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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-05-30
(45)【発行日】2023-06-07
(54)【発明の名称】胃内滞留システムのカプセル封入
(51)【国際特許分類】
A61J 3/07 20060101AFI20230531BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230531BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230531BHJP
A61K 9/52 20060101ALI20230531BHJP
【ＦＩ】
A61J3/07 H
A61K47/34
A61K47/32
A61K9/52
【請求項の数】
37
(21)【出願番号】P 2020516575
(86)(22)【出願日】2018-09-19
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-11-26
(86)【国際出願番号】 US2018051816
(87)【国際公開番号】W WO2019060458
(87)【国際公開日】2019-03-28
【審査請求日】2021-09-16
(31)【優先権主張番号】62/561,043
(32)【優先日】2017-09-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】518137726
【氏名又は名称】リンドラ セラピューティクス， インコーポレイティド
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100150810
【弁理士】
【氏名又は名称】武居 良太郎
(74)【代理人】
【識別番号】100134784
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 和美
(72)【発明者】
【氏名】タイラー グラント
(72)【発明者】
【氏名】エーリク ローベルト バルデマール ライデ
(72)【発明者】
【氏名】レイモンド パトリック ノックス
(72)【発明者】
【氏名】ミーガン ビショフ
【審査官】小野田 達志
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１７／０９３９７６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００８－５０８２２５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００９－５２３５２８（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｊ ３／０７
Ａ６１Ｋ ９／５２
Ａ６１Ｋ ４７／３４
Ａ６１Ｋ ４７／３２
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
連結部材に取り付けられた近位端を有する複数の細長部材を含む、圧縮可能な胃内滞留システムをカプセル封入する方法であって、非圧縮形態で、前記圧縮可能な胃内滞留システムを受け取る工程と、
前記圧縮可能な胃内滞留システムを圧縮位置に方向付ける工程と、
力を前記連結部材に加え、前記連結部材及び前記複数の細長部材がアパーチャを通過することによって、前記複数の細長部材の各細長部材の遠位端間の距離を減少させることにより、前記圧縮可能な胃内滞留システムを圧縮形態に圧縮する工程と、
前記圧縮形態にある前記圧縮可能な胃内滞留システムを容器の開口部に挿入する工程と、
を含み、
各細長部材は前記連結部材に取り付けられない遠位端であり、前記遠位端は、前記近位端よりも前記連結部材からより遠い放射状の距離に位置し、前記アパーチャは、前記容器の開口部の半径よりも小さな半径を有する、方法。
【請求項2】
前記圧縮可能な胃内滞留システムを前記圧縮形態に圧縮する工程は、各細長部材の前記遠位端を１つにまとめる工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記圧縮形態な胃内滞留システムは、前記圧縮可能な胃内滞留システムに外部の力が加えられていない場合に前記圧縮可能な胃内滞留システムを前記非圧縮形態にする弾力性を有する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記圧縮可能な胃内滞留システムを方向付ける工程は、前記連結部材の一部を真空カップで固定する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記連結部材の少なくとも一部の形状は、前記真空カップと嵌合するようになっている、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記圧縮可能な胃内滞留システムを方向付ける工程は、前記圧縮可能な胃内滞留システムを空気圧駆動式の締め付け具で固定する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記アパーチャは先細の囲いの端部に位置し、前記先細の囲いによってかけられる力により、前記圧縮可能な胃内滞留システムの伸長部材を前記圧縮形態に圧縮する、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記圧縮形態にある前記圧縮可能な胃内滞留システムを前記容器に挿入する工程は、前記容器を前記アパーチャと位置合わせし、前記圧縮可能な胃内滞留システムが前記アパーチャから押し出されたときに前記圧縮可能な胃内滞留システムを受け取る工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記連結部材に力をかけることにより、前記圧縮可能な胃内滞留システムを部分的に前記容器に挿入するようにし、前記方法は、前記圧縮可能な胃内滞留システム全体が前記アパーチャを通過するまで、前記圧縮可能な胃内滞留システムの前記細長部材の前記遠位端に第２の力をかけることを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記力は第１の物体によってかけられ、前記第２の力は、前記第１の物体よりも大きな第２の物体によってかけられる、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記アパーチャを通過した後で、前記圧縮可能な胃内滞留システムの一部が前記容器の前記開口部の外に延びる、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
前記圧縮可能な胃内滞留システムが前記圧縮形態から前記非圧縮形態に広がるのに抗うようになっている保持具を前記圧縮可能な胃内滞留システムに取り付ける工程を更に含む、請求項１～１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記保持具は、前記圧縮可能な胃内滞留システムの前記細長部材のそれぞれの前記遠位端と結合する、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
更に、前記容器にキャップを施して前記圧縮可能な胃内滞留システムを包含する密封収容体を生成する工程を含む、請求項１～１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記保持具の外半径は、前記保持具と密封構造との間に隙間が形成されるように、前記密封構造の内半径よりも小さくなっている、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項16】
前記保持具の前記外半径と密封構造の前記内半径との間の前記隙間は、約０．０１ミリメートル、約０．０５ミリメートル、約０．１ミリメートル、又は約０．２ミリメートルの最小寸法を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記保持具の前記外半径と密封構造の前記内半径との間の前記隙間は、約０．１５ミリメートル、約０．２ミリメートル、又は約０．２５ミリメートルの最大寸法を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
前記保持具は、前記圧縮形態にある前記圧縮可能な胃内滞留システムの前記細長部材間の間隔を維持するようになっている、請求項１３～１７の何れか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記圧縮形態にある前記圧縮可能な胃内滞留システムの前記細長部材間の前記間隔は、約０．０１ミリメートル、約０．０５ミリメートル、約０．０７５ミリメートル、又は約０．１ミリメートルの最小寸法を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記圧縮形態にある前記圧縮可能な胃内滞留システムの前記細長部材間の前記間隔は、約０．１５ミリメートル、約０．１２５ミリメートル、又は約０．１ミリメートルの最大寸法を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項21】
前記連結部材はエラストマーである、請求項１に記載の方法。
【請求項22】
前記容器は半カプセルである、請求項１に記載の方法。
【請求項23】
前記密封構造はカプセルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項24】
前記圧縮可能な胃内滞留システムを前記圧縮形態に維持する力は、少なくとも約０．１ニュートン、少なくとも約０．２ニュートン、少なくとも約０．４ニュートン、少なくとも約０．６ニュートン、又は少なくとも約１．５ニュートンである、請求項１～２３の何れか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記圧縮可能な胃内滞留システムを前記圧縮形態に維持する力は、最大で約２ニュートン、最大で約４ニュートン、又は最大で約６．５ニュートンである、請求項１～２３の何れか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記圧縮形態にある前記圧縮可能な胃内滞留システムの前記細長部材間の前記間隔は、約０．０７ミリメートル、約０．１５ミリメートル、又は約０．２５ミリメートルの最大寸法を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項27】
連結部材に取り付けられた近位端を有する複数の細長部材を含む、圧縮可能な胃内滞留システムをカプセル封入するシステムであって、力を前記連結部材に加え、前記連結部材及び前記複数の細長部材がアパーチャを通過することによって、前記複数の細長部材の各細長部材の遠位端間の距離を減少させることにより、前記圧縮可能な胃内滞留システムを圧縮するように構成された圧縮システムと、
前記圧縮された胃内滞留システムをカプセル封入するようになっているカプセル封入装置であって、前記圧縮システムは、前記カプセル封入装置に機械的に連結され、複数の圧縮可能な胃内滞留システムを繰り返し圧縮してカプセル封入するようになっている、カプセル封入装置と、
を含み、
各細長部材は前記連結部材に取り付けられない遠位端であり、前記遠位端は、前記近位端よりも前記連結部材からより遠い放射状の距離に位置し、前記アパーチャは、前記容器の開口部の半径よりも小さな半径を有する、システム。
【請求項28】
前記圧縮システムは、前記複数の胃内滞留システムを前記カプセル封入装置に向けて運ぶようになっている振動式すり鉢状送り装置を含む、請求項２７に記載のシステム。
【請求項29】
前記振動式すり鉢状送り装置は、胃内滞留システムを、前記カプセル封入装置が受け取れるようになる垂直な向きに向ける、請求項２８に記載のシステム。
【請求項30】
前記圧縮システムは把持アームを含み、前記把持アームは、前記圧縮可能な胃内滞留システムと係合し、前記胃内滞留システムを圧縮及びカプセル封入のための位置に向けるようになっている、請求項２７～２９の何れか一項に記載のシステム。
【請求項31】
前記把持アームは、第１の遠位端に真空カップを有するロボットアームを含み、前記真空カップは、前記圧縮可能な胃内滞留システムの一部を把持するようになっている、請求項３０に記載のシステム。
【請求項32】
前記把持アームは、前記胃内滞留システムの可撓性開口部の内部で拡大することで把持するようになっている拡大可能ヘッドを含む、請求項３０に記載のシステム。
【請求項33】
前記圧縮システムは、複数の回転蝶番であって、各蝶番は前記胃内滞留システムの細長部材と係合する真空カップを含む、複数の回転蝶番と、
前記蝶番を同時に回転させ、それによって前記細長部材のそれぞれを前記胃内滞留システムの前記圧縮形態に折り畳む折り畳み機構と、
を含む、請求項２７～３２の何れか一項に記載のシステム。
【請求項34】
前記細長部材と係合する各真空カップは、前記蝶番が回転している間、それぞれの細長部材を前記圧縮システムに固定する、請求項３３に記載のシステム。
【請求項35】
前記カプセル封入装置は、前記圧縮形態にある前記圧縮可能な胃内滞留物を容器の開口部に押し込むようになっているピストンを含む、請求項２７に記載のシステム。
【請求項36】
前記容器は半カプセルである、請求項３５に記載のシステム。
【請求項37】
連結部材に取り付けられた近位端を有する複数の細長部材を含む、圧縮可能な胃内滞留システムであって、前記圧縮可能な胃内滞留システムは、圧縮可能な形態及び非圧縮可能な形態を有し、前記圧縮可能な胃内滞留システムに外部の力が加えられていない場合に前記圧縮可能な胃内滞留システムを前記非圧縮形態にする弾力性を有し、
前記圧縮可能な胃内滞留システムは第１の部分で把持されるようになっており、
前記圧縮可能な胃内滞留システムは、力を前記連結部材に加え、前記連結部材及び前記複数の細長部材がアパーチャを通過することによって、前記複数の細長部材の各細長部材の遠位端間の距離を減少させることにより、前記圧縮形態に折り畳まれるようになっており、
前記圧縮されたデバイスの前記圧縮形態は、容器の開口部に挿入されるようになっており、前記アパーチャは前記容器の開口部の半径よりも小さな半径を有する、
前記圧縮可能な胃内滞留システムは、前記圧縮可能な胃内滞留システムの遠位端に結合された保持具によって、前記圧縮形態に更に固定される、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本出願は、治療薬を胃内で持続的に放出するシステム、及びそのカプセル封入方法に関する。
本出願は、治療薬を胃内で持続的に放出するシステム、及びそのカプセル封入方法に関する。
【背景技術】
【0002】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年９月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／５６１，０４３号明細書の優先権を主張するものである。その出願の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１７年９月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／５６１，０４３号明細書の優先権を主張するものである。その出願の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【0003】
発明の背景
胃内滞留システムは、数日間から数週間、又は更にはより長い期間に渡って胃の中に留まる治療薬の送達システムであり、この期間の間、薬又は他の薬剤はシステムから溶出して胃腸管で吸収される。そのようなシステムの例が、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３５４２３号明細書に記載されている。胃内滞留システムは、圧縮された形態でカプセルを介して患者に投与されるのが最も便利である。胃の中でカプセルが溶解すると、このシステムは、所望の滞留期間に渡って幽門括約筋を通過しない大きさに拡大される。
胃内滞留システムは、数日間から数週間、又は更にはより長い期間に渡って胃の中に留まる治療薬の送達システムであり、この期間の間、薬又は他の薬剤はシステムから溶出して胃腸管で吸収される。そのようなシステムの例が、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３５４２３号明細書に記載されている。胃内滞留システムは、圧縮された形態でカプセルを介して患者に投与されるのが最も便利である。胃の中でカプセルが溶解すると、このシステムは、所望の滞留期間に渡って幽門括約筋を通過しない大きさに拡大される。
【0004】
本発明は、患者への収容及び投与のために、胃内滞留システムを圧縮してカプセルに挿入することの進歩点について説明する。
【発明の概要】
【0005】
発明の概要
患者に投与するために圧縮可能な胃内滞留システムを圧縮してカプセル封入するためのシステム及び方法について説明する。本開示の実施形態は、胃内滞留システムを受け取り、方向付けし、整列、圧縮、固定して、パッケージ化する方法及び装置について開示する。特に、商業的な数量の胃内滞留システムを迅速且つ自動的に圧縮しカプセル封入するのに使用できる機械システムについて説明する。
患者に投与するために圧縮可能な胃内滞留システムを圧縮してカプセル封入するためのシステム及び方法について説明する。本開示の実施形態は、胃内滞留システムを受け取り、方向付けし、整列、圧縮、固定して、パッケージ化する方法及び装置について開示する。特に、商業的な数量の胃内滞留システムを迅速且つ自動的に圧縮しカプセル封入するのに使用できる機械システムについて説明する。
【0006】
一般的に、本明細書で開示する装置は連続的に且つ協働して動作するようになっていて、圧縮可能な胃内滞留システムを圧縮してカプセル封入する工程の一部又は全部を、人手を殆ど又は全く介在させずに迅速且つ自動的に実行することができる。実施形態によっては、幾つかの工程が単一の装置によって実行されることがある。例えば、振動式すり鉢状送り装置が、胃内滞留システムを受け取り、方向付けし、少なくとも部分的に整列させるようになっていることがある。更に、圧縮システムの多くは、胃内滞留システムを圧縮形態にした後で直ちにパッケージ化するようになっていることがある。実施形態によっては、胃内滞留システムを受け取り方向付けするために、ピックアンドプレース（pick and place）装置を使用することがある。実施形態によっては、ピックアンドプレースシステムと共に振動式すり鉢状送り装置を使用することがある。例えば、振動式すり鉢状送り装置は、主に絡み合った胃内滞留システム同士を分離してコンベヤーベルトに送るように機能し、ピックアンドプレースシステムが胃内滞留システムをコンベヤーベルトから拾い上げ、圧縮及びカプセル封入のために方向付けすることがある。実施形態によっては、異なるまとまりの工程を用いて、同じ結果の胃内滞留システムの自動圧縮及びカプセル封入を達成することができる。例えば、胃内滞留システムは受け取り、方向付け、整列、圧縮されて、その後、カートリッジ又は格納容器内に置かれることがあり、このカートリッジ又は格納容器を収容するようになっているパッケージシステムによって、後でパッケージ化及び／又は固定化される。
【0007】
圧縮可能胃内滞留システムの物理的特性は、胃内滞留システムを受け取り、方向付け、整列、圧縮、固定、かつ包装するために使用される様々なシステム及び方法の設計を特徴づける。従って、胃内滞留システムの実施形態の品質及び特性についての詳細な情報を、本出願の主題である様々なシステム及び方法の機能に向けた背景として、提供する。胃内滞留システムの実施形態のこれらの詳細な説明は、システム及び装置の実施形態の要件に対する背景を提供するために主として提示されるものであることは、言うまでもない。更に、本明細書で説明するシステム及び装置は、明示的に説明したもの以外の胃内滞留システムの他の物理的構成に適応させることができる。詳細に説明する実施形態の物理的特性は、システム及び装置の非限定的な例として提供されるものである。
【図面の簡単な説明】
【0008】
【発明を実施するための形態】
【0009】
発明の詳細な説明
収容及び患者への投与のために圧縮可能な胃内滞留システムを圧縮してカプセル封入するためのシステム及び方法について説明する。圧縮可能な胃内滞留システムは、カプセルから解放されると展開して広がるようになっている。幾何学的形状、圧縮の必要性、及び圧縮可能な滞留システムの弾力性により、胃内滞留システムをカプセル封入するのが特に難しくなることがある。圧縮可能な胃内滞留システムを手動で圧縮しカプセル封入する方法は、遅くて非効率的である。説明するシステム及び方法は、圧縮可能な胃内滞留システムを効率的に圧縮しカプセル封入することを可能にする。実施形態によっては、このシステム及び方法は、自動化されたカプセル封入システムの一部であってもよい。実施形態によっては、このシステム及び方法を使用して、従来のカプセル封入技術を改良し、圧縮可能な胃内滞留システムを取り扱い且つカプセル封入することを可能にできる。
収容及び患者への投与のために圧縮可能な胃内滞留システムを圧縮してカプセル封入するためのシステム及び方法について説明する。圧縮可能な胃内滞留システムは、カプセルから解放されると展開して広がるようになっている。幾何学的形状、圧縮の必要性、及び圧縮可能な滞留システムの弾力性により、胃内滞留システムをカプセル封入するのが特に難しくなることがある。圧縮可能な胃内滞留システムを手動で圧縮しカプセル封入する方法は、遅くて非効率的である。説明するシステム及び方法は、圧縮可能な胃内滞留システムを効率的に圧縮しカプセル封入することを可能にする。実施形態によっては、このシステム及び方法は、自動化されたカプセル封入システムの一部であってもよい。実施形態によっては、このシステム及び方法を使用して、従来のカプセル封入技術を改良し、圧縮可能な胃内滞留システムを取り扱い且つカプセル封入することを可能にできる。
【0010】
１つ以上のセグメントを連結する連結部材を含む胃内滞留システムのカプセル封入は、以下の工程を含む方法によって実施することができる。
【0011】
Ａ．非圧縮形態で、圧縮可能な胃内滞留システムを受け取る工程。実施形態によっては、圧縮可能な胃内滞留システムは、振動式すり鉢状送り装置又はピックアンドプレースコンベヤーで受け取られることがある。
【0012】
Ｂ．圧縮可能な胃内滞留システムを圧縮位置に方向付ける工程。
【0013】
Ｃ．圧縮可能な胃内滞留システムを圧縮形態に圧縮する工程。
【0014】
Ｄ．圧縮形態にある圧縮可能な胃内滞留システムを容器の開口部に挿入する工程。実施形態によっては、圧縮可能な胃内滞留システムを、容器に挿入する前に、バンド又はキャップなどの保持要素によって圧縮形態に固定して、早期に展開された場合に圧縮可能な胃内システムが展開するのを防止することがある。
【0015】
実施形態によっては、圧縮可能な胃内滞留システムを受け取り方向付けすることは、振動式すり鉢状送り装置によって実施されることがある。例えば、胃内滞留システムをすり鉢構造に注ぐことによって、振動式すり鉢状送り装置の大きなすり鉢構造に、大量の圧縮可能な滞留システムを挿入することができる。すり鉢構造で受け取られると、圧縮可能な胃内滞留システムはごちゃ混ぜになり互いに絡み合うことがある。胃内滞留システムの塊に振動を加えることにより、個々の胃内滞留システムは塊から解放され、振動式すり鉢状送り装置の外壁に近づくことができる。振動式すり鉢状送り装置の外壁は、上方に向かうらせん状の行路を含むことがある。上方に向かうらせん状の行路の形状は、胃内滞留システムを行路を上方に進ませ、これと同時に、更なる処理のために胃内滞留システムを好ましい向きに方向付けするように、設計されていることがある。振動式すり鉢状送り装置によって方向付けされた又は部分的に方向付けされた胃内滞留システムの出力は、更なる処理工程に向けて運ばれることがある。実施形態によっては、振動式すり鉢状送り装置の出力は、平坦な表面に置かれることがある。実施形態によっては、この平坦な表面は、胃内滞留システムを新たな場所に移動させるためのコンベヤーベルトなどの移動式表面であることもある。実施形態によっては、振動式すり鉢状送り装置のこの出力は、部分的にのみ方向付けされていると考えられることがある。例えば、振動式すり鉢状送り装置は、コンベヤーベルト上に平坦に中心合わせして胃内滞留システムを提供することができるが、圧縮システムの実施形態によっては、胃内滞留システムを圧縮するために、特定の回転方向を更に必要とすることがある。
【0016】
