7288625 シロドシン含有口腔内崩壊錠

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-05-31

(45)【発行日】2023-06-08

(54)【発明の名称】シロドシン含有口腔内崩壊錠

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/403 20060101AFI20230601BHJP

   A61K 9/26 20060101ALI20230601BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20230601BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20230601BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20230601BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20230601BHJP

【ＦＩ】

A61K31/403

A61K9/26

A61K47/32

A61K47/02

A61K47/26

A61P13/02

【請求項の数】 4

(21)【出願番号】P 2019046478

(22)【出願日】2019-02-26

(65)【公開番号】P2020138954

(43)【公開日】2020-09-03

【審査請求日】2021-12-27

(73)【特許権者】

【識別番号】306020438

【氏名又は名称】日本ジェネリック株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000109

【氏名又は名称】弁理士法人特許事務所サイクス

(72)【発明者】

【氏名】新田 美春

(72)【発明者】

【氏名】小野 正樹

(72)【発明者】

【氏名】古口 未央

【審査官】高橋 樹理

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１８－１２３１１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１８－０６５７５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１６－６０２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１９－１１２９５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

シロドシン含有粒子をシロドシン１００質量部に対して５０質量部～７７質量部の非腸溶性高分子であるアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及び黄色三二酸化鉄及び三二酸化鉄から選択される少なくとも１つである光安定化剤で被覆し、さらにＤ－マンニトールを含むコーティング剤で被覆したマスキング粒子と添加物を含有する口腔内崩壊錠。

【請求項2】

添加物が、糖及び糖アルコールから選択される少なくとも１つである、請求項１記載の口腔内崩壊錠。

【請求項3】

１５分後のシロドシンの溶出率が８５％以上である、請求項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。

【請求項4】

味覚センサーによる苦み評価において、シロドシン溶液に対して５０％以上苦みを抑制している、請求項１～３のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、シロドシンを含有し、光安定性に優れた服用性の良好な口腔内崩壊錠に関する。

【背景技術】

【0002】

シロドシンは、選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、強力な血圧低下作用を惹起することのない排尿治療薬であり、前立腺肥大に伴う排尿障害の治療薬として、広く用いられている。近年、高齢者などの嚥下困難な患者等でも服用し易い製剤として、水なしでも簡便に服用できる製剤の開発が求められており、アドヒアランス向上を志向した製剤の一つとしてシロドシンの口腔内崩壊錠がいくつか報告されている。しかしながら、シロドシンは強い苦みを有するとともに光に不安定であり、医療現場での使用に適した口腔内崩壊錠の提供を可能とするためには、この２点の課題の改善が必要であった。

【0003】

そこで、特許文献１ではシロドシン含有薬物粒子を非腸溶高分子で被覆することで苦みマスキング効果のあることが示されている。しかしながら、シロドシン１００質量部に対して８０質量部～４００質量部の多量の非腸溶高分子の被覆が必要とされている。また光安定性向上の施策としては、特許文献２及び特許文献３がある。特許文献２ではシロドシンと光安定化剤を造粒することで光安定性が向上することが記載されているが、苦みマスキングに対する記述はない。特許文献３では特許文献１のシロドシンを含有する苦みマスキング粒子と光安定化剤を別個に含有することを特徴としている。

【0004】

しかしながら、先行技術文献に記載された技術だけでは錠剤中のシロドシンの光に対する安定性を十分問題がないレベルまで改善できるかどうかは不明である。そこで本発明者はシロドシンを含有した錠剤の光安定性を改善する新たな技術の開発が必要であると考えた。そこで本発明者は、前記の課題を解決するため、シロドシンを含有する錠剤の製造方法に関する検討を行なった。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【文献】特許第６３９２２０７号公報

【文献】特許第６３２１３１４号公報

【文献】特許第６４２７６３４号公報

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明の課題は、光に安定で苦味の抑制されたシロドシン含有口腔内崩壊錠を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者は、シロドシンの光に対する安定性を改善するため鋭意検討を重ねた結果、高速撹拌造粒により製造したシロドシン含有造粒物を、非腸溶高分子及び光安定化剤で被覆したマスキング粒子と、一般的に口腔内崩壊錠に使用される添加剤との混合物を打錠して製する口腔内崩壊錠は光安定性が向上するとともに、苦みが抑制され、さらに速やかな溶出を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。

