特許 7289375 ＳＡＲＭ１の阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-06-01

(45)【発行日】2023-06-09

(54)【発明の名称】ＳＡＲＭ１の阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 275/03 20060101AFI20230602BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20230602BHJP

   C07D 417/04 20060101ALI20230602BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20230602BHJP

   C07D 487/08 20060101ALI20230602BHJP

   C07D 451/04 20060101ALI20230602BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20230602BHJP

   A61K 31/425 20060101ALI20230602BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20230602BHJP

   A61K 31/46 20060101ALI20230602BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20230602BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230602BHJP

   C07D 417/10 20060101ALI20230602BHJP

   C12N 9/99 20060101ALN20230602BHJP

   C12N 9/14 20060101ALN20230602BHJP

【ＦＩ】

C07D275/03

C07D417/12 CSP

C07D417/04

C07D417/14

C07D487/08

C07D451/04

A61K31/4709

A61K31/425

A61K31/454

A61K31/46

A61K31/5377

A61P25/00

C07D417/10

C12N9/99

C12N9/14

【請求項の数】 13

(21)【出願番号】P 2021571541

(86)(22)【出願日】2020-06-05

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-01

(86)【国際出願番号】 US2020036232

(87)【国際公開番号】W WO2020247701

(87)【国際公開日】2020-12-10

【審査請求日】2021-12-01

(31)【優先権主張番号】62/858,083

(32)【優先日】2019-06-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】519102288

【氏名又は名称】ディスアーム セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100221523

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 渉

(72)【発明者】

【氏名】ヒューズ，ロバート オーエン

(72)【発明者】

【氏名】デブラジ，ラジェシュ

(72)【発明者】

【氏名】ボサナック，トッド

(72)【発明者】

【氏名】ジャージェス－パイク，リチャード アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】ブリアリー，アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】ベントリー，ジョナサン

【審査官】小路 杏

(56)【参考文献】

【文献】特表２０２１－５２７１２６（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２００６／０２１７３９０（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、－ＣＮまたは－ＣＯＮ（Ｒ） _２ であり、
Ｒ^２は、－Ｈであり、
Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_０－２Ｃｙ^１であり、
Ｒ^４は、Ｃｙ^２であり、
Ｃｙ^１は、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択され、各フェニルおよびヘテロアリール環が、０～４個のＲ^ｘで置換され、
各Ｒ^ｘは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ_２Ｒ、－ＣＯ_２Ｒ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、－ＣＯＮ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、および任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族から選択され、
Ｃｙ^２は、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の単環式複素環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～９員の架橋二環式またはスピロ環式複素環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択され、各フェニル、複素環、およびヘテロアリール環が、０～４個のＲ^ｖで置換され、
各Ｒ^ｖは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ_２Ｒ、－ＣＯ_２Ｒ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、－ＣＯＮ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、ならびに任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール環から選択され、
各Ｒは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族であるか、または
Ｒの２つは、それらが結合している原子とともに、３～６員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^１が、－ＣＮまたは－ＣＯＮ（Ｒ）_２ であり、
Ｒ^２が、－Ｈであり、
Ｒ^３が、－Ｃｙ^１であり、
－Ｃｙ^１が、

【化2】

から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項3】

Ｃｙ^２が、以下から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【化3】

【請求項4】

Ｃｙ^２が、以下から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【化4】

【請求項5】

Ｃｙ^２が、以下から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【化5】

【請求項6】

Ｃｙ^２が、以下から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【化6】

【請求項7】

請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、軸索変性を特徴とする病気を治療し、または予防するための薬剤であって、前記薬剤が、（ｉ）軸索変性を特徴とする病気を有するか、または（ｉｉ）軸索変性を特徴とする病気を発症するリスクがある対象に、前記化合物を投与するステップを含むことによって特徴付けられる、薬剤。

【請求項8】

請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、軸索変性を治療し、または予防するための薬剤。

【請求項9】

請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、ＳＡＲＭ１を阻害するための薬剤。

【請求項10】

ＳＡＲＭ１が、ＳＡＲＭ１のシステイン残基を共有結合で修飾することを阻害される、請求項９に記載の薬剤。

【請求項11】

ＳＡＲＭ１の前記システイン残基が、Ｃｙｓ６３５である、請求項１０に記載の薬剤。

【請求項12】

ＳＡＲＭ１の前記システイン残基が、Ｃｙｓ６２９である、請求項１０に記載の薬剤。

【請求項13】

ＳＡＲＭ１の前記システイン残基が、Ｃｙｓ６４９である、請求項１０に記載の薬剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年６月６日に出願された、米国仮特許出願第６２／８５８，０８３号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含んでおり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２０年６月３日に作成されたＡＳＣＩＩコピーは、２０１２８００－００３６＿ＳＬ．ｔｘｔという名前であり、サイズは１３，８５１バイトである。

【背景技術】

【0003】

軸索変性は、末梢神経障害、外傷性脳損傷、および神経変性疾患を含む、いくつかの神経学的障害の特質である（Ｇｅｒｄｔｓ ｅｔ ａｌ．，ＳＡＲＭ１ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｒｉｇｇｅｒｓ ａｘｏｎ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｌｏｃａｌｌｙ ｖｉａ ＮＡＤ（＋）ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４８ ２０１６，ｐｐ．４５３－４５７、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。神経変性疾患および損傷は、患者および介護者の両方に壊滅的な打撃を与えている。これらの疾患に関連する費用は、現在、米国だけで年間数千億ドルを超えている。これらの疾患および障害の多くの発生率は、年齢とともに増加するため、それらの発生率は、人口統計の変化につれて急速に増加している。

【発明の概要】

【0004】

本開示は、とりわけ、神経変性を治療および／または予防するために（例えば、軸索変性を低減するために）有用な技術を提供する。いくつかの実施形態において、提供される技術は、ＳＡＲＭ１を阻害する。

【0005】

いくつかの実施形態において、本開示は、医学において、また、特に、神経変性を治療するために（例えば、軸索変性を低減するために）有用である、特定の化合物および／または組成物を提供する。

【0006】

いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、－ＣＮ、－ＣＯＮ（Ｒ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ_２Ｒ、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環から選択され、
Ｒ^２は、－Ｒであり、
Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_０－２Ｃｙ^１であり、
Ｒ^４は、Ｃｙ^２であり、
Ｃｙ^１は、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択され、各フェニルおよびヘテロアリール環は、０～４個のＲ^ｘで置換され、
各Ｒ^ｘは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ_２Ｒ、－ＣＯ_２Ｒ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、－ＣＯＮ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、および任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族から選択され、
Ｃｙ^２は、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の単環式複素環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～９員の架橋二環式またはスピロ環式複素環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択され、各フェニル、複素環、およびヘテロアリール環は、０～４個のＲ^ｖで置換され、
各Ｒ^ｖは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ_２Ｒ、－ＣＯ_２Ｒ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、－ＣＯＮ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール環から選択され、
各Ｒは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族であるか、または
Ｒの２つは、それらが結合している原子とともに、３～６員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成する］
に記載されるような構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

【0007】

いくつかの実施形態において、提供される化合物は以下に記載されるような、式Ｉ－ａ、Ｉ－ａ－ｉ、Ｉ－ａ－ｉｉ、Ｉ－ａ－ｉｉｉ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｂ－ｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉｉ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｃ－ｉ、Ｉ－ｃ－ｉｉ、およびＩ－ｃ－ｉｉｉの構造を有する。

【0008】

いくつかの実施形態において、式Ｉの１つ以上の化合物は、固体形態（例えば、結晶形態またはアモルファス形態）で提供および／または利用される。

【0009】

いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載される形態）、そのプロドラッグ、または活性代謝物を含む、および／または送達する組成物を提供する。

【0010】

いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物を含む、および／または送達する組成物を提供する。いくつかの実施形態において、かかる組成物は、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物である。

【0011】

いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１によるＮＡＤ＋の結合を低減または阻害する。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、１つ以上の触媒性残基（例えば、ＳＡＲＭ１の触媒的間隙）を含むポケット内でＳＡＲＭ１に結合する。

【0012】

いくつかの実施形態において、提供される化合物および／または組成物は、ＳＡＲＭ１の活性を阻害する。代替的または追加的に、いくつかの実施形態において、提供される化合物は、神経変性の１つ以上の属性を軽減する。いくつかの実施形態において、本開示は、軸索変性に関連する神経変性疾患または障害を治療する方法を提供する。

【0013】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、例えば、医学の実践において有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、例えば、軸索変性（例えば、その１つ以上の特性または特徴）を治療、予防、または改善するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、例えば、ＮＡＤ＋の低減または枯渇から生じる軸索変性を含む、軸索変性を阻害するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、例えば、軸索損傷の遠位にある軸索が変性することを予防するために有用である。

【0014】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、例えば、神経障害または軸索障害からなる群から選択される１つ以上の神経変性疾患、障害、または状態を治療するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、例えば、軸索変性に関連する神経障害または軸索障害を治療するために有用である。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、遺伝性または先天性の神経障害または軸索障害である。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、新生または体細胞の変異から生じる。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、本明細書に含まれるリストから選択される。いくつかの実施形態において、神経障害または軸索障害は、パーキンソン病、非パーキンソン病、アルツハイマー病、ヘルペス感染症、糖尿病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脱髄性疾患、虚血または脳卒中、化学的損傷、熱損傷、およびＡＩＤＳが含まれるが、これらに限定されない軸索変性に関連する。

【0015】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物または組成物が投与される対象は、神経変性疾患、障害、または状態に罹患しているか、もしくは罹患しやすい対象であるか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、外傷性神経損傷であり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、外傷性神経損傷は、鈍力外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃および／もしくは爆発力への曝露、脳腔もしくは身体の神経支配領域におけるか、またはそれらへの貫通損傷である。いくつかの実施形態において、外傷性神経損傷は、軸索を変形、伸張、挫滅、または回転させる力である。

【0016】

いくつかの実施形態において、提供される方法は、本明細書に記載されるような化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかのそのような実施形態において、患者は、軸索変性を特徴とする病気を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、患者は、軸索変性を特徴とする病気を有する。いくつかの実施形態において、患者は、軸索変性を特徴とする病気と診断されている。

【0017】

いくつかの実施形態において、提供される方法は、本明細書に記載されるような組成物を、それを必要とする患者集団に投与することを含む。いくつかの実施形態において、集団は、外傷性神経損傷の可能性が高い活動に従事する個人から引き出される。いくつかの実施形態において、集団は、コンタクトスポーツまたは他の高リスク活動に従事する運動選手から引き出される。

【0018】

いくつかの実施形態において、患者は、神経変性障害を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、患者は、高齢である。いくつかの実施形態において、患者は、神経変性の遺伝的リスク因子を有することが知られている。

【0019】

特定の実施形態において、本開示は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本開示による治療薬として有用である化合物を提供する。本開示によって提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＳＡＲＭ１機能の試験、ならびにインビトロまたはインビボでの新規ＳＡＲＭ１活性阻害剤の比較評価のために有用である。

【0020】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、例えば、対象に由来するニューロンの分解を阻害するための方法として有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、インビトロで培養されたニューロンまたはその一部の変性を阻害するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、インビトロニューロンの生存を促進するための安定剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】ＳＡＲＭ１タンパク質の構造を示す。

【図2】ＮＲ補充のＮＲＫ１－ＨＥＫ２９３Ｔ安定株は、ＳＡＲＭ１－ＴＩＲ発現時に高いＮＡＤ＋レベルを維持することを示す。

【発明を実施するための形態】

【0022】

定義
脂肪族：「脂肪族」という用語は、完全に飽和しているか、もしくは１つ以上の不飽和の単位を含む、直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐、置換もしくは非置換の炭化水素鎖、または完全に飽和しているか、もしくは１つ以上の不飽和の単位を含むが、芳香族ではなく（本明細書において「「炭化水素」または「脂環式」」とも呼ばれる）、分子の残りの部分への単一の結合点を有する、単環式炭化水素または二環式炭化水素を指す。特に明記しない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」）は、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和の単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りの部分への単一の結合点を有する、単環式Ｃ_３～Ｃ_８炭化水素または二環式Ｃ_７～Ｃ_１０炭化水素を指す。好適な脂肪族基は、直鎖または分枝鎖、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基、およびそれらのハイブリッドが含まれるが、これらに限定されない。

【0023】

アルキル：「アルキル」という用語は、単独で、またはより大きな部分の一部として使用され、１～１２、１～１０、１～８、１～６、１～４、１～３、もしくは１～２個の炭素原子を有する、飽和、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐鎖、または環式炭化水素基を指す。「シクロアルキル」という用語は、約３～約１０個の環炭素原子の任意選択的に置換された飽和環系を指す。例示的な単環式シクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。

【0024】

アルキル：「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、「アルキレン」は、二価の直鎖または分岐アルキル基である。いくつかの実施形態において、「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、式中、ｎは、例えば、１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３の正の整数である。任意選択的に置換されたアルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が任意選択的に置換基で置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられ、本明細書に記載されるものも挙げられる。アルキレン基の２つの置換基が一緒になって環系を形成し得ることが理解されよう。特定の実施形態において、２つの置換基を一緒になって、３～７員の環を形成してもよい。置換基は、同じ原子または異なる原子上にあってもよい。

【0025】

アルケニル：「アルケニル」という用語は、単独で、またはより大きな部分の一部として使用され、少なくとも１つの二重結合を有し、２～１２、２～１０、２～８、２～６、２～４、もしくは２～３個の炭素原子を有する、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐鎖、または環式炭化水素基を指す。「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、約３～約１０個の炭素原子を有する、任意選択的に置換された非芳香族単環式または多環式環系を指す。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンチル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが挙げられる。

【0026】

アルキニル：「アルキニル」という用語は、単独で、またはより大きな部分の一部として使用され、少なくとも１つの三重結合を有し、２～１２、２～１０、２～８、２～６、２～４、もしくは２～３個の炭素原子を有する、任意選択的に置換された直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。

【0027】

アリール：「アリール」という用語は、合計５～１４個の環員を有する単環式および二環式環系を指し、系の少なくとも１つの環は芳香族であり、系の各環は、３～７個の環員を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用されてもよい。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は、１つ以上の置換基を有し得るフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどが含まれるが、これらに限定されない芳香族環系を指す。本明細書で使用される「アリール」という用語の範囲内には、芳香環が、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどの１つ以上の非芳香環に縮合している基も含まれる。

【0028】

結合：本明細書で使用される「結合」という用語は、典型的には、２つ以上の実体間またはそれらの中での非共有結合会合を指すものとして理解される。「直接的な」結合には、実体または部分の間の物理的接触が含まれ、間接的な結合には、１つ以上の中間実体との物理的な接触による物理的な相互作用が含まれる。２つ以上の実体間の結合は、通常、様々な関連のいずれかで評価することができ、相互作用する実体または部分が孤立して、またはより複雑な系の関連で研究される場合が含まれる（例えば、担体実体と共有的または他の関連で、かつ／または生物学的な系もしくは細胞において）。