実施形態によっては、胃内滞留システムの更なる方向付け及び位置決めのために、ピックアンドプレースシステムを使用することがある。ピックアンドプレースシステムは、胃内滞留システムの把持部分と係合するようになっていることがある。ピックアンドプレースシステムの器具の先端が、胃内滞留システムの把持部分と係合するようになっていることがある。実施形態によっては、把持部分に把持ハンドルが含まれていることがあり、ピックアンドプレースシステムは、その把持ハンドルによって胃内滞留システムを持ち上げるようになっていることがある。実施形態によっては、胃内滞留システムの把持部分の表面形状は、真空カップの形状と一致するようになっていることがあり、その結果、十分な吸引力が把持部分に印加されて、ピックアンドプレースシステムが胃内滞留システムを持ち上げて圧縮器具内に配置することが可能になる。例によっては、胃内滞留システムの把持部分に、可撓性アパーチャが設けられることがある。このアパーチャ内に挿入されて広がるようになっている拡張ヘッドが、摩擦によってこの可撓性アパーチャを把持することができ、ピックアンドプレースシステムが胃内滞留システムを持ち上げて圧縮器具内に配置できるようにする。実施形態によっては、ピックアンドプレースシステムは、胃内滞留システムを持ち上げて圧縮器具内に配置するために把持表面の外縁部を掴むことができる、空気圧駆動式の把持アームを含むことがある。ピックアンドプレースシステムは、胃内滞留システムの把持部分と適切に係合するために、胃内滞留システムの有無、位置、及び向きを認識するための光学センサを含むことがある。例えば、ピックアンドプレースシステムは、胃内滞留システムの回転方向に関わらず、ハンドル内の開口部の向きを認識して、把持ツールをハンドルと係合するように適切に位置決めすることができる。
【0017】
実施形態によっては、胃内滞留システムを受け取り、整列、方向付けするために、振動式すり鉢状送り装置及びピックアンドプレースツールを組み合わせて使用することがある。例えば、振動式すり鉢状送り装置を、主に、絡み合った胃内滞留システムを塊から分離し、分離された個々のユニットをピックアンドプレースシステムに供給するために使用することができ、次いでピックアンドプレースシステムが、胃内滞留システムの方向付けと圧縮器具への配置を行うことができる。
【0018】
本開示では、圧縮システム及び器具の複数の異なる実施形態を開示している。一般に、図示した圧縮システムは、カプセルなどの容器の内部に納めることができる圧縮形態に胃内滞留システムを折り畳むようになっている。（例えば、以下の図２～図３で説明するように）単一の連結部材で相互に接続された細長い部材を有する胃内滞留システムの場合、細長い部材（アームと呼ばれることもある）の各々に力をかけて、それぞれのアームの遠位端を互いにより近づけることがある。実施形態によっては、折り畳みは、中心の連結部材の付近で胃内滞留システムをアパーチャの中に押し込むことによって、達成されることがある。実施形態によっては、先細管を使用して、この先細管が胃内滞留システムの容器として最終的に機能するカプセルの開口部寸法よりもわずかにアパーチャが小さくなるまで狭くなるにつれて、アームを徐々に折り畳むことができる。実施形態によっては、ピストンによって連結部材に力が加えられるのと同時に、機械的に可変のアパーチャが胃内滞留システムのアームに圧力を徐々に加えることがある。例によっては、胃内滞留システムの連結部材の中央に力がかかっているときに、ピストンが胃内滞留システムのアームが完全に折り畳まれるのを妨げることがあるので、力は２段階でかけられることがある。例によっては、一旦、連結部材にかけられる力によってアームをこれ以上折り畳むことができなくなると、第２のより大きなピストンを使用して、胃内滞留システムの遠位端に力をかけて、折り畳み及び圧縮プロセスを終えることがある。実施形態によっては、アームを２群に近くに集めて、次いで蝶番機構を使用してこの２群を互いに近づけて最終的な圧縮形態を達成することがある。実施形態によっては、回転可能な蝶番が胃内滞留システムの各アームと個別に係合し、これらのアームを同時に互いに近づけて圧縮形態にすることがある。実施形態によっては、胃内滞留システムのアームを相互接続する可撓性ランナーシステムが把持され、胃内滞留システムのアームに圧縮力をかけるために使用されることがある。
【0019】
一般的に、胃内滞留システムが圧縮形態にされた後で、その圧縮された胃内滞留システムを直ちに容器に挿入することが好ましい。実施形態によっては、ピストンを使用して圧縮された胃内滞留システムをカプセルに押し込みながら、なおも圧縮力をかけて、胃内滞留システムが非圧縮形態に開くのを防ぐことがある。実施形態によっては、圧縮された又は部分的に圧縮された胃内滞留システムを、格納容器又はカートリッジに装填することがある。実施形態によっては、連続的なカプセル封入の合間に圧縮工程のために一時停止する必要なく、圧縮された滞留システムのスタックに力をかけて、圧縮された滞留システムをカプセルに連続的に放出することにより、カートリッジの中身をカプセルに素早く装填することがある。
【0020】
実施形態によっては、カプセル封入の前に、胃内滞留システムのアームをまとめて固定するバンド又はキャップによって、胃内滞留システムを圧縮形態に固定することがある。実施形態によっては、胃内滞留システムのアームの遠位端から保持バンドをすべらせてはめ、圧縮形態の周縁部の周りで胃内滞留システムのアームを固定することがある。実施形態によっては、保持キャップがアームの遠位端と直接的に係合して、胃内滞留システムを圧縮形態に固定することがある。保持バンド又は保持キャップは、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの、当技術分野で周知の材料から作製されることがある。実施形態によっては、保持バンド又はキャップは、胃内環境では溶解するが口腔又は食道環境では溶解しない材料から作製されることがあり、これにより、胃に届く前にシステムがあまりに早く解放されるのを防止する。更に、そのキャップ又はバンドは、挿入過程中に、胃内滞留システムとカプセルの内壁との間に隙間を生成することができ、これにより、圧縮された胃内滞留システムの外面の被膜表面の摩擦を低減することができる。
【0021】
実施形態によっては、圧縮可能な胃内滞留システムは、治療薬を含むことができる被膜、又は胃内滞留システムの展開を制御若しくは胃内滞留システム内に収容される治療薬の放出速度を制御するのに使用できる被膜を有することがある。従って、カプセル封入過程の様々な工程で、複数の工程が行われることがある。例えば、胃内滞留システムと接触する表面は、摩擦を最小限に抑えるために、生体適合性のフッ素系重合体などの低摩擦剤で被覆されることがある。更に、システム及び装置は、必要に応じて被膜を省略することもあるカプセル封入過程のために特に意図された位置で胃内滞留システムと物理的に接触するように設計されることがある。更に、受け取り、方向付け、整列、圧縮、固定、及びパッケージ化するシステムの表面は、胃内滞留システムとその被膜に損傷を与えないようにするために、バリや鋭利な縁の無い、滑らかに粉砕された且つ／又はよく研磨された材料（例えば、よく研磨されたステンレス鋼）で構成されることがある。
【0022】
図、特に本開示の図４～図１４と関連付けて本開示のカプセル封入システム及び方法を更に考察する前に、胃内滞留システムの構造、機能、及び目的に関する更なる情報について、以下に開示する。本明細書のカプセル封入システムは、圧縮可能な胃内滞留システムの物理的特性に適応するように設計されている。更に、カプセル封入過程が、胃内滞留システムの適切な機能及び患者への治療薬の送達を妨げないように、配慮しなくてはならない。従って、胃内滞留システムの幾つかの実施形態の動作の詳細及び物理的な詳細を以下に開示する。明示的に開示する実施形態は、限定するものではなく、本明細書で説明するカプセル封入方法及びシステムは、胃内滞留システムの他の物理的形態のカプセル封入にも適合できることは、言うまでもない。
胃内滞留システムの一般原理
胃内滞留システムの一般原理
【0023】
胃内滞留システムは、嚥下又は他の方法での投与（例えば、栄養管又は胃管）のいずれかによって、患者の胃に投与されるように設計されることがある。一旦、胃内滞留システムがしかるべき胃の中に置かれると、このシステムは所望の滞留期間（３日間、７日間、２週間、等）の間胃の中に留まることができ、従ってこのことは、胃と小腸を分離する幽門弁を通過するのを阻止することを必然的に伴う。胃内滞留システムは、最小限の突発放出で、滞留期間に渡って治療薬を放出する。胃の中に滞留している間、このシステムは食物又は他の胃の内容物の通常の通過を妨げない。このシステムは、所望の滞留期間の終わりに胃を通過して、患者から容易に排出される。システムが胃から小腸に通過するのが早すぎても、システムが腸閉塞を引き起こすことはなく、やはり、患者から容易に排出される。
【0024】
投与
胃内滞留システムは、患者が飲み込むことができる、又は飲み込むことができない患者については他の方法で（例えば、胃瘻管、栄養管、胃管、又は胃への他の投与経路を介して）胃に投与することができる、カプセル又は他の容器に収容される。従って、胃内滞留システムは、飲み込むか又は他の方法で投与するのに十分な小さな形状に圧縮するか又は押し縮めることができ、カプセルなどの容器の中に配置されることが好ましい。従って、このシステムは、（折り畳み、圧縮、又はシステムのサイズを縮小させる他の方法により）容器内で圧縮された形態を有するようになっている。これらの胃内滞留システムのカプセル封入に関連した本開示の例について、本開示の様々な実施形態と関連付けて、以下で更に詳細に考察する。
胃内滞留システムは、患者が飲み込むことができる、又は飲み込むことができない患者については他の方法で（例えば、胃瘻管、栄養管、胃管、又は胃への他の投与経路を介して）胃に投与することができる、カプセル又は他の容器に収容される。従って、胃内滞留システムは、飲み込むか又は他の方法で投与するのに十分な小さな形状に圧縮するか又は押し縮めることができ、カプセルなどの容器の中に配置されることが好ましい。従って、このシステムは、（折り畳み、圧縮、又はシステムのサイズを縮小させる他の方法により）容器内で圧縮された形態を有するようになっている。これらの胃内滞留システムのカプセル封入に関連した本開示の例について、本開示の様々な実施形態と関連付けて、以下で更に詳細に考察する。
【0025】
そのような圧縮性の又は圧縮可能なシステムを、図１、図２、及び図２Ａに示す。図１に示す胃内滞留システムの環状構造体は、二重らせんにねじることができ、これにより、カプセルの中に置くことができる概ね円筒形の形状に構造が圧縮される。図２及び図２Ａに示す胃内滞留システムの星形構造体は、中央部分で折り畳んでカプセルの中に置くことができる。このシステムは、カプセルを飲み込むか、又は胃管によって患者に投与される。
【0026】
胃の中でのシステムの展開
一旦、カプセル又は他の容器が患者の胃に到達すると、カプセルは溶解し、圧縮された胃内滞留システムを解放する。解放されると、システムは、環状又は星形などの元の形状に戻る。圧縮されていないすなわち非圧縮システムの寸法は、システムが胃の中に留まるべき期間の間、システムの幽門括約筋通過を防ぐのに適した寸法である。実施形態によっては、圧縮された胃内滞留システムは、例えば、カプセルが破損した場合に胃内滞留システムの不測の事態による早すぎる展開を防ぐことができる可溶性保持バンド又はキャップによって、更に固定されることがある。
一旦、カプセル又は他の容器が患者の胃に到達すると、カプセルは溶解し、圧縮された胃内滞留システムを解放する。解放されると、システムは、環状又は星形などの元の形状に戻る。圧縮されていないすなわち非圧縮システムの寸法は、システムが胃の中に留まるべき期間の間、システムの幽門括約筋通過を防ぐのに適した寸法である。実施形態によっては、圧縮された胃内滞留システムは、例えば、カプセルが破損した場合に胃内滞留システムの不測の事態による早すぎる展開を防ぐことができる可溶性保持バンド又はキャップによって、更に固定されることがある。
【0027】
胃の中にある間、胃内滞留システムは、消化、並びに胃又は胃腸管の他の正常な機能と適合する。胃内滞留システムは、糜粥（部分的に消化された食物）、又は胃を出て幽門括約筋を通って十二指腸に至る他の胃の内容物の通過を妨害も邪魔もしない。
胃内に滞留中のシステムからの治療薬の溶出
胃内に滞留中のシステムからの治療薬の溶出
【0028】
胃内滞留システムは、複数のキャリア重合体部材を含む。キャリア重合体部材は、キャリア重合体、分散剤、及び治療薬（又はその塩）を含む。複数のキャリア重合体部材は、１つ以上の連結ポリマー部材によって互いに連結される。薬剤は、システムの所望の滞留期間に、キャリア重合体部材から患者の胃液に溶出する。治療薬の放出は、キャリア重合体部材の適切な処方によって制御され、これには、キャリア重合体部材の処方で分散剤を使用すること、及び薬剤をキャリア重合体及び分散剤に混合する前に治療薬を所望のサイズの粒子にまで粉砕することを含む。更に、胃内滞留システムの外面には被膜が施されることがある。被膜には、更なる治療薬、又は治療薬の放出若しくは胃内滞留システムの滞留期間に影響を与えられる薬剤を含めることができる。本開示の上記及び下記で考察するように、胃内滞留システムのカプセル封入に注意を払い、胃内滞留システムによる治療薬の溶出を変える可能性のある損傷を避けなくてはならない。
【0029】
胃からのシステムの通過
胃内滞留システムは、適切な時点、即ち、一旦システムの有効な治療薬送達寿命に達したとき、又はシステムの有効な治療薬送達寿命のうちの妥当な割合になった時点で、胃の中から外へ通過する。これは、連結ポリマー部材及びシステムの寸法を適切に選択することで成し遂げられる。完全な状態の非圧縮形態では、胃内滞留システムは幽門括約筋を通過しないように設計されている。連結ポリマー部材は、胃の中での滞留期間中に徐々に崩壊するように選択される。連結ポリマー部材が崩壊によって十分に弱くなると、胃内滞留システムは小さな断片に分解され、幽門括約筋を通過できるようになる。その後、システムは腸を通過し、患者から排出される。
胃内滞留システムは、適切な時点、即ち、一旦システムの有効な治療薬送達寿命に達したとき、又はシステムの有効な治療薬送達寿命のうちの妥当な割合になった時点で、胃の中から外へ通過する。これは、連結ポリマー部材及びシステムの寸法を適切に選択することで成し遂げられる。完全な状態の非圧縮形態では、胃内滞留システムは幽門括約筋を通過しないように設計されている。連結ポリマー部材は、胃の中での滞留期間中に徐々に崩壊するように選択される。連結ポリマー部材が崩壊によって十分に弱くなると、胃内滞留システムは小さな断片に分解され、幽門括約筋を通過できるようになる。その後、システムは腸を通過し、患者から排出される。
【0030】
安全要素
望ましい動作モードでは、胃内滞留システムは胃の中に滞留している間は完全な状態の非圧縮形態をとり、所望の滞留期間後に分解されるまでは幽門を通過しない。胃内滞留システムが完全な状態で腸に入ると、腸閉塞をもたらす可能性がある。従って、胃内滞留システムは、腸閉塞の可能性を回避するように、４８時間以内、好ましくは２４時間以内、より好ましくは１２時間以内、更により好ましくは１～２時間以内に、連結ポリマーを溶解させて腸内環境で素早く結合を解くように設計される。これは、連結ポリマーとして腸溶性の重合体を使用することで容易に成し遂げられる。腸溶性重合体は、胃の中で生じる酸性のｐＨ値に対しては比較的耐性があるが、十二指腸でみられるより高いｐＨ値では急速に溶解する。安全要素として腸溶性の連結ポリマーを使用することにより、完全な状態の胃内滞留システムが不都合に小腸に通過するのが防止される。腸溶性の連結ポリマーを使用することで意図された滞留期間の前に胃内滞留システムを除去する方法も提供される。万一システムを除去することが必要な場合、患者は、重炭酸ナトリウム溶液などの弱アルカリ性の溶液を飲むか、又は、水酸化マグネシウム水和物（マグネシアのミルク）又は炭酸カルシウムなどの制酸剤を服用することができ、これにより、胃の中のｐＨ値が上がり、腸溶性連結ポリマーの迅速な崩壊が起こる。その後、胃内滞留システムは分解され、患者から排出される。
望ましい動作モードでは、胃内滞留システムは胃の中に滞留している間は完全な状態の非圧縮形態をとり、所望の滞留期間後に分解されるまでは幽門を通過しない。胃内滞留システムが完全な状態で腸に入ると、腸閉塞をもたらす可能性がある。従って、胃内滞留システムは、腸閉塞の可能性を回避するように、４８時間以内、好ましくは２４時間以内、より好ましくは１２時間以内、更により好ましくは１～２時間以内に、連結ポリマーを溶解させて腸内環境で素早く結合を解くように設計される。これは、連結ポリマーとして腸溶性の重合体を使用することで容易に成し遂げられる。腸溶性重合体は、胃の中で生じる酸性のｐＨ値に対しては比較的耐性があるが、十二指腸でみられるより高いｐＨ値では急速に溶解する。安全要素として腸溶性の連結ポリマーを使用することにより、完全な状態の胃内滞留システムが不都合に小腸に通過するのが防止される。腸溶性の連結ポリマーを使用することで意図された滞留期間の前に胃内滞留システムを除去する方法も提供される。万一システムを除去することが必要な場合、患者は、重炭酸ナトリウム溶液などの弱アルカリ性の溶液を飲むか、又は、水酸化マグネシウム水和物（マグネシアのミルク）又は炭酸カルシウムなどの制酸剤を服用することができ、これにより、胃の中のｐＨ値が上がり、腸溶性連結ポリマーの迅速な崩壊が起こる。その後、胃内滞留システムは分解され、患者から排出される。
【0031】
定義
「キャリア重合体」は、本発明で使用するために、医薬品などの治療薬と混合するのに適した重合体である。
「キャリア重合体」は、本発明で使用するために、医薬品などの治療薬と混合するのに適した重合体である。
【0032】
「親水性治療薬」、「親水性薬剤」、又は「親水性医薬品」は、容易に水に溶ける薬剤である。親水性薬剤は、１ｍｇ／ｍｌ以上の水への溶解度を有する薬剤として定義される。或いは、親水性薬剤は、１－オクタノール／水系で０．５未満のlog P（対数分配係数Ｐ、但しＰ＝（１－オクタノール中の濃度）／（Ｈ２Ｏ中の濃度））を有する薬剤として定義することもできる。溶解度又はlog Pが測定されるときのｐＨは１．６であり、胃の中の環境に近い。
【0033】
「疎水性治療薬」、「疎水性薬剤」、又は「疎水性医薬品」は、容易に水に溶けない薬剤である。疎水性薬剤は、１ｍｇ／ｍｌ未満の水への溶解度を有する薬剤として定義される。或いは、疎水性薬剤は、１－オクタノール／水系で１を超えるlog P（対数分配係数）を有する薬剤として定義することもできる。或いは、疎水性治療薬は、水よりもエタノール中でより高い溶解度を有する薬剤として定義することができる。或いは、疎水性治療薬は、１００％模擬胃液よりも、４０％エタノール／６０％模擬胃液でより高い溶解度を有する薬剤として定義することができる。
【0034】
「分散剤」は、治療薬の粒子サイズを最小にし、キャリア重合体マトリックス内で治療薬粒子を分散させるのを助ける物質として定義される。即ち、分散剤は、システムの製造中に粒子の集合又は凝集を最小にするか又は完全に防止するのに役立つ。従って、分散剤は、抗集合活性及び抗凝集活性を有し、キャリア重合体マトリックス内で治療薬の粒子が均等に分布するのを維持するのに役立つ。
【0035】
「賦形剤」とは、それ自体は治療薬ではなく、治療薬の製剤の際に添加される物質である。賦形剤としては、結合剤、被覆剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、調味料、流動促進剤、潤滑剤、及び防腐剤が挙げられるが、これらに限定はされない。特定の部類の分散剤は、より一般的な部類の賦形剤に含まれる。
【0036】
「弾性重合体」又は「エラストマー」（「伸長性重合体」とも呼ばれる）とは、力を加えるとある期間の間元の形状から変形することができ、その後、加えられた力が取り除かれると実質的に元の形状に戻る重合体である。
【0037】
「連結ポリマー」とは、例えば、第１のキャリア重合体部材を第２のキャリア重合体部材に結合させるなど、他の重合体と互いに結合するのに適した重合体である。
【0038】
「実質的に一定の血漿レベル」とは、胃内滞留システムが胃の中に滞留する期間に渡って測定される平均血漿レベルの±２５％以内に留まる血漿レベルを指す。
【0039】
「生体適合性の」とは、材料又はシステムを説明するのに使用される場合、その材料又はシステムが、人間などの有機体と接触したときに、有害反応を引き起こさないか、最小限の許容できる有害反応しか引き起こさないことを示す。胃内滞留システムの状況では、生体適合性は、胃腸管の環境で評価される。
【0040】
本明細書で使用する場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、そうではないことが示されていない限り、又は文脈がそうではないことを明確に規定しない限り、複数についても述べているものとする。
【0041】
「患者」、「個体」、又は「対象」とは、哺乳動物、好ましくは人間、又は犬若しくは猫などの家畜を指す。好ましい実施形態では、患者、個体、又は対象は人間である。
【0042】
本明細書で使用する場合、粒子の「直径」とは、粒子の最長の寸法を指す。
【0043】
本明細書で開示するシステム及び方法を用いて疾患又は障害を「治療する」とは、疾患若しくは障害又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状のいずれかを軽減又は解消するために、或いは、疾患若しくは障害又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状の進行を遅らせるために、或いは、疾患若しくは障害又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状の重症度を軽減するために、追加の治療薬の有無に関わらず、本明細書で開示するシステムの１つ以上をそれを必要としている患者に投与することとして、定義される。本明細書で開示するシステム及び方法を用いて疾患又は障害を「抑制する」とは、疾患又は障害の臨床症状を抑制するために、或いは、疾患又は障害の有害な症状の発現を抑制するために、追加の治療薬の有無に関わらず、本明細書で開示するシステムの１つ以上をそれを必要としている患者に投与することとして、定義される。治療と抑制との違いは、治療は患者に疾患又は障害の有害な症状が発現した後で行われるものであり、一方、抑制は患者に疾患又は障害の有害な症状が発現する前に行われるものである。抑制は、部分的であることも、実質的に総合的であることも、又は総合的であることもある。一部の疾患又は障害は遺伝するので、遺伝子スクリーニングを使用して疾患又は障害の危険性がある患者を特定することがある。その後、本発明のシステム及び方法を使用して、有害な症状の発現を抑制するために、疾患又は障害の臨床症状を発症する危険性のある無症状の患者を治療することがある。
【0044】
本明細書で開示するシステムの「治療用途」とは、上記で定義したように疾患又は障害の治療に、本明細書で開示するシステムの１つ以上を使用することと定義される。治療薬の「治療上効果的な量」とは、患者に投与された場合に、疾患若しくは障害、又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状を軽減又は解消するのに、或いは、疾患若しくは障害、又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状の進行を遅らせるのに、或いは、疾患若しくは障害、又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状の重篤度を軽減するのに十分な治療薬の量である。治療上効果的な量は、単回投与として患者に投与するか、複数回投与として分割して投与することができる。
【0045】
本明細書で開示するシステムの「予防的な使用」とは、上記で定義したように疾患又は障害を抑制するために、本明細書で開示するシステムのうちの１つ以上を使用することと定義される。治療薬の「予防上効果的な量」とは、患者に投与された場合に、疾患又は障害の臨床症状を抑制するのに、或いは、疾患又は障害の有害な症状の発現を抑制するのに十分な治療薬の量である。予防上効果的な量は、単回投与として患者に投与するか、複数回投与として分割して投与することができる。
【0046】
「約（about）」又は「およそ（approximately）」という用語を使用して本明細書で数値を表現する場合、指定された値に加えて、指定された値に妥当に近い値の両方が含まれるものとする。例えば、「約５０℃」又は「およそ５０℃」という記載は、５０℃自体に加えて５０℃に近い値の開示の両方を含む。従って、「約Ｘ」又は「およそＸ」という語句は、値Ｘ自体の記載を含む。例えば「およそ５０℃～６０℃」又は「約５０℃～６０℃」などのように範囲が示される場合、当然のことだが、指定された両端の値が含まれ、各端点又は両方の端点に近い値は、各端点又は両端点に含まれる。即ち、「およそ５０℃～６０℃（又は約５０℃～６０℃）は、「５０℃～６０℃」と「およそ５０℃～およそ６０℃」（又は「約５０℃～６０℃」）の両方の記載と等価である。
【0047】
特に断りの無い限り、組成物中の成分のパーセントは、重量パーセント、又は重量／重量パーセントで表わされる。組成物において相対重量パーセントという場合、組成物中の全ての成分を合算した総重量パーセントが合計１００になることを想定している。１つ以上の成分の相対重量パーセントは、組成物中のそれらの成分の重量パーセントが合計で１００になるように上方又は下方に調節することができることは当然であり、これは、どの特定の成分の重量パーセントも、その成分に対して指定された範囲の限界を超えないことが前提である。
【0048】
