特許7286755（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの噴霧乾燥分散体および製剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-05-26
(45)【発行日】2023-06-05
(54)【発明の名称】（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの噴霧乾燥分散体および製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/415 20060101AFI20230529BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230529BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20230529BHJP
A61K 47/06 20060101ALI20230529BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230529BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230529BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20230529BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20230529BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230529BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230529BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20230529BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20230529BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230529BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230529BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230529BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230529BHJP
A61P 37/00 20060101ALI20230529BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230529BHJP
【ＦＩ】
A61K31/415 ZNA
A61K47/38
A61K47/04
A61K47/06
A61K47/10
A61K47/12
A61K47/14
A61K47/20
A61K47/26
A61K47/32
A61K47/36
A61K47/44
A61K9/20
A61P35/00
A61P35/02
A61P29/00
A61P37/00
A61P43/00 111
A61P43/00 121
【請求項の数】
45
(21)【出願番号】P 2021505208
(86)(22)【出願日】2019-07-29
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-11-25
(86)【国際出願番号】 US2019043937
(87)【国際公開番号】W WO2020028258
(87)【国際公開日】2020-02-06
【審査請求日】2021-03-26
(31)【優先権主張番号】62/712,861
(32)【優先日】2018-07-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/729,855
(32)【優先日】2018-09-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/769,308
(32)【優先日】2018-11-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】516115430
【氏名又は名称】ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｌｏｘｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100104282
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 康仁
(72)【発明者】
【氏名】ブランダーバー，バーバラ ジェィ．
(72)【発明者】
【氏名】ブレント，ローレン ティー．
(72)【発明者】
【氏名】アーリー，チャールズ トッド
(72)【発明者】
【氏名】ケンナ，アンドリュー
(72)【発明者】
【氏名】カーン，フィラス
(72)【発明者】
【氏名】レンショー，ヴィヴィアン エフ．エィチ．
(72)【発明者】
【氏名】スペンサー，ステイシー ルネ
(72)【発明者】
【氏名】ニコラス ギソト
【審査官】新留 素子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１７／１０３６１１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１７－５２３２０６（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１７／２１８８４４（ＷＯ，Ａ２）
【文献】薬剤学，2013年，Vol.73, No.4，pp.214-222
【文献】森部久仁一，ファルマシア，2016年，Vol.52, No.5，pp.397-401
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００ ～ ３３／４４
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
噴霧乾燥分散体と１つまたは複数の医薬賦形剤とを含む、医薬組成物であって、前記噴霧乾燥分散体が、式Iの化合物：【化1】
またはその薬学的に許容される塩と、
ＨＰＭＣＡＳポリマーとを含む、医薬組成物。
【請求項2】
１つまたは複数の医薬賦形剤が、充填剤、潤滑剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
充填剤が、グルコース；スクロース；ラクトース；デンプン；キシリトール；デキストリン；サッカロース；ソルビトール；マンニトール；微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの組み合わせ；ポリビニルピロリドン；ポリエチレングリコール；ポリビニルアルコール；ポリメタクリレート；二塩基性リン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸ナトリウム；ステアリン酸；水素化植物油；鉱油；ラウリル硫酸ナトリウム；ラウリル硫酸マグネシウム；パルミトステアリン酸グリセリル；安息香酸ナトリウム；フマル酸ステアリルナトリウム；コロイド状二酸化ケイ素；安息香酸ナトリウム；オレイン酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；アリギン酸；アルギネート；ケイ酸カルシウム；イオン交換樹脂；およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
５％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、５％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーとを含む、請求項１に記載の医薬組成物であって、
前記医薬賦形剤が、
１０％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
１０％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールもしくはラクトース一水和物、またはそれらの組み合わせと、
０．５％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムもしくはクロスカルメロースナトリウム、またはそれらの組み合わせと、
０．０５％ｗ／ｗ～２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、任意選択で、
存在する場合、０．３％ｗ／ｗ～０．６％ｗ／ｗの量の二酸化ケイ素と、を含み、
合計が１００％以下である、医薬組成物。
【請求項6】
５％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗの量で存在する前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、５％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
１０％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
１０％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗの量で存在するラクトース一水和物と、
０．５％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムもしくはクロスカルメロースナトリウム、またはそれらの組み合わせと、
０．０５％ｗ／ｗ～２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、
存在する場合、０．３％ｗ／ｗ～０．６％ｗ／ｗの量の二酸化ケイ素と、を含み、
合計が１００％以下である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項7】
２１％ｗ／ｗ～２３％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、２１％ｗ／ｗ～２３％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
３３％ｗ／ｗ～３４％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
１６％ｗ／ｗ～１７％ｗ／ｗの量で存在するラクトース一水和物と、
２％ｗ／ｗ～６％ｗ／ｗの量で存在するクロスカルメロースナトリウムと、
０．４％ｗ／ｗ～０．６％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、０．４％ｗ／ｗ～０．６％ｗ／ｗの量で存在する二酸化ケイ素とを含み、合計が１００％以下である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、前記ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比が１：１である、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
２５ｍｇ～２２０ｍｇの前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
１０ｍｇ～５０ｍｇの前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、または１８０ｍｇの前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
２５ｍｇ～１２０ｍｇの前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
１２０ｍｇ～２２０ｍｇの前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
２５ｍｇ～７５ｍｇの前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
５０ｍｇ～１００ｍｇの前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
７５ｍｇ～１２５ｍｇの前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項17】
１００ｍｇ～１５０ｍｇの前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
１２５ｍｇ～１７５ｍｇの前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記ＨＰＭＣＡＳポリマーが、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項20】
錠剤として製剤化される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項21】
コーティングされた錠剤として製剤化される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項22】
０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、７５．０、８０．０、９０．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５または５００ミリグラムの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤の形態である、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項23】
５０．０ミリグラムの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤の形態である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項24】
１００．０ミリグラムの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤の形態である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項25】
１日１～４回のレジメンで、または単回の１日用量で投与される、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項26】
式Ｉの化合物を含む、請求項１～２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項27】
式Ｉの化合物：【化2】
またはその薬学的に許容される塩と、ＨＰＭＣＡＳポリマーとを含む、噴霧乾燥分散体。
【請求項28】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比が、１：４～４：１である、請求項２７に記載の噴霧乾燥分散体。
【請求項29】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比が、１：１である、請求項２７に記載の噴霧乾燥分散体。
【請求項30】
ＨＰＭＣＡＳポリマーがＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体。
【請求項31】
式Ｉの化合物を含む、請求項２７～３０のいずれか１項に記載の噴霧乾燥分散体。
【請求項32】
請求項２７～３１のいずれか一項に記載の噴霧乾燥分散体を含む医薬組成物。
【請求項33】
ＢＴＫ関連がんの治療において使用するための、請求項１～２６および３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項34】
前記ＢＴＫ関連がんが、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項35】
式Ｉの化合物が５０ｍｇの用量で投与される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項36】
式Ｉの化合物が１００ｍｇの用量で投与される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項37】
ヒト対象におけるＢＴＫ関連がんの治療において使用するための、請求項３３～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項38】
（ｉ）ヒト対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発した、および／または（ｉｉ）ヒト対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または
（ｉｉｉ）ヒト対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、
請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項39】
自己免疫疾患または炎症性疾患の治療における使用のための、請求項１～２６および３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項40】
自己免疫疾患または炎症性疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、慢性じんましん、重症筋無力症、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項41】
１つまたは複数の追加の治療薬と組み合わせて使用される、請求項３３～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項42】
微結晶性セルロース；マンニトールもしくはラクトース一水和物、またはそれらの組み合わせ；デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムまたはそれらの組み合わせ；ステアリン酸マグネシウム、および任意に二酸化ケイ素を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項43】
グルコース；スクロース；ラクトース；デンプン；キシリトール；デキストリン；サッカロース；ソルビトール；マンニトール；微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの組み合わせ；ポリビニルピロリドン；ポリエチレングリコール；ポリビニルアルコール；ポリメタクリレート；二塩基性リン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸ナトリウム；ステアリン酸；水素化植物油；鉱油；ラウリル硫酸ナトリウム；ラウリル硫酸マグネシウム；パルミトステアリン酸グリセリル；安息香酸ナトリウム；フマル酸ステアリルナトリウム；コロイド状二酸化ケイ素；安息香酸ナトリウム；オレイン酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；アリギン酸；アルギネート；ケイ酸カルシウム；イオン交換樹脂；およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１つまたは複数の医薬賦形剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項44】
１つまたは複数の医薬賦形剤が、充填剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項45】
充填剤が、結合剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、および／または界面活性剤を含む、請求項４４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）、またはそれらの医薬組成物に関する。より具体的には、それは、ＢＴＫ関連疾患および障害を含む、ＢＴＫ阻害剤で治療することができる疾患の治療および予防に有用な式Ｉの化合物の組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
ＢＴＫは、Ｔｅｃファミリーキナーゼに属する細胞質の非受容体型チロシンキナーゼである（Ｈｅｒｍａｎ，Ｓ．Ｅ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１１，１１７（２３）：６２８７－６２９６）。ＢＴＫの構造は、いくつかのドメイン：Ｎ末端プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン、プロリンリッチＴＥＣ相同ドメイン、２つのＳＲＣ相同ドメイン（ＳＨ３の後にＳＨ２）、およびＣ末端キナーゼドメイン（ＢＴＫ－ＫＤ）を有する（Ｍａｒｃｏｔｔｅ，Ｄ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．２０１０，１９（３）：４２９－４３９）。
【0003】
ＢＴＫは、Ｔ細胞および形質細胞を除く造血細胞で発現し、増殖、成熟、分化、アポトーシス、細胞遊走を含むＢ細胞の発達のあらゆる側面に関与する（Ｗｕ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１６；９：８０）。ＢＴＫは、単球／マクロファージ、好中球、および肥満細胞を含む特定の骨髄細胞でも発現する。これらの骨髄細胞では、ＢＴＫは免疫複合体を介したＦｃγＲおよびＦｃεＲの活性化に示され、関節リウマチの病因に関与している可能性がある（Ｗｈａｎｇ ２０１４）。ＢＴＫは破骨細胞の成熟にも必要であるため、ＢＴＫを阻害すると、関節リウマチに関連する骨侵食を防ぐことができる。
【0004】
ＰＩＰ３（ホスファチジルイノシトール－３，４，５－三リン酸）の生成とＢＴＫのＰＨドメインへの結合、およびＳｒｃファミリーキナーゼによるＢＴＫのＴｙｒ－５５１のリン酸化は、膜の局在化およびＢＴＫの活性化を刺激する。ＢＴＫの活性化は、Ｃａ２＋動員と、ＮＦ－κＢおよびＭＡＰ（マイトジェン活性化タンパク質）キナーゼ経路の活性化をもたらす（Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１０ Ｊｕｌ ２０；１０７（２９）：１３０７５－１３０８０）。
【0005】
異常なＢＴＫの発現および／または活性は、様々ながんおよび自己免疫疾患で実証されている。
【0006】
ＢＴＫ阻害剤の例は、ＷＯ１７／１０３６６１に開示されている。
【0007】
ＢＴＫ阻害剤、特に低い溶解度を示すＢＴＫ阻害剤のための改善された製剤を提供する必要がある。さらに、ＢＴＫ阻害剤の血漿濃度を増加させるため、および／または一貫した血漿濃度を提供するための製剤を提供する必要がある。本発明は、これらの必要性の１つまたは複数に対処する様々な製剤を提供する。
【発明の概要】
【0008】
一形態では、本発明は、約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と、
約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、約３０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、約１０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの総量で存在するマンニトールもしくはラクトース一水和物、またはそれらの組み合わせと、約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの総量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムもしくはクロスカルメロースナトリウム、またはそれらの組み合わせと、約０．０５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、任意選択で、存在する場合、約０．３％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量の二酸化ケイ素とを含み、合計が１００％以下である、医薬組成物を提供する。
【化1】
約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、約３０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、約１０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの総量で存在するマンニトールもしくはラクトース一水和物、またはそれらの組み合わせと、約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの総量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムもしくはクロスカルメロースナトリウム、またはそれらの組み合わせと、約０．０５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、任意選択で、存在する場合、約０．３％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量の二酸化ケイ素とを含み、合計が１００％以下である、医薬組成物を提供する。
【0009】
一形態では、本発明は、約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と、約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、約３０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、約１０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの総量で存在するマンニトールもしくはラクトース一水和物、またはそれらの組み合わせと、約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの総量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムもしくはクロスカルメロースナトリウム、またはそれらの組み合わせと、約０．０５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、任意選択で、存在する場合、約０．３％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量の二酸化ケイ素とを含み、合計が１００％以下である、医薬組成物を提供する。
【0010】
一形態では、本発明は、約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と、約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、約３０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、約１０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在するラクトース一水和物と、約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの総量で存在するクロスカルメロースナトリウムと、約０．０５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、存在する場合、約０．３％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量の二酸化ケイ素とを含み、合計が１００％以下である、医薬組成物を提供する。
【0011】
一実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～約４：１である。別の実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は約１：１である。
【0012】
別の形態では、本発明は、約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と、約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、約３８％ｗ／ｗ～約３９％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、約１２％ｗ／ｗ～約１３％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムとを含み、合計が１００％以下である、医薬組成物を提供する。
【0013】
別の形態では、本発明は、約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と、約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、約３３％ｗ／ｗ～約３４％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、約１６％ｗ／ｗ～約１７％ｗ／ｗの量で存在するラクトース一水和物と、約２％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存在するクロスカルメロースナトリウムと、約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在する二酸化ケイ素とを含み、合計が１００％以下である、医薬組成物を提供する。
【0014】
別の形態では、本発明は、約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と、約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、約２５％ｗ／ｗ～約２６％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、約２５％ｗ／ｗ～約２６％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムとを含み、合計が１００％以下である、医薬組成物を提供する。
【0015】
さらに別の形態では、本発明は、約８％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と、約８％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、約４０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、約４０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、約３．５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、約０．３％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含む医薬組成物を提供する。
【0016】
一実施形態では、上述の医薬組成物は錠剤として製剤化される。別の実施形態では、医薬組成物は、約２５ｍｇ～約２２０ｍｇの式Ｉの化合物を含む。なおさらに別の実施形態では、医薬組成物は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇのうちの１つから選択される量の式Ｉの化合物を含む。
【0017】
別の形態では、本発明は、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療するための方法であって、上述の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫から選択される。
【0018】
別の形態では、本発明は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法を提供する。この方法は、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇの用量で式Ｉの化合物を対象に投与することを含む。がんは、以下のがん：マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫から選択される。特定の実施形態では、用量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇのうちの１つから選択される。
【0019】
別の形態では、本発明は、式Ｉの化合物が約２０ｍｇ～１２０ｍｇの用量で投与される、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫から選択されるＢＴＫ関連がんの治療のための上述の医薬組成物の使用を提供する。特定の実施形態では、式Ｉの化合物が投与される用量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇおよび約１００ｍｇから選択される。
【0020】
なおさらに別の形態では、本発明は、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫から選択されるＢＴＫ関連がんの治療に使用するための上述の医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇのうちの１つから選択される用量で投与される。
【0021】
他の形態では、本発明は、ＢＴＫ関連疾患および障害を含むＢＴＫ阻害剤で治療することができる疾患の治療および予防に有用である、噴霧乾燥分散体、または医薬組成物での式Ｉの化合物を提供する。
【化2】
【0022】
したがって、本明細書では、式Ｉの化合物とヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）ポリマーとを含む噴霧乾燥分散体が提供される。
【0023】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と、ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～約４：１である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は約１：１である。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0024】
本明細書では、式Ｉの化合物が噴霧乾燥される前に１つまたは複数の有機溶媒に溶解される、噴霧乾燥分散体を調製するプロセスも提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、噴霧乾燥される前に、好ましくは約８０：２０重量／重量のジクロロメタン：メタノール比でのジクロロメタン：メタノール中に溶解される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物はメタノール中に溶解される。さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物の形態Ａは、１つまたは複数の有機溶媒中に溶解される。
【0025】
本明細書では、噴霧乾燥分散体および１つまたは複数の医薬賦形剤を含む第１の組成物を含む医薬組成物も提供され、噴霧乾燥分散体は、ＨＰＭＣＡＳポリマーおよび式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を含む。
【0026】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体中の、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と、ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～約４：１である。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体中の、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と、ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：１である。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0027】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約２０％～約７５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約４５％ｗ／ｗの量で存在する。
【0028】
いくつかの実施形態では、医薬賦形剤は、充填剤、潤滑剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0029】
いくつかの実施形態では、充填剤は、第１の組成物の約２５％～約８０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、第１の組成物の約４５％～約６５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、第１の組成物の約５５％ｗ／ｗの量で存在する。
【0030】
いくつかの実施形態では、充填剤は、サッカリド、ゼラチン、合成ポリマー、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、充填剤は、スクロース、ラクトース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、ポロキサマー、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0031】
いくつかの実施形態では、充填剤は、結合剤、崩壊剤、またはそれらの組み合わせである。
【0032】
いくつかの実施形態では、結合剤は、第１の組成物の約３０％～約８０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、結合剤は、第１の組成物の約４０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、結合剤は、第１の組成物の約５２％ｗ／ｗの量で存在する。
【0033】
いくつかの実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースデンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、ソルビトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0034】
いくつかの実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、またはそれらの組み合わせである。
【0035】
いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約５％～約５５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約１０％～約４０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約２６％ｗ／ｗの量で存在する。
【0036】
いくつかの実施形態では、マンニトールは、第１の組成物の約５％～約５５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトールは、第１の組成物の約１０％～約４０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトールは、第１の組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトールは、第１の組成物の約２６％ｗ／ｗの量で存在する。
【0037】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、第１の組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、第１の組成物の約１．５％～約３．５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、第１の組成物の約２．５％ｗ／ｗの量で存在する。
【0038】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムアニオン交換樹脂、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。
【0039】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の約０．０５％～約２．５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の約０．１％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の約０．２５％ｗ／ｗの量で存在する。
【0040】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【0041】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約２０％～約７５％ｗ／ｗの量で存在し、充填剤は、第１の組成物の約２５％～約８０％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は、第１の組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。
【0042】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約４５％ｗ／ｗの量で存在し、充填剤は、第１の組成物の約５５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は、第１の組成物の約０．２５％ｗ／ｗの量で存在する。
【0043】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で存在し、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールは、第１の組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、デンプングリコール酸ナトリウムは、第１の組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン酸マグネシウムは、第１の組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。
【0044】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体および医薬賦形剤がブレンドされる。いくつかの実施形態では、第１の組成物は造粒される。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、ローラー圧縮によって造粒される。
【0045】
本明細書では、第１の組成物と１つまたは複数の医薬賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。
【0046】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約１５％～約９９％ｗ／ｗの量で存在する。
【0047】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の医薬賦形剤は、充填剤、潤滑剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0048】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．１％～約１．０％ｗ／ｗの量で存在する。他の実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．１％～約０．８％ｗ／ｗの量で存在する。他の実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．４％～約０．６％ｗ／ｗの量で存在する。さらに他の実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．３％ｗ／ｗの量で存在する。
【0049】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【0050】
いくつかの実施形態では、充填剤は、全組成物の約１％～約８５％ｗ／ｗの量で存在する。
【0051】
いくつかの実施形態では、充填剤は、スクロース、ラクトース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、ポロキサマー、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0052】
いくつかの実施形態では、充填剤は、結合剤、崩壊剤、またはそれらの組み合わせである。
【0053】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、全組成物の約４％～約６％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、全組成物の約２．５％ｗ／ｗの量で存在する。
【0054】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムアニオン交換樹脂、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。
【0055】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約９０％～約９９％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約９７％ｗ／ｗの量で存在する。
【0056】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約１５％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約３０％～約４０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約３５％ｗ／ｗの量で存在する。
【0057】
いくつかの実施形態では、結合剤は、全組成物の約４０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、結合剤は、全組成物の約５５％～約７５％ｗ／ｗの量で存在する。
【0058】
いくつかの実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースデンプン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、ソルビトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0059】
いくつかの実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、またはそれらの組み合わせである。
【0060】
いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、全組成物の約２５％～約３５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、全組成物の約３１％ｗ／ｗの量で存在する。
【0061】
いくつかの実施形態では、マンニトールは、全組成物の約２５％～約３５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトールは、全組成物の約３１％ｗ／ｗの量で存在する。
【0062】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、医薬賦形剤とブレンドされる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は共粉砕される。
【0063】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、約２５ｍｇ～約２２０ｍｇの量、より好ましくは約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの量、さらにより好ましくは、約８０ｍｇ～約１２０ｍｇの量であり、なおさらにより好ましい実施形態では、約１００ｍｇの量で存在する。
【0064】
本明細書では、医薬組成物も提供され、医薬組成物は、
（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、
ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
１つまたは複数の医薬賦形剤とを含む。
（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、
ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
１つまたは複数の医薬賦形剤とを含む。
【0065】
いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0066】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の医薬賦形剤は、充填剤、潤滑剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0067】
いくつかの実施形態では、充填剤は、スクロース、ラクトース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0068】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0069】
いくつかの実施形態では、組成物は、
（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、
ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
微結晶性セルロースと、
マンニトールと、
デンプングリコール酸ナトリウムと、
ステアリン酸マグネシウムとを含む。
（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、
ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
微結晶性セルロースと、
マンニトールと、
デンプングリコール酸ナトリウムと、
ステアリン酸マグネシウムとを含む。
【0070】
いくつかの実施形態では、組成物は、
組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、
組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムとを含む。
組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、
組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムとを含む。
【0071】
いくつかの実施形態では、組成物は、
組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、
組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
組成物の約４０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
組成物の約４０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
組成物の約３．５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
組成物の約０．３％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムとを含む。
組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、
組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
組成物の約４０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
組成物の約４０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
組成物の約３．５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
組成物の約０．３％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムとを含む。
【0072】
いくつかの実施形態では、組成物は、
組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、
組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
組成物の約２％～約８％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムとを含む。
組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、
組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
組成物の約２％～約８％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムとを含む。
【0073】
いくつかの実施形態では、組成物は、
組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、
組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
組成物の約２５％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
組成物の約２５％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
組成物の約５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
組成物の約０．５％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムとを含む。
組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、
組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
組成物の約２５％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
組成物の約２５％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
組成物の約５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
組成物の約０．５％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムとを含む。
【0074】
いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0075】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされている。
【0076】
本明細書では、医薬組成物を調製するための方法も提供され、方法は、
（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、ＨＰＭＣＡＳポリマー、および有機溶媒を混合して混合物を形成することと、
混合物を噴霧乾燥して噴霧乾燥分散体を形成することと、
噴霧乾燥分散体を造粒して第１の組成物を形成することと、を含む。
（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、ＨＰＭＣＡＳポリマー、および有機溶媒を混合して混合物を形成することと、
混合物を噴霧乾燥して噴霧乾燥分散体を形成することと、
噴霧乾燥分散体を造粒して第１の組成物を形成することと、を含む。
【0077】
いくつかの実施形態では、有機溶媒は、ジクロロメタンとメタノールの混合物である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、８０：２０のジクロロメタン：メタノールである。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒される前に、１つまたは複数の医薬賦形剤とブレンドされる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒される前にオーブン内で乾燥される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒される前に、１つまたは複数の医薬賦形剤とブレンドされる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、ローラー圧縮によって造粒される。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、１つまたは複数の医薬賦形剤とブレンドされる。いくつかの実施形態では、第１の組成物は共粉砕される。いくつかの実施形態では、第１の組成物は錠剤へと圧縮される。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされている。いくつかの実施形態では、コーティングは、ポリマー、可塑剤、顔料、またはそれらの組み合わせを含む。
【0078】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体中の、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドとＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～約４：１である。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体中の、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドとＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は約１：１である。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0079】
本明細書では、以下の式を有する式Ｉの化合物の結晶形態も提供される。
【化3】
【0080】
本明細書では、１５．８±０．２、１６．２±０．２、および１１．９±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、式Ｉの化合物の形態Ａも提供される。
【0081】
本明細書では、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１１．９±０．２、１９．０±０．２、および１８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする式Ｉの化合物の形態Ａも提供される。
【0082】
本明細書では、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１１．９±０．２、１９．０±０．２、１８．３±０．２、２３．８±０．２、および２０．５±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする式Ｉの化合物の形態Ａも提供される。
【0083】
本明細書では、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１１．９±０．２、１９．０±０．２、１８．３±０．２、２３．８±０．２、２０．５±０．２、２５．７±０．２、２０．１±０．２、および９．５±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする式Ｉの化合物の形態Ａも提供される。
【0084】
本明細書では、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１１．９±０．２、１９．０±０．２、１８．３±０．２、２３．８±０．２、２０．５±０．２、２５．７±０．２、２０．１±０．２、９．５±０．２、２５．０±０．２、および１１．１±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする式Ｉの化合物の形態Ａも提供される。
【0085】
本明細書では、実質的に図４Ａに示されるようなＸＲＰＤパターンを有する式Ｉの化合物の形態Ａも提供される。
【0086】
本明細書では、約１８５℃の開始を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する式Ｉの化合物の形態Ａも提供される。
【0087】
本明細書では、実質的に図４Ｃに示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する式Ｉの化合物の形態Ａも提供される。
【0088】
本明細書では、医薬賦形剤および式Ｉの化合物の結晶形態を含む固体経口医薬組成物も提供される。
【0089】
本明細書では、式Ｉの化合物の結晶形態と医薬賦形剤とを混合することによって作製される固体経口医薬組成物も提供される。
【0090】
本明細書では、式Ｉの化合物の結晶形態と医薬賦形剤とを混合することを含む、固体経口医薬組成物を作製するためのプロセスも提供される。
【0091】
本明細書では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法も提供され、この方法は、噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＴＫ関連がんである。
【0092】
本明細書では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法も提供され、この方法は、
（ａ）ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、
（ｂ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。
（ａ）ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、
（ｂ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。
【0093】
本明細書では、対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法も提供され、この方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、ＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象に投与することを含む。
【0094】
本明細書では、対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法も提供され、この方法は、
ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、ＢＴＫ関連がんを有すると判定された対象に投与することと、を含む。
ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、ＢＴＫ関連がんを有すると判定された対象に投与することと、を含む。
【0095】
本明細書では、対象を治療する方法も提供され、この方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す臨床記録を有する対象に投与することを含む。
【0096】
本明細書では、がんの転移の阻害を必要とする対象においてがんの転移を阻害するための方法も提供され、この方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することを含む。
【0097】
いくつかの実施形態では、がんはＢＴＫ関連がんである。
【0098】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、別の化学療法薬と組み合わせて使用される。
【0099】
本明細書では、対象に対して治療を選択する方法も提供され、この方法は、ＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象に対して、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療を選択することを含む。
【0100】
本明細書では、がんを有する対象に対して治療を選択する方法も提供され、この方法は、
対象において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、
対象に対して、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療を選択することと、を含む。
対象において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、
対象に対して、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療を選択することと、を含む。
【0101】
本明細書では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療のための対象を選択する方法も提供され、この方法は、
ＢＴＫ関連がんを有する対象を同定することと、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療のための対象を選択することと、を含む。
本明細書では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療のためのがんを有する対象を選択する方法も提供され、この方法は、
対象において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療のための対象を選択することと、を含む。
ＢＴＫ関連がんを有する対象を同定することと、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療のための対象を選択することと、を含む。
本明細書では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療のためのがんを有する対象を選択する方法も提供され、この方法は、
対象において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療のための対象を選択することと、を含む。
【0102】
いくつかの実施形態では、対象におけるがんがＢＴＫ関連がんであるかどうかを判定するステップは、対象由来の試料において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、対象由来の試料を得ることをさらに含む。いくつかの実施形態では、試料は生検試料である。いくつかの実施形態では、アッセイは、配列決定、免疫組織化学、免疫ブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＦＩＳＨは、ブレークアパートＦＩＳＨ分析である。いくつかの実施形態では、配列決定は、パイロシーケンシングまたは次世代シーケンシングである。
【0103】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲ（ブレークポイントクラスタータンパク質）シグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全の結果である。
【0104】
いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子またはＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0105】
いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、１つまたは複数の遺伝的変化の結果である。
【0106】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の遺伝子変化は、染色体転座ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）、染色体領域１７ｐ１３の欠失、染色体領域１１ｑ２３の欠失、染色体領域１３ｑ１４の欠失、および１２番染色体のトリソミーからなる群から選択される。
【0107】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の遺伝的変化は、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異である。
【0108】
いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異は、１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳をもたらし、ここで、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５のアミノ酸位置の１つまたは複数において１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳をもたらす。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐである。
【0109】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異は、以下のアミノ酸位置のうちの１つまたは複数において１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらす：１１７、３１６、４７４、４８１、５２８、５６０、５６２、および６０１。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異は、以下のアミノ酸置換：Ｔ１１７Ｐ、Ｔ３１６Ａ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、Ｔ４７４Ｓ、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｌ５２８Ｗ、Ｐ５６０Ｌ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｇ、およびＦ６０１Ｌのうちの１つまたは複数を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらす。
【0110】
本明細書では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法も提供され、この方法は、
（ａ）ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、
（ｂ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。
（ａ）ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、
（ｂ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。
【0111】
本明細書では、対象を治療する方法も提供され、この方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、対象がＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す臨床記録を有する対象に投与することを含む。
【0112】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、骨がん、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、または神経膠腫からなる群から選択される。
【0113】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、血液がんである。いくつかの実施形態では、血液がんは、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病、および骨髄腫からなる群から選択される。
【0114】
いくつかの実施形態では、血液がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化型白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系統骨髄異形成症を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、未分化大細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、および多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。
【0115】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、または有毛細胞白血病からなる群から選択される。
【0116】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される。
【0117】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、形質転換を受けていない。ＢＴＫ関連がんにおける形質転換の非限定的な例には、リヒター形質転換、前リンパ球性形質転換（例えば、ＣＬＬの前リンパ球性形質転換）、形質転換された非ホジキンリンパ腫、および芽球様リンパ腫（例えば、芽球様変異型マントル細胞リンパ腫）が含まれる。
【0118】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、リンパ腫による中枢神経系の関与が知られているがんではない。
【0119】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、固形腫瘍である。
【0120】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、骨がん、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、および神経膠腫からなる群から選択される。
【0121】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、経口投与される。
【0122】
いくつかの実施形態では、この方法は、追加の療法（ｔｈｅｒａｐｙ）または治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）を対象に投与することをさらに含む。
【0123】
いくつかの実施形態では、追加の療法または治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）は、放射線療法、細胞毒性化学療法剤、キナーゼ標的療法剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、アポトーシス調節薬、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、転写調節阻害剤、および血管新生標的療法からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、１つまたは複数のキナーゼ標的療法剤から選択される。いくつかの実施形態では、キナーゼ標的療法剤は、ＪＡＫ、Ｓｒｃ、ＩＲＡＫ、およびそれらの組み合わせから選択されるキナーゼファミリーからのキナーゼを標的とする。
【0124】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、１つまたは複数のタンパク質阻害剤から選択される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のタンパク質阻害剤は、抗アポトーシスタンパク質、熱ショックタンパク質、核外移行タンパク質、キナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のタンパク質阻害剤は、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ－２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミリー、ＨＤＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣＬ－２、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、Ｈｓｐ９０、ＸＰＯ１、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、２つの追加の治療薬が投与される（例えば、ｍＴＯＲの阻害剤およびＢＣＬ－２の阻害剤）。
【0125】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗アポトーシスタンパク質、熱ショックタンパク質、核外移行タンパク質、キナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する。
【0126】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ－２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミリー、ＨＤＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣＬ－２、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、Ｈｓｐ９０、ＸＰＯ１、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する。
【0127】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、追加の治療薬とは、別々の投与量で同時に投与される。
【0128】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、追加の治療薬とは、別々の投与量で、任意の順序で逐次的に投与される。
【0129】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法も提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、および
（ｃ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与すること、または、
（ｄ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に投与すること。
（ａ）１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、および
（ｃ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与すること、または、
（ｄ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に投与すること。
【0130】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）における抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである。
【0131】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）における抗がん剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤である。
【0132】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）における抗がん剤は、１つまたは複数のキナーゼ標的療法剤から選択される。いくつかの実施形態では、キナーゼ標的療法剤は、ＪＡＫ、Ｓｒｃ、ＩＲＡＫ、およびそれらの組み合わせから選択されるキナーゼファミリーからのキナーゼを標的とする。
【0133】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）における抗がん剤は、抗アポトーシスタンパク質、熱ショックタンパク質、核外移行タンパク質、キナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害するタンパク質阻害剤である。
【0134】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）における抗がん剤は、抗アポトーシスタンパク質、熱ショックタンパク質、核外移行タンパク質、キナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する１つまたは複数のタンパク質阻害剤から選択される。
【0135】
いくつかの実施形態では、タンパク質阻害剤は、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ－２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミリー、ＨＤＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣＬ－２、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、Ｈｓｐ９０、ＸＰＯ１、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する。
【0136】
いくつかの実施形態では、対象に追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を投与し、方法は、（ｅ）別の抗がん剤を対象に投与することをさらに含む。
【0137】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｅ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである。
【0138】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｅ）の抗がん剤は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物である。
【0139】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法も提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｃ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与すること、または、
（ｄ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に投与すること、ここで変異は、アミノ酸位置４８１における置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、およびＣ４８１Ｒである。
（ａ）１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｃ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与すること、または、
（ｄ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に投与すること、ここで変異は、アミノ酸位置４８１における置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、およびＣ４８１Ｒである。
【0140】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）の抗がん剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤である。
【0141】
いくつかの実施形態では、対象に追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を投与し、方法は、（ｅ）別の抗がん剤を投与することをさらに含む。
【0142】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｅ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである。
【0143】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｅ）の抗がん剤は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物である。
【0144】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法も提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｃ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩による噴霧乾燥分散体または医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与すること、または、
（ｄ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に投与すること、ここで変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置、２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１の１つまたは複数における置換である。
（ａ）１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｃ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩による噴霧乾燥分散体または医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与すること、または、
（ｄ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に投与すること、ここで変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置、２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１の１つまたは複数における置換である。
【0145】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法も提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）がんを有しており、かつ１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、および
（ｂ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与すること、または、
（ｃ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に投与すること。
（ａ）がんを有しており、かつ１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、および
（ｂ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与すること、または、
（ｃ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に投与すること。
【0146】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法も提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）がんを有しており、かつ１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、および
（ｂ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、対象に対する単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与すること、または、
（ｃ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に投与すること。
（ａ）がんを有しており、かつ１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、および
（ｂ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、対象に対する単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与すること、または、
（ｃ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤を、対象に投与すること。
【0147】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法も提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、および
（ｃ）対象が、ステップ（ａ）の請求項１～３のいずれか１つによる噴霧乾燥分散体または請求項７～９３のいずれか１つによる医薬組成物による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与すること、または、
（ｄ）ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を投与すること。
（ａ）１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、および
（ｃ）対象が、ステップ（ａ）の請求項１～３のいずれか１つによる噴霧乾燥分散体または請求項７～９３のいずれか１つによる医薬組成物による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与すること、または、
（ｄ）ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を投与すること。
【0148】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法も提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）がんを有しており、かつ１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を以前投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、対象に以前投与された式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｂ）対象が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与すること、または、
（ｃ）対象に以前投与された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、追加用量の以前投与された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を投与すること。
（ａ）がんを有しており、かつ１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を以前投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、対象に以前投与された式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｂ）対象が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与すること、または、
（ｃ）対象に以前投与された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、追加用量の以前投与された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を投与すること。
【0149】
本明細書では、対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法も提供され、この方法は以下を含む：
（ａ）単独療法として、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を、ＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象に投与すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の後、対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定すること、
