に代わる。

【0107】

有用なハロまたはハロゲン基には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。

【0108】

有用なアルキル基は、直鎖及び分岐鎖のＣ_１－１２アルキル基から選択される。典型的なＣ_１－１２アルキル基には、中でも、メチル（Ｍｅ）、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、ｎ－ドデシル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソ－ブチル、イソ－ペンチル、ネオペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル、３－エチルブチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１－メチルヘキシル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、１，２－ジメチルペンチル、１，３－ジメチルペンチル、１，２－ジメチルヘキシル、１，３－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、１，２－ジメチルヘプチル、１，３－ジメチルヘプチル及び３，３－ジメチルヘプチルが含まれる。一実施形態において、有用なＣ_１－１２アルキル基は、直鎖Ｃ_１－１２アルキル基である。一実施形態において、有用なアルキル基は、直鎖及び分岐鎖のＣ_１－１０アルキル基、すなわち直鎖のＣ_１－１０アルキル基及び分岐鎖のＣ_３－１０アルキル基である。一実施形態において、有用なアルキル基は、直鎖及び分岐鎖のＣ_１－６アルキル基、すなわち直鎖のＣ_１－６アルキル基及び分岐鎖のＣ_３－６アルキル基である。典型的なＣ_１－６アルキル基には、中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、３－ペンチル、ヘキシルが含まれる。一実施形態において、有用なアルキル基は、直鎖及び分岐鎖のＣ_１－４アルキル基、すなわち直鎖のＣ_１－４アルキル基及び分岐鎖のＣ_３－４アルキル基である。典型的なＣ_１－４アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル及びイソブチルが含まれる。典型的なＣ_１－２アルキル基には、メチル及びエチルが含まれる。この出願において、Ｃ_１－６アルキル基とは、このパラグラフで上に定義した通り、直鎖及び分岐鎖Ｃ_１－６アルキル基のことを指し、Ｃ_１－４アルキル基とは、直鎖及び分岐鎖Ｃ_１－４アルキル基を指す。別の実施形態において、有用なアルキル基は、直鎖及び分岐鎖のＣ_７－１２アルキル基から選択される。

【0109】

有用なアルケニル基は、直鎖及び分岐鎖のＣ_２－１２アルケニル基から選択される。本明細書で使用する用語「Ｃ_２－１２アルケニル」は、そのもので用いられる、または別の基の一部として、２～１２の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む直鎖及び分鎖の非環状炭化水素を指す。代表的に、典型的なＣ_２－１２アルケニル基には、ビニル、アリル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブチレニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－メチル－１－ブテニル、２－メチル－２－ブテニル、２，３－ジメチル－２－ブテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニルなどが含まれる。一実施形態において、有用なＣ_２－１２アルケニル基は、_２－１０アルケニル基である。別の実施形態において、有用なＣ_２－１２アルケニル基は、_２－６アルケニル基である。典型的なＣ_２－６アルケニル基には、エテニル（すなわちビニル）、アリル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブチレニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－メチル－１－ブテニル、２－メチル－２－ブテニル、２，３－ジメチル－２－ブテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル及び３－ヘキセニルが含まれる。典型的なＣ_２－４アルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル及びｓｅｃ－ブテニルが含まれる。

【0110】

有用なアルキニル基は、直鎖及び分岐鎖のＣ_２－１２アルキニル基から選択される。本明細書で使用する用語「Ｃ_２－１２アルキニル」は、そのもので用いられる、または別の基の一部として、２～１２の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む直鎖及び分鎖の非環状炭化水素を指す。代表的な直鎖及び分岐鎖のＣ_２－１２アルキニル基には、アセチレニル、プロピニル、ブチン－１－イル、ブチン－２－イル、ペンチン－１－イル、ペンチン－２－イル、３－メチルブチン－１－イル、ペンチン－４－イル、ヘキシン－１－イル、ヘキシン－２－イル、ヘキシン－３－イルなどが含まれる。一実施形態において、Ｃ_２－１２アルキニル基は、Ｃ_２－１０アルキニル基である。別の実施形態において、Ｃ_２－１２アルキニル基は、Ｃ_２－６アルキニル基である。典型的なＣ_２－６アルキニル基には、アセチレニル（つまりエチニル）、プロピニル、ブチン－１－イル、ブチン－２－イル、ペンチン－１－イル、ペンチン－２－イル、３－メチルブチン－１－イル、ペンチン－４－イル、ヘキシン－１－イル基が含まれる。別の実施形態において、Ｃ_２－１０アルキニル基は、Ｃ_２－４アルキニル基である。典型的なＣ_２－４アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチン－１－イル及びブチン－２－イル基が含まれる。

【0111】

有用なハロアルキル基には、１つまたはそれ以上のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子で置換された（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチル及びトリクロロメチル基）、上述したＣ_１－１２アルキル基、好ましくは、上述したいずれかのＣ_１－６アルキル基ならびに、好ましくは上述したいずれかのＣ_１－４アルキル基が含まれる。

【0112】

有用なシクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２の炭素原子（すなわち、Ｃ_３－_１２シクロアルキル）または示した炭素数を有する、１、２または３つの環を含む飽和環状炭化水素基から選択される。一実施形態において、シクロアルキルは、１または２つの環を有する。模範的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン及びアダマンチルが含まれる。別の実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ_３－６シクロアルキルである。模範的な_３－６シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。

【0113】

有用なシクロアルケニル基は、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２の炭素原子（すなわち、Ｃ_４－_１２シクロアルケニル）または示した炭素数を有する、１、２または３つの環を含む、部分的に不飽和（すなわち、１または２つの二重結合を含む）飽和環状炭化水素基から選択される。一実施形態において、シクロアルケニルは、１または２つの環を有する。別の実施形態において、シクロアルケニルは、Ｃ_３－８シクロアルケニルである。別の実施形態において、シクロアルケニルは、Ｃ_３－７シクロアルケニルである。別の実施形態において、シクロアルケニルは、Ｃ_３－６シクロアルケニルである。一実施形態において、シクロアルケニル基は、１つの二重結合を含む。１つの二重結合を含む模範的なシクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロネニル及びシクロデセニルが含まれる。別の実施形態において、シクロアルケニル基は、２つの二重結合を含む。好ましくは、２つの二重結合を含むシクロアルケニル基は、５、６、７、８、９、１０、１１または１２の炭素原子（すなわち、Ｃ_５－Ｃ_１２シクロアルカジエニル）を有する。模範的な２つの二重結合を有するシクロアルケニル基には、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル及びシクロデカジエニルが含まれる。

【0114】

有用なアルコキシ基には、上述したＣ_１－１２アルキル基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ及びドデシルオキシ）の１つによって、好ましくは、Ｃ_１－６アルキル基の１つによって、さらにより好ましくはＣ_１－４アルキル基の１つによって置換された酸素が含まれる。

【0115】

有用なハロ（Ｃ_１－６）アルコキシ基には、上述したハロ（Ｃ_１－６）アルキル基（例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及び２，２，２－トリフルオロエトキシ）の１つによって置換された酸素が含まれる。

【0116】

有用な（シクロアルキル）アルキル基には、上述したいずれかのシクロアルキル基（例えば、（シクロプロピル）メチル、２－（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）プロピル、（シクロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル及び（シクロヘキシル）メチル）で置換された、上述したいずれかのＣ_１－１２アルキル基と、好ましくは上述したいずれかのＣ_１－６アルキル基とが含まれる。

【0117】

有用な（シクロアルケニル）アルキル基には、上述したいずれかのシクロアルケニル基（例えば、（シクロブテニル）メチル、２－（シクロブテニル）エチル、（シクロブテニル）プロピル、（シクロペンテニル）メチル、（シクロヘキセニル）メチル及び（シクロペンタジエニル）メチル）で置換された、上述したいずれかのＣ_１－１２アルキル基と、好ましくは上述したいずれかのＣ_１－６アルキル基とが含まれる。

【0118】

有用なアリール基には、Ｃ_６－１４アリール、特にＣ_６－１０アリールである。典型的なＣ_６－１４アリール基には、フェニル（Ｐｈ）、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル及びフルオレニル基、より好ましくはフェニル、ナフチル及びビフェニル基が含まれる。

【0119】

有用なアリールアルキル基には、上述したいずれかのアリール基（例えば、ベンジル及びフェネチル）で置換された、上述したいずれかのＣ_１－１２アルキル基と、好ましくは上述したいずれかのＣ_１－６アルキル基とが含まれる。

【0120】

有用なアリールアルケニル基には、上述したいずれかのアリール基（例えば、フェニルエテニル）で置換された、上述したいずれかのＣ_２－６アルケニル基が含まれる。

【0121】

有用なアリールアルキニル基には、上述したいずれかのアリール基（例えば、フェニルエチニル）で置換された、上述したいずれかのＣ_２－６アルキニル基が含まれる。

【0122】

有用なアリールオキシ基には、上述したアリール基（例えばフェノキシ）の１つによって置換された酸素が含まれる。

【0123】

有用なアラルキルオキシ基またはアリールアルコキシ基には、上述したアリールアルキル基（例えばベンジルオキシ）の１つによって置換された酸素が含まれる。

【0124】

有用な（アリールアルコキシ）カルボニル基は、上述したいずれかのアリールアルコキシ基（例えば、（ベンジルオキシ）カルボニル）で置換されたカルボニル基を含む。

【0125】

本明細書で用いる用語「ヘテロ環」及び「ヘテロシクロ」は、飽和または部分的に不飽和３～７員の単環または、７～１０員の二環の環系を意味し、独立して炭素原子と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～４のヘテロ原子とからなり、そこにおいて、窒素及び硫黄のヘテロ原子は、任意で酸化され、窒素は、任意で四級化され、任意の二環式基を含み、そこにおいて、さらに上で定義された複素環は、ベンゼン環と結合し、さらにそこにおいて、複素環は、得られる化合物が安定である場合、炭素原子または窒素原子上に置換され得る。一実施形態では、３から７員の単環の複素環は、飽和のか不飽和どちらかの非芳香環である。３員のヘテロシクロは、１つのヘテロ原子を含み、４員のヘテロシクロは、最大２ヘテロ原子を含むことができ、５員のヘテロシクロは最大４つのヘテロ原子を含むことができ、６員のヘテロシクロは最大４つのヘテロ原子を含むことができ、７員のヘテロシクロは最大５つのヘテロ原子を含むことができる。各ヘテロ原子は、独立して窒素（四級化され得る）と、酸素と、スルホキシド及びスルホンなどの硫黄とから選択される。３から７員のヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合され得る。７から１０員の二環のヘテロシクロは、独立して窒素（四級化され得る）と、酸素と、スルホキシド及びスルホンなどの硫黄とから選択された１から４のヘテロ原子を含む。７から１０員の二環のヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合され得る。複素環の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モノフォリノフェニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、２－オキソオキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル及びベンゾジアゼピンが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、５員または６員のヘテロ環である。典型的な５員のヘテロ環基には、ピロリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、２－オキサオキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル及びイミダゾリジニルが含まれる。典型的な６員のヘテロ環基には、ピペリジニル、ピペラジニル、モノフォリノフェニル、ピラゾリジニル及びヘキサヒドロピリミジニルが含まれる。

【0126】

有用な（ヘテロシクロ）アルキルまたは（ヘテロ環）アルキル基には、上述したいずれかのヘテロシクロまたはヘテロ環基（例えば、（ピロリジン－２－イル）メチル、（ピロリジン－１－イル）メチル、（ピペリジン－１－イル）メチル、（モルフォリン－４－イル）メチル、（２－オキソオキサゾリジン－４－イル）メチル、２－（２－オキソオキサゾリジン－４－イル）エチル、（２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル）メチル、（２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル）エチル及び（２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル）プロピル）で置換された、上述したいずれかのＣ_１－１０アルキル基と、好ましくは上述したいずれかのＣ_１－６アルキル基とが含まれる。

【0127】

本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、環状に整列して共有された６、１０または１４πの電子を伴う、５から１４の環原子を有し、さらに炭素原子及び１、２または３つの酸素、窒素または硫黄のヘテロ原子または４つの窒素原子を含む基を示す。一実施形態では、ヘテロアリール基は、５から１０員のヘテロアリール基である。一実施形態では、ヘテロアリール基は、独立してＯ、Ｎ及びＳから選択された１、２または３つのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールである。ヘテロアリール基の例には、チエニル、フリル、ピラニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル及びイソキサゾリルが含まれる。５員のヘテロアリールは、最大４つのヘテロ原子を含み得る。６員のヘテロアリールは、最大３つのヘテロ原子を含み得る。

【0128】

本明細書で使用する用語「アミノ」または「アミノ基」は、－ＮＨ_２を指す。

【0129】

有用なアミノアルキル基には、１つまたはそれ以上のアミノ基が置換した、上述したいずれかのＣ_{１－１１２}アルキル基と、好ましくは上述したいずれかのＣ_１－６アルキル基と、より好ましくは上述したいずれかのＣ_１－４アルキル基とが含まれる。

【0130】

有用なアルキルアミノ及びジアルキルアミノ基は、それぞれ－ＮＨＲ^１３及び－ＮＲ^１３Ｒ^１４であり、そこにおいて、Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれ独立してＣ_１－１０アルキル基、好ましくはＣ_１－６アルキル基、さらに好ましくはＣ_１－４アルキル基から選択される。

【0131】

本明細書で使用する用語「アミノカルボニル」は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２を指す。

【0132】

有用なアルキルカルボニル基は、カルボニル基、つまり、上述したいずれかのＣ_１－１０アルキル基で置換された－Ｃ（＝Ｏ）－を含む。

【0133】

有用なアリールカルボニル基には、上述したいずれかのアリール基（例えば、ベンゾイル）で置換されたカルボニル基が含まれる。

【0134】

有用なアルキルカルボニルオキシまたはアシルオキシ基には、上述したアルキルカルボニル基の１つで置換された酸素が含まれる。

【0135】

有用なアルキルカルボニルアミノまたはアシルアミノ基には、メチルカルボニルアミノなどのアミノ態窒素と結合した、上述したいずれかのアルキルカルボニル基が含まれる。

【0136】

本明細書で使用する用語「カルボキシアミド」は、遊離基である式の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６であり、そこにおいて、Ｒ^１５及びＲ^１６は、それぞれ独立して水素、任意に置換されたＣ_１－１０アルキルまたは任意に置換されたアリールである。模範的なカルボキシアミド基には、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_３、－ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２及び－ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが含まれる。

【0137】

本明細書で使用する用語「スルホンアミド」は、遊離基である式の－ＳＯ_２ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、そこにおいて、Ｒ^１７及びＲ^１８は、それぞれ独立して水素、任意に置換されたＣ_１－１０アルキルまたは任意に置換されたアリールである。模範的なスルホンアミド基には、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３及び－ＳＯ_２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが含まれる。

【0138】

本明細書で使用する用語「チオール」は、－ＳＨを指す。

【0139】

有用なメルカプトアルキル基には、－ＳＨ基で置換された、上述したいずれかのＣ_１－１２アルキル基と、好ましくは上述したいずれかのＣ_１－６アルキル基とが含まれる。

【0140】

本明細書で使用する用語「カルボキシ」は、－ＣＯＯＨを指す。

【0141】

有用なカルボキシアルキル基には、－ＣＯＯＨ基で置換された、上述したいずれかのＣ_１－１２アルキル基と、好ましくは上述したいずれかのＣ_１－６アルキル基とが含まれる。

【0142】

本明細書で使用する用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、－ＯＨを指す。

【0143】

有用なヒドロキシアルキル基には、１つまたはそれ以上のヒドロキシ基が置換した、上述したいずれかのＣ_１－１２アルキル基と、好ましくは上述したいずれかのＣ_１－６アルキル基と、より好ましくは上述したいずれかのＣ_１－４アルキル基とが含まれる。代表的なヒドロキシ（Ｃ_１－６）アルキル基には、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、１，２－ジヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシブチル、４－ヒドロキシブチル、２－ヒドロキシ－１－メチルプロピル及び１，３－ジヒドロキシプロプ－２－イルが含まれる。

【0144】

本明細書で使用する用語「シアノ」は、－ＣＮを指す。

【0145】

本明細書で使用する用語「ニトロ」は、－ＮＯ_２を指す。

【0146】

本明細書で使用する用語「ウレイド」は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２を指す。

【0147】

本明細書で使用する用語「アジド」は、－Ｎ_３を指す。

【0148】

本明細書で使用する用語「周囲温度」は、周辺の温度を指す。周囲温度の室内は、室温と同じであり、約２０℃から約２５℃である。

【0149】

測定した量に関連して、本明細書で使用する用語「約」は、測定を行い、測定の目的及び測定装置の精度に見合ったレベルの注意を払う熟練者によって予測される、その測定された量の正常な変動を指す。典型的には、用語「約」には、列挙されている数の±１０％が含まれる。つまり、「約１０」は、９～１１を意味し、用語「任意に置換される」は、非置換であるまたは置換されても良い基のことを示す。

【0150】

任意に置換された基上にある任意の置換基には、別に指示がない場合、１種または複数種の基、典型的には、独立して上述したハロ、ハロ（Ｃ_１－６）アルキル、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、アリール（Ｃ_１－６）アルキル、アリール（Ｃ_２－６）アルケニル、アリール（Ｃ_２－６）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ_１－６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１－６）アルキル、アミノ（Ｃ_１－６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１－６）アルキル、アルコキシ（Ｃ_１－６）アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ_１－６）アルキルオキシ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アジド、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１－６）アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、（＝Ｏ）及びメルカプト（Ｃ_１－６）アルキル基からなる群から選択された、１、２または３の基が含まれる。好ましくは、任意の置換基には、ハロ、ハロ（Ｃ_１－６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１－６）アルキル、アミノ（Ｃ_１－６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１－６）アルコキシ及びアミノが含まれる。

【0151】

本開示の化合物は、式ＩからＶＩの化合物の塩も包含する。本発明には、好ましくは、開示されている化合物の全ての非毒性の薬学的に受容可能な塩が含まれる。薬学的に受容可能な付加塩の例には、無機及び有機の酸付加塩及び塩基性塩が含まれる。「薬学的に受容可能な塩」には、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩と、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属と、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′－ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩と、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩と、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩と、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩と、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩とが含まれるが、これらに限定されない。

【0152】

酸付加塩は、本発明の特定の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの薬学的に受容可能な非毒性酸の溶液と混合することによって形成され得る。塩基性塩は、本開示の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの薬学的に受容可能な非毒性塩基の溶液と混合することによって形成され得る。

【0153】

本開示の化合物は、式ＩからＶＩのいずれかの化合物の溶媒和物も包含する。溶媒和物は、典型的に、化合物の生理活性または毒性を著しく変えず、そのようなものとして、薬学的同等物として機能し得る。本明細書で使用する用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の、例えば、脱溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物などの溶媒分子との複合、物理的結合、及び／または溶媒和であり、溶媒分子対本開示の化合物の比は、それぞれ約２：１、約１：１、または約１：２である。この物理的結合には、水素結合を含む、さまざまな程度のイオン結合及び共有結合が含まれる。ある特定の例において、例えば、１種または複数種の溶媒分子が、結晶質の固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒和物は単離され得る。そのため、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に受容可能な溶媒と溶媒和形態として存在することができ、本発明は、式ＩからＶＩのいずれかの化合物の溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。ある種の溶媒和物は、水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である、溶媒和物の特定の下位群に関する。溶媒和物は、典型的に、薬学的同等物として機能し得る。溶媒和物の調製については、当技術分野で既知であり、例えば、Ｍ． Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．， ９３（３）：６０１－６１１ （２００４）を参照のこと。これでは、フルコナゾールと酢酸エチルとの溶媒和物及びフルコナゾールと水との溶媒和物の調製を説明している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製については、Ｅ．Ｃ． ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． Ｔｅｃｈ．， ５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ １２ （２００４）及びＡ．Ｌ． Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．： ６０３－６０４ （２００１）で記述されている。典型的かつ非限定的な溶媒和物の調製方法は、式ＩからＶＩのいずれかの化合物を、所望の溶媒（有機物、水、またはそれらの混合物）中に、約２０℃超～約２５℃の温度で溶解し、次いで、十分な速度で溶液を冷却して結晶を形成し、ろ過などの既知の方法によってこの結晶を単離することを含む。赤外線分光法などの分析技法を使用すれば、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することが可能である。

【0154】

本開示の化合物は、同位体標識（すなわち放射標識）され得る。開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例には、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ及び^３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン酸、フッ素及び塩素の同位体が含まれ、好ましくは^３Ｈ、^１１Ｃ及び^１４Ｃである。本発明の同位体標識した化合物は、本開示の観点から当技術分野において公知の方法によって調製され得る。例えば、本開示のトリチウム標識した化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化によって、トリチウムを特定の化合物に導入することによって調製され得る。この方法には、塩基存在下のＰｄ／Ｃなどの適切な触媒存在下で、トリチウムガスと、本開示の化合物の好適にハロゲン置換された前駆体を反応させることを含み得る。トリチウム標識した化合物を調製する別の好適な方法は、Ｆｉｌｅｒ， Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｖｏｌ． １， Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （Ｐａｒｔ Ａ）， Ｃｈａｐｔｅｒ ６ （１９８７）で確認できる。^１４Ｃ－標識された化合物は、^１４Ｃの炭素を有する出発物質を用いて調製され得る。