【0008】

すなわち、本発明は、＜１＞シロドシン含有粒子をシロドシン１００質量部に対して５０質量部～７７質量部の非腸溶性高分子及び光安定化剤で被覆したマスキング粒子と添加物を含有する口腔内崩壊錠を提供する。
＜２＞非腸溶性高分子が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥである、前記＜１＞記載の口腔内崩壊錠を提供する。
＜３＞光安定化剤が、黄色三二酸化鉄及び三二酸化鉄から選択される少なくとも１つである、前記＜１＞～＜２＞記載の口腔内崩壊錠を提供する。
＜４＞添加物が、糖及び糖アルコールから選択される少なくとも１つである、前記＜１＞～＜３＞記載の口腔内崩壊錠を提供する。
＜５＞１５分後のシロドシンの溶出率が８５％以上である、前記＜１＞～＜４＞記載の口腔内崩壊錠。
＜６＞味覚センサーによる苦み評価において、シロドシン溶液に対して５０％以上苦みを抑制している前記＜１＞～＜５＞記載の口腔内崩壊錠。

【発明の効果】

【0009】

本発明のシロドシン含有口腔崩壊錠は、光に対し安定で、苦味も抑制されていることから、医薬品として有用である。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本発明において使用されているシロドシンの平均粒子径（光散乱法による測定値）は２０μｍ以下のものが好ましく、より好ましくは５～１０μｍである。
本発明の口腔内崩壊錠において、シロドシンは錠剤全重量に対して０．５～１０％（以下質量％）の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは１～５％である。シロドシンの結晶形はα、β、γ型形態が挙げられるが、好ましくはβ型である。

【0011】

本発明において、光安定化としては、酸化チタン、タルク、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等を挙げる事ができ、好ましくは黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄である。これらの１種あるいは２種以上適宜配合して用いてもよい。また、光安定化剤の含有率は、シロドシン１００質量部に対して５～１０質量部の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは７～９質量部である。

【0012】

本発明において、非腸溶性高分子としては、エチルセルロース、メタクリル酸メチル－メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等を挙げる事ができ、好ましくはアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥである。これらの非腸溶性高分子は、必要に応じて、２つ以上を組み合わせて使用してもよい。

【0013】

本発明のマスキング粒子は、通常使用されている添加剤を使用することができる。例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、界面活性剤等を使用することができる。

【0014】

本発明において、賦形剤としては、糖又は糖アルコールが好ましく、糖又は糖アルコールとしては、例えば、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルトース、Ｄ－ソルビトール、マルチトール等が挙げられ、好ましくはＤ－マンニトールである。

【0015】

本発明において、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール等を挙げる事ができ、好ましくはヒロドキシプロピルセルロースである。これらの１種あるいは２種以上適宜配合して用いてもよい。

【0016】

本発明において、崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、アルファ化デンプン等を挙げる事ができ、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとアルファー化デンプンである。これらの１種あるいは２種以上適宜配合して用いてもよい。

【0017】

本発明において、滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。

【0018】

本発明において、可塑剤としては、例えば、ステアリン酸、トリアセチン、クエン酸トリエチル、マクロゴール、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ヒマシ油、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル等が挙げられる。界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート等が挙げられる。

【0019】

本発明における添加物とは、マスキング粒子と混合する際に使用される添加剤をいい、例えば、通常使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤等が含まれ、賦形剤としては、糖又は糖アルコールが好ましく、糖又は糖アルコールとしては、例えば、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルトース、Ｄ－ソルビトール、マルチトール等が挙げられ、Ｄ－マンニトールが好ましい。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール等が挙げられ、これらの１種あるいは２種以上適宜配合して用いてもよい。

【0020】

崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、アルファ化デンプン等が挙げられ、これらの１種あるいは２種以上適宜配合して用いてもよい。滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等が挙げられる。甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、ステビア、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロース等が挙げられる。

【0021】

（シロドシンを含有するマスキング粒子の製造方法）
本発明において、シロドシンを含有するマスキング粒子は、一般的に用いられる方法により、製造することができる。
例えば、シロドシンと添加剤の混合物を水溶性結合剤の溶液で造粒することによりシロドシンを含有する薬物粒子を製造し、当該薬物粒子を、光安定化剤及び非腸溶性高分子を含有するコーティング剤で被覆し、更にＤ－マンニトールを含むコーティング剤で被覆することにより製造することができる。

