特許 7290638 Ｗｅｅ１阻害剤としての大環状化合物及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-06-05

(45)【発行日】2023-06-13

(54)【発明の名称】Ｗｅｅ１阻害剤としての大環状化合物及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/22 20060101AFI20230606BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20230606BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20230606BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20230606BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20230606BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230606BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230606BHJP

【ＦＩ】

C07D471/22 CSP

C07D519/00 311

A61K31/519

A61K31/551

A61K31/5377

A61P43/00 111

A61P35/00

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2020524447

(86)(22)【出願日】2018-10-31

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-01-14

(86)【国際出願番号】 CN2018112909

(87)【国際公開番号】W WO2019085933

(87)【国際公開日】2019-05-09

【審査請求日】2021-10-01

(31)【優先権主張番号】201711058653.5

(32)【優先日】2017-11-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】522048993

【氏名又は名称】ウーシー・バイオシティ・バイオファーマシューティクス・カンパニー・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000578

【氏名又は名称】名古屋国際弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】チエン ウェンユアン

(72)【発明者】

【氏名】ヤン チュンダオ

(72)【発明者】

【氏名】リ ジェンウェイ

(72)【発明者】

【氏名】リ ジエ

(72)【発明者】

【氏名】リ ジエン

(72)【発明者】

【氏名】チェン シューフイ

【審査官】三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１７／０７５６２９（ＷＯ，Ａ２）

【文献】国際公開第２００７／１２６１２８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１２－５１１５０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１６－５２０６４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１１／０４９９８７（ＷＯ，Ａ２）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

【化1】

（ただし、

【化2】

は単結合又は二重結合であり；
Ｒ_１は、Ｈ及び、任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ_１－３アルキルから選ばれ；
Ｒ_５は、Ｈ及び、任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ_１－３アルキルから選ばれ；
Ｒ_６は、Ｒ_６１、

【化3】

から選ばれ；
ｒは１又は２であり；
ｍは１又は２であり；
Ｄは、－Ｎ（Ｒ_２）－、－Ｎ^＋（Ｏ^－）（Ｒ_２）－及び－Ｃ（Ｒ_３）（Ｒ_４）－から選ばれ；
Ｒ_２は、Ｈ及び、任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ_１－３アルキルから選ばれ；
Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及び任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＮＨ_２及びＣ_１－３アルキルから選ばれ；
あるいは、Ｒ_３とＲ_４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、任意に１、２、又は３個のＲで置換された、５～７員のシクロアルキル又は５～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ_６１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、及び任意に１、２、又は３個のＲで置換された、Ｃ_１－３アルコキシ、－Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ_７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、及び任意に１、２、又は３個のＲで置換された、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、５～６員ヘテロシクロアルキルから選ばれ；
あるいは、Ｒ_６及びＲ_７は、それらが結合している環原子と一緒に、任意に１、２、又は３個のＲで置換された、５～７員のヘテロシクロアルキルから選ばれる環Ａを形成し；
Ｒは、それぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキルアミノから選ばれ；
前記５～７員のヘテロシクロアルキルは、独立に－Ｓ－及びＮから選ばれる、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、あるいは、前記５～７員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３又は４個のヘテロ原子団を含み、前記ヘテロ原子団は－ＮＨ－である。）

【請求項2】

前記Ｒは、それぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、Ｅｔ、－ＯＣＨ_３及び

【化4】

から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

前記Ｒ_１は、Ｈ、ＣＨ_３及びＥｔから選ばれ、又は
前記Ｒ_２は、Ｈ、ＣＨ_３及びＥｔから選ばれ、又は
前記Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３及びＥｔから選ばれ、又は
前記Ｒ_５は、Ｈ、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれ、前記ＣＨ_３及びＥｔは、任意に１、２、又は３個のＲで置換され、又は
前記Ｒ_６１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＯＣＨ_３、

【化5】

から選ばれ、前記－ＯＣＨ_３、

【化6】

は、任意で１、２、又は３個のＲで置換され、又は
前記Ｒ_６はＲ_６１、

【化7】

から選ばれ、又は
前記Ｒ_７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、

【化8】

から選ばれ、ここで、前記ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、

【化9】

は、任意に１、２、又は３個のＲで置換され、又は
前記環Ａは、任意に１、２、又は３個のＲで置換されたピペリジニルから選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

前記Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれ、又は
前記Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれ、又は
前記Ｒ_５は、Ｈ、ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＯＨから選ばれ、又は
前記Ｒ_６１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＯＣＨ_３、

【化10】

から選ばれ、又は
前記Ｒ_６は、Ｒ_６１、

【化11】

から選ばれ、又は
前記Ｒ_７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＯＣＨ_３、

【化12】

から選ばれ、又は
前記構造単位

【化13】

は、

【化14】

から選ばれる、請求項３に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

前記Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、５～７員のシクロアルキル又は５～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記５～７員のシクロアルキル又は５～７員のヘテロシクロアルキルは、１、２、又は３個のＲで任意に置換され、この場合、構造単位

【化15】

から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

前記Ｒ_６は、Ｈ、Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、I、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＯＣＨ_３、

【化16】

から選ばれる、請求項１、４又は５に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

前記構造単位

【化17】

は、

【化18】

から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

【化19】

（ただし、
Ｄは－Ｎ（Ｒ_２）－、－Ｎ^＋（Ｏ^－）（Ｒ_２）－及び－Ｃ（Ｒ_３）（Ｒ_４）－から選ばれ；
ｒ、ｍ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６１及びＲ_７は、請求項１～４のいずれか１項に定義されるとおりであり；
「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチ
オマーの形で存在するか、１つのエナンチオマーが豊富な形で存在する。）
から選ばれる、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

式（Ｉ）で表される化合物

【化20】

（ただし、
Ｄは－Ｎ（Ｒ_２）－、－Ｎ^＋（Ｏ^－）（Ｒ_２）－及び－Ｃ（Ｒ_３）（Ｒ_４）－から選ばれ；
r、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は請求項１～４のいずれか１項に定義されるとおりであり
；
「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチ
オマーの形で存在するか、１つのエナンチオマーが豊富な形で存在する。）
から選ばれる、請求項８に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

前記構造単位

【化21】

は、

【化22】

から選ばれる、請求項９に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

【化23】

（ただし、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、請求項１～４のいずれか１項に定義されるとおりであり；
「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマーの形で存在するか、１つのエナンチオマーが豊富な形で存在する。）から選ばれる、請求項９に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

以下の式で示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

【化24】

【請求項13】

【化25】

から選ばれる、請求項１２に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｗｅｅ１関連疾患の治療に使用するための、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、任意的に、前記Ｗｅｅ１関連疾患は固形腫瘍である、化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｗｅｅ１阻害剤として使用するための、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の引用】

【0001】

ＣＮ２０１７１１０５８６５３．５、本願日：２０１７年１１月０１日

【技術分野】

【0002】

本発明は、Ｗｅｅ１阻害剤としての大環状化合物、及びＷｅｅ１関連疾患を治療するための医薬の調製におけるその使用に関する。具体的には、式（ＩＩ）で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【背景技術】

【0003】

細胞周期のプロセスは一連の細胞周期調節システムによって制御される複雑な過程で、細胞周期調節システムの核心の成分はサイクリン依存性キナーゼ（ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ、ＣＤＫ）とサイクリン（Ｃｙｃｌｉｎ）が結合してなるＣＤＫ／サイクリン複合体で、これらの複合体は細胞が増殖周期へ入るのを促進し、中では、ＣＤＫ１（ヒトのホモログはＣＤＣ２とも呼ぶ）／サイクリンＢの複合体は細胞のＭ期への進みの制御に重要な作用を果たする。
細胞がＭ期へ入る前にＤＮＡの複製を完成させる必要があり、様々な内因性と外因性の要素の干渉によってＤＮＡがよく突然変異や損傷が生じ、これらの異常が生じたＤＮＡを修復することが必要で、さもないと、有糸分裂崩壊が生じ、細胞の死亡につながる。
細胞周期のチェックポイントの主な機能は細胞周期を一時停止し、細胞のＤＮＡ修復が完成してからＭ期に入るようにすることである。Ｇ１末期にあるＧ１／Ｓチェックポイント及びＧ２期にあるＧ２／Ｍチェックポイントは、２つの主な細胞周期のチェックポイントで、ともにＤＮＡ損傷の認識及び修復の機能を担う。正常細胞はＧ１／ＳチェックポイントによってＧ１期でＤＮＡの修復が完成するが、５０％近くの癌細胞は癌抑制遺伝子ｐ５３の欠陥が存在し、これは同時にＧ１／Ｓチェックポイントの機能を失わせ、より多くＧ２／Ｍチェックポイントに頼ってＤＮＡの修復を完成させることが必要である。Ｇ２／Ｍチェックポイントは突然変異することが少なく、これがあるから、癌細胞はＤＮＡ損傷剤及び放射線の治療から逃れる。
Ｗｅｅ１プロテインキナーゼは細胞周期制御因子で、核内のセリン・スレオニンプロテインキナーゼファミリーの一員に属し、Ｇ２／Ｍチェックポイントの重要なキナーゼである。ヒトの「Ｗｅｅ」プロテインキナーゼファミリーは、主にＷｅｅ１とＭｙｔ１の２種を含み、いずれもＣＤＣ２におけるＴｙｒ１５部位をリン酸化させ、ＣＤＣ２／ＣｙｃｌｉｎＢ複合体の活性化を阻害し、ＤＮＡの修復が完成するまで、細胞のＭ期への進みを阻止し、一方、Ｍｙｔ１はさらにＣＤＣ２におけるＴｈｒ１４部位をリン酸化し、これもＣＤＣ２活性に対する負調節である。多くの癌細胞においてＷｅｅ１キナーゼが高度発現で、Ｗｅｅ１キナーゼに対する阻害によって、腫瘍細胞にそのままＧ２期のＤＮＡ修復を飛ばし、早めに有糸分裂に入るようにさせることによって、腫瘍細胞を死亡させ、癌を治療する目的を果たする。
現在、アストラゼネカ社のＷｅｅ１阻害剤ＡＺＤ－１７７５は臨床ＩＩ期に入り、３０超の臨床実験が開発されており、そして優れた治療効果を示した。ＡＺＤ－１７７５は最初にメルク社によって開発されたため、ＭＫ－１７７５とも呼ばれ、２０１３年９月にメルク社はアストラゼネカ社に全世界の範囲内で当該化合物を譲渡し、それに関連する特許は主にＵＳ２００７０２５４８９２、ＷＯ２００７１２６１２２、ＥＰ２２１３６７３、ＷＯ２００８１３３８６６、ＷＯ２０１１０３４７４３などがある。アボット社及びアッヴィ社もＷｅｅ１阻害剤に対して研究し、関連特許は主にＵＳ２０１２２２０５７２、ＷＯ２０１３１２６６５６、ＷＯ２０１３０１２６８１、ＷＯ２０１３０５９４８５、ＷＯ２０１３０１３０３１、ＷＯ２０１３１２６６５６などがある。アルマック社のＷｅｅ１阻害剤に関する特許はＷＯ２０１４１６７３４７、ＷＯ２０１５０１９０３７、ＷＯ２０
１５０９２４３１を含む。
ＷＯ２００８１３３８６６には、化合物ＡＺＤ１７７５を開示しており、その構造は以下の通りである。

【化1】

【発明の概要】

【0004】

本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供した。

【0005】

【化2】

（ただし、

【化3】

は単結合又は二重結合であり；
Ｒ_１は、Ｈ及び、任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ_１－３アルキルから選ばれ；
Ｒ_５は、Ｈ及び、任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ_１－３アルキルから選ばれ；
Ｒ_６は、Ｒ_６１、

【化4】

から選ばれ；
ｒは１又は２であり；
ｍは１又は２であり；
Ｄは、－Ｎ（Ｒ_２）－、－Ｎ^＋（Ｏ^－）（Ｒ_２）－及び－Ｃ（Ｒ_３）（Ｒ_４）－から選ばれ；
Ｒ_２は、Ｈ及び、任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ_１－３アルキルから選ばれ；
Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及び任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＮＨ_２及びＣ_１－３アルキルから選ばれ；
あるいは、Ｒ_３とＲ_４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１、２、又は３個のＲで置換された、５～７員のシクロアルキル又は５～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ_６１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及び、任意に１、２、又は３個のＲで置換された、Ｃ_１－３アルコキシ、－Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ_７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及び、任意に１、２、又は３個のＲで置換された、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、５～６員ヘテロシクロアルキルから選ばれ；
あるいは、Ｒ_６及びＲ_７は、それらが結合している環原子と一緒に、任意に１、２、又は３個のＲで置換された５～７員のヘテロシクロアルキルから選ばれる環Ａを形成し；
Ｒは、それぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキルアミノから選ばれ；
前記５～７員のヘテロシクロアルキルは、独立に－ＮＨ－、－Ｓ－及びＮから選ばれる、１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）

【0006】

本発明の一部の形態において、上記Ｒは、それぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、Ｅｔ、－ＯＣＨ_３及び

【化5】

から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0007】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１は、Ｈ、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0008】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２は、Ｈ、ＣＨ_３及びＥｔから選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0009】

本発明の一部の形態において、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３及びＥｔから選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0010】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0011】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0012】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_５は、Ｈ、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれ、上記ＣＨ_３及びＥｔは、任意に１、２、又は３個のＲで置換され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0013】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_５は、Ｈ、ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＯＨから選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0014】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_６１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＯＣＨ_３、

【化6】

から選ばれ、上記－ＯＣＨ_３、

【化7】

は、任意で１、２、又は３個のＲで置換され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0015】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_６１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＯＣＨ_３、

【化8】

から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0016】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_６はＲ_６１、

【化9】

から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0017】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_６は、Ｒ_６１ 、

【化10】

から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0018】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、５～７員のシクロアルキル又は５～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、上記５～７員のシクロアルキル又は５～７員のヘテロシクロアルキルは、任意に１、２、又は３個のＲで置換され、この場合、構造単位

【化11】

から選ばれ、他の変数は本発明で定義されるとおりである。

【0019】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_６は、Ｈ、Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、I、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＯＣＨ_３ 、

【化12】

から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0020】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、

【化13】

から選ばれ、ここで、ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、

【化14】

は、任意に１、２、又は３個のＲで置換され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。

【0021】

本発明の一部の形態において、上記環Ａは、任意に１、２、又は３個のＲで置換されたピペリジニルから選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0022】

本発明の一部の形態において、上記構造単位

【化15】

から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0023】

本発明の一部の形態において、上記構造単位

【化16】

は、

【化17】

から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0024】

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、

【化18】

から選ばれる。
（ただし、
Ｄは－Ｎ（Ｒ_２）－、－Ｎ^＋（Ｏ^－）（Ｒ_２）－及び－Ｃ（Ｒ_３）（Ｒ_４）－から選ばれ；
ｒ、ｍ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６１及びＲ_７は、本発明で定義されるとおりであり；
「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチ
オマーの形で存在するか、１つのエナンチオマーが豊富な形で存在する。）

【0025】

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）で表される化合物から選ばれる。

【化19】

（ただし、
Ｄは－Ｎ（Ｒ_２）－、－Ｎ^＋（Ｏ^－）（Ｒ_２）－及び－Ｃ（Ｒ_３）（Ｒ_４）－から選ばれ；
r、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は本発明で定義されるとおりであり；
「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチ
オマーの形で存在するか、１つのエナンチオマーが豊富な形で存在する。）

【0026】

本発明の一部の形態において、上記構造単位

【化20】

は、

【化21】

から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0027】

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【化22】

（ただし

【化23】

は単結合又は二重結合であり；
Ｒは１又は２であり；
Ｄは－Ｎ（Ｒ_２）－及び－Ｃ（Ｒ_３）（Ｒ_４）－から選ばれ；
Ｒ_１は、Ｈ及び、任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ_１－３アルキルから選ばれ；
Ｒ_２はＨ及び、任意に１、２、又は３個のＲで置換されＣ_１－３アルキルから選ばれ、上記Ｃ_１－３アルキルは、
Ｒ_３、Ｒ_４は、ぞれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－３アルキルから選ばれ、上記ＮＨ_２又はＣ_１－３アルキルは、１、２又は３個のＲで置換され；
あるいは、Ｒ_３とＲ_４は、結合して５－７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、上記５－７員のシクロアルキルとヘテロシクロアルキルが任意に１、２、又
は３個のＲで置換され；
Ｒは、それぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－３アルキルから選ばれ；
上記５－７員のヘテロシクロアルキル基は、独立に－ＮＨ－、－Ｓ－及びＮから選ばれ、１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み；
「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチ
オマーの形で存在するか、１つのエナンチオマーが豊富なで存在する。）

【0028】

本発明の一部の形態において、上記Ｒは、それぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３及びＥｔから選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0029】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１は、Ｈ、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0030】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２は、Ｈ、ＣＨ_３及びＥｔから選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0031】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３、Ｒ_４は、独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３及びＥｔから選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0032】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0033】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ_３、及びＥｔから選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0034】

本発明の一部の形態において、上記構造単位

【化24】

は、

【化25】

から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0035】

本発明の一部の形態において、上記構造単位

【化26】

は、

【化27】

から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0036】

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３及びＲ_４は、結合して５－７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、上記５－７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、任意に１、２又は３個のＲで置換される。ここで、構造単位

