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特許7292394２－アルコキシ－４－アミノ－５－メチル－ピリジン及び／又は２－アルコキシ－４－アルキルアミノ－５－メチル－ピリジンを調製するためのプロセス
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-06-08
(45)【発行日】2023-06-16
(54)【発明の名称】２－アルコキシ－４－アミノ－５－メチル－ピリジン及び／又は２－アルコキシ－４－アルキルアミノ－５－メチル－ピリジンを調製するためのプロセス
(51)【国際特許分類】
C07D 213/74 20060101AFI20230609BHJP
【ＦＩ】
C07D213/74
【請求項の数】
13
(21)【出願番号】P 2021535144
(86)(22)【出願日】2019-12-20
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-09
(86)【国際出願番号】 EP2019086760
(87)【国際公開番号】W WO2020128020
(87)【国際公開日】2020-06-25
【審査請求日】2021-07-16
(31)【優先権主張番号】18215577.0
(32)【優先日】2018-12-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】506207853
【氏名又は名称】サルティゴ・ゲーエムベーハー
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】カルステン・フォン・デム・ブルッフ
【審査官】神谷 昌克
(56)【参考文献】
【文献】米国特許第０９５６１２２８（ＵＳ，Ｂ２）
【文献】国際公開第２０１７／０１２６４７（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）【化1】
【化2】
Ｒ１は、非置換、一置換又は多置換であり得るＣ３～Ｃ８－シクロアルキルであるか、又は
Ｒ１は、非置換、一置換又は多置換であり得るベンジル、フェネチル、２－フリルメチル、３－フリルメチル、２－ピリジルメチル、３－ピリジルメチル、４－ピリジルメチル、１－ナフチルメチル又は２－ナフチルメチル基である）
の化合物を製造するための方法であって、少なくとも、式（ＩＩＩ）
【化3】
の化合物を、式（ＩＶ）
Ｒ１ＯＨ （ＩＶ）
（式中、基Ｒ１は、式（Ｉ）について特定された定義を有する）
の化合物と塩基の存在下及び任意選択により場合によっては溶媒の存在下で反応させることを含み、
式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物の反応を、遷移金属化合物から選択される触媒の非存在下で実施する、製造方法。
【請求項2】
前記塩基が、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩又はアルカリ土類金属の炭酸塩から、又は式（Ｖ）Ｒ１ＯＭ （Ｖ）
（式中、基Ｒ１は、式（Ｉ）について特定された定義を有し、かつＭは、アルカリ金属である）
の化合物或いはそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記溶媒が、トルエン、ｏ－、ｍ－、ｐ－キシレン、エチルベンゼン、エトキシベンゼン、前記式（ＩＶ）の化合物、水、又はそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記反応が、１００℃～１８０℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記式（ＩＩＩ）の化合物の１モルあたり、１～１０モルの前記式（ＩＶ）の化合物が使用されることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記式（ＩＩＩ）の化合物の１モルあたり、１．５～６モルの前記塩基が使用されることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
ａ）少なくとも前記塩基、及び任意選択により場合によっては溶媒が最初に仕込まれ、及びｂ）溶媒なしで又は溶液としての前記式（ＩＩＩ）の化合物が、ステップａ）の混合物に０～１７０℃の温度で添加され、及び
ｃ）ステップｂ）から得られた混合物が、１２０～１７０℃の温度で反応されることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
ａ）少なくとも、前記式（Ｖ）の化合物、ＮａＯＨ、又はＫＯＨから選択される前記塩基、前記式（ＩＶ）の前記化合物、及び任意選択により場合によっては溶媒が、最初に仕込まれ、及びｂ）前記式（ＩＩＩ）の化合物、任意選択により場合によっては前記式（ＩＶ）の前記化合物との混合物としての前記式（ＩＩＩ）の化合物は、ステップａ）の混合物に１２０～１７０℃の温度で添加され、及び
ｃ）ステップｂ）から得られた混合物が、１２０～１７０℃の温度で反応されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
少なくとも前記塩基、任意選択により場合によっては溶媒、及び前記式（ＩＩＩ）の化合物が、混合され、且つこの混合物が、１２０～１７０℃に加熱されることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
少なくとも、前記式（Ｖ）の化合物、ＮａＯＨ、又はＫＯＨから選択される前記塩基；トルエン、ｏ－、ｍ－、ｐ－キシレン、エチルベンゼン、エトキシベンゼン、又は水から選択される溶媒；及び前記式（ＩＶ）の化合物が、混合され、且つこの混合物が、１２０～１７０℃に加熱されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
少なくとも前記式（ＩＩＩ）の化合物及び任意選択により場合によって溶媒が、最初に仕込まれ、且つその後、塩基及び前記式（ＩＶ）の化合物が添加されることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
少なくとも前記式（ＩＩＩ）の化合物及びトルエン、ｏ－、ｍ－、ｐ－キシレン、エチルベンゼン、エトキシベンゼン、又は水から選択される溶媒が最初に仕込まれ、且つその後、塩基としての前記式（Ｖ）の化合物及び前記式（ＩＶ）の化合物が添加されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