（ｃ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物、および追加の治療薬または療法を、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると同定された対象に投与すること。
（ａ）単独療法として、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を、ＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象に投与すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の後、対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定すること、
（ｃ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物、および追加の治療薬または療法を、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると同定された対象に投与すること。
【0150】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬または治療が、放射線療法、化学療法薬、チェックポイント阻害剤、手術、および１つまたは複数の第２のキナーゼ阻害剤のうちの１つまたは複数を含む。
【0151】
いくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、ステップ（ａ）の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。
【0152】
本明細書では、対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法も提供され、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物と、追加の治療薬または治療とを、（ｉ）ＢＴＫ関連がんを有していると同定または診断された対象に、（ｉｉ）１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を単独療法として以前投与された対象に、および（ｉｉ）１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物の単独療法としての投与後に、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると同定された対象に投与することを含む。
【0153】
いくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体またはそれらの医薬組成物の単独療法としての投与前の対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。
【0154】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬または治療が、放射線療法、化学療法薬、チェックポイント阻害剤、手術、および１つまたは複数の第２のタンパク質阻害剤のうちの１つまたは複数を含む。
【0155】
本明細書では、対象に対する治療を選択する方法も提供され、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を、（ｉ）ＢＴＫ関連がんを有していると同定または診断された対象に対して、（ｉｉ）１回または複数回の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤を以前投与された対象に対して、および（ｉｉ）１回または複数回の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤の投与後に、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると同定された対象に対して選択することを含む。
【0156】
本明細書では、対象に対する治療を選択する方法も提供され、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物と、追加の治療的処理（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を、（ｉ）ＢＴＫ関連がんを有していると同定または診断された対象に対して、（ｉｉ）１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を単独療法として以前投与された対象に対して、および（ｉｉ）１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物の投与後に、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると同定された対象に対して選択することを含む。
【0157】
いくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体またはそれらの医薬組成物の単独療法としての投与前の対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。いくつかの実施形態では、追加の治療的処理は、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療的処理が、放射線療法、化学療法薬、チェックポイント阻害剤、および１つまたは複数の第２のタンパク質阻害剤のうちの１つまたは複数を含む。
【0158】
本明細書では、対象において治療の有効性を判定する方法も提供され、この方法は、
（ａ）第１の時点でＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象から得られた生体試料中の第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを判定すること、
（ｂ）第１の時点の後および第２の時点の前に、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を含む治療を対象に投与すること、
（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料中の第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを判定すること、および
（ｄ）第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、低下した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると判定された対象において治療が有効であることを同定すること、または
第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、ほぼ同一または上昇した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると判定された対象において治療が有効ではないことを同定することを含む。
（ａ）第１の時点でＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象から得られた生体試料中の第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを判定すること、
（ｂ）第１の時点の後および第２の時点の前に、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を含む治療を対象に投与すること、
（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料中の第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを判定すること、および
（ｄ）第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、低下した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると判定された対象において治療が有効であることを同定すること、または
第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、ほぼ同一または上昇した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると判定された対象において治療が有効ではないことを同定することを含む。
【0159】
本明細書では、対象が治療に対する耐性を発症しているかを判定する方法も提供され、この方法は、
（ａ）第１の時点でＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象から得られた生体試料中の第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを判定すること、
（ｂ）第１の時点の後および第２の時点の前に、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を含む治療を対象に投与すること、
（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料中の第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを判定すること、および
（ｄ）第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、低下した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有する対象が、治療に対する耐性を発症していないことを判定すること、または
第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、ほぼ同一または上昇した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有する対象が、治療に対する耐性を発症していることを判定することを含む。
（ａ）第１の時点でＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象から得られた生体試料中の第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを判定すること、
（ｂ）第１の時点の後および第２の時点の前に、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を含む治療を対象に投与すること、
（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料中の第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを判定すること、および
（ｄ）第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、低下した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有する対象が、治療に対する耐性を発症していないことを判定すること、または
第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、ほぼ同一または上昇した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有する対象が、治療に対する耐性を発症していることを判定することを含む。
【0160】
上述の実施形態のいずれかにおいて、対象は、活動性の制御されていない自己免疫性血球減少症を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、自己免疫性血球減少症と診断されていない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の治療を開始してから６ヶ月以内に、臨床的に重要な、制御されていない心臓疾患、心血管疾患、または心筋梗塞の病歴を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、心臓疾患または心血管疾患と診断されていない。いくつかの実施形態では、対象は、心筋梗塞を有していない。いくつかの実施形態では、対象は、臨床的に重要な活動性吸収不良症候群を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、吸収不良症候群と診断されていない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の治療のいずれかの期間に、強力なチトクロームＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害剤（例えば、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、クロラムフェニコール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、ネファゾドン、およびコビシスタット）、または誘導剤（例えば、カルバマゼピン、デキサメタゾン、エトスクシミド、グルココルチコイド、グリセオフルビン、フェニトイン、プリミドン、プロゲステロン、リファンピン、ナフシリン、ネルフィナビル、ネビラピン、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、ロフェコキシブ（軽度）、セントジョンズワート、スルファジミジン、スルフィンピラゾン、およびトログリタゾン）によって治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の治療のいずれかを開始してから７日以内に、プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、イラプラゾール）によって治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、活動性の第２の悪性腫瘍を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、寛解している活動性の第２の悪性腫瘍を有し、対象の平均余命は２年を超える。
【0161】
本明細書では、哺乳動物細胞におけるＢＴＫキナーゼ活性を阻害するための方法も提供され、この方法は、哺乳動物細胞を、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または多形形態と接触させることを含む。
【0162】
本明細書では、対象の自己免疫疾患または炎症性疾患を治療する方法も提供され、この方法は、自己免疫疾患または炎症性疾患を有すると同定または診断された対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を対象に投与することを含む。
【0163】
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本発明で使用するための方法および材料が本明細書に記載される。当該技術分野で知られている他の好適な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および例は、単に説明を目的としており、限定を意図するものではない。本明細書で言及される全ての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先するものとする。
【0164】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の説明に記載されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明、および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【0165】
【図1】式Ｉ（遊離塩基）の化合物の形態ＡのＸ線粉末回折スキャンである。
【図5】式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体プロトタイプの変調ＤＳＣスキャンである。
【図6】式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体プロトタイプのＸ線粉末回折スキャンである。
【図7】式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体プロトタイプの熱重量分析（ＴＧＡ）スキャンである。
【図8】式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体とＨＰＭＣＡＳポリマーとを含む錠剤の溶解を示す。
【図9】インビボでのイヌのバイオアベイラビリティおよび薬物動態研究の経時的な血漿中の式Ｉの化合物の濃度を示す。
【図10A】ＢＴＫおよびＢＴＫ Ｃ４８１Ｓを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞におけるＹ２２３自己リン酸化に対する用量反応作用を示す。図１０Ａおよび１０Ｂは、ＢＴＫ（ｔＢＴＫ）総ＢＴＫを指す）（図１０Ａ）およびＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ（図１０Ｂ）を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞におけるＹ２２３自己リン酸化に対する式Ｉの化合物およびイブルチニブ用量反応作用を示すウエスタンブロットである。図１０Ｃおよび１０Ｄは、ＢＴＫ（図１０Ｃ）およびＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ（図１０Ｄ）を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞におけるＹ２２３自己リン酸化のウエスタンブロットデータから生成された用量反応曲線である。式Ｉの化合物は、野生型およびＣ４８１Ｓ変異タンパク質の両方において、それぞれ８．６±０．３ｎＭおよび８．８±１．８ｎＭのＩＣ５０値でＢＴＫ Ｙ２２３の自己リン酸化を阻害した。イブルチニブは５．７±０．５ｎＭのＩＣ５０でＢＴＫ野生型を阻害し、Ｃ４８１Ｓ変異体に対するその活性はＩＣ５０曲線に適合できなかった。
【図10B】上記に同じ。
【図10C】上記に同じ。
【図10D】上記に同じ。
【図11A】Ｒａｍｏｓ ＲＡ１細胞におけるＢＴＫ Ｙ２２３およびＰＬＣγ２ Ｙ１２１７リン酸化に対する式Ｉの化合物の用量反応を示すウエスタンブロットである。
【図11B】Ｒａｍｏｓ ＲＡ１細胞におけるＢＴＫ Ｙ２２３のウエスタンブロットデータのプロットである。式Ｉの化合物は、３．２±０．６ｎＭのＩＣ５０でＢＴＫ Ｙ２２３の自己リン酸化および８．２ｎＭ±４．３のＩＣ５０でＰＬＣγ２ Ｙ１２１７のリン酸化を阻害した。
【図11C】Ｒａｍｏｓ ＲＡ１細胞におけるＰＬＣγ２ Ｙ１２１７リン酸化のウエスタンブロットデータのプロットである。式Ｉの化合物は、３．２±０．６ｎＭのＩＣ５０でＢＴＫ Ｙ２２３の自己リン酸化および８．２ｎＭ±４．３のＩＣ５０でＰＬＣγ２ Ｙ１２１７のリン酸化を阻害した。
【図12A】ＴＭＤ８増殖に対する式Ｉの化合物の用量反応阻害を示すプロットである。
【図12B】曲線下面積（ＡＵＣ）（平均±ＳＤ）対図１２Ａからの阻害剤濃度を示すプロットである。各個々の曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）の定量は、ＴＭＤ８増殖に対する式Ｉの化合物についての２．３３ｎＭのＩＣ５０の決定を可能にした。
【図13A】ＯＣＩ－Ｌｙ１０ヒトＢ細胞リンパ腫細胞株異種移植腫瘍マウスモデルにおける腫瘍増殖の用量依存的阻害を示す。図１３Ａは、示されたビヒクルまたは阻害剤を投与されたヒトＢ細胞リンパ腫細胞株異種移植腫瘍マウスモデルの平均±ＳＥＭとして表示された腫瘍体積による腫瘍増殖を示す。
【図13B】ＯＣＩ－Ｌｙ１０ヒトＢ細胞リンパ腫細胞株異種移植腫瘍マウスモデルにおける腫瘍増殖の用量依存的阻害を示す。図１３Ｂは、ヒトＢ細胞リンパ腫細胞株異種移植腫瘍マウスモデルにおいて治療が停止された後の腫瘍増殖を示す。
【図13C】ＯＣＩ－Ｌｙ１０ヒトＢ細胞リンパ腫細胞株異種移植腫瘍マウスモデルにおける腫瘍増殖の用量依存的阻害を示す。図１３Ｃは、治療過程中のマウスの平均±ＳＥＭとして表示された正規化された体重値を示す。
【図14A】ＴＭＤ８ヒトＢ細胞リンパ腫細胞株異種移植腫瘍マウスモデルにおける腫瘍増殖の用量依存的阻害を示す。図１４Ａは、示されたビヒクルまたは阻害剤を投与されたＴＭＤ８ヒトＢ細胞リンパ腫細胞株異種移植腫瘍マウスモデルの平均±ＳＥＭとして表示された腫瘍体積による腫瘍増殖を示す。
【0166】
様々な図面の同様の参照記号は、同様の要素を示す。
【発明を実施するための形態】
【0167】
定義
本明細書で使用されるとき、「多形体」という用語は、結晶格子内の分子の秩序の結果として異なる物理的特性を有する同じ化合物の結晶を指す。単一の化合物の異なる多形体は、互いに１つまたは複数の異なる化学的、物理的、機械的、電気的、熱力学的、および／または生物学的特性を有している。多形体によって示される物理的特性の違いは、貯蔵安定性、圧縮性、密度（組成物および生成品の製造において重要）、溶解速度（バイオアベイラビリティを判定する重要な因子）、溶解性、融点、化学的安定性、物理的安定性、粉末流動性、水分吸着、圧縮、および粒子形態などの医薬品のパラメータに影響し得る。安定性の違いは、化学反応性（例えば、ある多形体で構成される場合よりも別の多形体で構成されるとき、剤形がより急速に変色するような異なった酸化）または機械的変化（例えば、速度論的に好ましい多形体が熱力学的により安定な多形体に変換するときの保管時の結晶の変化）、あるいはその両方（例えば、１つの多形体は他よりも吸湿性が高い）の変化に起因する可能性がある。溶解度／分解度の違いの結果として、いくつかの転移が効力や毒性に影響する。さらに、結晶の物理的特性は、処理において重要であり得、例えば、１つの多形体が溶媒和物を形成する可能性が高いか、または不純物を濾過および洗浄して含まないようにするのが難しい場合がある（すなわち、粒子の形状とサイズ分布は、他方の多形体と比較して、一方の多形体の間で異なるかもしれない）。本明細書で使用されるとき、「多形体」は、化合物の非晶質形態を含まない。本明細書で使用されるとき、「非晶質」とは、化合物の固体状態形態または化合物の可溶化形態であり得る化合物の非結晶形態を指す。例えば、「非晶質」とは、分子または外部平面の規則的な繰り返し配列がない化合物（例えば、化合物の固体形態）を指す。
本明細書で使用されるとき、「多形体」という用語は、結晶格子内の分子の秩序の結果として異なる物理的特性を有する同じ化合物の結晶を指す。単一の化合物の異なる多形体は、互いに１つまたは複数の異なる化学的、物理的、機械的、電気的、熱力学的、および／または生物学的特性を有している。多形体によって示される物理的特性の違いは、貯蔵安定性、圧縮性、密度（組成物および生成品の製造において重要）、溶解速度（バイオアベイラビリティを判定する重要な因子）、溶解性、融点、化学的安定性、物理的安定性、粉末流動性、水分吸着、圧縮、および粒子形態などの医薬品のパラメータに影響し得る。安定性の違いは、化学反応性（例えば、ある多形体で構成される場合よりも別の多形体で構成されるとき、剤形がより急速に変色するような異なった酸化）または機械的変化（例えば、速度論的に好ましい多形体が熱力学的により安定な多形体に変換するときの保管時の結晶の変化）、あるいはその両方（例えば、１つの多形体は他よりも吸湿性が高い）の変化に起因する可能性がある。溶解度／分解度の違いの結果として、いくつかの転移が効力や毒性に影響する。さらに、結晶の物理的特性は、処理において重要であり得、例えば、１つの多形体が溶媒和物を形成する可能性が高いか、または不純物を濾過および洗浄して含まないようにするのが難しい場合がある（すなわち、粒子の形状とサイズ分布は、他方の多形体と比較して、一方の多形体の間で異なるかもしれない）。本明細書で使用されるとき、「多形体」は、化合物の非晶質形態を含まない。本明細書で使用されるとき、「非晶質」とは、化合物の固体状態形態または化合物の可溶化形態であり得る化合物の非結晶形態を指す。例えば、「非晶質」とは、分子または外部平面の規則的な繰り返し配列がない化合物（例えば、化合物の固体形態）を指す。
【0168】
本明細書で使用されるとき、「無水」という用語は、１重量％以下の水を有する式Ｉの化合物の結晶形態を指す。例えば、０．５重量％以下、０．２５重量％以下、または０．１重量％以下の水である。
【0169】
本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」という用語は、結晶格子が１つまたは複数の結晶化溶媒を含む、化合物の多形形態などの式Ｉの化合物の結晶形態を指す。
【0170】
「純度」は、式Ｉの化合物の多形体を含む組成物に関して使用されるとき、言及される組成物中の、式Ｉの化合物の別の多形形態または非晶質形態に対する１つの特定の多形形態のパーセンテージを指す。例えば、９０％の純度を有する多形形態１を含む組成物は、形態１の９０重量部と、式Ｉの化合物の他の多形形態および／または非晶質形態の１０重量部と、を含む。
【0171】
本明細書で使用されるとき、化合物または組成物が顕著な量の他の成分を含まない場合、化合物または組成物は１つまたは複数のそのような他の成分を「実質的に含まない」。例えば、組成物は、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、または１重量％未満の他の成分を含むことができる。そのような成分には、出発物質、残留溶媒、または本明細書で提供される化合物および組成物の調製および／または単離から生じる可能性がある他の不純物が含まれ得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される多形形態は、他の多形形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の特定の多形体は、特定の多形体が存在する式Ｉの化合物の少なくとも約９５重量％を構成する場合、他の多形体を「実質的に含まない」。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の特定の多形体は、特定の多形体が存在する式Ｉの化合物の少なくとも約９７重量％、約９８重量％、約９９重量％、または約９９．５重量％を構成する場合、他の多形体を「実質的に含まない」。特定の実施形態では、式Ｉの化合物の特定の多形体は、水の量が多形体の約２重量％、約１重量％、または約０．５重量％以下を構成する場合、水を「実質的に含まない」。
【0172】
本明細書で使用されるとき、「実質的に純粋」とは、式Ｉの化合物の多形形態に関して使用されるとき、化合物の重量に基づいて、化合物の９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、および９９％ならびに約１００％に等しいものをも含む、９０％超を含む、９０％を超える純度を有する化合物の多形形態の試料を意味する。残りの材料は、化合物の他の形態（複数可）、および／または反応不純物および／またはその調製から生じる処理不純物を含む。例えば、式Ｉの化合物の多形形態は、当該技術分野で現時点で既知であり、かつ一般に受け入れられている手段によって測定されるとき、式Ｉの化合物の多形形態の純度が９０％を超え、残りの１０％未満の材料が式Ｉの化合物の他の形態（複数可）および／または反応不純物および／または処理不純物を含む、という点で、実質的に純粋であるとみなされ得る。反応不純物および／または処理不純物の存在は、例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、質量分析、または赤外分光法などの当該技術分野で既知の分析技術によって判定され得る。
【0173】
ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＴＧ、（ガラス転移温度）またはＤＴＡ（示差熱分析）についての値に先行する「約」という用語は、摂氏温度として報告され、±５℃の許容変動がある。
【0174】
より簡潔な記載を提供するために、本明細書の定量的表現のいくつかは、約量Ｘ～約量Ｙの範囲として列挙されている。範囲が列挙されるとき、範囲は、その列挙された上限および加減に限定されず、むしろ、約量Ｘ～約量Ｙまでの全範囲、またはその中の任意の範囲を含む。
【0175】
「室温」または「ＲＴ」とは、一般的な実験室の周囲温度を指し、通常は約２５℃である。
【0176】
「噴霧乾燥」とは、溶液またはスラリーから乾燥粉末を製造する方法を指す。溶液またはスラリーは、噴霧されるか、または例えば空気もしくは窒素などの高温ガスで急速に乾燥され、これにより、溶媒が迅速かつ均一に蒸発する。「噴霧乾燥分散体」とは、噴霧乾燥プロセスから得られる粉末を指す。
【0177】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語には、生物学的でもその他の望ましくないものでもないありとあらゆる溶媒、共溶媒、錯化剤、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と適合しない場合を除いて、本明細書で提供される治療組成物におけるその使用が意図される。補助的な活性成分も組成物に組み込むことができる。加えて、当該技術分野で通例使用されているような、様々な賦形剤が含まれ得る。これらおよび他のそのような化合物は、文献、例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪに記載されている。医薬組成物中に様々な成分を含めることについての考察が、例えばＧｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．）（２０１０）；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２ｔｈ Ｅｄ．，Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓに記載されている。
【0178】
本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は互換的に使用され、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物を含む、任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【0179】
いくつかの実施形態では、対象は、治療および／または予防される疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験および／または示している。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがん（ＢＴＫ関連がん）を有するとして同定または診断されている（例えば、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて判定される）。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が陽性である腫瘍を有する（例えば、規制当局承認のアッセイまたはキットを用いて判定される）。対象は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が陽性である腫瘍（複数可）を有する対象であり得る（例えば、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて陽性であると同定される）。対象は、その腫瘍がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそのれらいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する対象であり得る（例えば、腫瘍が、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、キットまたはアッセイを用いてそうであると同定される）。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ関連がんを有する疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、血液がんを有すると同定または診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、Ｂ細胞悪性腫瘍を有すると同定または診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する（かつ任意選択で、その臨床記録は、対象が、本明細書で提供される組成物のいずれかで治療されるべきであることを示す）。いくつかの実施形態では、対象は小児患者である。
【0180】
本明細書で使用される「小児患者」という用語は、診断または治療の時点で２１歳未満の患者を指す。「小児」という用語は、新生児（出生から生後１か月まで）、乳幼児（１か月から２歳まで）、児童（２歳から１２歳まで）、および青少年（１２歳から２１歳まで（２２歳の誕生日まで、ただし２２歳の誕生日を除く））を含む、様々な下位集団にさらに分割することができる。Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ、Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ、Ａｒｖｉｎ ＡＭ、Ｎｅｌｓｏｎ ＷＥのＴｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９６、Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭらのＲｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、およびＡｖｅｒｙ ＭＤ、Ｆｉｒｓｔ ＬＲのＰｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４を参照されたい。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生から生後２８日まで、生後２９日から２歳未満、２歳から１２歳未満、または１２歳から２１歳まで（２２歳の誕生日まで、ただし２２歳の誕生日を除く）である。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生～生後２８日まで、生後２９日～１歳未満、生後１ヶ月～生後４ヶ月未満、生後３ヶ月～生後７ヶ月未満、生後６ヶ月～１歳未満、１歳～２歳未満、２歳～３歳未満、２歳～７歳未満、３歳～５歳未満、５歳～１０歳未満、６歳～１３歳未満、１０歳～１５歳未満、または１５歳～２２歳未満である。
【0181】
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、治療的または緩和的措置を指す。有益なまたは望ましい臨床結果には、検出可能または検出不能にかかわらず、疾患または障害または状態に関連する症状の全体的または部分的な緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態（例えば、疾患の１つまたは複数の症状）の改善または緩和、および寛解（部分的であろうと全体的であろうと）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して延長された生存期間を意味することもできる。
【0182】
「療法」という用語は、治療レジメンの一部としての対象への１回または複数回の用量の活性化合物または医薬品の投与を指す。
【0183】
一実施形態では、本明細書で使用されるとき、「予防すること」という用語は、本明細書に記載の疾患もしくは状態、またはその症状の全体または一部の発症、再発または拡大の予防を意味する。
【0184】
「進行」という用語は、国立がん研究所（ＮＣＩがん用語辞典）によって定義されているように、悪化するか、体内に広がるがんを指す。例えば、進行は、対象におけるがん細胞の数の増加、対象における１つまたは複数の腫瘍のサイズの増加、腫瘍量の増加、転移の速度または程度の増加、全体的または部分的にがんに関連する症状の悪化、疾患の程度の増加、および／または疾患の進行の加速を含み得る。「進行」はまた、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して短くなった生存期間を意味することもできる。いくつかの実施形態では、進行は、芽球のパーセンテージの増加、骨髄対赤芽球比の増加、異形成（例えば、白血球異形成）の増加、骨髄形質細胞のパーセンテージの増加、および骨髄リンパ球のパーセンテージの増加のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓｅｖｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ．２０１６ Ｓｅｐ；１４０（９）：９３２－４９を参照されたい）。いくつかの実施形態では、進行は、白血球（例えば、多形核白血球）のパーセンテージの増加、血小板数の減少、および末梢血中のヘモグロビンの減少のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る。いくつかの実施形態では、腫瘍量は、ＲＥＣＩＳＴ（例えば、ＲＥＣＩＳＴバージョン１またはバージョン１．１）を使用して評価することができる。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２００９，４５（２）：２２８－４７を参照されたい。いくつかの実施形態では、腫瘍量は、ＰＥＲＣＩＳＴを使用して評価することができる。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｗａｈｌ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．ｎｕｃｌ．ｍｅｄ．２００９，５０：１２２Ｓ－１５０Ｓを参照されたい。
【0185】
「再発」という用語は、国立がん研究所（ＮＣＩがん用語辞典）によって定義されているように、改善期間後の疾患または疾患の徴候および症状の再来（ｒｅｔｕｒｎ）を指す。例えば、再発は、改善期間後の、対象におけるがん細胞の数の増加、対象における１つまたは複数の腫瘍のサイズの増加、腫瘍量の増加、転移の速度または程度の増加、全体的または部分的にがんに関連する症状の悪化、疾患の程度の増加、および／または疾患の進行の加速を検出することを含み得る。いくつかの実施形態では、再発は、改善期間後のがんの進行を含み得る。いくつかの実施形態では、改善期間は、対象におけるがん細胞の数の減少、対象における１つまたは複数の腫瘍のサイズの減少、腫瘍量の減少、転移の速度または程度の減少、全体的または部分的にがんに関連する症状の改善、疾患の程度の減少、および／または疾患の進行の遅延化を検出することを含み得る。いくつかの実施形態では、再発は、改善期間後の、芽球のパーセンテージの増加、骨髄対赤芽球比の増加、異形成（例えば、白血球異形成）の増加、骨髄形質細胞のパーセンテージの増加、および骨髄リンパ球のパーセンテージの増加のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る。いくつかの実施形態では、改善期間は、芽球のパーセンテージの減少、骨髄対赤血球比の減少、異形成（例えば、白血球異形成）の減少、骨髄形質細胞のパーセンテージの減少、および骨髄のパーセンテージの減少のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る。いくつかの実施形態では、再発は、改善期間後の、白血球（例えば、多形核白血球）のパーセンテージの増加、血小板数の減少、および末梢血中のヘモグロビンの減少のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る。いくつかの実施形態では、改善期間は、白血球（例えば、多形核白血球）のパーセンテージの減少、血小板数の増加、および末梢血中のヘモグロビンの増加のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る。
【0186】
「再発（ｒｅｌａｐｓｅ）」はまた、国立がん研究所が、通常、がんが検出できなかった期間の後に再発したがんとして定義する「再発（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ）」を含み得る。がんは、元の（原発性）腫瘍と同じ体内の場所または体内の別の場所に再発する可能性がある（ＮＣＩがん用語辞典）。いくつかの実施形態では、がんを検出しないことは、対象においてがん細胞を検出しないこと、対象において腫瘍を検出しないこと、および／または全体的または部分的にがんに関連する症状がないことを含み得る。
【0187】
本明細書で使用されるとき、「不寛容」および「不寛容である」という用語は、療法中の計画外の入院、療法の中止、および／または療法用量の減少、療法に起因する機能低下、および／またはパフォーマンスステータスの低下をもたらす、重度の、障害を与える、または生命を脅かす有害事象の発生を指し得る。いくつかの実施形態では、パフォーマンスステータスの低下は、パフォーマンスステータスの東部共同腫瘍学群（ＥＣＯＧ）スケールを使用して評価することができる（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｏｋｅｎ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．５：６４９－６５５（１９８２），ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ｂｙ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎ ｉｔｓ ｅｎｔｉｒｅｔｙ ｈｅｒｅｉｎを参照されたい）。いくつかの実施形態では、パフォーマンスステータスの低下は、カルノフスキーパフォーマンスステータスを使用して評価することができる（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｐｅｕｓ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｍｅｄ．Ｉｎｆｏｒｍ．Ｄｅｃｉｓ．Ｍａｋ．１３：７２（２０１３）を参照されたい）。いくつかの実施形態では、対象は小児患者であり、パフォーマンスステータスは、ランスキーパフォーマンススコアによって評価される（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｌａｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ．６０（７）：１６５１－６（１９８７）を参照されたい）。
【0188】
本明細書で使用される場合、「予防する」という用語は、本明細書に記載の疾患もしくは状態、またはその症状の全体もしくは一部の発症、再発または拡大の予防を意味する。
【0189】
「投与」または「投与する」という用語は、哺乳動物、鳥、魚、または両生類を含む脊椎動物または無脊椎動物に、化合物または医薬組成物の投与量を与える方法を指す。好ましい投与方法は、様々な要因、例えば、医薬組成物の成分、疾患の部位、および疾患の重症度に応じて異なり得る。
【0190】
本明細書で提供される場合、化合物の「治療有効量」または「薬学的有効量」とは、所望の効果を達成するのに十分な量であり、疾患状態の性質および重症度、ならびに化合物の効力に従って異なり得る。治療効果とは、疾患の１つまたは複数の症状のある程度の緩和であり、疾患の治癒を含み得る。「治癒」とは、活性疾患の症状が除去されることを意味する。しかしながら、治癒が得られた後でさえも、疾患の特定の長期的または永続的な影響（例えば、広範囲の組織損傷など）が存在し得る。
【0191】
「遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、キナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むタンパク質の発現をもたらす遺伝子における変異、野生型タンパク質と比較して１つまたは複数の点変異を含むタンパク質の発現をもたらす遺伝子における変異、野生型タンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を含むタンパク質の発現をもたらす遺伝子における変異、または細胞内のタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）における変異）、野生型タンパク質と比較してタンパク質において少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するタンパク質をもたらすｍＲＮＡの選択的スプライスバージョン）、または、（例えば、対照の非がん細胞と比較するとき、）異常な細胞のシグナル伝達および／もしくは調節不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する哺乳動物細胞における野生型タンパク質の増加した発現（例えば、増加したレベル）を指す。別の例として、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まない遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するタンパク質をコードする遺伝子における変異であり得る。例えば、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、一次タンパク質ではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ある遺伝子の別の遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【0192】
「ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、ＢＴＫキナーゼの発現の増加、ＢＴＫ遺伝子の転写の増加、またはＢＴＫキナーゼの活性化またはリン酸化の増加を指す。例として、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＢＴＫ遺伝子転座、野生型ＢＴＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＢＴＫタンパク質の発現をもたらすＢＴＫ遺伝子における欠失、または１つもしくは複数の点変異を伴うＢＴＫタンパク質の発現をもたらすＢＴＫ遺伝子における変異）、あるいは細胞中のＢＴＫタンパク質のキナーゼドメインの活性において病的な増大（例えば、ＢＴＫタンパク質の構成的活性型キナーゼドメイン）を生じさせる、細胞中のＢＴＫ遺伝子の過剰発現に起因する、ＢＴＫタンパク質の過剰発現もしくはオートクリン活性をもたらす、ＢＴＫ遺伝子増幅、であり得る。別の例として、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫのｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または野生型ＢＴＫのｍＲＮＡと比較して、代替プロモーターで開始して転写されるＢＴＫのｍＲＮＡであり得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫのｍＲＮＡの選択的スプライシングされたバージョンは、野生型ＢＴＫタンパク質と比較して、ＢＴＫタンパク質中の少なくとも１つのアミノ酸の欠失を伴うＢＴＫをもたらす。いくつかの実施形態では、野生型ＢＴＫキナーゼと比較して代替プロモーターから転写されたＢＴＫのｍＲＮＡは、野生型ＢＴＫキナーゼと比較して、ＢＴＫキナーゼのＮ末端に少なくとも１つのアミノ酸が付加されたＢＴＫキナーゼをもたらす。別の例として、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＢＴＫ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＢＴＫタンパク質をコードするＢＴＫ遺伝子における変異であり得る。ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のさらなる例は、ＢＴＫ阻害剤耐性変異である。ＢＴＫ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表２に記載されている。
【0193】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＣＲ複合体または下流シグナル伝達成分内の１つまたは複数の活性化変異、組織の微小環境に存在する微生物抗原または自己抗原による連続的なＢＣＲ刺激、あるいはＢＴＫタンパク質の発現または活性化の病原性の増加をもたらすリガンド非依存性の持続性ＢＣＲシグナル伝達である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の過剰発現または過剰活性化である。例えば、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質における遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子転座、野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子の欠失、または、１つまたは複数の点変異を伴うＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子における変異、野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較したＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の少なくとも１つのアミノ酸の欠失をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン）の結果であり得る。ＢＣＲシグナル伝達経路変異の非限定的な例は、表４に記載されている。ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のさらなる例は、ＢＴＫ阻害剤耐性変異である。ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質におけるＢＴＫ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表３に記載されている。
【0194】
本明細書で使用されるとき、「ＢＴＫ関連疾患または障害」という用語は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ（本明細書では、ＢＴＫキナーゼタンパク質もしくはＢＴＫキナーゼとも呼ばれる）、またはそのいずれかの（例えば、１つまたは複数）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載の任意の型のＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、ＢＴＫキナーゼドメイン、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全）に関連するか、またはそれを有する疾患または障害を指す。ＢＴＫ関連疾患または障害の非限定的な例には、例えば、がんおよび関節炎や狼瘡などの自己免疫疾患が含まれる。
【0195】
本明細書で使用されるとき、「ＢＴＫ関連がん」という用語は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ（本明細書では、ＢＴＫキナーゼタンパク質もしくはＢＴＫキナーゼとも呼ばれる）、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、またはそれを有するがんを指す。ＢＴＫ関連がんの非限定的な例は、本明細書に記載されている。
【0196】
「活性化変異」という用語は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型タンパク質と比較して活性が増加したタンパク質の発現をもたらす遺伝子における変異を表す。例えば、活性化変異は、キナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらし得る。別の例では、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型タンパク質と比較してタンパク質活性が増加した、１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または、１０個）のアミノ酸置換（例えば、本明細書に記載のアミノ酸置換のうちのいずれかの任意の組み合わせ）を有するタンパク質の発現をもたらす遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型タンパク質と比較して、１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または、１０個）のアミノ酸欠失を有するタンパク質の発現をもたらす遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、野生型タンパク質と比較するとき、少なくとも１つ（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、または少なくとも２０個）の挿入されたアミノ酸を有するタンパク質の発現をもたらす遺伝子における変異であり得る。
【0197】
いくつかの実施形態では、「活性化変異」は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型ＢＴＫキナーゼと比較してキナーゼ活性が増加したＢＴＫキナーゼの発現をもたらすＢＴＫキナーゼ遺伝子における変異を表す。例えば、活性化変異は、ＢＴＫキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらし得る。別の例では、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型ＢＴＫキナーゼと比較してキナーゼ活性が増加した、１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または、１０個）のアミノ酸置換（例えば、本明細書に記載のアミノ酸置換のうちのいずれかの任意の組み合わせ）を有するＢＴＫキナーゼの発現をもたらすＢＴＫキナーゼ遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型ＢＴＫキナーゼと比較して、１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または、１０個）のアミノ酸欠失を有するＢＴＫキナーゼの発現をもたらすＢＴＫキナーゼ遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば本明細書に記載の例示的な野生型ＢＴＫキナーゼのような野生型ＢＴＫキナーゼと比較するとき、少なくとも１つ（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、または少なくとも２０個）の挿入されたアミノ酸を有するＢＴＫキナーゼの発現をもたらすＢＴＫキナーゼ遺伝子における変異であり得る。活性化変異のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【0198】
いくつかの実施形態では、「活性化変異」は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較して活性が増加したＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質遺伝子における変異を表す。例えば、活性化変異は、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質ドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらし得る。別の例では、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較して活性が増加した、１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または、１０個）のアミノ酸置換（例えば、本明細書に記載のアミノ酸置換のうちのいずれかの任意の組み合わせ）を有するＢＴＫキナーゼの発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較して、１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または、１０個）のアミノ酸欠失を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較するとき、少なくとも１つ（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、または少なくとも２０個）の挿入されたアミノ酸を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質遺伝子における変異であり得る。活性化変異のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【0199】
「野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ）」または「野生型（ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ）」という用語は、ＢＴＫ関連疾患、例えば、ＢＴＫ関連がんを有しない（かつ任意選択で、ＢＴＫ関連疾患を発症するリスクの増加がない、および／またはＢＴＫ関連疾患を有する疑いがない）対象に見られるか、あるいはＢＴＫ関連疾患、例えば、ＢＴＫ関連がんを有しない（かつ任意選択で、ＢＴＫ関連疾患を発症するリスクの増加がない、および／またはＢＴＫ関連疾患を有する疑いがない）対象由来の細胞もしくは組織に見られる、核酸（例えば、ＢＴＫ遺伝子もしくはＢＴＫのｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＢＴＫタンパク質）を表す。
【0200】
「規制当局」という用語は、各国における医薬品の医学的使用を承認する国の機関を指す。例えば、規制当局の非限定的な一例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。
【0201】
本明細書で定義されるとき、「ＢＴＫキナーゼ阻害剤」には、ＢＴＫ阻害活性を示す任意の化合物が含まれる。いくつかの実施形態では、ＢＴＫキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫキナーゼに対して選択的である。例示的なＢＴＫキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定するとき、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＢＴＫキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫキナーゼ阻害剤は、本明細書で提供されるアッセイで測定するとき、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＢＴＫキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。
【0202】
本明細書で使用されるとき、「第１のＢＴＫキナーゼ阻害剤」または「第１のＢＴＫ阻害剤」は、本明細書で定義されるＢＴＫキナーゼ阻害剤であるが、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含まない。本明細書で使用されるとき、「第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤」または「第２のＢＴＫ阻害剤」は、本明細書で定義されるＢＴＫキナーゼ阻害剤であるが、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、多形形態を含まない。本明細書で提供される方法に第１および第２のＢＴＫ阻害剤の両方が存在するとき、第１および第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤は異なる。
【0203】
「免疫療法」という用語は、免疫系を調節する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を増加させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を低下させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫細胞の活性を動員および／または増強することができる。
【0204】
本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、２つ以上の活性成分の混合または組み合わせから生じる薬学的療法を指し、活性成分の固定のおよび非固定の組み合わせの両方を含む。
【0205】
「固定の組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、少なくとも１つの追加の治療薬（例えば、化学療法薬）とが両方とも単一の組成物または投与量の形態で同時に対象に投与されることを意味する。
【0206】
「非固定の組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、化学療法薬）とが、それらが、それらを必要とする対象に、同時に、同時的に、または様々な時間間隔限度を伴って逐次的に、投与可能であり、そのような投与が、対象の体内で２つ以上の化合物の有効なレベルをもたらすような、別々の組成物または投与量として製剤化されることを意味する。これらは、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【0207】
「転移」という用語は、当該技術分野で既知の用語であり、対象または対象における原発腫瘍から離れた部位でのさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）の形成を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞を含む。
【0208】
「転移を発症する危険性」という語句は、原発腫瘍を有する対象または対象が、対象または対象において原発腫瘍から離れた部位でさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）を形成し得る危険性を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞を含む。がんを有する対象または対象において転移を発症する危険性を低減するための方法が、本明細書に記載されている。
【0209】
「さらなる転移を発症する危険性」という語句は、原発腫瘍と、原発腫瘍から離れた部位に１つまたは複数のさらなる腫瘍（ここで、１つまたは複数のさらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞を含む）とを有する対象または対象が、原発腫瘍から離れた１つまたは複数のさらなる腫瘍を発症し得る危険性を意味し、さらなる腫瘍には、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞が含まれる。さらなる転移を発症する危険性を低減する方法は、本明細書に記載される。
【0210】
本明細書で使用する場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系にて、示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＢＴＫキナーゼを本明細書で提供される化合物と「接触させること」は、ＢＴＫキナーゼを有するヒトなどの個体または対象に本明細書で提供される化合物を投与することと、例えば、本明細書で提供される化合物を、ＢＴＫキナーゼを含む細胞または精製調製物を含む試料中に導入することと、を含む。
【0211】
「有効量」という語句は、そのような治療を必要とする対象に投与されるとき、（ｉ）ＢＴＫキナーゼ関連疾患もしくは障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つまたは複数の症状を減弱、改善、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つまたは複数の症状の発症を遅延させる、のに十分である化合物の量を意味する。そのような量に対応する式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の量は、特定の化合物、疾患状態、およびその重症度、治療を必要とする対象の個性（例えば、体重）などの因子に応じて変化し得るが、それにもかかわらず当業者によって日常的に決定することができる。
【0212】
１．式Ｉの化合物の医薬組成物
本開示は、ポリマーおよび式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を含む医薬組成物に関する。より具体的には、それは、ＢＴＫ関連の疾患および障害を含むＢＴＫキナーゼ阻害剤で治療することができる疾患の治療および予防に有用な、式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩、非晶質、または多形形態の噴霧乾燥分散体または経口医薬組成物に関する。
本開示は、ポリマーおよび式Ｉの化合物、
【化4】
またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を含む医薬組成物に関する。より具体的には、それは、ＢＴＫ関連の疾患および障害を含むＢＴＫキナーゼ阻害剤で治療することができる疾患の治療および予防に有用な、式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩、非晶質、または多形形態の噴霧乾燥分散体または経口医薬組成物に関する。
【0213】
噴霧乾燥分散体
本明細書では、式Ｉの化合物とヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）ポリマーとを含む噴霧乾燥分散体が提供される。ＨＰＭＣＡＳポリマーの非限定的な例には、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＦ、ＨＭＰＣＡＳ－ＨＦ、およびＨＰＭＣＡＳ－ＨＧが含まれる。ＨＰＭＣＡＳタイプＬは、アセチル置換に対するスクシノイル置換の比率（Ｓ／Ａ比）が高いポリマーであるが、タイプＨ ＨＰＭＣＡＳは、Ｓ／Ａ比が低いポリマーであり、タイプＭ ＨＰＭＣＡＳポリマーは中程度のＳ／Ａ比である。ＨＰＭＣＡＳタイプＦおよびＧは、それぞれ微粒子粒径および粒状粒径を指す。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～約４：１である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約４：１、約３：１、約７：３、約１３：７、約３：２、約１１：９、約１：１、約９：１１、約２：３、約７：１３、約３：７、約１：３、または約１：４である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は約１：１である。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＦ、ＨＭＰＣＡＳ－ＨＦ、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
本明細書では、式Ｉの化合物とヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）ポリマーとを含む噴霧乾燥分散体が提供される。ＨＰＭＣＡＳポリマーの非限定的な例には、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＦ、ＨＭＰＣＡＳ－ＨＦ、およびＨＰＭＣＡＳ－ＨＧが含まれる。ＨＰＭＣＡＳタイプＬは、アセチル置換に対するスクシノイル置換の比率（Ｓ／Ａ比）が高いポリマーであるが、タイプＨ ＨＰＭＣＡＳは、Ｓ／Ａ比が低いポリマーであり、タイプＭ ＨＰＭＣＡＳポリマーは中程度のＳ／Ａ比である。ＨＰＭＣＡＳタイプＦおよびＧは、それぞれ微粒子粒径および粒状粒径を指す。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～約４：１である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約４：１、約３：１、約７：３、約１３：７、約３：２、約１１：９、約１：１、約９：１１、約２：３、約７：１３、約３：７、約１：３、または約１：４である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は約１：１である。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＦ、ＨＭＰＣＡＳ－ＨＦ、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0214】
本明細書では、式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体を調製する方法も提供される。この方法は、ＨＰＭＣＡＳポリマーを式Ｉの化合物に添加することと、混合物を噴霧乾燥して噴霧乾燥分散体を形成することと、を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～約４：１である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約４：１、約３：１、約７：３、約１３：７、約３：２、約１１：９、約１：１、約９：１１、約２：３、約７：１３、約３：７、約１：３、または約１：４である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は約１：１である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は約１：１である。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0215】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、噴霧乾燥される前に、溶液を形成する１つまたは複数の溶媒に溶解される。いくつかの実施形態では、溶媒は、１つまたは複数の有機溶媒である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は有機溶媒と水との混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランと水との混合物である。例えば、有機溶媒は、９５：５のテトラヒドロフラン：水であり得る。いくつかの実施形態では、有機溶媒はジクロロメタンとメタノールの混合物である。例えば、有機溶媒は、８０：２０ｗ／ｗ％体積）のジクロロメタン：メタノールであり得る。他の例では、溶媒は１００％メタノールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の形態Ａは、１つまたは複数の有機溶媒に溶解される。
【0216】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の溶液は、ＨＰＭＣＡＳポリマーを添加する前に、研磨濾過される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの溶液は、噴霧乾燥される前に研磨濾過される。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0217】
いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、有機溶媒に溶解される。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0218】
いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、１つまたは複数の溶媒に溶解される。いくつかの実施形態では、溶媒は、１つまたは複数の有機溶媒である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は有機溶媒と水との混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランと水との混合物である。例えば、有機溶媒は、９５：５のテトラヒドロフラン：水であり得る。いくつかの実施形態では、有機溶媒はジクロロメタンとメタノールの混合物である。例えば、有機溶媒は、８０：２０ｗ／ｗ％のジクロロメタン：メタノールであり得る。他の例では、溶媒は１００％メタノールである。次いで、式Ｉの化合物を加えて溶解する。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0219】
この方法は、式Ｉの化合物およびＨＰＭＣＡＳポリマーの溶液を噴霧乾燥することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0220】
いくつかの実施形態では、方法は、噴霧乾燥分散体を乾燥させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は乾燥される。例えば、残留溶媒を除去する。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体はオーブン内で乾燥される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、約３０℃～約５０℃の温度で乾燥される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、約３５℃～約４５℃、例えば、約４０℃の温度で乾燥される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、Ｎ２パージ下で真空中で乾燥される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、約１０～約４０時間、約３０～約６０時間、約５０～約８０、約７０～約１００時間、約４０時間、約５０時間、約６０時間、約７０時間、約８０時間、約９０時間、または約１００時間の間乾燥される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、約４０，０００ｐｐｍ未満の溶媒が残るまで、約２０，０００ｐｐｍ未満の溶媒が残るまで、約１０，０００ｐｐｍ未満の溶媒が残るまで、約５０００ｐｐｍ未満の溶媒が残るまで、約２，５００ｐｐｍ未満の溶媒が残るまで、約１，０００ｐｐｍ未満の溶媒が残るまで、または約６００ｐｐｍ未満の溶媒が残るまで乾燥される。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンとメタノールの混合物であり、噴霧乾燥分散体は、約２０００ｐｐｍ未満のジクロロメタンおよび約１５，０００ｐｐｍ未満のメタノールが残るまで、約１，５００ｐｐｍ未満のジクロロメタンおよび約１０，０００ｐｐｍ未満のメタノールが残るまで、または約６００ｐｐｍ未満のジクロロメタンおよび約３，０００ｐｐｍ未満のメタノールが残るまで、乾燥される。溶媒として１００％メタノールを使用するいくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、約３，０００ｐｐｍ未満のメタノールが残るまで乾燥される。
【0221】
医薬組成物
本明細書では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーの噴霧乾燥分散体を含む医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
本明細書では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーの噴霧乾燥分散体を含む医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0222】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、噴霧乾燥分散体および１つまたは複数の医薬賦形剤を有する第１の組成物を含み、噴霧乾燥分散体は、ＨＰＭＣＡＳポリマーおよび本明細書に記載の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0223】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約２０％～約７５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約２０％～約５０％ｗ／ｗ、約５０％～約７５％ｗ／ｗ、または約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の約２０％～約４０％ｗ／ｗ、約３０％～約５０％ｗ／ｗ、約４０％～約６０％ｗ／ｗ、または約５０～約７５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、組成物の約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約４０％～約５０％ｗ／ｗ、約５０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、または約６０％ｗ／ｗである。
【0224】
いくつかの実施形態では、第１の組成物の医薬賦形剤は、充填剤、潤滑剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0225】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の第１の組成物は、充填剤を含み得る。充填剤は、医薬組成物に添加される結合剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、および界面活性剤を含み得る。いくつかの実施形態では、充填剤は、サッカリド（例えば、糖、デンプン、およびセルロース）、ゼラチン、および合成ポリマー［例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのコポリマー）］を含む。例示的な充填剤には、グルコース、スクロース、ラクトース、（例えば、Ｆｏｒｅｍｏｓｔ Ｆａｓｔ Ｆｌｏ ３１６ラクトース一水和物）、デンプン［デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））などの修飾デンプンを含む］、キシリトール、デキストリン、サッカロース、ソルビトール、マンニトール［例えば、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００（平均粒径が約５０μｍ～約５００μｍのマンニトール）またはＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ１００（平均粒径が２１２μｍ未満のマンニトール）］またはＭａｎｎｏｇｅｍＥＺ噴霧乾燥マンニトール、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、二塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アリギン酸、アルギネート（例えば、Ｓｙｌｏｉｄ ２４４ＦＰ）アルギン酸ナトリウム、ケイ酸カルシウム、およびイオン交換樹脂が含まれるが、これらに限定されない。例示的なセルロース充填剤には、微結晶性セルロース［例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ－１０１（平均粒径が約５０μｍの微結晶性セルロース）またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ２００（平均粒径が約１８０μｍの微結晶性セルロース）］、またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２メチルセルロース、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム（例えば、ＡＣ－Ｄｉ Ｓｏｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。例示的なポリビニルピロリドン充填剤には、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ（平均粒径が９０μｍ～１３０μｍのクロスポビドン）またはＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ－ＳＦ（平均粒径が１０μｍ～３０μｍのクロスポビドン）などの架橋ポリビニルピロリドンが含まれる。当業者に知られている他の充填剤もまた、本明細書に記載の組成物に配合された場合に有用であると考えられる。
【0226】
いくつかの実施形態では、充填剤は、グルコース、スクロース、ラクトース、デンプン［デンプングリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））などの修飾デンプンを含む］、キシリトール、デキストリン、サッカロース、ソルビトール、マンニトール［例えば、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００（平均粒径が約５０μｍ～約５００μｍのマンニトール）またはＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ１００（平均粒径が２１２μｍ未満のマンニトール）］、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、二塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アリギン酸、アルギネート（例えば、アルギン酸ナトリウム）、ケイ酸カルシウム、イオン交換樹脂が含まれるが、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、セルロースは、微結晶性セルロース［例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ－１０１（平均粒径が約５０μｍの微結晶性セルロース）またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ２００（平均粒径が約１８０μｍの微結晶性セルロース）］、メチルセルロース、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ（平均粒径が９０μｍ～１３０μｍのクロスポビドン）、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ－ＳＦ（平均粒径が１０μｍ～３０μｍのクロスポビドン）、またはそれらの組み合わせなどの架橋ポリビニルピロリドンである。
【0227】
いくつかの実施形態では、充填剤は、第１の組成物の約２５％～約８０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の約２５％～約５０％ｗ／ｗ、約５０％～約８０％ｗ／ｗ、約４０％～約７０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、充填剤は、第１の組成物の約３０％～約５０％ｗ／ｗ、約４５％～約６５％ｗ／ｗ、約５５％～約７５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、または約７０％ｗ／ｗである。
【0228】
いくつかの実施形態では、充填剤は、結合剤、崩壊剤、またはそれらの組み合わせから選択される。
【0229】
結合剤には、活性医薬成分と不活性成分をまとまりのある混合物にまとめる薬剤が含まれる。例示的な結合剤には、グルコース、スクロース、ラクトース、デンプン［デンプングリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））などの修飾デンプンを含む］、キシリトール、デキストリン、サッカロース、ソルビトール、マンニトール［例えば、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００（平均粒径が約５０μｍ～約５００μｍのマンニトール）、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ１００（平均粒径が２１２μｍ未満のマンニトール）］、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、およびデンプングリコール酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。例示的なセルロース充填剤には、微結晶性セルロース［例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ－１０１（平均粒径が約５０μｍの微結晶性セルロース）またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ２００（平均粒径が約１８０μｍの微結晶性セルロース）］、またはメチルセルロース、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。例示的なポリビニルピロリドン充填剤には、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ（平均粒径が９０μｍ～１３０μｍのクロスポビドン）またはＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ－ＳＦ（平均粒径が１０μｍ～３０μｍのクロスポビドン）などの架橋ポリビニルピロリドンが含まれる。当業者に知られている他の結合剤もまた、本明細書に記載の組成物に配合された場合に有用であると考えられる。
【0230】
いくつかの実施形態では、結合剤は、第１の組成物の約３０％～約８０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の約３０％～約５０％ｗ／ｗ、約５０％～約８０％ｗ／ｗ、約４０％～約７０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、充填剤は、第１の組成物の、約３０％～約５０％ｗ／ｗ、約３５％～約５５％ｗ／ｗ、約４０％～約６０％ｗ／ｗ、約４５％～約６５％ｗ／ｗ、約５５％～約７５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、または約７０％ｗ／ｗである。
【0231】
いくつかの実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースデンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、ソルビトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0232】
いくつかの実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約５％～約８０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の、約５％～約４０％ｗ／ｗ、約４０％～約８０％ｗ／ｗ、約２０％～約６０％ｗ／ｗ、約５％～約３０％ｗ／ｗ、約３０％～約５５％ｗ／ｗ、約１０％～約４０％ｗ／ｗ、または約１５％～約３５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の、約１０％～約２０％ｗ／ｗ、約２０％～約３０％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約４０％～約５０％ｗ／ｗ、約５０％～約６０％ｗ／ｗ、または約６０％～約７０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、または約６０％ｗ／ｗである。
【0233】
いくつかの実施形態では、マンニトールは、第１の組成物の約５％～約８０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の、約５％～約４０％ｗ／ｗ、約４０％～約８０％ｗ／ｗ、約２０％～約６０％ｗ／ｗ、約５％～約３０％ｗ／ｗ、約３０％～約５５％ｗ／ｗ、約１０％～約４０％ｗ／ｗ、または約１５％～約３５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、マンニトールは、第１の組成物の、約１０％～約２０％ｗ／ｗ、約２０％～約３０％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約４０％～約５０％ｗ／ｗ、約５０％～約６０％ｗ／ｗ、または約６０％～約７０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、または約６０％ｗ／ｗである。
【0234】
いくつかの実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロースとマンニトールの組み合わせである。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の、約５％～約４０％ｗ／ｗ、約４０％～約７５％ｗ／ｗ、約２０％～約６０％ｗ／ｗ、約５％～約３０％ｗ／ｗ、約３０％～約５５％ｗ／ｗ、約１０％～約４０％ｗ／ｗ、または約１５％～約３５％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールは、第１の組成物の、約５％～約４０％ｗ／ｗ、約４０％～約７５％ｗ／ｗ、約２０％～約６０％ｗ／ｗ、約５％～約３０％ｗ／ｗ、約３０％～約５５％ｗ／ｗ、約１０％～約４０％ｗ／ｗ、または約１５％～約３５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の、約１０％～約２０％ｗ／ｗ、約２０％～約３０％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約４０％～約５０％ｗ／ｗ、約５０％～約６０％ｗ／ｗ、または約６０％～約７０％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールは、第１の組成物の、約１０％～約２０％ｗ／ｗ、約２０％～約３０％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約４０％～約５０％ｗ／ｗ、約５０％～約６０％ｗ／ｗ、または約６０％～約７０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、微結晶性セルロースは、第１の組成物の、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、または約６０％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールは、第１の組成物の、約１５％ｗ／ｗ約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、最初の組成物の約５０％ｗ／ｗ、または約６０％ｗ／ｗの量で存在する。
【0235】
崩壊剤には、水性環境で製剤の分解を促進する任意の薬剤が含まれる。例えば、活性医薬成分のより迅速な放出を促進するためである。例示的な崩壊剤には、デンプン、およびデンプングリコール酸ナトリウムなどの加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、ケイ酸カルシウム、ならびにアニオン交換樹脂が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスカルメロースナトリウムから選択される。当業者に知られている他の崩壊剤もまた、本明細書に記載の組成物に配合された場合に有用であると考えられる。
【0236】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、第１の組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の約０．５％～約２．５％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗ、または約１．５％～約３．５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、第１の組成物の、約０．５％～約２％ｗ／ｗ、約１％～約３％ｗ／ｗ、約２％～約４％ｗ／ｗ、または約３％～約５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗである。
【0237】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムアニオン交換樹脂、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスカルメロースナトリウムから選択される。
【0238】