【化28】

から選ばれ、他の変数は本発明で定義されるとおりである。

【0037】

本発明の一部の形態において、上記構造単位

【化29】

は、

【化30】

から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0038】

本発明の一部の形態において、上記構造単位

【化31】

は、

【化32】

から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。

【0039】

本発明の別の一部の形態は上記各変量の任意の組み合わせからなる。

【0040】

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、

【化33】

から選ばれる。
ただし、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、本発明で定義されるとおりである。

【0041】

本発明はまた、以下の式で示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【化34】

【0042】

本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、以下の式で示される化合物から選ばれる。

【化35】

【0043】

本発明はまた、Ｗｅｅ１関連疾患を治療するための医薬の調製における上記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0044】

本発明の一部の形態において、上記使用は、医薬が固形腫瘍を治療するための医薬であることを特徴とする。

【発明の効果】

【0045】

新規なＷｅｅ１阻害剤として、本発明の化合物はＷｅｅ１キナーゼに優れた阻害作用を有し、優れた透過性を有する。薬物動態学の面では、薬物動態学の多くの指標を顕著に向上させ、中でも、体内クリアランス、半減期、体内濃度積分、バイオアベイラビリティのいずれも明らかな優勢がある。インビボでの薬効に関して、本発明の化合物は腫瘍に対する阻害作用を顕著に改善し、化合物のキラリティーは、インビボでの薬効に予想外の効果を及ぼす。

【0046】

[定義と説明]
特に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語及び連語は、以下の意味を有す
る。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指する。本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

【0047】

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニア又はマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、ベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。

【0048】

本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。

【0049】

本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマー又はジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。

【0050】

特に説明しない限り、「エナンチオマー」又は「光学異性体」という用語は、互いに鏡像関係にある立体異性体を指する。
特に説明しない限り、「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環形成炭素原子の単結合が自由に回転できないということによって引き起こされる。

【0051】

特に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」は、分子が２つ以上のキラル中心を有し、非鏡像関係にある立体異性体を指する。
特に説明しない限り、「（Ｄ）」又は「（+）」は右旋性、「（Ｌ）」又は「（－）」
は左旋性、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミ体を意味する。
特に説明しない限り、くさび形の実線キー（

【化36】

）及びくさび形の破線キー（

【化37】

）を用いて、ステレオセンターの絶対配置を示し、直線の実線キー（

【化38】

）及び直線の破線キー（

【化39】

）を用いて、ステレオセンターの相対配置を示す。波線（

【化40】

）を用いて、くさび形の実線キー（

【化41】

）又はくさび形の破線キー（

【化42】

）を示すか、波線（

【化43】

）を用いて直線の実線キー（

【化44】

）と直線の破線キー（

【化45】

）を示す。

【0052】

本発明の化合物は、特異的に存在し得る。特に説明しない限り、「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、室温で、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、迅速に互いに変換できることを意味する。互変異性体が可能な場合（例えば、溶液中など）、互変異性体の化学平衡を達成できる。たとえば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔ
ａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏ
ｍｅｒ）とも呼ばれる）には、ケト－エノール異性化やイミン－エンアミン異性化などのプロトン移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔ
ｏｍｅｒ）には、結合形成電子のいくつかの再結合による相互変換が含まれる。ケト－エノール互変異性化の具体例は、ペンタン－２,４－ジオンと４－ヒドロキシペンタ－３－
エン－２－オンの２つの互変異性体間の相互変換である。

【0053】

特に説明しない限り、「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマーに富む」という用語は、異性体又はエナンチオマーの１つの含有量が１００％未満であり、異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は ９６％以
上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９.５％以上、又は９９.６％以上、又は９９.７％以上、又は９９.８％以上、又は以上 ９９.９％。
特に説明しない限り、「異性体過剰」又は「エナンチオマー過剰」という用語は、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対パーセンテージの間の差を指する。たとえば、一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％の場合、異性体又はエナンチオマーの過剰（ｅｅ値）は８０％である。

【0054】

光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の従来の技術により調製することができる。本発明の化合物のエナンチオマーが望まれる場合、キラル合成又はキラル助剤による誘導体化によって調製することができ、その場合、得られるジアステレオマーの混合物を分離し、補助基を開裂して、純粋な所望のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子が塩基性官能基（アミノ基など）又は酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、ジアステレオマーの塩は適切な光学活性酸又は塩基で形成され、その後、当技術分野で既知の従来の方法によりジアステレオマーが分離され、純粋なエナンチオマーが回収される。さらに、通常、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーを使用して行われ、必要に応じて化学的誘導体化法（アミンからのカルバメートの形成など）と組み合わせる。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又はＣ－１４（^１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。別の例として、水素を重水素に置き換えて重水素化薬物を形成することができる。重水素と炭素によって形成される結合は、通常の水素と炭素によって形成される結合よりも強力であった。非重水素化薬物と比較すると、重水素化薬物は毒性の副作用が少なく、薬物の安定性が向上し、有効性を強化し、薬物の生物学的半減期を延長するという利点などがある。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。用語「薬学的に許容される担体」とは本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を干渉せず、かつ宿主又は患者に毒・副作用がない任意の製剤又は担体媒体を指し、代表的な担体は水、油、野菜やミネラル、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは懸濁剤、増粘剤、皮膚透過促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品分野又は局部薬物分野の技術者に周知である。

【0055】

薬物又は薬学的活性剤について、用語「有効量」又は「治療有効量」とは毒性がなく期
待の効果が得られる薬物又は薬剤の充分な使用量を指する。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指する。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢及び基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。

【0056】

用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」とは、化学的実体で、有効に目的の障害、疾患又は病症を治療することができる。

【0057】

「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。

【0058】

用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケトン基（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、特別に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

【0059】

変量（たとえばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０－２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
連結基の数が０の場合、たとえば－（ＣＲＲ）_０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している２つの基が直接連結しており、たとえばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。

【0060】

挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、たとえば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、たとえば、

【化46】

における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－で、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して

【化47】

を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して

【化48】

を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。

【0061】

特別に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（すなわちヘテロ原子を含有する原子団）を指し、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子及びこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、たとえば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ） 、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、及び任意に置換された－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ Ｎ（Ｈ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－を含む。

【0062】

特別に定義しない限り、「環」は置換又は無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基あるいはヘテロアリール基を表する。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環又は橋架け環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「５－７員環」とは環状に並ぶ５－７個の原子を表する。特別に定義しない限り、当該環は任意に１－３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５－７員環」はたとえフェニルピリジン及びピペリジル基を含む。一方、用語「５－７員ヘテロシクロアルキル基環」はピリジル基及びピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。

【0063】

特別に定義しない限り、用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環基」とは安定したヘテロ原子又はヘテロ原子団を含有する単環又は二環又は三環で、飽和、部分不飽和又は不飽和（芳香族）のものでもよく、炭素原子と１、２、３又は４個の独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意のヘテロ環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。窒素及び硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮ又はＮＲで、ここで、ＲはＨ又は本明細書で定義されるほかの置換基である）。当該ヘテロ環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載されたヘテロ環は炭素又は窒素の位置における置換が生じてもよい。ヘテロ環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳ及びＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳ及びＯ原子の合計が１以下である。本明細書で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環基」又は「ヘテロアリール基」とは、安定した５、６、７員の単環又は二環あるいは７、８、９又は１０の二環ヘテロ環基の芳香環で、炭素原子と１、２、３又は４個の独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮ又はＮＲで、ここで、ＲはＨ又は本明細書で定義されるほかの置換基である）。窒素及び硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。注意すべきのは、芳香族ヘテロ環におけるＳ及びＯ原子の合計が１以下であることである。橋架け環もヘテロ環の定義に含まれる。一つ又は複数の原子（すなわちＣ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が２つの隣接しない炭素原子又は窒素原子と連結すると橋架け環になる。好適な橋架け環は、一
つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子及び一つの炭素－窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。

【0064】

複素環化合物の実例は、アクリジニル、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ－カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリニル基、２Ｈ,６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、
ジヒドロフロ［２,３－ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾ
リジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ－インダゾリル基、インドールアルケニル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ－インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、４－ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリニル基、２Ｈ－ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ－キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジン環基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基，６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル基、１，２，３－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、１，２，５－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、１，２，５－トリアゾリル基、１，３，４－トリアゾリル基及びキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環及びスピロ環の化合物を含む。

【0065】

特別に定義しない限り、用語「炭化水素基」又はその下位概念（たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）そのもの又はほかの置換基の一部として直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和のもの（たとえばアルキル基）、一価不飽和又は多価不飽和のもの（たとえばアルケニル基、ルキニル基、アリール基）でもよく、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）又は多価のもの（たとえばメチン基）でもよく、２価又は多価の原子団を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（たとえばＣ_１－Ｃ_１２は１－１２個の炭素原子を表し、Ｃ_１－１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１及びＣ_１２から、Ｃ_３－１２はＣ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１及びＣ_１２から選ばれる）。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状及び環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は６－１２員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。一部の実施例において、用語「炭化水素基」は直鎖、分枝鎖の原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和、一価不飽
和又は多価不飽和のものでもよく、２価又は多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、及びｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基などの原子団の同族体及び異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は一つ又は複数の二重結合又は三重結合を有し、実例は、ビニル基、２－プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２－イソペンテニル基、２－（ブタジエニル）基、２，４－ペンタジエニル基、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル基、１－及び３－プロピニル基、３－ブチニル基、及びより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。

【0066】

特別に定義しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」又はその下位概念（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そのもの又はもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子及び一つ以上のヘテロ原子からなる。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」そのもの又はもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子及び一つ以上のヘテロ原子からなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれ、その中では、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ原子又はヘテロ原子団はヘテロ炭化水素基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該炭化水素基の分子のほかの部分に付着する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキル基を指する。実例は、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）_２－ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ_３、 －ＣＨ_２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ_３及び－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３を含むが、これらに限定されない多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＯＣＨ_３が挙げられる。

【0067】

特別に定義しない限り、用語の「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」又はその下位概念（たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）そのもの又はほかの用語と合わせて、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表する。また、ヘテロ炭化水素基又はヘテロ環状炭化水素基（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は当該基が分子のほかの部分に付着した位置を占めてもよい。環状炭化水素基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１－シクロヘキセニル基、３－シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）基、１－ピペリジニル基、２－ピペリジニル基、３－ピペリジニル基、４－モルホリニル基、３－モルホリニル基、テトラヒドロフラン－２－イル基、テトラヒドロフリルインドール－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル基、テトラヒドロチエン－３－イル基、１－ピペラジニル基及び２－ピペラジル基を含む。

【0068】

特別に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、単置換のもの（たとえば－ＣＨ_２Ｆ）でも多置換のもの（たとえば－ＣＦ_３）でもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）又は多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ
）、プロピル基（たとえば、ｎ－プロピル基やイソプロピル基）、ブチル基（たとえば、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基）、ペンチル基（たとえば、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などを含む。

【0069】

特別に定義しない限り、用語「アルケニル基」は鎖の任意の箇所に１つ又は複数の炭素－炭素二重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。アルケニル基の例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含む。

【0070】

特別に定義しない限り、用語「アルキニル基」は鎖の任意の箇所に１つ又は複数の炭素－炭素三重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。アルキニル基の例は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含む。

【0071】

特別に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は任意の安定した環状又は多環炭化水素基を含み、炭素原子のいずれも飽和のもので、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、ノルボルナニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。

【0072】

特別に定義しない限り、用語「シクロアルケニル基」は任意の安定した環状又は多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つ又は複数の不飽和の炭素－炭素二重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。このようなシクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。

【0073】

特別に定義しない限り、用語「シクロアルキニル基」は任意の安定した環状又は多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つ又は複数の炭素－炭素三重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。

【0074】

特別に定義しない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」そのもの又はもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を表する。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語「ハロ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、４－クロロブチル基及び３－ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。特別に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基及びペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。

【0075】

「アルコキシ基」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、特別に定義しない限り、Ｃ_１－６アルコキシ基は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５及びＣ_６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ｎ－ペントキシ基及びＳ－ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。

【0076】

特別に定義しない限り、用語「アリール基」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよく、単環又は多環（たとえば_１－３個の環で、ここで、少なくとも１個の環が芳香
族のものである）でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは１－４個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれ、その中では、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基又はヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニルオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キノリル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、４－ビフェニル基、１－ピロリル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基、３－ピラゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、ピラジニル基、２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基、２－フェニル－４－ オキサゾリル基、５－オキサゾリル基、３ －イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基、５－イソオキサゾリル基、２－チアゾリル基、４－チアゾリル基、５－チアゾリル基、２－フリル基、３－フリル基、２－チエニル基、３－チエニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、５－ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２－ベンゾイミダゾリル基、５－インドリル基、１－イソキノリル基、５－イソキノリル基、２－キノキサリニル基、５－キノキサリニル基、３－キノリル基及び６－キノリル基を含む。上記アリール基及びヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。

【0077】

特別に定義しない限り、アリール基はほかの用語と合わせて使用する場合（たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アルアルキル基）上記ように定義されるアリール基及びヘテロアリール基環を含む。そのため、用語「アルアルキル基」とはアリール基がアルキル基に付着した原子団（たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含み、その炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば酸素に置換されたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、２－ピリジルオキシメチル３－（１－ナフトキシ）プロピル基などを含む。

【0078】

用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換されてもよい官能基又は原子を指する。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。

【0079】

用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指する。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指する。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基及びｔ－ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、
９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）基及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

【0080】

本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する。ａｑは水を、ＨＡＴＵはＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ,Ｎ，Ｎ
’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを、ＥＤＣはＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩を、ｍ－ＣＰＢＡは３－クロロ過安息香酸を、ｅｑは当量、等量を、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを、ＤＣＭジクロロメタンを、ＰＥは石油エーテルを、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、ＤＭＦはＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、ＣＢｚはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、ＢＯＣはアミン保護基のｔ－ブチルカルボニル基を、ＨＯＡｃは酢酸を、ＮａＣＮＢＨ_３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、ｒ．ｔ．は室温を、Ｏ／Ｎは一晩行うことを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｂｏｃ_２Ｏはジカルボン酸ジ－ｔ－ブチルを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを、ＳＯＣ_ｌ２は塩化チオニルを、ＣＳ_２は二硫化炭素を、ＴｓＯＨはｐ－トルエンスルホン酸を、ＮＦＳＩはＮ－フルオロ－Ｎ－（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホニルアミドを、ＮＣＳはN-クロロスクシンイミドを、ｎ－Ｂｕ_４ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、ｉＰｒＯＨは２－プロパノールを、ｍｐは融点を、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを、ＥＡは酢酸エチルを、ＮＨ_３Ｈ_２Ｏはアンモニアを、ＤＥＡはジエタノールアミンを、ｍ－ＣＰＢＡはｍ－クロロペルオキシ安息香酸を、ＡＣＮはアセトニトリルを、Ｔｒｉｓ－ＨＣlはトリスヒドロキシメチルアミノメタン
塩酸塩を、ＥＤＴＡは四塩化エチレンジアミン酢酸を、ＩＰＡはイソプロパノールを、ＮＥＡＡは非必須アミノ酸を表する。

【0081】

化合物は人工的に又はＣｈｅｍＤｒａｗ＜登録商標＞ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。

【発明を実施するための形態】

【0082】

以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。

【0083】

【化49】

特許ＷＯ２００７１２６１２２における合成方法を参照して製造した。

【0084】

実施例１：化合物１と化合物２

【化50】

【0085】

合成ルート：

【化51】

【0086】

工程１：化合物１－Ａの合成
０－１５ ℃で窒素ガスの保護において、２－アセチル－６－ブロモピリジン（７.３５
g、３６.７４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、臭化３－ブテニルマグネシウム（１Ｍ、５５.１２ｍＬ）を滴下した。次いで、反応液を１０－２０℃で３時間撹拌し
た。飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍＬを加えて反応を停止させ、有機相を分離して飽和塩化ナトリウム５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固して褐色油状物を得た。この褐色の油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ ／ ＥＡ ＝ ７
／ １）によって分離して精製して、１－Ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨz,ＤＭＳＯ－d_６） δ ７.７３ （ｔ,Ｊ＝８.０Ｈz,１Ｈ）,７.６４ （d,Ｊ＝７.２Ｈz,１Ｈ）,７.４６ （d,Ｊ＝７.２Ｈz,１Ｈ）,５.７８－５.７（ｍ,１Ｈ）,４.９４－４.８５（ｍ,２
Ｈ）,２.０７－２.０１（ｍ,１Ｈ）,１.９０－１.７１（ｍ,３Ｈ）,１.４１（s,３Ｈ）。