液相が、前記の反応中に蒸留除去されることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、式（Ｉ）の２－アルコキシ－４－アミノ－５－メチルピリジン及び／又は式（ＩＩ）の２－アルコキシ－４－アルキルアミノ－５－メチルピリジンを、対応する２－ハロアミノピリジン及び適切なアルコールから塩基又は対応するアルコキシドの存在下で調製するための方法及びそれから得られる化合物に関する。
【背景技術】
【0002】
２－アルコキシ－４－アミノ－５－メチルピリジン及び２－アルコキシ－４－アルキルアミノ－５－メチルピリジンは、医薬的及び農業化学的な有効成分を合成するための出発物質である。そのような構造要素は、例えば、（特許文献１）におけるアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害薬に見出され、それらは、糖尿病又は肥満の治療に使用することができる。（特許文献２）における有効成分として、式（Ｉ）のそのような２－アルコキシ－４－アミノ－５－メチルピリジンは、がんの治療に使用され得る、ＥＲＫキナーゼ阻害薬の群からの有効成分を調製するための出発物質として開示されている。
【0003】
今日まで、そのような２－アルコキシ－４－アミノ－５－メチルピリジン及び／又は２－アルコキシ－４－アルキルアミノ－５－メチルピリジンを調製するための方法は、文献から公知ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【文献】国際公開第２０１４／１１４５７８Ａ２号パンフレット
【文献】国際公開第２０１４／１２４２３０Ａ２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
したがって、式（Ｉ）の２－アルコキシ－４－アミノ－５－メチルピリジン及び／又は式（ＩＩ）の２－アルコキシ－４－アルキルアミノ－５－メチルピリジンを調製するための方法であって、それによってこれらのピリジン誘導体を、工業的なプロセスで効率的に調製することができる方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0006】
驚くべきことに、式（Ｉ）の２－アルコキシ－４－アミノ－５－メチルピリジン及び／又は式（ＩＩ）の２－アルコキシ－４－アルキルアミノ－５－メチルピリジンを調製するための方法であって、式（ＩＩＩ）の２－ハロ－４－アミノ－５－メチルピリジンをアルコール及び塩基の存在下で反応させて、それらの生成物を良好な収率及び高い純度で与えることを含む方法が見出された。
【0007】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
の化合物及び／又は式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１は、非置換、一置換又は多置換であり得る直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０－アルキル、好ましくは直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ６－アルキルであるか、又は
Ｒ１は、非置換、一置換又は多置換であり得るＣ３～Ｃ８－シクロアルキルであるか、又は
Ｒ１は、非置換、一置換又は多置換であり得るアラルキルである）
の化合物を調製するための方法であって、少なくとも、式（ＩＩＩ）
（式中、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒ、好ましくはＣｌである）
の化合物を、式（ＩＶ）
Ｒ１ＯＨ （ＩＶ）
（式中、基Ｒ１は、式（Ｉ）について特定された定義を有する）
の化合物と塩基の存在下及び任意選択により場合によって溶媒の存在下で反応させることを含む方法に関する。
【化1】
【化2】
Ｒ１は、非置換、一置換又は多置換であり得るＣ３～Ｃ８－シクロアルキルであるか、又は
Ｒ１は、非置換、一置換又は多置換であり得るアラルキルである）
の化合物を調製するための方法であって、少なくとも、式（ＩＩＩ）
【化3】
の化合物を、式（ＩＶ）
Ｒ１ＯＨ （ＩＶ）
（式中、基Ｒ１は、式（Ｉ）について特定された定義を有する）
の化合物と塩基の存在下及び任意選択により場合によって溶媒の存在下で反応させることを含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【0008】
式（ＩＩ）の化合物において、ピリジン環の２位での置換基「Ｏ－Ｒ１」における基Ｒ１と、ピリジン環の４位での置換基「ＮＨ－Ｒ１」における基Ｒ１とは、１つの分子において同じであることが好ましい。本発明における方法では、異なるＲ１基を有する式（ＩＶ）及び／又は（Ｖ）の化合物の混合物を使用した場合、１つの分子中に異なるＲ１基を含む化合物を作ることも可能である。
【0009】
Ｒ１における直鎖状のＣ１～Ｃ１０－アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル又はｎ－デシルである。
【0010】
Ｒ１における非置換の直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０－アルキルは、好ましくは、メチル、エチル又はｎ－プロピルである。Ｒ１における置換された直鎖状のアルキルは、好ましくは、シクロプロピルメチル又は１，１－ジフルオロエチルである。
【0011】
Ｒ１における直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ６－アルキルとしては、例えば、以下が挙げられる：メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、３－ペンチル、２－メチルブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、２，３－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチル又は３－エチル－１－ブチル。
【0012】
直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０－アルキル又はＣ１～Ｃ６－アルキルは、非置換であり得る。それは、一置換又は多置換であり得る。一置換されたＣ１～Ｃ６－アルキルの例としては、以下が挙げられる：２－メトキシ－１－エチル、２－エトキシ－１－エチル、３－メトキシ－１－プロピル、３－エトキシ－１－プロピル若しくは１－シクロプロピルメチル、１－シクロプロピルエチル、１－シクロブチルエチル、１－シクロペンチルエチル、１－シクロヘキシルエチル、２－シクロプロピルエチル、２－シクロブチルエチル、２－シクロペンチルエチル、２－シクロヘキシルエチル、１，１－ジフルオロエチル又は２，２－ジフルオロシクロプロピルメチル。