いくつかの実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは、第１の組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の約０．５％～約２．５％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗ、または約１．５％～約３．５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは、第１の組成物の、約０．５％～約２％ｗ／ｗ、約１％～約３％ｗ／ｗ、約２％～約４％ｗ／ｗ、または約３％～約５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗである。
【0239】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の第１の組成物は、潤滑剤を含み得る。潤滑剤は、処理中の摩擦を減らすために医薬製剤に添加される薬剤である。例示的な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、および酢酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。当業者に知られている他の潤滑剤もまた、本明細書に記載の組成物に配合された場合に有用であると考えられる。
【0240】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の約０．０５％～約２．５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の約０．０５％ｗ／ｗ～約１．２５％ｗ／ｗ、約１．２５％～約２．５％ｗ／ｗ、または約０．１％～約１％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の、約０．０５％～約０．１５％ｗ／ｗ、約０．１５％～約０．２５％ｗ／ｗ、約０．２５％～約０．３５％ｗ／ｗ、約０．３５％～約０．４５％ｗ／ｗ、約０．４５％～約０．５５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の約０．２％～約０．３％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の、約０．１％、約０．１５％、約０．２％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．３５％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．４５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗの量で存在する。
【0241】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムおよび／または二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウム、第１の組成物の約０．０５％～約２．５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、第１の組成物の約０．０５％ｗ／ｗ～約１．２５％ｗ／ｗ、約１．２５％～約２．５％ｗ／ｗ、または約０．１％～約１％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、第１の組成物の、約０．０５％～約０．１５％ｗ／ｗ、約０．１５％～約０．２５％ｗ／ｗ、約０．２５％～約０．３５％ｗ／ｗ、約０．３５％～約０．４５％ｗ／ｗ、約０．４５％～約０．５５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、第１の組成物の約０．２％～約０．３％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、第１の組成物の、約０．１％、約０．１５％、約０．２％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．３５％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．４５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗの量で存在する。
【0242】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体および医薬賦形剤は、第１の組成物を形成するためにブレンドされる。いくつかの実施形態では、第１の組成物は造粒される。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、ローラー圧縮によって造粒される。
【0243】
第１の組成物を含む医薬組成物
本明細書では、本明細書に記載の第１の組成物および１つまたは複数の追加の医薬賦形剤を含む医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約１５％～約９９％ｗ／ｗの量で存在する。
本明細書では、本明細書に記載の第１の組成物および１つまたは複数の追加の医薬賦形剤を含む医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約１５％～約９９％ｗ／ｗの量で存在する。
【0244】
いくつかの実施形態では、追加の医薬賦形剤は、充填剤、潤滑剤、グリデント、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0245】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の約０．０５％～約１％ｗ／ｗ、約１％～約２％ｗ／ｗ、または約０．５％～約１．５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．０５％～約０．５％ｗ／ｗ、約０．１％～約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗである。
【0246】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0247】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムおよび／または二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の約０．０５％～約１％ｗ／ｗ、約１％～約２％ｗ／ｗ、または約０．５％～約１．５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、全組成物の約０．０５％～約０．５％ｗ／ｗ、約０．１％～約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗである。
【0248】
いくつかの実施形態では、充填剤は、全組成物の約１％～約８５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、グルコース、スクロース、ラクトース、デンプン［デンプングリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））などの修飾デンプンを含む］、キシリトール、デキストリン、サッカロース、ソルビトール、マンニトール［例えば、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００（平均粒径が約５０μｍ～約５００μｍのマンニトール）、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ１００（平均粒径が２１２μｍ未満のマンニトール）］、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、二塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アリギン酸、アルギネート（例えば、アルギン酸ナトリウム）、ケイ酸カルシウム、イオン交換樹脂が含まれるが、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、セルロースは、微結晶性セルロース［例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ－１０１（平均粒径が約５０μｍの微結晶性セルロース）またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ２００（平均粒径が約１８０μｍの微結晶性セルロース）］、メチルセルロース、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ（平均粒径が９０μｍ～１３０μｍのクロスポビドン）、またはＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ－ＳＦ（平均粒径が１０μｍ～３０μｍのクロスポビドン）などの架橋ポリビニルピロリドンである。いくつかの実施形態では、充填剤は、結合剤、崩壊剤、またはそれらの組み合わせである。
【0249】
いくつかの実施形態では、充填剤は崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の約０．５％～約２．５％ｗ／ｗ、約２．５％～約５％ｗ／ｗ、または約１％～約４％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、全組成物の、約１％～約２％ｗ／ｗ、約１．５％～約２．５％ｗ／ｗ、約２％～約３％ｗ／ｗ、約２．５％～約３．５％ｗ／ｗ、または約３％～約４％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、または約３．５％ｗ／ｗである。
【0250】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アニオン交換樹脂、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0251】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムである。いくつかの実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは、全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の約０．５％～約２．５％ｗ／ｗ、約２．５％～約５％ｗ／ｗ、または約１％～約４％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは、全組成物の、約１％～約２％ｗ／ｗ、約１．５％～約２．５％ｗ／ｗ、約２％～約３％ｗ／ｗ、約２．５％～約３．５％ｗ／ｗ、または約３％～約４％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、または約３．５％ｗ／ｗである。
【0252】
いくつかの実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムである流動促進剤を含む。流動促進剤は、全組成物の重量の約０．１％～約１％ｗｔ／ｗｔで存在する。別の実施形態では、流動促進剤は、全組成物の約０．２５％～０．７５％ｗｔ／ｗｔの量で、より好ましくは約０．５％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。
【0253】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約９０％～約９９％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第１の組成物、崩壊剤、および潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約９０％～約９９％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は、全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は、全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約９７％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は、全組成物の約２．５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は、全組成物の約０．２５％ｗ／ｗの量で存在する。
【0254】
いくつかの実施形態では、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは、全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン酸マグネシウムは、全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、デンプングリコール酸ナトリウムは、全組成物の約０．５％～約２．５％ｗ／ｗ、約２．５％～約５％ｗ／ｗ、または約１％～約４％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン酸マグネシウムは、全組成物の約０．０５％～約１％ｗ／ｗ、約１％～約２％ｗ／ｗ、または約０．５％～約１．５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは、全組成物の、約１％～約２％ｗ／ｗ、約１．５％～約２．５％ｗ／ｗ、約２％～約３％ｗ／ｗ、約２．５％～約３．５％ｗ／ｗ、または約３％～約４％ｗ／ｗの量で存在しステアリン酸マグネシウムは、全組成物の、約０．０５％～約０．５％ｗ／ｗ、約０．１％～約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、デンプングリコール酸ナトリウムは、全組成物の、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、または約３．５％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン酸マグネシウムは、全組成物の、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗの量で存在する。
【0255】
他の実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約１５％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の約１５％～約３５％ｗ／ｗ、約３５％～約６０％ｗ／ｗ、または約２５％～約４５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、全組成物の、約２０％～約３０％ｗ／ｗ、約２５％～約３５％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約３５％～約４５％ｗ／ｗ、または約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、または約５０％ｗ／ｗである。
【0256】
いくつかの実施形態では、結合剤は、全組成物の約４０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の、約４０％～約６０％ｗ／ｗ、約６０％～約８５％ｗ／ｗ、または約５５％～約７５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、結合剤は、全組成物の、約４０％～約５０％ｗ／ｗ、約４５％～約５５％ｗ／ｗ、約５０％～約６０％ｗ／ｗ、約５５％～約６５％ｗ／ｗ、約６０％～約７０％ｗ／ｗ、約６５％～約７５％ｗ／ｗ、または約７０％～約８０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、結合剤は、全組成物の、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６２％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、または約８０％ｗ／ｗで存在する。
【0257】
いくつかの実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースデンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、ソルビトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0258】
いくつかの実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、全組成物の約１０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の約１０％～約４５％ｗ／ｗ、約４５％～約８５％、または約２０％～約６０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、全組成物の、約１０％～約２０％、約１５％～約２５％、約２０％～約３０％、約２５％～約３５％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約３５％～約４５％ｗ／ｗ、または約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗである。
【0259】
いくつかの実施形態では、マンニトールは、全組成物の約１０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の約１０％～約４５％ｗ／ｗ、約４５％～約８５％、または約２０％～約６０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、マンニトールは、全組成物の、約１０％～約２０％、約１５％～約２５％、約２０％～約３０％、約２５％～約３５％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約３５％～約４５％ｗ／ｗ、または約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、全組成物の、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗである。
【0260】
いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースおよびマンニトールは、全組成物の約１０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、微結晶性セルロースは、全組成物の約１０％～約４５％ｗ／ｗ、約４５％～約８５％、または約２０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールは、全組成物の約１０％～約４５％ｗ／ｗ、約４５％～約８５％、または約２０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、全組成物の、約１０％～約２０％、約１５％～約２５％、約２０％～約３０％、約２５％～約３５％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約３５％～約４５％ｗ／ｗ、または約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールは、全組成物の、約１０％～約２０％、約１５％～約２５％、約２０％～約３０％、約２５％～約３５％ｗ／ｗ、約３０％～約４０％ｗ／ｗ、約３５％～約４５％ｗ／ｗ、約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、微結晶性セルロースは、全組成物の、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールは、全組成物の、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗの量で存在する。
【0261】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、１つまたは複数の医薬賦形剤とブレンドされる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は共粉砕される。
【0262】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、錠剤として製剤化された医薬組成物中に約１０ｍｇ～約５０ｍｇの量で存在する。例えば、約１０ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約５０ｍｇ、または約１５ｍｇ～約３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、錠剤として製剤化された医薬組成物中に、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１５ｍｇ～約２５ｍｇ、約３０ｍｇ～約４０ｍｇ、約３５ｍｇ～約４５ｍｇ、または約４０ｍｇ～約５０ｍｇの量で存在する。例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約５０ｍｇである。
【0263】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、錠剤として製剤化された医薬組成物中に約２５ｍｇ～約２２０ｍｇの量で存在する。例えば、約２５ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２２０ｍｇ、または約７０ｍｇ～約１７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、錠剤として製剤化された医薬組成物中に、約２５ｍｇ～約７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、または約１７５ｍｇ～約２２０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、約５０ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約７０ｍｇ、約７０ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約９０ｍｇ、約８５ｍｇ～約９５ｍｇ、約９０ｍｇ～約１００ｍｇ、８０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約９５ｍｇ～約１０５ｍｇ、約１００ｍｇ～約１１０ｍｇ、約１０５ｍｇ～約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約１３０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約１７０ｍｇ、または約１７０ｍｇ～約１８０ｍｇの量で存在する。例えば、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、または約１８０ｍｇである。
【0264】
いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされている。
【0265】
本明細書では、式Ｉの化合物、ＨＰＭＣＡＳポリマー、および１つまたは複数の医薬賦形剤を含む医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0266】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の医薬賦形剤は、充填剤、潤滑剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0267】
いくつかの実施形態では、充填剤は、グルコース、スクロース、ラクトース、デンプン［デンプングリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））などの修飾デンプンを含む］、キシリトール、デキストリン、サッカロース、ソルビトール、マンニトール［例えば、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００（平均粒径が約５０μｍ～約５００μｍのマンニトール）、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ１００（平均粒径が２１２μｍ未満のマンニトール）］、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、二塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アリギン酸、アルギネート（例えば、アルギン酸ナトリウム）、ケイ酸カルシウム、イオン交換樹脂が含まれるが、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、セルロースは、微結晶性セルロース［例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ－１０１（平均粒径が約５０μｍの微結晶性セルロース）またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ２００（平均粒径が約１８０μｍの微結晶性セルロース）］、メチルセルロース、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ（平均粒径が９０μｍ～１３０μｍのクロスポビドン）、またはＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ－ＳＦ（平均粒径が１０μｍ～３０μｍのクロスポビドン）などの架橋ポリビニルピロリドンである。
【0268】
いくつかの実施形態では、充填剤は、結合剤、崩壊剤、またはそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースデンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、ソルビトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アニオン交換樹脂、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0269】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0270】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物、ＨＰＭＣＡＳポリマー、結合剤、崩壊剤、および潤滑剤を含む。
【0271】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と、全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、全組成物の約１０％～約９０％ｗ／ｗの量で存在する結合剤と、全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在する崩壊剤と、全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する潤滑剤と、を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約５％～約１５％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約５％～約１５％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は全組成物の約７０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約２．５％～約４．５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．１％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は、全組成物の約８０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約３．５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．３％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0272】
いくつかの実施形態では、結合剤は、マンニトールと微結晶性セルロースの組み合わせである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールおよび微結晶性セルロースは全組成物の約１０％～約９０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約５％～約１５％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約５％～約１５％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールおよび微結晶性セルロースは全組成物の約７０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約２．５％～約４．５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．１％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールおよび微結晶性セルロースは、全組成物の約８０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約３．５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．３％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトールと微結晶性セルロースは、約４：１、約３：２、約１：１、約２：３、または約１：４の比率で存在する。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0273】
いくつかの実施形態では、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は全組成物の約１０％～約９０％ｗ／ｗの量で存在し、デンプングリコール酸ナトリウムは全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約５％～約１５％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約５％～約１５％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は全組成物の約７０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在し、デンプングリコール酸ナトリウムは全組成物の約２．５％～約４．５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．１％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は、全組成物の約８０％ｗ／ｗの量で存在し、デンプングリコール酸ナトリウムは全組成物の約３．５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．３％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0274】
いくつかの実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は全組成物の約１０％～約９０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン酸マグネシウムは全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約５％～約１５％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約５％～約１５％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は全組成物の約７０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約２．５％～約４．５％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン酸マグネシウムは全組成物の約０．１％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は、全組成物の約８０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約３．５％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン酸マグネシウムは全組成物の約０．３％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0275】
いくつかの実施形態では、結合剤は微結晶性セルロースとマンニトールの組み合わせであり、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と、全組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、全組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、全組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含む。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在し、微結晶性セルロースは、全組成物の約４０％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールは、全組成物の約４０％ｗ／ｗの量で存在し、デンプングリコール酸ナトリウムは全組成物の約３．５％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン酸マグネシウムは全組成物の約０．３％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0276】
他の実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と、全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、全組成物の約３５％～約７０％ｗ／ｗの量で存在する結合剤と、全組成物の約２％～約８％ｗ／ｗの量で存在する崩壊剤と、全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する潤滑剤と、を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約１５％～約２５％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約１５％～約２５％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は全組成物の約４０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約４％～約６％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．１％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は、全組成物の約５０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0277】
いくつかの実施形態では、結合剤は、マンニトールと微結晶性セルロースの組み合わせである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールおよび微結晶性セルロースは全組成物の約３５％～約７０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約２％～約８％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約１５％～約２５％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と、全組成物の約１５％～約２５％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、全組成物の約４０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールおよび微結晶性セルロースと、全組成物の約４％～約６％ｗ／ｗの量で存在する崩壊剤と、全組成物の約０．１％～約１％ｗ／ｗの量で存在する潤滑剤と、を含む。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在し、微結晶性セルロースおよびマンニトールは、全組成物の約５０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトールと微結晶性セルロースは、約４：１、約３：２、約１：１、約２：３、または約１：４の比率で存在する。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0278】
いくつかの実施形態では、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は全組成物の約３５％～約７０％ｗ／ｗの量で存在し、デンプングリコール酸ナトリウムは全組成物の約２％～約８％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約１５％～約２５％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約１５％～約２５％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は全組成物の約４０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在し、デンプングリコール酸ナトリウムは全組成物の約４％～約６％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．１％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は、全組成物の約５０％ｗ／ｗの量で存在し、デンプングリコール酸ナトリウムは全組成物の約５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は全組成物の約０．５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0279】
いくつかの実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は全組成物の約３５％～約７０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約２％～約８％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン酸マグネシウムは全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は全組成物の約１５％～約２５％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは全組成物の約１５％～約２５％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は全組成物の約４０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約４％～約６％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン酸マグネシウムは全組成物の約０．１％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。例えば、式Ｉの化合物は、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在し、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在し、結合剤は、全組成物の約５０％ｗ／ｗの量で存在し、崩壊剤は全組成物の約５％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン酸マグネシウムは全組成物の約０．５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0280】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と、全組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、全組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、全組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、全組成物の約２％～約８％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0281】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と、全組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、全組成物の約２５％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、全組成物の約２５％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、全組成物の約５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、全組成物の約０．５％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0282】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされている。
【0283】
本明細書では、本明細書に記載の医薬組成物を調製するための方法も提供され、方法は、
式Ｉの化合物、ＨＰＭＣＡＳポリマー、および溶媒を混合して溶液を形成することと、
溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥分散体を形成することと、
噴霧乾燥分散体を造粒して第１の組成物を形成することと、を含む。
式Ｉの化合物、ＨＰＭＣＡＳポリマー、および溶媒を混合して溶液を形成することと、
溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥分散体を形成することと、
噴霧乾燥分散体を造粒して第１の組成物を形成することと、を含む。
【0284】
いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0285】
いくつかの実施形態では、溶媒は、有機溶媒である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は有機溶媒と水との混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランと水との混合物である。いくつかの実施形態では、混合物は、９５：５のテトラヒドロフラン：水である。いくつかの実施形態では、有機溶媒はジクロロメタンとメタノールの混合物である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、８０：２０のジクロロメタン：メタノールである。
【0286】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒される前に、１つまたは複数の医薬賦形剤とブレンドされる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒される前にオーブン内で乾燥される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒される前に、１つまたは複数の医薬賦形剤とブレンドされる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、ローラー圧縮によって造粒される。
【0287】
いくつかの実施形態では、第１の組成物は、１つまたは複数の医薬賦形剤とブレンドされる。いくつかの実施形態では、第１の組成物は共粉砕される。いくつかの実施形態では、第１の組成物は錠剤へと圧縮される。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされている。いくつかの実施形態では、コーティングは、ポリマー、可塑剤、顔料、またはそれらの組み合わせを含む。
【0288】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体における式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～約４：１である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約４：１、約３：１、約７：３、約１３：７、約３：２、約１１：９、約１：１、約９：１１、約２：３、約７：１３、約３：７、約１：３、または約１：４である。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体における式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：１である。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体における式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：１である。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0289】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の１日投与量は、１日あたり成人１人あたり１．０～１０，０００ｍｇ、またはそれ以上、またはその中の任意の範囲の広い範囲にわたって変化し得る。経口投与の場合、組成物は、治療される対象への投与量の症状の調整のための活性成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、７５．０、８０．０、９０．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５および５００ミリグラム含む錠剤の形態で提供されることが好ましい。有効量の薬物は、通常、１日あたり約０．１ｍｇ／体重ｋｇ～約１０００ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲の用量レベルで供給される。範囲は、１日あたり約０．５～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲であり得る。範囲は、１日あたり約１．０～約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲であり得る。範囲は、１日あたり約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲であり得る。例として、範囲は、１日あたり約０．１～約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の量または範囲であり得る。別の例として、範囲は、１日あたり約０．１～約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲であり得る。さらに別の例として、範囲は、１日あたり約０．５～約７．５ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の量または範囲であり得る。本明細書で提供される医薬組成物は、１日１～４回のレジメンで、または単回の１日用量で投与され得る。
【0290】
投与される最適な投与量は、当業者によって容易に決定され得、そして投与の様式、製剤の強度、投与の様式、および疾患状態の進行によって変化するであろう。さらに、対象の年齢、体重、食事、投与時間を含む、特定の治療される対象に関連する因子により、投与量を調整する必要が生じる。
【0291】
当業者は、適切な既知のおよび一般に容認されている細胞および／または動物モデルを使用するインビボおよびインビトロ試験の両方が、所与の障害を治療または予防する試験化合物の能力を予測することを認識するであろう。
【0292】
当業者はさらに、健康な対象および／または所定の障害を患っている対象における、ヒトにおける初回投与を含むヒト臨床試験、用量範囲および有効性試験が、臨床および医学分野において周知の方法によって成し遂げられ得ることを認識するだろう。例えば、小児患者の適切な投与量の決定は、体重、年齢、ならびに患者の年齢、式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせ、および体表面積（ＢＳＡ）のクリアランス経路の発生を考慮に入れる投与のための薬物動態学的アプローチを確立することができるＳｉｍｃｙｐ（登録商標）Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎモデリング（ＣＥＲＴＡＲＡ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）などのモデルを含む既知の方法を使用して決定できる。
【0293】
２．多形体
本開示はまた、式Ｉを有する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
およびその薬学的に許容される塩の結晶形態、式Ｉの化合物の結晶形態を含む医薬組成物、式Ｉの化合物の結晶形態を作製するためのプロセス、ならびにＢＴＫ関連疾患および障害を含む、ＢＴＫキナーゼ阻害剤によって治療できる疾患の治療および予防における式Ｉの化合物の結晶形態の使用に関する。
本開示はまた、式Ｉを有する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
【化5】
およびその薬学的に許容される塩の結晶形態、式Ｉの化合物の結晶形態を含む医薬組成物、式Ｉの化合物の結晶形態を作製するためのプロセス、ならびにＢＴＫ関連疾患および障害を含む、ＢＴＫキナーゼ阻害剤によって治療できる疾患の治療および予防における式Ｉの化合物の結晶形態の使用に関する。
【0294】
本明細書では、式Ｉの化合物の多形形態が提供される。形態には、例えば、式Ｉの化合物の遊離塩基、溶媒和物、水和物、塩、および非溶媒和形態が含まれ、例えば、多形形態Ａを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の多形形態は、薬学的に許容される塩である。
【0295】
形態Ａ
１つのそのような多形は、形態Ａとして知られる式Ｉの化合物の多形である。いくつかの実施形態では、形態Ａは、１１．９±０．２、１５．８±０．２、および１６．２±０．２の°２θ値に少なくともピークを有する、ＣｕＫα１放射線で得られたＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、１１．９±０．２、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、および１９．０±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、１１．９±０．２、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、２０．５±０．２、および２３．８±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１１．９±０．２、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２３．８±０．２、および２５．７±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１１．１±０．２、１１．９±０．２、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２３．８±０．２、２５．０±０．２、および２５．７±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
１つのそのような多形は、形態Ａとして知られる式Ｉの化合物の多形である。いくつかの実施形態では、形態Ａは、１１．９±０．２、１５．８±０．２、および１６．２±０．２の°２θ値に少なくともピークを有する、ＣｕＫα１放射線で得られたＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、１１．９±０．２、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、および１９．０±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、１１．９±０．２、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、２０．５±０．２、および２３．８±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１１．９±０．２、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２３．８±０．２、および２５．７±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１１．１±０．２、１１．９±０．２、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２３．８±０．２、２５．０±０．２、および２５．７±０．２の°２θ値に少なくともピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【0296】
いくつかの実施形態では、多形形態Ａを含む組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は実質的に純粋であり得る。例えば、組成物は少なくとも約９０％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９５％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９８％の純度を有する。例えば、組成物は、少なくとも９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％の純度を有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、他の形態の式Ｉの化合物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５重量％未満の他の形態の式Ｉの化合物を含む。例えば、組成物は、１４重量％、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％未満の１つまたは複数の他の形態の式Ｉの化合物を含み得る。例えば、組成物は、約１５％未満の非晶質形態を含み得る。
【0297】
いくつかの実施形態では、収着水に関連して、ＤＳＣにより測定した場合、約１８５～１９５℃、例えば、約１８９．９℃で観察される吸熱を示す、多形形態Ａが本明細書に提供される。
【0298】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＴＧＡによって測定されるとき、加熱の開始から約１５０℃までに約０．１４％の重量減少を示す式Ｉの化合物の多形形態Ａである。
【0299】
本明細書では、多形形態Ａを調製する方法も提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の多形形態Ａは、式Ｉの化合物を極性プロトン性溶媒に溶解して式Ｉの化合物の溶液を形成することによって調製される。いくつかの実施形態では、極性プロトン性溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、この方法は、式Ｉの化合物の溶液を約５５℃に加熱することをさらに含む。いくつかの実施形態では、水は、約５ｍＬ／分の速度で、約２時間にわたって式Ｉの化合物の溶液に添加される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、溶液から沈殿して、溶媒中に懸濁された式Ｉの化合物の固体を含む懸濁液を与える。いくつかの実施形態では、この方法は、懸濁液を約１０℃／時の速度で約１５℃に冷却することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、冷却された懸濁液を室温で約１０～２０時間、例えば約１５時間撹拌することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、式Ｉの化合物の固体を、濾過によって懸濁液から単離することを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、乾燥される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、固体は約５５℃で乾燥される。
【0300】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の多形形態Ａは、式Ｉの化合物を極性プロトン性溶媒に添加して混合物を形成することによって調製される。いくつかの実施形態では、混合物は、溶液が形成されるまで加熱される。いくつかの実施形態では、極性プロトン性溶媒は、イソプロパノール、エタノール、水、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、極性プロトン性溶媒はイソプロパノールである。いくつかの実施形態では、溶液はゆっくりと室温まで冷却される。いくつかの実施形態では、溶液は、冷却される前に研磨濾過される。いくつかの実施形態では、溶液は、水を含む反応器に加えられる。いくつかの実施形態では、溶液は、反応器に添加される前に研磨濾過される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、溶液から沈殿して、溶媒中に懸濁された式Ｉの化合物の固体を含む懸濁液を与える。いくつかの実施形態では、この方法は、式Ｉの化合物の固体を、濾過によって懸濁液から単離することを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、乾燥される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、固体は約５５℃で乾燥される。
【0301】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、極性プロトン性と非極性の溶媒、例えば、エタノールまたは酢酸エチルとヘプタンを使用して結晶化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の多形形態Ａは、式Ｉの化合物を極性プロトン性溶媒に添加して混合物を形成することによって調製される。いくつかの実施形態では、混合物は、溶液が形成されるまで加熱される。いくつかの実施形態では、混合物は約７０℃に加熱される。いくつかの実施形態では、極性プロトン性溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態では、溶液を冷却し、式Ｉの化合物の形態Ａのシードを充填して、充填された溶液を形成する。いくつかの実施形態では、溶液は約５９℃まで冷却される。いくつかの実施形態では、溶液は、冷却される前に研磨濾過される。いくつかの実施形態では、充填した溶液は約５５℃に冷却され、ヘプタンが充填した溶液に加えられる。いくつかの実施形態では、ヘプタンを滴下する。いくつかの実施形態では、ヘプタンは、約４時間にわたって滴下される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、充填した溶液から沈殿して、溶媒中に懸濁された式Ｉの化合物の固体を含む懸濁液を与える。いくつかの実施形態では、懸濁液は約１５℃まで冷却される。いくつかの実施形態では、懸濁液は、約１５℃まで約１時間にわたって冷却される。いくつかの実施形態では、この方法は、式Ｉの化合物の固体を、濾過によって懸濁液から単離することを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、乾燥される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、固体は約５５℃で乾燥される。
【0302】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、極性プロトン性と非極性の溶媒、例えば、エタノールまたは酢酸エチルとヘプタンを使用して結晶化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の多形形態Ａは、式Ｉの化合物を極性プロトン性溶媒に添加して混合物を形成することによって調製される。いくつかの実施形態では、混合物は、溶液が形成されるまで加熱される。いくつかの実施形態では、混合物は約７５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、極性プロトン性溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、溶液を冷却し、式Ｉの化合物の形態Ａのシードを充填して、充填された溶液を形成する。いくつかの実施形態では、溶液は、充填される前に約４５℃に冷却される。いくつかの実施形態では、溶液は、冷却される前に研磨濾過される。いくつかの実施形態では、ヘプタンは、充填した溶液にゆっくりと加えられる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、溶液から沈殿して、溶媒中に懸濁された式Ｉの化合物の固体を含む懸濁液を与える。いくつかの実施形態では、懸濁液は、インキュベートされた懸濁液を形成するためにインキュベートされる。いくつかの実施形態では、懸濁液は約４５℃でインキュベートされる。いくつかの実施形態では、懸濁液は一晩インキュベートされる。いくつかの実施形態では、インキュベートされた懸濁液は冷却される。いくつかの実施形態では、インキュベートされた懸濁液は、約２４℃に冷却される。いくつかの実施形態では、この方法は、式Ｉの化合物の固体を、濾過によってインキュベートされた懸濁液から単離することを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、乾燥される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、固体は約５５℃で乾燥される。
【0303】
形態ＢおよびＣ
形態Ａに加えて、式Ｉの化合物の他の形態が観察された。形態Ｂは形態Ａとの混合物として観察される。形態Ａと形態Ｂの混合物のＤＳＣは、約１２０℃の開始とおそらく形態Ｂの溶融である約１４５℃での溶融の開始を有する小さな発熱を示す。約１４５℃での溶融に続いて、溶融物の形態Ａへの変換に起因する発熱イベントがある。開始温度１８０℃の吸熱イベントは、形態Ａの溶融に起因する。形態ＢのＤＳＣ曲線を判定するには、形態Ｂの純粋な試料が必要である。
形態Ａに加えて、式Ｉの化合物の他の形態が観察された。形態Ｂは形態Ａとの混合物として観察される。形態Ａと形態Ｂの混合物のＤＳＣは、約１２０℃の開始とおそらく形態Ｂの溶融である約１４５℃での溶融の開始を有する小さな発熱を示す。約１４５℃での溶融に続いて、溶融物の形態Ａへの変換に起因する発熱イベントがある。開始温度１８０℃の吸熱イベントは、形態Ａの溶融に起因する。形態ＢのＤＳＣ曲線を判定するには、形態Ｂの純粋な試料が必要である。
【0304】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の形態Ｂは、１）式Ｉの化合物をメタノールに溶解して式Ｉの化合物の溶液を形成し、２）溶液を撹拌することにより、形態Ａとの混合物として調製される。いくつかの実施形態では、溶液は、約２０℃～約３０℃の温度で撹拌される。いくつかの実施形態では、溶液は約２５℃で撹拌される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、溶液から沈殿して、溶媒中に懸濁された式Ｉの化合物の固体を含む懸濁液を与える。いくつかの実施形態では、この方法は、濾過により式Ｉの化合物の固体を単離することを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、乾燥される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、固体は約５５℃で乾燥される。
【0305】
形態Ｃは、１，４－ジオキサン中での式Ｉの化合物の結晶化から形成されたヘミ－１，４－ジオキサン溶媒和物である。フォームＣのＤＳＣ曲線は、１，４－ジオキサンの損失に関連する４０～１１０℃の吸熱を示す。吸熱イベントの後に小さな発熱イベントが続き、その後に形態Ａの溶融に起因する溶融吸熱が続く。脱溶媒和は、多形形態Ａに変換する前に、同形の脱溶媒和物または異なる物理的フォームを提供するために発生し得る。
【0306】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の形態Ｃは、１）式Ｉの化合物を１，４－ジオキサンに溶解して式Ｉの化合物の溶液を形成し、そして２）溶液を撹拌することによって調製される。いくつかの実施形態では、溶液は、約２０℃～約３０℃の温度で撹拌される。いくつかの実施形態では、溶液は約２５℃で撹拌される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、溶液から沈殿して、溶媒中に懸濁された式Ｉの化合物の固体を含む懸濁液を与える。いくつかの実施形態では、この方法は、濾過により式Ｉの化合物の固体を単離することを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、乾燥される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の固体は、真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、固体は約５５℃で乾燥される。
【0307】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の結晶形態についてのＸＲＰＤパターンの２－シータ値は機器ごとにわずかに変動する場合があり、また、試料調製のばらつきやバッチごとのばらつきによっても変動し、そのため、引用されている値は絶対的であると解釈されるべきではないことは理解されるであろう。ＸＲＰＤパターンのピーク位置は、許容される変動が±０．２°２θの角度位置（２シータ）で報告されることが理解されるであろう。±０．２°２θのばらつきは、２つの粉末ＸＲＰＤパターンを比較するときに使用することを意図する。実際には、１つのパターンからの回折パターンピークに、測定ピーク位置±０．２°である角度位置の範囲（２シータ）が割り当てられ、それらのピーク位置の範囲が重複している場合、２つのピークは同じ角度位置を有するとみなされる。例えば、あるパターンのピークの位置が１１．０°２θであると判断された場合、比較のために許容可能なばらつきにより、ピークに１０．８°～１１．２°２θの範囲の位置を割り当てることができる。また、ピークの相対強度は配向効果に応じて変動する可能性があり、したがって、本明細書に含まれるＸＲＰＤトレースに示される強度は例示であり、絶対的な比較に使用されることを意図していない。さらに、比較のために、ＸＲＰＤトレースに示されているピーク強度からのピーク強度のある程度のばらつきが許容されることを理解されたい。したがって、「図１に示すのと実質的に同一のＸＲＰＤパターン」という語句は、比較の目的で、図１に示すピークの少なくとも９０％が存在することを意味することを理解されたい。
【0308】
本明細書で提供される化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つまたは複数において、非天然の割合の原子同位体を含んでもよい。すなわち、特に式Ｉの化合物に関して言及されるとき、原子は、天然の存在量で天然に存在するような同位体などの、その原子の全ての同位体および同位体混合物を含む。例えば、水素が言及されるとき、それは、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、炭素が言及されるとき、それは、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、窒素が言及されるとき、それは、１４Ｎ、１５Ｎ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、酸素が言及されるとき、それは、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、またはそれらの混合物を指すことが理解される。本明細書で提供される化合物の全ての同位体バリエーションは、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【0309】
例示目的のために、スキーム１は、本明細書で提供される化合物および主要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際特許公開第ＷＯ２０１７／１０３６１１号を参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用して化合物を合成できることを理解するであろう。特定の出発物質および試薬をスキームに示し、以下で説明するが、他の出発物質および試薬を容易に置換して、様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。
【化6】
【0310】
スキーム１は、式Ｉの化合物の合成のための一般的なスキームを示す。
【0311】
３．治療方法
多形形態およびその薬学的に許容される塩を含む式Ｉの化合物がＢＴＫ阻害剤として作用する能力は、国際特許出願公開ＷＯ２０１７／１０３６１１ならびに実施例１に記載されているアッセイによって実証することができる。
多形形態およびその薬学的に許容される塩を含む式Ｉの化合物がＢＴＫ阻害剤として作用する能力は、国際特許出願公開ＷＯ２０１７／１０３６１１ならびに実施例１に記載されているアッセイによって実証することができる。
【0312】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される式Ｉの化合物は、強力かつ選択的なＢＴＫ阻害を示す。例えば、式Ｉの化合物は、野生型ＢＴＫおよび、例えば、Ｃ４８１Ｓを含む、ＢＴＫキナーゼ阻害剤耐性変異を含むＢＴＫ遺伝子によってコードされるＢＴＫキナーゼに対してナノモル濃度の効力を示す。いくつかの実施形態では、Ｃ４８１Ｓの阻害は、野生型ＢＴＫについて観察されたものと同様である。
【0313】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、ＢＴＫキナーゼを選択的に標的とする。例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、別のキナーゼまたは非キナーゼの標的と比べて、ＢＴＫキナーゼを選択的に標的とすることができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、ＢＲＫ、ＣＳＫ、ＥＲＢＢ４、ＦＹＮ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＴＥＣ、ＴＸＫ、ＹＥＳ１、ＢＭＸ、ＢＬＫ、ＥＧＦＲ、ＩＴＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３のうちの１つまたは複数よりもＢＴＫキナーゼを選択的に標的とする。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、ＴＥＣキナーゼよりもＢＴＫキナーゼを選択的に標的とする。
【0314】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、別のキナーゼよりもＢＴＫキナーゼに対して少なくとも３０倍の選択性を示す。例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、別のキナーゼよりも、ＢＴＫキナーゼに対して、少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍の選択性、少なくとも２００倍の選択性、少なくとも３００倍の選択性、少なくとも４００倍の選択性、少なくとも５００倍の選択性、少なくとも６００倍の選択性、少なくとも７００倍の選択性、少なくとも８００倍の選択性、少なくとも９００倍の選択性、または、少なくとも１０００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、別のキナーゼよりもＢＴＫキナーゼに対して少なくとも１００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、別のキナーゼと比べて、ＢＴＫキナーゼに対する選択性は、細胞アッセイ（例えば、本明細書で提供される細胞アッセイ）で測定される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、別のキナーゼよりもＢＴＫキナーゼに対するその選択性のために、より低いオフターゲット毒性を示す。
【0315】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、ＢＴＫ関連の疾患および障害、例えば、血液がんおよび固形腫瘍を含むがんなどの増殖性障害、ならびに関節リウマチまたはループスなどの炎症性および自己免疫障害などのＢＴＫキナーゼ阻害剤によって治療できる疾患および傷害を治療するのに有用である。
【0316】
本明細書では、がん（例えば、ＢＴＫ関連がん）の治療を必要とする患者においてがんを治療する方法が提供され、この方法は、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む。例えば、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）対象からの試料中において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、を含む。
【0317】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫキナーゼの発現の増加、ＢＴＫ遺伝子の転写の増加、またはＢＴＫキナーゼの活性化またはリン酸化の増加を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＢＴＫ遺伝子転座、野生型ＢＴＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＢＴＫタンパク質の発現をもたらすＢＴＫ遺伝子における欠失、または１つもしくは複数の点変異を伴うＢＴＫタンパク質の発現をもたらすＢＴＫ遺伝子における変異、または野生型ＢＴＫタンパク質と比較してＢＴＫタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸が欠失したＢＴＫタンパク質をもたらすＢＴＫ ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン）、あるいは細胞中のＢＴＫタンパク質のキナーゼドメインの活性において病的な増大（例えば、ＢＴＫタンパク質の構成的活性型キナーゼドメイン）を生じさせる、細胞中のＢＴＫ遺伝子の過剰発現に起因する、ＢＴＫタンパク質の過剰発現もしくはオートクリン活性をもたらす、ＢＴＫ遺伝子増幅、であり得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＢＴＫ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＢＴＫタンパク質をコードするＢＴＫ遺伝子における変異であり得る。ＢＴＫ変異（および融合）の非限定的な例は、表１に記載されている。ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のさらなる例は、ＢＴＫ阻害剤耐性変異である。ＢＴＫ耐性変異の非限定的な例は、表２および３に記載されている。
【0318】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＣＲ複合体または下流シグナル伝達成分内の活性化変異の結果、組織の微小環境に存在する微生物抗原または自己抗原による連続的なＢＣＲ刺激、あるいはＢＴＫタンパク質の発現または活性化の病原性の増加をもたらすリガンド非依存性の持続性ＢＣＲシグナル伝達である。例えば、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質における遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子転座、野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子の欠失、または、１つまたは複数の点変異を伴うＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子における変異、野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較したＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の少なくとも１つのアミノ酸の欠失をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン）の結果であり得る。ＢＣＲシグナル伝達経路変異の非限定的な例は、表４に記載されている。
【0319】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は多形形態である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は多形形態Ａである。
【0320】
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体およびＨＰＭＣＡＳポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0321】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物もまた、ＢＴＫ関連がんを治療するために有用である。
【0322】
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＢＴＫ関連がん）は、血液がんである。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＢＴＫ関連がん）は、固形腫瘍である。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＢＴＫ関連がん）は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＢＴＫ関連がん）は、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、骨がん、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、または神経膠腫である。
【0323】
いくつかの実施形態では、血液がん（例えば、ＢＴＫに関連するがんである血液がん）は、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化型白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系統骨髄異形成症を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、未分化大細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、および多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。血液がんのさらなる例には、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、および特発性原発性骨髄線維症（ＩＭＦ／ＩＰＦ／ＰＭＦ）などの骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が含まれる。一実施形態では、血液がん（例えば、ＢＴＫ関連がんである血液がん）は、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、または辺縁帯リンパ腫である。
【0324】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、形質転換を受けていない。ＢＴＫ関連がんにおける形質転換の非限定的な例には、リヒター形質転換、前リンパ球性形質転換（例えば、ＣＬＬの前リンパ球性形質転換）、形質転換された非ホジキンリンパ腫、および芽球様リンパ腫（例えば、芽球様変異型マントル細胞リンパ腫）が含まれる。
【0325】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、リンパ腫による中枢神経系の関与が知られているがんではない。
【0326】
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＢＴＫ関連がん）は、固形腫瘍である。固形腫瘍（例えば、ＢＴＫ関連がんである固形腫瘍）の例には、例えば、骨がん、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、および神経膠腫が含まれる。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｃａｍｐｂｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１８，７（４）：６２ ａｎｄ Ｚｕｃｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．６（１５）：１３２５５－６８，２０１５を参照されたい。
【0327】
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはＢ細胞白血病である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、または有毛細胞白血病である。
【0328】
いくつかの実施形態では、対象は、活動性の制御されていない自己免疫性血球減少症を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、自己免疫性血球減少症と診断されていない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の治療を開始してから６ヶ月以内に、臨床的に重要な、制御されていない心臓疾患、心血管疾患、または心筋梗塞の病歴を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、心臓疾患または心血管疾患と診断されていない。いくつかの実施形態では、対象は心筋梗塞を有していない。いくつかの実施形態では、対象は、臨床的に重要な活動性吸収不良症候群を有しない。いくつかの実施形態では、対象は吸収不良症候群と診断されていない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の治療のいずれかの間、強力なチトクロームＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害剤または誘導剤で治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の治療のいずれかを開始してから７日以内に、プロトンポンプ阻害剤によって治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、活動性の第２の悪性腫瘍を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、寛解している活動性の第２の悪性腫瘍を有し、対象の平均余命は２年を超える。
【0329】
いくつかの実施形態では、対象はヒトである。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ阻害剤ナイーブである。本明細書に記載の方法または使用のいずれかの他の実施形態では、対象は、ＢＴＫ阻害剤ナイーブではない。
【0330】
したがって、本明細書では、ＢＴＫ関連がん、例えば、本明細書で開示される例示的なＢＴＫ関連がんのいずれかを有するとして診断または同定された対象を治療する方法も提供され、対象に、治療有効量の本明細書に定義されるような、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む。
【0331】
ＢＴＫキナーゼ、ＢＴＫ遺伝子、またはそのいずれかの（１つまたは複数）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、腫瘍形成に寄与し得る。例えば、ＢＴＫキナーゼ、ＢＴＫ遺伝子、またはキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫキナーゼ、ＢＴＫ遺伝子、またはＢＴＫキナーゼドメインの過剰発現、活性化、増幅、変異、または転座であり得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫキナーゼの調節不全は、（例えば、対照の非がん細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または調節不全オートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する、哺乳動物細胞における野生型ＢＴＫキナーゼの増加した発現（例えば、増加したレベル）、または増加した活性化（例えば、増加したリン酸化）であり得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫキナーゼの発現の増加は、ＢＴＫ遺伝子の転写の増加に起因し得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫキナーゼの調節不全は、（例えば、対照の非がん細胞と比較するとき）例えば異常な細胞シグナル伝達および／またはオートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する、哺乳動物細胞における野生型ＢＴＫキナーゼの増加した発現（例えば、増加したレベル）であり得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫキナーゼの調節不全は、（例えば、対照の非がん細胞と比較した）過剰活性化であり得る。いくつかの実施形態では、過剰活性化は、ＢＴＫのリン酸化の増加に起因し得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における変異は、ＢＴＫリガンド結合部位、細胞外ドメイン、キナーゼドメイン、およびタンパク質：タンパク質相互作用および下流シグナル伝達に関与する領域の変異を含み得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における変異（例えば、活性化変異）は、キナーゼドメインにおける１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のアミノ酸置換（例えば、１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＴＫキナーゼの発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、変異は、ＢＴＫ遺伝子の遺伝子増幅であり得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における変異（例えば、活性化変異）は野生型ＢＴＫタンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０個のアミノ酸）を欠くＢＴＫキナーゼまたはＢＴＫ受容体の発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における変異（例えば、活性化変異）は野生型ＢＴＫタンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０個のアミノ酸）を挿入したＢＴＫキナーゼの発現をもたらし得る。転座は、ＢＴＫキナーゼドメインと融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子転座を含み得る。例えば、融合タンパク質は、野生型ＢＴＫタンパク質と比較して増加したキナーゼ活性を有し得る。他の調節不全には、ＢＴＫのｍＲＮＡスプライスバリアントが含まれる。いくつかの実施形態では、野生型ＢＴＫタンパク質は、本明細書に記載の例示的な野生型ＢＴＫタンパク質である。
【0332】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＢＴＫキナーゼの過剰発現を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、例えば、キナーゼドメイン部分、またはキナーゼ活性を示すことができる部分を含む、ＢＴＫ遺伝子またはその一部分を含む染色体セグメントにおける過剰発現、活性化、増幅、または変異を含む。
【0333】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫキナーゼにおける１つまたは複数の欠失（例えば、アミノ酸４位の欠失）、挿入、または点変異（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫキナーゼドメインの構成的活性をもたらす、ＢＴＫキナーゼに由来の１つまたは複数の残基の欠失を含む。
【0334】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＢＴＫキナーゼと比較して１つまたは複数のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するＢＴＫキナーゼの生成をもたらす、ＢＴＫ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む（例えば、表１に列挙されている点変異を参照されたい）。
【表1】
【0335】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ遺伝子融合をもたらす１つまたは複数の染色体転座または逆位を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、発現タンパク質が非ＢＴＫパートナータンパク質に由来の残基を含む融合タンパク質であり、最小限の機能的ＢＴＫキナーゼドメインを含む、遺伝子転座の結果である。
【0336】
ＢＴＫ遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表１ａに示されている。
【表2】
【0337】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫのｍＲＮＡの選択的スプライシングバリアントを含む。いくつかの実施形態では、選択的スプライシングされたＢＴＫのｍＲＮＡは、（野生型ＢＴＫキナーゼと比較して）少なくとも１つの残基が削除されたＢＴＫキナーゼをもたらし、ＢＴＫキナーゼドメインの構成的活性をもたらす。野生型ＢＴＫキナーゼの選択的スプライシングバリアントであるＢＴＫキナーゼの例は、野生型ＢＴＫキナーゼとは異なる第１エクソンを含むｐ６５ＢＴＫであり、ｐ６５ＢＴＫの翻訳は、野生型ＢＴＫキナーゼのようなエクソン２ではなくエクソン４の推定開始コドンで始まり得る（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｒａｓｓｉｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．３５（３３）：４３６８－７８，２０１６）。いくつかの実施形態では、ｐ６５ＢＴＫは、結腸がんにおいて発現する。
【0338】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＢＴＫキナーゼと比較してＢＴＫキナーゼのＮ末端に、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２）を有するキナーゼ少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０個のアミノ酸、または少なくとも１００個のアミノ酸）が付加されたＢＴＫをもたらす、野生型ＢＴＫキナーゼと比較して代替プロモーターから転写されたＢＴＫのｍＲＮＡを含む。代替プロモーターから翻訳されたＢＴＫキナーゼの例には、ＢＴＫ－Ｃが含まれ、これは、野生型ＢＴＫキナーゼと比較して選択的スプライシングにより異なる第１エクソンを持ち、野生型ＢＴＫキナーゼと比較して３４アミノ酸のＮ末端が伸長したＢＴＫキナーゼをもたらす異なる開始コドンを有する（それぞれが、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｅｉｆｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ．５２（１０）：９６１－７５，２０１３およびＫｏｋａｂｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１６（１１）：１６０４－１５，２０１５）。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ－Ｃは、前立腺がんまたは乳がんにおいて発現する。
