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特許7286346医薬品の飛散状態のモニタリングシステム及び医薬品の飛散状態のモニタリング方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-05-26
(45)【発行日】2023-06-05
(54)【発明の名称】医薬品の飛散状態のモニタリングシステム及び医薬品の飛散状態のモニタリング方法
(51)【国際特許分類】
G01N 33/15 20060101AFI20230529BHJP
G01N 1/02 20060101ALI20230529BHJP
G01N 1/00 20060101ALI20230529BHJP
G01N 1/22 20060101ALI20230529BHJP
G01N 30/72 20060101ALN20230529BHJP
G01N 30/88 20060101ALN20230529BHJP
【ＦＩ】
G01N33/15 Z
G01N1/02 A
G01N1/00 101R
G01N1/22 A
G01N30/72 A
G01N30/88 A
【請求項の数】
10
(21)【出願番号】P 2019038804
(22)【出願日】2019-03-04
(65)【公開番号】P2020143926
(43)【公開日】2020-09-10
【審査請求日】2022-02-02
(73)【特許権者】
【識別番号】000002299
【氏名又は名称】清水建設株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100149548
【弁理士】
【氏名又は名称】松沼 泰史
(74)【代理人】
【識別番号】100161506
【弁理士】
【氏名又は名称】川渕 健一
(74)【代理人】
【識別番号】100161207
【弁理士】
【氏名又は名称】西澤 和純
(72)【発明者】
【氏名】田中 勲
(72)【発明者】
【氏名】藤田 智治
【審査官】西浦 昌哉
(56)【参考文献】
【文献】特開２０１５－１９４３８２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００４－０２０２９３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開平０７－２０９１４６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１９－５２０５５１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１３－０８３４７２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開平１１－００２６０７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１８－５１２５８１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０００－２４９６３１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開平０９－０６１３１５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１１－２３２３００（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｇ０１Ｎ ３３／１５
Ｇ０１Ｎ １／００－ １／４４
Ｇ０１Ｎ ２７／６２
Ｇ０１Ｎ ３５／００
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
空気中に浮遊している医薬品の粉体を捕集する捕集装置と、前記医薬品の粉体に含まれる医薬化合物を定量分析する分析装置と、
前記医薬化合物の前記空気中の濃度を算出する処理を実行する処理装置と、
前記処理の結果を出力する出力装置と
を備え、
前記捕集装置は、モニタリング対象である空間内の空気を導入する導入口と、モニタリング対象である空間内の空気を連続して捕集するためのターンテーブルとを備え、前記ターンテーブルを周方向に等分する位置には、それぞれ、捕集管を搭載しており、
前記捕集装置において捕集した医薬品の粉体又は前記医薬品の粉体に含まれる医薬化合物である試料を前記捕集装置から搬出した後、直ちに、前記分析装置において定量分析する、医薬品の飛散状態のモニタリングシステム。
【請求項2】
前記処理装置は、さらに、前記濃度と予め設定した値とを比較する処理及び前記濃度が前記予め設定した値以下であるか否かを評価する処理を実行する、請求項１に記載のモニタリングシステム。
【請求項3】
前記捕集装置と前記分析装置との間に、前記医薬品の粉体又は前記医薬品の粉体に含まれる医薬化合物である試料を前記捕集装置から前記分析装置に直接搬送するための試料搬送手段を有する、請求項１または２に記載のモニタリングシステム。
【請求項4】
前記分析装置は、前記試料をリアルタイムで定量分析するリアルタイム分析装置である、請求項１～３のいずれか１項に記載のモニタリングシステム。
【請求項5】
前記出力装置は、前記処理の結果を表示する表示装置である、請求項１～４のいずれか１項に記載のモニタリングシステム。
【請求項6】
前記医薬品が高薬理活性医薬品である、請求項１～５のいずれか１項に記載のモニタリングシステム。
【請求項7】
捕集装置と、分析装置と、処理装置と、出力装置とを備え、前記捕集装置において捕集した医薬品の粉体又は上記医薬品の粉体に含まれる医薬化合物である試料を前記捕集装置から搬出した後、直ちに、前記分析装置において定量分析する、医薬品の飛散状態のモニタリングシステムを用いる医薬品の飛散状態のモニタリング方法であって、前記捕集装置は、モニタリング対象である空間内の空気を導入する導入口と、モニタリング対象である空間内の空気を連続して捕集するためのターンテーブルとを備え、前記ターンテーブルを周方向に等分する位置には、それぞれ、捕集管を搭載しており、
