特許 7289828 自己免疫疾患の治療における免疫プロテアソーム阻害剤および免疫抑制剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-06-02

(45)【発行日】2023-06-12

(54)【発明の名称】自己免疫疾患の治療における免疫プロテアソーム阻害剤および免疫抑制剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/06 20060101AFI20230605BHJP

   A61K 31/343 20060101ALI20230605BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20230605BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20230605BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20230605BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230605BHJP

【ＦＩ】

A61K38/06

A61K31/343

A61K31/5377

A61P13/12

A61P37/02

A61P43/00 121

【請求項の数】 40

(21)【出願番号】P 2020510536

(86)(22)【出願日】2018-08-23

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-11-05

(86)【国際出願番号】 US2018047622

(87)【国際公開番号】W WO2019040680

(87)【国際公開日】2019-02-28

【審査請求日】2021-08-05

(31)【優先権主張番号】62/549,020

(32)【優先日】2017-08-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】518455077

【氏名又は名称】ケザール ライフ サイエンシズ

【氏名又は名称原語表記】ＫＥＺＡＲ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥＳ

【住所又は居所原語表記】４０００ Ｓｈｏｒｅｌｉｎｅ Ｃｏｕｒｔ Ｓｔｅ． ３００ Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ＣＡ ９４０８０ （ＵＳ）．

(74)【代理人】

【識別番号】100136630

【弁理士】

【氏名又は名称】水野 祐啓

(74)【代理人】

【識別番号】100201514

【弁理士】

【氏名又は名称】玉井 悦

(72)【発明者】

【氏名】ムチャムエル， トニー

【審査官】小川 知宏

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１６－５１５５０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１４－５０６９３４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３８／０６

Ａ６１Ｋ ３１／３４３

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｐ １３／１２

Ａ６１Ｐ ３７／０２

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ループス腎炎または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するための免疫プロテアソーム阻害剤を免疫抑制剤と組み合わせて含む医薬組成物であって、
前記免疫プロテアソーム阻害剤が構造：

【化4】

またはその薬学的に許容される塩を有する化合物であり、
前記免疫抑制剤がミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、またはその薬学的に許容される塩である、医薬組成物。

【請求項2】

前記免疫プロテアソーム阻害剤が、１日あたり１～３００ｍｇの量を投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記免疫プロテアソーム阻害剤が、１日あたり４０～１２０ｍｇの量を投与される、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記免疫プロテアソーム阻害剤が、経口、皮下、局所、または静脈内に投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記免疫プロテアソーム阻害剤が皮下投与される、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記免疫プロテアソーム阻害剤が、７～１５日ごとに１回投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記免疫プロテアソーム阻害剤が、７日ごとに１回投与される、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記ミコフェノール酸モフェチルまたはその薬学的に許容される塩が、ミコフェノール酸モフェチルの重量に基づいて、１日あたり０．５～３ｇの量を投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記ミコフェノール酸またはその薬学的に許容される塩が、ミコフェノール酸の重量に基づいて、１日あたり７００ｍｇ～１５００ｍｇの量を投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記免疫抑制剤が１日１回または１日２回投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記免疫抑制剤が、経口、皮下、局所、または静脈内に投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記免疫プロテアソーム阻害剤および前記免疫抑制剤が同時に投与される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記免疫プロテアソーム阻害剤および前記免疫抑制剤が共製剤化される、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記免疫プロテアソーム阻害剤および前記免疫抑制剤が順次投与される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記免疫プロテアソーム阻害剤が、前記免疫抑制剤の前に投与される、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記免疫プロテアソーム阻害剤が前記免疫抑制剤の後に投与される、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記免疫プロテアソーム阻害剤および前記免疫抑制剤の投与による有効性が、前記免疫プロテアソーム阻害剤または前記免抑制剤を単独での投与による有効性よりも大きい、請求項１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記有効性が、（ａ）前記免疫プロテアソーム阻害剤および前記免疫抑制剤を投与されていない対象、または（ｂ）前記免疫プロテアソーム阻害剤および前記免疫抑制剤の投与前の同一対象のいずれかと比べた場合における、タンパク尿または尿タンパク対クレアチニン比の減少によって示される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記対象が、前記免疫プロテアソーム阻害剤および前記免疫抑制剤の投与前の前記対象の前記尿タンパク対クレアチニン比と比較して、少なくとも５０％の前記尿タンパク対クレアチニン比の減少を示す、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記対象が、前記免疫プロテアソーム阻害剤および前記免疫抑制剤の投与後に０．５以下の尿タンパク対クレアチニン比を示す、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項21】

ループス腎炎または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するための免疫プロテアソーム阻害剤を免疫抑制剤と組み合わせて含む医薬組成物の製造のための使用であって、
前記免疫プロテアソーム阻害剤が構造：

【化4】

またはその薬学的に許容される塩を有する化合物であり、前記免疫抑制剤がミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、またはその薬学的に許容される塩である、使用。