【0339】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＢＴＫキナーゼと比較して、１つまたは複数のアミノ酸が挿入または除去されたＢＴＫキナーゼの産生をもたらす、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数のアミノ酸置換または挿入または欠失を有するＢＴＫキナーゼの産生をもたらすＢＴＫ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む。場合によっては、得られたＢＴＫキナーゼは、野生型ＢＴＫキナーゼまたはその変異を含まないＢＴＫキナーゼと比較して、１つまたは複数の第１のＢＴＫキナーゼ阻害剤（複数可）によるそのホスホトランスフェラーゼ活性の阻害に対してより耐性がある。そのような変異は、任意選択で、（例えば、特定のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含まないがん細胞または腫瘍と比較して）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態による治療に対する、ＢＴＫキナーゼを有するがん細胞または腫瘍の感受性を低下させない。そのような実施形態では、ＢＴＫ阻害剤耐性変異は、第１のＢＴＫキナーゼ阻害剤が存在するとき、同一の第１のＢＴＫキナーゼ阻害剤の存在下で野生型ＢＴＫキナーゼまたはその変異を有しないＢＴＫキナーゼと比較するとき、Ｖｍａｘの増加、ＡＴＰのＫｍの減少、および第１のＢＴＫキナーゼ阻害剤のＫＤの増加のうちの１つまたは複数を有するＢＴＫキナーゼをもたらし得る。他の実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＢＴＫキナーゼと比較して１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＴＫキナーゼの産生をもたらし、野生型ＢＴＫキナーゼまたはその変異を含まないＢＴＫキナーゼと比較して式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対する耐性を増大させる、ＢＴＫ遺伝子における少なくとも１つの点変異を含む。そのような実施形態では、ＢＴＫ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の存在下で、その式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の存在下での野生型ＢＴＫキナーゼまたはその変異を有しないＢＴＫキナーゼと比較するとき、Ｖｍａｘの増加、Ｋｍの減少、およびＫＤの減少のうちの１つまたは複数を有するＢＴＫキナーゼをもたらし得る。
【0340】
ＢＴＫ阻害剤耐性変異の例には、例えば、ゲートキーパー残基（例えば、野生型ＢＴＫキナーゼのアミノ酸位置４７４）、Ｐループ残基 ＤＦＧモチーフもしくはその付近にある残基、およびＡＴＰクレフト溶媒フロントアミノ酸残基を含むがこれらに限定されない、ＢＴＫキナーゼの三次構造のＡＴＰ結合部位およびその付近における点変異、挿入、または欠失が含まれ得る。これらのタイプの変異のさらなる例には、活性化ループの残基、活性化ループの付近にあるかまたはそれと相互作用する残基、活性または不活性の酵素立体配座に寄与する残基を含むがこれらに限定されない、酵素活性および／または薬物結合に影響を与える可能性のある残基における変化、Ｃヘリックスを進めるループおよびＣヘリックスにおける変異、欠失、および挿入を含む変化が含まれる。いくつかの実施形態では、野生型ＢＴＫタンパク質は、本明細書に記載の例示的な野生型ＢＴＫキナーゼである。変更され得る特定の残基または残基領域（例えば、ＢＴＫ阻害剤耐性変異）は、ヒト野生型ＢＴＫタンパク質配列（例えば、配列番号１）に基づいて付番して、表２に列挙されたものを含むが、これらに限定されない。当業者に理解されるように、配列番号１の特定のアミノ酸位置に対応する参照タンパク質配列内のアミノ酸位置は、参照タンパク質配列を配列番号１にアライメントすることによって決定できる（例えば、ＣｌｕｓｔａｌＷ２などのソフトウェアプログラムを使用する）。これらの残基への変更には、単一または複数のアミノ酸の変更、配列内または配列に隣接する挿入、および配列内または配列に隣接する欠失が含まれ得る。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｋｏｏｉｓｔｒａ，Ｇ．Ｋ．Ｋａｎｅｖ，Ｏ．Ｐ．Ｊ．Ｖａｎ Ｌｉｎｄｅｎ，Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｉ．Ｊ．Ｐ．Ｄｅ Ｅｓｃｈ，ａｎｄ Ｃ．Ｄｅ Ｇｒａａｆ，“ＫＬＩＦＳ：Ａ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｋｉｎａｓｅ－ｌｉｇａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｄａｔａｂａｓｅ，” Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４４，ｎｏ．Ｄ１，ｐｐ．Ｄ３６５－Ｄ３７１，２０１６も参照されたい。
【0341】
成熟ヒトＢＴＫタンパク質の例示的な配列（配列番号１）
[配列表１]
[配列表１]
【0342】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、存在する薬剤治療（例えば、他のＢＴＫキナーゼ阻害剤、例えば、第１および／または第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）に対する、組み合わせ、または後続治療もしくは付加治療（例えば、フォローアップ）のいずれかによる、ＢＴＫ阻害剤耐性変異（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤に対する耐性の増加をもたらすもの、例えば、アミノ酸位置４８１における置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｒ、Ｃ４８１Ｇ、および／または、表２および３に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異）を含むがんを発症する対象の治療に有用である。例示的な第１および第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤は本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、第１または第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ダサチニブ、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＣＢ－３１１、ＢＴＫ Ｍａｘ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、第１または第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤は、共有結合阻害剤である。ＢＴＫキナーゼの例示的な共有結合阻害剤には、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、およびチラブルチニブが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、第１または第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤は、非共有結合阻害剤である。ＢＴＫキナーゼの例示的な非共有結合阻害剤には、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、およびダサチニブが含まれるが、これらに限定されない。
【0343】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異（第１または第２のＢＴＫ阻害剤に対する耐性の増加をもたらすもの、例えばアミノ酸位置４８１での置換、例えばＣ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｒ、およびＣ４８１Ｒ、または例えばアミノ酸位置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、およびＴ４７４Ｓ）を有すると同定されたがんを治療するのに有用である。ＢＴＫ阻害剤耐性変異の非限定的な例を表２に列挙する。
【表3】
【0344】
他の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異（第１または第２のＢＴＫ阻害剤に対する耐性の増加をもたらすもの、例えばＰＬＣγ２におけるアミノ酸位置７０７での置換、例えばＳ７０７Ｙ、Ｓ７０７Ｐ、およびＳ７０７Ｆ、または例えばＣＡＲＤ１１におけるアミノ酸位置２５１での置換、例えばＬ２５１Ｐ）を有すると同定されたがんを治療するのに有用である。ＢＴＫ阻害剤耐性変異の非限定的な例を表３に列挙する。
【表4】
【0345】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＣＲ複合体または下流シグナル伝達成分内の活性化変異の結果、組織の微小環境に存在する微生物抗原または自己抗原による連続的なＢＣＲ刺激、あるいはＢＴＫタンパク質の発現または活性化の病原性の増加をもたらすリガンド非依存性の持続性ＢＣＲシグナル伝達である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＣＲ複合体または下流シグナル伝達成分内の１つまたは複数の活性化変異、組織の微小環境に存在する微生物抗原または自己抗原による連続的なＢＣＲ刺激、あるいはＢＴＫタンパク質の発現または活性化の病原性の増加をもたらすリガンド非依存性の持続性ＢＣＲシグナル伝達である。例えば、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質における遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子転座、野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子の欠失、または、１つまたは複数の点変異を伴うＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発現をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子における変異、野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較したＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の少なくとも１つのアミノ酸の欠失をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン）の結果であり得る。
【0346】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較して、１つまたは複数のアミノ酸が挿入または除去されたＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の産生をもたらす、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子における１つまたは複数のアミノ酸置換または挿入または欠失を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の産生をもたらすＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子における変異（例えば、活性化変異）は、キナーゼドメインにおける１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のアミノ酸置換（例えば、１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、変異は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子の遺伝子増幅であり得る。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子における変異（例えば、活性化変異）は野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０個のアミノ酸）を欠くＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質またはＢＣＲシグナル伝達経路受容体の発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子における変異（例えば、活性化変異）は野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０個のアミノ酸）を挿入したＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の発現をもたらし得る。他の調節不全には、ＢＣＲシグナル伝達経路のｍＲＮＡスプライスバリアントが含まれる。ＢＣＲシグナル伝達経路変異の非限定的な例は、表４に記載されている。
【表5】
【0347】
他の実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較して１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の産生をもたらし、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質またはその変異を含まないＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質と比較して式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対する耐性を増大させる、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子における少なくとも１つの点変異を含む。
【0348】
したがって、本明細書では、がんと診断された（または有すると同定された）対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。本明細書では、ＢＴＫ関連がんを有するとして同定または診断された対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしく多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象は、対象または対象からの生検試料において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用によってか、あるいは本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによって、ＢＴＫ関連がんを有するとして同定または診断されている。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんはＢＴＫ関連がんである。例えば、ＢＴＫ関連がんは、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。
【0349】
同様に提供されるのは、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、（ａ）対象においてＢＴＫ関連がんを検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしく多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、を含む方法である。これらの方法のいくつかの実施形態は、別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤または免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、以前に第１のＢＴＫ阻害剤で治療されているか、または別の抗がん治療、例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除または放射線療法で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、対象は、対象または対象からの生検試料において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用によってか、あるいは本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによって、ＢＴＫ関連がんを有すると判定される。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんはＢＴＫ関連がんである。例えば、ＢＴＫ関連がんは、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質における１つまたは複数の変異の結果である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0350】
同様に、提供されるのは、対象を治療する方法であって、対象から得られた腫瘍に対してアッセイを実施して、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有しているかどうかを判定することと、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するとして判定された対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与（特異的または選択的に投与）することと、を含む、方法である。これらの方法のいくつかの実施形態は、別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤または免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、以前に第１のＢＴＫ阻害剤で治療されているか、または別の抗がん治療、例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除または放射線療法で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ関連がんを有する疑いのある対象、ＢＴＫ関連がんの１つまたは複数の症状を示す対象、またはＢＴＫ関連がんを発症する危険性が高い対象である。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、免疫ブロット、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。これらの方法で使用できるさらなる非限定的なアッセイは、本明細書に記載されている。さらなるアッセイも当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。
【0351】
同様に提供されるのは、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために、対象から得られた試料について、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在は、患者がＢＴＫ関連がんを有していることを同定するアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施するステップを介して、ＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象において、ＢＴＫ関連がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物である。同様に提供されるのは、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために、対象から得られた試料について、アッセイを実施するステップを介して、ＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象において、ＢＴＫ関連がんの治療のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、またはそれらの噴霧乾燥分散体の使用である。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態は、対象が、アッセイの実施を通じて、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定されていることと、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与されるべきであることと、を対象の臨床記録（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録することをさらに含む。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、免疫ブロット、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質における１つまたは複数の変異の結果である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0352】
同様に提供されるのは、がんの治療を必要とする対象において、またはＢＴＫ関連がんを有するとして同定もしくは診断された対象において、がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物である。同様に提供されるのは、ＢＴＫ関連がんを有するとして同定もしくは診断された対象においてがんを治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の使用である。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＴＫ関連がん、例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するＢＴＫ関連がんである。いくつかの実施形態では、対象は、対象または試料からの生検試料において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用によって、ＢＴＫ関連がんを有するとして同定または診断される。本明細書で提供されるように、ＢＴＫ関連がんには、本明細書に記載されているもの、および当該技術分野で知られているものが含まれる。
【0353】
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがんを有するとして同定または診断されている。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍を有する。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍（複数可）を有する対象であり得る。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、その腫瘍がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍である対象であり得る。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ関連がん（例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん）を有する疑いがある。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ阻害剤ナイーブである。本明細書に記載の方法または使用のいずれかの他の実施形態では、対象は、ＢＴＫ阻害剤ナイーブではない。いくつかの実施形態では、本明細書において、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする患者においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）患者からの試料中において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数の融合タンパク質を含む。ＢＴＫ遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表１ａに記載されている。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＴＫキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失を含む。ＢＴＫキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失の非限定的な例は、表１に記載されている。いくつかの実施形態では、ＢＴＫキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失は、Ｔ１１７Ｐ、Ｔ３１６Ａ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、Ｔ４７４Ｓ、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｌ５２８Ｗ、Ｐ５６０Ｌ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｇ、およびＦ６０１Ｌからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。ＢＴＫ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表２および３に記載されている。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ耐性変異は、ＢＴＫのアミノ酸４８１における変異である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤耐性変異はＣ４８１Ｓである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤耐性変異はＣ４８１Ｆである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤耐性変異はＴ４７４Ｉである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２における変異である（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１）。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質における１つまたは複数の変異の結果である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがんは、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて判定される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異について陽性である腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う腫瘍は、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて判定される。
【0354】
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍（例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する腫瘍）を対象が有することを示す臨床記録を有する。いくつかの実施形態では、臨床記録は、対象が、本明細書に提供されるような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物で治療されるべきであることを示す。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがんは、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがんは、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて判定される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異について陽性である腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う腫瘍は、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて判定される。
【0355】
同様に提供されるのは、対象を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す臨床記録を有する対象に投与することを含む方法である。同様に提供されるのは、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を対象が有することを示す臨床記録を有する対象において、ＢＴＫ関連がんを治療するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の使用である。これらの方法および使用のいくつかの実施形態は、対象から得られた試料についてアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施して、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するステップと、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するとして同定されたという情報を対象の臨床ファイル（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録するステップと、をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、免疫ブロット、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質における１つまたは複数の変異の結果である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。本明細書では、対象を治療する方法も提供される。いくつかの実施形態では、方法は、対象から得られた試料についてアッセイを実施して、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定することを含む。いくつかのそのような実施形態では、方法はまた、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくはレベルの調節不全を有することを、対象から得られた試料について実施されるアッセイによって判定することを含む。そのような実施形態では、この方法は、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することも含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性における調節不全は、ＢＴＫ融合タンパク質（例えば、本明細書に記載のＢＴＫ融合タンパク質のいずれか）の発現をもたらす遺伝子または染色体の転座である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、ＢＴＫ遺伝子の１つまたは複数の点変異（例えば、本明細書に記載のＢＴＫ点変異の１つまたは複数のいずれか）である。ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異は、例えば、Ｔ１１７Ｐ、Ｔ３１６Ａ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、Ｔ４７４Ｓ、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｌ５２８Ｗ、Ｐ５６０Ｌ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｇ、およびＦ６０１Ｌのアミノ酸置換のうちの１つまたは複数を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異（例えば、本明細書に記載の１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異のいずれかの組み合わせ）である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質における１つまたは複数の変異の結果である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。これらの方法のいくつかの実施形態は、別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤または免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。
【0356】
同様に提供されるのは、ＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象に対する治療を選択する方法（例えば、インビトロ法）である。いくつかの実施形態は、選択された治療を、ＢＴＫ関連がんを有するとして同定または診断された対象に投与することをさらに含み得る。例えば、選択された治療は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含み得る。いくつかの実施形態は、対象から得られた試料についてアッセイを実施して、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するステップと、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された対象を、ＢＴＫ関連がんを有するとして同定および診断するステップと、をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質における１つまたは複数の変異の結果である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの態様では、がんは、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するＢＴＫ関連がんである。いくつかの実施形態では、対象は、対象または対象からの生検試料において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用によって、ＢＴＫ関連がんを有するとして同定または診断されている。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、本明細書に記載のがんまたは当該技術分野で既知のがんである。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、免疫ブロット、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。
【0357】
本明細書では、対象に対する治療を選択する方法も提供され、この方法は、対象から得られた試料についてアッセイを実施して、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異）を有するかどうかを判定するステップと、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された対象を、ＢＴＫ関連がんを有するとして同定および診断するステップと、を含む。いくつかの実施形態は、選択された治療を、ＢＴＫ関連がんを有するとして同定または診断された対象に投与することをさらに含む。例えば、選択された治療は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の、ＢＴＫ関連がんを有するとして同定もしくは診断された対象への投与を含み得る。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、免疫ブロット、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。
【0358】
同様に提供されるのは、治療のために対象を選択する方法であって、ＢＴＫ関連がんを有する対象を選択、同定、または診断することと、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療のために対象を選択することと、を含む、方法である。いくつかの実施形態は、ＢＴＫ関連がんを有するとして対象を同定または診断することは、対象から得られた試料についてアッセイを実施して、対象がＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するステップと、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された対象を、ＢＴＫ関連がんを有するとして同定または診断するステップと、を含み得る。いくつかの実施形態では、治療のための対象を選択する方法は、ＢＴＫ関連がんの様々な治療の投与を含む臨床研究の一部として使用することができる。いくつかの態様では、ＢＴＫ関連がんは、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんである。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質における１つまたは複数の変異の結果である。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0359】
同様に、本明細書では、がん（例えば、ＢＴＫ関連がん）の治療を必要とする対象においてがんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）対象からの試料中において、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、を含む。これらの方法のいくつかの実施形態は、対象から得られた試料についてアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施して、対象がＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するステップと、対象がＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するとして同定されたという情報を対象の臨床ファイル（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録するステップと、をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、免疫ブロット、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0360】
同様に提供されるのは、対象を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、対象がＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す臨床記録を有する対象に投与することを含む方法である。これらの方法のいくつかの実施形態は、対象から得られた試料についてアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施して、対象がＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するステップと、対象がＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するとして同定されたという情報を対象の臨床ファイル（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録するステップと、をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、免疫ブロット、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0361】
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、対象からの試料を用いて、対象がＢＴＫ遺伝子、またはＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために使用されるアッセイには、例えば、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウエスタンブロッティング、ＦＡＣＳ（蛍光標識細胞分取）分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲベースの増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ（逆転写－ポリメラーゼ連鎖反応）および定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）が含まれ得る。当該技術分野で周知のように、アッセイは、例えば、少なくとも１つの標識された核酸プローブまたは少なくとも１つの標識された抗体もしくはその抗原結合断片を用いて、典型的に実施される。アッセイは、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するための、当該技術分野で知られている他の検出方法を利用することができる（例えば、本明細書に引用される参考文献を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、試料は、対象からの生体試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）である。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ関連がんを有する疑いのある対象、ＢＴＫ関連がんの１つまたは複数の症状を有する対象、および／またはＢＴＫ関連がんを発症する危険性が高い対象である。
【0362】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、液体生検（流体生検または流体相生検など様々に呼ばれる）を使用して同定することができる。例えば、Ｋａｒａｃｈｉａｌｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｌｉｑｕｉｄ ｂｉｏｐｓｉｅｓ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｒｅａｌｉｔｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”，Ａｎｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，３（３）：３６，２０１６を参照されたい。液体生検法を使用して、総腫瘍量および／またはＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することができる。液体生検法は、対象から比較的簡単に（例えば、単純な採血によって）得られる生体試料に対して実施することができる。いくつかの実施形態では、液体生検法は、従来法よりも初期の段階で、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在を検出するために使用することができる。いくつかの実施形態では、液体生検で使用される生体試料には、血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、およびそれらの組み合わせが含まれ得る。いくつかの実施形態では、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出するために液体生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、無細胞ＤＮＡを検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して検出される無細胞ＤＮＡは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である。ｃｔＤＮＡの分析（例えば、限定されないが、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、従来のＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、マイクロアレイ分析などの高感度検出技法の使用）を使用して、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定することができる。
【0363】
いくつかの実施形態では、単一の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、液体生検を使用して検出することができる。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００個以上、またはこれらの数の間の任意の数）は、液体生検を使用して検出することができる。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、様々な市販の試験パネル（例えば、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するように設計された市販の試験パネル）のいずれかを使用して検出することができる。液体生検を使用して、点変異または単一ヌクレオチドバリアント（ＳＮＶ）、コピー数バリアント（ＣＮＶ）、遺伝子融合（例えば、転座または再編成）、挿入、欠失、またはそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することができる。いくつかの実施形態では、生殖細胞系変異を検出するために、液体生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、体細胞変異を検出するために、液体生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、一次遺伝的変異（例えば、がんなどの疾患の初期発生に関連する一次変異または一次融合）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、一次遺伝的変異の発生後に発生する遺伝子変異（例えば、対象に施された治療に応答して生じる耐性変異）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて同定された、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、対象に存在するがん細胞（例えば、腫瘍）にも存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の型のＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、液体生検を使用して検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を介して同定された遺伝子変異を使用して、特定の治療のための候補として対象を同定することができる。例えば、対象における、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の検出は、対象が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療に応答性であることを示し得る。
【0364】
診断の過程、モニタリングの過程、および／または治療の過程の間、複数の時点で、液体生検を実施して、疾患の進行、治療の有効性、または対象に治療を施した後の耐性変異の発生を含むがこれらに限定されない、１つまたは複数上の臨床的に関連のあるパラメータを判定することができる。例えば、診断の過程、モニタリングの過程、および／または治療の過程の間、第１の時点で第１の液体生検を実施し、第２の時点で第２の液体生検を実施することができる。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発症した後の時点（例えば、第２の時点は、疾患を伴う対象を診断するために使用できる）であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、その後、対象はモニタリングされ、第２の時点は、対象がモニタリングされた後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断した後の時点であり得、その後、治療が対象に施され、第２の時点は、治療が施された後の時点であり得、そのような場合、第２の時点を使用して、治療の有効性（例えば、第１の時点で検出された遺伝子変異（複数可）が大量に減少するか、または検出不能であるかを）を評価することができ、または治療の結果として生じた耐性変異の存在を判定することができる。いくつかの実施形態では、対象に施されるべき治療は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含み得る。
【0365】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の効力は、異なる時点で対象から得られたｃｆＤＮＡ、例えば、第１の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡと第２の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡにおけるＢＴＫ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度を評価することによって判定することができ、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の少なくとも１回の用量は、第１の時点と第２の時点の間で対象に投与される。これらの方法のいくつかの実施形態は、少なくとも１回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、第１の時点と第２の時点の間で対象に投与することをさらに含み得る。例えば、第１の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡのＢＴＫ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した、第２の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡのＢＴＫ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）の減少（例えば、１％～約９９％の減少、１％～約９５％の減少、１％～約９０％の減少、１％～約８５％の減少、１％～約８０％の減少、１％～約７５％の減少、１％の減少～約７０％の減少、１％の減少～約６５％の減少、１％の減少～約６０％の減少、１％の減少～約５５％の減少、１％の減少～約５０％の減少、１％の減少～約４５％の減少、１％の減少～約４０％の減少、１％の減少～約３５％の減少、１％の減少～約３０％の減少、１％の減少～約２５％の減少、１％の減少～約２０％の減少、１％の減少～約１５％の減少、１％の減少～約１０％の減少、１％～約５％の減少、約５％～約９９％の減少、約１０％～約９９％の減少、約１５％～約９９％の減少、約２０％～約９９％の減少、約２５％～約９９％の減少、約３０％～約９９％の減少、約３５％～約９９％の減少、約４０％～約９９％の減少、約４５％～約９９％の減少、約５０％～約９９％の減少、約５５％～約９９％の減少、約６０％～約９９％の減少、約６５％～約９９％の減少、約７０％～約９９％の減少、約７５％～約９５％の減少、約８０％～約９９％の減少、約９０％～約９９％の減少、約９５％～約９９％の減少、約５％～約１０％の減少、約５％～約２５％の減少、約１０％～約３０％の減少、約２０％～約４０％の減少、約２５％～約５０％の減少、約３５％～約５５％の減少、約４０％～約６０％の減少、約５０％の減少～約７５％の減少、約６０％の減少～約８０％の減少、または約６５％～約８５％の減少）は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物が対象において有効であることを示す。代替的に、第１の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡのＢＴＫ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した、第２の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡのＢＴＫ遺伝子の調節異常の対立遺伝子頻度（ＡＦ）の増加は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物が対象において効果的でない（例えば、対象が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対する耐性変異を発症している）ことを示す。これらの方法のいくつかの実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の追加用量を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物が有効であると判定される対象に投与することをさらに含み得る。これらの方法のいくつかの実施形態は、異なる治療（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の単剤投与としての投与を含まない治療）を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物が効果的ではないと判定される対象に対して投与することをさらに含み得る。
【0366】
これらの方法のいくつかの例では、第１の時点および第２の時点の間の時間差は、約１日～約１年、約１日～約１１ヶ月、約１日～約１０ヶ月、約１日～約９ヶ月、約１日～約８ヶ月、約１日～約７ヶ月、約１日～約６ヶ月、約１日～約５ヶ月、約１日～約４ヶ月、約１日～約３ヶ月、約１日～約１０週間、約１日～約２ヶ月、約１日～約６週間、約１日～約１ヶ月、約１日～約２５日、約１日～約２０日、約１日～約１５日、約１日～約１０日、約１日～約５日、約２日～約１年、約５日～約１年、約１０日～約１年、約１５日～約１年、約２０日～約１年、約２５日～約１年、約１ヶ月～約１年、約６週間～約１年、約２ヶ月～約１年、約３ヶ月～約１年、約４ヶ月～約１年、約５ヶ月～約１年、約６ヶ月～約１年、約７ヶ月～約１年、約８ヶ月～約１年、約９ヶ月～約１年、約１０ヶ月約１年～約１１ヶ月～約１年、約１日～約７日、約１日～約１４日、約５日～約１０日、約５日～約２０日、約１０日～約２０日間、約１５日間～約１ヶ月、約１５日間～約２ヶ月、約１週間～約１ヶ月、約２週間～約１ヶ月、約１ヶ月～約３ヶ月、約３ヶ月～約６ヶ月、約４ヶ月～約６ヶ月、約５ヶ月～約８ヶ月、または約７ヶ月～約９ヶ月であり得る。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、調節不全のＢＴＫ遺伝子（例えば、本明細書に記載の調節不全のＢＴＫ遺伝子の例のいずれか）を有するがんを有すると以前に同定されていてもよい。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載のがんのタイプのいずれかを有すると以前に診断されていてもよい。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は１つまたは複数の転移（例えば、１つまたは複数の骨転移）を有していてもよい。
【0367】
上述の実施形態のいくつかでは、ｃｆＤＮＡは、ＢＴＫ関連ｃｔＤＮＡなどのｃｔＤＮＡを含む。例えば、ｃｆＤＮＡはＢＴＫ関連ｃｔＤＮＡなどのｃｔＤＮＡである。いくつかの実施形態では、ｃｆＤＮＡの少なくとも一部がＢＴＫ関連ｃｔＤＮＡであると判定され、例えば、全ｃｆＤＮＡの配列決定および／または定量化された量は、ＢＴＫ融合および／またはＢＴＫ耐性変異を有すると判定される。
【0368】
内科的腫瘍学の分野では、がんを有する各対象を治療するために、異なる治療形態の組み合わせを使用するのが通例である。内科的腫瘍学において、本明細書で提供される組成物に加えて、そのような併用治療または療法の他の構成要素（複数可）は、手術、放射線療法、および化学療法薬、例えば、キナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、および／またはモノクローナル抗体であり得る。例えば、手術は、開腹手術または低侵襲手術である。したがって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、がん治療のアジュバントとしても有用であり得、すなわち、それらは、１つまたは複数の追加の療法または治療薬、例えば、同一または異なる作用機序により作用する化学療法薬と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、追加の治療薬または追加の療法と組み合わせて使用される。例えば、治療を必要とする対象は、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を一定期間投与され得、その後、腫瘍の少なくとも部分的な切除を受け得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の１回または複数回の用量による治療により、腫瘍の少なくとも部分的な切除前の腫瘍の大きさ（例えば、腫瘍量）を低減する。
【0369】
本明細書に記載の任意の方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、治療有効量の１つまたは複数の追加の療法または治療薬（例えば、化学療法薬）から選択される、少なくとも１つのさらなる治療薬と組み合わせて投与される。
【0370】
追加の治療薬の非限定的な例には、他のＢＴＫ標的治療薬（すなわち、第１または第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）、他のキナーゼ標的治療薬（例えば、ＪＡＫ、Ｓｒｃ、またはＩＲＡＫファミリーキナーゼ標的治療薬、例えばＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｆｇｒ、Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｂｌｋ、Ｌｙｎ、またはＦｒｋ阻害剤）、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路の調節薬（例えば、ｏｂａｔａｃｌａｘ）；他のタンパク質阻害剤（例えば、抗アポトーシスタンパク質阻害剤、熱ショックタンパク質阻害剤、核外移行タンパク質阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、Ｅ３ユビキチンリガーゼ阻害剤、またはヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ阻害剤）；細胞毒性化学療法、血管新生を標的とした治療法、免疫療法を含む免疫標的薬、および放射線療法が含まれる。
【0371】
いくつかの実施形態では、他のＢＴＫ標的治療薬は、ＢＴＫ阻害活性を示すマルチキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、他のＢＴＫ標的化治療用阻害剤は、ＢＴＫキナーゼに対して選択的である。例示的なＢＴＫキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定するとき、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＢＴＫキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫキナーゼ阻害剤は、本明細書で提供されるアッセイで測定するとき、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＢＴＫキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。
【0372】
ＢＴＫ標的治療薬（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤または第２のＢＴＫ阻害剤）の非限定的な例には、イブルチニブ（ＰＣＩ－３２６７５、Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標））（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）；ＡＣ００５８（ＡＣ００５８ＴＡ）；Ｎ－（３－（（２－（（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；アカラブルチニブ（ＡＣＰ－１９６、Ｃａｌｑｕｅｎｃｅ（登録商標）、ｒＩＮＮ）（４－［８－アミノ－３－［（２Ｓ）－１－ブタ－２－イノイルピリジン－２－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－Ｎ－ピリジン－２－イルベンズアミド）；ザヌブルチニブ（ＢＧＢ－３１１１）（（７Ｒ）－２－（４－フェノキシフェニル）－７－（１－プロパ－２－エノイルピペリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド）；スペブルチニブ（ＡＶＬ－２９２、１２０２７５７－８９－８、Ｃｃ－２９２）（Ｎ－［３－［［５－フルオロ－２－［４－（２－メトキシエトキシ）アニリノ］ピリミジン－４－イル］アミノ］フェニル］プロプ－２－エナミド）；ポセルチニブ（ＨＭ７１２２４、ＬＹ３３３７６４１）（Ｎ－［３－［２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリノ］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシフェニル］プロプ－２－エナミド）；エボブルチニブ（ＭＳＣ２３６４４４７、Ｍ－２９５１）（１－［４－［［［６－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピリミジン－４－イル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン）；チラブルチニブ（ＯＮＯ－４０５９、ＧＳ－４０５９、ＯＮＯ／ＧＳ－４０５９、ＯＮＯ－ＷＧ－３０７）（１－［４－［［［６－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピリミジン－４－イル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン）；ベカブルチニブ（ＳＮＳ－０６２）（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（６－アミノ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３－［（３Ｒ）－３－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２－オキソピペリジン－１－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）；ＢＭＳ－３５４８２５）（Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－［［６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド）；ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４が含まれる。ＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤（例えば、ＢＴＫのＣ４８１に結合する化合物）または非共有結合阻害剤であり得る。ＢＴＫキナーゼの例示的な共有結合阻害剤には、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、およびチラブルチニブが含まれるが、これらに限定されない。ＢＴＫキナーゼの例示的な非共有結合阻害剤には、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、およびダサチニブが含まれるが、これらに限定されない。
【0373】
他のＢＴＫキナーゼ阻害剤の追加の例には、例えば、米国特許第９，１５０，５１７号、同第９，１４９，４６４号、同第１０，０２３，５３４号、同第１０，００５，７８４号、同第９，９９４，５７６号、同第９，９５１，０５６号、同第９，９４４，６２２号、同第９，９２６，２９９号、同第９，９２０，０３１号、および同第９，９０８，８７２号、米国特許公開第２０１８／０１９４７６２号、同第２０１８／０１９４７３９号、同第２０１８／０１８６７８０号、同第２０１８／０１７９２１０号、同第２０１８／０１６２８６１号、同第２０１８／０１４１９６２号、同第２０１８／０１３４７１９号、同第２０１８／０１２７４１１号、同第２０１８／０１１８７６６号、同第２０１８／００９３９７３号、同第２０１８／００８５３７２号、同第２０１８／００７９７５８号、同第２０１８／００５７５００号、同第２０１８／００５５８４６号、同第２０１８／００５１０２４号、同第２０１８／００５１０３６号、同第２０１８／００３７５８３号、同第２０１８／００３００３７号、および同第２０１８／００３００２７号、ならびに国際公開第ＷＯ２０１４／０７５０３５号、同第２０１８／１３０２１３号、同第２０１８／１１３０８５号、同第２０１７／１３４６８５号、同第２０１８／１０３０６０号、同第２０１８／０９５３９８、同第２０１８／０９２０４７号、同第２０１８／０８８７８０号、同第２０１８／０３５０８０号、同第２０１８／０３５０７２号、同第２０１８／０３２１０４号、および、同第２０１８／０２２９１１号に記載されているものが含まれ、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる。
【0374】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの上流のタンパク質、例えば、Ｓｙｋ、Ｌｙｎ、ＢＣＲ、ＰＩ３Ｋ、ＣＤ１９、またはＢＣＡＰの阻害剤である。
【0375】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの下流のタンパク質、例えば、ＰＬＣγ２、ＳＯＳ、Ｒａｓ、ｃ－Ｒａｆ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、Ｅｒｋ１、Ｅｒｋ２、ＰＫＣ、ＭＡＬＴ１、ＩＫＫ、ＮＦ－κＢ、またはＩＰ３Ｒの阻害剤である。
【0376】
ＪＡＫファミリー（例、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２）を標的とする治療薬の非限定的な例には、トファシチニブ、ルキソリチニブ、オクラシチニブ、バリシチニブ（ＯＬＵＭＩＡＮＴ（登録商標）；ＬＹ－３００９１０４、ＩＮＣＢ－２８０５０）、フィルゴチニブ（Ｇ－１４６０３４、ＧＬＰＧ－０６３４）、ガンドチニブ（ＬＹ－２７８４５４４）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１）、モメロチニブ（ＧＳ－０３８７、ＣＹＴ－３８７）、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ＰＦ－０４９６５８４２、ウパダシチニブ（ＡＢＴ－４９４）、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ、ＪＮＪ－５４７８１５３２）、およびフェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３）が含まれる。追加のＪＡＫファミリー標的治療薬には、米国特許第８，６０４，０４３号、同第７，８３４，０２２号、同第８，４８６，９０２号、同第８，５３０，４８５号、同第７，５９８，２５７号、同第８，５４１，４２５号、同第８，４１０，２６５号、同第９，９８７，２７６号、および同第９，９４９，９７１号、ならびに米国特許出願公開第２０１８／００５１０３６Ａ１号、同第２０１０／０２９８３５５Ａ１号、同第２００８／０３１２２５８Ａ１号、同第２０１１／００８２１５９Ａ１号、同第２０１１／００８６８１０Ａ１号、同第２０１３／０３４５１５７Ａ１号、同第２０１４／００１８３７４Ａ１号、同第２０１４／０００５２１０Ａ１号、同第２０１１／０２２３２１０Ａ１号、同第２０１１／０２２４１５７Ａ１号、同第２００７／０１３５４６１Ａ１号、同第２０１０／００２２５２２Ａ１号、同第２０１３／０２５３１９３Ａ１号、同第２０１３／０２５３１９１Ａ１号、同第２０１３／０２５３１９０Ａ１号、同第２０１０／０１９０９８１Ａ１号、同第２０１３／０３３８１３４Ａ１、同第２００８／０３１２２５９Ａ１号、同第２０１４／００９４４７７Ａ１号、および同第２０１４／００９４４７６Ａ１号に記載されているものが含まれ、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【0377】
Ｓｒｃファミリー（Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｆｇｒ、Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｂｌｋ、Ｌｙｎ、またはＦｒｋ）を標的とした治療薬の非限定的な例には、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標））、ＩＮＮＯ－４０６、ＬＣＢ０３－０１１０、ＫＸ２－３９１、ボスチニブ、サラカチニブ、ＰＰ１、ＰＰ２、およびケルセチンが含まれる。追加のＳｒｃファミリー標的治療薬には、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１８／０４９１２７号、同第ＷＯ２０１８／０３５０７２号、および同第ＷＯ２００７／０２６７２０号に記載されているものが含まれる。
【0378】
ＩＲＡＫ（ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ３、またはＩＲＡＫ４）ファミリー阻害剤の非限定的な例には、ＮＤ－２１５８およびＮＤ－２１１０が含まれる。追加のＩＲＡＫファミリー標的治療薬には、米国特許第９，９８２，０００号、同第９，９６９，７４９号、同第９，９６９，７１０号、同第９，８９０，１４５号、同第９，８６２，７１５号、同第９，８１５，８３６号、同第９，７９０，２３４号、同第９，７３２，０９５号、および同第９，６１７，２８２号、米国特許出願公開第２０１７／００３５８８１号、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ２０１６／１７４１８３号および同第ＷＯ２０１７／２０５７６９号に記載されているものが含まれ、これらは全て、参照により本明細書に組み込まれる。
【0379】
いくつかの実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ３、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｆｇｒ、Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｂｌｋ、Ｌｙｎ、Ｆｒｋ、ＰＩＭ、ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるキナーゼを阻害する。
【0380】
受容体チロシンキナーゼ（例えば、Ｔｒｋ）標的治療剤の非限定的な例には、アファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エントレクチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、ｌ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（３－フルオロフェニル）－ｌ－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル）－３－（４－メチル－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－ｌ－フェニル－ｌＨ－ピラゾール－５－イル）尿素、ＡＧ ８７９、ＡＲ－７７２、ＡＲ－７８６、ＡＲ－２５６、ＡＲ－６１８、ＡＺ－２３、ＡＺ６２３、ＤＳ－６０５１、Ｇｏ ６９７６、ＧＮＦ－５８３７、ＧＴｘ－１８６、ＧＷ ４４１７５６、ＬＯＸＯ－１０１、ＭＧＣＤ５１６、ＰＬＸ７４８６、ＲＸＤＸ１０１、ＶＭ－９０２Ａ、ＴＰＸ－０００５、およびＴＳＲ－０１１が含まれる。さらなるＴｒｋ標的治療剤には、米国特許第８，４５０，３２２号；同第８，５１３，２６３号；同第８，９３３，０８４号；同第８，７９１，１２３号、同第８，９４６，２２６号、同第８，４５０，３２２号、同第８，２９９，０５７号、および同第８，９１２，１９４号、米国公開第２０１６／０１３７６５４号、同第２０１５／０１６６５６４号、同第２０１５／００５１２２２号、同第２０１５／０２８３１３２号、および同第２０１５／０３０６０８６号、国際公開第ＷＯ２０１０／０３３９４１号、同第ＷＯ２０１０／０４８３１４号、同第ＷＯ２０１６／０７７８４１号、同第ＷＯ２０１１／１４６３３６号、同第ＷＯ２０１１／００６０７４号、同第ＷＯ２０１０／０３３９４１号、同第ＷＯ２０１２／１５８４１３号、同第ＷＯ２０１４／０７８４５４号、同第ＷＯ２０１４／０７８４１７号、同第ＷＯ２０１４／０７８４０８号、同第ＷＯ２０１４／０７８３７８号、同第ＷＯ２０１４／０７８３７２号、同第ＷＯ２０１４／０７８３３１号、同第ＷＯ２０１４／０７８３２８号、同第ＷＯ２０１４／０７８３２５号、同第ＷＯ２０１４／０７８３２３号、同第ＷＯ２０１４／０７８３２２号、同第ＷＯ２０１５／１７５７８８号、同第ＷＯ２００９／０１３１２６号、同第ＷＯ２０１３／１７４８７６号、同第ＷＯ２０１５／１２４６９７号、同第ＷＯ２０１０／０５８００６号、同第ＷＯ２０１５／０１７５３３号、同第ＷＯ２０１５／１１２８０６号、同第ＷＯ２０１３／１８３５７８号、および同第ＷＯ２０１３／０７４５１８号に記載のものが含まれ、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【0381】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例は、米国特許第８，６３７，５１６号、国際公開第ＷＯ２０１２／０３４０９１号、米国特許第９，１０２，６７１号、国際公開第ＷＯ２０１２／１１６２１７号、米国公開第２０１０／０２９７１１５号、国際公開第ＷＯ２００９／０５３４４２号、米国特許第８，６４２，０３５号、国際公開第ＷＯ２００９／０９２０４９号、米国特許第８，６９１，２２１号、国際公開第ＷＯ２００６／１３１９５２号に見出されることができ、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。例示的なＴｒｋ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５（１）：１３１－１４１，２０１５に記載されているＧＮＦ－４２５６、およびＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３（２）：１４０－１４５，２０１２に記載されているＧＮＦ－５８３７（Ｎ－［３－［［２，３－ジヒドロ－２－オキソ－３－（１Ｈ－ピロール－２－イルメチレン）－１Ｈ－インドール－６－イル］アミノ］－４－メチルフェニル］－Ｎ’－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－尿素）が含まれ、そのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0382】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例には、米国公開第２０１０／０１５２２１９号、米国特許第８，１１４，９８９号、および国際公開第ＷＯ２００６／１２３１１３号に記載されるものが含まれ、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。例示的なＴｒｋ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒ １１７（６）：１３２１－１３９１，２０１１に記載のＡＺ６２３、Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１６（３）：４７７－４８３，２０１５に記載のＡＺＤ６９１８、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０：４７７－４８６，２０１２に記載のＡＺ６４、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．８：１８１８－１８２７，２００９に記載のＡＺ－２３（（Ｓ）－５－クロロ－Ｎ２－（１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－Ｎ４－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン）；およびＡＺＤ７４５１が含まれ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0383】
Ｔｒｋ阻害剤は、米国特許第７，６１５，３８３号、同第７，３８４，６３２号、同第６，１５３，１８９号、同第６，０２７，９２７号、同第６，０２５，１６６号、同第５，９１０，５７４号、同第５，８７７，０１６号、および同第５，８４４，０９２号に記載されるものを含むことができ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0384】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例には、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ７２：６７２－６７９，１９９７に記載のＣＥＰ－７５１、Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．９５：５４２－５４８，２０１５に記載のＣＴ３２７、国際公開第ＷＯ２０１２／０３４０９５号に記載の化合物、米国特許第８，６７３，３４７号および国際公開第ＷＯ２００７／０２２９９９号に記載の化合物、米国特許第８，３３８，４１７号に記載の化合物、国際公開第ＷＯ２０１６／０２７７５４号に記載の化合物、米国特許第９，２４２，９７７号に記載の化合物、米国公開第２０１６／００００７８３号に記載の化合物、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９：ｅ９５６２８，２０１４に記載のスニチニブ（Ｎ－（２－ジエチルアミノエチル）－５－［（Ｚ）－（５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）、国際公開第ＷＯ２０１１／１３３６３７号に記載の化合物、米国特許第８，６３７，２５６号に記載の化合物、Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２４（７）：７３１－７４４，２０１４に記載の化合物、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．１９（３）：３０５－３１９，２００９に記載の化合物、ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（５）：５６２－５６７，２０１５に記載の（Ｒ）－２－フェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン、例えば、ＧＮＦ－８６２５、（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）ピペリジン－４－オール、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８（１２）：ｅ８３３８０，２０１３に記載のＧＴｘ－１８６および他、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３９（１－２）：２０１－２１３，２０１０に記載のＫ２５２ａ（（９Ｓ－（９α，１０β，１２α））－２，３，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－１０－ヒドロキシ－１０－（メトキシカルボニル）－９－メチル－９，１２－エポキシ－１Ｈ－ジインドロ［１，２，３－ｆｇ：３’，２’，１’－ｋｌ］ピロロ［３，４－ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン－１－オン）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１（１５）：４６７２－４６８４，２００８に記載の４－アミノピラゾリルピリミジン、例えば、ＡＺ－２３（（（Ｓ）－５－クロロ－Ｎ２－（１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－Ｎ４－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン））、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．６：３１５８，２００７に記載のＰＨＡ－７３９３５８（ｄａｎｕｓｅｒｔｉｂ）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７２：９１９－９２４，１９９９に記載のＧｏ６９７６（５，６，７，１３－テトラヒドロ－１３－メチル－５－オキソ－１２Ｈ－インドロ［２，３－ａ］ピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール－１２－プロパンニトリル）、ＩＪＡＥ １１５：１１７，２０１０に記載のＧＷ４４１７５６（（３Ｚ）－３－［（１－メチルインドール－３－イル）メチリデン］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン）、Ｊ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．１２：２２，２０１３に記載のｍｉｌｃｉｃｌｉｂ（ＰＨＡ－８４８１２５ＡＣ）、ＡＧ－８７９（（２Ｅ）－３－［３，５－ビス（１，１－ジメチルエチル）－４－ヒドロキシフェニル］－２－シアノ－２－プロペンチオアミド）、アルチラチニブ（Ｎ－（４－（（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）、カボザンチニブ（Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）、レスタウルチニブ（（５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－７，８，１４，１５－テトラヒドロ－５Ｈ－１６－オキサ－４ｂ，８ａ，１４－トリアザ－５，８－メタノジベンゾ［ｂ，ｈ］シクロオクタ［ｊｋｌ］シクロペンタ［ｅ］－ａｓ－インダセン－１３（６Ｈ）－オン）、ドバチニブ（４－アミノ－５－フルオロ－３－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］キノリン－２（１Ｈ）－オンモノ２－ヒドロキシプロパン酸水和物）、シトラバチニブ（Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）、ＯＮＯ－５３９０５５６、レゴラフェニブ（４－［４－（｛［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－３－フルオロフェノキシ］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド水和物）、およびＶＳＲ－９０２Ａが含まれ、上記の全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0385】
Ｔｒｋ阻害剤の、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ阻害剤として作用する能力は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，５１３，２６３号の実施例ＡおよびＢに記載のアッセイを使用して試験することができる。
【0386】
いくつかの実施形態では、受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、上皮増殖因子受容体チプロシンキナーゼファミリー阻害剤（ＥＧＦＲ）である。例えば、ＥＧＦＲファミリー阻害剤には、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１、メレレクチニブ、ＴＡＧＲＩＳＳＯＴＭ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、ネシツムマブ（ＰＯＲＴＲＡＺＺＡＴＭ、ＩＭＣ－１１Ｆ８）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、ＮＥＲＬＹＮＸ（登録商標））、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標））、パニツムマブ（ＡＢＸ－ＥＧＦ、ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ（登録商標））、ロシレチニブ（ＣＯ－１６８６）、オルムチニブ（ＯＬＩＴＡＴＭ、ＨＭ６１７１３、ＢＩ－１４８２６９４）、ナコチニブ（ＡＳＰ８２７３）、ナザルチニブ（ＥＧＦ８１６、ＮＶＳ－８１６）、ＰＦ－０６７４７７７５、イコチニブ（ＢＰＩ－２００９Ｈ）、アファチニブ（ＢＩＢＷ ２９９２、ＧＩＬＯＴＲＩＦ（登録商標））、ダコミチニブ（ＰＦ－００２９９８０４、ＰＦ－８０４、ＰＦ－２９９、ＰＦ－２９９８０４）、アビチニブ（ＡＣ００１０）、ＡＣ００１０ＭＡ ＥＡＩ０４５、マツズマブ（ＥＭＤ－７２００）、ニモツズマブ（ｈ－Ｒ３、ＢＩＯＭＡｂ ＥＧＦＲ（登録商標））、ザルツマブ、ＭＤＸ４４７、デパツキシマブ（ヒト化ｍＡｂ ８０６、ＡＢＴ－８０６）、デパツキシマブマフォドチン（ＡＢＴ－４１４）、ＡＢＴ－８０６、ｍＡｂ ８０６、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３）、シコニン、シコニン誘導体（例、デオキシシコニン、イソブチリルシコニン、アセチルシコニン、β，β－ジメチルアクリルシコニン、およびアセチルアルカンニン）、ポジオチニブ（ＮＯＶ１２０１０１、ＨＭ７８１－３６Ｂ）、ＡＶ－４１２、イブルチニブ、ＷＺ４００２、ブリガチニブ（ＡＰ２６１１３、ＡＬＵＮＢＲＩＧ（登録商標））、ペリチニブ（ＥＫＢ－５６９）、タルロキソチニブ（ＴＨ－４０００、ＰＲ６１０）、ＢＰＩ－１５０８６、Ｈｅｍａｙ０２２、ＺＮ－ｅ４、テセバチニブ（ＫＤ０１９、ＸＬ６４７）、ＹＨ２５４４８、エピチニブ（ＨＭＰＬ－８１３）、ＣＫ－１０１、ＭＭ－１５１、ＡＺＤ３７５９、ＺＤ６４７４、ＰＦ－０６４５９９８８、バルリチニブ（ＡＳＬＡＮ００１、ＡＲＲＹ－３３４５４３）、ＡＰ３２７８８、ＨＬＸ０７、Ｄ－０３１６、ＡＥＥ７８８、ＨＳ－１０２９６、アビチニブ、ＧＷ５７２０１６、ピロチニブ（ＳＨＲ１２５８）、ＳＣＴ２００、ＣＰＧＪ６０２、Ｓｙｍ００４、ＭＡｂ－４２５、モドツキシマブ（ＴＡＢ－Ｈ４９）、フツキシマブ（９９２ ＤＳ）、ザルツムマブ、ＫＬ－１４０、ＲＯ５０８３９４５、ＩＭＧＮ２８９、ＪＮＪ－６１１８６３７２、ＬＹ３１６４５３０、Ｓｙｍ０１３、ＡＭＧ ５９５、ＡＺＤ８９３１、ＡＳＴ１３０６、ＣＰ７２４７１４、ＣＵＤＣ１０１、ＴＡＫ２８５トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標））、トラスツズマブ－ｄｋｓｔ（ＯＧＩＶＲＩ（登録商標））、ＤＸＬ－７０２、Ｅ－７５、ＰＸ－１０４．１、ＺＷ２５、イルビニチニブ（ＡＲＲＹ－３８０、ＯＮＴ－３８０）、ＴＡＳ０７２８、ペルリチニブ（ＥＫＢ－５６９）、ＰＫＩ－１６６、Ｄ－６９４９１、ＨＫＩ－３５７、ＡＣ－４８０（ＢＭＳ－５９９６２６）、ＲＢ－２００ｈ、エモジン、ＩＤＭ－１、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標））、ゼマブ、ＤＳ－８２０１ａ、Ｔ－ＤＭ１が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲファミリー阻害剤はオシメルチニブである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ－Ｃの発現を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ－Ｃは、前立腺がんまたは乳がんにおいて発現する。
【0387】