前記捕集装置を用いて、空気中に浮遊している医薬品の粉体を捕集し、
前記分析装置を用いて、捕集した医薬品の粉体に含まれる医薬化合物を定量分析し、
前記処理装置を用いて、前記医薬化合物の前記空気中の濃度を算出する処理を実行し、
前記出力装置を用いて、前記処理の結果を出力する、
医薬品の飛散状態のモニタリング方法。
【請求項8】
前記濃度を算出する処理を実行した後、前記処理装置を用いて、前記濃度と予め設定した値とを比較する処理を実行し、
前記処理装置を用いて、前記濃度が前記予め設定した値以下であるか否かを評価する処理を実行し、
前記出力装置を用いて、前記濃度が前記予め設定した値以下であるか否かを評価した結果を出力する、請求項７に記載のモニタリング方法。
【請求項9】
前記濃度が前記予め設定した値以下であるか否かを評価する処理において、前記濃度が前記予め設定した濃度以下でないと評価した場合に、前記濃度が前記予め設定した値以下であるか否かを評価した結果として警報を出力する、請求項８に記載のモニタリング方法。
【請求項10】
前記医薬品が高薬理活性医薬品である、請求項７～９のいずれか１項に記載のモニタリング方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬品の飛散状態のモニタリングシステム及び医薬品の飛散状態のモニタリング方法に関する。
【背景技術】
【0002】
近年、抗がん剤及びホルモン剤に代表される高薬理活性医薬品の需要が増加している。
高薬理活性医薬品とは、人体に対する作用が強い医薬品であり、僅か１μｇ／ｍ３以下の気中濃度で、人体に対する何らかの生理活性作用をもたらすものとされている。このため、高薬理活性医薬品の取扱い施設では、製品の品質管理（クロスコンタミネーション防止）、作業者の健康被害の防止（作業者への曝露防止）及び環境汚染の防止の観点から、製造装置及び製造設備における医薬品粉体及び原薬粉体の封じ込め（飛散防止）対策が重要とされている。一般には、物理的に囲われた封じ込め装置（アイソレータ）又は気流制御されたブース内で作業が行なわれ、外部への漏洩が無いことが確認された作業手順を遵守しながら、医薬品粉体及び原薬粉体を取り扱うというプロセス管理が実施されている。
医薬品の製造又は研究開発の現場では、医薬品粉体の飛散性を把握し、現地環境での封じ込め状態を測定し、解析することが不可欠である。医薬品粉体の飛散性評価及び封じ込め評価を行う場合、薬理活性の高い医薬品をそのまま使用することは、皮膚への付着、吸引による作業者の健康状態への悪影響が懸念される。このため、通常は、安全性の高い代替粉末を模擬粉体として使用して評価を行うケースが多い。例えば、模擬粉体としてラクトース（乳糖）の粉体を用いることが推奨されている（非特許文献１）。ラクトースは、人間に無害であり、水に溶けやすく、しかも安定性が良好であるため汎用されている。しかし、ラクトースの定量分析は、高価で大がかりな装置が必要であるうえ、定量分析の手順が煩雑であることから、データを得るまでに数日の時間を要する。
これに対して、粉体の飛散状態を高精度かつリアルタイムで効率よく評価する技術が提案されている（特許文献１、非特許文献２）。この技術は、ラクトース等の模擬粉体に蛍光発光物質を微量（０．０１～１質量％）添加して粒子レベルで複合化した粉体（蛍光性模擬粉体）を用いて作業を行い、その際に飛散した粉体の量を蛍光検出装置を用いて測定し、気中濃度に換算するという方法である。この技術によれば、非特許文献１に示す従来のサンプリング～分析～解析の一連の作業に比べて、医薬品の製造又は研究開発の現場において、医薬品粉体の飛散性及び封じ込め状態を短時間で評価することが可能となる。
高薬理活性医薬品とは、人体に対する作用が強い医薬品であり、僅か１μｇ／ｍ３以下の気中濃度で、人体に対する何らかの生理活性作用をもたらすものとされている。このため、高薬理活性医薬品の取扱い施設では、製品の品質管理（クロスコンタミネーション防止）、作業者の健康被害の防止（作業者への曝露防止）及び環境汚染の防止の観点から、製造装置及び製造設備における医薬品粉体及び原薬粉体の封じ込め（飛散防止）対策が重要とされている。一般には、物理的に囲われた封じ込め装置（アイソレータ）又は気流制御されたブース内で作業が行なわれ、外部への漏洩が無いことが確認された作業手順を遵守しながら、医薬品粉体及び原薬粉体を取り扱うというプロセス管理が実施されている。
医薬品の製造又は研究開発の現場では、医薬品粉体の飛散性を把握し、現地環境での封じ込め状態を測定し、解析することが不可欠である。医薬品粉体の飛散性評価及び封じ込め評価を行う場合、薬理活性の高い医薬品をそのまま使用することは、皮膚への付着、吸引による作業者の健康状態への悪影響が懸念される。このため、通常は、安全性の高い代替粉末を模擬粉体として使用して評価を行うケースが多い。例えば、模擬粉体としてラクトース（乳糖）の粉体を用いることが推奨されている（非特許文献１）。ラクトースは、人間に無害であり、水に溶けやすく、しかも安定性が良好であるため汎用されている。しかし、ラクトースの定量分析は、高価で大がかりな装置が必要であるうえ、定量分析の手順が煩雑であることから、データを得るまでに数日の時間を要する。
これに対して、粉体の飛散状態を高精度かつリアルタイムで効率よく評価する技術が提案されている（特許文献１、非特許文献２）。この技術は、ラクトース等の模擬粉体に蛍光発光物質を微量（０．０１～１質量％）添加して粒子レベルで複合化した粉体（蛍光性模擬粉体）を用いて作業を行い、その際に飛散した粉体の量を蛍光検出装置を用いて測定し、気中濃度に換算するという方法である。この技術によれば、非特許文献１に示す従来のサンプリング～分析～解析の一連の作業に比べて、医薬品の製造又は研究開発の現場において、医薬品粉体の飛散性及び封じ込め状態を短時間で評価することが可能となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【文献】特開２０１３－５０３４５号公報