本明細書で説明する幾つかの実施形態は、それらの実施形態の様々な要素に関して、「含む（comprising）」又は「含む（comprises）」として列挙される。代替的な実施形態では、それらの要素は、それらの要素に対して適用される「～から本質的になる（consisting essentially of）」又は「～から本質的になる（consists essentially of）」という移行句を用いて列挙されることがある。更なる代替的な実施形態では、それらの要素は、それらの要素に対して適用される「～からなる（consisting of）」又は「～からなる（consists of）」という移行句を用いて列挙されることがある。従って、例えば、構成物又は方法がＡ及びＢを含むものとして本明細書で開示される場合、「Ａ及びＢから本質的になる」その構成物又は方法の代替的な実施形態、及び「Ａ及びＢからなる」その構成物又は方法の代替的な実施形態も、本明細書で開示されたとみなされる。同様に、様々な要素に関して「～から本質的になる」又は「～からなる」ものとして列挙された実施形態は、それらの要素に「含む」を当てはめたものとしても列挙することができる。最後に、様々な要素に関して「～から本質的になる」ものとして列挙された実施形態は、それらの要素に「～からなる」を当てはめたものとして列挙することもでき、また、様々な要素に関して「～からなる」ものとして列挙された実施形態は、それらの要素に「～から本質的になる」を当てはめたものとして列挙することもできる。
【0049】
構成物又はシステムが、列挙された要素「から本質的になる」ものとして説明された場合、その構成物又はシステムは、明確に列挙された要素を含み、且つ、処理される状態（状態を処理する構成物の場合）、又は記載したシステムの特性（システムを含む構成物の場合）に実質的に影響を及ぼさない他の要素を含んでもよい。しかしながら、構成物又はシステムは、（システムを扱う構成物の場合）明確に列挙された要素以外の処理される状態に実質的に影響を及ぼす他の要素は含まないか、（システムを含む構成物の場合）システムの特性に実質的に影響を及ぼす他の要素は含まない。即ち、構成物又はシステムが、処理される状態又はシステムの特性に実質的に影響を及ぼす可能性がある、列挙された要素以外の余分な要素を含む場合、その構成物又はシステムは、処理される状態又はシステムの特性に実質的に影響を及ぼすのに十分な程の濃度又は量のそれらの余分な要素を含まない。ある方法が列挙された工程「から本質的になる」ものとして説明される場合、その方法は列挙された工程を含み、且つその方法によって処理される状態又はその方法によって製造されるシステムの特性に実質的に影響を及ぼさない他の工程を含んでもよいが、この方法は、明確に列挙された工程以外の、処理される状態又は製造されるシステムに実質的に影響を及ぼす他の工程は含まない。
【0050】
本開示は、幾つかの実施形態を提供する。任意の実施形態からの任意の特徴は、可能であるなら、任意の他の実施形態からの任意の特徴と組み合わせることができることが企図されている。このように、開示する特徴を混合した構成は、本発明の範囲内である。
システムの幾何形状
システムの幾何形状
【0051】
胃内滞留システムについては、様々な幾何学的構成をとることができる。そのような構成の１つを図１に示しており、この構成は非圧縮形態では環状を採用している。胃内滞留システム１００は、キャリア重合体部材１０２、及び連結ポリマーを含む結合部１０４から構成される。このシステムは、圧縮された形態でカプセル中に詰め込むために、連結ポリマー継手の位置で折り畳むか、らせん状にねじることができる。一旦カプセルが胃の中で溶解すると、システム１００は、非圧縮形態の円形に広がり、幽門括約筋の通過を妨げる。この実施形態では、連結ポリマーはエラストマーとしても機能する。キャリア重合体部材１０２及び結合部１０４は、必ずしも原寸に比例していない。「アーム」１０２及び結合部１０４の寸法（長さ又は直径など）は、図に示したものとは異なることがある。
【0052】
星形の別の構成を図２に示す。胃内滞留システム２００は、放射状に突き出た細長い部材、即ち「アーム」付きの中央エラストマー２０６を囲んで構築される。そのようなアームの１つが、図では２０８とラベル付けされている。アームは、外側のキャリア重合体部材２０２、内側のキャリア重合体部材２０３、及び連結ポリマーを含む結合部２０４によって形成される。部材２０２、２０４、及び２０３は共に、この「星型」構造の「アーム」を構成する。エラストマー２０６はシステムを折り畳んでカプセル内に詰め込むことができる。これらの部材も必ずしも原寸比例しているとは限らない。
【0053】
図２Ａは、３本のアームを持つシステムの別の実施形態を示す。図２又は図２Ａの星型構成の場合、アームは、接続エラストマー２０６の周囲に実質的に均等に離れていることが分かる。従って、Ｎ本のアームを有する星型装置の場合、これらのアームは（３６０／Ｎ）度離れていることになる。例えば、図２Ａの装置の３本のアームは、約１２０度離れている。図１及び図２についても、各部材は必ずしも原寸比例しているとは限らない。
【0054】
図３は図２又は図２Ａのシステムの折り畳まれた状態を示しているが、このシステムはカプセル（図示せず）内に詰め込むために折り畳まれている。このシステムは、外側のキャリア重合体部材３０２、内側のキャリア重合体部材３０３、連結ポリマーを含む結合部３０４を備えるアーム３０８、並びにエラストマー３０６を有しており、エラストマーは、図２又は図２Ａでの構成から変形されている。明確にするために、図３では、外側のキャリア重合体部材３０２、結合部３０４、及び内側のキャリア重合体部材３０３によって形成される「アーム」のうちの２本のみ示されている。図２及び図２Ａのシステムに示すように、更なるアームが存在することがある。保持カプセルが胃の中で溶解すると、システム３００は図２又は図２Ａに示す星形の構成に広がり、システムの滞留期間中に幽門括約筋を通過するのを妨げる。キャリア重合体部材、結合部、及びエラストマーは、必ずしも原寸比例していない。キャリア重合体部材、結合部、及びエラストマーの寸法（長さ又は直径など）は、図に示したものとは異なることがある。
【0055】
以下で更に詳細に考察するように、カプセル封入システムは、上記の様々な幾何形状、並びに以下で説明する更なる実施形態、並びに本明細書には明記しない圧縮可能な胃内滞留システムに適した幾何形状を含む圧縮可能な胃内滞留システムを提供するために使用することができる、様々なシステム幾何形状に対応するように設計することができる。
システムの寸法
システムの寸法
【0056】
このシステムは、患者がシステムを飲み込むことができる（又は、栄養管若しくは胃瘻管などの代替手段によってシステムを胃の中に導入できる）寸法を有する圧縮状態をとらなければならない。通常、このシステムは、カプセルなどの容器によって圧縮状態に保たれる。実施形態によっては、システムは、更に可溶性の保持バンド又は保持キャップによって圧縮状態に保たれることがある。胃の中に入ると、システムは容器から解放されて、システムが幽門括約筋を通過するのを防ぐ寸法を有する非圧縮状態、即ち広がった構造をとり、従って、システムは胃の中に保持される。
【0057】
従って、このシステムは薬剤分野で一般に使用されるタイプの標準寸法のカプセルの内部に入らなければならない。米国で使用される標準的なカプセルの寸法を、以下の表１に示す（”Draft Guidance for Industry on Size, Shape, and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules”、ＵＲＬ：”https://www.regulations.gov/document?D=FDA-2013-N-1434-0002”を参照）。これらはカプセルの外のり寸法であり、寸法はカプセル製造会社によっても僅かに異なるので、システムは、表１の表示外径よりも約０．５～１ｍｍ小さくかつ表示長さよりも約１～２ｍｍ短い構成がとれなければならない。
【0058】
【表1】
【0059】
カプセルは、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの、当技術分野で周知の材料から作製される。一実施形態では、カプセルは、胃内環境では溶解するが口腔又は食道環境では溶解しない材料から作製され、これにより、胃に届く前にシステムが早く解放されるのを防止する。
【0060】
一実施形態では、システムは、例えば図３に示すような態様でカプセルに納めるために、圧縮状態に折り畳まれるか又は圧縮される。一旦カプセルが胃の中で溶解すると、システムは、例えば図２又は図２Ａに示すような態様の胃内での滞留に適した構成をとる。好ましいカプセルのサイズは、００及び００ｅｌ（００ｅｌサイズのカプセルは、およそ０００カプセルの長さを有し、およそ００カプセルの幅を有する）であり、これにより、折り畳まれたシステムの長さ及び直径に制約が課される。
【0061】
一旦容器から解放されると、システムは、胃内滞留システムの幽門括約筋の通過を防ぐのに適した寸法を有する非圧縮状態をとる。一実施形態では、システムは少なくとも２つの垂直な寸法を有し、それぞれは長さが少なくとも２ｃｍである。即ち、胃内滞留システムは、少なくとも２つの垂直な方向に少なくとも約２ｃｍの長さの測定値を持つ。別の実施形態では、平面に伸びたときの非圧縮状態にあるシステムの外周は２つの垂直な寸法を有し、それぞれは長さが少なくとも２ｃｍである。この２つの垂直な寸法は、約２ｃｍ～約７ｃｍ、約２ｃｍ～約６ｃｍ、約２ｃｍ～約５ｃｍ、約２ｃｍ～約４ｃｍ、約２ｃｍ～約３ｃｍ、約３ｃｍ～約７ｃｍ、約３ｃｍ～約６ｃｍ、約３ｃｍ～約５ｃｍ、約３ｃｍ～約４ｃｍ、約４ｃｍ～約７ｃｍ、約４ｃｍ～約６ｃｍ、約４ｃｍ～約５ｃｍ、又は約４ｃｍ～約４ｃｍの長さを別々に有することがある。これらの寸法は、胃内滞留システムが幽門括約筋を通過するのを防ぐ。
【0062】
以下の説明でのカプセル封入のために使用するカプセルについての記述は、上述のカプセル寸法及び範囲のうちのいずれかを含むことがある。
【0063】
Ｎ本のアーム（Ｎは３以上）を有する星形の重合体の場合、アームの寸法は、システムが少なくとも２つの垂直な寸法を有し、そのそれぞれが上記の長さであるようにすることができる。例えば、図２Ａのシステムは、図２Ｂに示すように、三角形を外接させることができ、この三角形は、底辺Ｂ及び高さＨの長さによって表現され、Ｂ及びＨは垂直であり、これらは上記の通りの長さの２つの垂直な寸法を含む。これらの２つの垂直寸法は、胃内滞留システムの保持を容易にするために、上記のように選択される。
【0064】
システムは最終的に、所望の滞留期間の終わりに胃の中で分解するように設計される。一旦連結ポリマーが壊れると、システムの残りの部材は、システムが幽門括約筋、小腸、及び大腸を通過できる寸法のものになる。最後に、システムは排便によって、又は小腸及び大腸でシステムが最終的に完全に溶解することで、身体から排出される。
【0065】
システムの重合体組成
キャリア重合体、連結ポリマー、及びエラストマーの個々の重合体の選択は、システムの多くの特性に影響を及ぼし、例えば、治療薬の溶出速度（キャリア重合体及び他の要因に依存する）、システムの滞留期間（任意の重合体、主に連結ポリマーの崩壊に依存する）、システムが腸に通過した場合のシステムの結合解除時間（本明細書で考察するように、主に連結ポリマーの腸内での崩壊速度に依存する）、並びに圧縮形態でのシステムの保管可能期間（主にエラストマーの特性に依存する）などがそうである。システムは胃腸管に投与されるので、全てのシステム部材が胃腸環境に対して生体適合性であることが必要である。
キャリア重合体、連結ポリマー、及びエラストマーの個々の重合体の選択は、システムの多くの特性に影響を及ぼし、例えば、治療薬の溶出速度（キャリア重合体及び他の要因に依存する）、システムの滞留期間（任意の重合体、主に連結ポリマーの崩壊に依存する）、システムが腸に通過した場合のシステムの結合解除時間（本明細書で考察するように、主に連結ポリマーの腸内での崩壊速度に依存する）、並びに圧縮形態でのシステムの保管可能期間（主にエラストマーの特性に依存する）などがそうである。システムは胃腸管に投与されるので、全てのシステム部材が胃腸環境に対して生体適合性であることが必要である。
【0066】
キャリア重合体部材からの治療薬の溶出速度は、多数の要因によって影響を受ける。それらの要因には、キャリア重合体の組成及び特性（キャリア重合体自体は、数種類の重合体成分及び非重合体成分の混合物であればよい）、親水性／疎水性、荷電状態、ｐＫａ、及び水素結合能などの治療薬の特性、並びに胃内環境の特性が含まれる。胃の水性環境では、治療薬、特に親水性の薬剤の突発放出を回避すること（突発放出とは、胃の中でシステムが初めに展開されたときに、活性の薬剤成分が大量に初期送達されることを指す）、及び、数日間から数週間の期間に渡り薬剤の持続的な放出を維持することは、難題である。実施形態によっては、治療薬の突発放出の回避を助けるために、胃内滞留システムの外面に被膜を塗布することもある。従って、以下のカプセル封入システム及び方法は、胃内滞留システム及びその被膜の損傷（例えば、摩擦による）を最小限に抑えるように適合されることがある。
【0067】
胃の中でのシステムの滞留期間は、連結ポリマーを選択することで調節される。システムは、腸溶性の連結ポリマーを使用しているにも関わらず、最終的には胃の中で分解する、というのも、胃の機械的作用及びｐＨの変動により、最終的に腸溶性の連結ポリマーが弱まるからである。胃の中で時間に依存して崩壊する連結ポリマーを使用して、システムが分解するまでの時間を調節し、従って滞留期間を調節することができる。一旦システムが分解すると、システムは腸に通過し、その後排出される。
【0068】
システムで使用されるエラストマーは、このシステムの保管可能期間にとって最も重要である。システムが加圧されると、エラストマーには機械的応力がかかる。次いで、この応力は重合体のクリープを引き起こすことがあり、このクリープは、長期間に渡ると、システムがカプセル又は他の容器から解放されたときに非圧縮構成に戻れなくすることがあり、これにより、その後、システムが胃を早く通過してしまうことになる。重合体のクリープは温度に依存することもあるので、エラストマー及び他の重合体部材を選択する際には、システムの予期される保管条件も考慮する必要がある。
【0069】
システム部材及び重合体は、胃内環境で全く膨潤しないか、膨潤するとしても最小限でなければならない。部材は、胃内環境での滞留期間中に、約２０％以下、約１０％以下、又は好ましくは約５％以下しか膨潤してはならない。
キャリア重合体部材のキャリア重合体
キャリア重合体部材のキャリア重合体
【0070】
キャリア重合体部材は、胃内環境で胃内滞留システムから溶出されるべき治療薬を含有する。治療薬は、キャリア重合体に混合されて、キャリア重合体混合物を形成する。この混合物は、図１、図２、及び図３に示したシステムの棒などのように、システムのキャリア重合体部材として使用するための所望の形状に形成されることがある。本発明で使用するのに適した例示的なキャリア重合体としては、親水性セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、エチレン／ビニルアルコール共重合体、ポリビニルアルコール、カルボキシビニル重合体（カルボマー）、Carbopol（登録商標）酸性カルボキシ重合体、ポリカルボフィル、ポリエチレンオキシド（Polyox WSR）、多糖類及びそれらの誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、アルギン酸塩、ペクチン、アカシア、トラガカント、グアーガム、イナゴマメゴム、酢酸ビニルピロリドンビニル共重合体、デキストラン、天然ガム、カンテン、アガロース、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、フコイダン、ファーセレラン、ラミナラン、イバラノリ属の海藻、キリンサイ属（eucheuma）の海藻、アラビアゴム、ガティガム、カラヤゴム、アラビノガラクタン、アミロペクチン、ゼラチン、ジェラン、ヒアルロン酸、プルラン、スクレログルカン、キサンタン、キシログルカン、マレイン酸無水物共重合体、エチレン無水マレイン酸共重合体、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸アンモニウム共重合体（Eudragit RL又はEudragit RSなど）、ポリ（アクリル酸エチル－メタクリル酸メチル）（Eudragit NE）、Eudragit E（メタクリル酸ジメチルアミノエチル及び中性メチルアクリル酸エステルに基づく陽イオン性共重合体）、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリカプロラクトンなどのポリラクトン、ポリ［ビス-（p-カルボキシフェノキシ）-プロパン無水物］などの重合無水物、ポリテレフタル酸無水物、ポリリシンなどのポリペプチド、ポリグルタミン酸、DETOSUとヘキサンジオール、デカンジオール、シクロヘキサンジメタノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、及びポリオルトエステル（米国特許第4,304,767号明細書に記載され開示され参照により本明細書に組み込まれる）などのジオールとの共重合体、澱粉、特にアルファ化澱粉、及び澱粉ベースの重合体、カルボマー、マルトデキストリン、アミロマルトデキストリン、デキストラン、ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、ポリエチレンイミン、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸-co-グリコール酸）（PLGA）、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリヒドロキシブチラート、並びにそれらの共重合体、混合物、ブレンド、及び組み合わせ、が挙げられるが、これらに限定はされない。ポリカプロラクトン（PCL）は、好ましいキャリア重合体である。
【0071】
他の賦形剤をキャリア重合体に添加して、治療薬の放出を調節することができる。そのような賦形剤は、約１％～１５％、好ましくは約５％～１０％、より好ましくは約５％又は約１０％の量を添加することができる。そのような賦形剤の例としては、Poloxamer 407（Kolliphor P407、Sigma Cat # 62035として入手可能）、Pluronic P407、Eudragit EPO（Evonikから入手可能）、ヒプロメロース（Sigma、Cat # H3785から入手可能）、Kolliphor RH40（Sigma、Cat # 07076から入手可能）、ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレングリコール、及びSoluplus（BASFから入手可能。ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、及びポリエチレングリコールの共重合体）が挙げられる。
【0072】
キャリア重合体部材の製造方法
治療薬を重合体マトリックスに混合するための混合温度は、通常、約８０℃～約１２０℃の範囲であるが、この範囲の外側の温度で最もよく混合される重合体については、より高い又はより低い温度を使用することがある。遊離結晶の治療薬を使用する場合、混合温度は、薬剤粒子又は結晶が溶けないように、約８０℃～約１００℃が好ましい。
治療薬を重合体マトリックスに混合するための混合温度は、通常、約８０℃～約１２０℃の範囲であるが、この範囲の外側の温度で最もよく混合される重合体については、より高い又はより低い温度を使用することがある。遊離結晶の治療薬を使用する場合、混合温度は、薬剤粒子又は結晶が溶けないように、約８０℃～約１００℃が好ましい。
【0073】
ホットメルト押し出し成形を使用して、キャリア重合体部材を調製することができる。１軸式、又は好ましくは２軸式装置を使用することができる。上述のように、重合体に混合された薬剤粒子が溶けない温度で溶けるキャリア重合体を使用すべきである、というのも、治療薬の粒子が溶けると、粒子の寸法分布特性が劇的に変わるからである。
【0074】
溶解及び流し込み成形を使用して、キャリア重合体部材を調製することもできる。キャリア重合体及び治療薬、及び任意の他の所望の成分を一緒に混合する。（やはり、治療薬の粒子が溶けない温度で）キャリア重合体を溶かし、薬剤粒子が溶解物の中で均等に分散されるように溶解物を混合し、型に流し込み、冷却させる。
【0075】
溶媒流し込み成形を使用して、キャリア重合体部材を調製することもできる。重合体を溶媒に溶かし、治療薬の粒子を添加する。粒子の寸法特性を変えないように、薬剤粒子を溶かさない溶媒を使用する必要がある。その後、溶媒－キャリア重合体粒子の混合物を混合して粒子を均等に分散させ、型に流し込み、溶媒を蒸発させる。
【0076】
連結ポリマー
連結ポリマーは、１つ以上のキャリア重合体部材を１つ以上のキャリア重合体部材に連結するために、又は１つ以上のキャリア重合体部材を１つ以上のエラストマー部材に連結するために、又は１つ以上のエラストマー部材を１つ以上のエラストマー部材に連結するために使用される。連結ポリマーとして使用するには、腸溶性ポリマーが好ましい。腸溶性ポリマーは、胃の中で生じる状態などの酸性の状態下では比較的に不溶性であるが、小腸で生じる弱酸性から塩基性の状態の下では可溶である。約ｐＨ５以上で溶ける腸溶性ポリマーを連結ポリマーとして使用することができる、というのも、小腸の初めの部分である十二指腸のｐＨは約５．４～６．１の範囲であるからである。胃内滞留システムが完全な状態で幽門弁を通過した場合、腸溶性の連結ポリマーが溶解し、連結ポリマーによって連結されていた部材が分解され、滞留システムが小腸及び大腸を通過できるようになる。治療中に何らかの理由で胃内滞留システムを速やかに除去する必要が生じた場合、胃内滞留システムの速やかな結合解除を誘発するために、患者は弱塩基性水溶液（重炭酸塩溶液など）を飲むことができる。
連結ポリマーは、１つ以上のキャリア重合体部材を１つ以上のキャリア重合体部材に連結するために、又は１つ以上のキャリア重合体部材を１つ以上のエラストマー部材に連結するために、又は１つ以上のエラストマー部材を１つ以上のエラストマー部材に連結するために使用される。連結ポリマーとして使用するには、腸溶性ポリマーが好ましい。腸溶性ポリマーは、胃の中で生じる状態などの酸性の状態下では比較的に不溶性であるが、小腸で生じる弱酸性から塩基性の状態の下では可溶である。約ｐＨ５以上で溶ける腸溶性ポリマーを連結ポリマーとして使用することができる、というのも、小腸の初めの部分である十二指腸のｐＨは約５．４～６．１の範囲であるからである。胃内滞留システムが完全な状態で幽門弁を通過した場合、腸溶性の連結ポリマーが溶解し、連結ポリマーによって連結されていた部材が分解され、滞留システムが小腸及び大腸を通過できるようになる。治療中に何らかの理由で胃内滞留システムを速やかに除去する必要が生じた場合、胃内滞留システムの速やかな結合解除を誘発するために、患者は弱塩基性水溶液（重炭酸塩溶液など）を飲むことができる。
【0077】
例示的な連結ポリマーとしては、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸メチルセルロース、フタル酸エチルヒドロキシセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ポリ酢酸ブチル酸ビニル、酢酸ビニル－マレイン酸無水物共重合体、スチレン－マレイン酸モノエステル共重合体、メタクリル酸メタクリル酸メチル共重合体、アクリル酸メチル－メタクリル酸共重合体、メタクリラート－メタクリル酸－アクリル酸オクチル共重合体、並びにそれらの共重合体、混合物、ブレンド、及び組み合わせ、が挙げられるが、これらに限定はされない。本発明で用いることができる腸溶性ポリマーのうちの幾つかを、それらの溶解ｐＨと共に表２に列挙する。（New York：Marcel Dekker社、２００２年の、Drugs and the Pharmaceutical Sciences Volume 126、（Michael J. Rathbone、Jonathan Hadgraft、Michael S. Roberts編集）、第１８章Modified-Release Drug Delivery Technology、Mukherji, Gour及びClive G. Wilson著の”Enteric Coating for Colonic Delivery”を参照。）約５又は約５．５以下のｐＨで溶解する腸溶性ポリマーを使用するのが好ましい。ポリ（メタクリル酸-co-アクリル酸エチル）（EUDRAGIT L 100-55という商品名で販売されている。EUDRAGITは、ドイツ、ダルムシュタット、Evonik Rohm GmbHの登録商標である）が好ましい腸溶性ポリマーである。酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースも、適切な腸溶性ポリマーである。
【0078】