いくつかの実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤には、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路阻害剤（例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフィニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、およびベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス）、および他のキナーゼ阻害剤、例えば、バリシチニブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、ダヌセリチブ、イブルチニブ、ミルシクリブ、クエルセチン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セマキサニブ、ＡＰ３２７８８、ＢＬＵ２８５、ＢＬＵ５５４、ＩＮＣＢ３９１１０、ＩＮＣＢ４００９３、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＮＣＢ５２７９３、ＩＮＣＢ５４８２８、ＭＧＣＤ２６５、ＮＭＳ－０８８、ＮＭＳ－１２８６９３７、ＰＦ ４７７７３６（（Ｒ）－アミノ－Ｎ－［５，６－ジヒドロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－オキソ－１Ｈピロロ［４，３，２－ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン－８－イル］－シクロヘキサンアセトアミド）、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ７４８６、ＰＬＸ８３９４、ＰＬＸ９４８６、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ１３７１、ＲＸＤＸ１０３、ＲＸＤＸ１０６、ＲＸＤＸ１０８、およびＴＧ１０１２０９（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（５－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路阻害剤は、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、およびＥＲＫ阻害剤のうちの１つまたは複数である。いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標））、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標））、およびエンコラフェニブ（ＢＲＡＦＴＯＶＩＴＭ）、ＢＭＳ－９０８６６２（ＸＬ２８１）、ソラフェニブ、ＬＧＸ８１８、ＰＬＸ３６０３、ＲＡＦ２６５、ＲＯ５１８５４２６、ＧＳＫ２１１８４３６、ＡＲＱ７３６、ＧＤＣ－０８７９、ＰＬＸ－４７２０、ＡＺ３０４、ＰＬＸ－８３９４、ＨＭ９５５７３、ＲＯ５１２６７６６、およびＬＸＨ２５４のうちの１つまたは複数である。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標）、ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標））、ビニメチニブ（ＭＥＫＴＯＶＩ（登録商標）、ＭＥＫ１６２）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ＰＤ０３２５９０１、ＭＳＣ１９３６３６９Ｂ、ＳＨＲ７３９０、ＴＡＫ－７３３、ＲＯ５１２６７６６、ＣＳ３００６、ＷＸ－５５４、ＰＤ９８０５９、ＣＩ１０４０（ＰＤ１８４３５２）、およびヒポテマイシンのうちの１つまたは複数である。いくつかの実施形態では、ＥＲＫ阻害剤は、ＦＲＩ－２０（ＯＮ－０１０６０）、ＶＴＸ－１１ｅ、２５－ＯＨ－Ｄ３－３－ＢＥ（Ｂ３ＣＤ、ブロモアセトキシカルシジオール）、ＦＲ－１８０２０４、ＡＥＺ－１３１（ＡＥＺＳ－１３１）、ＡＥＺＳ－１３６、ＡＺ－１３７６７３７０、ＢＬ－ＥＩ－００１、ＬＹ－３２１４９９６、ＬＴＴ－４６２、ＫＯ－９４７、ＫＯ－９４７、ＭＫ－８３５３（ＳＣＨ９００３５３）、ＳＣＨ７７２９８４、ウリキセルチニブ（ＢＶＤ－５２３）、ＣＣ－９０００３、ＧＤＣ－０９９４（ＲＧ－７４８２）、ＡＳＮ００７、ＦＲ１４８０８３、５－７－オキソゼアエノール、５－ヨードツベルシジン、ＧＤＣ０９９４、およびＯＮＣ２０１のうちの１つまたは複数である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害剤は、ＡＫＴ阻害剤である。ＡＫＴ阻害剤の非限定的な例には、ミルテフォシン（ＩＭＰＡＤＩＶＯ（登録商標））、ワートマニン、ＮＬ－７１－１０１、Ｈ－８９、ＧＳＫ６９０６９３、ＣＣＴ１２８９３０、ＡＺＤ５３６３、イパタセルチブ（ＧＤＣ－００６８、ＲＧ７４４０）、Ａ－６７４５６３、Ａ－４４３６５４、ＡＴ７８６７、ＡＴ１３１４８、ウプロセルチブ、アフレセルチブ、ＤＣ１２０、２－［４－（２－アミノプロプ－２－イル）フェニル］－３－フェニルキノキサリン、ＭＫ－２２０６、エデルホシン、ミルテフォシン、ペリホシン、エルシルホスホコリン、エルフォシン、ＳＲ１３６６８、ＯＳＵ－Ａ９、ＰＨ－３１６、ＰＨＴ－４２７、ＰＩＴ－１、ＤＭ－ＰＩＴ－１、トリシリビン（トリシリビンリン酸一水和物）、ＡＰＩ－１、Ｎ－（４－（５－（３－アセトアミドフェニル）－２－（２－アミノピリジン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンジル）－３－フルオロベンズアミド、ＡＲＱ０９２、ＢＡＹ １１２５９７６、３－オキソ－チルカル酸、ラクトキノマイシン、ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ビニルケトン、ペリホシン（Ｄ－２１２６６）、ＴＣＮ、ＴＣＮ－Ｐ、ＧＳＫ２１４１７９５、およびＯＮＣ２０１が含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤のうちの１つまたは複数である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤である。ＰＩ３Ｋ阻害剤の非限定的な例には、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）、ＷＸ－０３７、コパンリシブ（ＡＬＩＱＯＰＡＴＭ、ＢＡＹ８０－６９４６）、ダクトリシブ（ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＢＥＺ－２３５）、タセリシブ（ＧＤＣ－００３２、ＲＧ７６０４）、ソノリシブ（ＰＸ－８６６）、ＣＵＤＣ－９０７、ＰＱＲ３０９、ＺＳＴＫ４７４、ＳＦ１１２６、ＡＺＤ８８３５、ＧＤＣ－００７７、ＡＳＮ００３、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、ピララリシブ（ＸＬ１４７、ＳＡＲ２４５４０８）、ゲダトリシブ（ＰＦ－０５２１２３８４、ＰＫＩ－５８７）、セラベリシブ（ＴＡＫ－１１７、ＭＬＮ１１１７、ＩＮＫ１１１７）、ＢＧＴ－２２６（ＮＶＰ－ＢＧＴ２２６）、ＰＦ－０４６９１５０２、アピトリシブ（ＧＤＣ－０９８０）、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ボクスタリシブ（ＸＬ７５６、ＳＡＲ２４５４０９）、ＡＭＧ ５１１、ＣＨ５１３２７９９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＧＤＣ－００８４（ＲＧ７６６６）、ＶＳ－５５８４（ＳＢ２３４３）、ＰＫＩ－４０２、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ－１０３、リゴセルチブ、ＸＬ－７６５、ＬＹ２０２３４１４、ＳＡＲ２６０３０１、ＫＩＮ－１９３（ＡＺＤ－６４２８）、ＧＳ－９８２０、ＡＭＧ３１９、およびＧＳＫ２６３６７７１が含まれる。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ－Ｃの発現を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ－Ｃは、前立腺がんまたは乳がんにおいて発現する。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害剤は、ＡＫＴ阻害剤である。ＡＫＴ阻害剤の非限定的な例には、ミルテフォシン（ＩＭＰＡＤＩＶＯ（登録商標））、ワートマニン、ＮＬ－７１－１０１、Ｈ－８９、ＧＳＫ６９０６９３、ＣＣＴ１２８９３０、ＡＺＤ５３６３、イパタセルチブ（ＧＤＣ－００６８、ＲＧ７４４０）、Ａ－６７４５６３、Ａ－４４３６５４、ＡＴ７８６７、ＡＴ１３１４８、ウプロセルチブ、アフレセルチブ、ＤＣ１２０、２－［４－（２－アミノプロプ－２－イル）フェニル］－３－フェニルキノキサリン、ＭＫ－２２０６、エデルホシン、ミルテフォシン、ペリホシン、エルシルホスホコリン、エルフォシン、ＳＲ１３６６８、ＯＳＵ－Ａ９、ＰＨ－３１６、ＰＨＴ－４２７、ＰＩＴ－１、ＤＭ－ＰＩＴ－１、トリシリビン（トリシリビンリン酸一水和物）、ＡＰＩ－１、Ｎ－（４－（５－（３－アセトアミドフェニル）－２－（２－アミノピリジン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンジル）－３－フルオロベンズアミド、ＡＲＱ０９２、ＢＡＹ １１２５９７６、３－オキソ－チルカル酸、ラクトキノマイシン、ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ビニルケトン、ペリホシン（Ｄ－２１２６６）、ＴＣＮ、ＴＣＮ－Ｐ、ＧＳＫ２１４１７９５、およびＯＮＣ２０１が含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的な例には、ＭＬＮ０１２８、ＡＺＤ－２０１４、ＣＣ－２２３、ＡＺＤ２０１４、ＣＣ－１１５、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、リダフォロリムス（ＡＰ－２３５７３）、およびシロリムス（ラパマイシン）が含まれる。
【0388】
チェックポイント阻害剤の非限定的な例には、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＭＰＤＬ３２０８Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＢＭＳ－９５６５５９、ＢＭＳ－９３５５５９（ＭＤＸ－１１０５）、ＡＭＰ－２２４、およびペンブロリズマブが含まれる。
【0389】
いくつかの実施形態では、タンパク質阻害剤は、抗アポトーシスタンパク質（例えば、ＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ＸＬ、ＢＣＬ－Ｗ、ＢＣＬ－Ｂ、およびＭＣＬ１などのＢｃｌファミリー）、熱ショックタンパク質（例えば、Ｈｓｐ１０、Ｈｓｐ２７、ＨｓｐＢ６、ＨｓｐＢ１、Ｈｓｐ４０、Ｈｓｐ６０、Ｈｓｐ７１、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ７２、Ｇｒｐ７８（ＢｉＰ）、Ｈｓｘ７０、Ｈｓｐ９０、Ｇｒｐ９４、Ｈｓｐ１０４、Ｈｓｐ１１０）、核外移行タンパク質（例えば、ＸＰＯ１）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、ＳＩＲＴ７、およびＨＤＡＣ１１）、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、Ｅ３Ａ、ＭＤＭ２、アナフェーズ促進複合体（ＡＰＣ）、ＵＢＲ５（ＥＤＤ１）、ＳＯＣＳ／ＢＣ－ｂｏｘ／ｅｌｏＢＣ／ＣＵＬ５／ＲＩＮＧ、ＬＮＸｐ８０、ＣＢＸ４、ＣＢＬＬ１、ＨＡＣＥ１、ＨＥＣＴＤ１、ＨＥＣＴＤ２、ＨＥＣＴＤ３、ＨＥＣＴＤ４、ＨＥＣＷ１、ＨＥＣＷ２、ＨＥＲＣ１、ＨＥＲＣ２、ＨＥＲＣ３、ＨＥＲＣ４、ＨＥＲＣ５、ＨＥＲＣ６、ＨＵＷＥ１、ＩＴＣＨ、ＮＥＤＤ４、ＮＥＤＤ４Ｌ、ＰＰＩＬ２、ＰＲＰＦ１９、ＰＩＡＳ１、ＰＩＡＳ２、ＰＩＡＳ３、ＰＩＡＳ４、ＲＡＮＢＰ２、ＲＮＦ４、ＲＢＸ１、ＳＭＵＲＦ１、ＳＭＵＲＦ２、ＳＴＵＢ１、ＴＯＰＯＲＳ、ＴＲＩＰ１２、ＵＢＥ３Ａ、ＵＢＥ３Ｂ、ＵＢＥ３Ｃ、ＵＢＥ３Ｄ、ＵＢＥ４Ａ、ＵＢＥ４Ｂ、ＵＢＯＸ５、ＵＢＲ５、ＷＷＰ１、ＷＷＰ２、およびパーキン）、ならびにヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ（例えば、ＡＳＨ１Ｌ、ＤＯＴ１Ｌ、ＥＨＭＴ１、ＥＨＭＴ２、ＥＺＨ１、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＭＬＬ、ＭＬＬ２、ＭＬＬ３、ＭＬＬ４、ＭＬＬ５、ＮＳＤ１、ＰＲＤＭ２、ＳＥＴ、ＳＥＴＢＰ１、ＳＥＴＤ１Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤ３、ＳＥＴＤ４、ＳＥＴＤ５、ＳＥＴＤ６、ＳＥＴＤ７、ＳＥＴＤ８、ＳＥＴＤ９、ＳＥＴＤＢ１、ＳＥＴＤＢ２、ＳＥＴＭＡＲ、ＳＭＹＤ１、ＳＭＹＤ２、ＳＭＹＤ３、ＳＭＹＤ４、ＳＭＹＤ５、ＳＵＶ３９Ｈ１、ＳＵＶ３９Ｈ２、ＳＵＶ４２０Ｈ１、およびＳＵＶ４２０Ｈ２）を阻害する薬剤を含む。
【0390】
いくつかの実施形態では、タンパク質阻害剤は、Ｂｃｌ－２を阻害する薬剤である。Ｂｃｌ－２阻害剤の非限定的な例には、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９、ＲＧ７６０１、ＧＤＣ－０１９９）、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３）、ＡＢＴ－７３７、ＴＷ－３７、サブトクラクス、およびオバトクラックスが含まれる。Ｂｃｌ－２阻害剤のさらなる例には、国際公開第ＷＯ２０１８／１９５４５０号に記載されている化合物が含まれる。
【0391】
いくつかの実施形態では、タンパク質阻害剤は、ＥＨＭＴ２を阻害する薬剤である。ＥＨＭＴ２阻害剤の非限定的な例には、ＢＩＸ－０１２９４（ＢＩＸ）、ＵＮＣ０６３８、Ａ－３６６、ＵＮＣ０６４２、ＤＣＧ０６６、ＵＮＣ０３２１、ＢＲＤ ４７７０、ＵＮＣ ０２２４、ＵＮＣ ０６４６、ＵＮＣ０６３１、ＢＩＸ－０１３３８、およびＥＺＭ８２６６が含まれる。
【0392】
いくつかの実施形態では、タンパク質阻害剤は、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ－２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミリー、ＨＤＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣＬ－２、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、ＨＳＰ９０、ＸＰＯ１、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する。
【0393】
いくつかの実施形態では、細胞傷害性化学療法剤は、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、およびビンクリスチンから選択される。
【0394】
血管新生標的治療剤の非限定的な例には、アフリベルセプトおよびベバシズマブが含まれる。
【0395】
いくつかの実施形態では、免疫療法は細胞免疫療法（例えば、養子Ｔ細胞療法、樹状細胞療法、ナチュラルキラー細胞療法）である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、シプロイセルＴである（ＡＰＣ８０１５；ＰＲＯＶＥＮＧＥ（商標）；Ｐｌｏｓｋｅｒ（２０１１）Ｄｒｕｇｓ ７１（１）：１０１－１０８）。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞を含む。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、チサゲンレクロイセル（ＫＹＭＲＩＡＨ（商標））である。
【0396】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体療法（例えば、モノクローナル抗体、コンジュゲート抗体）である。いくつかの実施形態では、抗体療法は、ベバシズマブ（ＭＶＡＳＴＩ（商標）、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、リツキシマブ（ＭＡＢＴＨＥＲＡ（商標）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ）、ダラツムアブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））、オララツマブ（ＬＡＲＴＲＵＶＯ（商標））、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標））、アレムツブマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、オレゴボマブ、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ジヌチキシマブ（ＵＮＩＴＵＸＩＮ（登録商標））、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標））、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）、ラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標））、ウブリツキシマブ（ＴＧ－１１０１）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、エロツズマブ（ＥＭＰＬＩＣＩＴＩ（商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、ネシツムマブ（ＰＯＲＴＲＡＺＺＡ（商標））、サームツズマブ（ｃｉｒｍｔｕｚｕｍａｂ）（ＵＣ－９６１）、イブリツモマブ（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リリルマブ（ＩＮＮ）、モガムリズマブ（ＰＯＴＥＬＩＧＥＯ（登録商標））、フィクラツズマブ（ＡＶ－２９９）、デノスマブ（ＸＧＥＶＡ（登録商標））、ガニツマブ、ウレルマブ、ピジリズマブ、またはアマツキシマブである。
【0397】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体薬物コンジュゲートである。いくつかの実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標））、イノツズマブオゾガマイシン（ＢＥＳＰＯＮＳＡ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標））、アド－トラスツズマブエムタンシン（ＴＤＭ－１；ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標））、ミルベツキシマブソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）、またはアネツマブラブタンシンである。
【0398】
いくつかの実施形態では、免疫療法には、ブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３；ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標））またはミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ）が含まれる。
【0399】
いくつかの実施形態では、免疫療法には毒素が含まれる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、デニロイキンジフチトックス（ＯＮＴＡＫ（登録商標））である。
【0400】
いくつかの実施形態では、免疫療法はサイトカイン療法である。いくつかの実施形態では、サイトカイン療法は、インターロイキン２（ＩＬ－２）療法、インターフェロンアルファ（ＩＦＮα）療法、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）療法、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）療法、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）療法、インターロイキン７（ＩＬ－７）療法、またはエリスロポエチン－アルファ（ＥＰＯ）療法である。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２療法は、アルデスロイキン（ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＩＦＮα療法は、Ｉｎｔｒｏｎａ（登録商標）（ＲＯＦＥＲＯＮ－Ａ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ療法は、フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。
【0401】
いくつかの実施形態では、免疫療法は免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））またはニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））またはデュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（商標））である。
【0402】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ｍＲＮＡに基づく免疫療法である。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡに基づく免疫療法は、ＣＶ９１０４である（例えば、Ｒａｕｓｃｈら（２０１４）Ｈｕｍａｎ Ｖａｃｃｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ １０（１１）：３１４６－５２；およびＫｕｂｌｅｒら（２０１５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ ３：２６を参照されたい）。
【0403】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）療法である。
【0404】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、腫瘍溶解性ウイルス療法である。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス療法は、タリモジーン・ラハーパレプベック（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ ａｌｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）（Ｔ－ＶＥＣ；ＩＭＬＹＧＩＣ（登録商標））である。
【0405】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、がんワクチンである。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンは、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ９（登録商標）またはＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＢＶワクチンは、ＥＮＧＥＲＩＸ－Ｂ（登録商標）、ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ ＨＢ（登録商標）またはＧＩ－１３０２０（ＴＡＲＭＯＧＥＮ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＴＷＩＮＲＩＸ（登録商標）またはＰＥＤＩＡＲＩＸ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＢＩＯＶＡＸＩＤ（登録商標）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１－００１、ＡＬＶＡＣ－ＣＥＡ、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）、ＲＩＮＤＯＰＥＰＩＭＵＴ（登録商標）、ＣｉｍａＶａｘ－ＥＧＦ、ラプロイセル（ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ）－Ｔ（ＡＰＣ８０２４；ＮＥＵＶＥＮＧＥ（商標））、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＲＮＶＡＣ２、ＧＲＮ－１２０１、ヘプコルテスペンリジムト（ｈｅｐｃｏｒｔｅｓｐｅｎｌｉｓｉｍｕｔ）－Ｌ（Ｈｅｐｋｏ－Ｖ５）、ＤＣＶＡＸ（登録商標）、ＳＣＩＢ１、ＢＭＴ ＣＴＮ １４０１、ＰｒＣａ ＶＢＩＲ、ＰＡＮＶＡＣ、ＰＲＯＳＴＡＴＡＫ（登録商標）、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ、またはビアゲンプマツセル（ｖｉａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ）－Ｌ（ＨＳ－１１０）である。
【0406】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ペプチドワクチンである。いくつかの実施形態では、ペプチドワクチンは、ネリペピムト－Ｓ（Ｅ７５）（ＮＥＵＶＡＸ（商標））、ＩＭＡ９０１、またはＳｕｒＶａｘＭ（ＳＶＮ５３－６７）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、免疫原性個人用新生抗原ワクチンである（例えば、Ｏｔｔ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２１７－２２１；Ｓａｈｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２２２－２２６を参照されたい）。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＲＧＳＨ４ＫまたはＮＥＯ－ＰＶ－０１である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＤＮＡに基づくワクチンである。いくつかの実施形態では、ＤＮＡに基づくワクチンは、マンマグロビン－Ａ ＤＮＡワクチンである（例えば、Ｋｉｍらの（２０１６）ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５（２）：ｅ１０６９９４０を参照されたい）。
【0407】
いくつかの実施形態では、免疫標的薬剤は、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ－２ｂ、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、およびシプロイセル－Ｔから選択される。
【0408】
放射線療法の非限定的な例には、放射性ヨード療法、外部ビーム放射線照射、およびラジウム２２３療法が含まれる。
【0409】
さらなるキナーゼ阻害剤には、例えば、米国特許第７，５１４，４４６号、同第７，８６３，２８９号、同第８，０２６，２４７号、同第８，５０１，７５６号、同第８，５５２，００２号、同第８，８１５，９０１号、同第８，９１２，２０４号、同第９，２６０，４３７号、同第９，２７３，０５１号、米国公開第ＵＳ２０１５／００１８３３６号、国際公開第ＷＯ２００７／００２３２５号、同第ＷＯ２００７／００２４３３号、同第ＷＯ２００８／０８０００１号、同第ＷＯ２００８／０７９９０６号、同第ＷＯ２００８／０７９９０３号、同第ＷＯ２００８／０７９９０９号、第ＷＯ２００８／０８００１５号、同第ＷＯ２００９／００７７４８号、同第ＷＯ２００９／０１２２８３号、同第ＷＯ２００９／１４３０１８号、同第ＷＯ２００９／１４３０２４号、同第ＷＯ２００９／０１４６３７号、同第２００９／１５２０８３号、同第ＷＯ２０１０／１１１５２７号、同第ＷＯ２０１２／１０９０７５号、同第ＷＯ２０１４／１９４１２７号、同第ＷＯ２０１５／１１２８０６号、同第ＷＯ２００７／１１０３４４号、同第ＷＯ２００９／０７１４８０号、同第ＷＯ２００９／１１８４１１号、同第ＷＯ２０１０／０３１８１６号、同第ＷＯ２０１０／１４５９９８号、同第ＷＯ２０１１／０９２１２０号、同第ＷＯ２０１２／１０１０３２号、同第ＷＯ２０１２／１３９９３０号、同第ＷＯ２０１２／１４３２４８号、同第ＷＯ２０１２／１５２７６３号、同第ＷＯ２０１３／０１４０３９号、同第ＷＯ２０１３／１０２０５９号、同第ＷＯ２０１３／０５０４４８号、同第ＷＯ２０１３／０５０４４６号、同第ＷＯ２０１４／０１９９０８号、同第ＷＯ２０１４／０７２２２０号、同第ＷＯ２０１４／１８４０６９号、および同第ＷＯ２０１６／０７５２２４号に記載のものが含まれ、これらは全て、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0410】
キナーゼ阻害剤のさらなる例には、例えば、ＷＯ２０１６／０８１４５０、ＷＯ２０１６／０２２５６９、ＷＯ２０１６／０１１１４１、ＷＯ２０１６／０１１１４４、ＷＯ２０１６／０１１１４７、ＷＯ２０１５／１９１６６７、ＷＯ２０１２／１０１０２９、ＷＯ２０１２／１１３７７４、ＷＯ２０１５／１９１６６６、ＷＯ２０１５／１６１２７７、ＷＯ２０１５／１６１２７４、ＷＯ２０１５／１０８９９２、ＷＯ２０１５／０６１５７２、ＷＯ２０１５／０５８１２９、ＷＯ２０１５／０５７８７３、ＷＯ２０１５／０１７５２８、ＷＯ／２０１５／０１７５３３、ＷＯ２０１４／１６０５２１、およびＷＯ２０１４／０１１９００に記載のものが含まれ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0411】
キナーゼ阻害剤のさらなる例には、ルミスピブ（ＡＵＹ－９２２、ＮＶＰ－ＡＵＹ９２２）（５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－エチル－４－（４－（モルホリノメチル）フェニル）イソキサゾール－３－カルボキサミド）、およびドラマピモド（ＢＩＲＢ－７９６）（１－［５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－メチルフェニル）ピラゾール－３－イル］－３－［４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）ナフタレン－１－イル］尿素）が含まれる。
【0412】
したがって、本明細書では、がんを治療する方法も提供され、がんの治療を必要とする対象に、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）任意選択で、がんの治療のために同時に、別個に、または逐次的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の量は、一緒にがんを治療するのに有効である、がんを治療するための薬学的組み合わせを投与することを含む。
【0413】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、がんがＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんの標準治療である上に列挙された療法または治療薬のいずれか１つを含む。
【0414】
これらの追加の治療薬は、同一または別個の剤形の一部として、同一または異なる投与経路を介して、および／または当業者に既知の標準的な薬務に従って同一または異なる投与スケジュールで、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の１回または複数回の用量と共に投与されてもよい。
【0415】
本明細書では、（ｉ）がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための薬学的組み合わせであって、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、（ｂ）少なくとも１つの追加の治療薬（例えば、本明細書に記載されているか、もしくは当該技術分野において既知である例示的な追加の治療薬のいずれか）と、（ｃ）任意選択で、がんの治療のために同時に、別個に、または逐次的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物および追加の治療薬の量が、一緒にがんを治療するのに有効である、薬学的組み合わせ；（ｉｉ）そのような組み合わせを含む医薬組成物；（ｉｉｉ）がんを治療するための医薬の調製のためのそのような組み合わせの使用；ならびに（ｉｖ）同時に、別個に、または連続的に使用するための組み合わせ調製物としてそのような組み合わせを含む市販のパッケージまたは製品；ならびにがんの治療を必要とする対象におけるがんの治療方法も提供される。一実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、がんはＢＴＫ関連がんである。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するＢＴＫ関連がんである。
【0416】
したがって、本明細書では、がんを治療する方法も提供され、がんの治療を必要とする対象に、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）任意選択で、がんの治療のために同時に、別個に、または逐次的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組み合わせの量は、一緒にがんを治療するのに有効である、がんを治療するための薬学的組み合わせを投与することを含む。一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組み合わせと、追加の治療薬とは、別個の投与量で同時に投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と追加の治療薬は、別個の投与量として任意の順序で逐次的に、共同的に治療有効量で、例えば、毎日もしくは断続的な投与量で、投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの薬学的組み合わせと、追加の治療薬とは、組み合わされた投与量で同時に投与される。いくつかの実施形態では、がんはＢＴＫ関連がんである。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するＢＴＫ関連がんである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はアカラブルチニブである。いくつかの実施形態では、対象は、医薬組成物の投与前に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の１回または複数回の用量を投与されている。
【0417】
本明細書では、治療を必要とする患者においてＢＴＫによって媒介される疾患または障害を治療する方法も提供され、この方法は、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫが介在する疾患または障害は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全である。例えば、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。ＢＴＫが介在する疾患または障害は、過剰発現および／または異常な活性レベルを含む、ＢＴＫの発現または活性に直接的または間接的に関連するあらゆる疾患、障害、または状態を含み得る。一実施形態では、疾患は、がん（例えば、ＢＴＫ関連がん）である。一実施形態では、がんは、本明細書に記載のがんまたはＢＴＫ関連がんのいずれかである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はアカラブルチニブである。いくつかの実施形態では、対象は、医薬組成物の投与前に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の１回または複数回の用量を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは血液がん（例えば、ＢＴＫ関連血液がん）である。
【0418】
したがって、本明細書では、治療を必要とする対象においてがんの転移を阻害、予防、予防の補助、またはその症状の軽減の方法も提供され、この方法は、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む。そのような方法は、本明細書に記載の１つまたは複数のがんの治療に使用することができる。いくつかの実施形態では、がんはＢＴＫ関連がんである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、キナーゼ阻害剤などの化学療法薬を含む、追加の療法または別の治療薬と組み合わせて使用される。例えば、第１または第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はアカラブルチニブである。いくつかの実施形態では、対象は、医薬組成物の投与前に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の１回または複数回の用量を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは肺がん（例えば、ＢＴＫ関連肺がん）である。
【0419】
同様に提供されるのは、ＢＴＫ関連がんを有する対象において転移またはさらなる転移を発症する危険性を低減する方法であって、ＢＴＫ関連がんを有する対象を選択、同定、または診断することと、ＢＴＫ関連がんを有するとして選択、同定、または診断された対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、を含む方法である。同様に提供されるのは、ＢＴＫ関連がんを有する対象において転移またはさらなる転移を発症する危険性を低減する方法であって、ＢＴＫ関連がんを有する対象に、治療有効量の式（Ｉ）もしくはその薬学的に許容される塩、その非晶質もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法である。ＢＴＫ関連がんを有する対象における転移またはさらなる転移を発症する危険性の低減は、治療前の対象における転移またはさらなる転移を発症する危険性と比較するか、あるいは治療を受けていない、または異なる治療を受けた同様または同一のＢＴＫ関連がんを有する対象または対象集団と比較することができる。いくつかの態様では、ＢＴＫ関連がんは、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するＢＴＫ関連がんである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はアカラブルチニブである。いくつかの実施形態では、対象は、医薬組成物の投与前に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の１回または複数回の用量を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは肺がん（例えば、ＢＴＫ関連肺がん）である。
【0420】
いくつかの実施形態では、腫瘍中の１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異の存在により、腫瘍は、第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対してより耐性になる。ＢＴＫ阻害剤耐性変異により、腫瘍が第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対してより耐性になるときに有用な方法を、以下に記載する。例えば、本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんを有する対象を同定することと、同定された対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、第１のＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与される。同様に提供されるのは、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有するとして同定された対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、第１のＢＴＫ阻害剤と組み合わされて投与される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２および３に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置４８１での置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、およびＣ４８１Ｒ、またはアミノ酸位置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、およびＴ４７４Ｓを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２における置換を含み得る（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１）。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの上流のタンパク質を阻害する追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する追加の治療薬、例えばＰＬＣγ２阻害剤と組み合わせて投与され、ここで１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における置換（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１）を含む。
【0421】
例えば、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤、例えば、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、またはチラブルチニブである。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、非共有結合阻害剤、例えば、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、またはダサチニブである。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
【0422】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含み、第１のＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤、例えば、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、またはチラブルチニブである。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、非共有結合阻害剤、例えば、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、またはダサチニブである。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
【0423】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は多形形態である。いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉの化合物の多形形態Ａである。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、約１：４～約４：１の式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーの比で、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとを含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、約１：１の式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーの比で、式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳポリマーとを含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0424】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中において、表１および４のうちの１つまたは複数の点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤、例えば、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、またはチラブルチニブである。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、非共有結合阻害剤、例えば、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、またはダサチニブである。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表１および４のうちの少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
【0425】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は多形形態である。いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉの化合物の多形形態Ａである。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、本明細書に記載される通りである。
【0426】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中における表４のうちの１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質変異と、（ｂ）治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含み、第１のＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤、例えば、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、またはチラブルチニブである。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、非共有結合阻害剤、例えば、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、またはダサチニブである。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＢＴＫ阻害剤耐性変異Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、またはＴ４７４Ｓを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物からなる群から選択される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
【0427】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は多形形態である。いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉの化合物の多形形態Ａである。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥分散体は、式Ｉの化合物を含み、ＨＰＭＣＡＳポリマーは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳポリマーはＨＰＭＣＡＳ－ＭＧである。
【0428】
別の例として、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）対象からの試料中において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することであって、第２のＢＴＫ阻害剤がイブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される、投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする患者においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）患者からの試料中において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することであって、第２のＢＴＫ阻害剤がイブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される、投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、をさらに含む。
【0429】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中において、表４の１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の変異を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表２のうちの少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することであって、第２のＢＴＫ阻害剤がイブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される、投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする患者においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）患者からの試料中において、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐを検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＢＴＫ阻害剤耐性変異Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、またはＴ４７４Ｓを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することであって、第２のＢＴＫ阻害剤がイブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される、投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、をさらに含む。
【0430】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中において、表１および４の１つまたは複数の点変異／挿入／欠失を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表２の少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することであって、第２のＢＴＫ阻害剤がイブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される、投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、をさらに含む。
【0431】
別の例として、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）対象からの試料中において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、イブルチニブおよびアカラブルチニブからなる群から選択される、第２の治療薬を単独療法として、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中において、表１の１つまたは複数のＢＴＫキナーゼタンパク質点変異／挿入、表１ａのＢＴＫ融合、ｐ６５ＢＴＫ、ＢＴＫ－Ｃ、あるいは、表４の１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路の遺伝的変異からなる群から選択される１つまたは複数のＢＴＫ変異を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つの表２のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、イブルチニブおよびアカラブルチニブからなる群から選択される、第２の治療薬を単独療法として、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有している場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中において、表４の１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の変異を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表２の少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、イブルチニブおよびアカラブルチニブからなる群から選択される、第２の治療薬を単独療法として、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有している場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、をさらに含む。上述のいくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんはＢ細胞悪性腫瘍である。
【0432】
いくつかの実施形態では、腫瘍中の１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異の存在により、腫瘍は、第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対してより耐性になる。ＢＴＫ阻害剤耐性変異により、腫瘍が第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対してより耐性になるときに有用な方法を、以下に記載する。例えば、本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんを有する対象を同定することと、同定された対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、第１のＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与される。同様に提供されるのは、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有するとして同定された対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、第１のＢＴＫ阻害剤と組み合わされて投与される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置４８１での置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、およびＣ４８１Ｒ、またはアミノ酸位置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、またはＴ４７４Ｓを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの上流のタンパク質を阻害する追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する追加の治療薬、例えばＰＬＣγ２阻害剤と組み合わせて投与され、ここで１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における置換（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１）を含む。
【0433】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中における表４の１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質変異を検出することと、（ｂ）治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含み、第１のＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表２の少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
【0434】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含み、第１のＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４、またはそれらの薬学的に許容されるもしくは溶媒和物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
【0435】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含み、第１のＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
【0436】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中において、表１の１つまたは複数のＢＴＫキナーゼタンパク質点変異／挿入、表１ａのＢＴＫ融合、ｐ６５ＢＴＫ、ＢＴＫ－Ｃ、あるいは、表４のうちの１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路の遺伝的変異からなる群から選択される１つまたは複数のＢＴＫ変異を検出することと、（ｂ）治療有効量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含み、第１のＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表２の少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｅ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
【0437】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡを使用して、特定の治療（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤、第２のＢＴＫ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）に対する対象の応答性をモニタリングすることができる。例えば、本明細書に記載の療法による治療（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤、第２のＢＴＫ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）を開始する前に、生体試料を対象から得て、生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することができる。この試料は、ベースライン試料とみなすことができる。次いで、対象は、１回または複数回の用量の本明細書に記載の治療（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤、第２のＢＴＫ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）を投与され得、循環腫瘍ＤＮＡのレベルをモニタリングされ得る（例えば、第１の投与後、第２の投与後、第３の投与後など、または１週間後、２週間後、３週間後、４週間後など）。循環腫瘍ＤＮＡのレベルがベースライン試料より低い場合（例えば、１％～約９９％の減少、１％～約９５％の減少、１％～約９０％の減少、１％～約８５％の減少、１％～約８０％の減少、１％～約７５％の減少、１％の減少～約７０％の減少、１％の減少～約６５％の減少、１％の減少～約６０％の減少、１％の減少～約５５％の減少、１％の減少～約５０％の減少、１％の減少～約４５％の減少、１％の減少～約４０％の減少、１％の減少～約３５％の減少、１％の減少～約３０％の減少、１％の減少～約２５％の減少、１％の減少～約２０％の減少、１％の減少～約１５％の減少、１％の減少～約１０％の減少、１％～約５％の減少、約５％～約９９％の減少、約１０％～約９９％の減少、約１５％～約９９％の減少、約２０％～約９９％の減少、約２５％～約９９％の減少、約３０％～約９９％の減少、約３５％～約９９％の減少、約４０％～約９９％の減少、約４５％～約９９％の減少、約５０％～約９９％の減少、約５５％～約９９％の減少、約６０％～約９９％の減少、約６５％～約９９％の減少、約７０％～約９９％の減少、約７５％～約９５％の減少、約８０％～約９９％の減少、約９０％の減少～約９９％の減少、約９５％～約９９％の減少、約５％～約１０％の減少、約５％～約２５％の減少、約１０％～約３０％の減少、約２０％～約４０％の減少、約２５％～約５０％の減少、約３５％～約５５％の減少、約４０％～約６０％の減少、約５０％の減少～約７５％の減少、約６０％の減少～約８０％の減少、または約６５％～約８５％の減少など）、これは治療に対する反応性を示す。いくつかの実施形態では、対象から得られた生体試料（ｎ）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルは、直前に採取された試料（ｎ－１）と比較される。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ－１試料より低い場合（例えば、１％～約９９％の減少、１％～約９５％の減少、１％～約９０％の減少、１％～約８５％の減少、１％～約８０％の減少、１％～約７５％の減少、１％の減少～約７０％の減少、１％の減少～約６５％の減少、１％の減少～約６０％の減少、１％の減少～約５５％の減少、１％の減少～約５０％の減少、１％の減少～約４５％の減少、１％の減少～約４０％の減少、１％の減少～約３５％の減少、１％の減少～約３０％の減少、１％の減少～約２５％の減少、１％の減少～約２０％の減少、１％の減少～約１５％の減少、１％の減少～約１０％の減少、１％～約５％の減少、約５％～約９９％の減少、約１０％～約９９％の減少、約１５％～約９９％の減少、約２０％～約９９％の減少、約２５％～約９９％の減少、約３０％～約９９％の減少、約３５％～約９９％の減少、約４０％～約９９％の減少、約４５％～約９９％の減少、約５０％～約９９％の減少、約５５％～約９９％の減少、約６０％～約９９％の減少、約６５％～約９９％の減少、約７０％～約９９％の減少、約７５％～約９５％の減少、約８０％～約９９％の減少、約９０％の減少～約９９％の減少、約９５％～約９９％の減少、約５％～約１０％の減少、約５％～約２５％の減少、約１０％～約３０％の減少、約２０％～約４０％の減少、約２５％～約５０％の減少、約３５％～約５５％の減少、約４０％～約６０％の減少、約５０％の減少～約７５％の減少、約６０％の減少～約８０％の減少、または約６５％～約８５％の減少など）、これは治療に対する応答性を示す。治療に対する応答性の場合、対象は、１回または複数回の治療用量を投与され得、循環腫瘍ＤＮＡのモニタリングが続けられ得る。
【0438】
循環腫瘍ＤＮＡのレベルがベースライン試料より高い場合（例えば、１％～約９９％の増加、１％～約９５％の増加、１％～約９０％の増加、１％～約８５％の増加、１％～約８０％の増加、１％～約７５％の増加、１％の増加～約７０％の増加、１％の増加～約６５％の増加、１％の増加～約６０％の増加、１％の増加～約５５％の増加、１％の増加～約５０％の増加、１％の増加～約４５％の増加、１％の増加～約４０％の増加、１％の増加～約３５％の増加、１％の増加～約３０％の増加、１％の増加～約２５％の増加、１％の増加～約２０％の増加、１％の増加～約１５％の増加、１％の増加～約１０％の増加、１％～約５％の増加、約５％～約９９％の増加、約１０％～約９９％の増加、約１５％～約９９％の増加、約２０％～約９９％の増加、約２５％～約９９％の増加、約３０％～約９９％の増加、約３５％～約９９％の増加、約４０％～約９９％の増加、約４５％～約９９％の増加、約５０％～約９９％の増加、約５５％～約９９％の増加、約６０％～約９９％の増加、約６５％～約９９％の増加、約７０％～約９９％の増加、約７５％～約９５％の増加、約８０％～約９９％の増加、約９０％の増加～約９９％の増加、約９５％～約９９％の増加、約５％～約１０％の増加、約５％～約２５％の増加、約１０％～約３０％の増加、約２０％～約４０％の増加、約２５％～約５０％の増加、約３５％～約５５％の増加、約４０％～約６０％の増加、約５０％の増加～約７５％の増加、約６０％の増加～約８０％の増加、または約６５％～約８５％の増加など）、これは治療に対する耐性を示し得る。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ－１試料より高い場合（例えば、１％～約９９％の増加、１％～約９５％の増加、１％～約９０％の増加、１％～約８５％の増加、１％～約８０％の増加、１％～約７５％の増加、１％の増加～約７０％の増加、１％の増加～約６５％の増加、１％の増加～約６０％の増加、１％の増加～約５５％の増加、１％の増加～約５０％の増加、１％の増加～約４５％の増加、１％の増加～約４０％の増加、１％の増加～約３５％の増加、１％の増加～約３０％の増加、１％の増加～約２５％の増加、１％の増加～約２０％の増加、１％の増加～約１５％の増加、１％の増加～約１０％の増加、１％～約５％の増加、約５％～約９９％の増加、約１０％～約９９％の増加、約１５％～約９９％の増加、約２０％～約９９％の増加、約２５％～約９９％の増加、約３０％～約９９％の増加、約３５％～約９９％の増加、約４０％～約９９％の増加、約４５％～約９９％の増加、約５０％～約９９％の増加、約５５％～約９９％の増加、約６０％～約９９％の増加、約６５％～約９９％の増加、約７０％～約９９％の増加、約７５％～約９５％の増加、約８０％～約９９％の増加、約９０％の増加～約９９％の増加、約９５％～約９９％の増加、約５％～約１０％の増加、約５％～約２５％の増加、約１０％～約３０％の増加、約２０％～約４０％の増加、約２５％～約５０％の増加、約３５％～約５５％の増加、約４０％～約６０％の増加、約５０％の増加～約７５％の増加、約６０％の増加～約８０％の増加、または約６５％～約８５％の増加など）、これは治療に対する耐性を示し得る。治療に対する耐性が疑われる場合、対象は、１つまたは複数の画像検査、生検、手術、または他の診断検査を受けることができる。いくつかの実施形態では、治療に対する耐性が疑われる場合、対象は、ＢＴＫ阻害剤耐性を治療することができる化合物（式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）を（単独療法として、または以前の療法と組み合わせて）投与され得る。例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ；７（１２）；１３６８－７０（２０１７）；およびＣａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ；７（１２）；１３９４－４０３（２０１７）を参照されたい。
【0439】
本明細書では、対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法であって、（ａ）ＢＴＫ関連がん（例えば、本明細書に記載のＢＴＫ関連がんの任意のタイプ）を有するとして同定もしくは診断された（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な方法のいずれかを用いてＢＴＫ関連がんを有するとして同定もしくは診断された）対象に、１回または複数回（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の第１のＢＴＫキナーゼ阻害剤を投与することと、（ｂ）ステップ（ａ）の後に、対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することと、（ｃ）循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に記載の循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルのいずれか）と比較して循環腫瘍ＤＮＡのレベルがほぼ同じまたは上昇していると同定された対象に、第２のＢＴＫ阻害剤または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、投与することと、を含む方法も提供される。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、ステップ（ａ）の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、ステップ（ａ）の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的処理をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。これらの方法のいくつかの例では、第１のＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される。これらの方法の他の例では、第１のＢＴＫ阻害剤は共有結合阻害剤または非共有結合阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、およびチラブルチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、およびダサチニブからなる群から選択される。
【0440】
本明細書では、対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、（ｉ）ＢＴＫ関連がん（例えば、本明細書に記載のＢＴＫ関連がんの任意のタイプ）を有するとして同定もしくは診断された（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な方法のいずれかを用いてＢＴＫ関連がんを有するとして同定もしくは診断された）対象に、（ｉｉ）１回または複数回（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤を以前投与されている対象に、および（ｉｉ）１回または複数回の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤の以前の投与後に循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルのいずれか）と比較して同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有するとして同定された対象に投与することを含む方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回または複数回の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤の投与前の対象から得られた生体試料（例えば、血液、血漿、または血清を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤の１回または複数回の用量の投与の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的処理をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。これらの方法のいくつかの実施形態では、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される。これらの方法の他の実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤または非共有結合阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、およびチラブルチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、およびダサチニブからなる群から選択される。
【0441】
本明細書では、対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法であって、（ａ）ＢＴＫ関連がん（例えば、本明細書に記載のＢＴＫ関連がんの任意のタイプ）を有するとして同定もしくは診断された対象（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の方法のいずれかを用いてＢＴＫ関連がんを有するとして同定もしくは診断された対象）に、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として投与することと、（ｂ）ステップ（ａ）の後に、対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することと、（ｃ）循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の循環腫瘍ＤＮＡの例示的な参照レベルのいずれか）と比較して循環腫瘍ＤＮＡのレベルがほぼ同じまたは上昇していると同定された対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）、ならびに追加の治療薬または治療（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＢＴＫ関連がんの追加の治療薬または治療のいずれか）を投与することと、を含む方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、追加の治療薬は第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤（例えば、共有結合ＢＴＫ阻害剤、または非共有結合ＢＴＫ阻害剤、または、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択されるＢＴＫキナーゼ阻害剤）である。これらの方法のいずれかのいくつかの例では、追加の治療薬または治療は、放射線療法、化学療法薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な化学療法薬のいずれか）、チェックポイント阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なチェックポイント阻害剤のいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分切除）、および１つまたは複数の他のキナーゼまたはタンパク質阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なキナーゼまたはタンパク質阻害剤のいずれか）のうちの１つまたは複数を含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、ステップ（ａ）の前に対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的処理をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。
【0442】
本明細書では、対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物および追加の治療薬または治療を、（ｉ）ＢＴＫ関連がん（例えば、本明細書に記載のＢＴＫ関連がんの任意のタイプ）を有するとして同定もしくは診断された対象（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の方法のいずれかを用いてＢＴＫ関連がんを有するとして同定もしくは診断された対象）に、（ｉｉ）１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を単独療法として以前投与されている対象に、および（ｉｉ）１回または複数回（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、多形形態、もしくは医薬組成物（例えば、本明細書に記載の固形製剤または液体製剤のいずれか）の単独療法としての投与後に、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に記載の例示的な循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルのいずれか）と比較して同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有するとして同定された対象に投与することを含む方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回または複数回（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の単独療法としての投与前の対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体またはそれらの医薬組成物の単独療法としての投与前の対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することを含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的処理をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。この方法のいくつかの実施形態では、追加の治療薬は第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤（例えば、共有結合ＢＴＫ阻害剤、または非共有結合ＢＴＫ阻害剤、または、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）である。これらの方法のいくつかの実施形態では、追加の治療薬または治療は、放射線療法、化学療法薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な化学療法薬のいずれか）、チェックポイント阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なチェックポイント阻害剤のいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分切除）、および１つまたは複数の他のキナーゼまたはタンパク質阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のキナーゼまたはタンパク質阻害剤のいずれか）のうちの１つまたは複数を含む。
【0443】
本明細書では、対象に対する治療を選択する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、（ｉ）ＢＴＫ関連がん（例えば、本明細書に記載のＢＴＫ関連がんのいずれか）を有するとして同定もしくは診断された対象（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の方法のいずれかを使用してＢＴＫ関連がんを有するとして同定もしくは診断された対象）に対して、（ｉｉ）１回または複数回（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＢＴＫキナーゼ阻害剤のいずれか）を以前投与されている対象に対して、および（ｉｉ）１回または複数回の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤の投与後に循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較して同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有するとして同定された対象に対して選択することを含む方法も提供される。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回または複数回の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤の投与前の対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤の１回または複数回の用量の投与の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的処理をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。任意のこれらの方法のいくつかの実施形態では、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４の群から選択される。これらの方法のいくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤または非共有結合阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、およびチラブルチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、およびダサチニブからなる群から選択される。
【0444】
本明細書では、対象に対する治療を選択する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物および追加の治療薬または治療を、（ｉ）ＢＴＫ関連がん（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＢＴＫ関連がんのいずれか）を有するとして同定もしくは診断された対象（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の方法のいずれかを用いてＢＴＫ関連がんを有するとして診断もしくは同定された対象）に対して、（ｉｉ）１回または複数回（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を単独療法として以前投与されている対象に対して、および（ｉｉ）１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の単独療法としての投与後に、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較して同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有するとして同定された対象に対して選択することを含む方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体またはそれらの医薬組成物の単独療法としての投与前の対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。いくつかの実施形態は、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体またはそれらの医薬組成物の単独療法としての投与前の対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することを含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＢＴＫ関連がんを有し、同様のＢＴＫ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的処理をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。任意のこれらの方法のいくつかの実施形態では、追加の治療薬は第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤（例えば、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４の群から選択される第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）である。これらの方法のいくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤または非共有結合阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、およびチラブルチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、およびダサチニブからなる群から選択される。本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、追加の治療薬または治療は、放射線療法、化学療法薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の化学療法薬の例のいずれか）、チェックポイント阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のチェックポイント阻害剤のいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分切除）、および１つまたは複数の他のキナーゼまたはタンパク質阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の他のキナーゼまたはタンパク質阻害剤のいずれか）のうちの１つまたは複数を含む。
【0445】
本明細書では、対象における治療の有効性を判定する方法であって、（ａ）第１の時点でＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルを判定することと、（ｂ）第１の時点の後、第２の時点の前に、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルを判定することと、（ｄ）循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルが低下していると判定された対象において治療が有効であることを同定することと、または、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、循環腫瘍ＤＮＡのほぼ同一または高い第２のレベルを有すると決定された対象において効果的ではないことを同定することと、を含む、方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、第１の時点および第２の時点が、約１週間～約１年離間している（例えば、約１週間～約１０か月、約１週間～約８か月、約１週間～約６か月、約１週間～約４か月、約１週間～約３か月、約１週間～約２か月、約１週間～約１か月、または約１週間～約２週間）。
【0446】
本明細書では、対象が治療に対する耐性を発症したかどうかを判定する方法であって、（ａ）第１の時点でＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルを判定することと、（ｂ）第１の時点の後、第２の時点の前に、１回または複数回（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルを判定することと、（ｄ）循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルが低下している対象において治療が耐性を発症していないと同定することと、または、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、循環腫瘍ＤＮＡのほぼ同一または高い第２のレベルを有する対象において耐性を発症したと同定することと、を含む、方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、第１の時点および第２の時点が、約１週間～約１年離間している（例えば、約１週間～約１０か月、約１週間～約８か月、約１週間～約６か月、約１週間～約４か月、約１週間～約３か月、約１週間～約２か月、約１週間～約１か月、または約１週間～約２週間）。
【0447】
循環腫瘍ＤＮＡを検出するための例示的な方法は、Ｍｏａｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．Ｈｅｐａｔｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ａｐｒｉｌ ４，２０１８；Ｏｕｓｓａｌａｈ ｅｔ ａｌ．，ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ Ｍａｒｃｈ ２８，２０１８；Ｍｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．Ａｐｒｉｌ ４，２０１８；Ｓｏｌａｓｓａｏｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．Ａｐｒｉｌ ７，２０１８；Ａｒｒｉｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ａｐｒｉｌ ５，２０１８；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｉｒｃ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｍａｒｃｈ ２５，２０１８；Ａｓｌｉｂｅｋｙａｎ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｃａｒｄｉｏｌ．Ａｐｒｉｌ ４，２０１８；Ｉｓｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．Ｍａｒｃｈ １３，２０１８；Ｂｏｅｃｋｘ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２２，２０１８；Ａｎｕｎｏｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．Ｍａｒｃｈ ２８，２０１８；Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ９７（１３）：ｅ０１９７，２０１８；Ｒｅｉｔｈｄｏｒｆ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ．Ａｎｄｒｏｌ．Ｕｒｏｌ．６（６）：１０９０－１１１０，２０１７；Ｖｏｌｃｋｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ ５７（３）：１２３－１３９，２０１８；およびＬｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．２（４）：２２３－２３０，２０１６に記載されている。循環腫瘍ＤＮＡを検出するための追加の方法は、当該技術分野で既知である。
【0448】
同様に、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする患者においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）患者からの試料中において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする患者においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）患者からの試料中において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中において、表１のうちの１つまたは複数のＢＴＫキナーゼタンパク質点変異／挿入、表１ａのうちのＢＴＫ融合、ｐ６５ＢＴＫ、ＢＴＫ－Ｃ、あるいは、表４のうちの１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路の遺伝的変異からなる群から選択される１つまたは複数のＢＴＫ変異を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物はからなる群から選択される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表２のうちの少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される第２のＢＴＫ阻害剤は、ステップ（ｄ）において投与される。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする患者においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）患者からの試料中において、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐを検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ～ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が、ＢＴＫ阻害剤耐性変異Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、またはＴ４７４Ｓを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される第２のＢＴＫ阻害剤は、ステップ（ｄ）において投与される。
【0449】
同様に、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする患者においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）患者からの試料中において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞に少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする患者においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、ａ）患者からの試料中において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞に少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物、あるいは免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法が提供され、この方法は、（ａ）対象からの試料中において、表１の１つまたは複数のＢＴＫキナーゼタンパク質点変異／挿入、表１ａのうちのＢＴＫ融合、ｐ６５ＢＴＫ、ＢＴＫ－Ｃ、あるいは、表４のうちの１つまたは複数のＢＣＲシグナル伝達経路の遺伝的変異からなる群から選択される１つまたは複数のＢＴＫ変異を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物はからなる群から選択される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞に少なくとも１つの表２のＢＴＫ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、ＬＯＵ０６４、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される第２のＢＴＫ阻害剤は、ステップ（ｄ）において投与される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に、）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞にＢＴＫ阻害剤耐性変異Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、またはＴ４７４Ｓを検出することと、（ｄ）追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術もしくは放射線治療）と組み合わせて、対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される第２のＢＴＫ阻害剤は、ステップ（ｄ）において投与される。
【0450】