【0155】

本開示の同位体標識された化合物は、その薬学的に受容可能な塩及びその溶媒和物も同様に、オピオイド受容体への化合物の結合を試験するために、放射性リガンドとして用いられ得る。例えば、本開示の放射標識した化合物は、受容体への試験化合物または候補化合物の特定の結合の特性を明らかにするために用いられ得る。このような放射標識した化合物を用いた結合アッセイによって、化学構造と活性の関係を評価するための動物実験に対するｉｎ ｖｉｔｒｏの代替法が提供され得る。例えば、受容体アッセイは、固定濃度の放射性標識された本開示の化合物で、さらに競合アッセイでは漸増濃度の試験化合物で行われ得る。限定しない実施形態において、本発明は、オピオイド受容体に結合する能力について、候補化合物をスクリーニングする方法を提供し、ａ）受容体に、放射標識した化合物が結合し、複合体を形成し得るような条件下で、受容体に固定濃度の本開示の放射標識した化合物を導入することと、ｂ）候補化合物とその複合体の量を決めることと、ｃ）この受容体と候補化合物を結合することとを含む。

【0156】

本明細書に開示される化合物のいくつかは、１つまたはそれ以上の不斉中心を含んでもよく、そのため、エナンチオマー、ジアステレオマー及びエピマーなどの他の立体異性形態を生じ得る。本開示は、このような全ての可能な形態及びにそれらのラセミ形態及び分解形態ならびにこれらの混合物の使用を包含することを意味する。それぞれのエナンチオマーは、本開示の観点から、通常の当業者に既知の方法に従い分離され得る。本明細書に記載される化合物が、オレフィンの二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に指定のない限り、これらの化合物が、ＥとＺの幾何異性体の両方を含むことが意図される。全ての互変異性体も同様に、本発明によって包含されることが意図される。

【0157】

本明細書で使用する用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般用語である。互いの鏡像でない１つ以上のキラル中心を有する化合物のエナンチオマー及び同位体が含まれる（ジアステレオマー）。

【0158】

「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合する炭素原子を指す。

【0159】

「エピマー」という用語は、各分子全体に存在する２つまたはそれ以上の四面体のステレオジェン中心の１つのみにおいて、異なる立体配置を有するジアステレオマーを指す。

【0160】

「ステレオジェン中心」という用語は、任意の２つの基の相互変換によって立体異性体に導かれる基を有する原子である。

【0161】

「エナンチオマー」及び「エナンチオマーの」という用語は、その鏡像に重ねられないため、光学的に活性な分子を指し、ここでこのエナンチオマーは、ある方向に偏光の平面を回転し、その鏡像化合物は、反対方向に偏光の平面を回転する。

【0162】

「ラセミ」という用語は、エナンチオマーの等しい部分の混合物を指し、この混合物は、光学的に不活性である。

【0163】

「分解」という用語は、分子の２つのエナンチオマー形態のうちの１つの分離または凝集または枯渇を指す。

【0164】

「ａ」及び「ａｎ」という用語は、１つまたはそれ以上を指す。

【0165】

「治療する」または「治療」という用語は、疾患に関連する状態、症状またはパラメータを改善するため、または疾患の進行を防ぐために有効な、あるいは統計学的に有意な程度または当業者検出可能な程度どちらかまで量、方法または機序で、治療を行うことを指す。有効な量、方法または機序は、対象に依存して変化させることができ、対象に対して個別化され得る。

【0166】

「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含んだ）」、「ｃｏｎｔａｉｎ（含有する）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含有した）」などの非限定用語は、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含んだ）」を意味する。

【0167】

本開示の化合物の「有効な量」または「治療上有効量」という用語は、指示通りに投与する親オピオイドを治療上有効な用量を送達することが可能である本開示の化合物の量を指す。

【0168】

ＰＧに対する好適なヒドロキシル保護基は、周知であるが、例えば、Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． ＆ Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．， Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｒｄ Ｅｄ．， ｐｐ． １６－４３０ （Ｊ． Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ２００７）で開示されている任意の好適なヒドロキシル保護基が含まれるが、本明細書にその全てが参照によって組み込まれる。本明細書で使用される「ヒドロキシル保護基」という用語は、反応が、分子の他の官能基または一部で行われる一方で、ヒドロキシル官能性を封鎖する（つまり、保護する）基を指す。当業者は、保護基の選択、結合、開裂に精通しているであろうし、多くのさまざまな保護基が、当技術分野で知られており、１つの保護基または別の保護基の適合性は計画された特定の合成スキームに依存することは、理解されるであろう。概して好適なヒドロキシ保護基は、検体の化合物の他の部分に干渉することなく穏やかな反応条件を用いて、選択的に導入かつ除去されることが可能である。これらの保護基は、当技術分野で既知の方法を用いて簡便なステージで、導入または除去されることができる。このような基の化学特性と、これらの基を導入及び除去をする方法は、当技術分野で既知であり、例えば、上のＧｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ．で確認できる。さらにヒドロキシル保護基は、例えば、米国特許５，９５２，４９５号、米国特許出願２００８／０３１２４１１号、ＷＯ２００６／０３５１９５及びＷＯ９８／０２０３３で確認でき、その全体が参照によって明細書に取り込まれる。好適なヒドロキシル保護基には、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ－ブチル、アリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）及びｐ－メトキシベンジル基が含まれる。

【0169】

本明細書で使用する用語「作用発現を遅らせる」または「作用発現が遅れた」は、同様の投与経路を介して同じ期間で親化合物（例えば、意図した生物学的活性成分）の対応する量と比較すると、プロドラッグとして作用する場合、本開示の特定の化合物によって提供される投与後治療効果の作用発現する時間が増加することを指す。

【0170】

本明細書に使用する用語、「乱用の可能性を低下する」、「低下された乱用の可能性」などは、親化合物と比較して、本開示の特定の化合物の不適切な非医療的及び／または娯楽的な投与の可能性を低下させることを指すが、そこにおいて化合物は、指示通り投与された場合には、所望の治療効果を送達することが可能である。

【0171】

乱用の可能性または過剰摂取の可能性に関連する「ｄｅｃｒｅａｓｅｄ（減少し）、「ｒｅｄｕｃｅｄ（低下し）」、「ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ（減少し）」または「ｌｏｗｅｒｅｄ（低下し）」などの表現の使用は、当技術分野で既知である１種または複数種の標準的な手法によって測定された場合に、乱用の可能性または過剰摂取の可能性が、少なくとも約１０％減少することを指し、乱用の可能性及び過剰摂取の可能性が低下する場合は、より大きく百分率が変化することが望ましい。例えば、この低下は、２５％、３５％、４５％、５５％、６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％より大きくなり得る。

【0172】

本明細書で使用する用語「オピオイド」は、オピオイド受容体に結合する化合物、特に、μ（ミュー）、κ（カッパ）、δ（デルタ）及びＯＲＬ１受容体を指す。本願で使用するオピオイド化合物には、オキシコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、ブプレノルフィン及びヒドロコドンなどのオピオイドアゴニスト、オピオイド部分アゴニスト及びオピオイドアンタゴニストのどちらも含まれる。一実施形態では、本願で用いるオピオイド化合物（または親化合物）は、オキシコドンまたはヒドロコドンである。別の実施形態において、オピオイド化合物（または親化合物）は、オキシコドンである。

【0173】

本明細書において、受容体に結合し、内在性リガンドの調整効果を模倣する化合物を、「アゴニスト」として定義する。受容体に結合し、かつアゴニストとして部分的にのみ有効な化合物を、「部分アゴニスト」として定義する。受容体に結合するが、調整効果をもたらさずに受容体に対するリガンドの結合をブロックする化合物を、「アンタゴニスト」として定義する。（Ｒｏｓｓ ａｎｄ Ｋｅｎａｋｉｎ， “Ｃｈ． ２： Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ： Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｆｆｅｃｔ”， ｐｐ． ３１－３２， ｉｎ Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， １０^ｔｈ Ｅｄ． （Ｊ．Ｇ． Ｈａｒｄｍａｎ， Ｌ．Ｅ． Ｌｉｍｂｉｒｄ ａｎｄ Ａ． Ｇｏｏｄｍａｎ－Ｇｉｌｍａｎ ｅｄｓ．， ２００１））。

【0174】

本明細書で使用する用語「オピオイド療法」は、オピオイド化合物が、治療、寛解または予防に有効であると証明されている状態の治療または予防に対して、対象にオピオイドを投与することを指す。

【0175】

特定の実施形態においては、オピオイド療法は、疼痛コントロール（例えば、疼痛の治療、寛解または予防）に対するものである。別の実施形態において、オピオイド療法は、多幸感、腸管機能不全（便秘、胃内容排出の低下、腹部疝痛、攣縮、腹部膨満、胃腸管通過の遅延など）、嘔気、嘔吐、傾眠、めまい、呼吸抑制、頭痛、ドライマウス、鎮静、発汗、無力症、低血圧、不快、せん妄、縮瞳、じんま疹、尿閉、痛覚過敏、アロディニア、身体依存及び寛容などのオピオイド誘発性の有害な薬力学的な反応を治療、予防または減弱させるためのものである。別の実施形態において、オピオイド療法は、下痢、咳、不安（例えば、息切れが原因のもの）及びオピオイド依存の治療のために用いられ得る。さらに別の実施形態において、オピオイド療法は、オピオイド離脱の治療、予防または減弱のために有用である。

【0176】

本明細書で使用する用語「Ｏｘｙ」は、オキシコドンを指す。

【発明を実施するための形態】

【0177】

本開示の化合物の合成
本開示の化合物は、本開示の観点から当業者にとって、既知の方法を用いて、または以下のスキームで示した図示した方法によって調製され得る。例えば、本開示の化合物は、下のスキームＡ及びスキームＢで示された通りに調製され得る。別の合成方法を、以下に示す実施例に記載かつ例示している。
スキームＡ

【0178】

Ｒ^３１が水素またはＯＨであり、かつＲ^１、Ｒ^４及びＲ^５が式Ｉに対して上に定義した通りである式ＩＶの化合物は、Ｒ^３１が水素またはＯＨでありかつＲ^１及びＲ^４が式Ｉで定義した通りである化合物Ａと、約－７０℃から約－８０℃、好ましくは、約－７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な非プロトン性極性溶媒中で、はじめにリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと混合することで調製され得る。次に、反応混合物を室温まで温め、室温で、約３０分から約１時間まで撹拌を継続する。この反応は、混合物であり、次に約－７０℃から約－８０℃まで、好ましくは約－７８℃まで温度を再冷却し、式（Ｒ^５ＣＯ）_２Ｏの好適な酸無水物または、式Ｒ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｘの試薬をこの混合物に加えるが、そこにおいて、Ｒ^５は、式Ｉについて上に定義した通りであり、Ｘは、Ｃｌなどの好適な脱離基である。

【0179】

別の実施形態において、Ｒ^３１が水素である式ＩＶの化合物は、スキームＡの方法で調製される。別の実施形態において、Ｒ^３１がＯＨである式ＩＶの化合物は、スキームＡの方法で調製される。

【0180】

別の実施形態において、スキームＡの化合物Ａは、オキシコドンである。別の実施形態において、工程２）の酸無水物は、６－アセチルオキシコドンを得るための無水酢酸である。

【0181】

Ｒ^２が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、Ｒ^３は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、さらにそこにおいて、Ｒ^５及びＲ^６も同様で、上の式Ｉで定義した通りである式Ｉの化合物は、下のスキームＢで示す通りに調製することで、式Ｖを得られる。
スキームＢ

【0182】

スキームＢにおいて、Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^５は、式Ｉに対して上で定義された通りである。したがって、式Ｖは、好適な酸無水物である式（Ｒ^５ＣＯ）_２Ｏまたは、ＸがＣｌなどの好適な脱離基であるような、試薬の式Ｒ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｘと、化合物Ｂを反応させることで調製され得る。

【0183】

ＰＥＧを含む置換基を含有する式Ｉ～ＩＩＩのいずれか１つの化合物は、例えば、ＷＯ２０１１／０８８１４０で記載する通りに調製され得る。

【0184】

いくつかの限定しない実施形態において、式ＩからＶＩの化合物は、当業者に共通して知られている技法を用いてその化合物の塩に変換される。他の実施形態において、その塩は、薬学的に受容可能な塩である。

【0185】

本開示の化合物の投与
本開示の化合物は、プロドラッグとして作用し得るので、親オピオイド薬物を超えた１つまたはそれ以上の利点を示す。例えば、本開示の化合物が、不注意に処方された用量よりも多く経口投与された場合、遅発性の薬学活性を示すことで、偶発的な過剰摂取を防ぐために用いられ得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、乱用者が用いがちな経口でない経路（非経口的な）によって投与された場合、プロドラッグとして化学的な形態を実質的に維持することによって乱用を妨げることが可能である。したがって、本開示の化合物は、違法な使用でしばしば用いられる非経口経路、特に静脈内、鼻腔内及び／または吸入の経路を介して投与された場合、水性媒体またはアルコール媒体における抽出性及び溶解性を低下させ、それによって活性オピオイド分子の有効性を低下させることで、乱用を妨げることが可能である。

【0186】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、親オピオイドのものと比較して、μオピオイド受容体に対する親和性が低い、またはさまざまな親和性を有している。本開示の化合物は、胃の酸性条件下で、プロドラッグ形態から親オピオイドへ変換され得ない。代わりに、本開示の化合物は、酵素補助加水分解を介して、腸管中の条件下で、プロドラッグ形態から親オピオイドへ変換され得る。哺乳動物に経口投与した場合、本開示の化合物の親オピオイドへの漸進的な変換によって、親オピオイドの直接的な経口投与と比較して、親オピオイドへの全身曝露が漸進的にだが遅延するはずである。

【0187】

親オピオイドへの漸進的に変換するオピオイドのプロドラッグは、急速な多幸感を与える薬物を探している、オピオイドの薬物乱用者または非医療的かつ娯楽的な使用者にとって、魅力的ではない。本開示の化合物から親オピオイドへの変換が遅くなり、多幸感の開始も同様に遅くなるため、本発明の化合物は、これらのような薬物の非医療的使用を試みる人にとって、あまり魅力的ではない。

【0188】

多くの場合、経口経路によって乱用されるオピオイドには、即放性製剤または、剤形からのオピオイドの遊離及び吸収を遅らせるために用いられる放出制御物質を混入した薬剤が含まれる。概して、即放性オピオイドは、薬理学的に適切な血漿中濃度、治療効果の開始、さらに、娯楽的な薬物使用者の場合は多幸感の開始が、経口投与後約１５から１８０分、約１５から１２０分、または１５から９０分の間提供される。

【0189】

オキシコドンの薬理学的に適切な血漿中濃度に到達する時間を遅らせることで（例えば、オピオイドの経口の即放性形態よりも、Ｃ_ｍａｘは低く、及び／またはＴ_ｍａｘは遅くさせるなど）、胃腸管中の親オピオイドへの本発明の化合物の漸進的な変換により、オピオイドによって生じた多幸感の作用が遅れ、それにより低下する。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の剤形は、乱用及び誤用の可能性が低くなるであろう。

【0190】

特定の実施形態においては、本開示の化合物を含む医薬組成物は、薬学的活性成分（オピオイドの鎮痛性など）の徐放性の特性を達成することが可能である。例えば、経口投与した場合、本発明の化合物は、患者の胃腸管で親オピオイドにゆっくりと変換され得る。このような状況において、この医薬組成物は、徐放性製剤と考えられる。

【0191】

徐放性製剤によって、薬学的作用の急速な開始が妨げられ、さらにより長期間にわたって薬学的活性成分を有用にするために上記のような方法で製剤化した。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は親オピオイドへの変換が必要であるという事実に単純に基づき、本開示の化合物は徐放性の特性を達成することが可能である。つまり、一実施形態では、本開示の化合物は放出制御をする添加剤を使用することなく、経口投与によりオピオイドが徐放性を有し、製剤化され得る。

【0192】

さらに徐放性製剤は、例えば持続放出性マトリックス、持続放出性コーティングまたはそれらのいくらかの異形を取り込むことによって製剤の特徴が含まれ、親オピオイド化合物の徐放性の特性の強化が達成される。放出制御の製剤技法は、当技術分野で既知であり、本発明と関連づけて使用することで、著しく所望の放出特性を得る。いくつかの実施形態において、親オピオイドと本開示の化合物（複数可）の両方は、単一の経口剤形に組み合わされることが可能であり、そこでそのオピオイドは、即放性放出特性を提供し、その本発明の化合物（複数可）は、オキシコドン即放性放出特性を有効に提供する。このような組み合わせの製剤は、持続放出性マトリックスもしくは持続放出性コーティングまたはそのいくらかの異形をさらに含んでもよい、または含まなくてもよい。

【0193】

本開示は、それが必要であると明らかにされた、哺乳動物（ヒトの患者など）の疼痛を治療する方法をさらに提供し、この方法には、本開示の化合物の有効量を哺乳動物に投与することが含まれる。特定の実施形態においては、本開示の化合物は、哺乳動物に経口投与される。

【0194】

一実施形態では、本開示は、オピオイド療法が必要な哺乳動物におけるオピオイドの乱用の可能性を低下する方法を提供し、この方法には、本開示の化合物の有効量を哺乳動物に経口投与することが含まれ、さらに親オピオイドと比較して、非経口（すなわち経口でない）のバイオアベイラビリティの低下を示す。

【0195】

別の実施形態において、本開示は、オキシコドン療法を必要とする哺乳動物におけるオキシコドンの乱用の可能性を低減する方法を提供し、この方法は、式ＩＩからＶまたはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物のいずれか１つの化合物の有効量を哺乳動物に経口投与することを含み、そこにおいて、Ｒ^１はＣＨ_３であり、Ｒ^３／Ｒ^３１はＯＨであり、Ｒ^４はＣＨ_３であり、さらにＲ^２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、Ｒ^５は、式ＩＩについて上に定義した通りである。別の実施形態において、その方法は、

【化25】

、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物からなる群から選択された化合物を投与することを含む。別の実施形態において、６－アセチルオキシコドンまたはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物が投与される。

【0196】

別の実施形態において、本開示は、オキシコドン療法を必要とする哺乳動物におけるオキシコドンの乱用の可能性を低下することで疼痛を治療する方法を提供し、この方法は、式ＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に経口投与することを含み、そこにおいて、Ｒ^１はＣＨ_３であり、Ｒ^４はＣＨ_３であり、Ｒ^３は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、Ｒ^６は、式Ｉで上に定義した通りである。別の実施形態において、この方法は、化合物

【化26】

を投与することを含む。

【0197】

別の実施形態において、本開示は、オキシモルフォン療法を必要とする哺乳動物におけるオキシモルフォンの乱用の可能性を低下することで疼痛を治療する方法を提供し、この方法は、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に経口投与することを含み、そこで、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物において、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^３はＯＨであり、Ｒ^４はＣＨ_３であり、Ｒ^２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、Ｒ^５は、式ＩＩで上に定義した通りである。別の方法としては、式ＩＶの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量を投与し、そこにおいて、Ｒ_１は水素であり、Ｒ^３１はＯＨであり、Ｒ^４はメチルであり、Ｒ^５は上の式ＩＩで定義された通りである。

【0198】

一実施形態において、本開示は、ヒドロコドン療法を必要とする哺乳動物におけるヒドロコドンの乱用の可能性を低下することで疼痛を治療する方法を提供し、この方法は、式ＩＩからＩＶのいずれかの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に経口投与することを含み、そこにおいて、Ｒ^１はＣＨ_３であり、Ｒ^３／Ｒ^３１はＨであり、Ｒ^４はＣＨ_３であり、Ｒ^２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、Ｒ^５は、式ＩＩで上に定義した通りであるが、この化合物は、

【化27】

ではない。

【0199】

一実施形態において、本開示は、ヒドロモルフォン療法を必要とする哺乳動物におけるヒドロモルフォンの乱用の可能性を低下することで疼痛を治療する方法を提供し、この方法は、式ＩＩからＩＶのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に経口投与することを含み、そこにおいて、Ｒ^１はＨであり、Ｒ^３またはＲ^３１はＨであり、Ｒ^４はＣＨ_３であり、Ｒ^２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、Ｒ^５は、式ＩＩで上に定義した通りであるが、この化合物は、

【化28】

ではない。

【0200】

一実施形態において、本開示は、親オピオイド化合物の乱用の可能性を低下する方法を提供し、この方法は、式ＩからＶＩのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に経口投与することを含むが、１）この化合物は、

【化29】

ではなく、
２）Ｒ^１が非置換のアルキル、Ｒ^３が水素、及びＲ^４が非置換のＣ_１－６アルキルである場合、Ｒ^５は、任意に置換されたフェニルもしくは任意に置換されたピリジル以外である、または
３）Ｒ^１が非置換のアルキル、Ｒ^４が非置換のＣ_１－６アルキルかつＲ^３が－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６である場合、Ｒ^５とＲ^６の両方が、任意に置換されたピリジル以外である。一実施形態において、本開示は、親オピオイド化合物の乱用の可能性を低下する方法を提供し、この方法は、式ＩからＶＩのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に経口投与することを含むが、この化合物は、

【化30】

ではない。

【0201】

一実施形態では、本発明は、このような治療（疼痛の治療のためなど）が必要な哺乳動物におけるオピオイド療法を達成する方法であり、いずれか１つの式ＩからＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の治療上有効量を哺乳動物に経口投与することを含み、そこにおいて、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または、少なくとも約１００％の式ＩからＶＩのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物は、パンクレアチンの存在下、ｐＨ６．８、３７℃の腸液中で約２時間以内に親オピオイドに加水分解される。