一実施形態では、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは約４を超えるｐＨで溶解する。別の実施形態では、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは約５を超えるｐＨで溶解する。別の実施形態では、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは約６を超えるｐＨで溶解する。別の実施形態では、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは約７を超えるｐＨで溶解する。別の実施形態では、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは約７．５を超えるｐＨで溶解する。別の実施形態では、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは約４～約５の間のｐＨで溶解する。別の実施形態では、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは約４～約６の間のｐＨで溶解する。別の実施形態では、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは約４～約７の間のｐＨで溶解する。別の実施形態では、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは約４～約７．５の間のｐＨで溶解する。別の実施形態では、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは約５～約６の間のｐＨで溶解する。別の実施形態では、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは約５～約７の間のｐＨで溶解する。別の実施形態では、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは約５～約７．５の間のｐＨで溶解する。別の実施形態では、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは約６～約７の間のｐＨで溶解する。別の実施形態では、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは約６～約７．５の間のｐＨで溶解する。
【0079】
【表2】
【0080】
連結ポリマーとして使用するのに好ましい更なるポリマーは胃内環境で時間に依存して崩壊するポリマーである。トリアセチンは模擬胃液中で時間に依存して７日間で崩壊し、一方Plastoid Bは模擬胃液中で７日間の期間に渡りその強度を保持する。従って、Plastoid Bとトリアセチンを混合することで、時間に依存して崩壊するポリマーを容易に調製することができる。Plastoid B－トリアセチン混合物の崩壊時間は、混合物中で使用されるPlastoid Bの量を増やすことで延長することができ、一方、混合物中で使用されるPlastoid Bの量を減らすことで崩壊時間を短縮することができる。
【0081】
実施形態によっては、キャリア重合体部材は、腸溶性ポリマーによって接合されるセグメントから構成される細長い部材（本明細書では実施形態によっては「アーム」とも呼ばれる）である。実施形態によっては、キャリア重合体部材は、腸溶性ポリマーによってシステムのエラストマー部材と接合される。これらの実施形態のいずれにおいても、腸溶性ポリマーがセグメント間の接合、及び細長い部材とエラストマー部材との接合の両方に使用される場合、セグメント間の接合に使用される腸溶性ポリマーは、細長い部材をエラストマー部材に接合するのに使用される腸溶性ポリマーと同じ腸溶性ポリマーであることがあり、或いは、セグメント間の接合に使用される腸溶性ポリマーは、細長い部材をエラストマー部材に接合するのに使用される腸溶性ポリマーとは異なる腸溶性ポリマーであればよい。セグメント間の接合に使用される腸溶性ポリマーは全て同じ腸溶性ポリマーであることがあり、又は全て異なる腸溶性ポリマーであることがあり、又はセグメント間の接合における幾つかの腸溶性ポリマーは同じであり、セグメント間の接合における幾つかの腸溶性ポリマーは異なることがある。即ち、各セグメント間の接合に使用される腸溶性ポリマー、及び細長い部材をエラストマー部材に接合するのに使用される腸溶性ポリマーは、独立して選択することができる。
【0082】
可撓性連結ポリマー
可撓性連結ポリマー、即ち、エラストマーの連結ポリマー又はエラストマーは、胃内滞留システムの星形構造における中央のポリマーとして使用するのが好ましい。実施例１０Ｂで調製されるエラストマーなどの架橋ポリカプロラクトンは、好ましい可撓性を有する連結ポリマーである。
可撓性連結ポリマー、即ち、エラストマーの連結ポリマー又はエラストマーは、胃内滞留システムの星形構造における中央のポリマーとして使用するのが好ましい。実施例１０Ｂで調製されるエラストマーなどの架橋ポリカプロラクトンは、好ましい可撓性を有する連結ポリマーである。
【0083】
エラストマー
エラストマー（弾性ポリマー又は伸長性ポリマーとも呼ばれる）は、胃内滞留システムを、例えば折り畳んだり加圧したりすることにより、圧縮されたシステムを含む容器又はカプセルを飲み込んで胃に投与するのに適した形態に圧縮することができる。胃の中でカプセルが溶解すると、胃内滞留システムは、システムの所望の滞留期間の間、患者の幽門括約筋を通過しない形状に広がる。従って、エラストマーは、妥当な保管可能期間の間、カプセル内に圧縮構成で保管することができ、且つカプセルから解放されると、元の形状又はほぼ元の形状に広がることができなければならない。好ましい実施形態では、エラストマーは、表２に列挙されたものなどの腸溶性ポリマーである。別の好ましい実施形態では、システムで使用される連結ポリマーも、エラストマーである。図１は、例えばカプセルに詰め込むために、連結ポリマーによって形成された継手の位置で円形リングを折り畳むという点で、連結ポリマーがエラストマーでもあるシステムの例を示している。
エラストマー（弾性ポリマー又は伸長性ポリマーとも呼ばれる）は、胃内滞留システムを、例えば折り畳んだり加圧したりすることにより、圧縮されたシステムを含む容器又はカプセルを飲み込んで胃に投与するのに適した形態に圧縮することができる。胃の中でカプセルが溶解すると、胃内滞留システムは、システムの所望の滞留期間の間、患者の幽門括約筋を通過しない形状に広がる。従って、エラストマーは、妥当な保管可能期間の間、カプセル内に圧縮構成で保管することができ、且つカプセルから解放されると、元の形状又はほぼ元の形状に広がることができなければならない。好ましい実施形態では、エラストマーは、表２に列挙されたものなどの腸溶性ポリマーである。別の好ましい実施形態では、システムで使用される連結ポリマーも、エラストマーである。図１は、例えばカプセルに詰め込むために、連結ポリマーによって形成された継手の位置で円形リングを折り畳むという点で、連結ポリマーがエラストマーでもあるシステムの例を示している。
【0084】
好ましい一実施形態では、連結ポリマーとエラストマーの両方が腸溶性ポリマーであり、これにより、システムが腸に入った場合、又は患者がシステムの通過を誘発するために弱塩基性溶液を飲んだ場合に、システムがより完全にキャリア重合体断片に分解するようになる。
【0085】
使用することができるエラストマーの例としては、ウレタン－架橋ポリカプロラクトン（実施例１０、Ｂ項を参照）、ポリ（アクリロイル６－アミノカプロン酸）（PA6ACA）、ポリ（メタクリル酸-co-アクリル酸エチル）（EUDRAGIT L 100-55）、及びポリ（アクリロイル６－アミノカプロン酸）（PA6ACA）とポリ（メタクリル酸-co-アクリル酸エチル）（EUDRAGIT L 100-55）との混合物、が挙げられる（実施例１１を参照）。
【0086】
滞留期間
胃内滞留システムの滞留期間は、システムを胃に投与してからシステムが胃を出てゆくまでの時間として定義される。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約２４時間、又は長くても約２４時間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約４８時間、又は長くても約４８時間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約７２時間、又は長くても約７２時間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約９６時間、又は長くても約９６時間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約５日間、又は長くても約５日間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約６日間、又は長くても約６日間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約７日間、又は長くても約７日間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約１０日間、又は長くても約１０日間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約１４日間、又は長くても約１４日間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約３週間、又は長くても約３週間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約４週間、又は長くても約４週間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約１ヶ月間、又は長くても約１ヶ月間である。
胃内滞留システムの滞留期間は、システムを胃に投与してからシステムが胃を出てゆくまでの時間として定義される。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約２４時間、又は長くても約２４時間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約４８時間、又は長くても約４８時間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約７２時間、又は長くても約７２時間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約９６時間、又は長くても約９６時間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約５日間、又は長くても約５日間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約６日間、又は長くても約６日間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約７日間、又は長くても約７日間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約１０日間、又は長くても約１０日間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約１４日間、又は長くても約１４日間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約３週間、又は長くても約３週間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約４週間、又は長くても約４週間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約１ヶ月間、又は長くても約１ヶ月間である。
【0087】
一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約２４時間～約７日間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約４８時間～約７日間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約７２時間～約７日間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約９６時間～約７日間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約５日間～約７日間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約６日間～約７日間の間である。
【0088】
一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約２４時間～約１０日間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約４８時間～約１０日間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約７２時間～約１０日間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約９６時間～約１０日間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約５日間～約１０日間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約６日間～約１０日間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約７日間～約１０日間の間である。
【0089】
一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約２４時間～約１４日間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約４８時間～約１４日間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約７２時間～約１４日間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約９６時間～約１４日間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約５日間～約１４日間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約６日間～約１４日間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約７日間～約１４日間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約１０日間～約１４日間の間である。
【0090】
一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約２４時間～約３週間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約４８時間～約３週間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約７２時間～約３週間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約９６時間～約３週間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約５日間～約３週間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約６日間～約３週間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約７日間～約３週間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約１０日間～約３週間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約１４日間～約３週間の間である。
【0091】
一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約２４時間～約４週間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約４８時間～約４週間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約７２時間～約４週間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約９６時間～約４週間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約５日間～約４週間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約６日間～約４週間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約７日間～約４週間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約１０日間～約４週間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約１４日間～約４週間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約３週間～約４週間の間である。
【0092】
一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約２４時間～約１ヶ月間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約４８時間～約１ヶ月間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約７２時間～約１ヶ月間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約９６時間～約１ヶ月間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約５日間～約１ヶ月間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約６日間～約１ヶ月間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約７日間～約１ヶ月間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約１０日間～約１ヶ月間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約１４日間～約１ヶ月間の間である。一実施形態では、胃内滞留システムの滞留期間は約３週間～約１ヶ月間の間である。
【0093】
胃内滞留システムは、システムが胃の中に留まっている滞留時間又は滞留期間の少なくとも一部の間に、治療上効果的な量の治療薬を放出する。一実施形態では、システムは、滞留期間の少なくとも約２５％の間、治療上効果的な量の治療薬を放出する。一実施形態では、システムは、滞留期間の少なくとも約５０％の間、治療上効果的な量の治療薬を放出する。一実施形態では、システムは、滞留期間の少なくとも約６０％の間、治療上効果的な量の治療薬を放出する。一実施形態では、システムは、滞留期間の少なくとも約７０％の間、治療上効果的な量の治療薬を放出する。一実施形態では、システムは、滞留期間の少なくとも約７５％の間、治療上効果的な量の治療薬を放出する。一実施形態では、システムは、滞留期間の少なくとも約８０％の間、治療上効果的な量の治療薬を放出する。一実施形態では、システムは、滞留期間の少なくとも約８５％の間、治療上効果的な量の治療薬を放出する。一実施形態では、システムは、滞留期間の少なくとも約９０％の間、治療上効果的な量の治療薬を放出する。一実施形態では、システムは、滞留期間の少なくとも約９５％の間、治療上効果的な量の治療薬を放出する。一実施形態では、システムは、滞留期間の少なくとも約９８％の間、治療上効果的な量の治療薬を放出する。一実施形態では、システムは、滞留期間の少なくとも約９９％の間、治療上効果的な量の治療薬を放出する。
【0094】
胃内滞留システムを用いる治療方法
胃内滞留システムを用いて、長期間に渡る治療薬の投与を必要とする症状を治療することができる。数ヶ月間、数年間、又は無期限を費やすことがある長期間に渡り治療薬を投与する場合、１週間に１回、２週間に１回、又は１ヶ月に１回、胃内滞留システムを投与することで、患者の服薬遵守及び利便性に大きな利点をもたらすことができる。
胃内滞留システムを用いて、長期間に渡る治療薬の投与を必要とする症状を治療することができる。数ヶ月間、数年間、又は無期限を費やすことがある長期間に渡り治療薬を投与する場合、１週間に１回、２週間に１回、又は１ヶ月に１回、胃内滞留システムを投与することで、患者の服薬遵守及び利便性に大きな利点をもたらすことができる。
【0095】
一旦胃内滞留システムが患者に投与されると、システムは胃内保持期間に渡って治療薬を持続的に放出する。胃内での保持期間が過ぎた後、システムは崩壊し胃から出てゆく。従って、胃内保持期間が１週間のシステムの場合、患者は毎週新しいシステムを飲み込む（又は他の手段を介して胃に投与する）ことになる。従って、一実施形態では、所望の総治療期間T-total（T-totalは、日単位での所望の治療期間）に渡って、複数日間Dの胃内滞留期間（D日は、日単位での胃内滞留期間）を有する本発明の胃内滞留システムを用いてシステム内の治療薬により患者を治療する方法は、この所望の総治療期間に渡り、経口投与又は他の手段によって、D日毎に新たな胃内滞留システムを患者の胃に導入することを含む。患者に投与される胃内滞留システムの数は、（T-total）を（D日）で割ったものになる。例えば、１年間（T-total＝３６５日）の間患者の治療が望まれており、システムの胃内滞留期間が７日間（D日＝７日）である場合、７日毎に１回新たなシステムを投与することになるので、およそ５２個の胃内滞留システムを３６５日間に渡って患者に投与することになる。
【0096】
キット及び製造品
本明細書では、本発明の胃内滞留システムを用いて患者を治療するためのキットも提供される。このキットは、例えば、所望の総治療期間に渡って患者に定期的に投与するのに十分な数の胃内滞留システムを含むことがある。日単位での総治療期間が（T-total）であり、胃内滞留システムの滞留期間が（D日）である場合、このキットは、D日毎の投与のために、（（T-total）割る（D日））（整数に丸められる）に等しい数の胃内滞留システムを含む。このキットは、例えば、複数の容器に入った複数の胃内滞留システム（容器はカプセルであってもよい）を含むことがあり、任意選択的に、投与計画、治療期間、或いは、胃内滞留システム及び／又は胃内滞留システムに含まれる治療薬の使用に関係した他の情報についての、印刷した又はコンピュータ可読の説明書を含むこともある。例えば、患者に定められた総治療期間が１年間であり、胃内滞留システムの滞留期間が１週間である場合、このキットは５２個のカプセルを含むことがあり、各カプセルが１つの胃内滞留システムを含んでおり、毎週同じ日に１回（例えば、土曜日毎に）１個のカプセルを飲み込むように指示がある。
本明細書では、本発明の胃内滞留システムを用いて患者を治療するためのキットも提供される。このキットは、例えば、所望の総治療期間に渡って患者に定期的に投与するのに十分な数の胃内滞留システムを含むことがある。日単位での総治療期間が（T-total）であり、胃内滞留システムの滞留期間が（D日）である場合、このキットは、D日毎の投与のために、（（T-total）割る（D日））（整数に丸められる）に等しい数の胃内滞留システムを含む。このキットは、例えば、複数の容器に入った複数の胃内滞留システム（容器はカプセルであってもよい）を含むことがあり、任意選択的に、投与計画、治療期間、或いは、胃内滞留システム及び／又は胃内滞留システムに含まれる治療薬の使用に関係した他の情報についての、印刷した又はコンピュータ可読の説明書を含むこともある。例えば、患者に定められた総治療期間が１年間であり、胃内滞留システムの滞留期間が１週間である場合、このキットは５２個のカプセルを含むことがあり、各カプセルが１つの胃内滞留システムを含んでおり、毎週同じ日に１回（例えば、土曜日毎に）１個のカプセルを飲み込むように指示がある。
【0097】
所望の総治療期間に渡り患者に定期的に投与するのに十分な数の胃内滞留システムを含み、任意選択的に投与計画、治療期間、或いは、胃内滞留システム及び／又は胃内滞留システムに含まれる治療薬の使用に関係した他の情報についての説明書を含む製造品も、本発明に含まれる。製造品は、ディスペンサー、トレイ、又は所定の間隔で患者に胃内滞留システムを投与するのを助ける他の包装などの、適切なパッケージングにより供給することができる。
【0098】
例示的なシステムの製造／組立
胃内滞留システムの星型構造の実施形態は、キャリア重合体部材を細長い部材形状をした「アーム」として調製することで組み立てることができ、このアームは、中央のエラストマーに接合される。アームが円筒形に調製されると、アームは平坦な近位端（円筒形の一方の基部、第１の基部）、遠位端（円筒形の他方の基部、第２の基部）、及びそれらの端部の間の円筒形の体積を囲む湾曲した外面から構成される。アームは、三角柱、直方体、又は他の形状に調製することもできる。
胃内滞留システムの星型構造の実施形態は、キャリア重合体部材を細長い部材形状をした「アーム」として調製することで組み立てることができ、このアームは、中央のエラストマーに接合される。アームが円筒形に調製されると、アームは平坦な近位端（円筒形の一方の基部、第１の基部）、遠位端（円筒形の他方の基部、第２の基部）、及びそれらの端部の間の円筒形の体積を囲む湾曲した外面から構成される。アームは、三角柱、直方体、又は他の形状に調製することもできる。
【0099】