【非特許文献】
【0004】
【文献】ＳＭＥＰＡＣ委員会編、「ＩＳＰＥ（Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｉｎｃ．） Ｇｏｏｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅ 製薬機器の粒子封じ込め（コンテイメント）性能評価ガイドライン」、２００５年、ｐ．５０
【文献】田中勲、他４名、「高活性医薬品の封じ込め性能をリアルタイム評価 蛍光化薬塵モニタリングシステムの開発」、ＰＨＡＲＭ ＴＥＣＨ ＪＡＰＡＮ、株式会社じほう、２０１４年、第３０巻、第６号、ｐ．９３－９７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
しかし、非特許文献１に記載された方法も、特許文献１及び非特許文献２に記載された方法も、模擬粉体を使用して医薬品粉体の取扱い作業をシミュレートした際の模擬粉体の飛散状態を評価するものであり、医薬品粉体又は原薬粉体そのものの飛散状態を直接的に測定する方法ではない。このため、医薬品製造者の立場からは、模擬粉体ではなく、実薬の医薬品粉体の飛散状態をより直接的に測定したい、という強い要望がある。
【0006】
そこで、本発明は、医薬品の粉体の飛散状態を直接的かつ短時間で評価するための医薬品の飛散状態のモニタリングシステム及び医薬品の飛散状態のモニタリング方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
上記目的は、以下の構成により達成される。
［１］ 空気中に浮遊している医薬品の粉体を捕集する捕集装置と、
前記医薬品の粉体に含まれる医薬化合物を定量分析する分析装置と、
前記医薬化合物の前記空気中の濃度を算出する処理を実行する処理装置と、
前記処理の結果を出力する出力装置と
を備え、
前記捕集装置において捕集した医薬品の粉体又は前記医薬品の粉体に含まれる医薬化合物である試料を前記捕集装置から搬出した後、直ちに、前記分析装置において定量分析する、医薬品の飛散状態のモニタリングシステム。
［２］ 前記処理装置は、さらに、前記濃度と予め設定した値とを比較する処理及び前記濃度が前記予め設定した値以下であるか否かを評価する処理を実行する、［１］に記載のモニタリングシステム。
［３］ 前記捕集装置と前記分析装置との間に、前記医薬品の粉体又は前記医薬品の粉体に含まれる医薬化合物である試料を前記捕集装置から前記分析装置に直接搬送するための試料搬送手段を有する、［１］または［２］に記載のモニタリングシステム。
［４］ 前記分析装置は、前記試料をリアルタイムで定量分析するリアルタイム分析装置である、［１］～［３］のいずれか１つに記載のモニタリングシステム。
［５］ 前記出力装置は、前記処理の結果を表示する表示装置である、［１］～［４］のいずれか１つに記載のモニタリングシステム。
［６］ 前記医薬品が高薬理活性医薬品である、［１］～［５］のいずれか１つに記載のモニタリングシステム。
［７］ 捕集装置と、分析装置と、処理装置と、出力装置とを備え、前記捕集装置において捕集した医薬品の粉体又は上記医薬品の粉体に含まれる医薬化合物である試料を前記捕集装置から搬出した後、直ちに、前記分析装置において定量分析する、医薬品の飛散状態のモニタリングシステムを用いる医薬品の飛散状態のモニタリング方法であって、
前記捕集装置を用いて、空気中に浮遊している医薬品の粉体を捕集し、
前記分析装置を用いて、捕集した医薬品の粉体に含まれる医薬化合物を定量分析し、
前記処理装置を用いて、前記医薬化合物の前記空気中の濃度を算出する処理を実行し、
前記出力装置を用いて、前記処理の結果を出力する、
医薬品の飛散状態のモニタリング方法。
［８］ 前記濃度を算出する処理を実行した後、
前記処理装置を用いて、前記濃度と予め設定した値とを比較する処理を実行し、
前記処理装置を用いて、前記濃度が前記予め設定した値以下であるか否かを評価する処理を実行し、
前記出力装置を用いて、前記濃度が前記予め設定した値以下であるか否かを評価した結果を出力する、［７］に記載のモニタリング方法。
［９］ 前記濃度が前記予め設定した値以下であるか否かを評価する処理において、前記濃度が前記予め設定した濃度以下でないと評価した場合に、前記濃度が前記予め設定した値以下であるか否かを評価した結果として警報を出力する、［８］に記載のモニタリング方法。
［１０］ 前記医薬品が高薬理活性医薬品である、［７］～［９］のいずれか１つに記載のモニタリング方法。
［１］ 空気中に浮遊している医薬品の粉体を捕集する捕集装置と、
前記医薬品の粉体に含まれる医薬化合物を定量分析する分析装置と、
前記医薬化合物の前記空気中の濃度を算出する処理を実行する処理装置と、
前記処理の結果を出力する出力装置と
を備え、
前記捕集装置において捕集した医薬品の粉体又は前記医薬品の粉体に含まれる医薬化合物である試料を前記捕集装置から搬出した後、直ちに、前記分析装置において定量分析する、医薬品の飛散状態のモニタリングシステム。
［２］ 前記処理装置は、さらに、前記濃度と予め設定した値とを比較する処理及び前記濃度が前記予め設定した値以下であるか否かを評価する処理を実行する、［１］に記載のモニタリングシステム。
［３］ 前記捕集装置と前記分析装置との間に、前記医薬品の粉体又は前記医薬品の粉体に含まれる医薬化合物である試料を前記捕集装置から前記分析装置に直接搬送するための試料搬送手段を有する、［１］または［２］に記載のモニタリングシステム。