【0029】

生物学的試料：本明細書で使用される場合、「生物学的試料」という用語は、典型的には、本明細書に記載されるように、目的の生物学的供給源（例えば、組織または生物または細胞培養物）から得られるかまたは由来する試料を指す。いくつかの実施形態において、目的の供給源は、動物またはヒトなどの生物を含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、生物学的な組織または流体であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、骨髄、血液、血球、腹水、組織または細針生検試料、細胞を含有する体液、浮遊核酸、喀痰、唾液、尿、脳脊髄液、腹腔液、胸水、糞便、リンパ、婦人科流体、皮膚スワブ、膣スワブ、口腔スワブ、鼻腔スワブ、管灌流または気管支肺胞灌流などの洗浄または灌流、吸引物、掻把物、骨髄標本、組織生検標本、手術標本、糞便、他の体液、分泌物、および／もしくは排泄物、ならびに／またはそれらに由来する細胞などであり得るか、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、個体から得られた細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、得られた細胞は、試料が得られる個体からの細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、試料は、任意の適切な手段によって目的の供給源から直接得られる「一次試料」である。例えば、いくつかの実施形態において、一次生物学的試料は、生検（例えば、細針吸引または組織生検）、手術、体液（例えば、血液、リンパ、糞便など）の収集などからなる群から選択される方法によって得られる。いくつかの実施形態において、文脈から明らかなように、「試料」という用語は、一次試料を処理することによって（例えば、１つ以上の成分を除去することによって、かつ／または１つ以上の薬剤を添加することによって）得られる調製物を指す。例えば、半透膜を使用したフィルタリング。かかる「処理された試料」は、例えば、試料から抽出されるか、または一次試料をｍＲＮＡの増幅または逆転写、特定の成分の単離および／または精製などの技術に供することによって得られる、核酸もしくはタンパク質を含み得る。

【0030】

バイオマーカー：「バイオマーカー」という用語は、存在、レベル、程度、タイプ、および／または形態が、目的の特定の生物学的事象または状態と相関する実体、事象、または特性を指すために本明細書で使用され、そのため、その事象または状態の「マーカー」とみなされる。ほんの数例を挙げると、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、特定の病状における、あるいは特定の疾患、障害、もしくは状態が発症、発生、または再発する可能性における、マーカーであり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、特定の疾患または治療結果、あるいはその可能性のためのマーカーであり得るか、またはそれを含み得る。したがって、目的の関連する生物学的事象または状態について、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは予測的であり、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは予後的であり、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは診断的である。バイオマーカーは、任意の化学クラスの実体であり得るか、またはそれを含み得、そして実体の組み合わせであり得るか、またはそれを含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、核酸、ポリペプチド、脂質、炭水化物、小分子、無機物質（例えば、金属またはイオン）、またはそれらの組み合わせであり得るか、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、細胞表面マーカーである。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、細胞内にある。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、細胞の外側で検出される（例えば、分泌されるか、またはそうでなければ、例えば、血液、尿、涙、唾液、脳脊髄液などの体液における細胞の外側で生成されるか、または存在する。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、遺伝的または後成的なシグネチャーであるか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、遺伝子発現シグネチャーであり得るか、またはそれを含み得る。

【0031】

いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、神経変性における、あるいは神経変性疾患、障害、もしくは状態が発症、発生、または再発する可能性における、マーカーであり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、神経変性治療結果、またはその可能性のマーカーであり得るか、またはそれを含み得る。したがって、神経変性疾患、障害、または状態について、いつかの実施形態において、バイオマーカーは予測的であり、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは予後的であり、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは診断的である。いくつかの実施形態において、バイオマーカーレベルの変化は、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血漿、および／または血清を介して検出することができる。

【0032】

いくつかの実施形態において、神経変性は、例えば、対象の脳脊髄液に含有されるニューロフィラメントタンパク質軽鎖（ＮＦ－Ｌ）および／またはニューロフィラメントタンパク質重鎖（ＮＦ－Ｈ）の濃度の増加および／または減少を検出することによって評価され得る。いくつかの実施形態において、神経変性の発生率および／または進行は、シナプス小胞糖タンパク質２ａ（ＳＶ２Ａ）リガンドを用いた陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）を介して評価することができる。いくつかの実施形態において、ニューロンにおける構成的ＮＡＤおよび／またはｃＡＤＰＲレベルにおける検出可能な変化を使用して、神経変性を評価することができる。

【0033】

いくつかの実施形態において、対象における１つ以上の神経変性関連タンパク質での検出可能な変化を、健常な参照集団と比較して、神経変性のバイオマーカーとして使用することができる。かかるタンパク質には、アルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、神経特異的エノライゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホ－タウ、および／または総タウが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｃｃｌ２、Ｃｃｌ７、Ｃｃｌ１２、Ｃｓｆ１、および／またはＩｌ６を含むがこれらに限定されないサイトカインおよび／またはケモカインの増加は、神経変性のバイオマーカーとして使用することができる。

【0034】

担体：本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、組成物が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。いくつかの例示的な実施形態において、担体は、例えば、水および油などの無菌液体を含むことができ、石油、動物、植物、または合成由来の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などが含まれる。いくつかの実施形態において、担体は、１つ以上の固体成分であるか、またはそれらを含む。

【0035】

併用療法：本明細書で使用される場合、「併用療法」という用語は、対象が２つ以上の治療レジメン（例えば、２つ以上の治療薬）に同時に曝露される状況を指す。いくつかの実施形態において、２つ以上のレジメンは同時に投与され得、いくつかの実施形態において、かかるレジメンは、連続して投与され得（例えば、第１のレジメンのすべての「用量」が、第２のレジメンの任意の用量の投与の前に投与される）、いくつかの実施形態において、かかる薬剤は、重複する投薬レジメンで投与される。いくつかの実施形態において、併用療法の「投与」は、組み合わせで他の薬剤（複数可）またはモダリティ（複数可）を受ける対象への１つ以上の薬剤またはモダリティの投与を含み得る。明確にするために、併用療法は、個々の薬剤が単一の組成物で一緒に（または必然的に同時にさえ）投与されることを必要としないが、いくつかの実施形態において、２つ以上の薬剤またはその活性部分が組み合わせ組成物で一緒に、または組み合わせ化合物（例えば、単一の化学複合体または共有結合体の一部として）においてさえ、投与され得る。

【0036】

組成物：当業者は、「組成物」という用語が、１つ以上の特定の成分を含む個別の物理的実体を指すために使用され得ることを理解するであろう。一般に、特に明記しない限り、組成物は、任意の形態－例えば、気体、ゲル、液体、固体などであり得る。

【0037】

ドメイン：本明細書で使用される「ドメイン」という用語は、実体のセクションまたは部分を指す。いくつかの実施形態において、「ドメイン」は、実体の特定の構造的および／または機能的特性に関連付けられ、その結果、ドメインがその親実体の残りの部分から物理的に分離されるとき、それは、特定の構造的および／または機能的な特性を完全に保持する。代替的または追加的に、ドメインは、その（親）実体から分離され、異なる（レシピエント）実体と結合されるとき、親実体でそれを特徴付ける１つ以上の構造的および／または機能的特性を、レシピエント実体に実質的に維持および／または付与する実体の一部であり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、ドメインは、分子（例えば、小分子、炭水化物、脂質、核酸、またはポリペプチド）のセクションまたは部分である。いくつかの実施形態において、ドメインは、ポリペプチドのセクションであり、いくつかのかかる実施形態において、ドメインは、特定の構造要素（例えば、特定のアミノ酸配列または配列モチーフ、αヘリックス性状、βシート性状、コイルドコイル性状、ランダムコイル性状など）、および／または特定の機能的特性（例えば、結合活性、酵素活性、フォルディング活性、シグナル伝達活性など）を特徴とする。

【0038】

剤形または単位剤形：当業者は、「剤形」という用語が、対象への投与のための活性剤（例えば、治療薬または診断薬）の物理的な個別の単位を指すために使用され得ることを理解するであろう。典型的には、かかる各単位は、活性剤の所定量を含有する。いくつかの実施形態において、かかる量は、関連する集団に投与されたときに望ましいまたは有益な結果と相関することが決定されている投薬レジメン（すなわち、治療的投薬レジメン）に従った投与に適切な単位投薬量（またはその全部分）である。当業者は、特定の対象に投与される治療用組成物または薬剤の総量が、１人以上の主治医によって決定され、複数の剤形の投与を含み得ることを理解している。

【0039】

投薬レジメンまたは治療レジメン：当業者は、「投薬レジメン」および「治療レジメン」という用語が、対象に、典型的には期間で分けられて、個別に投与される一連の単位用量（典型的には１回を超える）を指すために使用され得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態において、所与の治療薬は、推奨される投薬レジメンを有し、これは、１回以上の用量を含み得る。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、各々が他の用量から時間的に分離される複数回の用量を含む。いくつかの実施形態において、個々の用量は、同じ長さの期間によって互いに分けられており、いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、複数回の用量および個々の用量を分ける少なくとも２つの異なる期間を含む。いくつかの実施形態において、投薬レジメン内のすべての用量は、同じ単位用量の量である。いくつかの実施形態において、投薬レジメン内の異なる用量は、異なる量である。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、第１の用量を第１の用量の量で、続いて、１回以上の追加の用量を、第１の用量の量とは異なる第２の用量の量で含む。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、第１の用量を第１の用量の量で、続いて、１回以上の追加の用量を、第１の用量の量と同じ第２の用量の量で含む。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、関連する集団にわたって投与されたときの所望のまたは有益な結果と相関している（すなわち、治療的投薬レジメンである）。

【0040】

賦形剤：本明細書で使用される場合、例えば、所望の粘稠度または安定化効果を提供またはそれに寄与するために、医薬組成物に含まれ得る非治療薬を指す。好適な医薬賦形剤には、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、コムギ粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。

【0041】

ヘテロアリール：「ヘテロアリール」および「ヘテロアル－」という用語は、単独で、またはより大きな部分の一部として使用され、例えば、「ヘテロアルアルキル」または「ヘテロアラルコキシ」は、５～１０個の環原子、好ましくは５、６、９、または１０個の環原子を有し、環状アレイで共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の酸化型、および塩基性窒素の四級化型を含む。ヘテロアリール基は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアル－」という用語としてはまた、ヘテロ芳香族の環が１つ以上のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合し、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香族の環上にある基が挙げられる。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能に使用されてもよく、これらの用語のいずれも、任意選択的に置換された環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル部分およびヘテロアリール部分は、独立して、任意選択的に置換されている。

【0042】

複素環：本明細書で使用される場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式ラジカル」、および「複素環」という用語は、交換可能に使用され、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、上記で定義したように、１～４つなどの１つ以上のヘテロ原子を有する安定な３～８員の単環式または７～１０員の二環式複素環部分を指す。ヘテロ環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は、置換窒素を含む。一例として、酸素、硫黄および窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルのように）、ＮＨ（ピロリジニルのように）、またはＮＲ^＋（Ｎ－置換ピロリジニルのように）であり得る。複素環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、任意の環原子を任意選択的に置換することができる。そのような飽和または部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびチアモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、好ましくは単環式、二環式、または三環式、より好ましくは単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、アルキル部分およびヘテロシクリル部分は、独立して、任意選択的に置換されている。さらに、複素環としては、複素環が１つ以上のアリール環に縮合している基（例えば、２，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシンなど）も挙げられる。

【0043】

阻害剤：本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、存在、レベル、または程度が標的のレベルまたは活性の低下と相関する実体、状態、または事象を指す。いくつかの実施形態において、阻害剤は、直接的に作用し得（その場合、それは、例えば、標的に結合することによって、その標的に直接的にその影響を及ぼす）、いくつかの実施形態において、阻害剤は、間接的に作用し得る（その場合、それは、標的の調節因子と相互作用し、かつ／またはそうでなければそれを変化させることによってその影響を及ぼし、その結果、標的のレベルおよび／または活性が低減される）。いくつかの実施形態において、阻害剤は、存在またはレベルが、特定の参照レベルまたは活性（例えば、既知の阻害剤の存在、または問題となる阻害剤の非存在などの適切な参照条件下で観察される）と比較して低減する標的レベルまたは活性と相関するものである。

【0044】

神経変性：本明細書で使用される場合、「神経変性」という用語は、ニューロンまたは神経組織の１つ以上の特性、構造、または特徴の減少を指す。いくつかの実施形態において、神経変性は、生物における病理学的減少として観察される。当業者は、神経変性が、ヒトに影響を与えるものを含む特定の疾患、障害、および状態に関連していることを理解するであろう。いくつかの実施形態において、神経変性は一過性であり得（例えば、特定の感染症および／または化学的もしくは機械的破壊に関連して時々発生する）、いくつかの実施形態において、神経変性は、慢性および／または進行性であり得る（例えば、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、またはアルツハイマー病などであるがこれらに限定されない特定の疾患、障害、または状態にしばしば関連する）。いくつかの実施形態において、神経変性は、例えば、対象において、神経変性に関連するバイオマーカーの増加を検出することによって評価され得る。いくつかの実施形態において、神経変性は、例えば、対象において、神経変性に関連するバイオマーカーの減少を検出することによって評価され得る。代替的または追加的に、いくつかの実施形態において、神経変性は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、脳脊髄液を含有するバイオマーカー、または患者で観察される他のバイオマーカーによって評価され得る。いくつかの実施形態において、神経変性は、ミニメンタルステート検査で２４未満のスコアとして定義される。いくつかの実施形態において、神経変性は、シナプスの喪失を指す。いくつかの実施形態において、神経変性は、外傷性損傷（例えば、神経組織の完全性を破壊する外力への曝露）に関連する神経組織の減少を指す。いくつかの実施形態において、神経変性は、末梢神経組織の減少を指す。いくつかの実施形態において、神経変性は、中枢神経組織の減少を指す。

【0045】

経口：本明細書で使用される「経口投与」および「経口によって投与される」という句は、化合物または組成物の口による投与を指すことを意味するそれらの当技術分野の理解を有する。

【0046】

非経口：本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口によって投与される」という句は、経腸および局所投与以外の、通常、注射による投与方式を指すことを意味するそれらの当技術分野の理解を有し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、被膜内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内の注射および注入を含むがこれらに限定されない。

【0047】

部分的に不飽和：本明細書で使用される場合、「部分的に不飽和」という用語は、環原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、不飽和の複数の部位を有する環を包含することを意図しているが、本明細書で定義されるような芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）部分を含むことを意図していない。

【0048】

患者：本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、提供される組成物が、例えば、実験、診断、予防、美容、および／または治療の目的で投与される、または投与され得る任意の生物を指す。典型的な患者には、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、および／またはヒトなどの哺乳動物）が含まれる。いくつかの実施形態において、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態において、患者は、１つ以上の障害または状態に罹患しているか、または罹患しやすい。いくつかの実施形態において、患者は、障害または状態の１つ以上の症状を示す。いくつかの実施形態において、患者は、１つ以上の障害または状態を有すると診断されている。いくつかの実施形態において、患者は、疾患、障害、または状態を診断および／または治療するために、特定の治療を受けているか、または受けていた。

【0049】

医薬組成物：本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、１つ以上の医薬的に許容される担体と一緒に製剤化された活性剤を指す。いくつかの実施形態において、活性剤は、関連する集団に投与されたときに所定の治療効果を達成する統計学的に有意な確率を示す、治療または投薬レジメンでの投与のために適した単位用量の量で存在する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、投与のために固体または液体形態で具体的に製剤化され得、経口投与、例えば、水薬（水性もしくは非水性の溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、頬側、舌下、および全身の吸収のために標的化されたもの、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するためのペーストなど、非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射による、例えば、無菌溶液もしくは懸濁液、または徐放性製剤など、局所塗布、例えば、皮膚、肺、または口腔に適用されるクリーム、軟膏、または徐放性パッチもしくはスプレーなど、膣内または直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム、またはフォームなど、舌下による、眼による、経皮的に、または鼻、肺、および他の粘膜表面のために適応されものが含まれる。

