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特許7286542ＧＬＰ－１受容体アゴニストの持続的投与及び薬物の同時投与を含む方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-05-26
(45)【発行日】2023-06-05
(54)【発明の名称】ＧＬＰ－１受容体アゴニストの持続的投与及び薬物の同時投与を含む方法
(51)【国際特許分類】
A61L 27/54 20060101AFI20230529BHJP
A61K 38/22 20060101ALI20230529BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230529BHJP
A61K 31/167 20060101ALI20230529BHJP
A61K 31/40 20060101ALI20230529BHJP
A61K 31/401 20060101ALI20230529BHJP
A61K 31/704 20060101ALI20230529BHJP
A61K 31/567 20060101ALI20230529BHJP
A61K 31/37 20060101ALI20230529BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20230529BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230529BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20230529BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20230529BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20230529BHJP
A61P 7/02 20060101ALI20230529BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20230529BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20230529BHJP
A61P 15/18 20060101ALI20230529BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230529BHJP
C07K 14/605 20060101ALN20230529BHJP
【ＦＩ】
A61L27/54 ZMD
A61K38/22 ZNA
A61K45/00
A61K31/167
A61K31/40
A61K31/401
A61K31/704
A61K31/567
A61K31/37
A61P3/06
A61P3/10
A61P9/00
A61P9/04
A61P9/12
A61P7/02
A61P25/04
A61P25/02
A61P15/18
A61P43/00 121
C07K14/605
【請求項の数】
15
(21)【出願番号】P 2019536181
(86)(22)【出願日】2018-01-03
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-02-06
(86)【国際出願番号】 US2018012204
(87)【国際公開番号】W WO2018129058
(87)【国際公開日】2018-07-12
【審査請求日】2021-01-04
(31)【優先権主張番号】62/441,833
(32)【優先日】2017-01-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】516361587
【氏名又は名称】インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】アンドリュー・ヤング
(72)【発明者】
【氏名】ミシェル・バロン
【審査官】池上 文緒
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１１－５２６２８８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１３－５２５４７１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１３－５０５９３２（ＪＰ，Ａ）
【文献】Clin. Ther. (2006) vol.28, no.5, p.652-665
【文献】BMC Clin. Pharmacol. (2012) vol.12, Articlenumber:8
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｌ ２７／５４
Ａ６１Ｋ ３８／２２
Ａ６１Ｋ ４５／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）アナログ及び薬物の組み合わせ物であって、
前記ＧＬＰ－１）アナログは、植え込み型送達デバイスによって持続的な皮下用量が対象に投与され、
前記薬物は、前記植え込み型送達デバイスの植え込み後及び前記ＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中に、対象に経口的に同時投与され、
前記経口的に同時投与される薬物が、鎮痛剤、経口避妊薬、スタチン、高血圧及び／または心臓疾患の処置のための薬物、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、心臓発作、卒中、高血圧、または凝血の処置のための薬物、及び抗凝血剤から成る群から選択され、
前記経口的に同時投与される薬物が、２型糖尿病以外の疾患または障害の処置のために用量調整なしで同時投与される、前記組み合わせ物。
【請求項2】
２型糖尿病以外の前記疾患または障害が、疼痛、血中コレステロールレベル上昇、心臓疾患、高血圧、心臓発作、卒中、または凝血からなる群より選択される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項3】
前記経口的に同時投与される薬物が、小児の受胎を予防するためものである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項4】
前記経口的に同時投与される薬物が、アセトアミノフェン、アトルバスタチン、リシノプリル、ジゴキシン、エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル、Ｒ－ワルファリン、及びＳ－ワルファリンからなる群より選択される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項5】
前記経口的に同時投与される薬物が前記対象によって自己投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項6】
前記ＧＬＰ－１アナログがエキセナチドである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項7】
前記ＧＬＰ－１アナログがエキセナチド以外である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項8】
前記ＧＬＰ－１アナログが、Ｏｚｅｍｐｉｃ（登録商標）（セマグルチド）、Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標）（リラグルチド）、Ａｄｌｙｘｉｎ（登録商標）（リキシセナチド）、Ｔａｎｚｅｕｍ（登録商標）（アルビグルチド）、及びＴｒｕｌｉｃｉｔｙ（登録商標）（デュラグルチド）からなる群より選択される、請求項７に記載の組み合わせ物。
【請求項9】
前記ＧＬＰ－１アナログが、代謝障害の処置のためのものである、請求項１～８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項10】
前記ＧＬＰ－１アナログが、２型糖尿病の処置のためのものである、請求項１～８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項11】
前記ＧＬＰ－１アナログが、肥満の処置のためのものである、請求項１～８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項12】
前記ＧＬＰ－１アナログが、前記対象における体重減少をもたらすためのものである、請求項１～８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項13】
前記対象が、エキセナチド２０μｇ／日の用量を投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項14】
前記対象が、エキセナチド６０μｇ／日の用量を投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項15】
前記対象がヒトである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
いくつかの推定値によれば、現在、全世界で３億５０００万人を超える人々が２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）と診断されており、米国では３人に１人が一生のうちにＴ２Ｄに罹患する。この疾患の処置に関し、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＤＡ）はメトホルミンを第一選択治療として推奨しており、その理由は低コスト、可用性、及び糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）低下における妥当な有効性によるものであるが、この薬物にはある特定の欠点が付随する。また、ＡＤＡは、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害物質、ジペプチジルペプチダーゼ－４阻害物質（ＤＰＰ－４）、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、及びインスリンを含めた有望な第二選択肢も推奨している。ＧＬＰ－１受容体アゴニストペプチドによるＴ２Ｄの処置が特に増えている。概して、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、対象において血糖制御を超えた重要な効果をもたらし、例えば、体重減少をもたらし、ベータ細胞機能を保持し、高血圧、低血糖、及び／または高脂血症を緩和する。現在、ＧＬＰ－１受容体アゴニストによる処置をより十分かつ適切に実施し、かつＴ２Ｄ、肥満、または過剰な体重を有する対象（対象の一部は、無関係の疾患または障害の処置を同時に管理しなければならない）による需要の高まりにより良好に対処するための方法が必要とされている。
【0002】
配列表
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩ形式で提出された配列表を含み、この配列表は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。前述のＡＳＣＩＩコピーは２０１８年１月２日に作成され、名称はＩＴＣＡ－０５２００１ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、サイズは７４３バイトである。