【0087】

工程２：化合物１－Ｂの合成
１－Ａ（３.４７ g、１３.５５ ｍｍｏｌ）と１－Ｃ（３.０１ g、１３.５５ ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）の混合物に、Ｎ,Ｎ ''－ジメチルエチレンジアミン（１.
３１ g、１４.９０ｍｍｏｌ、１.６０ｍＬ）、ヨウ化第一銅（２.５８ g、１３.５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２.６２ g、１８.９７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素で３回置換し、該混合物を窒素ガスの保護において９５℃で１.５時間撹拌し、２００ｍＬのアンモニア
水（２８％）を入れ、次に酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水２００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。該混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ ／ ＥＡ ＝ ３ ／ １）によって分離して精製して、１－Ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨz,ＤＭＳＯ－d_６） δ ９.０２ （s,１Ｈ）,８.０４ （ｔ,Ｊ＝８.０Ｈz,１Ｈ）,７.７６ （d,Ｊ＝７.２Ｈz,１Ｈ）,
７.６４ （d,Ｊ＝７.６Ｈz,１Ｈ）,５.７７－５.６７（ｍ,２Ｈ）,５.０１－４.７９（ｍ,６Ｈ）,２.５６（s,３Ｈ）,２.１５－２.１１（ｍ,１Ｈ）,１.８５－１.７５（ｍ,２Ｈ
）,１.７０－１.６０（ｍ,１Ｈ）,１.４６（s,３Ｈ）。

【0088】

工程３：化合物１－Ｄの合成
１－Ｂ（２.０６ g、５.１８ ｍｍｏｌ）のトルエン（７００ｍＬ）溶液にＧｒｕｂｂ
ｓの第２世代触媒（１.３２ g、１.５５ ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を窒素雰囲気下、８
０℃で６時間撹拌した。Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒（０.６５ g、０.７７５ ｍｍｏｌ）
を補充して入れ、混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３時間攪拌した。室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮乾固して、褐色の残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって分離して精製して、１－Ｄを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨz,ＤＭＳＯ－d_６） δ ９.０７ （s,１Ｈ）,８.０６ （ｔ,Ｊ＝８.０Ｈz,１Ｈ）,７.７９ （d,Ｊ＝８.２Ｈz,１Ｈ）,７.７０ （d,Ｊ＝７.６Ｈz,１Ｈ）,５.３９－５.２５（
ｍ,３Ｈ）,４.６６（d,Ｊ＝５.２Ｈz,２Ｈ）,２.６２（s,３Ｈ）,２.４０－１.９５（ｍ,３Ｈ）,１.８５－１.６５（ｍ,１Ｈ） １.６４（s,３Ｈ）。

【0089】

工程４：化合物１－Ｅの合成
化合物１－Ｄ（３６０ｍｇ、９７４.４５μｍol）のトルエン（３５ｍＬ）溶液に、ｍ
－クロロペルオキシ安息香酸（２６５.０９ｍｇ、１.３１ ｍｍｏｌ、８５％純度）を入
れ、反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応液に、４－（４－メチルピペラジン）アニリン（２４２．３０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（
５０３．７６ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１２時間攪拌した。反応液に水２５ｍＬを加えて攪拌し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）及び飽和食塩水食塩水（３０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、真空で濃縮して粗製品を得た後、分取液相（中性）で分離して１－Ｅを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨz,ＣＤＣl_３） δ ｐｐｍ １.７０ （s,３Ｈ） １.７８ （brd,Ｊ＝１３.５４Ｈz,２Ｈ） ２.０４ （ｂｒｄ,Ｊ＝６.５４Ｈz,１Ｈ） ２.０８－ ２.２３ （ｍ,２Ｈ） ２.３９ （s,３Ｈ） ２.６２－ ２.６４ （ｍ,４Ｈ） ３.２１－ ３.２４ （ｍ,４Ｈ） ４.２４ （ｂｒｓ,１Ｈ
） ４.５１ （ｂｒｄ,Ｊ＝１３.５４Ｈz,１Ｈ） ５.６１－ ５.８８ （ｍ,２Ｈ） ６.９
５ （d,Ｊ＝９.０４Ｈz,２Ｈ） ７.４９ （d,Ｊ＝９.０４Ｈz,３Ｈ） ７.８１－ ７.９０
（ｍ,２Ｈ） ８.８７ （s,１Ｈ）； ＭＳｍ／z: ５１３.１ [Ｍ+Ｈ]⁺。

【0090】

工程５：化合物１及び化合物２の合成
化合物１－Ｅ（１００ｍｇ、１９５.０８μｍol）をＳＦＣキラル分離（クロマトグラ
フィーカラム：ＡＤ ２５０×５０ｍｍ I.Ｄ.,１０μｍ移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２,Ｂ：
ＥｔＯＨ（０.１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）,Ａ：Ｂ＝５５:４５，流速２００ｍＬ ／ｍｉｎ）によ
ってキラル分離して、化合物１を得た。保持時間：２１ｍｉｎ。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨz,ＣＤＣl_３） δ ｐｐｍ １.６０ （s,３Ｈ） １.６８ （ｂｒｓ,２Ｈ） １.９４
（ｂｒｄ,Ｊ＝７.０４Ｈz,１Ｈ） ２.００－ ２.２０ （ｍ,２Ｈ） ２.３０ （s,３Ｈ） ２.５２－ ２.５５ （ｍ,４Ｈ） ３.１２－ ３.１５ （ｍ,４Ｈ） ４.２４ （ｂｒｓ,１
Ｈ） ４.４２ （ｂｒｄ,Ｊ＝９.５４Ｈz,１Ｈ） ５.６５ （ｂｒｓ,２Ｈ） ６.８５ （d,Ｊ＝９.０４Ｈz,２Ｈ） ７.１７ （s,１Ｈ） ７.４０ （d,Ｊ＝９.０４Ｈz,２Ｈ） ７.６９－ ７.８１ （ｍ,２Ｈ） ８.７７ （s,１Ｈ）。ＭＳｍ／z: ５１３.１ [Ｍ+Ｈ]⁺。化合物２を得た。保持時間：４２ｍin。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨz,ＣＤＣl_３） δ ｐｐｍ
１.６１ （s,３Ｈ） １.７０ （ｂｒｄ,Ｊ＝５.０２Ｈz,２Ｈ） １.９４ （ｂｒｓ,１Ｈ） ２.０３－ ２.１８ （ｍ,２Ｈ） ２.３０ （s,３Ｈ） ２.５２－ ２.５５ （ｍ,４Ｈ
） ３.１２－ ３.１５ （ｍ,４Ｈ） ４.１６ （ｂｒｓ,１Ｈ） ４.４２ （ｂｒｄ,Ｊ＝１１.０４Ｈz,１Ｈ） ５.６６ （ｂｒｓ,２Ｈ） ６.８５ （d,Ｊ＝９.０４Ｈz,２Ｈ） ７.
１８ （s,１Ｈ） ７.４０ （d,Ｊ＝９.０４Ｈz,２Ｈ） ７.７１－ ７.８１ （ｍ,２Ｈ） ８.７７ （s,１Ｈ）。ＭＳｍ／z: ５１３.１ [Ｍ+Ｈ]⁺。

【0091】

実施例２：化合物３

【化52】

【0092】

合成ルート：

【化53】

【0093】

工程１：化合物３－Ａの合成
化合物４－フルオロニトロベンゼン（２.４６ g、１７.４５ ｍｍｏｌ、１.８５ｍＬ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に入れ、次にＫ_２ＣＯ_３（５.４８ g、３９.６６ ｍｍｏｌ）と４,４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（２.５g、１５.８６ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を
６０℃で６時間反応させた。反応液にＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて希釈した後、ＥｔＯＡc（２０ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を乾燥、ろ過、濃縮して粗製品を得た。カラム精
製（ＳiＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１－２０／１）によって、化合物３－Ａを得た。^１
Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨz,ＣＤＣl_３）: ８.０５－ ８.２１ （ｍ,２Ｈ） ６.７８－ ６.９３ （ｍ,２Ｈ） ３.５３－ ３.６５ （ｍ,４Ｈ） ２.０９ （ddd,Ｊ＝１９.４６,１３.５１,５.８４Ｈz,４Ｈ）； ＭＳｍ／z: ２４２.０９ [Ｍ+Ｈ]⁺。

【0094】

工程２：化合物３－Ｂの合成
化合物３－Ａ（１.５ g、６.１９ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れ、次にＰｄ
／Ｃ（０.２ g、１０％純度）を入れ、反応液をＨ_２雰囲気（１５ｐｓｉ）で２５℃で２
時間撹拌した。反応液を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、有機相を回転乾燥して３－Ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨz,ＣＤＣl_３）: ６.６９－ ６.８４ （ｍ,２Ｈ） ６.５３－ ６.６４ （ｍ,２Ｈ） ３.０２－ ３.１７ （ｍ,４Ｈ） １.９７－ ２.１３ （ｍ,４Ｈ） ＭＳｍ／z: ２１２.１１ [Ｍ+Ｈ]⁺。

【0095】

工程３：化合物３の合成
１－Ｄ（０.２、５４１.３６μｍol）をトルエン（２ｍＬ）に入れ、次にｍ－ＣＰＢＡ（１５３.８７ｍｇ、７５７.９０μｍol、８５％純度）を入れ、反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に３－Ｂ（１２６.３９ｍｇ、５９５.５０μｍol）を入れ、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、反応液に飽和Ｎa_２ＳＯ_３溶液（１０ｍＬ）を入れ、次にＥｔＯ
Ａc（１０ｍＬ×３）入れて抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油を得
た。ＴＬＣ（ＳiＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：１）によって高速液相を調製し精製して化合物
３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨz,ＣＤＣl_３）: ８.８６ （s,１Ｈ） ７.８４ -
７.９０ （ｍ,１Ｈ） ７.７７ - ７.８３ （ｍ,１Ｈ） ７.４５ - ７.５７ （ｍ,３Ｈ） ６.９５ （d,Ｊ＝９.０４Ｈz,２Ｈ） ５.７２ （ｂｒｓ,２Ｈ） ４.２２ （s,１Ｈ） ３.２８ - ３.３８ （ｍ,４Ｈ） ２.０４ - ２.２４ （ｍ,６Ｈ） １.６１ - １.７２ （ｍ,７Ｈ） ＭＳｍ／z: ５３３.２４ [Ｍ+Ｈ]⁺。

【0096】

実施例３：化合物４及び化合物５

【化54】

【0097】

合成ルート：

【化55】

【0098】

工程１：化合物４－Ａの合成
０－１５℃で窒素ガスの保護において、６－ブロモピリジン－２－カルバルデヒド（１５ g、８０.６４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、３－ブテン臭化マグネシウム（０.５ Ｍ、７２５.７８ｍＬ）を滴下した。その後、該反応液を１０－２０℃で１２
時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム５０ｍＬを入れ、酢酸エチル２００ｍＬで抽出し、有機相を飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥して濃褐色の油状物を得た。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって分離して精製して、４－Ａを得た。ＭＳｍ／z: ２４２.０ [Ｍ+Ｈ]⁺
。

【0099】

工程２：化合物４－Ｂの合成
反応フラスコに、化合物４－Ａ（１.２９ g、５.３４ ｍｍｏｌ）、中間体１－Ｃ（１.１３ g、５.０８ ｍｍｏｌ）、ＣuI（１.０２ g、５.３４ ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１.０３ g、７.４３ ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ'－ジメチルエチレンジアミン（５１８.２５ｍｇ、
５.８８ ｍｍｏｌ、６３.７８μＬ）、１,４－ジオキサン（２０ｍＬ）を入れ、窒素３回置換し、反応液を９５℃で窒素雰囲気で１３時間攪拌した。アンモニア水５０ｍＬを入れ、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、有機相を飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥して、４－Ｂを得た。ＭＳｍ／z : ３８４.２ [Ｍ+Ｈ]⁺。

【0100】

工程３：化合物４－Ｃの合成
化合物４－Ｂ（１.３ g、３.３９ ｍｍｏｌ）、Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒（８６３.４４ｍｇ、１.０２ ｍｍｏｌ）、トルエン（４５５ｍＬ）を反応フラスコに入れ、窒素で３回置換した。この反応液は、窒素雰囲気下で ８０℃で６時間攪拌した。濾過し、濾液を
回転させ、カラム精製（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝ １０：１－１：１）後、
粗製品４－Ｃを得た。ＭＳｍ／z : ３５５.９ [Ｍ+Ｈ]⁺。

【0101】

工程４：化合物４及び化合物５の合成
反応フラスコに、化合物４－Ｃ（０.１５９ g、４４７.３７μｍol）、ｍ－ＣＰＢＡ（１２４.４３ｍｇ、６１２.８９μｍol）、トルエン（２ｍＬ）を入れ、反応液を２５℃で１時間撹拌した。反応液に４－（４－メチルピペラジン）アニリン（１１９.８０ｍｇ、
６２６.３２μｍol）、ジイソプロピルエチレンジアミン（２８９.０９ｍｇ、２.２４ｍ
ｍｏｌ、３８９.６１μＬ）を入れ、２５℃で１２時間攪拌した。反応液に飽和亜硫酸ナ
トリウム水溶液５ｍＬを入れ、ＤＣＭ １０ｍＬを加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥して粗製品を得た。粗製品を２ｍＬのメタノールに溶解し、分取液相（クロマトグラフィーカラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００ * ３０ｍｍ５μ
ｍ;移動相：[水（０.１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ]; Ｂ（アセトニトリル）％：１５％－３５％、１０ｍｉｎ）Ａｌｂｅｒｔ－２１塩基性樹脂（ｐＨ＝７に調整）によって分離し、ろ過し、濃縮して残留物を得た。上記操作を繰り返して、もう一つバッチの残留物を得た。２つのバッチの残留物をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ２５０ * ３０ｍｍ
I.Ｄ.５μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：ＩＰＡ（０.１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）、勾配：Ｂ％
＝４５％：流速７５ g ／ｍｉｎ）によって分離して、化合物４を得た。保持時間：１０.５ｍｉｎ。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨz,ＣＤＣl_３） δ ｐｐｍ ８.８５ （s，１Ｈ），７.８２－ ７.８９ （ｍ,２Ｈ） ７.４５－ ７.５４ （ｍ,２Ｈ） ７.１８－ ７.２４ （ｍ,１Ｈ） ６.９１－ ６.９６ （ｍ,２Ｈ） ５.７１－ ５.７３ （ｍ,２Ｈ） ４.９２－ ４.９７ （ｍ,１Ｈ） ４.４１－ ４.４７ （ｍ,１Ｈ） ３.１９－ ３.２７ （ｍ,４Ｈ） ２.６０－ ２.７２ （ｍ,４Ｈ） ２.４１ （s,３Ｈ） １.５ - ２.２ （ｍ,６Ｈ）； Ｍ
Ｓｍ／z : ４９９.２ [Ｍ+Ｈ]⁺。
そして化合物５を得た。保持時間：１６ｍｉｎ。

【0102】

実施例４：化合物６

【化56】

【0103】

合成ルート：

【化57】

【0104】

工程１：化合物６－Ａの合成
化合物１－Ｄ（１２８ｍｇ、３４６.４７μｍol）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、ｍ
－クロロペルオキシ安息香酸（９２.８５ｍｇ、４５７.３４μｍol、８５％純度）を入れ、反応液を２５℃で２時間撹拌した。６－Ｂ（１３４.５４ｍｇ、４８５.０６μｍol）及びＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２３.８９ｍｇ、１.７３ ｍｍｏｌ）を反応液に入れ、反応液を２５℃で１２時間攪拌した。反応液に水１０ｍＬを加えて攪拌し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和重炭酸ナトリウム溶液
（２０ｍＬ）及び飽和食塩水食塩水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空で濃縮して、粗製品６－Ａを得た。ＭＳｍ／z: ５９９.１[Ｍ+Ｈ]⁺。

【0105】

工程２：化合物６の合成
化合物６－Ａ（２６５ｍｇ、４４２.６３μｍol）の塩化メチレン（１５ｍＬ）の溶液
に、トリフルオロ酢酸（７.７０ g、６７.５３ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を２０℃で３
０分間撹拌した。反応液を回転蒸発させて粗製品を得、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ＝７－８に調整し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空でろ過し、濃縮して粗製品を得、これを分取液相分離（中性）で分離して、化合物６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨz,ＣＤＣl_３） δ ｐｐｍ １.６１ （s,３Ｈ） １.
７０ （ｂｒｄ,Ｊ＝５.０２Ｈz,２Ｈ） １.８６－ １.９７ （ｍ,１Ｈ） ２.００－ ２.
１４ （ｍ,２Ｈ） ２.９７－ ３.０１ （ｍ,４Ｈ） ３.０５－ ３.０９ （ｍ,４Ｈ） ４.２３ （ｂｒｓ,１Ｈ） ４.４２ （ｂｒｄ,Ｊ＝１３.０４Ｈz,１Ｈ） ５.６５ （ｂｒｓ,
２Ｈ） ６.８６ （d,Ｊ＝９.０４Ｈz,２Ｈ） ７.４０ （ｂｒｄ,Ｊ＝９.０４Ｈz,３Ｈ） ７.７１－ ７.８２ （ｍ,２Ｈ） ８.７８ （s,１Ｈ）。ＭＳｍ／z: ４９９.０ [Ｍ+Ｈ]⁺
。