【0050】

医薬的に許容される：「医薬的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴わずに、妥当なリスク対効果比に見合い、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適である、それらの化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。

【0051】

医薬的に許容される担体：本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される担体」という用語は、対象化合物をある器官または身体の一部から別の器官または身体の一部へ運搬もしくは輸送することに関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒封入材料などの医薬的に許容される材料、組成物、あるいはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に害を及ぼさないという意味で「許容可能」でなければならない。医薬的に許容される担体として供することができる材料のいくつかの例には、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン、セルロースおよびその誘導体であるカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなど、粉末トラガカント、モルト、ゼラチン、タルク、カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油などの油、プロピレングリコールなどのグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、ｐＨ緩衝化溶液、ポリエステル、ポリカーボネート、および／またはポリ無水物、ならびに医薬製剤に使用される他の非毒性の適合性物質が含まれる。

【0052】

医薬的に許容される塩：本明細書で使用される「医薬的に許容される塩」という用語は、製薬の文脈での使用に適しているような化合物の塩、すなわち、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なリスク対効果比に見合っている塩、を指す。医薬的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１～１９（１９７７）において、医薬的に許容される塩を詳細に説明している。いくつかの実施形態において、医薬的に許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸によって生成されるか、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによる、アミノ基の塩である非毒性の酸付加塩が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、医薬的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。いくつかの実施形態において、医薬的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１～６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩、およびスルホン酸アリールなどの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。

【0053】

予防する、または予防：本明細書で使用される場合、「予防する」または「予防」という用語は、疾患、障害、および／または状態の発生に関連して使用されるとき、疾患、障害、および／または状態を発症するリスクを低減すること、および／または疾患、障害、または状態のうちの１つ以上の特徴または症状の発症を遅延させることを指す。疾患、障害、または状態の発症が所定の期間遅延している場合、予防は完了したとみなされ得る。

【0054】

特異的：「特異的」という用語は、活性を有する薬剤に関して本明細書で使用される場合、当業者によって、薬剤が潜在的な標的実体または状態を区別することを意味すると理解される。例えば、いくつかの実施形態において、薬剤は、１つ以上の競合する代替標的の存在下でその標的と優先的に結合する場合、その標的に「特異的に」結合すると言われる。多くの実施形態において、特異的相互作用は、標的実体の特定の構造的特性（例えば、エピトープ、間隙、結合部位）の存在に依存する。特異性は絶対的である必要はないことを理解されたい。いくつかの実施形態において、特異性は、１つ以上の他の潜在的な標的実体（例えば、競合物質）に対する結合剤のものと比較して評価され得る。いくつかの実施形態において、特異性は、参照特異的結合剤のものと比較して評価される。いくつかの実施形態において、特異性は、参照非特異的結合剤のものと比較して評価される。いくつかの実施形態において、薬剤または実体は、その標的実体に結合する条件下で、競合する代替標的に検出可能には結合しない。いくつかの実施形態において、結合剤は、競合する代替標的（複数可）と比較して、その標的実体に高い結合速度、低い解離速度、増加した親和性、減少した解離、および／または増加した安定性でその標的実体に結合する。

【0055】

対象：本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、生物、典型的には哺乳動物（例えば、ヒト、いくつかの実施形態において出生前のヒト形態を含む）を指す。いくつかの実施形態において、対象は、関連する疾患、障害、または状態に罹患している。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、または状態に罹患しやすい。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、または状態の１つ以上の症状または特徴を示す。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、または状態のいかなる症状または特徴も示さない。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、または状態に対する感受性またはリスクに特徴的な１つ以上の特性を有するものである。いくつかの実施形態において、対象は患者である。いくつかの実施形態において、対象は、診断および／または治療が行われる、および／または行われている個体である。

【0056】

置換または任意選択的に置換された：本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「任意選択的に置換された」部分を含み得る。一般に、「置換された」という用語は、「任意選択的に」という用語が先行するかどうかにかかわらず、指定された部分の１つ以上の水素が適切な置換基で置換されることを意味する。「置換された」は、構造から明示的または暗黙的に存在する１つ以上の水素に適用する（例えば、

【化2】

は、少なくとも

【化3】

を指し、

【化4】

は、少なくとも

【化5】

、

【化6】

【化7】

、または

【化8】

を指す）。特に明記しない限り、「任意選択的に置換された」基は、基の各置換可能位置に好適な置換基を有し得、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、すべての位置で同じかまたは異なるかのいずれかであり得る。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、それらの生成、検出、および特定の実施形態では、それらの回収、精製、および１つ以上の本明細書に開示される目的のための使用を可能にする条件にさらされたときに実質的に変化しない化合物を指す。

【0057】

「任意選択的に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－４Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－４Ｒ°、－Ｏ－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４ＣＨ（ＯＲ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－４ＳＲ°、Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ_２）_０－４Ｐｈ、Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ_２）_０－４Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ、Ｒ°で置換され得る－ＣＨ＝ＣＨＰｈ、Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ_２）_０－４Ｏ（ＣＨ_２）_０－１－ピリジル、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２、－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）、Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°_３、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０－４ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－４ＳＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ°、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２、－（ＣＨ_２）_０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°、－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°_２、－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ°、－Ｐ（Ｏ）Ｒ°_２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２、ＳｉＲ°_３、－（Ｃ_１～４直鎖または分岐アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２、または－（Ｃ_１～４直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２であり、各Ｒ°は、以下に定義されるように置換され、独立して水素、Ｃ_１－６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５～６員ヘテロアリール環）、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリール環であるか、あるいは上記の定義にもかかわらず、２つの独立したＲ°の出現が、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分的に不飽和、またはアリールの単環式または二環式の環を形成し、以下に定義されるように置換されていてもよい。

【0058】

Ｒ°上の好適な一価の置換基（または２つの独立したＲ°の出現が、それらの介在原子と一緒になることによって形成される環）は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－２Ｒ^λ、－（ハロＲ^λ）、－（ＣＨ_２）_０－２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０－２ＯＲ^λ、－（ＣＨ_２）_０－２ＣＨ（ＯＲ^λ）_２、－Ｏ（ハロＲ^λ）、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ^λ、－（ＣＨ_２）_０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^λ、－（ＣＨ_２）_０－２ＳＲ^λ、－（ＣＨ_２）_０－２ＳＨ、－（ＣＨ_２）_０－２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０－２ＮＨＲ^λ、－（ＣＨ_２）_０－２ＮＲ^λ _２、－ＮＯ_２、－ＳｉＲ^λ _３、－ＯＳｉＲ^λ _３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^λ、－（Ｃ_１－４直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^λ、または－ＳＳＲ^λであり、各Ｒ^λは、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合は、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。

【0059】

「任意選択的に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、以下の、＝Ｏ（「オキソ」）、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２－３Ｓ－が挙げられ、Ｒ^＊の各独立した出現は、ハロゲン、以下に定義されるように置換され得るＣ_１～６脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意選択的に置換された」基の隣接置換可能炭素に結合する好適な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２－３Ｏ－が挙げられ、Ｒ^＊の各独立した出現は、ハロゲン、以下に定義されるように置換され得るＣ_１～６脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環から選択される。

【0060】

Ｒ^＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ^λ－（ハロＲ^λ）、－ＯＨ、－ＯＲ^λ、－Ｏ（ハロＲ^λ）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^λ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^λ、－ＮＲ^λ _２、または－ＮＯ_２が挙げられ、各Ｒ^λは、非置換であるか、「ハロ」が先行する場合は、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環である。

【0061】

「任意選択的に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ^†、－ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２、または－Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†が挙げられ、各Ｒ^†は、独立して、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ_１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環、であるか、あるいは上記の定義にもかかわらず、２つの独立したＲ^†の出現が、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分的に不飽和、またはアリールの単環式または二環式の環を形成する。

【0062】

Ｒ^†の脂肪族基上の好適な置換基は、ハロゲン、－Ｒ^λ－（ハロＲ^λ）、－ＯＨ、－ＯＲ^λ、－Ｏ（ハロＲ^λ）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^λ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^λ、－ＮＲ^λ _２、または－ＮＯ_２であり、各Ｒ^λは、非置換であるか、「ハロ」が先行する場合は、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環である。

【0063】

治療薬：本明細書で使用される場合、「治療薬」という句は、一般に、生物に投与されたときに所望の薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。いくつかの実施形態において、薬剤は、それが適切な集団にわたって統計学的に有意な効果を示す場合、治療薬であるとみなされる。いくつかの実施形態において、適切な集団は、モデル生物の集団であり得る。いくつかの実施形態において、適切な集団は、特定の年齢群、性別、遺伝的背景、既存の臨床状態などなどの様々な基準によって定義され得る。いくつかの実施形態において、治療薬は、疾患、障害、および／または状態の１つ以上の症状または特性の発症を緩和、改善、軽減、阻害、防止、遅延させ、それらの重症度を低減させ、かつ／またはそれらの発生率を低下させるために使用することができる物質である。いくつかの実施形態において、「治療薬」は、それがヒトへの投与のために販売されることができる前に、政府機関によって承認されているか、または承認される必要がある薬剤である。いくつかの実施形態において、「治療薬」は、ヒトへの投与のために処方箋が必要とされる薬剤である。

【0064】

治療する：本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、または「治療すること」という用語は、部分的または完全に、疾患、障害、および／または状態の１つ以上の症状または特性の発症を緩和、改善、軽減、阻害、防止、遅延させ、それらの重症度を低減させ、かつ／またはそれらの発生率を低下させるために使用される任意の方法を指す。治療は、疾患、障害、および／または状態の兆候を示さない対象に投与され得る。いくつかの実施形態において、治療は、疾患、障害、および／または状態の初期の兆候のみを示す対象に、例えば、疾患、障害、および／または状態に関連する病状を発症するリスクを低減する目的のために、投与され得る。

【0065】

特定の実施形態の詳細な説明
プログラムされた軸索変性およびＳＡＲＭ１
軸索変性は、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、多発性硬化症、糖尿病性末梢神経障害、化学療法誘発性末梢神経障害、遺伝性神経障害、外傷性脳損傷、および／または緑内障などの神経疾患の主要な病理学的特性である。損傷した軸索または不健康な軸索は、ウォーラー変性として知られるアポトーシスのような従来の細胞死経路とは異なる固有の自己破壊プログラムによって排除される。（Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１６，８９，４４９－４６０；Ｗｈｉｔｍｏｒｅ，Ａ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．，２００３，１０，２６０－２６１）。ウォーラー変性の際、末梢神経は損傷の遠位にある軸索セグメントの選択的分解を受けるが、一方、近位軸索セグメントおよび細胞体は無傷のままである。この変性は、最初にニコチンアミドモノヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼ（ＮＭＮＡＴ）の枯渇、続いてニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の喪失、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の喪失、ニューロフィラメントタンパク質分解、および損傷の約８～２４時間後の軸索分解を特徴とする。（Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１６，８９，４４９－４６０）。

【0066】

ＮＡＤ＋は、エネルギー代謝および細胞シグナル伝達に重要な役割を果たす遍在する代謝物である（Ｂｅｌｅｎｋｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００７，３２，１２－１９、Ｃｈｉａｒｕｇｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，７４１－７５２）。ＮＡＤ＋レベルのホメオスタシス調節はまた、軸索の安定性および完全性を維持することに関与する。したがって、ＮＭＮＡＴ１の軸索局在を増加させる操作は、軸索保護を付与する（Ｂａｂｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．，２０１０，３，１４２２－１４２９、Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００９）。

【0067】

初代マウスニューロンのゲノムワイドＲＮＡｉスクリーニングではステライルアルファおよびＴＩＲモチーフ含有１（ＳＡＲＭ１）が特定され、ＳＡＲＭ１をノックダウンすると、損傷誘発性軸索変性に対する感覚ニューロンの長期的な保護につながった（Ｇｅｒｄｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１３，３３，１３５６９－１３５８０）。ＳＡＲＭ１は、細胞基質アダプタータンパク質のメンバーに属するが、最も進化した古代アダプターであり、逆説的にＴＬＲシグナル伝達を阻害し、損傷誘発性軸索死経路の中心的な実行役として特定されているため、このメンバーの中でもユニークである（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｌ．Ａ．＆ Ｂｏｗｉｅ，Ａ．Ｇ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，７，３５３－３６４、Ｏｓｔｅｒｌｏｈ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，３３７，４８１－４８４、Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３３，２０１３，１３５６９－１３５８０）。軸索損傷またはＳＡＲＭ１－ＴＩＲドメインの強制された二量体化を介したＳＡＲＭ１の活性化は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の急速かつ壊滅的な枯渇を促進し、その後すぐに軸索分解が起こり、そのため軸索の完全性におけるＮＡＤ＋ホメオスタシスの中心的な役割が強調される。（Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５，３４８，４５３－４５７）。ＳＡＲＭ１はインビトロおよびインビボの両方でこの損傷誘発性ＮＡＤ＋枯渇に必要とされ、ＳＡＲＭ１活性化はＮＡＤ（＋）破壊を介して局所的に軸索変性を引き起こす（Ｇｅｒｄｔｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５ ３４８，４５２－４５７、Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１５，２９０，１７２２８－１７２３８、これらの両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

【0068】

遺伝的機能喪失研究から、ＳＡＲＭ１が損傷後の軸索変性経路の中心的な切断実行役として機能することは明らかである。ＳＡＲＭ１の遺伝子ノックアウトは、神経切断後最大１４日間軸索の保存を可能にし（Ｏｓｔｅｒｌｏｈ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，３３７，４８１－４８４、Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１３，３３，１３５６９－１３５８０）、また外傷性脳損傷後のマウスの機能的転帰を改善する（Ｈｅｎｎｉｎｇｅｒ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ １３９，２０１６，１０９４－１１０５）。ＳＡＲＭ１が直接的な軸索損傷で有している役割に加えて、ＳＡＲＭ１はまた、化学療法誘発性末梢神経障害で観察される軸索変性にも必要とされる。ＳＡＲＭ１の喪失は、化学療法誘発性末梢神経障害を遮断し、化学療法ビンクリスチン治療後に発症する軸索変性および疼痛感受性の増加の両方を阻害する（Ｇｅｉｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｂｒａｉｎ，２０１６，１３９，３０９２－３１０８）。