胃内滞留システムの中央のエラストマーは、図２Ｃに示す胃内滞留システム２５０の一実施形態の要素２５２のように、「星」形に調製することができる。図２Ｃでは、中央エラストマー２５２は星形をしている。星の枝部は、キャリア重合体セグメント２５４に接合される。セグメント２５４は、腸溶性連結器２５７を介してキャリア重合体セグメント２５６に接合される。セグメント２５６は、腸溶性連結器２５９を介してキャリア重合体セグメント２５８に接合される。２５４－２５７－２５６－２５９－２５８の組み立て品は、システム２５０の１本のアームを形成する。次いで、図２Ｃで２５４－２５７－２５６－２５９－２５８として示されるキャリア重合体部材のセグメントから構成される細長い部材（アーム）は、融解接合、接着剤、溶媒溶接、又は他の方法により、星の各枝の端部に接合することができる。
【0100】
実施例１０は、キャリア重合体部材「アーム」（Ａ項）及び中央エラストマー（Ｂ項）の調製について記載している。
【0101】
本発明の胃内滞留システムの製造は、以下の工程を含む方法によって実施することができる。
【0102】
Ａ．可撓性連結ポリマー部材を形成する工程。実施形態によっては、可撓性連結ポリマー部材は、少なくとも３つの複数の枝部を持つ星形をしている。
【0103】
Ｂ．少なくとも３つの複数のキャリア重合体部材を形成する工程。キャリア重合体部材は、近位端及び遠位端を備える細長い部材である。
【0104】
なお、形成する工程Ａ及び形成する工程Ｂは、任意の順序で、又は同時に実施することができる。
【0105】
Ｃ． 細長い部材を可撓性連結ポリマー部材に接合する工程。細長い部材を接合すると、外部抑制力がない場合には、結果として得られる組み立て品は、非圧縮形態の胃内滞留システムである。細長い部材は、非圧縮形態で胃内滞留システムが少なくとも２つの垂直寸法を有し、各寸法が少なくとも２ｃｍである、即ち、胃内滞留システムが少なくとも２つの垂直方向に少なくとも約２ｃｍの長さの測定値を持つように、或いは、平面に伸びて非圧縮形態にある胃内滞留システムの外周が２つの垂直寸法を有し、それぞれが長さが少なくとも２ｃｍであるように、可撓性連結ポリマー部材に接合される。（垂直寸法の長さについて更に可能な値が、システム寸法を説明している章で提供されている。）
【0106】
患者に投与するために胃内滞留システムをカプセル又は他の容器に入れるために、以下を含む更なる工程を実施することができる。
【0107】
Ｄ．胃内滞留システムを圧縮し、経口投与又は胃管若しくは栄養管を経由して投与するのに適したカプセルなどの容器にシステムを挿入する工程。
【0108】
上述のように、且つ以下で更に詳細に説明するように、本開示の主な焦点は、胃内滞留システムのカプセル封入のためのシステム及び方法に関する。
【0109】
可撓性連結ポリマーを形成する工程Ａは、射出成形、重力成形、圧縮成形、押し出し成形、又は３次元印刷などによる、成形ポリマーを調製するのに適した任意の方法によって実施することができる。可撓性連結ポリマーは、環状、円環状、球状、扁平楕円体（偏平回転楕円体、楕円体、若しくは偏球とも呼ばれる）状、又は立方体若しくは直方体などの少なくとも１つの回転対称軸を有する任意の他の形状に形成することができる。なお、可撓性連結ポリマーの形状は、細長い部材であるキャリア重合体部材を接合することができる枝部、突起部、又は凸状部を有することがある。また、可撓性連結ポリマーの形状は、細長い部材であるキャリア重合体部材を接合することができるへこみ、凹状部、くぼみ、又は有底穴を有することがある。
【0110】
同様に、細長い部材形状をした少なくとも３つの複数のキャリア重合体部材を形成する工程Ｂは、キャリア重合体混合物を使用した射出成形、重力成形、圧縮成形、押し出し成形、又は３次元印刷などの、成形ポリマーを作製するのに適した任意の方法によって、実施することができる。形成の前に、本明細書で説明するように治療薬は粉砕され、その後、本明細書で説明するように適切なキャリア重合体、分散剤、及び他の成分と混合される。細長い部材は、中実直方体、中実三角柱、又は中実円筒の形状に形成されることがある。中実円筒形が好ましい。更に、本明細書に記すように、細長い部材は、連結ポリマーで結合された、好ましくは腸溶性ポリマーで結合された、２つ、３つ、またはそれ以上のセグメントから形成することができる。細長い部材は、突き合わせ継手を使用してセグメントを互いに結合することで（即ち、１つのセグメントの端部を別のセグメント端部に接着により、例えば両方のセグメントの端部の間に挟んだ接着性の腸溶性ポリマーフィルムにより、結合することができる）、又はセグメントを一緒に融解させることで形成することができ、或いは、カラー継手を使用してセグメントを互いに結合することで形成することができる（即ち、腸溶性ポリマーフィルムを２つのセグメントの端部の周りに巻いて、それらを互いに結合することができる）。
【0111】
キャリア重合体部材の細長い部材を可撓性連結ポリマー部材に接合する工程Ｃは、融解接合、接着剤、溶媒溶接、又はポリマーの接合に適した任意の他の方法などの様々な方法により実施することができる。可撓性連結ポリマーが枝部を有する場合、キャリア重合体部材の細長い部材を可撓性連結ポリマー部材に接合するのにカラー継手を使用することができる。キャリア重合体部材の細長い部材と可撓性連結ポリマー部材との接合部は、腸溶性ポリマーを使用して形成することができる。一旦キャリア重合体部材を可撓性連結ポリマー部材に接合すると、外部抑制力が無い場合には、胃内滞留システムは非圧縮形態になる。
【0112】
胃内滞留システムを圧縮し、そのシステムを容器に挿入する工程Ｄは、手動で又は機械的に、胃内滞留システムを圧縮形態に圧縮、折り畳み、又は加圧し、そのシステムを適切な大きさのカプセル又は他の容器に挿入することで実施することができる。胃内滞留システムを圧縮し容器にカプセル封入する技術については、以下でより詳細に考察する。
【0113】
システムの圧縮及びカプセル封入
以下は、圧縮可能な胃内滞留システムを圧縮してカプセル封入するシステム及び方法の実施形態の詳細である。実施形態によっては、圧縮可能な胃内滞留システムは、１つ以上のセグメントを連結する連結部材を含むことがある。
以下は、圧縮可能な胃内滞留システムを圧縮してカプセル封入するシステム及び方法の実施形態の詳細である。実施形態によっては、圧縮可能な胃内滞留システムは、１つ以上のセグメントを連結する連結部材を含むことがある。
【0114】
実施形態によっては、この方法は、以下の工程のうちの１つ以上を含むことがある。
【0115】
Ａ．非圧縮形態で、圧縮可能な胃内滞留システムを受け取る工程。実施形態によっては、圧縮可能な胃内滞留システムは、例えば、振動式すり鉢状送り装置又はピックアンドプレースコンベヤーで受け取られることがある。
【0116】
Ｂ．圧縮可能な胃内滞留システムを圧縮位置に方向付ける工程。
【0117】
Ｃ．圧縮可能な胃内滞留システムを圧縮形態に圧縮する工程。
【0118】
Ｄ．圧縮形態にある圧縮可能な胃内滞留システムを容器の開口部に挿入する工程。実施形態によっては、圧縮可能な胃内滞留システムを、容器に挿入する前に、バンド又はキャップなどの保持要素によって圧縮形態に固定して、カプセルにかかる圧力を最小限に抑えるか、且つ／又は、カプセルが損傷したり早期に展開されたりした場合に圧縮可能な胃内システムが展開するのを防止することがある。
【0119】
図４Ａ～図４Ｄは、整列器具（図示せず）に向けて胃内滞留システム４０２を整列させ送達するための例示的な振動式すり鉢状送り装置４００を示す。図４Ａでは、胃内滞留システム４０２の堆積物の塊４０３が、個々の胃内滞留システムが異なる方向に向いている状態で、振動式すり鉢状送り装置４００に堆積されることがある。実施形態によっては、星形の胃内滞留システム４０２の広がったアームが互いに絡まり合うことがある。この状況では、圧縮及びカプセル封入のための位置に置くために、個々の胃内滞留システムをつかむ及び／又はつまむのが困難なことがある。当然ながら、星形以外の他の形態の胃内滞留システムも同様に絡み合うことがあり、結果的に同じ困難をもたらすことがある。実施形態によっては、振動式すり鉢状送り装置４００の振動により、胃内滞留システムが位置を移動し、互いに分離するようになる。図４Ｂは、少数の個々の胃内滞留システム４０５、４０６、４０７、及び４０８が、振動式すり鉢状送り装置の中心付近の堆積物の塊から分離し、それらの胃内滞留システムが振動によって推し進められるにつれて、送り装置のらせん状の行路４０４に沿って上昇し始める様子を示す。図示されるように、胃内滞留システムは、胃内滞留システム４０７と比較した胃内滞留システム４０５及び４０６の向きなどのように、異なる向きで上昇することがある。胃内滞留システムがすり鉢状送り装置の振動によって移動する際の胃内滞留システムの運動の例示的な方向を、４１０で示す矢印で示す。
【0120】
図４Ｃは、胃内滞留システムが振動式すり鉢状送り装置のらせん状行路を更に上昇している様子を示す。実施形態によっては、らせん状行路の形状及び材料特性は、下流の機器に送達するのに好ましい向きに胃内滞留システムを向けるように設計されることがある。胃内滞留システムは、前に図４Ｂに示した矢印４１０で示す方向とほぼ同じ運動の方向に続くことがある。胃内滞留システム４０２は、図４Ｃでは上行性らせん行路のうちの一階層を占有しているのが示されているが、当然ながら、振動式すり鉢状送り装置４００の底部にある塊４０３からの胃内滞留システムは、塊から分離して、図４Ｂに示すようにらせんのより低階層に沿って上方へ移動し続けており、図示した胃内滞留システムは、上行性らせん行路のより高階層へ上昇し続ける。図４Ｄは、胃内滞留システムが上行性らせん行路の頂部に達し、配向フィルタ４１２に達する様子を示しており、この配向器具は、所望の向きではない胃内滞留システム（例えば、４１４）が上行性らせん行路の終端部を通過するのを防止する機械的構造であってもよい。実施形態によっては、正しくない向きで配向フィルタ４１２に到達する胃内滞留システムは、振動式すり鉢状送り装置４００の底部にある塊４０３に戻るように外されることがある。実施形態によっては、配向器具を使用して、この器具に到達した所望の向きになっていない胃内滞留システムを、塊に戻すように外すのではなく、再整列させることもある。このようにして外された胃内滞留システムは、振動式すり鉢状送り装置の底部にある堆積物の塊に戻されることがあり、特定の胃内滞留システムが優先的な向きでフィルタに到達するまで、この過程が始めから繰り返されることがある。
【0121】
図４Ａ～図４Ｄは、例えば上記の図２Ａ～図２Ｃに示したような、星形構造の胃内滞留システムのための振動式すり鉢状送り装置の実施形態を示している。しかしながら、本開示の範囲から逸脱することなく、他の形状の胃内滞留システム（例えば、図１に示したような環状構造）を使用することもできることは、言うまでもない。更に、６本のアームを備えた星形構造を示したが、当然ながらこの振動式すり鉢状送り装置は、システムが図２Ｂに関して上述したような少なくとも２つの垂直寸法を持てるような、Ｎ本のアーム（Ｎは３以上）を備えた星形構造でも使用することができる。
【0122】
図５Ａ～図５Ｄは、胃内滞留システムを、圧縮器具によって圧縮形態に圧縮するための位置に配置するためのピックアンドプレースシステム５００の実施形態を示す。図５Ａは、胃内滞留システムの一部と係合するようになっている治工具先端５０４を含むロボットアーム５０２を示す。一実施形態では、治工具先端は、胃内滞留システム５０６の把持部分の表面形状と嵌合するようになっている表面形状を有する真空カップであってもよい。実施形態によっては、胃内滞留システム５０６の把持部分は、凹状の表面、凸状の表面、又は滑らかで平坦な表面であればよい。対応する真空治工具先端は、治工具先端と胃内滞留システムの把持部分との間の吸引力を最大にするように、それぞれ凸状、凹状、又は滑らかで平坦であればよい。実施形態によっては、治工具先端５０４は、空気圧駆動式の把持アームであってもよい。実施形態によっては、治工具先端は、胃内滞留システムの把持部分を突き刺す針であってもよい。
【0123】
実施形態によっては、胃内滞留システムの把持部分は、胃内滞留システムの把持部分５０８上に形成された突起であってもよい。実施形態によっては、この突起はハンドルのような形状をしていることがあり、空気圧駆動式の把持アームの把持部分がこのハンドルと係合することができる。実施形態によっては、空気圧駆動式の把持アームは、胃内滞留システムの把持部分５０８の外面と直接的に係合することがある。実施形態によっては、ロボットアーム５０２は、光学式認識技術を利用して、胃内滞留システムの有無及び向きを認識することがある。胃内滞留システム５０６は、表面５１０上に配置されることがある。実施形態によっては、表面５１０は、胃内滞留システムを拾い上げて圧縮のための位置に配置するロボットアームの近傍に胃内滞留を運ぶためのコンベヤーベルトであってもよい。実施形態によっては、表面５１０は、比較的に平坦な任意の表面であってもよい。
【0124】
図５Ｂは、ロボットアーム５０２が胃内滞留システム５０６との接触位置に配置されて、胃内滞留システムの把持部分と係合する様子を示す。図５Ｃは、ロボットアーム５０２が胃内滞留システム５０６を表面５１０から離すように持ち上げている様子を示し、図５Ｄは、胃内滞留システムを圧縮し、容器にカプセル封入するために胃内滞留システムを準備するための器具５１２上に胃内滞留システムを配置している様子を示す。
【0125】
図６Ａ～図６Ｄは、胃内滞留システムを、圧縮器具によって圧縮形態に圧縮するための位置に配置するためのピックアンドプレースシステム６００の更なる実施形態を示す。図６Ａは、可撓性連結部材６０４から延びる６本の拡張アームを有し、この連結部材の中央を貫通するアパーチャ６０６を有する、星形の胃内滞留システム６０２の上面図を示す。実施形態によっては、連結部材開口部の幾何形状は、円環状であってもよい。連結部材は、上述のようなエラストマーなどの可撓性材料から作製されることがある。（例えば、図５Ａ～図５Ｄに関して上述したような）ロボットアームの治工具先端６０８は、胃内滞留システム６０２の連結部材６０４のアパーチャ内に嵌合できる拡大可能な六角形のヘッドであればよい。図６Ｂは、拡大可能な六角形ヘッドの器具先端６０８が、ヘッドが拡大する前に、連結部材６０４のアパーチャ６０６内に配置されている様子を示す。
【0126】
図６Ｃは、連結部材６０４のアパーチャ６０６内でヘッドが拡大された後の、拡大可能な六角形ヘッドの治工具先端６０８を示す。可撓性連結部材６０４は、拡大可能な六角形ヘッドの治工具先端６０８によって加えられる外向きの力によって僅かに変形し、従って、摩擦によって胃内滞留システムを把持することができる。図６Ｄは、胃内滞留システムを拡大可能な六角形ヘッドの器具先端６０８によって把持したときに、圧縮及び容器へのカプセル封入のための器具６１２上に配置する様子を示す。なお、図６Ａ～図６Ｄで説明した実施形態は、上述したようなロボットアームに取り付けられる治工具先端の更なる変形例を提供するものである。
【0127】
図７Ａ～図７Ｃは、胃内滞留システム７０２を圧縮し、その胃内滞留システムを錠剤カプセルなどの容器に挿入するための第１の例示的な圧縮システム７００を示す。実施形態によっては、先細管が、上述した器具５１２及び６１２に対応することがある。実施形態によっては、胃内滞留システムのアームが管の表面上に面一に置かれるように寸法決めされた先細管７０４の上部に、胃内滞留システムを配置することがある。実施形態によっては、管の開口部の直径は、アーム７０６の遠位端が先細管７０４の開口部の縁に載るように寸法決めされることがある。実施形態によっては、一次ピストン７０８が、胃内滞留システム７０２の連結部材７１０に力を加えるようになっていることがある。胃内滞留システムの連結部材７１０に対して一次ピストンによって加えられる力により、アーム７０６を折り畳むことができる。初期の力が、胃内滞留システム７０２のアームの遠位端７０６に加えられ、従って、胃内滞留システムの最小の曲げ力に打ち勝つための最大のてこの作用がもたらされることがある。
【0128】
本明細書で説明する胃内滞留システムの実施形態によっては、胃内滞留システムの曲げ力は、（図７Ａに示すように）アームが曲げ力によって曲げられていない時の位置では、少なくとも約０．１ニュートンである。本明細書で説明する胃内滞留システムの実施形態によっては、胃内滞留システムは、曲げ力がかけられていない時に占める位置から約５度よりも大きくアームが曲げられた時に、少なくとも約０．２ニュートンの曲げ力を有する。本明細書で説明する胃内滞留システムの実施形態によっては、胃内滞留システムは、曲げ力がかけられていない時に占める位置から約５度よりも大きくアームが曲げられた時に、少なくとも約０．４ニュートンの曲げ力を有する。本明細書で説明する胃内滞留システムの実施形態によっては、胃内滞留システムは、曲げ力がかけられていない時に占める位置から約１０度よりも大きくアームが曲げられた時に、少なくとも約０．２ニュートンの曲げ力を有する。本明細書で説明する胃内滞留システムの実施形態によっては、胃内滞留システムは、曲げ力がかけられていない時に占める位置から約１０度よりも大きくアームが曲げられた時に、少なくとも約０．６ニュートンの曲げ力を有する。本明細書で説明する胃内滞留システムの実施形態によっては、胃内滞留システムは、（例えば、図７Ｃに示すように）曲げ力がかけられていない時に占める位置から約４５度よりも大きくアームが曲げられた時に、少なくとも約０．２ニュートンの曲げ力を有する。本明細書で説明する胃内滞留システムの実施形態によっては、胃内滞留システムは、曲げ力がかけられていない時に占める位置から約４５度よりも大きくアームが曲げられた時に、少なくとも約１．５ニュートンの曲げ力を有する。実施形態によっては、胃内滞留システムは最大で約６．５ニュートンの曲げ力を有する。実施形態によっては、胃内滞留システムは最大で約４．０ニュートンの曲げ力を有する。実施形態によっては、胃内滞留システムは最大で約２．０ニュートンの曲げ力を有する。
【0129】
図７Ｂは、胃内滞留システム７０２が一次ピストン７０８の力がかかることで部分的に折り畳まれたすなわち圧縮されたことを示す。一次ピストン７０８によって胃内滞留システム７０２に力がかけられと、先細管７０４の壁がアーム７０６をピストンに向けて内側に徐々に押し込みし、胃内滞留システムが先細管の中に押し込まれるにつれて、次第にアームを互いに近づけることができる。実施形態によっては、胃内滞留システム７０２と接触する先細管７０４の表面を研磨して、胃内滞留システムを損傷する危険性のある粗さ及び鋭利な縁を減らすことができる。実施形態によっては、胃内滞留システム７０２と接触する管の表面は、生体適合性のフッ素系重合体などの低摩擦被膜で被覆されてもよい。更に、胃内滞留システムと先細管との間の摩擦を低減することで、胃内滞留システムの外面に塗布された被膜又は医薬品を保護することができる。図７Ｂは、先細管７０４のある地点を過ぎた後で、且つ一次ピストン７０８の太さに応じて、ピストンがアーム７０６の間に閉じ込められて、ピストンが胃内滞留システムを圧縮形態に更に折り畳むのを妨げることがあることを、更に示している。この問題に対する１つの解決策は、ピストンを細くして、胃内滞留システムが十分に閉じて容器に押し込込まれるようにすることである。しかしながら、ピストンが細過ぎると、一次ピストン７０８によって胃内滞留システム７０２の連結部材７１０にかけられた力により、胃内滞留システムの構造に穴が開くかさもなければ損傷を受ける可能性がある。
【0130】
実施形態によっては、ピストンの最小接触表面積は、約１５平方ミリメートルであることが好ましい。実施形態によっては、ピストンの最小接触表面積は、約２８平方ミリメートルであることが好ましい。実施形態によっては、ピストンの最小接触表面積は、約３５平方ミリメートルであることが好ましい。実施形態によっては、大き過ぎる一次ピストン７０８は、図７Ｃで以下に説明するように、更なる処理工程で終わるべき折り畳み及び圧縮過程で、胃内滞留システムの十分な折り畳みを妨げることがある。一次ピストン７０８の接触表面積は、やはり制限要因となり得る、というのも、アームが、胃内滞留システムの連結部材７１０に接合された端部で互いに最接近することになるからである。従って、一次ピストンの最大接触表面積は、約２０平方ミリメートルであることが好ましい。実施形態によっては、一次ピストンの最大接触表面積は、約３３平方ミリメートルであることが好ましい。実施形態によっては、一次ピストンの最大接触表面積は、約４０平方ミリメートルであることが好ましい。実施形態によっては、一次ピストンの最大接触表面積は、約８０平方ミリメートルであることが好ましい。
【0131】
図７Ｃは、第２段階中の例示的な圧縮システムの第２段階を示す。実施形態によっては、一次ピストン７０８が後退する一方でより大きい接触面積の二次ピストン７１２が胃内滞留システム７０２のアーム７０６の遠位端と係合して、胃内滞留システムが圧縮状態に完全に折り畳まれるまで、先細管７０４の中を胃内滞留システムを押し込み続けることがある。実施形態によっては、完全に圧縮された状態だと、胃内滞留システムの隣接するアーム７０６が互いに接触した状態となる。実施形態によっては、完全に圧縮された状態だと、アームが最も近くの隣接するアームからの最小の隙間を持つことになる。先細管７０４の底部の開口部は、圧縮された胃内滞留システムを受け取る容器（図示せず）の開口部よりも、わずかに大きくてもよい。実施形態によっては、容器は半カプセルであってもよい。胃内滞留システム７０２を半カプセルに完全に挿入した後で、カプセル内への胃内滞留システムの完全な封入を完了することができる。図８Ａ～図８Ｂに関して以下で考察するように、先細管７０４を使用して、カプセル又は半カプセル以外の容器に挿入するように胃内滞留システム７０２を圧縮することもできる。
【0132】
実施形態によっては、先細管７０４の上部開口部の直径は、少なくとも約３０ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、先細管７０４の上部開口部の直径は、少なくとも約４０ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、先細管７０４の上部開口部の直径は、少なくとも約４５ミリメートルであってもよい。
【0133】
実施形態によっては、先細管７０４の上部開口部の直径は、長くても約３５ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、先細管７０４の上部開口部の直径は、長くても約４５ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、先細管７０４の上部開口部の直径は、長くても約５０ミリメートルであってもよい。
【0134】
実施形態によっては、先細管７０４の底部の開口部の直径は、少なくとも約８．２ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、先細管７０４の底部の開口部の直径は、少なくとも約９．８ミリメートルであってもよい。
【0135】
実施形態によっては、先細管の逓減角度は少なくとも約５度であってもよい。実施形態によっては、先細管の逓減角度は少なくとも約１５度であってもよい。実施形態によっては、先細管の逓減角度は少なくとも約３０度であってもよい。実施形態によっては、先細管の逓減角度は少なくとも約４５度であってもよい。実施形態によっては、先細管の逓減角度は最大で約１５度であってもよい。実施形態によっては、先細管の逓減角度は最大で約３０度であってもよい。実施形態によっては、先細管の逓減角度は最大で約４５度であってもよい。実施形態によっては、先細管の逓減角度は最大で約６０度であってもよい。
【0136】
実施形態によっては、２つのアームの間又は胃内滞留システムの２つの折り畳み部分の間には隙間がある。実施形態によっては、この隙間は、保管中に胃内滞留システムの表面の損傷を防ぐのに役立つことがある。この隙間は、互いに接触する胃内滞留システムの表面の接着を防ぐこともある。実施形態によっては、圧縮状態にある胃内滞留システムの隣接するアーム間の好ましい最小の隙間は、約０．０１ミリメートルであることが好ましい。実施形態によっては、圧縮状態にある胃内滞留システムの隣接するアーム間の好ましい最小の隙間は、約０．０５ミリメートルであることが好ましい。実施形態によっては、圧縮状態にある胃内滞留システムの隣接するアーム間の好ましい最小の隙間は、約０．１ミリメートルであることが好ましい。実施形態によっては、この好ましい最小の隙間は、約０．２ミリメートルであることが好ましい。なお、アーム７０６間に設けられる隙間が大きすぎると、カプセルの寸法を大きくする必要があり、あるいは胃内滞留システムの寸法を小さくする必要がある。従って、実施形態によっては、胃内滞留システムの隣接するアーム間の好ましい最大の隙間は、約０．０７ミリメートルである。実施形態によっては、胃内滞留システムの隣接するアーム間の好ましい最大の隙間は、約０．１５ミリメートルである。実施形態によっては、胃内滞留システムの隣接するアーム間の好ましい最大の隙間は、約０．２５ミリメートルである。
【0137】
図８Ａ～図８Ｂは、複数の圧縮された胃内滞留システムを同時に保持できるカートリッジ８０６に、複数の胃内滞留システム８０２を連続的に挿入するようになっている、例示的な圧縮システム８００を示す。圧縮システム８０４は先細管として示されているが、当然ながら、本開示の範囲から逸脱することなく、本開示全体を通して開示されるような胃内滞留システム８０２を圧縮できる任意の適切な圧縮システムを使用することができる。上述のように、１つ以上のピストン８０８を使用して胃内滞留システム８０２を圧縮形態に押し込み、アパーチャを通過させることができる。実施形態によっては、圧縮された胃内滞留システム８０２をカプセルに挿入するのではなく、複数の胃内滞留システムを保持するようになっているカートリッジ８０６に胃内滞留システムを入れることがある。胃内滞留システムが圧縮システム８００のアパーチャを通過するとき、胃内滞留システムがカートリッジに完全に挿入されるまで、ピストンがカートリッジ８０６の内容物に対して胃内滞留システムを押すことがある。この過程は、所望の数の胃内滞留システム８０２がカートリッジに挿入されるまで繰り返されることがある。実施形態によっては、充填されたカートリッジ８０６は、容器に挿入するための別個のシステムまで直ちに移動されることがある。実施形態によっては、充填されたカートリッジ８０６は、容器への挿入が望まれるまで、貯蔵庫に移動されることがある。