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対して治療を選択する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんを有する対象を同定することと、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療を選択することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、第１のＢＴＫ阻害剤と組み合わされて投与される。同様に提供されるのは、がんを有する対象に対して治療を選択する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると同定された対象に対し、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療を選択することを含む方法である。同様に提供されるのは、第１のＢＴＫ阻害剤を単独療法として含まない治療のために、がんを有する対象を選択する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんを有する対象を同定することと、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療のために、同定された対象を選択することと、を含む方法である。同様に提供されるのは、第１のＢＴＫ阻害剤を単独療法として含まない治療のために、がんを有する対象を選択する方法であって、同定することと、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の投与を含む治療のために、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんを有するとして同定された対象を選択することを含む方法である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置４８１での置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、およびＣ４８１Ｒ、またはアミノ酸位置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、およびＴ４７４Ｓを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの上流のタンパク質を阻害する追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物は、ＢＣＲシグナル伝達経路におけるＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する追加の治療薬、例えばＰＬＣγ２阻害剤と組み合わせて投与され、ここで１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における置換（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１）を含む。
【0451】
同様に提供されるのは、がん（例えば、ＢＴＫ関連がん）を有する対象が、単独療法としての第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対して陽性の応答を示す可能性を判定する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、単独療法としての第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する陽性の応答を有する可能性が低い（すなわち、陰性の応答を有する可能性が高い）ことを判定することと、を含む方法である。同様に提供されるのは、がん（例えば、ＢＴＫ関連がん）を有する対象が、単独療法としての第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対して陽性の応答を示す可能性を判定する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有しない対象が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象と比較して、単独療法としての第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する陽性の応答を有する可能性が高いことを判定することと、を含む方法である。同様に提供されるのは、単独療法としての第１のＢＴＫ阻害剤による治療の有効性を予測する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、単独療法としての第１のＢＴＫ阻害剤による治療が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する、対象から得られた試料中のがん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することと、を含む方法である。同様に提供されるのは、単独療法としての第１のＢＴＫ阻害剤による治療の有効性を予測する方法であって、単独療法としての第１のＢＴＫ阻害剤による治療が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する、対象から得られた試料中のがん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することを含む方法である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸位置８１０での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。
【0452】
同様に提供されるのは、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定の期間にわたって、１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｄ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、対象に追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤の追加用量を投与する場合、対象は、別の抗がん剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）も投与され得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＢＴＫ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸位置８１０での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの上流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＰＬＣγ２阻害剤であり、１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における）置換を含む。
【0453】
同様に提供されるのは、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定の期間にわたって、１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｄ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、対象が追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を投与される場合、対象は、別の抗がん剤も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸位置８１０での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で知られている任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの上流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＰＬＣγ２阻害剤であり、１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における）置換を含む。
【0454】
同様に提供されるのは、がん（例えば、ＢＴＫ関連がん）を有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｃ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤を投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、対象が以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤の追加用量を投与される場合、対象は、別の抗がん剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸位置８１０での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で知られている任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は別のＢＴＫ阻害剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。ステップ（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの上流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＰＬＣγ２阻害剤であり、１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における）置換を含む。
【0455】
同様に提供されるのは、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｃ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤を投与することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、対象が追加用量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤を投与される場合、対象は、別の抗がん剤も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸位置８１０での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの上流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＰＬＣγ２阻害剤であり、１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における）置換を含む。
【0456】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＢＴＫ関連がんは、別の遺伝子、別のタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全と共に対象に発生し得る。
【0457】
例えば、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を示すＢＴＫ関連がんは、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＢＣＲシグナル伝達遺伝子における増幅）、あるいはＭＹＣ遺伝子、ＭＹＣタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＭＹＣ遺伝子の増幅）のうちの１つまたは複数と共に対象に発生し得る。
【0458】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＭＹＣ遺伝子、ＭＹＣタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＭＹＣ遺伝子における増幅）を検出することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、ＭＹＣの阻害剤を投与することをさらに含み得る。
【0459】
例示的なＭＹＣの阻害剤には、１００５８－Ｆ４、１００７４－Ｇ５、およびＫＳＩ－３７１６が含まれる。
【0460】
いくつかの実施形態では、ＭＹＣ遺伝子、ＭＹＣタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル（例えば、ＭＹＣ遺伝子における増幅）を示すＢＴＫ関連がんは、食道がんである（例えば、Ｃｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ．ｐｉｉ：ｇｕｔｊｎｌ－２０１７－３１４４０８，２０１７を参照されたい）。
【0461】
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対して治療を選択する方法であって、（ａ）一定の期間にわたって、１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象が１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に対して、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を選択することと、または（ｄ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に対して、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤の追加用量を選択することと、をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤の対象に対して選択されるとき、方法は、対象に対して別の抗がん剤の用量を選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置４８１での置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、もしくはＣ４８１Ｒ、またはアミノ酸位置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、もしくはＴ４７４Ｓを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＢＴＫ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの上流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＰＬＣγ２阻害剤であり、１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における）置換を含む。
【0462】
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対して治療を選択する方法であって、（ａ）一定の期間にわたって、１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象が１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、第２のＢＴＫ阻害剤を選択することと、または（ｄ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に対して、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤の追加用量を選択することと、をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤の対象に対して選択されるとき、方法は、対象に対して別の抗がん剤の用量を選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置４８１での置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、またはアミノ酸位置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、もしくはＴ４７４Ｓを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＢＴＫ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの上流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＰＬＣγ２阻害剤であり、１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における）置換を含む。
【0463】
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対する治療を選択する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に対して、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を選択することと、または（ｃ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤を選択することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、追加用量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤が対象に対して選択されるとき、方法は、対象に対する別の抗がん剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）の用量を選択することをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置４８１での置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、またはアミノ酸位置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、もしくはＴ４７４Ｓを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＢＴＫ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの上流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＰＬＣγ２阻害剤であり、１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における）置換を含む。
【0464】
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対する治療を選択する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に対して、第２のＢＴＫ阻害剤を選択することと、あるいは（ｃ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤を選択することと、を含む方法である。いくつかの実施形態では、追加用量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤が対象に対して選択されるとき、方法は、対象に対する別の抗がん剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物あるいは免疫療法）の用量を選択することをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置４８１での置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、またはアミノ酸位置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、もしくはＴ４７４Ｓを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＢＴＫは、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの上流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＢＣＲシグナル伝達経路においてＢＴＫの下流のタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、ＰＬＣγ２阻害剤であり、１つまたは複数の耐性変異は、ＰＬＣγ２における（例えば、アミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における）置換を含む。
【0465】
同様に提供されるのは、第１のＢＴＫ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する対象のリスクを判定する方法であって、対象から得られた試料中の細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第１のＢＴＫ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いとして同定することと、を含む方法である。同様に提供されるのは、第１のＢＴＫ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する対象のリスクを判定する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第１のＢＴＫ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いとして同定することを含む方法である。同様に提供されるのは、第１のＢＴＫ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんの存在を判定する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、第１のＢＴＫ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを有するとして判定することと、を含む方法である。同様に提供されるのは、対象において第１のＢＴＫ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんの存在を判定する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、第１のＢＴＫ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを有するとして判定することを含む方法である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＢＴＫ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙される１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置４８１での置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、またはアミノ酸位置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、もしくはＴ４７４Ｓを含み得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。
【0466】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がん細胞または腫瘍に対して第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加を付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表３または４に列挙されたＢＴＫ阻害剤耐性変異のいずれか（例えば、アミノ酸位置４８１での置換、例えばＣ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、またはアミノ酸位置４７４での置換、例えば、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、もしくはＴ４７４Ｓ）であり得る。別の例として、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１における置換を含み得る。
【0467】
いくつかの実施形態では、腫瘍における１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異の存在が、腫瘍を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対してより耐性にする。ＢＴＫ阻害剤耐性変異が、腫瘍を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対してより耐性にする場合に有用な方法は、以下に記載される。例えば、本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんを有する対象を同定することと、同定された対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含まない治療（例えば、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）を単剤療法として投与することと、を含む方法が提供される。同様に提供されるのは、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有するとして同定された対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含まない治療（例えば、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）を単剤療法として投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。
【0468】
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対して治療を選択する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがんを有する対象を同定することと、同定された対象に対する単独療法として、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含まない治療（例えば、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）を選択することと、を含む方法である。同様に提供されるのは、がんを有する対象に対して治療を選択する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると同定された対象に対し、単独療法として、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含まない治療（例えば、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）を選択することを含む方法である。同様に提供されるのは、単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含まない治療（例えば、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）に対してがんを有する対象を選択する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するがん細胞を有する対象を同定することと、単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含まない治療（例えば、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）に対して同定された対象を選択することと、を含む方法である。同様に提供されるのは、単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含まない治療（例えば、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤）に対してがんを有する対象を選択する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するがん細胞を有するとして同定された対象を、単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含まない治療に対して選択することを含む方法である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。
【0469】
同様に提供されるのは、がんを有する対象が、単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対して肯定的な応答を有する可能性を判定する方法であって、対象から得られたがん細胞が１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に肯定的な応答を有する可能性が低いと判定することと、を含む、方法である。同様に提供されるのは、がんを有する対象が、単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対して肯定的な応答を有する可能性を判定する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に肯定的な応答を有する可能性が低いと判定することを含む、方法である。同様に提供されるのは、がんを有する対象において、単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療の有効性を予測する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中のがん細胞を有する対象において効果的である可能性が低いということを判定することと、を含む、方法である。同様に提供されるのは、がんを有する対象において、単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療の有効性を予測する方法であって、単独療法としての式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中のがん細胞を有する対象において効果的である可能性が低いということを判定することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。
【0470】
同様に提供されるのは、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定の期間にわたって、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象に投与することと、または（ｄ）追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、ＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に投与することと、をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、対象に、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与する場合、対象は、別の抗がん剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＢＴＫは、ステップ（ａ）において投与される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物であり得る。
【0471】
同様に提供されるのは、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を以前投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象に投与することと、または（ｃ）追加用量の以前投与された式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、ＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に投与することと、をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、対象に、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与する場合、対象は、別の抗がん剤も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＢＴＫは、ステップ（ａ）において投与される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物であり得る。
【0472】
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対する治療を選択する方法であって、（ａ）一定の期間にわたって、１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に対して、第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を選択することと、または（ｄ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を選択することと、をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物が対象に対して選択される場合、方法は、別の抗がん剤をさらに選択することも含み得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＢＴＫは、ステップ（ａ）において投与される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物であり得る。
【0473】
同様に提供されるのは、がんを有する対象に対して治療を選択する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ１回または複数回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を以前投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、第２のＢＴＫ阻害剤、あるいは第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を選択することと、または（ｃ）対象がＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の以前投与された式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を選択することと、をさらに含む、方法である。いくつかの実施形態では、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物が対象に対して選択される場合、方法は、別の抗がん剤をさらに選択することも含み得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＢＴＫ阻害剤（例えば、第２のＢＴＫ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＢＴＫは、ステップ（ａ）において投与される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物であり得る。
【0474】
同様に提供されるのは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対するいくらかの耐性を有するがんを発症する対象のリスクを判定する方法であって、対象から得られた細胞が１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するかどうかを判定することと、対象が１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有する細胞を有する場合、対象が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対するいくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いと同定することと、を含む、方法である。同様に提供されるのは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対するいくらかの耐性を有するがんを発症する対象のリスクを判定する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有する細胞を有する対象が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対するいくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いと同定することを含む、方法である。同様に提供されるのは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対するいくらかの耐性を有するがんの存在を判定する方法であって、対象から得られたがん細胞が１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対するいくらかの耐性を有するがんを有することを判定することと、を含む、方法である。同様に提供されるのは、対象において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対するいくらかの耐性を有するがんの存在を判定する方法であって、１つまたは複数のＢＴＫ耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物に対するいくらかの耐性を有するがんを有することを判定することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。
【0475】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物による治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異は、表２に列挙されたＢＴＫ阻害剤耐性変異のうちのいずれかであり得る。ＢＴＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＢＴＫ阻害剤のいずれか）に対するがん細胞または腫瘍の耐性レベルを判定する方法は、当該技術分野で既知の方法を用いて判定され得る。例えば、ＢＴＫ阻害剤に対するがん細胞の耐性レベルは、がん細胞の生存率に対するＢＴＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＢＴＫ阻害剤のいずれか）のＩＣ５０を判定することにより評価され得る。他の例では、ＢＴＫ阻害剤に対するがん細胞の耐性レベルは、ＢＴＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤のいずれか）の存在下でがん細胞の増殖速度を判定することにより評価され得る。他の例では、ＢＴＫ阻害剤に対する腫瘍の耐性レベルは、ＢＴＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤のいずれか）による処理の間の経時的な対象中の１つまたは複数の腫瘍の重量またはサイズを判定することにより評価され得る。他の例では、ＢＴＫ阻害剤に対するがん細胞または腫瘍の耐性レベルは、ＢＴＫ阻害剤耐性変異の１つまたは複数を含むＢＴＫキナーゼ（すなわち、対象のがん細胞または腫瘍において発現する、同一のＢＴＫキナーゼ）の活性を測定することにより間接的に評価され得る。ＢＴＫ阻害剤に対する、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞または腫瘍の耐性レベルは、ＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞または腫瘍（例えば、同じＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞もしくは腫瘍、いずれのＢＴＫ阻害剤耐性変異も有しないがん細胞もしくは腫瘍、または野生型ＢＴＫタンパク質を発現するがん細胞もしくは腫瘍）の耐性レベルに対して相対的である。例えば、１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞または腫瘍の判定された耐性レベルは、ＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞もしくは腫瘍（例えば、同一のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞もしくは腫瘍、いずれのＢＴＫ阻害剤耐性変異も有しないがん細胞もしくは腫瘍、または野生型ＢＴＫタンパク質を発現するがん細胞もしくは腫瘍）の耐性レベルの、約１％を超える、約２％を超える、約３％を超える、約４％を超える、約５％を超える、約６％を超える、約７％を超える、約８％を超える、約９％を超える、約１０％を超える、約１１％を超える、約１２％を超える、約１３％を超える、約１４％を超える、約１５％を超える、約２０％を超える、約２５％を超える、約３０％を超える、約３５％を超える、約４０％を超える、約４５％を超える、約５０％を超える、約６０％を超える、約７０％を超える、約８０％を超える、約９０％を超える、約１００％を超える、約１１０％を超える、約１２０％を超える、約１３０％を超える、約１４０％を超える、約１５０％を超える、約１６０％を超える、約１７０％を超える、約１８０％を超える、約１９０％を超える、約２００％を超える、約２１０％を超える、約２２０％を超える、約２３０％を超える、約２４０％を超える、約２５０％を超える、約２６０％を超える、約２７０％を超える、約２８０％を超える、約２９０％を超える、または約３００％を超えるものであり得る。
【0476】
本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象を治療する方法であって、（ｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発した、および／または（ｉｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が阻害剤に対して不寛容であり、単剤療法としての第１のＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブまたはアカラブルチニブなどの第１のＢＴＫ阻害剤）を含まない治療（例えば、本明細書に記載の単剤療法として第１のＢＴＫ阻害剤を含まない任意の治療）を対象に投与することを含む、方法も提供される。例えば、対象は、単剤療法として、または別の抗がん剤または治療（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤）と組み合わせて、第２のＢＴＫ阻害剤を投与され得る。
【0477】
本明細書では、対象を治療する方法であって、単剤療法として第１のＢＴＫ阻害剤を含まない治療有効量の治療を、（ｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発した、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、ことを示す、臨床記録を有する対象に投与することを含む、方法も提供される。例えば、対象は、単剤療法として、または別の抗がん剤または治療（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤）と組み合わせて、第２のＢＴＫ阻害剤を投与され得る。
【0478】
本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載または当該技術分野で知られているがんのいずれか）を有する対象を治療する方法であって、（ｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発した、および／または（ｉｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象を同定することと、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含む治療を同定された対象に投与することと、を含む方法も提供される。
【0479】
本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載または当該技術分野で知られているがんのいずれか）を有する対象を治療する方法であって、（ｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発した、および／または（ｉｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象を同定することと、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物および別の抗がん剤（例えば、本明細書に記載の１つまたは複数の抗がん剤）または抗がん療法（例えば、本明細書に提供される１つまたは複数の抗がん療法）を含む治療を同定された対象に投与することと、を含む方法も提供される。
【0480】
本明細書では、がんを有すると同定された対象を治療する方法であって、（ｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発した、および／または（ｉｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であり、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含む治療を対象に投与することを含む方法も提供される。
【0481】
本明細書では、がんを有すると同定された対象を治療する方法であって、（ｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発した、および／または（ｉｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であり、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物、および別の抗がん剤（例えば、本明細書に記載の別の抗がん剤のいずれか１つまたは複数）または抗がん療法（例えば、本明細書に記載の抗がん療法のいずれか１つまたは複数）を含む治療を対象に投与することを含む方法も提供される。
【0482】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含む治療を、（ｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発した、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、ことを示す、臨床記録を有する対象に投与することを含む、方法も提供される。
【0483】
本明細書では、対象を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物、および別の抗がん剤（例えば、本明細書に記載の抗がん剤のいずれか１つまたは複数）あるいは抗がん療法（例えば、本明細書に記載の抗がん療法のいずれか１つまたは複数）を含む治療を、（ｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発した、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、ことを示す、臨床記録を有する対象に投与することを含む、方法も提供される。
【0484】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）第１のＢＴＫ阻害剤の１回または複数回の用量を対象に一定期間投与することと、（ｂ）（ａ）の後、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、（ｃ）ステップ（ａ）のＢＴＫ阻害剤を含まない第２のＢＴＫ阻害剤または治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発した、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に単独療法として投与することと、または（ｄ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発しなかった、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答している、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、対象に投与することと、を含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物である。いくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、本明細書に開示される配合剤および式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、がんはＢＴＫ関連がんである。
【0485】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、（ｂ）ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を含まない第２のＢＴＫ阻害剤または治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発した、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に単独療法として投与することと、または（ｃ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発しなかった、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答している、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、対象に投与することと、を含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物である。
【0486】
いくつかの実施形態では、がんはＢＴＫ関連がんである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、表１、１ａ、および４に記載の、点変異／挿入／欠失および／または融合のうちの少なくとも１つを示す。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、ＢＴＫ耐性変異、例えば、表２および３に記載の変異のいずれも示さない。
【0487】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）第１のＢＴＫ阻害剤の１回または複数回の用量を対象に一定期間投与することと、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の後、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、（ｄ）ステップ（ｂ）のＢＴＫ阻害剤を含まない第２のＢＴＫ阻害剤または治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発した、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に単独療法として投与することと、または（ｅ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発しなかった、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答している、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、対象に投与することと、を含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物である。
【0488】
いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）は、ステップ（ｂ）の前に実施される。
【0489】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）の前に実施される。
【0490】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することには、次世代シーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、およびＰＣＲベースの増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）が含まれる。
【0491】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）第１のＢＴＫ阻害剤の１回または複数回の用量を対象に一定期間投与することと、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の後、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、（ｄ）１回または複数回の用量の第２のＢＴＫ阻害剤を含む治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発した、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に投与することと、または（ｅ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）がんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発しなかった、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答している、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、対象に投与することと、を含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物である。
【0492】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）第１のＢＴＫ阻害剤の１回または複数回の用量を対象に一定期間投与することと、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の後、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、（ｄ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含む治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発した、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に投与することと、または（ｅ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発しなかった、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答している、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、対象に投与することと、を含む方法も提供される。
【0493】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）第１のＢＴＫ阻害剤の１回または複数回の用量を対象に一定期間投与することと、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の後、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、（ｄ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物、および別の抗がん剤または抗がん療法を含む治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発した、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に投与することと、または（ｅ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発しなかった、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答している、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、対象に投与することと、を含む方法も提供される。
【0494】
いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）は、ステップ（ｂ）の前に実施される。
【0495】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）の前に実施される。
【0496】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することには、次世代シーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、およびＰＣＲベースの増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）が含まれる。
【0497】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、（ｂ）１回または複数回の用量の第２のＢＴＫ阻害剤を含む治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発した、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に投与することと、または（ｃ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）がんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発しなかった、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答している、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、対象に投与することと、を含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、第２のＢＴＫ阻害剤は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物である。
【0498】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、（ｂ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を含む治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発した、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に投与することと、または（ｃ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）がんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発しなかった、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答している、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、対象に投与することと、を含む方法も提供される。
【0499】
本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発したかどうかを判定する、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容であるかどうかを判定することと、（ｂ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物、および別の抗がん剤または抗がん療法を含む治療を、（ｉ）第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に対象におけるがんが再発した、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である、対象に投与することと、または（ｃ）追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を、（ｉ）がんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発しなかった、および／または（ｉｉ）対象におけるがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答している、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容ではない、対象に投与することと、を含む方法も提供される。
【0500】
いくつかの実施形態では、がんはＢＴＫ関連がんである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、表１、１ａ、または４に記載の、点変異／挿入／欠失のうちの少なくとも１つを示す。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、ＢＴＫ耐性変異、例えば、表２および３に記載の変異のいずれも示さない。
【0501】
いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、ＧＮＥ－５０４、ＧＮＥ－３０９、ＢＴＫ Ｍａｘ、ダサチニブ、ＣＴ－１５３０、ＣＧＩ－１７４６、ＣＧＩ－５６０、ＬＦＭ Ａ１３、ＴＰ－０１５８、ｄｔｒｍｗｘｈｓ－１２、ＣＮＸ－７７４、およびＬＯＵ０６４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、共有結合阻害剤、例えば、イブルチニブ、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３、ＡＢＢＶ－１０５、ＡＣ００５８、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、スペブルチニブ、ポセルチニブ、エボブルチニブ、Ｍ７５８３、またはチラブルチニブである。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤は、非共有結合阻害剤、例えば、ＣＧ’８０６、ＡＲＱ５３１、ＢＩＩＢ０６８、ベカブルチニブ、ＡＳ８７１、ＣＢ１７６３、ＣＢ９８８、ＧＤＣ－０８５３、ＲＮ４８６、またはダサチニブである。
【0502】
いくつかの実施形態では、再発は、改善期間後の、対象におけるがん細胞の数の増加、対象における１つまたは複数の腫瘍のサイズの増加、腫瘍量の増加、転移の速度または程度の増加、全体的または部分的にがんに関連する症状の悪化、疾患の程度の増加、および疾患の進行の加速を検出することのうちの１つまたは複数である。いくつかの実施形態では、再発は、改善期間後のがんの進行である。いくつかの実施形態では、改善の期間は、対象におけるがん細胞の数の減少、対象における１つまたは複数の腫瘍のサイズの減少、腫瘍量の減少、転移の速度または程度の減少、全体的または部分的にがんに関連する症状の改善、疾患の程度の減少、および疾患の進行の遅延化を検出することのうちの１つまたは複数である。
【0503】
いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤による治療に応答しないがんは、進行しているがんである。いくつかの実施形態では、がんの進行は、対象におけるがん細胞の数の増加、対象における１つまたは複数の腫瘍のサイズの増加、腫瘍量の増加、転移の速度または程度の増加、全体的または部分的にがんに関連する症状の悪化、疾患の程度の増加、および疾患の進行の加速のうちの１つまたは複数である。
【0504】
いくつかの実施形態では、骨髄生検、例えば、骨髄コア生検または骨髄吸引物試料は、がん、例えば、血液がんの進行または再発を検出するために使用され得る。いくつかの実施形態では、骨髄生検は、芽球細胞のパーセンテージ、異形成（例えば、異常細胞）、リンパ球のパーセンテージ、形質細胞のパーセンテージ、線維症、細胞性、造血要素の分布パターン、リンパ球要素の形態、およびリンパ球要素および形質細胞の列挙のうちの１つまたは複数を検出するために使用され得る（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓｅｖｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ．２０１６ Ｓｅｐ；１４０（９）：９３２－４９を参照されたい）。診断の過程、モニタリングの過程、および／または療法の過程の間、複数の時点で、骨髄生検を実施して、疾患の進行、および療法の有効性、疾患の再発、または対象に療法を施した後の耐性変異の発生を含むがこれらに限定されない、１つまたは複数の臨床的に関連のあるパラメータを判定することができる。例えば、診断の過程、モニタリングの過程、および／または療法の過程の間、第１の時点で第１の骨髄生検を実施し、第２の時点で第２の骨髄生検を実施することができる。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発症した後の時点（例えば、第２の時点は、疾患を伴う対象を診断するために使用できる）であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、その後、対象はモニタリングされ、第２の時点は、対象がモニタリングされた後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する後の時点であり得、第２の時点は、療法が投与された後の時点であり得、そのような場合、第２の時点は、療法の有効性を評価するのに使用できる。
【0505】
いくつかの実施形態では進行は、芽球のパーセンテージの増加、骨髄対赤芽球比の増加、異形成（例えば、白血球異形成）の増加、骨髄形質細胞のパーセンテージの増加、および骨髄リンパ球のパーセンテージの増加を検出することのうちの１つまたは複数を含み得る。例えば、進行には、第１の時点と比較した第２の時点での、芽球のパーセンテージの増加、骨髄対赤芽球比の増加、異形成（例えば、白血球異形成）の増加、骨髄形質細胞のパーセンテージの増加、および骨髄リンパ球のパーセンテージの増加のうちの１つまたは複数を検出することを含む。
【0506】
いくつかの実施形態では、再発は、改善期間後の、芽球のパーセンテージの増加、骨髄対赤芽球比の増加、異形成（例えば、白血球異形成）の増加、骨髄形質細胞のパーセンテージの増加、および骨髄リンパ球のパーセンテージの増加のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る。いくつかの実施形態では、改善期間は、芽球のパーセンテージの減少、骨髄対赤血球比の減少、異形成（例えば、白血球異形成）の減少、骨髄形質細胞のパーセンテージの減少、および骨髄リンパ球のパーセンテージの減少のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る。
【0507】
いくつかの実施形態では、全血球計算を使用して、がん、例えば、血液がんの進行または再発を検出することができる。いくつかの実施形態では、全血球計算を使用して、白血球（例えば、多形核白血球）のパーセンテージ、血小板数の減少、および末梢血中のヘモグロビンの減少のうちの１つまたは複数を検出することができる。診断の過程、モニタリングの過程、および／または療法の過程の間、複数の時点で、全血球計算を実施して、疾患の進行、および療法の有効性、疾患の再発、または対象に療法を施した後の耐性変異の発生を含むがこれらに限定されない、１つまたは複数の臨床的に関連のあるパラメータを判定することができる。例えば、診断の過程、モニタリングの過程、および／または治療の過程の間、第１の時点で第１の全血球計算を実施し、第２の時点で第２の全血球計算を実施することができる。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発症した後の時点（例えば、第２の時点は、疾患を伴う対象を診断するために使用できる）であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、その後、対象はモニタリングされ、第２の時点は、対象がモニタリングされた後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する後の時点であり得、第２の時点は、療法が投与された後の時点であり得、そのような場合、第２の時点は、療法の有効性を評価するのに使用できる。
【0508】
いくつかの実施形態では、進行は、白血球（例えば、多形核白血球）のパーセンテージの増加、血小板数の減少、および末梢血中のヘモグロビンの減少のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る。例えば、進行は、第１の時点と比較した第２の時点における、白血球（例えば、多形核白血球）のパーセンテージの増加、血小板数の減少、および末梢血中のヘモグロビンの減少のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る。
【0509】
いくつかの実施形態では、再発は、改善期間後の、白血球（例えば、多形核白血球）のパーセンテージの増加、血小板数の減少、および末梢血中のヘモグロビンの減少のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る。いくつかの実施形態では、改善期間は、白血球（例えば、多形核白血球）のパーセンテージの減少、血小板数の増加、および末梢血中のヘモグロビンの増加のうちの１つまたは複数を検出することを含み得る。
【0510】
いくつかの実施形態では、腫瘍量は、ＰＥＲＣＩＳＴを使用して評価することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍量は、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１を使用して評価する。
【0511】
いくつかの実施形態では、がんはリンパ腫であり、リンパ腫の治療は、Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００７，２５：５７９－８６；Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１６，１２８：２４８９－２４９６；およびＣｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４，３２（２７）：３０５９－３０６８のうちの１つまたは複数に記載の方法の１つまたは複数によって評価され、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0512】
いくつかの実施形態では、がんは白血病、例えば、ＣＬＬであり、白血病の治療は、Ｈａｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２００８，１１１（１２）：５４４６－５６に記載の１つまたは複数の方法によって評価され、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0513】
いくつかの実施形態では、がんは骨髄腫であり、骨髄腫の治療は、Ｆｕｊｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｐ．２０１８，５８（２）：６１－６７に記載の１つまたは複数の方法によって評価され、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0514】
いくつかの実施形態では、液体生検法を使用して、がんの進行を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検で使用される生体試料には、血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、およびそれらの組み合わせが含まれ得る。いくつかの実施形態では、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出するために液体生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、無細胞ＤＮＡを検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して検出される無細胞ＤＮＡは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である。ｃｔＤＮＡの分析（例えば、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、従来のＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、マイクロアレイ分析などであるが、これらに限定されない高感度検出技法の使用）を使用して、がんの進行を同定することができる。
【0515】
診断の過程、モニタリングの過程、および／または療法の過程の間、複数の時点で、液体生検を実施して、疾患の進行、療法の有効性、または対象に療法を施した後の耐性変異の発生を含むがこれらに限定されない、１つまたは複数の臨床的に関連のあるパラメータを判定することができる。例えば、診断の過程、モニタリングの過程、および／または療法の過程の間、第１の時点で第１の液体生検を実施し、第２の時点で第２の液体生検を実施することができる。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発症した後の時点（例えば、第２の時点は、疾患を伴う対象を診断するために使用できる）であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、その後、対象はモニタリングされ、第２の時点は、対象がモニタリングされた後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断した後の時点であり得、その後、療法が対象に施され、第２の時点は、療法が施された後の時点であり得、そのような場合、第２の時点を使用して、療法の有効性（例えば、第１の時点で検出された遺伝子変異（複数可）が大量に減少するか、または検出不能であるかを）を評価することができ、または療法の結果として生じた耐性変異の存在を判定することができる。
【0516】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡを使用して、特定の療法（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤、または第２のＢＴＫ阻害剤、例えば式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）に対する患者の応答性をモニタリングすることができる。例えば、本明細書に記載の療法（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤、または第２のＢＴＫ阻害剤、例えば式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）を開始する前に、生体試料を対象から得て、生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することができる。この試料は、ベースライン試料とみなすことができる。次いで、対象は、１回または複数回の用量の本明細書に記載の療法（例えば、第１のＢＴＫ阻害剤、または第２のＢＴＫ阻害剤、例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物）を投与され得、循環腫瘍ＤＮＡのレベルがモニタリングされ得る（例えば、第１の投与後、第２の投与後、第３の投与後など、または１週間後、２週間後、３週間後、４週間後など）。循環腫瘍ＤＮＡのレベルがベースライン試料より低い場合（例えば、１％～約９９％の減少、１％～約９５％の減少、１％～約９０％の減少、１％～約８５％の減少、１％～約８０％の減少、１％～約７５％の減少、１％の減少～約７０％の減少、１％の減少～約６５％の減少、１％の減少～約６０％の減少、１％の減少～約５５％の減少、１％の減少～約５０％の減少、１％の減少～約４５％の減少、１％の減少～約４０％の減少、１％の減少～約３５％の減少、１％の減少～約３０％の減少、１％の減少～約２５％の減少、１％の減少～約２０％の減少、１％の減少～約１５％の減少、１％の減少～約１０％の減少、１％～約５％の減少、約５％～約９９％の減少、約１０％～約９９％の減少、約１５％～約９９％の減少、約２０％～約９９％の減少、約２５％～約９９％の減少、約３０％～約９９％の減少、約３５％～約９９％の減少、約４０％～約９９％の減少、約４５％～約９９％の減少、約５０％～約９９％の減少、約５５％～約９９％の減少、約６０％～約９９％の減少、約６５％～約９９％の減少、約７０％～約９９％の減少、約７５％～約９５％の減少、約８０％～約９９％の減少、約９０％の減少～約９９％の減少、約９５％～約９９％の減少、約５％～約１０％の減少、約５％～約２５％の減少、約１０％～約３０％の減少、約２０％～約４０％の減少、約２５％～約５０％の減少、約３５％～約５５％の減少、約４０％～約６０％の減少、約５０％の減少～約７５％の減少、約６０％の減少～約８０％の減少、または約６５％～約８５％の減少など）、これは治療に対する反応性を示す。いくつかの実施形態では、患者から得られた生体試料（ｎ）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルは、直前に採取された試料（ｎ－１）と比較される。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ－１試料より低い場合（例えば、１％～約９９％の減少、１％～約９５％の減少、１％～約９０％の減少、１％～約８５％の減少、１％～約８０％の減少、１％～約７５％の減少、１％の減少～約７０％の減少、１％の減少～約６５％の減少、１％の減少～約６０％の減少、１％の減少～約５５％の減少、１％の減少～約５０％の減少、１％の減少～約４５％の減少、１％の減少～約４０％の減少、１％の減少～約３５％の減少、１％の減少～約３０％の減少、１％の減少～約２５％の減少、１％の減少～約２０％の減少、１％の減少～約１５％の減少、１％の減少～約１０％の減少、１％～約５％の減少、約５％～約９９％の減少、約１０％～約９９％の減少、約１５％～約９９％の減少、約２０％～約９９％の減少、約２５％～約９９％の減少、約３０％～約９９％の減少、約３５％～約９９％の減少、約４０％～約９９％の減少、約４５％～約９９％の減少、約５０％～約９９％の減少、約５５％～約９９％の減少、約６０％～約９９％の減少、約６５％～約９９％の減少、約７０％～約９９％の減少、約７５％～約９５％の減少、約８０％～約９９％の減少、約９０％の減少～約９９％の減少、約９５％～約９９％の減少、約５％～約１０％の減少、約５％～約２５％の減少、約１０％～約３０％の減少、約２０％～約４０％の減少、約２５％～約５０％の減少、約３５％～約５５％の減少、約４０％～約６０％の減少、約５０％の減少～約７５％の減少、約６０％の減少～約８０％の減少、または約６５％～約８５％の減少など）、これは治療に対する応答性を示す。治療に対する応答性の場合、対象は、１回または複数回の治療用量を投与され得、循環腫瘍ＤＮＡのモニタリングが続けられ得る。
【0517】
試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがベースラインより高い場合（例えば、１％～約９９％の増加、１％～約９５％の増加、１％～約９０％の増加、１％～約８５％の増加、１％～約８０％の増加、１％～約７５％の増加、１％の増加～約７０％の増加、１％の増加～約６５％の増加、１％の増加～約６０％の増加、１％の増加～約５５％の増加、１％の増加～約５０％の増加、１％の増加～約４５％の増加、１％の増加～約４０％の増加、１％の増加～約３５％の増加、１％の増加～約３０％の増加、１％の増加～約２５％の増加、１％の増加～約２０％の増加、１％の増加～約１５％の増加、１％の増加～約１０％の増加、１％～約５％の増加、約５％～約９９％の増加、約１０％～約９９％の増加、約１５％～約９９％の増加、約２０％～約９９％の増加、約２５％～約９９％の増加、約３０％～約９９％の増加、約３５％～約９９％の増加、約４０％～約９９％の増加、約４５％～約９９％の増加、約５０％～約９９％の増加、約５５％～約９９％の増加、約６０％～約９９％の増加、約６５％～約９９％の増加、約７０％～約９９％の増加、約７５％～約９５％の増加、約８０％～約９９％の増加、約９０％の増加～約９９％の増加、約９５％～約９９％の増加、約５％～約１０％の増加、約５％～約２５％の増加、約１０％～約３０％の増加、約２０％～約４０％の増加、約２５％～約５０％の増加、約３５％～約５５％の増加、約４０％～約６０％の増加、約５０％の増加～約７５％の増加、約６０％の増加～約８０％の増加、または約６５％～約８５％の増加など）、これはがんの進行を示し得る。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ－１試料より高い場合（例えば、１％～約９９％の増加、１％～約９５％の増加、１％～約９０％の増加、１％～約８５％の増加、１％～約８０％の増加、１％～約７５％の増加、１％の増加～約７０％の増加、１％の増加～約６５％の増加、１％の増加～約６０％の増加、１％の増加～約５５％の増加、１％の増加～約５０％の増加、１％の増加～約４５％の増加、１％の増加～約４０％の増加、１％の増加～約３５％の増加、１％の増加～約３０％の増加、１％の増加～約２５％の増加、１％の増加～約２０％の増加、１％の増加～約１５％の増加、１％の増加～約１０％の増加、１％～約５％の増加、約５％～約９９％の増加、約１０％～約９９％の増加、約１５％～約９９％の増加、約２０％～約９９％の増加、約２５％～約９９％の増加、約３０％～約９９％の増加、約３５％～約９９％の増加、約４０％～約９９％の増加、約４５％～約９９％の増加、約５０％～約９９％の増加、約５５％～約９９％の増加、約６０％～約９９％の増加、約６５％～約９９％の増加、約７０％～約９９％の増加、約７５％～約９５％の増加、約８０％～約９９％の増加、約９０％の増加～約９９％の増加、約９５％～約９９％の増加、約５％～約１０％の増加、約５％～約２５％の増加、約１０％～約３０％の増加、約２０％～約４０％の増加、約２５％～約５０％の増加、約３５％～約５５％の増加、約４０％～約６０％の増加、約５０％の増加～約７５％の増加、約６０％の増加～約８０％の増加、または約６５％～約８５％の増加など）、これはがんの進行を示し得る。第１のＢＴＫ阻害剤による療法の期間の進行が疑われる場合、対象は、画像検査、生検、手術、または他の診断検査のうちの１つまたは複数を受けることができる。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤による療法の期間のがんの進行が疑われる場合、対象は、第２のＢＴＫ阻害剤、例えば、式Ｉの化合物、もしくは、その薬学的に許容される塩、その非晶質もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を（単剤療法として、または前の療法と組み合わせて）投与され得る。
【0518】
改善期間、例えば、上述の療法に対する応答期間の後、試料における循環腫瘍ＤＮＡのレベルが改善期間中に得られたレベルより高い場合（例えば、１％～約９９％の増加、１％～約９５％の増加、１％～約９０％の増加、１％～約８５％の増加、１％～約８０％の増加、１％～約７５％の増加、１％の増加～約７０％の増加、１％の増加～約６５％の増加、１％の増加～約６０％の増加、１％の増加～約５５％の増加、１％の増加～約５０％の増加、１％の増加～約４５％の増加、１％の増加～約４０％の増加、１％の増加～約３５％の増加、１％の増加～約３０％の増加、１％の増加～約２５％の増加、１％の増加～約２０％の増加、１％の増加～約１５％の増加、１％の増加～約１０％の増加、１％～約５％の増加、約５％～約９９％の増加、約１０％～約９９％の増加、約１５％～約９９％の増加、約２０％～約９９％の増加、約２５％～約９９％の増加、約３０％～約９９％の増加、約３５％～約９９％の増加、約４０％～約９９％の増加、約４５％～約９９％の増加、約５０％～約９９％の増加、約５５％～約９９％の増加、約６０％～約９９％の増加、約６５％～約９９％の増加、約７０％～約９９％の増加、約７５％～約９５％の増加、約８０％～約９９％の増加、約９０％の増加～約９９％の増加、約９５％～約９９％の増加、約５％～約１０％の増加、約５％～約２５％の増加、約１０％～約３０％の増加、約２０％～約４０％の増加、約２５％～約５０％の増加、約３５％～約５５％の増加、約４０％～約６０％の増加、約５０％の増加～約７５％の増加、約６０％の増加～約８０％の増加、または約６５％～約８５％の増加など）、これはがんの再発を示し得る。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ－１試料より高い場合（例えば、１％～約９９％の増加、１％～約９５％の増加、１％～約９０％の増加、１％～約８５％の増加、１％～約８０％の増加、１％～約７５％の増加、１％の増加～約７０％の増加、１％の増加～約６５％の増加、１％の増加～約６０％の増加、１％の増加～約５５％の増加、１％の増加～約５０％の増加、１％の増加～約４５％の増加、１％の増加～約４０％の増加、１％の増加～約３５％の増加、１％の増加～約３０％の増加、１％の増加～約２５％の増加、１％の増加～約２０％の増加、１％の増加～約１５％の増加、１％の増加～約１０％の増加、１％～約５％の増加、約５％～約９９％の増加、約１０％～約９９％の増加、約１５％～約９９％の増加、約２０％～約９９％の増加、約２５％～約９９％の増加、約３０％～約９９％の増加、約３５％～約９９％の増加、約４０％～約９９％の増加、約４５％～約９９％の増加、約５０％～約９９％の増加、約５５％～約９９％の増加、約６０％～約９９％の増加、約６５％～約９９％の増加、約７０％～約９９％の増加、約７５％～約９５％の増加、約８０％～約９９％の増加、約９０％の増加～約９９％の増加、約９５％～約９９％の増加、約５％～約１０％の増加、約５％～約２５％の増加、約１０％～約３０％の増加、約２０％～約４０％の増加、約２５％～約５０％の増加、約３５％～約５５％の増加、約４０％～約６０％の増加、約５０％の増加～約７５％の増加、約６０％の増加～約８０％の増加、または約６５％～約８５％の増加など）、これはがんの再発を示し得る。第１のＢＴＫ阻害剤による療法の期間再発が疑われる場合、対象は、画像検査、生検、手術、または他の診断検査のうちの１つまたは複数を受けることができる。いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤による療法の期間のがんの再発が疑われる場合、対象は、第２のＢＴＫ阻害剤、例えば、式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、その非晶質もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を（単剤療法として、または前の療法と組み合わせて）投与され得る。例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ；７（１２）；１３６８－７０（２０１７）；およびＣａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ；７（１２）；１３９４－４０３（２０１７）を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ耐性変異、例えば、表２および３に記載の変異のいずれも検出されない。
【0519】
いくつかの実施形態では、第１のＢＴＫ阻害剤に不寛容である対象は、第１のＢＴＫ阻害剤による治療中の、重度の、障害を与える、または生命を脅かす有害事象、第１のＢＴＫ阻害剤による治療中の計画外の入院、第１のＢＴＫ阻害剤による治療の中止、第１のＢＴＫ阻害剤による用量の減少、第１のＢＴＫ阻害剤による治療に起因する機能低下、およびパフォーマンスステータスの低下のうちの１つまたは複数を有する。
【0520】
いくつかの実施形態では、パフォーマンスステータスは、パフォーマンスステータスの東部共同腫瘍学群（ＥＣＯＧ）スケールを使用して評価される。
【0521】
いくつかの実施形態では、パフォーマンスステータスは、カルノフスキーパフォーマンスステータスを使用して評価される。
【0522】
いくつかの実施形態では、パフォーマンスステータスは、ランスキーパフォーマンススコアによって評価される。
【0523】
いくつかの実施形態では、（ｉ）対象におけるがんは、第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発した、および／または（ｉｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に反応していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容であり、ＢＴＫ耐性変異、例えば、表２および３に記載の変異のいずれも検出されない。
【0524】
いくつかの実施形態では、（ｉ）対象におけるがんは、第１のＢＴＫ阻害剤による治療中に再発した、および／または（ｉｉ）対象のがんが第１のＢＴＫ阻害剤による治療に反応していない、および／または（ｉｉｉ）対象が第１のＢＴＫ阻害剤に対して不寛容であり、ＢＴＫ耐性変異、例えば、表２および３に記載の変異のいずれも検出されない。
【0525】
これらの方法のいくつかの例は、対象の臨床記録（例えば、コンピュータ可読媒体）に、将来は単剤療法としてステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤または異なるＢＴＫ阻害剤を含まない治療を対象に投与すべきであることを記録することをさらに含む。
【0526】
上述の実施形態のいずれかにおいて、対象は、活動性の制御されていない自己免疫性血球減少症を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、自己免疫性血球減少症と診断されていない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の治療を開始してから６ヶ月以内に、臨床的に重要な、制御されていない心臓疾患、心血管疾患、または心筋梗塞の病歴を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、心臓疾患または心血管疾患と診断されていない。いくつかの実施形態では、対象は、心筋梗塞を有していない。いくつかの実施形態では、対象は、臨床的に重要な活動性吸収不良症候群を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、吸収不良症候群と診断されていない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の治療中のいずれかの期間に、強力なチトクロームＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害剤（例えば、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、クロラムフェニコール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、ネファゾドン、およびコビシスタット）、または誘導剤（例えば、カルバマゼピン、デキサメタゾン、エトスクシミド、グルココルチコイド、グリセオフルビン、フェニトイン、プリミドン、プロゲステロン、リファンピン、ナフシリン、ネルフィナビル、ネビラピン、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、ロフェコキシブ（軽度）、セントジョンズワート、スルファジミジン、スルフィンピラゾン、およびトログリタゾン）によって治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の治療のいずれかを開始してから７日以内に、プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、イラプラゾール）によって治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、活動性の第２の悪性腫瘍を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、寛解している活動性の第２の悪性腫瘍を有し、対象の平均余命は２年を超える。
【0527】