【0022】

これら一連の製造においては、造粒又は被覆する方法として、高速混合撹拌造粒法、転動流動層造粒法、流動層造粒法等が挙げられるが、高速混合撹拌造粒法、が好ましい。

【0023】

（シロドシンマスキング粒子を含有する口腔内崩壊錠の製造方法）
本発明の口腔内崩壊錠は、シロドシンを含有するマスキング粒子に通常使用される医薬品添加物を用いて、製剤分野において慣用の方法により製造することができる。
例えば、シロドシンを含有するマスキング粒子を口腔内速崩壊製剤に一般的に使用される医薬品添加物と共に、直接粉末圧縮法（直打法）、造粒法等の公知の方法又はそれに準じた方法で錠剤化することにより、製造することができる。
なお、本発明において、口腔内崩壊錠は、素錠であることが好ましいが、必要に応じてフィルムコーティング層で覆うことができる。フィルムコーティング層に用いることができる添加剤としては、好ましくはヒプロメロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。

【0024】

以下に、実施例等により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例等に何ら限定されるものではない。

【実施例1】

【0025】

シロドシン２０ｇ、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）１５０ｇ及び部分アルファー化デンプン１２０ｇ（旭化成社製）を、高速攪拌造粒機（ＶＧ－０１、パウレック社製）を用いて混合し、ここへヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）５ｇを精製水に添加した溶液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒後、目開き１．０ｍｍのステンレス篩を用いて篩過し、湿式整粒物を得た。得られた湿式整粒物を流動層造粒乾燥機（ＭＰ－０１、パウレック社製）に入れ、吸気温度７０℃の条件にて排気温度が４０℃に達するまで乾燥後、目開き５００μｍのステンレス篩を用いて篩過し、薬物粒子を得た。

【0026】

一方、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（エボニックジャパン社製）４８ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカル社製）４８０ｇ、ステアリン酸（Ａｖａｎｔｏｒ社製）７．２０ｇ及びタルク（松村産業社製）１６．８０ｇ、黄色三二酸化鉄（癸巳化成社製）２．８８ｇ及び三二酸化鉄（癸巳化成社製）２．５６ｇを精製水に添加し、コーティング液（ｃ－１）を調製した。

【0027】

また、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）２４．８０ｇを精製水に添加し、コーティング液（ｃ－２）を調製した。

【0028】

薬物粒子２３６ｇを、流動層造粒乾燥機（ＭＰ－０１、パウレック社製）に入れ、コーティング液（ｃ－１）をスプレーして、シロドシン１００質量部に対して、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとして７５質量部を被覆後、直ちにコーティング液（ｃ－２）を噴霧し、コーティング顆粒（ａ－１）を得た。このコーティング顆粒を、目開き３５５μｍのステンレス篩を用いて篩過し、整粒したコーティング顆粒（ａ－１）を得た。

【0029】

整粒したコーティング顆粒１４０ｇ、Ｄ－マンニトール・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・ポリビニルアルコール（完全けん化物）混合物（ＳｍａｒｔＥｘ^ＴＭ、信越化学工業社製）１９０ｇ、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）４０ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン社製）１２ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業社製）４ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ社製）１２ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）２ｇ、スクラロース（三栄原エフエフアイ社製）０．４ｇ、香料（高田香料社製）０．４ｇを混合し、打錠用混合物を得た。

【0030】

この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所社製）を用い、杵臼８ｍｍ、打錠圧約５５０ｋｇｆの条件で打錠し、一錠当たりシロドシン４ｍｇを含有する質量２００ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。

【比較例１】

【0031】

シロドシン３００ｇ、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）２２５０ｇ及び部分アルファー化デンプン（旭化成社製）１８００ｇを、高速攪拌造粒機（ＧＭ－２５、フロイント産業社製）を用いて混合し、ここへヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）７５ｇを精製水に添加した溶液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒後、整粒機（パワーミルＰ－３Ｓ、ダルトン社製）を用いて、ヘリンボンスクリーンφ１．０ｍｍにて整粒し、湿式整粒物を得た。得られた湿式整粒物を流動層造粒乾燥機（ＮＦＬＯ－５ＳＪＣ、パウレック社製）に入れ、吸気温度７０℃の条件にて排気温度が４０℃に達するまで乾燥後、目開き５００μｍのステンレス篩を用いて篩過し、薬物粒子を得た。