【0013】
Ｒ１におけるＣ３～Ｃ８－シクロアルキルとしては、例えば、以下が挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル。
【0014】
Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルも非置換、一置換又は多置換であり得る。一置換されたＣ３～Ｃ８－シクロアルキルの例としては、以下が挙げられる：２－メチルシクロブチル、３－メチルシクロブチル、２－メチルシクロペンチル、３－メチルシクロペンチル、２－メチルシクロヘキシル、３－メチルシクロヘキシル、４－メチルシクロヘキシル、２－メチルシクロヘプチル、３－メチルシクロヘプチル、４－メチルシクロヘプチル、２－エチルシクロブチル、３－エチルシクロブチル、２－エチルシクロペンチル、３－エチルシクロペンチル、２－エチルシクロヘキシル、３－エチルシクロヘキシル、４－エチルシクロヘキシル、２－プロピルシクロブチル、３－プロピルシクロブチル、２－プロピルシクロペンチル、３－プロピルシクロペンチル、２－ブチルシクロブチル、３－ブチルシクロブチル、２－ヒドロキシシクロプロピル、２－フルオロシクロプロピル。
【0015】
Ｒ１におけるアラルキルは、芳香族基で置換されるか又はヘテロ芳香族基で置換された両方のアルキル基を含み、例えばベンジル、フェネチル、２－フリルメチル、３－フリルメチル、２－ピリジルメチル、３－ピリジルメチル、４－ピリジルメチル、１－ナフチルメチル又は２－ナフチルメチルである。Ｒ１におけるアラルキルは、ベンジル、２－フリルメチル、３－フリルメチル又は３－ピリジルメチルであることが好ましい。
【0016】
本発明における方法では、塩基は、以下から選択される：アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、又は式（Ｖ）
Ｒ１ＯＭ （Ｖ）
（式中、基Ｒ１は、式（Ｉ）について特定された定義を有し、及びＭは、アルカリ金属、特にカリウム又はナトリウム、特に好ましくはナトリウムである）
の化合物或いはそれらの混合物。本発明における方法では、塩基は、固体又は液体の形態のいずれかであり得、純粋な物質として且つ液状媒体中に溶解若しくは懸濁された形態で使用され得る。反応において使用される式（Ｖ）のアルカリ金属アルコキシドは、典型的には、それらのアルコール溶液の形態において又は溶媒なしで使用される。
Ｒ１ＯＭ （Ｖ）
（式中、基Ｒ１は、式（Ｉ）について特定された定義を有し、及びＭは、アルカリ金属、特にカリウム又はナトリウム、特に好ましくはナトリウムである）
の化合物或いはそれらの混合物。本発明における方法では、塩基は、固体又は液体の形態のいずれかであり得、純粋な物質として且つ液状媒体中に溶解若しくは懸濁された形態で使用され得る。反応において使用される式（Ｖ）のアルカリ金属アルコキシドは、典型的には、それらのアルコール溶液の形態において又は溶媒なしで使用される。
【0017】
本発明における方法は、典型的には、溶媒の存在下で実施される。その場合、反応混合物中において、不溶性成分が反応の開始時、反応中、又は反応の終了時に生じる可能性がある。好適な溶媒は、トルエン、ｏ－、ｍ－、ｐ－キシレン、エチルベンゼン、エトキシベンゼン、式（ＩＶ）の化合物、水、又はそれらの混合物である。本発明における方法のために、使用される溶媒は、トルエン、ｐ－キシレン、若しくは式（ＩＶ）の化合物、水、又はそれらの混合物であることが好ましい。
【0018】
反応のパートナー、すなわち式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とは、本発明における方法では、例えば１００～１８０℃、好ましくは１２０～１６０℃の温度で反応される。この場合、反応のパートナーは、室温において、純粋な物質として又は溶媒に溶解若しくは懸濁された形態のいずれかで個々に又は別々に混合することができる。次いで、反応混合物は、必要とされる反応温度に加熱され、溶媒は、同時に及び／又は段階的に蒸留除去されても又はされなくてもよい。本発明における方法のさらなる実施形態では、塩基は、式（ＩＩＩ）の化合物と溶媒との混合物と合わせて、周囲温度よりも高い温度にあらかじめ加熱されてもよく、且つその後、式（ＩＶ）の化合物が添加される。添加は、例えば、数回にわけて又は連続的に実施される。式（ＩＶ）の化合物を連続的に添加することが好ましい。
【0019】
好ましい実施形態では、本発明における方法は、以下のように実施される：ステップａ）において、少なくとも、例えば対応するアルコール中の溶液としての又は溶媒なしでの塩基、好ましくは式（Ｖ）の化合物及び任意選択により場合によって溶媒が最初に仕込まれ、及びステップｂ）において、溶液としての又は溶媒なしでの式（ＩＩＩ）の化合物がステップａ）の混合物に０～１７０℃、好ましくは２０～１６０℃の温度で添加され、及びステップｃ）において、ステップｂ）から得られた混合物が１２０～１７０℃、好ましくは１３０～１６０℃の温度で反応される。式（ＩＩＩ）の化合物は、典型的には、１つのステップにおいて、２つ以上のステップにおいて又は連続的に添加される。
【0020】
典型的には、本発明における方法は、式（ＩＩＩ）の化合物１モルあたり１～１０モル、好ましくは１～６モル、特に好ましくは２～４モルの式（ＩＶ）の化合物が使用されるように実施される。
【0021】
また、典型的には、本発明における方法では、式（ＩＩＩ）の化合物１モルあたり１．５～６モル、好ましくは２～５モル、特に好ましくは２．５～４モルの塩基が使用される。
【0022】
本発明における方法では、例えばステップａ）において、少なくとも、好ましくは対応するアルコール中の溶液としての又は溶媒なしでの、式（Ｖ）の化合物、ＮａＯＨ又はＫＯＨから選択される塩基、式（ＩＶ）のアルコール及び任意選択により場合によっては溶媒が最初に仕込まれ得る。ステップｂ）において、任意選択により場合によっては式（ＩＶ）の化合物との混合物としての式（ＩＩＩ）の化合物が、ステップａ）の混合物に１２０～１７０℃、好ましくは１３０～１６０℃の温度で添加され得る。式（ＩＩＩ）の化合物は、典型的には、１つのステップにおいて、２つ以上のステップにおいて又は連続的に添加される。ステップｂ）から得られた混合物は、１２０～１７０℃、好ましくは１３０～１６０℃の温度で反応され得る。この場合、溶媒は、同時に及び／又は段階的に蒸留除去されても又はされなくてもよい。典型的には、ステップａ）、ｂ）及びｃ）は、連続的に実施される。
【0023】