【0138】
図８Ｂは、本開示の例による例示的な挿入システム８５０を示す。図示のように、圧縮された胃内滞留システム８０２を含むカートリッジ８０６を、容器（例えば、半カプセル）とピストン８１０との間に配置することがある。実施形態によっては、ピストン８１０が、カートリッジ８０６の一方の端部で胃内滞留システムに力をかけることがあり、カートリッジの反対側の端部から異なる胃内滞留システムが出てきて容器８１２に挿入されることがある。なお、図８Ｂではカートリッジ８０６と容器８１２との間に大きな空間があるように示されているが、胃内滞留システムが圧縮位置から開いてしまう危険性がないように、カートリッジ８０６と容器８１２との間の間隔を最小限に抑えることが望ましい。この挿入システムは、カートリッジの中身が尽きるまで、各胃内滞留システム８０２に別々の容器を供給しながら、カートリッジ８０６の中でピストン８１０を押し続けることができる。その後、ピストン８１０がカートリッジ８０６から取り除かれ、別の装填済カートリッジを用済みのカートリッジと入れ替えることで、この過程が素早く繰り返される。カートリッジ８０６内の胃内滞留システム８０２を個別に圧縮する必要がないので、滞留システムをカプセルに挿入する過程は非常に素早く実施することができる。実施形態によっては、カートリッジから個々の容器に胃内滞留システムを連続的に挿入する合間の最大時間は、約１５秒未満であることが好ましい。実施形態によっては、カートリッジから個々の容器に胃内滞留システムを連続的に挿入する合間の最大時間は、約５秒未満であることが好ましい。実施形態によっては、カートリッジから個々の容器に胃内滞留システムを連続的に挿入する合間の最大時間は、約０．５秒未満であることが好ましい。実施形態によっては、カートリッジから個々の容器に胃内滞留システムを連続的に挿入する合間の最大時間は、約０．０２秒未満であることが好ましい。
【0139】
図９Ａ～図９Ｃは、胃内滞留システム９０２を圧縮し、その胃内滞留システムを容器に挿入するための第２の例示的な圧縮システム９００を示す。例示的な圧縮システム９００では、胃内滞留システムを機械式アパーチャ９０４の上部に配置することができる。例によっては、機械式アパーチャ９０４は、上述の器具５１２及び６１２に対応することがある。実施形態によっては、機械式アパーチャ９０４の穴９１０の初期寸法は、アーム９０６の遠位端が機械式アパーチャの穴の縁に接触するように、選択されることがある。実施形態によっては、ピストン９０８が、胃内滞留システム９０２の連結部材９１２に力を加えるようになっていることがある。胃内滞留システムの連結部材９１２に対して一次ピストンによって加えられる力により、アーム９０６を折り畳むことができる。初期の力が、胃内滞留システム９０２のアームの遠位端９０６に加えられ、従って、胃内滞留システムの最小の曲げ力に打ち勝つための最大のてこの作用が生み出されることがある。本明細書で説明する胃内滞留システムの実施形態によっては、胃内滞留システムは少なくとも約０．１ニュートンの曲げ力を有する。本明細書で説明する胃内滞留システムの実施形態によっては、胃内滞留システムは、図７Ａ～図７Ｄに関して上述したような異なる曲げ角度に関連した最小値、最大値、及び範囲内の曲げ力を有する。
【0140】
図９Ｂは、胃内滞留システム９０２が、一次ピストン９０８により力をかけられた後で部分的に折り畳まれたすなわち圧縮された後の圧縮システム９００を示す。一次ピストン９０８によって胃内滞留システム９０２に力がかかると、機械式アパーチャ９０４の穴９１０の寸法が徐々に小さくなり、アーム９０６をピストンに向けて内側に押し、胃内滞留システムが押し込まれ且つ穴の寸法が小さくなるにつれて、次第にアームを互いに近づけることができる。実施形態によっては、上述の圧縮システム７００及び８００と比べると、胃内滞留システム９０２と接触する機械式アパーチャの表面積は胃内滞留システムの表面のはるかに小さな部分と作用することがある。特に、一旦ピストンによって初期の力がかけられると、閉じていく機械式アパーチャ９０４は胃内滞留システムを更に圧縮するための力の主な源となることができる。実施形態によっては、機械式アパーチャは、胃内滞留システムのアームの切り欠き又は溝と嵌合するようになっていてもよい。このようにして、胃内滞留システムが圧縮されている間の滑りを防ぐことができ、上述のような被膜を含む胃内滞留システムの外面の摩擦損傷を防ぐことができる。実施形態によっては、ピストン９０８は、アーム９０６の初期位置とアームが部分的に圧縮された位置との間に少なくとも約７５度の角度が形成されるまでの間だけ、力をかけ続けることがある。摩擦を受ける胃内滞留システムの表面の面積を減らすことで、胃内滞留システムの外面に塗布された被膜を保護することができる。図９Ｂは、機械式アパーチャ９０４の穴９１０のある閉じ量を過ぎた後で、且つ一次ピストン９０８の太さに応じて、ピストンがアーム９０６の間に閉じ込められて、ピストンが胃内滞留システムを圧縮形態に更に折り畳むのを妨げることがあることを、更に示している。この問題に対する１つの解決策は、ピストンを細くして、胃内滞留システが十分に閉じて容器に押し込まれるようにすることである。しかしながら、ピストンが細すぎると、一次ピストン９０８によって胃内滞留システム９０２の連結部材９１０にかけられた力により、胃内滞留システムの構造に穴が開くかさもなければ損傷を受ける可能性がある。
【0141】
実施形態によっては、ピストンの最小接触表面積は、約１５平方ミリメートルであることが好ましい。実施形態によっては、ピストンの最小接触表面積は、約２８平方ミリメートルであることが好ましい。実施形態によっては、ピストンの最小接触表面積は、約３５平方ミリメートルであることが好ましい。実施形態によっては、一次ピストン９０８が大きすぎると、図７Ｃで上記で説明したように、更なる処理工程で終わるべき折り畳み及び圧縮過程で、胃内滞留システムの十分な折り畳みを妨げることがある。一次ピストン９０８の接触表面積は、やはり制限要因となり得る、というのも、アームが胃内滞留システムの連結部材９１２に接合された端部で互いに最接近することになるからである。従って、一次ピストンの最大接触表面積は、約２０平方ミリメートルであることが好ましい。実施形態によっては、一次ピストンの最大接触表面積は、約３３平方ミリメートルであることが好ましい。実施形態によっては、一次ピストンの最大接触表面積は、約４０平方ミリメートルであることが好ましい。実施形態によっては、一次ピストンの最大接触表面積は、約８０平方ミリメートルであることが好ましい。
【0142】
図９Ｃは、第２段階中の例示的な圧縮システムの第２段階を示す。実施形態によっては、一次ピストン９０８が後退する一方でより大きい接触面積の二次ピストン９１２が胃内滞留システム９０２のアーム９０６の遠位端と係合して、胃内滞留システムが圧縮状態に完全に折り畳まれるまで、先細管９０４の中を胃内滞留システムを押し込み続けることがある。実施形態によっては、完全圧縮状態だと、胃内滞留システムの隣接するアーム９０６が互いに接触した状態となる。実施形態によっては、完全圧縮状態だと、アームが最も近くの隣接するアームからの最小の隙間を持つことになる。先細管９０４の底部の開口部は、圧縮された胃内滞留システムを受け取る容器（図示せず）の開口部よりも、わずかに大きいことがある。実施形態によっては、容器は半カプセルであってもよい。胃内滞留システム９０２を半カプセルに完全に挿入した後で、カプセル内への胃内滞留システムの完全な封入を完了することができる。図８Ａ～図８Ｂに関して上記で考察したように、機械式アパーチャ９０４を使用して、カプセル又は半カプセル以外の容器に挿入するように胃内滞留システム９０２を圧縮することもできる。
【0143】
実施形態によっては、圧縮状態にある胃内滞留システムの隣接するアーム間の好ましい最小の隙間は、約０．０１ミリメートルであることが好ましい。実施形態によっては、圧縮状態にある胃内滞留システムの隣接するアーム間の好ましい最小の隙間は、約０．０５ミリメートルであることが好ましい。実施形態によっては、圧縮状態にある胃内滞留システムの隣接するアーム間の好ましい最小の隙間は、約０．１ミリメートルであることが好ましい。実施形態によっては、この好ましい最小の隙間は、約０．２ミリメートルであることが好ましい。なお、アーム９０６間に設けられる隙間が大きすぎると、胃内滞留システムによって送達できる治療薬の量を、与えられた利用可能な容器の体積に対して最大にできない可能性がある。従って、実施形態によっては、胃内滞留システムの隣接するアーム間の好ましい最大の隙間は、約０．０７ミリメートルである。実施形態によっては、胃内滞留システムの隣接するアーム間の好ましい最大の隙間は、約０．１５ミリメートルである。実施形態によっては、胃内滞留システムの隣接するアーム間の好ましい最大の隙間は、約０．２５ミリメートルである。
【0144】
図１０Ａ～図１０Ｄは、本開示の例による、第３の例示的な圧縮システム１０００を示す。図１０Ａは、連結部材１００３から延びる４本のアームを有し、初期位置で二重回転板上に配置された胃内滞留システム１００２を示す。実施形態によっては、二重回転板は、外側回転板１００４及び内側回転板１００６を含むことがある。実施形態によっては、外側取付ブロック１００８及び内側取付ブロック１０１０をそれぞれの回転板上に配置して、非圧縮形態の胃内滞留システム１００２のアームと係合させることがある。上記の図５Ａ～図５Ｄ及び図６Ａ～図６Ｄで説明した実施形態のようなピックアンドプレースシステムによって、胃内滞留システムを図１０Ａに示す位置及び向きに直接配置することができ、二重回転板は、それぞれ器具５１２及び６１２に対応することがある。実施形態によっては、外側回転板１００４は可撓性蝶番部分１０１２を含むことがあり、この可撓性蝶番部分１０１２は、外側回転板を蝶番に沿って半分に折り畳むことができる。図１０Ｂは、最終位置にある二重回転板を示しており、外側回転板１００４の時計回りの回転及び内側回転板１００６の反時計回りの回転によって、胃内滞留システム１００２のアームの上部の対１００７及びアームの底部の対１００９が、それぞれ互いに近くなっている。実施形態によっては、アームのこれらの対が互いに押し付けられ、場合によっては融着するのを防ぐために、停止部１０１４を含めることがある。実施形態によっては、この停止部は、個々のアームを互いに押し付けることによって、胃内滞留システム１００２の表面の被膜がこすられるのを防ぐこともある。図１０Ｃは、胃内滞留システムが二重回転板の上部に載った状態であり、蝶番１０１２が胃内滞留システム１００２の連結部材１００３と整列して示されている、圧縮システム１０００の側面図を示す。二重回転板によって胃内滞留システム１００２のアームがまとめられているので、圧縮システムは、蝶番１０１２に沿って折り畳んで図１０Ｄに示す折り畳んだ構成にすることができる。この折り畳みは、上部のアーム１００７と底部のアーム１００９をまとめて、胃内滞留システム１００２を完全に圧縮された形態にすることができる。一旦胃内滞留システム１００２が圧縮された形態にされると、胃内滞留システムを、折り畳まれた二重回転ブロックから（例えば、ピストンによって）容器に押し出すことができる。図１０Ａ～図１０Ｄの例は、４本のアームを有する胃内滞留システムを用いて示したが、本開示の範囲から逸脱することなく、３本以上のアームを有する胃内滞留システムのアームをまとめて胃内滞留システムを圧縮する類似のシステムを使用できることは、言うまでもない。
【0145】
図１１Ａ～図１１Ｄは、本開示の例による、第４の例示的な圧縮システム１１００を示す。圧縮システム１１０２は、圧縮され容器に挿入されることになる胃内滞留システム（図示せず）のアームの位置及び数に対応した数の回転可能蝶番１１０２を含むことがある。図示した図では、６本のアームを備えた胃内滞留システムに対応した６個の回転可能蝶番１１０２が示されている。上記の図５Ａ～図５Ｄ及び図６Ａ～図６Ｄで説明した実施形態のようなピックアンドプレースシステムによって、胃内滞留システムを、アームが回転可能蝶番１１０２と整列した状態の位置及び向きに直接的に配置することができる。各回転可能蝶番１１０２の先端には、回転可能蝶番１１０２上の真空カップにおいて吸引力を生み出すための真空ライン接続部１１０４があってもよい。真空カップは、回転可能蝶番１１０２が回転したときに、胃内滞留システムのアームを回転可能蝶番にしっかりと固定して引っ張ることができる。図１１Ｂは、回転可能蝶番１１０２が部分的に回転した位置にある様子を示しており、これは、上記の図７Ｂ及び図９Ｂに示したような部分的に圧縮された胃内滞留システムに対応することがある。回転可能蝶番は、押上器具１１１０によって押し上げられることがあり、この押上器具１１１０は、胃内滞留システムの各アームが同じ割合で近づけるように、６個全ての回転可能蝶番１１０２を同時に且つ均等に押し上げる。図１１Ｃは、上記の図７Ｃ及び図９Ｃに示すような完全に圧縮された胃内滞留システムに対応する位置にある回転可能蝶番１１０２を示す。図１１Ｃでは、押上器具１１１０が圧縮システム１１００の基礎プラットフォームから押し上げられている様子がより明確に分かる。更に図示するように、ピストン１１０６が、圧縮された胃内滞留システムの最終位置の真上に位置することがある。実施形態によっては、ピストンは、手動で又はロボットアームにより制御できるレバー１００８によって操作することができる。実施形態によっては、レバー１００８を必要とすることなく、ピストン自体が上下するように制御されることがある。図１１Ｄは、下げられた位置にあるピストン１００６及びレバー１００８を示す。ピストン１００６が下げられると、胃内滞留システムは、台板１１１２の開口部を通って圧縮システムから押し出されることがある。実施形態によっては、ピストン１００６を動かすと、真空カップの吸引を中止し、胃内滞留システムが圧縮システムから押し出される際に胃内滞留システムに損傷を与えないようにすることがある。実施形態によっては、台板１１１２は脚１１１４によって持ち上げられて、圧縮システム１１００の構造の下を容器が通過し、胃内滞留システムを受け取るための空間を規定することができる。
【0146】
図１２Ａ～図１２Ｄは、胃内滞留システムの伸長部分１２０６を相互接続できる可撓性ランナー１２０４を使用して胃内滞留システム１２０２を圧縮するための例示的な圧縮システム１２００を示す。実施形態によっては、胃内滞留システム１２０２の形成中に、図１２Ａに示すように、可撓性ランナーシステムが胃内滞留システム１２０２の隣接するアーム１２０６を相互接続することがある。実施形態によっては、可撓性ランナーシステム１２０４は、胃内滞留システムの形成と同時の射出成形プロセスによって形成することができる。図１２Ｂは、アーム間で可撓性ランナー４０８を掴むのに使用できるアンカーシステム１２０８を示す。アンカーシステムに矢印１２１０の方向の上向きの力をかけることができ、これにより、引き続いて、ランナーシステム１２０４がアーム１２０６を引っ張ることができる。図１２Ｃは、アンカーシステム１２０８によって上向きの力がかけられた結果として、胃内滞留システム１２０２が部分的に折り畳まれたすなわち圧縮された様子を示す。実施形態によっては、胃内滞留システム１２０２が図１２Ｄに示すように完全に圧縮されるまで、上向きの力をかけ続けることができる。実施形態によっては、可撓性ランナー１２０４はアーム１２０６の内部に配置されることがある（従って、図面では見えない）。実施形態によっては、可撓性ランナーを取り外すことができる。以下の図１３Ａ～図１３Ｂ及び図１４に関して以下で更に詳細に考察するように、容器に挿入する前に、胃内滞留システム１２０２に保持具を追加して、構造体を圧縮された形態に維持することがある。実施形態によっては、アンカーシステム１２０８を上記のような二次圧縮システムと併用して、胃内滞留システム１２０２を部分的に折り畳むことができ、この折り畳みは、容器への胃内滞留システムの挿入と共に完了することができる。例えば、図１２Ｃに示す部分的に圧縮された胃内滞留システム１２０２を、部分的に穴が閉じた状態の図９Ａ～図９Ｄの機械式アパーチャに配置して、第１のピストンによる初期の押し込み機能を置き換えることができる。例えば、一旦図１２Ｃの部分的に圧縮された胃内滞留システム１２０２が上記の機械式アパーチャ９０４に配置されると、アパーチャを閉じることで、胃内滞留システムの圧縮を完了することができる。
【0147】
図１３Ａ及び図１３Ｂは、胃内滞留システムを圧縮形態に維持するための保持バンド１３０４を示す。図１３Ａは、保持バンド１３０４を、圧縮形態の胃内滞留システム１３０２の一方の端部上に配置できることを示す。保持バンド１３０４は、胃内滞留システム１４０２の端部上をスライドさせて、胃内滞留システムのアーム１３０６の遠位端の付近に配置し、胃内滞留システムが早期に展開された場合に胃内滞留システムが予定外に早く広がるのを防ぐことができる。例によっては、保持バンドは、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの、当技術分野で周知の材料から作製されることがある。一実施形態では、保持バンド１３０４は、胃内環境では溶解するが口腔又は食道環境では溶解しない材料から作製され、これにより、胃に届く前にシステムが早く解放されるのを防止する。図１３Ｂは、そのバンドがはめられた後の胃内滞留システム１３０２のカプセル容器を示す。実施形態によっては、バンドの厚みにより、カプセルの内面と胃内滞留システムとの間に間隔が規定されることがある。実施形態によっては、カプセルの内面と胃内滞留システムとの間の間隔は、保持バンド１３０４の厚さによって決まることがある。実施形態によっては、保持バンド１３０４の好ましい最小の厚さは、少なくとも約０．０１ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、保持バンド１３０４の好ましい最小の厚さは、少なくとも約０．０５ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、保持バンド１３０４の好ましい最小の厚さは、少なくとも約０．１ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、保持バンド１３０４の好ましい最小の厚さは、少なくとも約０．２ミリメートルであってもよい。或いは、保持バンド１３０４が厚すぎると、容器内に著しく無駄な空間がもたらされることがある。実施形態によっては、保持バンド１３０４の好ましい最大の厚さは約０．１ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、保持バンド１３０４の好ましい最大の厚さは約０．２ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、保持バンド１３０４の好ましい最大の厚さは約０．５ミリメートルであってもよい。
【0148】
図１４は、胃内滞留システム１４０２を圧縮形態に維持するための保持キャップ１４０４を示す。上記の保持バンドの概念と同様に、保持キャップ１４０４を使用して胃内滞留システム１４０２を圧縮形態に維持することができる。図１４は、保持キャップ１４０４の複数の図、すなわち、底面図１４０６、側面図１４０８、及び上面図１４１０を提供する。保持キャップ１４０６の底面図１４０６は、胃内滞留システム１４０２のアームの断面と同じ全体形状を有するようになっている小さなくぼみ１４０７を示す。くぼみ１４０７の形状と胃内滞留システム１４０２のアームの断面の形状を一致させることで、保持キャップは胃内滞留システムの圧縮形態にあるアームと係合して、アームを所定の位置に保持することができる。保持キャップ１４０４は、胃内滞留システム１４０２の小さな表面積と係合するようになっており、胃内滞留システムのアームと係合するくぼみ１４０７があるので、キャップはアームの遠位端を越えた位置にスライドする必要はない。従って、保持キャップ１４０４と胃内滞留システム１４０２の被膜との干渉を最小限に抑えながら、依然として、胃内滞留システムが早期に展開された場合に胃内滞留システムが予定外に早く広がるのを防止することができる。実施例によっては、保持キャップ１４０４を、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの、当技術分野で周知の材料で作製することができる。一実施形態では、保持キャップ１４０４は、胃内環境では溶解するが口腔又は食道環境では溶解しない材料で作製され、これにより、胃に届く前にシステムが早く解放されるのを防止する。上記の図１３Ｂの説明のように、保持キャップ１４０４によって固定された胃内滞留システム１４０２を、容器カプセルに挿入することができる。実施形態によっては、保持バンドの外側の縁１４０９の厚みにより、カプセルの内面と胃内滞留システムとの間に間隔が規定されることがある。実施形態によっては、カプセルの内面と胃内滞留システムとの間の間隔は、保持キャップ縁部１４０９の厚さによって決まることがある。実施形態によっては、保持キャップ縁部１４０９の好ましい最小の厚さは約０．０１ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、保持キャップ縁部１４０９の好ましい最小の厚さは約０．０５ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、保持キャップ縁部１４０９の好ましい最小の厚さは約０．１ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、保持キャップ縁部１４０９の好ましい最小の厚さは約０．２ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、保持キャップ１４０９の好ましい最小の厚さは約０．５ミリメートルであってもよい。或いは、保持キャップ縁部１４０９が厚すぎると、容器内に著しく無駄な空間がもたらされることがある。実施形態によっては、保持キャップ縁部１４０９の好ましい最大の厚さは０．１ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、保持キャップ縁部１４０９の好ましい最大の厚さは０．２ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、保持キャップ縁部１４０９の好ましい最大の厚さは０．５ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、保持キャップ縁部１４０９の好ましい最大の厚さは０．２ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、保持キャップ縁部１４０９の好ましい最大の厚さは１ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、保持キャップ縁部１４０９の好ましい最大の厚さは１．２５ミリメートルであってもよい。
【0149】
【0150】
図１５Ａ～図１５Ｄは、胃内滞留システムの最終的な容器よりも小さなカプセルのキャップ１５０４（本明細書では、半カプセルとも呼ばれる）を使用して胃内滞留システム１５０２を機械的に固定するための技法を示す。図１５Ａは、胃内滞留システムの伸長部分をキャップで実際に固定する前の、胃内滞留システムの伸長部分をキャップ１５０４が固定できる様子を示しており、図１５Ｂは、胃内滞留システムの伸長部分の端部がキャップ１５０４で固定された様子を示す。図１５Ｃは、キャップ１５０４を備えた胃内滞留システム１５０２を、キャップ１５０４よりも大きな寸法の容器１５０６に挿入できる様子を示す。図１５Ｄは、カプセル本体１５０６への挿入後にキャップ１５０４がわずかに突き出ている様子を示す。実施形態によっては、本開示の範囲から逸脱することなく、胃内滞留システム１５０２の長さは、カプセル本体１５０６の開口部を越えてキャップ１５０４が突き出ないような長さであってもよい。更に、実施形態によっては、本開示の範囲から逸脱することなく、キャップ１５０４によって固定される胃内滞留システム１５０２の端部は、胃内滞留システムの固定されていない側の端部をカプセル本体の開口部の方に向けて、カプセル本体１５０６に挿入することでもよい。最後に、図１５Ｄは、カプセル本体１５０６の寸法に対応したキャップ１５０８を使用して、胃内滞留システム１５０２を包含する閉じた容器を形成できることを示す。この構成では、キャップ１５０４は、カプセル本体１５０６及びキャップ１５０８で形成されるより大きな容器の内部で、胃内滞留システム１５０２の機械的安全性を提供し続けることができる。実施形態によっては、キャップの厚みにより、カプセルの内面と胃内滞留システムとの間に間隔が規定されることがある。実施形態によっては、カプセルの内面と胃内滞留システムとの間の間隔は、キャップ１５０４の厚さによって決まることがある。実施形態によっては、キャップ１５０４の好ましい最小の厚さは、約０．０１ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、キャップ１５０４の好ましい最小の厚さは、約０．０５ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、キャップ１５０４の好ましい最小の厚さは、約０．１ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、キャップ１５０４の好ましい最小の厚さは、約０．２ミリメートルであってもよい。或いは、キャップ１５０４が厚すぎると、容器内に著しく無駄な空間が生じることがある。実施形態によっては、キャップ１５０４の好ましい最大の厚さは０．１ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、キャップ１５０４の好ましい最大の厚さは０．２ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、キャップ１５０４の好ましい最大の厚さは０．５ミリメートルであってもよい。