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩ形式で提出された配列表を含み、この配列表は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。前述のＡＳＣＩＩコピーは２０１８年１月２日に作成され、名称はＩＴＣＡ－０５２００１ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、サイズは７４３バイトである。
【発明の概要】
【0003】
現在、ＧＬＰ－１受容体アゴニストの定期的な皮下投与（例えば、注射）は、Ｔ２Ｄを有する対象におけるグルコース依存的なインスリンの増加を達成するために使用されている。本発明は、ＧＬＰ－１受容体アゴニストによるＴ２Ｄの処置に関する問題の認識を包含する。具体的には、ある特定のＧＬＰ－１受容体アゴニストの注射は、概して胃排出を遅らせ、また経口投与された薬物が吸収される程度及び速度を低下させる恐れがある。ある特定のＧＬＰ－１受容体アゴニストを注射する際、Ｔ２Ｄ以外の疾患を処置するためのある特定の薬物の同時投与は、このような薬物の（単独投与される場合の薬物に処方される用量に対する）用量調整が要件となる場合もあれば、ＧＬＰ－１受容体アゴニストの注射時のある特定の薬物の同時投与が不可能となる場合もある。ある特定の注射用ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、同時投与すると、Ｔ２Ｄとは無関係の疾患、障害、状態の処置のためのある特定の経口利用可能な薬物における曲線下面積（ＡＵＣ）、Ｃｍａｘ、及びＴｍａｘを歪めることが分かっている。その結果、用量調整が実際的でない場合が多いことにより、このような薬物は、ＧＬＰ－１受容体アゴニストを注射する前（１時間以上前）に投与しなければならない。
【0004】
例えば、Ｔ２Ｄ処置のための注射用Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）（エキセナチド）の処方情報（ＰＩ）によれば、「［経口避妊薬］ＯＣ製品は、ＢＹＥＴＴＡ注射の１時間以上前に投与すること」とある。Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）のＰＩで説明されているように、経口避妊薬及びＢｙｅｔｔａ（登録商標）の同時投与は、経口避妊薬におけるＣｍａｘの減少とＴｍａｘの遅延とをもたらす：「健康な女性対象において、ＢＹＥＴＴＡ（１０ｍｃｇ ＢＩＤ）が単回及び複数回用量の配合経口避妊薬（エチニルエストラジオール３５ｍｃｇ及びレボノルゲストレル１５０ｍｃｇ）に及ぼす影響を試験した。ＢＹＥＴＴＡ投与から３０分後に１日用量の経口避妊薬（ＯＣ）を反復投与したところ、経口避妊薬を単独投与した場合と比較して、エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルのＣｍａｘはそれぞれ４５％及び２７％減少し、エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルのＴｍａｘはそれぞれ３．０時間及び３．５時間遅延した。ＢＹＥＴＴＡ投与の１時間前に１日用量のＯＣを反復投与したところ、ＯＣを単独投与した場合と比較して、エチニルエストラジオールの平均Ｃｍａｘは１５％減少したが、レボノルゲストレルの平均Ｃｍａｘは有意に変化しなかった」。
【0005】
また、Ｔ２Ｄ処置のための注射用Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）（エキセナチド）の処方情報（ＰＩ）によれば、「アセトアミノフェンをＢＹＥＴＴＡ注射の１時間前に投与した場合、アセトアミノフェンのＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及びＴｍａｘは有意に変化しなかった」とある。ただし、ＢＹＥＴＴＡ（登録商標）のＰＩで説明されているように、アセトアミノフェンなどの鎮痛剤をＢｙｅｔｔａ（登録商標）と共に、またはＢｙｅｔｔａ（登録商標）注射後に同時投与すると、アセトアミノフェンにおける曲線下面積（ＡＵＣ）及びＣｍａｘの減少とＴｍａｘの増加とがもたらされる。「アセトアミノフェンエリキシル剤１０００ｍｇを、ＢＹＥＴＴＡ １０ｍｃｇと共に（０時間）、ならびにＢＹＥＴＴＡ注射から１時間後、２時間後、及び４時間後に投与した場合、アセトアミノフェンのＡＵＣは、それぞれ２１％、２３％、２４％、及び１４％減少し、Ｃｍａｘは、それぞれ３７％、５６％、５４％、及び４１％減少し、Ｔｍａｘは、対照期間における０．６時間からそれぞれ０．９時間、４．２時間、３．３時間、及び１．６時間増加（遅延）した」。
【0006】
残念ながら、実生活の状況により、対象（すなわち、ヒト対象）は、多くの場合、Ｔ２Ｄの処置のためのＧＬＰ－１受容体アゴニスト注射前にＴ２Ｄとは無関係の処置（複数可）のための薬物の事前投与を行うことに関する処方情報を遵守することができない。ＧＬＰ－１受容体アゴニストとしては、１日２回注射用のＢｙｅｔｔａ（登録商標）（エキセナチド）、１日１回注射用のＶｉｃｔｏｚａ（登録商標）（リラグルチド）、週１回注射用のＴｒｕｌｉｃｉｔｙ（登録商標）（デュラグルチド）、及び週１回注射用のＴｒｕｌｉｃｉｔｙのＯｚｅｍｐｉｃ（登録商標）（セマグルチド）が挙げられる。具体的には、実生活における疼痛、心臓発作、卒中、凝結などの状態の発症、または避妊薬の必要性は、一般的には、ＧＬＰ－１受容体アゴニストのボーラス注射の後、場合によってはその直後に発生する。それにもかかわらず、このような状況に直面した場合、対象は、次のＧＬＰ－１受容体アゴニスト注射投与の１時間前または数時間前まで処置を遅延させなければならない。当該処方情報を遵守できないことにより（当該処方情報がこのような薬物をＧＬＰ－１受容体アゴニストのボーラス注射前に事前投与することに関するため）、対象は、このような薬物における最適以下のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及び／またはＴｍａｘを引き起こすリスクにさらされる。
【0007】
植え込み型送達デバイスを介したエキセナチドなどのＧＬＰ－１受容体アゴニストの持続的投与は、胃排出における実質的な遅延を伴わず（図１及び２を参照）、またグルカゴンの血中濃度の実質的な低下も伴わない（図３～５を参照）ことが発見された。いかなる理論にも拘泥するものではないが、このように、胃排出における遅延やグルカゴンの血中濃度の低下は、ある特定のＧＬＰ－１受容体アゴニストにおける投与様式に実質的に起因し得るように思われる。
【0008】
また、Ｔ２Ｄ処置以外のためのある特定の薬物（例えば、疼痛、心臓疾患もしくは心臓発作に付随する状態、高血圧、卒中、または凝血の処置または予防のための薬物、及び経口避妊薬）が、植え込み型送達デバイスを介したＧＬＰ－１受容体アゴニストの持続的投与時に、有効に同時投与することができることも発見された。そのため、エキセナチドなどのＧＬＰ－１受容体アゴニストの注射に対するある特定の薬物における事前投与の要件は、同様にＧＬＰ－１受容体アゴニストの投与様式に起因し得るように思われる。
【0009】
このように、Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）などのＧＬＰ－１受容体アゴニストのボーラス注射が、ある特定の薬物（例えば、疼痛の処置または予防用、及び経口避妊薬）においてＢｙｅｔｔａ（登録商標）注射の１時間以上前の事前の経口投与を要件とする一方で、出願人らは、このような薬物が、浸透圧送達デバイスの植え込み後、及びエキセナチドなどのＧＬＰ－１アナログ（例えば、ＩＴＣＡ－６５０で２０μｇ／日または６０μｇ／日）の持続的な皮下送達中（例えば、３ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、または２４ヵ月の投与期間中）に経口投与されてもよいことを発見した。このように同時投与の多用性が増大することで、ＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下送達のために植え込み型浸透圧送達デバイスを投与されている対象に、ＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下送達における３ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、または２４ヵ月の投与期間中の任意の時点において、経口利用可能な薬物（例えば、疼痛、心臓の状態、心臓発作、高血圧、卒中の処置、及び／または凝血の予防、または避妊の提供のための薬物）を有効に同時投与する選択肢が提供される。
【0010】
ある特定の実施形態において、本発明は、対象に、植え込み型送達デバイスを介して持続的な皮下用量のグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）アナログを投与する方法であって、対象が、植え込み型送達デバイスの植え込み後及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中に、薬物を経口的に同時投与される、方法を提供する。言い換えれば、対象は、植え込み型送達デバイスの植え込み後及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下送達における３ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、または２４ヵ月の投与期間中、薬物を、ＧＬＰ－１アナログの投与（例えば、植え込み）前の事前投与に頼ることなく同時投与される。
【0011】
以下に、本発明の実施または試験に好適な方法及び材料を記載するが、本明細書に記載のものに類似または同等の方法及び材料を使用することもできる。本明細書で言及されている全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書で引用されている参考文献は、特許請求されている発明に対する先行技術として認められるものではない。矛盾が生じる場合は、定義を含め本明細書が優先される。加えて、材料、方法、及び実施例は、例示的なものに過ぎず、限定的であるようには意図されていない。本発明における他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態及び請求項から明らかとなる。
【0012】
上記の特徴及びさらなる特徴は、以下の発明を実施するための形態及び付属の図面を考慮して、より明確に理解されることになる。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】１０μｇ／日、２０μｇ／日、４０μｇ／日、及び８０μｇ／日のエキセナチド処置において、５日、１５日、及び２９日の処置の前及び後に測定された、試験食の間の血漿グルコースレベルにおける０～３０分の増加分を図示するグラフである。記号は、個別の増加分の集団平均±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）である。
【図2】処置前の値に対する試験食の間のグルコース濃度における３０分の変化についての用量反応を図示するグラフである。５日目、１５日目、及び２９日目の曲線は、５０％の阻害を引き起こす共通の有効な用量（ＥＤ５０）を共有するように拘束された３－パラメーターシグモイドである。記号は、個々の値の集団平均±ＳＥＭである。
【図3】４つの用量群の各々（別々のパネル）について、処置持続期間（異なる記号及び色）に従ってプロットされた食事負荷試験中の血漿グルカゴンプロファイルを図示するグラフを示している。記号は、各条件において存在するデータについての平均±ＳＥＭである。
【図5】用量群ごとの処置持続期間の関数としての、食事負荷試験（ＭＴＴ）中の一体化されたグルカゴン濃度（左パネル）またはグルカゴンの変化（右パネル）を図示するグラフを示している。
【図6】Ｓａａｄ ｅｔ ａｌ．から描き直した図６Ａ（左）は、正常なグルコース耐性からＴ２Ｄに進行する間の［インスリン］対［グルコース］相関の変化を図示するグラフである。図６Ｂ（右）は、本試験における多様な［インスリン］対［グルコース］相関を例示するグラフである。