本発明における方法において且つさらなる好ましい実施形態では、例えば、塩基、任意選択により場合によっては溶媒、及び式（ＩＩＩ）の化合物が混合され、且つこの混合物が１２０～１７０℃、好ましくは１３０～１６０℃に加熱される。この場合、溶媒は、同時に及び／又は段階的に蒸留除去されても又はされなくてもよい。好ましくは、反応混合物は、さらなる反応が起きなくなるまでこの温度に維持される。化学反応は、典型的には、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、赤外分光法、又はＨＰＬＣによって追跡される。
【0024】
本発明における方法では、好ましくは且つ例として、少なくとも、式（Ｖ）の化合物、ＮａＯＨ又はＫＯＨから選択される塩基、トルエン、ｏ－、ｍ－、ｐ－キシレン、エチルベンゼン、エトキシベンゼン又は水から選択される溶媒、及び式（ＩＶ）の化合物は、最初に、好ましくは周囲温度で混合され、且つこの混合物は、１２０～１７０℃、好ましくは１３０～１６０℃に加熱される。式（Ｖ）の化合物を塩基として使用する場合、式（Ｖ）と同じ基Ｒ１を含む式（ＩＶ）の化合物を溶媒として使用することが好ましい。この実施形態では、例えば塩基としてナトリウムベンジルオキシドを使用する場合、ベンジルアルコールが溶媒として使用される。
【0025】
本発明における方法では、例えば、少なくとも式（ＩＩＩ）の化合物及び任意選択により場合によっては溶媒が最初に仕込まれ、且つその後、塩基及び式（ＩＶ）の化合物が添加される。添加中、塩基は、純粋な物質として又は溶媒に溶解若しくは懸濁された形態のいずれかで存在し得る。
【0026】
本発明における方法は、少なくとも、式（ＩＩＩ）の化合物及びトルエン、ｏ－、ｍ－、ｐ－キシレン、エチルベンゼン、エトキシベンゼンから選択される溶媒が最初に仕込まれ、且つその後、塩基としての式（Ｖ）の化合物及び式（ＩＶ）の化合物が添加されるように実施されることが好ましい。本発明における方法における反応中、液相は、蒸留除去されることが好ましい。この場合、反応中の蒸留は、常圧、又は昇圧、又は減圧下で実施され得る。反応中の蒸留は、０．０００１～０．１ＭＰａの圧力で実施されることが好ましい。当業者は、典型的には、溶媒の沸点及び必要とされる反応温度に応じて圧力を選択する。
【0027】
反応温度が反応混合物又は反応混合物の個々の成分の常圧での沸点よりも高い場合、反応は、典型的には、圧力密封装置、例えばオートクレーブ内において、自らによる高い圧力下又は例えば窒素による加圧下で実施される。
【0028】
本発明における方法は、銅化合物の非存在下、例えばヨウ化銅の非存在下で実施されることが好ましい。代替的な実施形態では、本発明における方法は、触媒の非存在下、例えば遷移金属化合物の非存在下で実施される。驚くべきことに、本発明における方法を使用すると、式（Ｉ）の化合物及び／又は式（ＩＩ）の化合物は、銅化合物、例えばヨウ化銅の非存在下及び／又は触媒、例えば遷移金属化合物の非存在下でも高収率で得られる。
【0029】
式（ＩＩＩ）の化合物の反応が完了した後、反応生成物、すなわち式（Ｉ）の化合物及び／又は式（ＩＩ）の化合物は、反応混合物から、例えば、
ａ）周囲温度～反応温度までの温度に制御された、好ましくは１５℃～１００℃に冷却された反応混合物に水を添加し、及び
ｂ）酸、例えば塩酸を添加し、混合物のｐＨを例えばｐＨ７～９に調節し、及び
ｃ）水及び水とほとんど混和しない溶媒、例えばトルエン又はキシレンを混合物に添加し、得られた混合物を混合し、及び
ｄ）次いで、相分離後、有機相を単離し、任意選択により場合によっては水を用いて洗浄し、次いで任意選択により場合によっては前記有機相から水を除去し、及び
ｅ）次いで、有機相の揮発性成分を例えば蒸留によって除去し、粗生成物を得、及び
ｆ）次いで、粗生成物から分別蒸留又は結晶化のいずれかによって生成物を単離する
ことによって得られる。
ａ）周囲温度～反応温度までの温度に制御された、好ましくは１５℃～１００℃に冷却された反応混合物に水を添加し、及び
ｂ）酸、例えば塩酸を添加し、混合物のｐＨを例えばｐＨ７～９に調節し、及び
ｃ）水及び水とほとんど混和しない溶媒、例えばトルエン又はキシレンを混合物に添加し、得られた混合物を混合し、及び
ｄ）次いで、相分離後、有機相を単離し、任意選択により場合によっては水を用いて洗浄し、次いで任意選択により場合によっては前記有機相から水を除去し、及び
ｅ）次いで、有機相の揮発性成分を例えば蒸留によって除去し、粗生成物を得、及び
ｆ）次いで、粗生成物から分別蒸留又は結晶化のいずれかによって生成物を単離する
ことによって得られる。
【0030】
この変形形態では、ステップａ）の後且つステップｂ）の前に、本発明における方法が式（ＩＶ）の溶媒の存在下で実施された場合、式（ＩＶ）の溶媒を例えば蒸留によって反応混合物から除去する。さらなる変形形態では、例えば、本発明における方法が式（ＩＶ）の溶媒の存在下で実施された場合、
ａ）酸、例えば塩酸を添加することにより、反応混合物のｐＨが例えばｐＨ７～９に調節され、及び
ｂ）次いで、反応混合物に式（ＩＶ）のさらなる溶媒、例えばエタノールが添加され、それにより生成物が固形分として沈殿することができ、及び
ｃ）次いで、反応混合物から例えば蒸留によって揮発性成分が除去され、それにより粗生成物が得られ、及び
ｄ）次いで、任意選択により場合によっては生成物が分別蒸留又は結晶化のいずれかによって粗生成物から単離される。
ａ）酸、例えば塩酸を添加することにより、反応混合物のｐＨが例えばｐＨ７～９に調節され、及び
ｂ）次いで、反応混合物に式（ＩＶ）のさらなる溶媒、例えばエタノールが添加され、それにより生成物が固形分として沈殿することができ、及び
ｃ）次いで、反応混合物から例えば蒸留によって揮発性成分が除去され、それにより粗生成物が得られ、及び
ｄ）次いで、任意選択により場合によっては生成物が分別蒸留又は結晶化のいずれかによって粗生成物から単離される。
【0031】
さらなる変形形態では、式（Ｉ）の化合物及び／又は式（ＩＩ）の化合物は、反応混合物から、例えば、
ａ）固形物として沈殿した粗生成物を、好ましくは濾過により、周囲温度～反応温度までの温度に制御された、好ましくは１５℃～７０℃に冷却された反応混合物から除去し、及び
ｂ）次いで、任意選択により場合によっては粗生成物から分別蒸留又は結晶化のいずれかによって生成物を単離する
ことによって分離除去される。
ａ）固形物として沈殿した粗生成物を、好ましくは濾過により、周囲温度～反応温度までの温度に制御された、好ましくは１５℃～７０℃に冷却された反応混合物から除去し、及び
ｂ）次いで、任意選択により場合によっては粗生成物から分別蒸留又は結晶化のいずれかによって生成物を単離する
ことによって分離除去される。
【0032】
この変形形態では、ステップａ）前に、溶媒、例えばエタノールを、周囲温度～反応温度までの温度に制御された、好ましくは１５℃～７０℃に冷却された反応混合物に添加する。この場合にも、ステップａ）前に、任意選択により場合によっては酸、例えば塩酸を添加することにより、混合物のｐＨを例えばｐＨ７～９に調節し得る。