【請求項22】

前記免疫プロテアソーム阻害剤が、１日あたり１～３００ｍｇの量を投与される、請求項２１に記載の使用。

【請求項23】

前記免疫プロテアソーム阻害剤が、１日あたり４０～１２０ｍｇの量を投与される、請求項２２に記載の使用。

【請求項24】

前記免疫プロテアソーム阻害剤が、経口、皮下、局所、または静脈内に投与される、請求項２１～２３のいずれか１項に記載の使用。

【請求項25】

前記免疫プロテアソーム阻害剤が皮下投与される、請求項２４に記載の使用。

【請求項26】

前記免疫プロテアソーム阻害剤が、７～１５日ごとに１回投与される、請求項２１～２５のいずれか１項に記載の使用。

【請求項27】

前記免疫プロテアソーム阻害剤が、７日ごとに１回投与される、請求項２６に記載の使用。

【請求項28】

前記ミコフェノール酸モフェチルまたはその薬学的に許容される塩が、ミコフェノール酸モフェチルの重量に基づいて、１日あたり０．５～３ｇの量を投与される、請求項２１～２７のいずれか１項に記載の使用。

【請求項29】

前記ミコフェノール酸またはその薬学的に許容される塩が、ミコフェノール酸の重量に基づいて、１日あたり７００ｍｇ～１５００ｍｇの量を投与される、請求項２１～２７のいずれか１項に記載の使用。

【請求項30】

前記免疫抑制剤が１日１回または１日２回投与される、請求項２１～２９のいずれか１項に記載の使用。

【請求項31】

前記免疫抑制剤が、経口、皮下、局所、または静脈内に投与される、請求項２１～３０のいずれか１項に記載の使用。

【請求項32】

前記免疫プロテアソーム阻害剤および前記免疫抑制剤が同時に投与される、請求項２１～３１のいずれか１項に記載の使用。

【請求項33】

前記免疫プロテアソーム阻害剤および前記免疫抑制剤が共製剤化される、請求項３２に記載の使用。

【請求項34】

前記免疫プロテアソーム阻害剤および前記免疫抑制剤が順次投与される、請求項２１～３１のいずれか１項に記載の使用。

【請求項35】

前記免疫プロテアソーム阻害剤が、前記免疫抑制剤の前に投与される、請求項３４に記載の使用。

【請求項36】

前記免疫プロテアソーム阻害剤が前記免疫抑制剤の後に投与される、請求項３４に記載の使用。

【請求項37】

前記免疫プロテアソーム阻害剤および前記免疫抑制剤の投与による有効性が、前記免疫プロテアソーム阻害剤または前記免抑制剤を単独での投与による有効性よりも大きい、請求項２１～３６のいずれか１項に記載の使用。

【請求項38】

前記有効性が、（ａ）前記免疫プロテアソーム阻害剤および前記免疫抑制剤を投与されていない対象、または（ｂ）前記免疫プロテアソーム阻害剤および前記免疫抑制剤の投与前の同一対象のいずれかと比べた場合における、タンパク尿または尿タンパク対クレアチニン比の減少によって示される、請求項２１～３７のいずれか１項に記載の使用。

【請求項39】

前記対象が、前記免疫プロテアソーム阻害剤および前記免疫抑制剤の投与前の前記対象の前記尿タンパク対クレアチニン比と比較して、少なくとも５０％の前記尿タンパク対クレアチニン比の減少を示す、請求項３７または３８に記載の使用。

【請求項40】

前記対象が、前記免疫プロテアソーム阻害剤および前記免疫抑制剤の投与後に０．５以下の尿タンパク対クレアチニン比を示す、請求項３７～３９のいずれか１項に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

真核生物において、タンパク質分解は、ユビキチン経路によって主に介在され、そこで、破壊の標的となるタンパク質が、７６個のアミノ酸のポリペプチドのユビキチンに連結される。ひとたび標的化されると、ユビキチン化されたタンパク質は、次いで、多触媒性プロテアーゼである２６Ｓプロテアソームの基質として機能し、その３つの主要なタンパク質分解活性の作用によりタンパク質を短いペプチドに切断する。細胞内タンパク質代謝回転における一般的な機能を有する一方で、プロテアソーム介在性分解は、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩ抗原提示、アポトーシス、細胞増殖調節、ＮＦ－κＢ活性化、抗原プロセシング、および炎症促進性シグナルの伝達等の多くのプロセスにおいても重要な役割を果たす。