【図7】最良適合の［インスリン］×［グルコース］の傾きにおける処置前のベースラインを上回る倍数を図示するグラフである。曲線は、処置持続期間の関数としての最良適合の指数関数的結合である。
【図8】ＩＴＣＡ－６５０が［インスリン］／［グルコース］相関の傾きを増加させる影響についての用量反応を図示するグラフである。
【図9】２７日目、単独投与時と、植え込み型浸透圧送達デバイスを介したエキセナチドの持続的な送達が行われている間のＩＴＣＡ－６５０との同時投与時とにおける、経時的なアセトアミノフェンの平均血漿濃度を図示するグラフである。
【図10】植え込み型浸透圧送達デバイスを介したエキセナチドの持続的な送達が行われている間の、エキセナチドと、Ｌｅｖｏｒａ（登録商標）（ＯＣ）からのエチニルエストラジオール（ＥＥ）及びレボノルゲストレル（ＬＮＧ）との薬物間相互作用に対する統計的評価を示している。
【図11】薬物動態パラメーターを図示する図表であり、ＩＴＣＡ－６５０がある特定の経口的に同時投与される医薬品の薬物動態に対し、臨床的に意義のある程度において実質的に影響を及ぼさなかったことを実証している。
【発明を実施するための形態】
【0014】
定義
グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）は、１５８アミノ酸前駆体ポリペプチドであるプレプログルカゴンに由来し、プレプログルカゴンは、種々の組織内で処置されて、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）、グルカゴン様ペプチド－２（ＧＬＰ－２）、及びオキシントモジュリン（ＯＸＭ）を含めた複数の種々のプログルカゴン由来ペプチドを形成し、これらのプログルカゴン由来ペプチドは、グルコース恒常性、インスリン分泌、胃排出、腸管の成長、さらに食物摂取量の調節を含めた多岐にわたる生理的機能に関与する。ＧＬＰ－１は、プログルカゴンのアミノ酸７２から１０８（プレプログルカゴンの９２から１２８）に対応する３７アミノ酸ペプチドとして産生される。ＧＬＰ－１（７－３６）アミドまたはＧＬＰ－１（７－３７）酸は、ＧＬＰ－１受容体にて実質的に同等の活性を示す、生物活性形態のＧＬＰ－１である。
グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）は、１５８アミノ酸前駆体ポリペプチドであるプレプログルカゴンに由来し、プレプログルカゴンは、種々の組織内で処置されて、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）、グルカゴン様ペプチド－２（ＧＬＰ－２）、及びオキシントモジュリン（ＯＸＭ）を含めた複数の種々のプログルカゴン由来ペプチドを形成し、これらのプログルカゴン由来ペプチドは、グルコース恒常性、インスリン分泌、胃排出、腸管の成長、さらに食物摂取量の調節を含めた多岐にわたる生理的機能に関与する。ＧＬＰ－１は、プログルカゴンのアミノ酸７２から１０８（プレプログルカゴンの９２から１２８）に対応する３７アミノ酸ペプチドとして産生される。ＧＬＰ－１（７－３６）アミドまたはＧＬＰ－１（７－３７）酸は、ＧＬＰ－１受容体にて実質的に同等の活性を示す、生物活性形態のＧＬＰ－１である。
【0015】
ＧＬＰ－１受容体にてアゴニストとして作用するＧＬＰ－１及びＧＬＰ－１アナログは、例えば、２型糖尿病を有する患者を処置するための、有効な低血糖制御をもたらすことが示されている。２型糖尿病処置のためのある特定のＧＬＰ－１アナログが販売中または開発中であり、これには、Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）及びＢｙｄｕｒｅｏｎ ＢＣｉｓｅ（登録商標）（エキセナチド）、Ｏｚｅｍｐｉｃ（登録商標）（セマグルチド）、Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標）（リラグルチド）、Ａｄｌｙｘｉｎ（登録商標）（リキシセナチド）、Ｔａｎｚｅｕｍ（登録商標）（アルビグルチド）、ならびにＴｒｕｌｉｃｉｔｙ（登録商標）（デュラグルチド）が含まれる。
【0016】
本明細書において「浸透圧送達デバイス」という用語は、典型的には、薬物（例えば、インスリン分泌性ペプチド）を対象に送達するために使用されるデバイスを指し、当該デバイスは、例えば、薬物（例えば、インスリン分泌性ペプチド）と浸透圧剤製剤とを含む懸濁液製剤を収容する腔部を有するリザーバー（例えば、チタン合金製）を含む。腔部内に位置決めされたピストン組立品は、懸濁剤を浸透圧剤製剤から分離する。浸透圧剤製剤に隣接したリザーバーの第一の遠位端に半浸透性膜が位置決めされ、懸濁液製剤に隣接したリザーバーの第二の遠位端に拡散調節器（懸濁液製剤が当該デバイスから出る際に通る送達開口部を規定）が位置決めされている。典型的には、浸透圧送達デバイスは、対象内に、例えば、真皮下的または皮下的に（例えば、腹部領域または上腕の内側、外側、もしくは背部において）植え込まれる。例示的な浸透圧送達デバイスとして、ＤＵＲＯＳ（登録商標）送達デバイスがある。「浸透圧送達デバイス」と同義の用語の例としては、以下に限定されないが、「浸透圧薬物送達デバイス」、「浸透圧薬物送達システム」、「浸透圧デバイス」、「浸透圧送達デバイス」、「浸透圧送達システム」、「浸透圧ポンプ」、「植え込み型薬物送達デバイス」、「薬物送達システム」、「薬物送達デバイス」、「植え込み型浸透圧ポンプ」、「植え込み型薬物送達システム」、及び「植え込み型送達システム」が挙げられる。「浸透圧送達デバイス」に関する他の用語は当技術分野で公知である。本明細書において「ＩＴＣＡ－６５０」とは、配列番号１：Ｈ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＮＨ２のアミノ酸配列を有するエキセナチドを含む浸透圧送達デバイスである。
【0017】
本明細書において「持続的な送達」という用語は、典型的には、浸透圧送達デバイスから植え込み部位付近の組織（例えば、真皮下及び皮下の組織）への実質的に持続的な薬物の放出を指す。例えば、浸透圧送達デバイスは、浸透の原理に基づいた所定速度にて薬物を放出する。細胞外液は、浸透圧デバイスに進入し、半浸透性膜を通って、ゆっくりとした一定の移動速度でピストンを駆動するように拡張する浸透圧エンジン内に直接入る。ピストンの運動により、拡散調節器の開口部から薬物製剤が強制的に放出される。このようにして、浸透圧送達デバイスからの薬物は、ゆっくりとした、制御された一定の速度にて放出される。
【0018】
本明細書において「実質的な定常状態送達」という用語は、典型的には、規定の時間期間にわたるターゲット濃度における、またはターゲット濃度付近における薬物の送達を指し、このとき、浸透圧送達デバイスから送達されている薬物の量は、実質的なゼロ次送達である。治療剤における実質的なゼロ次送達（例えば、インスリン分泌性ペプチド、好ましくはエキセナチド）とは、薬物送達速度が一定であり、かつ送達システムにおいて利用可能な薬物とは無関係であることを意味する。例えば、ゼロ次送達において、薬物送達速度が時間に対しグラフ化され、線がデータに適合している場合、この線は、標準的方法（例えば、線形回帰）が決定するところにより、およそゼロの傾きを有する。
【0019】
本明細書において「処置」、「処置する」、及び「処置すること」という用語は、本明細書に記載されている疾患もしくは障害、またはその１つ以上の症状を反転、軽減、寛解すること、その発症を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。一部の実施形態において、処置は、１つ以上の症状が発生した後に投与され得る。他の実施形態において、処置は、症状の不在下で投与され得る。例えば、処置は、症状の発症前に（例えば、症状歴を踏まえて、及び／または遺伝的要因もしくは他の感受性要因を踏まえて）、感受性を有する対象に投与され得る。また、処置は、症状が解消した後も、例えば、症状の再発を予防または遅延させるために、継続され得る。
【0020】
本明細書において「対象」という用語は動物を意味し、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。また、本明細書において「対象」という用語は患者も意味し、好ましくは、Ｔ２Ｄ、肥満に罹患している、または体重減少を必要とするヒト患者を意味する。
【0021】
本明細書において「同時投与」という用語は、概して、対象へのＧＬＰ－１受容体アゴニストのボーラス注射中もしくは注射後に、対象に薬物を別々に投与すること、または対象における、エキセナチドなどのＧＬＰ－１受容体アゴニストを含む浸透圧送達デバイスの挿入中もしくは挿入後に、対象に薬物を別々に投与することを指す。
【0022】
「用量調整」という用語は、２型糖尿病以外の疾患または障害の処置のための薬物において、単独またはＧＬＰ－１受容体アゴニストの不在下での薬物投与時に使用される投薬量に対し、ＧＬＰ－１受容体アゴニストの同時投与時になされる投薬量の変化を指す。
【0023】
別途定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術的用語及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書において、文脈による別段の明確な定めがない限り、単数形は複数形も含み、例として、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語は単数または複数であるように理解され、「ｏｒ」という用語は包括的であるように理解される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」とは１つ以上の要素を意味する。本明細書全体において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのバリエーションは、述べられた要素、整数、もしくはステップ、または要素、整数、もしくはステップの群を含み、ただし任意の他の要素、整数、もしくはステップ、または要素、整数、もしくはステップの群を除外しないように理解されたい。約は、記載値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、または０．０１％以内と理解することができる。文脈から別のことが明らかでない限り、本明細書で示される全ての数値は、約という用語によって修飾される。
【0024】
例示的な実施形態の説明
一態様において、本発明は、対象に、植え込み型送達デバイスを介して持続的な皮下用量のグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）アナログを投与することを含む方法であって、対象が、植え込み型送達デバイスの植え込み後及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中に、薬物を経口的に同時投与される、方法を提供する。
一態様において、本発明は、対象に、植え込み型送達デバイスを介して持続的な皮下用量のグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）アナログを投与することを含む方法であって、対象が、植え込み型送達デバイスの植え込み後及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中に、薬物を経口的に同時投与される、方法を提供する。
【0025】