［４］ 前記分析装置は、前記試料をリアルタイムで定量分析するリアルタイム分析装置である、［１］～［３］のいずれか１つに記載のモニタリングシステム。
［５］ 前記出力装置は、前記処理の結果を表示する表示装置である、［１］～［４］のいずれか１つに記載のモニタリングシステム。
［６］ 前記医薬品が高薬理活性医薬品である、［１］～［５］のいずれか１つに記載のモニタリングシステム。
［７］ 捕集装置と、分析装置と、処理装置と、出力装置とを備え、前記捕集装置において捕集した医薬品の粉体又は上記医薬品の粉体に含まれる医薬化合物である試料を前記捕集装置から搬出した後、直ちに、前記分析装置において定量分析する、医薬品の飛散状態のモニタリングシステムを用いる医薬品の飛散状態のモニタリング方法であって、
前記捕集装置を用いて、空気中に浮遊している医薬品の粉体を捕集し、
前記分析装置を用いて、捕集した医薬品の粉体に含まれる医薬化合物を定量分析し、
前記処理装置を用いて、前記医薬化合物の前記空気中の濃度を算出する処理を実行し、
前記出力装置を用いて、前記処理の結果を出力する、
医薬品の飛散状態のモニタリング方法。
［８］ 前記濃度を算出する処理を実行した後、
前記処理装置を用いて、前記濃度と予め設定した値とを比較する処理を実行し、
前記処理装置を用いて、前記濃度が前記予め設定した値以下であるか否かを評価する処理を実行し、
前記出力装置を用いて、前記濃度が前記予め設定した値以下であるか否かを評価した結果を出力する、［７］に記載のモニタリング方法。
［９］ 前記濃度が前記予め設定した値以下であるか否かを評価する処理において、前記濃度が前記予め設定した濃度以下でないと評価した場合に、前記濃度が前記予め設定した値以下であるか否かを評価した結果として警報を出力する、［８］に記載のモニタリング方法。
［１０］ 前記医薬品が高薬理活性医薬品である、［７］～［９］のいずれか１つに記載のモニタリング方法。
【発明の効果】
【0008】
本発明によれば、医薬品の粉体の飛散状態を直接的かつ短時間で評価するための医薬品の飛散状態のモニタリングシステム及び医薬品の飛散状態のモニタリング方法を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【発明を実施するための形態】
【0010】
以下、本発明の医薬品の飛散状態のモニタリングシステム（以下、単に「本発明のモニタリングシステム」という場合がある。）及び本発明の医薬品の飛散状態のモニタリング方法（以下、単に「本発明のモニタリング方法」という場合がある。）の実施の形態を必要により図面を参照しながら説明するが、この実施の形態によりこの発明が限定されるものではない。
【0011】
［医薬品の飛散状態のモニタリングシステム］
図１は、本発明のモニタリングシステムを示すブロック図である。本発明のモニタリングシステムは、医薬品の製造又は研究開発の現場のうち、医薬品の粉体が飛散していないことが望まれる環境において、空気中に浮遊している医薬品の粉体をモニタリングするものである。
図１は、本発明のモニタリングシステムを示すブロック図である。本発明のモニタリングシステムは、医薬品の製造又は研究開発の現場のうち、医薬品の粉体が飛散していないことが望まれる環境において、空気中に浮遊している医薬品の粉体をモニタリングするものである。
【0012】
本発明のモニタリングシステムの実施の形態の一例を図１（Ａ）に示す。
図１（Ａ）に示すモニタリングシステム１は、捕集装置１１、分析装置１２、処理装置１３及び出力装置１４を備えている。モニタリングシステム１は、さらに、入力装置１５を備えていてもよい。
図１（Ａ）に示すモニタリングシステム１は、捕集装置１１、分析装置１２、処理装置１３及び出力装置１４を備えている。モニタリングシステム１は、さらに、入力装置１５を備えていてもよい。
【0013】
捕集装置１１は、空気中に浮遊している医薬品の粉体を捕集する装置である。
捕集装置１１は、モニタリング対象である空間内の空気を導入するとともに、導入した空気中に浮遊している医薬品の粉体を捕集する。
本発明のモニタリングシステムは、空気中の医薬品の粉体、すなわち実薬、を捕集し、分析するので、医薬品の粉体の飛散状態を直接的に評価できることとなる。
捕集装置１１は、モニタリング対象である空間内の空気を導入するとともに、導入した空気中に浮遊している医薬品の粉体を捕集する。
本発明のモニタリングシステムは、空気中の医薬品の粉体、すなわち実薬、を捕集し、分析するので、医薬品の粉体の飛散状態を直接的に評価できることとなる。
【0014】
分析装置１２は、捕集装置１１によって捕集した医薬品の粉体に含まれる医薬化合物を定量分析する装置である。
【0015】
分析装置１２は、捕集装置１１によって捕集した医薬品の粉体に含まれる医薬化合物を定量分析できるものであれば特に限定されないが、リアルタイム分析装置が好ましい。ここで、リアルタイム分析装置とは、試料を短時間で定量分析できる装置である。リアルタイム分析装置のなかでも、定量分析に要する時間が短く、しかも精度よく分析できることから、ガスクロマトグラフ装置（以下「ＧＣ」という場合がある。）又はガスクロマトグラフ質量分析計（以下「ＧＣ－ＭＳ」という場合がある。）が特に好ましい。また、分析装置１２としては、定量分析のみならず、定性分析もできるものが好ましい。ＧＣ及びＧＣ－ＭＳは、定量分析のみならず定性分析もできることから、この点でも好ましい。
【0016】
モニタリングシステム１は、捕集装置１１において捕集した医薬品の粉体又は医薬品の粉体に含まれる医薬化合物である試料を捕集装置１１から搬出した後、直ちに、分析装置１２において定量分析するものである。ここで、「直ちに」とは、捕集装置１１から搬出された試料を分析装置１２において分析を開始するまでの時間が短いことをいう。
【0017】