【0002】

２０Ｓプロテアソームは、４つの環で構成される２８個のサブユニットからなる、７００ｋＤａの円筒形状の多触媒性プロテアーゼ複合体である。酵母および他の真核生物において、７つの異なるαサブユニットが外側の環を形成し、７つの異なるβサブユニットが内側の環を構成する。αサブユニットは、１９Ｓ（ＰＡ７００）および１１Ｓ（ＰＡ２８）調節複合体の結合部位として、ならびに２つのβサブユニット環によって形成される内側のタンパク質分解チャンバの物理的障壁として機能する。したがって、インビボでは、プロテアソームは２６Ｓ粒子（「２６Ｓプロテアソーム」）として存在すると考えられる。インビボ実験により、プロテアソームの２０Ｓ型の阻害が、２６Ｓプロテアソームの阻害と容易に関連付けられ得ることが示された。粒子形成中のβサブユニットのアミノ末端プロ配列の切断は、触媒求核剤として機能するアミノ末端スレオニン残基を露出させる。したがって、プロテアソームにおける触媒活性を担うサブユニットがアミノ末端求核残基を有し、これらのサブユニットは、Ｎ末端求核剤（Ｎｔｎ）ヒドロラーゼのファミリーに属する（この場合、求核性Ｎ末端残基は、例えば、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、および他の求核性部分である）。このファミリーは、例えば、ペニシリンＧアシラーゼ（ＰＧＡ）、ペニシリンＶアシラーゼ（ＰＶＡ）、グルタミンＰＲＰＰアミドトランスフェラーゼ（ＧＡＴ）、および細菌性グリコシルアスパラギナーゼを含む。異なるペプチド基質の使用により、３つの主要なタンパク質分解活性が真核生物の２０Ｓプロテアソームについて定義されている：大きな疎水性残基の後を切断するキモトリプシン様活性（ＣＴ－Ｌ）、塩基性残基の後を切断するトリプシン様活性（Ｔ－Ｌ）、および酸性残基の後を切断するペプチジルグルタミルペプチド加水分解活性（ＰＧＰＨ）。哺乳動物では、ほとんどの細胞と組織が「構成的プロテアソーム」を発現し、３つの活性部位はそれぞれＣＴ－Ｌ、Ｃ－Ｌ、およびＴ－Ｌ活性をコードするβ５、β１、およびβ２である。高次脊椎動物はまた、３つのインターフェロン－γ－誘導性βサブユニット（ＬＭＰ７、ＬＭＰ２、およびＭＥＣＬ１）を保有しており、それぞれ構成的プロテアソーム対応物、β５、β１、およびβ２を置き換え、プロテアソームの触媒活性を変化させる。阻害剤、βサブユニットの点突然変異、およびγインターフェロン誘導性βサブユニットの交換が、プロテアソームタンパク分解活性の活性を種々の程度に変化させるため、主要なプロテアソームタンパク分解活性には異なる触媒部位が寄与していると考えられる。

【発明の概要】

【0003】

本明細書では、自己免疫疾患を治療するのに十分な量の（ａ）免疫プロテアソーム阻害剤および（ｂ）免疫抑制剤を対象に投与することを含む、自己免疫疾患に罹患した対象を治療する方法が提供される。様々な場合において、対象はヒトである。場合によっては、自己免疫疾患はループス腎炎または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。場合によっては、自己免疫疾患は全身性血管炎または特発性炎症性ミオパチーである。

【0004】

様々な場合において、免疫プロテアソーム阻害剤と免疫抑制剤は同時に投与され、場合によっては共製剤化され得る。場合によっては、免疫プロテアソーム阻害剤および免疫抑制剤は順次投与される（例えば、免疫抑制剤の前または後に免疫プロテアソーム阻害剤）。

【0005】

様々な場合において、免疫プロテアソーム阻害剤および免疫抑制剤を投与する有効性は、免疫プロテアソーム阻害剤または免疫抑制剤を単独で投与する有効性よりも大きい。様々な場合において、有効性は、（ａ）免疫プロテアソーム阻害剤および免疫抑制剤を投与していない対象、または（ｂ）免疫プロテアソーム阻害剤および免疫抑制剤の投与前の同一の対象と比較して、タンパク尿または尿タンパク対クレアチニン比が減少することによって示される。様々な場合において、対象は、免疫プロテアソーム阻害剤および免疫抑制剤の投与前の対象の尿タンパク対クレアチニン比と比較して、少なくとも５０％の尿タンパク対クレアチニン比の減少を示す。様々な場合において、対象は、免疫プロテアソーム阻害剤および免疫抑制剤の投与後、０．５以下の尿タンパク対クレアチニン比を示す。

【0006】

場合によっては、免疫プロテアソーム阻害剤は、式（Ｉ）の構造またはその薬学的に許容される塩を有し、

【化1】

式中、ＫはＣＨ（ＯＨ）またはＯであり、ＥはＮまたはＣＨであり、Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＮであり、Ｒ^２は

【化2】

であり、Ｒ^３は

【化3】

である。場合によっては、化合物は構造

【化4】

を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。様々な場合において、免疫プロテアソーム阻害剤は１日あたり１～３００ｍｇの量で投与される。様々な場合において、免疫プロテアソーム阻害剤は１日あたり４０～１２０ｍｇの量で投与される。様々な場合において、免疫プロテアソーム阻害剤は、経口、皮下、局所、または静脈内、好ましくは皮下投与される。様々な場合において、免疫プロテアソーム阻害剤は、７～１５日ごとに１回、好ましくは７日ごとに１回投与される。

【0007】

様々な場合において、免疫抑制剤は、コルチコステロイド、抗縮瞳剤、サイトカインアンタゴニスト、Ｂ細胞枯渇剤、非ステロイド性抗炎症剤、または抗マラリア剤を含む。場合によっては、免疫抑制剤は、アスピリン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、スルファサラジン、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、ベリムマブ、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、アザチオプリン、リツキシマブ、オクレジルマブ、エンタネルセプト、アダリムマブ、トシリズマブ、トシリズマブ、シシリンシクロホスファミド、およびタクロリムスのうちの１つ以上を含む。場合によっては、免疫抑制剤は経口、皮下、局所、または静脈内投与される。