別の態様において、本発明は、対象（例えば、Ｔ２Ｄ及び／または肥満を患っている、及び／または体重減少を必要とする患者）の処置方法で使用するための薬物であって、当該処置方法が、対象（例えば、患者）に、植え込み型浸透圧送達デバイスを介して、持続的な皮下用量のグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）アナログを投与することと、植え込み型送達デバイスの植え込み後及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中に、薬物を経口的に同時投与することとを含む、薬物を提供する。
【0026】
一部の実施形態において、対象は、植え込み型送達デバイスの植え込み後１時間から６ヵ月、薬物を経口的に同時投与される。一部の実施形態において、対象は、植え込み型送達デバイスの植え込み後１時間から２４時間、薬物を経口的に同時投与される。一部の実施形態において、対象は、植え込み型送達デバイスの植え込み後１日から７日、薬物を経口的に同時投与される。一部の実施形態において、対象は、植え込み型送達デバイスの植え込み後１週間から１ヵ月、薬物を経口的に同時投与される。一部の実施形態において、対象は、植え込み型送達デバイスの植え込み後１ヵ月から３ヵ月、薬物を経口的に同時投与される。一部の実施形態において、対象は、植え込み型送達デバイスの植え込み後３ヵ月から６ヵ月、薬物を経口的に同時投与される。一部の実施形態において、対象は、植え込み型送達デバイスの植え込み後６ヵ月から１年、薬物を経口的に同時投与される。一部の実施形態において、対象は、植え込み型送達デバイスの植え込み後１年から２年、薬物を経口的に同時投与される。
【0027】
一部の実施形態において、薬物は、２型糖尿病以外の疾患または障害の処置のために投与される。一部の実施形態において、２型糖尿病以外の疾患または障害は、疼痛、血中コレステロールレベル上昇、心臓疾患、高血圧、心臓発作、卒中、または凝血からなる群より選択される。
【0028】
一部の実施形態において、薬物は、小児の受胎を予防するために投与される避妊薬である。
【0029】
一部の実施形態において、薬物は、アセトアミノフェン、アトルバスタチン、リシノプリル、ジゴキシン、エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル、Ｒ－ワルファリン、及び／またはＳ－ワルファリンからなる群より選択される。
【0030】
一部の実施形態において、薬物は、アセトアミノフェンなどの鎮痛剤である。
【0031】
一部の実施形態において、薬物はアセトアミノフェンであり、単独で投与されるアセトアミノフェンの参照ＡＵＣに対する、植え込み型送達デバイスの植え込み後及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中に同時投与されるアセトアミノフェンのＡＵＣの比は、１．０から１．２５の間または０．７５から１．２５の間である。
【0032】
一部の実施形態において、薬物はアセトアミノフェンであり、同時投与されるアセトアミノフェン（例えば、植え込みから１時間、２時間、または４時間以内及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中）におけるＡＵＣは、単独投与されるアセトアミノフェンにおける参照ＡＵＣに対し１０％または５％未満低下する。
【0033】
一部の実施形態において、薬物はアセトアミノフェンであり、単独投与されるアセトアミノフェンの参照Ｃｍａｘに対する、植え込み型送達デバイスの植え込み後及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中に同時投与されるアセトアミノフェンのＣｍａｘの比は、１．０から１．２５の間または０．７５から１．２５の間である。
【0034】
一部の実施形態において、薬物はアセトアミノフェンであり、同時投与されるアセトアミノフェン（例えば、植え込みから１時間、２時間、または４時間以内及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中）におけるＣｍａｘは、単独投与されるアセトアミノフェンにおける参照Ｃｍａｘに対し３０％、２０％、１０％、または５％未満低下する。
【0035】
一部の実施形態において、薬物はアセトアミノフェンであり、同時投与されるアセトアミノフェン（例えば、植え込みから１時間、２時間、または４時間以内及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中）Ｔｍａｘは、単独投与されるアセトアミノフェンにおける参照Ｔｍａｘに対し２時間または１時間未満増加する。
【0036】
一部の実施形態において、薬物は、エチニルエストラジオール及び／またはレボノルゲストレルなどの経口避妊薬である。一部の実施形態において、経口避妊薬は、エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの配合薬である（例えば、Ｌｅｖｏｒａ（登録商標）（エチニルエストラジオール３５ｍｃｇ及びレボノルゲストレル１５０ｍｃｇ））。
【0037】
一部の実施形態において、薬物はエチニルエストラジオール及び／またはレボノルゲストレルであり、単独投与されるエチニルエストラジオール及び／またはレボノルゲストレルの参照ＡＵＣに対する、植え込み型送達デバイスの植え込み後及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中に同時投与されるエチニルエストラジオール及び／またはレボノルゲストレルのＡＵＣの比は、０．７５から１．２５の間または０．７５から１．５０の間である。
【0038】
一部の実施形態において、薬物はエチニルエストラジオール及び／またはレボノルゲストレルであり、単独投与されるエチニルエストラジオール及び／またはレボノルゲストレルの参照Ｃｍａｘに対する、植え込み型送達デバイスの植え込み後及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中に同時投与されるエチニルエストラジオール及び／またはレボノルゲストレルのＣｍａｘの比は、０．７５から１．２５の間または０．７５から１．５０の間である。
【0039】
一部の実施形態において、薬物はエチニルエストラジオール及び／またはレボノルゲストレルであり、同時投与されるエチニルエストラジオール及び／またはレボノルゲストレル（例えば、植え込みから１時間、２時間、または４時間以内及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中）におけるＣｍａｘは、単独投与されるエチニルエストラジオール及び／またはレボノルゲストレルにおける参照Ｃｍａｘに対し３０％、２０％、１０％、または５％未満低下する。
【0040】
一部の実施形態において、薬物はエチニルエストラジオール及び／またはレボノルゲストレルであり、同時投与されるエチニルエストラジオール及び／またはレボノルゲストレル（例えば、植え込みから１時間、２時間、または４時間以内及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中）におけるＴｍａｘは、単独投与されるエチニルエストラジオール及び／またはレボノルゲストレルにおける参照Ｔｍａｘに対し３時間、２時間、または１時間未満増加する。
【0041】
一部の実施形態において、薬物は、血中コレステロールレベル上昇の処置または予防のためである。一部の実施形態において、薬物はスタチンである。一部の実施形態において、薬物はアトルバスタチンである。
【0042】
一部の実施形態において、薬物はアトルバスタチンであり、単独投与されるアトルバスタチンの参照ＡＵＣに対する、植え込み型送達デバイスの植え込み後及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中に同時投与されるアトルバスタチンのＡＵＣの比は、１．０から１．２５の間または１．０から１．５０の間である。
【0043】
一部の実施形態において、薬物はアトルバスタチンであり、単独投与されるアトルバスタチンの参照Ｃｍａｘに対する、植え込み型送達デバイスの植え込み後及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中に同時投与されるアトルバスタチンのＣｍａｘの比は、１．０から１．５の間または１．０から１．７５の間である。
【0044】
一部の実施形態において、薬物は、高血圧及び／または心臓疾患の処置または予防のためである。一部の実施形態において、薬物はジゴキシンである。
【0045】
一部の実施形態において、薬物はジゴキシンであり、単独投与されるジゴキシンの参照ＡＵＣに対する、植え込み型送達デバイスの植え込み後及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中に同時投与されるジゴキシンのＡＵＣの比は、１．０から１．２５の間または１．０から１．５０の間である。
【0046】
一部の実施形態において、薬物はジゴキシンであり、単独投与されるジゴキシンの参照Ｃｍａｘに対する、植え込み型送達デバイスの植え込み後及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中に同時投与されるジゴキシンのＣｍａｘの比は、１．０から１．２５の間または１．０から１．５０の間である。
【0047】
一部の実施形態において、薬物はアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である。一部の実施形態において、薬物はリシノプリルである。
【0048】
一部の実施形態において、薬物はリシノプリルであり、単独投与されるリシノプリルの参照ＡＵＣに対する、植え込み型送達デバイスの植え込み後及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中に同時投与されるリシノプリルのＡＵＣの比は、１．５から２．０の間または１．０から２．０の間である。
【0049】
一部の実施形態において、薬物はリシノプリルであり、単独投与されるリシノプリルの参照Ｃｍａｘに対する、植え込み型送達デバイスの植え込み後及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中に同時投与されるリシノプリルのＣｍａｘの比は、１．２５から１．７５の間または１．０から２．０の間である。
【0050】
一部の実施形態において、薬物は、心臓発作、卒中、及び／または凝血の処置または予防のためである。一部の実施形態において、薬物は抗凝血剤である。一部の実施形態において、薬物はＲ－ワルファリン及び／またはＳ－ワルファリンである。
【0051】
一部の実施形態において、薬物はＲ－ワルファリン及び／またはＳ－ワルファリンであり、単独投与されるＲ－ワルファリン及び／またはＳ－ワルファリンの参照ＡＵＣに対する、植え込み型送達デバイスの植え込み後及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中に同時投与されるＲ－ワルファリン及び／またはＳ－ワルファリンのＡＵＣの比は、１．０から１．２５の間または０．７５から１．５の間である。
【0052】
一部の実施形態において、薬物はＲ－ワルファリン及び／またはＳ－ワルファリンであり、単独投与されるＲ－ワルファリン及び／またはＳ－ワルファリンの参照Ｃｍａｘに対する、植え込み型送達デバイスの植え込み後及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中に同時投与されるＲ－ワルファリン及び／またはＳ－ワルファリンのＣｍａｘの比は、１．５未満または１．２５未満である。
【0053】
一部の実施形態において、薬物は、用量調整なしで同時投与される。言い換えれば、薬物に対し通常処方される用量は、送達デバイスの植え込み後及びＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下投薬中、変化しない。
【0054】
一部の実施形態において、薬物は、対象により自己投与される。言い換えれば、薬物は、医師により処方された場合もＯＴＣ薬として得られた場合も、対象により経口摂取される。