【0202】

一実施形態では、本発明は、このような治療が必要な哺乳動物におけるオキシコドン療法を達成する方法であり、いずれか１つの式ＩＩからＩＶの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の治療上有効量を哺乳動物に経口投与することを含み、そこで、式ＩＩからＩＶの化合物において、Ｒ^１はＣＨ_３であり、Ｒ^３／Ｒ^３１はＯＨであり、Ｒ^４はＣＨ_３であり、さらにＲ^２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、Ｒ^５は、式ＩＩについて上に定義した通りであり、そこにおいて、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％または少なくとも約５０％の式ＩＩからＩＶのいずれか１つの化合物またはその塩もしくはその溶媒和物は、パンクレアチンの存在下、ｐＨ６．８、３７℃の腸液中で約２時間以内にオキシコドンに加水分解される。

【0203】

特定の実施形態において、その方法は、いずれか１つの式ＩＩからＩＶの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の治療上有効量を哺乳動物に経口投与することを含み、そこで式ＩＩからＩＶの化合物において、Ｒ^１はＣＨ_３であり、Ｒ^３／Ｒ^３１はＯＨであり、Ｒ^４はＣＨ_３であり、さらにＲ^２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、Ｒ^５は、式ＩＩについて上に定義した通りであり、そこにおいて、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％または少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約９０％または少なくとも約１００％の式ＩＩからＩＶのいずれか１つの化合物またはその塩もしくはその溶媒和物は、パンクレアチンの存在下、ｐＨ６．８、３７℃の腸液中で約２時間以内にオキシコドンに加水分解される。

【0204】

一実施形態において、その方法は、６－アセチルオキシコドンまたはその薬学的に受容可能な塩を経口投与することを含み、そこにおいて、約８０％、約９０％、約９５％または、約１００％の６－アセチルオキシコドンまたはその塩は、パンクレアチンの存在下、ｐＨ６．８、３７℃の腸液中で約２時間以内にオキシコドンに加水分解される。

【0205】

別の実施形態において、本発明は、オキシコドン療法を必要とする哺乳動物におけるオキシコドンの乱用の可能性を低下する方法を提供し、この方法には、式ＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に経口投与することを含み、そこで、Ｒ^１はＣＨ_３であり、Ｒ^４はＣＨ_３であり、さらにＲ^３は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、Ｒ^６は、式Ｉについて上に定義した通りであり、そこにおいて、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％または少なくとも約５０％の式ＶＩの化合物またはその塩もしくはその溶媒和物は、パンクレアチンの存在下、ｐＨ６．８、３７℃の腸液中で約２時間以内にオキシコドンに加水分解される。

【0206】

いくつかの実施形態において、式ＩからＶＩのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物は、同様の経路で投与した親オピオイドのバイオアベイラビリティについて、約７０％未満、約５０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％の、任意の非経口経路による親オピオイドのバイオアベイラビリティを提供する。

【0207】

他の実施形態においては、本開示は、徐放性製剤のオキシコドンを提供し、有効量の

【化31】

、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を、１種または複数種の薬学的に受容可能な賦形剤またはその担体とともに含む。徐放性製剤のオキシコドンは、オキシコドンまたはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を、即放性形態か徐放性形態どちらかで、またはその両方でさらに含んでもよい。本開示は、疼痛を治療する方法またはオピオイド療法が必要な哺乳動物におけるオピオイドの乱用の可能性を低下する方法などの、オキシコドンの徐放性製剤のこのような使用方法もさらに提供する。

【0208】

本開示の化合物は、比較的高い安定性の値を示し、すなわち、潜在的な乱用者によって使用され得る「キッチンケミストリー」にさらされた場合に、加水分解に対する耐性を示す。

【0209】

６－置換エノールエステル及びその使用、プロドラッグ
本発明者らは、上に定義した通り、式ＩＶの６－置換エノールエステルが、μ－オピオイド受容体のアゴニストであり、プロドラッグとしても使用され得る、すなわちその親オピオイド化合物として同様の目的のために用いられ得る。したがって、例えば経皮的、皮下、筋内、静脈内または非経口的剤形などの剤形から生体利用可能に作成する場合、これらの化合物は、鎮痛性化合物である。６－置換エノールエステルが患者に経口投与される場合、この化合物は、その患者の消化管の一部で、オキシコドンなどの親オピオイドに変換される。つまり、経口投与後の一定時間内に、特定の６－置換エノールエステルを含む製剤は、式ＩＶと親オピオイドの両方からμ－オピオイドアゴニストを提供し得る。

【0210】

本発明のこの態様において、本開示は、以下の特定の実施形態を提供する。

【0211】

｛Ｉａ｝。式ＩＶの化合物：

【化32】

またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であり、ここにおいて、
Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^５は、式Ｉまたは式ＩＩに対して上で定義した通りであり、Ｒ^３１は、水素またはＯＨである。

【0212】

｛ＩＩａ｝。｛Ｉａ｝の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であり、ここにおいて、
Ｒ^１は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－４）アルキル、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換されたＣ_１－６アルキル、またはＰＥＧ－Ｒ^７であり、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル及び（Ｃ_３－６シクロアルキル）（Ｃ_１－４）アルキルからなる群から選択され、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－４）アルキル、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ^５は、非置換のＣ_１－１２アルキル、非置換のＣ_２－１２アルケニル、非置換のＣ_２－１２アルキニル、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^７、Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^７及び－ＮＨ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ－Ｒ^７からなる群から選択され、
Ｒ^７は、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
ｍは、１と９の間の整数であり、
ｎ及びｐは、それぞれ独立して１と２０の間の整数であり、
ＰＥＧは、１つのエチレンオキシドユニットまたは、２から約１０のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーであるが、この化合物は、

【化33】

ではない。

【0213】

｛ＩＩＩａ｝。Ｒ^１がＨまたは非置換のＣ_１－６アルキルであり、さらにＲ^４が非置換のＣ_１－６アルキルである、請求項｛ＩＩａ｝の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0214】

｛ＩＶａ｝。Ｒ^３がＯＨである、請求項｛ＩＩａ｝もしくは｛ＩＩＩａ｝の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【0215】

｛Ｖａ｝。Ｒ^１及びＲ^４がメチルである、｛ＩＩａ｝から｛ＩＶａ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0216】

｛ＶＩａ｝。Ｒ^５が非置換のＣ_１－６アルキルである、｛ＩＩａ｝から｛Ｖａ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【0217】

｛ＶＩＩａ｝。Ｒ^５がメチルである、｛ＩＩａ｝から｛ＶＩａ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【0218】

｛ＶＩＩＩａ｝。Ｒ^５が非置換のＣ_７－１２アルキルである、｛ＩＩａ｝から｛Ｖａ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【0219】

｛ＩＸａ｝。Ｒ^５が非置換のヘプチル、オクチルまたはノニルである、｛ＩＩａ｝から｛Ｖａ｝及び｛ＶＩＩＩａ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【0220】

｛Ｘａ｝。Ｒ^５が非置換のデシル、ウンデシルまたはドデシルである、｛ＩＩａ｝から｛Ｖａ｝及び｛ＶＩＩＩａ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【0221】

｛ＸＩａ｝。Ｒ^５がウンデシルである、｛Ｘａ｝の化合物またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。

【0222】

｛ＸＩＩａ｝。｛ＩＩａ｝から｛Ｖａ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、そこにおいて、
Ｒ^５は、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^７、Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^７及び－ＮＨ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ－Ｒ^７からなる群から選択され、
Ｒ^７は、水素またはＣ_１－４アルキルであり、
ｍは、１、２、３、４または５であり、
ｎ及びｐは、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【0223】

｛ＸＩＩＩａ｝。Ｒ^７が水素またはメチルである、｛ＩＩａ｝から｛Ｖａ｝及び｛ＸＩＩａ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【0224】

｛ＸＩＶａ｝。Ｒ^５が－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^７である、｛ＩＩａ｝から｛Ｖａ｝及び｛ＸＩＩａ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【0225】

｛ＸＶａ｝。ｍが１、２または３である、｛ＩＩａ｝から｛Ｖａ｝及び｛ＸＩＩａ｝から｛ＸＩＶａ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【0226】

｛ＸＶＩａ｝。ｍが２である、｛ＸＶａ｝の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【0227】

｛ＸＶＩＩａ｝。Ｒ^７がメチルである、｛ＸＩＶａ｝から｛ＸＶＩａ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0228】

｛ＸＶＩＩＩａ｝。｛Ｉａ｝及び｛ＩＩａ｝から｛ＶＩＩａ｝のいずれか１つの化合物であって、

【化34】

である化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0229】

｛ＸＩＸａ｝。｛ＸＶＩＩＩａ｝の化合物であって、

【化35】

である化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0230】

｛ＸＸａ｝。｛ＩＩａ｝の化合物であって、

【化36】

、である化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0231】

｛ＸＸＩａ｝。｛Ｉａ｝から｛ＸＸａ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、１種または複数種の薬学的に受容可能な担体を含む医薬組成物。

【0232】

｛ＸＸＩＩａ｝。｛Ｉａ｝から｛ＸＸａ｝の１つまたはそれ以上の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物と、少なくとも１つの親オピオイドとを含む組成物。

【0233】

｛ＸＸＩＩＩａ｝。約０．１～約３０ｗｔ％の少なくとも１つの親オピオイドを含む、｛ＸＸＩＩａ｝の組成物。

【0234】

｛ＸＸＩＶａ｝。約１～約２０ｗｔ％の少なくとも１つの親オピオイドを含む、｛ＸＸＩＩａ｝または｛ＸＸＩＩＩａ｝の組成物。

【0235】

｛ＸＸＶａ｝。少なくとも１つの親オピオイドがオキシコドンである、｛ＸＸＩＩａ｝から｛ＸＸＩＶａ｝の組成物。

【0236】

｛ＸＸＶＩａ｝。治療上有効量の｛ＸＸＩＩａ｝から｛ＸＸＶａ｝のいずれか１つの組成物を含む、経口製剤。

【0237】

｛ＸＸＶＩＩａ｝。患者において１種または複数種のオピオイド受容体の調節に反応する疾患を治療または予防し、｛Ｉａ｝から｛ＸＸａ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量を、このような治療または予防が必要な患者に投与することを含む方法。

【0238】

｛ＸＸＶＩＩＩａ｝。この疾患が疼痛である、｛ＸＸＶＩＩａ｝の方法。

【0239】

｛ＸＸＩＸａ｝。患者の疼痛を治療、寛解または予防し、｛Ｉａ｝から｛ＸＸａ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量を、そのような治療、寛解または予防が必要なその患者に投与することを含む、方法。

【0240】

｛ＸＸＸａ｝。この方法が疼痛を治療する｛ＸＸＩＸａ｝の方法。

【0241】

｛ＸＸＸＩａ｝。この疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科手術後疼痛である、｛ＸＸＸａ｝の方法。

【0242】

｛ＸＸＸＩＩａ｝。この疼痛が慢性疼痛である｛ＸＸＸＩａ｝の方法。

【0243】

｛ＸＸＸＩＩＩａ｝。この慢性疼痛が、神経障害性疼痛、術後痛、または炎症性疼痛である｛ＸＸＸＩＩａ｝の方法。

【0244】

｛ＸＸＸＩＶａ｝。オピオイド療法が必要な哺乳動物において、オピオイドの作用発現を遅らせ、治療上有効量である、｛Ｉａ｝から｛ＸＸａ｝のいずれか１つの化合物または、｛Ｉａ｝から｛ＸＸａ｝のいずれか１つの化合物の混合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物をこの哺乳動物に経口投与することを含む方法。

【0245】

｛ＸＸＸＶａ｝。オピオイド活性の発現作用を遅らせた、オピオイド療法が必要な哺乳動物において、１種または複数種のオピオイド受容体の調節に反応する疾患を治療し、治療上有効量の｛Ｉａ｝から｛ＸＸａ｝のいずれか１つの化合物または｛Ｉａ｝から｛ＸＸａ｝のいずれか１つの化合物の混合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物をこの哺乳動物に経口投与することを含む。特定の実施形態において、この方法は、１種または複数種の親オピオイド化合物をさらに含み、そこにおいて、本開示の化合物及び親オピオイド化合物の総量は、治療上有効量を示す。

【0246】

｛ＸＸＸＶＩａ｝。１種または複数種の別の治療薬を同時投与することもさらに含む｛ＸＸＸＩＶａ｝または｛ＸＸＸＶａ｝の方法。

【0247】

｛ＸＸＸＶＩＩａ｝。この１種または複数種の他の治療薬が、１種または複数種の非ステロイド性の抗炎症性剤である、｛ＸＸＸＶＩａ｝の方法。

【0248】

｛ＸＸＸＶＩＩＩａ｝。この１種または複数種の治療薬が、１種または複数種のオピオイドアゴニストである｛ＸＸＸＶＩａ｝の方法。

【0249】

｛ＸＸＸＩＸａ｝。この１種または複数種の他の治療薬が、１種または複数種のオピオイドアンタゴニストである、｛ＸＸＸＶＩａ｝の方法。

【0250】

短鎖１４－置換エノールエステル及びプロドラッグとしてのその使用
本発明者らは、１４位に短鎖の置換基を有する式ＶＩの特定の１４－置換エノールエステルが、μ－オピオイド受容体アゴニストとして作用し、さらにプロドラッグとして使用され得ることを見出した。したがって、例えば経皮的、皮下、筋内、静脈内または非経口的剤形などの剤形から、生体利用可能に作成する場合、これらの化合物は、鎮痛性化合物である。このプロドラッグが、患者に経口で送達され、その患者の消化管の下部でのみ生体利用可能になる場合、式ＶＩのプロドラッグと親オピオイドの両方からμ－オピオイドアゴニストの機能が適用される一定時間中で、このプロドラッグは、オキシコドンなどの親オピオイドに変換される。

【0251】

本発明のこの態様において、本開示は、以下の特定の実施形態を提供する。

【0252】

｛Ｉｂ｝。式ＶＩの化合物：

【化37】

またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、
Ｒ^１は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－４）アルキル、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換されたＣ_１－６アルキル、または－ＰＥＧ－Ｒ^７であり、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル及び（Ｃ_３－６シクロアルキル）（Ｃ_１－４）アルキルからなる群から選択され、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－４）アルキル、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ^３は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、そこにおいて、Ｒ^６は、非置換のＣ_１－４アルキル、非置換のＣ_２－４アルケニル、非置換のＣ_２－４アルキニルまたは－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^７からなる群から選択され、
ｍが１であり、
Ｒ^７は、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
ＰＥＧは、１つのエチレンオキシドユニットまたは、２から約１０のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーであるが、
この化合物は、

【化38】

ではない。

【0253】

｛ＩＩｂ｝。Ｒ^６が非置換のメチル、エチル、プロピルまたはブチルであるような、｛Ｉｂ｝の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0254】

｛ＩＩＩｂ｝。Ｒ^６が、非置換のＣ_２－４アルケニル、非置換のＣ_２－４アルキニル、または－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－Ｒ^７であり、Ｒ^７が、水素またはメチルからなる群から選択される、｛Ｉｂ｝の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【0255】

（ＩＶｂ）。Ｒ^１が、Ｈまたは非置換のＣ_１－６アルキル及びＲ^４は、Ｃ_１－６アルキルである、｛Ｉｂ｝から｛ＩＩＩｂ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0256】

｛Ｖｂ｝。Ｒ_１及びＲ^４がメチルである、｛Ｉｂ｝から｛ＩＶｂ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0257】

｛ＶＩｂ｝。Ｒ^６が非置換のエチル、プロピルまたはブチルであるような、｛Ｖｂ｝の化合物。

【0258】

｛ＶＩＩｂ｝。式ＶＩを有する化合物を含む医薬組成物：

【化39】

またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、
Ｒ^１は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－４）アルキル、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換されたＣ_１－６アルキル、または－ＰＥＧ－Ｒ^７であり、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル及び（Ｃ_３－６シクロアルキル）（Ｃ_１－４）アルキルからなる群から選択され、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－４）アルキル、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ^３は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、そこにおいて、Ｒ^６は、非置換のＣ_１－４アルキル、非置換のＣ_２－４アルケニル、非置換のＣ_２－４アルキニルまたは－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^７からなる群から選択され、
ｍが１であり、
Ｒ^７は、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
ＰＥＧは、１つのエチレンオキシドユニットまたは、２から約１０のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーである、化合物
及び１種または複数種の薬学的に受容可能な担体。

【0259】

｛ＶＩＩＩｂ｝。｛Ｉｂ｝から｛ＶＩｂ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む｛ＶＩＩｂ｝の医薬組成物。

【0260】

｛ＩＸｂ｝。｛ＶＩＩｂ｝の医薬組成物であって、

【化40】

またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含む組成物。

【0261】

｛Ｘｂ｝。少なくとも１つの親オピオイドをさらに含む、｛ＶＩＩｂ｝から｛ＩＸｂ｝のいずれか１つの医薬組成物。

【0262】

｛ＸＩｂ｝。約０．１～約３０ｗｔ％の少なくとも１つの親オピオイドを含む、｛Ｘｂ｝の医薬組成物。

【0263】

｛ＸＩＩｂ｝。約１～約２０ｗｔ％の少なくとも１つの親オピオイドを含む、｛Ｘｂ｝または｛ＸＩｂ｝の医薬組成物。

【0264】

｛ＸＩＩＩｂ｝。少なくとも１つの親オピオイドがオキシコドンである、｛Ｘｂ｝から｛ＸＩＩｂ｝のいずれか１つの医薬組成物。

【0265】

｛ＸＩＶｂ｝。組成物を経口剤形に製剤化する、｛ＶＩＩｂ｝から｛ＸＩＩＩｂ｝のいずれか１つの医薬組成物。

【0266】

｛ＸＶｂ｝。｛Ｉｂ｝から｛ＶＩｂ｝の１つまたはそれ以上の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物と、少なくとも１つの親オピオイドとを含む組成物。

【0267】

｛ＸＶＩｂ｝。約０．１～約３０ｗｔ％の少なくとも１つの親オピオイドを含む、｛ＸＶｂ｝の組成物。

【0268】

｛ＸＶＩＩｂ｝。約１～約２０ｗｔ％の少なくとも１つの親オピオイドを含む、｛ＸＶｂ｝または｛ＸＶＩｂ｝の組成物。

【0269】

｛ＸＶＩＩＩｂ｝。少なくとも１つの親オピオイドがオキシコドンである、｛ＸＶｂ｝から｛ＸＶＩＩｂ｝のいずれか１つの組成物。

【0270】

｛ＸＩＸｂ｝。治療上有効量の｛ＸＶｂ｝から｛ＸＶＩＩＩｂ｝のいずれか１つの組成物を含む、経口製剤。

【0271】

｛ＸＸｂ｝。患者において１種または複数種のオピオイド受容体の調節に反応する疾患を治療または予防し、式ＶＩ：

【化41】

またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を有する化合物の有効量を、このような治療または予防が必要な患者に投与することを含む方法であって、そこにおいて、
Ｒ^１は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－４）アルキル、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換されたＣ_１－６アルキル、または－ＰＥＧ－Ｒ^７であり、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル及び（Ｃ_３－６シクロアルキル）（Ｃ_１－４）アルキルからなる群から選択され、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－４）アルキル、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ^３は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、そこにおいて、Ｒ^６は、非置換のＣ_１－４アルキル、非置換のＣ_２－４アルケニル、非置換のＣ_２－４アルキニルまたは－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^７からなる群から選択され、
ｍが１であり、
Ｒ^７は、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
ＰＥＧが、１つのエチレンオキシドユニットまたは、２から約１０のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーである、方法。

【0272】

｛ＸＸＩｂ｝。｛Ｉｂ｝から｛ＶＩｂ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物が投与される、｛ＸＸｂ｝の方法。

【0273】

｛ＸＸＩＩｂ｝。｛ＸＸｂ｝の方法であって、そこにおいて化合物が、

【化42】

である、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物である、方法。

【0274】

｛ＸＸＩＩＩｂ｝。疾患が疼痛である、｛ＸＸｂ｝から｛ＸＸＩＩｂ｝のいずれか１つの方法。

【0275】

｛ＸＸＩＶｂ｝。患者の疼痛を治療、寛解または予防し、式ＶＩ：

【化43】

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量を、このような治療または予防が必要な患者に投与することを含む方法であって、そこにおいて、
Ｒ^１は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－４）アルキル、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換されたＣ_１－６アルキル、またはＰＥＧ－Ｒ^７であり、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル及び（Ｃ_３－６シクロアルキル）（Ｃ_１－４）アルキルからなる群から選択され、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－４）アルキル、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ^３は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、そこにおいて、Ｒ^６は、非置換のＣ_１－４アルキル、非置換のＣ_２－４アルケニル、非置換のＣ_２－４アルキニルまたは－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^７からなる群から選択され、
ｍが１であり、
Ｒ^７は、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
ＰＥＧが、１つのエチレンオキシドユニットまたは、２から約１０のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーである、方法。

【0276】

｛ＸＸＶｂ｝。｛Ｉｂ｝から｛ＶＩｂ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物が、このような治療、寛解または予防が必要な患者に投与される、｛ＸＸＩＶｂ｝の方法。

【0277】

｛ＸＸＶＩｂ｝。｛ＸＸＩＶｂ｝の方法であって、そこにおいて、この化合物は、

【化44】

である、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物である、方法。

【0278】

｛ＸＸＶＩＩｂ｝。この方法が、疼痛を治療するためのものである｛ＸＸＩＶｂ｝から｛ＸＸＶＩｂ｝のいずれか１つの方法。

【0279】

｛ＸＸＶＩＩＩｂ｝。この疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科手術後疼痛である、｛ＸＸＶＩＩｂ｝の方法。