【0033】
本発明は、本発明における方法によって得られる式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物も含む。
【0034】
本発明は、好ましくは、式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ６－アルキル、好ましくはＣ３～Ｃ６－アルキルであるか、又はメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、２，３－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチル、若しくは３－エチル－１－ブチルを含む群から選択される基であり、
直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ６－アルキルは、非置換、一置換、又は多置換であることができ、又は
Ｒ１は、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、
２－メチルシクロブチル、３－メチルシクロブチル、
２－メチルシクロペンチル、３－メチルシクロペンチル、
２－メチルシクロヘキシル、３－メチルシクロヘキシル、４－メチルシクロヘキシル、
２－メチルシクロヘプチル、３－メチルシクロヘプチル、４－メチルシクロヘプチル、
２－エチルシクロブチル、３－エチルシクロブチル、
２－エチルシクロペンチル、３－エチルシクロペンチル、
２－エチルシクロヘキシル、３－エチルシクロヘキシル、４－エチルシクロヘキシル、
２－プロピルシクロブチル、３－プロピルシクロブチル、
２－プロピルシクロペンチル、３－プロピルシクロペンチル、
２－ブチルシクロブチル、３－ブチルシクロブチル、
２－ヒドロキシシクロプロピル又は２－フルオロシクロプロピル
を含む群から選択されるＣ３～Ｃ８－シクロアルキルであり、
Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルは、非置換、一置換、又は多置換であることができ、又は
Ｒ１は、非置換、一置換、又は多置換であり得るアラルキル、好ましくはベンジル、フェネチル、２－フリルメチル、３－フリルメチル、２－ピリジルメチル、３－ピリジルメチル、４－ピリジルメチル、１－ナフチルメチル、又は２－ナフチルメチルである）
の化合物を含む。
【化4】
直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ６－アルキルは、非置換、一置換、又は多置換であることができ、又は
Ｒ１は、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、
２－メチルシクロブチル、３－メチルシクロブチル、
２－メチルシクロペンチル、３－メチルシクロペンチル、
２－メチルシクロヘキシル、３－メチルシクロヘキシル、４－メチルシクロヘキシル、
２－メチルシクロヘプチル、３－メチルシクロヘプチル、４－メチルシクロヘプチル、
２－エチルシクロブチル、３－エチルシクロブチル、
２－エチルシクロペンチル、３－エチルシクロペンチル、
２－エチルシクロヘキシル、３－エチルシクロヘキシル、４－エチルシクロヘキシル、
２－プロピルシクロブチル、３－プロピルシクロブチル、
２－プロピルシクロペンチル、３－プロピルシクロペンチル、
２－ブチルシクロブチル、３－ブチルシクロブチル、
２－ヒドロキシシクロプロピル又は２－フルオロシクロプロピル
を含む群から選択されるＣ３～Ｃ８－シクロアルキルであり、
Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルは、非置換、一置換、又は多置換であることができ、又は
Ｒ１は、非置換、一置換、又は多置換であり得るアラルキル、好ましくはベンジル、フェネチル、２－フリルメチル、３－フリルメチル、２－ピリジルメチル、３－ピリジルメチル、４－ピリジルメチル、１－ナフチルメチル、又は２－ナフチルメチルである）
の化合物を含む。
【0035】
これらの式（Ｉ）の化合物は、上記の本発明における方法により、高収率及び高純度で得ることが可能である。
【0036】
本発明は、好ましくは、式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１は、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ６－アルキル、好ましくはＣ３～Ｃ６－アルキルであるか、又はメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、２，３－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチル、３－エチル－１－ブチルを含む群から選択される基であり、
直鎖状又は分岐状のＣ３～Ｃ６－アルキルは、非置換、一置換又は多置換であることができ、又は
Ｒ１は、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、
２－メチルシクロブチル、３－メチルシクロブチル、
２－メチルシクロペンチル、３－メチルシクロペンチル、
２－メチルシクロヘキシル、３－メチルシクロヘキシル、４－メチルシクロヘキシル、
２－メチルシクロヘプチル、３－メチルシクロヘプチル、４－メチルシクロヘプチル、
２－エチルシクロブチル、３－エチルシクロブチル、
２－エチルシクロペンチル、３－エチルシクロペンチル、
２－エチルシクロヘキシル、３－エチルシクロヘキシル、４－エチルシクロヘキシル、
２－プロピルシクロブチル、３－プロピルシクロブチル、
２－プロピルシクロペンチル、３－プロピルシクロペンチル、
２－ブチルシクロブチル、３－ブチルシクロブチル、
２－ヒドロキシシクロプロピル又は２－フルオロシクロプロピル
を含む群から選択されるＣ３～Ｃ８－シクロアルキルであり、
Ｃ１～Ｃ８－シクロアルキルは、非置換、一置換、又は多置換であることができ、又は
Ｒ１は、非置換、一置換、又は多置換であり得るアラルキル、好ましくはベンジル、フェネチル、２－フリルメチル、３－フリルメチル、２－ピリジルメチル、３－ピリジルメチル、４－ピリジルメチル、１－ナフチルメチル又は２－ナフチルメチルである）
の化合物も含む。
【化5】
直鎖状又は分岐状のＣ３～Ｃ６－アルキルは、非置換、一置換又は多置換であることができ、又は
Ｒ１は、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、
２－メチルシクロブチル、３－メチルシクロブチル、
２－メチルシクロペンチル、３－メチルシクロペンチル、