【0069】

ＳＡＲＭ１には、ＳＡＭドメイン、ＡＲＭ／ＨＥＡＴモチーフ、およびオリゴマー化とタンパク質－タンパク質相互作用を仲介するＴＩＲドメイン（図１）を含む複数の保存モチーフが含有される（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｌ．Ａ．＆ Ｂｏｗｉｅ，Ａ．Ｇ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，７，３５３－３６４、Ｔｅｗａｒｉ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２０１０，２０，４７０－４８１、Ｑｉａｏ，Ｆ．＆ Ｂｏｗｉｅ，Ｊ．Ｕ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ ２００５，ｒｅ７，２００５）。ＴＩＲドメインは、自然免疫経路で機能するシグナル伝達タンパク質に一般的に認められ、それらはタンパク質複合体のスキャホルドとして機能する（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｌ．Ａ．＆ Ｂｏｗｉｅ，Ａ．Ｇ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，７，３５３－３６４）。興味深いことに、ＳＡＲＭ１－ＴＩＲドメインの二量体化は、軸索変性を誘導し、ＮＡＤ＋切断酵素として作用することによってＮＡＤ＋の分解を素早く引き起こすのに適している（Ｍｉｌｂｒａｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１８／０５７９８９、Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５，３４８，４５３－４５７）。軸索変性経路におけるＳＡＲＭ１の中心的な役割、およびその特定されたＮＡＤアーゼ活性を考え、ＳＡＲＭ１を調節でき、有用な治療薬として、例えば、末梢神経障害、外傷性脳損傷、および／または神経変性疾患を含む神経変性疾患から保護するように潜在的に機能することができる薬剤を特定する試みが行われている。

【0070】

とりわけ、本開示は、ＳＡＲＭ１阻害剤として（例えば、ＳＡＲＭ１阻害剤として）作用する特定の化合物および／または組成物、ならびにそれらに関連する技術を提供する。

【0071】

化合物
いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ

【化9】

［式中、
Ｒ^１は、－ＣＮ、－ＣＯＮ（Ｒ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ_２Ｒ、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環から選択され、
Ｒ^２は、－Ｒであり、
Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_０－２Ｃｙ^１であり、
Ｒ^４は、Ｃｙ^２であり、
Ｃｙ^１は、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択され、各フェニルおよびヘテロアリール環は、０～４個のＲ^ｘで置換され、
各Ｒ^ｘは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ_２Ｒ、－ＣＯ_２Ｒ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、－ＣＯＮ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、および任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族から選択され、
Ｃｙ^２は、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の単環式複素環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～９員の架橋二環式またはスピロ環式複素環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択され、各フェニル、複素環、およびヘテロアリール環は、０～４個のＲ^ｖで置換され、
各Ｒ^ｖは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ_２Ｒ、－ＣＯ_２Ｒ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、－ＣＯＮ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール環から選択され、
各Ｒは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族であるか、または
Ｒの２つは、それらが結合している原子とともに、３～６員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

【0072】

上記で一般的に定義されるように、Ｒ^１は、－ＣＮ、－ＣＯＮ（Ｒ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ_２Ｒ、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＣＮである。

【0073】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＣＯＮ（Ｒ）_２である。いくつかのそのような実施形態において、各Ｒは、独立して、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＣＯＮ（Ｒ）_２であり、各Ｒは、独立して、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°で任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

【化10】

である。

【0074】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＣＯＮ（Ｒ）_２であり、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族であり、Ｒの２つは、それらが結合している原子とともに、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

【化11】

、

【化12】

または

【化13】

である。

【0075】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＣＮ、

【化14】

、および

【化15】

から選択される。

【0076】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２であり、Ｒは、水素および任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２であり、Ｒは、水素および－ＣＨ_３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２であり、Ｒは、水素および－（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°で置換されたＣ_１～６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２であり、Ｒは、Ｈ、－ＣＨ_３、および－ＯＲ°で置換されたＣ_１～６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

【化16】

または

【化17】

である。

【0077】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）_２であり、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族であり、Ｒの２つは、それらが結合している原子とともに、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

【化18】

または

【化19】

である。

【0078】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＮＯ_２である。

【0079】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である。

【0080】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、ハロゲンおよびＣ_１～６脂肪族から選択される。

【0081】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である。

【0082】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＣＯ_２Ｒである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、ハロゲンおよびＣ_１～６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＣＯ_２Ｒであり、Ｒは、水素およびＣ_１～６アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＣＯ_２Ｒであり、Ｒは、水素および－ＣＨ_３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＣＯ_２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、
－ＣＯ_２ＣＨ_３である。

【0083】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。

【0084】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

【化20】

である。

【0085】

上記で一般的に定義されるように、Ｒ^２は、－Ｒである。上記で一般的に定義されるように、Ｒ^２は、－Ｒである。いくつかのそのような実施形態において、－Ｒは、水素である。したがって、いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、－Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－Ｒであり、－Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－Ｒであり、－ＲはＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、－Ｃ_１～６アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^２は、－ＣＨ_３である。

【0086】

上記で一般的に定義されるように、Ｒ^３は、－（ＣＨ_２）_０－２Ｃｙ^１である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、－Ｃｙ^１である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、－ＣＨ_２－Ｃｙ^１である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、－（ＣＨ_２）_２－Ｃｙ^１である。

【0087】

上記で一般的に定義されるように、Ｃｙ^１は、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択され、各フェニルおよびヘテロアリール環は、０～４個のＲ^ｘで置換される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、１個のＲ^ｘで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、２個のＲ^ｘで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、以下から選択される。

【化21】

【0088】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、Ｃｙ^１は、１～２個のＲ^ｘで置換される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、Ｃｙ^１は、１～２個のＲ^ｘで置換される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、１～２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環であり、Ｃｙ^１は、１～２個のＲ^ｘで置換される。

【0089】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環であり、Ｃｙ^１は、１～２個のＲ^ｘで置換される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９員ヘテロアリール環であり、Ｃｙ^１は、１～２個のＲ^ｘで置換される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する１０員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する１０員ヘテロアリール環であり、Ｃｙ^１は、１～２個のＲ^ｘで置換される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する１０員ヘテロアリール環であり、Ｃｙ^１は、１個のＲ^ｘで置換される。

【0090】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、以下から選択される。

【化22】

【0091】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、以下から選択される。

【化23】

【0092】

上記で一般的に定義されるように、Ｃｙ^２は、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の単環式複素環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～９員の架橋二環式またはスピロ環式複素環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択され、各フェニル、複素環、およびヘテロアリール環は、０～４個のＲ^ｖで置換される。

【0093】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、１個のＲ^ｖで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、１～２個のＲ^ｖで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、５～６員の炭素環に縮合したフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、５員の炭素環に縮合したフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、以下から選択される。

【化24】

【0094】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の単環式複素環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の単環式複素環であり、Ｃｙ^２は、１個のＲ^ｖで置換される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の単環式複素環であり、Ｃｙ^２は、２個のＲ^ｖで置換される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員の単環式複素環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員の単環式複素環であり、Ｃｙ^２は、１～２個のＲ^ｖで置換される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員の単環式複素環であり、Ｃｙ^２は、１個のＲ^ｖで置換される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する６員の単環式複素環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する６員の単環式複素環であり、Ｃｙ^２は、１～２個のＲ^ｖで置換される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する６員の単環式複素環であり、Ｃｙ^２は、１個のＲ^ｖで置換される。

【0095】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員の単環式複素環であり、Ｃｙは、１つ以上のアリール環に縮合している。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する６員の単環式複素環であり、Ｃｙ^２は、１つ以上のアリール環に縮合している。

【0096】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、以下から選択される。

【化25】

【0097】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～９員の架橋二環式またはスピロ環式複素環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～９員の架橋二環式またはスピロ環式複素環であり、Ｃｙ^２は、１～２個のＲ^ｖで置換される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する７員のスピロ環式複素環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する７員のスピロ環式複素環であり、Ｃｙ^２は、１～２個のＲ^ｖで置換される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する７員のスピロ環式複素環であり、Ｃｙ^２は、１個のＲ^ｖで置換される。

【0098】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する７員の架橋二環式複素環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する７員の架橋二環式複素環であり、Ｃｙ^２は、１～２個のＲ^ｖで置換される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する８員の架橋二環式複素環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する８員の架橋二環式複素環であり、Ｃｙ^２は、１～２個のＲ^ｖで置換される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、以下から選択される。

【化26】

【0099】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、Ｃｙ^２は、１～２個のＲ^ｖで置換される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、Ｃｙ^２は、１～２個のＲ^ｖで置換される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、以下から選択される。

【化27】

【0100】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環であり、Ｃｙ^２は、１～２個のＲ^ｖで置換される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９員ヘテロアリール環であり、Ｃｙ^２は、１～２個のＲ^ｖで置換される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する１０員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する１０員ヘテロアリール環であり、Ｃｙ^２は、１～２個のＲ^ｖで置換される。

【0101】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、以下から選択される。

【化28】

【0102】

上記で一般的に定義されるように、各Ｒ^ｘは、独立して各Ｒ^ｘから選択され、各Ｒ^ｘは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ_２Ｒ、－ＣＯ_２Ｒ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、－ＣＯＮ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、および任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、ハロゲンである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｘは、クロロまたはフルオロである。

【0103】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＮＯ_２である。

【0104】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＳＲである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＳＣＨ_３である。

【0105】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、ハロゲンおよびＣ_１～６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＮＨＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

【0106】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＯＲである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＯＣＨ_３である。

【0107】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、Ｃ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、Ｃ_１～３脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

【0108】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、ハロゲンで任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＣＦ_３である。

【0109】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。

【0110】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＳＯ_２Ｒである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＳＯ_２ＣＨ_３である。

【0111】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＣＯ_２Ｒである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＣＯ_２ｔＢｕである。

【0112】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、ハロゲンおよびＣ_１～６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３である。

【0113】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＣＯＮ（Ｒ）_２である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＣＯＮＨ_２である。

【0114】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、ハロゲンおよびＣ_１～６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３である。

【0115】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＮＨＣＯＣＨ_３である。

【0116】

上記で一般的に定義されるように、各Ｒ^ｖは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ_２Ｒ、－ＣＯ_２Ｒ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、－ＣＯＮ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール環から選択される。

【0117】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、ハロゲンである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｖは、クロロまたはフルオロである。

【0118】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＣＮである。

【0119】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＮＯ_２である。

【0120】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＳＲである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＳＲであり、Ｒは、Ｃ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＳＲであり、Ｒは、－ＣＨ_３である。したがって、いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＳＣＨ_３である。

【0121】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、ハロゲンおよび任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＮＨ_２であり、いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＮＨＲであり、Ｒは、Ｃ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＮＨＲであり、Ｒは、－ＣＨ_３である。したがって、いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＮＨＣＨ_３である。

【0122】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＯＲである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＯＣＨ_３である。

【0123】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、ハロゲンまたは任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２であり、Ｒは、水素およびＣ_１～６アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２であり、Ｒは、水素および－ＣＨ_３から選択される。したがって、いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３または－ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

【0124】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、ハロゲンまたは任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒであり、Ｒは、水素およびＣ_１～６アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒであり、Ｒは、水素および－ＣＨ_３から選択される。したがって、いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３または－Ｎ（ＣＨ_３）ＳＯ_２ＣＨ_３である。

【0125】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、ハロゲンまたは任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、水素およびＣ_１～６アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、水素および－ＣＨ_３から選択される。したがって、いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３または－Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。

【0126】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、Ｃ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、Ｃ_１～３脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

【0127】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、ハロゲンで任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＣＦ_３である。

【0128】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。

【0129】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＳＯ_２Ｒである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＳＯ_２ＣＨ_３である。

【0130】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＣＯ_２Ｒである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＣＯ_２ｔＢｕである。

【0131】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＣＯＮ（Ｒ）_２である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、－ＣＯＮＨ_２である。

【0132】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｖは、

【化29】

または

【化30】

である。

【0133】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、以下から選択される。

【化31】

【0134】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、以下から選択される。

【化32-1】

【化32-2】

【0135】

上記で一般的に定義されているように、各Ｒは独立して水素または任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族であり、または、Ｒの２つは、それらが結合している原子とともに、３～６員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成する。

【0136】

いくつかの実施形態において、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、－Ｃ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒは、－Ｃ（ＣＨ_３）_３である。いくつかの実施形態において、Ｒは、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°で任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、－ＯＲ°で任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、－ＯＣＨ_３で任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、－ＯＨで任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である。

【0137】

いくつかの実施形態において、Ｒの２つは、それらが結合している原子とともに、３～６員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒの２つは、それらが結合している原子とともに、６員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒの２つは、それらが結合している原子とともに、モルホリニル環を形成する。

【0138】

式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＣＮである。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ａの化合物、

【化33】

またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の各々は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。

【0139】

式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＣＯＮ（Ｒ）_２である。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｂの化合物、

【化34】

またはその医薬品に許容される塩であり、式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲの各々は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。

【0140】

式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２である。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｃの化合物、

【化35】

またはその医薬品に許容される塩であり、式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲの各々は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。

【0141】

式Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、またはＩ－ｃのいくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｈである。したがって、本開示は、式Ｉ－ａ－ｉ、Ｉ－ｂ－ｉ、またはＩ－ｃ－ｉの化合物、

【化36】

またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲの各々は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。

【0142】

式Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、またはＩ－ｃのいくつかの実施形態において、Ｒ^３は、－Ｃｙ^１であり、－Ｃｙ^１は、フェニルである。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ａ－ｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉ、またはＩ－ｃ－ｉｉの化合物、

【化37】

またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ^２、Ｒ^４、ＲおよびＲ^ｘの各々は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。

【0143】

式Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、またはＩ－ｃのいくつかの実施形態において、Ｒ^３は、－Ｃｙ^１であり、－Ｃｙ^１は、キノリン－５－イルである。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ａ－ｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉｉ、またはＩ－ｃ－ｉｉｉの化合物、

【化38】

またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ^２、Ｒ^４、ＲおよびＲ^ｘの各々は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。

【0144】

いくつかの実施形態において、本開示は、以下から選択される化合物を提供する：

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【0145】

いくつかの実施形態において、式Ｉの１つ以上の化合物は、ＳＡＲＭ１を共有結合で阻害する。いくつかの実施形態において、式Ｉの１つ以上の化合物は、ＳＡＲＭ１のシステイン残基を共有結合で修飾する。いくつかの実施形態において、式Ｉの１つ以上の化合物は、ＳＡＲＭ１のＣｙｓ６３５を共有結合で修飾する。いくつかの実施形態において、式Ｉの１つ以上の化合物は、ＳＡＲＭ１のＣｙｓ６２９を共有結合で修飾する。いくつかの実施形態において、式Ｉの１つ以上の化合物は、ＳＡＲＭ１のＣｙｓ６４９を共有結合で修飾する。特定の理論に拘束されることを望まないが、いくつかの実施形態において、式Ｉの１つ以上の化合物は、システイン残基の共有結合修飾を介してＳＡＲＭ１タンパク質を変性させる。いくつかの実施形態において、式Ｉの１つ以上の化合物は、Ｃｙｓ６３５の共有結合修飾を介してＳＡＲＭ１タンパク質を変性させる。いくつかの実施形態において、式Ｉの１つ以上の化合物は、Ｃｙｓ６２９の共有結合修飾を介してＳＡＲＭ１タンパク質を変性させる。いくつかの実施形態において、式Ｉの１つ以上の化合物は、Ｃｙｓ６４９の共有結合修飾を介してＳＡＲＭ１タンパク質を変性させる。