【0280】

｛ＸＸＩＸｂ｝。この疼痛が慢性疼痛である、｛ＸＸＶＩＩＩｂ｝の方法。

【0281】

｛ＸＸＸｂ｝。この慢性疼痛が、神経障害性疼痛、術後痛、または炎症性疼痛である｛ＸＸＩＸｂ｝の方法。

【0282】

｛ＸＸＸＩｂ｝。オピオイド療法が必要な哺乳動物において、オピオイドの作用発現を遅らせ、治療上有効量である、｛Ｉｂ｝から｛ＶＩＩＩｃ｝のいずれか１つの化合物または、｛Ｉｂ｝から｛ＶＩＩＩｃ｝のいずれか１つの化合物の混合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物をその哺乳動物に経口投与することを含む方法。

【0283】

｛ＸＸＸＩＩｂ｝。オピオイド活性の発現作用を遅らせた、オピオイド療法が必要な哺乳動物において、１種または複数種のオピオイド受容体の調節に反応する疾患を治療する方法であって、治療上有効量の｛Ｉｂ｝から｛ＶＩＩＩｂ｝のいずれか１つの化合物または｛Ｉｂ｝から｛ＶＩＩＩｂ｝のいずれか１つの化合物の混合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物をこの哺乳動物に経口投与することを含む、方法。特定の実施形態において、この方法は、１種または複数種の親オピオイド化合物をさらに含み、そこにおいて、本開示の化合物及び親オピオイド化合物の総量は、治療上有効量を示す。

【0284】

｛ＸＸＸＩＩＩｂ｝。１種または複数種の別の治療薬を同時投与することもさらに含む｛ＸＸＸＩｂ｝または｛ＸＸＸＩＩｂ｝の方法。

【0285】

｛ＸＸＸＩＶｂ｝。この１種または複数種の他の治療薬が、１種または複数種の非ステロイド性の抗炎症性剤である、｛ＸＸＸＩＩＩｂ｝の方法。

【0286】

｛ＸＸＸＶｂ｝。この１種または複数種の治療薬が、１種または複数種のオピオイドアゴニストである｛ＸＸＸＩＩＩｂ｝の方法。

【0287】

｛ＸＸＸＶＩｂ｝。この１種または複数種の治療薬が、１種または複数種のオピオイドアンタゴニストである｛ＸＸＸＩＩＩｂ｝の方法。

【0288】

中鎖６，１４－ビス置換エノールエステル及びプロドラッグとしてのその使用
本発明者らは、６位と１４位の両方に置換基として中鎖を有する、式ＩＩの特定の６，１４－ビス－置換エノールエステルが、μ－オピオイド受容体アゴニストとして作用し、さらにプロドラッグとして使用され得ることを見出した。したがって、例えば経皮的、皮下、筋内、静脈内または非経口的剤形などの剤形から、生体利用可能に作成する場合、これらの化合物は、鎮痛性化合物である。このプロドラッグが、患者の消化管の下部でのみ生体利用可能になる場合、そのプロドラッグがオキシコドンなどの親オピオイドに変換されて、一定時間中に、式ＩＩのプロドラッグとその親オピオイドの両方からμ－オピオイドアゴニストの機能が提供される。

【0289】

本発明のこの態様において、本開示は、以下の特定の実施形態を提供する。

【0290】

｛Ｉｃ｝。式ＩＩの化合物：

【化45】

またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、
Ｒ^１は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－４）アルキル、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換されたＣ_１－６アルキル、またはＰＥＧ－Ｒ^７であり、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル及び（Ｃ_３－６シクロアルキル）（Ｃ_１－４）アルキルからなる群から選択され、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－４）アルキル、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、Ｒ^３は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、そこにおいて、
Ｒ^５及びＲ^６は、同じであるまたは異なり、直鎖の非置換Ｃ_７－９アルキル、直鎖の非置換Ｃ_７－９アルケニル、直鎖の非置換のＣ_７－９アルキニル、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^７、－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^７及び－ＮＨ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ－Ｒ^７からなる群から選択され、
Ｒ^７は、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
ｍは２または３であり、
ｎ及びｐは、それぞれ独立して２、３または４であり、さらに
ＰＥＧは、１つのエチレンオキシドユニットまたは、２から約１０のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0291】

｛ＩＩｃ｝。｛Ｉｃ｝の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立してヘプチル、オクチル、ノニル、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^７、－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^７及び－ＮＨ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ－Ｒ^７からなる群から選択され、そこにおいて、Ｒ^７は、水素またはＣ_１－４アルキルであるような化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0292】

｛ＩＩＩｃ｝。｛Ｉｃ｝または｛ＩＩｃ｝の化合物であって、そこにおいて、Ｒ^５及びＲ^６は、同じであり、式Ｖ：

【化46】

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0293】

｛ＩＶｃ｝。Ｒ^５は－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^７であり、そこにおいて、Ｒ^７は水素またはメチルである、｛ＩＩＩｃ｝の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0294】

｛Ｖｃ｝。Ｒ^５とＲ^６が異なる、｛Ｉｃ｝もしくは｛ＩＩｃ｝の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0295】

｛ＶＩｃ｝。Ｒ^１が、Ｈまたは非置換のＣ_１－６アルキル及びＲ^４は、Ｃ_１－６アルキルである、｛Ｉｃ｝から｛Ｖｃ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0296】

｛ＶＩＩｃ｝。Ｒ_１及びＲ^４がメチルである、｛Ｉｃ｝から｛ＶＩｃ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0297】

｛ＶＩＩＩｃ｝。｛Ｉｃ｝または｛ＩＩＩｃ｝の化合物であって、

【化47】

である化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0298】

｛ＩＸｃ｝。｛Ｉｃ｝から｛ＶＩＩＩｃ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、１種または複数種の薬学的に受容可能な担体とを含む医薬組成物。

【0299】

｛Ｘｃ｝。｛Ｉｃ｝から｛ＶＩＩＩｃ｝の１つまたはそれ以上の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物と、少なくとも１つの親オピオイドとを含む組成物。

【0300】

｛ＸＩｃ｝。約０．１～約３０ｗｔ％の少なくとも１つの親オピオイドを含む、｛Ｘｃ｝の組成物。

【0301】

｛ＸＩＩｃ｝。約１～約２０ｗｔ％の少なくとも１つの親オピオイドを含む、｛Ｘｃ｝または｛ＸＩｃ｝の組成物。

【0302】

｛ＸＩＩＩｃ｝。少なくとも１つの親オピオイドがオキシコドンである、｛Ｘｃ｝から｛ＸＩＩｃ｝のいずれか１つの組成物。

【0303】

｛ＸＩＶｃ｝。治療上有効量の｛Ｘｃ｝から｛ＸＩＶｃ｝のいずれか１つの組成物を含む、経口製剤。

【0304】

｛ＸＶｃ｝。患者において１種または複数種のオピオイド受容体の調節に反応する疾患を治療または予防し、｛Ｉｃ｝から｛ＶＩＩＩｃ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量を、このような治療または予防が必要な患者に投与することを含む方法。

【0305】

｛ＸＶＩｃ｝。この疾患が疼痛である｛ＸＶｃ｝の方法。

【0306】

｛ＸＶＩＩｃ｝。患者の疼痛を治療、寛解または予防し、｛Ｉｃ｝から｛ＶＩＩＩｃ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量を、そのような治療、寛解または予防が必要なその患者に投与することを含む、方法。

【0307】

｛ＸＶＩＩＩｃ｝。この方法が疼痛を治療する｛ＸＶＩＩｃ｝の方法。

【0308】

｛ＸＩＸｃ｝。この疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科手術後疼痛である、｛ＸＶＩＩＩｃ｝の方法。

【0309】

｛ＸＸｃ｝。この疼痛が慢性疼痛である、｛ＸＩＸｃ｝の方法。

【0310】

｛ＸＸＩｃ｝。この慢性疼痛が、神経障害性疼痛、術後痛、または炎症性疼痛である｛ＸＸｃ｝の方法。

【0311】

｛ＸＸＩＩｃ｝。オピオイド療法が必要な哺乳動物において、オピオイドの作用発現を遅らせ、治療上有効量である、｛Ｉｃ｝から｛ＶＩＩＩｃ｝のいずれか１つの化合物または、｛Ｉｃ｝から｛ＶＩＩＩｃ｝のいずれか１つの化合物の混合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を哺乳動物に経口投与することを含む方法。

【0312】

｛ＸＸＩＩＩｃ｝。オピオイド活性の発現作用を遅らせた、オピオイド療法が必要な哺乳動物において、１種または複数種のオピオイド受容体の調節に反応する疾患を治療し、治療上有効量の｛Ｉｃ｝から｛ＶＩＩＩｃ｝のいずれか１つの化合物または｛Ｉｃ｝から｛ＶＩＩＩｃ｝のいずれか１つの化合物の混合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物をこの哺乳動物に経口投与することを含む。特定の実施形態において、この方法は、１種または複数種の親オピオイド化合物をさらに含み、そこにおいて、本開示の化合物及び親オピオイド化合物の総量は、治療上有効量を示す。

【0313】

｛ＸＸＩＶｃ｝。１種または複数種の別の治療薬を同時投与することもさらに含む｛ＸＸＩＩｃ｝または｛ＸＸＩＩＩｃ｝の方法。

【0314】

｛ＸＸＶｃ｝。この１種または複数種の他の治療薬が、１種または複数種の非ステロイド性の抗炎症性剤である、｛ＸＸＩＶｃ｝の方法。

【0315】

｛ＸＸＶＩｃ｝。この１種または複数種の治療薬が、１種または複数種のオピオイドアゴニストである｛ＸＸＩＶｃ｝の方法。

【0316】

｛ＸＸＶＩＩｃ｝。この１種または複数種の治療薬が、１種または複数種のオピオイドアンタゴニストである｛ＸＸＩＶｃ｝の方法。

【0317】

長鎖６，１４－ビス置換エノールエステルと、乱用防止プロドラッグとしてのその使用
本発明者らは、６位と１４位の両方に置換基として長鎖を有する、式ＩＩの特定の６，１４－ビス－置換エノールエステルが、腸管の下部で対応する６－置換化合物及び親オピオイドに変換される場合にのみ、μ－オピオイド受容体アゴニストとして機能することを見出した。具体的には、本発明者らは、６，１４－ビス－ラウロイルオキシコドンが患者の腸管の下部において６－ラウロイルオキシコドン及びオキシコドンへ変換する場合、μ－オピオイドアゴニストの機能を果たすことを見出した。つまり、Ｒ^５とＲ^６の両方が長く、上で定義した通りの式ＩＩの化合物は、乱用防止オピオイドプロドラッグとして用いられ得る。これらのプロドラッグが、患者の消化管の下部でのみ生体利用可能になる場合、エノールエステルの１４位は、６－置換エノールエステル化合物に加水分解され、さらにオキシコドンなどの親オピオイドに、一定時間内に上で述べた式ＩＶの６－置換エノールエステルプロドラッグと親オピオイドの両方からμ－オピオイドアゴニストの機能を提供する。

【0318】

本発明のこの態様において、本開示は、以下の特定の実施形態を提供する。

【0319】

｛Ｉｄ｝。式ＩＩの化合物：

【化48】

またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、
Ｒ^１は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－４）アルキル、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換されたＣ_１－６アルキル、またはＰＥＧ－Ｒ^７であり、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル及び（Ｃ_３－６シクロアルキル）（Ｃ_１－４）アルキルからなる群から選択され、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－４）アルキル、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、Ｒ^３は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、そこにおいて、
Ｒ^５及びＲ^６は、同じであるまたは異なり、直鎖の非置換Ｃ_{１０－１２}アルキル、直鎖の非置換Ｃ_{１０－１２}アルケニル、直鎖の非置換のＣ_{１０－１２}アルキニル、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^７、－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^７及び－ＮＨ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ－Ｒ^７からなる群から選択され、
Ｒ^７は、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
ｍは、４と９の間の整数であり、
ｎ及びｐは、それぞれ独立して４と２０の間の整数であり、
ＰＥＧは、１つのエチレンオキシドユニットまたは、２から約１０のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0320】

｛ＩＩｄ｝。Ｒ^５とＲ^６が、それぞれ独立してデシル、ウンデシル及びドデシルからなる群から選択される｛Ｉｄ｝の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0321】

｛ＩＩＩｄ｝。｛Ｉｄ｝または｛ＩＩｄ｝の化合物であって、そこにおいて、Ｒ^５及びＲ^６は、同じであり、式Ｖ：

【化49】

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0322】

｛ＩＶｄ｝。Ｒ^５がウンデシルである、｛ＩＩＩｄ｝の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0323】

｛Ｖｄ｝。Ｒ^５とＲ^６が異なる、｛Ｉｄ｝もしくは｛ＩＩｄ｝の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0324】

｛ＶＩｄ｝。Ｒ^１が、Ｈまたは非置換のＣ_１－６アルキル及びＲ^４は、Ｃ_１－６アルキルである、｛Ｉｄ｝から｛Ｖｄ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0325】

｛ＶＩＩｄ｝。Ｒ_１及びＲ^４がメチルである、｛Ｉｄ｝から｛ＶＩｄ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0326】

｛ＶＩＩＩｄ｝。｛Ｉｄ｝または｛ＩＩＩｄ｝の化合物であって、

【化50】

である化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0327】

｛ＩＸｄ｝。｛Ｉｄ｝から｛ＶＩＩＩｄ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、１種または複数種の薬学的に受容可能な担体とを含む医薬組成物。

【0328】

｛Ｘｄ｝。｛Ｉｄ｝から｛ＶＩＩＩｄ｝の１つまたはそれ以上の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物と、少なくとも１つの親オピオイドとを含む組成物。

【0329】

｛ＸＩｄ｝。約０．１～約３０ｗｔ％の少なくとも１つの親オピオイドを含む、｛Ｘｄ｝の組成物。

【0330】

｛ＸＩＩｄ｝。約１～約２０ｗｔ％の少なくとも１つの親オピオイドを含む、｛Ｘｄ｝または｛ＸＩｄ｝の組成物。

【0331】

｛ＸＩＩＩｄ｝。少なくとも１つの親オピオイドがオキシコドンである、｛Ｘｄ｝から｛ＸＩＩｄ｝のいずれか１つの組成物。

【0332】

｛ＸＩＶｄ｝。治療上有効量の｛Ｘｄ｝から｛ＸＩＶｄ｝のいずれか１つの組成物を含む、経口製剤。

【0333】

｛ＸＶｄ｝。患者において１種または複数種のオピオイド受容体の調節に反応する疾患を治療または予防し、｛Ｉｄ｝から｛ＶＩＩＩｄ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量を、このような治療または予防が必要な患者に投与することを含む方法。

【0334】

｛ＸＶＩｄ｝。この疾患が疼痛である｛ＸＶｄ｝の方法。

【0335】

｛ＸＶＩＩｄ｝。患者の疼痛を治療、寛解または予防し、｛Ｉｄ｝から｛ＶＩＩｄ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量を、そのような治療、寛解または予防が必要なその患者に投与することを含む方法。

【0336】

｛ＸＶＩＩＩｄ｝。この方法が疼痛を治療するための｛ＸＶＩＩｄ｝の方法。

【0337】

｛ＸＩＸｄ｝。この疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科手術後疼痛である、｛ＸＶＩＩＩｄ｝の方法。

【0338】

｛ＸＸｄ｝。この疼痛が慢性疼痛である、｛ＸＩＸｄ｝の方法。

【0339】

｛ＸＸＩｄ｝。この慢性疼痛が、神経障害性疼痛、術後痛、または炎症性疼痛である｛ＸＸｄ｝の方法。

【0340】

｛ＸＸＩＩｄ｝。活性の作用発現を遅らせるオピオイド療法が必要であると明らかにされた哺乳動物において、疼痛を治療または予防する方法であって、治療上有効量である｛Ｉｄ｝から｛ＶＩＩＩｄ｝のいずれか１つの化合物または、｛Ｉｄ｝から｛ＶＩＩＩｄ｝のいずれか１つの化合物の混合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を、その哺乳動物に経口投与することを含む、方法。特定の実施形態において、この方法は、１種または複数種の親オピオイド化合物をさらに含み、そこにおいて、本開示の化合物及び親オピオイド化合物の総量は、治療上有効量を示す。

【0341】

｛ＸＸＩＩＩｄ｝。オピオイド活性の発現作用を遅らせた、オピオイド療法が必要な哺乳動物において、１種または複数種のオピオイド受容体の調節に反応する疾患を治療し、治療上有効量の｛Ｉｄ｝から｛ＶＩＩＩｄ｝のいずれか１つの化合物または｛Ｉｄ｝から｛ＶＩＩＩｄ｝のいずれか１つの化合物の混合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物をその哺乳動物に経口投与することを含む。

【0342】

｛ＸＸＩＶｄ｝。式Ｖ：

【化51】

を有する化合物または式Ｖを有する化合物の混合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を経口投与することを含む、｛ＸＸＩＩｄ｝または｛ＸＸＩＩＩｄ｝の方法であって、ここにおいて、
Ｒ^１は、水素または非置換Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^４は、非置換Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^５が、デシル、ウンデシルまたはドデシルである、方法。

【0343】

｛ＸＸＶｄ｝。Ｒ^１は、水素またはメチルであり、さらにＲ^４がメチルである、｛ＸＸＩＶｄ｝の方法。

【0344】

｛ＸＸＶＩｄ｝。Ｒ^５は、ウンデシルであり、｛ＸＸＩＶｄ｝または｛ＸＸＶｄ｝の方法。

【0345】

｛ＸＸＶＩＩｄ｝。１種または複数種の別の治療薬を同時投与することもさらに含む｛ＸＸＩＩｄ｝から｛ＸＸＶＩｄ｝のいずれか１つの方法。

【0346】

｛ＸＸＶＩＩＩｄ｝。この１種または複数種の他の治療薬が、１種または複数種の非ステロイド性の抗炎症性剤である、｛ＸＸＶＩＩｄ｝の方法。

【0347】

｛ＸＸＩＸｄ｝。この１種または複数種の治療薬が、１種または複数種のオピオイドアゴニストである｛ＸＸＶＩＩｄ｝の方法。

【0348】

｛ＸＸＸｄ｝。この１種または複数種の治療薬が、１種または複数種のオピオイドアンタゴニストである｛ＸＸＶＩＩｄ｝の方法。

【0349】

｛ＸＸＸＩｄ｝。｛ＸＸＩＶｄ｝から｛ＸＸＶＩｄ｝のいずれか１つの方法であって、化合物または化合物の混合物が、有効量の親オピオイドもさらに含む単一の剤形で投与される、方法。

【0350】

長鎖１４－置換エノールエステルならびに部分アゴニスト及び部分アンタゴニストとしてのその使用
本発明者らは、１４位に長鎖の置換基を有する式ＶＩの特定の１４－置換エノールエステルが、１６－ラウロイルオキシコドンなどの、部分μ－オピオイド受容体アゴニスト及び部分μ－オピオイド受容体アンタゴニストとして作用することを見出した。したがって、これらの長鎖置換エノールエステルは、他のオピオイドを投与することによって誘発されるオピオイド誘発性の有害な薬力学的反応を治療または予防する方法において有用であり得る。このオピオイド誘発性の有害な薬力学的反応とは、例えば、腸管機能不全、嘔気、嘔吐、傾眠、めまい、呼吸抑制、頭痛、ドライマウス、鎮静、発汗、無力症、低血圧、不快、せん妄、縮瞳、そう痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏、アロディニア、身体依存及び耐性が含まれる。一実施形態では、オピオイド誘発性の有害な薬力学的反応は、便秘、下痢、アルコール依存からの離脱及び薬物依存からの離脱からなる群から選択される。

【0351】

本発明のこの態様において、本開示は、以下の特定の実施形態を提供する。

【0352】

｛Ｉｅ｝。式ＶＩの化合物：

【化52】

またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、
Ｒ^１は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－４）アルキル、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換されたＣ_１－６アルキル、またはＰＥＧ－Ｒ^７であり、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル及び（Ｃ_３－６シクロアルキル）（Ｃ_１－４）アルキルからなる群から選択され、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１－４）アルキル、アミノ、Ｃ_１－４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ^３は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であって、そこにおいて、Ｒ^６は、直鎖の非置換Ｃ_{１０－１２}アルキル、直鎖の非置換Ｃ_{１０－１２}アルケニル、直鎖の非置換のＣ_{１０－１２}アルキニル、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^７、－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^７及び－ＮＨ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ－Ｒ^７からなる群から選択され、
Ｒ^７は、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
ｍは、４と９の間の整数であり、
ｎ及びｐは、それぞれ独立して４と２０の間の整数であり、
ＰＥＧは、１つのエチレンオキシドユニットまたは、２から約１０のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0353】

｛ＩＩｅ｝。Ｒ^６が、デシル、ウンデシルまたはドデシルである、｛Ｉｅ｝の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0354】

｛ＩＩＩｅ｝。Ｒ^１がＨまたは非置換のＣ_１－６アルキルであり、さらにＲ^４が非置換のＣ_１－６アルキルである、｛Ｉｅ｝もしくは｛ＩＩｅ｝の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0355】

｛ＩＶｅ｝。Ｒ^６がウンデシルである、｛Ｉｅ｝から｛ＩＩＩｅ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0356】

｛Ｖｅ｝。Ｒ_１及びＲ^４がメチルである、｛Ｉｅ｝から｛ＩＶｅ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0357】

｛ＶＩｅ｝。｛Ｉｅ｝の化合物であって、

【化53】

である化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0358】

｛ＶＩＩｅ｝。｛Ｉｅ｝から｛ＶＩｅ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、１種または複数種の薬学的に受容可能な担体とを含む医薬組成物。