【0106】

実施例５：化合物７

【化58】

【0107】

合成ルート：

【化59】

【0108】

工程１：化合物７の合成
化合物１－Ｄ（０.３５ g、９４７.３８μｍol）のトルエン（３０ｍＬ）の溶液に、ｍ
－クロロペルオキシ安息香酸（２５７.７３ｍｇ、１.２７ ｍｍｏｌ、８５％純度）を入
れ、反応液を２５℃で２.５時間撹拌した。７－Ａ（３１９.４６ｍｇ、１.２３ ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６１２.２１ｍｇ、４.７４ ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を２５℃で１２時間攪拌した。反応液に水１０ｍＬを加えて攪拌し、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）及び飽和食塩水食塩水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空での濃縮して、粗製品を得、これを、分取液相分離（中性）及び分取クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン／メタノール＝ １５ ／ １）に
よって分離して、化合物７を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨz,ＣＤＣl_３） δ ｐｐｍ １.６０ （ｂｒｓ,１１Ｈ） １.６９ （ｂｒｄ,Ｊ＝１４.８２Ｈz,２Ｈ） １.９４ （ｂｒｓ,１Ｈ） ２.０６ （ｂｒｓ,
２Ｈ） ２.３３ （s,３Ｈ） ２.４８ （ｂｒｓ,４Ｈ） ３.０５－ ３.１０ （ｍ,４Ｈ） ４.２４ （ｂｒｓ,１Ｈ） ４.４１ （ｂｒｄ,Ｊ＝１１.８０Ｈz,１Ｈ） ５.６５ （ｂｒ
ｓ,２Ｈ） ６.８６ （ｂｒｄ,Ｊ＝８.５４Ｈz,２Ｈ） ７.１８ （ｂｒｓ,１Ｈ） ７.３９
（ｂｒｄ,Ｊ＝８.７８Ｈz,２Ｈ） ７.７１－ ７.８２ （ｍ,２Ｈ） ８.７７ （s,１Ｈ）。ＭＳｍ／z: ５８１.１ [Ｍ+Ｈ]⁺。

【0109】

実施例６：化合物８

【化60】

【0110】

合成ルート：

【化61】

【0111】

工程１：化合物８の合成
パラジウム炭素（０.０４g、純度１０％）を無水メタノール（２０ｍＬ）に入れ、次に化合物１（８０ｍｇ、１５６.０７μｍol）を入れ、水素で３回ポンピング置換して１５ ｐｓｉまで加圧した。反応液を２５℃で１０時間反応させた。反応液を珪藻土で覆った５ウェル漏斗でろ過し、フィルターケーキをメタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を加圧乾燥し、残留物を得た。残留物を２ｍＬのメタノールに溶解し、ＨＰＬＣ（カラム
：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０ * ２５ｍｍ ５μｍ;移動相：[水（０.０５％ＨＣl）－ＡＣＮ]; Ｂ％：１５％－３５％、１２ｍｉｎ）を経て化合物８を分離した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８.７１（s、１Ｈ）、７.９９－７.９３
（ｍ、１Ｈ）、７.９９－７.９３（ｍ、１Ｈ）、７.８５（ｂｒｄ、Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ
）、７.６２（ｄ、Ｊ＝７.５Ｈz、１Ｈ）、７.５２（ｂｒｄ、Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ）、６.９２（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈz、２Ｈ）、３.８３－３.７４（ｍ、２Ｈ）、３.６５－３.６１
（ｍ、１Ｈ）、３.４８－３.３９（ｍ、１Ｈ）、３.３１－３.２９（ｍ、２Ｈ）、３.２
５－３.２０（ｍ、３Ｈ）、２.８５－２.７９（ｍ、３Ｈ）、２.６８（s、２Ｈ）、２.５０（s、３Ｈ） ）、２.３８－２.２１（ｍ、３Ｈ）、１.９０（ｂｒｄｄ、Ｊ＝７.３、１３.７Ｈz、１Ｈ）、１.４８（s、３Ｈ）; ＭＳｍ／z：５１４.６２ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0112】

実施例７：化合物９

【化62】

【0113】

合成ルート：

【化63】

【0114】

工程１：化合物９の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１の化合物１－Ｅの合成方法と同様に９を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ １.６９（s、３Ｈ）１.８０（ｂｒs、４Ｈ）１.９５－２.０５（ｍ、３Ｈ）２.１１－２.２５（ｍ、２Ｈ）２.３５（s、６Ｈ） ２.７４（ｂｒt、Ｊ＝１２.１８Ｈz、２Ｈ）３.７２（ｂｒｄ、Ｊ＝１１.５４Ｈz、２Ｈ）４.２６（ｂｒs、１Ｈ）４.５０（ｂｒｄ、Ｊ＝１３.３０Ｈz、１Ｈ）５.７４（ｂｒs、２Ｈ）６.９５（ｄ、Ｊ＝９.０４Ｈz、２Ｈ）７.２６（s、１Ｈ）７.４７（ｄ、Ｊ＝
９.０４Ｈz、２Ｈ）７.８０－７.９１（ｍ、２Ｈ）８.８６（s、１Ｈ）; ＭＳｍ／z：５
４１.１ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0115】

実施例８：化合物１０

【化64】

【0116】

合成ルート：

【化65】

【0117】

工程１：化合物１０－Ａの合成
化合物１－Ｂoc－ホモピペラジン（３g、１４.９８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）溶液に、p－ニトロフルオロベンゼン（２.５２g、１４.９８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３.００g、２１.７２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で１２時間撹
拌した。反応液に水１２０ｍＬを加えて攪拌、濾過し、フィルターケーキを水２０ｍＬで洗浄した後、ボルテックスして粗製品１０－Ａを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ １.３６－１.４６（ｍ、９Ｈ）２.
００（ｂｒｄ、Ｊ＝５.７８Ｈz、２Ｈ）３.２４－３.４２（ｍ、２Ｈ）３.６１－３.７３（ｍ、６Ｈ） ６.６８（ｂｒｄ、Ｊ＝９.２８Ｈz、２Ｈ）８.１４（ｄ、Ｊ＝９.２８Ｈz
、２Ｈ）。

【0118】

工程２：化合物１０－Ｂの合成
化合物１０－Ａ（３ g、９.３４ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（９.２４ g、８１.０４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を３０℃で１時間撹拌
した。反応液を濃縮及び乾燥し、２０ｍＬの水で希釈し、水相を３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機相を廃棄し、水相を１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１－１２に調整し、水相をジクロロメタン４０ｍＬ×３で抽出した。有機相を飽和食塩水４０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固液をろ過し、粗化合物１０－Ｂを得た。ＭＳｍ／z：２２０.０ [Ｍ＋Ｈ]＋。

【0119】

工程３：化合物１０－Ｃの合成
化合物１０－Ｂ（１.８７ g、８.４５ ｍｍｏｌ）のメタノール（１８.００ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（６.７２ g、８２.８３ ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（
３.５８ g、１６.９０ ｍｍｏｌ）及び酢酸（５０７.５４ｍｇ、８.４５ ｍｍｏｌ）を加えた。３０℃で１時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸でｐＨ＝５に調整し、反応液を濃縮、１０％水酸化ナトリウムでｐＨ＝１１に調整し、ジクロロメタン５０ｍＬ×３で抽出し、有機相を飽和食塩水３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮により、粗化合物１０－Ｃを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ １.
９６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝５.９０Ｈz、２Ｈ）２.２９ - ２.３６（ｍ、３Ｈ）２.４６ - ２.５３（ｍ、２Ｈ）２.６３ - ２.６８（ｍ、２Ｈ）３.５２ （ｔ、Ｊ＝６.２６Ｈz、２Ｈ
）３.５７ - ３.６１（ｍ、２Ｈ）６.５６（ｄ、Ｊ＝９.５４Ｈz、２Ｈ）８.０３（ｄ、
Ｊ＝９.５４Ｈz、２Ｈ）; ＭＳｍ／z ：２３５.９ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0120】

工程４：化合物１０－Ｄの合成
化合物１０－Ｃ（１.５ g、６.３８ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶
液に、パラジウム炭素（７６０ｍｇ、６４４.０７μｍol、１０％純度）を入れ、混合物
を３０℃及び水素圧（１５ ｐｓｉ）で１２時間攪拌した。反応後、反応液をろ過し、セ
ライトで濃縮し、粗製品１０－Ｄを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ １.９１（ｄｔ、Ｊ＝１１.４２、６.０８Ｈz、２Ｈ）２.２７ - ２.３７（ｍ、３Ｈ）２.４５ - ２.５４（ｍ、２Ｈ）２.５
８ - ２.６４（ｍ、２Ｈ） ）３.３４（ｔ、Ｊ＝６.５４Ｈz、２Ｈ）３.３８ - ３.４６
（ｍ、２Ｈ）６.４８ - ６.５３（ｍ、２Ｈ）６.５５ - ６.６１（ｍ、２Ｈ）; ＭＳｍ／z：２０６.１ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0121】

工程５：化合物１０の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１の化合物１－Ｅの合成方法と同様に化合物１０を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ １.６０（s、３Ｈ）１.６８（ｂｒ
ｄ、Ｊ＝３.７６Ｈz、２Ｈ）１.９４－１.９９（ｍ、２Ｈ）２.００－２.１７（ｍ、２Ｈ）２.３３（s、３Ｈ）２.４７－２.５９（ｍ、２Ｈ）２.６３－２.７０（ｍ、２Ｈ）３.
４３（ｔ、Ｊ＝６.２６Ｈz、２Ｈ）３.５０－３.５４（ｍ、２Ｈ）４.１７（ｂｒs、１Ｈ）４.４１（ｂｒｄ、Ｊ＝１１.０４Ｈz、１Ｈ）５.６５（ｂｒs、２Ｈ）６.６０（ｄ、Ｊ＝８.７８Ｈz、２Ｈ）７.１７（ｂｒｄ、Ｊ＝７.５４Ｈz、１Ｈ）７.３１（ｂｒｄ、Ｊ＝８.５４Ｈz、２Ｈ）７.７０－７.８０（ｍ、２Ｈ）８.７５（s、１Ｈ）; ＭＳｍ／z：５
２７.１ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0122】

実施例９：化合物１１

【化66】

【0123】

合成ルート：

【化67】

【0124】

工程１：化合物１１－Ａの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例８の化合物１０－Ｄの合成方法と同様に粗製品１１－Ａを得た。ＭＳｍ／z：２９２.１ [Ｍ＋Ｈ]^＋

【0125】

工程２：化合物１１－Ｂの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１の化合物１－Ｅの合成方法と同様に粗製品１１－Ｂを得た。ＭＳｍ／z：６１３.３ [Ｍ＋Ｈ]^＋

【0126】

工程３：化合物１１の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例４の化合物６の合成方法と同様に化合物１１を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ １.６０（s、３Ｈ）１.９１－１.９５（ｍ、２Ｈ）２.０５－２.２０（ｍ、４Ｈ）２.８３－２.８９（ｍ、２Ｈ）３.０２－
３.０７（ｍ、２Ｈ）３.５１－３.５６（ｍ、４Ｈ）４.２３（ｂｒs、１Ｈ）４.４１（ｂｒｄ、Ｊ＝１３.５６Ｈz、１Ｈ）５.６６（ｂｒs、２Ｈ）６.６１（ｄ、Ｊ＝９.０４Ｈz
、２Ｈ）７.１８（ｂｒｄ、Ｊ＝７.５４Ｈz、１Ｈ）７.３２（ｂｒｄ、Ｊ＝８.５４Ｈz、２Ｈ）７.７１－７.７９（ｍ、２Ｈ）８.７５（s、１Ｈ）; ＭＳｍ／z ：６１３.３ [Ｍ
＋Ｈ]^＋。

【0127】

実施例１０：化合物１２－Ａ及び化合物１２－Ｂ

【化68】

【0128】

合成ルート：

【化69】

【0129】

工程１：化合物１２－Ａ及び化合物１２－Ｂの合成
化合物１－Ｄ（３.９g、１０.５６μｍol）をＳＦＣキラル分離（クロマトグラフィー
カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ ２５０ｍｍ * ５０ｍｍ、I.Ｄ.、１０
μｍ;移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭeＯＨ（０.１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝７５
：２５、２００ｍｌ ／ｍｉｎで、化合物１２－Ａを得た。保持時間：１３.１ｍｉｎ。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝８.９７（s、１Ｈ）、７.９４－７.８９（ｔ、１Ｈ）、７.８１（ｄ、１Ｈ）、７.３２（ｄ、Ｊ＝７.３Ｈz、１Ｈ）、５.９３－５.４６（ｂｒs 、２Ｈ）、４.５５（ｍ、１Ｈ）、４.５０－４.３４（ｂｒs、１Ｈ）、４.
１７（s、１Ｈ）、２.６０（s、３Ｈ）、２.１５（ｍ、Ｊ＝１４.１Ｈz、２Ｈ）、２.０
０（ｍ 、１Ｈ）、１.８１－１.７２（ｍ、１Ｈ）、１.６９（s、３Ｈ）。ＭＳｍ／z：３７０.２ [Ｍ＋Ｈ]^＋。
そして化合物１２－Ｂを得た。保持時間：１６.７ｍｉｎ。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝８.９７（s、１Ｈ）、７.９５－７.８８（ｔ、１Ｈ）、７.８１（ｄ、１Ｈ）、７.３２（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、６.０４－５.４３（ｂｒs 、２Ｈ）、４.６１－４.５２（ｍ、１Ｈ）、４.４９－４.３１（ｂｒs、１
Ｈ）、４.１７（s、１Ｈ）、２.６０（s、３Ｈ）、２.１５（ｍ、Ｊ＝１４.１Ｈz、２Ｈ
）、２.０５－１.９５（ｍ、１Ｈ）、１.８１－１.７２（ｍ、１Ｈ）、１.６９（s、３Ｈ）。ＭＳｍ／z：３７０.１ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0130】

実施例１１：化合物１２

【化70】

【0131】

合成ルート：

【化71】

【0132】

工程１：化合物１２の合成
化合物１２－Ａ（０.１g、２７０.６８μｍol）をトルエン（７ｍＬ）に溶解し、ｍ－
クロロペルオキシ安息香酸（７０.０７ｍｇ、３２４.８２μｍol、８０％純度）を入れ、反応液を３０℃で１時間撹拌した。アニリン（２７.７３ｍｇ、２９７.７５μｍol、２７.１８μＬ）、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチレンジアミン（８７.４６ｍｇ、６７６.７０
ｕｍｏｌ、１１７.８７μＬ）を反応液に入れ、反応液を３０℃で１２時間攪拌した。反
応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液５ｍＬを入れ、ＤＣＭ １０ｍＬを加えて抽出し、有
機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、ボルテックスして粗製品を得た。粗製品を分取液相（クロマトグラフィーカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ * ２５ｍｍ５
μｍ;移動相：[Ｈ_２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ]; Ｂ％：３３％－６３％、７ｍｉｎ）で分離して化合物１２を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝８.９０（s、１Ｈ）、７.９２－７.８６（ｔ、１Ｈ）、７.８５－７.８０（ｄ、１Ｈ）、７.６２（ｄ、Ｊ＝７.９Ｈz、２Ｈ）、７.５７－７.５０（ｂｒs、１Ｈ）、７.３７（ｔ、Ｊ＝７.９Ｈz、２Ｈ）、７.３０（ｄ、１Ｈ）、７.１３（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈz、１Ｈ）、５.７３（ｂｒs、２Ｈ）、４.５２（ｍ、Ｊ＝１２.６Ｈz、１Ｈ）、４.４３－４.２７（ｂｒs、１Ｈ）、４.２５－４.２１（s、１Ｈ）、２.２４－２.０７（ｍ、２Ｈ）、２.０５－１.９３（ｍ、１Ｈ）、１.８２－１.７２（ｍ、１Ｈ）、１.６９（s、３Ｈ）。ＭＳｍ／z：４１５.２ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0133】

実施例１２：化合物１３

【化72】

【0134】

合成ルート：

【化73】

【0135】

工程１：化合物１３の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１２の合成方法と同様に化合物１３を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝８.８８（s、１Ｈ）、７.９８（ｂｒs、１Ｈ）、７.９２－７.８４（ｔ、１Ｈ）、７.８４－７.７７（ｄ、１Ｈ）、７.６６－７.５６（ｄ、２Ｈ） 、７.３５（ｔ、Ｊ＝７.３Ｈz、２Ｈ）、７.２９（ｄ、１Ｈ）、７.１７－７.０８（ｔ、１Ｈ）、５.７２（ｂｒs、２Ｈ）、４.６１－４.４５（ｍ、１Ｈ）、４.４３－４.３１（ｂｒs、１Ｈ）、４.３１－４.２１（s、１Ｈ）、２.１４（ｍ、Ｊ＝１２.３Ｈz、２Ｈ）、２.０５－１.９５（ｍ、１Ｈ）、１.８１－１.７３（ｍ、１Ｈ）、１.
６８（s、３Ｈ）。ＭＳｍ／z：４１５.２ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0136】