【0146】

いくつかの態様において、本開示は、以下の実施形態による化合物を提供する：

【0147】

実施形態１．式Ｉ

【化39】

［式中、
Ｒ^１は、－ＣＮ、－ＣＯＮ（Ｒ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ_２Ｒ、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環から選択され、
Ｒ^２は、－Ｒであり、
Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_０－２Ｃｙ^１であり、
Ｒ^４は、Ｃｙ^２であり、
Ｃｙ^１は、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択され、各フェニルおよびヘテロアリール環が、０～４個のＲ^ｘで置換され、
各Ｒ^ｘは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ_２Ｒ、－ＣＯ_２Ｒ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、－ＣＯＮ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、および任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族から選択され、
Ｃｙ^２は、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の単環式複素環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～９員の架橋二環式またはスピロ環式複素環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択され、各フェニル、複素環、およびヘテロアリール環が、０～４個のＲ^ｖで置換され、
各Ｒ^ｖは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ_２Ｒ、－ＣＯ_２Ｒ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、－ＣＯＮ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール環から選択され、
各Ｒは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族であるか、または
Ｒの２つは、それらが結合している原子とともに、３～６員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。

【0148】

実施形態２．Ｒ^２が、－Ｈである、実施形態１に記載の化合物。

【0149】

実施形態３．Ｒ^２が、－Ｒである、実施形態１に記載の化合物。

【0150】

実施形態４．－Ｒが、Ｃ_１～６脂肪族である、実施形態３に記載の化合物。

【0151】

実施形態５．Ｒが、－Ｃ_１～６アルキルである、実施形態４に記載の化合物。

【0152】

実施形態６．Ｒが、－ＣＨ_３である、実施形態５に記載の化合物。

【0153】

実施形態７．Ｒ^１が、－ＣＮである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物。

【0154】

実施形態８．Ｒ^１が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物。

【0155】

実施形態９．Ｒ^１が、－Ｃ（＝ＮＲ）Ｃ（Ｒ）_２である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物。

【0156】

実施形態１０．Ｒ^３が、－Ｃｙ^１である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物。

【0157】

実施形態１１．－Ｃｙ^１が、フェニルである、実施形態１０に記載の化合物。

【0158】

実施形態１２．－Ｃｙ^１が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環である、実施形態１０に記載の化合物。

【0159】

実施形態１３．－Ｃｙ^１が、１～２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である、実施形態１２に記載の化合物。

【0160】

実施形態１４．－Ｃｙ^１が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である、実施形態１２に記載の化合物。

【0161】

実施形態１５．－Ｃｙ^１が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環である、実施形態１０に記載の化合物。

【0162】

実施形態１６．－Ｃｙ^１が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する１０員の二環式ヘテロアリール環である、実施形態１５に記載の化合物。

【0163】

実施形態１７．－Ｃｙ^１が、１個の窒素原子を有する１０員の二環式ヘテロアリール環である、実施形態１６に記載の化合物。

【0164】

実施形態１８．－Ｃｙ^１が、キノリニルである、実施形態１７に記載の化合物。

【0165】

実施形態１９．－Ｃｙ^１が、以下からなる群から選択される、実施形態１０に記載の化合物。

【化40】

。

【0166】

実施形態２０．Ｒ^ｘが、ハロゲンである、実施形態１１～１９のいずれか１つに記載の化合物。

【0167】

実施形態２１．Ｒ^ｘが、クロロである、実施形態２０に記載の化合物。

【0168】

実施形態２２．Ｒ^ｘが、フルオロである、実施形態２０に記載の化合物。

【0169】

実施形態２３．Ｒ^ｘが、任意選択的に置換されたＣ_１～６脂肪族である、実施形態１１～１９のいずれか１つに記載の化合物。

【0170】

実施形態２４．Ｒ^ｘが、－Ｃ_１～６アルキルである、実施形態２３に記載の化合物。

【0171】

実施形態２５．Ｒ^ｘが、－ＣＨ_３である、実施形態２４に記載の化合物。

【0172】

実施形態２６．Ｒ^ｘが、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、実施形態２４に記載の化合物。

【0173】

実施形態２７．Ｒ^ｘが、ハロゲンで任意選択的に置換された－Ｃ_１～６脂肪族である、実施形態２３に記載の化合物。

【0174】

実施形態２８．Ｒ^ｘが、－ＣＦ_３である、実施形態２７に記載の化合物。

【0175】

実施形態２９．Ｒ^ｘが、－ＯＲである、実施形態１１～１９のいずれか１つに記載の化合物。

【0176】

実施形態３０．Ｒが、任意選択的に置換された－Ｃ_１～６脂肪族である、実施形態２９に記載の化合物。

【0177】

実施形態３１．Ｒが、－Ｃ_１～６アルキルである、実施形態３０に記載の化合物。

【0178】

実施形態３２．Ｒが、－ＣＨ_３である、実施形態３１に記載の化合物。

【0179】

実施形態３３．Ｒが、ハロゲンで任意選択的に置換された－Ｃ_１～６脂肪族である、実施形態３０に記載の化合物。

【0180】

実施形態３４．Ｒが、－ＣＦ_３である、実施形態３３に記載の化合物。

【0181】

実施形態３５．Ｃｙ^２が、フェニルである、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物。

【0182】

実施形態３６．Ｃｙ^２が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の単環式複素環である、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物。

【0183】

実施形態３７．Ｃｙ^２が、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する５員単環式複素環である、実施形態３６に記載の化合物。

【0184】

実施形態３８．Ｃｙ^２が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する６員の単環式複素環である、実施形態３６に記載の化合物。

【0185】

実施形態３９．Ｃｙ^２が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～９員の架橋二環式またはスピロ環式複素環である、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物。

【0186】

実施形態４０．Ｃｙ^２が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する７員のスピロ環式複素環である、実施形態３９に記載の化合物。

【0187】

実施形態４１．Ｃｙ^２が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する７員の架橋二環式複素環である、実施形態３９に記載の化合物。

【0188】

実施形態４２．Ｃｙ^２が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する８員の架橋二環式複素環である、実施形態３９に記載の化合物。

【0189】

実施形態３６．Ｃｙ^２が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環である、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物。

【0190】

実施形態３７．－Ｃｙ^２が、１～２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である、実施形態３６に記載の化合物。

【0191】

実施形態３８．－Ｃｙ^２が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である、実施形態３６に記載の化合物。

【0192】

実施形態３９．Ｃｙ^２が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環である、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物。

【0193】

実施形態４０．Ｃｙ^２が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する９員の二環式ヘテロアリール環である、実施形態３９に記載の化合物。

【0194】

実施形態４１．Ｃｙ^２が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する１０員の二環式ヘテロアリール環である、実施形態４０に記載の化合物。

【0195】

実施形態４２．Ｃｙ^２が、以下から選択される、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物。

【化41-1】

【化41-2】

【0196】

実施形態４３．Ｒ^ｖが、Ｃ_１～６脂肪族である、実施形態３５～４２のいずれか１つに記載の化合物。

【0197】

実施形態４４．Ｒ^ｖが、Ｃ_１～３脂肪族である、実施形態４３に記載の化合物。

【0198】

実施形態４５．Ｒ^ｖが、－ＣＨ_３である、実施形態４４に記載の化合物。

【0199】

実施形態４６．Ｒ^ｖが、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、実施形態４４に記載の化合物。

【0200】

実施形態４７．Ｒ^ｖが、－Ｃ（Ｏ）Ｒである、実施形態３５～４２のいずれか１つに記載の化合物。

【0201】

実施形態４８．Ｒ^ｖが、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である、実施形態４７に記載の化合物。

【0202】

実施形態４９．Ｒ^ｖが、－ＳＯ_２Ｒである、実施形態３５～４２のいずれか１つに記載の化合物。

【0203】

実施形態５０．Ｒ^ｖが、－ＳＯ_２ＣＨ_３である、実施形態４９に記載の化合物。

【0204】

実施形態５１．Ｒ^ｖが、－ＣＯ_２Ｒである、実施形態３５～４２のいずれか１つに記載の化合物。

【0205】

実施形態５２．Ｒ^ｖが、－ＣＯ_２ｔＢｕである、実施形態５１に記載の化合物。

【0206】

実施形態５３．Ｒ^ｖが、－ＣＯＮ（Ｒ）_２である、実施形態３５～４２のいずれか１つに記載の化合物。

【0207】

実施形態５４．Ｒ^ｖが、－ＣＯＮＨ_２である、実施形態５３に記載の化合物。

【0208】

実施形態５５．Ｒ^ｖが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５～６員のヘテロアリール環である、実施形態３５～４２のいずれか１つに記載の化合物。

【0209】

実施形態５６．Ｒ^ｖが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５員のヘテロアリール環である、実施形態５５に記載の化合物。

【0210】

実施形態５７．Ｒ^ｖが、

【化42】

または

【化43】

である、実施形態５６に記載の化合物。

【0211】

実施形態５８．
Ｒ^１が、－ＣＮおよび－ＣＯＮ（Ｒ）_２から選択され、
Ｒ^２が、－Ｈおよび－ＣＨ_３から選択される、実施形態１に記載の化合物。

【0212】

実施形態５９．
Ｒ^１が、－ＣＮおよび－ＣＯＮ（Ｒ）_２から選択され、
Ｒ^２が、－Ｈおよび－ＣＨ_３から選択され、
Ｒ^３が、－Ｃｙ^１であり、
－Ｃｙ^１が、以下から選択される、実施形態１に記載の化合物。

【化44】

【0213】

実施形態６０．
Ｒ^１が、－ＣＮであり、
Ｒ^２が、－Ｈである、実施形態５９に記載の化合物。

【0214】

実施形態６１．
Ｒ^１が、－ＣＯＮ（Ｒ）_２であり、
Ｒ^２が、－Ｈである、実施形態５９に記載の化合物。

【0215】

実施形態６２．Ｃｙ^２が、以下から選択される、実施形態５８～６１のいずれか１つに記載の化合物。

【化45】

【0216】

実施形態６３．Ｃｙ^２が、以下から選択される、実施形態５８～６１のいずれか１つに記載の化合物。

【化46】

【0217】

実施形態６４．Ｃｙ^２が、以下から選択される、実施形態５８～６１のいずれか１つに記載の化合物。

【化47】

【0218】

実施形態６５．Ｃｙ^２が、以下から選択される、実施形態５８～６１のいずれか１つに記載の化合物。

【化48】

【0219】

式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物は、以下のスキームＩａおよびＩｂに示されるように調製することができる。
スキームＩａ：

【化49】

【0220】

スキームＩａにおいて、チオホスゲンＡおよびアミンＢは、適切な塩基の存在下で一緒に結合されて、イソチオシアネートＣを得る。適切な塩基の存在下でのアミドＤによるイソシアナートＣの処理は、臭素での処理に供されるチオアミドＥを得て、Ｒ^２がＨであり、Ｒ^１が－ＣＮまたは－ＣＯＮＨ_２である一般式Ｉの化合物を得て、後者は、このステップ中のＣＮの加水分解から生じる。
スキームＩｂ：

【化50】

【0221】

スキームＩｂにおいて、化合物Ｆは、適切な塩基および化合物Ｇで処理され、Ｘは、適切な脱離基であり、Ｒ^２が－Ｃ_１～６アルキルである一般式Ｉの化合物を得る。

【0222】

組成物
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、組成物において、例えば、１つ以上の他の成分との組み合わせ（例えば、混合物）で提供され得る。

【0223】

いくつかの実施形態において、本開示は、例えば、システムまたは環境と接触するか、そうでなければ投与される場合、例えば、このシステムまたは環境がＳＡＲＭ１ ＮＡＤアーゼ活性を含んでもよく、式Ｉの化合物またはその活性代謝物を含むおよび／または送達する組成物を提供し、いくつかの実施形態において、システムまたは環境へのかかる組成物の投与は、本明細書に記載されるように、ＳＡＲＭ１活性の阻害を達成する。

【0224】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の提供される組成物は、それが活性剤および１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含むという点で医薬組成物であり得、いくつかのそのような実施形態において、提供される医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその活性代謝物を含み、および／または本明細書に記載されるような関連するシステムまたは環境（例えば、それを必要とする対象）に送達する。

【0225】

いくつかの実施形態において、式Ｉの１つ以上の化合物は、医薬的に許容される塩の形態で提供および／または利用される。

【0226】

とりわけ、本開示は、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩または誘導体、ならびに医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。提供される組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者における軸索変性を測定可能に阻害するのに有効であるようなものである。特定の実施形態において、提供される化合物または組成物は、かかる組成物を必要とする患者への投与のために処方される。本開示の方法による化合物および組成物は、本明細書に記載の任意の疾患または障害の重症度を治療または軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。提供される化合物は、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、好ましくは投薬量単位形態で処方される。本明細書で使用される「投薬量単位形態」という表現は、治療される患者のために適切である薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、提供した化合物および組成物の１日全使用量は、主治医によって健全な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者または生物における特定の有効な用量レベルは、様々な要因に依存しており、治療される障害および障害の重症度、使用される特定化合物の活性、使用される特定の組成物およびその投与経路、患者の種、年齢、体重、性別、および食事、対象の全般的な状態、投与の時期、使用される特定化合物の排泄率、治療期間、使用される特定化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物などが挙げられる。

【0227】

提供される組成物は、経口、非経口、吸入または鼻スプレーによって、局所的に（例えば、粉末、軟膏、または点滴によって）、直腸、頬側、膣内、腹腔内、槽内、または移植されたリザーバーを介して、治療中の状態の重症度に応じて投与され得る。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内、または静脈内投与される。特定の実施形態において、提供される化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの対象体重の用量レベルで１日１回以上経口または非経口的に投与される。

【0228】

本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。提供される組成物の無菌の注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該技術分野で知られている技術に従って処方することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。使用できる許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油は、溶媒または懸濁培地として従来用いられている。

【0229】

この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激の固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の医薬的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンと同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む医薬的に許容される剤形の処方に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含み得る。医薬的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般的に使用される、トゥイーン、スパンおよび他の乳化剤または生物学的利用能増強剤などの他の一般的に使用される界面活性剤もまた、製剤の目的で使用され得る。

【0230】

注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。

【0231】

場合によっては、提供される化合物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶質または非結晶質材料の液状懸濁液を使用することによって達成し得る。次いで、化合物の吸収の速度は、その溶解速度に依存し、同様に結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー剤は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する化合物の比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルソエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤はまた、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を捕捉することによっても調製される。

【0232】

本明細書に記載の医薬的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。かかる固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。かかる剤形はまた、通常の慣行として、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、潤滑剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含み得る。経口使用に水性懸濁液が必要な場合、有効成分は乳化および懸濁剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味料、香料、または着色剤を加えることもできる。

【0233】

経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される賦形剤もしくは担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの吸湿剤、ｄ）寒天などの崩壊剤－寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤ならびに／またはｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。活性化合物はまた、上記のように、１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化された形態であり得る。

【0234】

同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング（すなわち、緩衝剤）および医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらの組成物はまた、任意選択的に不透明化剤を含有してもよく、活性成分（複数可）のみをまたはそれを優先的に、消化管の特定の部分で、任意選択的に、遅延様式で放出する組成物のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。

【0235】

経口投与用の液体剤形は、医薬的に許容される乳濁液、マイクロ乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド油（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、ならびに芳香剤などのアジュバントを含むことができる。

【0236】

あるいは、本明細書に記載の医薬的に許容される組成物は、直腸または膣内投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらは、本開示の化合物を、室温では固体であるが体温（直腸または膣）では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる。かかる材料としては、カカオバター、坐剤ワックス（例えば、蜜蝋）およびポリエチレングリコールが挙げられる。

【0237】

本明細書に記載の医薬的に許容される組成物はまた、特に治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合、局所投与され得る。下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記を参照）または適切な浣腸製剤で実施され得る。