【0359】

｛ＶＩＩＩｅ｝。｛Ｉｅ｝から｛ＶＩｅ｝の１つまたはそれ以上の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物と、少なくとも１つの親オピオイドとを含む組成物。

【0360】

｛ＩＸｅ｝。約０．１～約３０ｗｔ％の少なくとも１つの親オピオイドを含む、｛ＶＩＩＩｅ｝の組成物。

【0361】

｛Ｘｅ｝。約１～約２０ｗｔ％の少なくとも１つの親オピオイドを含む、｛ＶＩＩＩｅ｝または｛ＩＸｅ｝の組成物。

【0362】

｛ＸＩｅ｝。少なくとも１つの親オピオイドがオキシコドンである、｛ＶＩＩＩｅ｝から｛Ｘｅ｝のいずれか１つの組成物。

【0363】

｛ＸＩＩｅ｝。｛ＶＩＩＩｅ｝から｛ＸＩｅ｝のいずれか１つの組成物の治療上有効量を含む、経口製剤。

【0364】

｛ＸＩＩＩｅ｝。患者において１種または複数種のオピオイド受容体の調節に反応する疾患を治療または予防し、｛Ｉｅ｝から｛ＶＩｅ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量を、このような治療または予防が必要な患者に投与することを含む方法。

【0365】

｛ＸＩＶｅ｝。この疾患が、便秘、下痢、アルコール依存からの離脱、または薬物依存からの離脱である｛ＸＩＩＩｅ｝の方法。

【0366】

｛ＸＶｅ｝。オピオイド誘発性の有害な薬力学的反応を治療または予防し、有効量の｛Ｉｅ｝から｛ＶＩｅ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物をそれが必要な患者に投与することを含み、他のオピオイドを投与することで誘発される有害な薬力学的な作用を治療または予防する方法。

【0367】

｛ＸＶＩｅ｝。患者の便秘、下痢、アルコール依存からの離脱または薬物依存からの離脱を治療、寛解または予防し、｛Ｉｅ｝から｛ＶＩｅ｝のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量をそのような治療または予防が必要なその患者に投与することを含む方法。

【0368】

医薬組成物
本発明は、少なくとも１つの本開示の化合物及び薬学的に受容可能な担体について治療上有効量を含む医薬組成物にも関する。本発明の医薬組成物は、必要に応じて、１種または複数種の相溶性の薬剤的活性剤を含み得る。

【0369】

本発明の範囲内の医薬組成物には、本開示の化合物が有効な量で存在し（親オピオイドへの変換を介して）、意図する目的を達成する全ての組成物が含まれる。個々のニーズは異なり得るが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は、本開示の観点から、当技術分野の範囲内にある。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、哺乳動物に投与され得る。いくつかの実施形態において、この哺乳動物は、ヒトであり、好ましくは、疼痛などのオピオイドで治療され得る症状を治療される患者である。本開示から明らかであるように、本開示の化合物及びその混合物は、好ましくは経口投与される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、治療する哺乳動物の体重に対して、０．１から５ｍｇ／ｋｇの用量、またはその薬学的に受容可能な塩のモル当量を投与される。

【0370】

いくつかの実施形態において、経口用量の単位には、本開示の化合物またはその混合物の、５ｍｇと６４０ｍｇの間、５ｍｇと３２０ｍｇの間、５ｍｇと２００ｍｇの間、５ｍｇと１６０ｍｇの間、５ｍｇと１００ｍｇの間、５ｍｇと５０ｍｇの間、５ｍｇと２５ｍｇの間、５ｍｇと２０ｍｇの間及び５ｍｇと１０ｍｇの間が含まれる。いくつかの実施形態において、経口用量の単位は、遊離の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩のモル当量の５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ、または６４０ｍｇである。

【0371】

いくつかの実施形態において、経口用量の剤形の単位は、４時間ごと、６時間ごと、８時間ごと、１２時間ごと、または２４時間ごとに投与される。

【0372】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物またはその混合物は、医薬組成物の一部として投与され得る。いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、既知の添加剤及び補助剤から選択された１種または複数種の好適な薬学的に受容可能な担体を含むことで、医薬剤形への化合物の加工を促進及び／または剤形の溶解を促進またはそれ以外の制御を行う。特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、経口投与され得る剤形である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、パウダー、細粒、錠剤、ペレット、多粒、糖衣錠またはカプセルなどの固体経口剤形の形態である。他の実施形態において、医薬組成物は、経口用液剤、経口用懸濁液または経口用エマルジョンなどの液体経口剤形の形態である。

【0373】

いくつかの実施形態において、経口用剤形は、本開示の化合物またはその混合物を、１種または複数種の添加剤とともに、０．０１から９９重量パーセント、０．０１から９０重量パーセント、０．０１から８５重量パーセント、０．０１から８０重量パーセント、または０．０１から７５重量パーセントを含む。

【0374】

本開示の経口投与される医薬組成物には、１種または複数種の添加剤を含み得る。好適な賦形剤には、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、サッカリンナトリウムまたはソルビトール）、炭酸マグネシウム、セルロース調製物及び／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）などの充填剤、ならびにデンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプンを使用する）、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤が含まれる。必要に応じて、上述のデンプン及びカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）などの崩壊剤が添加され得る。補助剤は、とりわけ、流動性調節剤及び潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのその塩、及び／またはポリエチレングリコール、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味料、ペパーミント、ウインターグリーン油またはサクランボなどの芳香剤、着色剤及び保存料であり、美味な医薬品を提供するためのものである。さらに、染料またはピグメントは、例えば、識別のため、または活性化合物用量の組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。好適な医薬品添加物の他の例はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｐｐ． １４４７－１６７６ （Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．， １９ｔｈ ｅｄ． １９９５）で述べられており、参照することにより本明細書に取り込まれる。一実施形態では、添加剤は、医薬品グレードのものである。

【0375】

いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、例えば、従来の混合、造粒、糖衣錠作製、溶解、または凍結乾燥工程などの本開示を考慮して既知である方法で製造される。

【0376】

本開示の医薬組成物は、その意図される目的を達成するための任意の手段によって投与され得る。好ましくは、投与は、経口経路による。投与される用量及び投薬頻度は、中でも、レシピエントの年齢、健康、性別、病状及び体重、もしあれば任意の併用療法、処理の頻度及び所望の効果の性質に依存するであろう。

【0377】

本開示の化合物またはその混合物は、即放性系、徐放性系または持続性系で送達され得る。徐放性または持続性の系についてのさらに詳細な説明については、例えば、米国特許５，６７２，３６０号、５，９６８，５５１号、６，２９４，１９５号、７，２７０，８３１号及び７，５１４，１００号を参照のこと。徐放性または持続性の系は、当技術分野において公知の方法によっても調製され得る（例えばＧｏｏｄｓｏｎ， ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， ｖｏｌ． ２， ｐｐ． １１５－１３８ （１９８４）を参照のこと）。Ｌａｎｇｅｒ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３ （１９９０）によるレビューの中で述べられている徐放性または持続性の系も同様に用いられ得る。

【0378】

本開示の化合物またはその混合物は、送達を管理するために、胃または消化管の上部で保持される胃内滞留性ドラッグデリバリーシステムとして調製され得る。胃内滞留性ドラッグデリバリーシステムのさらに詳細な説明については、例えば、米国特許５，２３２，７０４号、７，１５７，１００号、７，８３８，０２８号及び米国特許出願２００６／００１３８７６号を参照のこと。胃内滞留性ドラッグデリバリーシステムは、当技術分野において公知の方法によっても調製され得る（例えばＳｈａｒｍａ， Ｎ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２：４２８－４４１ （２０１１）を参照のこと）。

【0379】

米国特許４，１６７，５５８号及び６，０９０，４１１号で開示されている錠剤及び細粒の製造も使用され得る。米国特許４，１４０，７５５号で開示されている２層錠の調製も用いられ得る。

【0380】

活性薬剤、親水コロイド、ｐＨ依存性ポリマー及び結合剤を含み、カプセル中にこれら全てとともに入れられるパウダーが、米国特許５，１６９，６３８号で開示されている。この文献で開示された形態が、本発明の化合物の送達に好適である。

【0381】

米国特許６，６３５，２７９号では、ポリ酢酸ビニル及びポリビニルピロリドンならびに添加剤の混合物について開示されている。これらの形態は、単一工程で調製されて、特別な力学的強度を示し得る。この文献で開示された形態は、本開示の化合物または複数の化合物を送達するために好適である。

【0382】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、１種または複数種の別の治療薬と同時投与される。

【0383】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、１種または複数種の非オピオイド鎮痛薬と同時投与され得る。有用な非オピオイド鎮痛薬には、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、ジフルリサール、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、その薬学的に受容可能な塩及びそれらの混合物から選択された非ステロイド系抗炎症薬が含まれるが、限定されない。他の好適な非オピオイド鎮痛薬には、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサール、サリチルサリチル酸、スルファサラジン及びアルサラジンを含むサリチル酸誘導体と、アセトアミノフェンを含むが限定されないパラアミノフェノール誘導体と、インドメタシン、スリンダク及びエトドラクを含むが限定されないインドール及びインデン酢酸と、トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラクを含むヘテロアリール酢酸と、メフェナム酸及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート）と、オキシカム（ピロキシカム及びテノキシカム）及びピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン及びオキシフェンタルタゾン）を含むが限定されないエノール酸と、ナブメトンを含むが限定されないアルカノンとが含まれるが、限定されない。本開示の化合物と同時投与され得る非オピオイド鎮痛薬のさらに詳細な説明については、Ｐａｕｌ Ａ． Ｉｎｓｅｌ， Ａｎａｌｇｅｓｉｃ－Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇｓ Ｅｍｐｌｏｙｅｄ ｉｎ Ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｏｕｔ ｉｎ Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ６１７－６５７ （Ｐｅｒｒｙ Ｂ． Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ ａｎｄ Ｒａｙｍｏｎｄ Ｗ． Ｒｕｄｄｏｎ， ｅｄｓ．， ９ｔｈ ｅｄ． １９９６）及びＧｌｅｎ Ｒ． Ｈａｎｓｏｎ， Ａｎａｌｇｅｓｉｃ， Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉ－Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ｖｏｌ． ＩＩ， １１９６－１２２１ （Ａ． Ｒ． Ｇｅ１ｍａｒｏ， ｅｄ． １９ｔｈ ｅｄ． １９９５）を参照のこと。

【0384】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、１種または複数種のオピオイドアゴニストと同時投与され得る。有用なオピオイドアゴニストには、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。

【0385】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、１種または複数種の抗片頭痛薬と同時投与され得る。有用な抗片頭痛薬には、アルピロプリド、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、麦角、エルゴタミン、フルメドロキソン、ジメトチアジン、リスリド、ロメリジン、メチセルジドオキセトロン、ピゾチリン及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。

【0386】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、１種または複数種の制吐薬と同時投与され得る。好適な制吐薬には、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジンアセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン及びそれらの混合物が含まれるが限定されない。

【0387】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、１種または複数種のβアドレナリン受容体遮断薬と同時投与され得る。好適なβアドレナリン受容体遮断薬には、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロ－ル、キシベノロール及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。

【0388】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、１種または複数種の抗けいれん薬と同時投与され得る。好適な抗けいれん薬には、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４－アミノ－３－ヒドロキシブチル酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラマート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタンジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバマート、フルオレソン、ガバペンチン、５－ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５－メチル－５－（３－フェナントリル）－ヒダントイン、３－メチル－５－フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツル酸、フェニトイン、フェテニラートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、ピリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラマート、トリメタンジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミド及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。

【0389】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、１種または複数種の抗うつ剤と同時投与され得る。有用な抗うつ剤の例には、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ－オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピロン、ブタセチン、ジオキサドロール、ズロキセチン、エトペリドン、フェバルバマート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ－トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、ジメルジン及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。

【0390】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、１種または複数種のＣａ^２＋チャネル拮抗薬と同時投与され得る。好適なＣａ^２＋チャネル拮抗薬には、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロルメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、ペルヘキシリン及びそれらの混合物が含まれるが限定されない。

【0391】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソンアジネン、メチルナルトレキソン、ケチルシクラゾシン、ノルビナルトフィミン、ナルトリンドール、６－β－ナロキソール、６－β－ナルトレキソール、アルビモパン、シプロジム、ジプレノルフィン、ゲマゾシン、５’－グアニジノナルトリンドール、ＪＤＴｉｃ（（３Ｒ）－７－ヒドロキシ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－（３－ヒドロキシフェニル）－３，４－ジメチルピペリジン－１－イル］－３－メチルブタン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド）、レバロルファン、ナルデメジン、ナルメキソン、ナロルフィン、ジニコチネート、ナロキサゾン、ナロキセゴール、ナロキソール、ナロキソナジン、ナルトリベン、オキシロルファン、クァダゾシン、サミドルファン及びそれらの混合物などのオピオイドアンタゴニストとともに、合剤されてもよく、または同時投与されてもよく、これは、国際特許出願ＷＯ０３／０８４５２０号による。

【0392】

特定の本開示の化合物は、プロドラッグとして作用し得るので、これらは、その親化合物として同様の目的のために用いられ得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛及び外科手術後疼痛などの疼痛を治療、寛解または予防するために有用である。別の実施形態において、本開示の化合物には、オピオイド誘発性の有害な薬力学的反応を治療、寛解または予防するために有用である。

【0393】

本開示の化合物は、急性、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛及び炎症性疼痛が含まれるが限定されない）及び外科手術後疼痛を治療または予防するために用いられ得る。本発明の化合物を用いて治療または予防され得る疼痛の例としては、がん疼痛、神経障害性疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵臓痛、疝痛、術後痛、頭痛、筋肉痛、関節炎痛、ならびに、歯肉炎及び歯周炎などの歯周病に関連する疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。

【0394】

急性疼痛には、手術前後の疼痛、術後痛、外傷後の疼痛、急性疾患に関連する疼痛と、診断法、整形外科的操作及び心筋梗塞に関連する疼痛とが含まれるが限定されない。手術前後の状況における急性疼痛には、基礎疾患による疼痛、関連するドレーン、腰部もしくは経鼻胃チューブなど外科手技による疼痛、または疾患関連の原因及び手順関連の原因の組み合わせが含まれる。

【0395】

慢性疼痛には、炎症性疼痛、術後痛、がん疼痛、転移性がんに関連する変形性関節症の疼痛、三叉神経痛、帯状疱疹及び帯状疱疹後の神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、頸神経根の引き抜き損傷、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛症、痛風、幻肢痛、熱傷の疼痛ならびに、神経痛、神経性及び特発性疼痛疾患の別の形態が含まれるが限定されない。

【0396】

本開示の化合物は、患者の炎症または炎症性疾患に関連する疼痛を治療または予防するために使用され得る。そのような疼痛は、局所炎症反応または全身性炎症であり得る身体組織の炎症が存在する場合に生じ得る。例えば、本発明の化合物は、臓器移植拒絶反応を含むが限定されない炎症性疾患と、心臓、肺、肝臓または腎臓の移植を含むが限定されない臓器移植（Ｇｒｕｐｐ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ， Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ． ３１：２９７－３０３ （１９９９）を参照のこと）による再酸素化障害と、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症及び骨吸収の増加に関連する骨疾患などの関節の慢性炎症性疾患と、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群及びクローン病などの炎症性腸疾患と、喘息、成人性呼吸窮迫症候群及び閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患と、角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ぶどう膜炎、交感性眼炎及び眼内炎を含む、眼の炎症性疾患と、歯肉炎及び歯周炎などの歯肉の慢性炎症性疾患と、結核と、ハンセン病と、尿毒症性合併症、糸球体腎炎及びネフローゼなどの腎臓の炎症性疾患と、硬化性皮膚炎、乾癬及び湿疹などの皮膚の炎症性疾患と、神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連の神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及びウイルス性または自己免疫性脳炎などの中枢神経系の炎症性疾患と、真性糖尿病Ｉ型及びＩＩ型などの自己免疫疾患と、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎臓病（微量アルブミン尿及び進行性糖尿病性腎症など）、足部の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節障害及び皮膚または粘膜の合併症（感染症、脛斑点、カンジダ感染症または糖尿病性リポイド類壊死症など）、免疫複合体性血管炎及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などを含むがこれらに限定されない糖尿病合併症と、心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化などの心臓の炎症性疾患と、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄の外傷及びがんなどの著しい炎症性要素を有し得るさまざまな他の疾患とに関連する疼痛を治療または予防するために用いられ得る。本開示の化合物は、例えば、グラム陽性ショック、グラム陰性ショック、出血性ショック、アナフィラキシー性ショック、または炎症促進性サイトカインに反応してがんの化学療法によって誘発されるショックによって例示される身体の全身性炎症であり得る炎症性疾患に関連する疼痛を治療または予防するためにも用いられ得る。このようなショックは、例えば、がんを治療するために投与される化学療法薬によって誘発され得る。

【0397】

本開示の化合物は、神経損傷に関連する疼痛（すなわち、神経障害性疼痛）を治療または予防するために使用され得る。慢性神経障害性疼痛は、病因不明の異質な疾患状態である。慢性疼痛において、疼痛は、複数の機序によって媒介され得る。概して、この種類の疼痛は、末梢神経または中枢神経の組織の損傷から生じる。その症候群には、脊髄損傷に関連する疼痛、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、ならびに反射性交感神経性ジストロフィー及び腰痛が含まれる。慢性疼痛は、慢性神経障害性疼痛の患者にとって、異常な疼痛の感覚が、自発痛、連続的な表層性灼熱感及び／または疼く深部痛として説明され得るという点で、急性疼痛と異なる。この疼痛は、熱的痛覚過敏、冷的痛覚過敏及び機械的痛覚過敏によって、または熱的アロディニア、冷的アロディニア、もしくは機械的アロディニアによって誘起され得る。

【0398】

慢性神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染症によって引き起こされる場合がある。これには、末梢神経の外傷、ヘルペスウイルス感染症、真性糖尿病、灼熱痛、神経引き抜き損傷、神経腫、肢切断及び血管炎による疼痛が含まれるが、限定されない。神経障害性疼痛は、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染症、甲状腺機能低下症、尿毒症またはビタミン欠乏症による神経損傷によっても引き起こされ得る。卒中（脊髄または脳）及び脊髄損傷も、神経障害性疼痛を誘発し得る。がんに関連する神経障害性疼痛は、隣接した神経、脳、または脊髄の腫瘍成長による圧迫から生じる。さらに、化学療法及び放射線療法を含むがん治療が、神経損傷を引き起こし得る。神経障害性疼痛には、例えば糖尿病患者が患う疼痛などの神経損傷により引き起こされる疼痛が含まれるが、限定されない。

【0399】

本開示の化合物は、前兆のない片頭痛（「一般的な片頭痛」）、前兆のある片頭痛（「典型的片頭痛」）、頭痛のない片頭痛、脳底動脈型片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、片頭痛性脳梗塞及び長期にわたる前兆がある片頭痛が含まれるが限定されない片頭痛に関連する疼痛を治療または予防するために用いられ得る。

【0400】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、鎮咳薬として、さらに呼吸困難、下痢及び赤痢を治療または寛解するために有用である。

【0401】

これらの例それぞれにおいて、本発明の方法は、式ＩからＶＩのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物またはそれらの混合物の有効量を、これらの治療が必要な哺乳動物に投与することが必要である。

【0402】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイにより、その化合物のμ－、κ－、δ－またはＯＲＬ－１のオピオイド受容体の結合活性及び、μ－、κ－、δ－またはＯＲＬ－１のオピオイド受容体に対するその化合物の機能特性について試験される。

【0403】

Ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイのプロトコル
μ－オピオイド受容体結合アッセイプロトコル： μ－オピオイド受容体に対する放射性リガンド線量変化結合アッセイでは、最終量が５００μｌの結合バッファー（１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中で５ｍｇの膜タンパク質／ウェルを用いて、０．３ｎＭ［^３Ｈ］－ジプレノルフィン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用い得る。反応は、漸増濃度の非標識ナロキソンの非存在下または存在下で行われる。全ての反応は、室温で２時間９６ディープウェルのポリプロピレンプレートで行う。結合反応を、９６ウェルユニフィルターＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）で素早くろ過をして終了させ、９６ウェル組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて０．５％のポリエチレンイミンで予浸し、続いて５００μｌの氷冷の結合バッファーで、３回ろ過をすることで洗浄する。次にフィルタープレートを５０℃で２～３時間乾燥させる。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加えて（５０μｌ／ウェル）、プレートを１分／ウェルでＰａｃｋａｒｄのＴｏｐ－Ｃｏｕｎｔを用いてカウントする。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（商標）ｖ．３．０またはそれ以上（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）によるワンサイト競合曲線フィッティング関数またはワンサイト競合曲線フィッティングに対する社内の関数を用いて分析する。データを平均±Ｓ．Ｅ．Ｍで示す。その結果を阻害定数、Ｋ_ｉ値（最大阻害の半分が生じる化合物の濃度）として表す。