実施例１３：化合物１４

【化74】

【0137】

合成ルート：

【化75】

【0138】

工程１：化合物１４の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１２の合成方法と同様に化合物１４を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝８.８６（s、１Ｈ）、７.８９－７.８３（ｔ、１Ｈ）、７.８２－７.７６（ｄ、１Ｈ）、７.４９（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈz、２Ｈ）、７.
２６－７.２４（ｄ、１Ｈ）、６.９１（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈz、２Ｈ）、５.７４（ｂｒs、２Ｈ）、４.４９（ｍ、Ｊ＝１２.８Ｈz、１Ｈ）、４.４１－４.２８（ｂｒs、１Ｈ）、４.
２３（s 、１Ｈ）、３.８３（s、３Ｈ）、２.２３－２.０７（ｍ、２Ｈ）、２.０５－１.９３（ｍ、１Ｈ）、１.８１－１.７２（ｍ、１Ｈ）、１.６８（s、３Ｈ）。ＭＳｍ／z：
４４５.２ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0139】

実施例１４：化合物１５

【化76】

【0140】

合成ルート：

【化77】

【0141】

工程１：化合物１５の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１２の合成方法と同様に化合物１５を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝８.８６（s、１Ｈ）、７.８９－７.８３（ｔ、１Ｈ）、７.８２－７.７７（ｄ、１Ｈ）、７.４９（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ）、７.３６（ｂｒs 、１Ｈ）、７.２６（ｄ、１Ｈ）、６.９１（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈz、２Ｈ）、５.７５（ｂｒs、２Ｈ）、４.４８（ｍ、１Ｈ）、４.３０（ｂｒs、１Ｈ）、４.２３（s、
１Ｈ）、３.８４（s、３Ｈ）、２.１５（ｍ、Ｊ＝１４.１Ｈz、２Ｈ）、２.０５－１.９
４（ｍ、１Ｈ）、１.７７（ｍ、Ｊ＝１３.８Ｈz、１Ｈ）、１.６８（s、３Ｈ）。ＭＳｍ
／z：４４５.２ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0142】

実施例１５：化合物１６

【化78】

【0143】

合成ルート：

【化79】

【0144】

工程１：化合物１５の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１２の合成方法と同様に化合物１６を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝８.９０（s、１Ｈ）、７.９２－７.８７（ｔ、１Ｈ）、７.８７－７.８３（ｄ、１Ｈ）、７.５０（ｂｒs、１Ｈ）、７.４１（ｔ、
Ｊ＝２.１Ｈz） 、１Ｈ）、７.３１－７.２８（ｄ、１Ｈ）、７.２６－７.２３（ｄ、１
Ｈ）、７.０８（ｄｄ、Ｊ＝７.６Ｈz、１Ｈ）、６.６８（ｄｄ、Ｊ＝２.０、８.３Ｈz、
１Ｈ）、５.７４（ｂｒs、２Ｈ）、４.５２（ｍ、Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ）、４.３５（ｂｒs、１Ｈ）、４.２３（s、１Ｈ）、３.８１（s、３Ｈ）、２.２１－２.０９（ｍ、２Ｈ）
、２.０６－１.９５（ｍ、１Ｈ）、１.７７（ｍ、Ｊ＝１３.３Ｈz、１Ｈ）、１.６９（s
、３Ｈ）。ＭＳｍ／z：４４５.２ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0145】

実施例１６：化合物１７

【化80】

【0146】

合成ルート：

【化81】

【0147】

工程１：化合物１７の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１２の合成方法と同様に化合物１７を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝８.９０（s、１Ｈ）、７.９２－７.８７（ｔ、１Ｈ）、７.８７－７.８２（ｄ、１Ｈ）、７.４９（ｂｒs、１Ｈ）、７.４１（ｔ、
Ｊ＝２.１Ｈz） 、１Ｈ）、７.３０－７.２８（ｄ、１Ｈ）、７.２６－７.２３（ｄ、１
Ｈ）、７.０７（ｄｄ、Ｊ＝７.５Ｈz、１Ｈ）、６.６８（ｄｄ、Ｊ＝１.８、８.３Ｈz、
１Ｈ）、５.７４（ｂｒs、２Ｈ）、４.５２（ｍ、Ｊ＝１４.６Ｈz、１Ｈ）、４.３５（ｂｒs、１Ｈ）、４.２２（s、１Ｈ）、３.８１（s、３Ｈ）、２.２２－２.０８（ｍ、２Ｈ
）、２.０６－１.９３（ｍ、１Ｈ）、１.８２－１.７３（ｍ、１Ｈ）、１.６９（s、３Ｈ）。ＭＳｍ／z：４４５.２ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0148】

実施例１７：化合物１８

【化82】

【0149】

合成ルート：

【化83】

【0150】

工程１：化合物１８－Ａの合成
化合物水素ナトリウム（１.６８ g、４２.０７ ｍｍｏｌ、純度６０％）をＤＭＦ（２
０ｍＬ）に溶解し、Ｎ,Ｎ－ジメチルエタノールアミン（１.５g、１６.８３ ｍｍｏｌ、
１.６９ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃でゆっくりと加えた。１時間攪拌後、反応液に、Ｄ
ＭＦ（２ｍＬ）に溶解したp－フルオロニトロベンゼン（２.３７ g、１６.８３ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下１５℃で１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転乾燥させ、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｒ_f＝０.６））で分離して、化合物１８－Ａを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ－d_６）δ＝８.２２－８.１７（ｄ、２Ｈ）、７.
１５（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈz、２Ｈ）、４.１９（ｔ、Ｊ＝５.８Ｈz、２Ｈ）、２.６４（ｔ、Ｊ＝５.６Ｈz、２Ｈ）、２.２１（s、６Ｈ）。ＭＳｍ／z：２１１.０ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0151】

工程２：化合物１８－Ｂの合成
化合物１８－Ａ（１ g、４.７６ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（６５０ｍｇ、５４８.８５ ｕｍｏｌ、純度１０％）を入れ、水素で３回ポンピング置換して１５ ｐｓｉに加圧した。反応は２０℃で１６時間行った。反応液を珪藻土を敷いた
５ウェルロートでろ過し、フィルターケーキをメタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を回転乾燥して化合物１８－Ｂを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝６.７９－６.７４（ｄ、２Ｈ）、６.６５
－６.６０（ｄ、２Ｈ）、３.９９（ｔ、Ｊ＝５.８Ｈz、２Ｈ）、２.６９（ｔ、Ｊ＝５.８Ｈz、２Ｈ） 、２.３２（ｓ、６Ｈ）。ＭＳｍ／z：１８１.１ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0152】

工程３：化合物１８の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１２の合成方法と同様に化合物１８を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝８.８６（s、１Ｈ）、７.９０－７.８３（ｔ、１Ｈ）、７.８２－７.７６（ｄ、１Ｈ）、７.４８（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈz、２Ｈ）、７.
３７（ｂｒs 、１Ｈ）、７.２５（ｄ、１Ｈ）、６.９３（ｄ、Ｊ＝８.９Ｈz、２Ｈ）、５.７５（ｂｒs、２Ｈ）、４.４９ ｍ、Ｊ＝１３.３Ｈz、１Ｈ）、４.３２（ｂｒs、１Ｈ）、４.２６－４.１９（s、１Ｈ）、４.０９（ｔ、Ｊ＝５.７Ｈz、２Ｈ）、２.７６（ｔ、
Ｊ＝５.７Ｈz、２Ｈ）、２.３７（s、６Ｈ）、２.２５－２.０８（ｍ、２Ｈ）、２.０６
－１.９３（ｍ、１Ｈ）、１.８１－１.７３（ｍ、１Ｈ）、１.６８（s、３Ｈ）。ＭＳｍ
／z：５０２.３ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0153】

実施例１８：化合物１９

【化84】

【0154】

合成ルート：

【化85】

【0155】

工程１：化合物１９の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１２の合成方法と同様に化合物１９を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝８.８５（s、１Ｈ）、７.８９－７.８３（ｔ、１Ｈ）、７.８２－７.７５（ｄ、１Ｈ）、７.６５－７.５２（ｂｒs、１Ｈ）、７.５１－７.４５（ｄ、２Ｈ）、７.２５（ｄ、１Ｈ）、６.９２（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈz、２Ｈ）
、５.７４（ｂｒs、２Ｈ）、４.４９（ｍ、Ｊ＝１２.８Ｈz、１Ｈ）、４.３９－４.２９
（ｂｒs、１Ｈ） ）、４.２８－４.１６（s、１Ｈ）、４.０８（ｔ、Ｊ＝５.７Ｈz、２Ｈ）、２.７５（ｔ、Ｊ＝５.７Ｈz、２Ｈ）、２.３６（s、６Ｈ）、２.２２－２.０８（ｍ
、２Ｈ） 、２.０５－１.９３（ｍ、１Ｈ）、１.７７（ｍ、Ｊ＝４.６Ｈz、１Ｈ）、１.
６８（s、３Ｈ）。ＭＳｍ／z：５０２.３ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0156】

実施例１９：化合物２０

【化86】

【0157】

合成ルート：

【化87】

【0158】

工程１：化合物２０の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１２の合成方法と同様にして化合物２０を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝８.８８（s、１Ｈ）、７.９０－７.８５（ｔ、１Ｈ）、７.８４－７.７９（ｄ、１Ｈ）、７.５４（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈz、２Ｈ）、７.５２－７.４５（ｂｒs、１Ｈ）、７.３１－７.２７（ｄ、１Ｈ）、７.２２（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈz、２Ｈ）、５.７５（ｂｒs、２Ｈ）、４.５１（ｍ、Ｊ＝１３.８Ｈz、１Ｈ）、４.
４１－４.２８ （ｂｒs、１Ｈ）、４.２７－４.２０（s、１Ｈ）、３.００（ｄ、Ｊ＝１
１.５Ｈz、２Ｈ）、２.４８（ｍ、Ｊ＝５.６、１０.６Ｈz、１Ｈ）、２.３４（s、３Ｈ）、２.２３－２.１２（ｍ、２Ｈ）、２.１１－２.０３（ｍ、３Ｈ）、１.９９（ｍ、Ｊ＝
１０.５Ｈz、１Ｈ）、１.８４（ｍ、Ｊ＝３.５、９.８Ｈz、３Ｈ）、１.７８－１.７２（ｍ、１Ｈ） ）、１.６９（s、３Ｈ）。ＭＳｍ／z：５１２.５ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0159】

実施例２０：化合物２１

【化88】

【0160】

合成ルート：

【化89】

【0161】

工程１：化合物２１の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１２の合成方法と同様に化合物２１を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝８.８８（s、１Ｈ）、７.９０－７.８５（ｔ、１Ｈ）、７.８４－７.７７（ｄ、１Ｈ）、７.６１（ｂｒs、１Ｈ）、７.５７－７.５１（ｄ、２Ｈ） 、７.２９（ｄ、１Ｈ）、７.２４－７.１９（ｄ、２Ｈ）、５.７３（ｂ
ｒs、２Ｈ）、４.５１（ｍ、Ｊ＝１２.９Ｈz、１Ｈ）、４.４３－４.２９（ｂｒs、１Ｈ
）、４.２８－４.１８ （ｍ、１Ｈ）、３.００（ｄ、Ｊ＝１１.４Ｈz、２Ｈ）、２.４９
（ｍ、Ｊ＝５.２、１０.７Ｈz、１Ｈ）、２.３４（s、３Ｈ）、２.２３－２.１２（ｍ、
２Ｈ）、２.１２－ ２.０３（ｍ、３Ｈ）、２.０２－１.９３（ｍ、１Ｈ）、１.８４（ｍ、Ｊ＝３.５、９.６Ｈz、３Ｈ）、１.７６－１.７３（ｍ、１Ｈ）、１.６９（s、３Ｈ）
。ＭＳｍ／z：５１２.４ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0162】

実施例２１：化合物２２

【化90】

【0163】

合成ルート：

【化91】

【0164】

工程１：化合物２２－Ａの合成
反応フラスコに、２－フルオロ－５－ニトロ－ベンズアルデヒド（８ g、４７.３１ｍ
ｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（９.４８ g、９４.６１ｍｍｏｌ、１０.４９ｍＬ）、
炭酸カリウム（１３.０８g、９４.６１ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を入れ、９０℃で２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、水（３ x ３０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水
（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製品を得た。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ番号：２００メッシュ；石油エーテル：酢酸エチル＝ １：１－０：１）により分離し、精製して
化合物２２－Ａを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝１０.１１（s、１Ｈ）、８.６４（ｄ、Ｊ
＝２.９Ｈz、１Ｈ）、８.３１（ｄｄ、Ｊ＝２.９、９.０Ｈz、１Ｈ）、７.１０（ｄ、Ｊ
＝９.０Ｈz） 、１Ｈ）、３.４０－３.３１（ｍ、４Ｈ）、２.７０－２.６２（ｍ、４Ｈ
）、２.４０（s、３Ｈ）。

【0165】

工程２：化合物２２－Ｂの合成
反応フラスコに、２２－Ａ（２.４ g、９.６３ ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）を入
れ、反応液を氷浴で０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（９１０.５９ｍｇ、２４.０７ ｍｍｏｌ）とメタノール（６ｍＬ）、反応系を２５℃で２時間攪拌した。反応系を氷
水浴で０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）をゆっくりと入れ、水を１０分間撹拌して反応を停止させ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２
x ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗
製品を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ：２００メッシュ;石油エーテル：酢酸エチル）で分離した。＝１：１－０：１）、精製して化合物２２－
Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５－９５ＡＢ）：ｍ／z：２５１.２８ [Ｍ＋１]; ^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝８.２８（ｄ、Ｊ＝２.８Ｈz、１Ｈ）、８.１５（ｄｄ、Ｊ＝２.８、８.８Ｈz、１Ｈ）、７.１６（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ）、４.８１（s、２Ｈ）、３.０９（ｔ、Ｊ＝４.８Ｈz、４Ｈ）、２.６３（ｂｒs、４Ｈ）、２.３９（s
、３Ｈ）。

【0166】

工程３：化合物２２－Ｃの合成
乾燥済みシングルネックボトルに、化合物２２－Ｂ（０.５ g、１.９９ ｍｍｏｌ）と
メタノール（２０ｍＬ）を入れ、窒素で飽和させた後、パラジウムカーボン（０.０８ g
、純度１０％）を入れ、窒素で３回ポンピング置換してから、水素で３回ポンピング置換して、１５ ｐｓｉに加圧し、反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応系にテトラヒドロ
フラン１０ｍＬを加えて希釈し、珪藻土で覆った５ウェルロートに反応液を通し、フィルターケーキをテトラヒドロフラン（５×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合併し、減圧下で濃縮して、化合物２２－Ｃを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／z：２２１.３０ [Ｍ＋１];
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝７.０７（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、６.５８（ｄｄ、Ｊ＝２.６、８.４Ｈz、１Ｈ）、６.４６（ｄ、Ｊ＝２.６Ｈz、１Ｈ）、４.７
１（s、２Ｈ）、３.５８－３.５７（ｍ、１Ｈ）、３.５９（ｂｒs、１Ｈ）、２.９６（ｔ、Ｊ＝４.８Ｈz、４Ｈ）、２.７２－ ２.４８（ｍ、４Ｈ）、２.３６（s、３Ｈ）、１.３０－１.２２（ｍ、１Ｈ）。

【0167】

工程４：化合物２２の合成
反応フラスコに、中間体１２－Ａ（１５０ｍｇ、４０６.０２μｍol）、トルエン（８
ｍＬ）、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（２０３.６１ｍｇ、１.００ ｍｍｏｌ、純度８
５％）を入れ、２５℃で１.５時間撹拌した。化合物２２－Ｃ（８９.９ｍｇ、４０６.０
２μｍol）、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３１.１９ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ
、１７６.８０μＬ）を入れ、反応液を１０時間撹拌し、反応系に１０ｍｌの飽和亜硫酸
ナトリウム溶液を入れ、１０ｍｌを酢酸エチル加えて抽出し、有機相を１０ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、加圧下で濃縮し、ボルテックスして粗製品を得た。ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ * ２５ｍｍ５μｍ;移動相：[水（０.０５％ＨＣl）－アセトニトリル]; Ｂ％：１０％－３０％、１２ｍｉｎ）、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を追加してｐＨを７に調整し、減圧下で濃縮してアセトニトリルを除去し、溶液はジクロロメタン（３×１０ｍｌ）でした。抽出後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、脱水物を減圧濃縮した後、シリカゲルプレート（ジクロロメタン：メタノール＝ １０：１）で薄層クロマトグラフィー
により精製し、化合物２２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／z：５４２.６３ [Ｍ＋１];
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝８.８７（s、１Ｈ）、７.９８－７.８９（
ｍ、１Ｈ）、７.８３（ｂｒｄ、Ｊ＝７.９Ｈz） 、１Ｈ）、７.７１－７.５７（ｍ、２Ｈ）、７.３９（ｂｒｄ、Ｊ＝８.６Ｈz、１Ｈ）、７.３０（ｂｒｄ、Ｊ＝７.７Ｈz、１Ｈ）、７.２２（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈz、１Ｈ） 、５.７４（ｂｒs、２Ｈ）、４.７８（ｄ、Ｊ＝
５.１Ｈz、２Ｈ）、４.５１（ｂｒｄ、Ｊ＝１２.８Ｈz、１Ｈ）、４.３５（ｂｒs、１Ｈ
）、３.０７（ｂｒs、４Ｈ）、２.７３（ｂｒs、４Ｈ）、２.４５（s、３Ｈ）、２.２２
－２.１０（ｍ、２Ｈ）、２.０６－１.９３（ｍ、１Ｈ）、１.７７（ｂｒｄ、Ｊ＝１３.
５Ｈz、１Ｈ）、１.６９（s、３Ｈ）、１.２６（s、１Ｈ）。