本明細書では、関節炎（例えば、関節リウマチ）、多発性硬化症、骨粗しょう症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、慢性じんましん、重症筋無力症、およびループス（例えば、エリテマトーデス）を含む、特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患と診断、またはそれらを有すると同定された対象を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を対象に投与することを含む、方法も提供される。
【0528】
本明細書では、ＢＴＫ関連特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を有すると同定または診断された対象（例えば、対象または対象からの生検試料において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用を通じて、ＢＴＫ関連特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を有すると同定または診断された対象）を治療する方法であって、対象に治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法も提供される。
【0529】
同様に提供されるのは、治療を必要とする対象において特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を治療する方法であって、（ａ）対象における特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患がＢＴＫ関連特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患であるかどうかを判定する（例えば、対象または対象からの生検試料において、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットを使用して、あるいは、本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することにより）ことと、（ｂ）特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患がＢＴＫ関連ＩＢＳであると判定された場合、患者に治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を投与することと、を含む方法である。
【0530】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、同一または異なる作用機序により作用する特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するのに有効な１つまたは複数の追加の治療薬または療法と組み合わせて特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するのに有用である。少なくとも１つの追加の治療薬は、同一または別個の剤形の一部として、同一または異なる投与経路を介して、および当業者に既知の標準的な薬務に従って同一または異なる投与スケジュールで、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と共に投与されてもよい。
【0531】
したがって、本明細書では、特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を治療する方法も提供され、特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患の治療を必要とする対象に、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、（ｂ）追加の治療薬と、（ｃ）任意選択で、特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患の治療のために同時に、別個に、または逐次的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物の量が、一緒に特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するのに有効である、特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するための薬学的組み合わせを投与することを含む。一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、追加の治療薬とは、別々の投与量で同時に投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、追加の治療薬とは、別個の投与量として任意の順序で逐次的に、共同的に治療有効量で、例えば、毎日もしくは断続的な投与量で、投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、追加の治療薬とは、組み合わされた投与量で同時に投与される。
【0532】
本明細書では、（ｉ）特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患の治療を必要とする対象において特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するための薬学的組み合わせであって、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、（ｂ）少なくとも１つの追加の治療薬（例えば、特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するための、本明細書に記載されているか、もしくは当該技術分野において既知である例示的な追加の治療薬のいずれか）と、（ｃ）任意選択で、特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患の治療のために同時に、別個に、または逐次的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物および追加の治療薬の量が、一緒に特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するのに有効である、薬学的組み合わせ；（ｉｉ）そのような組み合わせを含む医薬組成物；（ｉｉｉ）関節リウマチまたは過敏性腸症候群を治療するための医薬の調製のためのそのような組み合わせの使用；ならびに（ｉｖ）同時に、別個に、または連続的に使用するための組み合わせ調製物としてそのような組み合わせを含む市販のパッケージまたは製品；ならびに特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患の治療を必要とする対象における特発性肺線維症または自己免疫疾患または炎症性疾患の治療方法も提供される。一実施形態では、対象はヒトである。
【0533】
一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と、追加の治療薬とは、別個の単位剤形として製剤化され、個別の剤形は、逐次的または同時のいずれかの投与に適している。これらは、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【0534】
同様に提供されるのは、細胞においてＢＴＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、方法である。一実施形態では、接触はインビトロである。一実施形態では、接触、インビボである。一実施形態では、接触は、インビボであり、方法は、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、ＢＴＫキナーゼ活性を有する細胞を有する対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。一実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の任意のがんである。いくつかの実施形態では、がん細胞はＢＴＫ関連がん細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、Ｂ細胞である。
【0535】
同様に提供されるのは、哺乳動物細胞においてＢＴＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、方法である。一実施形態では、接触はインビトロである。一実施形態では、接触、インビボである。一実施形態では、接触、インビボであり、方法は、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物を、ＢＴＫキナーゼ活性を有する細胞を有する哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物がん細胞である。一実施形態では、哺乳動物がん細胞は、本明細書に記載の任意のがんである。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、ＢＴＫ関連がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、Ｂ細胞である。
【0536】
本明細書では、インビトロまたはインビボにおいて、細胞増殖を阻害する方法も提供され、この方法は、細胞を、有効量の本明細書で定義されるような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、それらの噴霧乾燥分散体、またはそれらの医薬組成物と接触させることを含む。
【0537】
４．キット
本明細書では、治療有効量の本明細書で提供される化合物を含む医薬組成物を含む１つまたは複数の容器を含む、例えば、がんまたは特発性肺線維症または自己免疫または炎症性疾患などのＢＴＫに関連する疾患または障害の治療において有用な薬学的キットが提供される。そのようなキットは、当業者に容易に理解されるように、任意で、例えば、１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器（複数可）などの、１つまたは複数の様々な従来の薬学的キット成分をさらに含み得る。キットには、添付文書またはラベルとして、投与される成分の量、投与のガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す指示書を含めることもできる。
本明細書では、治療有効量の本明細書で提供される化合物を含む医薬組成物を含む１つまたは複数の容器を含む、例えば、がんまたは特発性肺線維症または自己免疫または炎症性疾患などのＢＴＫに関連する疾患または障害の治療において有用な薬学的キットが提供される。そのようなキットは、当業者に容易に理解されるように、任意で、例えば、１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器（複数可）などの、１つまたは複数の様々な従来の薬学的キット成分をさらに含み得る。キットには、添付文書またはラベルとして、投与される成分の量、投与のガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す指示書を含めることもできる。
【実施例】
【0538】
以下の実施例により、本発明を説明する。
【0539】
実施例１：ＢＴＫ活性アッセイ
Ａ．ＢＴＫの変異体のＢＴＫ活性アッセイ
完全長の野生型（ＷＴ）および変異ヒトＢＴＫ酵素に対する式Ｉの化合物の活性は、［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰからのポリグルタミン酸－チロシン（ポリ－ＥＹ）ペプチド基質への［３３Ｐ］－ＰＯ４の取り込みをモニタリングすることによって判定される。反応混合物はそれぞれ、ポリヒスチジンタグ付きＢＴＫ酵素、ポリＥＹ、およびＢＴＫ阻害剤を適切な濃度で含んでいた。反応混合物は、それぞれの酵素に、１０μＭまたはＡＴＰのＫｍ濃度で、［［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（放射化学的濃度１０μＣｉ／μＬ）を加えた後、室温で２０分間インキュベートする。室温で２時間インキュベートした後、放射性標識ペプチド基質を捕捉し、取り込まれた放射能を定量する。式Ｉの化合物は、ＢＴＫ ＷＴ、患者において同定されたイブルチニブおよびアカラブルチニブ耐性変異であるＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ、前臨床構成的活性ＢＴＫ変異体であるＢＴＫ Ｅ４１Ｋ、および臨床的に観察された肺がん変異であるＢＴＫ Ｐ１９０Ｋに対して試験される。１０μＭ ＡＴＰでは、式Ｉの化合物のＩＣ５０値は、ＢＴＫおよびＢＴＫ Ｃ４８１Ｓでそれぞれ０．９５ｎＭおよび０．２９ｎＭである。ＫｍのＡＴＰ濃度では、式Ｉの化合物はＢＴＫ ＷＴ、ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ、ＢＴＫ Ｅ４１Ｋ、およびＢＴＫ Ｐ１９０Ｋを、それぞれ３．１５、１．４２、７．８５、および２．１４ｎＭのＩＣ５０値で阻害した。
Ａ．ＢＴＫの変異体のＢＴＫ活性アッセイ
完全長の野生型（ＷＴ）および変異ヒトＢＴＫ酵素に対する式Ｉの化合物の活性は、［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰからのポリグルタミン酸－チロシン（ポリ－ＥＹ）ペプチド基質への［３３Ｐ］－ＰＯ４の取り込みをモニタリングすることによって判定される。反応混合物はそれぞれ、ポリヒスチジンタグ付きＢＴＫ酵素、ポリＥＹ、およびＢＴＫ阻害剤を適切な濃度で含んでいた。反応混合物は、それぞれの酵素に、１０μＭまたはＡＴＰのＫｍ濃度で、［［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（放射化学的濃度１０μＣｉ／μＬ）を加えた後、室温で２０分間インキュベートする。室温で２時間インキュベートした後、放射性標識ペプチド基質を捕捉し、取り込まれた放射能を定量する。式Ｉの化合物は、ＢＴＫ ＷＴ、患者において同定されたイブルチニブおよびアカラブルチニブ耐性変異であるＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ、前臨床構成的活性ＢＴＫ変異体であるＢＴＫ Ｅ４１Ｋ、および臨床的に観察された肺がん変異であるＢＴＫ Ｐ１９０Ｋに対して試験される。１０μＭ ＡＴＰでは、式Ｉの化合物のＩＣ５０値は、ＢＴＫおよびＢＴＫ Ｃ４８１Ｓでそれぞれ０．９５ｎＭおよび０．２９ｎＭである。ＫｍのＡＴＰ濃度では、式Ｉの化合物はＢＴＫ ＷＴ、ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ、ＢＴＫ Ｅ４１Ｋ、およびＢＴＫ Ｐ１９０Ｋを、それぞれ３．１５、１．４２、７．８５、および２．１４ｎＭのＩＣ５０値で阻害した。
【0540】
Ｂ．キナーゼ選択性アッセイ
式Ｉの化合物は、放射性標識されたＡＴＰ活性アッセイ（反応生物学野生型キナーゼプロファイラー）を使用して、３７１のキナーゼの阻害について試験される。各アッセイは、各酵素について、Ｋｍに近いＡＴＰ濃度で行われる。ヒト野生型ＢＴＫ酵素に対するＩＣ５０より約３２０倍大きく、ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ変異体酵素に対するＩＣ５０よりも約７００倍大きい１．０μＭの式Ｉの濃度の化合物で、ＢＴＫ以外の３７１個のキナーゼのうち８個だけが５０未満のコントロールパーセント（ＰＯＣ）値（５０％を超える阻害に相当）を示した：ＢＲＫ、ＣＳＫ、ＥＲＢＢ４、ＦＹＮ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＴＸＫ、およびＹＥＳ１。これらのキナーゼおよびＴＥＣの酵素活性に対する式Ｉの化合物の阻害活性は、各酵素のＡＴＰのＫｍに近いＡＴＰ濃度で実施される放射性標識ＡＴＰ活性アッセイを使用して判定される。式Ｉの化合物の連続希釈物との共インキュベーション後、ペプチド基質に取り込まれた３３Ｐの量を測定し、データは、標準的なカーブフィッティング方法を用いて分析される。結果を、表５に示す。
式Ｉの化合物は、放射性標識されたＡＴＰ活性アッセイ（反応生物学野生型キナーゼプロファイラー）を使用して、３７１のキナーゼの阻害について試験される。各アッセイは、各酵素について、Ｋｍに近いＡＴＰ濃度で行われる。ヒト野生型ＢＴＫ酵素に対するＩＣ５０より約３２０倍大きく、ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ変異体酵素に対するＩＣ５０よりも約７００倍大きい１．０μＭの式Ｉの濃度の化合物で、ＢＴＫ以外の３７１個のキナーゼのうち８個だけが５０未満のコントロールパーセント（ＰＯＣ）値（５０％を超える阻害に相当）を示した：ＢＲＫ、ＣＳＫ、ＥＲＢＢ４、ＦＹＮ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＴＸＫ、およびＹＥＳ１。これらのキナーゼおよびＴＥＣの酵素活性に対する式Ｉの化合物の阻害活性は、各酵素のＡＴＰのＫｍに近いＡＴＰ濃度で実施される放射性標識ＡＴＰ活性アッセイを使用して判定される。式Ｉの化合物の連続希釈物との共インキュベーション後、ペプチド基質に取り込まれた３３Ｐの量を測定し、データは、標準的なカーブフィッティング方法を用いて分析される。結果を、表５に示す。
【表6】
【0541】
実施例２：式Ｉの化合物の多形スクリーニング
Ａ．計装および分析方法
この実施例で記載する多形体スクリーニングで使用される計装および分析方法は以下の通りである。
Ａ．計装および分析方法
この実施例で記載する多形体スクリーニングで使用される計装および分析方法は以下の通りである。
【0542】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析は、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ構成のＢｒｕｋｅｒＤ５０００回折計で実行される。分析用に、各試料の約１ｍｇをシリコンベースにマウントする。データはフーリエアルゴリズムを使用して平滑化され、バックグラウンドが各回折図から差し引かれる。以下の実験パラメータが使用される。
●線源：ＣｕＫα
●波長：１．５４０６Å
●スキャン範囲：２～４０°（２θ）
●ステップサイズ：０．０１°（２θ）
●１ステップあたりの時間：４．０秒
●電源電圧：４０ｋＶ
●ソース電流：３０ｍＡ
●発散スリット幅：２ｍｍ
●散乱防止スリット幅：２ｍｍ
●検出器スリット幅：０．２ｍｍ
●試料ローテーション：なし
ＸＲＰＤ分析は、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ構成のＢｒｕｋｅｒＤ５０００回折計で実行される。分析用に、各試料の約１ｍｇをシリコンベースにマウントする。データはフーリエアルゴリズムを使用して平滑化され、バックグラウンドが各回折図から差し引かれる。以下の実験パラメータが使用される。
●線源：ＣｕＫα
●波長：１．５４０６Å
●スキャン範囲：２～４０°（２θ）
●ステップサイズ：０．０１°（２θ）
●１ステップあたりの時間：４．０秒
●電源電圧：４０ｋＶ
●ソース電流：３０ｍＡ
●発散スリット幅：２ｍｍ
●散乱防止スリット幅：２ｍｍ
●検出器スリット幅：０．２ｍｍ
●試料ローテーション：なし
【0543】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法
ＮＭＲ実験は、５ｍｍ １Ｈ広帯域法線ジオメトリプローブヘッドを備え、陽子に対して５００．１３ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒＤＲＸ５００分光計で実施される。
ＮＭＲ実験は、５ｍｍ １Ｈ広帯域法線ジオメトリプローブヘッドを備え、陽子に対して５００．１３ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒＤＲＸ５００分光計で実施される。
【0544】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
試料は、穴の開いた蓋付きのアルミニウムＤＳＣに詰められる。次いで、試料パンがＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ８２３熱量計にロードされ、ＴＡ８０００ワークステーションに接続される。
試料は、穴の開いた蓋付きのアルミニウムＤＳＣに詰められる。次いで、試料パンがＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ８２３熱量計にロードされ、ＴＡ８０００ワークステーションに接続される。
【0545】
Ｂ．初期特性評価
式Ｉの化合物の多くの結晶化条件がスクリーニングされ、観察された固体がＸＲＰＤによって分析されて、形態および結晶化度が判定される。結果を以下の表６に示す。
式Ｉの化合物の多くの結晶化条件がスクリーニングされ、観察された固体がＸＲＰＤによって分析されて、形態および結晶化度が判定される。結果を以下の表６に示す。
【表7-1】
【表7-2】
【0546】
Ｃ．式Ｉの化合物の多形形態Ａ
試料６７について、式Ｉの化合物約１０ｍｇをガラスバイアルに量り取り、メタノールに溶解して飽和溶媒を生成する。次いで、溶媒を撹拌しながら２５℃で蒸発させる。式Ｉの化合物が溶液から沈殿した後、結晶は濾過によって収集される。式Ｉの化合物はＸＲＰＤ（図１）によって分析され、形態Ａとして同定される。
試料６７について、式Ｉの化合物約１０ｍｇをガラスバイアルに量り取り、メタノールに溶解して飽和溶媒を生成する。次いで、溶媒を撹拌しながら２５℃で蒸発させる。式Ｉの化合物が溶液から沈殿した後、結晶は濾過によって収集される。式Ｉの化合物はＸＲＰＤ（図１）によって分析され、形態Ａとして同定される。
【0547】
Ｄ．式Ｉの化合物の多形形態Ｂ
試料７について、式Ｉの化合物約１０ｍｇをガラスバイアルに量り取り、メタノールに溶解して飽和溶媒を生成する。次いで、溶媒を撹拌しながら２５℃で蒸発させ、結晶を収集する。形態Ｂは、メタノール中の形態Ａとの混合物として結晶化した。形態Ａと形態Ｂの混合物のＤＳＣは、約１２０℃の開始と約１４５℃での溶融の開始、おそらく形態Ｂの溶融を有する小さな発熱を示した（図２Ａ）。約１４５℃での溶融に続いて、溶融物の形態Ａへの変換に起因する発熱イベントが発生した。開始温度１８０℃の吸熱イベントは、形態Ａの溶融物に起因する。形態Ｂの純粋な試料は、形態ＢのＤＳＣ曲線を判定するために必要とされる。図２Ｂは、形態Ａと形態Ｂの混合物の１Ｈスペクトルを示す。
試料７について、式Ｉの化合物約１０ｍｇをガラスバイアルに量り取り、メタノールに溶解して飽和溶媒を生成する。次いで、溶媒を撹拌しながら２５℃で蒸発させ、結晶を収集する。形態Ｂは、メタノール中の形態Ａとの混合物として結晶化した。形態Ａと形態Ｂの混合物のＤＳＣは、約１２０℃の開始と約１４５℃での溶融の開始、おそらく形態Ｂの溶融を有する小さな発熱を示した（図２Ａ）。約１４５℃での溶融に続いて、溶融物の形態Ａへの変換に起因する発熱イベントが発生した。開始温度１８０℃の吸熱イベントは、形態Ａの溶融物に起因する。形態Ｂの純粋な試料は、形態ＢのＤＳＣ曲線を判定するために必要とされる。図２Ｂは、形態Ａと形態Ｂの混合物の１Ｈスペクトルを示す。
【0548】
Ｅ．式Ｉの化合物の多形形態Ｃ
試料３２について、式Ｉの化合物約１０ｍｇをガラスバイアルに量り取り、１，４－ジオキサンに溶解して飽和溶媒を生成する。次いで、溶媒を撹拌しながら２５℃で蒸発させ、結晶を収集する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルに基づくと、形態Ｃはヘミ－１，４－ジオキサン溶媒和物である（図３Ａ）。フォームＣのＤＳＣ曲線は、１，４－ジオキサンの損失に関連する４０～１１０℃の吸熱を示した（図３Ｂ）。吸熱イベントの後に小さな発熱イベントが続き、その後に形態Ａの溶融に起因する溶融吸熱が続く。脱溶媒和は、多形形態Ａに変換する前に、同形の脱溶媒和物または異なる物理的フォームを提供するために発生し得る。
試料３２について、式Ｉの化合物約１０ｍｇをガラスバイアルに量り取り、１，４－ジオキサンに溶解して飽和溶媒を生成する。次いで、溶媒を撹拌しながら２５℃で蒸発させ、結晶を収集する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルに基づくと、形態Ｃはヘミ－１，４－ジオキサン溶媒和物である（図３Ａ）。フォームＣのＤＳＣ曲線は、１，４－ジオキサンの損失に関連する４０～１１０℃の吸熱を示した（図３Ｂ）。吸熱イベントの後に小さな発熱イベントが続き、その後に形態Ａの溶融に起因する溶融吸熱が続く。脱溶媒和は、多形形態Ａに変換する前に、同形の脱溶媒和物または異なる物理的フォームを提供するために発生し得る。
【0549】
Ｆ．式Ｉの化合物の形態Ａを調製する他の方法
式Ｉの化合物約１０ｇをイソプロパノール（５０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）に懸濁し、加熱して溶解させる。温かい溶液を研磨濾過し、ゆっくりと室温まで冷却する。得られた固体を濾過により収集し、乾燥させて、ＸＲＰＤにより、８．５７ｇ（８６％）の式Ｉの化合物を形態Ａとして得る。
式Ｉの化合物約１０ｇをイソプロパノール（５０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）に懸濁し、加熱して溶解させる。温かい溶液を研磨濾過し、ゆっくりと室温まで冷却する。得られた固体を濾過により収集し、乾燥させて、ＸＲＰＤにより、８．５７ｇ（８６％）の式Ｉの化合物を形態Ａとして得る。
【0550】
式Ｉの化合物約２０ｇをイソプロパノール（５０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）に懸濁し、加熱して溶解させる。温かい溶液を研磨濾過し、水（７０ｍＬ、７容量）を含む反応器に加える。得られた固体を濾過により収集し、乾燥させて、ＸＲＰＤにより、１８．４７ｇ（９２％）の式Ｉの化合物を形態Ａとして得る。
【0551】
式Ｉの化合物約１５．１ｇをエタノール（７６ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）に懸濁し、加熱して溶解させる（約７０℃）。温かい溶液を研磨濾過してジャケット付き容器に入れ、約５９℃まで冷却する。ここで、式Ｉの化合物の形態Ａのシード（１５ｍｇ）を充填する。反応器を５５℃に冷却し、ヘプタン（９１ｍＬ、６ｍＬ／ｇ）を４時間かけて滴下する。懸濁液を１時間かけて１５℃に冷却する。得られた固体を濾過により収集し、エタノール：ヘプタン（５：６比、３０ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）で洗浄し、乾燥させて、ＸＲＰＤにより式Ｉの化合物１０．３ｇ（６８％）を形態Ａとして得る。
【0552】
式Ｉの化合物約２．５ｇを酢酸エチル（２５ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）に懸濁し、加熱して溶解させる（約７５℃）。次いで、約４５℃に冷却し、式Ｉの化合物の形態Ａをシードとした後、ヘプタン（２２．５ｍＬ、９ｍＬ／ｇ）をゆっくりと添加する。懸濁液を４５℃で一晩保持し、次いで２４℃に冷却する。得られた固体を濾過により収集し、乾燥させて、ＸＲＰＤにより、１．６ｇ（６４％）の式Ｉの化合物を形態Ａとして得る。
【0553】
実施例３：式Ｉの化合物の形態Ａの大規模調製
Ａ．実験手順
１Ｌの円筒形反応器に、式Ｉの化合物［形態Ａではない中間体グレードの（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド］（８０．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ、１．０当量）を充填した。メタノール（６００ｍＬ、７．５容量）を加え、全ての固体が溶解するまで懸濁液を室温で撹拌した。溶液を研磨濾過し、濾液を清潔で乾燥した５Ｌの円筒形ジャケット付き反応器に移す。メタノール（４０ｍＬ、０．５容量）は、有機物の反応器への移動を助けるために使用される。溶液を５５±５℃まで加熱する。水（６４０ｍＬ、８容量）は、添加漏斗を介して２時間かけて約５．３３ｍＬ／分の速度で充填される。懸濁液が形成された。反応器を１０℃／時の速度で１５±５℃に冷却し、室温で一晩撹拌する。固形物をポリプロピレン布（ブフナー漏斗内）で濾過し、１：１の水：メタノール（２×８０ｍＬ、２×１容量）で洗浄し、濾過ケーク上で約１０分間乾燥させる。固体を５５℃の真空オーブン内で一定の質量が達成されるまで乾燥して、１００面積％のＨＰＬＣ純度を示した式Ｉの化合物の７４．０ｇの黄褐色の結晶性／砂質固体を得る。
Ａ．実験手順
１Ｌの円筒形反応器に、式Ｉの化合物［形態Ａではない中間体グレードの（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド］（８０．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ、１．０当量）を充填した。メタノール（６００ｍＬ、７．５容量）を加え、全ての固体が溶解するまで懸濁液を室温で撹拌した。溶液を研磨濾過し、濾液を清潔で乾燥した５Ｌの円筒形ジャケット付き反応器に移す。メタノール（４０ｍＬ、０．５容量）は、有機物の反応器への移動を助けるために使用される。溶液を５５±５℃まで加熱する。水（６４０ｍＬ、８容量）は、添加漏斗を介して２時間かけて約５．３３ｍＬ／分の速度で充填される。懸濁液が形成された。反応器を１０℃／時の速度で１５±５℃に冷却し、室温で一晩撹拌する。固形物をポリプロピレン布（ブフナー漏斗内）で濾過し、１：１の水：メタノール（２×８０ｍＬ、２×１容量）で洗浄し、濾過ケーク上で約１０分間乾燥させる。固体を５５℃の真空オーブン内で一定の質量が達成されるまで乾燥して、１００面積％のＨＰＬＣ純度を示した式Ｉの化合物の７４．０ｇの黄褐色の結晶性／砂質固体を得る。
【0554】
Ｂ．式Ｉの化合物の形態Ａ
実施例３Ａで記載したように調製した式Ｉの化合物を、ＸＲＰＤ、１Ｈ ＮＭＲ、およびＤＳＣ／ＴＧＡにより分析し、形態Ａとして同定した。形態ＡのＸ線粉末回折スキャンを、図４Ａに示す。形態ＡのＸ線粉末回折ピークを、表７に示す。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図４Ｂに示す。吸熱イベントは、約１８５℃の開始時にＤＣＳによって観察される（図４Ｃ）。
実施例３Ａで記載したように調製した式Ｉの化合物を、ＸＲＰＤ、１Ｈ ＮＭＲ、およびＤＳＣ／ＴＧＡにより分析し、形態Ａとして同定した。形態ＡのＸ線粉末回折スキャンを、図４Ａに示す。形態ＡのＸ線粉末回折ピークを、表７に示す。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図４Ｂに示す。吸熱イベントは、約１８５℃の開始時にＤＣＳによって観察される（図４Ｃ）。
【表8-1】
【表8-2】
【0555】
実施例４：式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体（ＳＤＩ／ＳＤＤ）の調製
Ａ．溶解度スクリーニング
式Ｉの化合物の溶解度は、表８に示されるように、水溶液中の種々のｐＨ値で試験される。
Ａ．溶解度スクリーニング
式Ｉの化合物の溶解度は、表８に示されるように、水溶液中の種々のｐＨ値で試験される。
【表9】
【0556】
式Ｉの化合物の溶解度は、ｐＨ１～ｐＨ１０の間で１４～１７μｇ／ｍＬである。
【0557】
式Ｉの化合物の溶解度は、表９に示すように、腸液（絶食状態の模擬された腸液［ＦａＳＳＩＦ］、摂食状態の模擬された腸液［ＦｅＳＳＩＦ］、および絶食状態の模擬された胃液［ＦａＳＳＧＦ］）を模擬する条件下でも試験される。
【表10】
【0558】
式Ｉの化合物の脂質ビヒクルへの溶解度も調べる。式Ｉの化合物の形態Ａを、透明な２０ｍＬのガラスバイアルに加え、続いて対応する賦形剤、例えばＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２（飽和ココナッツおよびパームカーネルオイル由来のカプリル酸およびカプリル脂肪酸およびグリセリン、例えばＣ８およびＣ１０トリグリセリド）、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ ＥＰ（グリセリルモノカプリロカプレートタイプＩ（ＥＰ））、ＰＥＣＥＯＬ（商標）（グリセロールモノオレエート（タイプ４０）ＥＰ、グリセリルモノオレエート（タイプ４０）ＮＦ）、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳ（リノレオイルポリオキシル－６グリセリド）、ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ（商標）ＦＣＣ（プロピレングリコールモノラウレート（タイプＩ））、Ｓｐａｎ（登録商標）８０（ソルビタンモノオレエート）、ＰＨＯＳＡＬ（登録商標）５３ＭＣＴ（カプリル酸／カプリックトリグリセリド中のレシチン、アルコール、ステアリン酸グリセリル、オレイン酸、およびパルミチン酸アスコルビル）、またはカプムルＰＧ－８（プロピレングリコールモノカプリレート）を加える。次いで、式Ｉの化合物が目に見えて溶解するまで、試料を手持ちのホモジナイザーで１０分間ホモジナイズする。試料は周囲条件で一晩混合される。一致する対照製剤のセットも調製される。脂質ベースの製剤の賦形剤スクリーニングは、式Ｉの化合物の溶解度がＰＥＧ４００、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）ＡＬＦ（例えば、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド）、ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ（例えば、ポリオキシルヒマシ油）、Ｔｗｅｅｎ８０、およびビタミンＥ ＴＰＧＳで最高であることを示した。
【表11】
【0559】
試験した賦形剤の中で、式Ｉの化合物はＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）ＡＬＦおよびＰＥＧ－４００に最も溶解する。
【0560】
Ｂ．式Ｉの化合物を噴霧乾燥することによる固体分散体
有機溶媒への溶解度スクリーニングでは、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、９５：５のテトラヒドロフラン：水、および８０：２０のジクロロメタン：メタノールが噴霧乾燥に適した溶媒であることが示された。式Ｉの化合物、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ（アセチル含有量が約７％～約１１％およびスクシノイル含有量が約１０％～約１４％の粒状ヒプロメロースアセテート）、ＨＰＭＣ Ｅ３（平均含有量が２９％のメトキシル基および１０％のヒドロキシプロピル基を持つヒプロメロース）、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＶＡ６４（平均粒経が約５０μｍ～約２５０５０μｍのビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体）、またはＰＶＰＫ３０（４４，０００～５４，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量のポリビニルピロリドンポリマー）を含む４つの噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）が調製される。開発した製剤の組成を表１１および表１２に示す。
有機溶媒への溶解度スクリーニングでは、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、９５：５のテトラヒドロフラン：水、および８０：２０のジクロロメタン：メタノールが噴霧乾燥に適した溶媒であることが示された。式Ｉの化合物、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ（アセチル含有量が約７％～約１１％およびスクシノイル含有量が約１０％～約１４％の粒状ヒプロメロースアセテート）、ＨＰＭＣ Ｅ３（平均含有量が２９％のメトキシル基および１０％のヒドロキシプロピル基を持つヒプロメロース）、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＶＡ６４（平均粒経が約５０μｍ～約２５０５０μｍのビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体）、またはＰＶＰＫ３０（４４，０００～５４，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量のポリビニルピロリドンポリマー）を含む４つの噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）が調製される。開発した製剤の組成を表１１および表１２に示す。
【表12】
【表13】
【0561】
【0562】
ＸＲＰＤとｍＤＳＣデータは両方とも、４つのプロトタイプが非晶質であり、検出可能なレベルの結晶性物質がないことを確認した。４つのＳＤＩは全て、純度と非晶質形態に関して４０℃で２週間安定である。
【0563】
Ｃ．噴霧溶液および噴霧
噴霧溶液は、ジクロロメタン（１４．３ｋｇ）とメタノール（３．６ｋｇ）を３６Ｌのステンレス鋼混合容器に加えることによって調製される。ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ（９８４ｇ）を溶媒系に加え、ポリマーが完全に可溶化するまで中程度のボルテックスでトップダウンミキサーで混合する。次いで、式Ｉの化合物（９９５ｇ、９８．８重量％に補正）を溶液に加え、完全に可溶化するまで中程度のボルテックスで混合する（表１４を参照）。噴霧溶液は、噴霧中に１４０μｍのインラインフィルターを通過させる。噴霧溶液の粘度は２３．８６ｃＰと測定される。
噴霧溶液は、ジクロロメタン（１４．３ｋｇ）とメタノール（３．６ｋｇ）を３６Ｌのステンレス鋼混合容器に加えることによって調製される。ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ（９８４ｇ）を溶媒系に加え、ポリマーが完全に可溶化するまで中程度のボルテックスでトップダウンミキサーで混合する。次いで、式Ｉの化合物（９９５ｇ、９８．８重量％に補正）を溶液に加え、完全に可溶化するまで中程度のボルテックスで混合する（表１４を参照）。噴霧溶液は、噴霧中に１４０μｍのインラインフィルターを通過させる。噴霧溶液の粘度は２３．８６ｃＰと測定される。
【表15】
【0564】
モバイルマイナー噴霧器乾燥機が使用され、表１５に従って設定され、噴霧前に約１時間ウォームアップされる。洗浄液（８０：２０のジクロロメタン：メタノール）を活性溶液の前に噴霧して、ノズルを平衡化する。式Ｉの化合物の活性溶液は、表１５にもある設定に従って噴霧される。
【表16】
【0565】
約２０ｋｇの溶液が噴霧され、１８４０．５４ｇの「湿式」噴霧乾燥中間体（ＳＤＩ）が得られる。噴霧後、ＳＤＩはシェル真空オーブンで４０℃、－２５水銀柱インチの真空下で１０ｓｃｆｈの窒素パージ下で乾燥（４日間）される。ＳＤＩをオーブンに入れる前と乾燥後に試料を採取し、ＧＣ分析によって残留溶媒を分析して、ＳＤＩが乾燥していることを確認する。４日間の乾燥後のＧＣの結果は、ジクロロメタン（＜６００ｐｐｍ、実際は６５ｐｐｍ）とメタノール（＜３０００ｐｐｍ、実際は９ｐｐｍ）の両方の目標範囲内である。ＳＤＩは合計８６時間乾燥される。乾燥したＳＤＩは、かさ／タップ密度および粒経分布について分析される。ＳＤＩは、二重の低密度ポリエチレンバッグにパッケージされ、乾燥されてから、マイラーバッグに密封される。式Ｉの化合物のＳＤＩの１７４２．９０ｇが収集され、８８％の収率が得られる。
【0566】
Ｄ．噴霧溶液および噴霧
噴霧溶液は、溶液調製容器にメタノール（６２．０ｋｇ）を加えることによって調製される。式Ｉの化合物（５．９ｋｇ）を混合しながら加える。ポリマーおよび式Ｉの化合物が完全に可溶化されるまで混合しながら、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ（５．９ｋｇ）を溶液調製容器に加える。少しかすんだ外観は許容される。表１６を参照されたい。
噴霧溶液は、溶液調製容器にメタノール（６２．０ｋｇ）を加えることによって調製される。式Ｉの化合物（５．９ｋｇ）を混合しながら加える。ポリマーおよび式Ｉの化合物が完全に可溶化されるまで混合しながら、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ（５．９ｋｇ）を溶液調製容器に加える。少しかすんだ外観は許容される。表１６を参照されたい。
【表17】
【0567】
ＢＬＤ－２００噴霧器乾燥機が使用され、表１７に従って設定される。洗浄液（メタノール）を活性溶液の前に噴霧して、ノズルを平衡化し、処理中に冷却水を噴霧乾燥機の蓋に流す。式Ｉの化合物の活性溶液は、表１７の設定に従って噴霧される。
【表18】
【0568】
噴霧後、ＳＤＩは４０℃／１５％相対湿度のオーブンで乾燥（２１時間）される。１９時間の乾燥後のＧＣの結果は、メタノールの目標限界内（≦０．３ｗｔ％、実際は定量限界未満）であり、式Ｉの化合物のＳＤＩの９．９６ｋｇが収集され、８４％の収率が得られる。
【0569】
実施例５：式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体を含む医薬組成物
Ａ．式Ｉの化合物を含む顆粒内組成物の調製
次の成分を次の順序で秤量し、適切なサイズのガラス瓶に加える：微結晶性セルロースの約半分、マンニトールまたはラクトースの約半分、全てのＳＤＩおよび崩壊剤、マンニトールまたはラクトースの残りの半分、および微結晶性セルロースの残りの半分。成分はＴｕｒｂｕｌａで混合され、次いで８５０μｍのスクリーンでふるいにかけられる。成分は再びＴｕｒｂｕｌａで混合される。ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物をＴｕｒｂｕｌａ上で混合する。大規模な実行では、Ｔｕｒｂｕｌａの代わりにＶブレンダーが使用される。
Ａ．式Ｉの化合物を含む顆粒内組成物の調製
次の成分を次の順序で秤量し、適切なサイズのガラス瓶に加える：微結晶性セルロースの約半分、マンニトールまたはラクトースの約半分、全てのＳＤＩおよび崩壊剤、マンニトールまたはラクトースの残りの半分、および微結晶性セルロースの残りの半分。成分はＴｕｒｂｕｌａで混合され、次いで８５０μｍのスクリーンでふるいにかけられる。成分は再びＴｕｒｂｕｌａで混合される。ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物をＴｕｒｂｕｌａ上で混合する。大規模な実行では、Ｔｕｒｂｕｌａの代わりにＶブレンダーが使用される。
【0570】
Ｂ．顆粒内組成物の造粒
第１の組成物とも呼ばれる顆粒内は、２２００ＰＳＩの圧縮力でＮａｔｏｌｉ０．７”フラットフェースツーリングを使用してシングルステーションタブレットプレスでスラッグされる。第１の組成物が使い果たされるまで、スラッグ手順が繰り返される。乳鉢および乳棒を使用してスラッグを軽く砕き、組成物を１ｍｍのふるいスクリーンに通し、次いで８５０μｍのふるいスクリーンに通す。１ｍｍまたは８５０μｍのふるいスクリーンを通過するには大きすぎる顆粒片は、乳鉢および乳棒でさらに砕かれる。全ての断片が８５０μｍのふるいスクリーンを通過するまで、このプロセスが繰り返される。
第１の組成物とも呼ばれる顆粒内は、２２００ＰＳＩの圧縮力でＮａｔｏｌｉ０．７”フラットフェースツーリングを使用してシングルステーションタブレットプレスでスラッグされる。第１の組成物が使い果たされるまで、スラッグ手順が繰り返される。乳鉢および乳棒を使用してスラッグを軽く砕き、組成物を１ｍｍのふるいスクリーンに通し、次いで８５０μｍのふるいスクリーンに通す。１ｍｍまたは８５０μｍのふるいスクリーンを通過するには大きすぎる顆粒片は、乳鉢および乳棒でさらに砕かれる。全ての断片が８５０μｍのふるいスクリーンを通過するまで、このプロセスが繰り返される。
【0571】
Ｃ．式Ｉの化合物を含む医薬組成物の実施例
医薬組成物は、上述のように調製された顆粒内組成物を、表１８に列挙される成分、グリデント、および潤滑剤を含む顆粒外成分と組み合わせて、医薬組成物を提供することによって調製することができ、これを使用して、以下の実施例６～８にさらに記載されるような式Ｉの化合物の様々な用量を含む組成物および錠剤を調製することができる。
医薬組成物は、上述のように調製された顆粒内組成物を、表１８に列挙される成分、グリデント、および潤滑剤を含む顆粒外成分と組み合わせて、医薬組成物を提供することによって調製することができ、これを使用して、以下の実施例６～８にさらに記載されるような式Ｉの化合物の様々な用量を含む組成物および錠剤を調製することができる。
【表19】
【0572】
実施例６：２５ｍｇの式Ｉの化合物の医薬組成物の調製
成分は次の順序で計量され、適切なサイズのコンテナに追加される：ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ２００の半分、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００の半分、実施例４で調製された顆粒内組成物の全ての顆粒、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００、およびＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ２００。これをＴｕｒｂｕｌａで３２ＲＰＭで５分間混合し、次いで８５０μｍのスクリーンでふるいにかける。混合物をさらにＴｕｒｂｕｌａ上で３２ＲＰＭで５分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物をＴｕｒｂｕｌａで３２ＲＰＭで２分間混合する。大規模な実行では、Ｔｕｒｂｕｌａの代わりにＶブレンダーが使用される。
成分は次の順序で計量され、適切なサイズのコンテナに追加される：ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ２００の半分、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００の半分、実施例４で調製された顆粒内組成物の全ての顆粒、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００、およびＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ２００。これをＴｕｒｂｕｌａで３２ＲＰＭで５分間混合し、次いで８５０μｍのスクリーンでふるいにかける。混合物をさらにＴｕｒｂｕｌａ上で３２ＲＰＭで５分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物をＴｕｒｂｕｌａで３２ＲＰＭで２分間混合する。大規模な実行では、Ｔｕｒｂｕｌａの代わりにＶブレンダーが使用される。
【表20】
【0573】
実施例７：１００ｍｇの剤形の調製
成分は次の順序で秤量され、適切なサイズの容器に追加される：第１の組成物の顆粒の約半分、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）またはＳｙｌｏｉｄ２４４ＦＰ（登録商標）の全て、実施例４で調製された第１の組成物の顆粒の残りの半分。これをＴｕｒｂｕｌａで３２ＲＰＭで５分間混合し、次いで８５０μｍのスクリーンでふるいにかける。これをさらにＴｕｒｂｕｌａ上で３２ＲＰＭで５分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを瓶に加え、混合物をＴｕｒｂｕｌａで３２ＲＰＭで２分間混合する。大規模な実行では、Ｔｕｒｂｕｌａの代わりにＶブレンダーが使用される。
成分は次の順序で秤量され、適切なサイズの容器に追加される：第１の組成物の顆粒の約半分、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）またはＳｙｌｏｉｄ２４４ＦＰ（登録商標）の全て、実施例４で調製された第１の組成物の顆粒の残りの半分。これをＴｕｒｂｕｌａで３２ＲＰＭで５分間混合し、次いで８５０μｍのスクリーンでふるいにかける。これをさらにＴｕｒｂｕｌａ上で３２ＲＰＭで５分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを瓶に加え、混合物をＴｕｒｂｕｌａで３２ＲＰＭで２分間混合する。大規模な実行では、Ｔｕｒｂｕｌａの代わりにＶブレンダーが使用される。
【表21】
【0574】
実施例８：コーティング錠の調製
２５ｍｇの式Ｉの化合物の医薬組成物を錠剤プレスでプレスし、１５％Ｏｐａｄｒｙ／８５％注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）混合物を噴霧して、最終的にコーティングされた錠剤を作製する。２５ｍｇの錠剤は０．３４３７インチラウンド（Ｎａｔｏｌｉ）である。
２５ｍｇの式Ｉの化合物の医薬組成物を錠剤プレスでプレスし、１５％Ｏｐａｄｒｙ／８５％注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）混合物を噴霧して、最終的にコーティングされた錠剤を作製する。２５ｍｇの錠剤は０．３４３７インチラウンド（Ｎａｔｏｌｉ）である。
【0575】
１００ｍｇの式Ｉの化合物の医薬組成物を錠剤プレスでプレスし、１５％Ｏｐａｄｒｙ／８５％注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）混合物を噴霧して、最終的にコーティングされた錠剤を作製する。１００ｍｇの錠剤は０．３７５０インチラウンド（Ｎａｔｏｌｉ）である。
【0576】
【0577】
実施例９：式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体のインビボ薬物動態パラメータおよびバイオアベイラビリティの比較。
Ａ．式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体に種々のポリマーを使用する比較
実施例４、表１１からの試料１、試料２、および試料３の懸濁液のバイオアベイラビリティの違いを調査するために、インビボラットのバイオアベイラビリティおよび薬物動態学的研究が実施される。
Ａ．式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体に種々のポリマーを使用する比較
実施例４、表１１からの試料１、試料２、および試料３の懸濁液のバイオアベイラビリティの違いを調査するために、インビボラットのバイオアベイラビリティおよび薬物動態学的研究が実施される。
【0578】
各製剤は０．５％ＨＰＭＣに懸濁され、４００ｍｇ／ｋｇの用量で３～５匹のオスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに投与される。薬物動態（ＰＫ）分析用の試料は、投与後０．５、１、２、４、８、２４、４８、および７２時間に収集される。血液試料は血漿に処理され、式Ｉの化合物の濃度が分析されるまで、－７０℃で凍結保存される。血漿中の式Ｉの化合物の濃度は、質量分析検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって判定される。式Ｉの化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）は、研究の時間経過にわたって台形法によって計算される。多重比較のためのダネット補正を伴う分散分析は、参照式との差異の統計的有意性を判定するために使用される。ＡＵＣと最大濃度（Ｃｍａｘ）の値は、表２２にラットの各群の平均±標準偏差として報告されている。
【表23】
【0579】
Ｂ．式Ｉの化合物の種々の薬物負荷を使用した比較
インビボラットバイオアベイラビリティおよび薬物動態研究は、４００ｍｇ／ｋｇの用量での３０％、４０％、または５０％の薬物負荷（それぞれ、７：３、３：２、または１：１のいずれかのＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ：式Ｉの化合物のＳＤＤ）、あるいは１００ｍｇ／ｋｇの用量での５０％の薬物負荷（１：１のＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ：式Ｉの化合物のＳＤＤ）の懸濁液のバイオアベイラビリティの増加を調査するために実施された。各製剤は０．５％ＨＰＭＣに懸濁され、５匹のオスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに投与される。薬物動態（ＰＫ）分析用の試料は、投与後０．５、１、２、４、８、２４、４８、および７２時間に収集される。血液試料は血漿に処理され、式Ｉの化合物の濃度の分析まで－７０℃で凍結保存される。血漿中の式Ｉの化合物の濃度は、質量分析検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって判定される。式Ｉの化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）は、研究の時間経過にわたって台形法によって計算される。ＡＵＣとＣｍａｘの値は、表２３にラットの各群の平均±標準偏差として報告されている。
インビボラットバイオアベイラビリティおよび薬物動態研究は、４００ｍｇ／ｋｇの用量での３０％、４０％、または５０％の薬物負荷（それぞれ、７：３、３：２、または１：１のいずれかのＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ：式Ｉの化合物のＳＤＤ）、あるいは１００ｍｇ／ｋｇの用量での５０％の薬物負荷（１：１のＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ：式Ｉの化合物のＳＤＤ）の懸濁液のバイオアベイラビリティの増加を調査するために実施された。各製剤は０．５％ＨＰＭＣに懸濁され、５匹のオスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに投与される。薬物動態（ＰＫ）分析用の試料は、投与後０．５、１、２、４、８、２４、４８、および７２時間に収集される。血液試料は血漿に処理され、式Ｉの化合物の濃度の分析まで－７０℃で凍結保存される。血漿中の式Ｉの化合物の濃度は、質量分析検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって判定される。式Ｉの化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）は、研究の時間経過にわたって台形法によって計算される。ＡＵＣとＣｍａｘの値は、表２３にラットの各群の平均±標準偏差として報告されている。
【表24】
【0580】
Ｃ．インビボのイヌのバイオアベイラビリティおよび薬物動態研究
参照形態（式Ｉの微粉化化合物）および式Ｉの化合物のＳＤＤ製剤（１：１のＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ：式Ｉの化合物）のバイオアベイラビリティの違いを調査するために、インビボのイヌのバイオアベイラビリティおよび薬物動態研究を実施する。参照形態とＳＤＤ形態は、水中の０．５％ＨＰＭＣに懸濁され、３０ｍｇ／ｋｇの用量で７匹または８匹のイヌに投与される。イヌは投与の４５分前に一晩絶食（絶食）するか、缶詰食品を与える（摂食）。薬物動態（ＰＫ）分析用の試料は、投与後３０分、１、２、４、８、２４、および４８時間に収集される。血液試料は血漿に処理され、式Ｉの化合物の濃度の分析まで－７０℃で凍結保存される。血漿中の式Ｉの化合物の濃度は、質量分析検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって判定される。式Ｉの化合物の曲線下面積は、研究の時間経過にわたって台形法によって計算される。多重比較のためのダネット補正を伴う分散分析は、参照式との差異の統計的有意性を判定するために使用される。ＡＵＣとＣｍａｘの値は、表２４にイヌの各群の平均±標準偏差として報告されている。
参照形態（式Ｉの微粉化化合物）および式Ｉの化合物のＳＤＤ製剤（１：１のＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ：式Ｉの化合物）のバイオアベイラビリティの違いを調査するために、インビボのイヌのバイオアベイラビリティおよび薬物動態研究を実施する。参照形態とＳＤＤ形態は、水中の０．５％ＨＰＭＣに懸濁され、３０ｍｇ／ｋｇの用量で７匹または８匹のイヌに投与される。イヌは投与の４５分前に一晩絶食（絶食）するか、缶詰食品を与える（摂食）。薬物動態（ＰＫ）分析用の試料は、投与後３０分、１、２、４、８、２４、および４８時間に収集される。血液試料は血漿に処理され、式Ｉの化合物の濃度の分析まで－７０℃で凍結保存される。血漿中の式Ｉの化合物の濃度は、質量分析検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって判定される。式Ｉの化合物の曲線下面積は、研究の時間経過にわたって台形法によって計算される。多重比較のためのダネット補正を伴う分散分析は、参照式との差異の統計的有意性を判定するために使用される。ＡＵＣとＣｍａｘの値は、表２４にイヌの各群の平均±標準偏差として報告されている。
【表25】
【0581】
実施例１０：ＢＴＫおよびＢＴＫ Ｃ４８１Ｓを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞におけるＹ２２３自己リン酸化に対する式Ｉの化合物およびイブルチニブの用量反応作用。
ＢＴＫ野生型および変異型Ｃ４８１Ｓを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞株は、標準的なトランスフェクション法を使用して生成される。細胞阻害効力の評価のために、細胞を、３７℃のＣＯ２インキュベーターにおいて、ＤＭＥＭ中＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１μｇ／ｍｌのピューロマイシン（完全増殖培地）中で増殖せた。ＴＲＹＰＬＥ（商標）（Ｇｉｂｃｏ＃１２６０４－０１３）を使用して標準プロトコルに従って細胞を回収し、カウントし、完全増殖培地に再懸濁し、２ｍＬで４×１０＾５細胞／ウェルで６ウェルアッセイプレートに加える。細胞プレートを３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。翌日、細胞を式Ｉまたはイブルチニブの化合物で２時間処理する。これは、６点用量曲線、１：３希釈系列として作成され、最終濃度は最大濃度３００ｎＭで始まり、ＤＭＳＯ濃度０．５％（ｖ／ｖ）は一定である。対照ウェルには、０．５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯのみが含まれていた（阻害なし対照）。全ての試料を三重で試験した。化合物のインキュベーション後、増殖培地を廃棄し、細胞をＤＰＢＳ（１倍）（Ｇｉｂｃｏ＃１４１９０－１４４）で洗浄し、１×Ｈａｌｔホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｐｉｅｒｃｅ＃７８４４２）を含む１ｍＬのＣＥＬＬＹＴＩＣ（商標）Ｍ（Ｓｉｇｍａ＃Ｃ２９７８）で溶解する。プレートを穏やかに撹拌しながら氷上に１時間置き、－８０℃で一晩保存する。翌日、細胞溶解物を１．５ｍＬチューブに入れ、４℃で１０分間１６，０００×ｇで遠心分離して清澄化する。上清はＢＣＡ（Ｐｉｅｒｃｅ＃２３２２５）によって定量化され、－８０℃で保存される。試料は、抗リン酸化ＢＴＫ（Ｙ２２３）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＣＳＴ）＃５０８２）および抗ＢＴＫ（ＣＳＴ＃８５４７）を使用したＳｉｍｐｌｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ）によって分析される（図１０Ａおよび１０Ｂ）。β－アクチンはローディング対照として使用され、抗β－アクチン抗体（ＣＳＴ＃４９７０）による通常のウエスタンブロットによって検出される。Ｓｉｍｐｌｅ Ｗｅｓｔｅｒｎの結果は、Ｃｏｍｐａｓｓソフトウェア（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ）によって分析される。ＢＴＫ Ｙ２２３リン酸化シグナルは総ＢＴＫに正規化され、ＩＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ７．０４ソフトウェアの４パラメータフィットを使用して計算される。図１０Ｃおよび１０Ｄは、阻害剤濃度と平均ＢＴＫ Ｙ２２３リン酸化シグナルの比較を、３つの独立したアッセイの標準偏差と共に示す。式Ｉの化合物は、野生型とＣ４８１Ｓ変異タンパク質の両方において、それぞれ８．６±０．３ｎＭおよび８．８±１．８ｎＭのＩＣ５０値でＢＴＫ Ｙ２２３の自己リン酸化を阻害した。イブルチニブは５．７±０．５ｎＭのＩＣ５０でＢＴＫ野生型を阻害し、Ｃ４８１Ｓ変異体に対するその活性はＩＣ５０曲線に適合できなかった。
ＢＴＫ野生型および変異型Ｃ４８１Ｓを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞株は、標準的なトランスフェクション法を使用して生成される。細胞阻害効力の評価のために、細胞を、３７℃のＣＯ２インキュベーターにおいて、ＤＭＥＭ中＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１μｇ／ｍｌのピューロマイシン（完全増殖培地）中で増殖せた。ＴＲＹＰＬＥ（商標）（Ｇｉｂｃｏ＃１２６０４－０１３）を使用して標準プロトコルに従って細胞を回収し、カウントし、完全増殖培地に再懸濁し、２ｍＬで４×１０＾５細胞／ウェルで６ウェルアッセイプレートに加える。細胞プレートを３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。翌日、細胞を式Ｉまたはイブルチニブの化合物で２時間処理する。これは、６点用量曲線、１：３希釈系列として作成され、最終濃度は最大濃度３００ｎＭで始まり、ＤＭＳＯ濃度０．５％（ｖ／ｖ）は一定である。対照ウェルには、０．５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯのみが含まれていた（阻害なし対照）。全ての試料を三重で試験した。化合物のインキュベーション後、増殖培地を廃棄し、細胞をＤＰＢＳ（１倍）（Ｇｉｂｃｏ＃１４１９０－１４４）で洗浄し、１×Ｈａｌｔホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｐｉｅｒｃｅ＃７８４４２）を含む１ｍＬのＣＥＬＬＹＴＩＣ（商標）Ｍ（Ｓｉｇｍａ＃Ｃ２９７８）で溶解する。プレートを穏やかに撹拌しながら氷上に１時間置き、－８０℃で一晩保存する。翌日、細胞溶解物を１．５ｍＬチューブに入れ、４℃で１０分間１６，０００×ｇで遠心分離して清澄化する。上清はＢＣＡ（Ｐｉｅｒｃｅ＃２３２２５）によって定量化され、－８０℃で保存される。試料は、抗リン酸化ＢＴＫ（Ｙ２２３）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＣＳＴ）＃５０８２）および抗ＢＴＫ（ＣＳＴ＃８５４７）を使用したＳｉｍｐｌｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ）によって分析される（図１０Ａおよび１０Ｂ）。β－アクチンはローディング対照として使用され、抗β－アクチン抗体（ＣＳＴ＃４９７０）による通常のウエスタンブロットによって検出される。Ｓｉｍｐｌｅ Ｗｅｓｔｅｒｎの結果は、Ｃｏｍｐａｓｓソフトウェア（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ）によって分析される。ＢＴＫ Ｙ２２３リン酸化シグナルは総ＢＴＫに正規化され、ＩＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ７．０４ソフトウェアの４パラメータフィットを使用して計算される。図１０Ｃおよび１０Ｄは、阻害剤濃度と平均ＢＴＫ Ｙ２２３リン酸化シグナルの比較を、３つの独立したアッセイの標準偏差と共に示す。式Ｉの化合物は、野生型とＣ４８１Ｓ変異タンパク質の両方において、それぞれ８．６±０．３ｎＭおよび８．８±１．８ｎＭのＩＣ５０値でＢＴＫ Ｙ２２３の自己リン酸化を阻害した。イブルチニブは５．７±０．５ｎＭのＩＣ５０でＢＴＫ野生型を阻害し、Ｃ４８１Ｓ変異体に対するその活性はＩＣ５０曲線に適合できなかった。
【0582】
実施例１１：Ｒａｍｏｓ ＲＡ１細胞におけるＢＴＫ Ｙ２２３自己リン酸化およびＰＬＣγ２ Ｙ１２１７リン酸化に対する式Ｉの化合物の阻害活性。
ＡＴＣＣ（ＣＲＬ－１５９６）から入手したＲａｍｏｓ ＲＡ１細胞は、３７℃のＣＯ２インキュベーターにおいてＲＰＭＩ １６４０＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）中で培養される。細胞を回収し、ＦＢＳを含まないＲＰＭＩ １６４０で洗浄し、１．２×１０＾７細胞／ｍＬの濃度で再懸濁する。９００μＬの細胞／ウェルを２４ウェルプレートに加え、１００ｕＬの１０×ストックの阻害剤を加える。１０倍の式Ｉの化合物のストックは、ウェル内の最終濃度が９００ｎＭ～０．４１ｎＭの範囲で１：３希釈系列を実行することにより、１％ＤＭＳＯで調製される。イブルチニブは１００および３００ｎＭで試験され、対照ウェルのＤＭＳＯ最終濃度は０．０１％であった。全ての試料を三重で試験した。２時間後（飢餓および投与）、オルトバナジン酸ナトリウムを最終濃度が２００μＭになるように添加し、さらに３０分間インキュベートする。次いで、細胞を４ｕＬのヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ＃１０９－００６－１２９）で室温で５分間刺激し、スピンダウンし、５×Ｈａｌｔホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｐｉｅｒｃｅ＃７８４４２）を含む１００ｕＬのＣＥＬＬＹＴＩＣＴＭ Ｍ（Ｓｉｇｍａ＃Ｃ２９７８）に再懸濁し、－８０℃で保存する。溶解物をＢＣＡ（Ｐｉｅｒｃｅ＃２３２２５）で定量し、Ｓｉｍｐｌｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ）で次の抗体を用いて分析する：抗リン酸化ＢＴＫ（Ｙ２２３）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＣＳＴ）＃５０８２）、抗ＢＴＫ（ＣＳＴ＃８５４７）、抗リン酸化ＰＬＣγ２（Ｙ１２１７）（ＣＳＴ ３８７１）、抗ＰＬＣγ２（ＣＳＴ ３８７２）、および抗ＧＡＰＤＨ（ＧＡＰＤＨはグリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼを指す）（Ｎｏｖｕｓ＃ＭＡＢ５７１８－ＳＰ）。ＧＡＰＤＨはローディング対照として使用される。図１１Ａは代表的なウエスタンブロットを示す。結果はＣｏｍｐａｓｓソフトウェア（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ）で分析され、ＩＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ７．０４ソフトウェアで計算される。ＢＴＫ Ｙ２２３リン酸化シグナルは総ＢＴＫに正規化され、ＰＬＣγ２ Ｙ１２１７リン酸化は総ＰＬＣγ２に正規化される。図１１Ｂは、ＢＴＫ Ｙ２２３リン酸化シグナル対阻害剤濃度を示し、図１１Ｃは、ＰＬＣγ２ Ｙ１２１７リン酸化シグナル対阻害剤濃度を示している。式Ｉの化合物は、３．２±０．６ｎＭでのＩＣ５０でＢＴＫ Ｙ２２３の自己リン酸化および８．２ｎＭ±４．３でのＩＣ５０でＰＬＣγ２ Ｙ１２１７のリン酸化を阻害した。
ＡＴＣＣ（ＣＲＬ－１５９６）から入手したＲａｍｏｓ ＲＡ１細胞は、３７℃のＣＯ２インキュベーターにおいてＲＰＭＩ １６４０＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）中で培養される。細胞を回収し、ＦＢＳを含まないＲＰＭＩ １６４０で洗浄し、１．２×１０＾７細胞／ｍＬの濃度で再懸濁する。９００μＬの細胞／ウェルを２４ウェルプレートに加え、１００ｕＬの１０×ストックの阻害剤を加える。１０倍の式Ｉの化合物のストックは、ウェル内の最終濃度が９００ｎＭ～０．４１ｎＭの範囲で１：３希釈系列を実行することにより、１％ＤＭＳＯで調製される。イブルチニブは１００および３００ｎＭで試験され、対照ウェルのＤＭＳＯ最終濃度は０．０１％であった。全ての試料を三重で試験した。２時間後（飢餓および投与）、オルトバナジン酸ナトリウムを最終濃度が２００μＭになるように添加し、さらに３０分間インキュベートする。次いで、細胞を４ｕＬのヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ＃１０９－００６－１２９）で室温で５分間刺激し、スピンダウンし、５×Ｈａｌｔホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｐｉｅｒｃｅ＃７８４４２）を含む１００ｕＬのＣＥＬＬＹＴＩＣＴＭ Ｍ（Ｓｉｇｍａ＃Ｃ２９７８）に再懸濁し、－８０℃で保存する。溶解物をＢＣＡ（Ｐｉｅｒｃｅ＃２３２２５）で定量し、Ｓｉｍｐｌｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ）で次の抗体を用いて分析する：抗リン酸化ＢＴＫ（Ｙ２２３）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＣＳＴ）＃５０８２）、抗ＢＴＫ（ＣＳＴ＃８５４７）、抗リン酸化ＰＬＣγ２（Ｙ１２１７）（ＣＳＴ ３８７１）、抗ＰＬＣγ２（ＣＳＴ ３８７２）、および抗ＧＡＰＤＨ（ＧＡＰＤＨはグリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼを指す）（Ｎｏｖｕｓ＃ＭＡＢ５７１８－ＳＰ）。ＧＡＰＤＨはローディング対照として使用される。図１１Ａは代表的なウエスタンブロットを示す。結果はＣｏｍｐａｓｓソフトウェア（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ）で分析され、ＩＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ７．０４ソフトウェアで計算される。ＢＴＫ Ｙ２２３リン酸化シグナルは総ＢＴＫに正規化され、ＰＬＣγ２ Ｙ１２１７リン酸化は総ＰＬＣγ２に正規化される。図１１Ｂは、ＢＴＫ Ｙ２２３リン酸化シグナル対阻害剤濃度を示し、図１１Ｃは、ＰＬＣγ２ Ｙ１２１７リン酸化シグナル対阻害剤濃度を示している。式Ｉの化合物は、３．２±０．６ｎＭでのＩＣ５０でＢＴＫ Ｙ２２３の自己リン酸化および８．２ｎＭ±４．３でのＩＣ５０でＰＬＣγ２ Ｙ１２１７のリン酸化を阻害した。
【0583】
実施例１２：ヒトＴＭＤ８びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株におけるＢＴＫ依存性細胞増殖に対する式Ｉの化合物の効果。
ＴＭＤ８細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、１％ＧＬＵＴＡＭＡＸ（商標）、非必須アミノ酸、および１ｍＭピルビン酸ナトリウムを含むＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏカタログ＃３１８７０－０２５）で維持される。３×１０６細胞／ｍＬの濃度に達する前に、遠心分離（５分、１２００ｒｐｍ）によって細胞を回収する。Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒ（Ｎｅｘｃｅｌｏｍ）で計数する前に、培地を除去し、細胞ペレットを新しい培地に再懸濁する。ＴＭＤ８細胞をＴ７５培養フラスコ内の培地２０ｍＬに５×１０４個細胞／ｍＬで播種し、５％ＣＯ２で３７℃に保持する。
ＴＭＤ８細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、１％ＧＬＵＴＡＭＡＸ（商標）、非必須アミノ酸、および１ｍＭピルビン酸ナトリウムを含むＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏカタログ＃３１８７０－０２５）で維持される。３×１０６細胞／ｍＬの濃度に達する前に、遠心分離（５分、１２００ｒｐｍ）によって細胞を回収する。Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒ（Ｎｅｘｃｅｌｏｍ）で計数する前に、培地を除去し、細胞ペレットを新しい培地に再懸濁する。ＴＭＤ８細胞をＴ７５培養フラスコ内の培地２０ｍＬに５×１０４個細胞／ｍＬで播種し、５％ＣＯ２で３７℃に保持する。
【0584】
式Ｉの化合物とＴＭＤ８細胞との抗増殖活性は、阻害剤の濃度を０．１～１，０００ｎＭに増加させることによってアクセスされる。用量依存的な阻害は、ＴＭＤ８コンフルエントのリアルタイム評価によって観察される。それぞれの式Ｉの化合物の濃度の個々の曲線を図１２Ａに示す。各個々の曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）の定量は、ＴＭＤ８増殖に対する式Ｉの化合物についての２．３３ｎＭでのＩＣ５０の判定を可能にした（図１２Ｂ）。これらのデータは、式Ｉの化合物が用量依存的にＴＭＤ８細胞の増殖を阻害することを示している。
【0585】
実施例１３：ＯＣＩ－Ｌｙ１０異種移植片を移植されたオスのＮＯＤ ＳＣＩＤマウスにおける式Ｉの化合物の腫瘍増殖阻害。
合計６５匹のオスのＮＯＤ－ＳＣＩＯマウスが研究に使用される。研究の開始時に、動物は６～８週齢で、体重は約２１～２７ｇである。動物はＩＶＣケージ（ケージあたり最大５匹）に収容され、個々のマウスは尾のマーキングによって同定される。研究中、全ての動物は標準の認定された市販の食餌と消毒水に自由にアクセスできる。保管室は、２０～２４℃、湿度４０～７０％、１２時間の明暗サイクルという標準的な条件下で維持される。マウスを無作為に処理群に割り当てる。ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞をオスのＮＯＤ ＳＣＩＤマウスの脇腹に皮下移植し、約１５０～２００ｍｍ３の体積へと増殖させる。投与量は、式Ｉの化合物またはイブルチニブが湿るまで撹拌し、３０分間超音波処理し、室温で一晩、および投与期間の間に撹拌することによって調製される。使用される製剤は、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。投与量は１０ｍＬ／ｋｇである。個々の動物の用量は、投与日に記録された体重から計算される。動物は２８日間投与される。動物の体重および健康の観察は、投薬期間中毎日記録される。
合計６５匹のオスのＮＯＤ－ＳＣＩＯマウスが研究に使用される。研究の開始時に、動物は６～８週齢で、体重は約２１～２７ｇである。動物はＩＶＣケージ（ケージあたり最大５匹）に収容され、個々のマウスは尾のマーキングによって同定される。研究中、全ての動物は標準の認定された市販の食餌と消毒水に自由にアクセスできる。保管室は、２０～２４℃、湿度４０～７０％、１２時間の明暗サイクルという標準的な条件下で維持される。マウスを無作為に処理群に割り当てる。ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞をオスのＮＯＤ ＳＣＩＤマウスの脇腹に皮下移植し、約１５０～２００ｍｍ３の体積へと増殖させる。投与量は、式Ｉの化合物またはイブルチニブが湿るまで撹拌し、３０分間超音波処理し、室温で一晩、および投与期間の間に撹拌することによって調製される。使用される製剤は、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。投与量は１０ｍＬ／ｋｇである。個々の動物の用量は、投与日に記録された体重から計算される。動物は２８日間投与される。動物の体重および健康の観察は、投薬期間中毎日記録される。
【0586】
腫瘍体積は、研究中に週に３回測定される。１０ｍｇ／ｋｇと５０ｍｇ／ｋｇの両方の１日２回の式Ｉの化合物は、投与期間中の腫瘍増殖の阻害をもたらした。図１３Ａは、示されたビヒクルまたは阻害剤を経口投与されたマウスの平均±ＳＥＭとして表示された腫瘍体積を有する腫瘍増殖を示す。式Ｉの化合物による腫瘍増殖の阻害は、投与が停止された後でも維持される（図１３Ｂ）。１０ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇの両方の１日２回の式Ｉの化合物による処理は、イブルチニブで治療された動物からの腫瘍よりも有意に小さい腫瘍をもたらした（それぞれ、ｐ＝０．０００８および＜０．０００１、Ｔｕｋｅｙ事後検定による分散分析）。図１３Ｃは、平均±ＳＥＭとして表示された治療過程中の正規化された体重値を示す。
【0587】
実施例１４：ＳＣＩＤマウスにおけるヒト異種移植片びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫モデルにおける腫瘍増殖
細胞培養
ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫ＴＭＤ８細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）と１％Ｇｌｕｔａｍａｘを含むＲＰＭＩ１６４０に懸濁状態で維持される。細胞を５０ｍＬのＦａｌｃｏｎチューブに移し、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離する。上清を除去し、細胞ペレットをＰＢＳに再懸濁してから、マトリゲル（１／１、ｖ／ｖ）と混合する。４０×１０６細胞／ｍＬの最終標的細胞濃度での細胞懸濁液：マトリゲル混合物は、マトリゲル溶液を液体状態に維持するために、ｓ．ｃ．注射（２５０μＬ／マウス）まで氷上に保持される。
細胞培養
ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫ＴＭＤ８細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）と１％Ｇｌｕｔａｍａｘを含むＲＰＭＩ１６４０に懸濁状態で維持される。細胞を５０ｍＬのＦａｌｃｏｎチューブに移し、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離する。上清を除去し、細胞ペレットをＰＢＳに再懸濁してから、マトリゲル（１／１、ｖ／ｖ）と混合する。４０×１０６細胞／ｍＬの最終標的細胞濃度での細胞懸濁液：マトリゲル混合物は、マトリゲル溶液を液体状態に維持するために、ｓ．ｃ．注射（２５０μＬ／マウス）まで氷上に保持される。
【0588】
動物系統
動物は、注射の日に９週齢のメスのＢａｌＢ／ｃマウスである。マウスは、ＨＥＰＡフィルター付き空気供給を備えた個別に換気されたケージラックに収容され、免疫不全動物に接触する全ての材料は蒸気滅菌される。これには、ケージ、寝具、水、飼料が含まれる。動物室の条件は以下のように設定されている。温度は２２±２℃、相対湿度は５０±１０％である。明暗サイクルは１２時間／１２時間で、空気交換率は、濾過された１００％新鮮な空気の１２～１５サイクル／時間である。全ての動物は、滅菌水と照射された管理食品に自由にアクセスできた（参照Ａ０４ＣＳａｆｅ，Ａｕｇｙ－Ｆｒａｎｃｅ）。
動物は、注射の日に９週齢のメスのＢａｌＢ／ｃマウスである。マウスは、ＨＥＰＡフィルター付き空気供給を備えた個別に換気されたケージラックに収容され、免疫不全動物に接触する全ての材料は蒸気滅菌される。これには、ケージ、寝具、水、飼料が含まれる。動物室の条件は以下のように設定されている。温度は２２±２℃、相対湿度は５０±１０％である。明暗サイクルは１２時間／１２時間で、空気交換率は、濾過された１００％新鮮な空気の１２～１５サイクル／時間である。全ての動物は、滅菌水と照射された管理食品に自由にアクセスできた（参照Ａ０４ＣＳａｆｅ，Ａｕｇｙ－Ｆｒａｎｃｅ）。
【0589】
式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物は、メチルセルロース／Ｔｗｅｅｎ８０／水（０．６％／０．５％／９８．５％；ｗ／ｗ／ｖ）で配合されている。対照群の投与のためのビヒクルは、メチルセルロース／Ｔｗｅｅｎ８０／水（０．６％／０．５％／９８．５％；ｗ／ｗ／ｖ）、１０ｍＬ／ｋｇである。式Ｉの化合物１５１．４ｍｇを秤量し、５０．４ｍＬのビヒクルで製剤化して、３ｍｇ／ｍＬの遊離塩基の溶液を得る。１ｍｇ／ｍＬの懸濁液調製物について、式Ｉの化合物５０．１ｍｇを秤量し、そして５０．１ｍＬのビヒクルに可溶化する。
式Ｉの化合物は、メチルセルロース／Ｔｗｅｅｎ８０／水（０．６％／０．５％／９８．５％；ｗ／ｗ／ｖ）で配合されている。対照群の投与のためのビヒクルは、メチルセルロース／Ｔｗｅｅｎ８０／水（０．６％／０．５％／９８．５％；ｗ／ｗ／ｖ）、１０ｍＬ／ｋｇである。式Ｉの化合物１５１．４ｍｇを秤量し、５０．４ｍＬのビヒクルで製剤化して、３ｍｇ／ｍＬの遊離塩基の溶液を得る。１ｍｇ／ｍＬの懸濁液調製物について、式Ｉの化合物５０．１ｍｇを秤量し、そして５０．１ｍＬのビヒクルに可溶化する。
【0590】
腫瘍細胞注射および腫瘍増殖モニタリング
メスのＳＣＩＤマウスは、ＩＳＯＦＬＵＲＡＮＥ（登録商標）（５％をＯ２／空気と混合、２Ｌ／分）の吸入によって麻酔される。注射領域（下腹部）が剃毛される。ＴＭＤ８細胞懸濁液を注射する前に、皮膚を洗浄し、クロルヘキシジンで消毒する。２５０μＬ体積の細胞懸濁液（ＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）と混合したＰＢＳ中の細胞、１０×１０６細胞に対応）を、３０ゲージの針を使用してｓ．ｃ．で注射する。数秒後、針を外し、注射領域をクロルヘキシジンで洗浄する。次いで、マウスは完全に回復するまで２８℃の術後チャンバーに保持される。
メスのＳＣＩＤマウスは、ＩＳＯＦＬＵＲＡＮＥ（登録商標）（５％をＯ２／空気と混合、２Ｌ／分）の吸入によって麻酔される。注射領域（下腹部）が剃毛される。ＴＭＤ８細胞懸濁液を注射する前に、皮膚を洗浄し、クロルヘキシジンで消毒する。２５０μＬ体積の細胞懸濁液（ＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）と混合したＰＢＳ中の細胞、１０×１０６細胞に対応）を、３０ゲージの針を使用してｓ．ｃ．で注射する。数秒後、針を外し、注射領域をクロルヘキシジンで洗浄する。次いで、マウスは完全に回復するまで２８℃の術後チャンバーに保持される。
【0591】
腫瘍の幅と長さはデジタルノギスで測定される。ｍｍ３での腫瘍体積は以下の式によって算出される：体積＝０．５２×（幅）２×長さ／２、幅および長さはｍｍ単位で測定される。腫瘍体積が平均サイズ１５０ｍｍ３に達したとき（この研究では細胞注射の１４日後）、マウスを３つの別々の実験群に分けて、平均腫瘍体積±ＳＥＭが近い均質な群を作成する。マウスの体重は毎日チェックされ、腫瘍体積は週に２～３回チェックされる。処理のための研究群の概要を表２５に示す。図１４Ａは、３つの群の細胞注射後の日数に対する平均±ＳＥＭとして表示された腫瘍体積を示す。最後の投与は、細胞注射後２８日目に行われ、これは１４日間の慢性投与に相当する。
【表26】
【0592】
細胞注射後２８日目に各マウスから腫瘍を収集する。マウスは、ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ（登録商標）（５％をＯ２／空気と混合、２Ｌ／分）の吸入によって麻酔される。腫瘍を秤量する。図１４Ｂは、３つの群の平均±ＳＥＭとして表示された研究終了時の腫瘍重量を示す。各群間の腫瘍重量統計分析は、一元配置分散分析と二元配置分散分析によって決定され、マウスの体重と腫瘍体積のモニタリングを繰り返し測定した後、ダネット検定が行われる。差は、Ｐ値＜０．０５で有意であると見なされる。図１４Ｃは、３つの群の平均±ＳＥＭとして表示された細胞注射後の日数に対するマウスの体重を示す。
【0593】
式Ｉの化合物の１０および３０ｍｇ／ｋｇでの１４日間の慢性経口の１日２回投与は、十分に許容される。高用量では、処理により、ＳＣＩＤマウスのＴＭＤ８腫瘍異種移植片の増殖が有意に減少した（ビヒクル処理群と比較して、ＴＧＩはそれぞれ３５％および８７％）。式Ｉの化合物を３０ｍｇ／ｋｇで１日２回処理することによる腫瘍増殖の強力な阻害効果は、終点での腫瘍重量によって確認される。
【0594】
実施例１５：イヌにおける、懸濁液中の式Ｉの結晶性化合物および懸濁液中の式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体のバイオアベイラビリティおよび薬物動態の比較
Ａ．懸濁液中の式Ｉの結晶性化合物として投与された式Ｉの化合物の薬物動態
式Ｉの結晶性化合物は、３０ｍｇ／ｋｇの投与のために、６ｍｇ／ｍＬの０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中の懸濁液として調製される。用量製剤化には補正係数は使用されない。３匹のオスと５匹のメスのビーグル犬に、０．５％ＨＰＭＣの懸濁液として製剤化された式Ｉの化合物３０ｍｇ／ｋｇの単回ＰＯ強制飼養経口投与を行う。全ての動物は、投与期間／摂食条件の間の７日間のウォッシュアウト期間の後、摂食状態および絶食状態で式Ｉの結晶性化合物の懸濁液を投与される。両方の摂食条件について、食品へのアクセスは、用量投与の少なくとも１２時間前に除去される。クロスオーバー＃１では、６匹のイヌに用量投与の約４５分前に缶詰と乾燥食品の混合物を与え（群１）、２匹のイヌに絶食状態で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間後に給餌する（群２）。クロスオーバー＃２では、クロスオーバー＃１で絶食状態において式Ｉの化合物を投与された２匹のイヌに、用量投与の約４５分前に缶詰と乾燥食品の混合物を与え（群３）、クロスオーバー＃１で摂食状態において式Ｉの化合物を投与された５匹のイヌに、絶食状態で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間後に給餌する（群４）（表２６）。同じ３匹のオスと３匹のメスが群１と４に割り当てられ（群１に割り当てられているが群４には含まれていない１匹のメスを除く）、同じ２匹のメスが群２と３に割り当てられる。
Ａ．懸濁液中の式Ｉの結晶性化合物として投与された式Ｉの化合物の薬物動態
式Ｉの結晶性化合物は、３０ｍｇ／ｋｇの投与のために、６ｍｇ／ｍＬの０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中の懸濁液として調製される。用量製剤化には補正係数は使用されない。３匹のオスと５匹のメスのビーグル犬に、０．５％ＨＰＭＣの懸濁液として製剤化された式Ｉの化合物３０ｍｇ／ｋｇの単回ＰＯ強制飼養経口投与を行う。全ての動物は、投与期間／摂食条件の間の７日間のウォッシュアウト期間の後、摂食状態および絶食状態で式Ｉの結晶性化合物の懸濁液を投与される。両方の摂食条件について、食品へのアクセスは、用量投与の少なくとも１２時間前に除去される。クロスオーバー＃１では、６匹のイヌに用量投与の約４５分前に缶詰と乾燥食品の混合物を与え（群１）、２匹のイヌに絶食状態で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間後に給餌する（群２）。クロスオーバー＃２では、クロスオーバー＃１で絶食状態において式Ｉの化合物を投与された２匹のイヌに、用量投与の約４５分前に缶詰と乾燥食品の混合物を与え（群３）、クロスオーバー＃１で摂食状態において式Ｉの化合物を投与された５匹のイヌに、絶食状態で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間後に給餌する（群４）（表２６）。同じ３匹のオスと３匹のメスが群１と４に割り当てられ（群１に割り当てられているが群４には含まれていない１匹のメスを除く）、同じ２匹のメスが群２と３に割り当てられる。
【表27】
【0595】
血液試料は、０（投与前）、０．５、１、２、４、８、２４、および４８時間のＰＯ投与後、頸静脈を介してＥＤＴＡ採血管に収集される。試料を３５００ｒｐｍで１０分間、４～８℃で遠心分離し、血漿画分を生物分析分析（ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ）の前に－７０℃で凍結保存する。イヌの血漿中の式Ｉの化合物の濃度は、アセトニトリルによるタンパク質沈殿後のＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって判定される。式Ｉの化合物の非コンパートメント薬物動態パラメータは、経時的な個々の血漿濃度プロファイルおよびマイクロソフトエクセルを使用する従来の方法によって計算される。
【0596】
Ｂ．懸濁液中の式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体として投与される式Ｉの化合物の薬物動態。
式Ｉの化合物の噴霧乾燥中間体（ＳＤＩ）（１：１のＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ：式Ｉの化合物）は、３０ｍｇ／ｋｇの投与のために６ｍｇ／ｍＬの０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中の懸濁液として調製される。４匹のオスと４匹のメスのビーグル犬に、０．５％ＨＰＭＣの懸濁液として製剤化された式Ｉの化合物５０％ＳＤＩ３０ｍｇ／ｋｇの単回ＰＯ強制飼養経口投与を行う。全ての動物は、投与期間／摂食条件の間の７日間のウォッシュアウト期間の後、摂食状態および絶食状態で試験品を投与される。両方の摂食条件について、食品へのアクセスは、用量投与の少なくとも１２時間前に除去される。クロスオーバー＃１では、４匹のイヌに用量投与の約４５分前に缶詰と乾燥食品の混合物を与え（群１）、４匹のイヌに絶食状態で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間後に給餌する（群２）。クロスオーバー＃２では、クロスオーバー＃１で絶食した４匹の犬に、用量投与の約４５分前に缶詰とドライフードの混合物を与え（群４）、クロスオーバー＃１で絶食した４匹の犬に絶食状態で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間後に給餌した（群３）（表２７）。同じ２匹のオスと２匹のメスが群１と３に割り当てられ、同じ２匹のオスと２匹のメスが群２と４に割り当てられる。
式Ｉの化合物の噴霧乾燥中間体（ＳＤＩ）（１：１のＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ：式Ｉの化合物）は、３０ｍｇ／ｋｇの投与のために６ｍｇ／ｍＬの０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中の懸濁液として調製される。４匹のオスと４匹のメスのビーグル犬に、０．５％ＨＰＭＣの懸濁液として製剤化された式Ｉの化合物５０％ＳＤＩ３０ｍｇ／ｋｇの単回ＰＯ強制飼養経口投与を行う。全ての動物は、投与期間／摂食条件の間の７日間のウォッシュアウト期間の後、摂食状態および絶食状態で試験品を投与される。両方の摂食条件について、食品へのアクセスは、用量投与の少なくとも１２時間前に除去される。クロスオーバー＃１では、４匹のイヌに用量投与の約４５分前に缶詰と乾燥食品の混合物を与え（群１）、４匹のイヌに絶食状態で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間後に給餌する（群２）。クロスオーバー＃２では、クロスオーバー＃１で絶食した４匹の犬に、用量投与の約４５分前に缶詰とドライフードの混合物を与え（群４）、クロスオーバー＃１で絶食した４匹の犬に絶食状態で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間後に給餌した（群３）（表２７）。同じ２匹のオスと２匹のメスが群１と３に割り当てられ、同じ２匹のオスと２匹のメスが群２と４に割り当てられる。
【表28】
【0597】
血液試料は、０（投与前）、０．５、１、２、４、８、２４、および４８時間のＰＯ投与後、頸静脈を介してＥＤＴＡ採血管に収集される。試料を３５００ｒｐｍで１０分間、４～８℃で遠心分離し、血漿画分を生物分析分析の前に－７０℃で凍結保存する。イヌの血漿中の式Ｉの化合物の濃度は、アセトニトリルによるタンパク質沈殿後のＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって判定される。式Ｉの化合物の非コンパートメント薬物動態パラメータは、経時的な個々の血漿濃度プロファイルおよびマイクロソフトエクセルを使用する従来の方法によって計算される。
【0598】
Ｃ．式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体の錠剤として投与された式Ｉの化合物の薬物動態。
各動物には、３００ｍｇ／イヌ（約３０ｍｇ／ｋｇ）の投与のために３錠が投与される。錠剤は、式Ｉの化合物５０％ＳＤＩを含んでいた。４匹のオスと４匹のメスのビーグル犬に、３つの１００ｍｇの式Ｉの化合物の錠剤のＰＯ強制飼養経口投与を１回投与する。全ての動物は、投与期間／摂食条件の間の７日間のウォッシュアウト期間の後、摂食状態および絶食状態で試験品を投与される。両方の摂食条件について、食品へのアクセスは、用量投与の少なくとも１２時間前に除去される。クロスオーバー＃１では、４匹のイヌに用量投与の約４５分前に缶詰と乾燥食品の混合物を与え（群１）、４匹のイヌに絶食状態で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間後に給餌する（群２）。クロスオーバー＃２では、クロスオーバー＃１で絶食条件下で投与される４匹のイヌに、用量投与の約４５分前に缶詰と乾燥食品の混合物を与え（群４）、クロスオーバー＃１で摂食条件下で投与される４匹のイヌに、絶食状態で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間後に給餌する（群３）（表２８）。同じ２匹のオスと２匹のメスが群１と３に割り当てられ、同じ２匹のオスと２匹のメスが群２と４に割り当てられる。