【0404】

μ－オピオイド受容体機能アッセイ手順： ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイは、ＨＥＫ－２９３、ＣＨＯまたはＵ－２ ＯＳ細胞のバックグラウンドで、遺伝子組換えμオピオイド受容体を発現する細胞株から社内で調製した、または市販の供給源から購入した（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴまたはＤｉｓｃｏｖＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）、解凍してまもないμ－受容体膜を用いて行う。アッセイ反応は、以下の試薬：膜タンパク質（０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）及び［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）（最終濃度を示す）を、氷上で結合バッファー（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に連続して加えることで調製する。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製したアゴニスト［Ｄ－アラニン^２、Ｎ－メチル－フェニルアラニン^４グリシンオール^５］－エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）を２０倍濃縮した保存液を１０μｌ含む９６シャローウェルポリプロピレンプレートに、調製した膜溶液（１９０μｌ／ウェル）を移す。プレートは、３０分間約２５℃で振動させつつインキュベートする。反応を、９６ウェル組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて、９６ウェルユニフィルターＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）で素早くろ過をして終了させ、続いて２００μｌの氷冷の洗浄バッファー（１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）で、３回ろ過することで洗浄する。次にフィルタープレートを５０℃で２～３時間乾燥させる。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加えて（５０μｌ／ウェル）、プレートを１分／ウェルでＰａｃｋａｒｄのＴｏｐ－Ｃｏｕｎｔを用いてカウントする。データについては、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ ｖ．３．０で、シグモイド型用量反応曲線フィッティング関数または非線形用量反応曲線フィッティングの社内の関数を用いて分析する。データを平均±Ｓ．Ｅ．Ｍで示す。機能アッセイから得られる結果を、ＥＣ_５０値（最大反応の５０％の値が生じる化合物の有効な濃度）として示す。

【0405】

［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイは、ＣＨＯ－Ｋ１細胞のバックグラウンドにおいて、遺伝子組換えμオピオイド受容体を発現する細胞株から調製した解凍してまもないμ－受容体膜を用いて行う。

【0406】

κ－オピオイド受容体結合アッセイ手順： 遺伝子組換えヒトカッパオピオイド受容体（κ）を発現するＨＥＫ－２９３、ＣＨＯまたはＵ－２ ＯＳ細胞から得た膜を、氷冷の低浸透圧バッファー（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍディッシュ）中に細胞を溶解させ、続いて組織グラインダー／テフロン（登録商標）乳棒を用いてホモジナイズする。カッパオピオイド受容体を自然に発現する細胞株から得られた膜も用いられ得る。膜を、３０，０００ｘｇ、４℃で１５分間遠心分離をすることで回収し、ペレットを低浸透圧バッファーに再懸濁することで最終濃度を１～３ｍｇ／ｍＬとする。標準液であるウシ血清アルブミンとともにＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を用いてタンパク質濃度を測定する。κ受容体膜のアリコートは、－８０℃で保管する。

【0407】

放射性リガンド線量変化アッセイは、最終量が２００μｌの結合バッファー（５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭトリズマ塩基、ｐＨ７．４）で、０．４ｎＭ［^３Ｈ］－Ｕ６９，５９３（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、４０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、１５μｇの膜タンパク質（ＨＥＫ ２９３細胞中で発現させた遺伝子組換えκオピオイド受容体、社内調製）とともに、用いられ得る。１０μＭ非標識ナロキソンまたはＵ６９，５９３存在下で、非特異的結合を決定する。全ての反応を、９６ウェルのポリプロピレンプレート内で、約２５℃の温度で１時間行う。結合反応を、０．５％のポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）で予浸した９６ウェルユニフィルターＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）で素早くろ過をして終了させる。回収は、９６ウェル組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて行い、２００μｌの氷冷の結合バッファーで５回ろ過をして洗浄する。次にフィルタープレートを５０℃で１～２時間乾燥させる。５０μｌ／ウェルのシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加えて、プレートをＰａｃｋａｒｄのＴｏｐ－Ｃｏｕｎｔで１分／ウェルでカウントする。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（商標）ｖ．３．０またはそれ以上（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）によるワンサイト競合曲線フィッティング関数またはワンサイト競合曲線フィッティングに対する社内の関数を用いて分析する。データを平均±Ｓ．Ｅ．Ｍで示す。その結果を阻害定数、Ｋ_ｉ値（最大阻害の半分が生じる化合物の濃度）として表す。

【0408】

κ－オピオイド受容体機能アッセイ手順： 機能［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、以下の通り行うことが可能である。κオピオイド受容体膜溶液を、最終濃度が０．０２６μｇ／μｌ κ膜タンパク質（社内のもの）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ ＧＤＰ及び０．２０ｎＭ ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳを氷上で結合バッファー（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に連続して加えることで調製する。ＤＭＳＯ中に調製したアゴニストを２０倍濃縮した保存液を１０μｌ含む９６シャローウェルポリプロピレンプレートに、調製した膜溶液（１９０μｌ／ウェル）を移す。プレートは、３０分間約２５℃の温度で振動させつつインキュベートする。反応を、９６ウェル組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６ウェルユニフィルターＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）で素早くろ過をして終了させ、続いて２００μｌの氷冷の結合バッファー（１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）で、３回ろ過することで洗浄する。次にフィルタープレートを５０℃で２～３時間乾燥させる。５０μｌ／ウェルのシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加えて、プレートをＰａｃｋａｒｄのＴｏｐ－Ｃｏｕｎｔで１分／ウェルでカウントした。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（商標）ｖ．３．０またはそれ以上（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）によるワンサイト競合曲線フィッティング関数またはワンサイト競合曲線フィッティングに対する社内の関数を用いて分析する。データを平均±Ｓ．Ｅ．Ｍで示す。機能アッセイから得られる結果を、ＥＣ_５０値（最大反応の５０％の値が生じる化合物の有効な濃度）として示す。

【0409】

δ－オピオイド受容体結合アッセイ手順： δ－オピオイド受容体結合アッセイ手順を以下の通り行う。放射性リガンド線量変化アッセイは、最終量が、５００μｌの結合バッファー（５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭトリズマ塩基、ｐＨ７．４）で、０．３ｎＭ［^３Ｈ］－ナルトリンドール（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、３３．０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、５μｇの膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ））とともに、用いられ得る。２５μＭ非標識ナロキソン存在下で、非特異的結合を決定した。全ての反応を、９６ディープウェルのポリプロピレンプレート内で、約２５℃の温度で１時間行う。結合反応を、０．５％のポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）で予浸した９６ウェルユニフィルターＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）で素早くろ過をして終了させる。回収は、９６ウェル組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて行い、５００μｌの氷冷の結合バッファーで５回ろ過をして洗浄する。次にフィルタープレートを５０℃で１～２時間乾燥させる。５０μｌ／ウェルのシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加えて、プレートをＰａｃｋａｒｄのＴｏｐ－Ｃｏｕｎｔで１分／ウェルでカウントする。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（商標）ｖ．３．０またはそれ以上（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）によるワンサイト競合曲線フィッティング関数またはワンサイト競合曲線フィッティングに対する社内の関数を用いて分析した。データを平均±Ｓ．Ｅ．Ｍで示す。その結果を阻害定数、Ｋ_ｉ値（最大阻害の半分が生じる化合物の濃度）として表す。

【0410】

δ－オピオイド受容体機能アッセイ手順： 機能［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、以下の通り行う。δオピオイド受容体膜溶液を、最終濃度が０．０２６μｇ／μｌ δ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ ＧＤＰ及び０．２０ｎＭ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳを氷上で結合バッファー（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に連続して加えて調製する。ＤＭＳＯ中に調製したアゴニストを２０倍濃縮した保存液を１０μｌ含む９６シャローウェルポリプロピレンプレートに、調製した膜溶液（１９０μｌ／ウェル）を移す。プレートは、３０分間約２５℃の温度で振動させつつインキュベートする。反応を、９６ウェル組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６ウェルユニフィルターＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）で素早くろ過をして終了させ、続いて２００μｌの氷冷の結合バッファー（１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）で、３回ろ過することで洗浄する。次にフィルタープレートを５０℃で１～２時間乾燥させる。５０μｌ／ウェルのシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加えて、プレートをＰａｃｋａｒｄのＴｏｐ－ｃｏｕｎｔで１分／ウェルでカウントする。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（商標）ｖ．３．０またはそれ以上（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）によるワンサイト競合曲線フィッティング関数またはワンサイト競合曲線フィッティングに対する社内の関数を用いて分析した。データを平均±Ｓ．Ｅ．Ｍで示す。機能アッセイから得られる結果を、ＥＣ_５０値（最大反応の５０％の値が生じる化合物の有効な濃度）として示す。

【0411】

ＯＲＬ－１受容体結合アッセイ手順： ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ－１）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を発現する遺伝子組換えＨＥＫ－２９３細胞から得た膜を、氷冷の低浸透圧バッファー（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍディッシュ）中に細胞を溶解させ、続いて組織グラインダー／テフロン（登録商標）乳棒を用いてホモジナイズすることで調製され得る。膜を、３０，０００ｘｇ、４℃で１５分間遠心分離をすることで回収し、ペレットを低浸透圧バッファーに再懸濁することで最終濃度を１～３ｍｇ／ｍｌにした。標準液であるウシ血清アルブミンとともにＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を用いてタンパク質濃度を測定する。ＯＲＬ－１受容体膜のアリコートは、－８０℃で保管する。

【0412】

放射性リガンド結合アッセイ（スクリーニング及び線量変化）では、最終量が５００μｌの結合バッファー（１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の１２μｇ膜タンパク質とともに、０．１ｎＭ［^３Ｈ］－ノシセプチン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、８７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を用いる。１０ｎＭ非標識ノシセプチン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）存在下で、非特異的結合を決定する。全ての反応を、９６ディープウェルのポリプロピレンプレート内で、室温で１時間行う。結合反応を、０．５％のポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）で予浸した９６ウェルユニフィルターＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）で素早くろ過をして終了させる。回収は、９６ウェル組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて行い、５００μｌの氷冷の結合バッファーで３回ろ過をして洗浄する。次にフィルタープレートを５０℃で２～３時間乾燥させる。５０μｌ／ウェルのシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加えて、プレートをＰａｃｋａｒｄのＴｏｐ－Ｃｏｕｎｔで１分／ウェルでカウントする。スクリーニング及び線量変化の実験から得たデータを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（商標）ｖ．３．０またはそれ以上による曲線フィッティング関数またはワンサイト競合曲線フィッティングに対する社内の関数をそれぞれ用いて分析する。データを平均±Ｓ．Ｅ．Ｍで示す。その結果を阻害定数、Ｋ_ｉ値（最大阻害の半分が生じる化合物の濃度）として表す。

【0413】

ＯＲＬ－１受容体機能アッセイ手順： ヒトオピオイド受容体様（ＯＲＬ－１）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を発現する遺伝子組換えＨＥＫ－２９３細胞から得た膜を、氷冷の低浸透圧バッファー（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍディッシュ）中に細胞を溶解させ、続いて組織グラインダー／テフロン（登録商標）乳棒を用いてホモジナイズすることで調製され得る。膜を、３０，０００ｘｇ、４℃で１５分間遠心分離をすることで回収し、ペレットを低浸透圧バッファーに再懸濁することで最終濃度を１～３ｍｇ／ｍｌにした。標準液であるウシ血清アルブミンとともにＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を用いてタンパク質濃度を測定する。ＯＲＬ－１受容体膜のアリコートは、－８０℃で保管する。

【0414】

機能［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは以下の通りに行う。ＯＲＬ－１膜溶液を、最終濃度が０．０２６μｇ／μｌ ＯＲＬ－１膜タンパク質、１０μｇ／ｍｌサポニン、３μＭ ＧＤＰ及び０．２０ｎＭ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳを氷上で結合バッファー（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に連続して加えることで調製する。ＤＭＳＯ中で調製したアゴニスト／ノシセプチンを２０倍濃縮した保存液を１０μｌ含む９６シャローウェルポリプロピレンプレートに、調製した膜溶液（１９０μｌ／ウェル）を移す。プレートを、撹拌しながら室温にて３０分間インキュベートする。反応を、９６ウェル組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６ウェルユニフィルターＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）で素早くろ過をして終了させ、続いて２００μｌの氷冷の結合バッファー（１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）で、３回ろ過することで洗浄する。次にフィルタープレートを５０℃で２～３時間乾燥させる。５０μｌ／ウェルのシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加えて、プレートをＰａｃｋａｒｄのＴｏｐ－Ｃｏｕｎｔで１分／ウェルでカウントする。データについては、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ ｖ．３．０またはそれ以上で、シグモイド型用量反応曲線フィッティング関数または非線形用量反応曲線フィッティングの社内の関数を用いて分析する。機能アッセイから得られる結果を、ＥＣ_５０値（最大反応の５０％の値が生じる化合物の有効な濃度）として示す。

【0415】

Ｉｎ ｖｉｖｏ薬理学
脳への分布： 本開示の化合物を例えば、以下の試験を用いた経口投与後の脳へのｉｎ ｖｉｖｏでの分布について試験することが可能である。スプラーグドーリーラットに、試験する化合物ともに１０ｍｇ／ｋｇ経口で投与する。投与する溶液は、２５％の２－ヒドロキシプロピルベータ―シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）溶液であり、投与量は５ｍＬ／ｋｇである。投与後１時間で、できる限り最も多い血液の量を心臓穿刺で採取する。血漿を遠心分離で全血から分離し、分析に回す。出血後、全脳を回収し、低温の生理食塩水で簡単に洗浄した後に液体窒素で瞬間凍結させる。分析前の血漿と脳の両方のサンプルは、－７０℃で保管する。

【0416】

血漿サンプルを分析するために、市販の対照のラットの血漿に、既知量の分析対象物質を加えることで検量線を準備する。２００μＬの標準サンプル及び試験サンプルのアリコートに、８００μＬの内部標準物質（オキシコドン）の水溶液を加えて、以下の手順に従って、Ｃ_１８固相のカートリッジ（９６ウェルフォーマット、３Ｍ）で抽出する。このカートリッジは、５００μＬのメタノール、続いて５００μＬの水を加えることで活性化させる。次にサンプルを加えて、カートリッジを５００μｌの水で洗浄して、５００μｌの１％のギ酸のメタノール溶液で２回、その次に２％のアンモニアのメタノール溶液５００μｌで２回溶出する。蒸発及び再構成させて、サンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析する。脳のサンプルを分析するため、試験サンプル及び対照の脳サンプルを、体積あたりの重量の比が１：１０で、水とホモジナイズする。対照である脳のホモジネートに、既知量の分析対象物質を加えることで検量線を準備する。５００μＬの標準サンプル及び試験サンプルのアリコートに、５００μＬの内部標準物質（オキシコドン）の水溶液を加えて、血漿サンプルについて前に述べた手順に従って、Ｃ_１８固相のカートリッジ（９６ウェルフォーマット、３Ｍ）で抽出する。蒸発及び再構成させて、サンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析する。

【0417】

分析対象物質及び内部標準物質を、Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｃ_１８カラム（４．６ｘ１５０ｍｍ、３．５ミクロンの粒子径）、水―アセトニトリルのグラジエント条件（各分析対象物質に対して特定のグラジエント）で、当技術分野で既知の手順を用いて、クロマトグラムする。その溶出液をＭＳ／ＭＳで分析する。分析対象物質を、装置の第２の四重極上で分析対象物質の分子イオンの「娘」イオンとして登録する。ＭＳ／ＭＳの条件は、各別々の分析対象物質に対して最適化することで、最大値の選択性及び感度を達成する。

【0418】

対応する検量線のパラメータに基づいて、既知サンプルの濃度を算出した。「組織のｇあたりのｎｇ」と表現する脳の濃度は、係数１０（ホモジェネーション工程中の希釈係数）を対応するホモジネート濃度に掛けることで得る。脳対血液の比は、各別々の動物に対して、対応する脳（ｎｇ／ｇ）及び血漿（ｎｇ／ｍＬ）の濃度の比として算出され、３つのグループについて、その平均及び標準偏差も算出される。

【0419】

マウスの抗侵害受容性活性の研究： 本発明の化合物を、Ｈｕｎｓｋａａｒ， Ｓ．， Ｏ． Ｂ． Ｆａｓｍｅｒ， ａｎｄ Ｋ． Ｈｏｌｅ， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｍｅｔｈｏｄｓ １４： ６９－７６ （１９８５）で記載する通り、ホルマリンモデルでその抗侵害受容性活性について試験され得る。全ての実験で、雄のスイスウェブスターＮＩＨマウス（２０～３０ｇ、Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いる。実験当日の食料は与えない。マウスは、少なくとも１時間プレキシガラスの広口瓶に入れて置いておき、その環境に適応させる。この適応期間の後に、マウスを秤量して、溶媒中の目的の化合物を経口投与、または適切な量の溶媒を与える（１０％ツイン－８０）。経口投与した３０分後、マウスの右後肢の背側に、ホルマリン（２０μＬの５％ホルムアルデヒドの生理食塩水溶液）を注入する。マウスをプレキシガラスの広口瓶に移して、注入された肢をなめるまたは噛み付くまでにかかった時間を監視する。ホルマリンの注入後、１時間なめたり噛み付いたりする周期を５分間隔で記録する。全ての実験を光サイクル中、盲検方式で行う。ホルマリン反応の初期段階について、０分と５分の間のなめ／噛み付きとして測定し、後期については、１５～５０分まで測定する。溶媒と薬の試験群の間の差異について、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）で分析する。Ｐ値≦０．０５を有意であると見なす。ホルマリンで誘発された肢のなめる動きの急性期及び第２段階をブロックする活性を有する化合物は、急性疼痛及び慢性疼痛に対して有効であると見なす。

【0420】

試験動物としてラットを用いた疼痛についてのＩｎ Ｖｉｖｏアッセイ
試験動物： 各実験では、実験開始時の体重が２００と２６０ｇの間であるラットを用いる。ラットには、投与前に約１６時間食料を与えない場合に本開示の化合物を経口投与する前を除いて、室内にいる群と、常時食料及び水を自由に利用できる群がある。対照群は、本開示の化合物で治療するラットとの比較として機能する。この対照群には、本開示の化合物に対して担体を投与する。対照群に投与する担体量は、試験群に投与する担体及び本開示の化合物の量と同量である。

【0421】

急性疼痛： 急性疼痛を治療または予防する本開示の化合物の作用を評価するために、ラットのテールフリックが用いられ得る。ラットを手で優しく拘束して、そのテールをテールフリック装置（Ｍｏｄｅｌ７３６０、イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅの市販品）を用いて、先端から５ｃｍの位置で放射熱の焦点ビームに曝露する。テールフリックの潜時を、熱的刺激の開始とテールのフリックの間の間隔として定義する。２０秒以内に反応しない動物をテールフリック装置から取り出し、２０秒の逃避の潜時を与える。本開示の化合物を投与する直前（治療前）と、１時間後、３時間後及び５時間後にテールフリックの潜時を測定する。データをテールフリックの潜時として示し、最大可能効果％（％ＭＰＥ）すなわち２０秒を以下の通り算出する。

【数1】

【0422】

ラットのテールフリック試験は、Ｆ．Ｅ． Ｄ’Ａｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．， “Ａ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｌｏｓｓ ｏｆ Ｐａｉｎ Ｓｅｎｓａｔｉｏｎ，” Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ７２：７４－７９ （１９４１）で記述されている。

【0423】

急性疼痛を治療または予防する本開示の化合物の作用を評価するために、ラットのホットプレート試験も用いられ得る。ラットを４８～５２℃の温度に維持した加熱金属床部とともに透明のプレキシガラスのシリンダーからなるホットプレート装置（Ｍｏｄｅｌ７２８０、イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅの市販品）を用いて試験する。ホットプレート装置のシリンダーの上に、最大３０秒または侵害防御機構の行動（行動上のエンドポイント）を示すまでラットを置き、その行動を示した時点でホットプレートから取り除き、その反応潜時を記録する。本発明の化合物を投与した直前（治療前）と、１時間後、３時間後及び５時間後にホットプレート潜時を測定する。侵害防御機構の行動のエンドポイントを、以下：１）振動させるもしくはなめるかいずれかとともに持続的に持ち上げるような肢の逃避、２）交互に肢を持ち上げる、３）試験装置からの逃走もしくは逃走を試みる、または、４）啼鳴のいずれかと定義する。データを反応潜時として示し、テールフリック試験の最大可能効果の割合を上述のように算出する。ホットプレート試験は、Ｇ． Ｗｏｏｌｆｅ ａｎｄ Ａ．Ｄ． ＭａｃＤｏｎａｌｄ， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ８０：３００－３０７ （１９４４）で説明されている。

【0424】

炎症性疼痛： 炎症性疼痛を治療または予防する本開示の化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛についてフロイント完全アジュバント（「ＦＣＡ」）のモデルが用いられ得る。ラットの後肢のＦＣＡ誘発型炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発展に関連し、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏行動の信頼できる予測を提供するものである（Ｌ． Ｂａｒｔｈｏ ｅｔ ａｌ．， “Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｐｓａｉｃｉｎ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｎｅｓ ｉｎ Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ ａｎｄ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｏｐｉｏｉｄ Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，” Ｎａｕｎｙｎ－Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３４２：６６６－６７０ （１９９０））。各動物の左後肢に、５０μＬの５０％ＦＣＡを足底内注射する。ＦＣＡの注射前（ベースライン）及び注射後２４時間に、下に記述する通り、その動物についてＰＷＴを測定することで、侵害性の機械的刺激への反応を評価する。次にラットは、本発明の化合物、セレブレックス、インドメタシンまたはナプロキセンから選択された対照薬を３０ｍｇ／ｋｇ、あるいは担体のいずれかを１、３または１０ｍｇ／ｋｇで単回投与する。侵害性の機械的刺激に対する反応を投与から１時間後、３時間後、５時間後及び２４時間後に測定する。各動物に対する痛覚過敏の復元率は、以下の通り定義する。