【0168】

実施例２２：化合物２３

【化92】

【0169】

合成ルート：

【化93】

【0170】

工程１：化合物２３－Ａの合成
化合物２２－Ｂ（４５０ｍｇ、１.７９ ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（４２６.１１ｍ
ｇ、３.５８ ｍｍｏｌ、２５９.８２μＬ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、２５
℃で０.５時間攪拌して反応させ、反応系を氷水浴に入れ、飽和炭酸ナトリウム水溶液を
ゆっくりと取り、ｐＨ＝７－８になるまで反応液に滴下した。酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２３－Ａ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）を得た。ｍ／ z：２６９.７３ [Ｍ＋１]。

【0171】

工程２：化合物２３－Ｂの合成
化合物２３－Ａ（０.４６５ g、１.７２ｍｍｏｌ）を無水ＭeＯＨ（５ｍＬ）に溶解し
、溶解後、ナトリウムメトキシド（３７２.５１ｍｇ、６.９０ｍｍｏｌ）を加え、反応系を油浴に入れ、撹拌しながら６０℃に加熱した。２時間反応させた後、反応系を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、減圧下でロータリーエバポレーターでメタノールを除去した後、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得る。残留物をシリカゲルプレート上での薄層クロマトグラフィーにより精製して、化合物２３－Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／z：２６５.３１ [Ｍ＋１]。

【0172】

工程３：化合物２３－Ｃの合成
化合物２３－Ｂ（０.１０７ g、４０３.３１μｍol）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、窒素で飽和させてから、パラジウム炭素（０.０５ g、純度１０％）を加
えた。窒素で３回ポンピングした後、水素で３回ポンピング置換して、１５ ｐｓｉまで
加圧した。反応液を２５℃で０.５時間撹拌した。反応液に無水テトラヒドロフラン１０
ｍＬを加えて希釈し、珪藻土で覆った５ウェルロートに反応液を通し、フィルターケーキを無水テトラヒドロフラン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合併し、減圧下で濃縮して、化合物２３－Ｃを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／z：２３５.３２ [Ｍ＋１]。

【0173】

工程４：化合物２３の合成
トルエン（５ｍＬ）とｍ－クロロペルオキシ安息香酸（１２４.２３ｍｇ、６１１.９２μｍol、純度８５％）を中間体１２－Ａ（１１３.０３ｍｇ、３０５.９６μｍol）に入れ、２５℃で２時間攪拌した後、化合物２３－Ｃ（７２ｍｇ、３０５.９６μｍol）、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９８.８６ｍｇ、７６４.９０μｍol、１３３.２３μＬ
）を入れ、反応液を１０時間撹拌し、反応系に１０ｍｌ飽和亜硫酸ナトリウム溶液、１０ｍｌ酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を飽和食塩水１０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して回転乾燥し、粗製品を得た。粗製品をメタノール１ｍＬに溶解し、ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ *
２５５μｍ;移動相：[水（０.０５％ＨＣl）－アセトニトリル]; Ｂ％：１５％－３０％
、１２ｍｉｎ）で分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを７に調整し、アセトニトリルを減圧下での回転蒸発により除去し、溶液をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、化合物２３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／z：５５６.６６ [Ｍ＋１] .^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝８.７９（s、１Ｈ）、７.８７－７.６５（ｍ、３Ｈ）、７.３８（ｂｒｄ、Ｊ＝６.８Ｈz） 、１Ｈ）、７.１９（ｂｒｄ、Ｊ＝２.６Ｈz、１Ｈ）、７.０１（ｄ
、Ｊ＝８.５Ｈz、１Ｈ）、５.６５（ｂｒs、２Ｈ）、４.４６（s、２Ｈ）、３.４１－３.４１（ｍ、１Ｈ）、３.３８（ｄ、Ｊ＝１７.８Ｈz、３Ｈ）、３.４０－３.３２（ｍ、１
Ｈ）、２.８９（ｂｒt、Ｊ＝４.６Ｈz、４Ｈ）、２.５６（ｂｒs、４Ｈ）、２.３３（s、３Ｈ）、２.１１－２.０２（ｍ、２Ｈ）、１.９９－１.８５（ｍ、２Ｈ）、１.６０（s、３Ｈ）。

【0174】

実施例２３：化合物２４

【化94】

【0175】

合成ルート：

【化95】

【0176】

工程１：化合物２４－Ａの合成
化合物２－ＢＯＣ－ヘキサヒドロ－ピロロ[３,４－Ｃ]ピロール（６５０ｍｇ、３.０６
ｍｍｏｌ）及びp－フルオロニトロベンゼン（４７５.２３ｍｇ、３.３７ ｍｍｏｌ）を
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（８４６.３４ｍｇ、６.１２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間撹拌した。５０ｍＬの水をゆっくりと入れ、１０分間攪拌し、ろ過し、フィルターケーキを回転させて化合物２４－Ａを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ－d_６）δ＝８.０６（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈz、２Ｈ）
、６.６２（ｄ、Ｊ＝９.３Ｈz、２Ｈ）、３.６２（ｍ、２Ｈ）、３.５８－３.４８（ｍ、２Ｈ） 、３.３２－３.２６（ｍ、２Ｈ）、３.１７（ｍ、２Ｈ）、３.０９－２.９６（ｍ、２Ｈ）、１.３９（s、９Ｈ）。ＭＳｍ／z：２７８.１ [Ｍ＋Ｈ－５６]^＋。

【0177】

工程２：化合物２４－Ｂの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１７の化合物１８－Ｂの合成方法と同様に化合
物２４－Ｂを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ－d_６）δ＝６.４８（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ）
、６.３７（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ）、４.３２（s、２Ｈ）、３.５１（ｍ、２Ｈ）、３.２０ （ｍ、Ｊ＝７.５Ｈz、２Ｈ）、３.１８－３.１０（ｍ、２Ｈ）、３.０１（ｍ、Ｊ
＝１０.５Ｈz、２Ｈ）、２.９６－２.８６（ｍ、２Ｈ）、１.３８（s、９Ｈ）。ＭＳｍ／z：３０４.２ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0178】

工程３：化合物２４－Ｃの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１２の合成方法と同様に化合物２４－Ｃを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝８.８３（s、１Ｈ）、７.８９－７.８４（ｔ、１Ｈ）、７.８３－７.７９（ｄ、１Ｈ）、７.４１（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈz、２Ｈ）、７.２４（ｄ、１Ｈ）、６.５５（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ）、５.７４（ｂｒs、２Ｈ）、４.４７（ｍ、１Ｈ）、４.４０－４.２７（ｂｒs、１Ｈ）、４.２６－４.２１（s、１Ｈ）、３.６７ （ｍ、２Ｈ）、３.５５（ｍ、２Ｈ）、３.４２（ｍ、１Ｈ）、３.２４（ｍ、Ｊ
＝９.８Ｈz、３Ｈ）、３.０３（ｍ、２Ｈ）、２.１５（ｍ、Ｊ＝１４.０Ｈz、２Ｈ） 、
２.０６－１.９７（ｍ、１Ｈ）、１.７７（ｍ、Ｊ＝１４.１Ｈz、１Ｈ）、１.６８（s、
３Ｈ）、１.４７（s、９Ｈ）。ＭＳｍ／z：６２５.４ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0179】

工程４：化合物２４－Ｄの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例２１の化合物２２－Ｄの合成方法と同様に化合物２４－Ｄを得た。ＭＳｍ／z：５２５.２ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0180】

工程５：化合物２４の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例２１の化合物２２の合成方法と同様に化合物２４を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝８.８２（s、１Ｈ）、７.８８－７.８３（ｔ、１Ｈ）、７.８３－７.７６（ｄ、１Ｈ）、７.６５（ｂｒs、１Ｈ）、７.４０（ｄ、
Ｊ＝８.６Ｈz） 、２Ｈ）、７.２４（ｄ、Ｊ＝７.４Ｈz、１Ｈ）、６.６５（ｄ、Ｊ＝８.９Ｈz、２Ｈ）、５.７３（ｂｒs、２Ｈ）、４.４８（ｍ、Ｊ＝１０.９Ｈz、１Ｈ）、４.
４０－ ４.０９（ｍ、２Ｈ）、３.３５（ｍ、Ｊ＝５.５Ｈz、２Ｈ）、３.２７－３.２０
（ｍ、２Ｈ）、３.０５－２.９６（ｍ、２Ｈ）、２.８８－２.７５（ｍ、２Ｈ）、２.４
６（ｍ、Ｊ＝７.８Ｈz、２Ｈ）、２.３７（s、３Ｈ）、２.１４（ｍ、Ｊ＝１４.０Ｈz、
２Ｈ）、２.００（ｍ、Ｊ＝９.１Ｈz、１Ｈ）、１.８０－１.７２（ｍ、１Ｈ）、１.６７（s、３Ｈ）。ＭＳｍ／z：５３９.５ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0181】

実施例２４：化合物２５

【化96】

【0182】

合成ルート：

【化97】

【0183】

工程１：化合物２５－Ａの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１２の合成方法と同様に化合物２５－Ａを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝８.８３（s、１Ｈ）、７.８９－７.８４（ｔ、１Ｈ）、７.８４－７.７９（ｄ、１Ｈ）、７.４１（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈz、２Ｈ）、７.２４（ｄ、１Ｈ）、６.５５（ｄ、Ｊ＝８.９Ｈz、２Ｈ）、５.９１－５.５０（ｂｒs、２Ｈ）、４.４６（ｍ、１Ｈ）、４.３９－４.２７（ｍ、１Ｈ）、４.２６－４.２２（s、１Ｈ）、３.６７（ｍ、２Ｈ）、３.５４（ｍ、２Ｈ）、３.４２（ｍ、１Ｈ）、３.２４（ｍ、Ｊ＝９.４Ｈz、３Ｈ）、３.０２（ｍ、２Ｈ）、２.２２－２.０９（ｍ、２Ｈ）、２.０７－１.９６（ｍ、１Ｈ）、１.７７（ｍ、Ｊ＝１３.４Ｈz、１Ｈ）、１.６８（s、３Ｈ）、１.４７（s、９Ｈ）。ＭＳｍ／z：６２５.４ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0184】

工程２：化合物２５－Ｂの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例２１の化合物２２－Ｄの合成方法と同様に化合物２５－Ｂを得た。ＭＳｍ／z：５２５.３ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0185】

工程３：化合物２５の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例２１の化合物２２の合成方法と同様に化合物２５を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝８.８２（s、１Ｈ）、７.８８－７.８３（ｔ、１Ｈ）、７.８２－７.７６（ｄ、１Ｈ）、７.４０（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈz、２Ｈ）、７.２４（ｄ、Ｊ＝７.３Ｈz、１Ｈ）、６.６５（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ）、５.７３（ｂｒs、２Ｈ）、４.４７（ｍ、Ｊ＝１２.９Ｈz、１Ｈ）、４.３８－４.０８（ｍ、２Ｈ）、３.４１－３.３０（ｍ、２Ｈ）、３.２６－３.１８（ｍ、２Ｈ）、２.９９（ｍ、２Ｈ）、
２.８５－２.７６（ｍ、２Ｈ）、２.４５（ｍ、Ｊ＝７.９Ｈz、２Ｈ）、２.３６（s、３
Ｈ）、２.２０－２.１１（ｍ、２Ｈ）、２.０５－２.００（ｍ、１Ｈ）、１.７９－１.７
３（ｍ、１Ｈ）、１.６７（s、３Ｈ）。ＭＳｍ／z：５３９.５ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0186】

実施例２５：化合物２６

【化98】

【0187】

合成ルート：

【化99】

【0188】

工程１：化合物２６－Ｂの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例８の化合物１０－Ｃの合成方法と同様に化合物２６－Ｂを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ ７.９２（ｄｄ、Ｊ
＝８.４、２.４Ｈz、１Ｈ）７.８５（ｄ、Ｊ＝２.６Ｈz、１Ｈ）７.１９（s、１Ｈ）３.
５８（s、２Ｈ） ２.９４（ｔ、Ｊ＝５.６Ｈz、２Ｈ）２.６６（ｔ、Ｊ＝６.０Ｈz、２Ｈ）２.４０－２.４５（ｍ、３Ｈ）ＭＳｍ／z：１９３.０ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0189】

工程２：化合物２６－Ｃの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例８の化合物１０－Ｄと同様に化合物２６－Ｃを得た。ＭＳｍ／z：１６３.３ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0190】

工程３：化合物２６の合成
化合物１２－Ａ（１００ｍｇ、２７０.６８μｍol）のトルエン（７ｍＬ）及び塩化メ
チレン（１ｍＬ）溶液に、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（７０.０７ｍｇ、３２４.８２μｍol、８０％純度）を入れ、反応を行った。２０℃で１時間攪拌し、Ｎ,Ｎ－ジイソプ
ロピルエチルアミン（１０４.９５ｍｇ、８１２.０４ ｕｍｏｌ）及び２６－Ｂ（５２.７０ｍｇ、３２４.８２ ｕｍｏｌ）を反応液に入れ、反応液を２０℃で１２時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を入れ、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、層を分離して、有機相を飽和食塩水食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を回転蒸発により除去して粗製品を得た。粗製品を分取液相で分離して化合物２６を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ ８.７９（s、１Ｈ）７.７３－７.８３（ｍ、２Ｈ）７.４５（s、１Ｈ）７.３４（s、１Ｈ）７.２１
（s、１Ｈ）７.０２（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）５.６７（ｂｒs、２Ｈ）４.４１－ ４.
４４（ｄ、Ｊ＝１２.８Ｈz、１Ｈ）４.１６（s、１Ｈ）３.５０－３.５１（ｍ、２Ｈ）２.８２－２.８７ （ｍ、２Ｈ）２.５３－２.７２（ｍ、２Ｈ）２.４２（s、３Ｈ）２.００－２.１６（ｍ、２Ｈ）１.８８－１.９８（ｍ、１Ｈ）１.６９－１.７２（ｍ、１Ｈ）１.６１ （s、３Ｈ）; ＭＳｍ／z：４８４.３ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0191】

実施例２６：化合物２７

【化100】

【0192】

合成ルート：

【化101】

【0193】

工程１：化合物２７の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例２５の化合物２６の合成方法と同様に化合物２７を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ ８.８８（s、１Ｈ）７.８
２－７.９２（ｍ、２Ｈ）７.５４（s 、１Ｈ）７.４３（s、１Ｈ）７.３０（s、１Ｈ）７.１０（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ）５.７７（ｂｒs、２Ｈ）４.４９ - ４.５３（ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈz、１Ｈ）４.２６（s、１Ｈ）３.５３－３.６６（ｍ、２Ｈ）２.９１ - ２.９
４（ｍ、２Ｈ）２.７２－２.７４（ｍ、２Ｈ）２.５０（s、３Ｈ）２.１５－２.２１（ｍ、２Ｈ）１.９９ - ２.０４（ｍ、１Ｈ）１.７９－１.８１（ｍ、１Ｈ）１.７０（s、３
Ｈ）。ＭＳｍ／z：４８４.３ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0194】

実施例２７：化合物２８

【化102】

【0195】

合成ルート：

【化103】

【0196】

工程１：化合物２８の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例２５の化合物２６の合成方法と同様に化合物２８を得た。７.７９（ｍ、２Ｈ）７.２０－７.２５（ｍ、２Ｈ）７.０３（ｄ、Ｊ＝７.６
Ｈz、１Ｈ）６.７４（ｔ、Ｊ＝８.２Ｈz １Ｈ）５.６７（ｂｒs、２Ｈ）４.４６（ｄ、Ｊ＝１３.２Ｈz、１Ｈ）４.１５（s、１Ｈ）１.９８－２.１７（ｍ、２Ｈ）１.８５－１.９７（ｍ、１Ｈ）１.７０（ｄ、Ｊ＝１４.４Ｈz、１Ｈ）１.６２（s、３Ｈ）; ＭＳｍ／z：４３３.０ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0197】

実施例２８：化合物２９

【化104】

【0198】

合成ルート：

【化105】

【0199】

工程１：化合物２９の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例２５の化合物２６の合成方法はと同様に化合物２９を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ ８.８３（s、１Ｈ）７.
８２－７.９０（ｍ、１Ｈ）７.６７－７.７９（ｍ、２Ｈ）７.２２－７.２４（ｍ、２Ｈ
）７.０３（ｄ、Ｊ＝７.６Ｈz、１Ｈ）６.７３（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈz、１Ｈ）５.６７（ｂ
ｒs、２Ｈ）４.４６（ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈz、１Ｈ）４.１５（s、１Ｈ）２.００－２.１７（ｍ 、２Ｈ）１.８５－１.９７（ｍ、１Ｈ）１.７０（ｄ、Ｊ＝１４.４Ｈz、１Ｈ）１.
６２（s、３Ｈ）; ＭＳｍ／z：４３３.０ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0200】