モニタリングシステム１は、捕集装置１１と分析装置１２との間に、医薬品の粉体又は医薬品の粉体に含まれる医薬化合物である試料を、捕集装置１１から分析装置１２に直接搬送するための試料搬送手段を有することが好ましい。
本発明のモニタリングシステムは、試料搬送手段を有することにより、医薬品の粉体の飛散状態をより短時間で評価できることとなる。
本発明のモニタリングシステムは、試料搬送手段を有することにより、医薬品の粉体の飛散状態をより短時間で評価できることとなる。
【0018】
捕集装置１１によって捕集された医薬品の粉体に含まれる医薬化合物をＧＣ又はＧＣ／ＭＳによって分析する場合は、通常、医薬化合物を約３００℃以下の温度で加熱して気化させてから、カラムに導くこととなる。本発明においては、医薬化合物の気化は、捕集装置１１において行ってもよいし、分析装置１２において行ってもよい。すなわち、試料搬送手段によって捕集装置１１から分析装置１２に搬送される試料は、捕集装置１１で捕集した医薬品の粉体そのものであってもよいし、医薬品の粉体をガス化した、医薬品の粉体に含まれる医薬化合物であってもよい。
【0019】
処理装置１３は、捕集装置１１で捕集した医薬品の粉体に含まれる医薬化合物の空気中の濃度を算出する処理（医薬品濃度算出処理）を実行する装置である。医薬品濃度算出処理は、分析装置１２から処理装置１３に送信されるデータによって、処理の内容が異なる場合がある。例えば、分析装置１２がＧＣ装置であり、ピークの保持時間及び面積を含むガスクロマトグラムデータが処理装置１３に送信されるとすると、処理装置１３では、検量線と対比することにより、分析装置１２で分析した試料の種類及び濃度を算出することができる。
【0020】
処理装置１３は、さらに、上記濃度と予め設定した値（以下、単に「閾値」という場合がある。）とを比較する処理及び上記濃度が上記予め設定した値以下であるか否かを評価する処理を実行できる装置であってもよい。
ここで、予め設定した濃度（閾値）としては、例えば、許容濃度（ＯＥＬ：Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ Ｅｘｐｏｓｕｒｅ Ｌｉｍｉｔｓ）が挙げられる。許容濃度とは、労働者が１日８時間、週間４０時間程度、肉体的に激しくない労働強度で有害物質に曝露される場合に、当該有害物質の平均曝露濃度がこの数値以下であれば、ほとんどすべての労働者に健康上の悪い影響が見られないと判断される濃度である。多くの医薬化合物では許容濃度が定められている。
ここで、予め設定した濃度（閾値）としては、例えば、許容濃度（ＯＥＬ：Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ Ｅｘｐｏｓｕｒｅ Ｌｉｍｉｔｓ）が挙げられる。許容濃度とは、労働者が１日８時間、週間４０時間程度、肉体的に激しくない労働強度で有害物質に曝露される場合に、当該有害物質の平均曝露濃度がこの数値以下であれば、ほとんどすべての労働者に健康上の悪い影響が見られないと判断される濃度である。多くの医薬化合物では許容濃度が定められている。
【0021】
処理装置１３は、さらに、捕集装置１１及び分析装置１２の動作を制御する機能を有していることが好ましい。処理装置１３によって捕集装置１１及び分析装置１２の動作を制御できれば、本発明のモニタリングシステムの操作が簡便であり、扱いやすい。
【0022】
出力装置１４は、処理装置１３において実行した処理の結果を出力する装置である。
処理装置１３において、医薬化合物の空気中の濃度を算出した場合は、出力装置１４において、例えば、その算出した濃度を出力することができる。
また、処理装置１３において、医薬化合物の空気中の濃度が閾値以下であるか否かを評価した場合は、出力装置１４において、例えば、その評価の結果を出力することができる。
出力装置１４の好適な例は、ディスプレイ装置である。出力装置がディスプレイ装置である場合には、ディスプレイ装置に、空気中の医薬化合物の濃度を表示したり、空気中の医薬化合物の濃度が閾値以下であるか否かを表示したりできる。特に、処理装置１３において、空気中の医薬化合物の濃度が閾値以下でない、換言すれば、閾値を超えている、と評価した場合には、出力装置１４には、警報を出力することが好ましい。
出力装置１４の別の好適な例は、外部装置との通信インターフェイスである。出力装置１４が外部装置との通信インターフェイスである場合には、通信インターフェイスを通じて、外部機器に、空気中の医薬化合物の濃度が設定した値以下である、又は空気中の医薬化合物の濃度が設定した値を超えている、ということを示す信号を送出することが考えられる。信号を受信した外部機器は、所定の動作を行うことが好ましい。例えば、空気中の医薬化合物の濃度が設定した値を超えているということを示す信号を受信した外部機器は、作業者に避難指示を出して作業者の安全を確保したり、強制的に換気をして作業環境の安全を確保したりすることが考えられる。
処理装置１３において、医薬化合物の空気中の濃度を算出した場合は、出力装置１４において、例えば、その算出した濃度を出力することができる。
また、処理装置１３において、医薬化合物の空気中の濃度が閾値以下であるか否かを評価した場合は、出力装置１４において、例えば、その評価の結果を出力することができる。
出力装置１４の好適な例は、ディスプレイ装置である。出力装置がディスプレイ装置である場合には、ディスプレイ装置に、空気中の医薬化合物の濃度を表示したり、空気中の医薬化合物の濃度が閾値以下であるか否かを表示したりできる。特に、処理装置１３において、空気中の医薬化合物の濃度が閾値以下でない、換言すれば、閾値を超えている、と評価した場合には、出力装置１４には、警報を出力することが好ましい。