【数2】

【0425】

神経性疼痛： 神経性疼痛を治療または予防する本開示の化合物の作用を評価するために、ＳｅｌｔｚｅｒモデルかＣｈｕｎｇモデルどちらかが用いられ得る。

【0426】

Ｓｅｌｔｚｅｒのモデルにおいて、神経性疼痛の坐骨神経部分損傷モデルは、ラットの痛覚過敏を生じさせるために用いられる（Ｚ． Ｓｅｌｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．， “Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ Ｐａｉｎ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｉｎ Ｒａｔｓ ｂｙ Ｐａｒｔｉａｌ Ｓｃｉａｔｉｃ Ｎｅｒｖｅ Ｉｎｊｕｒｙ，” Ｐａｉｎ ４３：２０５－２１８ （１９９０））。左坐骨神経の部分損傷は、イソフルラン／Ｏ_２吸入麻酔下で行う。麻酔薬を導入した後、ラットの左大腿を剪毛し、小さく切開して、坐骨神経を高レベルで露出させ、後部二頭筋半腱様筋神経が一般的な坐骨神経から分岐しているポイントの遠位にある転子付近の部位にある周辺の結合組織を注意深く離す。７－０絹縫合糸を、３／８カーブのリバースカッティングミニニードルで神経に挿入し、神経の厚みの背部の１／３から１／２が、結紮内に保持されるように強く結紮する。１つの筋肉縫合（４－０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））及びｖｅｔｂｏｎｄの組織接着ボンドで、傷を閉じる。手術後、傷部に抗生物質粉末を振りかける。偽処理ラットには、坐骨神経は処置しないことを除いて、同じ外科的処置を行った。手術後、動物を秤量して、麻酔から回復するまでウォームパッド上に置く。次に、行動試験を開始するまで、動物をホームゲージに戻す。手術前（ベースライン）、薬剤投与直前、１、３、及び５時間後、ＰＷＴを測定することで、侵害性の機械的刺激への反応について動物を評価する。神経障害性痛覚過敏の復元率は、以下のように決定される。

【数3】

【0427】

Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経性疼痛の脊髄神経結紮を、ラットに機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏及び接触性アロディニアを生じさせるために用いる。手術は、イソフルラン／Ｏ_２吸入麻酔下で行う。麻酔を導入した後、３ｃｍ切開して、左側傍脊柱筋をＬ_４～Ｓ_２レベルにある棘突起から剥離する。Ｌ_６横突起を一対の小骨鉗子で注意深く切除し、Ｌ_４～Ｌ_６の脊髄神経を目視で特定する。左のＬ_５（またはＬ_５及びＬ_６）脊髄神経（複数可）を取り出し、絹糸で強く結紮する。完全に止血されていることを確認し、傷をナイロン糸またはステンレス鋼ステープルなどの非吸収性縫合糸を用いて縫合する。偽処理ラットには、脊髄神経は処置しないことを除いて、同じ外科的処置を行った。手術後、動物を秤量して、生理食塩水または乳酸リンゲル液を皮下（ｓ．ｃ．）注射して、傷部に抗生物質粉末を振りかけて、麻酔から回復するまでウォームパッド上に置く。次に、行動試験を開始するまで、動物をホームゲージに戻す。手術前（ベースライン）、本発明の化合物を投与する直前、１、３、及び５時間後、以下に記載のように、ＰＷＴを測定することで、侵害性の機械的刺激への反応について動物を評価する。以下に記載のように、動物の侵害性の熱的刺激または接触性アロディニアに対する反応も評価し得る。神経性疼痛のＣｈｕｎｇモデルは、Ｓ．Ｈ． Ｋｉｍ， “Ａｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ Ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｓｅｇｍｅｎｔａｌ Ｓｐｉｎａｌ Ｎｅｒｖｅ Ｌｉｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｔ，” Ｐａｉｎ ５０（３）：３５５－３６３ （１９９２）で記述されている。

【0428】

機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応： 肢圧力（ｐａｗ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）アッセイは、機械的痛覚過敏を評価するために用いられ得る。本アッセイでは、Ｃ． Ｓｔｅｉｎ， “Ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｉｎｄｐａｗ ｉｎ Ｒａｔｓ ａｓ ａ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ Ｎｏｘｉｏｕｓ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ： Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ，” Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ． ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ３１：４５１－４５５ （１９８８）で記載する通り、鎮痛効果測定装置（Ｍｏｄｅｌ７２００、イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅの市販品）を用いて、侵害性の機械的刺激に対する後肢の逃避のしきい値（ＰＷＴ）を測定する。ラットを優しく拘束して、その後肢を小型の円形プラットフォーム上に置き、その後肢の背側の表面に点状圧迫を段階的に加える。後肢にかかる最大重量を２５０ｇに設定し、エンドポイントを肢が完全に逃避できることに決める。各時分で各ラットにつきＰＷＴを１回測定し、患部（同側性、傷と同じ側）の肢後部のみを試験する、または同側性と対側性の両方（傷のない、傷と反対側）の肢後部のどちらかを試験する。

【0429】

熱的痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応： プランターテストは、熱的痛覚過敏を評価するために用いられ得る。本テストでは、Ｋ． Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ ｅｔ ａｌ．， “Ａ Ｎｅｗ ａｎｄ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ，” Ｐａｉｎ ３２（１）：７７－８８ （１９８８）に記述した技術に従い、後肢の足底表面にかかる侵害性の熱的刺激に対する後肢の退避の潜時を、プランターテスト装置（イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅの市販品）を用いて測定する。組織損傷を避けるために、最大の曝露時間を３２秒に設定し、熱源からの任意の定方向の肢の逃避をエンドポイントと決める。３つの潜時を各時分で測定し、平均化する。患部（同側性）の肢のみを試験する、または同側性と対側性（傷のない）の両方の肢どちらかを試験する。

【0430】

接触性アロディニアの評価： 接触性アロディニアを評価するために、ラットを、ワイヤーメッシュ床を備えた透明なプレキシガラスのコンパートメントに置き、少なくとも１５分間で慣れさせる。慣れさせた後に、一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントを各ラットの患部（同側性）の肢の足底表面に置く。一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントは、直径を増加させる６つのモノフィラメントからなり、初めに最小直径の繊維をあてる。５回のトライアルを、約２分間隔で各フィラメントを用いて実施する。各症状は、４～８秒間または痛覚退避行動が見られるまで続く。肢の振り回し、肢の退避または肢をなめることは、痛覚行動上の反応と考えられる。

【0431】

呼吸抑制の評価： 呼吸抑制を評価するために、血液サンプルの採取を介して、太腿の動脈にカニューレを埋め込むことで準備され得る。血液サンプルを薬物投与前、処置後１時間、３時間、５時間及び２４時間に採取する。血液サンプルを動脈血ガス分析装置（例えば、呼吸／血液ガステストのカートリッジを備えたＩＤＥＸＸ ＶｅｔＳｔａｔ）を用いて処理する。同等の装置は、血液ガス分析用の標準的な器具（例えば、Ｄ． Ｔｏｒｂａｔｉ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ． （２６）： ５８５－５９１ （２０００））である。

【0432】

胃運動評価： 動物は、溶媒、リファレンス用化合物またはテスト物質を１０ｍＬ／ｋｇの量で強制経口投与によって処理する。投与から１時間後、全ての動物をチャコールミール液（５％非活性チャコール粉末の１％カルボキシメチルセルロース水溶液）の１０ｍＬ／ｋｇの量で処理する。投与から２時間後、（チャコール液投与から１時間後）、二酸化炭素吸入またはイソフルランの過剰摂取により動物を屠殺し、チャコールミールの動きを明らかにした。胃及び小腸を慎重に取り出し、それぞれを生理食塩水に浸漬した吸収剤表面に置いた。幽門とチャコールミールが最も遠く進んだところの間の距離を測定して、幽門と回盲接合部との間の距離と比較する。チャコールミールの動きは、小腸の長さの割合として表される。

【0433】

本開示の組成物は、本開示の化合物を薬学的に受容可能な担体または賦形剤と混合することを含む方法によって調製される。混合は、化合物（または誘導体）を薬学的に受容可能な担体または賦形剤と混合するための既知の方法を用いて行われ得る。一実施形態では、本開示の化合物は、有効量において組成物中に存在する。

【0434】

本開示は、本開示の化合物の有効量を含む無菌容器及び治療上使用するためのインストラクションを含むキットにも関する。

【0435】

以下の実施例は説明的なものであり、本開示の化合物、組成物及び方法を限定するものではない。多様な条件及びパラメータの好適な修正及び適応は、通常、臨床治療において認められ、本開示を考慮して、本発明の趣旨及び範囲内であることは、当業者には明らかである。

【実施例】

【0436】

「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味する。

【0437】

「ＣＤＣｌ_３」は、重水素化クロロホルムを意味する。

【0438】

「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味する。

【0439】

「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。

【0440】

「ＲＴ」は、室温を意味する。

【0441】

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ装置でＣＤＣｌ_３を用いて記録した。

【0442】

ＨＰＬＣスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳ装置で、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ混合物を用いて記録した。

【0443】

「ＣＯＳＹ ＮＭＲ」は、２次元核磁気共鳴分光法（２Ｄ ＮＭＲ）の一種である相関分光法ＮＭＲを意味する。ＣＯＳＹ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００ ＭＨｚ ＮＭＲ装置で、ＣＤＣｌ_３を用いて記録した。

【0444】

「ＦＴＩＲ」は、フーリエ変換赤外分光分析を意味する。ＦＴＩＲは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｎｉｃｏｌｅｔ ６７００ ＦＴＩＲ装置で固体の形態として記録した。

【0445】

「ＨＡＴＲ」は、水平型内部多重反射測定装置を意味する。

【0446】

「ＨＲＭＳ」は、高分解能質量分析を意味する。ＨＲＭＳは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｑ ｅｘａｃｔｉｖｅ ＬＣ／ＭＳ装置でＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ混合物を用いて記録した。

【0447】

化合物のＬＣＭＳ分析は、以下の方法で行った。

【0448】

カラムタイプ： Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、５マイクロメーター、２ｘ５０ｍｍ、

【0449】

装置： Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣ／ＭＳ装置、

【0450】

検出器の波長： ２５０ｎｍ、

【0451】

移動相： ９０％ ２．８ｎＭのギ酸アンモニウム水溶液、１０％ＭｅＯＨ、ｐＨ１０、ＮＨ_４ＯＨ及びＭｅＯＨ。

【0452】

実施例１
６－アセチルオキシコドンの調製

オキシコドン遊離塩基（０．３１６ｇ、１ｍｍｏｌ）を、３０分間－７８℃で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＮ（ＴＭＳ）_２（３ｍｍｏｌ）と混合させて、室温で１時間撹拌を続けた。反応混合物を再び－７８℃まで冷却して、無水酢酸（０．４７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加えた。反応を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和して、ＤＣＭ（１５ｍＬで３回）で抽出した後に、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過及び濃縮することにより、未精製の生成物として、琥珀色のオイルを得た。

【0453】

以下の条件及びパラメータで予備ＨＰＬＣを用いて未精製の生成物の一部を精製した。

【0454】

カラムタイプ： Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ ＮＸ－Ｃ１８ １１０Å（供給元： Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｐａｒｔ＃００Ｆ－４４５４－Ｎ０）、サイズ： １５０ｘ１０ｍｍ

【0455】

ＨＰＬＣ法：

【0456】

装置： Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳ装置

【0457】

カラム温度：２５℃

【0458】

検出器の波長：２５０ｎｍ

【0459】

濃度： １０ｍｇ／ｍＬで、１：１ ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ溶液

【0460】

流速：２．５ｍＬ／分

【0461】

移動相：

【0462】

溶媒Ｂ： ９０％ ２．８ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、１０％メタノール、ｐＨ１０、ＮＨ_４ＯＨ

【0463】

溶媒Ｃ： メタノール

【0464】

グラジエント条件：

【表A】

【0465】

１１．０分のピークを回収して、質量分析法で特定して、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣクロマトグラムは、図１Ｄに示す。４０ｍｇの９０～９５％純粋な表題の生成物を、白色粉末として得た。

【0466】

表題の生成物のサンプルをＣＤＣｌ_３に溶解させ、ろ過し、^１Ｈ ＮＭＲ及びＣＯＳＹ ＮＭＲで分析した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図１Ｃに示す。ＣＯＳＹ ＮＭＲ及び^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの一部で、図１Ａ及び図１Ｂにそれぞれ示す通り、二重線の重複（弱いカップリングからプロトンの５まで広幅化している）として、５．５９ｐｐｍで７のプロトンが明確に示されている。

【0467】

ＦＴＩＲ （ＨＡＴＲ， ｃｍ^－１）： ２９３３， ２８３８， １７５４， １６０１， １５０３， １４４６， １３６８， １２１０， １１４４， １１１１， １０４４， ９１０及び７９６。

【0468】

ＨＲＭＳ計算値 Ｃ_２０Ｈ_２４ＮＯ_５ ^＋ （Ｍ ＋ Ｈ^＋）： ３５８．１６５４；実測値： ３５８．１６４４

【0469】

実施例２
６－ＰＥＧオキシコドンの調製

オキシコドン遊離塩基（０．３１６ｇ、１ｍｍｏｌ）を、３０分間－７８℃で、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬｉＮ（ＴＭＳ）_２（３ｍｍｏｌ）と混合させて、室温で３０分撹拌した。溶液を－７８℃まで再冷却し、３当量の塩化オキサリルと２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］酢酸（３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を反応させることで作製した塩化アセチル誘導体の溶液をこの反応混合物に加えた。反応物を終夜撹拌させて、室温までゆっくりと加熱した。ＬＣＭＳに基づくと、表題の化合物への変換は、約４４％であった。反応混合物をロータリーエバポレーターにかけて、２０ｍｌのＤＣＭに再溶解させた。水層が中和されるまで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出（２０ｍＬｘ３回）した後に、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、琥珀色のオイル０．８５ｇを得た。残渣の一部を予備ＨＰＬＣで精製して、８５％純粋な表題の生成物及び不純物として、１５％のオキシコドンを得た。

【0470】

図２Ａ及び図２Ｂでは、表題の化合物の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル及びＨＰＬＣクロマトグラムをそれぞれ示す。

【0471】

実施例３
６，１４－ビス－ラウロイルオキシコドンの調製

オキシコドン（０．３４１５ｇ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．３４７５ｇ）及びラウロイルクロリド（７ｍＬ）を窒素雰囲気下で撹拌し、３日間で８０℃まで加熱した。その後、反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）中に注いだ。２時間撹拌した後に、混合物を濃縮した水酸化アンモニウム（２ｍＬ）で中和して、クロロホルム（５０ｍＬ、軽微な撹拌）で優しく抽出した。水層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２５ｍＬ）で希釈して、クロロホルム（２５ｍＬ、エマルジョンを形成）で抽出した。終夜静置した後に、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、ろ過して減圧下で濃縮することで、表題の生成物として０．３９ｇの琥珀色のオイルを得た。収率： ５３％。

【0472】

図３Ａ及び図３Ｂでは、表題の化合物の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル及びＨＰＬＣクロマトグラムをそれぞれ示す。

【0473】

実施例４
６－ラウロイルオキシコドンの調製

オキシコドン（３１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＮ（ＴＭＳ）_２（すなわちＬｉＨＤＭＳ）（３ｍｍｏｌ）と－７８℃で３０分間、その後室温で３０分間混合させた。溶液を再び－７８℃まで冷却して、この反応混合物にドデカノイルクロリド（０．６５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３日間室温で撹拌した。水層をクロロホルムの抽出で後処理して、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過及び濃縮して、琥珀色のオイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、生成物として琥珀色の固体を０．２８９ｇ得た。収率： ５９％。

【0474】

図４Ａ及び図４Ｂでは、表題の化合物の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル及びＨＰＬＣクロマトグラムをそれぞれ示す。

【0475】

実施例５
６，１４－ビス－バレロイルオキシコドンの調製

オキシコドン（０．３２５７ｇ）及び吉草酸無水物（４ｍＬ）を窒素雰囲気下で撹拌し、２１時間１７０℃で加熱した。その後、混合物を冷却させ、水（１００ｍＬ）中に注いだ。２時間撹拌した後に、混合物を３０％の水酸化アンモニウムで塩基性にして、ＤＣＭ（３０ｍＬで２回）で抽出した。抽出物をブライン溶液で洗浄した後に、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。

【0476】

サンプルを、ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ ｓｔｉｌｌ（５０℃、０．０５ｔｏｒｒ）で乾燥して、０．５６ｇの暗色物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇ）、０．７５％メタノール、０．０７５％濃度の水酸化アンモニウムクロロホルム液で精製した。４ｍＬ（１０）を回収して、８ｍＬ画分にした。画分１０から２１をＬＣＭＳで分析して、合わせたら、減圧下で濃縮して、暗色オイル（０．３６９８ｇ）を得た。収率７４％。

【0477】

図５Ａ及び図５Ｂでは、表題の化合物の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル及びＨＰＬＣクロマトグラムをそれぞれ示す。

【0478】

実施例６
６－アセチルオキシコドンの加水分解研究

血漿は、血小板を含み、凝固を防ぐために安定していなければならないが、化学安定剤は、酵素活性に干渉する可能性があるなどの理由により、血漿よりも血清をこの試験に用いた。血清は、新鮮な血液を凝固させて（約３０分）、さらに遠心分離をすることで調製されるが、血小板を取り除くので、化学安定剤は必要ではない。ヒトの血清（ｐＨ７．７）は、配達されたその日に用いた。

【0479】

人工胃液（ｐＨ≒１）及び人工腸液（ｐＨ≒６．８）を新たに調製した。文献の通りにさまざまなｐＨ（４、７、９、１０、１１）でバッファー液を作製した。次に、バッファー液をＥｔＯＨと混合して、１：１溶液（溶解度を向上させるため）を作製した。

【0480】

６－アセチルオキシコドン（「６－ＯＡｃ－Ｏｘｙ」）の加水分解研究を、上に示した媒体で実行した。結果は、図６に示し、以下の表にもまとめている（注： 「Ｏｘｙ」は、オキシコドン遊離塩基を表す）。

【0481】

表１ ３７℃で、ヒトの血清中の６－ＯＡｃ－Ｏｘｙの加水分解

【表1】

【0482】

表２ ３７℃で、人工腸液中の６－ＯＡｃ－Ｏｘｙの加水分解

【表2】

【0483】

表３ ３７℃で、人工胃液中の６－ＯＡｃ－Ｏｘｙの加水分解

【表3】

【0484】

表４ ｐＨ＝１１のバッファー（１：１ ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ）中の６－ＯＡｃ－Ｏｘｙの加水分解

【表4】

【0485】

表５ ｐＨ＝１０のバッファー（１：１ ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ）中の６－ＯＡｃ－Ｏｘｙの加水分解

【表5】

【0486】

表６ ｐＨ＝９バッファー（１：１ ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ）中の６－ＯＡｃ－Ｏｘｙの加水分解

【表6】

【0487】

表７ ｐＨ＝８のバッファー（１：１ ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ）中の６－ＯＡｃ－Ｏｘｙの加水分解

【表7】

【0488】

表８ ｐＨ＝７のバッファー（１：１ ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ）中の６－ＯＡｃ－Ｏｘｙの加水分解

【表8】

【0489】

表９ ０．１Ｎ ＨＣｌ溶液中の６－ＯＡｃ－Ｏｘｙの加水分解

【表9】

【0490】

表１０ １Ｎ ＨＣｌ溶液中の６－ＯＡｃ－Ｏｘｙの加水分解

【表10】

【0491】

上の結果によると、６－アセチルオキシコドンは、ヒトの血清（３７℃）で、素早く加水分解する。６－アセチルオキシコドンは、５分間でオキシコドンにほとんど加水分解した。

【0492】

実施例７
６，１４－ビス－アセチルオキシコドンの調製

オキシコドンの遊離塩基（０．４７１１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、Ａｃ_２ＯＮａ（０．１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の無水酢酸（５ｍＬ）溶液とともに、２．５時間１６０～１７０℃で還流した。過剰な無水酢酸を減圧下で取り除き、生成物を希釈したアンモニア溶液で沈殿させた。ろ過した固体を、ＥｔＯＨ中で再結晶化させ、４６０ｍｇの表題の生成物を白色固体として得た。収率： ７８％。

【0493】

図７Ａ及び図７Ｂでは、表題の化合物の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル及びＨＰＬＣクロマトグラムをそれぞれ示す。

【0494】

実施例８
オキシコドン、６－アセチルオキシコドン（「６－アセチル」）、１４－アセチルオキシコドン（「１４－アセチル」）及び６，１４－ビス－アセチルオキシコドン（「６，１４－ビス－アセチル」）の混合物を、人工腸液（３７℃、ｐＨ６．８、パンクレアチン）中で加水分解させ、加水分解したオキシコドン及びエノールエステルをＬＣＭＳで分析した。加水分解の結果を表１１に示す。

【0495】

表１１： ６－アセチル、１４－アセチル及び６，１４－ジアセチルの混合物の加水分解

【表11】

【0496】

結果によると、６－アセチルオキシコドンが、２時間未満でオキシコドンを放出する腸管において素早く加水分解している。６，１４－ジアセチルオキシコドンは加水分解して、さらに６－アセチルオキシコドン及び１４－アセチルオキシコドンを生成する。

【0497】

１４－アセチルオキシコドンは、例えば、米国特許４，３２２，４２６号で記載する通り、オキシコドン遊離塩基を無水酢酸と反応させることで調製され得る。

【0498】

実施例９
６－ＯＡｃ－ヒドロコドンの加水分解研究

ヒトの血清（ｐＨ７．７）、人工胃液（ｐＨ≒１）、人工腸液（ｐＨ≒６．８）及びバッファー液を、さまざまなｐＨ（４、７、９、１０、１１）で、実施例６で説明した通りの同様の方法で作製した。