２－メチルシクロヘキシル、３－メチルシクロヘキシル、４－メチルシクロヘキシル、
２－メチルシクロヘプチル、３－メチルシクロヘプチル、４－メチルシクロヘプチル、
２－エチルシクロブチル、３－エチルシクロブチル、
２－エチルシクロペンチル、３－エチルシクロペンチル、
２－エチルシクロヘキシル、３－エチルシクロヘキシル、４－エチルシクロヘキシル、
２－プロピルシクロブチル、３－プロピルシクロブチル、
２－プロピルシクロペンチル、３－プロピルシクロペンチル、
２－ブチルシクロブチル、３－ブチルシクロブチル、
２－ヒドロキシシクロプロピル又は２－フルオロシクロプロピル
を含む群から選択されるＣ３～Ｃ８－シクロアルキルであり、
Ｃ１～Ｃ８－シクロアルキルは、非置換、一置換、又は多置換であることができ、又は
Ｒ１は、非置換、一置換、又は多置換であり得るアラルキル、好ましくはベンジル、フェネチル、２－フリルメチル、３－フリルメチル、２－ピリジルメチル、３－ピリジルメチル、４－ピリジルメチル、１－ナフチルメチル又は２－ナフチルメチルである）
の化合物も含む。
【0037】
式（ＩＩ）のこれらの化合物は、上記の本発明における方法によって得ることが可能である。典型的には、基Ｒ１が、立体的に難易度がより低い例えばメチル又はエチルであり、反応の全ての成分、すなわち式（Ｉ）の化合物、溶媒として機能する式（ＩＶ）の化合物、塩基として且つ反応物としての式（Ｖ）の化合物を好ましくは周囲温度で混合し、且つ次いで混合物を１２０～１７０℃、好ましくは１３０～１６０℃に加熱する場合、式（ＩＩ）の化合物をより高い収率で得ることができる。導入される基Ｒ１が、立体的に難易度がより高い例えばベンジルである場合、例えば、任意選択により、対応する式（ＩＶ）のアルコール中に溶解させた式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）のアルコキシドの溶液に１２０～１７０℃、好ましくは１３０～１６０℃の温度で添加するとき、式（ＩＩ）の化合物がより高い収率で得られる。
【0038】
特に好ましいのは、式（Ｉ）
の化合物及び／又は式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、２，２－ジフルオロシクロプロピルメチル、ベンジル、１－メトキシエトキシ又は１，１－ジフルオロエチルである）
の化合物である。
【化6】
【化7】
の化合物である。
【実施例】
【0039】
実施例１ａ：４－アミノ－２－ベンジルオキシ－５－メチルピリジン／４－ベンジルアミノ－２－ベンジルオキシ－５－メチルピリジンの調製（本発明）
６０ｇ（０．５５モル）のベンジルアルコールと、４０ｇ（０．２２モル）の３０％ナトリウムメトキシドのメタノール性溶液との混合物を約１５０℃まで加熱し、生成したメタノールを蒸留除去した。１５０℃に達してから、９０ｍｂａｒの真空を適用し、留出物を連続的に除去し、これらの条件下で混合物をさらに１時間撹拌した。次いで、１５０℃で真空度をより高くして、蒸留を開始させた。塔頂部温度が１００℃に到達するか又はそれを超えるまで、これらの条件下で蒸留を続けた。
６０ｇ（０．５５モル）のベンジルアルコールと、４０ｇ（０．２２モル）の３０％ナトリウムメトキシドのメタノール性溶液との混合物を約１５０℃まで加熱し、生成したメタノールを蒸留除去した。１５０℃に達してから、９０ｍｂａｒの真空を適用し、留出物を連続的に除去し、これらの条件下で混合物をさらに１時間撹拌した。次いで、１５０℃で真空度をより高くして、蒸留を開始させた。塔頂部温度が１００℃に到達するか又はそれを超えるまで、これらの条件下で蒸留を続けた。
【0040】
次いで、１５０℃且つ標準圧力下で２０ｇ（０．１８モル）のベンジルアルコール中の１０ｇ（０．０７モル）の４－アミノ－２－クロロ－５－メチルピリジンの溶液を２時間かけて計量仕込みした。計量仕込みが終わったら、反応混合物を１５０℃でさらに撹拌して、転化を完了させた。
【0041】
室温に冷却し、４０ｇの水及び６０ｇのトルエンを添加した後、３０％の塩酸水溶液を用いて混合物を酸性化して、ｐＨ９とした。水相を除去した後に残った有機相を、４０ｇの水を用いて１回洗浄した。
【0042】
１４０℃の底部温度及び１０ｍｂａｒになるまで有機相を減圧下で濃縮した後、４０重量％の４－アミノ－２－ベンジルオキシ－５－メチルピリジン（０．０３モル）及び５５重量％の４－ベンジルアミノ－２－ベンジルオキシ－５－メチルピリジン（０．０３モル）を含む１８ｇのベージュ色のオイルが残った（それぞれ４８％及び４６％の理論収量）。１Ｈ－ＮＭＲ及びＧＣ－ＭＳでそれらの化学構造を実証する。
【0043】
実施例１ｂ：４－アミノ－２－ベンジルオキシ－５－メチルピリジン／４－ベンジルアミノ－２－ベンジルオキシ－５－メチルピリジンの調製（本発明）
６０ｇ（０．５５モル）のベンジルアルコールと９ｇ（０．２２モル）の水酸化ナトリウムとの混合物を、留出物を除去しながら約１５０℃まで加熱した。１５０℃に達してから、９０ｍｂａｒの真空を適用し、留出物を連続的に除去し、これらの条件下で混合物をさらに１時間撹拌した。次いで、１５０℃で真空度をより高くして、蒸留を開始させた。塔頂部温度が１００℃に到達するか又はそれを超えるまで、これらの条件下で蒸留を続けた。
６０ｇ（０．５５モル）のベンジルアルコールと９ｇ（０．２２モル）の水酸化ナトリウムとの混合物を、留出物を除去しながら約１５０℃まで加熱した。１５０℃に達してから、９０ｍｂａｒの真空を適用し、留出物を連続的に除去し、これらの条件下で混合物をさらに１時間撹拌した。次いで、１５０℃で真空度をより高くして、蒸留を開始させた。塔頂部温度が１００℃に到達するか又はそれを超えるまで、これらの条件下で蒸留を続けた。
【0044】
次いで、１５０℃且つ標準圧力下で２０ｇ（０．１８モル）のベンジルアルコール中の１０ｇ（０．０７モル）の４－アミノ－２－クロロ－５－メチルピリジンの溶液を２時間かけて計量仕込みした。計量仕込みが終わったら、反応混合物を１５０℃でさらに撹拌して、転化を完了させた。
【0045】
室温に冷却し、４０ｇの水及び６０ｇのトルエンを添加した後、３０％の塩酸水溶液を用いて混合物を酸性化して、ｐＨ９とした。水相を除去した後に残った有機相を、４０ｇの水を用いて１回洗浄した。
【0046】
１４０℃の底部温度及び１０ｍｂａｒになるまで有機相を減圧下で濃縮した後、４５重量％の４－アミノ－２－ベンジルオキシ－５－メチルピリジン（０．０４モル）及び４９重量％の４－ベンジルアミノ－２－ベンジルオキシ－５－メチルピリジン（０．０３モル）を含む１７ｇのベージュ色のオイルが残った（それぞれ５３％及び４０％の理論収量）。
【0047】
実施例１ｃ：４－アミノ－２－ベンジルオキシ－５－メチルピリジン／４－ベンジルアミノ－２－ベンジルオキシ－５－メチルピリジンの調製（本発明）