【0151】
図１６Ａ～図１６Ｄは、胃内滞留形状に適合する小さな直径のカプセル鞘１６０４を使用して胃内滞留システム１６０２を機械的に固定するための技法を示す。図１６Ａは、胃内滞留システムの伸長部分をキャップで実際に固定する前の、胃内滞留システムの伸長部分を鞘１６０４が固定できる様子を示しており、図１６Ｂは、胃内滞留システムの端部が鞘１６０４で固定された様子を示す。図１６Ｃは、カプセル鞘１６０４を備えた胃内滞留システム１６０２を、鞘１６０４よりも大きな寸法のカプセル本体１６０６に挿入できる様子を示す。実施形態によっては、鞘１６０４によって固定された胃内滞留システム１６０２の端部を、図示するようにカプセル本体１６０６の開口部に向けることができる。実施形態によっては、本開示の範囲から逸脱することなく、鞘１６０４によって固定された胃内滞留システム１６０２の端部を、カプセル本体１６０６の開口部に最初に挿入することでもよい。図１６Ｄは、カプセル本体１６０６への挿入後に胃内滞留システム１６０２がわずかに突き出ている様子を示す。実施形態によっては、本開示の範囲から逸脱することなく、胃内滞留システム１６０２は、カプセル本体１６０６の開口部を越えて胃内滞留システムが突き出ないような長さであってもよい。最後に、図１６Ｄは、カプセル本体１６０６の寸法に対応したキャップ１６０８を使用して、胃内滞留システム１６０２を包含する閉じた容器を形成できることを示す。この構成では、鞘１６０４は、カプセル本体１６０６及びキャップ１６０８で形成されるより大きな容器の内部で、胃内滞留システム１６０２の機械的安全性を提供し続けることができる。実施形態によっては、鞘１６０４の厚みにより、カプセルの内面と胃内滞留システムとの間に間隔が規定されることがある。実施形態によっては、カプセルの内面と胃内滞留システムとの間の間隔は、鞘１６０４の厚さによって決まることがある。実施形態によっては、鞘１６０４の好ましい最小の厚さは、約０．０１ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、鞘１６０４の好ましい最小の厚さは、約０．０５ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、鞘１６０４の好ましい最小の厚さは、約０．１ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、鞘１６０４の好ましい最小の厚さは、約０．２ミリメートルであってもよい。或いは、鞘１６０４が厚すぎると、容器内に著しく無駄な空間がもたらされることがある。実施形態によっては、鞘１６０４の好ましい最大の厚さは０．１ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、鞘１６０４の好ましい最大の厚さは０．２ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、鞘１６０４の好ましい最大の厚さは０．５ミリメートルであってもよい。
【0152】
図１３Ａ～図１６Ｄに関して上に述べたように、カプセル封入に加えて、本開示の例による鞘、バンド、又はキャップを使用して、利用者の胃に届く前に利用者の食道で胃内滞留システムが予定外に早く解放されるのを防止するのを助けることができる。利用者の食道での胃内滞留システムの早期の解放を防止する態様の１つには、折り畳まれた胃内滞留システムが折り畳まれていない構成に戻ろうとして外側に押すことにより加えられる力に対抗する、鞘、バンド、又はキャップによりもたらされる機械的支持がある。利用者の食道での胃内滞留システムの早期の解放を防止する別の態様には、鞘、バンド、又はリングは、一旦胃内環境に到達すると、なおも胃内滞留システムが展開するようにしなくてはならず、従って、胃内滞留システムが折り畳まれたすなわち圧縮された形態で胃から出る前に溶解しなくてはならない、ということがある。上述のように、（例えば、上記の図１６Ａ～図１６Ｄに関して説明したような）鞘、（例えば、上記の図１３Ａ～図１３Ｂに関して説明したような）バンド、又は（例えば、上記の図１４及び図１５Ａ～図１５Ｄに関して説明したような）キャップの厚さは、所望の機械的特性及び／又は溶解特性を達成するために変えることができる。キャップ、バンド、又は鞘の他の物理的寸法、例えば、キャップ、バンド、又は鞘の長さなども、所望の機械的特性及び／又は溶解特性を達成するために変えることができる。更に、異なる材料から構成された鞘、バンド、又はキャップを使用して、所望の機械的特性及び溶解特性を達成することができる。
【0153】
胃内滞留システムの早期の解放を防ぐのを助ける態様の１つは、胃内滞留システムが鞘、バンド、又はキャップに対してかける機械的な力に耐えることである。胃内滞留システムを折り畳まれた配置に維持できるようにするためには、鞘、バンド、又はキャップは、胃内滞留システムを折り畳まれた配置にするのに使われた曲げ力以上（例えば、約５０％、又は約１００％上回る）の、折り畳まれた胃内滞留システムからの周方向応力（例えば、フープ応力又はシリンダー応力）に耐えることができなくてはならない。折り畳まれた胃内滞留システムによってかけられる周方向応力の量に耐えられるようにすることで、鞘、バンド、又はキャップは、利用者の食道における胃内滞留システムの早期の解放を防ぐのを助けることができる。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、少なくとも約０．１ニュートンの折り畳まれた胃内滞留システムからの周方向応力に耐えられることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、少なくとも約０．１５ニュートンの折り畳まれた胃内滞留システムからの周方向応力に耐えられることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、少なくとも約０．２ニュートンの折り畳まれた胃内滞留システムからの周方向応力に耐えられることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、少なくとも約０．３ニュートンの折り畳まれた胃内滞留システムからの周方向応力に耐えられることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、少なくとも約０．４ニュートンの折り畳まれた胃内滞留システムからの周方向応力に耐えられることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、少なくとも約０．６ニュートンの折り畳まれた胃内滞留システムからの周方向応力に耐えられることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、少なくとも約１．５ニュートンの折り畳まれた胃内滞留システムからの周方向応力に耐えられることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、少なくとも約２．２５ニュートンの折り畳まれた胃内滞留システムからの周方向応力に耐えられることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、少なくとも約３ニュートンの折り畳まれた胃内滞留システムからの周方向応力に耐えられることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、最大で約２ニュートンの折り畳まれた胃内滞留システムからの周方向応力に耐えられることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、最大で約３ニュートンの折り畳まれた胃内滞留システムからの周方向応力に耐えられることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、最大で約４ニュートンの折り畳まれた胃内滞留システムからの周方向応力に耐えられることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、最大で約６．５ニュートンの折り畳まれた胃内滞留システムからの周方向応力に耐えられることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、最大で約１０ニュートンの折り畳まれた胃内滞留システムからの周方向応力に耐えられることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、最大で約２０ニュートンの折り畳まれた胃内滞留システムからの周方向応力に耐えられることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、最大で約４０ニュートンの折り畳まれた胃内滞留システムからの周方向応力に耐えられることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、最大で約１００ニュートンの折り畳まれた胃内滞留システムからの周方向応力に耐えられることが好ましい。
【0154】
鞘、バンド、又はキャップは、胃内環境に到達する前に利用者の食道での胃内滞留システムの解放を防ぐのを助けることができるが、一方で鞘、キャップ、バンド、又は保持鞘は、胃内滞留システムが胃内環境に到達して展開される総計時間に影響を及ぼすこともある。同時に、鞘、バンド、又はキャップは、胃内滞留システムが胃内環境に到達すると胃内滞留システムを解放できるようになっていなければならず、また、胃内滞留システムが胃から出ていってしまうほどの長い間、胃内滞留システムを圧縮形態に保持しないほうがよい。従って、鞘、バンド、又はキャップは、利用者の食道での胃内滞留システムの解放を防ぎながら、胃内滞留システムが一旦胃内環境に到達すると解放されて展開するように設計すればよい。実施形態によっては、キャップ、バンド、鞘、又は保持キャップは、胃内環境で特定の時間内に胃内滞留システムを展開できるように設計されることがある。胃内滞留システムの展開時間は、外側のカプセルとキャップ、バンド、鞘、又は保持キャップとを組み合わせた合算展開時間の観点から設計することができる。実施形態によっては、キャップ、バンド、鞘、又は保持キャップが（例えば、バンド、キャップ、又は鞘が酸性の胃内環境によって溶解された結果として）胃内滞留システムを展開できるように設計される時間は、（例えば、外側のカプセルが胃内環境で完全に溶解された後の）外側のカプセルが存在しない状態で、キャップ、バンド、鞘、又は保持キャップによってのみ胃内滞留システムが保持されているときに、胃内滞留システムが胃内環境で折り畳まれた配置から展開するのにかかる時間とすることがある。
【0155】
実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、胃内滞留システムが胃内環境に到達する前は展開されないが、一旦胃内環境に到達すると比較的素早く解放されるように、設計されることがある。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、長くても約５秒以内に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、長くても約１０秒以内に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、長くても約３０秒以内に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、長くても約１分以内に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、長くても約２分以内に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、長くても約４分以内に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、長くても約８分以内に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、長くても約１２分以内に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。
【0156】
実施形態によっては、胃内滞留システムが胃内環境に入る前に解放されないことを更に確実にするために、鞘、バンド、又はキャップは、胃内環境に到達した直後に解放されないように設計されることがある。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、少なくとも約５秒後に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、少なくとも約１０秒後に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、少なくとも約３０秒後に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、少なくとも約１分後に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、少なくとも約２分後に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、少なくとも約４分後に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、少なくとも約８分後に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。
【0157】
実施形態によっては、胃内環境での胃内滞留システムの展開に関して前段落で説明した時間は、鞘、バンド、又はキャップ単独での胃内滞留システムの保持に基づいていることがある。そのような実施形態では、鞘、バンド、又はキャップによって保持される胃内滞留システムを封入している外側のカプセルにより、胃内環境での胃内滞留システムの総展開時間に更なる時間が加算される。実施形態によっては、展開時間は、胃内環境で外側のカプセル（例えば、本明細書で説明したような容器）と鞘、バンド、又はキャップの両方が溶ける時間を考慮して設計されることがある。
【0158】
実施形態によっては、鞘、バンド、又はキャップは、胃内滞留システムが胃内環境に到達する前は展開されないが、一旦胃内環境に到達すると比較的に素早く解放されるように、設計されることがある。実施形態によっては、外側のカプセルと鞘、バンド、又はキャップとの組み合わせは、長くても約５秒以内に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、外側のカプセルと鞘、バンド、又はキャップとの組み合わせは、長くても約１０秒以内に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、外側のカプセルと鞘、バンド、又はキャップとの組み合わせは、長くても約３０秒以内に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、外側のカプセルと鞘、バンド、又はキャップとの組み合わせは、長くても約１分以内に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、外側のカプセルと鞘、バンド、又はキャップとの組み合わせは、長くても約２分以内に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、外側のカプセルと鞘、バンド、又はキャップとの組み合わせは、長くても約４分以内に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、外側のカプセルと鞘、バンド、又はキャップとの組み合わせは、長くても約８分以内に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、外側のカプセルと鞘、バンド、又はキャップとの組み合わせは、長くても約１２分以内に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。
【0159】
実施形態によっては、胃内滞留システムが胃内環境に入る前に解放されないことを更に確実にするために、外側のカプセルと鞘、バンド、又はキャップとの組み合わせは、胃内環境に到達した直後に解放されないように設計されることがある。実施形態によっては、外側のカプセルと鞘、バンド、又はキャップとの組み合わせは、少なくとも約５秒後に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、外側のカプセルと鞘、バンド、又はキャップとの組み合わせは、少なくとも約１０秒後に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、外側のカプセルと鞘、バンド、又はキャップとの組み合わせは、少なくとも約３０秒後に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、外側のカプセルと鞘、バンド、又はキャップとの組み合わせは、少なくとも約１分後に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、外側のカプセルと鞘、バンド、又はキャップとの組み合わせは、少なくとも約２分後に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、外側のカプセルと鞘、バンド、又はキャップとの組み合わせは、少なくとも約４分後に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。実施形態によっては、外側のカプセルと鞘、バンド、又はキャップとの組み合わせは、少なくとも約８分後に胃内環境で胃内滞留システムを展開できることが好ましい。
【0160】
図１７Ａ～図１７Ｄは、胃内滞留システムをカプセル本体に挿入する前に、カプセル本体１７０２に充填された非水性ゲル１７０４を使用して、胃内滞留システム１７０８を機械的に固定するための技法を示す。図１７Ａは、胃内滞留システムをカプセル本体に挿入する前に、非水性ゲル１７０４をカプセル本体１７０２に適量ずつ供給するディスペンサー１７０６を示す。非水性ゲル１７０４は、カプセル材料１７０２を妨害又は溶解させないように選択されることがある。更に、非水性ゲル１７０４は、胃内環境では制御された速度で溶解して、適時に胃内滞留システムを非圧縮形態に展開できるように選択することができる。図１７Ｂは、胃内滞留システム１７０８が圧縮形態でカプセル本体１７０２に挿入される様子を示す。図１７Ｃは、カプセル本体１７０２に挿入した後の胃内滞留システム１７０８を示しており、胃内滞留システムの伸長部分を、カプセル本体の底部にある非水性ゲル１７０４の小さなたまりに挿入することができる。その後、非水性ゲル１７０４は凝固し、胃内滞留システム１７０８の伸長部分を一緒に固定して胃内滞留システムを圧縮形態に機械的に拘束するための非永続的な接着剤として作用することができる。図１７Ｄは、キャップ１７１０がカプセル本体１７０２に取り付けられて、胃内滞留システムの完成した容器を形成している様子を示す。
【0161】
図１８Ａ～図１８Ｅは、胃内滞留システムをカプセル本体１８１０に挿入する前に、胃内滞留システムの伸長部分１８０４に塗布された非水性ゲル１８０６を使用して、胃内滞留システム１８０２を機械的に固定するための技法を示す。図１８Ａは、本開示の例による胃内滞留システムの２つの図を示す。胃内滞留システム１８０２の第１の図は圧縮された胃内滞留システムの側面図を示しており、伸長部分は互いに近接してまとめられている。胃内滞留システム１８０２の第２の図は、第１の図に示した向きを基準にして上から見たときの、伸長部分１８０４の遠位端を示す。図示するように、圧縮形態にある伸長部分１８０４の間には隙間があってもよい。実施形態によっては、この隙間の好ましい最小の間隔は、約０．０１ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、隙間の好ましい最小の間隔は、約０．０５ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、隙間の好ましい最小の間隔は、約０．１ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、隙間の好ましい最大の間隔は、約０．５ミリメートルであってもよい。実施形態によっては、隙間の好ましい最大の間隔は、約０．２５ミリメートルであってもよい。図１８Ｂは、非水性ゲルが胃内滞留システム１８０２の伸長部分１８０４の間の空間に浸透できるように、ディスペンサー１８０８によって非水性ゲル１８０６を伸長部分１８０４の遠位端上に適量ずつ供給する様子を示す。図１８Ｃは、適用後に伸長部分１８０４の間の隙間に浸透した非水性ゲル１８０６を示す。図１８Ｄは、胃内滞留システムがカプセル本体１８１０に挿入される様子を示す。図１８Ｅは、カプセル本体１８１０に挿入された胃内滞留システム１８０２の側面図及び上面図を示す。上面図から分かるように、伸長部分１８０４の遠位端の間の隙間は、胃内滞留システムの伸長部分を機械的に固定するための非水性ゲル１８０６で満たすことができる。その後、カプセル本体１８１０にキャップを取り付けて、完成した容器（図示せず）を形成することができる。
【0162】
図１９Ａ～図１９Ｄは、胃内滞留システムをカプセル本体１９１０に挿入した後に、胃内滞留システムの伸長部分１９０４に塗布された非水性ゲル１９０８を使用して、胃内滞留システム１９０２を機械的に固定するための技法を示す。この技法は、図１８Ａ～図１８Ｅで示したプロセスとほぼ同様であるが、図１９Ａ～図１９Ｂに示すように、胃内滞留システム１９０２をカプセル本体１９０４に挿入する工程が、非水性ゲルを塗布する前に行われるという点が異なる。図１９Ｃは、カプセル本体１９０４に挿入した後に胃内滞留システム１９０２の伸長部分の遠位端に非水性ゲルを塗布する様子を示す。図１９Ｄは、最終結果が図１８Ｅに示したのとほぼ同じ最終結果になる様子を示しており、カプセル本体１９０４の内部に包含された胃内滞留システムの伸長部分の間の隙間を非水性ゲル１９０８が占めている。その後、カプセル本体１９０４にキャップを取り付けて、完成した容器（図示せず）を形成することができる。
【実施例】
【0163】
水性環境における星形の胃内滞留システムの展開時間に対するキャップ、バンド、又は鞘の効果を決定するための実験による試験では、本開示の例によるカプセル封入済の星形の胃内滞留システムの展開時間を、ｐＨ３．０のリン酸緩衝生理食塩水溶液中で測定した。この緩衝液は、水に１．３６グラムの無水リン酸２水素カリウム、及び８．４１グラムの塩化ナトリウムを溶かし、塩酸でｐＨ３．０に調節し、１リットルに調製した。この実験では３つの構成が試験され、各構成では３つの試料が試験された。これら３つの構成のそれぞれでは、胃内滞留システムをcapsugel社のVCaps Plus HPMC 00EL外側カプセルの中に封入した。３つの構成は、以下の通りである。１）Capsugel社のVCaps Plus 0ELカプセルからのサイズ0ELのキャップを、00ELカプセルの本体に挿入する前に星形の胃内滞留システムの折り畳まれた脚にかぶせて配置し、星形の胃内滞留システムのキャップをかぶせた端部を00ELカプセルの開口部に最初に挿入し、その後、00ELキャップで蓋をして完成した容器を形成した。２）Capsugel社のVCaps Plus 0ELカプセルからのキャップの底部の１／３の部分を切断することで形成した鞘を00ELカプセルの本体に挿入する前に星形の胃内滞留システムの折り畳まれた脚の上に配置し、その後、00ELのキャップで蓋をして完成した容器を形成した。３）キャップをかぶせられていない折り畳まれた星形の胃内滞留システムを00ELカプセルの本体に挿入し、その後、00ELのキャップで蓋をして完成した容器を形成した。これら３つの構成のうちの１つでカプセル封入された星形の胃内滞留システムを包含するサイズ00ELのカプセルを、３５ｍＬのｐＨ３．０の溶液を含む４５０ｍＬのガラス広口瓶に入れた。ガラス広口瓶は、直径８０ミリメートル、高さ９４ミリメートルであり、ＰＴＦＥで内側を覆われた蓋を持っている。剤形を瓶の中に入れ、瓶を密封し、逆さまにし、毎分３０サイクルに設定された実験用の揺動装置に直ちに配置した。カプセルがｐＨ３溶液に入れられたときに計時を開始した。瓶を目視で観察し、剤形が展開したときにタイマーを停めた。以下の３つの実施例は、上述の３つの構成それぞれについての３つの試行の結果を説明する。
【0164】
実施例１：キャップ保持要素を備えたカプセル封入済胃内滞留システム