【0499】

６－アセチルヒドロコドン（「６－ＯＡｃ－ヒドロコドン」）の加水分解研究を、上に示した媒体で実行した。結果を図８に示す。

【0500】

結果によると、６－アセチルオキシコドンは、ヒトの血清（３７℃）で素早く加水分解し、６－アセチルオキシコドンは、５分間でオキシコドンに７０％加水分解し、３０分で９９％加水分解した。

【0501】

実施例１０
６，１４－ビス－ＰＥＧ－オキシコドン（ＰＥＧ酸塩として）の調製及び単離

上の反応後、未精製の生成物をさらに８０ｇのシリカゲルカートリッジ及び５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ液を用いたフラッシュカラムで精製した。２バッチの生成物を単離した。

【0502】

より純度の高い画分には、８２ｍｇの８８％純度の６，１４－ビス－ＰＥＧ－オキシコドン２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］酢酸塩及び１２％モノ－ＰＥＧ－オキシコドンが含まれ、オキシコドンを含んでいない。純度の低い画分には、約２５１ｍｇの８１％純度の約６，１４－ビス－ＰＥＧ－オキシコドン２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］酢酸塩、１８％のモノ－ＰＥＧ－オキシコドン及び不純物として１％のオキシコドンを含んでいる。

【0503】

実施例１１
６，１４－ビス－ＰＥＧ－オキシコドンの加水分解研究

６，１４－ビス－ＰＥＧ－オキシコドンの加水分解研究は、８６％純度の６，１４－ビス－ＰＥＧ－オキシコドン及び１４％純度のモノ－ビス－ＰＥＧ－オキシコドン混合物から出発した。人工胃液（ｐＨ＝１．２）及び人工腸液（ｐＨ＝６．８）を新たに調製した。ヒトの血清（ｐＨ７．７）は、配達されたその日に用いた。文献の通りにさまざまなｐＨ（４、７、９、１０、１１）でバッファー液を作製した。次に、バッファー液をＥｔＯＨと混合して、１：１溶液（溶解度を向上させるため）を作製した。結果を図９に示す。

【0504】

さらに、３７℃のヒトの血清中での出発物質である混合物の加水分解結果は表１２にまとめており、３７℃の人工胃液中での出発物質である混合物の加水分解結果は表１３にまとめており、さらに３７℃の人工腸液中での出発物質である混合物の加水分解結果は表１４にまとめている。

【0505】

表１２ ヒトの血清中での加水分解

【表12】

【0506】

表１３ 人工胃液中での加水分解

【表13】

【0507】

表１４ 人工腸液中での加水分解

【表14】

【0508】

実施例１２
６－ラウロイル－オキシコドンの加水分解研究

６－ラウロイル－オキシコドンの加水分解研究は、９９％純度の６－ラウロイル－オキシコドンから出発した。加水分解研究に用いたｐＨ１１及びｐＨ９のバッファーには、６－ラウロイル－オキシコドンの溶解度を上げるために７５％のＥｔＯＨが含まれる。加水分解に用いる人工腸液は、新たに調製した。０．５％ポリソルベート８０を乳化剤としてこの腸液に加えて、６－ラウロイル－オキシコドンが一様に分配されるようにした。

【0509】

３７℃でｐＨ１１及びｐＨ９のバッファー中と、０．５％ポリソルベート８０を含んだ人工腸液中での６－ラウロイル－オキシコドンの加水分解結果を、表１５～１７に示す。

【0510】

表１５ ｐＨ１１のバッファー中

【表15】

【0511】

表１６ ｐＨ９のバッファー中

【表16】

【0512】

表１７ 人工腸液中

【表17】

【0513】

実施例１３
６，１４－ビス－ラウロイル－オキシコドンの加水分解研究

６，１４－ビス－ラウロイル－オキシコドンの加水分解研究は、９９％純度の生成物から出発した。加水分解研究で用いるｐＨ１１、ｐＨ９、ｐＨ７のバッファー液及び１．０Ｎ ＨＣｌ溶液は、６，１４－ビス－ラウロイル－オキシコドンの溶解度を上げるために７５％ＥｔＯＨを含む。

【0514】

バッファー液及び１．０Ｎ ＨＣｌ溶液中で行った加水分解結果を表１８～２１に示す。

【0515】

表１８ ｐＨ１１のバッファー中

【表18】

【0516】

表１９ ｐＨ９のバッファー中

【表19】

【0517】

表２０ ｐＨ７のバッファー中

【表20】

【0518】

表２１ １．０Ｎ ＨＣｌ中

【表21】

【0519】

モノ－ラウロイル－オキシコドン（６－ラウロイル－オキシコドンなど）は、以下のＨＰＬＣ方法でさらに精製され得る。

【0520】

カラム： Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ＨＳ １２Ｍ ０６６７－１（１０グラム）

【0521】

水性バッファー： ０．１４ｇのギ酸アンモニウム及び２滴の水酸化アンモニウムの水溶液（１Ｌ）

【0522】

条件： １：１ バッファー／メタノール、４つの１２－ｍＬ画分
１：３ バッファー メタノール、８つの１２－ｍＬ画分
メタノール、残りの画分

【0523】

画分をＬＣＭＳで分析した（均一濃度のメタノール、３分、ラン）。

【0524】

実施例１４
１４－ラウロイルオキシコドンの単離及び精製
１４－ラウロイルオキシコドンの単離： 約１０％の１４－ラウロイルオキシコドンと６，１４－ビス－ラウロイルオキシコドンの２００ｍｇのサンプルを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーで１４－ラウロイルオキシコドンのサンプルを単離した。

【0525】

カラム： Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ＨＳ １２Ｍ ０６６７－１（１０グラム）、

【0526】

水性バッファー： ０．１４ｇのギ酸アンモニウム及び２滴の水酸化アンモニウムの水溶液（１Ｌ）、

【0527】

条件

【0528】

１：１ バッファー／メタノール、８つの１２－ｍＬ画分、

【0529】

１：３ バッファー メタノール、８つの１２－ｍＬ画分、

【0530】

メタノール、残りの画分。

【0531】

画分をＬＣＭＳ（均一濃度のメタノール）で分析した。画分１８と１９を合わせて、減圧下（０．４ｔｏｒｒ）で濃縮して、純粋な１４－ラウロイルオキシコドン（９．１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ分析では、不純物は見られなかった、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９８。図１０では、この方法のＲＰフラッシュクロマトグラムを示しており、「モノ」は、１４－ラウロイルオキシコドンを指し、「ジ」は、６，１４－ビス－ラウロイルオキシコドンを指す。

【0532】

１４－ラウロイルオキシコドンの精製

【0533】

上の方法を用いて１４－ラウロイルオキシコドン及びオキシコドンの混合物を２００ｍｇ分離した。画分１８と１９を合わせて、減圧下（０．４ｔｏｒｒ）で濃縮して、１４－ラウロイルオキシコドン（４７．３ｍｇ）を得た。図１１では、この方法のＲＰフラッシュクロマトグラムを示しており、「モノ」は、１４－ラウロイルオキシコドンを指し、「ジ」は、６，１４－ビス－ラウロイルオキシコドン及び「オキシ」は、オキシコドンを指す。

【0534】

実施例１５
μ－オピオイド受容体結合アッセイ
表２２に示した化合物のμ－オピオイド受容体結合活性は、上のパラグラフ［０４１４］で述べた放射性リガンド結合アッセイに従って試験した。［訳者注： ＷＯ２０１９／１６５２９８では、パラグラフ［０４１４］にあり、本明細書では、［０４０３］に該当］。

【0535】

表２２

【表22】

【0536】

この結合アッセイの結果によると、６－アセチルオキシコドン、６－ＰＥＧオキシコドン及び６－ラウロイルオキシコドンなどの６－置換エノールエステルの結合定数（Ｋ_ｉ）は、その親オピオイドであるオキシコドンで得られるＫ_ｉ０．０３０に匹敵している。中鎖６，１４－ビス－置換エノールエステル、６，１４－ビス－ＰＥＧオキシコドンのＫ_ｉは、オキシコドンの値に匹敵している。模範的な１４－アセチルオキシコドンなどの式ＶＩの化合物の短鎖１４－置換エノールエステルのＫ_ｉは、オキシコドンの値より低い。上述した化合物と似た置換パターンを有する化合物が、消化管の下部でのみ生体利用可能になる場合、それらは、一定の時間中にオキシコドンに変換し、エノールエステルのプロドラッグと親オキシコドンの両方からμ－オピオイドアゴニストの機能を提供する。

【0537】

１４－ラウロイルオキシコドン、すなわち式ＶＩの化合物の長鎖モノ１４－置換エノールエステルの模範的な化合物のＫ_ｉは、オキシコドンの値よりも高い。

【0538】

６，１４－ビス－ラウロイルオキシコドン、すなわち式Ｖの化合物の長鎖６，１４－ビス－置換エノールエステルの模範的な化合物のＫ_ｉは、オキシコドンの値よりも著しく高い。したがって、これらの種類の化合物は、親オピオイド化合物へ腸管中で加水分解する前に、μ－オピオイド受容体に上手く結合しない。

【0539】

実施例１６
μ－オピオイド受容体機能アッセイ
実施例１５の表２２で示した化合物は、６，１４－ビス－ラウロイルオキシコドンを除いて、［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイで試験して、その試験をした化合物がμ－受容体を刺激するか拮抗するかどうかを評価した。機能試験は、上のパラグラフ［０４１６］で説明した通り、遺伝子組換えアッセイは、ＣＨＯ－Ｋ１細胞のバックグラウンドにおいて、遺伝子組換えμオピオイド受容体を発現する細胞株から調製した解凍してすぐのμ－受容体膜を用いて行った［訳者注： ＷＯ２０１９／１６５２９８では、パラグラフ［０４１６］にあり、本明細書では、［０４０５］に該当］。この機能アッセイの結果は、表２３で示す。

【0540】

表２３

【表23】

ＮＡ＝該当なし、ＮＤ＝不検出

【0541】

実施例１５で示す通り、６，１４－ビス－ラウロイルオキシコドンは、μ－オピオイド受容体と上手く結合しない。それゆえに、検討した濃度範囲におけるＥＣ_５０値は、機能アッセイでこの化合物について測定できなかった。

【0542】

表２３の結果から結論付けられることは、６－置換エノールエステルが、μ－オピオイド受容体のアゴニストである。１４－アセチルオキシコドン及び６，１４－ビス－ＰＥＧオキシコドンも、オキシコドンと同様に有効なμ－受容体アゴニストである。１４－ラウロイルオキシコドンは、オキシコドンよりもやや弱いアゴニストであり、ナルトレキソンよりも非常に弱いアンタゴニストであるにもかかわらず、μ－オピオイド受容体の部分アゴニスト及び部分アンタゴニストである（ＩＣ_５０＝１５．２ｎＭ）。１４－ラウロイルオキシコドンのアンタゴニスト活性を評価する際に、ナルトレキソンを陽性対照として用いた。

【0543】

本開示は、以下の特定の実施形態にも関連する。

【0544】

実施形態１。式Ｉの化合物：

【化54】

及びその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物であって、そこにおいて、
Ｒ^１は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された、１、２または３つの置換基で任意に置換されたアルキル、または－ＰＥＧ－Ｒ^７、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル及びカーボネートからなる群から選択されるヒドロキシル保護基ＰＧであって、そのいずれかは任意に置換され、
Ｚは、Ｃ－ＯＲ^２またはＣ（＝Ｏ）であり、

【化55】

は、単結合または二重結合であるが、ＺがＣ（＝Ｏ）である場合は、

【化56】

は単結合であり、ＺがＣ－ＯＲ^２である場合は、

【化57】

は二重結合であり、
Ｒ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５または－ＰＥＧ－Ｒ^７であり、そこにおいて、
Ｒ^５は、非置換のＣ_１－１２アルキル、非置換のＣ_２－１２アルケニル、非置換のＣ_２－１２アルキニル、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^７、Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^７、－ＮＨ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_Ｐ－Ｒ^７、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、６員ヘテロ環及び（５員または６員のヘテロ環）アルキルからなる群から選択され、そこにおいて、このフェニル、ピリジル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環の部分は、それぞれ独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換され、さらにそこにおいて、この６員ヘテロ環基は、炭素原子を通じて、または窒素原子を通じてＲ^２のカルボニル炭素と結合しており、
Ｒ^３は、水素、ＯＨ、－Ｙ－ＰＥＧ－Ｒ^７または－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、そこにおいて、
Ｙは、共有結合またはリンカーであり、
Ｒ^６は、非置換のＣ_１－１２アルキル、非置換のＣ_２－１２アルケニル、非置換のＣ_２－１２アルキニル、－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^７、Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^７、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_Ｐ－Ｒ^７、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、６員ヘテロ環及び（５員または６員のヘテロ環）アルキルからなる群から選択され、そこにおいて、このフェニル、ピリジル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環の部分は、それぞれ独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換され、さらにそこにおいて、この６員ヘテロ環基は、炭素原子を通じて、または窒素原子を通じてカルボニル炭素と結合しており、
ただしＺがＣ（＝Ｏ）である場合、Ｒ^３は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、
ＰＥＧは、１つのエチレンオキシドユニットまたは、２もしくはそれ以上のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーであり、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１－６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロからなる群から選択され、そのいずれかは、任意に置換され、
Ｒ^４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキルからなる群から選択され、そのいずれかが、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で置換され、
ｍは、１と９の間の整数であり、
ｎ及びｐは、それぞれ独立して１と２０の間の整数であり、
ただし、少なくとも１つのＲ^２及びＲ^３が、それぞれ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、以下の条件
１）化合物が、

【化58】

２）Ｒ^１が非置換のアルキル、Ｒ^３が水素、及びＲ^４が非置換のアルキルである場合、Ｒ^５は、任意に置換されたフェニルもしくは任意に置換されたピリジル以外である、または
３）Ｒ^１が非置換のアルキル、Ｒ^４が非置換のアルキルかつＲ^３が－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６である場合、さらにＲ^５とＲ^６の両方が、任意に置換されたピリジル以外である、を満たす、化合物及びその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物。

【0545】

実施形態２。実施形態１の化合物であって、式ＩＩ：

【化59】

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0546】

実施形態３。実施形態１または２の化合物であって、式ＩＩＩ：

【化60】

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であり、そこにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、実施形態１で定義した通りである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0547】

実施形態４。実施形態１または２の化合物であって、式ＩＶ：

【化61】

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であり、そこにおいて、Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^５は、実施形態１で定義した通りであり、Ｒ^３１は、水素またはＯＨである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0548】

実施形態５。実施形態１または２の化合物であって、式Ｖ：

【化62】

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であり、そこにおいて、Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^５は、実施形態１で定義した通りである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0549】

実施形態６。実施形態１の化合物であって、式ＶＩ：

【化63】

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であり、そこにおいて、Ｒ^１及びＲ^４は、請求項１で定義した通りであり、Ｒ^３は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、そこにおいて、Ｒ^６は、実施形態１で定義した通りである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0550】

実施形態７。実施形態１～６のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、Ｒ^１は、水素または、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された１、２または３つの置換基で任意に置換されたアルキルである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0551】

実施形態８。実施形態７の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、Ｒ^１が水素または非置換のＣ_１－６アルキルである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0552】

実施形態９。実施形態１～６のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、Ｒ^１は、－ＰＥＧ－Ｒ^７であり、そこでＲ^７は、請求項１に定義した通りであり、ＰＥＧは－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｑ－であり、そこでｑが１～５０で変化する、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0553】

実施形態１０。実施形態１～６のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、Ｒ^１は、ＰＧであり、前記ＰＧは、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、任意に置換されたベンジル、任意に置換されたベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル及びトリ－イソプロピルシリルからなる群から選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0554】

実施形態１１。実施形態１～３及び７～１０のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、Ｒ^３は、水素である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0555】

実施形態１２。実施形態１～３及び７～１０のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、Ｒ^３は、ＯＨである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0556】

実施形態１３。実施形態１～３及び７～１０のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、そこにおいて、Ｒ^３は、－Ｙ－ＰＥＧ－Ｒ^７であり、さらにＲ^２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、そこにおいて、Ｙ、ＰＥＧ、Ｒ^７及びＲ^５は、実施形態１で定義した通りである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0557】

実施形態１４。実施形態１～３及び７～１０のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、Ｒ^３が、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６であり、そこでＲ^６は、実施形態１で定義した通りである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0558】

実施形態１５。実施形態１～１４のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、Ｒ^４は、非置換のＣ_１－６アルキルである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0559】

実施形態１６。実施形態１～１５のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、Ｒ^４は、メチルである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0560】

実施形態１７。実施形態６及び１４～１６のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、Ｒ^６は、非置換のＣ_１－６アルキルであるが、この化合物は、

【化64】

でない。

【0561】

実施形態１８。実施形態６または１７の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、Ｒ^６はメチルである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0562】

実施形態１９。実施形態６及び１４～１６のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、Ｒ^６は、非置換のＣ_７－１２アルキルである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0563】

実施形態２０。実施形態１～５及び７～１９のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、Ｒ^５は、非置換のＣ_１－６アルキルである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0564】

実施形態２１。実施形態１～５及び７～１９のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、Ｒ^５は、非置換のＣ_７－１２アルキルである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0565】

実施形態２２。実施形態１～５及び７～１９のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、Ｒ^５は－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－ＣＨ_３であり、そこでｍは１、２または３である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0566】

実施形態２３。実施形態１～３、６～１０及び１４～１６のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、Ｒ^６は－ＣＨ_２－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ－ＣＨ_３であり、そこでｍは１、２または３である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0567】

実施形態２４。Ｒ^３１がＯＨである、実施形態４の化合物。

【0568】

実施形態２５。実施形態２の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であってそこにおいて、
Ｒ^１は、水素または非置換Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^２は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－６）アルキルであり、
Ｒ^３は水素またはＯＨであり、さらに
Ｒ^４は、非置換Ｃ_１－６アルキルであるが、
この化合物は、

【化65】

でない。

【0569】

実施形態２６。実施形態２の化合物であって、

【化66】

、である化合物または、その薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0570】

実施形態２７。実施形態２６の化合物であって、

【化67】

、である化合物または、その薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0571】

実施形態２８。実施形態１の化合物であって、

【化68】

からなる群から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0572】

実施形態２９。実施形態１～２８のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物と、１種または複数種の薬学的に受容可能な担体とを含む医薬組成物。

【0573】

実施形態３０。患者において１種または複数種のオピオイド受容体の調節に反応する疾患を治療または予防し、実施形態１～２８のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量を、このような治療または予防が必要な患者に投与することを含む方法。

【0574】

実施形態３１。この疾患が疼痛である、実施形態３０の方法。

【0575】

実施形態３２。患者の疼痛、便秘、下痢、アルコール依存からの離脱または薬物依存からの離脱を治療、寛解または予防し、実施形態１～２８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量をそのような治療または予防が必要なその患者に投与することを含む方法。

【0576】

実施形態３３。この方法が疼痛を治療するための方法である、実施形態３２の方法。

【0577】

実施形態３４。前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛または外科手術後疼痛である実施形態３３の方法。

【0578】

実施形態３５。前記疼痛が慢性疼痛である、実施形態３４の方法。

【0579】

実施形態３６。前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛、術後痛、または炎症性疼痛である実施形態３５の方法。

【0580】

実施形態３７。１種または複数種のオピオイド受容体の調節に反応する疾患を治療する際に使用するための、実施形態１～２８のいずれか１つで請求した通りの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物。

【0581】

実施形態３８。１種または複数種のオピオイド受容体の調節に反応する疾患を治療する際に使用するための、実施形態１～２８のいずれか１つで請求した通りの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。

【0582】

実施形態３９。実施形態１～２８のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を、薬学的に受容可能な担体と混合することを含む、医薬組成物を調製する方法。

【0583】

実施形態４０。実施形態１～２８のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物について有効量を含む容器ならびに、治療上使用するためのインストラクションを含むキット。

【0584】

実施形態４１。オピオイド療法が必要な哺乳動物において、オピオイドの作用発現を遅らせ、治療上有効量である、実施形態１～２８のいずれか１つによる化合物または、実施形態１～２８のいずれか１つによる化合物の混合物、その薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物をその哺乳動物に経口投与することを含む方法。

【0585】

実施形態４２。１種または複数種の別の治療薬を同時投与することもさらに含む実施形態４１による方法。

【0586】

実施形態４３。前記１種または複数種の他の治療薬が、１種または複数種の非ステロイド性の抗炎症性剤である、実施形態４２による方法。

【0587】

実施形態４４。こ前記１種または複数種の他の治療薬が、１種または複数種のオピオイドアゴニストである、実施形態４２による方法。

【0588】

実施形態４５。前記１種または複数種の他の治療薬が、１種または複数種のオピオイドアンタゴニストである、実施形態４２による方法。

【0589】

本発明を十分に説明してきたが、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響することなく、条件、製剤及びその他のパラメータの広範囲かつ同等の範囲内において、同様のことが通常の当業者によって実施され得ることは理解されよう。

【0590】

本発明の他の実施形態は、本明細書の考慮及び本明細書に開示される実践から、当業者に明らかとなろう。本明細書及び実施例は例示的なものに過ぎず、本発明の真の範囲及び精神は、次の特許請求の範囲によって示されることが意図される。

【0591】

本明細書に引用する全ての特許及び刊行物は、参照することによりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】