出力装置１４の別の好適な例は、外部装置との通信インターフェイスである。出力装置１４が外部装置との通信インターフェイスである場合には、通信インターフェイスを通じて、外部機器に、空気中の医薬化合物の濃度が設定した値以下である、又は空気中の医薬化合物の濃度が設定した値を超えている、ということを示す信号を送出することが考えられる。信号を受信した外部機器は、所定の動作を行うことが好ましい。例えば、空気中の医薬化合物の濃度が設定した値を超えているということを示す信号を受信した外部機器は、作業者に避難指示を出して作業者の安全を確保したり、強制的に換気をして作業環境の安全を確保したりすることが考えられる。
【0023】
入力装置１５は、処理装置１３に指示を与えるためのものである。例えば、閾値を入力することができる。入力装置１５は、不要な場合には、取り外してしまってもよい。
【0024】
図１（Ｂ）に示すモニタリングシステム１０は、図１（Ａ）に示すモニタリングシステム１の別の実施形態である。モニタリングシステム１０では、捕集装置の数が１つ（捕集装置１１）から４つ（捕集装置１１ａ～１１ｄ）に増加している。捕集装置の数は、４つに限定されるものではなく、いくつであってもよい。モニタリングシステム１０は、捕集装置の数を増やしたので、同時に複数の場所でサンプリングできる。
【0025】
図１（Ｃ）示すモニタリングシステム１００は、図１（Ａ）に示すモニタリングシステム１のさらに別の実施形態である。モニタリングシステム１００では、捕集装置、試料搬送手段及び分析装置の数が各１つ（捕集装置１１、試料搬送手段、分析装置１２）から各４つ（捕集装置１１ａ～１１ｄ、試料搬送手段ａ～１６ｄ、分析装置１２ａ～１２ｄ）に増加している。捕集装置、試料搬送手段及び分析装置の数は、各４つに限定されるものではなく、いくつであってもよい。モニタリングシステム１００は、捕集装置、試料搬送手段及び分析装置の数を増やしたので、同時に複数の場所でサンプリングでき、かつ、試料の分析待ちが解消される。
【0026】
図２は、ＧＣ－ＭＳの一例を表す概要図である。
図２に示すＧＣ－ＭＳは、ガスクロマトグラフ部２１及びマススペクトル部２２を備える。ガスクロマトグラフ部２１の試料注入口２３から注入された試料は、カラム２４を通過して成分ごとに分画され、マススペクトル部２２に注入される。注入された成分はイオン源でイオン化され、マスフィルタ２７を通過して、検出部２８で検出される。ＧＣ－ＭＳを制御するため、処理装置１３との通信インターフェイスイス及び制御部２５、２９を有することが好ましい。
図２に示すＧＣ－ＭＳは、ガスクロマトグラフ部２１及びマススペクトル部２２を備える。ガスクロマトグラフ部２１の試料注入口２３から注入された試料は、カラム２４を通過して成分ごとに分画され、マススペクトル部２２に注入される。注入された成分はイオン源でイオン化され、マスフィルタ２７を通過して、検出部２８で検出される。ＧＣ－ＭＳを制御するため、処理装置１３との通信インターフェイスイス及び制御部２５、２９を有することが好ましい。
【0027】
ＧＣではガスクロマトグラムを、ＧＣ－ＭＳではガスクロマトグラム及びトータルイオンクロマトグラム（又は、フラグメントのイオンクロマトグラム）を、得ることができる。
ＧＣ又はＧＣ－ＭＳを用いる定性定量分析では、既知の医薬化合物を用いて検量線を作成しておくことが必要である。すなわち、クロマトグラムデータのピーク面積と医薬化合物の質量との関係を求め、医薬化合物の質量とピーク面積との関係から検量線を予め用意しておく。
空気中に浮遊している医薬品の粉体に含まれる医薬化合物のクロマトグラムと検量線から、医薬化合物の質量を求め、捕集した空気体積で除して、空気中の医薬化合物の濃度（例えば、μｇ／ｍ３）を算出することができる。
ＧＣ又はＧＣ－ＭＳを用いる定性定量分析では、既知の医薬化合物を用いて検量線を作成しておくことが必要である。すなわち、クロマトグラムデータのピーク面積と医薬化合物の質量との関係を求め、医薬化合物の質量とピーク面積との関係から検量線を予め用意しておく。
空気中に浮遊している医薬品の粉体に含まれる医薬化合物のクロマトグラムと検量線から、医薬化合物の質量を求め、捕集した空気体積で除して、空気中の医薬化合物の濃度（例えば、μｇ／ｍ３）を算出することができる。
【0028】
本発明のモニタリングシステムで用いるガスクロマトグラフ装置又はガスクロマトグラフ質量分析装置としては、リアルタイムかつオンサイトでの測定が可能であるものが好ましい。このようなガスクロマトグラフ装置又はガスクロマトグラフ質量分析装置のガスクロマトグラフ部としては、検出器として、光イオン化検出器（ＰＩＤ：Ｐｈｏｔｏ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を使用したタイプが適している。光イオン化検出器を用いることによって、例えば、水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ：Ｆｌａｍｅ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）と比べて、水素ガスが不要となり、装置を小型化してポータブルタイプとすることができ、取扱い性が優れる。
このような条件を満たすガスクロマトグラフ装置として、例えば、８６１０Ｃガスクロマトグラフ（ＳＲＩ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）を挙げることができ、ガスクロマトグラフ質量分析装置として、例えば、プロセスガスモニターＭＩＣＲＯＰＯＬＥ Ｓｙｓｔｅｍ（堀場エステック社製）及びポータブル質量分析計ＭＳ－２００（堀場製作所社製）を挙げることができる。
このような条件を満たすガスクロマトグラフ装置として、例えば、８６１０Ｃガスクロマトグラフ（ＳＲＩ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）を挙げることができ、ガスクロマトグラフ質量分析装置として、例えば、プロセスガスモニターＭＩＣＲＯＰＯＬＥ Ｓｙｓｔｅｍ（堀場エステック社製）及びポータブル質量分析計ＭＳ－２００（堀場製作所社製）を挙げることができる。