【0008】

場合によっては、免疫抑制剤は、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、またはその薬学的に許容される塩を含む。そのような場合には、ミコフェノール酸モフェチル、またはその薬学的に許容される塩は、ミコフェノール酸モフェチルの重量に基づいて、１日あたり０．５～３ｇの量で投与することができ、またはミコフェノール酸、またはその薬学的に許容されるスラットは、ある量で投与されるミコフェノール酸の重量に基づいて、１日あたり７００ｍｇ～１５００ｍｇの量で投与される。そのような場合には、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、またはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回投与することができる。

【0009】

場合によっては、免疫抑制剤は、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、またはシクロホスファミド、またはその薬学的に許容される塩である。場合によっては、ヒドロキシクロロキンまたはその薬学的に許容される塩は、ヒドロキシクロロキンの重量に基づいて、１日あたり１５０～３２５ｍｇの量で投与される。場合によっては、アザチオプリンまたはその薬学的に許容される塩は、アザチオプリンの重量に基づいて１日あたり１～４ｍｇ／ｋｇの量で投与される。場合によっては、シクロホスファミドまたはその薬学的に許容される塩は、シクロホスファミドの重量に基づいて、２～４週間ごとに５００～１０００ｍｇ／ｍ^２の量で投与される。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】２５～３５週間にわたって、ビヒクル（丸）、５ｍｇ／ｋｇ ＫＺＲ－６１６を週１回皮下投与（四角）、３０ｍｇ／ｋｇミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）を１日１回経口投与（上向き三角形）、または、５ｍｇ／ｋｇ ＫＺＲ－６１６を週に１回皮下投与およびＭＭＦを３０ｍｇ／ｋｇを１日１回経口投与（下向き三角形）した、マウスの総タンパク尿スコアを示す。右上の図はこれらの処置の重度のタンパク尿の抑制を示し、左下はこれらの処置を受けたときの２４～３６週間にわたるマウスの生存率を示す。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本明細書では、自己免疫疾患を治療するのに十分な量の免疫プロテアソーム阻害剤と免疫抑制剤との併用療法を投与することを含む、自己免疫疾患に罹患した対象を治療する方法が提供される。免疫プロテアソーム阻害剤および／または免疫抑制剤は、その薬学的に許容される塩として存在してもよい。「薬学的に許容される塩」との用語は、本明細書で提供される化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本明細書で提供される化合物の最終単離および精製中にその場で、またはその遊離塩基形態の化合物を適切な有機または無機酸と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトネート、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、およびアミノ酸塩などが含まれる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９．）

【0012】

免疫プロテアソーム阻害剤および免疫抑制剤は、同時にまたは別々に投与することができる。場合によっては、それらが同時に投与される場合、２つの薬剤が共処方される。それらが別々に投与される場合には、免疫抑制剤は、免疫プロテアソーム阻害剤の前に投与される。それらが別々に投与される他の場合には、免疫抑制剤は、免疫プロテアソーム阻害剤の後に投与される。

【0013】

本明細書に開示する方法は、（ａ）免疫プロテアソーム阻害剤および免疫抑制剤を投与していない対象、または（ｂ）免疫プロテアソーム阻害剤および免疫抑制剤の投与前と同一の対象のいずれかと比較してタンパク尿または尿タンパク対クレアチニン比の減少をもたらすことができる。タンパク尿または尿タンパク対クレアチニン比の測定は、当技術分野で知られている任意の手段によることができる。場合によっては、対象は、免疫プロテアソーム阻害剤および免疫抑制剤の投与前の対象の尿タンパク対クレアチニン比と比較して、少なくとも５０％の尿タンパク対クレアチニン比の減少を示す。場合によっては、対象は、免疫プロテアソーム阻害剤および免疫抑制剤の投与前の対象の尿タンパク対クレアチニン比と比較して、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、または少なくとも８５％の、尿タンパク対クレアチニン比の減少を示す。場合によっては、対象は、免疫プロテアソーム阻害剤および免疫抑制剤の投与後、０．５以下の尿タンパク対クレアチニン比を示す。場合によっては、比率は、０．４以下、０．３５以下、０．３以下、０．３以下、０．２５以下、０．２以下、０．１５以下、または０．１以下である。

【0014】

自己免疫疾患
本明細書で提供される方法は、自己免疫疾患の治療に有用である。本明細書で使用される「自己免疫疾患」は、個体自身の組織から生じかつそれに対する疾患または障害である。自己免疫疾患の例としては、限定されないが、乾癬および皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎）を含む炎症性皮膚疾患等の炎症反応、全身性強皮症および硬化症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）に関連する反応、呼吸窮迫症候群（成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む）、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ぶどう膜炎、大腸炎、糸球体腎炎、湿疹および喘息等のアレルギー状態ならびにＴ細胞の浸潤および慢性的な炎症反応を伴う他の症状、アテローム性動脈硬化症、白血球接着不全、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、真性糖尿病（例えば、Ｉ型真性糖尿病またはインスリン依存性真性糖尿病）、多発性硬化症、レイノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、アレルギー性脳脊髄炎、シェーグレン症候群、若年発症糖尿病、ならびに典型的には結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症および血管炎に見られるサイトカインおよびＴリンパ球によって媒介される急性および遅延型過敏症に関連する免疫応答、悪性貧血（アジソン病）、白血球減少症を伴う疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性疾患、多臓器損傷症候群、溶血性貧血（クリオグロビン血症またはクームス陽性貧血を含むがこれらに限定されない）、重症筋無力症、抗原－抗体複合体媒介疾患、抗糸球体基底膜疾患、抗リン脂質症候群、アレルギー性神経炎、グレーブス病、ランバート・イートン筋無力症候群、類天疱瘡、天疱瘡、自己免疫性多腺性内分泌障害、ライター病、全身硬直症候群、ベーチェット病；病巨細胞性動脈炎、免疫複合腎炎、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭポリニューロパチー、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）または自己免疫性血小板減少症が挙げられる。特定の場合には、自己免疫疾患は全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎である。場合によっては、自己免疫疾患は全身性血管炎または特発性炎症性ミオパチーである。