【0055】
別の態様において、本発明は、対象に、植え込み型送達デバイスを介して持続的な皮下用量のグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）を投与することを含む方法であって、投与後、対象の胃排出速度において、投与前の対象の胃排出速度に対する実質的な遅延をもたらさない、方法を提供する。
【0056】
別の態様において、本発明は、対象（例えば、Ｔ２Ｄ及び／または肥満を患っている、及び／または体重減少を必要とする患者）の処置方法で使用するための薬物であって、当該処置方法が、対象（例えば、患者）に、植え込み型浸透圧送達デバイスを介して、持続的な皮下用量のグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）アナログを投与することを含み、投与後、対象の胃排出速度において、投与前の対象の胃排出速度に対する実質的な遅延をもたらさない、薬物を提供する。
【0057】
一部の実施形態において、方法は、投与後、対象の胃排出速度において、投与前の対象の胃排出速度に対する約２０％未満の遅延をもたらす。一部の実施形態において、方法は、投与後、対象の胃排出速度において、投与前の対象の胃排出速度に対する１０％、５％、または１％未満の遅延をもたらす。
【0058】
一部の実施形態において、方法は、投与後５日から２９日の間、対象の胃排出速度において、投与前の対象の胃排出速度に対する実質的な遅延をもたらさない。一部の実施形態において、方法は、投与後１日から１週間の間、１日から２週間の間、または１日から１ヵ月の間、対象の胃排出速度において、投与前の対象の胃排出速度に対する実質的な遅延をもたらさない。一部の実施形態において、方法は、エキセナチド（例えば、ＩＴＣＡ－６５０によるエキセナチド２０μｇ／日またはＩＴＣＡ－６５０によるエキセナチド６０μｇ／日）などのＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下送達中（例えば、３ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、または２４ヵ月の投与期間中）、対象の胃排出速度において実質的な遅延をもたらさない。
【0059】
一部の実施形態において、方法は、空腹時胃排出速度において実質的な遅延をもたらさない。空腹状態（例えば、食物または食事の消費を伴わない少なくとも２４時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、または２時間の空腹期間内における状態）は、当業者に周知されている空腹状態に対応する。本明細書において「実質的な」という用語は、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満に対応する。
【0060】
一部の実施形態において、方法は、食後胃排出速度において、実質的な（例えば、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満）遅延をもたらさない。食後状態（例えば、食物または食事が消費された１２時間、８時間、６時間、４時間、２時間、または１時間の摂食期間内における状態）は、当業者に周知の空腹状態に対応する。
【0061】
別の態様において、本発明は、対象に、植え込み型送達デバイスを介して持続的な皮下用量のグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）を投与することを含む方法であって、投与後、対象の血液中のグルカゴン濃度において、投与前の対象の血液中のグルカゴン濃度に対する実質的な低下をもたらさない、方法を提供する。
【0062】
別の態様において、本発明は、対象（例えば、Ｔ２Ｄ及び／または肥満を患っている、及び／または体重減少を必要とする患者）の処置方法で使用するための薬物であって、当該処置方法が、対象（例えば、患者）に、植え込み型浸透圧送達デバイスを介して、持続的な皮下用量のグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）アナログを投与することを含み、投与後、対象の血液中のグルカゴン濃度において、投与前の対象の血液中のグルカゴン濃度に対する実質的な減少をもたらさない、薬物を提供する。
【0063】
一部の実施形態において、方法は、投与後、対象の血液中のグルカゴン濃度に、投与前の対象の血液中のグルカゴン濃度に対する２０％未満の低下をもたらす。一部の実施形態において、方法は、投与後、対象の血液中のグルカゴン濃度に、投与前の対象の血液中のグルカゴン濃度に対する１０％未満、５％未満、または１％未満の低下をもたらす。
【0064】
一部の実施形態において、方法は、投与後５日から２９日の間、対象の血液中のグルカゴン濃度において、投与前の対象の血液中のグルカゴン濃度に対する実質的な低下をもたらさない。一部の実施形態において、方法は、投与後１日から１週間の間、１日から２週間の間、または１日から１ヵ月の間、対象の血液中のグルカゴン濃度において、投与前の対象の血液中のグルカゴン濃度に対する実質的な低下をもたらさない。一部の実施形態において、方法は、エキセナチド（例えば、ＩＴＣＡ－６５０によるエキセナチド２０μｇ／日またはＩＴＣＡ－６５０によるエキセナチド６０μｇ／日）などのＧＬＰ－１アナログの持続的な皮下送達中（例えば、３ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月、または２４ヵ月の投与期間中）、対象の血液中のグルカゴン濃度において実質的な低下をもたらさない。
【0065】
一部の実施形態において、方法は、空腹時グルカゴン濃度において、実質的な（例えば、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満）低下をもたらさない。
【0066】
一部の実施形態において、方法は、食後グルカゴン濃度において、実質的な（例えば、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満）低下をもたらさない。
【0067】
一部の実施形態において、ＧＬＰ－１アナログはエキセナチドである。一部の実施形態において、ＧＬＰ－１アナログはエキセナチド以外である。一部の実施形態において、ＧＬＰ－１アナログは、Ｏｚｅｍｐｉｃ（登録商標）（セマグルチド）、Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標）（リラグルチド）、Ａｄｌｙｘｉｎ（登録商標）（リキシセナチド）、Ｔａｎｚｅｕｍ（登録商標）（アルビグルチド）、及びＴｒｕｌｉｃｉｔｙ（登録商標）（デュラグルチド）からなる群より選択される。一部の実施形態において、ＧＬＰ－１アナログはＯｚｅｍｐｉｃ（登録商標）（セマグルチド）である。一部の実施形態において、ＧＬＰ－１アナログはＶｉｃｔｏｚａ（登録商標）（リラグルチド）である。一部の実施形態において、ＧＬＰ－１アナログはＡｄｌｙｘｉｎ（登録商標）（リキシセナチド）である。一部の実施形態において、ＧＬＰ－１アナログはＴｒｕｌｉｃｉｔｙ（登録商標）（デュラグルチド）である。一部の実施形態において、ＧＬＰ－１アナログはＴａｎｚｅｕｍ（登録商標）（アルビグルチド）である。
【0068】
一部の実施形態において、ＧＬＰ－１アナログは、代謝障害の処置のために投与される。一部の実施形態において、ＧＬＰ－１アナログは、２型糖尿病の処置のために投与される。一部の実施形態において、ＧＬＰ－１アナログは、肥満の処置のために投与される。一部の実施形態において、ＧＬＰ－１アナログは、対象における体重減少をもたらすために投与される。
【0069】
一部の実施形態において、対象は、２０μｇ／日の用量のＩＴＣＡ－６５０を投与される。一部の実施形態において、対象は、６０μｇ／日の用量のＩＴＣＡ－６５０を投与される。
【0070】
一部の実施形態において、対象はヒトである。
【実施例】
【0071】
以下の実施例は、本発明の実施方法の完全な開示及び説明を当業者に提供するために示されるものであり、発明者らが発明とみなすものの範囲を限定するようには意図されていない。使用する数字（例えば、量、濃度、及びパーセント変化）に対し正確さを保証するように努力が払われたが、いくらかの実験的誤差及び偏差が残存する可能性はある。
【0072】
実施例１～３における全般的方法
データソース：食事負荷試験（ＭＴＴ）に関するデータは、１日目（処置前）のＭＴＴ評価を完了し、予定された３つの処置後ＭＴＴ評価のうちの少なくとも１つについての全ての薬物力学評価を完了した、全てのランダム化された対象を含む、評価可能なコホートから導き出した。処置前ＭＴＴを完了した、当初ランダム化されたｎ＝４５のコホートからの対象１名は、いずれの処置後ＭＴＴ評価も完了しなかったので、評価可能なコホートから除外した。したがって、評価可能な集団には対象が４４名が存在し、このうち、対象１２名をＩＴＣＡ ６５０ １０ｍｃｇ／日群、対象１１名をＩＴＣＡ ６５０ ２０ｍｃｇ／日群、対象１０名をＩＴＣＡ ６５０ ４０ｍｃｇ／日群、対象１１名をＩＴＣＡ ６５０ ８０ｍｃｇ／日群とした。全ての予定されたＭＴＴ評価のうち、４３／４４（９８％）が５日目に完了し、３７／４４（８４％）が１５日目に完了し、４２／４４（９５％）が２９日目に完了した。
データソース：食事負荷試験（ＭＴＴ）に関するデータは、１日目（処置前）のＭＴＴ評価を完了し、予定された３つの処置後ＭＴＴ評価のうちの少なくとも１つについての全ての薬物力学評価を完了した、全てのランダム化された対象を含む、評価可能なコホートから導き出した。処置前ＭＴＴを完了した、当初ランダム化されたｎ＝４５のコホートからの対象１名は、いずれの処置後ＭＴＴ評価も完了しなかったので、評価可能なコホートから除外した。したがって、評価可能な集団には対象が４４名が存在し、このうち、対象１２名をＩＴＣＡ ６５０ １０ｍｃｇ／日群、対象１１名をＩＴＣＡ ６５０ ２０ｍｃｇ／日群、対象１０名をＩＴＣＡ ６５０ ４０ｍｃｇ／日群、対象１１名をＩＴＣＡ ６５０ ８０ｍｃｇ／日群とした。全ての予定されたＭＴＴ評価のうち、４３／４４（９８％）が５日目に完了し、３７／４４（８４％）が１５日目に完了し、４２／４４（９５％）が２９日目に完了した。
【0073】
血漿グルコース、インスリン、及びグルカゴンの値を、食事負荷評価内の処置群、対象、受診番号、及び時間によって並び替えるために、全ての実験値を収容するＳＡＳデータセット「ＬＢ」からのデータをＥｘｃｅｌファイル（２０１３ ｖ１５ Ｏｆｆｉｃｅ ３６５モジュール）にダウンロードした（アナライトごとに、食前の値１つ及び食後の値６つを含めた７つの値が存在した）。組み立てたＥｘｃｅｌ表を、グラフ解析のためにＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ｖ７．０２．１８５、ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）にインポートした。
【0074】
時系列からの欠損値は、先行値及び後続値が存在する場合、線形補間により補完した。時系列において初期値が欠損している場合、その時点に存在する値の中央値として補完した。初期値は典型的に低かったため、この処理によるバイアスは無視できると考えられる。この方法により補完された値の数は１１（３６１１の値の最終マトリックスのうちの０．３％）であった。
【0075】
実施例１．ＩＴＣＡ－６５０と胃排出速度