【0238】

提供される化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが挙げられる。活性成分は、無菌条件下で、医薬的に許容される担体および必要に応じて必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬もまた、本開示の範囲内であると考えられる。さらに、本開示は、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図している。かかる剤形は、適切な培地中で化合物を溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤は、皮膚を横切る化合物の流束を増加させるためにも使用することができる。この割合は、流量制御膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることのいずれかによって制御することができる。

【0239】

局所適用の場合、提供される医薬的に許容される組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏に処方され得る。本開示の化合物の局所投与用の担体は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、提供される医薬的に許容される組成物は、１つ以上の医薬的に許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリームに処方することができる。好適な担体は、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれるが、これらに限定されない。

【0240】

眼科用の場合、医薬的に許容される組成物は、等張のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含むまたは含まない等張のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として処方することができる。あるいは、眼科用途の場合、医薬的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏に処方され得る。

【0241】

本開示の医薬的に許容される組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。かかる組成物は、製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。

【0242】

最も好ましくは、本開示の医薬的に許容される組成物は、経口投与用に処方される。

【0243】

化合物および／または組成物の同定および／または特性評価
とりわけ、本開示は、本明細書に記載される化合物および／または組成物の同定および／または特性評価のための様々な技術を提供する。例えば、本開示は、ＳＡＲＭ１阻害活性を評価するための、特に、ＳＡＲＭ１阻害活性を評価するための様々なアッセイを提供する。

【0244】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるようなアッセイにおける１つ以上の目的の化合物または組成物の性能は、適切な参照の性能と比較される。例えば、いくつかの実施形態において、参照は、関連する化合物または組成物の不在であり得る。代替的または追加的に、いくつかの実施形態において、参照は、代替化合物または組成物の存在であり得、例えば、その代替化合物または組成物は、関連するアッセイにおいて（例えば、当該技術分野で理解されるように、陽性対照または陰性対照として）既知の性能を有する。いくつかの実施形態において、参照は、代替であるが同等の条件のセット（例えば、温度、ｐＨ、塩濃度など）であり得る。いくつかの実施形態において、参照は、ＳＡＲＭ１変異体に関する化合物または組成物の性能であり得る。

【0245】

さらに代替的または追加的に、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のアッセイにおける１つ以上の目的の化合物または組成物の性能は、例えば、適切な参照化合物または組成物の存在下で評価され得、その結果、参照と競合する化合物または組成物の能力が決定される。

【0246】

いくつかの実施形態において、関心のある複数の化合物または組成物は、特定のアッセイにおける分析に供され得、および／または同じ参照と比較され得る。いくつかの実施形態において、かかる複数の化合物または組成物は、複数のメンバーが１つ以上の特徴（例えば、構造要素、ソース同一性、合成類似性など）を共有するため、「ライブラリ」であると考えられる化合物または組成物のセットであってもよく、またはそれらを含んでもよい。

【0247】

本開示の実施に有用であり得る特定の例示的なアッセイは、以下の実施例に例示されている。本開示を読む当業者は、本開示に従って化合物および／または組成物を同定および／または特徴付けるための有用または関連するシステムが、実施例に含まれるもの、または以下で論じられるものに限定されないことに気付くであろう。

【0248】

いくつかの実施形態において、化合物および／または組成物は、例えば、軸索の完全性、細胞骨格の安定性、および／またはニューロンの生存の促進などの１つ以上の活性または特徴に基づいて、および／またはそれによって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１によるＮＡＤ＋の異化作用を阻害する。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＮＡＤ＋異化作用の速度を遅らせる。

【0249】

いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１によるＮＡＤ＋の結合を低減または阻害する。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、１つ以上の触媒性残基（例えば、ＳＡＲＭ１の触媒的間隙）を含むポケット内でＳＡＲＭ１に結合する。かかる触媒残基の例としては、位置６４２（Ｅ６４２）のグルタミン酸が挙げられる。

【0250】

いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１のＴＩＲ１ドメインの多量体化を破壊および／または予防する。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＭドメインの多量体化を破壊する。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＮＡＤ＋の枯渇につながる軸索シグナル伝達カスケードを破壊する。

【0251】

いくつかの実施形態において、本開示は、目的の化合物および／または組成物の１つ以上の活性および／または特徴を同定および／または特徴付けるために有用なアッセイを提供する。例えば、いくつかの実施形態において、本開示は、１つ以上のかかる活性および／または特徴を評価するためのインビトロ、細胞性、および／またはインビボシステムを提供する。

【0252】

ＳＡＲＭ１活性アッセイ
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤を同定する方法は、ａ）ｉ）ＳＡＲＭ１の変異体またはフラグメント、ｉｉ）ＮＡＤ＋、およびｉｉｉ）候補阻害剤を含む混合物を提供することであって、変異体またはフラグメントは、構成的活性を有する、提供することと、ｂ）混合物をインキュベートすることと、ｃ）インキュベーション後の混合物中のＮＡＤ＋を定量化することと、ｄ）ＮＡＤ＋の量が、候補阻害剤を含有しない対照混合物の量よりも多い場合、候補阻害剤化合物を阻害剤として同定することと、を含む。

【0253】

いくつかの実施形態において、ａ）ｉ）全長ＳＡＲＭ１、ｉｉ）ＮＡＤ＋、およびｉｉｉ）候補阻害剤を含む混合物を提供することであって、全長ＳＡＲＭ１は、構成的活性を有する、提供することと、ｂ）混合物をインキュベートすることと、ｃ）インキュベーション後の混合物中のＮＡＤ＋およびＡＤＰＲ（またはｃＡＤＰＲ）を定量化することと、ｄ）ＮＡＤ＋：ＡＤＰＲ（またはｃＡＤＰＲ）のモル比を決定することと、ｅ）モル比が、候補阻害剤を含有しない対照混合物の比よりも大きい場合、候補阻害剤化合物を阻害剤として同定することと、を含む、ＳＡＲＭ１阻害剤を同定する方法が提供される。

【0254】

いくつかの実施形態において、ａ）ｉ）全長ＳＡＲＭ１および少なくとも１つのタグ、ｉｉ）ＮＡＤ＋、ならびにｉｉｉ）候補阻害剤に結合される固体支持体を含む混合物を提供することと、ｂ）混合物をインキュベートすることと、ｃ）インキュベーション後にＮＡＤ＋を定量化することと、ｄ）ＮＡＤ＋の濃度が、対照の濃度よりも高い場合、候補阻害剤化合物をＳＡＲＭ１阻害剤として同定することと、を含む、ＳＡＲＭ１阻害剤を同定する方法が提供される。

【0255】

ＳＡＲＭ１結合アッセイ
いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤の有効性は、例えば、２０１８年３月２９日に公開されたＷＯ２０１８／０５７９８９に記載されたアッセイに従って決定することができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１またはそのフラグメントを含有する溶液に適用することができる。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、インビトロシステムに適用することができる。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、インビボで適用することができる。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、患者に適用することができる。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、エピトープタグで標識されたＳＡＲＭ１またはそのフラグメントと混合することができる。いくつかの実施形態において、結合されたＳＡＲＭ１阻害剤の量は、結合されていないＳＡＲＭ１阻害剤の量と比較され得、ＳＡＲＭ１阻害剤に対する親和性をもたらす。

【0256】

いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１の変異体またはフラグメントは、構成的活性を有するＳＡＭ－ＴＩＲフラグメントである。構成的活性を有するＳＡＲＭ１のフラグメントは、例えば、自己阻害ドメインが削除されたＳＡＲＭ１、自己抑制ドメインを非アクティブにするＳＡＲＭ１の少なくとも１つの点変異、ＴＩＲドメインを含有するＳＡＲＭ１のフラグメント、またはＳＡＭドメインおよびＴＩＲドメインからなるＳＡＲＭ１のフラグメントが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１ポリペプチドは、Ｈｉｓタグ、ストレプタビジンタグ、またはそれらの組み合わせなどのタグとして作用することができる１つ以上の追加のアミノ酸配列を含むことができる。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１ポリペプチドは、アミノ末端、カルボキシ末端、またはそれらの組み合わせにタグを含むことができる。いくつかの実施形態において、エピトープタグで標識されたＳＡＲＭ１またはそのフラグメントは、提供されたＳＡＲＭ１阻害剤の結合効率を測定するために使用され得る。
ＳＡＲＭ１－ＴＩＲドメインの精製

【0257】

いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１－ＴＩＲドメインは、例えば、精製において有用であり得る様々なタンパク質またはエピトープ、タグで遺伝子操作することができる。いくつかの実施形態において、本開示はまた、ニコチンアミドリボシドキナーゼ１（ＮＲＫ１）で形質転換されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を含むＮＲＫ１－ＨＥＫ２９３Ｔ細胞株を提供する。いくつかの実施形態において、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、ニコチンアミドリボシドキナーゼ１（ＮＲＫ１）をコードするＤＮＡ配列で形質転換またはトランスフェクトされた。いくつかの実施形態において、ＮＲＫ１をコードするＤＮＡは、ゲノムまたはｃＤＮＡであり得る。いくつかの実施形態において、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、宿主細胞に対して外因性の供給源からＮＲＫ１をコードするＤＮＡで安定的または一時的にトランスフェクトされる。いくつかの実施形態において、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、細胞が対照細胞と比較して高いレベルでＮＲＫ１を発現するように、ＮＲＫ１をコードするＤＮＡで安定的または一時的にトランスフェクトされる。いくつかの実施形態において、ＮＲＫ１をコードするＤＮＡは、プロモーター、エンハンサー、またはそれらの組み合わせなどの１つ以上の外因性調節ＤＮＡ配列の制御下にある。いくつかの実施形態において、ＮＲＫ１をコードするＤＮＡ配列と調節配列との組み合わせは、天然に存在しない組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＮＲＫ１をコードするＤＮＡは、ゲノムまたはｃＤＮＡのいずれかであり、ＦＣＩＶ発現ベクターなどの発現ベクターを含む。いくつかの実施形態において、ＮＲＫ１をコードするＤＮＡは、脊椎動物または無脊椎動物種、例えば、これらに限定されないが、ヒト、マウス、ゼブラフィッシュ、またはショウジョウバエからのゲノムＤＮＡまたはｃＤＮＡに由来する。いくつかの構成において、ＮＲＫ１ ＤＮＡは、ヒトＮＲＫ１ ＤＮＡである。

【0258】

用途および使用
本開示は、例えば、本明細書に記載されるそれらの活性および／または特徴の見地から、本明細書に記載される化合物および／または組成物の様々な使用および用途を提供する。いくつかの実施形態において、かかる使用は、治療的および／または診断的使用を含み得る。あるいは、いくつかの実施形態において、かかる使用は、研究、生産、および／または他の技術的使用を含み得る。

【0259】

一態様において、本開示は、例えば、軸索変性を特徴とする１つ以上の状態を治療、予防、またはそれを発症するリスクを低減するために、式Ｉの１つ以上の化合物を対象に投与すること、を含む方法を提供する。いくつかのそのような実施形態において、式Ｉの化合物は、ＳＡＲＭ１阻害剤である。

【0260】

本開示の別の実施形態は、患者におけるＳＡＲＭ１活性を阻害する方法に関するものであって、提供された化合物、または上記化合物を含む組成物を上記患者に投与するステップを含む。

【0261】

生物学的試料中の酵素の阻害は、当業者に知られている様々な目的に有用である。かかる目的の例は、生物学的アッセイ、遺伝子発現研究、および生物学的標的の同定が含まれるが、これらに限定されない。

【0262】

いくつかの実施形態において、本開示は、生物学的試料における軸索変性を治療する方法に関するものであって、上記生物学的試料を式Ｉの化合物または組成物と接触させるステップを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、例えば、対象に由来するニューロンの分解を阻害するための方法として有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、インビトロで培養されたニューロンまたはその一部の変性を阻害するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、インビトロニューロンの生存を促進するための安定剤として有用である。

【0263】

いくつかの実施形態において、提供される化合物および／または組成物は、ＳＡＲＭ１のＮＡＤアーゼ活性を阻害する。代替的または追加的に、いくつかの実施形態において、提供される化合物は、神経変性の１つ以上の属性を軽減する。いくつかの実施形態において、本開示は、軸索変性に関連する神経変性疾患または障害を治療する方法を提供する。

【0264】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、例えば、医学の実践において有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、例えば、軸索変性（例えば、その１つ以上の特性または特徴）を治療、予防、または改善するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、例えば、ＮＡＤ＋の低減または枯渇から生じる軸索変性を含む軸索変性を阻害するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、例えば、軸索損傷の遠位にある軸索が変性することを予防するために有用である。

【0265】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、例えば、末梢神経系ニューロンまたはその一部の分解を阻害するための方法として有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、例えば、中枢神経系（ニューロン）またはその一部の変性を阻害または予防するための方法として有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物または組成物は、対象の集団に投与されると、神経変性の１つ以上の症状または特性を低減することを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態において、関連する症状または特性は、ニューロン破壊の程度、速度、および／またはタイミングからなる群から選択され得る。

【0266】

特定の実施形態において、本開示は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本開示による治療薬として有用である化合物を提供する。本開示によって提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＳＡＲＭ１活性の試験、ならびにインビトロまたはインビボでの新規ＳＡＲＭ１活性阻害剤の比較評価のために有用である。特定の実施形態において、本開示は、本明細書に提供される化合物および／または組成物を同定および／または特徴付けるためのアッセイを提供する。いくつかの実施形態において、提供されるアッセイは、ＳＡＲＭ１活性をアッセイするのに有用な特定の試薬および／またはシステム（例えば、特定のベクター構築物および／またはポリペプチド）を利用する。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるアッセイは、例えば、ＳＡＲＭ１ Ｎ末端自己抑制ドメインが削除されたＳＡＭ－ＴＩＲ、および／またはＴＩＲドメインの１つ以上のタグ付けされたバージョンを利用し得る。

【0267】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、例えば、対象に由来するニューロンの分解を阻害するための方法として有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、インビトロで培養されたニューロンまたはその一部の変性を阻害するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、インビトロニューロンの生存を促進するための安定剤として有用である。

【0268】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、例えば、神経変性に関連するバイオマーカーに影響を与えるのに有用である。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの変化は、全身的に、あるいは対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）、血漿、血清、および／または組織の試料を用いて検出することができる。いくつかの実施形態において、１つ以上の化合物および／または組成物を使用して、対象の脳脊髄液に含有されるニューロフィラメントタンパク質軽鎖（ＮＦ－Ｌ）および／またはニューロフィラメントタンパク質重鎖（ＮＦ－Ｈ）の濃度の変化に影響を与えることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、ニューロンおよび／または軸索における構成的ＮＡＤおよび／またはｃＡＤＰＲレベルに影響を与えることができる。

【0269】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、対象における１つ以上の神経変性関連タンパク質のレベルにおける検出可能な変化に影響を与えることができる。かかるタンパク質には、アルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、神経特異的エノライゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホ－タウ、および／または総タウが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、Ｃｃｌ２、Ｃｃｌ７、Ｃｃｌ１２、Ｃｓｆ１、および／またはＩｌ６を含むがこれらに限定されないサイトカインおよび／またはケモカインにおける変化に影響を与えることができる。