６０ｇ（０．５５モル）のベンジルアルコールと１８ｇ（０．２２モル）の５０％水酸化ナトリウム水溶液との混合物を、留出物を除去しながら約１５０℃まで加熱した。１５０℃に達してから、９０ｍｂａｒの真空を適用し、留出物を連続的に除去し、これらの条件下で混合物をさらに１時間撹拌した。次いで、１５０℃で真空度をさらに高くして、蒸留を開始させた。塔頂部温度が１００℃に到達するか又はそれを超えるまで、これらの条件下で蒸留を続けた。
６０ｇ（０．５５モル）のベンジルアルコールと１８ｇ（０．２２モル）の５０％水酸化ナトリウム水溶液との混合物を、留出物を除去しながら約１５０℃まで加熱した。１５０℃に達してから、９０ｍｂａｒの真空を適用し、留出物を連続的に除去し、これらの条件下で混合物をさらに１時間撹拌した。次いで、１５０℃で真空度をさらに高くして、蒸留を開始させた。塔頂部温度が１００℃に到達するか又はそれを超えるまで、これらの条件下で蒸留を続けた。
【0048】
次いで、１５０℃且つ標準圧力下で２０ｇ（０．１８モル）のベンジルアルコール中の１０ｇ（０．０７モル）の４－アミノ－２－クロロ－５－メチルピリジンの溶液を２時間かけて計量仕込みした。計量仕込みが終わったら、反応混合物を１５０℃でさらに撹拌して、転化を完了させた。
【0049】
室温に冷却し、４０ｇの水及び６０ｇのトルエンを添加した後、３０％の塩酸水溶液を用いて混合物を酸性化して、ｐＨ９とした。水相を除去した後に残った有機相を、４０ｇの水を用いて１回洗浄した。
【0050】
１４０℃の底部温度及び１０ｍｂａｒになるまで有機相を減圧下で濃縮した後、６０重量％の４－アミノ－２－ベンジルオキシ－５－メチルピリジン（０．０５モル）及び３５重量％の４－ベンジルアミノ－２－ベンジルオキシ－５－メチルピリジン（０．０２モル）を含む約１７ｇのベージュ色のオイルが残った（それぞれ６５％及び２８％の理論収量）。
【0051】
実施例１ｄ：４－アミノ－２－ベンジルオキシ－５－メチルピリジンの調製（本発明）
５７．５ｇ（０．５３モル）のベンジルアルコール、６５ｇ（０．６１モル）のキシレン、１９ｇ（０．４７モル）の水酸化ナトリウム及び２５ｇ（０．１８モル）の４－アミノ－２－クロロ－５－メチルピリジンの混合物を、留出物を除去しながら標準圧力で１４７℃まで加熱し、混合物をこの温度でさらに撹拌して、転化を完了させた。
５７．５ｇ（０．５３モル）のベンジルアルコール、６５ｇ（０．６１モル）のキシレン、１９ｇ（０．４７モル）の水酸化ナトリウム及び２５ｇ（０．１８モル）の４－アミノ－２－クロロ－５－メチルピリジンの混合物を、留出物を除去しながら標準圧力で１４７℃まで加熱し、混合物をこの温度でさらに撹拌して、転化を完了させた。
【0052】
約１００℃に冷却してから、生成した留出物並びにまた２０ｇのキシレン及び６０ｇの水を添加し、混合物を約６０℃の温度に制御した。約６０℃で下相を除去してから、残った有機相を、７５ｇの水を用いて１回洗浄した。
【0053】
６０℃の底部温度及び２０ｍｂａｒになるまで有機相を減圧下で濃縮した後、４０重量％の４－アミノ－２－ベンジルオキシ－５－メチルピリジンを含む約７９ｇのベージュ液体が残った（０．１５モル、８８％理論収量）。４－アミノ－２－ベンジルオキシ－５－メチルピリジン対４－ベンジルアミノ－２－ベンジルオキシ－５－メチルピリジンの比率は、約（９８：２）であった。
【0054】
実施例１ｅ：４－アミノ－２－ベンジルオキシ－５－メチルピリジンの調製（本発明）
２３ｇ（０．２１モル）のベンジルアルコールを約１２０℃まで加熱した。約１２０℃、標準圧力下で５３ｇのメタノール中の１０ｇ（０．０７モル）の４－アミノ－２－クロロ－５－メチルピリジンの溶液を２～３時間かけて計量仕込みし、メタノールを迅速に蒸留除去した。計量仕込みが終わってからも、約１２０℃の内部温度で加熱して、留出物がもはや出なくなるまで蒸留を続けた。
２３ｇ（０．２１モル）のベンジルアルコールを約１２０℃まで加熱した。約１２０℃、標準圧力下で５３ｇのメタノール中の１０ｇ（０．０７モル）の４－アミノ－２－クロロ－５－メチルピリジンの溶液を２～３時間かけて計量仕込みし、メタノールを迅速に蒸留除去した。計量仕込みが終わってからも、約１２０℃の内部温度で加熱して、留出物がもはや出なくなるまで蒸留を続けた。
【0055】
２４ｇのキシレン及び１４．２ｇ（０．１８モル）の５０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してから、混合物を徐々に１４４℃まで加熱し、そのように得られた二相留出物中の水相を分離して取り出した。次いで、完全に留出物を除去できるように、これを調節して、混合物をさらに１４７℃まで加熱した。
【0056】
反応混合物を１４７℃で１６時間撹拌してから、９０～１００℃に冷却し、１３ｇのキシレン及び２６ｇの脱イオン水を添加した。約６０℃に冷却してから、水相を除き、有機相に３０ｇの脱イオン水を添加した。３０％塩酸水溶液を用いて酸性化してｐＨ８～９としてから、水相を再び除いた。
【0057】
６０℃までの底部温度及び１００ｍｂａｒの減圧下で有機相を濃縮すると、約２６重量％の４－アミノ－２－ベンジルオキシ－５－メチルピリジン（０．０７モル）及び１．７重量％の４－ベンジルアミノ－２－ベンジルオキシ－５－メチルピリジン（３ミリモル）を含む約５４ｇの赤褐色の液状物が残った（それぞれ９３％及び４％の理論収量）。
【0058】
実施例２ａ：４－アミノ－２－エトキシ－５－メチルピリジンの調製（本発明）
オートクレーブ内において、１２ｇ（０．０８モル）の４－アミノ－２－クロロ－５－メチルピリジンと、１４４ｇ（０．４２モル）のナトリウムエトキシドの２０％エタノール性溶液との混合物を自然に生じる圧力下で１７０℃まで加熱し、混合物をこれらの条件下で１５時間撹拌した。
オートクレーブ内において、１２ｇ（０．０８モル）の４－アミノ－２－クロロ－５－メチルピリジンと、１４４ｇ（０．４２モル）のナトリウムエトキシドの２０％エタノール性溶液との混合物を自然に生じる圧力下で１７０℃まで加熱し、混合物をこれらの条件下で１５時間撹拌した。
【0059】
室温に冷却してから、３０％塩酸水溶液を用いて反応混合物を中和し、１２０ｇのエタノールを添加した。沈殿した固形物を濾別し、母液を濃縮乾固させた。母液を蒸発させた後に残った固形物を塩化メチレン中に取込み、不溶性の画分を濾別した。母液を再び濃縮乾固させた。８５重量％の４－アミノ－２－エトキシ－５－メチルピリジン（０．０５モル）に加えて１０重量％の４－エチルアミノ－２－エトキシ－５－メチルピリジン（４ミリモル）を含む約８．４ｇのベージュ色のオイルが残った（それぞれ５５％及び５％の理論収量）。
【0060】