【0015】

全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は複雑な多臓器自己免疫疾患であり、赤血球、血小板、血清タンパク質、リン脂質に加えて、特に核の成分、特にＤＮＡ、ＲＮＡ、およびヒストンなど、様々な自己抗体の発生を特徴とする。

【0016】

ＳＬＥは若い成人に影響を及ぼし、男性よりも女性で頻繁に発生し（比率９：１）、白人（１００，０００あたり約４０症例）よりも、アフリカ系アメリカ人、アフリカカリブ海、ヒスパニック、およびアジアの人口（１００，０００あたり約２００症例）でより一般的である）。米国には約２５０，０００人のＳＬＥ患者がいると推定されている（Ｆｅｌｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｈｅｌｍｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

【0017】

臨床症状は、比較的軽度の皮膚発疹および関節炎から糸球体腎炎、抗体媒介溶血性貧血および血小板減少症、血管炎、心疾患、ならびに発作、精神病、および脳血管事故を含む中枢神経系障害にまで及ぶ（Ｗａｌｌａｃｅ、２０１５）（Ｔｓｏｋｏｓ、２０１１）。臨床症状は患者間でかなり異なり、ＳＬＥの個々の兆候と症状には複数の病因があるため、ＳＬＥの正確な診断は困難である。分類基準は、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）によって開発された（Ｈｏｃｈｂｅｒｇ、１９９７；Ｔｓｏｋｏｓ、２０１１）。

【0018】

ＳＬＥは、アポトーシス細胞成分の除去の欠陥、Ｔ細胞寛容誘導の中断、抗二本鎖ＤＮＡ（抗ｄｓＤＮＡ）などの核抗原（ＡＮＡ）に対する抗体の産生など、免疫系の複数の成分の機能不全の結果であると考えられている（Ｋａｕｌ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。抗原とこれらのＡＮＡ複合体は、抗原抗体（Ａｇ－Ａｂ）複合体を作製し、様々な組織に沈着し、補体活性化（例えば、関節炎および糸球体腎炎）を介して炎症反応を開始するか、または抗体が直接宿主細胞を標的にして、食作用をもたらす免疫エフェクター機構活性化するタイプＩＩ過敏反応（例えば、溶血性貧血または免疫性血小板減少症）を介して炎症反応を開始する。これらの炎症反応は、過剰な補体活性化、炎症性サイトカインの分泌、およびマクロファージと好中球の活性化につながる。

【0019】

ＳＬＥの治療法はない。治療は、グルココルチコステロイド、アスピリン、他の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、および抗マラリア薬を含む様々な抗炎症薬および免疫抑制薬による炎症の制御を目的としている（Ｈａｈｎ、２０１１）。ＳＬＥで承認された３種類の治療のうち、ＮＳＡＩＤは１９４８年に承認された。ヒドロキシクロロキンとコルチコステロイドは１９５５年に承認された。また、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）を標的とするモノクローナル抗体であるベリムマブは２０１１年に承認された（Ｌａｍｏｒｅ、Ｐａｒｍａｒ、Ｐａｔｅｌ、＆Ｈｉｌａｓ、２０１２）。

【0020】

ループス腎炎（ＬＮ）は、ＳＬＥの最も深刻な合併症の１つである。１ｇ／日を超えるタンパク尿と活動性尿沈渣（血尿、膿尿、ギプス）の存在を特徴とするＬＮは、ＳＬＥの初期診断から１０年以内に患者の約５０％に発症する（Ｂｅｒｔｓｉａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、（ＥＭＡドラフトガイドライン２０１５年２月）。ＬＮは、透析または腎移植を必要とする末期腎疾患のリスクの増加、および死亡のリスクの増加など、かなりの罹患率と関連する。ＬＮの有病率は米国で約７４，０００であり、人種によって異なり、白人の約２０％、ＳＬＥの黒人、ヒスパニック、アジア人の最大６０％で発生する（Ｆｅｌｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，２００７ ；Ｓｅｌｉｇｍａｎ、Ｌｕｍ、Ｏｌｓｏｎ、Ｌｉ、＆Ｃｒｉｓｗｅｌｌ、２００２）。