【0032】

一方、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（エボニックジャパン社製）２１６ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカル社製）２１．６ｇ、ステアリン酸（Ａｖａｎｔｏｒ社製）３２．４０ｇ及びタルク（松村産業社製）７５．６０ｇを精製水に添加し、コーティング液（ｃ－３）を調製した。

【0033】

また、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）４４６．４ｇを精製水に添加し，コーティング液（ｃ－４）を調製した．

【0034】

薬物粒子４２５９．２ｇを、流動層造粒乾燥機（ＮＦＬＯ－５ＳＪＣ、パウレック社製）に入れ、コーティング液（ｃ－３）をスプレーして、シロドシン１００質量部に対して、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとして７５質量部を被覆後、直ちにコーティング液（ｃ－４）を噴霧し、コーティング顆粒（ａ－２）を得た。このコーティング顆粒を、目開き３５５μｍのステンレス篩を用いて篩過し、整粒したコーティング顆粒（ａ－２）を得た。
整粒したコーティング顆粒（ａ－２）３５ｇ、Ｄ－マンニトール・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・ポリビニルアルコール（完全けん化物）混合物（ＳｍａｒｔＥｘ^ＴＭ、信越化学工業社製）４７．５ｇ、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）１０ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン社製）３ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業社製）１ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ社製）３ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．５ｇ、スクラロース（三栄原エフエフアイ社製）０．１ｇ、香料（高田香料社製）０．１ｇを混合し、打錠用混合物を得た。この打錠用混合物を，ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所社製）を用い、杵臼８ｍｍ，打錠圧約６００ｋｇｆの条件で打錠し、一錠当たりシロドシン４ｍｇを含有する質量２００ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。

【0035】

実施例１及び比較例１で得られた各々の口腔内崩壊錠の処方を表１に示す。

【0036】

【表1】

【0037】

（試験例１）
＜光安定性＞
実施例１及び比較例１で得られた口腔内崩壊錠について、光安定性試験を実施した。
それぞれの錠剤を、４０００ｌｕｘ（Ｄ６５ランプ）で１２０万ｌｕｘ・ｈｒとなるまで保存した後、デヒドロ体量及び総類縁の含量を測定した。なお、類縁物質の含量は、液体クロマトグラフ法により定量した。
定量方法
シロドシン４０ｍｇ（１０錠）に相当する試料を秤取して試料溶液を調製し、液体クロマトグラフ法により試験を行い、各々のピーク面積を自動積分法により測定して、デヒドロ体及び総類縁の含量（％）を求めた。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）

【0038】

実施例１及び比較例１の口腔内崩壊錠の光安定性試験におけるデヒドロ体及び総類縁の測定結果を表２に示す。

【0039】

【表2】

【0040】

表２に示す通り、実施例１の口腔内崩壊錠は、光安定性に優れた口腔内崩壊錠であることが示された。

【0041】

（試験例２）
＜苦み評価＞
味覚センサー（ＴＳ－５０００Ｚ、株式会社インテリジェントセンサーテクノロジー）を用いて、実施例１の口腔内崩壊錠１錠（シロドシン４ｍｇ／錠）を１０ｍＭ塩化カリウム溶液５０ｍＬに投入、撹拌３０秒後とシロドシン濃度０．０８ｍｇ／ｍＬの１０ｍＭ塩化カリウム溶液の苦みを評価した。実施例１の口腔内崩壊錠の苦み評価結果を表３に示す。

【0042】

【表3】

【0043】

表３に示す通り、実施例１の口腔内崩壊錠は、シロドシン含有溶液と比較して、有意に苦味を抑制した。

【0044】

（試験例３）
＜溶出性＞
実施例１の口腔内崩壊錠からのシロドシンの溶出性を溶出試験（ｐＨ６．８ ９００ｍＬ、３７℃、パドル法、回転数５０ｒｐｍ）により評価した。実施例１の口腔内崩壊錠の溶出試験結果を下記グラフに示す。

【0045】

上記グラフに示す通り、１５分後シロドシン溶出率は、８５％以上であった。