粗生成物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ｎ－ヘキサンから再結晶させることによってさらに精製した。これにより、約９５重量％の４－アミノ－２－エトキシ－５－メチルピリジン含量を有する淡いベージュ色の固形物が得られた。
【0061】
実施例２ｂ：４－アミノ－２－エトキシ－５－メチルピリジンの調製（本発明）
１２０ｇ（０．３５モル）の、ナトリウムエトキシドの２０％エタノール性溶液を約２時間かけて、１２０℃で留出物を除去しながら、２５．２ｇ（０．１８モル）の４－アミノ－２－クロロ－５－メチルピリジンと８６ｇ（０．７０モル）のフェネトールとの混合物に添加した。計量仕込みが済んだら、混合物を１７０℃まで加熱し、この温度で完全に転化するまで撹拌した。
１２０ｇ（０．３５モル）の、ナトリウムエトキシドの２０％エタノール性溶液を約２時間かけて、１２０℃で留出物を除去しながら、２５．２ｇ（０．１８モル）の４－アミノ－２－クロロ－５－メチルピリジンと８６ｇ（０．７０モル）のフェネトールとの混合物に添加した。計量仕込みが済んだら、混合物を１７０℃まで加熱し、この温度で完全に転化するまで撹拌した。
【0062】
室温に冷却してから、反応混合物に１５０ｇのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及び１５０ｇの水を添加し、水相を除去した。有機相に１５０ｇの水を添加し、そのように得られた混合物を、３０％塩酸水溶液を用いてｐＨ８～９に調節した。水相を分離除去してから、有機相を５０℃、２０ｍｂａｒで濃縮乾固させた。
【0063】
約８８ｇの褐色の油状物が残り、減圧下での分別蒸留によりそれを精製した。沸点が最も高い留分として１６ｇの無色の液体が得られ、それを冷却すると直ちに固化して、９４重量％の４－アミノ－２－エトキシ－５－メチルピリジン（０．１０モル）及び４重量％の４－エチルアミノ－２－エトキシ－５－メチルピリジン（３ミリモル）を含む無色の固形物が得られた（それぞれ５６％及び２％の理論収量）。
【0064】
生成物の留分をｎ－ヘキサンから再結晶させて、さらに精製すると、理論収量の９７％の収率で得られ、それは、４－エチルアミノ－２－エトキシ－５－メチルピリジンをほとんど含まなかった。
【0065】
実施例２ｃ：４－アミノ－２－エトキシ－５－メチルピリジンの調製（本発明）
オートクレーブ内において、４０ｇ（０．２８モル）の４－アミノ－２－クロロ－５－メチルピリジン、１４６ｇ（３．０モル）のエタノール及び４３ｇ（１．１モル）の水酸化ナトリウムの混合物を自然に生じる圧力下で１４５℃まで加熱し、混合物をこれらの条件下で１６時間撹拌した。
オートクレーブ内において、４０ｇ（０．２８モル）の４－アミノ－２－クロロ－５－メチルピリジン、１４６ｇ（３．０モル）のエタノール及び４３ｇ（１．１モル）の水酸化ナトリウムの混合物を自然に生じる圧力下で１４５℃まで加熱し、混合物をこれらの条件下で１６時間撹拌した。
【0066】
室温に冷却してから、反応混合物に１５０ｇの水を添加し、標準圧力で約１００℃の底部温度まで上げて蒸留することにより、アルコールを除いた。蒸留のボトム液に１５０ｇのトルエンを加え、約５０℃の温度に制御した。この温度で水相を分離除去した。
【0067】
１５０ｇの水をさらに添加してから、そのように得られた混合物を、３０％塩酸水溶液を用いてｐＨ８～９に調節した。次いで、標準圧力でトルエンを分離除去し、室温に冷却してから、沈殿した固形物を濾別し、１００ｇの水を用いてそれを１回洗浄した。
【0068】
減圧下で乾燥させると、約９９．８重量％の純度を有する３６ｇの無色～淡いベージュ色の固形物が得られた（０．２４モル、８５％の理論収量に対応）。
【0069】
実施例３：４－アミノ－２－プロポキシ－５－メチルピリジンの調製（本発明）
オートクレーブ内において、２４ｇ（０．１７モル）の４－アミノ－２－クロロ－５－メチルピリジン、１２０ｇ（２．０モル）のｎ－プロパノール及び２５．８ｇ（０．６５モル）の水酸化ナトリウムの混合物を自然に生じる圧力下で１４５℃まで加熱し、混合物をこれらの条件下で２４時間撹拌した。
オートクレーブ内において、２４ｇ（０．１７モル）の４－アミノ－２－クロロ－５－メチルピリジン、１２０ｇ（２．０モル）のｎ－プロパノール及び２５．８ｇ（０．６５モル）の水酸化ナトリウムの混合物を自然に生じる圧力下で１４５℃まで加熱し、混合物をこれらの条件下で２４時間撹拌した。
【0070】
室温に冷却してから、反応混合物に１５０ｇの水を添加し、標準圧力で約１１０℃の底部温度まで上げて蒸留することにより、アルコールを除いた。蒸留のボトム液に９０ｇのトルエンを加え、約５０℃の温度に制御した。この温度で水相を分離除去した。
【0071】
９０ｇの水をさらに添加してから、そのように得られた混合物を、３０％塩酸水溶液を用いてｐＨ８～９に調節した。次いで、標準圧力でトルエンを分離し、そのように残った懸濁液に約７０℃で１２ｇのイソプロパノールを添加した。室温に冷却してから、沈殿した固形物を濾別し、６０ｇの水を用いて１回洗浄した。
【0072】
減圧下で乾燥させると、９９重量％の純度を有する２４．４ｇの無色～淡いベージュ色の固形物が得られた（０．１５モル、８８％の理論収量に対応）。
【0073】
実施例４：４－アミノ－２－イソプロポキシ－５－メチルピリジンの調製（本発明）
オートクレーブ内において、２４ｇ（０．１７モル）の４－アミノ－２－クロロ－５－メチルピリジン、１２０ｇ（２．０モル）のイソプロパノール及び２５．８ｇ（０．６５モル）の水酸化ナトリウムの混合物を自然に生じる圧力下で１４５℃まで加熱とし、混合物をこれらの条件下で２４時間撹拌した。
オートクレーブ内において、２４ｇ（０．１７モル）の４－アミノ－２－クロロ－５－メチルピリジン、１２０ｇ（２．０モル）のイソプロパノール及び２５．８ｇ（０．６５モル）の水酸化ナトリウムの混合物を自然に生じる圧力下で１４５℃まで加熱とし、混合物をこれらの条件下で２４時間撹拌した。
【0074】
室温に冷却してから、反応混合物に１００ｇの水を添加し、標準圧力で約１１０℃の底部温度まで上げて蒸留することにより、アルコールを除いた。蒸留のボトム液に９０ｇのトルエンを加え、約５０℃の温度に制御した。この温度で水相を分離除去した。
【0075】
９０ｇの水をさらに添加してから、そのように得られた混合物を、３０％塩酸水溶液を用いてｐＨ８～９に調節した。次いで、標準圧力でトルエンを分離し、そのように残った懸濁液に約７０℃で１２ｇのイソプロパノールを添加した。室温に冷却してから、沈殿した固形物を濾別し、６０ｇの水を用いて１回洗浄した。
【0076】
減圧下で乾燥させると、９９．１重量％の純度を有する１８．１ｇの無色～淡いベージュ色の固形物が得られた（０．１１モル、６５％の理論収量に対応）。