【0021】

ＬＮは、Ａｇ－Ａｂ複合体（主にＤＮＡ－抗ＤＮＡ）が糸球体メサンギウムおよび糸球体基底膜に沈着し、血清補体を活性化するときに生じる。結果として生じる炎症反応は、機能の喪失を伴う糸球体上皮の損傷を引き起こす。多くの場合、メサンギウムの増殖とそれに続く糸球体の硬化が伴う。病理組織学的には、ＬＮは免疫蛍光法により同定されたＡｇ－Ａｂ複合体を含む正常な糸球体構造から、末期腎疾患に関連する糸球体の増殖性糸球体腎炎または広範囲の硬化に至るまで、様々な形態をとることができる。糸球体腎炎の増殖性および膜性の形態は、多くの場合ネフローゼレベルに達するタンパク尿と最も頻繁に関連する。ＬＮは２００３年国際腎臓学会／腎病理学会（ＩＳＮ／ＲＰＳ）分類（Ｗｅｅｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４）に従って分類される。

【0022】

患者の約５０％がこれらの治療レジメンに反応し、タンパク尿の改善があるが、タンパク尿の正常化および血清クレアチニンの安定化または改善としてしばしば定義される完全腎反応（ＣＲＲ）を１年の治療後に達成するのは約２５％のみである（Ｒｏｖｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｗｏｆｓｙ、Ｈｉｌｌｓｏｎ、＆Ｄｉａｍｏｎｄ、２０１２）。ＣＲＲに到達すると、末期腎疾患のリスクが劇的に低下する（Ｃｈｅｎ、Ｋｏｒｂｅｔ、Ｋａｔｚ、Ｓｃｈｗａｒｔｚ、＆Ｌｅｗｉｓ、２００８年）。したがって、ＬＮ患者の約７５％が導入療法に対して最適以下の反応を示す。これらの患者は、その後、長期コルチコステロイドと組み合わせて、リツキシマブ、シクロスポリン、タクロリムス、または他の薬剤を含む様々な代替免疫抑制薬または実験薬による治療を受けることがある（Ｄａｌｌ’Ｅｒａ、２０１７）。これらの患者は、免疫抑制剤による継続的な治療による合併症に加えて、末期腎疾患の発症のリスクが依然としてある。

【0023】

免疫プロテアソーム阻害剤
プロテアソームは、慢性炎症症状および自己免疫疾患における薬剤開発の標的として位置づけられてきた（Ｅｌｌｉｏｔｔ、Ｚｏｌｌｎｅｒ、＆Ｂｏｅｈｎｃｋｅ、２００３）。ボルテゾミブは、免疫エフェクター細胞からのサイトカイン放出を阻害し、関節リウマチ（ＲＡ）（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，１９９８）およびＳＬＥ（Ｎｅｕｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２００８）を含む自己免疫障害のいくつかの動物モデルで抗炎症活性を示した。より最近では、ボルテゾミブは標準的な免疫抑制療法に失敗した難治性ＳＬＥおよびＬＮの患者で臨床活性を有することが示された（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５；ｄｅ Ｇｒｏｏｔ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。しかし、貧血および血小板減少症などの二重標的プロテアソーム阻害に関連する全身毒性は、慢性投与を制限する（Ｂｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，２００４）。さらに、ボルテゾミブは、神経細胞のセリンプロテアーゼＨｔｒＡ２のオフターゲット阻害によって引き起こされる可能性が高い末梢神経障害の用量制限副作用と関連する（Ａｒａｓｔｕ－Ｋａｐｕｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。末梢神経障害は、ペプチドケトエポキシドプロテアソーム阻害剤であるカーフィルゾミブによって誘発されない（Ａｒａｓｔｕ－Ｋａｐｕｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。

【0024】

選択的免疫プロテアソーム阻害剤であるＯＮＸ ０９１４の発見は、二重標的プロテアソーム阻害剤の免疫調節および抗炎症効果が、免疫エフェクター細胞および炎症組織における免疫プロテアソーム活性の阻害に起因することを実証した（Ｉｃｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｍｕｃｈａｍｕｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＯＮＸ ０９１４は、カーフィルゾミブのトリペプチドケトエポキシド類似体であり、インビトロおよびマウスへの投与時に免疫プロテアソームを選択的に阻害する。ＯＮＸ ０９１４曝露は、免疫エフェクター細胞のサイトカイン産生を阻害し、Ｔｈ１およびＴｈ１７などの炎症性Ｔ細胞サブセットの数と活性を減らし、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の数を増やし、自己抗体形成を阻害した（Ｉｃｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｋａｌｉｍ、Ｂａｓｌｅｒ、Ｋｉｒｋ、＆Ｇｒｏｅｔｔｒｕｐ、２０１２）、（Ｍｕｃｈａｍｕｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＲＡのマウスモデルでは、ＯＮＸ ０９１４は関節特異的炎症を予防し、サイトカイン産生を低下させ、最大耐量（ＭＴＤ）の１／１０の用量で関節損傷を改善することがわかった（Ｍｕｃｈａｍｕｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＯＮＸ ０９１４によるマウスの処置は、脾臓リンパ球の数を減らすことも、複数の感染モデルでのウイルス除去を損なうこともなかった（Ｍｕｃｈａｍｕｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｍｕｎｄｔ、Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ、Ｋｉｒｋ、Ｇｒｏｅｔｔｒｕｐ、＆Ｂａｓｌｅｒ、２０１６）。さらに、ＯＮＸ ０９１４は、多発性硬化症およびＳＬＥのマウスモデルで治療的に活性があることが示されており、ボルテゾミブと同等の活性を示したが、忍容性は良好であった（Ｂａｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｉｃｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