各動物には、３００ｍｇ／イヌ（約３０ｍｇ／ｋｇ）の投与のために３錠が投与される。錠剤は、式Ｉの化合物５０％ＳＤＩを含んでいた。４匹のオスと４匹のメスのビーグル犬に、３つの１００ｍｇの式Ｉの化合物の錠剤のＰＯ強制飼養経口投与を１回投与する。全ての動物は、投与期間／摂食条件の間の７日間のウォッシュアウト期間の後、摂食状態および絶食状態で試験品を投与される。両方の摂食条件について、食品へのアクセスは、用量投与の少なくとも１２時間前に除去される。クロスオーバー＃１では、４匹のイヌに用量投与の約４５分前に缶詰と乾燥食品の混合物を与え（群１）、４匹のイヌに絶食状態で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間後に給餌する（群２）。クロスオーバー＃２では、クロスオーバー＃１で絶食条件下で投与される４匹のイヌに、用量投与の約４５分前に缶詰と乾燥食品の混合物を与え（群４）、クロスオーバー＃１で摂食条件下で投与される４匹のイヌに、絶食状態で式Ｉの化合物を投与し、投与の４時間後に給餌する（群３）（表２８）。同じ２匹のオスと２匹のメスが群１と３に割り当てられ、同じ２匹のオスと２匹のメスが群２と４に割り当てられる。
【表29】
【0599】
血液試料は、０（投与前）、０．５、１、２、４、８、２４、および４８時間のＰＯ投与後、頸静脈を介してＥＤＴＡ採血管に収集される。試料を３５００ｒｐｍで１０分間、４～８℃で遠心分離し、血漿画分を生物分析分析の前に－７０℃で凍結保存する。イヌの血漿中の式Ｉの化合物の濃度は、アセトニトリルによるタンパク質沈殿後のＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって判定される。式Ｉの化合物の非コンパートメント薬物動態パラメータは、経時的な個々の血漿濃度プロファイルおよびマイクロソフトエクセルを使用する従来の方法によって計算される。
【0600】
Ｄ．パートＡ、Ｂ、およびＣの結果の要約
【表30】
【0601】
図１５Ａは、パートＡで懸濁液中の式Ｉの結晶性化合物を投与されたイヌの摂食のイヌまたは絶食のイヌの血漿中の式Ｉの化合物の濃度を示す。式Ｉの化合物の平均曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ０－ｔ）は絶食した動物と比較して、摂食では５～７倍大きい。
【0602】
図１５Ｂは、パートＢで式Ｉの化合物５０％ＳＤＩを投与したイヌの摂食のイヌまたは絶食のイヌの血漿中の式Ｉの化合物の濃度を示す。摂食または絶食した動物への式Ｉの化合物５０％ＳＤＩの投与後の式Ｉの化合物の曝露に明らかな違いはない。
【0603】
本発明の他の態様を以下に記載する。
【0604】
本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、または多形形態、およびヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）ポリマーを含む噴霧乾燥分散体を提供する。一実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、または多形形態と、ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～約４：１である。別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、または多形形態と、ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：１である。
【0605】
本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、または多形形態が、噴霧乾燥される前に１つまたは複数の有機溶媒に溶解される、本明細書に記載の噴霧乾燥分散体を調製するプロセスを提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、または多形形態は、噴霧乾燥される前に、８０：２０のジクロロメタン：メタノールに溶解される。実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、または多形形態は、式Ｉの化合物の形態Ａである。
【0606】
本明細書は、噴霧乾燥分散体および１つまたは複数の医薬賦形剤を含む第１の組成物を含む医薬組成物であり、噴霧乾燥分散体は、ＨＰＭＣＡＳポリマーおよび式Ｉの化合物、または薬学的に許容される塩、非晶質、もしくはその多形形態を含む、医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と、噴霧乾燥分散体中のＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～約４：１である。代替的に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と、噴霧乾燥分散体中のＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：１である。一実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約２０％～約７５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約４５％ｗ／ｗの量で存在する。
【0607】
一実施形態では、医薬賦形剤は、充填剤、潤滑剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。充填剤は、第１の組成物の約２５％～約８０％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、充填剤は、第１の組成物の約４５％～約６５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、充填剤は、第１の組成物の約５５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、充填剤は、サッカリド、ゼラチン、合成ポリマー、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、充填剤は、スクロース、ラクトース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、ポロキサマー、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0608】
一実施形態では、充填剤は、結合剤、崩壊剤、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、結合剤は、第１の組成物の約３０％～約８０％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、結合剤は、第１の組成物の約４０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、結合剤は、第１の組成物の約５２％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースデンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、ソルビトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約５％～約５５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約１０％～約４０％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約２６％ｗ／ｗの量で存在する。
【0609】
一実施形態では、マンニトールは、第１の組成物の約５％～約５５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、マンニトールは、第１の組成物の約１０％～約４０％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、マンニトールは、第１の組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、マンニトールは、第１の組成物の約２６％ｗ／ｗの量で存在する。
【0610】
一実施形態では、崩壊剤は、第１の組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、崩壊剤は、第１の組成物の約１．５％～約３．５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、崩壊剤は、第１の組成物の約２．５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アニオン交換樹脂、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。
【0611】
一実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の約０．０５％～約２．５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の約０．１％～約１％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、潤滑剤は、第１の組成物の約０．２５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【0612】
一実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約２０％～約７５％ｗ／ｗの量で存在し、充填剤は、第１の組成物の約２５％～約８０％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は、第１の組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約４５％ｗ／ｗの量で存在し、充填剤は、第１の組成物の約５５％ｗ／ｗの量で存在し、潤滑剤は、第１の組成物の約０．２５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、噴霧乾燥分散体は、第１の組成物の約４０％～約５０％ｗ／ｗの量で存在し、微結晶性セルロースは、第１の組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、マンニトールは第１の組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在し、デンプングリコール酸ナトリウムは第１の組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在し、ステアリン酸マグネシウムは、第１の組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、噴霧乾燥分散体および医薬賦形剤がブレンドされる。一実施形態では、第１の組成物は造粒される。一実施形態では、第１の組成物は、ローラー圧縮によって造粒される。
【0613】
一実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約１５％～約９９％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、１つまたは複数の医薬賦形剤は、充填剤、潤滑剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．１％～約０．８％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、潤滑剤は、全組成物の約０．３％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。一実施形態では、充填剤は、全組成物の約１％～約８５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、充填剤は、スクロース、ラクトース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、ポロキサマー、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、充填剤は、結合剤、崩壊剤、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、崩壊剤は、全組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、崩壊剤は、全組成物の約２．５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アニオン交換樹脂、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。一実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約９０％～約９９％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約９７％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約１５％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約３０％～約４０％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、第１の組成物は、全組成物の約３５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、結合剤は、全組成物の約４０％～約８５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、結合剤は、全組成物の約５５％～約７５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースデンプン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、ソルビトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、微結晶性セルロースは、全組成物の約２５％～約３５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、微結晶性セルロースは、全組成物の約３１％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、マンニトールは、全組成物の約２５％～約３５％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、マンニトールは、全組成物の約３１％ｗ／ｗの量で存在する。一実施形態では、第１の組成物は、医薬賦形剤とブレンドされる。一実施形態では、医薬組成物は共粉砕される。一実施形態では、医薬組成物は錠剤として製剤化される。一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの量で存在する。一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、約２５ｍｇ～約２２０ｍｇの量で存在する。
【0614】
本発明は、医薬組成物が以下を含む医薬組成物を提供する：（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、ＨＰＭＣＡＳポリマー、および１つまたは複数の医薬賦形剤。一実施形態では、一実施形態では、１つまたは複数の医薬賦形剤が、充填剤、潤滑剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８３に記載の医薬組成物。一実施形態では、充填剤は、スクロース、ラクトース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、組成物は、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、ＨＰＭＣＡＳポリマーと、微結晶性セルロースと、マンニトールと、デンプングリコール酸ナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムと、を含む。一実施形態では、組成物は、組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、組成物の約５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、組成物の約３０％～約６０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、組成物の約０．５％～約５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含む。一実施形態では、組成物は、組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、組成物の約８％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、組成物の約４０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、組成物の約４０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、組成物の約３．５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、組成物の約０．３％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含む。一実施形態では、組成物は、組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、組成物の約１０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、組成物の約２０％～約３０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、組成物の約２％～約８％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、組成物の約０．０５％～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含む。一実施形態では、組成物は、組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在する（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと、組成物の約２２％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、組成物の約２５％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、組成物の約２５％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、組成物の約５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、組成物の約０．５％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含む。一実施形態では、医薬組成物は錠剤として製剤化される。一実施形態では、錠剤はコーティングされている。
【0615】
本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を調製する方法であって、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、ＨＰＭＣＡＳポリマー、および混合物を形成するための有機溶媒を混合することと、混合物を噴霧乾燥して噴霧乾燥分散体を形成することと、噴霧乾燥分散体を造粒して第１の組成物を形成することと、を含む方法を提供する。一実施形態では、有機溶媒はジクロロメタンとメタノールの混合物である。一実施形態では、有機溶媒は、８０：２０のジクロロメタン：メタノールである。一実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒される前に、１つまたは複数の医薬賦形剤とブレンドされる。一実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒される前にオーブン内で乾燥される。一実施形態では、噴霧乾燥分散体は、造粒される前に、１つまたは複数の医薬賦形剤とブレンドされる。一実施形態では、噴霧乾燥分散体は、ローラー圧縮によって造粒される。一実施形態では、第１の組成物は、１つまたは複数の医薬賦形剤とブレンドされる。一実施形態では、第１の組成物は共粉砕される。一実施形態では、第１の組成物は錠剤へと圧縮される。一実施形態では、錠剤はコーティングされている。一実施形態では、コーティングは、ポリマー、可塑剤、顔料、またはそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、噴霧乾燥分散体中の、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドとＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は、約１：４～約４：１である。一実施形態では、噴霧乾燥分散体中の、（Ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドとＨＰＭＣＡＳポリマーとの比は約１：１である。
【0616】
本明細書は、以下の式を有する式Ｉの化合物の結晶形態を提供する。
【化7】
【0617】
一実施形態では、結晶形態は形態Ａであり、１５．８±０．２、１６．２±０．２、および１１．９±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。
【0618】
一実施形態では、結晶形態は形態Ａであり、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１１．９±０．２、１９．０±０．２、および１８．３±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。一実施形態では、結晶形態は形態Ａであり、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１１．９±０．２、１９．０±０．２、１８．３±０．２、２３．８±０．２、および２０．５±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。一実施形態では、結晶形態は形態Ａであり、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１１．９±０．２、１９．０±０．２、１８．３±０．２、２３．８±０．２、２０．５±０．２、２５．７±０．２、２０．１±０．２、および９．５±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。一実施形態では、結晶形態は形態Ａであり、１５．８±０．２、１６．２±０．２、１１．９±０．２、１９．０±０．２、１８．３±０．２、２３．８±０．２、２０．５±０．２、２５．７±０．２、２０．１±０．２、９．５±０．２、２５．０±０．２、および１１．１±０．２の°２θ値のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。一実施形態では、結晶形態は形態Ａであり、実質的に図４Ａに示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、結晶形態は形態Ａであり、約１８５℃の開始を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する。一実施形態では、結晶形態は形態Ａであり、実質的に図４Ｃに示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する。
【0619】
本発明は、医薬賦形剤と、結晶形態と、を含む固体経口医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、結晶形態と医薬賦形剤とを混合することによって作製される。
【0620】
本発明は、本明細書に記載の結晶形態と医薬賦形剤とを混合することを含む、固体経口医薬組成物を作製するためのプロセスを提供する。一実施形態では、液体医薬組成物は、本明細書に記載の結晶形態と医薬賦形剤とを混合することによって作製される。一実施形態では、プロセスは、結晶形態と医薬賦形剤とを混合することを含む。
【0621】
本発明は、がんの治療を必要とする対象のがんを治療するための方法であって、噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、がんは、ＢＴＫ関連がんである。一実施形態では、この方法は、（ａ）ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）本明細書に記載の噴霧乾燥分散体、本明細書に記載の医薬組成物、または治療有効量の本明細書に記載の化合物を対象に投与することと、を含む。一実施形態では、この方法は、ＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象に、噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、この方法は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ＢＴＫ関連がんを有すると判定された対象に、噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または治療有効量の式Ｉの化合物を投与することと、を含む。一実施形態では、この方法は、噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または治療有効量の式Ｉの化合物を、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す臨床記録を有する対象に投与することを含む。
【0622】
一実施形態では、この方法は、がんの転移の阻害を必要とする対象におけるがんの転移を阻害することを含み、方法は、対象に噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。一実施形態では、がんは、ＢＴＫ関連がんである。
【0623】
本発明は、対象に対する治療を選択する方法であって、ＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象への噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または治療有効量の式の化合物の投与を含む治療を選択することを含む、方法を提供する。一実施形態では、この方法は、対象におけるＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または治療有効量の式Ｉの投与を含む対象に対する治療を選択することと、を含む。
【0624】
一実施形態では、この方法は、治療のための対象を選択することを含み、この方法は、ＢＴＫ関連がんを有する対象を同定することと、対象を、噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または治療有効量の式Ｉの化合物の投与を含む治療に対して選択することと、を含む。一実施形態では、この方法は、治療のためにがんを有する対象を選択することを含み、この方法は、対象におけるＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、対象を、噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または治療有効量の式Ｉの化合物の投与を含む治療に対して選択することと、を含む。一実施形態では、この方法は、対象のがんがＢＴＫ関連がんであるかどうかを判定するステップを含み、対象からの試料におけるＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む。一実施形態では、この方法は、対象由来の試料を得ることを含む。試料は生検試料であり得る。一実施形態では、アッセイは、配列決定、免疫組織化学、免疫ブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される。一実施形態では、ＦＩＳＨは、ブレークアパートＦＩＳＨ分析である。一実施形態では、配列決定は、パイロシーケンシングまたは次世代シーケンシングである。
【0625】
一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全の結果である。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子またはＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、１つまたは複数の遺伝的変化の結果である。一実施形態では、１つまたは複数の遺伝子変化は、染色体転座ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）、染色体領域１７ｐ１３の欠失、染色体領域１１ｑ２３の欠失、染色体領域１３ｑ１４の欠失、および１２番染色体のトリソミーからなる群から選択される。一実施形態では、１つまたは複数の遺伝子変化は、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異である。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異は、１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳をもたらし、ここで、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５のアミノ酸位置の１つまたは複数での１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳をもたらす。一実施形態では、アミノ酸置換は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐである。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異である。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異は、以下のアミノ酸位置のうちの１つまたは複数に１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらす：１１７、３１６、４７４、４８１、５２８、５６０、５６２、および６０１。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異は、Ｔ１１７Ｐ、Ｔ３１６Ａ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、Ｔ４７４Ｓ、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｌ５２８Ｗ、Ｐ５６０Ｌ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｇ、およびＦ６０１Ｌのアミノ酸置換のうちの１つまたは複数を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらす。
【0626】
本発明は、治療を必要とする対象におけるがんを治療するための方法であって、（ａ）ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）噴霧乾燥分散体、医薬組成物、または治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することと、を含む方法を提供する。一実施形態では、対象は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する。一実施形態では、対象におけるがんがＢＴＫ関連がんであるかどうかを判定するステップは、対象からの試料において、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現まもしく活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含み、対象から試料を得ることをさらに含む。一実施形態では、試料は生検試料である。一実施形態では、アッセイは、配列決定、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される。一実施形態では、ＦＩＳＨは、ブレークアパートＦＩＳＨ分析である。一実施形態では、配列決定は、パイロシーケンシングまたは次世代シーケンシングである。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子またはＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、１つまたは複数の遺伝的変化の結果である。一実施形態では、１つまたは複数の遺伝子変化は、染色体転座ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）、染色体領域１７ｐ１３の欠失、染色体領域１１ｑ２３の欠失、染色体領域１３ｑ１４の欠失、および染色体１２のトリソミーからなる群から選択される。一実施形態では、１つまたは複数の遺伝的変化は、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異である。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異は、１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳をもたらし、ここで、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５のアミノ酸位置の１つまたは複数での１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳をもたらす。一実施形態では、アミノ酸置換は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐである。
【0627】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、骨がん、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、または神経膠腫からなる群から選択される。
【0628】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、血液がんである。一実施形態では、血液がんは、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病、および骨髄腫からなる群から選択される。一実施形態では、血液がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化型白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系統骨髄異形成症を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、未分化大細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、および多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。
【0629】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、Ｂ細胞悪性腫瘍である。一実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、または有毛細胞白血病からなる群から選択される。
【0630】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される。一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、固形腫瘍である。一実施形態では、固形腫瘍は、骨がん、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、および神経膠腫からなる群から選択される。
【0631】
本発明は、追加の療法または治療薬を対象に投与することをさらに含む。一実施形態では、追加の療法または治療薬は、放射線療法、細胞毒性化学療法剤、キナーゼ標的療法剤、アポトーシス調節薬、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、転写調節阻害剤、および血管新生標的療法から選択される。一実施形態では、追加の治療薬は、１つまたは複数のキナーゼ標的療法剤から選択される。一実施形態では、キナーゼ標的療法は、ＪＡＫ、Ｓｒｃ、ＩＲＡＫ、およびそれらの組み合わせから選択されるキナーゼファミリーからのキナーゼを標的とする。一実施形態では、追加の治療薬は、抗アポトーシスタンパク質、熱ショックタンパク質、核外移行タンパク質、キナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する。一実施形態では、追加の治療薬は、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ－２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミリー、ＨＤＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣＬ－２、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、Ｈｓｐ９０、ＸＰＯ１、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する。一実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、別々の投与量として同時に投与される。一実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、任意の順序で別々の投与量として逐次的に投与される。
【0632】
本発明は、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定の期間にわたって、１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象がステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｄ）対象がステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含む、方法を提供する。一実施形態では、ステップ（ｃ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、ステップ（ｃ）の抗がん剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤である。一実施形態では、ステップ（ｃ）における抗がん剤は、１つまたは複数のキナーゼ標的療法剤から選択される。Ｔ一実施形態では、キナーゼ標的療法は、ＪＡＫ、Ｓｒｃ、ＩＲＡＫ、およびそれらの組み合わせから選択されるキナーゼファミリーからのキナーゼを標的とする。一実施形態では、ステップ（ｃ）における抗がん剤は、抗アポトーシスタンパク質、熱ショックタンパク質、核外移行タンパク質、キナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害するタンパク質阻害剤である。一実施形態では、タンパク質阻害剤は、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ－２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミリー、ＨＤＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣＬ－２、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、Ｈｓｐ９０、ＸＰＯ１、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する。一実施形態では、対象に追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を投与し、方法は、（ｅ）別の抗がん剤を対象に投与することをさらに含む。一実施形態では、ステップ（ｅ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、ステップ（ｅ）の抗がん剤は、噴霧乾燥分散体または医薬組成物である。
【0633】
本発明は、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定の期間にわたって、１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象がステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｄ）対象がステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤の追加の用量を投与することと、を含み、変異がアミノ酸位置４８１における置換、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、およびＣ４８１Ｒである、方法である。一実施形態では、ステップ（ｃ）の抗がん剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＢＴＫ阻害剤である。一実施形態では、対象に追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を投与し、方法は、（ｅ）別の抗がん剤を投与することをさらに含む。一実施形態では、ステップ（ｅ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、ステップ（ｅ）の抗がん剤は、本明細書に記載の医薬組成物またはその薬学的に許容される塩である。
【0634】
本発明は、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定の期間にわたって、１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象がステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、本明細書に記載の噴霧乾燥分散体、または本明細書に記載の医薬組成物を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に投与することと、または（ｄ）対象がステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ａ）の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含み、変異が、ＰＬＣγ２のアミノ酸位置２４４、２５７、３３４、４９５、６６４、６６５、７０７、７０８、７４２、８４５、８４８、９９３、１１４０、または１１４１の１つまたは複数における置換である、方法を提供する。一実施形態では、ステップ（ｃ）の抗がん剤は、１つまたは複数のキナーゼ標的療法剤から選択される。一実施形態では、キナーゼ標的療法は、ＪＡＫ、Ｓｒｃ、ＩＲＡＫ、およびそれらの組み合わせから選択されるキナーゼファミリーからのキナーゼを標的とする。一実施形態では、ステップ（ｃ）における抗がん剤は、抗アポトーシスタンパク質、熱ショックタンパク質、核外移行タンパク質、キナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害するタンパク質阻害剤である。一実施形態では、タンパク質阻害剤は、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ－２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミリー、ＨＤＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣＬ－２、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、Ｈｓｐ９０、ＸＰＯ１、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する。
【0635】
本発明は、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、以前に対象に投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異の１つまたは複数を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異の１つまたは複数を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて本明細書に記載の噴霧乾燥分散体または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することと、または、（ｃ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の第１のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法を提供する。一実施形態では、ステップ（ｂ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、ステップ（ｂ）の抗がん剤は、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤である。一実施形態では、ステップ（ｂ）における抗がん剤は、１つまたは複数のキナーゼ標的療法剤から選択される。一実施形態では、キナーゼ標的療法剤は、ＪＡＫ、Ｓｒｃ、ＩＲＡＫ、およびそれらの組み合わせから選択されるキナーゼファミリーからのキナーゼを標的とする。一実施形態では、ステップ（ｂ）における抗がん剤は、抗アポトーシスタンパク質、熱ショックタンパク質、核外移行タンパク質、キナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害するタンパク質阻害剤である。一実施形態では、タンパク質阻害剤は、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ－２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、ＴＡＫ１、Ｓｒｃファミリー、ＨＤＡＣ６、ＭＤＭ２、ＢＣＬ－２、ＥＺＨ２、ＥＨＭＴ２、ＰＩＭ、ＪＡＫ３、ｍＴＯＲ、ＲＯＲ－１、Ｓｙｋ、ＰＫＣ、Ｈｓｐ９０、ＸＰＯ１、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質を阻害する。一実施形態では、対象に、追加用量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤を投与し、方法は、（ｄ）別の抗がん剤を対象に投与することをさらに含む。一実施形態では、ステップ（ｄ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、免疫療法、タンパク質阻害剤、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、ステップ（ｄ）の抗がん剤は、噴霧乾燥分散体または医薬組成物である。
【0636】
本発明は、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ１回または複数回の用量の第１のＢＴＫ阻害剤を以前投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異の１つまたは複数を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異の１つまたは複数を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて第２のＢＴＫ阻害剤を対象に投与することと、または、（ｃ）対象が、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤を投与することと、を含む方法を提供する。一実施形態では、ステップ（ｂ）の抗がん剤は、対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤である。一実施形態では、対象に、追加用量の対象に以前投与された第１のＢＴＫ阻害剤を投与し、方法は、（ｄ）別の抗がん剤を対象に投与することをさらに含む。
【0637】
本発明は、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定の期間にわたって、１回または複数回の用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）第２のＢＴＫ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、ステップ（ａ）の噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する１つまたは複数のＢＴＫ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象に投与することと、または（ｄ）追加用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を、ステップ（ａ）の噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に投与することと、を含む、方法を提供する。一実施形態では、ステップ（ｃ）の抗がん剤は、第１のＢＴＫ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、ステップ（ｃ）の抗がん剤は、ステップ（ａ）で投与される噴霧乾燥分散体または医薬組成物である。一実施形態では、対象にステップ（ａ）の噴霧乾燥分散体または医薬組成物の追加用量を投与し、方法は、（ｅ）別の抗がん剤を対象に投与することをさらに含む。一実施形態では、ステップ（ｅ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである。
【0638】
本発明は、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ１回または複数回の用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を以前投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、対象に以前投与された噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異の１つまたは複数を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象に以前投与された噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異の１つまたは複数を有するがん細胞を有する対象に、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて第２のＢＴＫ阻害剤を投与することと、または、（ｃ）対象に以前投与された噴霧乾燥分散体または医薬組成物による治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＢＴＫ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、追加用量の対象に以前投与された噴霧乾燥分散体または医薬組成物を投与することと、を含む方法を提供する。一実施形態では、ステップ（ｂ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、ステップ（ｂ）の抗がん剤は、対象に以前投与された噴霧乾燥分散体または医薬組成物である。一実施形態では、対象に、追加用量の対象に以前投与された噴霧乾燥分散体または医薬組成物を投与し、この方法は、（ｄ）別の抗がん剤を対象に投与することをさらに含む。一実施形態では、ステップ（ｄ）の抗がん剤は、第２のＢＴＫ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである。
【0639】
本発明は、対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法であって、（ａ）単独療法として、１回または複数回の用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を、ＢＴＫ関連がんを有するとして同定または診断された対象に投与することと、（ｂ）ステップ（ａ）の後、対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することと、（ｃ）噴霧乾燥分散体または医薬組成物、および追加の治療薬または治療を、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同じまたは高いレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると同定された対象に投与することと、を含み、追加の治療薬が第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤である、方法を提供する。一実施形態では、追加の治療薬または治療が、放射線療法、化学療法薬、チェックポイント阻害剤、手術、および１つまたは複数の第２のキナーゼ阻害剤のうちの１つまたは複数を含む。一実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、ステップ（ａ）の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。
【0640】
本発明は、対象においてＢＴＫ関連がんを治療する方法であって、治療有効量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物と、追加の治療薬または治療とを、（ｉ）ＢＴＫ関連がんを有していると同定または診断された対象に、（ｉｉ）１回または複数回の用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を単剤療法として以前投与された対象に、および（ｉｉ）１回または複数回の用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物の単剤療法としての投与後に、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると同定された対象に投与することを含む方法である。一実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回または複数回の用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物の単独療法としての投与前の対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。一実施形態では、追加の治療薬は、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、追加の治療薬または治療が、放射線療法、化学療法薬、チェックポイント阻害剤、手術、および１つまたは複数の第２のタンパク質阻害剤のうちの１つまたは複数を含む。
【0641】
本発明は、対象に対する治療を選択する方法であって、治療有効量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物を、（ｉ）ＢＴＫ関連がんを有していると同定または診断された対象に対して、（ｉｉ）１回または複数回の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤を以前投与された対象に対して、および（ｉｉ）１回または複数回の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤の投与後に、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると同定された対象に対して選択することを含む方法を提供する。一実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回または複数回の用量の第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤の投与前の対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。
【0642】
本発明は、対象に対する治療を選択する方法であって、治療有効量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物と、追加の治療的処理とを、（ｉ）ＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象に対して、（ｉｉ）単独療法として、１回または複数回の用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物３を以前投与された対象に対して、および（ｉｉ）１回または複数回の用量の噴霧乾燥分散体または医薬組成物の投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると同定された対象に対して、選択することを含む方法を提供する。一実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回または複数回の用量の本明細書に記載の噴霧乾燥分散体または本明細書に記載の医薬組成物の単独療法としての投与前の対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。一実施形態では、追加の治療的処理は、第２のＢＴＫキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、追加の治療的処理が、放射線療法、化学療法薬、チェックポイント阻害剤、および１つまたは複数の第２のタンパク質阻害剤のうちの１つまたは複数を含む。
【0643】
本発明は、対象における治療の有効性を判定する方法であって、（ａ）第１の時点でＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルを判定することと、（ｂ）第１の時点の後、第２の時点の前に、１回または複数回の用量の本明細書に記載の噴霧乾燥分散体、または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することと、（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルを判定することと、（ｄ）循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルが低下していると判定された対象において治療が有効であることを同定することと、あるいは、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、循環腫瘍ＤＮＡのほぼ同一または高い第２のレベルを有すると判定された対象において治療が有効ではないことを同定することと、を含む、方法である。一実施形態では、第１の時点および第２の時点は、約１週間～約１年離間している。
【0644】
本発明は、対象が治療に対する耐性を発症したかどうかを判定する方法であって、（ａ）第１の時点でＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルを判定することと、（ｂ）第１の時点の後、第２の時点の前に、１回または複数回の用量の噴霧乾燥分散体、または医薬組成物を対象に投与することと、（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルを判定することと、（ｄ）循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルが低下している対象において治療が耐性を発症していないと同定することと、または、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、循環腫瘍ＤＮＡのほぼ同一または高い第２のレベルを有する対象において耐性を発症したと同定することと、を含む、方法である。一実施形態では、第１の時点および第２の時点は、約１週間～約１年離間している。
【0645】
本発明は、対象においてＢＴＫ関連がんを治療するための医薬を製造するための噴霧乾燥分散体または医薬組成物の使用を提供する。一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである。Ｔ一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全の結果である。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子またはＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、１つまたは複数の遺伝的変化の結果である。一実施形態では、１つまたは複数の遺伝子変化は、染色体転座ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）、染色体領域１７ｐ１３の欠失、染色体領域１１ｑ２３の欠失、染色体領域１３ｑ１４の欠失、および染色体１２のトリソミーからなる群から選択される。一実施形態では、１つまたは複数の遺伝的変化は、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異である。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異は、１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳をもたらし、ここで、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５のアミノ酸位置の１つまたは複数での１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳をもたらす。一実施形態では、アミノ酸置換は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐである。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異である。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異は、以下のアミノ酸位置のうちの１つまたは複数に１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらす：１１７、３１６、４７４、４８１、５２８、５６０、５６２、および６０１。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異は、Ｔ１１７Ｐ、Ｔ３１６Ａ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、Ｔ４７４Ｓ、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｌ５２８Ｗ、Ｐ５６０Ｌ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｇ、およびＦ６０１Ｌのアミノ酸置換のうちの１つまたは複数を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらす。
【0646】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、骨がん、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、または神経膠腫からなる群から選択される。
【0647】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは血液がんである。一実施形態では、血液がんは、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病、および骨髄腫からなる群から選択される。一実施形態では、血液がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化型白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系統骨髄異形成症を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、未分化大細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、および多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。
【0648】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、Ｂ細胞悪性腫瘍である。一実施形態では、がんは、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、または有毛細胞白血病からなる群から選択されるＢ細胞悪性腫瘍である。
【0649】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される。
【0650】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、固形腫瘍である。一実施形態では、固形腫瘍は、骨がん、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、および神経膠腫からなる群から選択される。
【0651】
一実施形態では、医薬は経口投与用に製剤化される。
【0652】
本発明は、ＢＴＫ関連がんを有すると同定または診断された対象を治療する際に使用するための、本明細書に記載の噴霧乾燥分散体または本明細書に記載の医薬組成物を提供する。一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異である。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異は、以下のアミノ酸位置のうちの１つまたは複数に１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらす：１１７、３１６、４７４、４８１、５２８、５６０、５６２、および６０１。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異は、Ｔ１１７Ｐ、Ｔ３１６Ａ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、Ｔ４７４Ｓ、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｌ５２８Ｗ、Ｐ５６０Ｌ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｇ、およびＦ６０１Ｌのアミノ酸置換のうちの１つまたは複数を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらす。
【0653】
一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全である。
【0654】
一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子またはＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、１つまたは複数の遺伝的変化の結果である。
【0655】
一実施形態では、１つまたは複数の遺伝子変化は、染色体転座ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）、染色体領域１７ｐ１３の欠失、染色体領域１１ｑ２３の欠失、染色体領域１３ｑ１４の欠失、および染色体１２のトリソミーからなる群から選択される。一実施形態では、１つまたは複数の遺伝的変化は、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異である。
【0656】
一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異は、１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳をもたらし、ここで、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５のアミノ酸位置の１つまたは複数での１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳をもたらす。
【0657】
一実施形態では、アミノ酸置換は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐである。
【0658】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、骨がん、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、または神経膠腫からなる群から選択される。
【0659】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは血液がんである。一実施形態では、血液がんは、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病、および骨髄腫からなる群から選択される。一実施形態では、血液がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化型白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系統骨髄異形成症を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、未分化大細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、および多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。
【0660】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、Ｂ細胞悪性腫瘍である。一実施形態では、がんは、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（例えば、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ））、原発性中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、前駆Ｂリンパ芽球性白血病、または有毛細胞白血病からなる群から選択されるＢ細胞悪性腫瘍である。
【0661】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される。
【0662】
一実施形態では、ＢＴＫ関連がんは、固形腫瘍である。一実施形態では、固形腫瘍は、骨がん、骨転移、乳がん、胃食道がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、子宮がん、肝細胞がん、頭頸部がん、または神経膠腫からなる群から選択される。
【0663】
本発明は、哺乳動物細胞においてＢＴＫキナーゼ活性を阻害するための方法を提供し、この方法は、哺乳動物細胞を、本明細書に記載の噴霧乾燥分散体または本明細書に記載の医薬組成物と接触させることを含む。一実施形態では、接触、インビボで起きる。一実施形態では、接触、インビトロで起きる。
【0664】
一実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物がん細胞である。一実施形態では、哺乳動物がん細胞は、哺乳動物のＢＴＫ関連がん細胞である。一実施形態では、細胞は、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異である。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異は、以下のアミノ酸位置のうちの１つまたは複数に１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらす：１１７、３１６、４７４、４８１、４９５、５２８、５６０、５６２、および６０１。一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子における１つまたは複数の点変異は、Ｔ１１７Ｐ、Ｔ３１６Ａ、Ｔ４７４Ｉ、Ｔ４７４Ｍ、Ｔ４７４Ｓ、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｆ、Ｃ４８１Ｔ、Ｃ４８１Ｇ、Ｃ４８１Ｒ、Ｌ５２８Ｗ、Ｐ５６０Ｌ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｇ、およびＦ６０１Ｌのアミノ酸置換のうちの１つまたは複数を有するＢＴＫタンパク質の翻訳をもたらす。
【0665】
一実施形態では、ＢＴＫ遺伝子、ＢＴＫキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の結果である。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子またはＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、サイクリン－Ｄ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路遺伝子、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質、またはそれらのいずれか１つの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、１つまたは複数の遺伝的変化の結果である。
【0666】
一実施形態では、１つまたは複数の遺伝子変化は、染色体転座ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）、染色体領域１７ｐ１３の欠失、染色体領域１１ｑ２３の欠失、染色体領域１３ｑ１４の欠失、および染色体１２のトリソミーからなる群から選択される。
【0667】
一実施形態では、１つまたは複数の遺伝的変化は、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異である。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異は、１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳をもたらし、ここで、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質は、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、ＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質をコードする遺伝子における１つまたは複数の点変異は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５のアミノ酸位置の１つまたは複数での１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＢＣＲシグナル伝達経路タンパク質の翻訳をもたらす。一実施形態では、アミノ酸置換は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐである。
【0668】
本発明は、対象における自己免疫疾患または炎症性疾患を治療する方法を提供し、この方法は、対象に対し、本明細書に記載の噴霧乾燥分散体または本明細書に記載の医薬組成物または治療有効量の式Ｉによる化合物を、自己免疫疾患または炎症性疾患を有すると同定または診断された対象に投与することを含む。一実施形態では、自己免疫疾患または炎症性疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、慢性じんましん、重症筋無力症、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と、
約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約３０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約１０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの総量で存在するマンニトールもしくはラクトース一水和物、またはそれらの組み合わせと、
約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの総量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムもしくはクロスカルメロースナトリウム、またはそれらの組み合わせと、
約０．０５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、任意選択で、
存在する場合、約０．３％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量の二酸化ケイ素と、を含み、合計が１００％以下である、医薬組成物。
２．約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在する前記式Ｉの化合物と、
約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約３０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約１０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在するラクトース一水和物と、
約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの総量で存在するクロスカルメロースナトリウムと、
約０．０５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、
存在する場合、約０．３％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量の二酸化ケイ素と、を含み、合計が１００％以下である、上記１に記載の医薬組成物。
３．前記式Ｉの化合物と前記ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比が約１：４～約４：１である、上記１または２に記載の医薬組成物。
４．前記式Ｉの化合物と前記ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比が約１：１である、上記１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
５．約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記式Ｉの化合物と、
約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約３８％ｗ／ｗ～約３９％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約１２％ｗ／ｗ～約１３％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含み、合計が１００％以下である、上記１に記載の医薬組成物。
６．約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記式Ｉの化合物と、
約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約３３％ｗ／ｗ～約３４％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約１６％ｗ／ｗ～約１７％ｗ／ｗの量で存在するラクトース一水和物と、
約２％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存在するクロスカルメロースナトリウムと、
約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、
約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在する二酸化ケイ素と、を含み、合計が１００％以下である、上記１に記載の医薬組成物。
７．約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記式Ｉの化合物と、
約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約２５％ｗ／ｗ～約２６％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約２５％ｗ／ｗ～約２６％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含み、合計が１００％以下である、上記１に記載の医薬組成物。
８．約８％ｗ／ｗの量で存在する前記式Ｉの化合物と、
約８％ｗ／ｗの量で存在する前記ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約４０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約４０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
約３．５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
約０．３％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含む、上記１に記載の医薬組成物。
９．錠剤として製剤化された、上記１～８のいずれかに記載の医薬組成物。
１０．約２５ｍｇ～約２２０ｍｇの前記式Ｉの化合物を含む、上記１～９のいずれかに記載の医薬組成物。
１１．約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇからなる群から選択される量の前記式Ｉの化合物を含む、上記１０に記載の医薬組成物。
１２．ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療するための方法であって、上記１～１１のいずれかに記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
１３．前記ＢＴＫ関連がんが、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される、上記１２に記載の方法。
１４．がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇの用量で式Ｉの化合物を前記対象に投与することを含み、
前記がんが、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される、方法。
１５．前記用量が、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇからなる群から選択される、上記１４に記載の方法。
１６．対象におけるＢＴＫ関連がんの治療のための、式Ｉの化合物の使用であって、
前記ＢＴＫ関連がんがマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択され、前記化合物が約２０ｍｇ～約１２０ｍｇの用量で投与される、使用。
１７．マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択されるＢＴＫ関連がんの治療のための、約２０ｍｇ～１２０ｍｇの用量での、上記１～９のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
１８．マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択されるＢＴＫ関連がんの治療に使用するための、上記１～１０のいずれかに記載の医薬組成物。
１９．前記用量が、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇからなる群から選択される、上記１６、１７、または１８のいずれかに記載の使用。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在する式Ｉの化合物と、
【化8】
約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約３０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約１０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの総量で存在するマンニトールもしくはラクトース一水和物、またはそれらの組み合わせと、
約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの総量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムもしくはクロスカルメロースナトリウム、またはそれらの組み合わせと、
約０．０５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、任意選択で、
存在する場合、約０．３％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量の二酸化ケイ素と、を含み、合計が１００％以下である、医薬組成物。
２．約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在する前記式Ｉの化合物と、
約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約３０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約１０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在するラクトース一水和物と、
約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの総量で存在するクロスカルメロースナトリウムと、
約０．０５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、
存在する場合、約０．３％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量の二酸化ケイ素と、を含み、合計が１００％以下である、上記１に記載の医薬組成物。
３．前記式Ｉの化合物と前記ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比が約１：４～約４：１である、上記１または２に記載の医薬組成物。
４．前記式Ｉの化合物と前記ＨＰＭＣＡＳポリマーとの比が約１：１である、上記１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
５．約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記式Ｉの化合物と、
約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約３８％ｗ／ｗ～約３９％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約１２％ｗ／ｗ～約１３％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含み、合計が１００％以下である、上記１に記載の医薬組成物。
６．約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記式Ｉの化合物と、
約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約３３％ｗ／ｗ～約３４％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約１６％ｗ／ｗ～約１７％ｗ／ｗの量で存在するラクトース一水和物と、
約２％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存在するクロスカルメロースナトリウムと、
約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、
約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在する二酸化ケイ素と、を含み、合計が１００％以下である、上記１に記載の医薬組成物。
７．約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記式Ｉの化合物と、
約２１％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する前記ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約２５％ｗ／ｗ～約２６％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約２５％ｗ／ｗ～約２６％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
約０．４％ｗ／ｗ～約０．６％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含み、合計が１００％以下である、上記１に記載の医薬組成物。
８．約８％ｗ／ｗの量で存在する前記式Ｉの化合物と、
約８％ｗ／ｗの量で存在する前記ＨＰＭＣＡＳポリマーと、
約４０％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースと、
約４０％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールと、
約３．５％ｗ／ｗの量で存在するデンプングリコール酸ナトリウムと、
約０．３％ｗ／ｗの量で存在するステアリン酸マグネシウムと、を含む、上記１に記載の医薬組成物。
９．錠剤として製剤化された、上記１～８のいずれかに記載の医薬組成物。
１０．約２５ｍｇ～約２２０ｍｇの前記式Ｉの化合物を含む、上記１～９のいずれかに記載の医薬組成物。
１１．約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇからなる群から選択される量の前記式Ｉの化合物を含む、上記１０に記載の医薬組成物。
１２．ＢＴＫ関連がんの治療を必要とする対象においてＢＴＫ関連がんを治療するための方法であって、上記１～１１のいずれかに記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
１３．前記ＢＴＫ関連がんが、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される、上記１２に記載の方法。
１４．がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇの用量で式Ｉの化合物を前記対象に投与することを含み、
【化9】
前記がんが、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される、方法。
１５．前記用量が、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇからなる群から選択される、上記１４に記載の方法。
１６．対象におけるＢＴＫ関連がんの治療のための、式Ｉの化合物の使用であって、
【化10】
前記ＢＴＫ関連がんがマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択され、前記化合物が約２０ｍｇ～約１２０ｍｇの用量で投与される、使用。
１７．マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択されるＢＴＫ関連がんの治療のための、約２０ｍｇ～１２０ｍｇの用量での、上記１～９のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
１８．マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫からなる群から選択されるＢＴＫ関連がんの治療に使用するための、上記１～１０のいずれかに記載の医薬組成物。
１９．前記用量が、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇからなる群から選択される、上記１６、１７、または１８のいずれかに記載の使用。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図10D】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図12A】
【図12B】
【図13A】
【図13B】
【図13C】
【図14A】
【図14B】
【図14C】
【図15A】
【図15B】
【配列表】