【0270】

疾患、障害、および状態
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物および／または組成物は、１つ以上の疾患、障害、または状態に罹患している対象に投与することができる。

【0271】

いくつかの実施形態において、状態は、急性状態である。いくつかの実施形態において、状態は、慢性状態である。

【0272】

いくつかの実施形態において、状態は、中枢神経系、末梢神経系、視神経、脳神経、またはそれらの組み合わせにおける軸索変性を特徴とする。

【0273】

いくつかの実施形態において、状態は、中枢神経系への急性損傷、例えば、脊髄への損傷、および／または外傷性脳損傷であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、状態は、中枢神経系への慢性損傷、例えば、脊髄への損傷、外傷性脳損傷、および／または外傷性軸索損傷であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、状態は、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）であるか、またはそれを含む。

【0274】

いくつかの実施形態において、状態は、中枢神経系に影響を与える慢性状態、例えば、パーキンソン病、筋萎縮性側方硬化症、多発性硬化症、またはハンチントン病、アルツハイマー病である。

【0275】

いくつかの実施形態において、状態は、急性末梢神経障害である。化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）は、急性末梢神経障害の例である。ＣＩＰＮは、様々な薬物に関連し得、限定されないが、サリドマイド、エポチロン（例えば、イキサベピロン）、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、およびビンデシン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、プラチナベースの薬物（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）などが挙げられる。

【0276】

いくつかの実施形態において、状態は、末梢神経系に影響を与える慢性状態、例えば、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、シャルコー・マリー・トゥース病、または筋萎縮性側索硬化症である。

【0277】

いくつかの実施形態において、状態は、視神経に影響を与える急性状態、例えば、急性視神経障害（ＡＯＮ）または急性閉塞隅角緑内障である。

【0278】

いくつかの実施形態において、状態は、視神経に影響を与える慢性状態、例えば、レーバー先天性黒内障、レーバー遺伝性視神経障害、原発性開放隅角緑内障、および常染色体優性視神経萎縮である。

【0279】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、例えば、神経障害または軸索障害からなる群から選択される１つ以上の神経変性疾患、障害、または状態を治療するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物は、例えば、軸索変性に関連する神経障害または軸索障害を治療するために有用である。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、遺伝性または先天性の神経障害または軸索障害である。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、新生または体細胞の変異から生じる。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、本明細書に含まれるリストから選択される。いくつかの実施形態において、神経障害または軸索障害は、パーキンソン病、非パーキンソン病、アルツハイマー病、ヘルペス感染症、糖尿病、筋萎縮性側索硬化症、脱髄性疾患、虚血または脳卒中、化学的損傷、熱損傷、およびＡＩＤＳが含まれるが、これらに限定されない、軸索変性に関連する。

【0280】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物または組成物は、対象の集団に投与されると、神経変性の１つ以上の症状または特性を低減することを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態において、関連する症状または特性は、ニューロン破壊の程度、速度、および／またはタイミングからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、軸索分解、シナプスの喪失、樹状突起の喪失、シナプス密度の喪失、樹状突起分岐の喪失、軸索分岐の喪失、ニューロン密度の喪失、髄鞘形成の喪失、ニューロン細胞体の喪失、シナプス増強の喪失、作用電位増強の喪失、細胞骨格安定性の喪失、軸索輸送の喪失、イオンチャネル合成および代謝回転の喪失、神経伝達物質合成の喪失、神経伝達物質放出および再取り込み能力の喪失、軸索電位伝播の喪失、ニューロンの過興奮性、および／またはニューロンの低興奮性であり得るか、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、適切な静止ニューロン膜電位を維持することができないことを特徴とする。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、封入体、プラーク、および／または神経原線維変化の出現を特徴とする。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、ストレス顆粒の出現を特徴とする。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、システイン－アスパラギン酸プロテアーゼ（カスパーゼ）ファミリーのうちの１つ以上のメンバーの細胞内活性化を特徴とする。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、プログラム化細胞死（例えば、アポトーシス、ピロトーシス、フェロアポトーシス、および／または壊死）および／または炎症を受けているニューロンを特徴とする。

【0281】

いくつかの実施形態において、神経変性もしくは神経学的な疾患または障害は、軸索変性、軸索損傷、軸索障害、脱髄性疾患、中枢橋髄鞘崩壊、神経損傷疾患もしくは障害、代謝性疾患、ミトコンドリア疾患、代謝性軸索変性、白質脳症もしくは白質ジストロフィーに起因する軸索損傷に関連する。いくつかの実施形態において、神経変性または神経学的疾患または状態は、脊髄損傷、脳卒中、多発性硬化症、進行性多巣性白質脳症、先天性髄鞘形成不全、脳脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊、浸透圧性低ナトリウム血症、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、副腎白質ジストロフィー、アレクサンダー病、ニーマンピック病、ペリツェウスメルツバッハー病、脳室周囲白質軟化症、球形細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、ワーラー変性、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、テイサックス病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、外傷性脳損傷、放射線後損傷、化学療法の神経学的合併症（化学療法誘発性神経障害、ＣＩＰＮ）、神経障害、急性虚血性視神経障害、ビタミンＢ_１２欠乏症、孤立性ビタミンＥ欠乏症候群、バッセン・コルンツヴァイク症候群、緑内障、レーバー遺伝性視神経萎縮症（神経障害）、レーバー先天性黒内障、視神経脊髄炎、異染性白質ジストロフィー、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、外傷性緑内障、熱帯痙性麻痺ヒトＴリンパ球向性ウイルス１（ＨＴＬＶ－１）関連脊髄症、ウェストナイルウイルス脳炎、ラクロスウイルス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、本態性振戦、シャルコー・マリー・トゥース病、運動ニューロン疾患、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、遺伝性感覚性自律神経性神経障害（ＨＳＡＮ）、副腎脊髄神経障害、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードリッヒ運動失調、遺伝性運動失調、騒音誘発性聴力損失、先天性難聴、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ神経障害、腸神経障害および軸索障害、ギランバレー症候群、重度急性運動性軸索神経障害（ＡＭＡＮ）、クロイツフェルトヤコブ病、伝染性海綿状脳症、脊髄小脳失調症、子癇前症、遺伝性痙性対麻痺、痙性対麻痺、家族性痙性対麻痺、フランス定住症、ストランペルロレイン病、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される。

【0282】

いくつかの実施形態において、本開示は、軸索変性もしくは軸索障害を伴う神経変性もしくは神経学的疾患または障害の治療のためのＳＡＲＭ１活性の阻害剤を提供する。本開示はまた、軸索変性、軸索障害、ならびに軸索変性を伴う神経変性もしくは神経学的疾患または障害を治療、予防または改善するために、ＳＡＲＭ１活性の阻害剤を使用する方法を提供する。

【0283】

いくつかの実施形態において、本開示は、軸索変性、軸索損傷、軸索障害、脱髄性疾患、橋中心髄鞘崩壊症、神経損傷疾患または障害、代謝性疾患、ミトコンドリア疾患、代謝性軸索変性、白質脳症または白質ジストロフィーに起因する軸索損傷に関連する神経変性または神経学的疾患もしくは障害を、治療する方法を提供する。

【0284】

いくつかの実施形態において、神経障害および軸索障害は、ニューロンおよび／または支持細胞、例えば、グリア、筋細胞、または線維芽細胞などを含む任意の疾患または状態であり、特に、軸索損傷を含むそれらの疾患または状態である。軸索損傷は、外傷性損傷によって、あるいは疾患、状態、または有毒な分子もしくは薬物への曝露に起因する非機械的損傷によって、引き起こされ得る。かかる損傷の結果は、軸索の変性または機能不全、および機能的な神経活動の喪失であり得る。かかる軸索損傷を生じるか、またはそれと関連する疾患および状態は、大多数の神経障害性疾患および状態におけるものである。かかる神経障害は、末梢神経障害、中枢神経障害、およびそれらの組み合わせを含み得る。さらに、末梢神経障害の症状は、主に中枢神経系に集中された疾患によって生じる可能性があり、中枢神経系の症状は、本質的に末梢または全身性の疾患によって生じる可能性がある。

【0285】

いくつかの実施形態において、末梢神経障害は、末梢神経への損傷を含み得、かつ／または神経の疾患によって、または全身性疾患の結果として引き起こされ得る。いくつかのかかる疾患には、糖尿病、尿毒症、ＡＩＤＳまたはらい病などの感染症、栄養欠乏症、アテローム性動脈硬化症などの血管またはコラーゲン障害、および全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、結節性多発動脈炎などの自己免疫疾患が含まれる。いくつかの実施形態において、末梢神経変性は、神経への外傷性（機械的）損傷、ならびに神経への化学的または熱的損傷から生じる。末梢神経を損傷するかかる状態には、緑内障、手根管症候群、直接外傷、穿通性損傷、挫傷、骨折または骨脱臼などの圧迫または絞扼損傷、松葉杖の長期使用または１つの位置での長時間滞留、または腫瘍から生じ得る浅腓骨神経（尺骨、橈骨、または腓骨）を含む圧迫、神経内出血、虚血、寒冷もしくは放射線または特定の医薬品、あるいは除草剤または農薬などの有毒物質への曝露が含まれる。特に、神経損傷は、例えば、タキソール、シスプラチニン、プロテアソーム阻害剤、またはビンクリスチンなどのビンカアルカロイドなどの細胞毒性抗がん剤に起因する化学的損傷から引き起こされ得る。かかる末梢神経障害の典型的な症状には、脱力感、しびれ、知覚異常（灼熱感、擽感、刺痛、またはうずきなどの異常な感覚）、ならびに腕、手、脚、および／または足の痛みが含まれる。いくつかの実施形態において、神経障害はミトコンドリア機能障害に関連する。かかる神経障害は、エネルギーレベルの低下、すなわち、ＮＡＤおよびＡＴＰのレベルの低下を示し得る。

【0286】

いくつかの実施形態において、末梢神経障害は、代謝起源の全身性疾患に関連する広範囲の末梢神経障害を含む代謝性および内分泌性神経障害である。これらの疾患には、とりわけ、例えば、真性糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、アクロメガリー、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝障害、栄養／ビタミン欠乏症、およびミトコンドリア障害が含まれる。これらの疾患の一般的な特質は、代謝経路の調節不全に起因するミエリンおよび軸索の構造または機能の変化による末梢神経の関与である。

【0287】

いくつかの実施形態において、神経障害としては、緑内障などの視神経障害、網膜色素変性症および外側の網膜神経障害と関連するものなどの網膜神経節縮退、多発性硬化症と関連するものを含む視神経神経炎および／または縮退、例えば、腫瘍除去中の損傷を含むことができる視神経に対する外傷、ケル病およびレーバー遺伝性視神経障害などの遺伝性視神経障害、巨細胞性動脈炎に続発するものなどの虚血性視神経障害、以前に言及されるレーバー神経障害を含む神経変性疾患などの代謝性視神経障害、ビタミンＢ１２または葉酸の欠乏などの栄養欠乏症、エタンブトールまたはシアン化物に起因するなどの毒性、有害な薬物反応によって引き起こされる神経障害、およびビタミン欠乏症によって引き起こされる神経障害が挙げられる。虚血性視神経障害には、非動脈炎性前部虚血性視神経障害も含まれる。

【0288】

いくつかの実施形態において、中枢神経系における神経障害または軸索障害に関連する神経変性疾患は、様々な疾患を含む。かかる疾患には、例えば、アルツハイマー病、老人性痴呆、ピック病、およびハンチントン病などの進行性痴呆を含むもの、例えば、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症などの進行性運動失調などの筋機能に影響を及ぼす中枢神経系疾患、例えば、多発性硬化症などの脱髄性疾患、例えば、腸内ウイルス、アルボウイルス、および単純ヘルペスウイルスよって引き起こされるものなどのウイルス脳炎群、ならびにプリオン病が含まれる。頭または脊椎への緑内障などの機械的損傷または外傷も、脳および脊髄における神経損傷または変性を引き起こし得る。加えて、虚血および脳卒中、ならびに栄養欠乏症および化学療法剤などの化学的毒性などの状態は、中枢神経系神経障害を引き起こし得る。

【0289】

いくつかの実施形態において、本開示は、軸索変性に関連する神経障害または軸索障害を治療する方法を提供する。いくつかのそのような実施形態において、軸索変性に関連する神経障害もしくは軸索障害は、例えば、遺伝性もしくは先天性であるか、またはパーキンソン病、アルツハイマー病、ヘルペス感染症、糖尿病、筋萎縮性側索硬化症、脱髄性疾患、虚血もしくは脳卒中、化学的損傷、熱損傷、およびＡＩＤＳに関連するものなどのいくつかの神経障害もしくは軸索障害のいずれかであり得る。加えて、上記に記載されていない神経変性疾患、ならびに上記の疾患のサブセットもまた、本開示の方法で治療することができる。かかる疾患のサブセットには、パーキンソン病または非パーキンソン病、あるいはアルツハイマー病が含まれ得る。
対象
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物および／または組成物は、本明細書に記載の疾患、障害もしくは状態に罹患している、または罹患しやすい対象に投与される。いくつかの実施形態において、かかる疾患、障害、または状態は、本明細書で言及される状態の１つなどの軸索変性を特徴とする。

【0290】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるように化合物または組成物が投与される対象は、軸索変性に関連する１つ以上の兆候または症状を示す。いくつかの実施形態において、対象は、神経変性の兆候または症状を示さない。

【0291】

いくつかの実施形態において、提供される方法は、式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかのそのような実施形態において、患者は、軸索変性を特徴とする病気を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、患者は、軸索変性を特徴とする病気を有する。いくつかの実施形態において、患者は、軸索変性を特徴とする病気と診断されている。

【0292】

いくつかの実施形態において、提供される方法は、本明細書に記載の組成物を、それを必要とする患者集団に投与することを含む。いくつかの実施形態において、集団は、外傷性神経損傷の可能性が高い活動に従事する個人から引き出される。いくつかの実施形態において、集団は、コンタクトスポーツまたは他の高リスク活動に従事する運動選手から引き出される。

【0293】

いくつかの実施形態において、対象は、軸索変性を特徴とする病気を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、対象は、例えば、対象の遺伝子型、軸索変性に関連する状態の診断、ならびに／あるいは薬剤への曝露および／または軸索変性を誘発する状態に基づいて、軸索変性のリスクがあると特定される。

【0294】

いくつかの実施形態において、患者は、神経変性障害を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、患者は、高齢である。いくつかの実施形態において、患者は、神経変性の遺伝的リスク因子を有することが知られている。いくつかの実施形態において、患者は、いくつかの実施形態において、患者は、神経変性疾患の家族歴を有する。いくつかの実施形態において、患者は、神経変性の既知の遺伝的リスク因子の１つ以上のコピーを発現する。いくつかの実施形態において、患者は、神経変性の高い発生率を有する集団から引き出される。いくつかの実施形態において、患者は、第９染色体のオープンリーディングフレーム７２におけるヘキサヌクレオチド反復伸長を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の１つ以上のコピーを有する。

【0295】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物または組成物が投与される対象は、神経変性疾患、障害、または状態に罹患しているか、もしくは罹患しやすい対象であるか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、外傷性神経損傷であり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、外傷性神経損傷は、鈍力外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃および／もしくは爆発力への曝露、脳腔もしくは身体の神経支配領域におけるか、またはそれらへの貫通損傷である。いくつかの実施形態において、外傷性神経損傷は、軸索を変形、伸張、挫滅、または回転させる力である。