【0025】

開示された方法で企図される免疫プロテアソーム阻害剤には、ＷＯ０７／１４９５１２（例えば、ＯＮＸ ０９１４）、ＷＯ９６／１３２６６（例えば、ボルテゾミブＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、およびＷＯ１４／１５２１３４に記載されているものが含まれ、その開示は参照によって全体がそれぞれ組み込まれる。企図された特定の免疫プロテアソーム阻害剤の中には、式（Ｉ）の構造を有するものまたはその薬学的に許容される塩が含まれ、

【化5】

式中、
ＫはＣＨ（ＯＨ）またはＯであり、
ＥはＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＮであり、
Ｒ^２は

【化6】

であり、
Ｒ^３は、

【化7】

である。
より具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）の立体化学を有することができる。

【化8】

【0026】

様々な場合において、免疫プロテアソーム阻害剤は、以下に示すような構造を有する化合物、

【化9】

、またはその薬学的に許容される塩であり得る。

【0027】

具体的には、構造

【化10】

、またはその薬学的に許容される塩を有する免疫プロテアソーム阻害剤が企図される。あるいは、この化合物は、全体を通してＫＺＲ－６１６と称される。

【0028】

ＫＺＲ－６１６は、ラットおよびサルに投与した場合、インビトロでヒト細胞の免疫プロテアソームの強力かつ選択的な阻害、および血液および組織の強力かつ選択的な阻害を誘導する。ＫＺＲ－６１６は、１１０受容体／リガンドおよび酵素アッセイを含む生化学アッセイの幅広い多様性パネルにおいて、非プロテアソーム標的を阻害しなかった。

【0029】

インビトロで、ＫＺＲ－６１６は、免疫プロテアソームのＬＭＰ７サブユニットの強力かつ選択的な阻害（β５に対する）を示し、治療上適切な濃度で免疫プロテアソームの複数のサブユニットを標的にすることができる。ＫＺＲ－６１６による免疫プロテアソームサブユニットの阻害は、カーフィルゾミブとＯＮＸ ０９１４の両方と同様の不可逆的なメカニズムを介して起こる（Ｂｅｎｎｅｔｔ＆Ｋｉｒｋ、２００８；Ｈｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。インビトロでは、ＫＺＲ－６１６は複数の免疫細胞タイプでサイトカイン産生を阻害し、炎症性Ｔヘルパー細胞サブセットの活性を低下させ、調節性Ｔ細胞の数を増やし、形質細胞形成と自己抗体産生を阻害する。

【0030】

ＫＺＲ－６１６は、週１回（例えば、７日ごと）から隔月（例えば、１５日ごと）まで、例えば７日ごと、８日ごと、９日ごと、１０日ごと、１１日ごと、１２日ごと、１３日ごと、１４日ごと、または１５日ごとに１回に投与できる。ＫＺＲ－６１６の用量は１～３００ｍｇ／日である。投与頻度が１日１回未満（例えば、７日ごと）の場合、対象に与えられる総投与量は、その量、例えば７日ごとに１回与えられる７～２１００ｍｇに乗じられる。場合によっては、ＫＺＲ－６１６の用量は４０～１２０ｍｇ／日である（１日未満の投与頻度で投与することもできる）。したがって、ＫＺＲ－６１６の１日量は、その量が毎日与えられることを示すものではなく、より少ない頻度で対象に投与される他の１日量と組み合わせることができる。

【0031】

免疫プロテアソーム阻害剤は、経口、皮下、局所、または静脈内投与することができる。いくつかの特定の場合には、免疫プロテアソーム阻害剤は皮下投与される。

【0032】

免疫抑制剤
本明細書に開示される併用療法の方法には、免疫抑制剤の使用が含まれる。本明細書で使用する「免疫抑制剤」とは、本明細書で治療されている対象の免疫系を抑制または弱める（ｍａｓｋ）ように作用する物質を指す。そのようなものとして、サイトカイン産生を抑制する、自己抗原発現を下方制御または抑制する、またはＭＨＣ抗原を弱める物質が考えられる。そのような薬剤の例には、コルチコステロイド、抗縮瞳剤、サイトカインアンタゴニスト、Ｂ細胞枯渇剤、非ステロイド性抗炎症剤、および抗マラリア剤が含まれる。