【0029】
図３は、捕集装置１１の好適な実施形態である捕集装置３について、その構造を示す概要図である。図３に示すように、捕集装置３は、モニタリング対象である空間内の空気を導入する導入口３１を有しており、クリーンルーム内の空気をこの導入口３１から導入する。また、捕集装置３は、ターンテーブル３２を備えている。ターンテーブル３２は、モニタリング対象である空間内の空気を連続して捕集するためのもので、ターンテーブル３２を周方向に当分する位置には、それぞれ、捕集管３３を搭載している。そして、ターンテーブル３２が停止すると、モニタリング対象である空間内の空気を導入する捕集管３３が導入口３１に臨み、モニタリング対象である空間内の空気が捕集管３３に導入可能となる。そして、捕集管３３に導入された空気は捕集管３３を流通することになる。
【0030】
捕集装置３は、予め設定された捕集時間ごとにモニタリング対象である空間内の空気を導入するとともに、導入した空気に含まれる医薬品の粉体を逐次捕集する。捕集時間は任意に設定可能である。捕集装置３がモニタリング対象である空間内の空気を捕集するのに要する時間は、通常、１～数分であり、短時間での捕集が可能である。なお、捕集時間は、空気の導入を開始した時刻（捕集時刻）から次に空気の導入を開始する時刻（捕集時刻）までの時間であり、設定後は一定に保たれる。
【0031】
捕集管３３には、吸着剤３４が充填してある。吸着剤３４は、モニタリング対象である空間内の空気中に浮遊している医薬品の粉体を吸着するもので、モニタリング対象である空間から導入した空気が吸着剤中を流通することにより、モニタリング対象となる空間内の空気中に浮遊している医薬品の粉体が吸着される。吸着剤３４には、例えば、Ｔｅｎａｘ－Ｇ（商品名）（ジーエルサイエンス社製）のような個体吸着剤を用いることができる。
【0032】
吸着剤３４に吸着された医薬品の粉体は、加熱処理によって吸着剤３４より脱離されることが好ましい。より詳細には、ヘリウム又は窒素のような不活性ガスを流通させた条件で３００℃程度に加熱して、医薬品の粉体からガス成分を発生させ、後段の分析装置１２で医薬品の粉体に含まれる医薬化合物を定性定量分析することが好ましい。吸着剤３４は医薬品を脱離した後、再利用できるものが好ましい。
【0033】
捕集に要する時間を試算してみる。
分析装置の検出感度を１ｐｐｂとする。
分子量９２の医薬化合物を含む医薬品の粉体を吸着剤に捕集し、加熱してガス化して分析した場合、固体から気体に変化するガス化率を１００％と仮定すると、約３．８μｇ／ｍ３以上の気中濃度の医薬化合物を分析することが可能である。捕集時間は通常１０分程度であるため、もし、約３．８μｇ／ｍ３以下の気中濃度を測定したい場合には、捕集時間を延長して吸着剤上で濃縮する。例えば、１μｇ／ｍ３であれば、約４０分間空気を捕集することが必要である。
分析装置の検出感度を１ｐｐｂとする。
分子量９２の医薬化合物を含む医薬品の粉体を吸着剤に捕集し、加熱してガス化して分析した場合、固体から気体に変化するガス化率を１００％と仮定すると、約３．８μｇ／ｍ３以上の気中濃度の医薬化合物を分析することが可能である。捕集時間は通常１０分程度であるため、もし、約３．８μｇ／ｍ３以下の気中濃度を測定したい場合には、捕集時間を延長して吸着剤上で濃縮する。例えば、１μｇ／ｍ３であれば、約４０分間空気を捕集することが必要である。
【0034】
本発明のモニタリングシステムは、捕集装置１１、試料搬送手段及び分析装置１２からの医薬品の粉体及び医薬化合物の漏洩をなくし、排気系も適切な処理装置を適用することで、安全性を確保したクローズなシステムとして構築できる。従って、本発明のモニタリングシステムにおいて医薬品の粉体及び医薬化合物の漏洩を防ぐ適切な処置がされていれば、モニタリング対象である空間内の空気中に浮遊している医薬品の粉体に含まれる医薬化合物の濃度が許容濃度を超えている場合であっても、本発明のモニタリングシステムからの漏洩を防ぐことが可能である。
【0035】
本発明のモニタリングシステムにおいてモニタリングする空間内の空気中の医薬品は、特に限定されないが、高薬理活性医薬品が好ましい。高薬理活性医薬品は、微量でも人体に対する影響が大きいことから、空気中の医薬品の濃度をモニタリングし、許容濃度を超えた場合には、速やかに対策をとることが望ましいからである。
【0036】
［医薬品の飛散状態のモニタリング方法］
図４は、本発明のモニタリング方法を示すフローチャートである。
本発明のモニタリング方法は、捕集装置と、分析装置と、処理装置と、出力装置とを備え前記捕集装置において捕集した医薬品の粉体又は上記医薬品の粉体に含まれる医薬化合物である試料を前記捕集装置から搬出した後、直ちに、前記分析装置において定量分析する、医薬品の飛散状態のモニタリングシステムを用いる医薬品の飛散状態のモニタリング方法である。
図４は、本発明のモニタリング方法を示すフローチャートである。
本発明のモニタリング方法は、捕集装置と、分析装置と、処理装置と、出力装置とを備え前記捕集装置において捕集した医薬品の粉体又は上記医薬品の粉体に含まれる医薬化合物である試料を前記捕集装置から搬出した後、直ちに、前記分析装置において定量分析する、医薬品の飛散状態のモニタリングシステムを用いる医薬品の飛散状態のモニタリング方法である。
【0037】
図４（Ａ）に示す本発明のモニタリング方法の一実施形態においては、捕集装置を用いて、空気中に浮遊している医薬品の粉体を捕集し（粉体捕集（Ｓ１））、分析装置を用いて、捕集した医薬品の粉体に含まれる医薬化合物を定量分析し（定量分析（Ｓ２））、処理装置を用いて、医薬化合物の空気中の濃度を算出する処理を実行し（濃度算出（Ｓ３））、出力装置を用いて、処理の結果を出力する（濃度算出結果出力（Ｓ４））。