【0296】

いくつかの実施形態において、対象は、神経分解のリスク因子として特定される活動に従事し、例えば、外傷性神経損傷の高い機会を有するコンタクトスポーツまたは職業に従事する対象である。

【0297】

例えば、対象は、末梢神経障害に関連する化学療法を受けている、または処方されている患者であり得る。化学療法剤の例は、サリドマイド、エポチロン（例えば、イキサベピロン）、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、およびビンデシン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、プラチナベースの薬物（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）などが含まれるが、これらに限定されない。

【0298】

いくつかの実施形態において、提供される方法は、本明細書に記載されるような組成物を、１つ以上のバイオマーカーの存在または非存在に基づいて患者または患者集団に投与することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、患者または患者集団におけるバイオマーカーのレベルをモニタリングして、それに応じて投薬レジメンを調整することをさらに含む。

【0299】

投与
当業者は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような医薬組成物もしくはレジメンの投与に含まれるおよび／または投与によって送達される特定の化合物の正確な量が、医師によって選択され得、例えば、対象の１つ以上の種、年齢、および一般的な状態、および／または特定の化合物もしくは組成物の同一性、その投与方法などを考慮して、異なる対象に対して異なっていてもよいことを理解するであろう。あるいは、いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような医薬組成物またはレジメンの投与に含まれるおよび／または投与される特定の化合物の量は、関連する患者集団（例えば、すべての患者、特定の年齢もしくは疾患のすべての患者、または特定のバイオマーカーを発現しているすべての患者など）にわたって標準化され得る。

【0300】

本開示の提供される化合物または組成物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬量単位形態で処方される。本明細書で使用される「投薬量単位形態」という表現は、治療される患者のために適切である薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本開示の提供される化合物および組成物の１日全使用量は、主治医によって健全な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者または生物における特定の有効な用量レベルは、治療される障害および障害の重症度、個人患者の臨床的状態、障害の原因、使用される特定化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事、使用される特定化合物の投与の時期、薬物の送達部位、投与経路、および排泄率、治療期間、使用される特定化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医学の技術分野において周知の同様の要因を含む様々な要因に依存する。投与される化合物の有効量は、かかる考慮事項によって支配され、例えば、神経変性もしくは外傷性神経損傷などの望ましくない疾患もしくは障害を予防または治療するために必要なＳＡＲＭ１活性を阻害するために必要な最小量である。

【0301】

本開示の医薬的に許容される組成物は、治療される疾患、障害または感染症の重症度に応じて、経口、直腸、静脈内、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏、または、点滴によって）、頬側、経口または鼻スプレーなどとして、ヒトおよび他の動物に投与することができる。１日用量は、特定の実施形態において、１日１回の用量として、または１日２～６回の分割用量として、または徐放性の形態で与えられる。この投与レジメンは、最適な治療反応を提供するように調整することができる。化合物は、１日１～４回、好ましくは１日１回または２回のレジメンで投与することができる。

【0302】

いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーによって、局所的、直腸的、鼻腔的、頬側、膣内に、または移植されたリザーバーを介して投与され得る。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、皮内、眼内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内、または静脈内投与される。

【0303】

いくつかの実施形態において、本開示の医薬的に許容される組成物はまた、特に治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合、局所投与され得る。これらの領域または器官の各々について、好適な局所製剤が容易に調製される。

【0304】

最も好ましくは、本開示の医薬的に許容される組成物は、経口投与用に処方される。かかる製剤は、食物の有無にかかわらず投与することができる。いくつかの実施形態において、本開示の医薬的に許容される組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態において、本開示の医薬的に許容される組成物は、食物とともに投与される。

【0305】

それらの追加の薬剤は、複数回投与レジメンの一部として、提供される化合物またはその組成物とは別に投与することができる。あるいは、それらの薬剤は、単一の剤形の一部であり、単一の組成物で提供される化合物と一緒に混合され得る。複数の投与レジームの一部として投与される場合、２つの活性剤は、同時に、連続して、または互いに一定期間内に、通常は互いに５時間以内に提出され得る。

【0306】

また、特定の患者に対する特定の投薬および治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および治療する医師の判断、および治療される特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存し得ることも理解されるべきである。いくつかの実施形態において、組成物中の本開示の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。

【0307】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＳＡＲＭ１阻害は、関連する疾患、障害、または状態を治療するために、１つ以上の他の療法と組み合わせて利用することができる。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤の投与は、単剤療法として投与される場合と比較して、併用療法で利用される場合に変更される。代替的または追加的に、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＳＡＲＭ１阻害と組み合わせて投与される治療は、単独で、またはＳＡＲＭ１阻害以外の１つ以上の療法と組み合わせて投与される場合、そのレジメンまたはプロトコルとは異なるレジメンまたはプロトコルに従って投与される。いくつかの実施形態において、追加の治療薬、その追加の治療薬および提供される化合物を含む組成物は、相乗的に作用し得る。いくつかの実施形態において、併用レジメンで利用される一方または両方の療法は、それが単剤療法として利用される場合よりも低いレベルで、またはより少ない頻度で投与される。

【0308】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物および／または組成物は、アルキル化剤、アントラサイクリン、タキサン、エポチロン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、ペプチド抗生物質、白金ベースの薬剤、レチノイド、ビンカアルカロイドおよび誘導体を含むがこれらに限定されない化学療法剤とともに投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物および／または組成物は、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与される。

【0309】

例示
説明を含む本教示は、特許請求の範囲を限定することが意図されていない実施例によって提供される。過去形で具体的に提示されていない限り、実施例に含まれるものは、実験が実際に実行されたことを意味するものではない。以下の非限定的な例は、本教示をさらに説明するために提供される。当業者は、本開示に照らして、開示される特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、それでも本教示の精神および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果を得ることができることを理解するであろう。

【0310】

方法
本明細書に記載のいくつかの方法および組成物は、当業者に周知の実験技術を利用し、実験マニュアルに認めることができ、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，２００１、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｅｄ．Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，ＮＪ，１９９５、Ｓｐｅｃｔｏｒ，Ｄ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９９８、およびＨａｒｌｏｗ，Ｅ．，Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９９９などが挙げられる。医薬品の投与方法および投薬計画は、標準的な参照テキストによって提供される方法を使用して、薬理学の標準的な原則に従って決定することができ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．１９ｔｈ ｅｄ．１９９５）、Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，１９９６、およびＲｏｗｅ，Ｒ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００３などが挙げられる。

【実施例】

【0311】

実施例１：化合物の特性評価
ＬＣＭＳ方法：
分析ＬＣ／ＭＳ分析方法Ａ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１００－１０００Ｄａ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３．５ｕｍ
温度：４０℃
勾配：

【表2】

【0312】

分析ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｂ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１５０－８５０Ｄａ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｉｘ－ＸＢ Ｃ１８、品番００Ｄ－４４９８－ＡＮ、２．１×１００ｍｍ、１．７ｕｍ
温度：４０℃
勾配：

【表3】

【0313】

分析ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｃ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１００－１０００Ｄａ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３．５ｕｍ
温度：４０℃
勾配：

【表4】

【0314】

結果を表１に提示する。

【表5-1】

【表5-2】

【表5-3】

【表5-4】

【表5-5】

【表5-6】

【表5-7】

【表5-8】

【表5-9】

【表5-10】

【表5-11】

【0315】

実施例２：ＳＡＭ－ＴＩＲ ＳＡＲＭ１ ＩＣ５０アッセイ
この実施例は、ＳＡＭ－ＴＩＲ ＮＡＤアーゼ活性のアッセイ、およびＳＡＲＭ１媒介ＮＡＤ＋切断をブロックするための式Ｉの化合物の有効性を測定するためのこのアッセイの使用を説明する。このアッセイは、ＳＡＲＭ１活性を阻害する式Ｉの化合物の有効性を特徴付け、各化合物のＩＣ５０値を計算するように最適化されている。このアッセイは、ＳＡＭおよびＴＩＲドメインを含むＳＡＲＭ１分子のフラグメントを使用する。本明細書に示されるように、自己阻害性Ｎ－末端ドメインなしでのこのフラグメントの発現は、ＮＡＤ＋を切断する構成的に活性な酵素を生成する。

【0316】

ＳＡＲＭ１ ＳＡＭ－ＴＩＲ溶解物（ＳＴＬ）の調製
ＮＲＫ１－ＨＥＫ２９３Ｔ細胞とは、ＮＡＤ＋生合成前駆体ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）をＮＡＤ＋の直接前駆体であるＮＭＮに変換する酵素であるヒトニコチンアミドリボシドキナーゼ１（ＮＲＫ１）を発現するＦＣＩＶ発現ベクター安定してｅトランスフェクトされた細胞株を指す。ＮＲが提供されると、この細胞株はＳＡＲＭ１ ＳＡＭ－ＴＩＲを発現するときに、細胞内ＮＡＤ＋レベルを増強し、細胞生存率を維持する。図２は、ＮＲ補充のＮＲＫ１－ＨＥＫ２９３Ｔ安定株が、ＳＡＲＭ１－ＴＩＲ発現時に高いＮＡＤ＋レベルを維持することを示す。データは、３つの独立したトランスフェクション実験からの３つの独立したＮＡＤ＋測定から生成され、同時に実行された非トランスフェクション実験からのデータに正規化された。データは、平均±ＳＥＭとして表され、エラーバー：ＳＥＭ、＊＊＊ ｐ＜０．００１両側スチューデントのｔ検定。

【0317】

ＮＲＫ１－ＨＥＫ２９３Ｔ細胞とは、ＮＡＤ＋生合成前駆体ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）をＮＡＤ＋の直接前駆体であるＮＭＮに変換する酵素であるヒトニコチンアミドリボシドキナーゼ１（ＮＲＫ１）を発現するＦＣＩＶ発現ベクター安定してｅトランスフェクトされた細胞株を表す。

【0318】

ＮＲＫ１－ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、１５０ｃｍ^２のプレート上に２０×１０６細胞／プレートで播種した。翌日、Ｘ－ＴＲＥＭＥＧＥＮＥ（商標）９ＤＮＡトランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ製品番号０６３６５７８７００１）を用いて、細胞を１５μｇのＦＣＩＶ－ＳＳＴ（ＳＡＭ－ＴＩＲ発現プラスミド、配列番号１）でトランスフェクトした。
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【0319】

ＳＡＭ－ＴＩＲの過剰発現による毒性を最小限に抑えるために、トランスフェクション時に培養物に１ｍＭのＮＲを補充した。トランスフェクションの４８時間後、細胞を回収し、１，０００ｒｐｍでの遠心分離（Ｓｏｒｖａｌｌ ＳＴ １６Ｒ遠心分離機、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）によってペレット化し、冷ＰＢＳ（０．０１Ｍリン酸緩衝生理食塩水ＮａＣｌ０．１３８Ｍ、ＫＣｌ０．００２７Ｍ、ｐＨ７．４）で１回洗浄した。細胞をプロテアーゼ阻害剤（ｃＯｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤カクテル、Ｒｏｃｈｅ製品番号１１８７３５８０００１）を含むＰＢＳに再懸濁し、超音波処理により細胞溶解物を調製した（Ｂｒａｎｓｏｎ Ｓｏｎｉｆｅｒ４５０、出力＝３、２０エピソードノストローク）。溶解物を遠心分離し（１２，０００×ｇ、４℃で１０分間）、細胞破片を除去し、上清（ＳＡＲＭ１ ＳＡＭ－ＴＩＲタンパク質を含む）を－８０℃で保存して、後でインビトロＳＡＲＭ１ ＳＡＭ－ＴＩＲＮＡＤアーゼアッセイ（下記参照）で使用した。タンパク質濃度は、ビシンコニン酸（ＢＣＡ）法によって決定され、溶解物濃度を正規化するために使用された。

【0320】

式Ｉ化合物のＳＡＭ－ＴＩＲ ＩＣ５０アッセイ。
酵素アッセイは、ＤｕｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ緩衝液中の３８４ウェルポリプロピレンプレートで、２０μＬの最終アッセイ容量で実施した。最終濃度５μｇ／ｍＬのＳＡＭ－ＴＩＲ溶解物を、室温で２時間にわたって１％ＤＭＳＯ最終アッセイ濃度でそれぞれの化合物とプレインキュベートした。基質として５μＭの最終アッセイ濃度のＮＡＤ＋を添加することにより反応を開始した。２時間の室温インキュベーション後、アセトニトリル中の７．５％トリクロロ酢酸の停止溶液４０μＬで反応を停止させた。ＮＡＤ＋およびＡＤＰＲ濃度は、ＡＰＩ４０００トリプル四重極質量分析計（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、ＭＡ）を使用して、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ高スループット質量分析システム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）によって分析された。

【0321】

結果を表２に提示する。「Ａ」として指定された活性を有する化合物は、ＩＣ_５０＜１μＭを提供した。「Ｂ」として指定された活性を有する化合物は、ＩＣ_５０ １～５μＭを提供した。「Ｃ」として指定された活性を有する化合物は、ＩＣ_５０＞５μＭを提供した。

【表6】

【0322】

実施例３：軸索変性指数
この実施例は、式Ｉの化合物を特徴付けるために使用されるインビトロ軸索変性アッセイを示す。このアッセイは、マウス後根神経節（ＤＲＧ）落下培養における軸索変性を予防するための式Ｉの化合物の有効性を試験するために使用される。

【0323】

マウスＤＲＧ落下培養：マウス後根神経節ニューロン（ＤＲＧ）をＥ１２．５ＣＤ１マウスから切り出し（胚当たり５０神経節）、０．０２％ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ）を含有する０．５％トリプシン溶液とともに３７℃で１５分間インキュベートする。次いで、細胞を穏やかなピペッティングによって粉砕し、ＤＲＧ増殖培地（２％Ｂ２７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１００ｎｇ／ｍｌの２．５Ｓ ＮＧＦ（Ｈａｒｌａｎｄ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ）、１ｍＭの０．５－フルオロ－２’デオキシウリジン（Ｓｉｇｍａ）、ペニシリン、およびストレプトマイシンを含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（Ｇｉｂｃｏ））で３回洗浄する。細胞は、ＤＲＧ増殖培地に懸濁させる。ＤＲＧドロップ培養物は、ポリ－Ｄ－リジン（０．１ｍｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ）およびラミニン（３ｍｇ／ｍｌ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）でコーティングされた９６ウェル組織培養プレートの各ウェルの中央に５０００細胞／ウェルをスポットすることによって作成される。細胞を加湿した組織培養インキュベーター（５％ＣＯ_２）で１５分間プレートに付着後、ＤＲＧ増殖培地を穏やかに添加した（１００ｍｌウェル）。

【0324】

軸索変性アッセイ：軸索変性は、メスの刃を使用した手動の軸索切断、または化学毒性刺激のいずれかによって刺激される。適切な実験期間の後、ＤＲＧ培養物を１％ＰＦＡ＋スクロースで固定し、イメージング前に冷蔵庫に保管する。Ｐｈｅｎｉｘ自動共焦点顕微鏡（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の２０倍水浸レンズを使用してＤＲＧ軸索および細胞体の明視野画像が収集され、軸索の定量化がインハウスで開発したスクリプト（Ａｃａｐｅｌｌａ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して実施される。

【図1】

【図2】

【配列表】

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