実施例２９：化合物３０

【化106】

【0201】

合成ルート：

【化107】

【0202】

工程１：化合物３０の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例２５の化合物２６の合成方法と同様に化合物３０を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ ８.８０（s、１Ｈ）７.７
６－７.８２（ｍ、１Ｈ）７.６５－ ７.７０（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）７.４５－７.５１（ｍ、２Ｈ）７.１８－７.２２（ｄ、１Ｈ）６.９３－７.０１（ｔ、Ｊ＝８.４Ｈz、２Ｈ）５.６４（ｂｒs、２Ｈ）４.３８－４.４６（ｍ、１Ｈ）２.０１－２.１７（ｍ、２Ｈ）４.１８（s、１Ｈ）１.８６－１.９８（ｍ、１Ｈ）１.６５－１.７４（ｍ、１Ｈ）１.
６１（ｍ、３Ｈ）。ＭＳｍ／z：４３３.０ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0203】

実施例３０：化合物３１

【化108】

【0204】

合成ルート：

【化109】

【0205】

工程１：化合物３１の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例２５の化合物２６の合成方法と同様に化合物３１を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ８.８０（s、１Ｈ）７.７５
－７.８４（ｍ、１Ｈ）７.６５－を得た。７.７１（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）７.４４－７.５３（ｍ、２Ｈ）７.２０－７.２２（ｄ、１Ｈ）６.９４－７.０１（ｔ、Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ）５.６４（ｂｒs、２Ｈ）４.３８－４.４８（ｍ、１Ｈ）４.１７（s、１Ｈ）２.００－２.１８（ｍ、２Ｈ）１.８８－１.９５（ｍ、１Ｈ）１.６５－１.７４（ｍ、１Ｈ
）１.６１（s、３Ｈ）。ＭＳｍ／z：４３３.０ [Ｍ＋Ｈ]^＋

【0206】

実施例３１：化合物３２

【化110】

【0207】

合成ルート：

【化111】

【0208】

工程１：化合物３２の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例２５の化合物２６の合成方法と同様に化合物３２を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ ８.７７（s、１Ｈ）７.６
９－７.８２（ｍ、２Ｈ）７.３６－を得た。７.４５（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ）７.１６－７.２０（ｄ、１Ｈ）６.８０－６.８６（ｄ、Ｊ＝８.７８Ｈz、２Ｈ）５.６４（ｂｒs
、２Ｈ）４.３９－４.４４（ｄ、Ｊ＝１０.２８Ｈz、１Ｈ）４.２０（s、１Ｈ）３.７５
－３.８７（ｍ、４Ｈ）３.０１－３.１５（ｍ、４Ｈ）１.９９－２.１８（ｍ、２Ｈ）１.８８－１.９９（ｍ、１Ｈ） １.６５－１.７１（ｍ、１Ｈ）１.６１（ｍ、３Ｈ）; ＭＳ
ｍ／z：５００.３ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0209】

実施例３２：化合物３３

【化112】

【0210】

合成ルート：

【化113】

【0211】

工程１：化合物３３の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例２５の化合物２６の合成方法と同様に化合物３３を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ ８.８４（s、１Ｈ）７.７
７－７.８９（ｍ、２Ｈ）７.４６ - ７.５１（ｄ、Ｊ＝９.２Ｈz、２Ｈ）７.２６（s、１Ｈ）６.８６－６.９２ （ｄ、Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ）５.７１（ｂｒs、２Ｈ）４.４４－４.４９（ｄ、Ｊ＝１３.０Ｈz、１Ｈ）４.２５（s、１Ｈ）３.８１－３.９４（ｍ、４Ｈ）
３.０８－３.２１（ｍ、４Ｈ）２.０９－２.２４（ｍ、２Ｈ）１.９４－２.０４（ｍ、１Ｈ）１.７４－１.７９（ｍ、１Ｈ）１.６７（s、３Ｈ）; ＭＳｍ／z：５００.０ [ Ｍ＋
Ｈ]^＋。

【0212】

実施例３３：化合物３４

【化114】

【0213】

合成ルート：

【化115】

【0214】

工程１：化合物３４の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例２５の化合物２６の合成方法と同様に化合物３４を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ ８.７９（s、１Ｈ）７.７
３－７.８７（ｍ、２Ｈ）７.６９（ｂｒs、１Ｈ）７.１０－７.１９（ｍ、２Ｈ）６.９０－６.９７（ｄ、Ｊ＝７.２Ｈz、１Ｈ）６.５６－６.６３（ｄ、Ｊ＝７.６Ｈz、１Ｈ）５.５５（ｂｒs、２Ｈ）４.４５（ｂｒs、１Ｈ）４.３２（ｂｒs、１Ｈ）３.０７（ｂｒs、
４Ｈ）２.４４（ｂｒs、４Ｈ）２.２７（s、３Ｈ）２.０２－２.１３（ｍ、２Ｈ）１.８
５－１.９５（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ）１.６５－１.７２（ｄ、Ｊ＝６.２Ｈz、１Ｈ）
１.６２（s、３Ｈ）; ＭＳｍ／z：５１３.３ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0215】

実施例３４：化合物３５

【化116】

【0216】

合成ルート：

【化117】

【0217】

工程１：化合物３５の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例２５の化合物２６の合成方法と同様に化合物３５を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ ８.７９（s、１Ｈ）７.７
３－７.９５（ｍ、２Ｈ）７.６９（ｂｒs、１Ｈ）７.０９－７.１９（ｍ、２Ｈ）６.８９－６.９５（ｄ、Ｊ＝７.０Ｈz、１Ｈ）６.５２－６.６３（ｄ、Ｊ＝７.６Ｈz、１Ｈ）５.５４（ｂｒs、２Ｈ）４.４５（ｂｒs、１Ｈ）４.３３（ｂｒs、１Ｈ）３.０７（ｂｒs、
４Ｈ）２.４４（ｂｒs、４Ｈ）２.２７（s、３Ｈ）２.０４－２.１２（ｍ、２Ｈ）１.８
５－１.９５（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）１.６４－１.７２（ｄ、Ｊ＝７.２Ｈz、１Ｈ）
１.６２（s、３Ｈ）; ＭＳｍ／z：５１３.３ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0218】

実施例３５：化合物３６

【化118】

【0219】

合成ルート：

【化119】

【0220】

工程１：化合物３６－Ｂの合成
化合物３６－Ａ（１.５ g、１０.７８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（２
５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４.４７ g、３２.３５ｍｍｏｌ）と２－クロロエチルジメチルアミン塩酸塩２.３３ g、１６.１７ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８５℃で２時
間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を入れ、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ * ３）で抽
出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を回転乾燥して、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で分離して、化合物３６－Ｂを得た。ＭＳｍ／z：２１１.３ [Ｍ＋Ｈ]^＋

【0221】

工程２：化合物３６－Ｃの合成
化合物３６－Ｂ（７１７ｍｇ、３.４１ ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に湿ったパラジウム炭素（３００ｍｇ、２５３.３１ ｕｍｏｌ）を入れ、反応液を水素（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を回転乾燥して、３６－Ｃを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ ７.０７（ｔ、
Ｊ＝７.９Ｈz、１Ｈ）６.２６－６.３８（ｍ、３Ｈ）４.０５（ｔ、Ｊ＝５.８Ｈz、２Ｈ
）２.７２（ｔ、Ｊ＝５.８Ｈz、２Ｈ）２.２９－２.４１（ｍ、６Ｈ）; ＭＳｍ／z：１８１.２ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0222】

工程３：化合物３６の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例２５の化合物２６の合成方法と同様に化合物３６を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ ８.８１（s、１Ｈ）７.８
２－７.８８（ｍ、１Ｈ）７.７０－ ７.８１（ｍ、１Ｈ）７.６０（s、１Ｈ）７.３４（s、１Ｈ）７.１２－７.１９（ｍ、１Ｈ）６.９８－７.０２（ｄ、Ｊ＝７.４Ｈz、１Ｈ）６.５８－６.６２（ｄ、Ｊ＝８.２、１Ｈ）５.６４（ｂｒs、２Ｈ）４.４０－４.５２（ｄ
、Ｊ＝１０.２Ｈz、１Ｈ）４.２１（ｂｒs、１Ｈ）３.９３ - ４.０１（ｔ、Ｊ＝５.４Ｈz、２Ｈ）２.６１－２.６８（ｔ、Ｊ＝５.４Ｈz、２Ｈ）２.２７（s、６Ｈ）２.０４－２.１４（ｍ、２Ｈ）１.８８－１.９４（ｄ、Ｊ＝１１.０Ｈz、１Ｈ）１.６５－１.７０（
ｍ 、１Ｈ）１.６１（s、３Ｈ）; ＭＳｍ／z：５０２.２ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0223】

実施例３６：化合物３７

【化120】

【0224】

合成ルート：

【化121】

【0225】

工程１：化合物３７－Ｂの合成
ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の４－フルオロニトロベンゼン（２.５２ g、１
４.９８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３.００ g、２１.７２ｍｍｏｌ）と化合物
３７－Ａ（３ g、１４.９８ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１２時間攪拌した。反応液
に１２０ｍＬの水を加えて攪拌し、懸濁液を濾過し、フィルターケーキを２０ｍＬの水で１回洗浄して化合物３７－Ｂを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ ８.１４（ｄ、Ｊ＝９.２Ｈz、２Ｈ）６.６８（ｄ、Ｊ＝９.２Ｈz、２Ｈ）３.６１－３.７３（ｍ、６Ｈ）３.２４－３.４２（ｍ、２Ｈ）２.００（ｄ、Ｊ＝５.８Ｈz、２Ｈ）１.３６－１.４６（ｍ、９Ｈ）。

【0226】

工程２：化合物３７－Ｃの合成
化合物３７－Ｂ（３ g、９.３４ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（９.２４ g、８１.０４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を３０℃で１時間撹拌
した。反応液を濃縮乾固し、２０ｍＬの水を粗製品に入れ、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を廃棄した。水相を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１１－１２に調整し、水相をジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を回転乾燥して化合物３７－Ｃを得た。ＭＳｍ／z：２２２.０ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0227】

工程３：化合物３７－Ｄの合成
化合物３７－Ｃ（１.８７ g、８.４５ ｍｍｏｌ）のメタノール（１８ｍＬ）溶液に、
ホルムアルデヒド（６.７２ g、８２.８３ ｍｍｏｌ）、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（
３.５８ g、１６.９０ ｍｍｏｌ）及び酢酸（５０７.５４ｍｇ、８.４５ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を３０℃で１時間撹拌した。反応液に２ ｍol／Ｌ希塩酸を加えてｐＨ＝５に
調整した後、有機相を留去し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で水相をｐＨ＝１１に調整し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して３７－Ｄを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ ８.０３（ｄ、Ｊ＝９.６Ｈz、２Ｈ）６.５６（ｄ、Ｊ＝９.６Ｈz、２Ｈ）３.５７－３.６１（ｍ、２Ｈ）３.５２
（ｔ、Ｊ＝６.２Ｈz、２Ｈ）２.６３－２.６８（ｍ、２Ｈ）２.４６－２.５３（ｍ、２Ｈ）２.２９－２.３６（ｍ、３Ｈ）１.９６（ｄ、Ｊ＝５.８Ｈz、２Ｈ）; ＭＳｍ／z： ２
３５.９ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0228】

工程４：化合物３７－Ｅの合成
化合物３７－Ｄ（１.５ g、６.３８ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶
液にパラジウム炭素（７６０ｍｇ、６４４.０７ ｕｍｏｌ）を入れ、反応液を３０℃、水
素（１５PＳI）雰囲気下で１２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を回転乾燥して化合物３７－Ｅを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ ６.５５－６.６１（ｍ、２Ｈ）６.４８－６.５３（ｍ、２Ｈ）３.３８－３.４６（ｍ、２Ｈ）３.３４（ｔ
、Ｊ＝６.６Ｈz、２Ｈ）２.５８－２.６４（ｍ、２Ｈ）２.４５－２.５４（ｍ、２Ｈ）２.２７－２.３７（ｍ、３Ｈ）１.９１（ｄ、Ｊ＝１１.４、２Ｈ）; ＭＳｍ／z：２０６.１
[Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0229】

工程５：化合物３７の合成
化合物１２－Ａ（２００ｍｇ、５４１.３６μｍol）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にｍ
－クロロペルオキシ安息香酸（１４０.１３ｍｇ、６４９.６３μｍol）を入れ、反応液を１５℃で４時間、化合物３７－Ｅ（１３３.３７ｍｇ、６４９.６３μｍol）とＮ,Ｎ－ジ
イソプロピルエチルアミン（２０９.９０ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ）を入れ、１５℃で１２時間攪拌した。１５ｍＬの水を反応液に入れ、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ * ３）で抽
出し、有機相を合併し、有機相を亜硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）でさらに洗浄して、飽和食塩水食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を回転乾燥させて、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、０.５％ＮＨ_３.Ｈ_２Ｏ）と分取液相（中性）で分離して３７を得た; ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ ８.７５（s、１Ｈ）７.７２－７.７９（ｍ、２Ｈ）７.３１（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈz、２Ｈ）７.１７（ｄ、Ｊ＝７.６Ｈz、１Ｈ）６.６０（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ）
５.６５（s、２Ｈ）４.４１（ｄ、Ｊ＝９.４Ｈz、１Ｈ）４.１８（s、１Ｈ）３.４８－３.５４（ｍ、２Ｈ）３.４３（ｔ、Ｊ＝６.２Ｈz、２Ｈ）２.６２－２.６９（ｍ、２Ｈ）２.４９－２.５５（ｍ、２Ｈ）２.３２（s、３Ｈ）２.０１－２.１５（ｍ、２Ｈ）１.９４
－１.９８（ｍ、２Ｈ）１.６９（ｄ、Ｊ＝１３.８Ｈz、２Ｈ）１.６０（s、３Ｈ）; ＭＳｍ／z：５２７.１ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0230】

実施例３７：化合物３８

【化122】

【0231】

合成ルート：

【化123】

【0232】

工程１：化合物３８の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例３６の化合物３７の合成方法と同様に化合物３８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３) δ ｐｐｍ ８．７８（s、１Ｈ）
７．７１－ ７．８２（ｍ、２Ｈ） ７．３９ (ｄ、Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ）７.１８（s、１Ｈ）６.８６（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ）５.６５（s、２Ｈ）４.４２（ｄ、Ｊ＝１２.４
Ｈz、１Ｈ）４.１８（s、１Ｈ）３.６３（ｄ、Ｊ＝１１.６Ｈz、２Ｈ）２.６５（ｔ、Ｊ
＝１２.４Ｈz、２Ｈ）２.２８（s、６Ｈ）２.０４－２.１７（ｍ、２Ｈ）１.８９（ｄ、
Ｊ＝１２.４Ｈz、３Ｈ）１.６８－１.８３（ｍ、４Ｈ）１.６１（s、３Ｈ）; ＭＳｍ／z
：５４１.１ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0233】

実施例３８：化合物３９

【化124】

【0234】

合成ルート：

【化125】

【0235】

工程１：化合物３９の合成
化合物１２－Ａ（１００ｍｇ、２７０.６８μｍol）のトルエン（７ｍＬ）溶液にｍ－
クロロペルオキシ安息香酸（７０.０７ｍｇ、３２４.８２μμｍol）を入れ、反応液を２
５℃で１時間撹拌し、反応液に４－クロロアニリン（３７.９８ｍｇ、２９７.７５μｍol）とＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３９.９３ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）を入れ
、反応液を２５℃で１２時間攪拌した。反応液に水１０ｍＬを入れ、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥して粗製品を得た。粗製品３９を分離した。^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ ８.８２（s、１Ｈ）７.８０－７.８５（ｍ、１Ｈ）７.６９（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）
７.６０（s、１Ｈ）７.４７－７.５２（ｍ、２Ｈ）７.２２－７.２５（ｍ、２Ｈ）５.６
４（s、２Ｈ）４.４５（ｄ、Ｊ＝１３.２Ｈz、１Ｈ）４.１８（ｂｒs、１Ｈ）２.０５－
２.１４（ｍ、１Ｈ）１.８５－１.９６（ｍ、１Ｈ）１.６９（ｄ、Ｊ＝１７.６Ｈz、２Ｈ）１.６２（s、３Ｈ）; ＭＳｍ／z：４４９.０ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0236】

実施例３９：化合物４０

【化126】

【0237】

合成ルート：

【化127】

【0238】

工程１：化合物４０－Ａの合成
水素化ナトリウムのＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にヨウ化カリウム（１４２.９１ｍｇ、８
６０.８９μｍol）を入れ、反応液を窒素保護下５－１０℃で攪拌し、シクロプロパノー
ル（５００ｍｇ、８.６１ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）を反応液にゆっくりと入れ
、５－１０℃で１時間撹拌した後、p－フルオロニトロベンゼン（１.３４g、９.４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）溶液を反応液に入れ、２５℃で１２時間撹拌した。反応液
に飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）溶液を入れ、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、乾燥させた。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥して粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１－１０／１）で分離し、化合物４０－Ａを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝８.１０－８.１６（ｍ、２Ｈ）、７.０５（ｄ、Ｊ＝８.０６Ｈz、２Ｈ）、３.７４－３.７９（ｍ、１Ｈ）、０.７２－０.８４（ｍ
、４Ｈ）。