【0038】
上記捕集装置は、本発明のモニタリングシステムに関して記載した捕集装置１１と同様であり、捕集装置１１を用いて、空気中に浮遊している医薬品の粉体を捕集する方法についても、本発明のモニタリングシステムに関して説明したとおりである。
【0039】
上記分析装置は、本発明のモニタリングシステムに関して記載した分析装置１２と同様であり、分析装置１２を用いて、捕集した医薬品の粉体に含まれる医薬化合物を定量分析する方法についても、本発明のモニタリングシステムに関して説明したとおりである。
【0040】
上記処理装置は、本発明のモニタリングシステムに関して記載した処理装置１３と同様であり、処理装置１３を用いて、医薬化合物の空気中の濃度を算出する処理を実行する方法についても、本発明のモニタリングシステムに関して説明したとおりである。
【0041】
出力装置は、本発明のモニタリングシステムに関して記載した出力装置１４と同様であり、出力装置１４を用いて、処理の結果を出力する方法についても、本発明のモニタリングシステムに関して説明したとおりである。
【0042】
図４（Ｂ）に示す本発明のモニタリング方法の別の実施形態においては、粉体捕集（Ｓ１）、定量分析（Ｓ２）及び濃度算出（Ｓ３）の後、処理装置を用いて、算出した濃度と予め設定した値とを比較する処理を実行し（比較（Ｓ３１））、算出した濃度が予め設定した値以下であるか否かを評価する処理を実行し（評価（Ｓ３２））、出力装置を用いて、算出した濃度が予め設定した値以下であるか否かを評価した結果を出力する（評価結果出力（Ｓ４１））。
Ｓ１、Ｓ２及びＳ３は、図４（Ａ）を参照して説明した本発明のモニタリング方法の一実施形態において説明したとおりである。
Ｓ１、Ｓ２及びＳ３は、図４（Ａ）を参照して説明した本発明のモニタリング方法の一実施形態において説明したとおりである。
【0043】
Ｓ３１においては、算出した濃度と予め設定した値（以下、単に「閾値」という場合がある。）とを比較し、Ｓ３２においては、算出した濃度が予め設定した値以下であるか否かを評価するが、予め設定した濃度（閾値）としては、例えば、許容濃度（ＯＥＬ：Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ Ｅｘｐｏｓｕｒｅ Ｌｉｍｉｔｓ）が挙げられる。許容濃度については、本発明のモニタリングシステムについて記載したとおりである。
【0044】
Ｓ４１においては、算出した濃度が予め設定した値以下であるか否かを評価した結果として、例えば、その評価の結果を出力することができる。
例えば、出力装置がディスプレイ装置である場合には、ディスプレイ装置に、空気中の医薬化合物の濃度を表示したり、空気中の医薬化合物の濃度が閾値以下であるか否かを表示したりできる。特に、処理装置において、空気中の医薬化合物の濃度が閾値以下でない、換言すれば、閾値を超えている、と評価した場合には、出力装置には、算出した濃度が予め設定した値以下であるか否かを評価した結果として、警報を出力することが好ましい。
例えば、出力装置が外部装置との通信インターフェイスである場合には、通信インターフェイスを通じて、外部機器に、空気中の医薬化合物の濃度が設定した値以下である、又は空気中の医薬化合物の濃度が設定した値を超えている、ということを示す信号を送出することが考えられる。信号を受信した外部機器は、所定の動作を行うことが好ましい。例えば、空気中の医薬化合物の濃度が設定した値を超えているということを示す信号を受信した外部機器は、作業者に避難指示を出して作業者の安全を確保したり、強制的に換気をして作業環境の安全を確保したりすることが考えられる。
例えば、出力装置がディスプレイ装置である場合には、ディスプレイ装置に、空気中の医薬化合物の濃度を表示したり、空気中の医薬化合物の濃度が閾値以下であるか否かを表示したりできる。特に、処理装置において、空気中の医薬化合物の濃度が閾値以下でない、換言すれば、閾値を超えている、と評価した場合には、出力装置には、算出した濃度が予め設定した値以下であるか否かを評価した結果として、警報を出力することが好ましい。
例えば、出力装置が外部装置との通信インターフェイスである場合には、通信インターフェイスを通じて、外部機器に、空気中の医薬化合物の濃度が設定した値以下である、又は空気中の医薬化合物の濃度が設定した値を超えている、ということを示す信号を送出することが考えられる。信号を受信した外部機器は、所定の動作を行うことが好ましい。例えば、空気中の医薬化合物の濃度が設定した値を超えているということを示す信号を受信した外部機器は、作業者に避難指示を出して作業者の安全を確保したり、強制的に換気をして作業環境の安全を確保したりすることが考えられる。
【0045】
本発明のモニタリング方法においては、粉体捕集（Ｓ１）から濃度算出結果出力（Ｓ４）まで、又は、粉体捕集（Ｓ１）から評価結果出力（Ｓ４１）までを、適宜繰り返してもよい。また、評価（Ｓ３２）の後、直ちに評価結果出力（Ｓ４１）を行わず、捕集（Ｓ１）から評価（Ｓ３２）までを繰り返してもよい。
【産業上の利用可能性】
【0046】
本発明のモニタリングシステム及びモニタリング方法によれば、特に、高薬理活性医薬品の取扱い作業において、その医薬品を含む粉体の飛散状態を直接かつ短時間で評価することが可能となる。これにより、封じ込め設備の性能及び作業手順の遵守を評価することができ、適切なプロセス管理を実施することができる。
【符号の説明】
【0047】
１ 医薬品の飛散状態のモニタリングシステム
１１ 捕集装置
１２ 分析装置
１３ 処理装置
１４ 出力装置
１５ 入力装置
１１ 捕集装置
１２ 分析装置
１３ 処理装置
１４ 出力装置
１５ 入力装置
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】