【0033】

企画される免疫抑制剤には、５－アミノ－６－アリール－５－置換ピリミジン（米国特許第４，６６５，０７７号を参照）；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；ガンシクロビル、タクロリムス、コルチゾールまたはアルドステロンなどのグルココルチコイド、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、またはロイコトリエン受容体拮抗薬などの抗炎症薬；アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）などのプリン拮抗薬。シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブロモクリプチン；ダナゾール；ダプソン；グルタルアルデヒド（米国特許第４，１２０，６４９号に記載されているように、ＭＨＣ抗原を覆う）；ＭＨＣ抗原およびＭＨＣフラグメントの抗イディオタイプ抗体。シクロスポリンＡ；コルチコステロイドまたはグルココルチコステロイドまたはグルココルチコイド類似体などのステロイド、例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、およびデキサメタゾン。メトトレキサートなどのジヒドロ葉酸還元酵素阻害薬（経口または皮下）；ヒドロキシクロロキン；スルファサラジン；レフルノミド；抗インターフェロンα、β、γ抗体、抗腫瘍壊死因子α抗体（インフリキシマブまたはアダリムマブ）、抗ＴＮＦα免疫アヘシン（エタネルセプト）、抗腫瘍壊死因子などのサイトカインまたはサイトカイン受容体拮抗薬ベータ抗体、抗インターロイキン－２抗体および抗ＩＬ－２受容体抗体。抗ＣＤ１１ａおよび抗ＣＤ１８抗体を含む抗ＬＦＡ－１抗体。抗Ｌ３Ｔ４抗体；異種抗リンパ球グロブリン；ｐａｎ－Ｔ抗体、好ましくは抗ＣＤ３または抗ＣＤ４／ＣＤ４ａ抗体：ＬＦＡ－３結合ドメインを含む可溶性ペプチド（１９９０年７月２６日に公開されたＷＯ９０／０８１８７）；ストレプトキナーゼ；ＴＧＦ－ベータ；ストレプトドルナーゼ；宿主からのＲＮＡまたはＤＮＡ；ＦＫ５０６：ＲＳ－６１４４３；デオキシスペルグアリン；ラパマイシン；Ｔ細胞受容体（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，１１４，７２１）；Ｔ細胞受容体フラグメント（Ｏｆｆｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５１：４３０－４３２（１９９１）；ＷＯ９０／１１２９４；Ｉａｎｅｗａｙ、Ｎａｔｕｒｅ、３４１：４８２（１９８９）；およびＷＯ９１／０１１３３）；およびＴ１０Ｂ９などのＴ細胞受容体抗体（ＥＰ３４０，１０９）が含まれる。

【0034】

場合によっては、免疫抑制剤は、アスピリン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、スルファサラジン、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、ベリムマブ、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、アザチオプリン、リツキシマブ、オクレジルマブ、エンタネルセプト、アダリムマブ、トシリズマブ、シシリマブ、トシリズマブシクロホスファミド、およびタクロリムスのうちの１つ以上である。

【0035】

場合によっては、免疫抑制剤は、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、またはその薬学的に許容される塩を含む。ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、またはその薬学的に許容される塩は、ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸の重量に基づいて、１日あたり５００ｍｇ～３ｇまたは７００ｍｇ～１５００ｍｇの量で投与することができる。場合によっては、免疫抑制剤は１日１回または２回投与される。

【0036】

場合によっては、免疫抑制剤は、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、またはシクロホスファミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。ヒドロキシクロロキンまたはその薬学的に許容される塩は、ヒドロキシクロロキンの重量に基づいて、１日あたり１５０～３２５ｍｇの量で投与することができる。アザチオプリンまたはその薬学的に許容される塩は、アザチオプリンの重量に基づいて１日あたり１～４ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。シクロホスファミドまたはその薬学的に許容される塩は、シクロホスファミドの重量に基づいて、２～４週間ごとに５００～１０００ｍｇ／ｍ^２の量で投与することができる。

【0037】

免疫抑制剤は、経口投与、皮下投与、局所投与、または静脈内投与することができる。

【実施例】

【0038】

ＮＺＢ／Ｗ Ｆ１マウスは、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。すべてのマウスは、Ｋｅｚａｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの動物施設に収容した。すべての実験プロトコルは、動物資源に関するＫｅｚａｒ委員会によってレビューおよび承認された。腎炎が確立されたＮＺＢ／ＷＦ１マウス（２４週齢で永続的にタンパク尿が≧１＋タンパク尿）は、ビヒクルのみ、２．５ｍｇ／ｋｇ ＫＺＲ－６１６ ＳＣ ＱＷ、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ×７ ＰＯ ＭＭＦ、または２．５ｍｇ／ｋｇ ＫＺＲ－６１６ ＳＣ ＱＷ ＫＺＲ－６１６および３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ×７ ＰＯ ＭＭＦで処置した。尿検査紙（ｕｒｉｎｅ ｄｉｐｓｔｉｃｋｓ）（ＢａｙｅｒのＵｒｉｓｔｉｘ）でタンパク尿を毎週１回監視し、生存を観察した。

【0039】

標準の治療処置ＭＭＦと組み合わせた免疫プロテアソーム阻害を調べるために、ＮＺＢ／ｗマウスにビヒクルのみ、２．５ｍｇ／ｋｇ ＫＺＲ－６１６ ＳＣ ＱＷ、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ×７ ＰＯ ＭＭＦ、またはＫＺＲ－６１６とＭＭＦの組み合わせを投与した。未処置のマウスと比較して、２．５ｍｇ／ｋｇ ＫＺＲ－６１６または３０ｍｇ／ｋｇ ＭＭＦ処置は、タンパク尿のレベルを有意に低下させ、生存を増加させた。ＭＭＦと組み合わせたＫＺＲ－６１６は、ビヒクルまたはＫＺＲ－６１６およびＭＭＦ処置単独と比較して、有意に高い疾患抑制（タンパク尿で測定した）および長期生存を示した。

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Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｐｕｓ，２０１７；０，１－７．

【図1】