【0239】

工程２：化合物４０－Ｂの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１７の化合物１８－Ｂの合成方法と同様に化合物４０－Ｂを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝６.８７－６.９３（ｍ、２Ｈ）、６.６４－６.７０（ｍ、２Ｈ）、３.６５－３.７１（ｍ、１Ｈ）、０.７１－０.８０（ｍ、４Ｈ
）。ＭＳｍ／z：１５０.０ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0240】

工程３：化合物４０の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例２１の化合物２２の合成方法と同様に化合物４０を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝８.８６（s、１Ｈ）、７.８９－７.８３（ｔ、１Ｈ）、７.８２－７.７７（ｄ、１Ｈ）、７.４９（ｄ、Ｊ＝９.０Ｈz、２Ｈ）、７.４２（ｂｒs 、１Ｈ）、７.２５（ｄ、１Ｈ）、７.０５（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ）、５.７５（ｂｒs、２Ｈ）、４.５０（ｍ、Ｊ＝１２.３Ｈz、１Ｈ）、４.３３（ｂｒs、１Ｈ
） 、４.２５－４.２０（s、１Ｈ）、３.７８－３.７３（ｍ、１Ｈ）、２.２２－２.０８（ｍ、２Ｈ）、２.０１（ｍ、Ｊ＝１０.５Ｈz、１Ｈ）、１.７７（ｍ、Ｊ＝１３.８Ｈz、１Ｈ）、１.６８（s、３Ｈ）、０.８２－０.７８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳｍ／z：４７１.３ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0241】

実施例４０：化合物４１

【化128】

【0242】

合成ルート：

【化129】

【0243】

工程１：化合物４１の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例２１の化合物２２の合成方法と同様に化合物４１を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl_３）δ＝８.８５（s、１Ｈ）、７.９０－７.８３（ｔ、１Ｈ）、７.８２－７.７６（ｄ、１Ｈ）、７.４９（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ）、７.２９－７.２４（ｄ、１Ｈ）、６.９４（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ）、５.７２（ｂｒs、２Ｈ）、４.５０（ｍ、Ｊ＝１２.５Ｈz、１Ｈ）、４.４２－４.２９（ｂｒs、１Ｈ）、４.
２９－４.２１ （s、１Ｈ）、３.４０－３.２６（ｍ、４Ｈ）、２.２０－２.０５（ｍ、
６Ｈ）、２.０５－１.９５（ｍ、１Ｈ）、１.７９－１.７４（ｍ、１Ｈ）、１.６８（s、３Ｈ）。ＭＳｍ／z：５３４.１ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【0244】

実施例４１：化合物４２

【化130】

【0245】

合成ルート：

【化131】

【0246】

工程１：化合物３７の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例２５の化合物２６の合成方法と同様に化合物３７を得た。
^１ ＮＭＲ（４００ ＭＨz、ＣＤＣl_３）δｐｐｍ ８.８２（s、１Ｈ）７.８２－７.８
８（ｍ、１Ｈ）７.７０－ ７.８１（ｍ、１Ｈ）７.５８（ｂｒs、１Ｈ）７.３５（s、１
Ｈ）７.１２－７.２０（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ）６.５８－６.６２（ｄ、Ｊ＝８.２、
１Ｈ）５.６４ （ｂｒs、２Ｈ）４.４２－４.５１（ｄ、Ｊ＝１２.０Ｈz、１Ｈ）４.１９（ｂｒs、１Ｈ）３.９４－４.０１（ｔ、Ｊ＝５.６Ｈz、２Ｈ）２.６２－２.６８（ｔ、
Ｊ＝５.４Ｈz、２Ｈ）２.２７（s、６Ｈ）２.０３－２.１４（ｍ、２Ｈ）１.８６－１.９６（ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈz、１Ｈ）１.６９－１.７３（ｍ、１Ｈ）１.６１（s、３Ｈ）; ＭＳｍ／z：５０２.２ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【実施例】

【0247】

実験例１：本発明の化合物のインビトロ酵素阻害活性
実験的なテストはＥｕｒｏｆｉｎｓで行われ、結果は会社から提供された。
テスト反応液では、２０ ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣl、ｐＨ８.５、０.２ ｍＭ ＥＤＴＡ、
５００μＭペプチド基質（ＬＳＮＬＹＨＱＧＫＦＬＱＴＦＣＧＳＰＬＹＲＲＲ）、１０
ｍＭ酢酸マグネシウム及び１０μＭ[γ^－３３P]－ＡTP（強度約５００ cpｍ／pｍol）を
加えた。Ｍｇ^２＋とＡＴＰの混合溶液を加えた後、反応が始まり、室温で４０分間インキュベートした。反応を停止するために３％リン酸緩衝液を加えた。１０μＬの反応液を連続フィルターP３０でろ過し、７５ ｍＭリン酸緩衝液で３回、メタノールで１回、それぞれ５分間洗浄した。乾燥後、シンチレーションカウンティング法により値を読み取った。

【0248】

【表1】

【0249】

実験的結論：
本発明の化合物は、Ｗｅｅ１キナーゼに対して非常に優れた阻害作用を有する。

【0250】

実験例２：本発明の化合物のインビトロ透過性試験
この研究では、オランダがん研究所のピエトボースト（Ｐｉｅｔ Ｂｏｒｓｔ）研究所によって承認されたＭＤＲ１－ＭＤＣK II細胞を使用した。当該細胞は、ヒト多剤耐性遺伝子（ＭＤＲ１）でトランスフェクトされたマディンダービー（Ｍａｄｉｎ－Ｄａｒｂｙ）犬の腎細胞であり、排出トランスポーターP糖タンパク質（Ｐ-ｇｐ）を安定に発現させることができるため、Ｐ-ｇｐ基質又は阻害剤のスクリーニングに適しており、化合物が
十二指腸、血液脳関門、肝細胞核、及び腎単位など高い排出バリアにおける透過性を予測することができる。透過性の研究には、継代５－３５のＭＤＲ１－ＭＤＣK II細胞を使用
した。
ＭＤＲ１－ＭＤＣK II細胞を、α－ＭＥＭ培地（α－ＭｉｎｉｍｕｍＥｓｓｅｎｔｉＡｌ ＭｅｄｉＡ）で３７±１℃、５％ＣＯ_２、飽和相対湿度の条件下で培養した。その後、細胞を播種密度２.３×１０^５細胞／ cｍ^２でＢＤ Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ－９６ウェルプレートに播種し、次に細胞を二酸化炭素インキュベーターに入れ、輸送実験のために４－７日間インキュベートした。α－ＭEＭ培地の調製方法は以下の通りである。液体培地は
、粉末（ｇｉｂｃｏのα－ＭＥＭ粉末、カタログ番号：１１９００）を純水に溶解して調製され、Ｌ－グルタミンとＮａＨＣＯ_３を追加して、使用時、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、１％PＳ（二重抗体）、及び１％ＮＥＡＡを加えて完全な培地になる。α－ＭＥＭ
培地の成分を表２に示す。

【0251】

【表2】

ＡＺＤ１７７５（又は本発明の化合物）及びジゴキシン（ｄｉｇｏｘｉｎ）を２μＭの濃度で、双方向（ＡＢ及びＢＡ方向）に投与した。ともに２つの二重ウェルがある。フェノテロール（ｆｅｎｏｔｅｒｏｌ）及びプロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）を２μＭの濃度で、一方向（Ａ－Ｂ方向）に投与した。ともに２つの二重ウェルがある。
使用する溶液を３７±１℃のウォーターバスで３０分間プレインキュベートした。投与溶液と受容溶液を細胞プレートの対応するウェル位置に（それぞれ上下のウェルごとに７５及び２５０ μＬ）を追加し、双方向輸送実験を開始した。ローディング後、細胞プレ
ートを３７±１℃、５％ＣＯ_２、飽和相対湿度のインキュベーターに１５０分間置いた。サンプル収集情報は、表３に示す。

【0252】

【表3】

注：Ｔ_０は最初の投与溶液サンプルを表す。
ボルテックス後、すべてのサンプルを３２２０gで１０分間遠心分離し、適切な量の上
清をサンプル分析プレートに移した。保管直後にサンプル分析が行されない場合、２－８℃で保存して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳメソッドを採用して分析する。
輸送実験完了後、ＭＤＲ１－ＭＤＣＫII細胞の完全性を、ｌｕｃｉｆｅｒｙｅｌｌｏw Ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ Ａｓｓａｙによって測定した。蛍光黄色溶液を３０分間インキュベ
ートした後、蛍光黄色サンプルを収集し、２ｅプレートリーダーによって、４２５／５２８ nｍ（励起／発光）スペクトルで、サンプル中の蛍光黄色の相対蛍光単位（ｔｈｅ ｒ
ｅｌａｔｉｖｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ unit,ＲＦＵ）を測定した。
半定量分析によって、試験品ＡＺＤ１７７５（又は本発明の化合物）、対照品のフェノテロール（ｆｅｎｏｔｅｒｏｌ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）及びジゴキシン（ｄｉｇｏｘｉｎ）を分析した。検体と内部標準のピーク面積比を参照品の濃度とする。
実験結果は、表４に示す。

【0253】

【表4】

【0254】

実験的結論：
生体への医薬の使用について、本発明の化合物の透過特性は、ＡＺＤ１７７５と比較して大幅に改善されている。

【0255】

実験例３：化合物の薬物動態評価
本実験は、単回静脈投与後、及び単回経口投与後の雌Ｂａｌｂ／cヌードマウスの血漿
におけるＡＺＤ１７７５（又は本発明の化合物）の薬物動態を研究することを目的とする。
１２匹のマウス（ＬＩＮＧＣＨＡＮＧから提供）をランダムに２つのグループ（各グループに６匹のメス）に分け、クロス血液収集によってサンプルを収集した。静脈投与群のすべての動物について、１ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ１７７５（又は本発明の化合物）を静脈内注射で投与した。製剤は、０.２ｍｇ／ｍＬ ＡＺＤ１７７５（又は本発明の化合物）を含む５％ＨP－ＢｅｔａＣＤ（Ｋｕｎｓｈａｎ Ｒｕｉｓｉｋｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍａ
ｔｅｒｉａｌｓ ｃｏ．，Ｌｔｄ．）清澄液である。経口投与群の動物について、強制経口投与により１０ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ１７７５（又は本発明の化合物）を投与した。製剤は、１ｍｇ／ｍＬのＡＺＤ１７７５（又は本発明の化合物）を含む０.５％メチルセルロ
ースの均一な懸濁液である。
静脈投与群の動物について、投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間の９つの時点で、血漿サンプルを収集した;経口投与群につい
て、投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間の８つの時点で、血漿サンプルを収集した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析によって、ＡＺＤ１７７５（又は本発明の化合物）の血漿濃度データを得た。そして、ピーク濃度、ピーク時間、クリアランス、半減期、薬物時間の曲線下面積、バイオアベイラビリティなどの薬物動態パラメータを計算した。
実験結果は、表５に示す。

【0256】

【表5】

【0257】

結論：ＡＺＤ１７７５と比較して、本発明の化合物は、マウスの薬物動態の複数の指標を大幅に改善でき、その中、体内クリアランス率、半減期、体内濃度積分、及びバイオアベイラビリティには明らかな利点がある。

【0258】

実験例４：体内研究
（１）本発明の化合物のヒト結腸癌ＬｏＶｏ細胞皮下異種移植腫瘍ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルにおける体内薬力学的研究
実験方法：選ばれた実験動物（上海西普爾－必凱実験動物有限公司によって提供）は、ＢＡＬＢ／cヌードマウスで、６～８週齢で、体重は１８～２２ｇであった。
ヒト結腸癌ＬｏＶｏ細胞を体外で単層培養し、培養条件はＨａｍ’ｓ Ｆ－１２培地に１０％ウシ胎児血清、１００ Ｕ／ｍＬペニシリン、１００ μｇ／ｍＬストレプトマイシン及び２ｍＭグルタミンを入れ、３７℃、５％ ＣＯ_２で培養した。週に２回トリプシン－ＥＤＴＡで通常処理を行って継代した。細胞の飽和度が８０％～９０％になると、細胞を回収し、計数し、接種した。０．１ｍＬ（１０×１０^６個）ＬｏＶｏ細胞を各ヌードマウスの右背中に皮下接種し、腫瘍平均体積が２１３ｍｍ^３に達したら群分けをして投与を始めた。投与量：４０ｍｇ／ｋｇで、毎日２回であった。実験的指標は、腫瘍の成長が抑制されるか、遅延されるか、又は治癒されるかを調査することであった。腫瘍の直径は週に２回ノギスで測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０.５Ａ×b２であった。ここで、aとbはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表する。
化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率T／Ｃ（％）によって評価さ
れた。ＴＧＩ（％）は、腫瘍成長阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝[（１－（特定の治療グループでの投与終了時の平均腫瘍体積－該治療グループでの投
与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照での治療終了時の平均腫瘍体積－該溶媒対照グループでの治療開始時の平均腫瘍体積）]×１００％。
最後の１６日後の実験結果は、表６に示す。

【0259】

【表6】

【0260】

結論：本発明の化合物は、ＡＺＤ１７７５と比較して、顕著にマウスの腫瘍に対する阻害作用を増加させることができ、化合物のキラリティーは、ｉｎ ｖｉｖｏでの薬効に予
期しない効果をもたらする。

【0261】

（２）本発明の化合物のヒト膵臓癌ＢｘＰＣ－３ ＢＡＬＢ／cヌードマウス皮下移植腫瘍モデルにおける体内薬力学的研究
実験方法：選ばれた実験動物は、ＢＡＬＢ／cヌードマウスで、６－８週齢で、１８－
２２ｇであった。
ＢｘＰＣ－３細胞の第１０世代をｉｎ ｖｉｔｒｏで単層培養した。培養条件は、ＲPＭI １６４０培地（製造元：ｇｉｂｃｏ、製品番号：２２４００－０８９）に、１０％ウシ胎児血清、１００ Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μg／ｍＬストレプトマイシンを入れ、３７℃、５％ ＣＯ_２で培養し、４回継代した。継代培養の方法としては、週に２回トリプシン－ＥＤＴＡで通常処理を行って継代した。細胞の飽和度が８０％～９０％になると、細胞をトリプシン－ＥＤTＡで消化し、計数し、ＰＢＳに再懸濁し、５ x １０^７細胞／ｍＬの密度であった。各ヌードマウスの右背中に、０.１ｍＬ（５×１０^６）のＢｘＰＣ－
３細胞を皮下接種し、腫瘍平均体積が１５３ｍｍ^３に達したら、腫瘍体積により群分けをして投与を始めた。投与量：２５ｍｇ／ｋｇで、毎日１回であった。
実験的指標は、腫瘍の成長が抑制されるか、遅延されるか、又は治癒されるかを調査することであった。腫瘍の直径は週に２回ノギスで測定した。化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率T／Ｃ（％）によって評価された。ＴＧＩ（％）は、腫瘍成
長阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝[（１－（特定の治療グルー
プでの投与終了時の平均腫瘍体積－該治療グループでの投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照での治療終了時の平均腫瘍体積－該溶媒対照グループでの治療開始時の平均腫瘍体積）]×１００％。
最後の２７日後の実験の結果は以下に示す。

【0262】

【表7】

【0263】

結論：表７から、本発明の化合物は、ＡＺＤ１７７５と比較して、顕著にマウスの腫瘍に対する阻害作用を増加させることができることが分かった。

【0264】

（３）本発明の化合物のＣT２６マウス結腸癌動物移植腫瘍モデルにおける体内抗腫瘍
効果研究
実験方法：選ばれた実験動物は、ＢＡＬＢ／cヌードマウスで、７週齢で、体重１６－
２０ｇで、雌であった。
細胞：マウス結腸癌ＣＴ２６細胞（中国科学院典型的な培養コレクション委員会のセルバンク）をｉｎ ｖｉｔｒｏで単層培養し、培養条件は、１０％ウシ胎児血清を含むＲPＭI－１６４０培地を用いて、３７℃、５％ ＣＯ_２で培養した。トリプシン－ＥＤＴＡで
通常処理を行って継代した。細胞が指数増殖期にあり、細胞の飽和度が８０％～９０％になると、細胞を回収し、計数し、接種した。０．１ｍＬＤＰＢＳ（３×１０^５個のＣT２
６細胞を含む）を各マウスの右背中に皮下接種し、腫瘍平均体積が５０－７０ｍｍ^３に達したら、腫瘍体積により群分けをして投与を始めた。投与量：３０ｍｇ／ｋｇで、毎日２回、であった。
実験的指標は、腫瘍の成長が抑制されるか、遅延されるか、又は治癒されるかを調査することであった。腫瘍の直径は週に２回ノギスで測定した。化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率T／Ｃ（％）によって評価された。ＴＧＩ（％）は、腫瘍成
長阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝[（１－（特定の治療グルー
プでの投与終了時の平均腫瘍体積－該治療グループでの投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照グループでの治療終了時の平均腫瘍体積）体積－該溶媒対照グループでの治療開始時の平均腫瘍体積）]×１００％。
最後の１８日後の実験結果は以下に示す。

【0265】

【表8】

【0266】

結論：表８から、本発明の化合物は、ＡＺＤ１７７５と比較して、顕著にマウスの腫瘍
に対する阻害作用を改善できることが分かった。