第１の構成での00EL外側カプセルの中身は、（例えば、上記の図１５Ａ～図１５Ｄでキャップ１５０４によって示されるように）星形の胃内滞留システムの折り畳まれて収められている脚の端部に（例えば、上記の図１５Ａ～図１５Ｄのキャップ１５０４などの）Capsugel社のVCaps Plus 0ELキャップからのキャップをかぶせた、星形の胃内滞留システムであった。第１の構成では、キャップをかぶせた星形を、まずキャップをかぶせた端部の方から外側の00ELカプセルの中に挿入した後で、00ELのキャップを使用して00ELカプセルを閉じ、完成した容器を形成した。以下の表３は、３回の試行での展開時間を列挙しており、計時を、00ELカプセルがｐＨ３溶液の中に入れられた時に開始し、星形の胃内滞留システムの脚が展開された時に終了した。
第１の構成での00EL外側カプセルの中身は、（例えば、上記の図１５Ａ～図１５Ｄでキャップ１５０４によって示されるように）星形の胃内滞留システムの折り畳まれて収められている脚の端部に（例えば、上記の図１５Ａ～図１５Ｄのキャップ１５０４などの）Capsugel社のVCaps Plus 0ELキャップからのキャップをかぶせた、星形の胃内滞留システムであった。第１の構成では、キャップをかぶせた星形を、まずキャップをかぶせた端部の方から外側の00ELカプセルの中に挿入した後で、00ELのキャップを使用して00ELカプセルを閉じ、完成した容器を形成した。以下の表３は、３回の試行での展開時間を列挙しており、計時を、00ELカプセルがｐＨ３溶液の中に入れられた時に開始し、星形の胃内滞留システムの脚が展開された時に終了した。
【0165】
【表3】
【0166】
これらの３回の試行について、00ELカプセルと追加の0ELキャップを組み合わせた星形の胃内滞留システムの展開にかかる平均時間は、７．４分であった。
【0167】
実施例２：鞘保持要素を備えたカプセル封入済胃内滞留システム
第２の構成での00EL外側カプセルの中身は、（例えば、上記の図１３Ａの保持バンド１３０４及び図１６Ａ～図１６Ｄの鞘１６０４によって示されるように）胃内滞留システムの折り畳まれて収められている脚を取り囲み、星形の胃内滞留システムの脚の遠位端付近に配置された鞘を備えた星形の胃内滞留システムであった。第２の構成では、鞘によって囲まれた星形の遠位端を00EL外側カプセルに挿入した後で、00ELカプセルキャップを取り付けて完成した容器を形成した。第２の構成では、第１の構成でキャップとして使用されたのと同じ種類のサイズ0ELキャップ（高さ約１１ミリメートル）の底部の１／４～１／３の部分（高さ約３ミリメートル）を切断することで鞘を作製した。以下の表４は、３回の試行での展開時間を列挙しており、計時を、00ELカプセルがｐＨ３溶液の中に入れられた時に開始し、星形の胃内滞留システムの脚が展開された時に終了した。
第２の構成での00EL外側カプセルの中身は、（例えば、上記の図１３Ａの保持バンド１３０４及び図１６Ａ～図１６Ｄの鞘１６０４によって示されるように）胃内滞留システムの折り畳まれて収められている脚を取り囲み、星形の胃内滞留システムの脚の遠位端付近に配置された鞘を備えた星形の胃内滞留システムであった。第２の構成では、鞘によって囲まれた星形の遠位端を00EL外側カプセルに挿入した後で、00ELカプセルキャップを取り付けて完成した容器を形成した。第２の構成では、第１の構成でキャップとして使用されたのと同じ種類のサイズ0ELキャップ（高さ約１１ミリメートル）の底部の１／４～１／３の部分（高さ約３ミリメートル）を切断することで鞘を作製した。以下の表４は、３回の試行での展開時間を列挙しており、計時を、00ELカプセルがｐＨ３溶液の中に入れられた時に開始し、星形の胃内滞留システムの脚が展開された時に終了した。
【0168】
【表4】
【0169】
第２の構成の場合、00ELカプセルと0ELキャップの底部１／３の部分から形成された更なる0EL鞘の組み合わせによる星形の胃内滞留システムの展開にかかる平均時間は、５．９分であった。
【0170】
実施例３：更なる保持要素のないカプセル封入済胃内滞留システム
第３の構成での00EL外側カプセルの中身は、（例えば、図８Ｂに示すような）00EL外側カプセルに直接挿入された、キャップの無い／鞘の無い胃内滞留システムであった。以下の表５は、第３の構成での３回の実験結果を示す。
第３の構成での00EL外側カプセルの中身は、（例えば、図８Ｂに示すような）00EL外側カプセルに直接挿入された、キャップの無い／鞘の無い胃内滞留システムであった。以下の表５は、第３の構成での３回の実験結果を示す。
【0171】
【表5】
【0172】
表５の例では、鞘又はキャップの無い第３の構成では、胃内滞留システムの展開にかかる平均時間は２．６分であった。２．６分という平均展開時間は、キャップ及び鞘をそれぞれ利用した第１及び第２の構成の両方の平均時間よりも短い。更に、鞘を用いた第２の構成では、胃内滞留システムの伸長部分に完全なキャップをかぶせた第１の構成と比べて、胃内滞留システムの展開にかかる平均時間が５．６分とより短かった。
【0173】
本発明は、以下の非限定的な例によって更に説明される。
【0174】
本開示の幾つかの例は、１つ以上のセグメントを連結する連結部材を含んだ圧縮可能な胃内滞留システムをカプセル封入する方法に関し、この方法は、非圧縮形態にある圧縮可能な胃内滞留システムを受け取る工程と、圧縮可能な胃内滞留システムを圧縮位置に向ける工程と、圧縮可能な胃内滞留システムを圧縮形態に圧縮する工程と、圧縮形態にある圧縮可能な胃内滞留システムを容器の開口部に挿入する工程と、を含む。上に開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、１つ以上のセグメントを有する圧縮可能な胃内滞留システムは、複数の細長部材を含み、各細長部材は連結部材に取り付けられた近位端を有し、また各細長部材は連結部材に取り付けられず、近位端よりも連結部材からより遠い放射状の距離に位置する遠位端を有する。
【0175】
上に開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、圧縮可能な胃内滞留システムを圧縮形態に圧縮する工程は、各細長部材の遠位端間の距離を短くする工程を含む。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、圧縮可能な胃内滞留システムを圧縮形態に圧縮する工程は、各細長部材の遠位端を一つにまとめる工程を含む。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、圧縮形態な胃内滞留システムは、圧縮可能な胃内滞留システムに外部の力が加えられていない場合に圧縮可能な胃内滞留システムを非圧縮形態にする弾力性を有する。
【0176】
上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、圧縮可能な胃内滞留システムを向ける工程は、真空カップで連結部材の部分を固定する工程を含む。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、連結部材の少なくとも一部の形状は、真空カップと嵌合するようになっている。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、圧縮可能な胃内滞留システムを向ける工程は、圧縮可能な胃内滞留システムを空気圧駆動式の締め付け具で固定する工程を含む。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、各細長部材の遠位端間の距離を短くする工程は、連結部材に力をかけ、連結部材及び複数の細長部材がアパーチャを通過するようにする工程を含む。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、アパーチャは容器の開口部の半径よりも小さな半径を有する。
【0177】
上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、アパーチャは先細の囲いの端部に位置し、この先細の囲いによってかけられる力により、圧縮可能な胃内滞留システムの伸長部材を圧縮形態に圧縮する。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、圧縮形態にある圧縮可能な胃内滞留システムを容器に挿入する工程は、容器をアパーチャと位置合わせし、圧縮可能な胃内滞留システムがアパーチャから押し出されたときに胃内滞留システムを受け取る工程を含む。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、連結部材に力をかける工程により、圧縮可能な胃内滞留システムを部分的に容器に挿入するようにし、またこの方法は更に、圧縮可能な胃内滞留システムの全体がアパーチャを通過するまで、圧縮可能な胃内滞留システムの細長部材の遠位端に第２の力をかける工程を含む。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、第１の物体によって力がかけられ、第１の物体よりも大きな第２の物体によって第２の力がかけられる。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、各細長部材の遠位端間の距離を短くする工程は、複数の細長部材のうちの第１群に属する細長部材の遠位端間の距離を短くする工程と、複数の細長部材のうちの第２群に属する細長部材の遠位端間の距離を短くする工程と、その後、第１群に属する細長部材の遠位端と第２群に属する細長部材の遠位端との距離を短くする工程と、を含む。
【0178】
上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、アパーチャを通過した後で、圧縮可能な胃内滞留システムの一部が容器の開口部の外に延びる。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、この方法は、圧縮形態な胃内滞留システムが圧縮形態から非圧縮形態に広がるのに抗うようになっている保持具を圧縮可能な胃内滞留システムに取り付ける工程を更に含む。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、保持具は、圧縮可能な胃内滞留システムの各細長部材の遠位端と結合する。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、この方法は、容器にキャップを施して、圧縮可能な胃内滞留システムを包含する密封された収容体を生成する工程を更に含む。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、保持具の外半径は、保持具と密封構造との間に隙間が形成されるように、密封構造の内半径よりも小さくなっている。
【0179】
上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、保持具の外半径と密封構造の内半径との間の隙間は、約０．０１ミリメートル、約０．０５ミリメートル、約０．０７５ミリメートル、又は約０．１ミリメートルの最小寸法を有する。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、保持具の外半径と密封構造の内半径との間の隙間は、約０．１５ミリメートル、約０．２ミリメートル、又は約０．２５ミリメートルの最大寸法を有する。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、保持具は、圧縮形態にある圧縮可能な胃内滞留システムの細長部材間の間隔を維持するようになっている。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、圧縮形態にある圧縮可能な胃内滞留システムの細長部材間の間隔は、約０．０１ミリメートル、０．０５ミリメートル、約０．７５ミリメートル、又は約０．１ミリメートルの最小寸法を有する。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、圧縮形態にある圧縮可能な胃内滞留システムの細長部材間の間隔は、約０．１５ミリメートル、約０．１２５ミリメートル、約０．１ミリメートル、又は約０．０５ミリメートルの最大寸法を有する。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、連結部材はエラストマーである。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、容器は半カプセルである。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、密封構造はカプセルである。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、圧縮可能な胃内滞留システムを圧縮形態に維持する力は、少なくとも０．２ニュートンである。
【0180】
本開示の幾つかの例は、１つ以上のセグメントを連結する連結部材を含む圧縮可能な胃内滞留システムをカプセル封入するシステムに関し、このシステムは、圧縮システム、及び圧縮された胃内滞留システムをカプセル封入するようになっているカプセル封入装置を含み、圧縮システムは、カプセル封入装置に機械的に連結され、複数の圧縮可能な胃内滞留システムを繰り返し圧縮してカプセル封入するようになっている。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、圧縮システムは、複数の胃内滞留システムをカプセル封入装置に向けて運ぶようになっている振動式すり鉢状送り装置を含む。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、振動式すり鉢状送り装置は、胃内滞留システムを、カプセル封入装置によって受け取られるようになっている垂直な向きに向ける。
【0181】
上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、圧縮システムは把持アームを含み、この把持アームは、圧縮可能な胃内滞留システムと係合し、胃内滞留システムを圧縮及びカプセル封入のための位置に向けるようになっている。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、圧縮システムは把持アームを含み、この把持アームは、圧縮可能な胃内滞留システムと係合し、胃内滞留システムを圧縮及びカプセル封入のための位置に向けるようになっている。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、把持アームは、第１の遠位端に真空カップを有するロボットアームを含み、この真空カップは、圧縮可能な胃内滞留システムの一部を把持するようになっている。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、把持アームは、胃内滞留システムの可撓性開口部の内部で拡大することで把持するようになっている拡大可能ヘッドを含む。
【0182】
上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、圧縮システムは複数の回転蝶番を含み、各蝶番は胃内滞留システムの細長部材と係合する真空カップを含み、またこの圧縮システムは、これらの蝶番を同時に回転させ、それによって各細長部材を胃内滞留システムの圧縮形態に折り畳む、折り畳み機構を含む。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、細長部材と係合する各真空カップは、蝶番が回転している間、それぞれの細長部材を圧縮システムに固定する。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、カプセル封入装置は、圧縮形態にある圧縮可能な胃内滞留システムを容器の開口部に押し込むようになっているピストンを含む。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、容器は半カプセルである。
【0183】
本開示の幾つかの例は、圧縮形態と非圧縮形態を持ち１つ以上のセグメントを連結する連結部材を含む圧縮可能な胃内滞留システムに関し、この圧縮可能な胃内滞留システムは、圧縮可能な胃内滞留システムに外部の力がかけられていないときに、圧縮可能な胃内滞留システムを非圧縮形態にする弾力性を有する。圧縮可能な胃内滞留システムは、第１の部分で把持されるようになっている。圧縮可能な胃内滞留システムは、圧縮形態に折り畳まれるようになっている。圧縮されたデバイスの圧縮形態は、容器の開口部に挿入されるようになっている。圧縮可能な胃内滞留システムは、圧縮可能な胃内滞留システムの遠位端に結合された保持具によって圧縮形態に更に固定される。
【0184】
本開示の幾つかの例は、１つ以上のセグメントを連結する連結部材を含む複数の圧縮可能な胃内滞留システムをカプセル封入する方法に関し、この方法は、圧縮形態にある複数の胃内滞留システムを包含するカートリッジを受け取る工程と、容器内の複数の胃内滞留システムのうちの１つに継続的に力をかけて、圧縮形態にある複数の圧縮可能な胃内滞留システムをそれぞれの容器の開口部に順次挿入する工程と、を含む。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、複数の胃内滞留システムの容器への順次挿入における連続的な挿入の合間の時間は１５秒未満である。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、複数の胃内滞留システムの容器への順次挿入における連続的な挿入の合間の時間は５秒未満である。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、複数の胃内滞留システムの容器への順次挿入における連続的な挿入の合間の時間は０．５秒未満である。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、複数の胃内滞留システムの容器への順次挿入における連続的な挿入の合間の時間は０．１秒である。
【0185】
本開示の幾つかの例は、圧縮形態と非圧縮形態を持つ圧縮可能な胃内滞留システムをカプセル封入するシステムに関し、このシステムは、圧縮形態にある圧縮可能な胃内滞留システムと、圧縮された胃内滞留システムからの外向きの機械的な力に抗うようになっている保持要素と、内部に圧縮された胃内滞留システム及び保持要素を包含する密封された収容体を含む容器と、を含む。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、保持要素は、少なくとも約０．１ニュートン、少なくとも約０．１５ニュートン、少なくとも約０．２ニュートン、少なくとも約０．３ニュートン、少なくとも約０．４ニュートン、少なくとも約０．６ニュートン、少なくとも約１．５ニュートン、少なくとも約２．２５ニュートン、又は少なくとも約３ニュートンの周方向応力に耐えることができる。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、保持要素は、最大で約２ニュートン、最大で約３ニュートン、最大で約４ニュートン、最大で約６．５ニュートン、最大で約１０ニュートン、最大で約２０ニュートン、最大で約４０ニュートン、最大で約６０ニュートン、又は最大で約１００ニュートンの周方向応力に耐えることができる。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、保持要素は、最大で約５秒以内、最大で約１０秒以内、最大で約３０秒以内、最大で約１分以内、最大で約２分以内、最大で約４分以内、最大で約８分以内、又は最大で約１２分以内に、胃内環境で圧縮可能な滞留システムを圧縮形態から解放する。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、保持要素は、少なくとも約５秒後、少なくとも約１０秒後、少なくとも約３０秒後、少なくとも約１分後、少なくとも約２分後、少なくとも約４分後、又は少なくとも約８分後に、胃内環境で圧縮可能な滞留システムを圧縮形態から解放する。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、保持要素の厚さは、少なくとも約０．０５ミリメートル、少なくとも約０．１ミリメートル、又は少なくとも約０．２ミリメートルである。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、保持要素の厚さは、最大で約０．１ミリメートル、最大で約０．２ミリメートル、又は最大で約０．５ミリメートルである。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、圧縮された胃内滞留システムは星形のものが折り畳まれた状態である。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、保持要素はキャップ、バンド、又は鞘である。
【0186】
本開示の幾つかの例は、胃内滞留システムの予定外の早期の解放を防止する方法に関し、この方法は、圧縮形態にある胃内滞留システムを受け取る工程と、胃内滞留システムに保持要素を取り付ける工程と、を含み、この保持要素は、圧縮された胃内滞留システムからの外向きの機械的な力に抗うようになっており、またこの方法は、容器の密封収容体の内部に保持要素によって固定された胃内滞留システムを封入する工程と、を含む。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、保持要素は、少なくとも約０．１ニュートン、少なくとも約０．１５ニュートン、少なくとも約０．２ニュートン、少なくとも約０．３ニュートン、少なくとも約０．４ニュートン、少なくとも約０．６ニュートン、少なくとも約１．５ニュートン、少なくとも約２．２５ニュートン、又は少なくとも約３ニュートンの周方向応力に耐えることができる。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、保持要素は、最大で約２ニュートン、最大で約３ニュートン、最大で約４ニュートン、最大で約６．５ニュートン、最大で約１０ニュートン、最大で約２０ニュートン、最大で約４０ニュートン、最大で約６０ニュートン、又は最大で約１００ニュートンの周方向応力に耐えることができる。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、保持要素は、長くても約５秒以内、長くても約１０秒以内、長くても約３０秒以内、長くても約１分以内、長くても約２分以内、長くても約４分以内、長くても約８分以内、又は長くても約１２分以内に、胃内環境で圧縮可能な滞留システムを圧縮形態から解放する。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、保持要素は、少なくとも約５秒後、少なくとも約１０秒後、少なくとも約３０秒後、少なくとも約１分後、少なくとも約２分後、少なくとも約４分後、又は少なくとも約８分後に、胃内環境で圧縮可能な滞留システムを圧縮形態から解放する。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、保持要素の厚さは、少なくとも約０．０５ミリメートル、少なくとも約０．１ミリメートル、又は少なくとも約０．２ミリメートルである。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、保持要素の厚さは、最大で約０．１ミリメートル、最大で約０．２ミリメートル、又は最大で約０．５ミリメートルである。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、圧縮された胃内滞留システムは星形のものが折り畳まれた状態である。上記で開示した例のうちの１つ以上に加えてあるいはその代わりに、例によっては、保持要素はキャップ、バンド、又は鞘である。
【0187】
特定の引用によって本明細書で参照する全ての刊行物、特許、特許出願、及び公開された特許出願の開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＵＲＬ（Uniform Resource Locator）の先頭において「World-Wide-Web」を使用したウェブサイトの参照は、「World-Wide-Web」を「www」で置き換えることによってアクセスすることができる。
【0188】
前述の発明は、明確に理解するために、図示又は例示として幾分か詳細に説明したが、特定の変更及び修正が行われる可能性があることは、当業者には明らかである。従って、明細書の記載及び実施例は、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
【図1】
【図2】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図4D】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図8A】
【図8B】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図10D】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図11D】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図12D】
【図13A】
【図13B】
【図14】
【図15A】
【図15B】
【図15C】
【図15D】
【図16A】
【図16B】
【図16C】
【図16D】
【図17A】
【図17B】
【図17C】
【図17D】
【図18A】
【図18B】
【図18C】
【図18D】
【図18E】
【図19A】
【図19B】
【図19C】
【図19D】