血漿グルコースの変化は、出現率（Ｒａ）と消失率（Ｒｄ；廃棄）との差から得られる。Ｒｄは、主としてインスリン駆動型の流量である。Ｒａは、食事関連の出現率と、肝臓糖新生などの内因性供給源からのグルコースとから構成される。インスリンは、最初は値が低く、脂肪及び筋肉の間質内の細胞ターゲットに到達するのに時間がかかるため、またインスリンは、ＧＬＵＴ４輸送体を動員するという細胞的効果を発揮するのに時間がかかるため、食事の後の最初の３０～６０分における食事関連変化のほとんどが出現率に関係する。アミリンアゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＰＹＹアゴニスト、及びＧＬＰ－１アゴニストを含めた胃の排出を遅くする薬剤は、このような薬剤のインスリン分泌修飾効果に関係なく、試験食の後のグルコース上昇を用量依存的に抑制する。グルコースが試験食である（ＯＧＴＴ）場合、同時に測定される胃排出は、３０分時における血漿グルコースの変化との相関が高かった（Ｈｏｒｏｗｉｔｚ，Ｍ．，Ｍ．Ａ．Ｅｄｅｌｂｒｏｅｋ，Ｊ．Ｍ．Ｗｉｓｈａｒｔ ａｎｄ Ｊ．Ｗ．Ｓｔｒａａｔｈｏｆ（１９９３）．“Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｏｒａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｎｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．”Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ３６（９）：８５７－８６２）。食前から食後３０分の血漿グルコースの変化（Δグルコース３０）を、ＩＴＣＡ－６５０が胃排出に及ぼす影響の根拠として調べた。
血漿グルコースの変化は、出現率（Ｒａ）と消失率（Ｒｄ；廃棄）との差から得られる。Ｒｄは、主としてインスリン駆動型の流量である。Ｒａは、食事関連の出現率と、肝臓糖新生などの内因性供給源からのグルコースとから構成される。インスリンは、最初は値が低く、脂肪及び筋肉の間質内の細胞ターゲットに到達するのに時間がかかるため、またインスリンは、ＧＬＵＴ４輸送体を動員するという細胞的効果を発揮するのに時間がかかるため、食事の後の最初の３０～６０分における食事関連変化のほとんどが出現率に関係する。アミリンアゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＰＹＹアゴニスト、及びＧＬＰ－１アゴニストを含めた胃の排出を遅くする薬剤は、このような薬剤のインスリン分泌修飾効果に関係なく、試験食の後のグルコース上昇を用量依存的に抑制する。グルコースが試験食である（ＯＧＴＴ）場合、同時に測定される胃排出は、３０分時における血漿グルコースの変化との相関が高かった（Ｈｏｒｏｗｉｔｚ，Ｍ．，Ｍ．Ａ．Ｅｄｅｌｂｒｏｅｋ，Ｊ．Ｍ．Ｗｉｓｈａｒｔ ａｎｄ Ｊ．Ｗ．Ｓｔｒａａｔｈｏｆ（１９９３）．“Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｏｒａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｎｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．”Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ３６（９）：８５７－８６２）。食前から食後３０分の血漿グルコースの変化（Δグルコース３０）を、ＩＴＣＡ－６５０が胃排出に及ぼす影響の根拠として調べた。
【0076】
方法
変化（Δグルコース３０）を処置前に観察された変化と関係付け、差（ΔΔグルコース３０）を処置持続期間とエキセナチド注入速度との関数として調べた。用量反応を３－パラメーターシグモイド（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ７；ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）に適合させ、３通りの処置持続期間（５日、１５日、及び２９日）の各々からの用量反応が共通のＥＤ５０を共有するように適合値を拘束した。
変化（Δグルコース３０）を処置前に観察された変化と関係付け、差（ΔΔグルコース３０）を処置持続期間とエキセナチド注入速度との関数として調べた。用量反応を３－パラメーターシグモイド（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ７；ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）に適合させ、３通りの処置持続期間（５日、１５日、及び２９日）の各々からの用量反応が共通のＥＤ５０を共有するように適合値を拘束した。
【0077】
結果
５日、１５日、及び２９日の処置前及び処置後の用量群ごとのΔグルコース３０を図１に示す。図１では、エキセナチド１０μｇ／日、２０μｇ／日、４０μｇ／日、及び８０μｇ／日の処置について、５日、１５日、及び２９日の処置前及び処置後に測定された、試験食の間の血漿グルコースにおける０～３０分の増加分が図示されている。記号は、個別の増加分の集団平均±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）である。
５日、１５日、及び２９日の処置前及び処置後の用量群ごとのΔグルコース３０を図１に示す。図１では、エキセナチド１０μｇ／日、２０μｇ／日、４０μｇ／日、及び８０μｇ／日の処置について、５日、１５日、及び２９日の処置前及び処置後に測定された、試験食の間の血漿グルコースにおける０～３０分の増加分が図示されている。記号は、個別の増加分の集団平均±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）である。
【0078】
処置前参照変化を表すΔΔグルコース３０は、図２に用量の関数としてプロットされている。Δグルコース３０の用量依存性が１５日の処置の後に示唆された（ｒ２ ０．２２）が、この用量依存性は、それより前の５日時（ｒ２ ０．０２）においても、それより後の２９日時（ｒ２ ０．０１）においても明らかではなかった。
【0079】
図２は、処置前の値に対する試験食の間のグルコース濃度における３０分の変化についての用量反応を図示している。５日目、１５日目、及び２９日目の曲線は、共通のＥＤ５０を共有するように拘束された３－パラメーターシグモイドである。記号は、個々の値の集団平均±ＳＥＭである。
【0080】
実施例による結論
図１に示されているように、試験食後の血漿グルコースにおける変化は、食事から３０分後に４０～６０ｍｇ／ｄＬのオーダーであった。処置後の増加分は、処置前の同じ対象において記録された値に類似していた。
図１に示されているように、試験食後の血漿グルコースにおける変化は、食事から３０分後に４０～６０ｍｇ／ｄＬのオーダーであった。処置後の増加分は、処置前の同じ対象において記録された値に類似していた。
【0081】
処置前に観察された変化に対する変化の用量依存性が１５日の処置の後に示唆されたが、この用量依存性は、５日の処置の後にも２９日の処置の後にも存在しなかった。
【0082】
食後にグルコース増加分が抑制される大きさは、存在する場合、エキセナチド５μｇまたは１９μｇの皮下ボーラス注射の後に食後のグルコース変化を測定した非糖尿病対象における別の研究と比較して小さいものであった（Ｌｉｎｎｅｂｊｅｒｇ，Ｈ．，Ｐ．Ａ．Ｋｏｔｈａｒｅ，Ｚ．Ｓｋｒｉｖａｎｅｋ，Ａ．ｄｅ ｌａ Ｐｅｎａ，Ｃ．Ｅｒｎｅｓｔ，Ｍ．Ａｔｋｉｎｓ ａｎｄ Ｍ．Ｅ．Ｔｒａｕｔｍａｎｎ（２００４）．“Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ：ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ａｔ ｖａｒｉｏｕｓ ｄｏｓｉｎｇ ｔｉｍｅｓ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｏ ａ ｍｅａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ．”Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ４７（ｓｕｐｐｌ １）：Ａ２８０．Ａｂｓｔｒａｃｔ ７７６）。この研究において、さらにグルコースを試験食とした（ＯＧＴＴ）別の研究（Ｋｏｌｔｅｒｍａｎ，Ｏ．Ｇ．，Ｊ．Ｂ．Ｂｕｓｅ，Ｍ．Ｓ．Ｆｉｎｅｍａｎ，Ｅ．Ｇａｉｎｅｓ，Ｓ．Ｈｅｉｎｔｚ，Ｔ．Ａ．Ｂｉｃｓａｋ，Ｋ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｄ．Ｋｉｍ，Ｍ．Ａｉｓｐｏｒｎａ，Ｙ．Ｗａｎｇ ａｎｄ Ａ．Ｄ．Ｂａｒｏｎ（２００３）．“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｅｘｅｎｄｉｎ－４（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ） ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｒｅｄｕｃｅｓ ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ ａｎｄ ｆａｓｔｉｎｇ ｐｌａｓｍａ ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ．”Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ８８（７）：３０８２－３０８９）において観察されたエキセナチドの用量依存性は、本研究では一貫した特徴ではなかった。
【0083】
いかなる理論にも拘泥するものではないが、このように、エキセナチドのボーラス注射が食後のグルコース変化に及ぼす影響は、少なくとも部分的には、胃排出の阻害による結果であり得るように思われる。これに対し、本試験におけるように、エキセナチドの長期注入時には胃排出が阻害されないように思われる。
【0084】
実施例２．ＩＴＣＡ－６５０と食後のグルカゴン分泌
重症の２型糖尿病を含めたインスリン不足性糖尿病を有する対象において、タンパク質含有食に応答してのグルカゴン分泌過剰が報告されており（Ｒａｓｋｉｎ，Ｐ．，Ｉ．Ａｙｄｉｎ，Ｔ．Ｙａｍａｍｏｔｏ ａｎｄ Ｒ．Ｈ．Ｕｎｇｅｒ（１９７８）．“Ａｂｎｏｒｍａｌ ａｌｐｈａ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ：ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｏｒａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ．”Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ ６４（６）：９８８－９９７）、これは代謝障害の病因と結び付けられている（Ｕｎｇｅｒ，Ｒ．Ｈ．（１９７８）．“Ｒｏｌｅ ｏｆ ｇｌｕｃａｇｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ：ｔｈｅ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｙ．”Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２７（１１）：１６９１－１７０９）。
重症の２型糖尿病を含めたインスリン不足性糖尿病を有する対象において、タンパク質含有食に応答してのグルカゴン分泌過剰が報告されており（Ｒａｓｋｉｎ，Ｐ．，Ｉ．Ａｙｄｉｎ，Ｔ．Ｙａｍａｍｏｔｏ ａｎｄ Ｒ．Ｈ．Ｕｎｇｅｒ（１９７８）．“Ａｂｎｏｒｍａｌ ａｌｐｈａ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ：ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｏｒａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ．”Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ ６４（６）：９８８－９９７）、これは代謝障害の病因と結び付けられている（Ｕｎｇｅｒ，Ｒ．Ｈ．（１９７８）．“Ｒｏｌｅ ｏｆ ｇｌｕｃａｇｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ：ｔｈｅ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｙ．”Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２７（１１）：１６９１－１７０９）。
【0085】
方法
食事負荷試験中の血漿グルカゴン濃度プロファイルを処置（１日当たりエキセナチド１０μｇ／日、２０μｇ／日、４０μｇ／日、及び８０μｇ／日）の関数として、及び処置持続期間（処置前ならびに処置後５日、１５日、及び２９日）の関数としてプロットした。これらの１６通りの条件（４通りの処置×４通りの持続期間）の各々におけるデータの平均及びＳＥＭを、欠損値の補完なしで存在するデータから導き出した。存在する値の数は７～１２の範囲であった。
食事負荷試験中の血漿グルカゴン濃度プロファイルを処置（１日当たりエキセナチド１０μｇ／日、２０μｇ／日、４０μｇ／日、及び８０μｇ／日）の関数として、及び処置持続期間（処置前ならびに処置後５日、１５日、及び２９日）の関数としてプロットした。これらの１６通りの条件（４通りの処置×４通りの持続期間）の各々におけるデータの平均及びＳＥＭを、欠損値の補完なしで存在するデータから導き出した。存在する値の数は７～１２の範囲であった。
【0086】
データは、ベースラインからの絶対的変化（Δグルカゴン）としても解析し、１６通りの条件の各々におけるグルカゴンについてプロットした。
【0087】
総グルカゴンについての曲線下面積（ＡＵＣ０－３）及びＭＴＴ中の０分からのグルカゴンにおける変化についての曲線下面積（ΔＡＵＣ０－３）を台形補間により導き出し、処置群の各々について処置持続期間の関数としてそれぞれプロットした。
【0088】
結果
食事負荷試験中の血漿グルカゴンプロファイルは、図３において用量群ごとに別々のパネル内に、処置持続期間の関数としてプロットされている。血漿グルカゴンプロファイルは、典型的には試験食から３０分後に最大となり、その後徐々に減少した。プロファイルは、示されている１６通りの処置全てにおいて類似していた。８０μｇ／日処置群では、２９日目に高い初期ベースライン及び高いＳＥＭが２名の対象によって生じ、他の１５通りの処置条件における値よりも４倍～６倍高い値となったが、これは信頼性が低いと考えられる。
食事負荷試験中の血漿グルカゴンプロファイルは、図３において用量群ごとに別々のパネル内に、処置持続期間の関数としてプロットされている。血漿グルカゴンプロファイルは、典型的には試験食から３０分後に最大となり、その後徐々に減少した。プロファイルは、示されている１６通りの処置全てにおいて類似していた。８０μｇ／日処置群では、２９日目に高い初期ベースライン及び高いＳＥＭが２名の対象によって生じ、他の１５通りの処置条件における値よりも４倍～６倍高い値となったが、これは信頼性が低いと考えられる。
【0089】
図３は、４つの用量群の各々（別々のパネル）について、処置持続期間（異なる記号及び色）に従ってプロットされた食事負荷試験中の血漿グルカゴンプロファイルを図示している。記号は、各条件において存在するデータについての平均±ＳＥＭである。
【0090】
血漿グルカゴンにおける食前の値からの変化が図４にプロットされている。概して、プロファイルは１６通りの条件の各々について類似するものであった。２９日目には４０μｇ／日及び８０μｇ／日について変化が少ないように思われ、一方１５日目には食後のグルカゴンの抑制の徴候が見られなかった。これらの測定値は、上記に記載の理由のため、信頼性が低いと考えられる。
【0091】
【0092】
【0093】
いずれの解析によっても、いずれの処置持続期間におけるＡＵＣ０－３またはΔＡＵＣ０－３についても処置前からの変化は見られないように思われる。
【0094】
図５は、用量群ごとの処置持続期間の関数としての、食事負荷試験中の一体化されたグルカゴン濃度（左パネル）またはグルカゴンの変化（右パネル）を図示している。
【0095】
実施例による結論
ＩＴＣＡ－６５０によるエキセナチドの持続的な皮下注入について得られたデータは、そのグルコース低下効果の基礎となる重要な機構としての食後のグルカゴンの抑制を支持するものではない。これらの所見は、エキセナチド１μｇ／ｋｇのボーラス皮下注射が、試験食から１時間後の血漿グルカゴンにおける約７０ｐｇ／ｍＬの増加を抑止したというＫｏｌｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｋｏｌｔｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２００３）の所見と対照をなすものである。食事で刺激されるグルカゴン分泌は、少なくとも部分的には胃排出の変化により調節され得ることから、本件における影響の不在は、本明細書に記載されているような、持続的に送達されるエキセナチドが胃排出に及ぼす影響の不在と整合していると考えられる。
ＩＴＣＡ－６５０によるエキセナチドの持続的な皮下注入について得られたデータは、そのグルコース低下効果の基礎となる重要な機構としての食後のグルカゴンの抑制を支持するものではない。これらの所見は、エキセナチド１μｇ／ｋｇのボーラス皮下注射が、試験食から１時間後の血漿グルカゴンにおける約７０ｐｇ／ｍＬの増加を抑止したというＫｏｌｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｋｏｌｔｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２００３）の所見と対照をなすものである。食事で刺激されるグルカゴン分泌は、少なくとも部分的には胃排出の変化により調節され得ることから、本件における影響の不在は、本明細書に記載されているような、持続的に送達されるエキセナチドが胃排出に及ぼす影響の不在と整合していると考えられる。
【0096】
実施例３．ＩＴＣＡ－６５０とグルコース刺激インスリン分泌
グルカゴン様ペプチド－１の能力についての１９８７年の報告によれば（Ｍｏｊｓｏｖ，Ｓ．，Ｇ．Ｃ．Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｊ．Ｆ．Ｈａｂｅｎｅｒ（１９８７）．“Ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｎ：ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉ（７－３７） ｃｏ－ｅｎｃｏｄｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｇｌｕｃａｇｏｎ ｇｅｎｅ ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｒａｔ ｐａｎｃｒｅａｓ．”Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ７９（２）：６１６－６１９）、グルカゴン様ペプチド－１は、グルコース依存的な方法でインスリン分泌を刺激し、血漿グルコース濃度が低い場合は影響を及ぼさないというものであった。これ以降に報告されたあらゆるＧＬＰ－１アゴニストは、この特性を有するように思われる。そのため発明者らは、本試験における、得られた血漿インスリン濃度と、同時に決定された血漿グルコース濃度との相関が、このような機構を支持するかどうかを決定するよう努めた。
グルカゴン様ペプチド－１の能力についての１９８７年の報告によれば（Ｍｏｊｓｏｖ，Ｓ．，Ｇ．Ｃ．Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｊ．Ｆ．Ｈａｂｅｎｅｒ（１９８７）．“Ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｎ：ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉ（７－３７） ｃｏ－ｅｎｃｏｄｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｇｌｕｃａｇｏｎ ｇｅｎｅ ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｒａｔ ｐａｎｃｒｅａｓ．”Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ７９（２）：６１６－６１９）、グルカゴン様ペプチド－１は、グルコース依存的な方法でインスリン分泌を刺激し、血漿グルコース濃度が低い場合は影響を及ぼさないというものであった。これ以降に報告されたあらゆるＧＬＰ－１アゴニストは、この特性を有するように思われる。そのため発明者らは、本試験における、得られた血漿インスリン濃度と、同時に決定された血漿グルコース濃度との相関が、このような機構を支持するかどうかを決定するよう努めた。
【0097】
Ｔ２Ｄの自然経過により、対象が疾患の段階に応じて［インスリン］＊［グルコース］面の異なるゾーンに配置されることから、１つの課題は、２型糖尿病を有する対象における［インスリン］／［グルコース］の相関を決定することにある。Ｒｅａｖｅｎ及びＭｉｌｌｅｒにより横断的データに基づいて提唱され（Ｒｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．ａｎｄ Ｒ．Ｍｉｌｌｅｒ（１９６８）．“Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ａｎ ｏｒａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｌｏａｄ ｉｎ ｍａｎ．”Ｄｉａｂｅｔｅｓ １７（９）：５６０－５６９）、Ｓａａｄ ｅｔ ａｌ．により縦断的データに基づいて確認されたところによれば（Ｓａａｄ，Ｍ．Ｆ．，Ｗ．Ｃ．Ｋｎｏｗｌｅｒ，Ｄ．Ｊ．Ｐｅｔｔｉｔｔ，Ｒ．Ｇ．Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．Ｍｏｔｔ ａｎｄ Ｐ．Ｈ．Ｂｅｎｎｅｔｔ（１９８９）．“Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｓｅｒｕｍ ｉｎｓｕｌｉｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ－ｉｎｓｕｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ．”Ｌａｎｃｅｔ １（８６５１）：１３５６－１３５９）、進行は、インスリン分泌の増幅で始まり、インスリン抵抗性が確立するにつれて、中等度の血糖代謝異常を伴う。個体のサブセットでは、この次に顕性高血糖症が生じる。これは、おそらくはアミロイドによる島破壊に起因してインスリン分泌能が不全となるためである。結果は、［インスリン］／［グルコース］データ対における逆Ｕ字形の分布となり、ＯＧＴＴ後２時間時点の分布が図６Ａに示されている。個体は、正常からＩＧＴ、Ｔ２Ｄに進行するにつれ、黄色矢印の軌跡をたどる傾向がある。図６Ｂは、エキセナチド８０μｇ／日による処置を行う前のＴ２ＤにおけるＭＴＴからの［インスリン］／［グルコース］の図表を示している。図６Ａにマッピングされた進行は、図６Ｂの本試験からの［インスリン］／［グルコース］図表において明らかである。連続的な測定値の順序は、矢印の方向により示されている。例えば、対象３１－０４７及び３１－０４４は、試験食の後に激しいインスリン応答と共に中程度のグルコース増加を示しており、これは進行におけるインスリン抵抗期と整合している。これに対し、対象３２－０２１及び３３－０２６は、大きな血糖可動域とほんのわずかなインスリン応答とを示しており、これは疾患進行における分泌不全期と整合している。本試験における［インスリン］／［グルコース］軌跡のもう１つの特徴はヒステリシスであり、下降方向のデータ対の経路が上昇方向のデータ対の経路と異なっている。これらの特徴の適応について、解析方法で対処した。
【0098】
Ｓａａｄ ｅｔ ａｌ．から描き直した図６Ａ（左）は、正常なグルコース耐性からＴ２Ｄに進行する間の［インスリン］対［グルコース］相関の変化をマッピングしている。図６Ｂ（右）は、本試験における多様な［インスリン］対［グルコース］相関を例示している。
【0099】
方法
図６Ｂに例示されているように、グルコースがインスリン分泌に及ぼす影響を［インスリン］対［グルコース］相関の傾きとして定量化した。傾きは線形回帰により推定され、Ｘ軸との交差は対象ごとに一意であった。
図６Ｂに例示されているように、グルコースがインスリン分泌に及ぼす影響を［インスリン］対［グルコース］相関の傾きとして定量化した。傾きは線形回帰により推定され、Ｘ軸との交差は対象ごとに一意であった。
【0100】
インスリン効果誘導のタイムタグなどの要因のため、また分泌インスリンの即効的でないクリアランスのため、ヒステリシスループの上昇方向部分におけるデータ対のみを解析に使用した。このようなセグメントは、図６Ｂに太い線で示されている。このようにして、対象３１－０４４及び３１－０４７は類似の傾きをもたらした。対象３２－０２１及び３２－０３２の傾きは類似していたが、Ｘ軸との交差は異なっていた。対象３３－０２６の傾きは最も小さかった。
【0101】
このような図表を、対象ごとに各食事負荷試験について（処置前ならびに処置後５日、１５日、及び２９日）解析した。所見からは、Ｘ切片（インスリンが分泌されなかった濃度を下回るグルコース濃度）が処置によって本質的に変化しなかったことが示唆され、そのため、所与の対象における全ての試験に最も良く適合した固定のＸ切片をもたらすように、線形回帰を拘束した。最大４つの［インスリン］対［グルコース］相関のファミリーを、Ｘ切片は共有されるが傾きは変動可能である１つの直線に適合させた。これは、Ｐｒｉｓｍ ｖ７（ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）の非線形モジュールにおける最小２乗相互作用を用いて方程式［グルコース］＝ｍ［インスリン］＋ｃ（実際には図６Ｂにおける傾きの逆数）を適合させ、［インスリン］対［グルコース］の傾きとしてｍの逆数を検索することにより行われた。
【0102】
個体間で処置前の傾きが幅広く変動したため、処置中に導き出された傾きを、処置前の傾きの倍数として表現した。導き出された傾きのうち、４／２１６（１．８％）を構成した負の傾きについては無視した。
【0103】
結果
［インスリン］／［グルコース］相関の傾きは、１０μｇ／日の処置による１．７倍から８０μｇ／日の処置による３．４５倍まで増加した。図７に示されているように、傾きは１週間後にほぼ最大となった（ｔａｕ ３．５日）。
［インスリン］／［グルコース］相関の傾きは、１０μｇ／日の処置による１．７倍から８０μｇ／日の処置による３．４５倍まで増加した。図７に示されているように、傾きは１週間後にほぼ最大となった（ｔａｕ ３．５日）。
【0104】
図７は、最良適合の［インスリン］×［グルコース］の傾きにおける処置前のベースラインを上回る倍数を図示している。曲線は、処置持続期間の関数としての最良適合の指数関数的結合である。
【0105】
２９日後の傾きにおける相対的増加分を用量群ごとに解析して、図８に示される用量反応相関を得た。シグモイド適合からは、傾き変化におけるＥＤ５０が約４０μｇ／日であることが示唆される。
【0106】
図８は、ＩＴＣＡ－６５０が［インスリン］／［グルコース］相関の傾き増加に及ぼす影響についての用量反応を図示している。
実施例による結論
実施例による結論
【0107】
食事負荷試験中の［インスリン］対［グルコース］相関における処置関連の変化の解析は、ＩＴＣＡ－６５０のインスリン分泌性効果を示している。用量反応解析は、この影響が用量依存的であり、ＥＤ５０が示された用量付近であるかまたはそれを下回る可能性があることを示している。
【0108】
実施例４．ＩＴＣＡ－６５０と薬物動態（ＰＫ）：アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）及び一般的に同時投与される他の薬物
方法
３３名の健康なボランティアを経時的な非盲検試験に登録させて、ＩＴＣＡ－６５０がＡＰＡＰ １０００ｍｇのＰＫに及ぼす影響と、ＩＴＣＡ－６５０が一般的に同時投与される４種の薬物：アトルバスタチン（４０ｍｇ）、リシノプリル（２０ｍｇ）、ジゴキシン（０．５ｍｇ）、及びワルファリン（２５ｍｇ）（カクテルとして投与される）のＰＫ及び薬物力学（ＰＤ）に及ぼす影響とを評価した。図９を参照。１日目（Ｄ１）に胃排出のマーカーとなるＡＰＡＰを投与し、続いてＤ２にカクテルを投与した。Ｄ６にＩＴＣＡ ６５０ ２０ｍｃｇ／日を設置し、Ｄ２０にＩＴＣＡ ６５０ ６０ｍｃｇ／日で置き換えた。Ｄ２７にＡＰＡＰ、Ｄ２８にカクテルを再び投与した。Ｄ３２にＩＴＣＡ ６５０ ６０ｍｃｇ／日を除去した。連続的ＰＫ（エキセナチド；同時投与薬物）及びＰＤ（ＰＴ－ＩＮＲ）の試料を収集した。
方法
３３名の健康なボランティアを経時的な非盲検試験に登録させて、ＩＴＣＡ－６５０がＡＰＡＰ １０００ｍｇのＰＫに及ぼす影響と、ＩＴＣＡ－６５０が一般的に同時投与される４種の薬物：アトルバスタチン（４０ｍｇ）、リシノプリル（２０ｍｇ）、ジゴキシン（０．５ｍｇ）、及びワルファリン（２５ｍｇ）（カクテルとして投与される）のＰＫ及び薬物力学（ＰＤ）に及ぼす影響とを評価した。図９を参照。１日目（Ｄ１）に胃排出のマーカーとなるＡＰＡＰを投与し、続いてＤ２にカクテルを投与した。Ｄ６にＩＴＣＡ ６５０ ２０ｍｃｇ／日を設置し、Ｄ２０にＩＴＣＡ ６５０ ６０ｍｃｇ／日で置き換えた。Ｄ２７にＡＰＡＰ、Ｄ２８にカクテルを再び投与した。Ｄ３２にＩＴＣＡ ６５０ ６０ｍｃｇ／日を除去した。連続的ＰＫ（エキセナチド；同時投与薬物）及びＰＤ（ＰＴ－ＩＮＲ）の試料を収集した。
【0109】
結果
図９に見られるように、ＩＴＣＡ－６５０が胃排出速度に及ぼす影響は最小限であり、ＡＵＣにおけるＬＳ平均比の９０％ ＣＩは８０～１２５％の間であった。ジゴキシン及びワルファリンのＰＫまたはＩＮＲにおける変化は見られなかった。リシノプリル及びアトルバスタチンの曝露において中程度の増加が見られたものの、いずれの薬物についても、安全性及び忍容性に対する臨床的に重要な影響は見られなかった。
図９に見られるように、ＩＴＣＡ－６５０が胃排出速度に及ぼす影響は最小限であり、ＡＵＣにおけるＬＳ平均比の９０％ ＣＩは８０～１２５％の間であった。ジゴキシン及びワルファリンのＰＫまたはＩＮＲにおける変化は見られなかった。リシノプリル及びアトルバスタチンの曝露において中程度の増加が見られたものの、いずれの薬物についても、安全性及び忍容性に対する臨床的に重要な影響は見られなかった。
【0110】
実施例による結論
ＩＴＣＡ－６５０が胃排出に及ぼす影響は見られず、ＩＴＣＡ ６５０をこれらの一般的に使用される薬物と同時使用する際の投薬量調整は不要であるとみなされる。
ＩＴＣＡ－６５０が胃排出に及ぼす影響は見られず、ＩＴＣＡ ６５０をこれらの一般的に使用される薬物と同時使用する際の投薬量調整は不要であるとみなされる。
【0111】
実施例５．ＩＴＣＡ６５０とＰＫ・薬物力学（ＰＤ）：配合経口避妊薬（ＯＣ）
方法
安定したレジメンでＯＣ投与を受けている２８名の健康な閉経前の女性が、ランダム化二重盲検プラセボ対照２期クロスオーバー試験に参加した。ＩＴＣＡ－６５０がＬｅｖｏｒａ（登録商標）（ＯＣ）からのエチニルエストラジオール（ＥＥ）及びレボノルゲストレル（ＬＮＧ）の定常状態ＰＫに及ぼす影響を評価した。本試験には、Ｌｅｖｏｒａの２週間の観察期間及び２つの処置期間（各２８日間）が含まれた。期間１では、１日目（Ｄ１）にＩＴＣＡ ６５０ ２０ｍｃｇ／日またはＩＴＣＡプラセボが設置され、続いてＤ１５にＩＴＣＡ ６５０ ６０ｍｃｇ／日またはＩＴＣＡプラセボへの置き換えを行った。期間２では、対象を代替の処置にクロスオーバーし、手順を繰り返した。ＯＣは、各期間のＤ２８まで毎日投与した。エキセナチド、ＥＥ、ＬＮＧのＰＫ解析ならびに薬物力学（ＬＨ、ＦＳＨ、及びプロゲステロン）解析のための連続的な試料を収集した。
方法
安定したレジメンでＯＣ投与を受けている２８名の健康な閉経前の女性が、ランダム化二重盲検プラセボ対照２期クロスオーバー試験に参加した。ＩＴＣＡ－６５０がＬｅｖｏｒａ（登録商標）（ＯＣ）からのエチニルエストラジオール（ＥＥ）及びレボノルゲストレル（ＬＮＧ）の定常状態ＰＫに及ぼす影響を評価した。本試験には、Ｌｅｖｏｒａの２週間の観察期間及び２つの処置期間（各２８日間）が含まれた。期間１では、１日目（Ｄ１）にＩＴＣＡ ６５０ ２０ｍｃｇ／日またはＩＴＣＡプラセボが設置され、続いてＤ１５にＩＴＣＡ ６５０ ６０ｍｃｇ／日またはＩＴＣＡプラセボへの置き換えを行った。期間２では、対象を代替の処置にクロスオーバーし、手順を繰り返した。ＯＣは、各期間のＤ２８まで毎日投与した。エキセナチド、ＥＥ、ＬＮＧのＰＫ解析ならびに薬物力学（ＬＨ、ＦＳＨ、及びプロゲステロン）解析のための連続的な試料を収集した。
【0112】
結果
ＩＴＣＡ ６５０ ６０ｍｃｇ／日がＥＥ及びＬＮＧのＰＫに及ぼす影響は観察されなかった（図１０）。ＡＵＣｓｓ及びＣｍａｘ，ｓｓにおける幾何ＬＳ平均処置比の９０％ ＣＩは、８０％～１２５％の同等性限界に含まれた。ＬＨ、ＦＳＨ、及びプロゲステロンのレベルは、ＩＴＣＡ ６５０の投与による影響を受けなかった。
ＩＴＣＡ ６５０ ６０ｍｃｇ／日がＥＥ及びＬＮＧのＰＫに及ぼす影響は観察されなかった（図１０）。ＡＵＣｓｓ及びＣｍａｘ，ｓｓにおける幾何ＬＳ平均処置比の９０％ ＣＩは、８０％～１２５％の同等性限界に含まれた。ＬＨ、ＦＳＨ、及びプロゲステロンのレベルは、ＩＴＣＡ ６５０の投与による影響を受けなかった。
【0113】
実施例による結論
ＩＴＣＡ ６５０を配合ＯＣのＬｅｖｏｒａと共に投与する際には、用量調整は不要である。
ＩＴＣＡ ６５０を配合ＯＣのＬｅｖｏｒａと共に投与する際には、用量調整は不要である。
【0114】
実施例６．薬物相互作用試験（エキセナチドが他の薬物の薬物動態に影響を及ぼす潜在可能性）
臨床的薬理学試験において、ＩＴＣＡ－６５０は、経口投与医薬品の薬物動態に対し、臨床的に意義のある程度に影響を及ぼすことはなかった。図１１は、薬物動態パラメーター及びその９０％信頼区間（ＣＩ）を図示しており、これらの相互作用の大きさを示している。評価対象の同時投与される医薬品のいずれについても、用量調整は推奨されない。アセトアミノフェンの薬物動態に対しＩＴＣＡ－６５０が有する影響は最小限であった。これは、胃排出に対しＩＴＣＡ－６５０が有する影響も最小限であることを示すものである。ＩＴＣＡ－６５０は、国際標準比（ＩＮＲ）により測定されるワルファリンの薬物動態効果を有意に変更しなかった。
臨床的薬理学試験において、ＩＴＣＡ－６５０は、経口投与医薬品の薬物動態に対し、臨床的に意義のある程度に影響を及ぼすことはなかった。図１１は、薬物動態パラメーター及びその９０％信頼区間（ＣＩ）を図示しており、これらの相互作用の大きさを示している。評価対象の同時投与される医薬品のいずれについても、用量調整は推奨されない。アセトアミノフェンの薬物動態に対しＩＴＣＡ－６５０が有する影響は最小限であった。これは、胃排出に対しＩＴＣＡ－６５０が有する影響も最小限であることを示すものである。ＩＴＣＡ－６５０は、国際標準比（ＩＮＲ）により測定されるワルファリンの薬物動態効果を有意に変更しなかった。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【配列表】